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ES2747648T3 - Derivados de piridazinona como inhibidores de fosfoinositida 3-quinasas - Google Patents

Derivados de piridazinona como inhibidores de fosfoinositida 3-quinasas Download PDF

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ES2747648T3
ES2747648T3 ES15770829T ES15770829T ES2747648T3 ES 2747648 T3 ES2747648 T3 ES 2747648T3 ES 15770829 T ES15770829 T ES 15770829T ES 15770829 T ES15770829 T ES 15770829T ES 2747648 T3 ES2747648 T3 ES 2747648T3
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ES
Spain
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dihydropyridazin
phenyl
pyrimidin
amino
ethyl
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Active
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ES15770829T
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English (en)
Inventor
Matteo Biagetti
Anna Maria Capelli
Matilde Guala
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chiesi Farmaceutici SpA
Original Assignee
Chiesi Farmaceutici SpA
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en donde R1 y R4 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, cicloalquilo (C3-C7) y arilo, estando dicho arilo opcional e independientemente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, -OH, alquilo C1-C6, haloalquilo (C1-C6) e hidroxialquilo (C1-C6); R2 es H o alquilo (C1-C6); R3 es H; R5 se selecciona del grupo que consiste en: -NR6R7, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), aminoalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; estando dicho arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo opcionalmente e independientemente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, -OH, -CN, alquilo (C1-C6); Cy es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en 9H-purin-6-ilo (I-3), 1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-ilo, (I- 4), pirimidin-4-ilo (I-6); dicho heteroarilo puede estar opcional e independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, -OH, -(CH2)pNR6R7; -CN, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6) y arilo, dicho arilo puede estar opcional e independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -OH, halógeno, -CN, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6); R6, R7 pueden tener significados iguales o diferentes en cada aparición, y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H y alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), o se forman, tomados junto con un átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 4 a 6 miembros que contiene opcionalmente uno o más grupos adicionales seleccionados de O, S, N, NH; Z, cuando está presente, es -NH; m es cero o 1; n es 1 o 2; p en cada aparición independientemente es cero o un entero que varía de 1 a 3; o sales farmacéuticamente aceptables y/o solvatos de los mismos; en donde dicho arilo son sistemas de anillo de carbono mono, bi o tricíclicos que tienen de 6 a 20 átomos, en donde al menos un anillo es aromático; dichos heteroarilo son sistemas de anillos mono, bi o tricíclicos con 5 a 20 átomos, en los que al menos un anillo es aromático y en el que al menos un átomo del anillo es un grupo seleccionado de N, NH, S u O; dicho heterocicloalquilo se refiere a grupos cicloalquilo monocíclicos saturados o parcialmente insaturados, que tienen de 3 a 6 átomos en el anillo, en los que al menos un átomo de carbono del anillo está reemplazado por al menos un grupo seleccionado de N, NH, S u O.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de piridazinona como inhibidores de fosfoinositida 3-quinasas
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que inhiben las fosfoinositida 3-quinasas (en adelante PI3K); particularmente la invención se refiere a derivados de piridazinona, métodos para la preparación de tales compuestos, composiciones farmacéuticas que los comprenden y uso terapéutico de los mismos.
Los compuestos de la invención son inhibidores de la actividad o función de la Clase I de PI3K y más específicamente, son inhibidores de la actividad o función de las isoformas de PI3Ka, PI3Kp, PI3K8 y/o PI3Ky de la Clase I PI3K.
Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de muchos trastornos asociados con mecanismos de enzimas PI3K, tales como enfermedades respiratorias que incluyen asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), fibrosis pulmonar idiopática (IPF) y tos; enfermedades alérgicas que incluyen rinitis alérgica y dermatitis atópica; enfermedades autoinmunes que incluyen lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide y esclerosis múltiple; trastornos inflamatorios que incluyen enfermedad inflamatoria intestinal; enfermedades cardiovasculares que incluyen trombosis y aterosclerosis; neoplasias hematológicas; fibrosis quística; enfermedades neurodegenerativas; pancreatitis; fallo multiorgánico; enfermedades renales; agregación plaquetaria; cáncer; motilidad del esperma; trasplante de órganos y en particular en rechazo de trasplantes; rechazo del injerto; lesiones pulmonares; y dolor que incluye dolor asociado con artritis reumatoide u osteoartritis, dolor de espalda, dolor inflamatorio general, neuralgia post herpética, neuropatía diabética, dolor neuropático inflamatorio, neuralgia del trigémino y dolor central.
Antecedentes de la invención
En bioquímica, una quinasa es un tipo de enzima que transfiere grupos fosfato de moléculas donantes de alta energía, tales como ATP, a sustratos específicos, un proceso conocido como fosforilación. Específicamente, las enzimas PI3K son enzimas quinasas lipídicas que pueden fosforilar fosfoinositidos (PIs) en el grupo 3'-hidroxilo del anillo de inositol (Panayotou et al, Trends Cell Biol 2: 358-60 (1992)). Es bien sabido que los PI , localizados en las membranas plasmáticas, pueden actuar como segundos mensajeros en las cascadas de señalización al acoplar proteínas que contienen homología de pleckstrina (PH), FYVE, PX y otros dominios de unión a fosfolípidos (Vanhaesebroeck B et al, Annu. Rev. Biochem 70, 535-602, 2o0l; Katso R et al, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17, 6l5-675, 2001).
Por lo tanto, los PI pueden actuar como segundos mensajeros en muchos procesos celulares, incluida la transducción de señales, la regulación del tráfico y el transporte de membranas, la organización del citoesqueleto, la supervivencia y muerte celular, y muchas otras funciones.
Los PI pueden unirse a la bicapa lipídica de la membrana celular a través de dos ácidos grasos que están unidos al anillo de inositol citosólico a través de un enlazador de fosfato de glicerol. El anillo de inositol de PI puede ser fosforilado por las enzimas PI3K, lo que conduce a la regulación del crecimiento celular, la supervivencia y la proliferación. Por esta razón, la fosforilación de los PI por las enzimas PI3K es uno de los eventos de transducción de señales más relevantes asociados con la activación del receptor de la superficie celular de mamíferos (Cantley LC, Science 296, 1655-7, 2002; Vanhaesebroeck B et al, Annu. Rev. Biochem 70, 535-602, 2001).
Las enzimas PI3K se han dividido en tres clases: Clase I PI3K, Clase II PI3K y Clase III PI3K, sobre la base de la homología de secuencia, estructura, asociados de unión, modo de activación y preferencia de sustrato (Vanhaesebroeck B et al, Exp. Cell Res. 253(1), 239-54, 1999; y Leslie NR et al, Chem. Rev. 101 (8), 2365-80, 2001).
La clase I PI3K convierte fosfoinositida-(4,5)-difosfato (PI(4,5)P2) en fosfoinositida-(3,4,5)-trifosfato (PI(3,4,5)P3), que funciona como un segundo mensajero. La cascada de señalización activada por el aumento en los niveles intracelulares de PI(3,4,5)P3 se regula negativamente a través de la acción de fosfatasas específicas de 5' y 3' (Vanhaesebroeck B et al., Trends Biochem. Sci. 22(7), 267-72, 1997; Katso R et al, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17, 615­ 75, 2001; and Toker A, Cell. Mol. Life Sci. 59(5), 761-79, 2002).
Las enzimas Clase II PI3K son la clase de PI3K identificada más recientemente y su función exacta todavía no está clara.
Las enzimas Clase III PI3K consisten en un solo miembro de la familia que está estructuralmente relacionado con las enzimas Clase I PI3K y parece ser importante en la endocitosis y el tráfico vesicular. Sin embargo, hay algunas evidencias que muestran que PI3K de clase III puede ser relevante en procesos de células inmunes, tales como la fagocitosis y la señalización del receptor similar a Toll (TLR).
Las enzimas Clase I PI3K se pueden dividir además en clase IA y clase IB sobre la base de sus mecanismos de activación.
Con más detalle, las enzimas PI3K de clase IA comprenden tres isoformas estrechamente relacionadas: PI3Ka, PI3Kp y PI3K8, mientras que la Clase IB comprende solo la isoforma PI3Ky. Estas enzimas son heterodímeros compuestos de una subunidad catalítica conocida como p110, con cuatro tipos: isoformas alfa (a), beta (p), delta (8) y gamma (y), asociadas constitutivamente con una subunidad reguladora. Las dos primeras isoformas p110 (ay P) se expresan de manera ubicua y participan en la diferenciación y proliferación celular. En consecuencia, las enzimas PI3Ka y PI3KP se han estudiado ampliamente como objetivos para el desarrollo de nuevos agentes quimioterapéuticos.
De otra cosa, las isoformas p1105 y p110Y se expresan principalmente en leucocitos y son importantes en la activación de la respuesta inmune, tales como la migración de leucocitos, la activación de células B y T y la desgranulación de mastocitos. Por lo tanto, las isoformas de PI3K5 y PI3Ky son muy relevantes en enfermedades respiratorias inflamatorias y en cáncer.
Actualmente, los derivados inhibidores de las enzimas PI3K conocidas en la técnica generalmente podrían inhibir dichas isoformas (isoformas alfa a, beta P, delta 5 y gamma y) y podrían actuar sobre los roles individuales desempeñados en diversas enfermedades por dichas isoformas específicas.
Por lo tanto, los ensayos de actividad específica de los inhibidores de la Clase IA para una isoforma específica de PI3Ka, PI3KP, PI3K5 y PI3Ky sobre otra se han desarrollado ampliamente con el fin de discernir el perfil adecuado para el tratamiento de trastornos asociados con los mecanismos de las enzimas PI3K, tales trastornos podrían, por ejemplo, incluir enfermedades respiratorias seleccionadas de tos crónica idiopática, asma variante por tos, tos asociada con tumor torácico o cáncer de pulmón, tos viral o post-viral, síndrome de tos de las vías respiratorias superiores (UACS) o tos por goteo nasal posterior, o tos asociada con enfermedad por reflujo gastroesofágico tanto ácida como no ácida, asma, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar idiopática (IPF), enfermedad cardíaca congestiva, sarcoidosis, infecciones (TALES como tos ferina), infecciones virales que incluyen infecciones virales del tracto respiratorio y exacerbación viral de enfermedades respiratorias; infecciones respiratorias no virales, incluidas aspergilosis y leishmaniasis; enfermedades alérgicas que incluyen rinitis alérgica y dermatitis atópica; enfermedades autoinmunes que incluyen lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide y esclerosis múltiple; trastornos inflamatorios que incluyen enfermedad inflamatoria intestinal; enfermedades cardiovasculares que incluyen trombosis y aterosclerosis; neoplasias hematológicas; enfermedades neurodegenerativas; pancreatitis fallo multiorgánico; enfermedades renales; agregación plaquetaria; cáncer; motilidad del esperma; rechazo de trasplante; rechazo del injerto; lesiones pulmonares; y dolor que incluye dolor asociado con artritis reumatoide u osteoartritis, dolor de espalda, dolor inflamatorio general, neuralgia post herpética, neuropatía diabética, dolor neuropático inflamatorio (trauma), neuralgia del trigémino y dolor central.
En vista del número de respuestas patológicas que están mediadas por las enzimas PI3K, existe una necesidad continua de inhibidores de las enzimas PI3K que pueden ser útiles en el tratamiento de muchos trastornos. Por lo tanto, la presente invención se refiere a compuestos novedosos los cuales son inhibidores de las isoformas de PI3Ka, PI3KP, PI3K5 y PI3Ky de las enzimas PI3K de Clase I que, por las razones anteriores, a menudo pueden tener características terapéuticamente deseables.
En particular, los compuestos de la invención pueden tener mucha más selectividad para la isoforma 5 de la enzima PI3K sobre otras isoformas de la misma enzima.
Resumen de la invención
La presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I)
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en donde Ri, R2 , R3 , R4, R5 , Cy, Z, m, n y p son como se informa a continuación en la descripción detallada de la invención, que actúan como inhibidores de fosfoinositida 3-quinasas, para procesos para la preparación de los mismos, composiciones farmacéuticas que los comprenden bien sea solos o en combinación con uno o más ingredientes activos, en mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento.
Los compuestos de la invención pueden usarse para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedades caracterizadas por la sobreactividad de la enzima fosfoinositida-3-quinasa (PI3K) y/o en donde es deseable una inhibición de la actividad de PI3K y en particular a través de la inhibición selectiva del delta o de las isoformas de las enzimas tanto delta como gamma sobre las alfa y beta.
Los compuestos de la invención solos o combinados con otros ingredientes activos pueden administrarse para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad del tracto respiratorio caracterizada por obstrucción inflamatoria de las vías respiratorias tales como, por ejemplo, tos, asma, COPD e IPF.
Los inhibidores de PI3K son ampliamente conocidos en la técnica como se divulga , por ejemplo, en "PI3K5 and PI3Ky as Targets for Autoimmune and Inflammatory Diseases", Timothy D. Cushing, Daniela P. Metz, Douglas A. Whittington, and Lawrence R. McGee; Journal of Medicinal Chemistry 2012 55 (20), 8559-8581. Además, los derivados de isocumarinas e indolizinas se divulgan como inhibidores de PI3K en las solicitudes de patente europea EP 13197986.6 y EP 14172764.4 a nombre de Chiesi Farmaceutici.
Descripción detallada de la invención
La invención está dirigida a una clase de compuestos que actúan como inhibidores de fosfoinositida 3 quinasas (PI3K).
Dicha clase de compuestos inhibe la actividad o función de la Clase I de PI3K y más específicamente, son derivados inhibidores de la actividad o función de las isoformas PI3Ka, PI3Kp, PI3Ky y/o PI3K5 de la Clase I PI3K. Los compuestos de la invención tienen la siguiente fórmula (I)
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en donde
R1 y R4 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, cicloalquilo (C3-C7) y arilo, estando dicho arilo opcional e independientemente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, -OH, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6) e hidroxialquilo (C1 -C6);
R2 es H o alquilo (C1 -C6);
R3 es H;
R5 se selecciona del grupo que consiste en: -NR6R7 , alquilo (C1 -C6), haloalquilo (C1 -C6), hidroxialquilo (C1 -C6), aminoalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; dicho arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo están opcional e independientemente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, -OH, -CN, alquilo (C 1-C6);
Cy es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en 9H-purin-6-ilo (1-3), 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-ilo, (1­ 4), pirimidin-4-ilo (1-6); dicho heteroarilo puede estar opcional e independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, -OH, -(CH2)pNR6R7; -CN, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6) y arilo, dicho arilo puede estar opcional e independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -OH, halógeno, -Cn , alquilo (C1 -C6), haloalquilo (C1 -C6), hidroxialquilo (C1 -C6);
R6, R7 pueden tener significados iguales o diferentes en cada aparición, y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H y alquilo (C1 -C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1 -C6), o forman , tomados junto con un átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 4 a 6 miembros que contiene opcionalmente uno o más grupos adicionales seleccionados de O, S, N, NH;
Z, cuando está presente, es -NH; m es cero o 1;
n es 1 o 2;
p en cada aparición independientemente es cero o un entero que varía de 1 a 3;
o sales farmacéuticamente aceptables y/o solvatos de los mismos;
en donde dicho arilo son sistemas de anillo de carbono mono, bi o tricíclico que tienen de 6 a 20 átomos, en donde al menos un anillo es aromático;
dichos heteroarilo son sistemas de anillos mono, bi o tricíclicos con 5 a 20 átomos, en los que al menos un anillo es aromático y en el que al menos un átomo del anillo es un grupo seleccionado de N, NH, S u O;
dicho heterocicloalquilo se refiere a grupos cicloalquilo monocíclicos saturados o parcialmente insaturados, los cuales tienen de 3 a 6 átomos en el anillo, en los que al menos un átomo de carbono del anillo está reemplazado por al menos un grupo seleccionado de N, NH, S u O.
Definiciones
El término "sales farmacéuticamente aceptables", como se usa en el presente documento, se refiere a derivados de compuestos de fórmula (I) en donde el compuesto original se modifica adecuadamente convirtiendo cualquiera del ácido libre o grupo básico, si está presente, en la sal de adición correspondiente con cualquier base o ácido convencionalmente destinado a ser farmacéuticamente aceptable.
Los ejemplos adecuados de dichas sales pueden incluir sales de adición de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como grupos amino, así como sales de adición básicas minerales u orgánicas de residuos ácidos tales como grupos carboxílicos.
Los cationes de bases inorgánicas que pueden usarse adecuadamente para preparar sales dentro de la invención pueden comprender iones de metales alcalinos o alcalinotérreos tales como sales de potasio, sodio, calcio o magnesio o incluso amonio.
Aquellos obtenidos haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I), que funciona como una base, con un ácido inorgánico u orgánico para formar una sal comprenden, por ejemplo, sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido canfor sulfónico, ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico y ácido cítrico.
Del mismo modo, los compuestos de la invención que portan grupos ácidos o básicos pueden salificarse de manera adecuada como se informó anteriormente con aminoácidos.
En la presente descripción, a menos que se indique otra cosa, el término "halógeno" o "átomo de halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo, preferiblemente cloro o flúor.
El término "alquilo (C1-C6)" se refiere a grupos alquilo de cadena lineal o cadena ramificada en los que el número de átomos de carbono constituyentes está en el rango de 1 a 6. Los grupos alquilo particularmente preferidos son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo.
La expresión "haloalquilo (C1-C6)" se refiere a los grupos "alquilo (C1-C6)" definidos anteriormente en los que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por uno o más átomos de halógeno, que pueden ser iguales o diferentes entre sí.
Ejemplos de dichos grupos haloalquilo (C1 -C6) pueden incluir así grupos alquilo halogenados, polihalogenados y totalmente halogenados en los que, en estos últimos, todos los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno. Ejemplos preferidos de grupos haloalquilo (C1 -C6) pueden representarse así por grupos trifluorometilo o difluoro metilo.
A modo de analogía, los términos "hidroxialquilo (C1-C6)" o "aminoalquilo (C1-C6)" se refieren a los grupos "alquilo (C1-C6)" definidos anteriormente en los que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por uno o más grupo hidroxi o amino respectivamente.
El término "cicloalquilo (C3-C7 )" se refiere a grupos hidrocarburo cíclicos saturados que contienen de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo tales como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
El término "alquenilo (C2-C6)" se refiere a cadenas de carbono lineales o ramificadas con uno o más dobles enlaces, conjugados o no conjugados, en configuración cis o trans, en donde el número de átomos de carbono es de 2 a 6.
A modo de analogía, los términos "cicloalquenilo (C5-C7)" se refieren a grupos hidrocarburo cíclicos que contienen de 5 a 7 átomos de carbono en el anillo y uno o dos dobles enlaces.
El término "alquinilo (C2-C6)" se refiere a cadenas de carbono lineales o ramificadas con uno o más enlaces triples en donde el número de átomos de carbono es de 2 a 6.
Asimismo, la expresión hidroxialquinilo (C2-C6) se refiere a las unidades estructurales alquinilo anteriores en donde uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por uno o más grupos hidroxilo.
La expresión "arilo" se refiere a sistemas de anillos de carbono mono, bi o tricíclicos que tienen de 6 a 20, preferiblemente de 6 a 15 átomos en el anillo, en los que al menos un anillo es aromático. La expresión "heteroarilo" se refiere a sistemas de anillos mono, bi o tricíclicos con 5 a 20, preferiblemente 5 a 15 átomos en el anillo, en los que al menos un anillo es aromático y en el que al menos un átomo del anillo es un heteroátomo o grupo heteroaromático seleccionado de N, NH, S u O.
Ejemplos de sistemas de anillos arilo o heteroarilo monocíclicos adecuados incluyen, por ejemplo, grupos fenilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, furanilo y similares.
Ejemplos de los sistemas de anillo arilo o heteroarilo bicíclicos adecuados incluyen grupos naftalenilo, bifenil-ilo, purinilo, pteridinilo, pirazolopirimidinilo, benzotriazolilo, quinolinilo, isoquinolilo, isoindolilo, benzotiofenilo, benzodioxinilo, dihidrobenzodioxinilo, indenilo, dihidroindenilo, dihidrobenzodioxepinilo, benzooxazinilo y similares.
Ejemplos de sistemas de anillo arilo o heteroarilo tricíclicos adecuados incluyen fluorenilo así como derivados benzocondensados de los sistemas de anillo heteroarilo bicíclico mencionados anteriormente.
La expresión "heterocicloalquilo" se refiere a grupos cicloalquilo monocíclicos saturados o parcialmente insaturados los cuales tienen de 3 a 6 átomos en el anillo en los que al menos un átomo de carbono del anillo está reemplazado por al menos un heteroátomo o heterogrupo seleccionado de N, NH, S u O. Ejemplos de heterocicloalquilo (C3-C6) están representados por: grupos pirrolidinilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidro- o tetrahidro-piridinilo, tetrahidropiranilo, piranilo, 2H- o 4H-piranilo, dihidro- o tetrahidrofuranilo, dihidroisoxazolilo y similares.
De todo lo anterior, es claro para la persona experta que cualquier grupo o sustituyente que se defina a través de un nombre compuesto debe interpretarse a partir de las unidades estructurales de los que deriva. Por lo tanto, solo como ejemplo, el término "aril alquilo (Ci-Ca)" se refiere a cualquier grupo alquilo (Ci-Ca) como se definió anteriormente, sustituido además por un grupo arilo o anillo como se definió anteriormente. Ejemplos adecuados de los grupos aril alquilo (Ci-Ca) anteriores pueden incluir por lo tanto fenilmetilo, mejor conocido como bencilo, feniletilo o fenilpropilo.
El término "alcanoilo (Ci-Ca)" se refiere a HC(O)-(es decir, formilo) o a grupos alquilcarbonilo (por ejemplo, alquilo (Ci­ Ca) C(O)- en el que el grupo "alquilo" tiene los significados mencionados anteriormente). Ejemplos de alcanoilo (Ci­ Ca) pueden incluir, por lo tanto, formilo, acetilo, propanoilo, butanoilo, isobutirilo y similares.
El término "alcoxi (Ci-Ca)" se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado de 1 a a átomos de carbono, unido al resto de la molécula a través de un puente de oxígeno (por ejemplo, grupos alquiloxi). Ejemplos adecuados de grupos alcoxi (Ci-Ca) pueden incluir así metoxi, etoxi, n.propoxi, isopropoxi, n.butoxi y similares.
El término "arilo alcanoilo (Ci-Ca)" se refiere a los grupos alcanoilo (Ci-Ca) anteriores en los que la unidad estructural alquilo está sustituido adicionalmente por un grupo arilo, en el que arilo y alquilo tienen el significado definido anteriormente. Ejemplos están representados por grupos benzoilo, fenilacetilo, fenilpropanoilo o fenilbutanoilo.
Como se usa en el presente documento, la expresión "sistema de anillo" se refiere a sistemas de anillo mono o bicíclicos o tricíclicos que pueden estar saturados, parcialmente insaturados o insaturados, tales como arilo, cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo (C3-Ca) o heteroarilo.
Los términos "grupo", "radical" o "fragmento" o "sustituyente" son sinónimos y están destinados a indicar grupos funcionales o fragmentos de moléculas que pueden unirse a un enlace u otros fragmentos o moléculas. Un guión ("-") que no está entre dos letras o símbolos está destinado a representar el punto de unión para un sustituyente. Cuando se representa gráficamente el punto de unión en un grupo funcional cíclico (por ejemplo, las fórmulas i - i a i-9 ) se indica con un punto ("•") localizado en uno de los átomos del anillo disponible donde el grupo funcional se puede unir a un enlace u otro fragmento de moléculas.
Una unidad estructural oxo está representada por (O) como una alternativa a la otra representación común, por ejemplo (=O). Por lo tanto, en términos de fórmula general, el grupo carbonilo se representa aquí preferiblemente como -C(O)-como una alternativa a las otras representaciones comunes tales como -CO-, -(CO)- o -C(=O)-. En general, el grupo entre corchetes es un grupo lateral, no incluido en la cadena, y los corchetes se usan, cuando se consideran útiles, para ayudar a desambiguar fórmulas químicas lineales; por ejemplo el grupo sulfonilo -SO2- también puede representarse como -S(O)2- para desambiguar, por ejemplo con respecto al grupo sulfínico -S(O)O-.
Será evidente para los expertos en la técnica que los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o más centros estereogénicos, por ejemplo como se representa en la fórmula (IA) por el átomo de carbono (*) con un asterisco, en donde R2 y R3 tienen significados diferentes, y por lo tanto pueden existir como estereoisómeros ópticos.
a
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Cuando los compuestos de acuerdo con la invención tienen al menos un centro estereogénico, pueden existir en consecuencia como enantiómeros. Cuando los compuestos de acuerdo con la invención poseen dos o más centros estereogénicos, pueden existir adicionalmente como diastereoisómeros. Debe entenderse que todos de tales enantiómeros, diastereoisómeros individuales y mezclas de los mismos en cualquier proporción están comprendidos dentro del alcance de la presente invención. La configuración absoluta (R) o (S) para el carbono (*) se asigna sobre la base de las reglas de nomenclatura de Cahn-Ingold-Prelog con base en las prioridades de los grupos.
Los atropisómeros son estereoisómeros que resultan de la rotación impedida alrededor de enlaces simples donde la barrera de tensión estérica a la rotación es lo suficientemente alta como para permitir el aislamiento de los conformadores (Bringmann G et al, Angew. Chemie Int. Ed. 44 (34), 5384-5427, 2005. doi: 10.1002/anie.200462661). Oki definió los atropisómeros como conformadores que se interconvierten con una vida media de más de 1000 segundos a una temperatura dada (Oki M, Topics in Stereochemistry 14, 1-82, 1983).
Los atropisómeros difieren de otros compuestos quirales en que en muchos casos pueden equilibrarse térmicamente, mientras que en las otras formas de quiralidad la isomerización usualmente solo es posible químicamente.
La separación de atropisómeros es posible mediante métodos de resolución quiral tales como la cristalización selectiva. En una síntesis atropo-enantioselectiva o atroposelectiva, un atropisómero se forma a expensas del otro. La síntesis atroselectiva se puede llevar a cabo mediante el uso de auxiliares quirales como un catalizador Corey Bakshi Shibata (CBS), un catalizador asimétrico derivado de la prolina, o mediante enfoques basados en el equilibrio termodinámico cuando una reacción de isomerización favorece un atropisómero sobre el otro.
Las formas racémicas de los compuestos de fórmula (I), así como los atropisómeros individuales, si están presentes (sustancialmente libres de su enantiómero correspondiente) y las mezclas de atropisómeros enriquecidos en estereoisómeros se incluyen en el alcance de la invención.
En una realización preferida, la invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) como se definió anteriormente en donde n = 1, R2 tiene el mismo significado que antes excepto H, R3 es H y la configuración absoluta del carbono quiral (*) es ( R)
En otra realización, la configuración preferida del carbono (*) es (S).
En una realización preferida, los compuestos de fórmula (I) están presentes como mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros.
Una primera clase de compuestos preferidos de fórmula (I) para uso como un medicamento es aquella en la que Cy es 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, opcional e independientemente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, -OH, -(CH2)pNR6R7; -CN o arilo, que pueden estar opcional e independientemente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -OH, halógeno, -CN, alquilo (Ci-C6), haloalquilo (Ci-C6), hidroxialquilo (Ci-C6); en donde m es cero y todas las otras variables son como se definieron anteriormente;
o sales farmacéuticamente aceptables y/o solvatos de los mismos.
Una realización preferida adicional en esta primera clase está representada por compuestos de fórmula I en la que R1 y R4 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, cicloalquilo (C3-C7) que es ciclopentilo y arilo que es fenilo;
R2 se selecciona de H y alquilo (C1-C6) que es metilo;
R3 es H;
R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C6) que es metilo, isopropilo o tert-butilo, cicloalquilo (C3-C7) que es ciclopropilo, arilo que es fenilo, heteroarilo que es piridinilo y heterocicloalquilo que es morfolinilo;
Cy es un heteroarilo que es 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-ilo, opcional e independientemente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno que es yodo, -(CH2)pNR6R7 que es -NH2 , arilo que es fenilo, dicho arilo y heteroarilo pueden estar opcional e independientemente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -OH y halógeno que es flúor;
en donde R6 y R7 son -H
m es cero;
n es 1;
p es en cada aparición independientemente 0 o 1 o 2;
o sales farmacéuticamente aceptables y/o solvatos de los mismos.
Otra clase de compuestos preferidos de fórmula (I) para uso como un medicamento es aquella en la que Cy es (1-6) es pirimidin-4-ilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, -OH, -(CH2)pNR6R7 ; -CN, alquilo (C1 -C6), haloalquilo (C1 -C6), hidroxialquilo (C1-C6);
m es 1 y todas las otras variables son como se definieron anteriormente;
o sales farmacéuticamente aceptables y/o solvatos de los mismos.
Una realización preferida adicional en esta clase está representada por compuestos de fórmula I en donde
R1 es arilo que es fenilo y R4 es H;
R2 es alquilo (C1-C6) que es metilo;
R3 es H;
R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C6) que es metilo o isopropilo, cicloalquilo (C3-C7) que es ciclopropilo, arilo que es fenilo;
Cy es (1-6) es pirimidin-4-ilo sustituido con -(CH2)pNR6R7 que es -NH2 y -CN;
m es 1;
R6, R7 son -H;
Z es -NH-;
n es 1;
p es en cada aparición independientemente cero o 1;
o sales farmacéuticamente aceptables y/o solvatos de los mismos.
1-1 a 1-9 se pueden representar gráficamente de la siguiente manera
Figure imgf000008_0001
1-1 1-2 1-3
Figure imgf000009_0001
Como se explicó anteriormente cuando se representa gráficamente, el símbolo monorradical "•" se localiza en uno de los átomos del anillo disponibles que indica dónde se puede unir el grupo funcional a un enlace u otro fragmento de moléculas. Esto no limita el alcance únicamente a las estructuras representadas gráficamente; la invención incluye también otra localización químicamente aceptable del punto de unión en el grupo funcional.
Ejemplos de grupos arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo preferidos son grupos fenilo, piridinilo, tiazolilo y tetrazolilo, 3-fluoro-5-hidroxifenilo, 2-amino-1,3-tiazol-5-ilo, 5-hidroxipiridin-3ilo, 1-metilo -1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo; correspondientes a las estructuras informadas a continuación (CHEMAXON 6.0.4 nombre para estructurar herramienta) son particularmente preferidas.
Figure imgf000009_0002
3-fluoro-5-hidroxifenil 2-amino-1,3-tiazol-5-ilo
Figure imgf000009_0003
5-hidroxipiridin-3Il 1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo
De acuerdo con realizaciones específicas, la invención proporciona los compuestos enumerados en la tabla a continuación y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Figure imgf000009_0004
Figure imgf000010_0001
Los compuestos de fórmula (I) que incluyen todos los compuestos aquí enumerados anteriormente pueden prepararse generalmente de acuerdo con el procedimiento descrito en los siguientes esquemas mostrados a continuación usando métodos generalmente conocidos.
Preparación de ejemplos
Procedimiento experimental 1
De acuerdo con el esquema de reacción 1, los compuestos de Fórmula (Ia) pueden prepararse haciendo reaccionar el intermedio de Fórmula (II) y un haluro adecuado Cy-Hal (III), donde todas las variables tienen el significado definido anteriormente, y Cy-Hal es por ejemplo 6-bromopurina, 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo. La reacción típica se realiza en un disolvente polar adecuado, tal como t-BuOH, en presencia de una base, tal como DIPEA, a una temperatura apropiada que varía, por ejemplo, de 80 °C a 100 °C. Este esquema proporciona una ruta sintética para la preparación del compuesto de los ejemplos 19, 20, 21, 22, 23, 24.
Figure imgf000011_0001
Procedimiento experimental 2
De acuerdo con el esquema de reacción 2, los compuestos de fórmula (IV) pueden convertirse en compuestos de fórmula (V) mediante reacción con un nucleófilo a base de nitrógeno de fórmula (VI), bajo condiciones de reacción de Mitsunobu. Los compuestos de Fórmula (V) se convirtieron luego en compuestos de fórmula (Ib), donde todas las variables tienen el significado definido anteriormente, mediante reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki con un ácido o éster borónico adecuado de Fórmula (VII). En donde Het(Arilo) representa cualquier grupo sustituyente como arilo, heteroarilo.
Esquema de reacción 2
Figure imgf000011_0002
, .a et(arilo)
(IV) (V) (Ib)
El acoplamiento típico de Mitsunobu se realiza mediante reacción de un compuesto de fórmula (IV) con un nucleófilo a base de nitrógeno (VI), tal como por ejemplo 3-yodo-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4-amina en un disolvente polar aprótico, tal como THF, en presencia de un azodicarboxilato de dialquilo, tal como DIAD y una triaril fosfina, tal como trifenilfosfina, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a t.a. (temperatura ambiente). Las condiciones típicas de acoplamiento cruzado de Suzuki comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V) con un ácido borónico o éster borónico (VII) adecuados, en presencia de un catalizador de Pd, tal como Pd(PPh3)4, usando una base, tal como una solución acuosa. bicarbonato de sodio, en una mezcla de solventes polares, tales como DME y EtOH, a una temperatura adecuada, que varía de t.a. hasta 80 °C. El ácido borónico y los ésteres de fórmula (VII) están disponibles comercialmente. Este esquema proporciona una ruta sintética para la preparación del compuesto de los ejemplos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18.
Preparación de intermedios
Procedimiento experimental 3
De acuerdo con el esquema de reacción 3, los intermedios de fórmula (IV) pueden convertirse en intermedios de fórmula (II) mediante la preparación de azida (VIII) seguido de reducción bajo condiciones de Staudinger.
Figure imgf000012_0001
Las condiciones de reacción típicas comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con difenilfosforilazida en presencia de una base, tal como DBU, en un disolvente aprótico polar, tal como THF, a una temperatura adecuada, tal como t.a. Las condiciones típicas de reducción de Staudinger comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII) con una triarilfosfina, tal como trifenilfosfina, en un disolvente aprótico polar adecuado, tal como THF, a una temperatura apropiada, tal como, por ejemplo, temperatura ambiente, seguido de agua y agitación. a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, entre 50 °C y 60 °C.
Procedimiento experimental 4
De acuerdo con el esquema de reacción 4, el intermedio de Fórmula (IVa), en donde R2 = Me, R3 , R4 = H y Ri = Ph, se puede preparar a partir del intermedio comercialmente disponible (IXa), en donde R4 = H y Ri = Ph y Hal es bromuro
Esquema de reacción 4
r 5 0 Rfi 0
( h ü d Acoplamiento
p\ ? H ^ Y 4 de Stille
Figure imgf000012_0002
NV J''Hal -
Ri R1 1
(Xa) (XI a)
Figure imgf000012_0003
Reducción
(XI la)
Figure imgf000012_0004
El intermedio de Fórmula (IXa) se puede convertir en intermedio de Fórmula (Xa) por alquilación con un haluro de alquilo en presencia de una base, o con dimetilformamida dimetil acetal. Las condiciones de alquilación típicas comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IXa) con un haluro de alquilo adecuado [es decir Rs(CH2)p-Hal] en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, o con dimetilformamida dimetil acetal, en un disolvente aprótico polar, tal como en DMF, a una temperatura adecuada, por ejemplo en un rango de T.A. a 60 °C. El intermedio de Fórmula (Xa) se puede convertir en intermedio de Fórmula (XIa) por medio de una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio bajo condiciones de Stille con tributil (1-etoxivinil) estaño. Las condiciones de reacción típicas comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (Xa) con tributil(1-etoxivinil)estaño, en presencia de un catalizador de Pd, tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), en un disolvente aprótico polar, tal como en tolueno, a una temperatura adecuada, tal como por ejemplo a 110 °C. El intermedio (Xla) se desprotegió luego en el intermedio de Fórmula (XIIa) mediante tratamiento con HCl concentrado, en un disolvente aprótico polar, tal como en tolueno, a una temperatura adecuada, por ejemplo a temperatura ambiente (para las condiciones de desprotección, véase los protocolos generales informados en Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene; Wiley&Sons Editors, 4th Edition Dec. 2006. Esta etapa de desprotección se utilizó para la preparación de los ejemplos 45, 46 y 103). Finalmente, un intermedio de fórmula (XIa) se puede convertir en alcohol (IVa). Las condiciones de reducción típicas comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIIa) con un reactivo reductor, tal como NaBH4, en una mezcla de disolventes polares apróticos y próticos, tales como THF y MeOH, a una temperatura adecuada, por ejemplo a temperatura ambiente. El producto crudo obtenido de la reducción de un compuesto de fórmula (XIIa) se oxidó parcialmente con un oxidante adecuado tal como CuCl2 en un disolvente aprótico polar, tal como CH3CN, a una temperatura apropiada, tal como a 85 °C, o 3-nitrobencenosulfonato de sodio en NaOH acuoso, a una temperatura apropiada, tal como calentamiento a reflujo.
Procedimiento experimental 5
De acuerdo con el esquema de reacción 5, el intermedio de Fórmula (XIIa), en donde R2= Me, R4=H y Ri=Ph, puede prepararse alternativamente a partir del intermedio comercialmente disponible (IXa), en donde R4 = H y R1 = Ph y Hal es bromuro.
Esquema de reacción 5
Figure imgf000013_0003
(IXa) (XI lia) (Xlva)
alquilacion o
Figure imgf000013_0002
Acoplamiento de Chan Larri
Figure imgf000013_0001
El intermedio de Fórmula (IXa) está protegido por medio de un grupo protector adecuado, como por ejemplo THP. Las condiciones de reacción típicas comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IXa) con 3,4-dihidro-2H-pirano, en presencia de un ácido, tal como p-toluenosulfonato de piridinio, en un disolvente adecuado, tal como THF, a una temperatura apropiada. , por ejemplo, que van desde 60 °C a 90 °C. El intermedio de Fórmula (XIIIa) puede convertirse en intermedio de Fórmula (XIVa) por medio de una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio bajo condiciones de Stille con tributil(1 -etoxivinil)estaño. Las condiciones de reacción típicas comprenden hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (XIVa) con tributil(1-etoxivinil)estaño, en presencia de un catalizador de Pd, tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), en un disolvente aprótico polar, tal como en tolueno, a una temperatura adecuada, tal como por ejemplo a 110 °C. El intermedio (XIVa) se desprotegió luego en el intermedio de Fórmula (XVa) mediante tratamiento con HCl. Las condiciones de reacción típicas comprenden hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (XVa) con HCl acuoso 6N a una temperatura apropiada, por ejemplo calentando hasta reflujo. El intermedio de Fórmula (XVa) finalmente se convirtió en intermedio de Fórmula (XIIa) con una reacción de alquilación con un haluro de alquilo, o en una reacción de Chan Lam con un ácido o éster borónico (VII) adecuado. Las condiciones de alquilación típicas comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XVa) con un haluro de alquilo adecuado en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, en un disolvente aprótico polar, tal como DMF, a una temperatura apropiada, por ejemplo a temperatura ambiente. Las condiciones de reacción típicas de Chan Lam comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XVa) con un ácido borónico (VII) adecuado, tal como ácido fenilborónico, en presencia de acetato de cobre (II) y piridina, en una mezcla de solventes apróticos polares, tales como DCM y DMF, a una temperatura adecuada, por ejemplo a temperatura ambiente, al aire libre.
Procedimiento experimental 6
De acuerdo con el esquema de reacción 6 , el intermedio de Fórmula (IVb), en donde R2 = Me. Ri. R3 = H. puede prepararse a partir del intermedio (XVI) disponible comercialmente, en donde R1 = H.
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Un intermedio de Fórmula (XVI) puede convertirse en un compuesto de Fórmula (XVII) mediante reacción con un reactivo de Grignard adecuado. Las condiciones de reacción típicas comprenden hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (XVI) con un haluro de arilmagnesio o haluro de alquilmagnesio adecuado, tal como bromuro de fenilmagnesio o cloruro de ciclopentilmagnesio, en un disolvente aprótico polar, tal como en THF, a una temperatura apropiada, por ejemplo a 0 °C. Un compuesto de fórmula (XVI) en el que Ri = H podría prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente US2005/0191238 A i. Luego se hace reaccionar un compuesto de fórmula (XVII) con tributil(1-etoxivinil)estaño bajo condiciones de acoplamiento cruzado de Stille para dar el intermedio de fórmula (XVIII). Las condiciones de reacción típicas comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XVII) con tributil(1-etoxivinil)estaño, en presencia de un catalizador de Pd, tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), en un disolvente aprótico polar, tal como en tolueno, a una temperatura adecuada, por ejemplo a 110 °C. Un compuesto de Fórmula (XVIII) puede hidrolizarse para dar cetona intermedia de Fórmula (XIX) con HCl. Las condiciones de reacción típicas comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XVIII) con HCl concentrado, en un disolvente aprótico polar, tal como en tolueno, a una temperatura apropiada, por ejemplo a t.a. Las cetonas intermedias de Fórmula (XIX) se convirtieron luego en el intermedio de Fórmula (XVb), en donde R2 = Me, R1 = H, con TFA. Las condiciones de reacción típicas comprenden la reacción de un compuesto de Fórmula (XIX) con TFA, a una temperatura apropiada, por ejemplo a 120 °C bajo irradiación de microondas (MW). Intermedio de Fórmula (XVb), en donde R2 = Me, R1 = H, donde luego se usa en una reacción de alquilación con un haluro de alquilo, o en una reacción de Chan Lam con un ácido o éster borónico (VII) adecuado para dar el intermedio (XIIb) , en donde R2 = Me, R1 = H. Las condiciones de alquilación típicas comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XVb) con un haluro de alquilo adecuado en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, en un disolvente aprótico polar, tal como en DMF, a una temperatura adecuada, por ejemplo en un rango de t.a. hasta 50 °C. Las condiciones de reacción típicas de Chan Lam comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XVb) con un ácido borónico adecuado, en presencia de acetato de cobre (II) y piridina, en una mezcla de disolventes apróticos polares, tales como DCM y DMF, a una temperatura adecuada. , por ejemplo a temperatura ambiente, al aire libre. Finalmente, un intermedio de Fórmula (XIIb) puede reducirse para dar el intermedio (IVb), en el que R2 = Me, R1 , R3 = H. Las condiciones de reacción típicas comprenden una reacción de un compuesto de fórmula (XIIb) con un reactivo reductor, tal como NaBH4, en una mezcla de disolventes polares apróticos y próticos, tales como THF y MeOH, a una temperatura adecuada, por ejemplo, de 0 °C hasta t.a.
Procedimiento experimental 7
De acuerdo con el esquema de reacción 7, el intermedio de Fórmula (XIIb), en donde R2 = Me, R1 = H, puede prepararse alternativamente a partir del intermedio (XVII).
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Se puede preparar un intermedio de Fórmula (XX) por desprotección de un compuesto de Fórmula (XVII) en ácido sulfúrico y ácido nítrico. Las condiciones de reacción típicas comprenden hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (XVII) con. H2SO4 concentrado y HNO3 concentrado, a una temperatura adecuada, por ejemplo a t.a. El intermedio (XX) se puede convertir en intermedio de Fórmula (XXI) con un haluro de alquilo en presencia de una base. Las condiciones de alquilación típicas comprenden hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (XX) con un haluro de alquilo adecuado, tal como bromuro de bencilo, en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, en un disolvente aprótico polar, tal como DMF, a una temperatura apropiada, por ejemplo a t.a. Este intermedio de Fórmula (XXI) se hizo reaccionar luego con tributil(1 -etoxivinil)estaño bajo condiciones de acoplamiento cruzado de Stille. Las condiciones de reacción típicas comprenden hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (XXI) con tributil(1 -etoxivinil)estaño, en presencia de un catalizador de Pd, tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), en un disolvente aprótico polar, tal como en tolueno, a una temperatura adecuada, por ejemplo a 110 °C. El producto intermedio de Fórmula (XIb) se hidrolizó a cetona de Fórmula (XIIb) con HCl. Las condiciones de reacción típicas comprenden hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (XIb) con HCl concentrado, en un disolvente aprótico polar, tal como en tolueno, a una temperatura apropiada, por ejemplo a t.a.
Procedimiento experimental 8
De acuerdo con el esquema de reacción 8 , el intermedio de Fórmula (IVc), en donde R1 = R3 = R4 = H, y R2 = Me, se puede preparar a partir del intermedio (IXc), en donde R1 = R4 = H y Hal es yodo.
Esquema de reacción 8
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(IXc) (Xc) (X Ic)
hid
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(Xllc) (IVC)
Se puede preparar un compuesto de Fórmula (Xc) haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (IXc) en una reacción de alquilación con un haluro de alquilo [es decir R5(CH2 )p-Hal], o en una reacción de Chan Lam con un ácido o éster borónico (VII) adecuado. Las condiciones de alquilación típicas comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IXc) con un haluro de alquilo adecuado, tal como bromuro de bencilo, en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, en un disolvente aprótico polar, tal como DMF, a una temperatura apropiada, por ejemplo a t.a. Las condiciones de reacción típicas de Chan Lam comprenden hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (IXc) con un ácido borónico o éster (VII) adecuado, tal como ácido fenilborónico, en presencia de acetato de cobre (II) y piridina, en una mezcla de solventes apróticos polares, tales como DCM y DMF, a una temperatura adecuada, por ejemplo a temperatura ambiente, al aire libre. Un compuesto de fórmula (Xc) en el que R1 = R4 = H, R5 = Me, P = 0, se puede preparar de acuerdo con el procedimiento informado en Tetrahedron, 2004, 60, 12177-12189. Un compuesto de Fórmula (IXc) en el que R1 = R4 = H y Hal es yodo, se puede preparar de acuerdo con el procedimiento descrito en Bioorg. Medicina. Chem 2012, 20, 3880-3886. El intermedio de fórmula (Xc) se hizo reaccionar luego con tributil(1-etoxivinil)estaño bajo condiciones de acoplamiento cruzado de Stille. Las condiciones de reacción típicas comprenden hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (Xc) con tributil(1-etoxivinil)estaño, en presencia de un catalizador de Pd, tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), en un disolvente aprótico polar, tal como en tolueno, a una temperatura adecuada, por ejemplo a 110 °C. El producto intermedio de Fórmula (XIc) se hidrolizó a cetona de Fórmula (XIIc) con HCl. Las condiciones de reacción típicas comprenden hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (XIc) con HCl concentrado, en un disolvente aprótico polar, tal como en tolueno, a una temperatura apropiada, por ejemplo a t.a. Finalmente, un intermedio de fórmula (XIIc) se puede convertir en alcohol (IVc), en donde R1 = R3 = R4 = H, y R2 = Me. Las condiciones de reducción típicas comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIIc) con un reactivo reductor, tal como NaBH4, en una mezcla de disolventes polares apróticos y próticos, tales como THF y MeOH, a una temperatura adecuada, por ejemplo a t.a. El producto crudo obtenido de la reducción de un compuesto de fórmula (XIIc) se oxidó parcialmente con un oxidante adecuado tal como CuCl2 en un disolvente aprótico polar, tal como CH3CN, a una temperatura apropiada, tal como a 85°C, o 3-nitrobencenosulfonato de sodio en NaOH acuoso, a una temperatura apropiada, tal como calentamiento hasta reflujo.
Procedimiento experimental 9
De acuerdo con el esquema de reacción 9, el intermedio de Fórmula (IVd), en donde R1 , R2 , R3, R4 = H, puede prepararse a partir del intermedio (XXII), en donde R1 = R4 = H.
Esquema de reacción 9
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Se puede preparar un intermedio de Fórmula (XXIII) mediante reacción de un compuesto de fórmula (XXII) en una reacción de alquilación. Las condiciones de alquilación típicas comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXII) con un haluro de alquilo adecuado, tal como bromuro de bencilo, en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, en un disolvente aprótico polar, tal como DMF, a una temperatura apropiada, por ejemplo a t.a. Se puede preparar un compuesto de fórmula (XXII) de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente US2009/111821 A1, 2009. Se puede preparar un compuesto intermedio de fórmula (IVd) mediante la reducción de un compuesto de fórmula (XXIII) seguido de la oxidación del producto crudo obtenido Las condiciones de reducción típicas comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXIII) con un reactivo reductor, tal como NaBH4 en presencia de CaCE, en una mezcla de disolventes polares apróticos y próticos, tales como THF y MeOH, a una temperatura adecuada, por ejemplo a t.a. Las condiciones de oxidación típicas comprenden hacer reaccionar el producto crudo obtenido de la reducción de un compuesto de fórmula (XXIII) con un sistema de oxidación, tal como CuCl2 en un disolvente aprótico polar, tal como CH3CN, a una temperatura apropiada, tal como a 85°C.
Los compuestos de la invención son inhibidores de la actividad quinasa, en particular la actividad PI3-quinasa. En términos generales, los compuestos que son inhibidores de PI3K pueden ser útiles en el tratamiento de muchos trastornos asociados con los mecanismos de las enzimas PI3K.
En una realización, los trastornos que pueden tratarse con los compuestos de la presente invención incluyen enfermedades respiratorias seleccionadas de tos crónica idiopática, asma variante por tos, tos asociada con tumor torácico o cáncer de pulmón, tos viral o post-viral, síndrome de tos de vías respiratorias superiores (UACS), o tos por goteo nasal posterior, o tos asociada con enfermedad por reflujo gastroesofágico (tanto reflujo ácido como no ácido), asma, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedad pulmonar intersticial, (tal como fibrosis pulmonar idiopática (IPF), enfermedad cardíaca congestiva, sarcoidosis, infecciones (tal como tos ferina); infecciones virales (incluidas las infecciones virales del tracto respiratorio y la exacerbación viral de las enfermedades respiratorias; infecciones respiratorias no virales que incluyen aspergilosis y leishmaniasis; enfermedades alérgicas que incluyen rinitis alérgica y dermatitis atópica; enfermedades autoinmunes que incluyen artritis reumatoide y esclerosis múltiple; trastornos inflamatorios que incluyen enfermedad inflamatoria intestinal; enfermedades cardiovasculares, incluyendo trombosis y aterosclerosis; neoplasias hematológicas; enfermedades neurodegenerativas; pancreatitis; falla multiorgánica; enfermedades renales; agregación plaquetaria; cáncer; motilidad espermática; rechazo de trasplante; rechazo de injerto; lesiones pulmonares; y dolor que incluye dolor asociado con artritis reumatoide u osteoartritis, espalda dolor, dolor inflamatorio general, neuralgia post herpética, neuropatía diabética, dolor neuropático inflamatorio (trauma), neuralgia del trigémino y dolor central.
En otra realización, el trastorno que puede tratarse con el compuesto de la presente invención se selecciona del grupo que consiste en tos idiopática crónica, asma variante por tos, tos asociada con tumor torácico o cáncer de pulmón, tos viral o post-viral, síndrome de tos de respiratorias superiores (UACS), tos por goteo nasal posterior, enfermedad de reflujo gastroesofágico asociada a la tos (reflujo ácido y no ácido), asma, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y enfermedad pulmonar intersticial (tal como fibrosis pulmonar idiopática (IPF)).
En una realización adicional, el trastorno se selecciona del grupo de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), fibrosis pulmonar idiopática (IPF), tos y tos crónica.
Los métodos de tratamiento de la invención comprenden administrar una cantidad segura y efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que lo necesite. Como se usa en el presente documento, "cantidad segura y efectiva" en referencia a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo u otro agente farmacéuticamente activo significa una cantidad del compuesto suficiente para tratar la condición del paciente pero lo suficientemente baja para evitar serios efectos colaterales y, sin embargo, puede ser determinado rutinariamente por el experto en la técnica. Los compuestos de fórmula (I) o sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables pueden administrarse una vez o de acuerdo con un régimen de dosificación en el que se administran varias dosis a intervalos de tiempo variables durante un período de tiempo dado. Las dosificaciones diarias típicas pueden variar dependiendo de la ruta particular de administración elegida.
La invención también proporciona composiciones farmacéuticas de compuestos de fórmula (I) en mezcla con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, los descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A.
La administración de los compuestos de la presente invención y sus composiciones farmacéuticas se puede lograr de acuerdo con las necesidades del paciente, por ejemplo, por vía oral, nasal, parenteral (subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal y por infusión), por inhalación, rectal, vaginal, tópica, localmente, transdérmicamente y por administración ocular.
Se pueden usar diversas formas de dosificación oral sólida para administrar los compuestos de la invención que incluyen formas sólidas tales como tabletas, cápsulas de gel, cápsulas, capsuletas, gránulos, comprimidos para deshacer en la boca y polvos a granel. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o combinados con diversos vehículos, diluyentes (tales como sacarosa, manitol, lactosa, almidones) y excipientes conocidos farmacéuticamente aceptables, que incluyen agentes de suspensión, solubilizantes, agentes reguladores, aglutinantes, desintegrantes, conservantes, colorantes, aromatizantes, lubricantes y similares. Las cápsulas, tabletas y geles de liberación prolongada también son ventajosos en la administración de los compuestos de la presente invención.
También se pueden usar diversas formas de dosificación oral líquida para administrar los compuestos de la invención, incluidas soluciones acuosas y no acuosas, emulsiones, suspensiones, jarabes y elixires, tales formas de dosificación también pueden contener diluyentes inertes conocidos adecuados tales como agua y excipientes conocidos adecuados tales como conservantes, agentes humectantes, edulcorantes, aromatizantes, así como agentes para emulsionar y/o suspender los compuestos de la invención. Los compuestos de la presente invención pueden inyectarse, por ejemplo, por vía intravenosa, en forma de una solución isotónica estéril. Otras preparaciones también son posibles.
Los supositorios para la administración rectal de los compuestos de la invención se pueden preparar mezclando el compuesto con un excipiente adecuado tal como manteca de cacao, salicilatos y polietilenglicoles.
También se conocen las formulaciones para administración vaginal pueden estar en forma de crema, gel, pasta, espuma o fórmula en aerosol que contiene, además del ingrediente activo, tal como portadores adecuados.
Para la administración tópica, la composición farmacéutica puede estar en forma de cremas, ungüentos, linimentos, lociones, emulsiones, suspensiones, geles, soluciones, pastas, polvos, aerosoles y gotas adecuadas para la administración en la piel, ojos, oídos o nariz. La administración tópica también puede implicar la administración transdérmica a través de medios tales como parches transdérmicos.
Para el tratamiento de las enfermedades del tracto respiratorio, los compuestos de acuerdo con la invención se administran preferiblemente por inhalación.
Las preparaciones inhalables incluyen polvos inhalables, aerosoles de dosificación que contienen propelente o formulaciones inhalables sin propelente.
Para la administración como polvo seco, se pueden utilizar inhaladores de dosis única o multidosis conocidos de la técnica anterior. En ese caso, el polvo puede rellenarse en cápsulas de gelatina, plástico u otras, cartuchos o empaques tipo blíster o en un depósito.
Un diluyente o vehículo, generalmente no tóxico y químicamente inerte para los compuestos de la invención, por ejemplo lactosa o cualquier otro aditivo adecuado para mejorar la fracción respirable puede añadirse a los compuestos en polvo de la invención.
Los aerosoles de inhalación que contienen gas propelente, tales como los hidrofluoroalcanos, pueden contener los compuestos de la invención, ya sea en solución o en forma dispersa. Las formulaciones impulsadas por propelentes también pueden contener otros ingredientes tales como codisolventes, estabilizadores y opcionalmente otros excipientes.
Las formulaciones inhalables sin propelentes que comprenden los compuestos de la invención pueden estar en forma de soluciones o suspensiones en un medio acuoso, alcohólico o hidroalcohólico y pueden administrarse mediante nebulizadores de chorro o ultrasónicos conocidos de la técnica anterior o mediante nebulizadores de niebla suave tales como Respimat®.
Los compuestos de la invención pueden administrarse como el único agente activo o en combinación con otros ingredientes activos farmacéuticos, incluidos los utilizados actualmente en el tratamiento de trastornos respiratorios, por ejemplo agonistas beta2, agentes antimuscarínicos, corticosteroides, inhibidores de quinasas activadas por mitógeno (P38 MAP quinasas), inhibidores de elastasa de neutrófilos humanos (HNE), inhibidores de fosfodiesterasa 4 (PDE4), moduladores de leucotrienos, agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y reguladores de moco.
Las dosificaciones de los compuestos de la invención dependen de una variedad de factores que incluyen la enfermedad particular que se va a tratar, la gravedad de los síntomas, la vía de administración, la frecuencia del intervalo de dosificación, el compuesto particular utilizado, la eficacia, el perfil toxicológico y perfil farmacocinético del compuesto.
Ventajosamente, los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse, por ejemplo, a una dosificación comprendida entre 0.001 y 1000 mg/día, preferiblemente entre 0.1 y 500 mg/día.
Cuando los compuestos de fórmula (I) se administran por vía de inhalación, se administran preferiblemente a una dosificación comprendida entre 0.001 y 500 mg/día, preferiblemente entre 0.1 y 200 mg/día.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Preparaciones de intermedios y ejemplos.
Los nombres químicos de los compuestos se generaron con la herramienta CHEMAXON 6.0.4.
Las soluciones de sales inorgánicas comunes utilizadas en los tratamientos son soluciones acuosas.
Abreviaturas
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Detalles experimentales generales
Caracterización de RMN:
Los espectros de resonancia magnética de protones (1H RMN) se recolectaron utilizando disolventes deuterados (DMSO-d6, CDCh) a 25 °C en Agilent VNMRS-500, Agilent VNMRS-400 y Bruker Avance 400.
Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (ppm) campo abajo de tetrametilsilano (unidades 8). La multiplicidad se indica de la siguiente manera: (s) singlete, (d) doblete, (dd) doble doblete, (ddd) triple doblete, (t) triplete, (dt) doble triplete, (q) cuarteto, (m) multiplete, ( br s) señal amplia. Las constantes de acoplamiento J se expresan en unidades de hertz (Hz).
Métodos analíticos LC/UV/MS
El LCMS se puede registrar bajo las siguientes condiciones: trazas cromatográficos de detector de matriz de diodos DAD, los cromatogramas de masas y los espectros de masas se pueden tomar en el sistema UPLC/PDA/MS AcquityTM acoplado con el espectrómetro de masas de cuadrupolo único Micromass ZQTM o Waters SQD operado en modo de ionización por aspersión de electrones ES positivo y negativo y/o sistema Fractionlynx utilizado en modo analítico acoplado con un cuadrupolo único ZQTM operado en modo de ionización ES positivo y/o negativo.
Los métodos de control de calidad utilizados fueron dos, uno operado bajo condiciones de pH bajo y el otro operado bajo condiciones de pH alto:
Método A, condiciones de pH bajo: columna: Acquity CSH C18, 1.7 pm, 2.1 x 50 mm, la temperatura de columna fue de 40 °C; el solvente en fase móvil A era agua miliQ HCOOH al 0.1%, solvente en fase móvil B MeCN HCOOH al 0.1%. la tasa de flujo fue de 1 ml/min. La tabla de gradiente fue t = 0 min 97% A - 3% B, t = 1.5 min 0.1% A - 99.9% B, t = 1.9 min 0.1% A - 99.9% B y t = 2 min 97% A - 3% B. El rango de detección UV fue de 210 - 350 nm y el rango de ES+/ES- fue de 100 - 1000 amu.
Método B, condiciones de pH bajo: columna: Accuity UPLC BEH C18, 1.7 pm, 50 mm x 2.1 mm, la temperatura de columna fue de 40 °C; el solvente en fase móvil A era agua miliQ HCOOH al 0.1%, solvente en fase móvil B MeCN HCOOH al 0.1%. la tasa de flujo fue de 1 ml/min. La tabla de gradiente fue t = 0 min 97% A - 3% B, t = 1.5 min 0.1% A - 99.9% B, t = 1.9 min 0.1% A - 99.9% B y t = 2 min 97% A - 3% B. El rango de detección UV fue de 210 - 350 nm y el rango de ES+/ES- fue de 100 - 1000 amu.
El experimento realizado bajo irradiación de microondas se llevó a cabo utilizando un sistema Biotage Initiator 2.0. Las purificaciones por cromatografía instantánea se realizaron utilizando los sistemas de cromatografía instantánea Biotage Isolera o Biotage SP1, ambos instrumentos que funcionan con cartuchos Biotage KP-SIL y cartuchos Biotage KP-NH, o se realizaron manualmente utilizando cartuchos preenvasados de sílica gel Isolute Flash, o cartuchos preenvasados Varian Bond.
La cromatografía instantánea en fase reversa se llevó a cabo sobre cartuchos SNAP Biotage C18 preenvasados o cartuchos Varan Bond Elut C18.
Los cartuchos SPE-SCX son columnas de extracción en fase sólida de intercambio iónico suministradas por Varian. Muchos de los compuestos descritos en los siguientes Ejemplos se han preparado a partir de materiales de partida estereoquímicamente puros, por ejemplo, 95% ee.
La salmuera se refiere a una solución acuosa saturada de NaCl, a menos que se especifique otra cosa.
Cuando no se describe la preparación de los materiales de partida, estos son conocidos, están disponibles comercialmente o pueden obtenerse fácilmente mediante procedimientos estándar.
La estereoquímica de los compuestos en los Ejemplos, donde se indica, se ha asignado asumiendo que la configuración absoluta en los centros estereogénicos resueltos de los materiales de partida se mantiene a lo largo de cualquier condición de reacción subsecuente.
En los procedimientos que siguen, después de cada material de partida, a veces se proporciona referencia a un número compuesto. Esto se proporciona simplemente para ayudar al químico experto. El material de partida puede no haberse preparado necesariamente a partir del lote mencionado.
Cuando se hace referencia al uso de un procedimiento "similar" o "análogo", como apreciarán los expertos en la técnica, tal procedimiento puede implicar variaciones menores, por ejemplo, temperatura de reacción, cantidad de reactivo/disolvente, tiempo de reacción, condiciones de tratamiento o condiciones de purificación cromatográfica. Intermedio A1: 2-bencil-5-bromo-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
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A una solución de 5-bromo-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona (1.0 g, 3.98 mmol) en DMF (20 ml), se añadió carbonato de potasio (0.661 g, 4.78 mmol) seguido de bromuro de bencilo. (0.569 ml, 4.78 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y luego varias veces con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se eliminó el disolvente. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en cartucho de biotage SNAP de sílica gel (ciclohexano a ciclohexano: EtOAc = 80: 20) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (1.212 g, 3.55 mmol, 89% de rendimiento). MS/ESI+ 341.1 -343. 1 [MH] , Rt = 1.19 min (Método A).
Intermedio A2: 5-bromo-2-metil-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000021_0002
Una mezcla de 5-bromo-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona (0.500 g, 1.99 mmol) y N,N-dimetilformamida dimetil acetal (0.397 mL, 2.978 mmol) en DMF (20 mL) se sometió a reflujo durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y luego varias veces con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se eliminó el disolvente. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en cartucho Biotage de sílica gel (ciclohexano: EtOAc = 90: 10 a 50: 50) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.279 g, 1.05 mmol, 53% de rendimiento). MS/ESI+ 265.0 - 267.0 [MH]+, Rt = 0.92 min (Método A).
Intermedio A3: 5-bromo-6-fenil-2-(propan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000022_0001
A una solución de 5-bromo-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona (0.700 g, 2.788 mmol) en DMF (12 ml), se añadió carbonato de potasio (0.462 g, 3.345 mmol) seguido de 2-bromopropano (0.314 mL, 3.345 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 6 0 °C durante 2 h. La mezcla se sometió a partición entre EtOAc y agua, la fase acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron varias veces con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se eliminó el disolvente. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en cartucho Biotage de sílica gel (ciclohexano a ciclohexano: EtOAc = 85: 15) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0.630 g, 2.149 mmol, 77% de rendimiento). Ms / eS|+293.1 -295.1 [MH]+, Rt = 1.11 min (Método A).
Intermedio A4: 5-bromo-2-(oxan-2-il)-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
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Una mezcla de 5-bromo-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona (2.572 g, 10.24 mmol), 3,4-dihidro-2H-pirano (15 ml, 164.4 mmol) y p-toluenosulfonato de piridinio (0.489 g, 1.945 mmol) en THF (12 ml) se calentaron hasta reflujo durante 5 h. Se añadió 3,4-dihidro-2H-pirano adicional (7.5 ml, 82.2 mmol) y la reacción se calentó hasta reflujo durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se recogió con EtOAc y se lavó con hidróxido de sodio acuoso 2N. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho de sílica gel Biotage (ciclohexano: EtOAc = 90: 1060: 40) para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color amarillo (3.4 g, 10.15 mmol, 99% de rendimiento). Ms /e S|+ 335.1 - 337.1 [MH]+, Rt = 1.08 min (Método A).
Intermedio B1: 2-bencil-5-yodo-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000022_0003
A una solución de 5-yodo-2,3-dihidropiridazin-3-ona (preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en Bioorg. Med. Chem. 2012, 20, 3880-3886) (0.500 g) en Dm F (5 ml), se añadió carbonato de potasio (0.375 g, 2.71 mmol) seguido de bromuro de bencilo (0.332 ml, 2.71 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y luego varias veces con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en cartucho Biotage de sílica gel (ciclohexano a ciclohexano: EtOAc = 80: 20) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.504 g, 1.61 mmol). MS/ESI+ 312.8 [MH]+, Rt = 0.97 min (Método A).
Intermedio B2: 5-yodo-2-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000023_0001
A una solución de 5-yodo-2,3-dihidropiridazin-3-ona (preparada de acuerdo con el procedimiento informado en Bioorg. Med. Chem. 2012, 20, 3880-3886) (0.500 g) en Dc M (24 ml) y DMF ( 8 ml), se añadieron acetato de cobre (II) (0.822 g, 4.52 mmol), ácido fenilborónico (0.331 g, 2.71 mmol), piridina (366 ^L, 4.52 mmol) y tamices moleculares 4 Á activados (1.200 g) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente al aire libre durante 24 horas. Se añadió ácido fenilborónico adicional (0.331 g, 2.71 mmol) y la reacción se agitó durante 4 h más. Se añadió NH4OH concentrado, los volátiles se eliminaron bajo presión reducida y los materiales insolubles se eliminaron por filtración; el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en cartucho Biotage de sílica gel (ciclohexano: EtOAc = 90: 10 a 20: 80) para proporcionar el compuesto del título (0.513 g). MS/ESI+ 298.8 [MH]+, Rt = 0.88 min (Método A).
Intermedio C1: 2-tert-butil-5-cloro-4-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000023_0002
A una solución de 2-tert-butil-4,5-dicloro-2,3-dihidropiridazin-3-ona (preparada de acuerdo con el procedimiento informado en la patente US2005/0191238 A1) (2.00 g, 9.05 mmol) en t Hf ( 35 ml) se enfrió a 0°C, se añadió una solución 2M de PhMgCl en THF (5.65 ml, 11.3 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos. Se añadió PhMgCl 2 M adicional en THF (5.65 ml, 11.3 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 h. La reacción se detuvo a 0°C mediante la adición gota a gota de HCl acuoso 6 M (5 ml). La mezcla se extrajo con AcOEt, y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se retiró y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho de sílica gel Biotage (ciclohexano a ciclohexano: EtOAc = 95: 5) para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color amarillo pálido (1.190 g, 4.53 mmol, 50% de rendimiento). MS/ESI+ 263.2 [MH]+, Rt = 1.25 min (Método A).
Intermedio C2: 2-tert-butil-5-cloro-4-ciclopentil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000023_0003
Preparado de manera similar al intermedio C1, a partir de 2-tert-butil-4,5-dicloro-2,3-dihidropiridazin-3-ona (preparada de acuerdo con el procedimiento informado en la patente US2005/0191238 A1) (2.00 g, 9.05 mmol ) y cloruro de ciclopentilmagnesio 2.0 M en éter dietílico (5.65 ml, 11.3 mmol), agitando durante 30 minutos, y purificado por cromatografía instantánea en un cartucho de sílica gel Biotage (ciclohexano a ciclohexano: EtOAc = 95: 5) para proporcionar el compuesto del título como aceite de color amarillo pálido (1.278 g, 5.03 mmol, 56% de rendimiento). MS/ESI+ 255.2 [MH]+, Rt = 1.52 min (Método A).
Intermedio C3: 5-cloro-4-ciclopentil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000023_0004
Se disolvió 2-tert-butil-5-cloro-4-ciclopentil-2,3-dihidropiridazin-3-ona C2 (1.126 g, 4.43 mmol) en H2SO4 concentrado (22.2 ml) y se agregó HNO3 concentrado (7.4 ml) gota a gota manteniendo la temperatura por debajo de 30 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego la mezcla se vertió en agua con hielo (20 ml), después de lo cual los cristales precipitados se recolectaron por filtración, se lavaron con agua y se secaron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0.632 g, 3.19 mmol, 72% de rendimiento). MS/ESI+ 199.1 [MH]+, Rt = 0.93 min (Método A).
Intermedio C4: 2-bencil-5-cloro-4-ciclopentil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000024_0001
A una solución de 5-doro-4-cidopentil-2,3-dihidropiridazin-3-ona C3 (0.350 g, 1.76 mmol) en DMF (12 ml), se añadió carbonato de potasio (0.293 g, 2.12 mmol) seguido de bromuro de bencilo (0.252 mL, 2.12 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se sometió a partición entre EtOAc y agua y la fase orgánica se lavó varias veces con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se eliminó y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho de sílica gel Biotage (ciclohexano a ciclohexano: EtOAc = 80: 20) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.389 g, 1.35 mmol, 77% de rendimiento). MS/ESI+ 289.2 [MH]+, Rt = 1.39 min (Método A).
Intermedio D1: 2-bencil-5-(1-etoxietenil)-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000024_0002
A una solución de 2-bencil-5-bromo-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona A1 (1.212 g, 3.55 mmol) en tolueno (15 ml), se agregó dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.125 g, 0.17 mmol) seguido de tributil(1-etoxivinil)estaño (1.3 ml, 3.9 mmol) y la mezcla resultante se calentó hasta reflujo durante 2 h. La mezcla se dejó enfriar a t.a., y luego se filtró a través de una almohadilla de celita. El filtrado se evaporó hasta sequedad y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en cartucho Biotage de sílica gel (ciclohexano a ciclohexano: EtOAc = 60: 40) para proporcionar el compuesto del título (1.17 g, 3.52 mmol, 99% de rendimiento). MS/ESI+ 333.2 [MH]+, Rt = 1.28 min (Método A).
Intermedio D2: 5-(1-etoxietenil)-2-metil-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000024_0003
Preparado de manera similar al intermedio D1 a partir de 5-bromo-2-metil-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona A2 (0.279 g, 1.05 mmol), y purificado por cromatografía instantánea en cartucho Biotage de sílica gel (ciclohexano: EtOAc = 93: 7 a 40: 60) para proporcionar el compuesto del título (0.264 g, 1.03 mmol, 98% de rendimiento). MS/ESI+ 257.2 [MH]+, Rt = 1.01 min (Método A).
Intermedio D3: 5-(1-etoxietenil)-6-fenil-2-(propan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000024_0004
Preparado de manera similar al intermedio D1 a partir de 5-bromo-6-fenil-2-(propan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-3-ona A3 (0.625 g, 2.132 mmol), y purificado por cromatografía instantánea sobre cartucho Biotage de sílica gel (ciclohexano a ciclohexano: EtOAc = 80: 20); El producto obtenido se disolvió en EtOAc y se agitó vigorosamente con solución acuosa saturada de KF durante 15 min. Las fases se separaron y la capa orgánica se evaporó hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color marrón pálido (0.555 g, 1952 mmol, 91% de rendimiento). MS/ESI+ 285.2 [MH]+, Rt = 1.20 min (Método A).
Intermedio D4: 5-(1-etoxietenil)-2-(oxan-2-il)-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000025_0001
Preparado de manera similar al intermedio D1 a partir de 5-bromo-2-(oxan-2-il)-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona A4 (3.4 g, 10.15 mmol), y purificado por cromatografía instantánea sobre cartucho Biotage de sílica gel (ciclohexano: EtOAc = 93: 7 a 40: 6 0 ) para proporcionar el compuesto del título (3.308 g, 10.15 mmol, rendimiento cuantitativo). MS/ESI+ 327.3 [MH]+, Rt = 1.16 min (Método A).
Intermedio D5: 2-bencil-5-(1-etoxietenil)-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000025_0002
Preparado de manera similar al intermedio D1 a partir de 2-bencil-5-yodo-2,3-dihidropiridazin-3-ona B1 (0.504 g, 1.61 mmol), y purificado por cromatografía instantánea en cartucho Biotage de sílica gel (ciclohexano: EtOAc = 93: 7 a 40: 60) para proporcionar el compuesto del título (0.372 g, 1.45 mmol, 90% de rendimiento). MS/ESI+ 257.0 [MH]+, Rt = 1.04 min (Método A).
Intermedio D6: 5-(1-etoxietenil)-2-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000025_0003
Preparado de manera similar al intermedio D1 a partir de 5-yodo-2-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona B2 (0.513 g), y purificado por cromatografía instantánea en cartucho Biotage de sílica gel (ciclohexano: EtOAc = 93: 7 a 40 : 60) para proporcionar el compuesto del título (0.374 g, 1.55 mmol). MS/ESI+ 243.0 [MH]+, Rt = 0.98 min (Método A).
Intermedio D7: 5-(1-etoxietenil)-2-metil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000025_0004
Preparado de manera similar al intermedio D1 a partir de 5-yodo-2-metil-2,3-dihidropiridazin-3-ona (preparado según el procedimiento informado en Tetrahedron, 2004, 60, 12177-12189) (0.904 g), y purificado por cromatografía instantánea en cartucho Biotage de sílica gel (ciclohexano: EtOAc = 93: 7 a = 40: 60) para proporcionar el compuesto del título (0.659 g, 3.66 mmol). MS/ESI+ 181.1 [MH]+, Rt = 0.73 min (Método A).
Intermedio D8: 2-tert-butil-5-(1-etoxietenil)-4-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000026_0001
A una solución desgasificada de 2-tert-butil-5-cloro-4-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona C1 (1.190 g, 4.53 mmol) en tolueno (20 mL), se añadió PdCl2 (PPh3) 2 (0.159 g, 0.226 mmol) seguido de tributil(1-etoxivinil)estaño (1.683 mL, 4.98 mmol) y la mezcla resultante se calentó hasta reflujo durante la noche. La mezcla se dejó enfriar a t.a., y luego se filtró a través de una almohadilla de celita. El filtrado se evaporó hasta sequedad y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en cartucho Biotage de sílica gel (ciclohexano a ciclohexano: EtOAc = 95: 5) para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color amarillo pálido (1.074 g, 3.60 mmol, 79% de rendimiento). MS/ESI+ 299.3 [MH]+, Rt = 1.29 min (Método A).
Intermedio D9: 2-bencil-4-ciclopentil-5-(1-etoxietenil)-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000026_0002
Preparado de manera similar al intermedio D8 a partir de 2-bencil-5-cloro-4-ciclopentil-2,3-dihidropiridazin-3-ona C4 (0.389 g, 1.35 mmol), y purificado por cromatografía instantánea en cartucho Biotage de sílica gel (ciclohexano a ciclohexano: EtOAc = 90: 10) para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color amarillo pálido (0.410 g, 1.26 mmol, 94% de rendimiento). MS/ESI+ 325.3 [m H]+, Rt = 1.42 min (Método A).
Intermedio E1: 5-acetil-2-bencil-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000026_0003
A una solución de 2-bencil-5-(1-etoxietenil)-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona D1 (1.17 g, 3.52 mmol) en tolueno (15 ml), se agregó HCl acuoso al 37% (0.75 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se extrajo con DCM, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se evaporó para proporcionar el compuesto del título (1.066 g, 3.5 mmol, 99% de rendimiento). MS/ESI+ 305.2 [MH]+, Rt = 1.07 min (Método A).
Intermedio E2: 5-acetil-2-metil-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000026_0004
Preparado de manera similar al intermedio E1 a partir de 5-(1-etoxietenil)-2-metil-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona D2 (0.264 g, 1.03 mmol), y purificado por cromatografía instantánea en cartucho Biotage de sílica gel (ciclohexano: EtOAc = 90: 10 a 20: 80) para proporcionar el compuesto del título (0.204 g, 0.894 mmol, 87% de rendimiento). MS/ESI+ 229.1 [MH]+, Rt = 0.78 min (Método A).
Intermedio E3: 5-acetil-6-fenil-2-(propan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000027_0001
Preparado de manera similar al intermedio E1 a partir de 5-(1-etoxietenil)-6-fenil-2-(propan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-3-ona D3 (0.515 g, 1.811 mmol), agitando durante 2 h, para proporcionar el compuesto del título como un sólido d color beige (0.442 g, 1.724 mmol, 95% de rendimiento). MS/ESI+ 257.2 [MH]+, Rt = 0.98 min (Método A).
Intermedio E4: 5-acetil-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000027_0002
Una mezcla de 5-(1-etoxietenil)-2-(oxan-2-il)-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona D4 (3.308 g, 10.15 mmol) en HCl acuoso 6N (30 mL) se calentó hasta reflujo durante 2 h. La mezcla se extrajo con DCM, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en cartucho Biotage de sílica gel (ciclohexano: EtOAc = 90: 10 a = 20: 80) para proporcionar un sólido de color naranja que se recristalizó en 2-propanol para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido (1.486 g , 6.9 mmol, 68% de rendimiento). El licor madre se recuperó para proporcionar una segunda fracción del compuesto del título que se usó sin ninguna purificación adicional (0.771 g). MS/ESI+ 215.1 [MH]+, Rt = 0.67 min (Método A).
Intermedio E5: 5-acetil-2-(ciclopropilmetil)-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000027_0003
A una solución de 5-acetil-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona E4 (0.300 g) en DMF (6 ml), se añadió carbonato de potasio (0.232 g, 1.68 mmol) seguido de (bromometil) ciclopropano (0.163 mL, 1.68 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y luego varias veces con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en cartucho Biotage de sílica gel (ciclohexano a ciclohexano: EtOAc = 60: 40) para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color amarillo (0.212 g, 0.79 mmol). MS/ESI+ 269.2 [MH]+, Rt = 0.99 min (Método A).
Intermedio E6: 5-acetil-2,6-difenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000028_0001
A una solución de 5-acetil-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona E4 (0.214 g) en DCM (12 ml) y DMF (4 ml), se agregaron acetato de cobre (II) (0.363 g, 2 mmol ), ácido fenilborónico (0.146 g, 1.2 mmol), piridina (0.162 mL, 2 mmol) y tamices moleculares 4 Á activados (1.200 g) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente al aire libre durante 24 h. Se añadió ácido fenilborónico adicional (0.146 g, 1.2 mmol) y la agitación continuó durante 4 h adicionales. Se añadió NH4OH acuoso concentrado, los solventes se evaporaron al vacío y los materiales insolubles se filtraron; el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en cartucho Biotage de sílica gel (ciclohexano: EtOAc = 90: 10 a = 20: 80) para proporcionar el compuesto del título (0.290 g, 1 mmol). MS/ESI+ 291.1 [Mh ]+, Rt = 1.01 min (Método A).
Intermedio E7: 5-acetil-6-fenil-2-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000028_0002
A una solución de 5-acetil-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona E4 (0.300 g) en DMF (3 ml), se añadió carbonato de potasio (0.518 g, 4.2 mmol) seguido de bromhidrato de 2-(bromometil)piridina (0.709 g, 2.8 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y luego varias veces con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en cartucho Biotage de sílica gel (ciclohexano: EtOAc = 80: 20 a 100% de EtOAc) para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color amarillo (0.268 g, 0.878 mmol). MS/ESI+ 306.2 [MH]+, Rt = 0.77 min (Método A).
Intermedio E8: 5-acetil-2-bencil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000028_0003
Preparado de manera similar al intermedio E1 a partir de 2-bencil-5-(1-etoxietenil)-2,3-dihidropiridazin-3-ona D5 (0.372 g, 1.45 mmol) para proporcionar el compuesto del título (0.288 g, 1.26 mmol, 87% de rendimiento ) MS/ESI+ 229.0 [MH]+, Rt = 0.81 min (Método A).
Intermedio E9: 5-acetil-2-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000028_0004
Preparado de manera similar al intermedio E1 a partir de 5-(1-etoxietenil)-2-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona D6 (0.374 g, 1.55 mmol) para proporcionar el compuesto del título (0.262 g, 1.22 mmol, 79% de rendimiento ) MS/ESI+ 214.9 [MH]+, Rt = 0.70 min (Método A).
Intermedio E10: 5-acetil-2-metil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000029_0001
Preparado de manera similar al intermedio E1 a partir de 5-(1-etoxietenil)-2-metil-2,3-dihidropiridazin-3-ona D7 (0.735 g, 4.08 mmol) y purificado por cromatografía instantánea en cartucho Biotage de sílica gel (ciclohexano: EtOAc = 90: 10 a = 20: 80) para proporcionar el compuesto del título (0.544 g, 3.57 mmol, 88% de rendimiento). MS/ESI+ 153.1 [MH]+, Rt = 0.42 min (Método A).
Intermedio E11: 5-acetil-2-tert-butil-4-fenil-23-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000029_0002
Preparado de manera similar al intermedio E1 a partir de 2-tert-butil-5-(1-etoxietenil)-4-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona D8 (1.074 g, 3.60 mmol), agitando durante 2 h, para proporcionar compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido (0.847 g, 3.13 mmol, 87% de rendimiento). MS/ESI+ 271.0 [MH]+, Rt = 1.10 min (Método A).
Intermedio E12: 5-acetil-4-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000029_0003
Se disolvió 5-acetil-2-tert-butil-4-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona E11 (0.645 g, 2.386 mmol) en TFA (16 ml), y la mezcla resultante se calentó hasta reflujo durante una noche y luego se calentó bajo irradiación de MW a 120 °C durante 8 h. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo de color marrón se trituró con EtOAc. El precipitado se recogió por filtración para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido (0.275 g, 1.284 mmol, 54% de rendimiento). MS/ESI+215.1 [MH]+, Rt = 0.65 min (Método A).
Intermedio E13: 5-acetil-2-bencil-4-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000029_0004
A una solución de 5-acetil-4-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona E12 (0.092 g, 0.429 mmol) en DMF (3 ml), se añadió carbonato de potasio (0.071 g, 0.515 mmol) seguido de bromuro de bencilo (0.061 mL, 0.515 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se sometió a partición entre EtOAc y agua y la fase orgánica se lavó varias veces con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se eliminó y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en cartucho Biotage de sílica gel (ciclohexano a ciclohexano: EtOAc = 80: 20) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.105 g, 0.345 mmol, 80% de rendimiento). MS/ESI+ 305.2 [MH]+, Rt = 1.08 min (Método A).
Intermedio E14: 5-acetil-2-metil-4-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000030_0001
A una solución de 5-acetil-4-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona E12 (0.090 g, 0.42 mmol) en DMF (3 ml), se añadió carbonato de potasio (0.069 g, 0.50 mmol) seguido de yodometano (0.063 ml, 1.01 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. La mezcla se sometió a partición entre EtOAc y agua, la fase orgánica se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron varias veces con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El disolvente se eliminó y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en cartucho Biotage de sílica gel (ciclohexano a ciclohexano: EtOAc = 65: 35) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color naranja pálido (0.075 g, 0.329 mmol, 78% de rendimiento). MS/ESI+ 229.1 [MH]+, Rt = 0.75 min (Método A). Intermedio E15: 5-acetil-2,4-difenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000030_0002
A una solución de 5-acetil-4-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona E12 (0.092 g, 0.429 mmol) en DCM (4.5 mL) y DMF (1.5 mL), se agregaron acetato de cobre (II) (0.156 g , 0.859 mmol), ácido fenilborónico (0.063 g, 0.515 mmol), piridina (0.069 mL, 0.859 mmol) y tamices moleculares 4 Á activados (0.228 g) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente al aire libre durante 24 h. La mezcla se diluyó con DCM y se añadió NH4OH concentrado acuoso. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celita y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en cartucho Biotage de sílica gel (ciclohexano a ciclohexano: EtOAc = 80: 20) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido (0.092 g, 0.317 mmol, 74% de rendimiento). MS/ESI+ 291.2 [MH]+, Rt = 1.00 min (Método A).
Intermedio E16: 5-acetil-2-[2-(morfolin-4-il)etil]-4-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000030_0003
A una solución de 5-acetil-4-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona E12 (0.250 g, 1.17 mmol) en DMF (7.5 mL), se añadió carbonato de potasio (0.388 g, 2.81 mmol) seguido de clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (0.260 g, 1.40 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 7 h y luego se calentó hasta 50 °C durante la noche. La mezcla se sometió a partición entre EtOAc y agua y la fase orgánica se lavó varias veces con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se eliminó y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en cartucho Biotage de sílica gel (DCM a DCM: MeOH = 95: 5) para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color amarillo (0.380 g). MS/ESI+ 328.2 [MH]+, Rt = 0.40 min (Método A).
Intermedio E17: 5-acetil-4-fenil-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000030_0004
A una solución de 5-acetil-4-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona E12 (0.150 g, 0.7 mmol) en DCM (9 mL) y DMF (3 mL), se agregaron acetato de cobre (II) (0.254 g, 1.4 mmol), ácido 3-piridinilborónico (0.103 g, 0.84 mmol), piridina (0.11 ml, 1.4 mmol) y tamices moleculares 4 Á activados (0.250 g) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente al aire libre durante 4 días. Se añadió acetato de cobre (II) adicional (0.150 g, 0.82 mmol) y la reacción se agitó durante 72 h adicionales. La mezcla se diluyó con DCM y se añadió NH3 7N en MeOH hasta que la solución cambió de verde a azul. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celita y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílica gel (ciclohexano: EtOAc = 70: 30 a 40: 60) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.141 g, 0.48 mmol, 57% de rendimiento). MS/ESI+ 292.2 [MH]+, Rt = 0.77 min (Método A).
Intermedio E18: 5-acetil-2-bencil-4-ciclopentil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000031_0001
Preparado de manera similar al intermedio E1 a partir de 2-bencil-4-ciclopentil-5-(1-etoxietenil)-2,3-dihidropiridazin-3-ona D9 (0.410 g, 1.26 mmol), agitando durante 2 h, para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido (0.361 g, 1.219 mmol, 97% de rendimiento). MS/ESI+297.2 [Mh]+, Rt = 1.18 min (Método A).
Intermedio F: 1-bencil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000031_0002
A una solución de 6-oxo-1,6-dihidropiridazina-4-carboxilato de etilo (preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente US2009/111821 A 1 ,2009) (0.150 g, 0.89 mmol) en DMF (5 mL), se agregó carbonato de potasio (0.149 g, 1.07 mmol) seguido de bromuro de bencilo (0.127 ml, 1.07 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y luego varias veces con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en cartucho Biotage de sílica gel (ciclohexano a ciclohexano: EtOAc = 80: 20) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.201 g, 0.778 mmol, 87% de rendimiento). MS/ESI+ 259.1 [MH]+, Rt = 0.98 min (Método A).
Intermedio G1: -2-bencil-5-(1-hidroxietil)-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000031_0003
A una solución de 5-acetil-2-bencil-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona E1 (1.066 g, 3.50 mmol) en THF (5 ml) y MeOH (5 ml), se agregó NaBH4 (0.199 g, 5.25 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM; La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se evaporó. El producto crudo se disolvió en CH3CN (30 ml), se añadió CuCl2 (0.961 g, 7.14 mmol) y la reacción se calentó hasta reflujo durante una noche. La mezcla se vertió luego en hielo y se extrajo con DCM; La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho SNAP Biotage de sílica gel (ciclohexano: EtOAc = 1:1) para proporcionar el compuesto del título (0.525 g, 1.71 mmol, 49% de rendimiento). MS/ESI+ 307.2 [MH]+, RT = 0.97 min (Método A).
Intermedio G2: 5-(1-hidroxietil)-2-metil-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000032_0001
Preparado de manera similar al intermedio G1 a partir de 5-acetil-2-metil-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona E2 (0.204 g, 0.894 mmol) en THF (4 ml) y MeOH (1 ml) y purificado por cromatografía instantánea en cartucho SNAP Biotage de sílica gel (Dc M a DCM: MeOH = 98: 2) para proporcionar el compuesto del título (0.105 g, 0.456 mmol, 51% de rendimiento). MS/ESI+ 231.1 [MH]+, RT = 0.69 min (Método A).
Intermedio G3: 5-(1-hidroxietil)-6-fenil-2-(propan-2-il)-2,3 - dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000032_0002
Preparado de manera similar al intermedio G1 a partir de 5-acetil-6-fenil-2-(propan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-3-ona E3 (0.440 g, 1.718 mmol) en THF (5 ml) y MeOH (1 ml), y se purificó por cromatografía instantánea en cartucho NH de sílica Biotage (ciclohexano: EtOAc = 80: 20 a 100% de EtOAc) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.132 g, 0.511 mmol, 30% de rendimiento). MS/ESI+ 259.0 [MH]+, RT = 0.86 min (Método A).
Intermedio G4: 2-(ciclopropilmetil)-5-(1-hidroxietil)-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000032_0003
Preparado de manera similar al intermedio G1 a partir de 5-acetil-2-(ciclopropilmetil)-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona E5 (0.212 g, 0.79 mmol) en THF (4 ml) y MeOH (1 ml) y se purificó por cromatografía instantánea en cartucho Biotage de sílica gel (DCM a d Cm : MeOH = 98: 2) para proporcionar el compuesto del título (0.178 g). MS/ESI+ 271.2 [MH]+, RT = 0.88 min (Método A).
Intermedio G5: 5-(1-hidroxietil)-2,6-difenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000032_0004
Preparado de manera similar al intermedio G1 a partir de 5-acetil-2,6-difenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona E6 (0.370 g, 1.275 mmol) en THF (8 ml) y MeOH (2 ml), y purificado por cromatografía instantánea en cartucho Biotage de sílica gel (DCM a DCM: MeOH = 98: 2) para proporcionar el compuesto del título (0.097 g, 0.33 mmol, 26% de rendimiento). MS/ESI+ 293.2 [MH]+, RT = 0.90 min (Método A).
Intermedio G6: 5-(1-hidroxietil)-6-fenil-2-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000033_0001
A una solución de 5-acetil-6-fenil-2-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidropiridazin-3-ona E7 (0.268 g, 0.878 mmol) en THF (4 mL) y MeOH (1 mL ), se añadió NaBH4 (0.050 g, 1.32 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM; La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se evaporó. El producto crudo se suspendió en NaOH acuoso 0.5 M (15 ml), se añadió 3-nitrobencenosulfonato de sodio (0.190 g, 0.855 mmol) y la mezcla resultante se calentó hasta reflujo durante 1 h. La mezcla se neutralizó con HCl acuoso 6 M y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio; el disolvente se eliminó y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en cartucho Biotage de sílica gel (ciclohexano: AcOEt = 90: 10 a 60: 40) para proporcionar el compuesto del título (0.041 g, 0.133 mmol, rendimiento del 16%). MS/ESI+ 308.2 [MH]+, RT = 0.67 min (Método A).
Intermedio G7: 2-bencil-5-(1-hidroxietil)-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000033_0002
A una solución de 5-acetil-2-bencil-2,3-dihidropiridazin-3-ona E8 (0.288 g, 1.26 mmol) en THF (5 ml) y MeOH (0.5 ml) enfriado a 0 °C, se agregó NaBH4 (0.062 g, 1.64 mmol) y la mezcla resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente agitando durante 2 h. La mezcla se detuvo mediante la adición de HCl acuoso 1 N, los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se suspendió en DCM/MeOH 1:1. Los materiales insolubles se filtraron y el disolvente se eliminó para proporcionar el compuesto del título (0.140 g). MS/ESI+ 231.0 [MH]+, RT = 0.69 min (Método A).
Intermedio G8: 5-(1-hidroxietil)-2-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000033_0003
Preparado de manera similar al intermedio G7 a partir de 5-acetil-2-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona E9 (0.262 g, 1.22 mmol) y purificado adicionalmente por cromatografía instantánea en cartucho de sílice Biotage (tolueno: AcOEt = 90:10 a EtOAc al 100%) para proporcionar el compuesto del título (0.080 g, 0.37 mmol, 30% de rendimiento). MS/ESI+ 216.9 [MH]+, RT = 0.59 min (Método A).
Intermedio G9: 5-(1-hidroxietil)-2-metil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000033_0004
Preparado de manera similar al intermedio G1 a partir de 5-acetil-2-metil-2,3-dihidropiridazin-3-ona E10 (0.544 g, 3.57 mmol) en THF (8 ml) y MeOH (2 ml), y purificado por cromatografía instantánea en cartucho SNAP Biotage de sílica gel (DCM a DCM: MeOH = 98: 2) para proporcionar el compuesto del título (0.220 g, 1.428 mmol, 40% de rendimiento). MS/ESI+ 155.1 [MH]+, RT = 0.37 min (Método A).
Intermedio G10: 2-tert-butil-5-(1-hidroxietil)-4-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000034_0001
A una solución de 5-acetil-2-tert-butil-4-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona E11 (0.200 g, 0.740 mmol) en THF (5 ml) y MeOH (0.5 ml) enfriado a 0 °C, se añadió NaBH4 (0.036 g, 0.962 mmol) y la mezcla resultante se dejó calentar a t.a. agitando durante 2 h. La mezcla se sometió a partición entre DCM y agua y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El disolvente se eliminó para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido (0.190 g, 0.698 mmol, 94% de rendimiento). MS/ESI+ 273.0 [MH]+, RT = 0.93 min (Método A).
Intermedio G11: 2-bencil-5-(1-hidroxietil)-4-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000034_0002
Preparado de manera similar al intermedio G10 a partir de 5-acetil-2-bencil-4-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona E13 (0.103 g, 0.338 mmol), agitando durante 1 h, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.090 g, 0.294 mmol, 87% de rendimiento). MS/ESI+ 307.3 [Mh ]+, RT = 0.93 min (Método A).
Intermedio G12: 5-(1-hidroxietil)-2-metil-4-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000034_0003
Preparado de manera similar al intermedio G10 a partir de 5-acetil-2-metil-4-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona E14 (0.073 g, 0.320 mmol), agitando durante 1 h, para proporcionar el compuesto del título como amorfo incoloro ( 0.066 g, 0.287 mmol, 89% de rendimiento). MS/ESI+231.1 [MH]+, RT = 0.61 min (Método A).
Intermedio G13: 5-(1-hidroxietil)-2,4-difenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000034_0004
Preparado de manera similar al intermedio G10 a partir de 5-acetil-2.4-difenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona E15 (0.090 g, 0.310 mmol), agitando durante 1 h, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.089 g, 0.304 mmol, 98% de rendimiento). MS/eS i+ 293.2 [MH]+, RT = 0.85 min (Método A).
Intermedio G14: 5-(1-hidroxietil)-2-[2-(morfolin-4-il)etil]-4-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000035_0001
Preparado de manera similar al intermedio G10 a partir de 5-acetil-2-[2-(morfolin-4-il) etil] -4-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona E16 (0.380 g) agitando durante 1 h, hasta proporcionar el compuesto del título como un aceite de color amarillo (0.372 g). MS/ESI+ 330.3 [MH]+, RT = 0.36 min (Método A).
Intermedio G15: 5-(1-hidroxietil)-4-fenil-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000035_0002
Preparado de manera similar al intermedio G10 a partir de 5-acetil-4-fenil-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-3-ona E17 (0.141 g, 0.45 mmol), agitando durante 30 min, para proporcionar compuesto del título como un sólido blanco (0.121 g). MS/ESI+ 294.3 [MH]+, RT = 0.64 min (Método A).
Intermedio G16: 2-bencil-4-ciclopentil-5-(1-hidroxietil)-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000035_0003
Preparado de manera similar al intermedio G10 a partir de 5-acetil-2-bencil-4-ciclopentil-2,3-dihidropiridazin-3-ona E18 (0.361 g, 1.219 mmol), agitando durante 1 h, para proporcionar el compuesto del título (0.358 g, 1.201 mmol, 98% de rendimiento). MS/ESI+ 299.2 [MH]+, RT = 1.06 min (Método A).
Intermedio G17: 2-bencil-5-(hidroximetil)-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000035_0004
Se agregó CaCl2 (0.173 g, 1.55 mmol) en porciones a una mezcla enfriada agitada de 1-bencil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo F (0.201 g, 0.77 mmol) y NaBH4 (0.118 g , 3.11 mmol) en THF (5 ml) y MeOH (5 ml), manteniendo la temperatura alrededor de 30 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h la mezcla se detuvo con HCl acuoso 1 N y se extrajo con EtOAc; La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó in vacuo. El producto crudo se disolvió en CH3CN (10 ml), se añadió CuCl2 (0.247 g, 1.83 mmol) y la mezcla resultante se calentó hasta reflujo durante una noche. La mezcla se vertió en hielo y se extrajo con DCM; La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en cartucho Biotage de sílica gel (ciclohexano: EtOAc = 1: 1) para proporcionar el compuesto del título (0.030 g, 0.138 mmol, 18% de rendimiento). MS/ESI+217.1 [MH]+, RT = 0.66 min (Método A).
Intermedio H1 : 5-(1-azidoetil)-2-bencil-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000036_0001
Se agregaron DPPA (0.281 mL, 1.305 mmol), seguido de DBU (0.195 mL, 1.305 mmol) a una solución de 2-bencil-5-(1-hidroxietil)-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona G1 (0.200 g, 0.652 mmol) en THF (10 mL) bajo nitrógeno, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se sometió a partición entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El disolvente se eliminó y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre cartucho SNAP Biotage de sílica gel (ciclohexano: EtOAc = 90: 10 a 60: 40) para proporcionar el compuesto del título (0.130 g, 0.39 mmol, rendimiento del 60%). MS/ESI+ 333.2 [MH]+, RT = 1.18 min (Método A). Intermedio H2 : 5-(1-azidoetil)-2-metil-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000036_0002
Preparado de manera similar al intermedio H1 , a partir de 5-(1-hidroxietil)-2-metil-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona G2 (0.040 g, 0.17 mmol), y purificado por cromatografía instantánea en cartucho Biotage de sílica gel (ciclohexano: EtOAc = 90: 10 a 60: 40) para proporcionar el compuesto del título (0.036 g, 0.141 mmol, 83% de rendimiento). MS/ESI+ 256.1 [MH]+, RT = 0.93 min (Método A).
Intermedio H3: 5-(1-azidoetil)-6-fenil-2-(propan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000036_0003
Preparado de manera similar al intermedio H1 , a partir de 5-(1-hidroxietil)-6-fenil-2-(propan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-3-ona G3 (0.060 g, 0.232 mmol); después de agitar a temperatura ambiente durante la noche se añadieron DPPA adicional (2 eq) y DBU (2 eq) y la mezcla se agitó a t.a. durante 24 h adicionales. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en cartucho Biotage de sílica gel (ciclohexano a ciclohexano: EtOAc = 80: 20) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (0.038 g, 0.134 mmol, 58% de rendimiento). MS/ESI+ 284.2 [MH]+, RT = 1.11 min (Método A).
Intermedio H4: 5-(1-azidoetil)-2-(ciclopropilmetil)-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000036_0004
Preparado de manera similar al intermedio H1 , a partir de 2-(ciclopropilmetil)-5-(1-hidroxietil)-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona G4 (0.092 g) y purificado por cromatografía instantánea en cartucho Biotage de sílica gel (ciclohexano: AcOEt = 90: 10 a 60: 40) para proporcionar el compuesto del título (0.061 g, 0.206 mmol). MS/ESI+ 296.2 [MH]+, RT = 1.12 min (Método A).
Intermedio H5 : 5-(1-azidoetil)-2,6-difenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000037_0001
Preparado de manera similar al intermedio H1 , a partir de 5-(1-hidroxietil)-2,6-difenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona G5 (0.047 g, 0.16 mmol) y purificado por cromatografía instantánea en cartucho Biotage de sílica gel ( ciclohexano: AcOEt = 90: 10 a 60: 40) para proporcionar el compuesto del título (0.028 g, 0.088 mmol, 55% de rendimiento). MS/ESI+ 318.2 [MH]+, RT = 1.13 min (Método A).
Intermedio I1: 5-(1-aminoetil)-2-bencil-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000037_0002
Se añadió PPh3 (0.206 g, 0.78 mmol) a una solución de 5-(1-azidoetil)-2-bencil-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona H1 (0.130 g, 0.39 mmol) en THF ( 5 ml) bajo nitrógeno, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (1 ml) y la reacción se calentó a 60 °C durante 4 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en MeOH y se cargó en un cartucho SCX (2 g), lavando con MeOH. El producto se eluyó con NH32 M en MeOH y los volátiles se eliminaron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color marrón que se usó sin ninguna purificación adicional (0.112 g, 0.366 mmol, 94% de rendimiento). MS/ESI+ 306.2 [MH]+, Rt = 0.61 min (Método A).
Intermedio I2: 5-(1-aminoetil)-2-metil-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000037_0003
Preparado de manera similar al intermedio I1 a partir de 5-(1-azidoetil)-2-metil-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona H2 (0.036 g, 0.141 mmol) para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color marrón que se usó sin ninguna purificación adicional (0.0324 g, 0.141 mmol, rendimiento cuantitativo). MS/ESI+ 230.2 [MH]+, Rt = 0.37 min (Método A).
Intermedio I3: 5-(1-aminoetil)-6-fenil-2-(propan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Preparado de manera similar al intermedio I1 a partir de 5-(1-azidoetil)-6-fenil-2-(propan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-3-ona H3 (0.038 g, 0.134 mmol), calentando a 50 °C durante 4 h después de la adición de agua, para proporcionar el compuesto del título como amorfo incoloro que se usó sin ninguna purificación adicional (0.031 g, 0.120 mmol, 90% de rendimiento). MS/ESI+ 258.2 [MH]+, Rt = 0.52 min (Método A).
Intermedio I4: 5-(1-aminoetil)-2-(ciclopropilmetil)-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000038_0001
Preparado de manera similar al intermedio I1 a partir de 5-(1-azidoetil)-2-(ciclopropilmetil)-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona H4 (0.061 g, 0.206 mmol), calentando a 60 °C durante la noche después adición de agua, para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color marrón que se usó sin ninguna purificación adicional (0.043 g). MS/ESI+ 270.2 [MH]+, Rt = 0.53 min (Método A).
Intermedio I5: 5-(1-aminoetil)-2,6-difenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000038_0002
Preparado de manera similar al intermedio I1 a partir de 5-(1-azidoetil)-2,6-difenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona H5 (0.028 g, 0.088 mmol) para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color marrón que se usó sin purificación adicional (0.023 g). MS/ESI+ 292.2 [MH]+, Rt = 0.55 min (Método A).
Intermedio y compuesto J1: 5-(1-{4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}etil)-2-bencil-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000038_0003
A una mezcla de 2-bencil-5-(1-hidroxietil)-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona G1 (0.100 g, 0.326 mmol), 3-yodo-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-4-amina (0.111 g, 0.424 mmol) y PPh3 (0.128 g, 0.489 mmol) en THF seco (9 mL), se agregó gota a gota una solución de DIAD (0.083 mL, 0.424 mmol) en THF (1 mL) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 3 h. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho de sílica gel Biotage (DCM a DCM: MeOH = 98: 2) para proporcionar el compuesto del título (0.146 g, 0.265 mmol, 81% de rendimiento). MS/ESI+ 550.2 [MH]+, Rt 0.97 min (Método A).
Intermedio y compuesto J2: 5-(1-{4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}etil)-2-metil-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000039_0001
Preparado de manera similar al intermedio J1 a partir de 5-(1-hidroxietil)-2-metil-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona G2 (0.065 g, 0.26 mmol), agitando durante 2 h, y purificado por cromatografía instantánea en cartucho de sílica gel Biotage (DCM a DCM: MeOH = 98: 2) para proporcionar el compuesto del título (0.102 g). MS/ESI+ 474.2 [MH]+, Rt 0.71 min (Método A).
Intermedio y compuesto J3: 5-(1-{4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}etil)-6-fenil-2-(propan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000039_0002
Preparado de manera similar al intermedio J1 a partir de 5-(1-hidroxietil)-6-fenil-2-(propan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-3-ona G3 (0.070 g, 0.271 mmol), agitando durante 2 h, y purificado por cromatografía instantánea en cartucho de sílice-NH Biotage (DCM a DCM: EtOAc = 85: 15) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.101 g). MS/ESI+ 502.2 [MH]+, Rt 0.87 min (Método A).
Intermedio y compuesto J4: 5-(1-{4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}etil)-2-(ciclopropilmetil)-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000039_0003
Preparado de manera similar al intermedio J1 a partir de 2-(ciclopropilmetil)-5-(1-hidroxietil)-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona G4 (0.086 g), agitando durante 2 h, y purificado por cromatografía instantánea en cartucho de sílica gel Biotage (DCM a DCM: MeOH = 98: 2) para proporcionar el compuesto del título (0.105 g). MS/ESI+ 514.2 [MH]+, Rt 0.89 min (Método A).
Intermedio y compuesto J5: 5-(1-{4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}etil)-2,6-difenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000039_0004
Preparado de manera similar al intermedio J1 a partir de 5-(1-hidroxietil)-2,6-difenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona G5 (0.050 g, 0.17 mmol), agitando durante 2 h, y purificado por cromatografía instantánea en cartucho de sílica gel Biotage (DCM a DCM: MeOH = 98: 2) seguido de filtración a través de cartucho SCX (1 g), lavado con MeOH y luego eluyendo con NH32 M en MeOH para proporcionar el compuesto del título (0.033 g). MS/eS i+ 536.2 [MH]+, Rt 0.91 min (Método A).
Intermedio y compuesto J6: 5-(1-{4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}etil)-6-fenil-2-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000040_0001
Preparado de manera similar al intermedio J1 a partir de 5-(1-hidroxietil)-6-fenil-2-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidropiridazin-3-ona G6 (0.041 g, 0.133 mmol), agitando durante 2 h, y purificado por cromatografía instantánea en cartucho de sílica gel Biotage (DCM a DCM: MeOH = 98: 2) para proporcionar el compuesto del título (0.031 g). MS/ESI+ 551.1 [MH]+, Rt 0.70 min (Método A).
Intermedio y compuesto J7: 5-(1-{4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}etil)-2-bencil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000040_0002
Preparado de manera similar al intermedio J1 a partir de 2-bencil-5-(1-hidroxietil)-2,3-dihidropiridazin-3-ona G7 (0.140 g), agitando durante 2 h, y purificado por cromatografía instantánea en cartucho de sílica gel Biotage ( DCM a DCM: MeOH = 98: 2) para proporcionar el compuesto del título (0.287 g, 0.607 mmol). MS/ESI+ 474.0 [MH]+, Rt 0.84 min (Método A).
Intermedio y compuesto J8: 5-(1-{4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}etil)-2-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000040_0003
Preparado de manera similar al intermedio J1 a partir de 5-(1-hidroxietil)-2-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona G8 (0.080 g, 0.37 mmol), agitando durante 2 h, y purificado por cromatografía instantánea sobre cartucho de sílica gel Biotage (DCM a DCM: MeOH = 98: 2) para proporcionar el compuesto del título (0.170 g). MS/ESI+ 460.2 [MH]+, Rt 0.79 min (Método A).
Intermedio y compuesto J9: 5-(1-{4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}etil)-2-metil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Preparado de manera similar al intermedio J1 a partir de 5-(1-hidroxietil)-2-metil-2,3-dihidropiridazin-3-ona G9 (0.100 g, 0.649 mmol), agitando durante 2 h, y purificado por cromatografía instantánea sobre cartucho de sílica gel Biotage (Dc M a DCM: MeOH = 98: 2) para proporcionar el compuesto del título (0.115 g). MS/ESI+ 398.1 [MH]+, Rt 0.58 min (Método A).
Intermedio y compuesto J10: 5-(1-{4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}etil)-2-tert-butil-4-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000041_0001
Preparado de manera similar al intermedio J1 a partir de 2-tert-butil-5-(1-hidroxietil)-4-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona G10 (0.100 g, 0.367 mmol), agitando durante la noche y purificado por cromatografía instantánea en cartucho de sílica-NH Biotage (DCM: MeOH = 99: 1 a 90: 10) para proporcionar el compuesto del título (0.135 g). MS/ESI+ 516.3 [MH]+, Rt 1.11 min (Método A).
Intermedio y compuesto J11: 5-(1-{4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}etil)-2-bencil-4-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000041_0002
Preparado de manera similar al intermedio J1 a partir de 2-bencil-5-(1-hidroxietil)-4-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona G11 (0.088 g, 0.287 mmol), agitando durante la noche y purificado por cromatografía instantánea en cartucho de sílica-NH Biotage (DCM a DCM: EtOAc = 90: 10). Se requirió una purificación adicional por cromatografía instantánea en cartucho de sílica-NH Biotage (ciclohexano: EtOAc = 90: 10 a 50: 50) para proporcionar el compuesto del título como un amorfo incoloro (0.095 g). MS/ESI+ 550.2 [MH]+, Rt 1.06 min (Método A).
Intermedio y compuesto J12: 5-(1-{4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}etil)-2-metil-4-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000041_0003
Preparado de manera similar al intermedio J1 a partir de 5-(1-hidroxietil)-2-metil-4-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona G12 (0.065 g, 0.282 mmol), agitando durante 2 h; se añadió PPh3 adicional (0.3 eq.) seguido de DIAD (0.3 eq.), y la reacción se agitó a t.a. durante 2 h adicionales. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en cartucho de sílica-NH Biotage (DCM a DCM: EtOAc = 90: 10) seguido de filtración a través de cartucho SCX (5 g), lavado con MeOH y luego eluyendo con NH31 M en MeOH para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.070 g, 0.148 mmol, 52% de rendimiento). MS/ESI+ 474.2 [MH]+, Rt 0.77 min (Método A).
Intermedio y compuesto J13: 5-(1-{4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}etil)-2,4-difenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000042_0001
Preparado de manera similar al intermedio J1 a partir de 5-(1-hidroxietil)-2.4-difenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona G13 (0.087 g, 0.298 mmol), agitando durante 2 h y purificado por cromatografía instantánea en cartucho de sílica-NH Biotage (DCM a DCM: EtOAc = 90: 10) seguido de filtración a través de cartucho SCX (2 g), lavando con MeOH y luego eluyendo con NH3 1 M en MeOH. Se requirió una purificación adicional por cromatografía instantánea en cartucho de sílica-NH Biotage (ciclohexano: EtOAc = 80: 20 a 40: 60) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.080 g, 0.149 mmol, 50% de rendimiento). MS/ESI+ 536.2 [Mh]+, Rt 1.00 min (Método A).
Intermedio y compuesto J14: 5-(1-{4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}etil)-2-[2-(morfolin-4-il)etil]-4-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000042_0002
Preparado de manera similar al intermedio J1 a partir de 5-(1-hidroxietil)-2- [2-(morfolin-4-il)etil]-4-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona G14 (0.372 g), agitando durante la noche y purificado por cromatografía instantánea en cartucho de sílica-NH Biotage (DCM a DCM: MeOH = 95: 5) para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color amarillo (0.114 g). MS/ESI+ 573.2 [MH]+, Rt 0.49 min (Método A).
Intermedio y compuesto J15: 5-(1-{4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}etil)-4-fenil-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000042_0003
Preparado de manera similar al intermedio J1 a partir de 5-(1-hidroxietil)-4-fenil-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-3-ona G15 (0.121 g), agitando durante la noche; se añadió DIAD adicional ( 1 eq.) y la reacción se agitó a t.a. durante la noche. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre sílica gel (DCM: MeOH = 99: 1 a 97: 3) proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco (0.080 g). MS/ESI+ 536.9 [MH]+, Rt 0.79 min (Método A).
Intermedio y compuesto J16: 5-(1-{4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}etil)-2-bencil-4-ciclopentil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000043_0001
Preparado de manera similar al intermedio J1 a partir de 2-bencil-4-ciclopentil-5-(1-hidroxietil)-2,3-dihidropiridazin-3-ona G16 (0.358 g, 1.201 mmol), agitando durante la noche y purificado por cromatografía instantánea en cartucho de sílica gel Biotage (ciclohexano: EtOAc = 95: 5 a 60: 40) seguido de filtración en cartucho SCX, lavado con MeOH y luego eluyendo con NH3 2 M en MeOH, para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido (0.070 g, 0.148 mmol, 52% de rendimiento). MS/ESI+ 542.2 [MH]+, Rt 1.21 min (Método A).
Intermedio y compuesto J17: 5-({4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}metil)-2-bencil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000043_0002
Preparado de manera similar al intermedio J1 a partir de 2-bencil-5-(hidroximetil)-2,3-dihidropiridazin-3-ona G17 (0.030 g, 0.138 mmol), agitando durante 2 h, y purificado por cromatografía instantánea en cartucho de sílica gel Biotage (Dc M a DCM: MeOH = 98: 2) para proporcionar el compuesto del título (0.063 g). MS/ESI+ 460.2 [MH]+, Rt 0.80 min (Método A).
Ejemplo 1: 5-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}-2-bencil-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000043_0003
Una mezcla de 5-(1-{4-amino-3-yodo-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il} etil)-2-bencil-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona J1 (0.094 g, 0.17 mmol), ácido (3-fluoro-5-hidroxifenil) borónico (0.029 g, 0.188 mmol) y Pd(PPh3)4 (10 mg, 0.008 mmol) en DME (12 mL), etanol (2 ml) y carbonato de sodio acuoso saturado (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se detuvo mediante la adición de agua y se extrajo con DCM; La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en cartucho de sílica-NH Biotage (DCM a DCM: MeOH = 80: 20) para proporcionar el compuesto del título (32.2 mg, 0.06 mmol, 35% de rendimiento). MS/ESI+ 534.3 [MH]+, Rt 0.95 min (Método A).1
1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 5 ppm 10.20 (br. s.. 1 H). 8.08 (s. 1 H). 7.21-7.36 (m. 10 H). 6.98 - 7.00 (m. 1 H). 6.83 -6.87 (m. 1 H). 6.74 - 6.80 (m. 1 H). 6.64-6.69 (m. 1 H). 6.04 (q. 1 H). 6.00 - 8.00 (m. 2 H). 5.19 - 5.34 (m. 2 H). 1.66 (d.
3 H).
Ejemplo 2: 5-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}-2-metil-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000044_0001
Una mezcla de 5-(1-{4-amino-3-yodo-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il}etil)-2-metil-6-fenil-2,3-dihidropiridazin- 3-ona J2 (0.102 g), ácido (3-fluoro-5-hidroxifenil) borónico (0.037 g, 0.236 mmol), Pd(PPh3)4 (12 mg, 0.01 mmol) en DME (12 mL), etanol (2 ml) y carbonato de sodio acuoso saturado (4 ml) se calentó a 80 °C durante 4 horas. La reacción se detuvo mediante la adición de agua y se extrajo con DCM; La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho de sílica gel Biotage (DCM a DCM: MeOH = 80:20) para proporcionar el compuesto del título (10.5 mg, 0.022 mmol). MS/ESI+ 458.3 [MH]+, Rt 0.73 min (Método A).
1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 5 ppm 10.20 (br. s.. 1 H). 8.09 (s. 1 H). 7.24-7.31 (m. 5 H). 6.90 - 6.93 (m. 1 H). 6.84 -6.88 (m. 1 H). 6.77 - 6.82 (m. 1 H). 6.64 - 6.69 (m. 1 H). 6.25 - 7.50 (m. 2 H). 6.01 (q. 1 H). 3.66 (s. 3 H). 1.65 (d. 3 H). Ejemplo 3: 5-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}-6-fenil-2-(propan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000044_0002
Preparado de manera similar al Ejemplo 2, a partir de 5-(1-{4-amino-3-yodo-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1 -il}etil)-6-fenil-2-(propan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-3-ona J3 (0.100 g), calentando a 80 °C durante la noche; se añadieron ácido (3-fluoro-5-hidroxifenil)borónico adicional (0.5 eq) y Pd(PPh3)4 (0.05 eq) y la mezcla se calentó a la misma temperatura durante otras 7 h. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en cartucho de sílica gel Biotage (DCM a DCM: MeOH = 95: 5) para proporcionar el compuesto del título como un polvo de color amarillo pálido (0.045 g, 0.093 mmol). MS/ESI+ 486.3 [MH]+, Rt 0.88 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10.22 (br. s., 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.25-7.37 (m, 5 H), 6.83 - 6.89 (m, 2 H), 6.76 -6.82 (m, 1 H), 6.64 - 6.70 (m, 1 H), 6.06 (q, 1 H), 6.00 - 8.00 (m, 2 H), 5.09 - 5.20 (m, 1 H), 1.65 (d, 3 H), 1.22 - 1.30 (m, 6 H).
Ejemplo 4: 5-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}-2-(ciclopropilmetil)-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000045_0001
Preparado de manera similar al Ejemplo 2, a partir de 5-(1-{4-amino-3-yodo-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il}etil)-2-(ciclopropilmetil)-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona J4 (0.105 g), calentando a 80 °C durante l6 h, y purificado por cromatografía instantánea en cartucho de sílica gel Biotage (DCM a DCM: MeOH = 80: 20) para proporcionar el compuesto del título (0.0153 g, 0.031 mmol). MS/ESI+ 498.3 [MH]+, Rt 0.89 min (Método A).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10.20 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.23 - 7.34 (m, 5 H), 6.92 (s, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 6.76 -6.81 (m, 1 H), 6.63-6.69 (m, 1H), 6.30- 7.90 (m, 2 H), 6.05 (q, 1 H), 3.83-4.03 (m, 2 H), 1.66 (d, 3 H), 1.16- 1.32 (m, 1 H), 0.42-0.51 (m, 2 H), 0.29 - 0.41 (m, 2 H).
Ejemplo 5: 5-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}-2,6-difenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000045_0002
Preparado de manera similar al Ejemplo 2, a partir de 5-(1-{4-amino-3-yodo-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il} etil)-2,6-difenil-2,3-dihidropiridazin-3-ONA J5 (0.033 g), calentando a 80 °C durante 4 h, y purificada por cromatografía instantánea en cartucho de sílica gel Biotage (DCM a DCM: MeOH = 80: 20) para proporcionar el compuesto del título (0.0142 g, 0.027 mmol). MS/ESI+ 520.3 [MH]+, Rt 0.91 min (Método A).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10.23 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.59 - 7.64 (m, 2 H), 7.46 - 7.52 (m, 2 H), 7.36 - 7.44 (m, 3 H), 7.24 - 7.34 (m, 3 H), 7.07 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.80 - 6.85 (m, 1 H), 6.65 - 6.71 (m, 1 H), 6.11 (q, 1 H), 1.71 (d, 3 H).
Ejemplo 6: 5-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}-6-fenil-2-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000045_0003
Preparado de manera similar al Ejemplo 2, a partir de 5-(1-{4-amino-3-yodo-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il} etil)-6-fenil-2-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidropiridazin-3-ona J6 (0.031 g), calentando a 80 °C durante 16 h, y purificado por cromatografía instantánea en cartucho de sílica gel Biotage (DCM a DCM: MeOH = 80: 20) para proporcionar el compuesto del título (7.7 mg, 0.014 mmol). MS/ESI+ 535.3 [MH]+, Rt 0.73 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10.24 (s, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.76 (td, 1 H), 7.20 - 7.32 (m, 7 H), 7.02 (s, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 6.77 - 6.83 (m, 1 H), 6.65 - 6.71 (m, 1 H), 6.20 - 8.00 (m, 2 H), 6.09 (q, 1 H), 5.31 - 5.46 (m, 2 H), 1.69 (d, 3 H).
Ejemplo 7: 5-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}-2-bencil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000046_0001
Preparado de manera similar al Ejemplo 2, a partir de 5-(1-{4-amino-3-yodo-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il}etil)-2-bencil-2,3-dihidropiridazina -3-ona J7 (0.287 g, 0.607 mmol), calentando a 80 °C durante 2 h, y purificado por cromatografía instantánea en cartucho de sílicA-NH Biotage (DCM a DCM: MeOH = 80: 20) para proporcionar el compuesto del título (0.026 g, 0.057 mmol, 9% de rendimiento). MS/ESI+ 458.0 [MH]+, Rt 0.85 min (Método A).
1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 5 ppm 10.22 (br. s.. 1 H). 8.26 (s. 1 H). 7.95 (d. J=2.1 Hz. 1 H). 7.23 - 7.35 (m. 5 H).
6.91 - 6.94 (m. 1 H). 6.86 - 6.91 (m. 1 H). 6.64-6.71 (m. 2 H). 6.06 (q. J=7.0 Hz. 1 H). 6.00 - 8.00 (m. 2 H). 5.15 - 5.24 (m. 2 H). 1.85 (d. J=7.2 Hz. 3 H).
Ejemplo 8: 5-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}-2-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000046_0002
Preparado de manera similar al Ejemplo 2, a partir de 5-(1-{4-amino-3-yodo-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1 -il}etil)-2-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-onA J8 (0.170 g), calentando a 80 °C durante 2 h, y purificado por cromatografía instantánea en cartucho sílica-NH Biotage (DCM a Dc M: MeOH = 80: 20) para proporcionar el compuesto del título (0.032 g, 0.072 mmol). MS/ESI+ 444.3 [MH]+, Rt 0.82 min (Método A).
1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 5 ppm 10.23 (s. 1 H). 8.29 (s. 1 H). 8.09 (d. 1 H). 7.38 - 7.54 (m. 5 H). 6.94 - 6.97 (m. 1 H). 6.89-6.94 (m. 1 H). 6.77 - 6.80 (m. 1 H). 6.65-6.71 (m. 1 H). 6.25-8.00 (m. 2 H). 6.13 (q. 1 H). 1.91 (d. 3 H). Ejemplo 9: 5-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}-2-metil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000046_0003
Preparado de manera similar al Ejemplo 2, a partir de 5-(1-{4-amino-3-yodo-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il}etil)-2-metil-2,3-dihidropiridazina-3-ona j 9 (0.115 g), calentando a 80 °C durante 4 h, y purificado por cromatografía instantánea en cartucho de sílica gel Biotage (DCM a DCM: MeOH = 80: 20) para proporcionar el compuesto del título (0.067 g, 0.175 mmol ) MS/ESI+ 382.3 [MH]+, Rt 0.62 min (Método A).
1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 5 ppm 10.20 (s. 1 H). 8.27 (s. 1 H). 7.89 (d. 1 H). 6.92 - 6.94 (m. 1 H). 6.87 - 6.92 (m. 1 H). 6.64 - 6.71 (m. 2 H). 6.01 - 6.09 (m. 1 H). 6.10 - 8.00 (m. 2 H). 3.59 (s. 3 H). 1.85 (d. 3 H).
Ejemplo 10: 5-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}-2-tert-butil-4-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000047_0001
Preparado de manera similar al Ejemplo 2, a partir de 5-(1-{4-amino-3-yodo-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il}etil)-2-tert-butil-4-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona J10 (0.135 g), calentando a 80 °C durante 3 h, y purificado por cromatografía instantánea en cartucho de sílica-NH Biotage (EtOAc a EtOAc: MeOH = 80: 20) y secar a proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.046 g, 0.092 mmol). MS/ESI+ 500.4 [MH]+, Rt 1.06 min (Método A).
1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 5 ppm 10.28 (br. s.. 1 H). 8.18 (s. 1 H). 8.10 (s. 1 H). 7.41 - 7.52 (m. 3 H). 7.30 - 7.38 (m. 2 H). 6.94 - 6.98 (m. 1 H). 6.89 - 6.94 (m. 1 H). 6.66 - 6.73 (m. 1 H). 6.20- 7.80 (m. 2 H). 5.82 (q. 1 H). 1.78 (d. 3 H). 1.57 (s. 9 H).
Ejemplo 11: 5-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}-2-bencil-4-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000047_0002
Preparado de manera similar al Ejemplo 2, a partir de 5-(1-{4-amino-3-yodo-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il}etil)-2-bencil-4-fenil-2, 3-dihidropiridazin-3-ona J11 (0.93 g) y purificado por cromatografía instantánea en cartucho de sílica gel Biotage (DCM: MeOH = 99: 1 a 90: 10) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.041 g, 0.077 mmol). MS/ESI+ 534.3 [MH]+, Rt 1.02 min (Método A).
1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 5 ppm 10.23 (s. 1 H). 8.20 (s. 1 H). 8.15 (s. 1 H). 7.42 - 7.50 (m. 3 H). 7.27 - 7.37 (m. 7 H). 6.88 - 6.95 (m. 2 H). 6.66 - 6.71 (m. 1 H). 6.40 - 8.05 (m. 2 H). 5.83 (q. J=7.2 Hz. 1 H). 5.16 - 5.31 (m. 2 H). 1.78 (d. J=7.0 Hz. 3 H).
Ejemplo 12: 5-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}-2-metil-4-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000048_0001
Preparado de manera similar al Ejemplo 2, a partir de 5-(1- {4-amino-3-yodo-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il}etil)-2-metil-4-fenil-2 , 3-dihidropiridazin-3-una J12 (0.069 g, 0.146), calentando a 80 °C durante 2 h; se añadieron ácido (3-fluoro-5-hidroxifenil)borónico adicional (1.1 eq) y Pd(PPh3)4 (0.05 eq) y la mezcla se calentó a la misma temperatura durante la noche. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho de sílica gel Biotage (DCM a DCM: MeOH = 94: 6) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco (0.033 g, 0.072 mmol, 49% de rendimiento). MS/ESI+ 458.2 [MH]+, Rt 0.71 min (Método B).
1H RMN (400 MHz. DMSO-da) 5 ppm 10.22 (br. s.. 1 H). 8.15 (s. 1 H). 8.11 (s. 1 H). 7.41 - 7.50 (m. 3 H). 7.30-7.36 (m. 2 H). 6.92 - 6.95 (m. 1 H). 6.87 - 6.92 (m. 1 H). 6.65 - 6.71 (m. 1 H). 6.10 - 7.80 (m. 2 H). 5.77 - 5.84 (m. 1 H). 3.64 (s. 3 H). 1.77 (d. J=7.2 Hz. 3 H).
Ejemplo 13: 5-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}-2,4-difenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000048_0002
Preparado de manera similar al Ejemplo 2, a partir de 5-(1- {4-amino-3-yodo-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il}etil)-2.4-difenil-2,3 -dihidropiridazin-3-ona J13 (0.078 g, 0.146 mmol), calentando a 80 °C durante 2 h; se agregaron ácido (3-fluoro-5-hidroxifenil) borónico adicional (1.1 eq) y Pd(PPh3)4 (0.05) y la mezcla se calentó a la misma temperatura durante la noche. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho de sílica gel Biotage (DCM a DCM: EtOAc = 40: 60) para proporcionar el compuesto del título como un sólido beige (0.037 g, 0.071 mmol, 49% de rendimiento). MS/ESI+ 520.3 [MH]+, Rt 0.97 min (Método A).
1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 5 ppm 10.22 (s. 1 H). 8.34 (s. 1 H). 8.18 (s. 1 H). 7.53 - 7.59 (m. 2 H). 7.38 - 7.52 (m. 8 H). 6.90 - 6.97 (m. 2 H). 6.66 - 6.72 (m. 1 H). 6.20 - 8.30 (m. 2 H). 5.85 - 5.92 (m. 1 H). 1.84 (d. 3 H).
Ejemplo 14: 5-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}-2-[2-(morfolin-4-il)etil]-4-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000049_0001
Preparado de manera similar al Ejemplo 2, a partir de 5-(1- {4-amino-3-yodo-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il}etil)-2-[2-(morfolin-4 -il) etil] -4-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona J14 (0.114), calentando a 80 °C durante la noche; se añadieron
ácido (3-fluoro-5-hidroxifenil) borónico adicional (1.1 eq) y Pd(PPh3)4 (0.05 eq) y la mezcla se calentó a la misma
temperatura durante 2 h adicionales. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en cartucho de sílica-NH Biotage (DCM a DCM: MeOH a 90:10) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.056 g,
0.099 mmol). MS/ESI+ 557.4 [MH]+, Rt 0.54 min (Método A).
1H RMN (500 MHz. DMSO-d6) 5 ppm 10.22 (br. s.. 1 H). 8.14 - 8.18 (m. 2 H). 7.37 - 7.50 (m. 3 H). 7.28 - 7.36 (m. 2 H).
6.91 - 6.95 (m. 1 H). 6.85 - 6.91 (m.1 H). 6.68 (dt. 1 H). 5.93 - 8.36 (m. 2 H). 5.82 (q. 1 H). 4.10 - 4.23 (m. 2 H). 3.45 -3.53 (m. 4 H). 2.63 (t. 2 H). 2.34 -2.44 (m. 4 H). 1.78 (d. 3 H).
Ejemplo 15: 5-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}-4-fenil-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000049_0002
Preparado de manera similar al Ejemplo 2, a partir de 5-(1- {4-amino-3-yodo-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1 -il}etil)-4-fenil-2-(piridin- 3-il)-2,3-dihidropiridazin-3-en J15 (0.080 g), calentando a 65 °C durante la noche; se añadieron ácido
(3-fluoro-5-hidroxifenil) borónico adicional (1.1 eq) y Pd(PPh3)4 (0.06) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 2 h. El
producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en cartucho de sílica-NH (DCM: MeOH = 99:1 a 90:10) para
proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.024 g, 0.046 mmol). MS/ESI+ 521.3 [MH]+, Rt 0.81 min
(Método A).
1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 5 ppm 10.23 (br. s.. 1 H). 8.82 (d. 1H). 8.59 (dd. 1 H). 8.41 (s. 1 H). 8.19 (s. 1 H). 8.03
- 8.09 (m. 1 H). 7.42 - 7.57 (m. 6 H). 6.91 - 6.99 (m. 2 H). 6.66 - 6.73 (m. 1 H). 6.00 - 8.00 (m. 2 H). 5.91 (q. 1 H). 1.85
(d. 3 H).
Ejemplo 16: 5-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}-2-bencil-4-ciclopentil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Preparado de manera similar al Ejemplo 2, a partir de 5-(1- {4-amino-3-yodo-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il}etil)-2-bencil-4-ciclopentil-2,3-dihidropiridazin-3-ona J16 (0.200 g, 0.369 mmol), calentando a 80 °C durante la noche, y purificado por cromatografía instantánea en cartucho de sílica gel Biotage (ciclohexano: EtOAc = 90: 10 a 100% EtOAc) para obtener el título compuesto como un sólido blanco (0.107 g, 0.099 mmol, 55% de rendimiento). MS/ESI+ 526.4 [MH]+, Rt 1.17 min (Método A).
1H RMN (400 MHz. DMSO-da) 5 ppm 10.20 (s. 1 H). 8.25 (s. 1 H). 7.94 (s. 1 H). 7.20 - 7.37 (m. 5 H). 6.85 - 6.96 (m. 2 H). 6.64-6.76 (m. 1 H). 6.33-6.41 (m. 1 H). 5.95 - 7.77 (m. 2 H). 5.00-5.31 (m. 2 H). 3.52 (quin. 1 H). 1.32-2.13 (m.
11 H).
Ejemplo 17: 5-{1-[4-amino-3-(5-hidroxipiridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}-2-bencil-4-ciclopentil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000050_0001
A una mezcla de 5-(1-{4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}etil)-2-bencil-4-ciclopentil-2,3-dihidropiridazin-3-ona J16 (0.214 g, 0.395 mmol), 5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) piridin-3-ol (0.105 g, 0.474 mmol) en DME (20 mL), Pd Se añadieron (PPh3)4 (0.023 g, 0.019 mmol), etanol (3 ml) y carbonato de sodio acuoso saturado (5 ml) y la reacción se agitó a 80°C durante 3 h. La reacción se detuvo mediante la adición de agua y se extrajo con DCM; La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en cartucho de sílica gel Biotage (ciclohexano: EtOAc = 98: 2 a 80: 20) para proporcionar el compuesto del título (0.093 g, 0.183 mmol, 46% de rendimiento). MS/ESI+ 509.4 [MH]+, Rt 0.94 min (Método A).
1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 5 ppm 10.12 - 10.25 (m. 1 H).. 8.31 (d. 1 H). 8.26 (s. 1 H). 8.22 (d. 1 H). 7.95 (s. 1 H).
7.40 (dd. 1 H). 7.22 - 7.35 (m. 5 H). 6.96 - 7.65 (m. 2 H). 6.37 (q. 1 H). 5.09 - 5.26 (m. 2 H). 3.53 (quin. 1 H). 1.87 (d. 3 H). 1.33 - 2.17 (m. 8 H).
Ejemplo 18: 5-{[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil}-2-bencil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000050_0002
Preparado de manera similar al Ejemplo 2, a partir de 5-({4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il}metil)-2-bencil-2,3-dihidropiridazin-3-ona J17 (0.063 g), calentando a 80 °C durante 2 h, y purificado por cromatografía instantánea en cartucho de sílica-NH Biotage (DCM a DCM: MeOH = 80: 20) para proporcionar el compuesto del título (0.015 g, 0.03 mmol) . MS/ESI+ 444.2 [MH]+, Rt 0.82 min (Método A).
1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 5 ppm 10.19 (br. s.. 1 H). 8.28 (s. 1 H). 7.90 (d. J=2.01 Hz. 1 H). 7.24 - 7.34 (m. 5 H).
6.91 - 6.93 (m. 1 H). 6.85 - 6.90 (m. 1 H). 6.64-6.70 (m. 1 H). 6.55 - 6.57 (m. 1 H). 6.40- 7.80 (m. 2 H). 5.53 (s. 2 H).
5.20 (s. 2 H).
Ejemplo 19: 4-amino-6-{[1-(1-bencil-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-il)etil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo
Figure imgf000051_0001
A una solución de 5-(1-aminoetil)-2-bencil-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona I1 (0.056 g, 0.183 mmol) en t-BuOH (2 mL), se agregó 4-amino-6-cloropirimidin-5-carbonitrilo (0.028 g, 0.183 mmol) seguido de DIPEA (0.064 ml, 0.366 mmol) y la mezcla resultante se calentó hasta reflujo durante la noche. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en cartucho de sílica gel Biotage (DCM: MeOH = 99: 1 a 90: 10) para proporcionar el compuesto del título (0.044 g, 0.10 mmol, 57% de rendimiento). MS/ESI+ 424.3 [MH]+, Rt 0.98 min (Método A).
1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 5 ppm 7.96 (s. 1 H). 7.77 (d. 1 H). 7.55 - 7.59 (m. 2 H). 7.43 - 7.50 (m. 3 H). 7.24 - 7.37 (m. 7 H). 7.04 (s. 1 H). 5.20-5.30 (m. 2 H). 5.01-5.10 (m. 1 H). 1.23 (d. 3 H).
Ejemplo 20: 4-amino-6-(1-(1-metil-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-il)etilamino)pirimidin-5-carbonitrilo
Figure imgf000051_0002
Preparado de manera similar al Ejemplo 19 a partir de 5-(1-aminoetil)-2-metil-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona 12 (0.032 g, 0.141 mmol) y purificado por cromatografía instantánea en cartucho de sílica gel Biotage (DCM: MeOH = 99: 1 a 90: 10) para proporcionar el compuesto del título (0.033 g, 0.09 mmol, 67% de rendimiento). MS/ESI+ 348.2 [MH]+, Rt 0.73 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7.96 (s, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.55 - 7.60 (m, 2 H), 7.42 - 7.51 (m, 3 H), 7.27 (br. s., 2 H), 6.98 (s, 1 H), 4.97 - 5.05 (m, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 1.22 (d, 3 H).
Ejemplo 21: 4-amino-6-({1-[6-oxo-3-fenil-1-(propan-2-il)-1,6-dihidropiridazin-4-il]etil}amino)pirimidin-5-carbonitrilo
Figure imgf000051_0003
Preparado de manera similar al Ejemplo 19 a partir de 5-(1-aminoetil)-6-fenil-2-(propan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-3-ona 13 (0.030 g, 0.116 mmol) y purificado por cromatografía instantánea en cartucho s Na P de sílica-NH Biotage (ciclohexano: EtOAc = 80: 20 a 40: 60) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.029 g, 0.077 mmol, 67% de rendimiento). MS/ESI+ 376.1 [MH]+, Rt 0.87 min (Método A).
1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 5 ppm 7.97 (s. 1 H). 7.77 (d. 1 H). 7.55 - 7.61 (m. 2 H). 7.43 - 7.51 (m. 3 H). 7.28 (br. s..
2 H). 6.96 (s. 1 H). 5.09-5.19 (m. 2 H). 1.19-1.32 (m. 9 H).
Ejemplo 22: 4-amino-6-({1-[1-(ciclopropilmetil)-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-il]etil}amino)pirimidin-5-carbonitrilo
Figure imgf000052_0001
Preparado de manera similar al Ejemplo 19 a partir de 5-(1-aminoetil)-2-(ciclopropilmetil)-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona 14 (0.020 g) y purificado por cromatografía instantánea en cartucho de sílica gel Biotage ( DCM: MeOH = 99: 1 a 90: 10) para proporcionar el compuesto del título (0.0187 g, 0.048 mmol). MS/ESI+ 388.3 [MH]+, Rt 0.90 min (Método A).
1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 5 ppm 7.98 (s. 1 H). 7.79 (d. 1 H). 7.56 - 7.61 (m. 2 H). 7.44 - 7.51 (m. 3 H). 7.30 (br. s..
2 H). 7.00 (s. 1 H). 5.04 - 5.12 (m. 1 H). 3.86-4.00 (m. 2 H). 1.20 - 1.30 (m. 4 H). 0.45 - 0.51 (m. 2 H). 0.32 - 0.40 (m. 2 H).
Ejemplo 23: 4-amino-6-{[1-(6-oxo-1,3-difenil-1,6-dihidropiridazin-4-il)etil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo
Figure imgf000052_0002
Preparado de manera similar al Ejemplo 19 a partir de 5-(1-aminoetil)-2,6-difenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona 15 (0.023 g) y purificado por cromatografía instantánea en cartucho de sílica gel Biotage (DCM: MeOH = 99: 1 a 90:10) para proporcionar el compuesto del título (17.2 mg, 0.042 mmol). MS/ESI+ 410.3 [MH]+, Rt 0.93 min (Método A).
1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 5 ppm 8.01 (s. 1 H). 7.84 (d. 1 H). 7.64 - 7.69 (m. 2 H). 7.58 - 7.64 (m. 2 H). 7.45 - 7.54 (m. 5 H). 7.38-7.45 (m. 1 H). 7.32 (br. s.. 2 H). 7.13 (s. 1 H). 5.08-5.17 (m. 1 H). 1.28 (d. 3 H).
Ejemplo 24: 2-bencil-6-fenil-5-{1-[(9H-purin-6-il)amino]etil}-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000052_0003
A una solución de 5-(1-aminoetil)-2-bencil-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona I1 (0.056 g, 0.183 mmol) en t-BuOH (2 mL), se agregó 6-bromopurina (0.036 g, 0.183 mmol) seguido de DIPEA (0.064 mL, 0.366 mmol) y la mezcla resultante se calentó hasta reflujo durante la noche. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho de sílica gel Biotage (DCM: MeOH = 99: 1 a 90: 10) para proporcionar el compuesto del título (0.0337 g, 0.079 mmol, 43% de rendimiento). MS/ESI+ 424.3 [MH]+, Rt 0.85 min (Método A).
1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 5 ppm 13.01 (br. s.. 1 H). 8.05 - 8.48 (m. 3 H). 7.69 (br. s.. 2 H). 7.44 - 7.57 (m. 3 H).
7.24 - 7.39 (m. 5 H). 7.04 (br. s.. 1 H). 5.08- 5.34 (m. 3 H). 1.27 (br. s.. 3 H).
Actividad farmacológica de los compuestos de la invención.
Determinación in vitro de la actividad inhibidora de la enzima PI3K en el ensayo libre de células.
Las proteínas recombinantes humanas PI3Ka, PI3KP, PI3Ky y PI3K5 se adquirieron de Millipore Ltd (Billerica, MA). Los compuestos se disolvieron a 0.5 mM en DMSO y se probaron a diferentes concentraciones para determinar su actividad contra PI3K usando el ensayo de quinasa ADP-Glo™ (Promega, Madison WI) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
En resumen, las reacciones de la quinasa se realizaron en placas blancas de 384 pocilios (Greiner Bio-ona GmbH, Frickenhausen). Cada pocillo se cargó con 0.1 j l de compuestos de prueba y 2.5 j l de regulador de reacción 2x (Tris 40 mM pH 7.5, EGTA 0.5 mM, Na3VO40.5 mM, p-glicerofosfato 5 mM, BSA 0.1 mg/ml, DTT 1 mM), que contenía 50 jM de sustratos de PI y PS (sal de sodio L-a-fosfatidilinositol y L-a-fosfatidil-L-serina, Sigma-Aldrich, St. Louis MO) y las proteínas recombinantes PI3K (PI3Ky 0.25ng/jl, PI3K8 1 ng/jl, PI3Ka 0.125 ng/jl, PI3Kp 1 ng/jl).
Las reacciones se iniciaron agregando 2.5 j l de solución 2x ATP a cada pocillo (concentraciones finales: PI3Ky ATP 30 jM ; PI3K8 ATP 80 jM ; PI3Ka ATP 50 jM ; PI3Kp ATP 100 jM ) y se incubaron durante 60 minutos a temperatura ambiente. Subsecuentemente, cada reacción de quinasa se incubó durante 40 minutos con 5 j l de reactivo ADP-Glo™, permitiendo el agotamiento del ATP no consumido. Luego, se añadió el reactivo de detección de quinasa (10 j l) en cada pocillo para convertir ADP en ATP y permitir que se midiera el ATP recién sintetizado usando una reacción de luciferasa/luciferina. Después de 60 minutos de incubación, la señal de luminiscencia se midió usando un lector de multimarcadores Wallac EnVision® (PerkinElmer, Waltham MA).
El ajuste de curvas y el cálculo de IC50 se llevaron a cabo utilizando un modelo logístico de cuatro parámetros en XLfit (Id Bs , Guilford, Reino Unido) para Microsoft Excel (Microsoft, Redmont, WA).
Los compuestos de acuerdo con la invención mostraron una IC50 incluso inferior a 100 nM, o incluso una IC50 <10 nM en el ensayo inhibidor de PI3Kdelta descrito anteriormente en este documento.
Los resultados se proporcionan a continuación en la Tabla.
Tabla: Resultados de la determinación in vitro de la actividad inhibidora de la enzima PI3K en el ensayo libre de células
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
en donde los compuestos se clasifican en términos de potencia con respecto a su actividad inhibidora en PI3K-alfa, -beta, -gamma y -delta de acuerdo con lo siguiente:
++: IC50 < 10 nM
+: IC50 en el rango de 10-1000 nM
:IC50 > 1000 nM

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I)
    Figure imgf000055_0001
    en donde
    R1 y R4 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, cicloalquilo (C3-C7) y arilo, estando dicho arilo opcional e independientemente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, -OH, alquilo C1 -C6, haloalquilo (C1-C6) e hidroxialquilo (C1-C6);
    R2 es H o alquilo (C1-C6);
    R3 es H;
    R5 se selecciona del grupo que consiste en: -NR6R7 , alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), aminoalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; estando dicho arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo opcionalmente e independientemente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, -OH, -CN, alquilo (C1 -C6);
    Cy es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en 9H-purin-6-ilo (I-3), 1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-ilo, (I-4), pirimidin-4-ilo (I-6); dicho heteroarilo puede estar opcional e independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, -OH, -(CH2)pNR6R7 ; -CN, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1 -C6) y arilo, dicho arilo puede estar opcional e independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -OH, halógeno, -Cn , alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1 -C6);
    R6, R7 pueden tener significados iguales o diferentes en cada aparición, y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H y alquilo (C1 -C6), haloalquilo (C1 -C6), hidroxialquilo (C1-C6), o se forman, tomados junto con un átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 4 a 6 miembros que contiene opcionalmente uno o más grupos adicionales seleccionados de O, S, N, NH;
    Z, cuando está presente, es -NH; m es cero o 1;
    n es 1 o 2;
    p en cada aparición independientemente es cero o un entero que varía de 1 a 3;
    o sales farmacéuticamente aceptables y/o solvatos de los mismos;
    en donde dicho arilo son sistemas de anillo de carbono mono, bi o tricíclicos que tienen de 6 a 20 átomos, en donde al menos un anillo es aromático;
    dichos heteroarilo son sistemas de anillos mono, bi o tricíclicos con 5 a 20 átomos, en los que al menos un anillo es aromático y en el que al menos un átomo del anillo es un grupo seleccionado de N, NH, S u O;
    dicho heterocicloalquilo se refiere a grupos cicloalquilo monocíclicos saturados o parcialmente insaturados, que tienen de 3 a 6 átomos en el anillo, en los que al menos un átomo de carbono del anillo está reemplazado por al menos un grupo seleccionado de N, NH, S u O.
    2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en forma de una mezcla de enantiómeros o diastereoisómeros.
    3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Cy es 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo (I-4), opcional e independientemente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, -OH, -(CH2)pNR6R7 ; -CN, arilo, que puede estar opcional e independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -OH, halógeno, -CN, -alquilo (Ci-C6), haloalquilo (Ci-C6), hidroxialquilo (Ci-C6);
    en donde m es cero y todas las otras variables son como se define en la reivindicación 1;
    o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
    4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde
    Ri y R4 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, cicloalquilo (C3-C7) que es ciclopentilo y arilo que es fenilo;
    R2 se selecciona de H y alquilo (C1 -C6) que es metilo;
    R3 es H;
    R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C6) que es metilo, isopropilo o tert-butilo, cicloalquilo (C3-C7 ) que es ciclopropilo, arilo que es fenilo, heteroarilo que es piridinilo y heterocicloalquilo que es morfolinilo;
    Cy es un heteroarilo que es 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo (I-4), opcional e independientemente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno que es yodo, (CH2 VNR6R7 que es -NH2 , arilo que es fenilo, dicho arilo puede estar opcional e independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -OH y halógeno que es flúor; en donde -:
    R6 y R7 son -H;
    m es cero;
    n es 1;
    p es en cada aparición independientemente 0 o 1 o 2;
    o sales farmacéuticamente aceptables y/o solvatos de los mismos.
    5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Cy es pirimidin-4-ilo (1-6), opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, -OH, -(CH2 VNR6R7 ; -CN, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6);
    en donde m es 1 y todas las demás variables son como se define en la reivindicación 1;
    o sales farmacéuticamente aceptables y/o solvatos de los mismos.
    6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde
    R1 es arilo que es fenilo y R4 es H;
    R2 es alquilo (C1-C6) que es metilo;
    R3 es H;
    R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C6) que es metilo o isopropilo, cicloalquilo (C3-C7) que es ciclopropilo, arilo que es fenilo;
    Cy es pirimidin-4-ilo (1-6), sustituido por -(CH2 VNR6R7 , que es -NH2 y -CN; R6 y R7 son -H;
    m es 1;
    Z es -NH-;
    n es 1;
    p es en cada aparición independientemente cero o 1;
    o sales farmacéuticamente aceptables y/o solvatos de los mismos.
    7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de:
    5-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}-2-bencil-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona; 5-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}-2-metil-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona; 5-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}-6-fenil-2-(propan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-3-ona;
    5-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}-2-(ciclopropilmetil)-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona;
    5-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}-2,6-difenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona; 5-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}-6-fenil-2-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidropiridazin-3-ona;
    5-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}-2-bencil-2,3-dihidropiridazin-3-ona;
    5-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}-2-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona;
    5-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}-2-metil-2,3-dihidropiridazin-3-ona;
    5-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}-2-tert-butil-4-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona;
    5-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}-2-bencil-4-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona; 5-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}-2-metil-4-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona; 5-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}-2,4-difenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona; 5-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}-2-[2-(morfolin-4-il)etil]-4-fenil-2,3-dihidropiridazin-3-ona;
    5-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}-4-fenil-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-3-ona;
    5-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}-2-bencil-4-cidopentil-2,3-dihidropiridazin-3- ona;
    5-{1-[4-amino-3-(5-hidroxipiridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}-2-bencil-4-cidopentil-2,3-dihidropiridazin-3-ona;
    5-{[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil}-2-bencil-2,3-dihidropiridazin-3-ona;
    4- amino-6-{[1-(1-bencil-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-il)etil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo;
    4-amino-6-(1-(1-metil-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-il)etilamino)pirimidin-5-carbonitrilo;
    4-amino-6-({1-[6-oxo-3-fenil-1-(propan-2-il)-1,6-dihidropiridazin-4-il]etil} amino)pirimidin-5-carbonitrilo;
    4-amino-6-({1-[1-(cidopropilmetil)-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridazin-4-il]etil} amino)pirimidin-5-carbonitrilo;
    4-amino-6-{[1-(6-oxo-1,3-difenil-1,6-dihidropiridazin-4-il)etil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo;
    2-bencil-6-fenil-5-{1-[(9H-purin-6-il)amino]etil}-2,3-dihidropiridazin-3-ona,
    y las sales farmacéuticamente aceptables y/o solvatos de los mismos.
    8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ya sea solo o en combinación con uno o más ingredientes activos, en mezcla con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
    9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para uso como medicamento.
    10. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, para uso para el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste en enfermedades respiratorias que incluyen tos crónica idiopática, asma variante por tos, tos asociada con tumor torácico o cáncer de pulmón, tos viral o post-viral, síndrome de tos de las vías respiratorias superiores (UACS) o tos por goteo nasal posterior, o enfermedad de reflujo gastroesofágico asociada a la tos (reflujo tanto ácido como no ácido), asma, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedad pulmonar intersticial (tal como fibrosis pulmonar idiopática (IPF)), enfermedad cardíaca congestiva, sarcoidosis o infección (como tos ferina); infecciones virales (incluidas infecciones virales del tracto respiratorio y exacerbación viral de enfermedades respiratorias tales como el asma y la COPD); infecciones respiratorias no virales (incluidas aspergilosis y leishmaniasis); enfermedades alérgicas (incluyendo rinitis alérgica y dermatitis atópica); enfermedades autoinmunes (incluyendo artritis reumatoide y esclerosis múltiple); trastornos inflamatorios (incluida enfermedad inflamatoria intestinal); enfermedades cardiovasculares (incluyendo trombosis y aterosclerosis); neoplasias hematológicas; enfermedades neurodegenerativas; pancreatitis fallo multiorgánico; enfermedades renales; agregación plaquetaria; cáncer; motilidad del esperma; rechazo de trasplante; rechazo del injerto; lesiones pulmonares; y dolor (incluido el dolor asociado con artritis reumatoide u osteoartritis, dolor de espalda, dolor inflamatorio general, neuralgia post herpética, neuropatía diabética, dolor neuropático inflamatorio (trauma), neuralgia del trigémino y dolor central.
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