JP6730200B2

JP6730200B2 - ホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤としてのインドリジン誘導体

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Publication number: JP6730200B2
Application number: JP2016573030A
Authority: JP
Inventors: ビアゲッティ，マッテオ; アッチェッタ・アレッサンドロ; カペリ，アンナ・マリア; グアラ，マチルデ; レティーニ，ミケーレ
Original assignee: キエージ・フアルマチエウテイチ・エツセ・ピ・ア
Priority date: 2014-06-17
Filing date: 2015-06-16
Publication date: 2020-07-29
Anticipated expiration: 2035-06-16
Also published as: KR102420322B1; CN106661019B; KR20170015487A; EA031409B1; MX2016016583A; EP3157920A1; PH12016502291A1; TN2016000555A1; BR112016028845A2; ZA201608637B; AU2015276264B2; ES2750791T3; TW201625611A; EP3157920B1; CN106661019A; GEP20186938B; US9527869B2; US20150361100A1; CA2952287A1; IL249554A0

Description

発明の分野
本発明は、ホスホイノシチド３−キナーゼ（本明細書以下、ＰＩ３Ｋ）を阻害する化合物に関し、特に、本発明は、インドリジン誘導体である化合物、そのような化合物を調製する方法、それらを含有する医薬組成物及びその治療的使用に関する。

更に特に、本発明の化合物は、クラスＩのＰＩ３Ｋ活性又は機能の阻害剤であり、より具体的には、これらは、クラスＩＰＩ３ＫのΡΙ３Κα、ΡΙ３Κβ、ΡΙ３Κδ及び／又はΡΙ３Κγアイソフォームの活性又は機能の阻害剤である。

それゆえ、本発明の化合物は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）及び咳を含む呼吸器疾患；アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎を含むアレルギー疾患；全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematous）、関節リウマチ及び多発性硬化症を含む自己免疫疾患；炎症性腸疾患を含む炎症性障害；血栓症及びアテローム性動脈硬化を含む心血管疾患；血液悪性腫瘍；嚢胞性線維症；神経変性疾患；膵炎；多臓器不全；腎疾患；血小板凝集；ガン；精子運動能；臓器移植、特に移植拒絶反応；移植片拒絶；肺傷害；並びに関節リウマチ又は骨関節炎と関連する疼痛、背痛、全身性炎症性疼痛（general inflammatory pain）、ヘルペス後神経痛（post hepatic neuralgia）、糖尿病性神経障害、炎症性神経因性疼痛、三叉神経痛、中枢性疼痛を含む疼痛、並びに呼吸器感染症、気道損傷などのＰＩ３Ｋ酵素メカニズムに関連する多くの障害の処置に、ＰＩ３Ｋδ突然変異を有する患者における気道傷害の治療及び／又は予防に有用であり得る。

発明の背景
生化学では、キナーゼは、リン酸基をＡＴＰなどの高エネルギードナー分子から特異的な基質へ移動させる（リン酸化と称されるプロセス）酵素の一種である。具体的には、ＰＩ３Ｋ酵素は、イノシトール環の３’−ヒドロキシル基でホスホイノシチド（ＰＩ）をリン酸化することができる脂質酵素キナーゼである（非特許文献１）。原形質膜内に局在化しているＰＩは、プレクストリン相同（ＰＨ）、ＦＹＶＥ、ＰＸ及び他のリン脂質結合ドメインを含有するタンパク質をドッキングすることによって、シグナル伝達カスケードにおいてセカンドメッセンジャーとして作用することができることがよく知られている（非特許文献２、非特許文献３）。

それゆえ、ＰＩは、シグナル伝達、膜のトラフィッキング及び輸送の調節、細胞骨格構成、細胞の生存及び死、並びに多くの他の機能を含む多くの細胞プロセスにおいて、セカンドメッセンジャーとして作用することができる。

ＰＩは、グリセロールリン酸リンカーを介して細胞質イノシトール環に連結している２種の脂肪酸を介して、細胞膜の脂質二重層に結合し得る。ＰＩのイノシトール環は、ＰＩ３Ｋ酵素によってリン酸化されて、細胞の成長、生存及び増殖の調節を導き得る。この理由により、ＰＩ３Ｋ酵素によるＰＩのリン酸化は、哺乳動物の細胞表面受容体活性化と関連する最重要のシグナル伝達イベントの１つである（非特許文献４、非特許文献２）。

ＰＩ３Ｋ酵素は、配列相同性、構造、結合パートナー、活性化の様式及び基質選択性に基づいて、３種のクラス：クラスＩＰＩ３Ｋ、クラスＩＩＰＩ３Ｋ及びクラスＩＩＩＰＩ３Ｋに分類されている（非特許文献５、非特許文献６）。

クラスＩＰＩ３Ｋは、ホスホイノシチド−（４，５）−二リン酸（ＰＩ（４，５）Ｐ２）を、セカンドメッセンジャーとして機能するホスホイノシチド−（３，４，５）−三リン酸（ＰＩ（３，４，５）Ｐ３）へと変換する。ＰＩ（３，４，５）Ｐ３の細胞内レベルの増加によって活性化されるシグナル伝達カスケードは、５’特異的及び３’特異的ホスファターゼの作用を通して負に調節される（非特許文献７、非特許文献３、非特許文献８）。

クラスＩＩＰＩ３Ｋ酵素は、最近同定されたＰＩ３Ｋのクラスであり、これらの正確な機能はまだ明らかになっていない。

クラスＩＩＩＰＩ３Ｋ酵素は、クラスＩＰＩ３Ｋ酵素に構造的に関係のある単一のファミリーの一員からなり、エンドサイトーシス及び小胞輸送において重要であると思われる。しかしながら、クラスＩＩＩＰＩ３Ｋが食作用及びＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）シグナル伝達などの免疫細胞プロセスに関連し得ることを示す証拠がいくつかある。

クラスＩＰＩ３Ｋ酵素は、その活性化機序に基づいてクラスＩＡ及びクラスＩＢに更に分類され得る。

より詳細に述べると、クラスＩＡＰＩ３Ｋ酵素は、３種の密接に関係するアイソフォーム：ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ及びＰＩ３Ｋδを含み、一方で、クラスＩＢは、ＰＩ３Ｋγアイソフォームのみを含む。これらの酵素は、調節サブユニットと構成的に会合した、ｐ１１０（４種のタイプ：アルファ（α）、ベータ（β）、デルタ（δ）及びガンマ（γ）アイソフォーム）として公知の触媒サブユニットから構成されるヘテロ二量体である。最初の２種のｐ１１０アイソフォーム（α及びβ）は、遍在的に発現され、細胞の分化及び増殖に関与する。その結果として、ＰＩ３Ｋα及びＰＩ３Ｋβ酵素は、新規の化学療法剤の開発のターゲットとして幅広く研究されている。

その他では、ｐ１１０δ及びｐ１１０γアイソフォームは、白血球において主に発現され、白血球遊走、Ｂ及びＴ細胞の活性化並びに肥満細胞の脱顆粒などの免疫応答の活性化において重要である。それゆえ、ＰＩ３Ｋδ及びＰＩ３Ｋγアイソフォームは、炎症性呼吸器疾患及びガンにおいて非常に関係性が高い。

現在、当技術分野において公知のＰＩ３Ｋ酵素の阻害剤誘導体は、一般に、前記アイソフォーム（アルファα、ベータβ、デルタδ及びガンマγアイソフォーム）を阻害し得、これらは、前記の特定のアイソフォームが種々の疾患において果たす個々の役割に従って作用し得る。

ＰＩ３Ｋδアイソフォームの多くの遺伝的変異体が文献に記載されている（非特許文献９、非特許文献１０、非特許文献１１）。それらのいくつかは、触媒ドメイン（例えば、Ｅ１０２１Ｋ）に関係するが、他のものは異なる酵素領域（例えば、Ｃ２ドメインのＮ３３４Ｋ）において生じる。ＰＩ３Ｋ活性化がドメイン間相互作用又は他のタンパク質との相互作用に依存すると考えれば、これらの突然変異は、酵素の安定性の変化を導き、酵素活性化に影響を与えるだろう。更に、免疫不全におけるＰＩ３Ｋ突然変異の役割が記載されている（上の参考文献を参照）。これらの突然変異を有する患者は、呼吸器感染症を発症し、気道壁及び肺実質（lung parenchima）へ損傷を与え得る。

それゆえ、ＰＩ３Ｋ酵素メカニズムに関連する障害の処置のための好適なプロファイルを識別するために、別のものよりもＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ及びＰＩ３Ｋγアイソフォームに特異的なクラスＩＡ阻害剤の比活性アッセイが幅広く開発されている。そのような障害は、例えば、特発性の慢性咳、咳喘息、胸部腫瘍（thoracic tumour）又は肺ガンと関連する咳、ウイルス性の又はウイルス感染後の咳、上気道咳症候群（ＵＡＣＳ）又は後鼻漏咳（post nasal drip cough）、又は酸性及び非酸性の両方の胃食道逆流症と関連する咳、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺疾患、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、鬱血性心疾患、サルコイドーシス、感染症（百日咳など）から選択される呼吸器疾患、ウイルス性呼吸器感染症及び呼吸器疾患のウイルス性増悪を含むウイルス感染症；アスペルギルス症及びリーシュマニア症を含む非ウイルス性呼吸器感染症；アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎を含むアレルギー疾患；全身性エリテマトーデス、関節リウマチ及び多発性硬化症を含む自己免疫疾患；炎症性腸疾患を含む炎症性障害；血栓症及びアテローム性動脈硬化を含む心血管疾患；血液悪性腫瘍；神経変性疾患；膵炎；多臓器不全；腎疾患；血小板凝集；ガン；精子運動能；移植拒絶反応；移植片拒絶；肺傷害；並びに関節リウマチ又は骨関節炎と関連する疼痛、背痛、全身性炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、炎症性神経因性疼痛（外傷）、三叉神経痛及び中枢性疼痛を含む疼痛を含み得る。

Panayotou et al, Trends Cell Biol 2:358-60 (1992） Vanhaesebroeck B et al, Annu. Rev. Biochem 70, 535-602, 2001 Katso R et al, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17, 615-675, 2001 Cantley LC, Science 296, 1655-7, 2002 Vanhaesebroeck B et al, Exp. Cell Res. 253(1), 239-54, 1999 Leslie NR et al, Chem. Rev. 101(8), 2365-80, 2001 Vanhaesebroeck B et al., Trends Biochem. Sci. 22(7), 267-72, 1997 Toker A, Cell. Mol. Life Sci. 59(5), 761-79, 2002 Angulo et al., Science 2013, 342, 866-871 Kracker et al. J. Clinic. Immunol. 2014, 134, 233-234 Lucas et al. Nature Immunology 2014, 15, 88-97

ＰＩ３Ｋ酵素によって媒介される多数の病理学的応答の観点から、多くの障害の処置において有用であることができるＰＩ３Ｋ酵素の阻害剤に対する継続的なニーズがある。したがって、本発明は、上の理由からしばしば治療上望ましい特性を有し得る、クラスＩＰＩ３Ｋ酵素のＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ及びＰＩ３Ｋγアイソフォームの阻害剤である新規化合物に関する。

特に、本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋ酵素のδアイソフォームに対して又はγ及びδアイソフォームの両方に対して、同じ酵素の他のアイソフォームに対してよりもはるかに高い選択性を有し得る。

発明の概要
本発明は、ホスホイノシチド３−キナーゼの阻害剤として作用する、式（Ｉ）：

［式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３及びＸ_４、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｃｙ、Ｚ、ｍ、ｎ及びｐは、以下の発明の詳細な説明において報告するとおりである］
で示される化合物、その調製プロセス、単独の又は１以上の活性成分との組み合わせのいずれかの本化合物を１以上の薬学的に許容し得る担体との混合物で含む医薬組成物を対象とする。

１つの態様において、本発明は、医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。

更なる態様において、本発明は、ホスホイノシチド−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）酵素の過剰活性によって特徴付けられる及び／又はＰＩ３Ｋ活性の阻害が望まれる任意の疾患の、特に、アルファ及びベータ酵素アイソフォームに対するよりもデルタの又はデルタ及びガンマ酵素アイソフォームの両方への選択的阻害を介する、予防及び／又は治療のための医薬の調製のための本発明の化合物の使用を提供する。

更に、本発明は、ＰＩ３Ｋ酵素の阻害が望まれる任意の疾患の予防及び／又は治療のための方法であって、そのような処置を必要とする患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。

特に、本発明の化合物は、単独で又は他の活性成分と組み合わされて、例えば、咳、喘息、ＣＯＰＤ及びＩＰＦなどの炎症性気道閉塞によって特徴付けられる呼吸器の疾患の予防及び／又は治療のために投与され得る。

発明の詳細な説明
本発明は、ホスホイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害剤として作用する化合物クラスを対象とする。

前記の化合物クラスは、ＰＩ３ＫのクラスＩの活性又は機能を阻害し、より具体的には、これらは、クラスＩＰＩ３ＫのΡΙ３Κα、ΡΙ３Κβ、ΡΙ３Κγ及び／又はΡΙ３Κδアイソフォームの活性又は機能の阻害剤誘導体である。本発明は、式（Ｉ）：

［式中、
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３及びＸ_４は全てＣＨ基であるか、又はＸ_１、Ｘ_２、Ｘ_３及びＸ_４の少なくとも１つは窒素原子であり、他のものはＣＨ基であり、
各Ｒは、存在する場合、以下：−ＯＲ_５、−ＳＲ_５、−Ｓ（Ｏ）_ｑ−Ｒ_７、ハロゲン、−ＮＲ_１０Ｒ_１１、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アミノアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_５−Ｃ_７）シクロアルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）ヒドロキシアルキニルからなる群より、並びにアリール、ヘテロアリール及び（Ｃ_３−Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル（その各々は、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アミノアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_５−Ｃ_７）シクロアルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）ヒドロキシアルキニルから選択される１以上の基で、順に場合によりかつ独立して置換されている）から選択される基によって、選択され；
Ｒ_１は、−Ｈ、−ＯＲ_６、−ＳＲ_６、−Ｓ（Ｏ）_ｑ−Ｒ_８、ハロゲン、−ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１６、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アミノアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_５−Ｃ_７）シクロアルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）ヒドロキシアルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アミノアルキニルからなる群より、並びにアリール、ヘテロアリール及び（Ｃ_３−Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル（その各々は、ハロゲン、−ＮＲ_２２Ｒ_２３、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_２２Ｒ_２３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アミノアルコキシル、（Ｃ_３−Ｃ_６）ヘテロシクロアルキルオキシル又は（Ｃ_３−Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）ヒドロキシアルキニルから選択される１以上の基で、順に場合によりかつ独立して置換されている）から選択される基によって、選択され；
Ｒ_２は、−Ｈ、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｓ（Ｏ）_ｑ−Ｒ_１７、ハロゲン、−ＮＲ_１４Ｒ_１５、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１４Ｒ_１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１８、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アミノアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_５−Ｃ_７）シクロアルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）ヒドロキシアルキニルからなる群より、並びにアリール、ヘテロアリール及び（Ｃ_３−Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル（その各々は、ハロゲン；−ＮＲ_２４Ｒ_２５、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_２４Ｒ_２５、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）ヒドロキシアルキニルから選択される１以上の基で、順に場合によりかつ独立して置換されている）から選択される基によって、選択され；
Ｒ_３及びＲ_４は、同じであるか又は異なり、−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｃｙは、アリール、ヘテロアリール及び（Ｃ_３−Ｃ_６）ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；その各々は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＲ_１９Ｒ_２０、−ＣＨ_２ＮＲ_１９Ｒ_２０；−ＣＮ、−ＣＨ（Ｏ）、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１９Ｒ_２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２１、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）ヒドロキシアルキニルから選択される１以上の基によって、並びにアリール、ヘテロアリール及び（Ｃ_３−Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル（その各々は、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ＩＲ^ＩＩＩ、−ＮＲ^ＩＩＩＳ（Ｏ）_２Ｒ^ＩＩ、−ＮＲ^ＩＲ^ＩＩＩ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_６）ヘテロシクロアルキルから選択される１以上の基で、順に場合によりかつ独立して置換されている）から選択される基によって場合によりかつ独立して置換されており；
ここで、Ｒ^Ｉ、Ｒ^ＩＩ及びＲ^ＩＩＩは、同じであるか又は異なり、−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及びアルカノイルからなる群より独立して選択され；
Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_９、Ｒ_１６、Ｒ_１８及びＲ_２１は、同じであるか又は異なり、−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アミノアルキル、アルカノイル及びアリールアルカノイルからなる群より独立して選択され；
Ｒ_７、Ｒ_８及びＲ_１７は、同じであるか又は異なり、ＮＲ_１２Ｒ_１３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アミノアルキルからなる群より、又はアリール、ヘテロアリール及び（Ｃ_３−Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル（その各々は、ハロゲン、−ＮＲ_２２Ｒ_２３、−ＣＨ_２ＮＲ_２２Ｒ_２３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）ヒドロキシアルキニルから選択される１以上の基で、順に場合によりかつ独立して置換されている）から選択される基によって独立して選択され；
Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５、Ｒ_１９、Ｒ_２０、Ｒ_２２、Ｒ_２３、Ｒ_２４及びＲ_２５は、同じであるか又は異なり、−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ヒドロキシアルキル及びアルカノイルからなる群より独立して選択されるか、又はこれらが連結している窒素原子、Ｒ_１０及びＲ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１３、Ｒ_１４及びＲ_１５、Ｒ_１９及びＲ_２０、Ｒ_２２及びＲ_２３、Ｒ_２４及びＲ_２５のいずれか１つと一緒になって、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨから選択される１つの追加のヘテロ原子又はヘテロ原子の基を場合により含有する５〜６員複素環を形成してよく；
Ｚは、存在する場合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）_２−から選択される原子又は基であり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、１又は２であり、
ｐは、０又は１〜３の範囲の整数であり、
ｑは、１〜２の範囲の整数である］
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩に関する。

定義
用語「薬学的に許容し得る塩」は、本明細書において使用される場合、遊離の酸性基又は塩基性基のいずれか（存在するならば）を薬学的に許容し得るものとして従来意図される任意の塩基又は酸との対応する付加塩に変換することによって親化合物が好適に修飾されている、式（Ｉ）で示される化合物の誘導体を指す。

したがって、前記塩の好適な例は、アミノ基などの塩基性残基の鉱酸又は有機酸付加塩、並びにカルボン酸基などの酸性残基の鉱塩基又は有機塩基付加塩を含み得る。

本発明の範囲内の塩を調製するために好適に使用され得る無機塩基の陽イオンは、カリウム、ナトリウム、カルシウム又はマグネシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属のイオンを含む。

主要化合物（塩基として機能する）と塩を形成するための無機酸又は有機酸とを反応させることによって得られるものは、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸及びクエン酸の塩を含む。

用語「ハロゲン原子」は、本明細書において使用される場合、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、好ましくは塩素又はフッ素を含む。

用語「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」は、構成炭素原子の数が１〜６の範囲にある、直鎖又は分岐アルキル基を指す。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルである。

表現「（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル」は、１以上の水素原子が１以上のハロゲン原子（互いに同じであっても異なっていてもよい）に置き換わっている、上に定義した「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」基を指す。

したがって、前記（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル基の例は、水素原子の全てがハロゲン原子、例えばトリフルオロメチル又はジフルオロメチル基に置き換わっている、ハロゲン化、ポリハロゲン化及び完全にハロゲン化されたアルキル基を含み得る。

類推法によって、用語「（Ｃ_１−Ｃ_６）ヒドロキシアルキル」又は「（Ｃ_１−Ｃ_６）アミノアルキル」は、１以上の水素原子が１以上のヒドロキシ（ＯＨ）又はアミノ基にそれぞれ置き換わっている、上に定義した「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」基を指す。

本説明において、他に提供しない限り、アミノアルキルの定義は、１以上の（ＮＲ_１０Ｒ_１１）によって置換されているアルキル基を包含する。

上に定義したとおりの置換基Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５、Ｒ_１９、Ｒ_２０、Ｒ_２２、Ｒ_２３、Ｒ_２４及びＲ_２５に関して、本明細書では、Ｒ_１０及びＲ_１１又はＲ_１２及びＲ_１３などのいずれかが、これらが連結している窒素原子と一緒になって、５〜６員複素環ラジカルを形成する場合、前記複素環ラジカル内の少なくとも１個の更なる環炭素原子が、少なくとも１個のヘテロ原子又はヘテロ基（例えば、Ｎ、ＮＨ、Ｓ又はＯ）に置き換わっていてよく、かつ／又は−オキソ（＝Ｏ）置換基を有していてよいことが更に説明される。前記複素環ラジカルは、更に、環内の利用可能な位置上で、すなわち炭素原子上で、又は置換に利用可能なヘテロ原子若しくはヘテロ基上で場合により置換され得る。炭素原子上での置換は、スピロ二置換並びに２個の隣接する炭素原子上での置換を含み、したがって、両方の場合で追加の５〜６員複素環を形成する。したがって、前記複素環ラジカルの例は、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−モルホリニル、ピペラジン−４−イル−２−オン、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル−２−オン、７−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、２−メチル−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル、９−メチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル、及び（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イルである。

用語「（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル」は、３〜７個の環炭素原子を含有する飽和環状炭化水素基を指す。非限定例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。

用語「（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル」は、原子数が２〜６の範囲にある、cis又はtrans立体配置の、１以上の二重結合を有する直鎖又は分岐の共役又は非共役の炭素鎖を指す。

類推法によって、用語「（Ｃ_５−Ｃ_７）シクロアルケニル」は、５〜７個の環炭素原子及び１又は２個の二重結合を含有する環状炭化水素基を指す。

用語「（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル」は、原子数が２〜６の範囲にある、１以上の三重結合を有する直鎖又は分岐炭素鎖を指す。

用語「（Ｃ_２−Ｃ_６）ヒドロキシアルキニル」は、１以上の水素原子が１以上のヒドロキシ（ＯＨ）基に置き換わっている、上に定義した「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキニル」基を指す。

用語「（Ｃ_２−Ｃ_６）アミノアルキニル」は、１以上の水素原子が１以上の（ＮＲ_１０Ｒ_１１）基に置き換わっている、上に定義した「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキニル」基を指す。

表現「アリール」は、少なくとも１個の環が芳香族である、６〜２０個、好ましくは６〜１５個の環原子を有する単環式、二環式又は三環式炭素環系を指す。

表現「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環が芳香族でありかつ少なくとも１個の環原子がヘテロ原子又は複素芳香族基（例えば、Ｎ、ＮＨ、Ｓ又はＯ）である、５〜２０個、好ましくは５〜１５個の環原子を有する単環式、二環式又は三環式環系を指す。

好適なアリール又はヘテロアリール単環式環系の例は、例えば、フェニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、フラニルラジカルなどを含む。

好適なアリール又はヘテロアリール二環式環系の例は、ナフタレニル、ビフェニレニル、プリニル、プテリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、インデニル、ジヒドロ−インデニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル（dihydrobenzodioxepinyl）、ベンゾオキサジニルラジカルなどを含む。

好適なアリール又はヘテロアリール三環式環系の例は、フルオレニルラジカル並びに前述のヘテロアリール二環式環系のベンゾ縮合誘導体を含む。

派生表現「（Ｃ_３−Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１個の環炭素原子が少なくとも１個のヘテロ原子又はヘテロ基（例えば、Ｎ、ＮＨ、Ｓ又はＯ）に置き換わっているか又は−オキソ（＝Ｏ）置換基を有し得る、飽和又は部分不飽和単環式（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基を指す。前記複素環ラジカルは、更に、環内の利用可能な位置上で、すなわち炭素原子上で、又は置換に利用可能なヘテロ原子若しくはヘテロ基上で場合により置換され得る。炭素原子上での置換は、スピロ二置換並びに２個の隣接する炭素原子上での置換を含み、したがって、両方の場合で追加の５〜６員複素環を形成する。したがって、前記複素環ラジカルの例は、１−ピロリジニル、１−メチル−２−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−モルホリニル、ピペラジン−４−イル−２−オン、４−メチルピペラジン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル−２−オン、７−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、２−メチル−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル、９−メチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル、及び（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イルである。

（Ｃ_３−Ｃ_６）ヘテロシクロアルキルの非限定例は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロ−又はテトラヒドロ−ピリジニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、２Ｈ−又は４Ｈ−ピラニル、ジヒドロ−又はテトラヒドロフラニル、ジヒドロイソオキサゾリル、ピロリジン−２−オン−イルラジカルなどによって表される。

用語「アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」は、構成炭素原子の数が１〜６の範囲にある、直鎖又は分岐アルキル基に連結されたアリール環、例えば、フェニルメチル、フェニルエチル又はフェニルプロピルを指す。

用語「アルカノイル」は、ＨＣ（Ｏ）−又はアルキルカルボニル基（例えば、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルＣ（Ｏ）−）を指し、ここで、基「アルキル」は、上に定義した意味を有する。非限定例は、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイルを含む。

用語「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合された、指定の炭素数の直鎖又は分岐炭化水素を指す。

類推法によって、派生表現（Ｃ_３−Ｃ_６）ヘテロシクロアルキルオキシル及び（Ｃ_３−Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシルは、酸素架橋及び鎖状ヘテロシクロアルキル−アルコキシル基を介して結合された、ヘテロシクロアルキル基を指す。そのような（Ｃ_３−Ｃ_６）ヘテロシクロアルキルオキシル及び（Ｃ_３−Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシル基の非限定例は、それぞれ、（ピペリジン−４−イル）オキシ、１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ、２−（ピペリジン−４−イル）エトキシル、２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ及び２−（４−モルホリノ）エトキシである。

同様に、派生表現「（Ｃ_１−Ｃ_６）アミノアルコキシル」は、酸素架橋を介して結合された上に定義したとおりの（Ｃ_１−Ｃ_６）アミノアルキル基を指し、非限定例は、（２−（ジメチルアミノ）エトキシである。

用語「アリールアルカノイル」は、アリールＣ（Ｏ）又はアリールアルキルカルボニル基［例えば、アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルＣ（Ｏ）−］を指し、ここで、アリール及びアルキルは、上に定義した意味を有する。非限定例は、ベンゾイル、フェニルアセチル、フェニルプロパノイル又はフェニルブタノイルラジカルによって表される。

表現「飽和、部分不飽和又は芳香族の５又は６員シクロアルカン−ジイル、アリーレン−ジイル又は複素環−ジイル」は、１，２−フェニレン−ジイル；２，３−、３，４−、４，５−又は５，６−ピリジン−ジイル；３，４−、４，５−又は５，６−ピリダジン−ジイル；４，５−又は５，６−ピリミジン−ジイル；２，３−ピラジンジイル；２，３−、３，４−又は４，５−チオフェン−ジイル／フラン−ジイル／ピロール−ジイル；４，５−イミダゾール−ジイル／オキサゾール−ジイル／チアゾールジイル；３，４−又は４，５−ピラゾール−ジイル／イソオキサゾールジイル／イソチアゾール−ジイル、それらの飽和又は部分不飽和類似体などを含む、５又は６個の構成要素を有する好適なビシナル二置換シクロアルカン又は複素環残基を指す。

本明細書において使用される場合、表現「環系」は、アリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールなどの、飽和、部分不飽和又は不飽和であり得る単環式又は二環式環系を指す。

本明細書において使用される場合、用語「基」、「ラジカル」又は「フラグメント」又は「置換基」は、同義語であり、結合又は他のフラグメント若しくは分子に結合可能な分子の官能基又はフラグメントを指すことを意図する。２つの文字又は記号の間にない破線（「−」）は、置換基のための結合点を表すことを意味する。図で表される場合、環状官能基（例えば、式Ｉ−１〜Ｉ−９）内の結合点は、官能基が結合又は分子の他のフラグメントに結合可能である、利用可能な環原子の１つに位置する点（「・」）を用いて表示される。

本明細書において使用される場合、オキソ部分は、他の一般的な表示、例えば（＝Ｏ）の代わりに、（Ｏ）によって表される。したがって、一般式に関して、カルボニル基は、本明細書において、好ましくは、−ＣＯ−、−（ＣＯ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−などの他の一般的な表示の代わりに、−Ｃ（Ｏ）−として表される。一般に、括弧に入れられた基は、鎖内に含まれない側基であり、そして、括弧は、有用であると見なされる場合、直鎖状の化学式の曖昧さを解消する助けとなるように使用され；例えば、スルホニル基−ＳＯ_２−は、例えば、スルフィン酸基−Ｓ（Ｏ）Ｏ−に対する曖昧さを解消するために、−Ｓ（Ｏ）_２−として表してもよい。

塩基性アミノ基又は第四級アンモニウム基が式Ｉで示される化合物内に存在する場合は必ず、塩化物、臭化物、ヨウ化物、トリフルオロ酢酸、ギ酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、硝酸、マレイン酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、パモ酸及びナフタレンジスルホン酸の中から選択される生理学的な許容し得る陰イオンが存在し得る。同様に、ＣＯＯＨ基などの酸性基の存在下で、例えばアルカリ金属イオン又はアルカリ土類金属イオンを含む対応する生理学的な陽イオン塩も同様に存在し得る。

当業者には、式（Ｉ）で示される化合物が、１個の立体中心（すなわち、式（ＩＡ）中、アスタリスクを付記した炭素原子（＊）によって表される）を少なくとも含有でき、それゆえ、光学立体異性体として存在し得ることが明らかであろう。

本発明に係る化合物が少なくとも１個の立体中心を有する場合、これらはそれに応じてエナンチオマーとして存在し得る。本発明に係る化合物が２個以上の立体中心を保有する場合、これらは追加的にジアステレオ異性体として存在し得る。全てのそのような単一のエナンチオマー、ジアステレオ異性体及びその任意の割合の混合物が本発明の範囲内に包含されることが理解されるべきである。炭素（＊）の絶対配置（Ｒ）又は（Ｓ）は、基の優先順位に基づくカーン・インゴルド・プレローグ（Cahn-Ingold-Prelog）命名法に基づいて帰属される。

アトロプ異性体は、単結合の周りの束縛された回転から生じる立体異性体であり、その回転に対する立体歪み障壁は、配座異性体の単離を可能にするのに十分に高い（Bringmann G et al, Angew. Chemie Int. Ed. 44 (34), 5384-5427, 2005. doi:10.1002/anie.200462661）。

Okiは、所与の温度で１０００秒を超える半減期で相互変換するアトロプ異性体を配座異性体として定義した（Oki M, Topics in Stereochemistry 14, 1-82, 1983）。

アトロプ異性体は、多くの場合にこれらが熱的に平衡化され得るが他のキラリティーの形態では異性化が通常化学的にのみ可能であるという点で、他のキラル化合物と異なる。

アトロプ異性体の分離は、選択晶析などのキラル分割法によって可能である。アトロプ−エナンチオ選択的又はアトロプ選択的合成においては、一方のアトロプ異性体が他方のものを犠牲にして形成される。アトロプ選択的合成は、Corey Bakshi Shibata（ＣＢＳ）触媒、プロリンから誘導される不斉触媒のようなキラル補助剤の使用によって、又は異性化反応が一方のアトロプ異性体を他方よりも選好する場合は熱力学的平衡に基づくアプローチによって実施され得る。

式（Ｉ）で示される化合物のラセミ形態、並びに個々のアトロプ異性体（その対応するエナンチオマーを実質的に含有しない）及び立体異性体を多く含むアトロプ異性体の混合物は、本発明の範囲内に包含される。

式Ｉで示される化合物についての本明細書の下記の全ての好ましい群又は実施態様は、互いに組み合わせてよく、かつ同様に準用してよいことが理解されるべきである。

好ましい実施態様において、本発明は、ｎ＝１、Ｒ_３がＨを除いて上記と同じ意味を有し、Ｒ_４がＨであり、そしてキラル炭素（＊）の絶対配置が（Ｒ）である、上に定義したとおりの式（Ｉ）で示される化合物を対象とする。

別の実施態様において、炭素（＊）の好ましい立体配置は（Ｓ）である。

好ましい実施態様において、本発明に記載される式（Ｉ）で示される化合物は、ジアステレオ異性体の混合物として存在する。

第一の好ましい化合物の群は、
Ｒ_３が、Ｈ及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択され；
Ｒ_４が、Ｈであり；
Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、ｍ、ｎ、ｐ、Ｚ、Ｃｙ及びＸ_１−４が、上に定義したとおりである、式（Ｉ）で示される化合物の群である。

より好ましい化合物の群は、
Ｒ_３が、Ｈ及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択され；
Ｒ_４が、Ｈであり；
Ｃｙが、Ｉ−１〜Ｉ−９からなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここで、（Ｉ−１）が３Ｈ−プリン−３−イルであり、（Ｉ−２）が９Ｈ−プリン−９−イルであり、（Ｉ−３）が９Ｈ−プリン−６−イルであり、（Ｉ−４）が１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イルであり、（Ｉ−５）が６−オキソ−５Ｈ−，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルであり、（Ｉ−６）がピリミジン−４−イルであり、（Ｉ−７）がピリミジン−２−イルであり、（Ｉ−８）がピラジン−２−イルであり、（Ｉ−９）が１，３，５−トリアジン−２−イルであり；その各々が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＲ_１９Ｒ_２０、−ＣＨ_２ＮＲ_１９Ｒ_２０、−ＣＮ、−ＣＨ（Ｏ）、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１９Ｒ_２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２１、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）ヒドロキシアルキニルから選択される１以上の基によって、又はアリール、ヘテロアリール及び（Ｃ_３−Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル（その各々は、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ＩＲ^ＩＩＩ、−ＮＲ^ＩＩＩＳ（Ｏ）_２Ｒ^ＩＩ、−ＮＲ^ＩＲ^ＩＩＩ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_６）ヘテロシクロアルキルから選択される１以上の基で、順に場合によりかつ独立して置換されている）から選択される基によって場合によりかつ独立して置換されており；他の可変部が全て上に定義したとおりである、式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩の群である。

Ｉ−１〜Ｉ−９は、以下のとおりに図で表され得る：

上に説明したとおり、図で表される場合、モノラジカル記号「・」は、官能基が結合又は分子の他のフラグメントに結合可能である場所を示す、利用可能な環原子の１つに位置する。これは、その範囲を図で表した構造だけに限定するものではなく；本発明はまた、官能基内の他の化学的に許容し得る結合点の位置を含む。

好ましいアリール、ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル基の例は、フェニル、ピリジニル、チアゾリル及びテトラゾリル基であり、いくつかの特に好ましいものは、３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル、２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル、５−ヒドロキシピリジン−３−イル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルであり；以下に報告する構造に対応する（CHEMAXON 6.0.4 name to structure tool（名称から構造への変換ツール））。

１つの実施態様において：
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３及びＸ_４は全て、ＣＨ基であり；
Ｒは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、例えばメチル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、及びハロゲン、より好ましくはフルオロ、クロロ及びブロモからなる群より選択され；
Ｒ_１は、水素、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、例えば３−ペンタ−１−イン−１−イル、Ｃ_２−Ｃ_６アミノアルキニル、例えば３−ジメチルアミノプロパ−１−イン−１−イル、及びＣ_２−Ｃ_６ヒドロキシアルキニル、例えば３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル、アリール、例えばフェニル、ヘテロアリール、例えばピリジル、ピラジニル、チエニル及びチアゾリル、Ｃ_３−Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、例えば３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル−２−オン及び４−メチルピペラジン−１−イル−２−オン、基−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ _２２Ｒ _２３、例えば４−モルホリノメチル、２−メチル−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イルメチル、９−メチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イルメチル、７−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イルメチル及び５−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イルメチルからなる群において選択され、ここで、各アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、例えば塩素及びフッ素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、例えばメチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、例えば４−モルホリノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル、例えば１−メチルピロリジン−１−イル、−ＮＲ_２２Ｒ_２３、例えばジメチルアミノ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_２２Ｒ_２３、例えば２−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ、４−モルホリノメチル、２−（４−モルホリノ）エチル、１−ピロリジノメチル及び（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル、（Ｃ_３−Ｃ_６）ヘテロシクロアルコキシル、例えば１−メチルピペリジン−４−イル−オキシル、（Ｃ_３−Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシル、例えば２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシル、２−（４−モルホリノ）エトキシル、２−ジメチルアミノエトキシル及び２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシルから独立して選択される１又は２個の基によって場合により置換されていてよく；
Ｒ_２は、水素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、アリール、例えばフェニル（ハロゲン、例えばフルオロ及びメチルによって場合により置換されている）、ヘテロアリール、例えばピリジニルからなる群において選択され；
Ｒ_３は、Ｈ及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、例えばメチル及びエチルからなる群より選択され；
Ｒ_４は、Ｈであり；
Ｃｙは、以下の群より選択されるヘテロアリールであり：９Ｈ−プリン−６−アミン−９−イル、３Ｈ−プリン−６−アミン−３−イル、９Ｈ−プリン−６−イル、４−アミノ−５−シアノピリミジン−６−イル、４−アミノ−５−ホルミルピリミジン−６−イル、４−アミノ−５−ブロモピリミジン−６−イル、４−アミノ−５−トリフルオロメチルピリミジン−６−イル、４−アミノ−５−メチルピリミジン−６−イル、４−アミノ−５−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピリミジン−６−イル、４−アミノ−５−カルバモイルピリミジン−６−イル、４−アミノ−５−カルボキシピリミジン−６−イル、２−アミノ−３−ピラジニル、４−アミノ−５−ヒドロキシメチルピリミジン−６−イル、４−アミノ−５−（４−モルホリノメチル）ピリミジン−６−イル、４−アミノ−５−（ヒドロキシイミノメチル）−ピリミジン−６−イル、４−アミノ−５−（３−ヒドロキシプロピン−１−イル）ピリミジン−６−イル、４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（３−アセチルアミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（５−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（３−メタンスルホニルアミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（５−ヒドロキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（３−アミノスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（３−スルホニルアミノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（３−アミノスルホニル−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（３−アミノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（３−シアノ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（３−ヒドロキシプロピン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル及び４−アミノ−３−（２−アミノチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル；
ｍは、１であり；
ｎは、１であり；
ｐは、１であり；
Ｚは、存在しないか、又は−ＮＨ−若しくは−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択され；
そして、他の可変部は全て、上に定義したとおりである。

第二の好ましい化合物の群は、
Ｒ_３が、メチルであり；
Ｒ_４が、Ｈであり；
Ｃｙが、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イルであり、これが、−ＮＲ_１９Ｒ_２０及びアリール（ＯＨ及びハロゲンから選択される１以上の基によって場合により置換されている）から選択される１以上の基によって場合によりかつ独立して置換されている；式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩の群である。

より好ましい化合物の群は、
Ｒ_１が、４−モルホリノメチル、２−メチル−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イルメチル、９−メチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イルメチル、７−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イルメチル及び５−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イルメチルからなる群より選択され；
Ｒ_３が、メチルであり；
Ｒ_４が、Ｈであり；
Ｃｙが、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル（Ｉ−４）であり、これが、−ＮＨ_２によって４位でかつ３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルによって３位で置換されている；式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩の群である。

具体的な実施態様によれば、本発明は、以下の表に列挙する化合物：及びその薬学的に許容し得る塩を提供する。

本明細書上記に列挙した化合物全てを含む式（Ｉ）で示される化合物は、一般に、一般的に公知の方法を使用して以下に示される下記スキームに概説される手順に従って又は当業者が容易に適用できるわずかに改変した手順に従って調製され得る。

以下に記載しかつ以下のスキームに報告する調製プロセスは、本発明の化合物の調製に利用可能な合成法の範囲を限定するものと見なされるべきではない。

本明細書以下における、スキーム１〜４は、スキーム５〜１１と一緒に、大まかに言えば本発明に係る化合物の合成手順を網羅する。記載するプロセスは、本発明の所望の化合物のいずれかを得るために、当業者に公知の任意の適切な変形を通して適切な改変を受け易いため特に有利である。そのような変形は、本発明の範囲内に含まれる。具体的な詳細又は工程が一般スキームとは異なる場合、それは、具体的な実施例及び／又は追加のスキームにおいて詳述される。

スキーム１
このスキームは、式（４ａ）（式中、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｘ_４＝ＣＨ、Ｒ（ｐ）は、本明細書上記に定義したとおりの可変部であり、そして、アルキルは、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである）で示される化合物の調製のための合成経路を提供する。

式（３ａ）（式中、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｘ_４＝ＣＨ）で示される化合物は、スキーム１に従って、式（１）で示される化合物とアルキルアクリラート（２）との反応によって調製され得る。典型的な反応条件は、式（１）（式中、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｘ_４＝ＣＨ）で示されるピリジン−２−カルバルデヒドとアルキルアクリラート（２）（エチルアクリラートなど）とを、塩基（ＤＡＢＣＯなど）の存在下、溶媒の混合物（ジオキサンと水など）中、適切な温度（例えば、室温）で反応させることを含む。式（１）で示されるアルデヒドは、市販されているか又は文献に記載されている周知の手順に従って調製される。

式（４ａ）（式中、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｘ_４＝ＣＨ）で示される化合物は、スキーム１に従って、式（３ａ）で示される化合物と無水酢酸との反応によって調製され得る。典型的な反応条件は、式（３ａ）（式中、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｘ_４＝ＣＨ）で示される化合物を、無水酢酸中、熱又はマイクロ波加熱条件下、適切な温度（例えば、１３０℃）で加熱して反応させることを含む。

スキーム２
このスキームは、式（４ｃ）（式中、Ｘ_１＝Ｎ、Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｘ_４＝ＣＨ、Ｒ（ｐ）は、本明細書上記に定義したとおりの可変部であり、そして、アルキルは、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである）で示される化合物の調製のための合成経路を提供する。

式（４ｂ）（式中、Ｘ_１＝Ｎ、Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｘ_４＝ＣＨ）で示される化合物は、式（５）（式中、Ｘ_１＝Ｎ、Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｘ_４＝ＣＨ）で示される化合物の加水分解によって調製され得る。典型的な加水分解条件は、式（５）で示される化合物と水中の金属水酸化物（ＫＯＨなど）の溶液とを適切な温度（例えば、６０℃など）で反応させて、次に、ＨＣｌを添加して適切な温度（８０℃など）で加熱することを含む。式５で示される化合物は、J. Mat. Chem., 1999, 9, 2183-2188 に報告されている手順に従って調製され得る。

式（４ｃ）（式中、Ｘ_１＝Ｎ、Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｘ_４＝ＣＨ）で示される化合物は、式（４ｂ）で示される化合物と好適なアルコールとの反応によって調製され得る。典型的な反応条件は、式（４ｂ）で示される化合物とアルコール（ＭｅＯＨなど）とを、触媒量の硫酸の存在下、適切な温度（８０℃で加熱など）で反応させることを含む。

スキーム３
このスキームは、式（６）（式中、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｘ_４＝ＣＨ、そして、Ｒ（ｐ）は、本明細書上記に定義したとおりの可変部である）で示される化合物の調製のための合成経路を提供する。

式（３ｂ）（式中、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｘ_４＝ＣＨ）で示される化合物は、スキーム３に従って、式（１）（式中、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｘ_４＝ＣＨ）で示される化合物とアクリロニトリルとの反応によって調製され得る。典型的な反応条件は、式（１）で示されるピリジン−２−カルバルデヒドとアクリロニトリルとを、塩基（ＤＡＢＣＯなど）の存在下、適切な温度（例えば、０℃）で反応させることを含む。式（１）で示されるアルデヒドは、市販されているか又は文献に記載されている周知の手順に従って調製される。式（６）（式中、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｘ_４＝ＣＨ）で示される化合物は、スキーム３に従って、式（３ｂ）で示される化合物と無水酢酸との反応によって調製され得る。典型的な反応条件は、式（３ｂ）で示される化合物を、無水酢酸中、マイクロ波加熱条件下、適切な温度（例えば、１３０℃）で加熱して反応させることを含む。

スキーム４
このスキームは、式（１０ａ，ｂ，ｃ，ｄ）及び（１３ａ，ｂ，ｃ，ｄ）（式中、可変基は全て、本明細書上記であり、そして、Ｈａｌは、ハロゲン原子である）で示される化合物の調製のための合成経路を提供する。

式（４ａ）（式中、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｘ_４＝ＣＨ）又は（４ｃ）（式中、Ｘ_１＝Ｎ、Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｘ_４＝ＣＨ）で示される化合物は、適切なＮ−ハロスクシンイミド（Ｎ−クロロスクシンイミド、又はＮ−ヨードスクシンイミド、又はＮ−ブロモスクシンイミドなど）との、極性溶媒（アセトニトリルなど）中、適切な温度（例えば、０℃〜室温の範囲など）での反応によって、式（７ａ）で示される化合物へと変換され得る。

式（４ａ）で示される化合物は、例えば、極性非プロトン溶媒（ＤＣＭなど）中、適切な温度（例えば、−７８℃など）での臭素との反応によって、式（７ｂ）で示される化合物へと変換され得る。

式（８ａ）で示される化合物は、式（４ａ）（式中、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｘ_４＝ＣＨ）又は（４ｃ）（式中、Ｘ_１＝Ｎ、Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｘ_４＝ＣＨ）で示される化合物と好適なハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリールとを、Heckクロスカップリング条件下で反応させることによって調製され得る。典型的なHeck反応条件は、式（４ａ）で示される化合物とハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリールとを、トリアルキルホスフィン配位子（例えば、トリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート）と共にＰｄ触媒（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２又はＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２など）の存在下、塩基（Ｃｓ_２ＣＯ_３又は酢酸カリウムなど）を使用して、好適な溶媒（例えば、トルエン又はＮＭＰを水と共に）中、適切な温度（例えば、１００℃〜１３０℃の範囲など）で反応させることを含む。

代替的に、式（８ａ）で示される化合物は、式（７ａ）で示される化合物を、クロスカップリング反応（Suzukiクロスカップリング、又はStilleクロスカップリング、又はUllmannクロスカップリング、又はSonogashiraクロスカップリングなど）で反応させることによって調製され得る。典型的なSuzukiクロスカップリング条件は、式（７ａ）で示される化合物と好適なボロン酸又はボロン酸エステルとを、Ｐｄ触媒（［１，１’−ビス（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）など）の存在下、塩基（第一リン酸カリウム及び第三リン酸カリウムなど）を使用して、水と有機溶媒（ジオキサンなど）の混合物中、適切な温度（例えば、６５℃）で反応させることを含む。典型的なStilleクロスカップリング条件は、式（７ａ）で示される化合物と好適な有機スズ試薬とを、Ｐｄ触媒（ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２など）の存在下、極性溶媒（ジオキサンなど）中、適切な温度（例えば、６５℃〜９０℃の範囲など）で反応させることを含む。典型的なUllmann条件は、式（７ａ）で示される化合物と好適なアミドとを、配位子（Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンなど）と共にＣｕＩ及び塩基（炭酸セシウム又はＫ_３ＰＯ_４など）の存在下、極性溶媒（ＤＭＦなど）中、適切な温度（例えば、６５℃）で反応させることを含む。典型的なSonogashiraクロスカップリング条件は、式（７ａ）で示される化合物と適切な末端アルキンとを、ＣｕＩ及びＰｄ触媒（ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２など）の存在下、極性溶媒（ＤＭＦなど）とアルキルアミン（ジエチルアミンなど）の混合物中、適切な温度（室温など）で反応させることを含む。ＯＨ又はＮＨ又はＮＨ_２部分上に保護基を導入するために、更なる保護工程が、Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis に報告されている一般的なプロトコールに従って実施され得る。

式（８ｂ）で示される化合物は、式（７ｂ）で示される化合物を、クロスカップリング反応（Suzukiクロスカップリング又はStilleクロスカップリングなど）で反応させることによって調製され得る。典型的なSuzukiクロスカップリング条件は、式（７ｂ）で示される化合物と好適なボロン酸又はボロン酸エステル又はボロキシンとを、Ｐｄ触媒（［１，１’−ビス（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）又はＰｄ（ＰＰｈ_３）_４など）の存在下、塩基（第一リン酸カリウム及び第三リン酸カリウム、又は炭酸カリウムなど）を使用して、水と有機溶媒（ジオキサンなど）の混合物中、適切な温度（６５℃〜１１０℃の範囲など）で反応させることを含む。典型的なStilleクロスカップリング条件は、式（７ｂ）で示される化合物と好適な有機スズ試薬とを、Ｐｄ触媒（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４など）の存在下、好適な溶媒又は溶媒の混合物（トルエン及びメタノールなど）中、適切な温度（例えば、８０℃〜１１０℃の範囲など）で反応させることを含む。

式（８ｃ）で示される化合物は、市販の式（４ｄ）（式中、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｘ_４＝ＣＨ）で示される化合物と好適なハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリールとを、Heckクロスカップリング条件下で反応させることによって調製され得る。典型的なHeck反応条件は、式（４ｄ）で示される化合物とハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリールとを、トリアルキルホスフィン配位子（例えば、トリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラートと共にＰｄ触媒（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２など）の存在下、塩基（Ｃｓ_２ＣＯ_３など）を使用して、好適な溶媒（トルエンなど）中、適切な温度（例えば、１３０℃）で反応させることを含む。

式（９ａ）で示される化合物は、式（６）で示される化合物と好適なハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリールとを、Heckクロスカップリング条件下で反応させることによって調製され得る。典型的なHeck反応条件は、式（６）で示される化合物とハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリールとを、トリアルキルホスフィン配位子（例えば、トリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート）と共にＰｄ（ＩＩ）触媒（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２など）の存在下、塩基（Ｃｓ_２ＣＯ_３など）を使用して、好適な溶媒（トルエンなど）中、適切な温度（例えば、１３０℃）で反応させることを含む。

式（１０ａ，ｂ，ｃ，ｄ）で示される化合物は、式（８ａ，ｂ，ｃ）及び（４ａ）で示される化合物のそれぞれの還元によって調製され得る。典型的な還元条件は、式（８ａ，ｂ，ｃ）又は（４ａ）で示される化合物とＤＩＢＡＬとを、好適な極性非プロトン溶媒（ＤＣＭなど）中、適切な温度（−７８℃など）で、又はＬｉＢＨ_４とを好適な溶媒（例えば、ＴＨＦをＭｅＯＨと共に）中、適切な温度（５０℃など）で、又はＮａＢＨ_４とをプロトン溶媒（ＭｅＯＨなど）中、適切な温度（０℃など）で反応させることを含む。

式（１０ｄ）で示される化合物は、代替的に、式（１１ａ）で示される化合物と好適なグリニャール試薬との反応によって調製され得る。典型的な反応条件は、式（１１ａ）で示される化合物と好適なハロゲン化アルキルマグネシウム（臭化メチルマグネシウムなど）とを、極性非プロトン溶媒（ＴＨＦなど）中、適切な温度（０℃など）で反応させることを含む。式（１１ａ）で示される化合物は、式（１０ａ）で示される化合物の酸化によって調製され得る。典型的な酸化条件は、式（１０ａ）で示される化合物を、酸化系（例えば、ＤＣＭ中、ＭｎＯ_２）、適切な温度（５０℃など）で反応させることを含む。

式（１２ａ，ｂ，ｃ）で示される化合物は、式（１０ａ，ｂ，ｄ）で示される化合物それぞれとジフェニルホスホリルアジドとの反応によって調製され得る。典型的な反応条件は、式（１０ａ，ｂ，ｄ）で示される化合物とジフェニルホスホリルアジドとを、塩基（ＤＢＵなど）の存在下、極性非プロトン溶媒（ＴＨＦなど）中、適切な温度（０℃〜室温の範囲など）で反応させることを含む。

式（１３ａ，ｂ，ｃ）で示される化合物は、式（１２ａ，ｂ，ｃ）で示される化合物それぞれのStaudinger還元条件下での還元によって調製され得る。典型的な反応条件は、式（１２ａ，ｂ，ｃ）で示される化合物とトリアリールホスフィン（トリフェニルホスフィンなど）とを、好適な極性非プロトン溶媒（ＴＨＦなど）中、適切な温度（例えば、室温）で反応させ、その後、水を加えて、適切な温度（例えば、室温〜５０℃の範囲など）で撹拌することを含む。

式（１３ａ）で示される化合物は、代替的に、式（９ａ）で示される化合物と適切なグリニャール試薬との反応、及び得られた付加体の還元によって調製され得る。典型的には、式（９ａ）で示される化合物を、ハロゲン化アルキルマグネシウム（ＭｅＭｇＢｒ又はＥｔＭｇＢｒなど）と、極性非プロトン溶媒（ＴＨＦなど）中、マイクロ波加熱下、適切な温度（１００℃など）で反応させることができ、次に、得られた付加体を、好適な溶媒（ＭｅＯＨなど）中、適切な温度（例えば、０℃〜室温の範囲など）で好適な水素化物（ＮａＢＨ_４など）で還元することができる。

式（１３ｄ）で示される化合物は、式（６）で示される化合物の還元によって調製され得る。典型的な反応条件は、極性非プロトン溶媒（ＴＨＦなど）中、適切な温度での、式（６）で示される化合物の水素化物試薬（ＬｉＡｌＨ_４など）での還元を含む。

スキーム４ａ
このスキームは、式（８ｃ１）（式中、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｘ_４＝ＣＨ及びアルキル＝メチル、可変基は全て本明細書に上述される）で示される化合物の調製のための合成経路を提供する。

いくつかの場合では、式（８ｃ１）で示される化合物は、式（８ａ）（式中、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｘ_４＝ＣＨ及びアルキル＝メチル）で示される化合物とトリメチルアルミニウム及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンとを、好適な溶媒（トルエンなど）中、適切な温度（例えば、加熱還流）で反応させることによって調製され得る。

スキーム４に従って、一般式８ｃ（８ｃ１など）で示される化合物は、還元工程によってアルコール１０ｄへと変換され得る。

スキーム４ａは、実施例１２５の化合物の調製に使用された。

スキーム４ｂ
このスキームは、式（８ｂ１）（式中、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｘ_４＝ＣＨ及びＲ_２＝ＣＦ_３、そして、可変基は全て本明細書に上述される）で示される化合物の調製のための合成経路を提供する。

いくつかの場合では、式（７ｂ）（式中、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｘ_４＝ＣＨ及びＨａｌ＝Ｂｒ）で示される化合物は、例えば、極性非プロトン溶媒（ＤＭＦなど）中、適切な温度（例えば、１３０℃）でのＫＩ及びＣｕＩとの反応によって、式（７ｂ１）（式中、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｘ_４＝ＣＨ及びＨａｌ＝Ｉ）で示される化合物へと変換され得る（工程１）。

式（８ｂ１）（式中、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｘ_４＝ＣＨ及びＲ_２＝ＣＦ_３）で示される化合物は、ＫＦ及びＣｕＩの存在下、好適な極性非プロトン性溶媒の混合物（ＤＭＦ及びＮＭＰなど）中、適切な温度（室温など）での、式（７ｂ１）で示される化合物のトリメチル（トリフルオロメチル）シランでのトリフルオロメチル化反応によって調製され得る（工程２）。スキーム５に従って、化合物８ｂ１（一般式８ｂの具体例）は、８ｄへのHeck工程、アルコール１０ｅへの還元工程、アルデヒド１１ｂへの酸化工程、最後に好適なグリニャール試薬との反応によるアルコール１０ｆへの変換によって、アルコール１０ｆへと変換され得る。

スキーム４ｂは、実施例１２４の化合物の調製に使用された。

スキーム４ｃ
このスキームは、式（１０ａ１）（式中、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｘ_４＝ＣＨ及びＲ_１＝−ＮＲ_１２Ｒ_１３（ここで、Ｒ_１２及びＲ_１３は連結して、上に説明したとおりの環を形成することができる）、他の可変部は全て上述したとおりである）で示される化合物の調製のための合成経路を提供する。

式（１７）（式中、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｘ_４＝ＣＨ及びＲ１＝ＮＲ_１２Ｒ_１３）で示される化合物は、式（８ａ）で示される化合物の加水分解によって調製され得る。典型的な加水分解条件は、式（８ａ）で示される化合物と金属水酸化物（ＬｉＯＨなど）とを、水と好適な溶媒（ＴＨＦなど）の混合物中、適切な温度（例えば、６０℃など）で反応させることを含む（工程２）。

式（１０ａ１）（式中、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｘ_４＝ＣＨ及びＲ１＝ＮＲ_１２Ｒ_１３）で示される化合物は、式（１７）で示される化合物の還元によって調製され得る。典型的な還元条件は、式（１７）で示される化合物を、好適な還元系（ＮａＢＨ_４及びＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏなど）を用いて、好適な極性非プロトン溶媒（ＴＨＦなど）中、適切な温度（１０℃〜室温の範囲など）で反応させることを含む（工程３）。

スキーム４に従って、一般式１０ａ（１０ａ１など）で示される化合物は、アルデヒド１１ａへの酸化、最後に好適なグリニャール試薬との反応によるアルコール１０ｄへの変換によって、アルコール１０ｄへと変換され得る。

スキーム４ｃは、実施例１３２の化合物の調製に使用された。

スキーム４ｄ
このスキームは、式（８ａ３）（式中、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｘ_４＝ＣＨ、そして、Ｒ_１＝ヘテロアリールは、−（ＣＨ_２）_２ＮＲ_２２Ｒ_２３でＮ−置換されている１，２−ジヒドロピリジン−４−イル−２−オンであり、そして、可変基は全て本明細書に上述される）で示される化合物の調製のための合成経路を提供する。

式（８ａ１）（式中、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｘ_４＝ＣＨ）で示される化合物は、式（４ａ）で示される化合物から、Heckクロスカップリングによって調製され得る。典型的な条件は、式（４ａ）で示される化合物と好適なハロゲン化アリール又はヘテロアリール（４−クロロ−２−メトキシピリジンのような）とを、トリアルキルホスフィン配位子（例えば、トリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート）と共に、Ｐｄ触媒（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２など）の存在下、塩基（Ｃｓ_２ＣＯ_３など）を使用して、好適な溶媒（トルエンなど）中、適切な温度（例えば、１３０℃）で反応させることを含む（工程１）。式（８ａ２）（式中、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｘ_４＝ＣＨ）で示される化合物は、式（８ａ１）で示される化合物から、脱メチル化反応を用いて調製され得る。脱メチル化工程の典型的な反応条件は、式（８ａ１）で示される化合物とＭｅ_３ＳｉＩとを、好適な極性非プロトン溶媒（アセトニトリルなど）中、適切な温度（６０℃など）で反応させることを含む（工程２）。式（８ａ３）（式中、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｘ_４＝ＣＨ）で示される化合物は、式（８ａ２）で示される化合物から、アルキル化反応を用いて調製され得る。アルキル化工程の典型的な反応条件は、式（８ａ３）で示される化合物と好適なハロゲン化アミノアルキル（２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン塩酸塩など）とを、塩基（Ｋ_２ＣＯ_３など）の存在下、好適な極性非プロトン溶媒（アセトンなど）中、適切な温度（５０℃など）で反応させて、化合物８ａ３を与えることを含む（工程３）。スキーム４に従って、一般式８ａ（８ａ３など）で示される化合物は、アルコール１０ａへの還元工程、アルデヒド１１ａへの酸化工程、最後に好適なグリニャール試薬との反応によるアルコール１０ｄへの変換によって、アルコール１０ｄへと変換され得る。

スキーム４ｄは、実施例１２１、１２２及び１３３の化合物の調製に使用された。

スキーム４ｅ
このスキームは、式（８ａ６）（式中、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｘ_４＝ＣＨ、そして、Ｒ_１＝ヘテロアリールは、−（ＣＨ_２）_２ＮＲ_２２Ｒ_２３でＮ−置換されている２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル−３−オンであり、可変基は全て本明細書に上述される）で示される化合物の調製のための合成経路を提供する。

式（８ａ４）（式中、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｘ_４＝ＣＨ）で示される化合物は、Friedel Crafts反応条件下、式（４ａ）で示される化合物によって調製され得る。典型的な反応条件は、式（４ａ）で示される化合物と３，６−ジクロロピリダジンとを、ＡｌＣｌ_３の存在下、好適な極性非プロトン溶媒（ジクロロエタンなど）中、適切な温度（例えば、８０℃など）で反応させることを含む（工程１）。

式（８ａ５）（式中、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｘ_４＝ＣＨ）で示される化合物は、適切な温度（例えば、加熱還流など）での、式（８ａ４）で示される化合物の酢酸及び酢酸ナトリウムでの加水分解によって調製され得る（工程２）。

式（８ａ６）（式中、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｘ_４＝ＣＨ）で示される化合物は、塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３など）の存在下、好適な極性非プロトン溶媒（ＤＭＦなど）中、適切な温度（例えば、６０℃など）での、式（８ａ５）で示される化合物の１−ブロモ−２−クロロエタンでのアルキル化、続く、好適な第二級アミン（例えば、ピロリジン又は１−メチルピペラジンなど）との、塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３及びＫＩなど）の存在下、好適な極性非プロトン溶媒（アセトニトリルなど）中、適切な温度（例えば、８５℃）での反応によって調製され得る（工程３、方法Ａ）。代替的に、式（８ａ６）で示される化合物はまた、塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３など）の存在下、好適な極性非プロトン溶媒（ＤＭＦなど）中、適切な温度（例えば、室温）での、式（８ａ５）で示される化合物の好適なハロゲン化アミノアルキル（例えば、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩など）でのアルキル化によって調製され得る（工程３、方法Ｂ）。スキーム４に従って、一般式８ａ（８ａ６など）で示される化合物は、アルコール１０ａへの還元工程、アルデヒド１１ａへの酸化工程、最後に好適なグリニャール試薬との反応によるアルコール１０ｄへの変換によって、アルコール１０ｄへと変換され得る。

スキーム４ｅは、実施例１３４、１３５及び１３６の化合物の調製に使用された。

スキーム４ｆ
このスキームは、式（８ａ７）（式中、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｘ_４＝ＣＨ、そして、Ｒ_１＝ヘテロアリールは、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（２−（ジメチルアミノ）エトキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）ヘテロシクロアルキルオキシル又は（Ｃ_３−Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシル（更に場合により置換されている）から選択される基−Ｏアルキルによって置換されているピリダジンである）で示される化合物の調製のための合成経路を提供する。

式（８ａ７）（式中、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｘ_４＝ＣＨ）で示される化合物は、塩基（カリウムtert−ブトキシドなど）の存在下、極性非プロトン溶媒（ＴＨＦなど）中、適切な温度（例えば、室温）での、式（８ａ４）で示される化合物の好適なアルコールでの求核芳香族置換によって調製され得る（方法Ａ）。

代替的に、式（８ａ７）で示される化合物は、式（８ａ４）で示される化合物に対応するカルボン酸の好適なアルコールでの求核芳香族置換、続く、硫酸の存在下、適切な温度（例えば、８０℃など）でのアルコール（ＭｅＯＨなど）でのFischerエステル化によって調製され得る（方法Ｂ）。スキーム４に従って、一般式８ａ（８ａ７など）で示される化合物は、アルコール１０ａへの還元工程、アルデヒド１１ａへの酸化工程、最後に好適なグリニャール試薬との反応によるアルコール１０ｄへの変換によって、アルコール１０ｄへと変換され得る。

スキーム４ｆは、実施例１３７、１３８、１３９及び１４０の化合物の調製に使用された。

スキーム４ｇ
このスキームは、式（８ａ９）（式中、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｘ_４＝ＣＨ及びＹ＝Ｈ）で示される化合物又は式（８ｄ１）（スキーム５における式８ｄで示される化合物の具体例）（式中、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｘ_４＝ＣＨ及びＹ＝Ｒ_２、可変部は全て本明細書に上述したとおりである）で示される化合物の調製のための合成経路を提供する。

式（８ａ８）（式中、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｘ_４＝ＣＨ及びＹ＝Ｈ）で示される化合物は、式（４ａ）で示される化合物のVilsmeierホルミル化によって調製され得る。同様に、式（１８）（式中、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｘ_４＝ＣＨ及びＹ＝Ｒ_２）で示される化合物は、式（８ｂ）で示される化合物のVilsmeierホルミル化によって調製され得る。典型的なVilsmeier反応条件は、式（４ａ）又は（８ｂ）で示される化合物とＤＭＦ及びＰＯＣｌ_３とを、好適な極性非プロトン溶媒（ＤＣＭなど）中、適切な温度（０℃〜室温の範囲など）で反応させることを含む（工程１）。

式（８ａ９）（式中、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｘ_４＝ＣＨ及びＹ＝Ｈ）で示される化合物は、式（８ａ８）で示される化合物の還元的アミノ化によって調製され得る。同様に、式（８ｄ１）（式中、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｘ_４＝ＣＨ及びＹ＝Ｒ_２）で示される化合物は、式（１８）で示される化合物の還元的アミノ化によって調製され得る。典型的な還元的アミノ化条件は、式（８ａ８）又は（１８）と好適なアミン及び酢酸とを、還元剤（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなど）の存在下、極性溶媒（ＤＣＭなど）中、室温で反応させることを含む（工程２）。

スキーム４に従って、一般式８ａ（８ａ９など）で示される化合物は、アルコール１０ａへの還元工程、アルデヒド１１ａへの酸化工程、最後に好適なグリニャール試薬との反応によるアルコール１０ｄへの変換によって、アルコール１０ｄへと変換され得る。スキーム５に従って、一般式８ｄ（８ｄ１など）で示される化合物は、アルコール１０ｅへの還元工程、アルデヒド１１ｂへの酸化工程、最後に好適なグリニャール試薬との反応によるアルコール１０ｆへの変換によって、アルコール１０ｆへと変換され得る。

スキーム４ｇは、実施例１４１、１４２、１４３、１４４、１４５及び１４６の化合物の調製に使用された。

スキーム４ｈ
このスキームは、式（８ａ−１１）（式中、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｘ_４＝Ｈ、そして、Ｒ_１＝−（ＣＨ_２）_２ＮＲ_２２Ｒ_２３でＮ１−置換されている１Ｈ−ピラゾール−３−イルのようなヘテロアリール、可変基は全て本明細書に上述される）で示される化合物の調製のための合成経路を提供する。

式（８ａ９）（式中、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｘ_４＝ＣＨ）で示される化合物は、酢酸中、適切な温度（１４０℃など）での、式（４ａ）で示される化合物の酢酸ナトリウムでのアシル化によって調製され得る（工程１）。

式（８ａ１０）（式中、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｘ_４＝ＣＨ）で示される化合物は、好適な溶媒（トルエンなど）中、適切な温度（１１０℃など）での、式（８ａ９）で示される化合物とBredereck試薬との反応、続く、好適な溶媒（エタノールなど）中、適切な温度（８０℃など）でのヒドラジン一水和物との反応によって調製され得る（工程２）。

式（８ａ１１）で示される化合物は、塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３など）の存在下、好適な極性非プロトン溶媒（ＤＭＦなど）中、適切な温度（例えば、６０℃など）での、式（８ａ１０）で示される化合物の１−ブロモ−２−クロロエタンでのアルキル化、続く、塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３及びＫＩなど）の存在下、好適な極性非プロトン溶媒（アセトニトリルなど）中、適切な温度（例えば、８５℃など）での好適な第二級アミンとの反応によって調製され得る（工程３、方法Ａ）。いくつかの場合（実施例１４９）では、ＴＢＳとしてのＯＨ基の保護工程もまた必要であった：保護条件については、Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene; Editor Wiley&Sons, 4th Edition Dec.2006 に報告されている一般的なプロトコールを参照されたい。

代替的に、式で（８ａ１１）示される化合物は、塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３など）の存在下、好適な極性非プロトン溶媒（ＴＨＦなど）中、適切な温度（例えば、６０℃など）での、式（８ａ１０）で示される化合物の好適なハロゲン化アミノアルキル（例えば、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩など）でのアルキル化によって調製され得る（工程３、方法Ｂ）。スキーム４に従って、一般式８ａ（８ａ１１など）で示される化合物は、アルコール１０ａへの還元工程、アルデヒド１１ａへの酸化工程、最後に好適なグリニャール試薬との反応によるアルコール１０ｄへの変換によって、アルコール１０ｄへと変換され得る。

スキーム４ｈは、実施例１４７、１４８、１４９及び１５０の化合物の調製に使用された。

スキーム５
このスキームは、式（１０ｆ）（式中、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｘ_４＝ＣＨ、そして、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３並びにＲ（ｐ）並びにアルキルは、本明細書上記に定義したとおりの可変部である）で示される化合物の調製のための合成経路を提供する。式（１０ｆ）で示される化合物は、以下のスキーム６及び１０に提供するとおり、本発明の所望の化合物へと変換され得る。

式（８ｄ）（式中、Ｒ１は、ヘテロアリール基である）で示される化合物は、式（８ｂ）で示される化合物と好適なハロゲン化ヘテロアリール（２−クロロピリジンなど）とを、Heckクロスカップリング条件下で反応させることによって調製され得る。典型的なHeck反応条件は、式（８ｂ）で示される化合物とハロゲン化（ヘテロ）アリールとを、トリアルキルホスフィン配位子（例えば、トリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート）と共にＰｄ触媒（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２など）の存在下、塩基（Ｃｓ_２ＣＯ_３など）を使用して、好適な溶媒（トルエンなど）中、適切な温度（例えば、１３０℃）で反応させることを含む。

式（１０ｅ）で示される化合物は、式（８ｄ）で示される化合物の還元によって調製され得る。典型的な反応条件は、式（８ｄ）で示される化合物と還元剤（ＤＩＢＡＬなど）とを、極性非プロトン溶媒（ＤＣＭなど）中、適切な温度（例えば、−７８℃など）で反応させることを含む。

式（１１ｂ）で示される化合物は、式（１０ｅ）で示される化合物の酸化によって調製され得る。典型的な酸化条件は、式（１０ｅ）で示される化合物を、Swern酸化条件下、例えば、塩化オキサリル及びＤＭＳＯと、好適な溶媒（ＤＣＭなど）中、適切な温度（例えば、−７８℃）で反応させることを含む。

式（１０ｆ）で示される化合物は、式（１１ｂ）で示される化合物と好適なグリニャール試薬との反応によって調製され得る。典型的な反応条件は、式（１１ｂ）で示される化合物とハロゲン化アルキルマグネシウム（臭化メチルマグネシウムなど）とを、極性非プロトン溶媒（ＴＨＦなど）中、適切な温度（０℃など）で反応させることを含む。

スキーム６
このスキームは、式（１０）（式中、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｘ_４＝ＣＨ又はＸ_１＝Ｎ、Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｘ_４＝ＣＨ、そして、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３並びにＲ（ｐ）は、本明細書に上述したとおりの可変部である）で示される化合物からの式（１４ａ）で示される化合物の調製のための合成経路を提供する。

一般式（１４ａ）で示される化合物は、スキーム６に従って、式（１０）で示される化合物と窒素系求核剤ＣｙＨ（１５）（アデニンなど）とのMitsunobu反応条件下での反応によって調製され得る。典型的な反応条件は、式（１０）で示される化合物と（１５）（アデニンなど）とを、極性非プロトン溶媒（ＴＨＦなど）中、ジアルキルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤなど）及びトリアリールホスフィン（トリフェニルホスフィンなど）の存在下、適切な温度（例えば、室温〜５０℃の範囲など）で反応させることを含む。このスキームは、実施例１〜１２の化合物の調製のための合成経路を提供する。

ＣｙＨが、３−（３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１５ａ）であるいくつかの特定の場合では、式（１４ａ）で示される化合物は、Mitsunobu反応条件下、続く、ＴＢＳ部分の脱保護によって調製され得る。典型的な反応条件は、式（１０）で示される化合物と３−（３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１５ａ）とを、無極性非プロトン溶媒（ＴＨＦなど）中、ジアルキルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤなど）及びトリアリールホスフィン（トリフェニルホスフィンなど）の存在下、適切な温度（例えば、室温）で反応させることを含む。ＴＢＳ基を除去するための典型的な脱保護条件は、強酸（ＨＣｌなど）を用いた、好適な溶媒（ＥｔＯＨなど）中、適切な温度（室温など）での処理を含む。脱保護条件については、Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene; Editor Wiley&Sons, 4th Edition Dec.2006 に報告されている一般的なプロトコールを参照されたい。

スキーム６ａ

このスキームは、式（１５ａ）で示される化合物の調製のための合成経路を提供する。

式（１５ａ）で示される化合物は、市販の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンからの、２工程Suzukiカップリング／保護シーケンスによって調製され得る。典型的なSuzukiクロスカップリング条件は、市販の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンと好適なボロン酸又はボロン酸エステル（（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸のような）とを、Ｐｄ触媒（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）など）の存在下、塩基（水性第三リン酸カリウムなど）を使用して、極性溶媒又は極性溶媒の混合物（ＤＭＦなど）中、適切な温度（１２０℃など）で反応させることを含む。保護条件については、Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene; Editor Wiley&Sons, 4th Edition Dec.2006 に報告されている一般的なプロトコールを参照されたい。

スキーム６ａは、実施例１２４の化合物の調製に使用された。

スキーム７
このスキームは、式（１３）（式中、可変基は全て本明細書に上述される）で示される化合物からの式（１４ｂ）で示される化合物の調製のための合成経路を提供する。

一般式（１４ｂ）で示される化合物は、スキーム７に従って、式（１３）で示される化合物と好適なハロゲン化物Ｃｙ−Ｈａｌ（１６）（式中、「Ｃｙ」は、上に定義した意味を有する）（例えば、６−ブロモプリン、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル、４−アミノ−６−クロロ−５−ピリミジンカルバルデヒド、６−クロロ−５−メチルピリミジン−４−アミンなど）との反応によって調製され得る。典型的な反応条件は、式（１３）で示される化合物と６−ブロモプリンとを、極性溶媒（ｔ−ＢｕＯＨなど）中、塩基（ＤＩＰＥＡなど）の存在下、適切な温度（例えば、８０℃〜１００℃の範囲など）で反応させることを含む。

このスキームは、実施例１３〜２１（式中、Ｃｙ−Ｈａｌは、プリン誘導体である）；並びに実施例２２〜４４及び４７〜５３及び５９（式中、Ｃｙ−Ｈａｌは、ピリミジン誘導体である）の化合物の調製のための合成経路を提供する。

スキーム８
このスキームは、式（１３）（式中、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｘ_４＝ＣＨ、そして、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３並びにＲ（ｐ）は、本明細書に上述したとおりの可変部である）で示される化合物からの式（１４ｃ）で示される化合物の調製のための合成経路を提供する。

式（１４ｃ）で示される化合物は、スキーム８に従って、式（１３）で示される化合物と３−アミノ−２−ピラジンカルボン酸との縮合によって調製され得る。典型的な反応条件は、式（１３）で示される化合物と３−アミノ−２−ピラジンカルボン酸とを、ＨＯＢｔ及びジアルキルカルボジイミド（ＥＣＤＨＣｌなど）の存在下、極性非プロトン溶媒（ＤＭＦなど）中、適切な温度（室温など）で反応させることを含む。

このスキームは、実施例５４及び５５の化合物の調製のための合成経路を提供する。

スキーム９
このスキームは、式１４ｄで示される化合物（式中、可変基は全て本明細書に上述される）からの式（１４ｅ、ｆ、ｇ）で示される化合物の調製のための合成経路を提供する（例えば、実施例４７の化合物から開始する）。特に、アルキルはまた、Ｈであってもよく又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、そして、アルキル_１及びアルキル_２は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−モルホリニルなどの５〜６員複素環ラジカルを形成してよい；

式（１４ｅ）で示される化合物（例えば、実施例５６の化合物）は、スキーム９に従って、式（１４ｄ）で示される化合物の還元によって調製され得る。典型的な反応条件は、（１４ｄ）と還元剤（ＮａＢＨ_４など）とを、極性プロトン性溶媒（ＭｅＯＨなど）中、適切な温度（０℃など）で反応させることを含む。式（１４ｄ）の化合物は、１３及びＣｙＨａｌ＝４−アミノ−６−クロロ−５−ピリミジンカルバルデヒドから、スキーム７に報告するとおりに調製され得る。

式（１４ｇ）で示される化合物は、スキーム９に従って、式（１４ｄ）で示される化合物を還元的アミノ化条件下で反応させることによって調製され得る。典型的な反応条件は、式（１４ｄ）で示される化合物と第二級アミン（モルホリンなど）（例えば、実施例５７）とを、還元剤（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなど）の存在下、極性溶媒（ＤＣＭなど）中、ｐＨ５〜６、適切な温度（室温など）で反応させることを含む。

式（１４ｆ）で示される化合物（例えば、実施例５８の化合物）は、スキーム９に従って、式（１４ｄ）で示される化合物とヒドロキシルアミン塩との反応によって調製され得る。典型的な反応条件は、式（１４ｄ）で示される化合物とヒドロキシルアミン塩（ヒドロキシルアミン塩酸塩など）とを、ピリジンの存在下、極性溶媒（エタノールなど）中、適切な温度（室温など）で反応させることを含む。

スキーム１０
このスキームは、式（１０）で示される化合物及び３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（式中、可変基は全て本明細書に上述される）からの式１４ｈ及び１４ｉで示される化合物の調製のための合成経路を提供する。

一般式（１４ｈ）で示される化合物は、スキーム１０に従って、式（１０）で示される化合物と３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンとのMitsunobu反応条件下での反応によって調製され得る。典型的な反応条件は、式（１０）で示される化合物と３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンとを、無極性非プロトン溶媒（ＴＨＦなど）中、ジアルキルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤなど）及びトリアリールホスフィン（トリフェニルホスフィンなど）の存在下、適切な温度（例えば、室温など）で反応させることを含む。

一般式（１４ｉ）で示される化合物は、スキーム１０に従って、式（１４ｈ）で示される化合物と好適な試薬とのクロスカップリング反応（例えば、Suzukiクロスカップリング、又はSonogashiraクロスカップリング、又はStilleクロスカップリングなど）での反応によって調製され得る。典型的なSuzukiクロスカップリング条件は、式（１４ｈ）で示される化合物と好適なボロン酸又はボロン酸エステルとを、Ｐｄ触媒（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４など）の存在下、塩基（水性重炭酸ナトリウムなど）を使用して、極性溶媒又は極性溶媒の混合物（ＤＭＥ及びＥｔＯＨなど）中、適切な温度（８０℃など）で反応させることを含む。典型的なSonogashiraクロスカップリング条件は、式（１４ｉ）で示される化合物と適切な末端アルキンとを、ＣｕＩの存在下、触媒（ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２など）を使用して、極性溶媒（ＤＭＦなど）とアルキルアミン（ジエチルアミンなど）の混合物中、適切な温度（室温など）で反応させることを含む。典型的なStilleクロスカップリング条件は、式（１４ｉ）で示される化合物と好適な有機スズ試薬とを、ＬｉＣｌ及び触媒（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４など）の存在下、極性非プロトン溶媒（ジオキサンなど）中、適切な温度（１００℃など）で反応させることを含む。

このスキームは、実施例６０〜１０２の化合物の調製のための合成経路を提供する。

追加の脱保護工程は、ＯＨ又はＮＨ又はＮＨ_２部分から保護基を除去するために必要であり得る。Ｂｏｃ保護基を除去するための典型的な脱保護条件は、強酸（ＴＦＡなど）を用いた、極性溶媒（ＤＣＭなど）中、適切な温度（０℃〜室温など）での処理を含む。ＴＩＰＳ保護基を除去するための典型的な脱保護条件は、フッ化物塩（ＴＢＡＦなど）を用いた、無極性溶媒（ＴＨＦなど）、適切な温度（例えば、室温など）での処理を含む。ＴＢＳ基を除去するための典型的な脱保護条件は、強酸（ＨＣｌなど）を用いた、好適な溶媒（ＥｔＯＨなど）中、適切な温度（室温など）での処理を含む。脱保護条件については、Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene; Editor Wiley&Sons, 4th Edition Dec.2006 に報告されている一般的なプロトコールを参照されたい。この脱保護工程を、実施例４５、４６及び１０３並びに１１７、１４９の調製に使用した。

いくつかの他の特定の場合では、Ｂｏｃ保護基をメチル基へ変換するために追加の工程が必要であった。典型的な条件は、還元剤（ＬｉＡｌＨ_４など）を用いた、極性溶媒又は極性溶媒の混合物（ＴＨＦのような）中、適切な温度（６５℃など）での処理を含む。

スキーム１１
このスキームは、式（１４ｉ１）（式中、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｘ_４＝ＣＨ、Ｒ_１＝−（ＣＨ_２）_２ＮＲ_２２Ｒ_２３でＮ−置換されている２，３−ジヒドロピリジニル−２−オンのようなヘテロアリール）で示される化合物の調製のための合成経路を提供する。

式（１４ｈ２）で示される化合物は、式（１４ｈ１）（式中、Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｘ_３＝Ｘ_４＝Ｃ）で示される化合物から、脱メチル化／アルキル化シーケンスで調製され得る。脱メチル化工程の典型的な反応条件は、式（１４ｈ１）で示される化合物とＭｅ_３ＳｉＩとを、好適な極性非プロトン溶媒（アセトニトリルなど）中、適切な温度（５０℃〜６０℃の範囲など）で反応させることを含む。アルキル化工程の典型的な反応条件は、得られた物質と好適なハロゲン化アミノアルキル（４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩など）とを、塩基（Ｋ_２ＣＯ_３など）の存在下、好適な極性非プロトン溶媒（アセトンなど）中、適切な温度（６０℃など）で反応させて、化合物（１４ｈ２）を与えることを含む。

一般式（１４ｉ１）で示される化合物は、スキーム１１に従って、式（１４ｈ）で示される化合物のクロスカップリング反応（例えば、Suzukiクロスカップリングなど）での反応によって調製され得る。典型的なSuzukiクロスカップリング条件は、式（１４ｈ２）で示される化合物と好適なボロン酸又はボロン酸エステルとを、Ｐｄ触媒（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４など）の存在下、塩基（水性重炭酸ナトリウムなど）を使用して、極性溶媒又は極性溶媒の混合物（ＤＭＥ及びＥｔＯＨなど）中、適切な温度（８０℃など）で反応させることを含む。

本発明の化合物は、キナーゼ活性、特にＰＩ３キナーゼ活性の阻害剤である。一般的に言って、ＰＩ３Ｋ阻害剤である化合物は、ＰＩ３Ｋ酵素メカニズムに関連する多くの障害の処置に有用であり得る。

１つの実施態様において、本発明の化合物によって処置され得る障害は、特発性の慢性咳、咳喘息、胸部腫瘍又は肺ガンと関連する咳、ウイルス性の又はウイルス感染後の咳、上気道咳症候群（ＵＡＣＳ）又は後鼻漏咳、又は胃食道逆流症（酸性逆流と非酸性逆流の両方の）と関連する咳、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺疾患（特発性肺線維症（ＩＰＦ）など）、鬱血性心疾患、サルコイドーシス、感染症（百日咳など）から選択される呼吸器疾患；ウイルス感染症（ウイルス性呼吸器感染症及び呼吸器疾患のウイルス性増悪を含む）；アスペルギルス症及びリーシュマニア症を含む非ウイルス性呼吸器感染症；アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎を含むアレルギー疾患；関節リウマチ及び多発性硬化症を含む自己免疫疾患；炎症性腸疾患を含む炎症性障害；血栓症及びアテローム性動脈硬化を含む心血管疾患；血液悪性腫瘍；神経変性疾患；膵炎；多臓器不全；腎疾患；血小板凝集；ガン；精子運動能；移植拒絶反応；移植片拒絶；肺傷害；並びに関節リウマチ又は骨関節炎と関連する疼痛、背痛、全身性炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、炎症性神経因性疼痛（外傷）、三叉神経痛及び中枢性疼痛を含む疼痛を含む。

別の実施態様において、本発明の化合物によって処置され得る障害は、特発性の慢性咳、咳喘息、胸部腫瘍又は肺ガンと関連する咳、ウイルス性の又はウイルス感染後の咳、上気道咳症候群（ＵＡＣＳ）、後鼻漏咳、胃食道逆流症（酸性逆流と非酸性逆流の両方の）と関連する咳、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び間質性肺疾患（特発性肺線維症（ＩＰＦ）など）からなる群より選択される。

更なる実施態様において、障害は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、咳及び慢性咳の群から選択される。

本発明の処置の方法は、安全かつ効果的な量の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を、それを必要とする患者に投与することを含む。本明細書において使用される場合、「安全かつ効果的な量」は、式（Ｉ）で示される化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩又は他の薬学的活性剤に関して、患者の病態を処置するのに十分であるが深刻な副作用を回避するのに十分に低い化合物の量を意味し、そして、これは、やはり当業者によってルーチンで決定され得る。式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、１回で、又は多数の用量が所与の期間にわたって可変の時間間隔で投与される投与計画に従って投与され得る。典型的な１日投与量は、選択された特定の投与経路に応じて変化し得る。

本発明はまた、１以上の薬学的に許容し得る担体又は賦形剤との混合物の式（Ｉ）で示される化合物の医薬組成物、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A に記載されているものを提供する。

本発明の化合物及びそれらの医薬組成物の投与は、患者のニーズに応じて、例えば、経口的、経鼻的、非経口的（皮下的、静脈内、筋肉内、嚢内（intrasternally）及び注入による）、吸入による、直腸的、経膣的、局所的（topically）、局部的（locally）、経皮的及び眼内投与によって達成され得る。

錠剤、ジェルキャップ剤、カプセル剤、カプレット剤、顆粒剤、ロゼンジ剤及び原薬粉末剤のような固形形態を含む種々の固形経口剤形が、本発明の化合物を投与するために使用され得る。本発明の化合物は、単独で投与されるか又は種々の薬学的に許容し得る担体、希釈剤（スクロース、マンニトール、乳糖、デンプンなど）及び公知の賦形剤（懸濁化剤、可溶化剤、緩衝化剤、結合剤、崩壊剤、保存料、着色剤、香味剤、滑沢剤などを含む）と併用され得る。徐放性カプセル剤、錠剤及びジェル剤もまた、本発明の化合物を投与する際に有利である。

水性及び非水性液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤を含む種々の液体経口剤形もまた、本発明の化合物を投与するために使用され得る。そのような剤形はまた、好適な公知の不活性希釈剤（水など）及び好適な公知の賦形剤（保存料、湿潤剤、甘味料、香味剤など）、更には本発明の化合物を乳化及び／又は懸濁化するための作用物質を含有することができる。本発明の化合物は、等張無菌溶液の形態で注射（例えば、静脈内）され得る。他の調製物もまた可能である。

本発明の化合物の直腸投与のための坐剤は、本化合物と好適な賦形剤（カカオ脂、サリチラート及びポリエチレングリコールなど）とを混合することによって調製され得る。

経腟投与のための製剤は、活性成分に加えて、また公知である好適な担体を含有する、クリーム剤、ジェル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー剤の形態であり得る。

局所投与のために、医薬組成物は、皮膚、眼、耳又は鼻への投与に好適な、クリーム剤、軟膏剤、リニメント剤、ローション剤、乳剤、懸濁剤、ジェル剤、液剤、ペースト剤、粉末剤、スプレー剤及び点滴剤の形態であり得る。局所投与はまた、経皮パッチなどの手段による経皮投与を含み得る。

呼吸器の疾患の処置のために、本発明に係る化合物は、好ましくは吸入によって投与される。

吸入用調製物は、吸入用粉末剤、推進剤含有定量エアロゾル剤又は推進剤不含吸入用製剤を含む。

乾燥粉末剤としての投与のために、先行技術から公知の単回又は多回用量吸入器が利用され得る。その場合、粉末剤は、ゼラチン、プラスチック若しくは他のカプセル、カートリッジ若しくはブリスターパック内又はリザーバー内に充填され得る。

一般に非毒性でかつ本発明の化合物に対して化学的に不活性である希釈剤又は担体、例えば、乳糖又は呼吸性画分を改善するために好適な任意の他の添加剤が、粉末の本発明の化合物に加えられ得る。

ヒドロフルオロアルカン類などの推進剤ガスを含有する吸入エアロゾル剤は、本発明の化合物を液体又は分散形態のいずれかで含有し得る。推進剤駆動型製剤はまた、共溶媒、安定剤及び場合により他の賦形剤などの他の成分も含有し得る。

本発明の化合物を含む推進剤不含吸入用製剤は、水性、アルコール性又は含水アルコール性媒体中の溶液又は懸濁液の形態であり得、そして、これらは、先行技術から公知の噴射若しくは超音波噴霧器によって又はReapimat（登録商標）などのソフトミスト噴霧器によって送達され得る。

本発明の化合物は、単独の活性剤として、又は呼吸器障害の処置において現在使用されているもの、例えば、β_２作動薬、抗ムスカリン剤、コルチコステロイド、マイトジェン活性化キナーゼ（Ｐ３８ＭＡＰキナーゼ）阻害剤、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）阻害剤、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤、ロイコトリエンモジュレーター、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）及び粘液調整剤を含む他の薬学的活性成分との組み合わせで投与され得る。

本発明の化合物の投与量は、処置されるべき特定の疾患、症状の重篤度、投与の経路、投与間隔の頻度、利用される特定の化合物、化合物の有効性、毒性プロファイル及び薬物動態プロファイルを含む様々な要因に依存する。

有利には、式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、０．００１〜１０００mg／日の間、好ましくは０．１〜５００mg／日の間に含まれる投与量で投与され得る。

式（Ｉ）で示される化合物が吸入経路によって投与される場合、これらは、好ましくは、０．００１〜５００mg／日の間、好ましくは０．１〜２００mg／日の間に含まれる投与量で与えられる。

以下の実施例は、本発明を例示するものであり、その範囲を限定するものではない。

中間体及び実施例の調製
化合物の化学名は、CHEMAXON 6.0.4 ツールで生成した。後処理で使用する一般的な無機塩の溶液は、水溶液である。

略称：

一般的な実験の詳細
ＮＭＲ特性決定：
プロトン磁気共鳴（^１ＨＮＭＲ）スペクトルを、Agilent VNMRS-500、Agilent VNMRS-400 及びBruker Avance 400 にて、２５℃で、重溶媒（ＤＭＳＯ−ｄ_６、ＣＤＣｌ_３）を使用して収集した。

化学シフトは、テトラメチルシラン（δ単位）から低磁場のparts-per-million（ppm）で表される。多重度は、以下のとおり表示される：（ｓ）シングレット、（ｄ）ダブレット、（ｄｄ）ダブルダブレット、（ｄｄｄ）トリプルダブレット、（ｔ）トリプレット、（ｄｔ）ダブルトリプレット、（ｑ）カルテット、（ｍ）マルチプレット、（ｂｒｓ）ブロードシグナル。カップリング定数Ｊは、ヘルツ（Ｈｚ）単位で表される。

ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ分析法
ＬＣＭＳは、以下の条件下で記録され得る：ダイオードアレイ検出器ＤＡＤクロマトグラフィートレース、マスクロマトグラム及びマススペクトルは、陽性及び／又は陰性エレクトロスプレーＥＳイオン化モードで操作するMicromass ZQTM又はWaters SQDシングル四重極型質量分析計と接続されたUPLC/PDA/MS AcquityTMシステムで、並びに／あるいは陽性及び／又は陰性ＥＳイオン化モードで操作するZQTMシングル四重極と接続された分析モードで使用されるFractionlynxシステムで取得され得る。

使用する品質管理法は４つであり、２つは低ｐＨ条件下で操作し、他のものは高ｐＨ条件下で操作した：

方法Ａ、低ｐＨ条件：カラム：Acquity CSH C18、１．７μm、２．１×５０mm、カラム温度は、４０℃であった；移動相溶媒Ａは、milliQ 水＋０．１％ＨＣＯＯＨであり、移動相溶媒Ｂは、ＭｅＣＮ＋０．１％ＨＣＯＯＨであった。流速は、１ml／分であった。勾配表は、ｔ＝０分９７％Ａ−３％Ｂ、ｔ＝１．５分０．１％Ａ−９９．９％Ｂ、ｔ＝１．９分０．１％Ａ−９９．９％Ｂ、及びｔ＝２分９７％Ａ−３％Ｂ。ＵＶ検出範囲は、２１０〜３５０nmであり、ＥＳ＋／ＥＳ−範囲は、１００〜１０００amuであった。

方法Ｂ、低ｐＨ条件：カラム：Acquity UPLC BEH C18、１．７μm、５０mm×２．１mm、カラム温度は、４０℃であった；移動相溶媒Ａは、milliQ 水＋０．１％ＨＣＯＯＨであり、移動相溶媒Ｂは、ＭｅＣＮ＋０．１％ＨＣＯＯＨであった。流速は、１ml／分であった。勾配表は、ｔ＝０分９７％Ａ−３％Ｂ、ｔ＝１．５分０．１％Ａ−９９．９％Ｂ、ｔ＝１．９分０．１％Ａ−９９．９％Ｂ、及びｔ＝２分９７％Ａ−３％Ｂ。ＵＶ検出範囲は、２１０〜３５０nmであり、ＥＳ＋／ＥＳ−範囲は、１００〜１０００amuであった。

方法Ｃ、高ｐＨ条件：カラム：Acquity BEH C18、１．７μm、２．１×５０mmカラム、温度は、４０℃であった；移動相溶媒Ａは、アンモニアでｐＨ＝１０に調整した１０mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液であり、移動相溶媒Ｂは、ＭｅＣＮであった。流速は、１ml／分であった。勾配表は、ｔ＝０分９７％Ａ−３％Ｂ、ｔ＝１．５分０．１％Ａ−９９．９％Ｂ、ｔ＝１．９分０．１％Ａ−９９．９％Ｂ、及びｔ＝２分９７％Ａ−３％Ｂ。ＵＶ検出範囲は、２１０〜３５０nmであり、ＥＳ＋／ＥＳ−範囲は、１００〜１０００amuであった。

方法Ｄ、高ｐＨ条件：カラム：XBridge C18、５μm、５０mm×４．６mm、カラム温度は、４０℃であった；移動相溶媒Ａは、アンモニアでｐＨ＝１０に調整した１０mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液であり、移動相溶媒Ｂは、ＭｅＣＮであった。流速は、２ml／分であった。勾配表は、ｔ＝０分９７％Ａ−３％Ｂ、ｔ＝６．５分０．１％Ａ−９９．９％Ｂ、ｔ＝８．５分０．１％Ａ−９９．９％Ｂ、及びｔ＝８．６分９７％Ａ−３％Ｂ。ＵＶ検出範囲は、２１０〜３５０nmであり、ＥＳ＋／ＥＳ−範囲は、１００〜１０００amuであった。

方法Ｊ、高ｐＨ条件：カラム：Acquity BEH C18、１．７μm、２．１×５０mm、カラム温度は、４０℃であった；移動相溶媒Ａは、ｐＨ１０の０．１％ v/vアンモニア水溶液であり、移動相溶媒Ｂは、ＭｅＣＮであった。流速は、１ml／分であった。勾配表は、ｔ＝０分９７％Ａ−３％Ｂ、ｔ＝１．５分０．１％Ａ−９９．９％Ｂ、ｔ＝１．９分０．１％Ａ−９９．９％Ｂ、及びｔ＝２分９７％Ａ−３％Ｂ。ＵＶ検出範囲は、２１０〜３５０nmであり、ＥＳ＋／ＥＳ−範囲は、１００〜１０００amuであった。

半分取質量分析指向自動精製（mass directed autopurification）（ＭＤＡＰ）を、以下の条件下の低又は高ｐＨクロマトグラフ条件下で操作するWaters Fractionlynx TMシステムを使用して実施した。ターゲット種の収集のためのトリガーは、ＴＩＣＭＳシグナルにおけるターゲットのｍ／ｚ比の値の存在であった。精製は全て、室温で維持したカラムを用いて実施した。

使用した半分取セットの条件は、以下の３つである：

方法Ｅ、低ｐＨ条件：固定相：XSelect CSH Prep. C18、５um、ＯＢＤ３０×１００mm、室温；移動相溶媒Ａは、milliQ 水＋０．１％ＨＣＯＯＨであり、移動相溶媒Ｂは、ＭｅＣＮであった；流速は、４３ml／分であった；勾配時間表は、ターゲット種のＲｔ挙動に基づいてカスタマイズした。ＵＶ検出範囲は、２１０〜３５０nmであり、ＥＳ＋／ＥＳ−範囲は、１００〜９００amuであった。

方法Ｆ、高ｐＨ条件：固定相：Gemini 5 um C18 110A AXIA （１００×３０mm）；移動相溶媒Ａは、アンモニアでｐＨ＝１０に調整した１０mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液であり、流速は、４３ml／分であった；移動相溶媒Ｂは、ＭｅＣＮであった；勾配時間表は、ターゲット種のＲｔ挙動に基づいてカスタマイズした。ＵＶ検出範囲は、２１０〜３５0nmであり、ＥＳ＋／ＥＳ−範囲は、１００〜９００amuであった。

方法Ｇ、高ｐＨ条件：固定相：Gemini 5 um C18 110A AXIA （１００×３０mm）；移動相溶媒Ａは、アンモニアでｐＨ＝１０に調整した１０mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液であり、流速は、４０ml／分であった；移動相溶媒Ｂは、ＭｅＣＮであった；勾配時間表は、ターゲット種のＲｔ挙動に基づいてカスタマイズした。ＵＶ検出範囲は、２１０〜３５０nmであり、ＥＳ＋／ＥＳ−範囲は、１００〜９００amuであった。

キラル分割を、半分取分離用の半分取Waters 600システム又は半分取HPLC Agilent 1100を使用して実施した。その条件を実施例に報告する。

エナンチオマー過剰率を、６位スイッチングバルブを備えたHPLC Agilent 1100 にてキラルＨＰＬＣ分析によって決定する。それは、ＤＡ及びＣＤ検出器を備える。以下の方法を使用した：

方法Ｈ：Chiralpak AD-H（２５×０．４６cm）、５um；移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）８０／２０ v/v；ＵＶ検出：２２０nM；流速：０．８mL／分；ループ：１０uL。

方法Ｉ：カラム：Chiralpak IC（２５×０．４６cm）、５um；移動相：ｎ−ヘキサン／（２−プロパノール＋０．１％イソプロピルアミン）６０／４０％ v/v；ＵＶ検出：２２０nM；流速：１．０mL／分；ループ：２０uL。

方法Ｋ：カラム：Chiralpak AD-H（２５×０．４６cm）、５um；移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）８５／１５％ v/v；ＵＶ検出：２２０nM；流速：０．８mL／分；ループ：１５uL。

方法Ｌ：カラム：Chiralpak AD-H（２５×０．４６cm）、５um；移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）７０／３０％ v/v；ＵＶ検出：２２０nM；ＣＤ：２４０nM；流速：０．８mL／分；ループ：３uL。

方法Ｍ：カラム：Chiralpak AD-H（２５×０．４６cm）、５um；移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）８０／２０％ v/v；ＵＶ検出：２２０nM；流速：１．０mL／分；ループ：２０uL。

方法Ｎ：カラム：Chiralpak AD-H（２５×０．４６cm）、５um；移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール／メタノール１／１＋０．１％イソプロピルアミン）７５／２５％ v/v；ＵＶ検出：２２０nM；流速：１．０mL／分；ループ：２０uL。

方法Ｏ：カラム：Chiralpak IC（２５×０．４６cm）、５um；移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）７５／２５％v/v；ＵＶ検出：２２０nM；流速：１．０mL／分；ループ：１５uL。

方法Ｐ：カラム：Chiralpak AD-H（２５×０．４６cm）、５um；移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）７５／２５％ｖ／ｖ；ＵＶ検出：２２０nM；流速：１．０mL／分；ループ：２０uL。

方法Ｑ：カラム：Chiralpak IC（２５×０．４６cm）、５um；移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）７０／３０％v/v；ＵＶ検出：２２０nM；流速：１．０mL／分；ループ：１５uL。

マイクロ波照射下で実施する実験を、Biotage Initiator 2.0システムを使用して実施した。

フラッシュクロマトグラフィー精製を、Biotage Isolera 又は Biotage SP1 フラッシュクロマトグラフィーシステム（両方の装置は、Biotage KP-SIL カートリッジ及びBiotage KP-NH カートリッジで作動する）を使用して実施するか、あるいはIsolute Flashシリカゲル充填済みカートリッジ、又はVarian Bond Elut 充填済みカートリッジを使用して手動で実施した。

逆相フラッシュクロマトグラフィーを、充填済みBiotage C18 SNAP カートリッジ又はVarian Bond Elut C18 カートリッジで実施した。

ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジは、Varianによって供給されるイオン交換固相抽出カラムである。

以下の実施例に記載する化合物の多くは、立体化学的に純粋な出発物質（例えば、９５％ee）から調製されている。

ブラインは、他に指定のない限り、飽和ＮａＣｌ水溶液を指す。

出発物質の調製が記載されていない場合は、これらは、市販されているか、文献において公知であるか、又は標準的な手順を使用して当業者によって容易に得ることが可能である。

実施例中の化合物の立体化学は、示されている場合は、出発物質の分割された立体中心における絶対配置が任意の後続の反応条件を通して保持されるとの想定の下で帰属されている。

以下の手順において、各出発物質後に化合物番号についてのリファレンスがしばしば提供される。これは、単に熟練化学者の助けとなるように提供される。出発物質は、必ずしもリファレンスのバッチから調製されている必要はない。

「同様の（similar）」又は「類似の（analogous）」手順の使用について言及する場合、当業者に明らかなように、そのような手順は、例えば、反応温度、試薬／溶媒量、反応時間、後処理条件又はクロマトグラフィー精製条件の小規模な変更を含み得る。

中間体の調製：
中間体Ａ１：エチル２−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］プロパ−２−エノアート

ジオキサン／水（約１／１）の混合物（８４０mL）中のピリジン−２−カルバルデヒド（Sigma Aldrichから市販されている、９．０ｇ、８４mmol)及びエチルアクリラート（２７．４２mL、２５２mmol）の溶液に、ＤＡＢＣＯ（９．４２ｇ、８４mmol）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔ_２Ｏと水で分液し、水相をＥｔ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、粗物質を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジ（３４０ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０）によって精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として生成した（１７．９ｇ、８６．４mmol、収率９１．２％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２０８．１．［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．３５分（方法Ａ）。

中間体Ａ２：エチル２−［ヒドロキシ（５−メチルピリジン−２−イル）メチル］プロパ−２−エノアート

中間体Ａ１と同様にして、ジオキサン／水（１／１）の混合物（７０mL）中の５−メチルピリジン−２−カルバルデヒド（１．０ｇ、８．２５mmol）から開始し、室温で３時間撹拌して調製し、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０〜５０：５０）によって精製して、標記化合物を淡黄色の固体として生成した（０．８６２ｇ、３．８９mmol、収率４７％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２２２．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．３９分（方法Ａ）。

中間体Ａ３：エチル２−｛ヒドロキシ［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝プロパ−２−エノアート

中間体Ａ１と同様にして、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルバルデヒド（３．６６mmol）から開始し、室温で一晩撹拌して調製し、シリカゲルBiotageカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７０：３０）によって精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として生成した（０．４５０ｇ、１．６４mmol、収率４５％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２７６．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．８８分（方法Ａ）。

中間体Ａ４：エチル２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル］プロパ−２−エノアート

中間体Ａ１と同様にして、３−フルオロピリジン−２−カルバルデヒド（０．５ｇ、４．０mmol）から開始し、r.t.で１．５時間撹拌して調製し、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７０：３０〜５０：５０）によって精製して、標記化合物を与えた（０．９００ｇ、４．００mmol、定量的収率）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２２６．０［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．６２分（方法Ａ）。

中間体Ａ５：２−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］プロパ−２−エンニトリル

アクリロニトリル（１７．４mL、２６４mmol）中のピリジン−２−カルバルデヒド（４．７２ｇ、４４mmol）の溶液に、ＤＡＢＣＯ（４．９５ｇ、４４mmol）を加え、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物をＥｔ_２Ｏと水で分液し、水相をＥｔ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、粗物質を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０）によって精製して、標記化合物を白色の固体として生成した（５．８８ｇ、４．７mmol、収率８３％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋１６１．０［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．３５分（方法Ａ）。

中間体Ａ６：２−［ヒドロキシ（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］プロパ−２−エンニトリル

中間体Ａ５と同様にして、６−メチルピリジン−２−カルバルデヒド（１．２１１ｇ、１０mmol）から開始して調製し、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０〜５０：５０）によって精製して、標記化合物を白色の固体として生成した（１．０ｇ、５．７５mmol、収率５７％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋１７５．０［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．３３分（方法Ａ）。

中間体Ａ８：エチル２−［（４−クロロピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル］プロパ−２−エノアート

中間体Ａ１と同様にして、４−クロロピリジン−２−カルバルデヒド（１．０ｇ、７．０６mmol）から開始し、r.t.で２時間撹拌して調製し、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７０：３０）によって精製して、標記化合物を無色の油状物として与えた（１．７５ｇ、定量的収率）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２４２．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．７４分（方法Ａ）。

中間体Ａ９：エチル２−［ヒドロキシ（４−メチルピリジン−２−イル）メチル］プロパ−２−エノアート

中間体Ａ１と同様にして、４−メチルピリジン−２−カルバルデヒド（１．０ｇ、８．２６mmol）から開始し、r.t.で一晩撹拌して調製し、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０）によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた（０．９７０ｇ、４．３８mmol、収率５３％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２２２．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．３９分（方法Ａ）。

中間体Ａ７：２−［ヒドロキシ（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］プロパ−２−エンニトリル

中間体Ａ５と同様にして、３−メチルピリジン−２−カルバルデヒド（０．５００ｇ、４．１２mmol）から開始して調製し、シリカゲルBiotageカートリッジSNAPでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０〜７０：３０）によって精製して、標記化合物を白色の固体として生成した（０．３８０ｇ、２．１８mmol、収率５３％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋１７５．０［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．３１分（方法Ａ）。

中間体Ｂ１：エチルインドリジン−２−カルボキシラート

無水酢酸（１５０mL）中のエチル２−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］プロパ−２−エノアートＡ１（１７．９ｇ、８６．４mmol）の溶液を、１０個のバイアルに分割して、ＭＷ照射下、１３０℃で４５分間加熱した（各自）。バッチを合わせて、揮発性物質を減圧下で除去し、粗物質をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で分液した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗物質を、シリカゲル（３４０ｇ）Biotage SNAPカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０）によって精製して、標記化合物を白黄色の固体として与えた（１０．９１ｇ、５７．６mmol、収率６７％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋１９０．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．９９分（方法Ａ）。

中間体Ｂ２：エチル６−メチルインドリジン−２−カルボキシラート

中間体Ｂ１と同様にして、エチル２−［ヒドロキシ（５−メチルピリジン−２−イル）メチル］プロパ−２−エノアートＡ２（０．８６０ｇ、３．８８mmol）及び無水酢酸（６．６mL）から開始し、ＭＷ照射下１３０℃で１時間加熱して調製した。粗物質を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５〜８０：２０）によって精製して、標記化合物を明黄色の固体として与えた（０．４１０ｇ、２．０１mmol、収率５２％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２０４．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．１２分（方法Ａ）。

中間体Ｂ３：エチル６−（トリフルオロメチル）インドリジン−２−カルボキシラート

無水酢酸（５mL）中のエチル２−｛ヒドロキシ［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝プロパ−２−エノアートＡ３（０．４５０ｇ、１．６４mmol）の溶液を１３０℃で一晩加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗物質をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で分液し；水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、Biotageシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８５：１５）によって精製して、標記化合物を与えた（０．２４０ｇ、０．９３３mmol、収率６０％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２５８．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．１９分（方法Ａ）。

中間体Ｂ４：エチル８−フルオロインドリジン−２−カルボキシラート

無水酢酸（７mL）中のエチル２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル］プロパ−２−エノアートＡ４（０．９００ｇ、４．００mmol）の溶液を、ＭＷ照射下、１３０℃で４５分間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗物質をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３で分液した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗物質を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０〜８０：２０）によって精製して、標記化合物を与えた（０．２２８ｇ、１．１０mmol）。粗開始中間体Ａ４を回収し、無水酢酸（３mL）中、ＭＷ照射下１３０℃で４５分間加熱して更に反応させた。溶媒を除去し、残留物をシリカゲル（２５ｇ）Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０〜８０：２０）によって精製して、標記化合物を与えた（０．２３０ｇ、１．１１mmol）。２つのバッチを合わせて、標記化合物を与えた（０．４５８ｇ、２．２１mmol、全収率５５％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２０８．０［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．０５分（方法Ａ）。

中間体Ｂ５：インドリジン−２−カルボニトリル

中間体Ｂ１と同様にして、無水酢酸（６２．５mL）中の２−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］プロパ−２−エンニトリルＡ５（５．８８ｇ、３６．７mmol）から開始し、ＭＷ照射下１３０℃で１．５時間加熱して調製し、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０）によって精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた（２．５８８ｇ、１８．２mmol、収率５０％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋１４３．０［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．８８分（方法Ａ）。

中間体Ｂ６：５−メチルインドリジン−２−カルボニトリル

中間体Ｂ１と同様にして、２−［ヒドロキシ（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］プロパ−２−エンニトリルＡ６（１．０ｇ、５．７４mmol）及び無水酢酸（８mL）から開始し、ＭＷ照射下１３０℃で２．５時間加熱して調製した。粗物質を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５）によって精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（０．５６７ｇ、３．６３mmol、収率６３％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋１５７．０［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．９８分（方法Ａ）。

中間体Ｂ７：８−メチルインドリジン−２−カルボニトリル

中間体Ｂ１と同様にして、２−［ヒドロキシ（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］プロパ−２−エンニトリルＡ７（０．３８０ｇ、２．１８mmol）及び無水酢酸（３．８mL）から開始し、ＭＷ照射下１３０℃で１時間加熱して調製した。粗物質を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５）によって精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（０．２４５ｇ、１．５６mmol、収率７２％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋１５７．０［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．９９分（方法Ａ）。

中間体Ｂ８：ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボン酸

J. Mat. Chem., 1999, 9, 2183-2188 に報告されている手順に従って調製した７−tert−ブチル５，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６，７−トリカルボキシラート（３．２５ｇ、９．７２mmol）を、水（１２mL）中のＫＯＨ（２．７２７ｇ、４８．６mmol）の溶液に懸濁し、反応物を６０℃で一晩加熱した。混合物を、濃ＨＣｌ水溶液（９．４１mL）の添加によってｐＨ＝１まで酸性化し、８０℃で一晩撹拌した。室温まで冷ました後、沈殿物を濾過によって回収して、標記化合物を与えた（１．５２ｇ、９．３７mmol、収率９６％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋１６３．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．６１分（方法Ａ）。

中間体Ｂ９：メチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシラート

ＭｅＯＨ（１１０mL）中のピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボン酸Ｂ８（１．５２ｇ、９．３７mmol）の溶液に、濃硫酸（６滴）を加え、混合物を８０℃で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、粗物質を、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８５：１５〜８０：２０）によって精製して、標記化合物を与えた（１．０ｇ、５．６７mmol、収率６１％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋１７７．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．８１分（方法Ａ）。

中間体Ｂ１０：エチル７−クロロインドリジン−２−カルボキシラート

ここで及び以下の実施例において、標記化合物が１を超える合成バッチ（例えば、２つのバッチ）から得た粗物質を合わせて得られる場合、各バッチ中の任意の前駆体の量をしばしば丸括弧中の合計として表示した（例えば、バッチ１中の前駆体の量＋バッチ２中の前駆体の量）。

個々のバッチからの粗物質を最後に混合し「合わせた粗物質」、２（又はそれ以上）のバッチにわたる全収率を報告した。

無水酢酸（５mL＋７mL）中のエチル２−［（４−クロロピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル］プロパ−２−エノアートＡ８（０．５００ｇ＋１．２５ｇ）の溶液を１２０℃で１時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗物質をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で分液し；水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。

合わせた粗物質を、Biotageシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０）によって精製して、標記化合物を与えた（１．０７ｇ、４．７８mmol）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２２４．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．１５分（方法Ａ）。

中間体Ｂ１１：エチル７−メチルインドリジン−２−カルボキシラート

中間体Ｂ１０と同様にして、無水酢酸（９８mL＋１mL）中のエチル２−［ヒドロキシ（４−メチルピリジン−２−イル）メチル］プロパ−２−エノアートＡ９（０．７５００．８５０ｇ、３．３９３．８４２mmol＋０．１００ｇ、０．４５２mmol）から開始して調製し、Biotageシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０）によって精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（０．２８０ｇ、１．３８mmol、収率３６％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２０４．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．１２分（方法Ａ）。

中間体ＢＡ１：４−［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］モルホリン

ＤＣＭ（２８mL）中の６−クロロピリジン−２−カルバルデヒド（１．０ｇ、７．０６mmol）の溶液に、モルホリン（０．９３mL、１０．５９mmol）及び３０滴のＡｃＯＨを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次にＮａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（２．２４ｇ、１０．５９mmol）を加え、混合物を６時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた（１．４５ｇ、６．８２mmol、９７％）。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.60 - 7.76 (m, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 3.70 - 3.79 (m, 4 H), 3.65 (s, 2 H), 2.49 - 2.58 (m, 4 H)。

中間体ＢＡ２：４−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］モルホリン

中間体ＢＡ１と同様にして、２−クロロピリジン−４−カルバルデヒド（１．０ｇ、７．０６mmol）及びモルホリン（０．９３mL、１０．５９mmol）から開始して調製し、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた（１．４ｇ、６．５８mmol、収率９３％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 8.32 (d, 1 H), 7.34 - 7.37 (m, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 3.70 - 7.77 (m, 4 H), 3.49 (s, 2 H), 2.42 - 2.50 (m, 4 H)。

中間体ＢＡ３：［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］ジメチルアミン

中間体ＢＡ１と同様にして、２−クロロピリジン−４−カルバルデヒド（１．０ｇ、７．０６mmol）及びＴＨＦ中の２Ｍジメチルアミン（５．３０mL、１０．５９mmol）から開始して調製し、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた（１．２０ｇ、７．０３mmol、収率９９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (d, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.66 - 7.70 (m, 1 H), 3.78 (s, 2 H), 2.50 (s, 6 H)。

中間体ＢＡ４：２−クロロ−５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン

中間体ＢＡ１と同様にして、６−クロロピリジン−３−カルバルデヒド（１．０ｇ、７．０６mmol）及びピロリジン（０．８８mL、１０．５９mmol）から開始して調製し、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０）によって精製して、標記化合物を無色の油状物として与えた（０．９７２ｇ、４．９４mmol、収率７０％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.32 (d, 1 H), 7.70 - 7.79 (m, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 3.65 (s, 2 H), 2.49 - 2.62 (m, 4 H), 1.77 - 1.89 (m, 4 H)。

中間体ＢＡ５：１−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４−メチルピペラジン

中間体ＢＡ１と同様にして、６−クロロピリジン−３−カルバルデヒド（３．０ｇ、２１．１９mmol）及び１−メチルピペラジン（４．７mL、４２．３８mmol）から開始して調製し、標記化合物を橙色の油状物（４．８ｇ）として与え、これを精製することなく使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.30 (d, 1 H), 7.76 (dd, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 3.48 (s, 2 H), 2.21 - 2.44 (m, 8 H), 2.14 (s, 3 H)。

中間体ＢＡ６：１−［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−メチルピペラジン

中間体ＢＡ１と同様にして、６−クロロピリジン−２−カルバルデヒド（１．０ｇ、７．０６mmol）及び１−メチルピペラジン（１．１８mL、１０．６mmol）から開始して調製し、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた（１．５４ｇ、６．８２mmol、収率９７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.80 - 7.85 (m, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 3.54 (s, 2 H), 2.20 - 2.48 (m, 8 H), 2.15 (s, 3 H)。

中間体ＢＡ７：１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−４−メチルピペラジン

中間体ＢＡ１と同様にして、２−クロロピリジン−４−カルバルデヒド（１．０ｇ、７．０６mmol）及び１−メチルピペラジン（１．１８mL、１０．６mmol）から開始して調製し、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた（１．３７ｇ、６．０７mmol、収率８６％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.29 - 8.33 (m, 1 H), 7.33 - 7.36 (m, 1 H), 7.18 - 7.23 (m, 1 H), 3.50 (s, 2 H), 2.33 - 2.65 (m, 8 H), 2.31 (s, 3 H)。

中間体ＢＡ８：２−クロロ−５−［（２，２，３，３，１１，１１，１２，１２−オクタメチル−４，１０−ジオキサ−７−アザ−３，１１−ジシラトリデカン−７−イル）メチル］ピリジン

工程１：２−｛［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝エタン−１−オールＢＡ８ａ

中間体ＢＡ１と同様にして、６−クロロピリジン−３−カルバルデヒド（１．２ｇ、８．４８mmol）及び２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エタン−１−オール（１．２２mL、１２．７２mmol）から開始して調製し、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２）によって精製して、標記化合物を無色の油状物として与えた（０．６８０ｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.35 (d, 1 H), 7.83 (dd, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 4.37 (t, 2 H), 3.67 (s, 2 H), 3.40 - 3.48 (m, 4 H), 2.52 (t, 4 H)。

工程２：２−クロロ−５−［（２，２，３，３，１１，１１，１２，１２−オクタメチル−４，１０−ジオキサ−７−アザ−３，１１−ジシラトリデカン−７−イル）メチル］ピリジンＢＡ８
２−｛［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝エタン−１−オールＢＡ８ａ（０．８８０ｇ）をＤＣＭ（１０mL）に溶解し；イミダゾール（１．３ｇ、１９．０５mmol）及びtert−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（１．４４ｇ、９．５３mmol）を加え、混合物をr.t.で一晩撹拌した。混合物を水、次にブラインで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、シリカ−NH Biotageカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５）によって精製して、標記化合物を無色の油状物として与えた（１．３ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４５９．５［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．２４分（方法Ａ）。

中間体ＢＡ９：２−（３−ブロモフェニル）−１−メチルピロリジン

ＭｅＯＨ（１２０mL）中の２−（３−ブロモフェニル）ピロリジン（４．０ｇ、１７．６９mmol）の溶液に、ホルムアルデヒド水溶液（３７ｗｔ．％）（２．６３mL、３５．３８mmol）及び２０滴のＡｃＯＨ、続いてＮａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（７．５ｇ、３５．３８mmol）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次に、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出し；有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、標記化合物を無色の油状物として与えた（４．０６ｇ、１６．９１mmol、収率９６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.49 - 7.51 (m, 1 H), 7.40 - 7.44 (m, 1 H), 7.25 - 7.34 (m, 2 H), 3.11 - 3.17 (m, 1 H), 3.07 (t, 1 H), 2.23 (q, 1 H), 2.10 - 2.20 (m, 1 H), 2.08 (s, 3 H), 1.68 - 1.88 (m, 2 H), 1.48 - 1.58 (m, 1 H)。

中間体ＢＡ１０：４−｛２−［（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ］エチル｝モルホリン

０℃で冷却したＴＨＦ（５５mL）中のＰＰｈ_３（４．２２ｇ、１６．１mmol）の撹拌溶液に、９７％ＤＥＡＤ（３mL、１６．１mmol）を加え、混合物を１５分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（１６mL）中の４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（１．９６mL、１６．１mmol）の溶液、続いて２−クロロ−５−ヒドロキシピリジン（１．５ｇ、１１．５mmol）を加えた。混合物を室温まで放温し、４時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をBiotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７０：３０）によって精製して、標記化合物を桃色の油状物として与えた（２．７２２ｇ、１１．２mmol、収率９７％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２４３．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．７１分（方法Ｊ）。

中間体ＢＡ１１：［（３−クロロフェニル）メチル］ジメチルアミン

中間体ＢＡ１と同様にして、３−クロロベンズアルデヒド（４．０mL、３５．２８mmol）及びＴＨＦ中の２Ｍジメチルアミン溶液（３５．２８mL、７０．５６mmol）から開始して調製し、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた（５．８ｇ、３４．１８mmol、収率９７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.28 - 7.37 (m, 3 H), 7.22 - 7.27 (m, 1 H), 3.38 (s, 2 H), 2.14 (s, 6 H)。

中間体ＢＢ１：４−｛［４−（トリメチルスタンニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝モルホリン

トルエン（８３mL）中の４−［（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］モルホリン（特許US2009/143372 A1号に報告されている手順に従って調製、２．１８ｇ、８．２８mmol）、ヘキサメチル二スズ（１７．２mL、８２．８mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．９５７ｇ、０．８２８mmol）の混合物を１００℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカ-NH Biotageカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０）によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた（２．１８ｇ、６．２８mmol、収率７６％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３４９．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．５９分（方法Ａ）。

中間体Ｃ：エチル３−クロロインドリジン−２−カルボキシラート

エチルインドリジン−２−カルボキシラートＢ１（２．００ｇ、１０．５mmol）及びＮ−クロロスクシンイミド（１．６９ｇ、１２．７mmol）をＭｅＣＮ（３２０mL）に溶解し、反応物を室温で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０）によって精製し；６０ｇ Biotage C-18カートリッジでの逆相フラッシュクロマトグラフィーによる更なる精製（Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ：ＣＨ_３ＣＮ＋０．１％ＨＣＯＯＨ＝９５：５〜５０：５０）が必要であり、標記化合物を黄緑色の油状物として与えた（１．６４２ｇ、７．３４mmol、収率７０％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２２４．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．１７分（方法Ａ）。

中間体Ｄ：エチル３−ヨードインドリジン−２−カルボキシラート

エチルインドリジン−２−カルボキシラートＢ１（０．４００ｇ、２．１１mmol）及びＮ−ヨードスクシンイミド（０．５２３ｇ、２．３mmol）をＭｅＣＮ（６５mL）に溶解し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０）によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた（０．６２６ｇ、１．９８mmol、収率９４％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３１６．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．２１分（方法Ａ）。

中間体ＤＡ１：エチル３−ホルミルインドリジン−２−カルボキシラート

ＤＭＦ（１４６mL）中のＰＯＣｌ_３（４．０７mL、４４．８５mmol）の溶液を０℃で１時間撹拌した。脱水ＤＣＭ（５８８mL）中のエチルインドリジン−２−カルボキシラートＢ１（５．０００ｇ、２６．４mmol）の撹拌溶液に、０℃で、先に調製したＤＭＦ中のＰＯＣｌ_３溶液の２／３（１．１当量）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３５０mL）でクエンチし、ＤＣＭ（２００mL）で希釈した。有機層を水（３００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０）によって精製して、標記化合物を黄緑色の固体として与えた（４．３４２ｇ、１９．９９mmol、収率７６％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２１８．０［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．９９分（方法Ａ）。

中間体ＤＡ２：エチル１−シアノ−３−ホルミルインドリジン−２−カルボキシラート

中間体ＤＡ１と同様にして、エチル１−シアノインドリジン−２−カルボキシラート（Journal of the Chemical Society, 1965, 2948 - 2951 に報告されているように調製、１．４ｇ、６．１mmol）から開始して調製し、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０）によって精製して、標記化合物を明黄色の固体として与えた（１．２１ｇ、４．９９mmol、収率８１％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２４３．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．９７分（方法Ａ）。

中間体ＤＢ：エチル３−アセチルインドリジン−２−カルボキシラート

無水酢酸（６０mL）中のエチルインドリジン−２−カルボキシラートＢ１（２．０ｇ、１０．５mmol）及び酢酸ナトリウム（４．３ｇ、５２．５mmol）の溶液を１４０℃で一晩加熱した。追加の酢酸ナトリウム（１当量）を加え、反応物を同温度で更に４時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗物質を、シリカゲルBiotageカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０）によって精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた（１．７８ｇ、７．７mmol、収率７３％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２３２．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．０３分（方法Ａ）。

中間体Ｅ：メチル７−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシラート

メチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシラートＢ９（０．５００ｇ、２．８３mmol）及びＮ−ブロモスクシンイミド（０．６０６ｇ、３．４mmol）をＭｅＣＮ（８５．５mL）に溶解し、反応物を室温で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、Biotage C18カートリッジでの逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＨＣＯＯＨ＝９０：１０〜５０：５０）によって精製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた（０．４２５ｇ、１．６６mmol、収率５８％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２５５．０ − ２５７．０［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．９１分（方法Ａ）。

中間体Ｆ：エチル１−ブロモインドリジン−２−カルボキシラート

ＤＣＭ中の０．５Ｍ臭素（９．５mL、４．７５mmol）を、−７８℃で、ＤＣＭ中のエチルインドリジン−２−カルボキシラートＢ１（１．００ｇ、５．２８mmol）の溶液にゆっくり加えた。０．５時間後、反応物を水でクエンチし；有機相を分離し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発性物質を減圧下で除去し、粗混合物を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５）によって精製して、標記化合物を白黄色の固体として与えた（０．９０８ｇ、３．３８mmol、収率６４％）。この中間体を窒素雰囲気下−２０℃で保存した。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２６８．０ − ２７０．０［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．１３分（方法Ａ）。

中間体ＦＡ：エチル１−ヨードインドリジン−２−カルボキシラート

無水ＤＭＦ（７ml）中のエチル１−ブロモインドリジン−２−カルボキシラートＦ（０．７００ｇ、２．６１mmol）の溶液に、ＫＩ（１．２９９ｇ、７．８４mmol）及びＣｕＩ（１．４９０ｇ、７．８４mmol）を加え、混合物を１３０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮し；残留物をシリカゲルBiotageカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９８：２〜９５：５）によって精製して、標記化合物を白黄色の固体として与え（０．５９５ｇ）、これを窒素雰囲気下−２０℃で保存した。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３１６．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．２４分（方法Ａ）。

中間体Ｇ：エチル１−メチルインドリジン−２−カルボキシラート

エチル１−ブロモインドリジン−２−カルボキシラートＦ（１．１５６ｇ、４．３１mmol）を３個のバイアルに分割し；トリメチルボロキシン（０．３９０ml、２．８７mmol）、炭酸カリウム（０．５９７ｇ、４．３２mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１７３ｇ、０．１５mmol）及びジオキサン／Ｈ_２Ｏ（１０／１）４．４mLを、室温で各バイアルに加え、混合物を脱気し、次に１１０℃で一晩加熱した。混合物を合わせ、ＤＣＭで抽出し；有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５）によって精製して、標記化合物を与えた（０．３９６ｇ、１．９５mmol、収率４５％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２０４．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．１４分（方法Ａ）。

中間体ＧＡ：エチル１−（トリフルオロメチル）インドリジン−２−カルボキシラート

ＫＦ（０．３６９ｇ、６．３８mmol）及びＣｕＩ（１．２１４ｇ、６．３８mmol）をSchlenk管中で十分に混合し、これを、帯緑色が現れるまで、穏やかに振盪しながら減圧下で火炎加熱した。エチル１−ヨードインドリジン−２−カルボキシラートＦＡ（０．６７０ｇ）、無水ＤＭＦ（２．７mL）及びＮＭＰ（２．７ml）、続いてトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．９４３ml、６．３８mmol）を加え、スラリー溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、Ｅｔ_２Ｏで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルBiotageカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５〜９０：１０）によって精製して、標記化合物を与えた（０．３６０ｇ、１．４mmol）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２５８．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．１７分（方法Ａ）。

中間体Ｈ１エチル３−フェニルインドリジン−２−カルボキシラート

ＮＭＰ（５．３mL）中のエチルインドリジン−２−カルボキシラートＢ１（０．５００ｇ、２．６４５mmol）、ブロモベンゼン（０．３３８mL、３．１７５mmol）、ＫＯＡｃ（０．５１９ｇ、５．２９mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（０．０９３ｇ、０．１３２mmol）を、窒素下、１００℃で１０分間反応させ、次に、水（０．０９５mL、５．２９mmol）を加え、反応物を更に６．５時間撹拌した。追加のブロモベンゼン（０．１７０mL、１．５９mmol）、続いてＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（０．０４５ｇ、０．０６４mmol）を加え、混合物をその温度で一晩撹拌した。更なるＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（０．０４５ｇ、０．０６４mmol）を加え、加熱を３時間続けた。混合物を室温まで冷まし、次にＥｔＯＡｃとブラインで分液した。有機相をブラインで数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、Biotage シリカゲルSNAPカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５）によって精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた（０．４７７ｇ、１．８０mmol、収率６８％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２６６．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．２５分（方法Ｂ）。

中間体Ｈ２：エチル３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−カルボキシラート

エチルインドリジン−２−カルボキシラートＢ１（０．５６７ｇ、３．００mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０３４ｇ、０．１５mmol）、トリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート（０．０９８ｇ、０．３０mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３（２．９３２ｇ、９．００mmol）の混合物を窒素でフラッシュし、トルエン（５．５mL）、続いて２−クロロピリジン（０．５６８mL、６．００mmol）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次に１３０℃で一晩加熱した。追加のＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．０３４ｇ、０．１５mmol）及びトリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート（０．０９８ｇ、０．３０mmol）を室温で加え、続いて２−クロロピリジン（０．０８５mL、０．９mmol）を加え、反応物を１３０℃で更に２４時間加熱した。混合物をＤＣＭで希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を蒸発乾固し、粗物質を、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８５：１５）によって精製して、標記化合物を黄色の固体として生成した（０．５５５ｇ、２．０８mmol、収率６９％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２６７．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．９１分（方法Ａ）。

中間体Ｈ３：エチル３−（３−フルオロフェニル）インドリジン−２−カルボキシラート

中間体Ｈ２と同様にして、エチルインドリジン−２−カルボキシラートＢ１（０．２００ｇ、１．０６mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０１２ｇ、０．０５３mmol）、トリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート（０．０３５ｇ、０．１０６mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．０３６ｇ、３．１８mmol）、トルエン（３mL）及び１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（０．２３６mL、２．１２mmol）から開始し、１３０℃で２０時間かけて調製した。追加のトリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート（０．０３５ｇ、０．１０６mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０１２ｇ、０．０５３mmol）及び１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（０．０８０mL、０．７１６mmol）を加え、反応物を同温度で更に４時間加熱した。後処理後、粗物質を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５）によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた（０．２５５ｇ、０．９００mmol、収率８５％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２８４．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．２６分（方法Ｂ）。

中間体Ｈ４：エチル３−（２−フルオロフェニル）インドリジン−２−カルボキシラート

中間体Ｈ２と同様にして、エチルインドリジン−２−カルボキシラートＢ１（０．５００ｇ、２．６４３mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０３０ｇ、０．１３２mmol）、トリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート（０．０８６ｇ、０．２６５mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．５８３ｇ、７．９３５mmol）、トルエン（５．２mL）及び１−クロロ−２−フルオロベンゼン（０．５５５mL、５．２９mmol）を使用し、１３０℃で４０時間かけて調製した。粗物質を、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５）によって精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた（０．６４０ｇ、２．２６mmol、収率８５％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２８４．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．２２分（方法Ａ）。

中間体Ｈ５：エチル３−（２−メチルフェニル）インドリジン−２−カルボキシラート

中間体Ｈ２と同様にして、エチルインドリジン−２−カルボキシラートＢ１（０．５００ｇ、２．６４５mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０３０ｇ、０．１３２mmol）、トリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート（０．０８６ｇ、０．２６５mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．５８３ｇ、７．９３５mmol）、トルエン（５．２mL）及び２−クロロトルエン（０．６１８mL、５．２９mmol）を使用し、１３０℃で一晩かけて調製した。後処理後、粗物質を、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０）によって精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた（０．７７０ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２８０．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．３２分（方法Ａ）。

中間体Ｈ６：エチル３−（ピリジン−３−イル）インドリジン−２−カルボキシラート

中間体Ｈ２と同様にして、エチルインドリジン−２−カルボキシラートＢ１（０．３００ｇ、１．５８５mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０１８ｇ、０．０７９mmol）、トリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート（０．０５２ｇ、０．１５８mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．５４９ｇ、４．７５５mmol）、トルエン（１．８mL）及び３−クロロピリジン（０．３０２mL、３．１７１mmol）を使用し、１３０℃で一晩かけて調製した。後処理後、粗物質を、Biotageシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０〜５０：５０）によって精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた（０．３４６ｇ、１．２９９mmol、収率８２％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２６７．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．８１分（方法Ａ）。

中間体Ｈ７：エチル３−（ピラジン−２−イル）インドリジン−２−カルボキシラート

中間体Ｈ２と同様にして、エチルインドリジン−２−カルボキシラートＢ１（０．３００ｇ、１．５８５mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０１８ｇ、０．０７９mmol）、トリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート（０．０５２ｇ、０．１５８mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．５４９ｇ、４．７５５mmol）、トルエン（３mL）及び２−クロロピラジン（０．２８３mL、３．１７１mmol）を使用し、１３０℃で一晩かけて調製した。追加のＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．０１８ｇ、０．０７９mmol）、トリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート（０．０５２ｇ、０．１５８mmol）及び２−クロロピラジン（０．２８３mL、３．１７１mmol）を加え、加熱を更に２４時間続けた。追加のＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．０１８ｇ、０．０７９mmol）、トリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート（０．０５２ｇ、０．１５８mmol）及び２−クロロピラジン（０．２８３mL、３．１７１mmol）を加え、同温度で更に４８時間加熱した。後処理後、粗物質を、BiotageシリカSNAPゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０〜７０：３０）によって精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた（０．１００ｇ、０．３７４mmol、収率２４％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２６８．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．９８分（方法Ａ）。

中間体Ｈ８：エチル３−（ピリジン−４−イル）インドリジン−２−カルボキシラート

中間体Ｈ２と同様にして、エチルインドリジン−２−カルボキシラートＢ１（０．２５０ｇ、１．３２mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０１５ｇ、０．０６６mmol）、トリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート（０．０４３ｇ、０．１３２mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．２９０ｇ、３．９６mmol）、トルエン（２．５mL）及び４−クロロピリジン（０．３００ｇ、２．６４mmol）を使用し、１３０℃で一晩かけて調製した。追加のＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．０１５ｇ、０．０６６mmol）及びトリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート（０．０４３ｇ、０．１３２mmol）を加え、加熱更に２４時間を続けた。後処理後、粗物質を、BiotageシリカSNAPゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０）によって精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた（０．２５０ｇ、０．９３９mmol、収率７１％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２６７．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．６６分（方法Ａ）。

中間体Ｈ９：エチル６−メチル−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−カルボキシラート

中間体Ｈ２と同様にして、エチル６−メチルインドリジン−２−カルボキシラートＢ２（０．４１０ｇ、２．０１mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０４５ｇ、０．２０１mmol）、トリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート（０．１３１ｇ、０．４０２mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．９６４ｇ、６．０３mmol）、トルエン（３．５mL）及び２−クロロピリジン（０．３８０mL、４．０２mmol）を使用し、１３０℃で一晩かけて調製した。追加のＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．０４５ｇ、０．２０１mmol）及びトリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート（０．１３１ｇ、０．４０２mmol）を室温で加え、混合物を１３０℃で更に２時間加熱した。後処理後、粗物質を、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５〜９０：１０）によって精製して、標記化合物を明黄色の固体として与えた（０．１１５ｇ、０．４１mmol、収率２０％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２８１．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．００分（方法Ａ）。

中間体Ｈ１０：エチル３−（ピリジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）インドリジン−２−カルボキシラート

中間体Ｈ２と同様にして、エチル６−（トリフルオロメチル）インドリジン−２−カルボキシラートＢ３（０．２４０ｇ、０．９３３mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０１１ｇ、０．０４７mmol）、トリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート（０．０３０ｇ、０．０９３mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．９１２ｇ、２．８００mmol）、トルエン（１．５mL）及び２−クロロピリジン（０．１７７mL、１．８６６mmol）を使用し、１３０℃で一晩かけて調製した。後処理後、粗物質を、Biotageシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０）によって精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた（０．２５５ｇ、０．７６３mmol、収率８２％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３３５．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．２４分（方法Ａ）。

中間体Ｈ１１：エチル８−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−カルボキシラート

中間体Ｈ２と同様にして、エチル８−フルオロインドリジン−２−カルボキシラートＢ４（０．４５８ｇ、２．２１mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０２５ｇ、０．１１mmol）、トリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート（０．０７３ｇ、０．２２mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．１６０ｇ、６．６３mmol）、トルエン（３mL）及び２−クロロピリジン（０．４１８mL、４．４２mmol）を使用し、１３０℃で一晩かけて調製した。追加のＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．０５０ｇ、０．２２mmol）及びトリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート（０．１４６ｇ、０．４４mmol）を室温で加え、混合物を１３０℃で更に２４時間加熱した。後処理後、粗物質を、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８５：１５）によって精製し；BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝９８：２）による更なる精製が必要であり、標記化合物を淡黄色の固体として得た（０．１４０ｇ、０．４９mmol、収率２２％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２８５．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．０５分（方法Ａ）。

中間体Ｈ１２：エチル１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−カルボキシラート

中間体Ｈ２と同様にして、エチル１−メチルインドリジン−２−カルボキシラートＧ（０．２０６ｇ、０．９６mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０１１ｇ、０．０４８mmol）、トリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート（０．０３１ｇ、０．０９６mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．９３８ｇ、２．８８mmol）、トルエン（１．７６mL）及び２−クロロピリジン（０．１８１mL、１．９１mmol）を使用し、１３０℃で４８時間かけて調製した。追加のＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．０１１ｇ、０．０４８mmol）及びトリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート（０．０３１ｇ、０．０９６mmol）を室温で加え、混合物を１３０℃で更に４８時間加熱した。後処理後、粗物質を、BiotageシリカNH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５）によって精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた（０．０８８ｇ、０．３１mmol、収率３２％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２８１．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．９８分（方法Ａ）。

中間体Ｈ１３：エチル３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）チオフェン−２−イル］インドリジン−２−カルボキシラート

ジオキサン（１４mL）及び水（１．７９mL）中のエチル３−クロロインドリジン−２−カルボキシラートＣ（０．４００ｇ、１．７９mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、室温で、（５−（モルホリノメチル）−２−チオフェンボロン酸ピナコールエステル（１．２１７ｇ、３．９３mmol）、第一リン酸カリウム（０．４８７ｇ、３．５８mmol）、第三リン酸カリウム（０．７５９ｇ、３．５８mmol）及びＰｄＣｌ_２（ｄｔｂｐｆ）（０．２３３ｇ、０．３５８mmol）を加え、混合物を脱気し、反応物を６５℃で一晩加熱した。混合物をＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカ-NH Biotageカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０）によって精製して、標記化合物を橙色の油状物として与えた（０．５６９ｇ、１．５３mmol、８６％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３７１．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．６７分（方法Ａ）。

中間体Ｈ１４：エチル３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］インドリジン−２−カルボキシラート

中間体Ｈ１３と同様にして、エチル３−クロロインドリジン−２−カルボキシラートＣ（０．３００ｇ、１．３４mmol）及び４−（４−モルホリノメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル（０．８９４ｇ、２．９５mmol）から開始し、６５℃で１８時間かけて調製した。粗物質を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０）によって精製して、標記化合物を褐色の油状物として与えた（０．４８８ｇ、１．３４mmol、定量的収率）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３６５．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．６６分（方法Ａ）。

中間体Ｈ１５：エチル３−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝インドリジン−２−カルボキシラート

中間体Ｈ１３と同様にして、エチル３−クロロインドリジン−２−カルボキシラートＣ（０．３００ｇ、１．３４mmol）及びジメチル−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−アミン（０．７６９ｇ、２．９５mmol）から開始し、６５℃で一晩かけて調製した。粗物質を、シリカ-NH Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０）によって精製して、標記化合物を橙色の油状物として与えた（０．４２１ｇ、１．３０mmol、９７％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３２３．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．６５分（方法Ａ）。

中間体Ｈ１６：エチル３−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝インドリジン−２−カルボキシラート

中間体Ｈ１３と同様にして、エチル３−クロロインドリジン−２−カルボキシラートＣ（０．４００ｇ、１．７９mmol）及びジメチル（｛［３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝）アミン（１．０２７ｇ、３．９３mmol）から開始し、６５℃で一晩かけて調製した。粗物質を、シリカ-NH Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０）によって精製して、標記化合物を橙色の油状物として与えた（０．４５７ｇ、１．４２mmol、収率７９％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３２３．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．６７分（方法Ａ）。

中間体Ｈ１７：エチル３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）インドリジン−２−カルボキシラート

中間体Ｈ１３と同様にして、エチル３−クロロインドリジン−２−カルボキシラートＣ（０．１５０ｇ、０．６７mmol）及び３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．３０９ｇ、１．４７mmol）から開始し、６５℃で一晩かけて調製した。粗物質を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５）によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた（０．１０６ｇ、０．３９mmol、５８％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２７２．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．１０分（方法Ａ）。

中間体Ｈ１８：エチル３−｛１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝インドリジン−２−カルボキシラート

中間体Ｈ１３と同様にして、３−クロロインドリジン−２−カルボキシラートＣ（０．３００ｇ、１．３４mmol）及びＮ−Ｂｏｃ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．９１２ｇ、２．９５mmol）から開始し、６５℃で１８時間かけて調製した。粗物質を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０）によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた（０．２５４ｇ、０．６８mmol、５１％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３７１．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．３４分（方法Ａ）。

中間体Ｈ１９：エチル３−（１，３−チアゾール−５−イル）インドリジン−２−カルボキシラート

ジオキサン（４．１ml）中の３−ヨードインドリジン−２−カルボキシラートＤ（０．３４６ｇ、１．１mmol）の溶液に、窒素雰囲気下で、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（０．０７７ｇ、０．１１mmol）及び５−（トリブチルスタンニル）−１，３−チアゾール（０．６１７ｇ、１．６５mmol）を加え、混合物を６５℃で一晩加熱した。追加のＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（０．０７７ｇ、０．１１mmol）及び５−（トリブチルスタンニル）−１，３−チアゾール（０．２０５ｇ、０．５５mmol）を加え、加熱を６５℃で更に６時間続けた。混合物を室温まで冷まし、酢酸エチルで希釈し、セライト（登録商標）パッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０）によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた（０．１６９ｇ、０．６２mmol、５７％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２７３．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．０４分（方法Ａ）。

中間体Ｈ２０：エチル３−（２−オキソピロリジン−１−イル）インドリジン−２−カルボキシラート

密閉管に、ＣｕＩ（０．０１０ｇ、０．０５３mmol）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．００９ｇ、０．１０７mmol）、２−ピロリジノン（０．１２７ｇ、１．４９mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３（０．４８８ｇ、１．４９mmol）を投入し；エチル３−ヨードインドリジン−２−カルボキシラートＤ（０．３３７ｇ、１．０７mmol）及び無水ＤＭＦ（２．１mL）を加え、反応物を６５℃で一晩加熱した。追加のＣｕＩヨウ化物（０．０１０ｇ、０．０５３mmol）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．００９ｇ、０．１０７mmol）を加え、反応物を６５℃で更に２４時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、ＤＣＭ及び水で希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗物質を、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０）によって精製して、標記化合物を褐色の油状物として与えた（０．１２７ｇ、０．４７mmol、収率４３％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２７３．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．８８分（方法Ａ）。

中間体Ｈ２１：エチル３−（ペンタ−１−イン−１−イル）インドリジン−２−カルボキシラート

ＤＭＦ（７．９mL）中のエチル３−ヨードインドリジン−２−カルボキシラートＤ（０．６２６ｇ、１．９８mmol）、１−ペンチン（０．６７４ｇ、９．９mmol）、ＣｕＩ（０．１３２ｇ、０．６９３mmol）及びジエチルアミン（２．２３mL、２１．５８mmol）の混合物を脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（０．２３６ｇ、０．３３６mmol）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト（登録商標）パッドに通して濾過し；濾液を水及びブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、BiotageシリカSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５）によって精製した。Biotage C18カートリッジでの逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ：ＣＨ_３ＣＮ＋０．１％ＨＣＯＯＨ＝９５：５〜３０：７０）による更なる精製が必要であり、標記化合物を黄色の油状物として与えた（０．２６３ｇ、１．０３mmol、収率５２％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２５６．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．３４分（方法Ａ）。

中間体Ｈ２２：エチル３−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）インドリジン−２−カルボキシラート

中間体Ｈ２１と同様にして、エチル３−ヨードインドリジン−２−カルボキシラートＤ（０．６８８ｇ、２．１８mmol）及びプロパルギルアルコール（０．６１１ｇ、１０．９mmol）から開始し、室温で３０分間撹拌して調製した。後処理後、粗物質を、Biotageシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０）によって精製して、標記化合物を褐色の油状物として与えた（０．３３２ｇ、１．３６mmol、収率６３％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２４３．９［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．９０分（方法Ａ）。

中間体Ｈ２３：エチル３−（３−｛［トリス（プロパン−２−イル）シリル］オキシ｝プロパ−１−イン−１−イル）インドリジン−２−カルボキシラート

ＤＭＦ（１．６mL）中のエチル３−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）インドリジン−２−カルボキシラートＨ２２（０．３３２ｇ、１．３６mmol）及びイミダゾール（０．２３１ｇ、３．４０mmol）の撹拌混合物に、トリイソプロピルシリルクロリド（０．２７０ｇ、１．４０mmol）をr.t.で加え、反応物を一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０）によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた（０．５０１ｇ、１．２５mmol、収率９２％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４００．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．７１分（方法Ｃ）。

中間体Ｈ２４：エチル１−フェニルインドリジン−２−カルボキシラート

ジオキサン／Ｈ_２Ｏ＝１０／１（２２．６mL）中のエチル１−ブロモインドリジン−２−カルボキシラートＦ（０．７８０ｇ、２．９mmol）の溶液に、フェニルボロン酸（０．７８０ｇ、６．３８mmol）、第一リン酸カリウム（０．７９０ｇ、５．８mmol）、第三リン酸カリウム（１．２３ｇ、５．８mmol）及びＰｄＣｌ_２（ｄｔｂｐｆ）（０．３７８ｇ、０．６mmol）を室温で加え、混合物を脱気し、反応物を６５℃で１８時間加熱した。混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ；溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５）によって精製して、標記化合物を与え、これを追加の精製なしに次の工程に使用した（０．４７５ｇ、１．７９mmol、収率６２％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２６６．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．２５分（方法Ａ）。

中間体Ｈ２５エチル１−（３−フルオロフェニル）インドリジン−２−カルボキシラート

中間体Ｈ２４と同様にして、エチル１−ブロモインドリジン−２−カルボキシラートＦ（０．７００ｇ、２．６mmol）及び（３−フルオロフェニル）ボロン酸（０．４００ｇ、２．８６mmol）を使用し、６５℃で１８時間かけて調製した。粗物質を、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：１５）によって精製して、標記化合物を与え、これを追加の精製なしに使用した（０．５８５ｇ、２．０６mmol、収率７０％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２８４．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．２５分（方法Ａ）。

中間体Ｈ２６：エチル１−（２−メチルフェニル）インドリジン−２−カルボキシラート

中間体Ｈ２４と同様にして、エチル１−ブロモインドリジン−２−カルボキシラートＦ（中間体の０．５００ｇ、１．８６mmol）及び（２−メチルフェニル）ボロン酸（０．５５６ｇ、４．０９mmol）を使用し、６５℃で１８時間かけて調製し、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５）によって精製して、標記化合物を生成し、これを追加の精製なしに使用した（０．３５０ｇ，１．２５mmol、収率６７％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２８０．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．３０分（方法Ａ）。

中間体Ｈ２７：エチル１−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−カルボキシラート

トルエン／ＭｅＯＨ＝２０／１（２５．２７mL）中のエチル１−ブロモインドリジン−２−カルボキシラートＦ（１．４ｇ、５．２２mmol）の溶液に、窒素雰囲気下で、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０９０ｇ、０．０７８mmol）及び２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（２．５３mL、７．８３mmol）を加え、反応物を２４時間還流した。

異なるフラスコ中、トルエン／ＭｅＯＨ＝２０／１（１．８４mL）中のエチル１−ブロモインドリジン−２−カルボキシラートＦ（０．１００ｇ、０．３７mmol）の溶液に、窒素雰囲気下で、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．００４３ｇ、０．００３７mmol）及び２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．１２１mL、０．３７mmol）を加え、反応物を２４時間加熱還流した。２つの混合物を室温まで冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、合わせて、セライト（登録商標）パッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、得られた粗物質を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９６：４）によって精製した。シリカゲル-NH Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６０：４０）による更なる精製が必要であり、標記化合物を与えた（０．４４６ｇ、１．６７mmol、収率３２％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２６７．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．４９分（方法Ａ）。

中間体Ｈ２８：メチル７−（ピリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシラート

ジオキサン（６．１５mL）中のメチル７−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシラートＥ（０．４２５ｇ、１．６６mmol）の混合物に、窒素雰囲気下で、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（０．１１６ｇ、０．１６mmol）及び２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．８０６mL、２．５mmol）を加え、反応物を９０℃で１６時間加熱した。混合物を室温まで冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライト（登録商標）パッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、シリカ-NH Biotageカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０〜５０：５０）によって精製して、標記化合物を与えた（０．２８７ｇ、１．１３mmol、収率６８％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２５４．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．５２分（方法Ａ）。

以下の表に見られる中間体Ｈ２９〜５１は、以下に報告する好適な中間体から、化合物Ｈ２と同様の手順に従って調製され得る。

中間体Ｈ５２：エチル３−（１，３−チアゾール−４−イル）インドリジン−２−カルボキシラート

中間体Ｈ１９と同様にして、３−ヨードインドリジン−２−カルボキシラートＤ（１．００ｇ）及び４−（トリブチルスタンニル）−１，３−チアゾール（１．７８ｇ、４．７６mmol）から開始し、６５℃で一晩かけて調製し；追加のＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２及び４−（トリブチルスタンニル）−１，３−チアゾール（０．２２０ｇ）を加え、混合物を６５℃で一晩加熱した。粗物質を、シリカ-NH Biotageカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８５：１５）によって精製して、標記化合物を褐色の固体として与えた（０．２００ｇ、０．７３４mmol）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２７３．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．０８分（方法Ａ）。

中間体Ｈ５３：エチル３−［２−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］インドリジン−２−カルボキシラート

中間体Ｈ１９と同様にして、３−ヨードインドリジン−２−カルボキシラートＤ（１．０９７ｇ＋０．２３６ｇ）及び４−｛［４−（トリメチルスタンニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝モルホリンＢＢ１（１．９４３ｇ、５．６mmol＋０．４３２ｇ、１．２４mmol）から開始し、６５℃で一晩かけて調製した。追加のＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２及び４−｛［４−（トリメチルスタンニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝モルホリンＸＸ１２（０．２３０ｇ、０．６６mmol）を加え、混合物を６５℃で更に４８時間加熱した。粗物質を、シリカ-NH Biotageカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０）によって精製して；得られた生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＫＦを加え、混合物をr.t.で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し；残留物を、シリカ-NH Biotageカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０）によって更に精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた（０．４８５ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３７２．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．７６分（方法Ａ）。

中間体Ｈ５４：エチル３−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］インドリジン−２−カルボキシラート

中間体Ｈ２１と同様にして、エチル３−ヨードインドリジン−２−カルボキシラートＤ（０．８００ｇ、２．５４mmol）及び３−ジメチルアミノ−１−プロピン（１．３７mL、１２．６９mmol）から開始し、室温で１時間撹拌して調製した。後処理後、粗物質を、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０）によって精製して、粗標記化合物を暗黄色の油状物として与え（０．６８７ｇ）、これを追加の精製なしに使用した。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２７１．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．６１分（方法Ａ）。

中間体Ｈ５５：エチル３−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）インドリジン−２−カルボキシラート

フラスコに、３−ヨードインドリジン−２−カルボキシラートＤ（１．６４１ｇ）、１−メチル−３−オキソピペラジン（０．５９４ｇ、５．２mmol）、Ｋ_３ＰＯ_４（２．２０７ｇ、１０．４mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．０５０ｇ、０．２６mmol）を投入し、フラスコをＮ_２でパージして、Ｎ_２を再充填した。無水ＤＭＦ（４．９mL）、続いてＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０５６mL、０．５２mmol）を加え、懸濁液を６５℃で一晩加熱した。追加のヨウ化銅（Ｉ）（０．０５０ｇ、０．２６mmol）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０５６mL、０．５２mmol）を加え、反応物を６５℃で更に２４時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗物質を、BiotageシリカNH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０）によって精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた（０．６９４ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３０２．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．５１分（方法Ａ）。

中間体Ｈ５６：エチル３−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝インドリジン−２−カルボキシラート及びメチル３−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝インドリジン−２−カルボキシラート

工程１：エチル３−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）インドリジン−２−カルボキシラートＨ５６ａ

ヨードトリメチルシラン（４．００mL、２８．６mmol）を、脱水アセトニトリル（５９mL）中のエチル３−（２−メトキシピリジン−４−イル）インドリジン−２−カルボキシラートＨ４５（１．００ｇ、３．３７mmol）の溶液に加え、得られた混合物を６０℃で３時間加熱した。次に、その温度で、ＭｅＯＨ（５９mL）を加え、撹拌を更に１５分間実施した。室温まで冷ました後、混合物をＤＣＭで希釈し、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_５水溶液、次にブラインで洗浄した。有機相を減圧下で濃縮して、標記化合物を黄色の固体として与えた（０．９５１ｇ、３．３７mmol、収率１００％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２８３．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．８５分（方法Ａ）。

工程２：エチル３−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝インドリジン−２−カルボキシラート及びメチル３−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝インドリジン−２−カルボキシラートＨ５６
Ｋ_２ＣＯ_３（１．７８ｇ、１２．８８mmol）を、アセトン（４２．０mL）中のエチル３−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）インドリジン−２−カルボキシラートＨ５６ａ（０．８００ｇ、２．８mmol）の溶液に加え、混合物を窒素雰囲気下５０℃で２時間撹拌した。２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン塩酸塩（１．２０９ｇ、８．４mmol）を加え、得られた混合物を５０℃で一晩撹拌した。追加のＫ_２ＣＯ_３（１．１６ｇ、８．４mmol）及び２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン塩酸塩（０．８０６ｇ、５．６mmol）を加え、反応物を同温度で更に２４時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、溶媒を除去し；水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０）によって精製して、エチル３−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝インドリジン−２−カルボキシラートとメチル３−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝インドリジン−２−カルボキシラート（約１：１比）の混合物（０．６２１ｇ）を与え、これを追加の精製なしに使用した。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３５４．３及び３４０．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．５９分及び０．５３分（方法Ａ）。

中間体Ｈ５７：エチル３−（６−クロロピリダジン−３−イル）インドリジン−２−カルボキシラート

ＡｌＣｌ_３（０．９９０ｇ、７．４２mmol）を、１，２−ジクロロエタン（１０ml）中の３，６−ジクロロピリダジン（１．１０５ｇ、７．４２mmol）の溶液に加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、次に、エチルインドリジン−２−カルボキシラートＢ１（１．００ｇ、５．３mmol）を加え、混合物を８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、粗物質を、Biotageシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５〜８０：２０）によって精製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた（０．４２５ｇ、１．４１mmol、収率２６％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３０２．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．０９分（方法Ａ）。

中間体Ｈ５８：エチル３−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリジン−２−カルボキシラート

酢酸２２ml中のエチル３−（６−クロロピリダジン−３−イル）インドリジン−２−カルボキシラートＨ５７（０．４２５ｇ、１．４mmol）の溶液に、酢酸ナトリウム（０．２３１ｇ、２．８１mmol）を加え、混合物を撹拌下で３時間加熱還流した。反応混合物を冷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、標記化合物を淡橙色の固体として与え、これを追加の精製なしに使用した（０．３９５ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２８４．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．８５分（方法Ａ）。

中間体Ｈ５９：エチル３−［１−（２−クロロエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］インドリジン−２−カルボキシラート

エチル３−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリジン−２−カルボキシラートＨ５８（０．１７５ｇ）をＤＭＦ２mlに溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３（０．３８９ｇ、１．８５mmol）、続いて１−ブロモ−２−クロロエタン（０．１５４ml、１．８５mmol）を加え、混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、固体を濾別し、濾液をブラインで洗浄した。次に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、粗物質を、Biotageシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０〜６０：４０）によって精製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた（０．１３４ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３４６．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．０８分（方法Ａ）。

中間体Ｈ６０：エチル３−｛６−オキソ−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル｝インドリジン−２−カルボキシラート

アセトニトリル（７mL）中のエチル３−［１−（２−クロロエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］インドリジン−２−カルボキシラートＨ５９（０．１３４ｇ）の溶液に、ＫＩ（６９．４mg、０．４２mmol）及びＫ_２ＣＯ_３（０．１５７ｇ、１．１４mmol）、続いてピロリジン（０．６４ml、０．７７mmol）を加え、混合物を８５℃で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、固体を濾別し、濾液を蒸発乾固し；粗物質を、Biotageシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた（０．１１４ｇ、０．３mmol）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３８１．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．６０分（方法Ａ）。

中間体Ｈ６１：エチル３−｛１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル｝インドリジン−２−カルボキシラート

中間体Ｈ６０と同様にして、エチル３−［１−（２−クロロエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］インドリジン−２−カルボキシラートＨ５９（０．１９３ｇ）及び１−メチルピペラジン（０．１２５ml、１．１２mmol）から開始し、８５℃で５時間かけて調製し、Biotageシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた（０．１７９ｇ、０．４３mmol）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４１０．４［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．５９分（方法Ａ）。

中間体Ｈ６２：エチル３−｛１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル｝インドリジン−２−カルボキシラート

エチル３−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリジン−２−カルボキシラートＨ５８（０．２０２ｇ＋０．０４３ｇ）をＤＭＦ９．５ml（＋２mL）に溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３（０．３４３５ｇ、２．４８mmol＋０．０７２５ｇ、０．５２mmol）、続いて４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（０．１７２５ｇ、０．９２mmol＋０．０３３５ｇ、０．１８mmol）を加え、混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、固体を濾別し、濾液をブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、粗物質を、Biotageシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７０：３０〜３０：７０）によって精製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた（２バッチで０．２６５ｇ、０．６７mmol）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３９７．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．６０分（方法Ａ）。

中間体Ｈ６３：エチル３−｛６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝インドリジン−２−カルボキシラート

２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタン−１−オール（０．２６７６ｇ、１．８５mmol）をＴＨＦ５．５mlに溶解し、カリウムtert−ブトキシド（０．３０９ｇ、２．７６mmol）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。エチル３−（６−クロロピリダジン−３−イル）インドリジン−２−カルボキシラートＨ５７（０．２８０ｇ、０．９２mmol）を加え、混合物を室温で５分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、相を分離して、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残留物を、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２）によって精製して、標記化合物を与えた（０．１８７ｇ、０．４５mmol、収率４９％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４１０．４［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．５７分（方法Ａ）。

中間体Ｈ６４：エチル３−｛６−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝インドリジン−２−カルボキシラート

中間体Ｈ６３と同様にして、エチル３−（６−クロロピリダジン−３−イル）インドリジン−２−カルボキシラートＨ５７（０．５００ｇ、１．６５mmol）及び２−ジメチルアミノエタノール（０．３３３ml、３．３０mmol）から開始して調製し、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２）によって精製して、標記化合物を与えた（０．３４１ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３５５．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．６２分（方法Ａ）。

中間体Ｈ６５：メチル３−｛６−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリダジン−３−イル｝インドリジン−２−カルボキシラート

エチル３−（６−クロロピリダジン−３−イル）インドリジン−２−カルボキシラートＨ５７（０．２５５ｇ、０．８４mmol）及び１−メチルピペリジン−４−オール（０．３９０ｇ、３．３８mmol）をＴＨＦ１０．５mlに溶解し；カリウムtert−ブトキシド（０．３８０ｇ、３．３８mmol）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で分液し、相を分離し、水層を蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ（２５mL）に溶解し、濃硫酸（１０滴）を加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で塩基性化した（ｐＨ＝８）。相を分離し、水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１の溶液で３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残留物を、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって精製して、標記化合物を与えた（０．１１０ｇ、０．３mmol、収率３５％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３６７．４［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．５８分（方法Ａ）。

中間体Ｈ６６：メチル３−｛６−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝インドリジン−２−カルボキシラート

中間体Ｈ６５と同様にして、エチル３−（６−クロロピリダジン−３−イル）インドリジン−２−カルボキシラートＨ５７（０．５１０ｇ、１．６９mmol）及び２−（１−メチルピペリジン‐４−イル）エタン−１−オール（０．９７０ｇ、６．７７mmol）から開始して調製し、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって精製して、標記化合物を与えた（０．１４０ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３９５．４［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．６４分（方法Ａ）。

中間体Ｈ６７：エチル３−（モルホリン−４−イルメチル）インドリジン−２−カルボキシラート

ＤＣＭ（１９．３mL＋１．８４mL）中のエチル３−ホルミルインドリジン−２−カルボキシラートＤＡ１（１．０５ｇ、４．８３mmol＋０．１００ｇ、０．４６mmol）の溶液に、モルホリン（０．６３mL、７．２５mmol＋０．０６０mL、０．６９mmol）及び２１滴（＋２）のＡｃＯＨを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（１．５３６ｇ、７．２５mmol＋０．１４６ｇ、０．６９mmol）を加えた。６時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０mL＋２mL）でクエンチし；有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残留物を、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０）によって精製して、標記を淡黄色の油状物として与えた（２バッチで１．２１８ｇ、４．２mmol、収率７９％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２８９．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．５１分（方法Ａ）。

中間体Ｈ６８：エチル３−（｛２−メチル−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝メチル）インドリジン−２−カルボキシラート

中間体Ｈ６７と同様にして、エチル３−ホルミルインドリジン−２−カルボキシラートＤＡ１（０．７８６ｇ、３．６２mmol）及び２−メチル−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（０．７３０ｇ、４．３４mmol、市販の二塩酸塩からＳＣＸ処理及びアンモニア水溶液での溶離後に得た）から開始して調製し、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０）によって精製して、標記化合物を与えた（１．１０ｇ、２．９８mmol、収率８２％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３７０．４［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．３９分（方法Ａ）。

中間体Ｈ６９：tert−ブチル９−｛［２−（エトキシカルボニル）インドリジン−３−イル］メチル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート

中間体Ｈ６７と同様にして、エチル３−ホルミルインドリジン−２−カルボキシラートＤＡ１（０．６１０ｇ、２．８１mmol）及びtert−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（１ｇ、３．９３mmol）から開始して調製し、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０）によって精製して、標記化合物を与えた（０．９７５ｇ、２．１４mmol、収率７６％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４５６．６［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．７９分（方法Ａ）。

中間体Ｈ７０：tert−ブチル２−｛［２−（エトキシカルボニル）インドリジン−３−イル］メチル｝−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート

中間体Ｈ６７と同様にして、エチル３−ホルミルインドリジン−２−カルボキシラートＤＡ１（０．６００ｇ、２．７２mmol）及びtert−ブチル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（市販の塩酸塩１ｇ、３．８mmolからＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジ（３×１ｇ）に通す濾過後に得た）から開始して調製し、Biotageシリカカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０〜４５：５５）によって精製して、標記化合物を油状物として与えた（０．５３７ｇ、１．２５mmol、４６％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４２８．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．７４分（方法Ａ）。

中間体Ｈ７１：エチル３−｛［（３ａＲ，６ａＳ）−５−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］メチル｝インドリジン−２−カルボキシラート

中間体Ｈ６７と同様にして、エチル３−ホルミルインドリジン−２−カルボキシラートＤＡ１（０．５００ｇ、２．３mmol）及びメソ−tert−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（０．７３３ｇ、３．４５mmol）から開始して調製し、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７０：３０）によって精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた（０．９５１ｇ、２．３mmol、１００％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４１４．５［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．７１分（方法Ａ）。

中間体Ｈ７２：エチル１−シアノ−３−（モルホリン−４−イルメチル）インドリジン−２−カルボキシラート

中間体Ｈ６７と同様にして、エチル１−シアノ−３−ホルミルインドリジン−２−カルボキシラートＤＡ２（０．６０５ｇ、２．４９mmol）及びモルホリン（０．４３６ml、４．９８mmol）から開始して調製し、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９９：１）によって精製して、標記化合物を与えた（０．７５０ｇ、２．３９mmol、収率９６％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３１４．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．５４分（方法Ａ）。

中間体Ｈ７３：エチル３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリジン−２−カルボキシラート

工程１：エチル３−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］インドリジン−２−カルボキシラートＨ７３ａ

トルエン（３０ｍｌ）中のエチル３−アセチルインドリジン−２−カルボキシラートＤＢ（１．７８０ｇ、７．７mmol）の溶液に、tert−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（３．１８ml、１５．４mmol）を加え、混合物を１１０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、粗物質を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６０：４０〜４０：６０）によって精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた（２．１２０ｇ、７．４mmol、収率９６％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２８７．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．８９分（方法Ａ）。

工程２：エチル３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリジン−２−カルボキシラートＨ７３
エタノール（１４ml）中のエチル３−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］インドリジン−２−カルボキシラートＨ７３ａ（１．５８０ｇ、５．５mmol）の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．２６７ml、５．５mmol）を加え、混合物を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を除去し、粗物質を、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２）によって精製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた（１．１６５ｇ、４．５mmol、収率８３％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２５６．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．９５分（方法Ａ）。

中間体Ｈ７４：エチル３−［１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］インドリジン−２−カルボキシラート

エチル３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリジン−２−カルボキシラートＨ７３（１．１６５ｇ、４．５mmol）をＤＭＦ１１mlに溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３（１．８９７ｇ、１３．５mmol）、続いて１−ブロモ−２−クロロエタン（１．１２ml、１３．５mmol）を加え、混合物を６０℃で６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、固体を濾別し、濾液をブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、粗物質を、Biotageシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０）によって精製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた（０．９９５ｇ、３．１３mmol、収率６９％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３１７．９［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．１５分（方法Ａ）。

中間体Ｈ７５：エチル３−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝インドリジン−２−カルボキシラート

アセトニトリル（２４mL）中のエチル３−［１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］インドリジン−２−カルボキシラートＨ７４（０．３００ｇ、０．９４mmol）の溶液に、ＫＩ（０．３１２ｇ、１．８８mmol）及びＫ_２ＣＯ_３（０．３９１ｇ、２．８３mmol）、続いてＴＨＦ中の２Ｍジメチルアミン（１．４１ml、２．８３mmol）を加え、混合物を８５℃で４８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、固体を濾別し、濾液をブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、粗物質を、Biotageシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９９：１〜９０：１０）によって精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた（０．２１２ｇ、０．６５mmol、収率７０％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３２７．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．６１分（方法Ａ）。

中間体Ｈ７６：エチル３−｛１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝インドリジン−２−カルボキシラート

中間体Ｈ７５と同様にして、エチル３−［１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］インドリジン−２−カルボキシラートＨ７４（０．３００ｇ、０．９４mmol＋０．０２５mg、０．０７８mmol）、ＫＩ（０．２３４ｇ、１．４１mmol＋０．０１４ｇ、０．０８６mmol）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．３９０ｇ、２．８２mmol＋０．０３２ｇ、０．２３４mmol）及び１−メチルピペラジン（０．２０８ml、１．８８mmol＋０．０１７mL、０．１５mmol）から開始し、８５℃で２４時間かけて調製し、Biotageシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた（０．３１６ｇ、０．８２mmol、収率８１％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３８２．４［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．６１分（方法Ａ）。

中間体Ｈ７７：エチル３−｛１−［２−（２，２，３，３，１１，１１，１２，１２−オクタメチル−４，１０−ジオキサ−７−アザ−３，１１−ジシラトリデカン−７−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝インドリジン−２−カルボキシラート

工程１：エチル３−（１−｛２−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリジン−２−カルボキシラートＨ７７ａ

中間体Ｈ７５と同様にして、エチル３−［１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］インドリジン−２−カルボキシラートＨ７４（０．２００ｇ、０．６３mmol）、ＫＩ（０．３１４ｇ、１．８９mmol）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．３４８ｇ、２．５２mmol）及び２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エタン−１−オール（０．１８１ml、１．８９mmol）から開始し、８５℃で２４時間かけて調製し、Biotageシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０）によって精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた（０．０７６ｇ、０．１９mmol、収率３１％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３８７．４［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．５９分（方法Ａ）。

工程２：エチル３−｛１−［２−（２，２，３，３，１１，１１，１２，１２−オクタメチル−４，１０−ジオキサ−７−アザ−３，１１−ジシラトリデカン−７−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝インドリジン−２−カルボキシラートＨ７７
エチル３−（１−｛２−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリジン−２−カルボキシラートＨ７７ａ（０．１２１ｇ、０．３１mmol）をＤＣＭ（３mL）に溶解し；イミダゾール（０．１０５５ｇ、１．５５mmol）及びtert−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（０．１１７ｇ、０．７７mmol）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水、次にブラインで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、シリカゲルBiotageカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた（０．１６５ｇ、０．２７mmol、収率８６％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋６１５．６［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．２５分（方法Ａ）。

中間体Ｈ７８：エチル３−｛１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝インドリジン−２−カルボキシラート

エチル３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリジン−２−カルボキシラートＨ７３（５６７．４mg、１．５４mmol）をＴＨＦ８mlに溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３（０．８６６ｇ、６．１６mmol）、続いて４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（０．５７３ｇ、３．０８mmol）を加え、混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、固体を濾別し、濾液をブラインで洗浄した。次に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、粗物質を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって精製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた（０．０６８ｇ、０．１８mmol）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３６９．４［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．６５分（方法Ａ）。

中間体Ｉ１：１−（３−フェニルインドリジン−２−イル）エタン−１−オン

市販の１−（インドリジン−２−イル）エタン−１−オン（０．２５０ｇ、１．５７mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０１８ｇ、０．０７８５mmol）、トリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート（０．０５１ｇ、０．１５７mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１．５３０ｇ、４．７１mmol）の混合物を窒素でフラッシュし、トルエン（３mL）、続いてクロロベンゼン（０．３２０mL、３．５２mmol）を加えた。反応物をr.t.で１０分間撹拌し、次に、１３０℃で１６時間加熱した。混合物を室温まで冷まし、ＤＣＭで希釈し、セライト（登録商標）パッドに通して濾過した。濾液を蒸発乾固し、シリカBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９３：７）によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた（０．０９５ｇ、０．４０mmol、収率２６％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２３６．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．１１分（方法Ａ）。

中間体Ｉ２：１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−オン

１−（インドリジン−２−イル）エタン−１−オン（０．２５０ｇ、１．５７mmol）、Ｐｄ（Ｏａｃ）_２（０．０１８ｇ、０．０７８５mmol）、トリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート（０．０５１ｇ、０．１５７mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１．５３５ｇ、４．７１mmol）の混合物を窒素でフラッシュし、トルエン（３mL）、続いて２−クロロピリジン（０．２２３mL、２．３６mmol）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次に、１３０℃で一晩加熱した。追加のＰｄ（Ｏａｃ）_２（０．０１８ｇ、０．０７８５mmol）及びトリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート（０．０５１ｇ、０．１５７mmol）を室温で加え、続いて２−クロロピリジン（０．１４８mL、１．５７mmol）を加え、混合物を１３０℃で２４時間加熱した。追加のＰｄ（Ｏａｃ）_２（０．０１８ｇ、０．０７８５mmol）及びトリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート（０．０５１ｇ、０．１５７mmol）を室温で加え、混合物を１３０℃で更に８時間加熱した。混合物をＤＣＭで希釈し、セライト（登録商標）パッドに通して濾過した。濾液を蒸発乾固し、粗物質を、Biotageシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０）によって精製して、標記化合物を橙色の油状物として与えた（０．０５５ｇ、０．２３３mmol、収率１５％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２３７．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．６６分（方法Ａ）。

中間体Ｉ３：１−｛３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル］インドリジン−２−イル｝エタン−１−オン

０℃に冷却したトルエン（６mL＋１．５mL）中のＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．２５０mL、２．３２mmol＋０．０６２mL、０．５８０mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、トルエン中の２Ｍトリメチルアルミニウム溶液（３．２７mL、６．５４mmol＋０．８１７mL、１．６３mmol）を滴下し、得られた混合物をr.t.で１時間撹拌した。トルエン（６mL＋１．５mL）中のエチル３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル］インドリジン−２−カルボキシラートＨ４７（０．８００ｇ、２．１１mmol＋０．２００ｇ、０．５２７mmol）の溶液を加え、反応物を４時間加熱還流した。混合物を室温まで冷まし、１N ＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し；有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。

合わせた粗物質を、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０）によって精製して、標記化合物を黄色の泡状物として与えた（０．１４０ｇ、０．４０１mmol、収率１５％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３５０．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．７８分（方法Ａ）。

中間体Ｊ１：３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−カルボニトリル

インドリジン−２−カルボニトリルＢ５（１．３ｇ、９．１４mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．１０２ｇ、０．４６mmol）、トリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート（０．２９８ｇ、０．９１４mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３（８．９３ｇ、２７．４２mmol）の混合物を窒素でフラッシュし、トルエン（５mL）、続いて２−クロロピリジン（１．７mL、１８．２８mmol）を加えた。反応物を１３０℃で一晩加熱した。混合物をＤＣＭで希釈し、セライト（登録商標）パッドに通して濾過し；濾液を蒸発乾固し、粗物質を、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＤＣＭ＝６１：３９）によって精製して、標記化合物を明黄色の固体として与えた（１．２２６ｇ、５．５９mmol、収率６１％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２２０．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．０５分（方法Ａ）。

中間体Ｊ２：３−（ピリジン−４−イル）インドリジン−２−カルボニトリル

中間体Ｊ１と同様にして、インドリジン−２−カルボニトリルＢ５（０．１５０ｇ、１．０５mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０１２ｇ、０．０５３mmol）、トリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート（０．０３４ｇ、０．１０５mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．０２６ｇ、３．１５mmol）、トルエン（１．８mL）及び４−クロロピリジン（０．２４０ｇ、２．１１mmol）から開始し、１３０℃で一晩加熱して調製した。粗物質を、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝７０：３０）によって精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた（０．０９５ｇ、０．４３３mmol、収率４１％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２２０．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．５３分（方法Ａ）。

中間体Ｊ３：３−（チオフェン−２−イル）インドリジン−２−カルボニトリル

中間体Ｊ１と同様にして、インドリジン−２−カルボニトリルＢ５（０．１５０ｇ、１．０５mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０１２ｇ、０．０５３mmol）、トリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート（０．０３４ｇ、０．１０５mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．０２６ｇ、３．１５mmol）、トルエン（２mL）及び２−クロロチオフェン（０．１９５mL、２．１１mmol）から開始し、１３０℃で一晩かけて調製した。追加のＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．０１２ｇ、０．０５３mmol）、トリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート（０．０３４ｇ、０．１０５mmol）及び２−クロロチオフェン（０．１９５mL、２．１１mmol）を加え、同温度で更に２４時間加熱した。後処理後、粗物質を、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５）によって精製し；BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＤＣＭ＝９５：５〜８０：２０）による更なる精製が必要であり、標記化合物を与えた（０．０７２ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２２５．０［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．１３分（方法Ａ）。

中間体Ｊ４：３−（チオフェン−３−イル）インドリジン−２−カルボニトリル

中間体Ｊ１と同様にして、インドリジン−２−カルボニトリルＢ５（０．１５０ｇ、１．０５mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０１２ｇ、０．０５３mmol）、トリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート（０．０３４ｇ、０．１０５mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．０２６ｇ、３．１５mmol）、トルエン（２mL）及び３−クロロチオフェン（０．１９６mL、２．１１mmol）から開始し、１３０℃で一晩かけて調製した。追加のＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．０１２ｇ、０．０５３mmol）、トリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート（０．０３４ｇ、０．１０５mmol）及び３−クロロチオフェン（０．１９５mL、２．１１mmol）を加え、同温度で更に２４時間加熱した。後処理後、粗物質を、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５）によって精製して、標記化合物を与え、これを追加の精製なしに次の工程に使用した（０．０９７ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２２５．０［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．１２分（方法Ａ）。

中間体Ｊ５：５−メチル−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−カルボニトリル

中間体Ｊ１と同様にして、５−メチルインドリジン−２−カルボニトリルＢ６（０．５６７ｇ、３．６３mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０８１ｇ、０．３６３mmol）、トリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート（０．２３６ｇ、０．７２６mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３．５５ｇ、１０．８９mmol）、トルエン（７mL）及び２−クロロピリジン（０．６８７mL、７．２６mmol）から開始し、１３０℃で一晩かけて調製した。追加のＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．００８１ｇ、０．３６３mmol）及びトリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート（０．２３６ｇ、０．０．７２６mmol）を加え、混合物を１３０℃で更に４８時間加熱した。後処理後、粗物質を、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５〜９０：１０）によって精製して、標記化合物を黄色の固体として生成した（０．０８４ｇ、０．０３６mmol、収率１０％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２３４．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．９５分（方法Ａ）。

中間体Ｊ６：８−メチル−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−カルボニトリル

中間体Ｊ１と同様にして、８−メチルインドリジン−２−カルボニトリルＢ７（０．２４５ｇ、１．５７mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０３５ｇ、０．１５７mmol）、トリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート（０．１０２ｇ、０．３１４mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．５３０ｇ、４．７１mmol）及び２−クロロピリジン（０．２９６mL、３．１３mmol）から開始し、１３０℃で一晩かけて調製した。追加のＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．０３５ｇ、０．１５７mmol）及びトリシクロペンチルホスフィンテトラフルオロボラート（０．１０２ｇ、０．３１４mmol）を加え、混合物を１３０℃で更に１２時間加熱した。後処理後、粗物質を、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５）によって精製した。BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＤＣＭ＝５０：５０〜１００％ＤＣＭ）による更なる精製が必要であり、標記化合物を白色の固体として生成した（０．１６４ｇ、０．７０mmol、収率４５％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２３４．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．１６分（方法Ａ）。

中間体Ｋ１：（３−フェニルインドリジン−２−イル）メタノール

−７８℃で冷却したＤＣＭ（１９mL）中のエチル３−フェニルインドリジン−２−カルボキシラートＨ１（０．４７５ｇ、１．７９mmol）の溶液に、窒素下、トルエン中の１M ＤＩＢＡＬの溶液（５．３７mL、５．３７mmol）を１５分間かけて滴下し、反応物を−７８℃で１．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液の滴下によって反応混合物をクエンチし、室温まで徐々に温めた。混合物をＤＣＭで数回抽出し、合わせた有機層を、相セパレーター管に通してＤＣＭで洗浄して濾過し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。粗物質を、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０）によって精製して、標記化合物を蛍光の黄緑色の固体として与えた（０．３６０ｇ、１．６１mmol、収率９０％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２２４．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．９９分（方法Ａ）。

中間体Ｋ２：［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］メタノール

中間体Ｋ１と同様にして、３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−カルボキシラートＨ２（０．５５４ｇ、２．０８mmol）から開始し、１時間撹拌して調製し、シリカ-NH Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７０：３０）によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた（０．４０２ｇ、１．７９mmol、収率８６％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２２５．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．５４分（方法Ａ）。

中間体Ｋ３：［３−（３−フルオロフェニル）インドリジン−２−イル］メタノール

中間体Ｋ１と同様にして、エチル３−（３−フルオロフェニル）インドリジン−２−カルボキシラートＨ３（０．６７４ｇ、２．３８mmol）から開始し、１．５時間撹拌して調製し、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０）によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた（０．４００ｇ、１．６６mmol、収率７０％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２４２．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．０１分（方法Ａ）。

中間体Ｋ４：［３−（２−フルオロフェニル）インドリジン−２−イル］メタノール

中間体Ｋ１と同様にして、エチル３−（２−フルオロフェニル）インドリジン−２−カルボキシラートＨ４（０．６３８ｇ、２．２５mmol）から開始し、１時間撹拌して調製し、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０）によって精製して、標記化合物を淡緑色の油状物として与えた（０．４４８ｇ、１．８５７mmol、収率８２％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２４２．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．９６分（方法Ｂ）。

中間体Ｋ５：［３−（２−メチルフェニル）インドリジン−２−イル］メタノール

中間体Ｋ１と同様にして、エチル３−（２−メチルフェニル）インドリジン−２−カルボキシラートＨ５（２．６５mmol）から開始し、１時間撹拌して調製し、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０）によって精製して、標記化合物を蛍光の淡緑色の固体として与えた（０．４４３ｇ、１．８６７mmol、収率７１％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２３８．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．０５分（方法Ａ）。

中間体Ｋ６：［３−（ピリジン−３−イル）インドリジン−２−イル］メタノール

中間体Ｋ１と同様にして、エチル３−（ピリジン−３−イル）インドリジン−２−カルボキシラートＨ６（０．３４４ｇ、１．２９mmol）から開始し、１時間撹拌して調製し、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７０：３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた（０．２３４ｇ、１．０４mmol、収率８１％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２２５．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．４８分（方法Ａ）。

中間体Ｋ７：［３−（ピラジン−２−イル）インドリジン−２−イル］メタノール

中間体Ｋ１と同様にして、エチル３−（ピラジン−２−イル）インドリジン−２−カルボキシラートＨ７（０．０９８ｇ、０．３６７mmol）から開始し、２時間撹拌して調製し、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝４０：６０）によって精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた（０．０４２ｇ、０．１８６mmol、収率５１％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２２６．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．７４分（方法Ａ）。

中間体Ｋ８：［３−（ピリジン−４−イル）インドリジン−２−イル］メタノール

中間体Ｋ１と同様にして、エチル３−（ピリジン−４−イル）インドリジン−２−カルボキシラートＨ８（０．２５０ｇ、０．９３９mmol）から開始し、２時間撹拌して調製し、酒石酸カリウムナトリウム四水和物の飽和溶液の滴下によって反応物をクエンチし；粗標記化合物を追加の精製なしに使用した（０．２００ｇ、０．８９２mmol、収率９５％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２２５．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．３８分（方法Ａ）。

中間体Ｋ９：［６−メチル−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］メタノール

中間体Ｋ１と同様にして、エチル６−メチル−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−カルボキシラートＨ９（０．１９７ｇ、０．７０mmol）から開始し、３０分間撹拌して調製し、酒石酸カリウムナトリウム四水和物の飽和溶液の滴下によって反応物をクエンチし；粗標記化合物を追加の精製なしに使用した（０．１３６ｇ、０．５７mmol、収率８１％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２３９．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．６３分（方法Ａ）。

中間体Ｋ１０：［３−（ピリジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）インドリジン−２−イル］メタノール

中間体Ｋ１と同様にして、エチル３−（ピリジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）インドリジン−２−カルボキシラートＨ１０（０．２５５ｇ、０．７６３mmol）から開始し、１時間撹拌して調製し、酒石酸カリウムナトリウム四水和物の飽和溶液の滴下によって反応物をクエンチし；淡黄色の固体として得られた粗標記化合物を追加の精製なしに使用した（０．１９７ｇ、０．６７４mmol、収率８８％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２３９．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．０２分（方法Ａ）。

中間体Ｋ１１：［８−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］メタノール

中間体Ｋ１と同様にして、エチル８−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−カルボキシラートＨ１１（０．１４０ｇ、０．４９mmol）から開始し、１時間撹拌して調製し、粗標記化合物（０．１２０ｇ、０．４９mmol、定量的収率）を追加の精製なしに使用した。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２４３．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．７１分（方法Ａ）。

中間体Ｋ１２：［１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］メタノール

中間体Ｋ１と同様にして、エチル１−メチル−３−（ピリジン−４−イル）インドリジン−２−カルボキシラートＨ１２（０．０８８ｇ、０．３１４mmol）から開始し、２時間撹拌して調製し、酒石酸カリウムナトリウム四水和物の飽和溶液の滴下によって反応物をクエンチし；粗標記化合物を追加の精製なしに使用した（０．０６１ｇ、０．２５６mmol、収率８２％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２３９．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．６０分（方法Ａ）。

中間体Ｋ１３：｛３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）チオフェン−２−イル］インドリジン−２−イル｝メタノール

中間体Ｋ１と同様にして、エチル３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）チオフェン−２−イル］インドリジン−２−カルボキシラートＨ１３（０．５６９ｇ、１．５３mmol）から開始し、１時間撹拌して調製し、酒石酸カリウムナトリウム四水和物の飽和溶液の滴下によって反応物をクエンチし；粗物質を、シリカ-NH Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０）によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた（０．３６４ｇ、１．１１mmol、収率７２％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３２８．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．５０分（方法Ａ）。

中間体Ｋ１４：｛３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］インドリジン−２−イル｝メタノール

中間体Ｋ１と同様にして、エチル３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］インドリジン−２−カルボキシラートＨ１４（０．４８８ｇ、１．３４mmol）から開始し、３時間撹拌して調製し、酒石酸カリウムナトリウム四水和物の飽和溶液の滴下によって反応物をクエンチし；粗物質を、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜０：１００）によって精製して、標記化合物を暗黄色の油状物として与えた（０．２７１ｇ、０．８４mmol、収率６３％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３２３．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．５０分（方法Ａ）。

中間体Ｋ１５：（３−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝インドリジン−２−イル）メタノール

中間体Ｋ１と同様にして、エチル３−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝インドリジン−２−カルボキシラートＨ１５（０．４２１ｇ、１．３０mmol）から開始し、１時間撹拌して調製し、酒石酸カリウムナトリウム四水和物の飽和溶液の滴下によって反応物をクエンチし；粗物質を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０）によって精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた（０．２３５ｇ、０．８３mmol、収率６４％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２８１．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．４９分（方法Ａ）。

中間体Ｋ１６：（３−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝インドリジン−２−イル）メタノール

中間体Ｋ１と同様にして、エチル３−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝インドリジン−２−カルボキシラートＨ１６（０．４５７ｇ、１．４２mmol）から開始し、１時間撹拌して調製し、酒石酸カリウムナトリウム四水和物の飽和溶液の滴下によって反応物をクエンチし；粗物質を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０）によって精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた（０．２８５ｇ、１．０２mmol、収率７１％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２８１．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．５２分（方法Ａ）。

中間体Ｋ１７：［３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）インドリジン−２−イル］メタノール

中間体Ｋ１と同様にして、エチル３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）インドリジン−２−カルボキシラートＨ１７（０．１３４ｇ、０．４９mmol）から開始し、１時間撹拌して調製し、酒石酸カリウムナトリウム四水和物の飽和溶液の滴下によって反応物をクエンチし；粗物質を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０）によって精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた（０．０７８ｇ、０．３４mmol、収率７０％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２３０．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．７９分（方法Ａ）。

中間体Ｋ１８：tert−ブチル４−［２−（ヒドロキシメチル）インドリジン−３−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシラート

中間体Ｋ１と同様にして、エチル３−｛１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝インドリジン−２−カルボキシラートＨ１８（０．３７０ｇ、０．９１mmol）から開始し、１時間撹拌して調製し、酒石酸カリウムナトリウム四水和物の飽和溶液の滴下によって反応物をクエンチし；粗物質を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０）によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた（０．１９４ｇ、０．５９mmol、収率６５％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３２９．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．０８分（方法Ａ）。

中間体Ｋ１９：［３−（１，３−チアゾール−５−イル）インドリジン−２−イル］メタノール

中間体Ｋ１と同様にして、エチル３−（１，３−チアゾール−５−イル）インドリジン−２−カルボキシラートＨ１９（０．１６９ｇ、０．６２mmol）から開始し、１時間撹拌して調製し、酒石酸カリウムナトリウム四水和物の飽和溶液の滴下によって反応物をクエンチし；粗標記化合物を追加の精製なしに使用した（０．１４３ｇ、０．６２mmol、定量的収率）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２３１．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．７５分（方法Ａ）。

中間体Ｋ２０：１−［２−（ヒドロキシメチル）インドリジン−３−イル］ピロリジン−２−オン

中間体Ｋ１と同様にして、エチル３−（２−オキソピロリジン−１−イル）インドリジン−２−カルボキシラートＨ２０（０．３１５ｇ、１．１６mmol）から開始し、１時間撹拌して調製し、酒石酸カリウムナトリウム四水和物の飽和溶液の滴下によって反応物をクエンチし；粗物質を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜０：１００）によって精製して、標記化合物を褐色の油状物として与えた（０．０５７ｇ、０．２７mmol、収率２１％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２３１．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．６１分（方法Ａ）。

中間体Ｋ２１：［３−（ペンタ−１−イン−１−イル）インドリジン−２−イル］メタノール

中間体Ｋ１と同様にして、３−（ペンタ−１−イン−１−イル）インドリジン−２−カルボキシラートＨ２１（０．２６０ｇ、１．０２mmol）から開始し、１時間撹拌して調製し、酒石酸カリウムナトリウム四水和物の飽和溶液の滴下によって反応物をクエンチし；粗標記化合物を追加の精製なしに使用した（０．２１７ｇ、１．０２mmol、定量的収率）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２１４．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．０９分（方法Ａ）。

中間体Ｋ２２：［３−（３−｛［トリス（プロパン−２−イル）シリル］オキシ｝プロパ−１−イン−１−イル）インドリジン−２−イル］メタノール

中間体Ｋ１と同様にして、エチル３−（３−｛［トリス（プロパン−２−イル）シリル］オキシ｝プロパ−１−イン−１−イル）インドリジン−２−カルボキシラートＨ２３（０．５０１ｇ、１．２５mmol）から開始し、１時間撹拌して調製し、酒石酸カリウムナトリウム四水和物の飽和溶液の滴下によって反応物をクエンチし；粗標記化合物を追加の精製なしに使用した（０．３９３ｇ、１．１０mmol、収率８８％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３５８．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．５５分（方法Ａ）。

中間体Ｋ２３：インドリジン−２−イルメタノール

中間体Ｋ１と同様にして、エチルインドリジン−２−カルボキシラートＢ１（０．５００ｇ、２．６４２mmol）から開始し、１時間撹拌して調製し、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（０．３３４ｇ、２．２６９mmol、収率８６％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋１４８．０［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．３０分（方法Ａ）。

中間体Ｋ２４：（１−フェニルインドリジン−２−イル）メタノール

中間体Ｋ１と同様にして、エチル１−フェニルインドリジン−２−カルボキシラートＨ２４（０．４７５ｇ、１．７９mmol）から開始し、２時間撹拌して調製し、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：シクロヘキサン＝９０：１０〜１００％ＤＣＭ）によって精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた（０．２３０ｇ、１．０３mmol、収率５７％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２２４．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．９７分（方法Ａ）。

中間体Ｋ２５：［１−（３−フルオロフェニル）インドリジン−２−イル］メタノール

中間体Ｋ１と同様にして、エチル１−（３−フルオロフェニル）インドリジン−２−カルボキシラートＨ２５（０．５８５ｇ、２．０６mmol）から開始し、２時間撹拌して調製し、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：シクロヘキサン＝９０：１０〜１００％ＤＣＭ）によって精製して、標記化合物を青色の油状物として与えた（０．３３０ｇ、１．３６mmol、収率６６．３％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２４２．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．０２分（方法Ａ）。

中間体Ｋ２６［１−（２−メチルフェニル）インドリジン−２−イル］メタノール

中間体Ｋ１と同様にして、エチル１−（２−メチルフェニル）インドリジン−２−カルボキシラートＨ２６（０．５４７ｇ、１．９５mmol）から開始し、２時間撹拌して調製し、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：シクロヘキサン＝９０：１０〜１００％ＤＣＭ）によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた（０．２３０ｇ、０．９６mmol、収率５０％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２３８．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．９９分（方法Ａ）。

中間体Ｋ２７：［１−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］メタノール

中間体Ｋ１と同様にして、エチル１−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−カルボキシラートＨ２７（０．４４６ｇ、１．６７mmol）から開始し、１５分間撹拌して調製し、後処理後に得られた粗標記化合物を追加の精製なしに使用した（０．３５８ｇ、１．５９mmol、収率９６％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２２５．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．３８分（方法Ａ）。

中間体Ｋ２８：［７−（ピリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］メタノール

−７８℃で冷却したＤＣＭ（３．７mL）中のメチル７−（ピリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシラートＨ２８（０．１２０ｇ、０．４７mmol）の溶液に、窒素下、トルエン中の１M ＤＩＢＡＬＨの溶液（０．９５mL、０．９５mmol）を１０分間かけて滴下し、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。追加のトルエン中の１M ＤＩＢＡＬ（０．２３mL、０．２３mmol）を１０分間かけて滴下し、反応物を−７８℃で更に１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液の滴下によって反応混合物をクエンチし、室温まで徐々に温めた。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を相セパレーター管に通して濾過し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を、Biotageシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０〜５０：５０）によって精製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた（０．０７８ｇ、０．３５mmol、収率７４％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２２６．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．３９分（方法Ａ）。

以下の表に見られる中間体Ｋ２９〜４５、Ｋ４７、Ｋ５０〜５２、Ｋ５４〜６６及びＫ−６８〜７１は、以下に報告する好適な中間体から、化合物Ｋ１と同様の手順に従って調製され得る。

中間体Ｋ４６：２−［２−（ヒドロキシメチル）インドリジン−３−イル］ベンゾニトリル

ＴＨＦ（１２mL）中のエチル３−（２−シアノフェニル）インドリジン−２−カルボキシラートＨ４６（０．２４０ｇ、０．８２７mmol）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２M ＬｉＢＨ_４溶液（０．８３mL、１．６５４mmol）及びＭｅＯＨ（０．４mL）を加え、反応物を５０℃で２時間撹拌した。追加のＴＨＦ中の２M ＬｉＢＨ_４溶液（０．８３mL、１．６５４mmol）を加え、溶液を同温度で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、粗物質を、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６０：４０）によって精製して、標記化合物を与えた（０．１４０ｇ、０．５６mmol、収率６８％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２４９．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．８９分（方法Ａ）。

中間体Ｋ４８：３−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−（ヒドロキシメチル）インドリジン−１−カルボニトリル

中間体Ｋ２８と同様にして、エチル１−シアノ−３−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝インドリジン−２−カルボキシラートＨ５０（２．７ｇ、７．７７mmol）から開始して調製し、酒石酸カリウムナトリウム四水和物の飽和溶液の滴下によって反応物をクエンチし、粗標記化合物を与え、これを追加の精製なしに使用した（理論上７．７７mmol、収率は定量的と考えられる）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３０６．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．９７分（方法Ｊ）。

中間体Ｋ４９：（７−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メタノール

中間体Ｋ２８と同様にして、メチル７−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシラートＨ５１（０．７１３ｇ、２．３mmol）から開始して調製し、シリカ-NH Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２）によって精製して、標記化合物を与えた（０．５３０ｇ、１．８８mmol、収率８２％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２８２．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．４２ − ０．４４分（方法Ａ）。

中間体Ｋ５３：１−［２−（ヒドロキシメチル）インドリジン−３−イル］−４−メチルピペラジン−２−オン

工程１：３−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）インドリジン−２−カルボン酸Ｋ５３ａ

エチル３−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）インドリジン−２−カルボキシラートＨ５５（０．６９４ｇ、２．３mmol）を、ＴＨＦ（１１．４mL）及び水（５．５mL）に溶解し、水酸化リチウム（０．１１０ｇ、４．６mmol）を加え、混合物を６０℃で２４時間加熱した。有機溶媒を減圧下で除去し、水性残留物を１N ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで抽出し；合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。水相を蒸発させ、残留物をＤＣＭ及びＭｅＯＨに取り、濾過し；濾過した溶液を減圧下で蒸発させた。２つのフラクションを合わせ、標記化合物を褐色の固体として与えた（０．５９８ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２７４．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．３５分（方法Ａ）。

工程２：１−［２−（ヒドロキシメチル）インドリジン−３−イル］−４−メチルピペラジン−２−オンＫ５３
ＮａＢＨ_４（０．１６６ｇ、４．４mmol）を脱水ＴＨＦ（４mL）に加え、混合物を１０℃で冷却した後、ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（０．７０mL、５．７２mmol）を滴下した。次に、ＴＨＦ（２．６mL）中の３−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）インドリジン−２−カルボン酸Ｋ５３ａ（０．５９８ｇ）の溶液を慎重に加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応物をメタノールでクエンチし；１０％ＨＣｌ水溶液を加え、混合物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物のｐＨを、５０％ＮａＯＨ水溶液で中性に調整し、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。水性残留物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。粗物質を、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９９：１）によって精製して、標記化合物を橙色の油状物として与え（０．１２２ｇ）、これを追加の精製なしに使用した。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２６０．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．３１分（方法Ａ）。

中間体Ｋ６７：２−（ヒドロキシメチル）−３−（モルホリン−４−イルメチル）インドリジン−１−カルボニトリル

０℃で冷却したＴＨＦ（２４mL）中のエチル１−シアノ−３−（モルホリン−４−イルメチル）インドリジン−２−カルボキシラートＨ７２（０．３８２ｇ、１．２１mmol）の溶液に、窒素下、ＴＨＦ中の１M ＬｉＡｌＨ_４の溶液（０．３０mL、０．３mmol）を滴下し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。追加のＴＨＦ中の１M ＬｉＡｌＨ_４（０．１２mL、０．１２mmol）を滴下し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。新しい部分のＴＨＦ中の１M ＬｉＡｌＨ_４（０．１２mL、０．１２mmol）を滴下し、反応物を０℃で更に３０分間撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物の滴下によって反応混合物をクエンチし、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗物質を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２）によって精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた（０．１４５ｇ、０．５３mmol、収率４４％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.18 - 8.23 (m, 1 H), 7.62 - 7.67 (m, 1 H), 7.08 - 7.13 (m, 1 H), 6.80 - 6.86 (m, 1 H), 4.88 (s, 2 H), 3.85 (s, 2 H), 3.66 - 3.72 (m, 4 H), 2.47 - 2.53 (m, 4 H)。

中間体Ｌ１：３−フェニルインドリジン−２−カルバルデヒド

ＤＣＭ（５mL）中の（３−フェニルインドリジン−２−イル）メタノールＫ１（０．２２７ｇ、１．０１６mmol）の溶液に、ＭｎＯ_２（１．０６１ｇ、１２．２０mmol）を加え、混合物を５０℃で２時間加熱した。混合物をＤＣＭで希釈し、セライト（登録商標）パッドに通して濾過した。濾液を蒸発乾固し、標記化合物を黄色の油状物として与えた（０．１８９ｇ、０．８５４mmol、収率８５％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２２２．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．１１分（方法Ａ）。

中間体Ｌ２３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−カルバルデヒド

中間体Ｌ１と同様にして、［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］メタノールＫ２（０．１８５ｇ、０．８２５mmol）から開始し、ＭｎＯ_２（１．０８ｇ、１２．３７mmol）を加え、混合物を５０℃で４時間加熱して調製した。混合物をＤＣＭで希釈し、セライト（登録商標）パッドに通して濾過した。濾液を蒸発乾固し、標記化合物を黄色の固体として与えた（０．１７０ｇ、０．７６５mmol、収率９３％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２２３．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．８４分（方法Ａ）。

中間体Ｌ３：３−（２−フルオロフェニル）インドリジン−２−カルバルデヒド

中間体Ｌ１と同様にして、［３−（２−フルオロフェニル）インドリジン−２−イル］メタノールＫ４（０．２０２ｇ、０．８３７mmol）及びＭｎＯ_２（１．１１４ｇ、１２．８１３mmol）から開始し、５０℃で４時間かけて調製し、標記化合物を褐色の油状物として与えた（０．１６９ｇ、０．７０６mmol、収率８４％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２４０．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．１１分（方法Ａ）。

中間体Ｌ４：３−（ピリジン−３−イル）インドリジン−２−カルバルデヒド

中間体Ｌ１と同様にして、［３−（ピリジン−３−イル）インドリジン−２−イル］メタノールＫ６（０．２００ｇ、０．８９２mmol）及びＭｎＯ_２（０．９３０ｇ、１０．７０mmol）から開始し、５０℃で２時間かけて調製し、標記化合物を黄色の固体として与えた（０．１６８ｇ、０．７５６mmol、収率８５％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２２３．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．６７分（方法Ａ）。

中間体Ｌ５：３−（ピラジン−２−イル）インドリジン−２−カルバルデヒド

中間体Ｌ１と同様にして、［３−（ピラジン−２−イル）インドリジン−２−イル］メタノールＫ７（０．０４２ｇ、０．１８６mmol）及びＭｎＯ_２（０．１９４ｇ、２．２３２mmol）から開始し、５０℃で２時間かけて調製し、標記化合物を黄色の固体として与えた（０．０３７ｇ、０．１６５mmol、収率８９％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２２４．０［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．７９分（方法Ａ）。

中間体Ｌ６：３−（ピリジン−４−イル）インドリジン−２−カルバルデヒド

中間体Ｌ１と同様にして、［３−（ピリジン−４−イル）インドリジン−２−イル］メタノールＫ８（０．１３０ｇ、０．５８０mmol）及びＭｎＯ_２（０．７６２ｇ、８．７０mmol）から開始し、５０℃で４時間かけて調製し；後処理後、粗物質を、１０ｇ BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０）によって精製して、標記化合物を与えた（０．１００ｇ、０．４５０mmol、収率７８％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２２３．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．５１分（方法Ａ）。

中間体Ｌ７：６−メチル−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−カルバルデヒド

中間体Ｌ１と同様にして、［６−メチル−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］メタノールＫ９（０．１３６ｇ、０．５７mmol）及びＭｎＯ_２（０．７４４ｇ、８．５６mmol）から開始し、５０℃で１時間かけて調製し、標記化合物を黄色の固体として与えた（０．１２７ｇ、０．５３mmol、収率９４％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２３７．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．９３分（方法Ａ）。

中間体Ｌ８：３−（ピリジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）インドリジン−２−カルバルデヒド

中間体Ｌ１と同様にして、［３−（ピリジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）インドリジン−２−イル］メタノールＫ１０（０．１９７ｇ、０．６７４mmol）及びＭｎＯ_２（０．８７９ｇ、１０．１１mmol）から開始し、５０℃で２時間かけて調製し、標記化合物を黄色の固体として与えた（０．１５０ｇ、０．５１７mmol、収率７７％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２９１．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．１２分（方法Ａ）。

中間体Ｌ９：８−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−カルバルデヒド

中間体Ｌ１と同様にして、［８−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］メタノールＫ１１（０．１２０ｇ、０．４９mmol）及びＭｎＯ_２（０．５２１ｇ、６．００mmol）から開始し、５０℃で３時間かけて調製し、標記化合物を黄色の固体として与えた（０．１０３ｇ、０．４３mmol、収率８５％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２４１．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．９３分（方法Ａ）。

中間体Ｌ１０：１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−カルバルデヒド

ＤＣＭ（１．５mL）中の塩化オキサリル（０．０３３mL）の撹拌溶液に、−７８℃及び窒素雰囲気下で、ＤＭＳＯ（０．０５５mL）をゆっくり加えた。混合物を１０分間撹拌し、次に、ＤＣＭ（０．５mL）中の［１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］メタノールＫ１２（０．０６１ｇ、０．２５６mmol）の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を０．５時間撹拌し、次にＴＥＡ（０．１０７mL、０．７６８mmol）を滴下し、混合物を−７８℃で更に２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、標記化合物を与え、これを追加の精製なしに使用した（０．０４６ｇ、０．１９５mmol、収率７６％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２３７．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．９４分（方法Ａ）。

中間体Ｌ１１：３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）チオフェン−２−イル］インドリジン−２−カルバルデヒド

中間体Ｌ１と同様にして、｛３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）チオフェン−２−イル］インドリジン−２−イル｝メタノールＫ１３（０．３６４ｇ、１．１１mmol）及びＭｎＯ_２（１．４４７ｇ、１６．６５mmol）から開始し、５０℃で４時間かけて調製し、標記化合物を橙色の油状物として与えた（０．３３７ｇ、１．０３mmol、収率９３％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３２７．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．５４分（方法Ａ）。

中間体Ｌ１２：３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］インドリジン−２−カルバルデヒド

中間体Ｌ１と同様にして、｛３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］インドリジン−２−イル｝メタノールＫ１４（０．２７１ｇ、０．８４mmol）及びＭｎＯ_２（１．０９５ｇ、１２．６mmol）から開始し、５０℃で４時間かけて調製し、標記化合物を暗黄色の油状物として与えた（０．２４０ｇ、０．７５mmol、収率８９％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３２１．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．５４分（方法Ａ）。

中間体Ｌ１３：３−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝インドリジン−２−カルバルデヒド

中間体Ｌ１と同様にして、（３−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝インドリジン−２−イル）メタノールＫ１５（０．２３５ｇ、０．８３mmol）及びＭｎＯ_２（１．０８２ｇ、１２．４５mmol）から開始し、５０℃で４時間かけて調製し、標記化合物を橙色の油状物として与えた（０．１９６ｇ、０．７０mmol、収率８４％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２７９．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．５３分（方法Ａ）。

中間体Ｌ１４：３−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝インドリジン−２−カルバルデヒド

中間体Ｌ１と同様にして、（３−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝インドリジン−２−イル）メタノールＫ１６（０．２８５ｇ、１．０２mmol）及びＭｎＯ_２（１．３３０ｇ、１５．３mmol）から開始し、５０℃で４時間かけて調製し、標記化合物を橙色の油状物として与えた（０．１９９ｇ、０．７１mmol、収率７０％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２７９．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．５５分（方法Ａ）。

中間体Ｌ１５：３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）インドリジン−２−カルバルデヒド

中間体Ｌ１と同様にして、［３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）インドリジン−２−イル］メタノールＫ１７（０．０７８ｇ、０．３４mmol）及びＭｎＯ_２（０．４４０ｇ、５．０６mmol）から開始し、５０℃で４時間かけて調製し、標記化合物を黄色の固体として与えた（０．０５７ｇ、０．２５mmol、収率７４％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２２８．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．８９分（方法Ａ）。

中間体Ｌ１６：tert−ブチル４−（２−ホルミルインドリジン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシラート

中間体Ｌ１と同様にして、tert−ブチル４−［２−（ヒドロキシメチル）インドリジン−３−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシラートＫ１８（０．１９３ｇ、０．５８mmol）及びＭｎＯ_２（０．８８８ｇ、１０．２１mmol）から開始し、５０℃で４時間かけて調製し、標記化合物を黄色の固体として与えた（０．１３５ｇ、０．４１mmol、収率７１％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３２７．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．１７分（方法Ａ）。

中間体Ｌ１７：３−（１，３−チアゾール−５−イル）インドリジン−２−カルバルデヒド

中間体Ｌ１と同様にして、［３−（１，３−チアゾール−５−イル）インドリジン−２−イル］メタノールＫ１９（０．１４３ｇ、０．６２mmol）及びＭｎＯ_２（０．８０８ｇ、９．３mmol）から開始し、５０℃で４時間かけて調製し、標記化合物を橙色の固体として与えた（０．０９７ｇ、０．４２mmol、収率６８％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２２９．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．８３分（方法Ａ）。

中間体Ｌ１８：３−（２−オキソピロリジン−１−イル）インドリジン−２−カルバルデヒド

中間体Ｌ１と同様にして、１−［２−（ヒドロキシメチル）インドリジン−３−イル］ピロリジン−２−オンＫ２０（０．０５７ｇ、０．２５mmol）及びＭｎＯ_２（０．３２６ｇ、３．７５mmol）から開始し、５０℃で４時間かけて調製し、標記化合物を褐色の油状物として与えた（０．０３６ｇ、０．１６mmol、収率６３％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２２９．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．７０分（方法Ａ）。

中間体Ｌ１９：３−（ペンタ−１−イン−１−イル）インドリジン−２−カルバルデヒド

中間体Ｌ１と同様にして、｛［３−（ペンタ−１−イン−１−イル）インドリジン−２−イル］メタノールＫ２１（理論上１．０２mmol）及びＭｎＯ_２（１．３３０ｇ、１５．３mmol）から開始し、５０℃で４時間かけて調製した。粗物質を、BiotageシリカSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０）によって精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた（０．１５８ｇ、０．７４mmol、７３％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２１２．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．２２分（方法Ａ）。

中間体Ｌ２０：３−（３−｛［トリス（プロパン−２−イル）シリル］オキシ｝プロパ−１−イン−１−イル）インドリジン−２−カルバルデヒド

中間体Ｌ１と同様にして、［３−（３−｛［トリス（プロパン−２−イル）シリル］オキシ｝プロパ−１−イン−１−イル）インドリジン−２−イル］メタノールＫ２２（０．３９２ｇ、１．０９mmol）及びＭｎＯ_２（１．０９ｇ、１６．３５mmol）から開始し、５０℃で４時間かけて調製し、標記化合物を暗黄色の油状物として与えた（０．３３２ｇ、０．９３mmol、収率８６％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３５６．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．６６分（方法Ａ）。

中間体Ｌ２１：７−（ピリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルバルデヒド

中間体Ｌ１と同様にして、［７−（ピリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］メタノールＫ２８（０．０７８ｇ、０．３５mmol）及びＭｎＯ_２（０．４５６ｇ、５．２５mmol）から開始し、５０℃で１時間かけて調製し、標記化合物を黄色の固体として与えた（０．０７２ｇ、０．３２mmol、収率９２％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２２４．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．６３分（方法Ａ）。

以下の表に見られる中間体Ｌ２２〜４０及びＬ４２〜６５は、以下に報告する好適な中間体から、化合物Ｌ１と同様の手順に従って調製され得る。

中間体Ｌ４１：２−ホルミル−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−１−カルボニトリル

−７８℃で冷却したＤＣＭ（３．５mL）中のエチル１−シアノ−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−カルボキシラートＨ４９（０．１００ｇ、０．３４mmol）の溶液に、窒素下、トルエン中の１M ＤＩＢＡＬＨの溶液（１．０２mL、１．０２mmol）を１０分間かけて滴下し、反応物を−７８℃で１０分間撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物の滴下によって反応混合物をクエンチし、混合物をセライトパッドに通して濾過し、有機相を真空下で濃縮した。粗混合物をＤＣＭ（３ml）に溶解し、ＭｎＯ２（０．２９５ｇ、３．４mmol）を加え、反応物を５０℃で３時間加熱した。混合物をＤＣＭで希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を蒸発乾固し、粗物質を、Biotageシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝９８：２〜９５：５）によって精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた（０．０３３ｇ、０．１３mmol、収率４０％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２４８．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．８３分（方法Ａ）。

中間体Ｍ１：１−（３−フェニルインドリジン−２−イル）エタン−１−オール

０℃に冷却したＴＨＦ（８mL）中の３−フェニルインドリジン−２−カルバルデヒドＬ１（０．１８８ｇ、０．８５０mmol）の溶液に、Ｅｔ_２Ｏ中の３M ＭｅＭｇＢｒ溶液（０．４２０mL、１．２７mmol）を滴下し、反応物をその温度で３０分間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ１mLでクエンチし、次にＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液と水の混合物で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗物質を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５〜６０：４０）によって精製して、標記化合物を緑褐色の油状物として与えた（０．１９０ｇ、０．８０mmol、収率９４％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２３８．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．０７分（方法Ａ）。

中間体Ｍ２：１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−オール

中間体Ｍ１と同様にして、３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−カルバルデヒドＬ２（０．９９０ｇ、４．４５mmol）から開始し、０℃で３０分間撹拌して調製し、Biotageシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６５：３５）によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた（１．０２ｇ、４．２８mmol、収率９６％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２３９．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．６４分（方法Ａ）。

中間体Ｍ３：１−［３−（２−フルオロフェニル）インドリジン−２−イル］エタン−１−オール

中間体Ｍ１と同様にして、３−（２−フルオロフェニル）インドリジン−２−カルバルデヒドＬ３（０．１６９ｇ、０．７０６mmol）から開始し、０℃で３０分間撹拌して調製し、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５〜６０：４０）によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた（０．１７１ｇ、０．６６９mmol、収率９５％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２５６．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．０９分（方法Ａ）。

中間体Ｍ４：１−［３−（ピリジン−３−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−オール

中間体Ｍ１と同様にして、３−（ピリジン−３−イル）インドリジン−２−カルバルデヒドＬ４（０．１６７ｇ、０．７５１mmol）から開始して調製し、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた（０．１７９ｇ、０．７５１mmol、定量的収率）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２３９．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．５０分（方法Ａ）。

中間体Ｍ５：１−［３−（ピラジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−オール

中間体Ｍ１と同様にして、３−（ピラジン−２−イル）インドリジン−２−カルバルデヒドＬ５（０．０３７ｇ、０．１６６mmol）から開始して調製し、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝３０：７０）によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた（０．０３３ｇ、０．１３８mmol、収率８３％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２４０．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．７８分（方法Ａ）。

中間体Ｍ６：１−［３−（ピリジン−４−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−オール

中間体Ｍ１と同様にして、３−（ピリジン−４−イル）インドリジン−２−カルバルデヒドＬ６（０．１００ｇ、０．４５０mmol）から開始し、０℃で１時間撹拌して調製し、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０）によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた（０．１００ｇ、０．４２０mmol、収率９３％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２３９．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．４３分（方法Ａ）。

中間体Ｍ７：１−［６−メチル−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−オール

中間体Ｍ１と同様にして、６−メチル−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−カルバルデヒドＬ７（０．１２７ｇ、０．５３mmol）から開始し、０℃で１時間撹拌して調製し、BiotageシリカSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０〜７０：３０）によって精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた（０．０９２ｇ、０．３６mmol、収率７０％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２５３．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．７２分（方法Ａ）。

中間体Ｍ８：１−［３−（ピリジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）インドリジン−２−イル］エタン−１−オール

中間体Ｍ１と同様にして、３−（ピリジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）インドリジン−２−カルバルデヒドＬ８（０．１５０ｇ、０．５１７mmol）から開始し、０℃で１時間撹拌して調製し、Biotageシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７０：３０）によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた（０．１４５ｇ、０．４７３mmol、収率９２％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３０７．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．０６分（方法Ａ）。

中間体Ｍ９：１−［８−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−オール

中間体Ｍ１と同様にして、８−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−カルバルデヒドＬ９（０．１０３ｇ、０．４３mmol）から開始し、０℃で１０分間撹拌して調製し、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７０：３０〜５０：５０）によって精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた（０．０９４ｇ、０．３７mmol、収率８５％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２５７．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．７８分（方法Ａ）。

中間体Ｍ１０：１−［１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−オール

中間体Ｍ１と同様にして、１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−カルバルデヒドＬ１０（０．０７１ｇ、０．３０mmol）から開始し、０℃で３０分間撹拌して調製し、Biotageシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７０：３０〜５０：５０）によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた（０．０５２ｇ、０．２１mmol、収率６８％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２５３．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．６３分（方法Ａ）。

中間体Ｍ１１：１−｛３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）チオフェン−２−イル］インドリジン−２−イル｝エタン−１−オール

中間体Ｍ１と同様にして、３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）チオフェン−２−イル］インドリジン−２−カルバルデヒドＬ１１（０．３３７ｇ、１．０３mmol）から開始し、０℃で１時間撹拌して調製し、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０）によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた（０．３２４ｇ、０．９４mmol、収率９２％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３４３．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．５５分（方法Ａ）。

中間体Ｍ１２：１−｛３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］インドリジン−２−イル｝エタン−１−オール

中間体Ｍ１と同様にして、３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］インドリジン−２−カルバルデヒドＬ１２（０．２４０ｇ、０．７５mmol）から開始し、０℃で１時間撹拌して調製し、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０）によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた（０．２０３ｇ、０．６０mmol、収率８０％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３３７．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．５４分（方法Ａ）。

中間体Ｍ１３：１−（３−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝インドリジン−２−イル）エタン−１−オール

中間体Ｍ１と同様にして、３−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝インドリジン−２−カルバルデヒドＬ１３（０．１９６ｇ、０．７０mmol）から開始し、０℃で１時間撹拌して調製し、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０）によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた（０．１８６ｇ、０．６３mmol、収率９０％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２９５．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．５３分（方法Ａ）。

中間体Ｍ１４：１−（３−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝インドリジン−２−イル）エタン−１−オール

中間体Ｍ１と同様にして、３−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝インドリジン−２−カルバルデヒドＬ１４（０．１９９ｇ、０．７１mmol）から開始し、０℃で１時間撹拌して調製し、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０）によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた（０．１９７ｇ、０．６７mmol、収率９４％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２９５．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．５６分（方法Ａ）。

中間体Ｍ１５：１−［３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−オール

中間体Ｍ１と同様にして、３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）インドリジン−２−カルバルデヒドＬ１５（０．０５７ｇ、０．２５mmol）から開始して調製し、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７０：３０）によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた（０．０４３ｇ、０．１７７mmol、収率７１％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２４４．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．８５分（方法Ａ）。

中間体Ｍ１６：tert−ブチル４−［２−（１−ヒドロキシエチル）インドリジン−３−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシラート

中間体Ｍ１と同様にして、tert−ブチル４−（２−ホルミルインドリジン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシラートＬ１６（０．１３４ｇ、０．４１mmol）から開始して調製し、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７０：３０）によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた（０．１００ｇ、０．２９mmol、７１％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３４３．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．１３分（方法Ａ）。

中間体Ｍ１７：１−［３−（１，３−チアゾール−５−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−オール

中間体Ｍ１と同様にして、３−（１，３−チアゾール−５−イル）インドリジン−２−カルバルデヒドＬ１７（０．０９７ｇ、０．４２mmol）から開始し、０℃で１時間撹拌して調製し、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０）によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた（０．１０４ｇ、０．４２mmol、定量的収率）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２４５．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．８１分（方法Ａ）。

中間体Ｍ１８：１−［２−（１−ヒドロキシエチル）インドリジン−３−イル］ピロリジン−２−オン

中間体Ｍ１と同様にして、３−（２−オキソピロリジン−１−イル）インドリジン−２−カルバルデヒドＬ１８（０．０３６ｇ、０．１５mmol）から開始し、０℃で１時間撹拌し；追加のＥｔ_２Ｏ中の３M ＭｅＭｇＢｒ溶液（０．０８mL、０．２４mmol）を加え、反応混合物を０℃で更に５時間撹拌して調製した。後処理後、残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜０：１００）によって精製して、標記化合物を暗色の油状物として与えた（０．０２８ｇ、０．１１mmol、収率７６％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２４４．９［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．６５分（方法Ａ）。

中間体Ｍ１９：１−［３−（ペンタ−１−イン−１−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−オール

中間体Ｍ１と同様にして、３−（ペンタ−１−イン−１−イル）インドリジン−２−カルバルデヒドＬ１９（０．１５６ｇ、０．７４mmol）から開始して調製し、粗標記化合物を追加の精製なしに使用した（０．１６８ｇ、０．７４mmol、定量的収率）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２２８．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．１５分（方法Ａ）。

中間体Ｍ２０：１−［３−（３−｛［トリス（プロパン−２−イル）シリル］オキシ｝プロパ−１−イン−１−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−オール

中間体Ｍ１と同様にして、３−（３−｛［トリス（プロパン−２−イル）シリル］オキシ｝プロパ−１−イン−１−イル）インドリジン−２−カルバルデヒドＬ２０（０．３３０ｇ、０．９３mmol）から開始し、０℃で４時間撹拌して調製し、標記化合物を追加の精製なしに使用した（０．３２８ｇ、０．８８mmol、収率９５％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３７２．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．６０分（方法Ａ）。

中間体Ｍ２１：１−［７−（ピリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］エタン−１−オール

中間体Ｍ１と同様にして、７−（ピリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルバルデヒドＬ２１（０．０７２ｇ、０．３２mmol）から開始し、０℃で１５分間撹拌して調製し、Biotagｅシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０〜７０：３０）によって精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた（０．０６０ｇ、０．２５mmol、収率７８％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２４０．０［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．４７分（方法Ａ）。

以下の表に見られる中間体Ｍ２２〜３９及びＭ４１〜６６は、以下に報告する好適な中間体から、化合物Ｍ１と同様の手順に従って調製され得る。

中間体Ｍ４０：１−｛３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル］インドリジン−２−イル｝エタン−１−オール

０℃に冷却したＭｅＯＨ（４．５mL）中の１−｛３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル］インドリジン−２−イル｝エタン−１−オンＩ３（０．１４０ｇ、０．４０１mmol）の溶液に、ＮａＢＨ_４（０．０３０ｇ、０．８０２mmol）を２回に分けて加えた。添加が完了した後、溶液を０℃で３０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を除去し、標記化合物を与え、これを精製することなく使用した（０．１４０ｇ、０．３９８mmol、収率９９％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３５２．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．７６分（方法Ａ）。

中間体Ｎ１：２−（アジドメチル）−３−フェニルインドリジン

ＴＨＦ（１０mL）中の（３−フェニルインドリジン−２−イル）メタノールＫ１（０．１５０ｇ、０．６７２mmol）の溶液に、窒素下、ＤＰＰＡ（０．２８９mL、１．３４４mmol）、続いてＤＢＵ（０．２０１mL、１．３４４mmol）を加え、混合物をr.t.で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水で分液した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。

異なるフラスコ中、ＴＨＦ（４mL）中の（３−フェニルインドリジン−２−イル）メタノールＫ１（０．０５０ｇ、０．２２４mmol）の溶液に、窒素下、ＤＰＰＡ（０．０９６mL、０．４４８mmol）、続いてＤＢＵ（０．０６７mL、０．４４８mmol）を加え、反応物をr.t.で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。

２つのバッチを合わせて、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５）によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた（０．１６６ｇ、０．６６８mmol、収率７５％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２４９．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．３３分（方法Ａ）。

中間体Ｎ２：２−（アジドメチル）−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン

ＴＨＦ（１０mL）中の［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］メタノールＫ２（０．２４５ｇ、１．０９mmol）の溶液に、窒素下、ＤＰＰＡ（０．４７１mL、２．１８mmol）、続いてＤＢＵ（０．３２６mL、２．１８mmol）を０℃で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水で分液した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、粗物質を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０）によって精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた（０．２７２ｇ、１．０９mmol、定量的収率）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２５０．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．０７分（方法Ａ）。

中間体Ｎ３：２−（アジドメチル）−３−（３−フルオロフェニル）インドリジン

中間体Ｎ２と同様にして、［３−（３−フルオロフェニル）インドリジン−２−イル］メタノールＫ３（０．２５０ｇ、１．０４mmol）から開始して調製し、シリカゲルBiotageカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５）によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた（０．２５０ｇ、０．９３９mmol、収率９０％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２６７．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．３２分（方法Ａ）。

中間体Ｎ４：２−（アジドメチル）−３−（２−フルオロフェニル）インドリジン

中間体Ｎ２と同様にして、［３−（２−フルオロフェニル）インドリジン−２−イル］メタノールＫ４（０．２９３ｇ、１．２１mmol）から開始して調製し、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５）によって精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた（０．２７９ｇ、１．０５mmol、収率８６％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２６７．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．２８分（方法Ａ）。

中間体Ｎ５：２−（アジドメチル）−３−（２−メチルフェニル）インドリジン

中間体Ｎ２と同様にして、［３−（２−メチルフェニル）インドリジン−２−イル］メタノールＫ５（０．２７８ｇ、１．１７mmol）から開始して調製し、シリカゲルBiotageカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５）によって精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた（０．２６２ｇ、１．００mmol、収率８５％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２６３．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．３７分（方法Ａ）。

中間体Ｎ６：２−（アジドメチル）−１−フェニルインドリジン

中間体Ｎ２と同様にして、（１−フェニルインドリジン−２−イル）メタノールＫ２４（０．１８０ｇ、０．８０mmol）から開始し、１．５時間撹拌して調製し、粗物質を精製なしに使用した。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２４９．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．２９分（方法Ａ）。

中間体Ｎ７：２−（アジドメチル）−１−（３−フルオロフェニル）インドリジン

中間体Ｎ２と同様にして、［１−（３−フルオロフェニル）インドリジン−２−イル］メタノールＫ２５（０．１６５ｇ、０．６８mmol）から開始し、１．５時間撹拌して調製し、粗物質を精製なしに使用した。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２６７．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．３０分（方法Ａ）。

中間体Ｎ８：２−（アジドメチル）−１−（２−メチルフェニル）インドリジン

中間体Ｎ２と同様にして、［１−（２−メチルフェニル）インドリジン−２−イル］メタノールＫ２６（０．１００ｇ、０．４２mmol）から開始し、１．５時間撹拌して調製し、粗物質を精製なしに使用した。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２６３．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．３４分（方法Ａ）。

中間体Ｎ９：２−（アジドメチル）−１−（ピリジン−２−イル）インドリジン

中間体Ｎ２と同様にして、［１−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］メタノールＫ２７（０．２００ｇ、０．９０mmol）から開始し、１．５時間撹拌して調製し、粗物質を精製なしに使用した。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２５０．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．５５分（方法Ａ）。

中間体Ｏ１：２−（１−アジドエチル）−３−フェニルインドリジン

ＴＨＦ（３mL）中の１−（３−フェニルインドリジン−２−イル）エタン−１−オールＭ１（０．０７８ｇ、０．３２９mmol）の溶液に、窒素下、ＤＰＰＡ（０．１４２mL、０．６５７mmol）、続いてＤＢＵ（０．０９８mL、０．６５７mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水で分液した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、粗物質を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９８：２）によって精製して、標記化合物を淡緑色の油状物として与えた（０．０５０ｇ、０．１９１mmol、収率５６％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２６３．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．３８分（方法Ａ）。

中間体Ｏ２：２−（１−アジドエチル）−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン

中間体Ｏ１と同様にして、１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−オールＭ２（０．０８５ｇ、０．３５７mmol）から開始して調製し、粗物質を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０）によって精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた（０．０８５ｇ、０．３２３mmol、収率９０％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２６４．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．１６分（方法Ａ）。

中間体Ｏ３：２−（１−アジドエチル）−３−（ピリジン−３−イル）インドリジン

中間体Ｏ１と同様にして、１−［３−（ピリジン−３−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−オールＭ４（０．１７５ｇ、０．７３４mmol）から開始して調製し、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０〜６０：４０）によって精製して、標記化合物を淡緑色の油状物として与えた（０．１４１ｇ、０．５３５mmol、収率７３％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２６４．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．９７分（方法Ａ）。

中間体Ｏ４：２−（１−アジドエチル）−３−（ピラジン−２−イル）インドリジン

中間体Ｏ１と同様にして、１−［３−（ピラジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−オールＭ５（０．０３３ｇ、０．１３８mmol）から開始し；r.t.で一晩撹拌した後、更なる当量のＤＰＰＡとＤＢＵの両方の添加が必要であり、撹拌を追加で２４時間続けて調製した。後処理後、粗物質を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０〜８０：２０）によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた（０．０３０ｇ、０．１１４mmol、収率８２％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２６５．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．１１分（方法Ａ）。

中間体Ｏ５：２−（１−アジドエチル）−８−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン

中間体Ｏ１と同様にして、１−［８−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−オールＭ９（０．０９４ｇ、０．３７mmol）から開始し、室温で６時間撹拌して調製し、粗標記化合物を追加の精製なしに使用した。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２８２．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．２３分（方法Ａ）。

中間体Ｏ６：２−（１−アジドエチル）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）インドリジン

中間体Ｏ１と同様にして、１−［３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−オールＭ１５（０．０４３ｇ、０．１７７mmol）から開始して調製し、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０）によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた（０．０４７ｇ、０．１７７mmol、定量的収率）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２６９．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．２２分（方法Ａ）。

中間体Ｏ７：tert−ブチル４−［２−（１−アジドエチル）インドリジン−３−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシラート

中間体Ｏ１と同様にして、tert−ブチル４−［２−（１−ヒドロキシエチル）インドリジン−３−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシラートＭ１６（０．０９９ｇ、０．２９mmol）から開始し；r.t.で一晩撹拌した後、追加の０．６当量のＤＰＰＡ及び０．６当量のＤＢＵを加え、撹拌を更に２４時間続けて調製した。後処理後、粗物質を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５）によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた（０．１０６ｇ、０．２９mmol、定量的収率）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３６８．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．４３分（方法Ａ）。

中間体Ｏ８：２−（１−アジドエチル）−３−（ペンタ−１−イン−１−イル）インドリジン

中間体Ｏ１と同様にして、１−［３−（ペンタ−１−イン−１−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−オールＭ１９（０．１６８ｇ、０．７４mmol）から開始して調製し、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５）によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた（０．１３０ｇ、０．５１mmol、収率７０％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２５３．０［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．４６分（方法Ａ）。

中間体Ｏ９：２−（１−アジドエチル）−３−（３−｛［トリス（プロパン−２−イル）シリル］オキシ｝プロパ−１−イン−１−イル）インドリジン

中間体Ｏ１と同様にして、１−［３−（３−｛［トリス（プロパン−２−イル）シリル］オキシ｝プロパ−１−イン−１−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−オールＭ２０（０．３２８ｇ、０．８８mmol）から開始して調製し、精製なしに使用した（０．３４９ｇ、０．８８mmol、定量的収率）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３９７．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．７８分（方法Ａ）。

中間体Ｐ１：（３−フェニルインドリジン−２−イル）メタンアミン

ＴＨＦ（１０mL）中の２−（アジドメチル）−３−フェニルインドリジンＮ１（０．１６６ｇ、０．６６８mmol）の溶液に、窒素下、ＰＰｈ_３（０．３５０ｇ、１．３３６mmol）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。追加のＰＰｈ_３（０．０８８ｇ、０．３３４mmol）を加え、反応物をr.t.で一晩撹拌した。水を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカートリッジ（２ｇ）にてＭｅＯＨで洗浄して精製した。生成物をＭｅＯＨ中の１Ｍアンモニアで溶離し、揮発性物質を減圧下で除去し、標記化合物を褐色の油状物として与えた（０．１４８ｇ、０．６６５mmol、定量的収率）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２２３．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．５５分（方法Ａ）。

中間体Ｐ２：［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］メタンアミン

ＴＨＦ（１０mL）中の２−（アジドメチル）−３−（ピリジン−２−イル）インドリジンＮ２（０．２７２ｇ、１．０９mmol）の溶液に、窒素下、ＰＰｈ_３（０．５７２ｇ、２．１８mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカートリッジ（５ｇ）にてＭｅＯＨで洗浄して精製した。生成物をＭｅＯＨ中の１Ｍアンモニアで溶離し、揮発性物質を減圧下で除去し、標記化合物を黄色の油状物として与えた（０．２０４ｇ、０．９１４mmol、収率８４％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２２４．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．４２分（方法Ａ）。

中間体Ｐ３：［３−（３−フルオロフェニル）インドリジン−２−イル］メタンアミン

中間体Ｐ２と同様にして、２−（アジドメチル）−３−（３−フルオロフェニル）インドリジンＮ３（０．２４８ｇ、０．９３１mmol）から開始して調製し、標記化合物を黄色の油状物として与えた（０．２１７ｇ、０．９０３mmol、収率９７％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２４１．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．５８分（方法Ａ）。

中間体Ｐ４：［３−（２−フルオロフェニル）インドリジン−２−イル］メタンアミン

中間体Ｐ２と同様にして、２−（アジドメチル）−３−（２−フルオロフェニル）インドリジンＮ４（０．２７７ｇ、１．０４mmol）から開始して調製し、標記化合物を黄色の油状物として与えた（０．２５０ｇ、１．０４mmol、定量的収率）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２４１．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．５５分（方法Ａ）。

中間体Ｐ５：［３−（２−メチルフェニル）インドリジン−２−イル］メタンアミン

中間体Ｐ２と同様にして、２−（アジドメチル）−３−（２−メチルフェニル）インドリジンＮ５（０．２６０ｇ、０．９９１mmol）から開始して調製し、標記化合物を黄色の油状物として与えた（０．２２６ｇ、０．９５６mmol、収率９６％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２３７．０［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．７０分（方法Ｂ）。

中間体Ｐ６：（１−フェニルインドリジン−２−イル）メタンアミン

中間体Ｐ２と同様にして、粗２−（アジドメチル）−１−フェニルインドリジンＮ６（０．８０mmol）から開始して調製し、標記化合物を青色の油状物として与えた（０．１７０ｇ、０．７６mmol、収率９６％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２２３．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．５６分（方法Ａ）。

中間体Ｐ７：［１−（３−フルオロフェニル）インドリジン−２−イル］メタンアミン

中間体Ｐ２と同様にして、粗２−（アジドメチル）−１−（３−フルオロフェニル）インドリジンＮ７（０．６８mmol）から開始して調製し、標記化合物を緑色の油状物として与えた（０．１２４ｇ、０．５１mmol、収率７５％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２４１．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．５９分（方法Ａ）。

中間体Ｐ８：［１−（２−メチルフェニル）インドリジン−２−イル］メタンアミン

中間体Ｐ２と同様にして、粗２−（アジドメチル）−１−（２−メチルフェニル）インドリジンＮ８（０．４２mmol）から開始して調製し、標記化合物を橙色の油状物として与えた（０．０９３ｇ、０．３９mmol、収率９３％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２３７．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．６２分（方法Ａ）。

中間体Ｐ９：［１−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］メタンアミン

中間体Ｐ２と同様にして、２−（アジドメチル）−１−（ピリジン−２−イル）インドリジンＮ９（０．９０mmol）から開始して調製し、標記化合物を与えた（０．０８８ｇ、０．３９mmol、収率４４％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２２４．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．４０分（方法Ａ）。

中間体Ｐ１０：インドリジン−２−イルメタンアミン

無水ＴＨＦ（１７mL）中のインドリジン−２−カルボニトリルＢ５（０．２４１ｇ、１．７mmol）の溶液に、−２５℃で、ＴＨＦ中の１M ＬｉＡｌＨ_４（２．５５mL、２．５５mmol）を加え、得られた溶液を同温度で２時間撹拌した。水（９７μl）、続いて１５％ＮａＯＨ水溶液（９７μl）及び水（２９１μl）の滴下によって反応物をクエンチし、室温まで徐々に温めた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し；残留物を上記の粗バッチと合わせ、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９９：１．０）によって精製して、標記化合物を明桃色の固体として与えた（０．１３９ｇ、０．９５mmol、収率４６％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋１４７．０［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．２７分（方法Ａ）。

中間体Ｑ１：１−（３−フェニルインドリジン−２−イル）エタン−１−アミン

ＴＨＦ（３mL）中の２−（１−アジドエチル）−３−フェニルインドリジンＯ１（０．０５０ｇ、１．１９１mmol）の溶液に、窒素下、ＰＰｈ_３（０．１００ｇ、０．３８２mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。追加のＰＰｈ_３（０．０５０ｇ、０．１９１mmol）を加え、混合物を室温で５時間撹拌し、次に５０℃で１時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカートリッジ（２ｇ）にてＭｅＯＨで洗浄して精製した。生成物をＭｅＯＨ中の１Ｍアンモニアで溶離し、揮発性物質を減圧下で除去し、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた（０．０４１ｇ、０．１７４mmol、収率９１％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２３７．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．６０分（方法Ａ）。

中間体Ｑ２：１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−アミン

０℃で冷却したＴＨＦ（１０．８mL）中の３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−カルボニトリルＪ１（０．８００ｇ、３．６mmol）の溶液に、Ｅｔ_２Ｏ中の３M ＭｅＭｇＢｒの溶液（４．２５mL、１２．７mmol）を加え、得られた混合物を、マイクロ波照射下１００℃で４５分間加熱した。室温まで冷ました後、混合物を、新たに調製したＭｅＯＨ（１８mL）中のＮａＢＨ_４（０．２７２ｇ、７．２mmol）の溶液に慎重に加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。混合物を蒸発乾固させた。

異なるフラスコ中、０℃で冷却したＴＨＦ（１．３５mL）中の３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−カルボニトリルＪ１（０．１００ｇ、０．４５mmol）の溶液に、Ｅｔ_２Ｏ中の３M ＭｅＭｇＢｒの溶液（０．５２５mL、１．５７５mmol）を加え、得られた混合物を、マイクロ波照射下１００℃で４５分間加熱した。室温まで冷ました後、混合物を、新たに調製したＭｅＯＨ（２．２５mL）中のＮａＢＨ_４（０．０３４ｇ、０．９mmol）の溶液に慎重に加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。混合物を蒸発乾固させた。

２つの粗物質を合わせ、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８．５：１．５）によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた（０．７７９ｇ、３．３mmol、収率８１％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２３８．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．４７分（方法Ａ）。

中間体Ｑ３：１−［３−（ピリジン−３−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−アミン

ＴＨＦ（５mL）中の２−（１−アジドエチル）−３−（ピリジン−３−イル）インドリジンＯ３（０．１４０ｇ、０．５３２mmol）の溶液に、窒素下、ＰＰｈ_３（０．２７９ｇ、１．０６mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。追加のＰＰｈ_３（０．１４０ｇ、０．５３２mmol）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。水を加え、反応物を５０℃で１時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、ＳＸＣカートリッジ（５ｇ）にてＭｅＯＨで洗浄して精製した。生成物をＭｅＯＨ中の１Ｍアンモニアで溶離し、揮発性物質を減圧下で除去し、標記化合物を褐色の油状物として与え、これを更なる精製なしに次の工程に使用した（０．１３０ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２３８．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．３７分（方法Ａ）。

中間体Ｑ４：１−［３−（ピラジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−アミン

ＴＨＦ（２．５mL）中の２−（１−アジドエチル）−３−（ピラジン−２−イル）インドリジンＯ４（０．０３０ｇ、０．１１４mmol）の溶液に、窒素下、ＰＰｈ_３（０．０６０ｇ、０．２２７mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、反応物を５０℃で２時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカートリッジ（１ｇ）にてＭｅＯＨで洗浄して精製した。生成物をＭｅＯＨ中の１M ＮＨ_３で溶離し、揮発性物質を減圧下で除去し、標記化合物を褐色の油状物として与え、これを追加の精製なしに使用した（０．０３０ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２３９．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．４３分（方法Ａ）。

中間体Ｑ５１−［８−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−アミン

ＴＨＦ（４．８mL）中の２−（１−アジドエチル）−８−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）インドリジンＯ５（０．１０４ｇ、０．３７mmol）の溶液に、窒素下、ＰＰｈ_３（０．１９４ｇ、０．７４mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカートリッジ（５ｇ）上にＭｅＯＨで洗浄してチャージした。生成物をＭｅＯＨ中の１Ｍアンモニアで溶離し、揮発性物質を減圧下で除去し、標記化合物を与え（０．０８４ｇ、０．３２mmol、収率８８％）、これを更なる精製なしに使用した。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２５６．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．５１分（方法Ａ）。

中間体Ｑ６：１−［３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−アミン

化合物Ｑ４と同様にして、２−（１−アジドエチル）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）インドリジンＯ６（０．０４７ｇ、０．１７７mmol）から開始し、水の添加後５０℃で１時間加熱して調製し、標記化合物を黄色の油状物として与えた（０．０３３ｇ、０．１３７mmol、収率７８％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２５６．１［ＭＨ − ＮＨ_３］^＋、Ｒｔ＝０．４９分（方法Ａ）。

中間体Ｑ７：tert−ブチル４−［２−（１−アミノエチル）インドリジン−３−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシラート

化合物Ｑ４と同様にして、tert−ブチル４−［２−（１−アジドエチル）インドリジン−３−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシラートＰ７（０．１０６ｇ、０．２９mmol）から開始し、水の添加後５０℃で１時間加熱して調製し、標記化合物を黄色の油状物として与えた（０．０４１ｇ、０．１２mmol、収率４１％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３２５．１［ＭＨ − ＮＨ_３］^＋、Ｒｔ＝０．７０分（方法Ａ）。

中間体Ｑ８：１−［３−（ペンタ−１−イン−１−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−アミン

ＴＨＦ（４．８mL）中の２−（１−アジドエチル）−３−（ペンタ−１−イン−１−イル）インドリジンＯ８（０．１２９ｇ、０．５１mmol）の溶液に、窒素下、ＰＰｈ_３（０．２６７ｇ、１．０２mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、反応物を５０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＡｃＯＥｔ＝９５：５）によって精製して、粗標記化合物を与え、これを追加の精製なしに使用した。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２１０．２［ＭＨ − ＮＨ_３］^＋、Ｒｔ＝０．６５分（方法Ａ）。

中間体Ｑ９：１−［３−（３−｛［トリス（プロパン−２−イル）シリル］オキシ｝プロパ−１−イン−１−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−アミン

化合物Ｑ８と同様にして、２−（１−アジドエチル）−３−（３−｛［トリス（プロパン−２−イル）シリル］オキシ｝プロパ−１−イン−１−イル）インドリジンＯ９（０．３４９ｇ、０．８８mmol）から開始し、水の添加後５０℃で５時間加熱して調製した。粗残留物を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ）、続いてBiotageシリカ-NH SNAＰカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５〜５０：５０）によって精製して、標記化合物を褐色の油状物として与えた（０．０８９ｇ、０．２４mmol、収率２７％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３７１．４［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．０２分（方法Ａ）。

中間体Ｑ１０：１−［３−（ピリジン−４−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−アミン

０℃で冷却したＴＨＦ（２mL）中の３−（ピリジン−４−イル）インドリジン−２−カルボニトリルＪ２（０．０９４mg、０．４２４mmol）の懸濁液に、Ｅｔ_２Ｏ中の３M ＭｅＭｇＢｒ溶液（０．４９５mL、１．４８５mmol）を滴下し、得られた混合物を、ＭＷ照射下、１００℃で１時間加熱した。室温まで冷ました後、混合物を、新たに調製した０℃で冷却したＭｅＯＨ（２mL）中のＮａＢＨ_４（０．０３２ｇ、０．８４８mmol）の懸濁液に加え、反応物を同温度で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として生成した（０．０６４ｇ、０．２７０mmol、収率６４％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２３８．１［［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．２８分（方法Ａ）。

中間体Ｑ１１：１−［３−（チオフェン−２−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−アミン

０℃で冷却したＴＨＦ（０．９６mL）中の３−（チオフェン−２−イル）インドリジン−２−カルボニトリルＪ３（０．０７２）の溶液に、Ｅｔ_２Ｏ中の３M ＭｅＭｇＢｒの溶液（０．３７mL、１．１２mmol）を加え、得られた混合物を、マイクロ波照射下１００℃で１時間加熱した。室温まで冷ました後、得られた混合物を、新たに調製したＭｅＯＨ（１．６ml）中のＮａＢＨ_４（０．０２４２ｇ、０．６４mmol）の溶液に慎重に加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７０：３０〜５０：５０）によって精製して、標記化合物を与え、これを更なる精製なしに次の工程に使用した（０．０５８ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２４３．０［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．５８分（方法Ａ）。

中間体Ｑ１２：１−［３−（チオフェン−３−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−アミン

中間体Ｑ１１と同様にして、３−（チオフェン−３−イル）インドリジン−２−カルボニトリルＪ４（０．０９５ｇ）から開始し、ＮａＢＨ_４溶液に添加した後r.t.で１５分間撹拌して調製した。粗物質を、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２）によって精製して、標記化合物を与え、これを更なる精製なしに次の工程に使用した（０．０６７ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２４３．［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．５８分（方法Ａ）。

中間体Ｑ１３：１−［５−メチル−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−アミン

中間体Ｑ１１と同様にして、５−メチル−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−カルボニトリルＪ５（０．０８３ｇ、０．３５mmol）から開始して調製した。粗物質を、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２）によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた（０．０４５ｇ、０．１８mmol、収率５１％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２５２．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．４３分（方法Ａ）。

中間体Ｑ１４：１−［８−メチル−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−アミン

中間体Ｑ１１と同様にして、８−メチル−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−カルボニトリルＪ６（０．０８３ｇ、０．３５mmol）から開始して調製した。粗物質を、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２）によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた（０．０５１ｇ、０．２０mmol、収率５８％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２５２．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．５５分（方法Ａ）。

中間体Ｑ１５：１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］プロパン−１−アミン

０℃で冷却したＴＨＦ（２．０４mL）中の３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−カルボニトリルＪ１（０．１５０ｇ、０．６８mmol）の溶液に、ＴＨＦ中の１M ＥｔＭｇＢｒの溶液（２．３９mL、２．３９mmol）を加え、得られた混合物を、ＭＷ照射下、１００℃で１時間加熱した。追加のＴＨＦ中の１M ＥｔＭｇＢｒ（１．５mL、１．５mmol）を加え、得られた混合物を、マイクロ波照射下１００℃で４５分間加熱した。得られた混合物を、新たに調製したＭｅＯＨ（３．４mL）中のＮａＢＨ_４（０．０５１ｇ、１．３６mmol）の溶液に室温で慎重に加えた。１時間撹拌した後、混合物を蒸発乾固させ、粗物質を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９９：１）によって精製して、標記化合物を橙色の油状物として与えた（０．１０２ｇ、０．４０mmol、収率６０％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２５２．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．５３分（方法Ａ）。

中間体ＡＡ１：３−（４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−イル）プロパ−２−イン−１−オール

ＤＭＦ（３．３mL）中の６−クロロ−５−ヨードピリミジン−４−アミン（Tetrahedron Letters, 2010, 51, 27, 3597-3598 に報告されている手順に従って調製、０．２００ｇ、０．７８mmol）、３−トリメチルシロキシ−１−プロピン（０．５００ｇ、３．９４mmol）、ＣｕＩ（０．０５２ｇ、０．２７３mmol）及びジエチルアミン（０．９５mL、８．５７mmol）の混合物を脱気し、次にＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（０．０９７ｇ、０．１４mmol）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、セライト（登録商標）パッドに通して濾過した。濾液を水及びブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜０：１００）によって精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた（０．０７８ｇ、０．４２mmol、収率５４％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋１８４．０［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．４６分（方法Ａ）。

中間体ＡＡ２：６−クロロ−５−（３−｛［トリス（プロパン−２−イル）シリル］オキシ｝プロパ−１−イン−１−イル）ピリミジン−４−アミン

ＤＭＦ（０．５mL）中の３−（４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−イル）プロパ−２−イン−１−オールＡＡ１（０．０７８ｇ、０．４２mmol）及びイミダゾール（０．０７１ｇ、１．０５mmol）の撹拌混合物に、トリイソプロピルシリルクロリド（０．０８３ｇ、０．４３mmol）を室温で加え、反応物を一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で洗浄し；有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７０：３０）によって精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（０．０７５ｇ、０．２２mmol、収率５３％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３４０．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．４５分（方法Ａ）。

中間体ＡＡ３：４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボン酸

ＴＨＦ（１０mL）中の市販の４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルバルデヒド（０．５００ｇ、３．１７mmol）の溶液に、スルファミン酸（０．４９３ｇ、５．０７mmol）を室温で加え、混合物を０℃に冷却した。水（５mL）中の亜塩素酸ナトリウム（０．８６０ｇ、９．５１mmol）の溶液を加え、反応混合物を室温まで放温し、３０分間撹拌した。次に、混合物を真空下で濃縮し、粗物質をBiotage C18 カートリッジ（Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ＝９９：１〜１：９９）で精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（０．４００ｇ、２．３mmol、収率７３％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋１７３．９［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．３９分（方法Ａ）。

中間体ＡＡ４：４−アミノ−６−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミド

ＤＣＭ（２mL）中の４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボン酸ＡＡ３Ｊ３（０．０３０ｇ、０．１７３mmol）の溶液に、ＳＯＣｌ_２（０．２５１mL、３．４５７mmol）を加え、混合物を１時間加熱還流した。追加のＳＯＣｌ_２（０．２５１mL、３．４５７mmol）を加え、混合物を更に３０分間加熱還流した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をＤＣＭ（３mL）に懸濁した。ＴＨＦ中の２M ＭｅＮＨ_２（０．２６０mL、０．５１９mmol）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を追加の精製なしに次の工程に使用した。ＭＳ／ＥＳＩ^＋１８７．０［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．２９分（方法Ａ）。

中間体ＡＡ５：４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボキサミド

ＤＣＭ（２mL）中の４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボン酸ＡＡ３Ｒ３（０．０２５ｇ、０．１４４mmol）の懸濁液に、ＳＯＣｌ_２（０．１０４mL、１．４４mmol）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。追加のＳＯＣｌ_２（０．１０４mL、１．４４mmol）を加え、混合物を１時間加熱還流した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をＤＣＭ（３mL）に懸濁し；３０％濃水酸化アンモニウム水溶液（０．２００mL、１．５４mmol）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、いくらかの出発物質との混合物としての粗固体を追加の後処理及び精製なしに使用した。ＭＳ／ＥＳＩ^＋１７３．０［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．２４分（方法Ａ）。

中間体ＡＡ６：３−｛４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−５−フルオロフェノール

３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．００ｇ、３．８３mmol）、（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．８９６ｇ、５．７mmol）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．７００ｇ、０．９５mmol）及びＫ_３ＰＯ_４（１．６２５ｇ、７．６６mmol）を、ＤＭＦ（１０ml）と水（６mL）の混合物に溶解し、反応物を１２０℃で２０時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ及び２M ＨＣｌで希釈し、得られた懸濁液を濾過した。相を分離し、有機層を２M ＨＣｌで２回抽出した。飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で合わせた水層をｐＨ１０に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、標記化合物を粗物質として与え（収率は定量的と考えられる）、これを追加の精製なしに次の工程に使用した。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２４６．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．４０分（方法Ａ）。

中間体ＡＡ７：３−｛３−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］−５−フルオロフェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

ＤＭＦ（１３ml）中の粗３−｛４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−５−フルオロフェノールＡＡ６（理論上３．８３mmol）の溶液に、イミダゾール（１．３０ｇ、１９．１５mmol）及びtert−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（２．８８ｇ、１９．１５mmol）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液、次にブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し；残留物をシリカゲルBiotageカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０〜２０：８０）によって精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（０．２２０ｇ、０．６１mmol）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３６０．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．０７分（方法Ａ）。

中間体Ｓ１：Ｎ−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド

ピリジン（９．４mL）中の市販の３−ブロモ−５−フルオロアニリン（０．５００ｇ、２．６４mmol）の溶液を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．２６５mL、３．４３mmol）を滴下し；得られた溶液を室温まで放温し、２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質をＥｔＯＡｃと１N ＨＣｌ水溶液で分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し；粗物質を、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０）によって精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（０．５４３ｇ、２．０３mmol、収率７７％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋検出不可［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．９１分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.29 (s, 1 H), 7.23 - 7.30 (m, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 6.99 - 7.06 (m, 1 H), 3.12 (s, 3 H)。

中間体Ｓ２：３−ブロモ−５−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド

氷浴で冷却した氷酢酸（０．７０mL）中の３−ブロモ−５−フルオロアニリン（０．５００ｇ、２．６３mmol）の溶液に、濃塩酸（２．１５mL）を加えた。次に、水（０．４５mL）中の亜硝酸ナトリウム（０．１９９ｇ、２．８９mmol）の溶液を、温度を０℃前後に維持しながらゆっくり加えた。添加の完了後、反応混合物を更に２０分間撹拌した。得られた溶液を、室温で、新たに調製した約４０％重亜硫酸ナトリウム水溶液（１．９１５mL、７．３６mmol）、塩化銅（０．０５２ｇ、０．５２６mmol）、氷酢酸（５．０mL）及び濃塩酸（１mL）の混合物にゆっくり加え、反応物を室温で２．５時間撹拌した。次に、混合物を０℃に冷却し、追加の亜硝酸ナトリウム（０．５当量）を加え、撹拌をr.t.で１時間続けた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下で濃縮して、標記化合物を与え、これを追加の精製なしに使用した（０．４５０ｇ、１．６５mmol、収率６３％）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.54 - 7.58 (m, 1 H), 7.50 - 7.54 (m, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H)。

中間体Ｓ３：３−ブロモ−５−フルオロベンゼン−１−スルホンアミド

３０％ＮＨ_４ＯＨ水溶液（１７mL）を、ジオキサン（１４mL）中の３−ブロモ−５−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドＳ２（０．４５０ｇ、１．６５mmol）の溶液に加え、反応を室温で一晩進行させた。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで２回及びＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、標記化合物を橙色の固体として与え（０．３２０ｇ、１．２６、収率７６％）、これを更なる精製なしに使用した。ＭＳ／ＥＳＩ⁻ ２５２．０ − ２５４．０［Ｍ−Ｈ］⁻、Ｒｔ＝０．７６分（２５４．１〜２５６．１）（方法Ａ）。

中間体Ｔ１：Ｎ−［３−フルオロ−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メタンスルホンアミド

ジオキサン（３．７mL）中のＮ−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）メタンスルホンアミドＳ１（０．１００ｇ、０．３７mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１９０ｇ、０．７４mmol）、ＫＯＡｃ（０．１４５ｇ、１．４８mmol）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０２７ｇ、０．０３７mmol）の混合物を９０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７０：３０）によって精製して、清浄でない生成物を与えた。

異なるフラスコ中、無水ジオキサン（１１．８mL）中のＮ−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）メタンスルホンアミドＳ１（０．３１５ｇ、１．１８mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．５９９ｇ、２．３６mmol）、酢酸カリウム（０．４６３ｇ、４．７２mmol）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０８６ｇ、０．１１８mmol）の混合物を９０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、上記のバッチから得られた清浄でない生成物と合わせた。この粗物質を、Biotageシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７０：３０）によって精製して、標記化合物を与えた（０．４３８ｇ、１．３９mmol、収率８９％）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.01 (s, 1 H), 7.33 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.11 - 7.18 (m, 1 H), 7.04 - 7.10 (m, 1 H), 3.02 (s, 3 H), 1.29 (s, 12 H)。

中間体Ｔ２：３−フルオロ−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド

ジオキサン（２mL）中の３−ブロモ−５−フルオロベンゼン−１−スルホンアミドＳ３（０．０５０ｇ、０．１９７mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１００ｇ、０．３９４mmol）、ＫＯＡｃ（０．０７７ｇ、０．７８８mmol）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４．４mg、０．０１９７mmol）の混合物を９０℃で３時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留物を１０ｇ BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７０：３０）によって精製して、不純な生成物を与えた。

異なるフラスコ中、無水ジオキサン（７mL）中の３−ブロモ−５−フルオロベンゼン−１−スルホンアミドＳ３（０．１７０ｇ、０．６６９mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．３４０ｇ、１．３３８mmol）、ＫＯＡｃ（０．２６３ｇ、２．６７６mmol）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０４９ｇ、０．０６６９mmol）の混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。次に、溶媒を除去し、粗物質を、２５ｇBiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０）によって精製して、不純な生成物を与えた。２つのバッチを合わせて、５０ｇ BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７５：２５）によって精製して、標記化合物を与えた（０．０７０ｇ、０．２３２mmol、収率２７％）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.98 (s, 1 H), 7.69 - 7.75 (m, 1 H), 7.56 - 7.62 (m, 1 H), 7.52 (s, 2 H), 1.34 (s, 12 H)。

中間体Ｔ３：３−フルオロ−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン

ジオキサン（１０mL）中の３−ブロモ−５−フルオロアニリン（０．２００ｇ、１．０５mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．５３５ｇ、２．１１mmol）、ＫＯＡｃ（０．３６１ｇ、３．６８mmol）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０７７ｇ、０．１０５mmol）の混合物をＮ_２でパージし、密閉管中９０℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、粗物質を、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０）によって精製して、標記化合物を与え（０．２７０ｇ）、これを追加の精製なしに使用した。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２３８．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．０２分（方法Ａ）。

中間体Ｔ４：３−ヒドロキシ−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル

マイクロ波バイアルに、３−クロロ−５−ヒドロキシベンゾニトリル（０．３００ｇ、１．９５mmol）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０５５ｇ、０．０６mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．０６６ｇ、０．２３４mmol）、ＫＯＡｃ（０．２８８ｇ、２．９３mmol）及びビス（ピナコラト）ジボロン（０．５４６ｇ、２．１５mmol）を投入し、ＤＭＥ（３mL）を加え、混合物をＮ_２でパージし、マイクロ波照射下１５０℃で１時間加熱した。室温まで冷ました後、混合物を水で希釈し、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、５０ｇシリカゲルBiotageカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０）によって精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（０．３４０ｇ、１．３９mmol、収率７１％）。この化合物を追加の精製なしに使用した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.23 (s, 1 H), 7.36 - 7.40 (m, 2 H), 7.24 - 7.28 (m, 1 H), 1.31 (s, 12 H)。

中間体Ｔ５：３−フルオロ−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル

ジオキサン（１５mL）中の３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（０．３００ｇ、１．５mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．７６２ｇ、３mmol）、ＫＯＡｃ（０．５８９ｇ、６．０mmol）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１１０ｇ、０．１５mmol）の混合物を９０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を、Biotagｅシリカ５０ｇカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７０：３０）によって精製して、標記化合物を与えた（０．３６０ｇ、１．４６mmol、収率９７％）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.98 - 8.03 (m, 1 H), 7.81 - 7.85 (m, 1 H), 7.68 - 7.73 (M, 1 H), 1.33 (s, 12 H)。

中間体Ｔ６：５−［３−フルオロ−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール

ＤＭＥ（１．５mL）中の３−フルオロ−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルＴ５（０．２００ｇ、０．８０９mmol）の溶液に、アジドトリメチルシラン（０．１８６ｇ、１．６１８mmol）及び酸化ジブチルスズ（０．０２０ｇ、０．０８０９mmol）を加え、反応物を、ＭＷ照射下１５０℃で１０分間加熱した。室温まで冷ました後、混合物を減圧下（under reduced）で濃縮し、残留物をＥｔ_２Ｏと２N ＮａＯＨ水溶液で分液し；有機相を２N ＮａＯＨ水溶液で抽出し、合わせた水層をＥｔ_２Ｏで洗浄し、６N ＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物を白色の固体として与えた（０．１５０ｇ、０．５１７mmol、収率６４％）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.21 (s, 1 H), 7.94 - 8.00 (m, 1 H), 7.53 - 7.60 (m, 1 H), 1.35 (s, 12 H)。

中間体Ｕ１：tert−ブチル４−（２−｛１−［（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝インドリジン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシラート

ｔ−ＢｕＯＨ（１．５mL）中のtert−ブチル４−［２−（１−アミノエチル）インドリジン−３−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシラートＱ７（０．０３９ｇ、０．１１mmol）の溶液に、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（０．０１７ｇ、０．１１mmol）、続いてＤＩＰＥＡ（０．０３８mL、０．２２mmol）を加え、得られた混合物を３時間加熱還流した。溶媒を除去し、粗物質をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（約４／１）と水で分液し；有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝５０：５０）によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた（０．０４５ｇ、０．０９８mmol、収率８９％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４６０．４［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．１４分（方法Ａ）。

中間体Ｕ２：４−アミノ−６−（｛１−［３−（３−｛［トリス（プロパン−２−イル）シリル］オキシ｝プロパ−１−イン−１−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル

中間体Ｕ１と同様にして、１−［３−（３−｛［トリス（プロパン−２−イル）シリル］オキシ｝プロパ−１−イン−１−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−アミンＱ９（０．０８９ｇ、０．２４mmol）及び４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（０．０３７ｇ、０．２４mmol）を使用して調製し、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８５：２５）によって精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた（０．０６２ｇ、０．１３mmol、収率５３％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４８９．４［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．６１分（方法Ａ）。

中間体Ｖ：４−Ｎ−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−５−（３−｛［トリス（プロパン−２−イル）シリル］オキシ｝プロパ−１−イン−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン

ｎ−ＢｕＯＨ（３mL）中の１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−アミンＱ２（０．０５２ｇ、０．２２mmol）の溶液に、６−クロロ−５−（３−｛［トリス（プロパン−２−イル）シリル］オキシ｝プロパ−１−イン−１−イル）ピリミジン−４−アミンＡＡ２Ｊ２（０．０７５ｇ、０．２２mmol）、続いてＤＩＰＥＡ（０．０７７mL、０．４４mmol）を加え、得られた混合物を４８時間加熱還流した。溶媒を除去し、粗物質をＤＣＭと水で分液し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７０：３０）によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた（０．０５７ｇ、０．１０６mmol、収率４８％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋５４１．４［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．１６分（方法Ａ）。

中間体Ｗ１：３−ヨード−１−［１−（３−フェニルインドリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

脱水ＴＨＦ（９mL）中の１−（３−フェニルインドリジン−２−イル）エタン−１−オールＭ１（０．１９０ｇ、０．８０mmol）、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２５２ｇ、０．９６mmol）及びＰＰｈ_３（０．２７３ｇ、１．０４mmol）の混合物に、ＴＨＦ（５mL）中のＤＩＡＤ（０．１９mL、０．９６mmol）の溶液を室温で滴下し、反応物を２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を明褐色の固体として与えた（０．１１０ｇ、０．２３mmol、収率２９％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４８１．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ１．１７分（方法Ａ）。

中間体Ｗ２：３−ヨード−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

脱水ＴＨＦ（７０mL）中の１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−オールＭ２（１．０２ｇ、４．２８mmol）、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．３４ｇ、５．１４mmol）及びＰＰｈ_３（１．４６ｇ、５．５６mmol）の混合物に、ＴＨＦ（１０mL）中のＤＩＡＤ（１．０１mL、５．１４mmol）の溶液をr.t.で滴下し、反応物を２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝９５：５）によって精製して、標記化合物を与えた（０．９５０ｇ、１．９７mmol、収率４６％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４８２．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．８１分（方法Ａ）。

中間体Ｗ３：１−｛１−［３−（２−フルオロフェニル）インドリジン−２−イル］エチル｝−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

中間体Ｗ１と同様にして、１−［３−（２−フルオロフェニル）インドリジン−２−イル］エタン−１−オールＭ３（０．１７１ｇ、０．６６９mmol）から開始し、室温で２時間撹拌して調製し、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を明褐色の固体として与えた（０．１１４ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４９９．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ１．１１分（方法Ａ）。

中間体Ｗ４：３−ヨード−１−｛１−［３−（ピリジン−４−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

中間体Ｗ１と同様にして、１−［３−（ピリジン−４−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−オールＭ６（０．３００ｇ、１．２６mmol）から開始し、室温で２時間撹拌して調製し、Biotageシリカ-NHゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ９８：２）によって精製して、標記化合物を与えた（０．２１６ｇ、０．４５mmol、収率３６％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４８２．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．６４分（方法Ａ）。

中間体Ｗ５：３−ヨード−１−｛１−［６−メチル−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

中間体Ｗ１と同様にして、１−［６−メチル−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−オールＭ７（０．０９２ｇ、０．３６mmol）から開始し、室温で２時間撹拌して調製し、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって精製して、粗標記化合物を与え、これを追加の精製なしに使用した（０．１３０ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４９６．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．８９分（方法Ａ）。

中間体Ｗ６：３−ヨード−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

中間体Ｗ１と同様にして、１−［３−（ピリジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）インドリジン−２−イル］エタン−１−オールＭ８（０．１４５ｇ、０．４７３mmol）から開始し、室温で１時間撹拌して調製し、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２）によって精製した。残留物を、ＳＣＸカートリッジ（１ｇ）にてＭｅＯＨで洗浄して精製し、生成物をＭｅＯＨ中の１Ｍアンモニアで溶離し、標記化合物を与えた（０．０８５ｇ、０．１５５mmol、収率３３％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋５５０．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ１．１３分（方法Ａ）。

中間体Ｗ７：３−ヨード−１−｛１−［１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

中間体Ｗ１と同様にして、［１−［１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−オールＭ１０（０．０５２ｇ、０．２１mmol）から開始し、室温で一晩撹拌して調製し、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０〜６０：４０）によって精製して、粗標記化合物を与え、これを追加の精製なしに次の工程に使用した（０．１０６ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４９６．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．８１分（方法Ａ）。

中間体Ｗ８：３−ヨード−１−（１−｛３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）チオフェン−２−イル］インドリジン−２−イル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

中間体Ｗ１と同様にして、１−｛３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）チオフェン−２−イル］インドリジン−２−イル｝エタン−１−オールＭ１１（０．３２４ｇ、０．９４mmol）、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．３１９ｇ、１．２２mmol）、ＰＰｈ_３（０．３７０ｇ、１．４１mmol）及びＤＩＡＤ（０．２５２mL、１．２２mmol）から開始し、室温で４時間撹拌して調製し、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０）によって精製して、粗標記化合物を黄色の油状物として与えた（０．３２５ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋５８６．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ１．２４分（方法Ｃ）。

中間体Ｗ９：３−ヨード−１−（１−｛３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］インドリジン−２−イル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

中間体Ｗ１と同様にして、１−｛３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］インドリジン−２−イル｝エタン−１−オールＭ１２（０．２０３ｇ、０．６０mmol）、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２０３ｇ、０．７８mmol）、ＰＰｈ_３（０．２３６ｇ、０．９０mmol）及びＤＩＡＤ（０．１５３mL、０．７８mmol）から開始し、室温で４時間撹拌して調製し、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０）によって精製して、粗標記化合物を黄色の油状物として与えた（０．３２０ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋５８０．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．６６分（方法Ａ）。

中間体Ｗ１０：１−［１−（３−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝インドリジン−２−イル）エチル］−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

中間体Ｗ１と同様にして、１−（３−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝インドリジン−２−イル）エタン−１−オールＭ１３（０．１８６ｇ、０．６３mmol）、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２１４ｇ、０．８２mmol）、ＰＰｈ_３（０．２４８ｇ、０．９４mmol）及びＤＩＡＤ（０．１６１mL、０．８２mmol）から開始し、r.t.で１時間撹拌して調製し、５ｇシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０）によって精製して、標記化合物を黄色の油状物として与えた（０．１８８ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋５３８．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．６６分（方法Ａ）。

中間体Ｗ１１：１−［１−（３−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝インドリジン−２−イル）エチル］−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

中間体Ｗ１と同様にして、１−（３−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝インドリジン−２−イル）エタン−１−オールＭ１４（０．１９７ｇ、０．６７mmol）、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２２７ｇ、０．８７mmol）、ＰＰｈ_３（０．２６４ｇ、１．０mmol）及びＤＩＡＤ（０．１７１mL、０．８７mmol）から開始し、室温で２時間撹拌して調製し、シリカ-NH Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０）によって精製し；化合物を、ＳＣＸカートリッジ（１ｇ）でＭｅＯＨ中の１Ｍアンモニアで溶離させて更に精製して、標記化合物を褐色の固体として与えた（０．０９１ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋５３８．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ１．０７分（方法Ｃ）。

中間体Ｗ１２：３−ヨード−１−｛１−［３−（１，３−チアゾール−５−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

中間体Ｗ１と同様にして、１−［３−（１，３−チアゾール−５−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−オールＭ１７（０．１０４ｇ、０．４２mmol）、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１４２ｇ、０．５４６mmol）、ＰＰｈ_３（０．１６５ｇ、０．６３mmol）及びＤＩＡＤ（０．１０７mL、０．５４６mmol）から開始し、室温で４時間撹拌して調製し、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０）によって精製し；ＳＣＸカートリッジにてＭｅＯＨ中の１Ｍアンモニアで溶離させる更なる精製が必要であり、標記化合物を褐色の固体として与えた（０．０４２ｇ、０．０８６mmol、収率２０％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４８８．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．９３分（方法Ａ）。

中間体Ｗ１３：１−［２−（１−｛４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝エチル）インドリジン−３−イル］ピロリジン−２−オン

中間体Ｗ１と同様にして、１−［２−（１−ヒドロキシエチル）インドリジン−３−イル］ピロリジン−２−オンＭ１８（０．０２８ｇ、０．１１mmol）、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０３７ｇ、０．１４３mmol）、ＰＰｈ_３（０．０４３ｇ、０．１６５mmol）及びＤＩＡＤ（０．０２８mL、０．１４３mmol）から開始し、室温で４時間撹拌して調製し、５ｇシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０）によって精製して、標記化合物を褐色の油状物として与えた（０．０３４ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４８８．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．８０分（方法Ａ）。

中間体Ｗ１４：tert−ブチル４−［２−（１−｛４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝エチル）インドリジン−３−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシラート

中間体Ｗ１と同様にして、tert−ブチル４−［２−（１−ヒドロキシエチル）インドリジン−３−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシラートＭ１６（０．０６６ｇ、０．１９mmol）、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０６５ｇ、０．２４７mmol）、ＰＰｈ_３（０．０７５ｇ、０．２８５mmol）及びＤＩＡＤ（０．０４９mL、０．２４７mmol）から開始し、r.t.で３時間撹拌して調製し、シリカ-NH Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０）によって精製して、粗標記化合物を黄色の油状物として与え、これを追加の精製なしに使用した。ＭＳ／ＥＳＩ^＋５８６．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ１．２３分（方法Ａ）。

中間体Ｗ１５：３−ヨード−１−｛１−［７−（ピリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

中間体Ｗ１と同様にして、１−［７−（ピリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］エタン−１−オールＭ２１（０．０６０ｇ、０．２５mmol）から開始し、室温で１６時間撹拌して調製し、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０〜５０：５０）によって精製して、粗標記化合物を与え、これを追加の精製なしに使用した（０．０６０ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４８３．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．６５分（方法Ａ）。

中間体Ｗ１６：３−ヨード−１−｛［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

中間体Ｗ１と同様にして、［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］メタノールＫ２（０．０６０ｇ、０．２６８mmol）から開始し、室温で２時間撹拌して調製し、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって精製して、標記化合物を与えた（０．０２０ｇ、０．０４３mmol、収率１６％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４６８．０［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．７９分（方法Ａ）。

中間体Ｗ１７：３−ヨード−１−｛［３−（ピリジン−３−イル）インドリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

中間体Ｗ１と同様にして、［３−（ピリジン−３−イル）インドリジン−２−イル］メタノールＫ６（０．１２０ｇ、０．５３mmol）から開始し、室温で一晩撹拌して調製し、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた（０．０３５ｇ、０．０７５mmol、収率１４％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４６８．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．７１分（方法Ａ）。

中間体Ｗ１８：３−ヨード−１−｛［３−（ピリジン−４−イル）インドリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

中間体Ｗ１と同様にして、［３−（ピリジン−４−イル）インドリジン−２−イル］メタノールＫ８（０．０７０ｇ、０．３１２mmol）から開始し、室温で２時間撹拌して調製し、BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ７０：３０）によって精製して、標記化合物を与えた（０．０５５ｇ、０．１１８mmol、収率３８％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４６８．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．５７分（方法Ａ）。

中間体及び化合物Ｗ１９：３−ヨード−１−｛［７−（ピリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

中間体Ｗ１と同様にして、［７−（ピリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］メタノールＫ２８（０．０５０ｇ、０．２２mmol）から開始し、室温で一晩撹拌して調製し、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０〜５０：５０）によって精製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた（０．０２６ｇ、０．０５５mmol、収率２５％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４６９．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．６１分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.71 - 8.78 (m, 1 H), 8.49 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.12 - 8.17 (m, 1 H), 7.80 - 7.89 (m, 1 H), 7.66 - 8.71 (m, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 1 H), 6.61 (dd, J=9.2, 4.4 Hz, 1 H), 6.18 - 6.24 (m, 3 H), 6.01 (br. s., 2 H)。

以下の表に見られる中間体Ｗ２０〜３４、Ｗ３５ａ、Ｗ３６ａ、Ｗ３７〜４７及びＷ４９〜６３は、以下に報告する好適な中間体から、化合物Ｗ１と同様の手順に従って調製され得る。

中間体Ｗ３５：５−［２−（１−｛４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝エチル）インドリジン−３−イル］−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン

工程１：５−［２−（１−｛４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝エチル）インドリジン−３−イル］ピリジン−２−オールＷ３５ｂ

ヨードトリメチルシラン（０．５８３mL、４．１mmol）を、脱水アセトニトリル（８．３mL）中の３−ヨード−１−｛１−［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンＷ３５ａ（０．２１０ｇ、０．４１mmol）の溶液に加え、得られた混合物を５０℃で３時間加熱した。次に、その温度で、ＭｅＯＨ（８．３mL）を加え、撹拌を更に１５分間実施した。室温まで冷ました後、混合物をＤＣＭで希釈し、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_５水溶液、次にブラインで洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、残留物をSNAP C18カートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（Ｈ_２Ｏ：ＭｅＣＮ＝９５：５＋０．１％ＨＣＯＯＨ〜Ｈ_２Ｏ：ＭｅＣＮ＝５０：５０＋０．１％ＨＣＯＯＨ）によって精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた（０．１４４ｇ、０．２８mmol、収率６８％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４９８．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．７９分（方法Ａ）。

工程２：５−［２−（１−｛４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝エチル）インドリジン−３−イル］−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンＷ３５
アセトン（２．５mL）中の５−［２−（１−｛４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝エチル）インドリジン−３−イル］ピリジン−２−オールＷ３５ｂ（０．１４４ｇ、０．２８mmol）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．１７８ｇ、１．２８mmol）及び４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（０．１５５ｇ、０．８３mmol）を加え、得られた混合物を６０℃に一晩加熱した。水を加え、混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４／１）で抽出し；合わせた有機層を濃縮し、粗物質を、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって精製して、標記化合物を清澄な半固体として与えた（０．０６９ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋６１１．４［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．６２分（方法Ａ）。

中間体Ｗ３６：４−［２−（１−｛４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝エチル）インドリジン−３−イル］−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン

工程１：４−［２−（１−｛４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝エチル）インドリジン−３−イル］ピリジン−２−オールＷ３６ｂ

中間体Ｗ３５ｂと同様にして、３−ヨード−１−｛１−［３−（２−メトキシピリジン−４−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンＷ３６ａ（１．２７ｇ）から開始し、６０℃で３時間かけて調製し、粗標記化合物を褐色の固体として与え（１．０９ｇ、２．１９mmol）、これを追加の精製なしに使用した。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４９８．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．７７分（方法Ａ）。

工程２：４−［２−（１−｛４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝エチル）インドリジン−３−イル］−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンＷ３６
中間体Ｗ３５、工程２と同様にして、４−［２−（１−｛４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝エチル）インドリジン−３−イル］ピリジン−２−オールＷ３６ｂ（１．０９ｇ、２．１９mmol）及び４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（１．２１ｇ、６．５２mmol）から開始して調製し、SNAP C18カートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（Ｈ_２Ｏ：ＭｅＣＮ＝９５：５（０．１％ＨＣＯＯＨ含有）〜Ｈ_２Ｏ：ＭｅＣＮ＝５０：５０（０．１％ＨＣＯＯＨ含有））によって精製した。アセトニトリルを蒸発させ、重炭酸ナトリウムで水性残留物を中和し、ＤＣＭとＭｅＯＨ（４：１）の混合物で抽出した。有機層を蒸発させ、標記化合物を清澄な半固体として与えた（０．３８０ｇ、０．６２mmol、収率２８％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋６１１．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．６１分（方法Ａ）。

中間体Ｗ４８：６−［２−（１−｛４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝エチル）インドリジン−３−イル］−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン

脱水ＴＨＦ（１mL）中の６−［２−（１−ヒドロキシエチル）インドリジン−３−イル］−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オンＭ５１（２４mg）、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１６．４mg、０．０９４mmol）及びＰＰｈ_３（２８．１mg、０．１０mmol）の混合物に、室温で、ＤＩＡＤ（０．０１mL、０．０５mmol）を滴下し、反応物を３０分間撹拌した。追加のＤＩＡＤ（０．０１mL、０．０５mmol）を室温で滴下し、反応物をｒｔで３０分間撹拌した。その後、ＰＰｈ３（１０mg、０．０３８mmol）、続いてＤＩＡＤ（０．０１mL、０．０５mmol）を加え、混合物を室温で更に３０分間撹拌した。溶媒を除去し、粗物質を、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２）によって精製して、標記化合物を与え（２４．５mg）、これを更なる精製なしに次の工程に使用した。ＭＳ／ＥＳＩ^＋６２５．４［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．６０分（方法Ａ）。

中間体Ｘ：tert−ブチル４−（２−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝インドリジン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシラート

粗tert−ブチル４−［２−（１−｛４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝エチル）インドリジン−３−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシラートＷ１４（０．１９mmol）、（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．０３２ｇ、０．２０９mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０１０ｇ、０．００９５mmol）、ＤＭＥ（７．７mL）、エタノール（１．３７mL）及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（２．６０mL）の混合物を８０℃で４時間加熱した。混合物を水とＤＣＭで分液し、水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を５ｇシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９４：６）によって精製して、標記化合物を明黄色の油状物として与えた（０．０２１ｇ、０．０３７mmol）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋５７０．５［ＭＨ］^＋、Ｒｔ１．１７分（方法Ａ）。

中間体Ｙ：tert−ブチルＮ−［５−（４−アミノ−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバマート

ジオキサン（１．５mL）中の３−ヨード−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンＷ２（０．０７０ｇ、０．１４５mmol）、tert−ブチル４−（トリブチルスタンニル）チアゾール−２−イルカルバマート（０．１４２ｇ、０．２９１mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０１７ｇ、０．０１４５mmol）及び塩化リチウム（６．１５mg、０．１４５mmol）の混合物をＮ_２でパージし、１００℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、シリカ-NH Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた（０．０６０ｇ、０．１０８mmol、収率７５％）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋５５４．４［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．９７分（方法Ａ）。

化合物の調製：
実施例１：９−［（３−フェニルインドリジン−２−イル）メチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン

脱水ＴＨＦ（８mL）中の（３−フェニルインドリジン−２−イル）メタノールＫ１（０．１００ｇ、０．４４９mmol）、アデニン（０．０７３ｇ、０．５３７mmol）及びＰＰｈ_３（０．１５３ｇ、０．５８４mmol）の混合物に、ＴＨＦ（１mL）中のＤＩＡＤ（０．１０６mL、０．５３７mmol）の溶液を室温で滴下し、反応物を１時間撹拌した。追加のＰＰｈ_３（０．０５９ｇ、０．２２５mmol）及びＤＩＡＤ（０．０２６mL、０．１３５mmol）を加え、撹拌を４０分間続けた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭに溶解し、濾過した。濾液を蒸発乾固し、Biotageシリカ-NH（２８ｇ）SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２）によって精製した。異なる異性体を含有する異なる２つのフラクションを回収した。最初に溶離したフラクションを蒸発させて残留物を与え、これをＥｔ_２Ｏでトリチュレートした。得られた固体（０．０４０ｇ）を、シリカ-NH Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：９０）によって更に精製して、標記化合物をベージュ色の固体として生成した（０．０３２ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３４１．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．７６分（ＬＣ／ＭＳ方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.11 (s, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.53 - 7.63 (m, 4 H), 7.44 - 7.51 (m, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.17 (br. s, 2 H), 6.69 - 6.76 (m, 1 H), 6.51 - 6.59 (m, 1H), 6.30 (s, 1 H), 5.39 (s, 2 H)。

実施例２：３−［（３−フェニルインドリジン−２−イル）メチル］−３Ｈ−プリン−６−アミン

実施例１に記載した反応から得られた二番目に溶離したフラクションを濃縮し、酸性条件下（方法Ｅ）の逆相半分取ＭＤＡＰによって更に精製し、続いて蒸発させ、ＤＣＭで抽出して、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３４１．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．６３分（ＬＣ／ＭＳ方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.16 (s, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.76 - 7.95 (m, 2 H), 7.72 (s, 1 H), 7.63 - 7.70 (m, 2 H), 7.55 - 7.63 (m, 2 H), 7.45 - 7.52 (m, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 6.69 - 6.76 (m, 1 H), 6.51 - 6.58 (m, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 5.57 (s, 2 H)

実施例３：９−｛［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］メチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン

脱水ＴＨＦ（１２mL）中のエチル［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］メタノールＫ２（０．１５０、０．６６９mmol）、アデニン（０．１１７ｇ、０．８６９mmol）及びＰＰｈ_３（０．２６３ｇ、１．００mmol）の混合物に、ＴＨＦ（１mL）中のＤＩＡＤ（０．１７１mL、０．８６９mmol）の溶液をr.t.で滴下し、反応物を２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカ-NH Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（０．０６５ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３４２．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．５１分（方法Ａ）。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.90 (d, 1 H), 8.77 (d, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.96 (td, 1 H), 7.78 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.37 (dd, 1 H), 7.21 (s, 2 H), 6.83 (dd, 1 H), 6.65 (t, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 5.61 (s, 2 H)。

実施例４：９−｛［３−（３−フルオロフェニル）インドリジン−２−イル］メチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン

実施例３と同様にして、［３−（３−フルオロフェニル）インドリジン−２−イル］メタノールＫ３（０．１６５ｇ、０．６８４mmol）から開始して調製し、シリカ-NH Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して；最初に溶離した異性体をオフホワイトの固体として得た（０．０４７ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３５９．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．７９分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.12 (s, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.58 - 7.66 (m, 1 H), 7.48 - 7.54 (m, 1 H), 7.40 - 7.47 (m, 2 H), 7.27 - 7.35 (m, 1 H), 7.20 (s, 2 H), 6.74 - 6.81 (m, 1 H), 6.55 - 6.63 (m, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 5.43 (s, 2 H)

実施例５：３−｛［３−（３−フルオロフェニル）インドリジン−２−イル］メチル｝−３Ｈ−プリン−６−アミン

実施例４に記載した反応からマイナー異性体として得て、これを塩基性条件下（方法Ｆ）の逆相半分取ＭＤＡＰによって精製して、オフホワイトの固体を与えた。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３５９．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．８９分（方法Ｃ）。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.23 (s, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.78 - 7.96 (m, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 7.58 - 7.68 (m, 2 H), 7.50 (d, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.30 (td, 1 H), 6.71 - 6.77 (m, 1 H), 6.57 (t, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 5.58 (s, 2 H)。

実施例６：９−｛［３−（２−フルオロフェニル）インドリジン−２−イル］メチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン

実施例３の化合物と同様にして、［３−（２−フルオロフェニル）インドリジン−２−イル］メタノールＫ４（０．１５０ｇ、０．６２２mmol）から開始して調製し、シリカ-NHでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０〜１００％ＥｔＯＡｃ）、続くＥｔ_２Ｏでのトリチュレートによって精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（０．０５０ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３５９．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．８０分（方法Ｂ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.10 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.64 - 7.75 (m, 2 H), 7.55 - 7.63 (m, 1 H), 7.36 - 7.50 (m, 3 H), 7.18 (s, 2 H), 6.77 - 6.82 (m, 1 H), 6.58 - 6.64 (m, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 5.36 (s, 2 H)。

実施例７：９−｛［３−（２−メチルフェニル）インドリジン−２−イル］メチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン

実施例３と同様にして、［３−（２−メチルフェニル）インドリジン−２−イル］メタノールＫ５（０．１５０ｇ、０．６３２mmol）から開始して調製した。粗混合物を酸性条件下（方法Ｅ）の逆相半分取ＭＤＡＰによって精製した。主要生成物を含有する回収したフラクション（逆相ＵＰＬＣ条件下でより遅い化合物）を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカ-NH Biotage（１１ｇ）SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０〜１０：９０）によって更に精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（０．０４４ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３５５．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．８２分（方法Ａ）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.07 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.40 - 7.45 (m, 3 H), 7.32 - 7.37 (m, 3 H), 7.14 (s, 2 H), 6.69 - 6.75 (m, 1 H), 6.50 - 6.55 (m, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 5.18 - 5.29 (m, 2 H), 1.88 (s, 3 H)。

実施例８：３−｛［３−（２−メチルフェニル）インドリジン−２−イル］メチル｝−３Ｈ−プリン−６−アミン

実施例７に記載した精製からマイナー異性体（逆相ＵＰＬＣ条件下でより速い化合物）として得た。回収したフラクションを減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ-NH Biotageカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって更に精製して、標記化合物を白色の固体として生成した（０．０２１ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３５５．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．６５分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.99 (s, 1 H), 7.83 (br. s., 2 H), 7.71 (s, 1 H), 7.32 - 7.50 (m, 6 H), 6.70 - 6.77 (m, 1 H), 6.51 - 6.57 (m, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 5.44 (s, 2 H), 1.89 (s, 3 H)。

実施例９：９−（インドリジン−２−イルメチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン

実施例３と同様にして、インドリジン−２−イルメタノールＫ２３（０．１５０ｇ、１．０２mmol）から開始して調製し、シリカ-NH（２８ｇ）Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）、続く、シリカ-NH Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。塩基性条件下（方法Ｇ）の逆相半分取ＭＤＡＰによる更なる精製が必要であり、標記化合物を白色の固体として得た（０．０１１ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２６５．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．６８分（方法Ｃ）。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.16 (s, 1 H), 8.14 (dd, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.14 (br. s, 2 H), 6.59 - 6.62 (m, 1 H), 6.44 (t, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 5.36 (s, 2 H)。

実施例１０：９−［（１−フェニルインドリジン−２−イル）メチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン

脱水ＴＨＦ（４．５mL）中の（１−フェニルインドリジン−２−イル）メタノールＫ２４（０．０５０ｇ、０．２２mmol）、アデニン（０．０３５６ｇ、０．２９mmol）及びＰＰｈ_３（０．０７５ｇ、０．２８６mmol）の混合物に、ＴＨＦ（１mL）中のＤＩＡＤ（０．０５２mL、０．２６mmol）の溶液を室温で滴下し、反応物を５０℃で４８時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９６：４）によって精製した。酸性条件下（方法Ａ）の逆相半分取ＭＤＡＰ、続く、ＤＣＭでの抽出、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液での洗浄による更なる精製が必要であり、標記化合物を淡黄色の固体として与えた（０．００３ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３４１．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．７５分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.22 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H) 7.39 - 7.51 (m, 5 H), 7.27 - 7.36 (m, 2 H), 7.21 (s, 2 H), 6.72 - 6.78 (m, 1 H), 6.54 - 6.59 (m, 1 H), 5.52 (s, 2 H)。

実施例１１：９−｛［１−（３−フルオロフェニル）インドリジン−２−イル］メチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン

実施例１０と同様にして、［１−（３−フルオロフェニル）インドリジン−２−イル］メタノールＫ２５（０．１６５ｇ、０．６８mmol）から開始して調製し、シリカ-NH（２５ｇ）Biotageカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２）によって精製した。シリカNH Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３０：７０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による更なる精製が必要であり、標記化合物を与えた（０．０１５ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３５９．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．７９分（方法Ａ）。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.23 (d, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.45 - 7.50 (m, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.25 - 7.28 (m, 1 H), 7.19 (br. s, 2 H), 7.11 (td, 1 H), 6.75 - 6.81 (m, 1 H), 6.56 - 6.61 (m, 1 H), 5.52 (s, 2 H)。

実施例１２：９−｛［１−（２−メチルフェニル）インドリジン−２−イル］メチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン

実施例１０と同様にして、［１−（２−メチルフェニル）インドリジン−２−イル］メタノールＫ２６（０．０８５ｇ、０．３６mmol）から開始して調製し、Biotageシリカ-NH （１０ｇ）SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９７：３）によって精製した。Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３０：７０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による更なる精製が必要であり、標記化合物を与えた（０．００７ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３５５．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．７７分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.24 (d, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.15 - 7.35 (m, 6 H), 6.88 (d, 1 H), 6.64 - 6.70 (m, 1 H), 6.52 - 6.57 (m, 1 H), 5.19 - 5.34 (m, 2 H), 1.99 (s, 3 H)。

実施例１３：Ｎ−［（３−フェニルインドリジン−２−イル）メチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン

ｔ−ＢｕＯＨ（４mL）中の（３−フェニルインドリジン−２−イル）メタンアミンＰ１（０．０７０ｇ、０．３１５mmol）の溶液に、６−ブロモプリン（０．０６３ｇ、０．３１５mmol）、続いてＤＩＰＥＡ（０．１１０mL、０．６３０mmol）を加え、得られた混合物を１時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（約３／１）と水で分液し；有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、粗物質を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって精製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた（０．０６７ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３４１．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．７６分（方法Ａ）。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.06 - 13.46 (m, 1 H), 8.15 - 8.18 (m, 1 H), 8.08 - 8.10 (m, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.77 - 7.98 (m, 1 H), 7.59 - 7.64 (m, 2 H), 7.53 - 7.59 (m, 2 H), 7.37 - 7.46 (m, 2 H), 6.67 - 6.71 (m, 1 H), 6.48 - 6.54 (m, 2 H), 4.63 - 4.88 (m, 2 H)。

実施例１４：Ｎ−｛［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］メチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン

実施例１３と同様にして、［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］メタンアミンＰ２（０．１０３ｇ、０．４６１mmol）から開始し、５時間加熱還流して調製し、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０）によって精製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた（０．１１０ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３４２．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．５６分（方法Ｂ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.81 (br. s., 1 H), 9.04 (d, 1 H), 8.73 - 8.78 (m, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.06 (br. s., 1 H), 7.95 (td, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.30 - 7.38 (m, 1 H), 6.79 - 6.86 (m, 1 H), 6.60 - 6.67 (m, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 4.97 (br. s., 2 H)

実施例１５：Ｎ−｛［３−（３−フルオロフェニル）インドリジン−２−イル］メチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン（

実施例１３と同様にして、［３−（３−フルオロフェニル）インドリジン−２−イル］メタンアミンＰ３（０．１００ｇ、０．４１６mmol）から開始し、４時間加熱還流して調製し、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって精製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた（０．０８７ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３５９．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．８５分（方法Ｂ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.80 (br. s., 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.06 - 8.15 (m, 2 H), 7.96 (br. s., 1 H), 7.50 - 7.66 (m, 2 H), 7.38 - 7.50 (m, 2 H), 7.23 - 7.32 (m, 1 H), 6.69 - 6.77 (m, 1 H), 6.50 - 6.60 (m, 2 H), 4.79 (br. s., 2 H)。

実施例１６：Ｎ−｛［３−（２−フルオロフェニル）インドリジン−２−イル］メチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン

実施例１３と同様にして、［３−（２−フルオロフェニル）インドリジン−２−イル］メタンアミンＰ４（０．１１５ｇ、０．４７６mmol）から開始し、２時間加熱還流して調製し、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（０．１１５ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３５９．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．７７分（方法Ａ）.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.79 (br. s., 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.89 (br. s., 1 H), 7.65 - 7.77 (m, 2 H), 7.51 - 7.61 (m, 1 H), 7.35 - 7.50 (m, 3 H), 6.72 - 7.79 (m, 1 H), 6.52 - 6.61 (m, 2 H), 4.73 (br. s., 2 H)。

実施例１７：Ｎ−［（１−フェニルインドリジン−２−イル）メチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン

実施例１３と同様にして、（１−フェニルインドリジン−２−イル）メタンアミンＰ６（０．０５０ｇ、０．２２４mmol）から開始し、６時間加熱還流して調製し、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９４：６）によって精製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた（０．０３０ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３４１．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．７７分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.85 (br. s., 1 H), 8.24 (d, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.97 (br. s., 1 H), 7.50 - 7.55 (m, 3 H), 7.41 - 7.49 (m, 3 H), 7.25 - 7.33 (m, 1 H), 6.68 - 6.75 (m, 1 H), 6.50 - 6.55 (m, 1 H), 4.86 (br. s., 2 H)。

実施例１８：Ｎ−｛［１−（３−フルオロフェニル）インドリジン−２−イル］メチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン

実施例１３と同様にして、［１−（３−フルオロフェニル）インドリジン−２−イル］メタンアミンＰ７（０．０７４ｇ、０．３１mmol）から開始し、３時間加熱還流して調製し、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９７：３）によって精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（０．０４４ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３５９．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．８２分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.92 (br. s., 1 H), 7.93 - 8.37 (m, 4 H), 7.41 - 7.57 (m, 3 H), 7.26 - 7.40 (m, 2 H), 7.05 - 7.14 (m, 1 H), 6.70 - 6.81 (m, 1 H), 6.50 - 6.61 (m, 1 H), 4.74 - 4.97 (m, 2 H)。

実施例１９：Ｎ−｛［１−（２−メチルフェニル）インドリジン−２−イル］メチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン

実施例１３と同様にして、［１−（２−メチルフェニル）インドリジン−２−イル］メタンアミンＰ８（０．０４７ｇ、０．２０mmol）から開始し、５時間加熱還流して調製し、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として異性の混合物として与えた（０．０４０ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３５５．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．９６分（方法Ｃ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.91 - 12.94 (m, 1 H), 8.02 - 8.30 (m, 3 H), 7.74 - 7.89 (m, 1 H), 7.46 - 7.71 (m, 1 H), 7.15 - 7.40 (m, 4 H), 6.83 - 6.94 (m, 1 H), 6.58 - 6.70 (m, 1 H), 6.44 - 6.57 (m, 1 H), 4.45 - 4.72 (m, 2 H), 2.08 - 2.14 (m, 3 H)。

実施例２０：Ｎ−｛［１−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］メチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン

実施例１３と同様にして、［１−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］メタンアミンＰ９（０．０４４ｇ、０．２０mmol）から開始し、６時間加熱還流して調製し、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって精製して、標記化合物を淡褐色の固体として与えた（０．０２５ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３４２．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．４３分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.97 (br. s., 1 H), 8.70 (d, 1 H), 8.03 - 8.41 (m, 4 H), 7.93 (d, 1 H), 7.86 (t, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.56 (br. s., 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 1 H), 6.84 - 6.93 (m, 1 H), 6.59 - 6.67 (m, 1 H), 5.00 (br. s., 2 H)。

実施例２１：Ｎ−（インドリジン−２−イルメチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン

実施例１３と同様にして、インドリジン−２−イルメタンアミンＰ１０（０．０６５ｇ、０．４４mmol）から開始し、２時間加熱還流して調製し、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２）によって精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（０．０５７ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２６４．９［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．６６分（方法Ｃ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.79 (br. s., 1 H), 8.14 - 8.28 (m, 2 H), 8.11 (s, 1H), 7.94 (br. s., 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 6.58 - 6.66 (m, 1 H), 6.41 - 6.49 (m, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 4.77 (br. s., 2 H)。

実施例２２：４−アミノ−６−｛［（３−フェニルインドリジン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル

ｔ−ＢｕＯＨ（４mL）中の（３−フェニルインドリジン−２−イル）メタンアミンＰ１（０．０７６ｇ、０．３４２mmol）の溶液に、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（０．０５３ｇ、０．３４２mmol）、続いてＤＩＰＥＡ（０．１１９mL、０．７４２mmol）を加え、得られた混合物を１時間加熱還流した。溶媒を除去し、粗物質をＤＣＭと水で分液し；有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、２８ｇ Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０〜６０：４０）によって精製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた（０．０６５ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３４１．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．９９分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.01 - 8.05 (m, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.76 (t, 1 H), 7.53 - 7.61 (m, 4 H), 7.40 - 7.48 (m, 2 H), 7.21 (br. s., 2 H), 6.67 - 6.75 (m, 1 H), 6.49 - 6.55 (m, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 4.63 (d, 2 H)。

実施例２３：４−アミノ−６−（｛［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］メチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル

実施例２２と同様にして、［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］メタンアミンＰ２（０．０９７ｇ、０．４３４mmol）から開始し、２時間加熱還流して調製し、２８ｇ Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって精製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた（０．１２０ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３４２．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．５８分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.96 (d, 1 H), 8.71 - 8.78 (m, 1 H), 7.98 - 8.06 (m, 2 H), 7.95 (td, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 7.25 (br. s., 2 H), 6.81 - 6.87 (m, 1 H), 6.61 - 6.67 (m, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 4.79 (d, 2 H)。

実施例２４：４−アミノ−６−（｛［３−（３−フルオロフェニル）インドリジン−２−イル］メチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル

実施例２２と同様にして、［３−（３−フルオロフェニル）インドリジン−２−イル］メタンアミンＰ３（０．１０１ｇ、０．４２１mmol）から開始し、１時間加熱還流して調製し、２８ｇ Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０〜６０：４０）によって精製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた（０．１００ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３５９．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．０１分（方法Ｂ）.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.07 (d, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.80 (t, 1 H), 7.55 - 7.64 (m, 1 H), 7.39 - 7.51 (m, 3 H), 7.24 - 7.31 (m, 1H), 7.22 (br. s., 2 H), 6.71 - 6.78 (m, 1 H), 6.52 - 6.57 (m, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 4.64 (d, 2 H)。

実施例２５：４−アミノ−６−（｛［３−（２−フルオロフェニル）インドリジン−２−イル］メチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル

実施例２２と同様にして、［３−（２−フルオロフェニル）インドリジン−２−イル］メタンアミンＰ４（０．１３０ｇ、０．５４１mmol）から開始し、２時間加熱還流して調製し、２８ｇ Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２）によって精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（０．１４０ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３５９．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．９８分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.96 (s, 1 H), 7.74 (t, 1 H), 7.61 - 7.71 (m, 2 H), 7.51 - 7.60 (m, 1 H), 7.36 - 7.50 (m, 3 H), 7.20 (br. s., 2 H), 6.73 - 6.79 (m, 1 H), 6.53 - 6.60 (m, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 4.51 - 4.65 (m, 2 H)。

実施例２６：４−アミノ−６−（｛［３−（２−メチルフェニル）インドリジン−２−イル］メチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル

実施例２２と同様にして、［３−（２−メチルフェニル）インドリジン−２−イル］メタンアミンＰ５（０．１２９ｇ、０．５４６mmol）から開始し、２時間加熱還流して調製し、２８ｇ Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（０．１３２ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３５５．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝１．０５分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.94 (s, 1 H), 7.63 (t, 1 H), 7.29 - 7.47 (m, 6 H), 7.17 (br. s., 2 H), 6.67 - 6.73 (m, 1 H), 6.45 - 6.52 (m, 2 H), 4.42 - 4.55 (m, 2 H), 1.97 (s, 3 H)。

実施例２７：４−アミノ−６−｛［（１−フェニルインドリジン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル

実施例２２と同様にして、（１−フェニルインドリジン−２−イル）メタンアミンＰ６（０．０５０ｇ、０．２２４mmol）から開始し、１時間加熱還流して調製し、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７０：３０〜５０：５０）によって精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（０．０３７ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３４１．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ＝０．９９分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.27 (d, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.79 (t, 1 H), 7.44 - 7.49 (m, 5 H), 7.39 - 7.43 (m, 1 H), 7.19 - 7.33 (m, 3 H), 6.68 - 6.74 (m, 1 H), 6.51 - 6.56 (m, 1 H), 4.72 (d, 2 H)。

実施例２８：４−アミノ−６−（｛［１−（３−フルオロフェニル）インドリジン−２−イル］メチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル

実施例２２と同様にして、［１−（３−フルオロフェニル）インドリジン−２−イル］メタンアミンＰ７（０．０５５ｇ、０．２３mmol）から開始し、２時間加熱還流して調製し、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９９．５：０．５）によって精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（０．０３３ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３５９．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ１．０２分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.30 (d, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.81 (t, 1 H), 7.43 - 7.53 (m, 3 H), 7.26 - 7.34 (m, 2 H), 7.24 (br. s, 2 H), 7.07 - 7.15 (m, 1 H), 6.74 - 6.80 (m, 1 H), 6.55 - 6.61 (m, 1 H), 4.73 (d, 2 H)。

実施例２９：４−アミノ−６−（｛［１−（２−メチルフェニル）インドリジン−２−イル］メチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル

実施例２２と同様にして、［１−（２−メチルフェニル）インドリジン−２−イル］メタンアミンＰ８（０．０４６ｇ、０．１９mmol）から開始し、２時間加熱還流して調製し、１１ｇ Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０〜５０：５０）によって精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（０．０２４ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３５５．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．９６分（方法Ｃ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.23 - 8.29 (m, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.59 (t, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.22 - 7.30 (m, 3 H), 7.19 (br. s., 2 H), 6.87 (d, 1 H), 6.60 - 6.67 (m, 1 H), 6.48 - 6.54 (m, 1 H), 4.48 (d, 2 H), 2.10 (s, 3 H)。

実施例３０：４−アミノ−６−（｛［１−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］メチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル

実施例２２と同様にして、［１−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］メタンアミンＰ９（０．０４４ｇ、０．２０mmol）から開始し、１時間加熱還流して調製し、１１ｇ Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７０：３０〜４０：６０）によって精製して、標記化合物を淡褐色の固体として与えた（０．０４１６ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３４２．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．４９分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.61 - 8.71 (m, 2 H), 8.34 (d, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.81 - 7.92 (m, 2 H), 7.69 (d, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.19 - 7.32 (m, 3 H), 6.88 - 6.95 (m, 1 H), 6.63 - 6.70 (m, 1 H), 4.80 (d, 2 H)。

実施例３１：４−アミノ−６−［（インドリジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリル

実施例２２と同様にして、インドリジン−２−イルメタンアミンＰ１０（０．０６５ｇ、０．４４mmol）から開始し、２時間加熱還流して調製し、２８ｇ Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９９．９：０．１）によって精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（０．０４０ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋２６５．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．７８分（方法Ｃ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.17 - 8.21 (m, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.79 (t, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.22 (br. s., 2 H), 6.60 - 6.66 (m, 1 H), 6.43 - 6.49 (m, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 4.62 (d, 2 H)。

実施例３２：４−アミノ−６−｛［１−（３−フェニルインドリジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル

実施例２２と同様にして、１−（３−フェニルインドリジン−２−イル）エタン−１−アミンＱ１（０．０４１ｇ、０．１７４mmol）から開始し、２時間加熱還流して調製し、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０〜６０：４０）によって精製した。Ｅｔ_２Ｏでのトリチュレーションによる更なる精製が必要であり、標記化合物を白色の固体として与えた（０．０３５ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３５５．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ１．０５分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.88 - 7.94 (m, 2 H), 7.39 - 7.58 (m, 6 H), 7.27 (d, 1 H), 7.17 (br. s., 2 H), 6.68 - 6.76 (m, 2 H), 6.47 - 6.55 (m, 1 H), 5.44 - 5.54 (m, 1 H), 1.45 (d, 3 H)。

実施例３３：４−アミノ−６−（｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル

実施例２２と同様にして、１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−アミンＱ２（０．０５０ｇ、０．２１１mmol）から開始し、２時間加熱還流して調製し、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０〜３０：７０）によって精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた（０．０４９ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３６５．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．６４分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.74 - 8.79 (m, 1 H), 8.67 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.90 - 8.00 (m, 2 H), 7.77 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.34 - 7.40 (m, 1 H), 7.21 (br. s., 2 H), 6.80 - 6.88 (m, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.59 - 6.67 (m, 1 H), 5.68 - 5.79 (m, 1 H), 1.39 (d, 3 H)。

実施例３４：４−アミノ−６−（｛１−［３−（ピリジン−３−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル

実施例２２と同様にして、１−［３−（ピリジン−３−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−アミンＱ３（０．０６２ｇ）から開始し、３時間加熱還流して調製し、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０〜３０：７０）によって精製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた（０．０４５ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３５６．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．６６分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.68 (d, 1 H), 8.62 (dd, 1 H), 7.93 - 7.98 (m, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.52 - 7.58 (m, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.15 (br. s., 2 H), 6.72 - 6.80 (m, 2 H), 6.50 - 6.57 (m, 1 H), 5.39 - 5.49 (m, 1 H), 1.49 (d, 3 H)。

実施例３５：４−アミノ−６−（｛１−［３−（ピラジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル

実施例２２と同様にして、粗１−［３−（ピラジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−アミンＱ４（０．１１４mmol）から開始し、４時間加熱還流して調製し、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝３０：７０）によって精製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた（０．０２４ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３５７．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．８１分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.93 (d, 1 H), 8.73 - 8.80 (m, 2 H), 8.54 (d, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.20 (br. s., 2 H), 6.86 - 6.93 (m, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.63 - 6.69 (m, 1 H), 5.69 - 5.78 (m, 1 H), 1.52 (d, 3 H)。

実施例３６：４−アミノ−６−（｛１−［３−（ピリジン−４−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル

実施例２２と同様にして、１−［３−（ピリジン−４−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−アミンＱ１０（０．０６２ｇ、０．２６１mmol）から開始し、２時間加熱還流して調製し、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０〜３０：７０）、続くＥｔ_２Ｏでのトリチュレーションによって精製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた（０．０３６ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３５６．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．５２分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.65 - 6.72 (m, 2 H), 8.11 (d, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.54 - 7.60 (m, 2 H), 7.49 (d, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.15 (br. s., 2 H), 6.74 - 6.83 (m, 2 H), 6.53 - 6.60 (m, 1 H), 5.48 - 5.61 (m, 1 H), 1.47 (d, 3 H)。

実施例３７：４−アミノ−６−（｛１−［３−（チオフェン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル

実施例２２と同様にして、１−［３−（チオフェン−２−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−アミンＱ１１（０．０５８ｇ）から開始し、２時間加熱還流して調製し、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０）によって精製した。酸性条件下（方法Ａ）での逆相半分取ＭＤＡＰ、続く、ＤＣＭ中への溶解及び飽和ＮａＨＣＯ_３での洗浄による更なる精製が必要であり、標記化合物を淡黄色の固体として与えた（０．０２０ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３６１．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ１．０４分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.97 - 8.03 (m, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.44 - 7.49 (m, 1 H), 7.26 - 7.30 (m, 2 H), 7.23 - 7.26 (m, 1 H), 7.15 (br. s., 2 H), 6.73 - 6.79 (m, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 6.55 - 6.61 (m, 1 H), 5.49 - 5.59 (m, 1 H), 1.46 (d, 3 H)。

実施例３８：４−アミノ−６−（｛１−［３−（チオフェン−３−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル

実施例２２と同様にして、１−［３−（チオフェン−３−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−アミンＱ１２（０．０６１ｇ）から開始し、２時間加熱還流して調製し、１１ｇ Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０）によって精製した。酸性条件下（方法Ｅ）の逆相半分取ＭＤＡＰ、続く、ＤＣＭ中への溶解及び飽和ＮａＨＣＯ_３での洗浄による更なる精製が必要であり、標記化合物を淡緑色の固体として与えた（０．０３０ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３６１．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ１．０４分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.96 (s, 1 H), 7.91 - 7.95 (m, 1 H), 7.74 - 7.77 (m, 2 H), 7.45 (d, 1 H), 7.34 - 7.37 (m, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.17 (br. s., 2 H), 6.67 - 6.74 (m, 2 H), 6.51 - 6.56 (m, 1 H), 5.48 - 5.58 (m, 1 H), 1.45 (d, 3 H)。

実施例３９：４−アミノ−６−（｛１−［８−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル

実施例２２と同様にして、１−［８−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−アミンＱ５（０．０８４ｇ、０．３３mmol）から開始し、１時間加熱還流して調製し、１１ｇ Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２）；１０ｇ BiotageシリカSNAPカートリッジでの更なるフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６０：４０〜４０：６０）によって精製して、標記化合物を与えた（０．０５２ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３７４．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．７６分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.74 - 8.80 (m, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 7.92 - 8.03 (m, 3 H), 7.81 (d, 1 H), 7.38 - 7.44 (m, 1 H), 7.23 (br. s., 2 H), 6.91 (s, 1 H), 6.68 - 6.75 (m, 1 H), 6.57 - 6.64 (m, 1 H), 5.69 - 5.76 (m, 1 H), 1.42 (d, 3 H)。

実施例４０：４−アミノ−６−（｛１−［５−メチル−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル

実施例２２と同様にして、１−［５−メチル−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−アミンＱ１３（０．０４５ｇ、０．１８mmol）から開始し、２時間加熱還流して調製し、１１ｇ Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０〜５０：５０）によって精製して、標記化合物を淡白色の固体として与えた（０．０３６ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３７０．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．９１分（方法Ｃ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.55 - 8.74 (m, 1 H), 7.50 - 8.02 (m, 4 H), 7.02 - 7.48 (m, 4 H), 6.64 - 6.77 (m, 2 H), 6.40 (d, 1 H), 5.31 - 5.43 (m, 1 H), 1.95 (s, 3 H), 1.10 - 1.40 (m, 3 H)。

実施例４１：４−アミノ−６−（｛１−［８−メチル−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル

実施例２２と同様にして、１−［８−メチル−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−アミンＱ１４（０．０５０ｇ、０．２０mmol）から開始し、１時間加熱還流して調製し、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２）によって精製し；１１ｇ Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０）による更なる精製が必要であり、標記化合物を淡黄色の固体として与えた（０．０１９ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３７０．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．７０分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.74 - 8.79 (m, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.90 - 8.00 (m, 2 H), 7.76 (d, 1 H), 7.35 - 7.40 (m, 1 H), 7.22 (br. s., 2 H), 6.72 (s, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 6.55 - 6.60 (m, 1 H), 5.68 - 5.78 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 1.38 (d, 3 H)。

実施例４２：４−アミノ−６−（｛１−［３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル

実施例２２と同様にして、１−［３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−アミンＱ６（０．０３３ｇ、０．１３mmol）から開始し、３時間加熱還流して調製し、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０〜５０：５０）、続く、塩基性条件下（方法Ｆ）の逆相半分取ＭＤＡＰによって精製し、標記化合物を白色の固体として与えた（０．００５５ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３６１．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．９２分（方法Ｃ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.98 (s, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.14 (br. s., 2 H), 6.60 - 6.69 (m, 1 H), 6.46 - 6.56 (m, 2 H), 5.91 (br. s., 1 H), 5.53 - 5.63 (m, 1 H), 4.18 - 4.23 (m, 2 H), 3.76 - 3.88 (m, 2 H), 2.24 - 2.31 (m, 2 H), 1.50 (d, 3 H)。

実施例４３：４−アミノ−６−（｛１−［３−（ペンタ−１−イン−１−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル

実施例２２と同様にして、粗１−［３−（ペンタ−１−イン−１−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−アミンＱ８（０．２０mmol）及び４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（０．０３１ｇ、０．２０mmol）から開始し、３時間加熱還流して調製し、塩基性条件下（方法Ｆ）の逆相半分取ＭＤＡＰによって精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（０．０３０ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３４５．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ１．１８分（方法Ｃ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.13 (d, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.21 (br. s., 2 H), 6.77 - 6.85 (m, 1 H), 6.68 - 6.76 (m, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 5.63 - 5.72 (m, 1 H), 2.48 - 2.57 (m, 2 H), 1.51 - 1.64 (m, 5 H), 1.02 (t, 3 H)。

実施例４４：４−アミノ−６−（｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］プロピル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル

実施例２２と同様にして、１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］プロパン−１−アミンＱ１５（０．１０２ｇ、０．４０mmol）から開始し、３時間加熱還流して調製し、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｙ：ＡｃＯＥｔ＝８：２〜Ｃｙ：ＡｃＯＥｔ＝１：１）によって精製して、化合物を黄色の固体として与えた（０．０４６３ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３７０．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．７３分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.76 - 8.80 (m, 1 H), 8.62 (d, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 7.92 - 8.02 (m, 2 H), 7.86 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 1 H), 7.20 (br. s., 2 H), 6.80 - 6.87 (m, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.59 - 6.66 (m, 1 H), 5.48 - 5.57 (m, 1 H), 1.73 - 1.86 (m, 1 H), 1.53 - 1.67 (m, 1 H), 0.71 (t, 3 H)。

実施例４５：４−アミノ−６−（｛１−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル

ＤＣＭ（０．５mL）中のtert−ブチル４−（２−｛１−［（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝インドリジン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシラートＵ１（０．０４５ｇ、０．０９８mmol）の溶液に、０℃で、トリフルオロ酢酸（０．０４５mL、０．５９mmol）をゆっくり加え、反応物をr.t.で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で分液し、水相をＤＣＭで抽出し；合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を、シリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝５０：５０）、続く、C18カートリッジでの逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ_２Ｏ：ＣＨ_３ＣＮ＝９５：５〜７０：３０、０．１％ＨＣＯＯＨ含有）によって精製して、標記化合物を褐色の固体として与えた（０．００６７ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３６０．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．５３分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.99 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.08 - 7.27 (m, 3 H), 6.59 - 6.67 (m, 1 H), 6.47 - 6.53 (m, 2 H), 5.85 (br. s., 1 H), 5.51 - 5.62 (m, 1 H), 3.26 - 3.41 (m, 2 H), 2.84 - 2.98 (m, 2 H), 2.16 (br. s., 2 H), 1.49 (d, 3 H)。

実施例４６：４−アミノ−６−（｛１−［３−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル

ＴＨＦ（０．６５mL）中の４−アミノ−６−（｛１−［３−（３−｛［トリス（プロパン−２−イル）シリル］オキシ｝プロパ−１−イン−１−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルＵ２（０．０６２ｇ、０．１３mmol）の溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（０．１４mL、０．１４mmol）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次に飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜０：１００）によって精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた（０．０１７ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３３３．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．８３分（方法Ｃ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.20 (d, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.20 (br. s., 2 H), 6.81 - 6.89 (m, 1 H), 6.71 - 6.78 (m, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 5.60 - 5.72 (m, 1 H), 5.33 (t, 1 H), 4.38 - 4.50 (m, 2 H), 1.54 (d, 3 H)。

実施例４７：４−アミノ−６−（｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルバルデヒド

ｔ−ＢｕＯＨ（６．７mL）中の１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−アミンＱ２（０．１５０ｇ、０．６３mmol）の溶液に、４−アミノ−６−クロロ−５−ピリミジンカルバルデヒド（０．１００ｇ、０．６３mmol）、続いてＤＩＰＥＡ（０．２１９mL、１．２６mmol）を加え、得られた混合物を２時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９９：１）によって精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた（０．１０６ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３５９．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．６１分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.01 (s, 1 H), 9.38 (d, 1 H), 8.69 - 8.79 (m, 2 H), 7.96 (s, 1 H), 7.90 (td, 1 H), 7.46 - 7.75 (m, 4 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H), 6.82 - 6.90 (m, 1 H), 6.60 - 6.70 (m, 2 H), 5.68 - 5.77 (m, 1 H), 1.52 (d, 3 H)。

実施例４８：５−ブロモ−４−Ｎ−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝ピリミジン−４，６−ジアミン

実施例４７と同様にして、１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−アミンＱ２（０．１７１ｇ、０．７２mmol）及び５−ブロモ−６−クロロピリミジン−４−アミン（０．１５０ｇ、０．７２mmol）から開始し、６日間加熱還流して調製し、２８ｇ Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９９．５：０．５）、続く、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０〜８０：２０）によって精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（０．１４４ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４０８．９ - ４１０．９［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．６３分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.73 - 7.77 (m, 1 H), 8.67 (d, 1 H), 7.92 (td, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 6.77 - 6.86 (m, 2 H), 6.68 (s, 1 H), 6.57 - 6.64 (m, 1 H), 6.43 (br. s., 2 H), 5.58 - 5.68 (m, 1 H), 1.40 (d, 3 H)。

実施例４９：４−Ｎ−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４，６−ジアミン

実施例４７と同様にして、１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−アミンＱ２（０．０３６ｇ、０．１５mmol）及び６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（特許WO2011/146882号に報告されている手順に従って調製）（０．０３０ｇ、０．１５mmol）から開始し、１０時間加熱還流して調製し、１１ｇ Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７０：３０）によって精製した。Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９９：１）による更なる精製が必要であり、標記化合物を与えた（０．００７ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３９９．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．７４分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.64 - 8.73 (m, 2 H), 7.90 - 7.96 (m, 2 H), 7.74 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 7.01 - 7.07 (m, 1 H), 6.80 - 6.86 (m, 1 H), 6.69 (br. s., 2 H), 6.59 - 6.66 (m, 2 H), 5.76 - 5.85 (m, 1 H), 1.37 (d, 3 H)。

実施例５０：５−メチル−４−Ｎ−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝ピリミジン−４，６−ジアミン

ｔ−ＢｕＯＨ（４．５mL）中の１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−アミンＱ２（０．１００ｇ、０．４２mmol）の溶液に、６−クロロ−５−メチルピリミジン−４−アミン（０．０６０ｇ、０．４２mmol）、続いてＤＩＰＥＡ（０．１４６mL、０．８４mmol）を加え、得られた混合物を２４時間加熱還流した。追加の１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−アミンＱ２（０．１００ｇ、０．４２mmol）を加え、４８時間加熱還流した。溶媒を除去し、粗物質をｎ−ＢｕＯＨ（４．５mL）に溶解し；ＤＩＰＥＡ（０．１４６mL、０．８４mmol）を加え、反応物を１３０℃に１０日間加熱した。

追加の実験を実施した：ｎ−ＢｕＯＨ（２．７mL）中の１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−アミンＱ２（０．０５９ｇ、０．２５mmol）の溶液に、６−クロロ−５−メチルピリミジン−４−アミン（０．０３６ｇ、０．２５mmol）、続いてＤＩＰＥＡ（０．０８７mL、０．５０mmol）を加え、得られた混合物を、ＭＷ照射下、１２０℃で２時間、そして１５０℃で２時間加熱した。次に、混合物を、熱条件下、１３０℃で２４時間加熱した。追加の１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−アミンＱ２（０．０５９ｇ、０．２５mmol）を加え、１３０℃で１０日間加熱を続けた。

２つの反応混合物を合わせ、溶媒を除去し、粗物質をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（約４／１）と水で分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０〜４０：６０）によって精製し；Biotageシリカカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２）による２回の更なる精製が必要であり、標記化合物を暗黄色の固体として与えた（０．０２０７ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３４５．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．５６分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.78 (d, 1 H), 8.69 - 8.74 (m, 1 H), 7.80 - 7.92 (m, 2H), 7.77 (s, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.27 - 7.35 (m, 1 H), 6.76 - 6.83 (m, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.54 - 6.61 (m, 1 H), 6.24 - 6.33 (m, 1 H), 5.85 (br. s., 2 H), 5.60 - 5.70 (m, 1 H), 1.80 (s, 3 H), 1.41 (d, 3 H)。

実施例５１：４−アミノ−Ｎ−メチル−６−（｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド

ｔ−ＢｕＯＨ（３mL）中の１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−アミンＱ２（０．０４０ｇ、０．１７２mmol）及び粗４−アミノ−６−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミドＡＡ４（０．１７３mmol）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．０９０mL、０．５１６mmol）を加え、得られた混合物を１００℃で一晩加熱した。追加のＤＩＰＥＡ（０．０９０mL、０．５１６mmol）を加え、混合物を同温度で１００時間撹拌した。溶媒を除去し、粗物質をＤＣＭと水で分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を褐色の無定形固体として与えた（０．０１０ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３８８．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．５５分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.79 (d, 1 H), 8.74 (d, 1 H), 7.80 - 7.97 (m, 3 H), 7.74 (d, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 6.81 - 6.89 (m, 1 H), 6.57 - 6.68 (m, 2 H), 6.43 (s, 2 H), 5.52 - 5.62 (m, 1 H), 2.70 (d, 3 H), 1.45 (d, 3 H)。

実施例５２：４−アミノ−６−（｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド

ｔ−ＢｕＯＨ（１．６mL）中の１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−アミンＱ２（０．０３４ｇ、０．１４４mmol）の溶液に、粗４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボキサミドＡＡ５（いくらかの４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボン酸を含有する）（０．１４４mmol）、続いてＤＩＰＥＡ（０．０５０mL、０．２９mmol）を加え、得られた混合物を４時間加熱還流した。溶媒を除去し、粗物質をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（約４／１）と水で分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、粗物質を酸性条件下（方法Ｅ）の半分取ＭＤＡＰによって精製して、２つのフラクションを与えた。最初に溶離したフラクションは、標記化合物を黄色の固体として与えた（０．００５５ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３７４．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．５０分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.79 (d, 1 H), 8.73 (d, 1 H), 7.86 - 7.97 (m, 3 H), 7.64 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.40 (s, 2 H), 7.31 - 7.36 (m, 1 H), 6.81 - 6.87 (m, 1 H), 6.59 - 6.67 (m, 2 H), 6.49 (s, 2 H), 5.51 - 6.60 (m, 1 H), 1.46 (d, 3 H)。

実施例５３：４−アミノ−６−（｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸ギ酸塩

実施例５２に記載した反応混合物の酸性条件下（方法Ｅ）の半分取ＭＤＡＰによる精製から溶離した第二のフラクションを蒸発乾固させ、標記化合物を褐色の固体として与えた（０．００３５ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３７５．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．６３分（方法Ａ）。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 13.27 (br. s, 1 H), 9.98 (br. s, 1 H), 8.80 (d, 1 H), 8.72 (d, 1 H), 7.84 - 7.92 (m, 2 H), 7.62 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.29 - 7.35 (m, 1 H), 6.80 - 6.87 (m, 1 H), 6.58 - 6.66 (m, 2 H), 7.36 (br. s, 2 H), 5.52 - 5.68 (m, 1 H), 1.47 (d, 3 H)。
約３１％molのギ酸の存在。

実施例５４：３−アミノ−Ｎ−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝ピラジン−２−カルボキサミド

ＤＭＦ（２mL）中の３−アミノ−２−ピラジンカルボン酸（０．０３２ｇ、０．２３２mmol）、ＨＯＢｔ（０．０３７ｇ）及びＥＤＣＨＣｌ（０．０５３ｇ、０．２７４mmol）の混合物をr.t.で２０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０．０５５mL、０．３１６mmol）、続いてＤＭＦ（０．５mL）中の１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エタン−１−アミンＱ２（０．０５０ｇ、０．２１１mmol）の溶液を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭと水で分液し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗物質を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０）によって精製した。得られた物質をペンタンで処理し、蒸発させ、Ｅｔ_２Ｏでトリチュレートして、標記化合物を明黄色の固体として与えた（０．０３７ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３５９．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．８１分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.01 (d, 1 H), 8.70 - 8.78 (m, 2 H), 8.21 (d, 1 H), 7.97 (td, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.39 - 7.62 (m, 3 H), 7.34 - 7.39 (m, 1 H), 6.81 - 6.87 (m, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.58 - 6.66 (m, 1 H), 5.42 - 5.53 (m, 1 H), 1.52 (d, 3 H)。

実施例５５：３−アミノ−Ｎ−｛［１−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］メチル｝ピラジン−２−カルボキサミド

実施例５４と同様にして、［１−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］メタンアミンＰ９（０．０８６ｇ、０．３８５mmol）から開始して調製し、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０）によって精製して、標記化合物を明黄色の固体として与えた（０．０７９ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３４５．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．５４分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.60 (t, 1 H), 8.65 - 8.71 (m, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 7.79 - 7.93 (m, 3 H), 7.33 - 7.74 (m, 4 H), 7.19 - 7.25 (m, 1 H), 6.86 - 6.93 (m, 1 H), 6.62 - 6.69 (m, 1 H), 4.73 (d, 2 H)。

実施例５６：［４−アミノ−６−（｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノール

ＭｅＯＨ（０．４４mL）中の実施例４７の４−アミノ−６−（｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（０．０３１ｇ）の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ_４（０．００５ｇ、０．１３mmol）を加え、混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９７：３）によって精製して、標記化合物を白色の泡状固体として与えた（０．０２１ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３５９．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．８１分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.82 (d, 1 H), 8.71 - 8.75 (m, 1 H), 7.90 (td, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H), 6.79 - 6.86 (m, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.57 - 6.64 (m, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 5.94 (s, 2 H), 5.55 - 5.65 (m, 1 H), 4.94 (t, 1 H), 4.30 - 4.44 (m, 2 H), 1.45 (d, 3 H)

実施例５７：５−（モルホリン−４−イルメチル）−４−Ｎ−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝ピリミジン−４，６−ジアミン

ＤＣＭ（４mL）中の実施例４７の４−アミノ−６−（｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（０．０６５ｇ）の懸濁液に、モルホリン（０．０２４mL、０．２７２mL）、続いて触媒量の酢酸（ｐＨ約６）を加え、得られた溶液をr.t.で２０分間撹拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（０．０７７ｇ、０．３６３mmol）を加え、反応物をr.t.で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄し；有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。粗物質を、シリカ-NH Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝７０：３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）、続いてシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９９：１）によって精製した。シリカＮＨでの分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９７：３）による更なる精製が必要であり、標記化合物を淡黄色の固体として与えた（０．００７ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４３０．１［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．９５分（方法Ｃ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.84 (d, 1 H), 8.70 - 8.74 (m, 1 H), 7.84 - 7.90 (m, 2 H), 7.65 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.47 - 7.59 (m, 1 H), 7.28 - 7.34 (m, 1 H), 6.80 - 6.87 (m, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 6.58 - 6.64 (m, 1 H), 6.16 (br. s., 2 H), 5.43 - 5.60 (m, 1 H), 3.41 - 3.52 (m, 4 H), 3.31 (s, 2 H), 2.22 - 2.42 (m, 4 H), 1.47 (d, 3 H)。

実施例５８：５−［（１Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−４−Ｎ−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝ピリミジン−４，６−ジアミン

ＥｔＯＨ（２mL）中の実施例４７の４−アミノ−６−（｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（０．０５０ｇ）の溶液に、ピリジン（０．０１３mL、０．１５６mmol）、続いてヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０１１ｇ、０．１５６mmol）を加え、得られた混合物をr.t.で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗物質をＤＣＭと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＣＨ_３ＣＮに溶解し、真空下で乾燥させて、標記化合物を黄色の固体として与えた（０．０２４ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３７４．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．５７分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.96 (s, 1 H), 8.80 (d, 1 H), 8.69 - 8.73 (m, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 7.83 - 7.90 (m, 2 H), 7.63 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.32 (dd, 1 H), 6.80 - 6.90 (m, 3 H), 6.57 - 6.66 (m, 2 H), 5.69 (t, 1H), 1.50 (d, 3 H)。

実施例５９：３−［４−アミノ−６−（｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］プロパ−２−イン−１−オール

ＴＨＦ（０．５mL）中の４−Ｎ−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−５−（３−｛［トリス（プロパン−２−イル）シリル］オキシ｝プロパ−１−イン−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミンＶ（０．０５７ｇ、０．１０mmol）の溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（０．１１０mL、０．１１０mmol）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出し；合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカートリッジ（２ｇ）上にＭｅＯＨで洗浄してチャージした。生成物をＭｅＯＨ中の１M ＮＨ_３で溶離し、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を、１１ｇBiotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた（０．０２２ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋３８５．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．５６分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.73 - 8.77 (m, 1 H), 8.70 (d, 1 H), 7.84 - 7.95 (m, 2 H), 7.72 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.31 - 7.37 (m, 1 H), 6.79 - 6.86 (m, 1 H), 6.58 - 6.72 (m, 3 H), 6.42 (br. s., 2 H), 5.59 - 5.71 (m, 1 H), 5.19 (t, 1 H), 4.36 (d, 2 H), 1.39 (d, 3 H)。

実施例６０：３−フェニル−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

ＤＭＥ（４．５mL）、エタノール（０．６５mL）及び飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１．２mL）中の３−ヨード−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンＷ２（０．０３０ｇ、０．０６２mmol）、フェニルボロン酸（８．４mg、０．０６２mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（３．６mg、０．００３１mmol）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し；合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０）によって精製して、標記化合物を与えた（８．０mg）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４３２．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．８６分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.70 - 8.74 (m, 1 H), 8.62 (dd, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.91 (td, 1 H), 7.73 - 7.77 (m, 1 H), 7.65 - 7.69 (m, 2 H), 7.53 - 7.58 (m, 2 H), 7.46 - 7.52 (m, 2 H), 7.33 - 7.38 (m, 1 H), 6.73 - 6.82 (m, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 6.56 - 6.61 (m, 1 H), 6.50 (q, 1 H), 6.09 - 7.13 (m, 2H), 1.92 (d, 3 H)。

実施例６１：３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェノール

実施例６０と同様にして、ＤＭＥ（６．２mL）、ＥｔＯＨ（０．９３mL）及び飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１．７６mL）中の３−ヨード−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンＷ２（０．０３０、０．０６３mmol）、３−ヒドロキシフェニルボロン酸（９．５mg、０．０６８mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（３．６mg、０．００３１mmol）から開始し、８０℃で２時間加熱して調製した。後処理後、粗物質を、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９９：１〜９５：５）によって精製して、標記化合物を与えた（０．０１０ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４３２．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．８６分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.73 (s, 1 H), 8.71 - 8.75 (m, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.93 (td, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.31 - 7.40 (m, 2 H), 7.06 - 7.11 (m, 2 H), 6.86 - 6.90 (m, 1 H), 6.78 - 6.84 (m, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.57 - 6.62 (m, 1 H), 6.49 (q, 1 H), 5.70- 7.45 (m, 2H), 1.92 (d, 3 H)。

実施例６２：３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

実施例６０と同様にして、ＤＭＥ（６．３mL）、ＥｔＯＨ（１mL）及び飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１．７mL）中の３−ヨード−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンＷ２（０．０３０ｇ、０．０６３mmol）、（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）ボロン酸（０．０１２ｇ、０．０６９mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（４．０mg、０．００３１mmol）から開始し、８０℃で一晩加熱して調製した。後処理後、粗物質を、シリカBiotageカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝１０：９０）によって精製した。酸性条件下（方法Ｅ）の逆相半分取ＭＤＡＰによる更なる精製、続く、蒸発、シリカ-NHカートリッジに通してＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５で溶離させる濾過が必要であり、標記化合物を淡黄色の固体として与えた（０．００７ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４８０．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．９６分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.70 - 8.74 (m, 1 H), 8.61 (d, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.91 (td, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.30 - 7.39 (m, 1 H), 6.98 - 7.05 (m, 2 H), 6.90 - 6.99 (m, 1 H), 6.77 - 6.82 (m, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.54 - 6.63 (m, 1 H), 6.53 - 7.30 (m, 2H), 6.49 (q, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 1.91 (d, 3 H)。

実施例６３：Ｎ−［３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］アセトアミド

実施例６０と同様にして、ＤＭＥ（４．５mL）、ＥｔＯＨ（０．６５mL）及び飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１．２mL）中の３−ヨード−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンＷ２（０．０３０ｇ、０．０６３mmol）、３−アセトアミドフェニルボロン酸（０．０１２ｇ、０．０６８mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（３．６mg、０．００３１mmol）から開始し、８０℃で一晩加熱して調製した。後処理後、粗物質を、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって精製して、標記化合物を与えた（５．０mg）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４８９．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．７４分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.18 (s, 1 H), 8.71 - 8.75 (m, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.89 - 7.97 (m, 2 H), 7.77 (d, 1 H), 7.61 - 7.66 (m, 1 H), 7.45 - 7.53 (m, 2 H), 7.33 - 7.40 (m, 2 H), 6.77 - 6.85 (m, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.57 - 6.63 (m, 1 H), 6.51 (q, 1 H), 6.00 - 8.00 (m, 2H), 2.10 (s, 3 H), 1.94 (d, 3 H)。

実施例６４：［３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］メタノール

実施例６０と同様にして、ＤＭＥ（９mL）、ＥｔＯＨ（１．３mL）及び飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２．４mL）中の３−ヨード−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンＷ２（０．０６０ｇ、０．１２５mmol）、３−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（０．０２３ｇ、０．１５０mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（７．２mg、０．００６２mmol）から開始し、８０℃で一晩加熱して調製した。後処理後、粗物質を、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０）によって精製した。ＭｅＯＨ中の１Ｍアンモニアで溶離させるＳＣＸカートリッジでの濾過による更なる精製が必要であり、標記化合物を与えた（９．０mg）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４６２．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．７１分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.72 - 9.76 (m, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.89 - 7.98 (m, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.48 - 7.55 (m, 3 H), 7.42 - 7.47 (m, 1 H), 7.33 - 7.40 (m, 1 H), 6.78 - 6.85 (m, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 6.57 - 6.63 (m, 1 H), 6.52 (q, 1 H), 6.00 - 7.18 (m, 2H), 5.30 (t, 1 H), 4.62 (d, 2 H), 1.94 (d, 3 H)。

実施例６５：３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェノール

実施例６０と同様にして、ＤＭＥ（９mL）、ＥｔＯＨ（１．３mL）及び飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２．４mL）中の３−ヨード−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンＷ２（０．０６０ｇ、０．１２５mmol）、［３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（０．０３１ｇ、０．１５０mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（７．２mg、０．００６２mmol）から開始し、８０℃で一晩加熱して調製した。後処理後、粗物質を、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７０：３０）によって精製した。ＭｅＯＨ中の１Ｍアンモニアで溶離させるＳＣＸカートリッジでの濾過による更なる精製が必要であり、標記化合物を与えた（０．０２３ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋５１６．０［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．９４分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.39 (br. s., 1 H), 8.70 - 8.74 (m, 1 H), 8.60 - 8.64 (m, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.91 (td, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.30 - 7.40 (m, 3 H), 7.14 (s, 1 H), 6.77 - 6.85 (m, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 6.56 - 7.30 (m, 2H), 6.57 - 6.63 (m, 1 H), 6.52 (q, 1 H), 1.94 (d, 3 H)。

実施例６６：３−（３−フルオロフェニル）−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

実施例６０と同様にして、ＤＭＥ（９mL）、ＥｔＯＨ（１．３mL）及び飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２．４mL）中の３−ヨード−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンＷ２（０．０６０ｇ、０．１２５mmol）、３−フルオロフェニルボロン酸（０．０２１ｇ、０．１５０mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（７．２mg、０．００６２mmol）から開始し、８０℃で一晩加熱して調製した。後処理後、粗物質を、Biotageシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２）によって精製した。シリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０）による更なる精製が必要であり、標記化合物を与えた（０．０１５ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４５０．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．９２分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.71 - 8.76 (m, 1 H), 8.63 (d, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.93 (td, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.57 - 7.64 (m, 1 H), 7.48 - 7.55 (m, 2 H), 7.43 - 7.48 (m, 1 H), 7.30 - 7.39 (m, 2 H), 6.78 - 6.84 (m, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 6.57- 6.64 (m, 1 H), 6.52 (q, 1 H), 6.25 - 7.30 (m, 2H), 1.94 (d, 3 H)。

実施例６７：Ｎ−［３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］メタンスルホンアミド

実施例６０と同様にして、ＤＭＥ（９mL）、ＥｔＯＨ（１．３mL）及び飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２．４mL）中の３−ヨード−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンＷ２（０．０６０ｇ、０．１２５mmol）、（３−メタンスルホンアミドフェニル）ボロン酸（０．０３２ｇ、０．１５０mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（７．２mg、０．００６２mmol）から開始し、８０℃で一晩加熱して調製した。後処理後、粗物質を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって精製した。得られた生成物をＭｅＯＨで希釈し、沈殿物を濾過によって回収し；濾液溶液をＳＣＸ（１ｇ）カートリッジ上にＭｅＯＨで洗浄してチャージし、生成物をＭｅＯＨ中の１Ｍアンモニアで溶離した。この物質を回収した固体と合わせ、蒸発させ、ＣＨ_３ＣＮ及び水で処理し、蒸発させて、標記化合物を白色の固体として与えた（９mg）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋５３５．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．７７分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.93 (br. s., 1 H), 8.71 - 8.76 (m, 1 H), 8.63 (d, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.90 - 7.96 (m, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.46 - 7.57 (m, 3 H), 7.42 (d, 1 H), 7.31 - 7.40 (m, 2 H), 6.78 - 6.85 (m, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.58 - 6.63 (m, 1 H), 6.51 (q, 1 H), 5.80 - 8.00 (m, 2H), 3.08 (s, 3 H), 1.94 (d, 3 H)。

実施例６８：１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

実施例６０と同様にして、ＤＭＥ（９mL）、ＥｔＯＨ（１．３mL）及び飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２．４mL）中の３−ヨード−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンＷ２（０．０６０ｇ、０．１２５mmol）、３−ピリジニルボロン酸（０．０１８ｇ、０．１５０mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（７．２mg、０．００６２mmol）から開始し、８０℃で一晩加熱して調製した。後処理後、粗物質を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０）によって精製して、標記化合物を与えた（０．０３３ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４３３．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．６５分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.83 - 8.85 (m, 1 H), 8.70 - 8.74 (m, 1 H), 8.65 - 8.69 (m, 1 H), 8.60 - 8.64 (m, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.01 - 8.06 (m, 1 H), 7.89 - 7.95 (m, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.53 - 7.59 (m, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.33 - 7.38 (m, 1 H), 6.77 - 6.83 (m, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 6.64 - 7.25 (m, 2H), 6.56 - 6.62 (m, 1 H), 6.51 (q, 1 H), 1.93 (d, 3 H)。

実施例６９：５−（４−アミノ−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−３−オール

実施例６０と同様にして、ＤＭＥ（５mL）、ＥｔＯＨ（０．８mL）及び飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１．２mL）中の３−ヨード−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンＷ２（０．０５０ｇ、０．１０４mmol）、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−オール（０．０２８ｇ、０．１２５mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（６．０mg、０．００５２mmol）から開始し、８０℃で３時間加熱して調製した。後処理後、粗物質を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７０：３０）によって精製して、標記化合物を与えた（０．０１３５ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４４９．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．６３分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.23 (br. s., 1 H), 8.71 - 8.76 (m, 1 H), 8.63 (d, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 8.16 - 8.27 (m, 2 H), 7.93 (td, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.34 - 7.42 (m, 2 H), 6.94 (br. s., 2 H), 6.79 - 6.85 (m, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.57 - 6.64 (m, 1 H), 6.52 (q, 1 H), 1.93 (d, 3 H)。

実施例７０：４−（４−アミノ−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェノール

実施例６０と同様にして、ＤＭＥ（８mL）、ＥｔＯＨ（１．２mL）及び飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２．２mL）中の３−ヨード−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンＷ２（０．０５０ｇ、０．１０４mmol）、（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．０１９ｇ、０．１２５mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（６．０mg、０．００５２mmol）から開始し、８０℃で一晩加熱して調製した。後処理後、粗物質を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７０：３０）によって精製して、標記化合物を与えた（０．０１５ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４６６．０［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．７５分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.20 (br. s., 1 H), 8.71 - 8.77 (m, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.89 - 7.97 (m, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.24 - 7.44 (m, 3 H), 7.07 - 7.16 (m, 1 H), 6.77 - 6.86 (m, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.56 - 6.64 (m, 1 H), 6.44 - 6.53 (m, 1 H), 6.25 - 7.22 (m, 2H), 1.92 (d, 3 H)。

実施例７１：５−（４−アミノ−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェノール

実施例６０と同様にして、ＤＭＥ（８mL）、ＥｔＯＨ（１．２mL）及び飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２．２mL）中の３−ヨード−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンＷ２（０．０５０ｇ、０．１０４mmol）、（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．０１９ｇ、０．１２５mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（６．０mg、０．００５２mmol）から開始し、８０℃で一晩加熱して調製した。後処理後、粗物質を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８５：２５）によって精製して、標記化合物を与えた（０．０１２ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４６６．４［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．７８分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.15 (br. s., 1 H), 8.72 - 8.75 (m, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.92 (td, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.22 - 7.40 (m, 3 H), 7.04 - 7.09 (m, 1 H), 6.78 - 6.86 (m, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.57 - 6.64 (m, 1 H), 6.49 (q, 1 H), 6.00 - 7.60 (m, 2H), 1.92 (d, 3 H)。

実施例７２：３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−クロロフェノール

実施例６０と同様にして、ＤＭＥ（８mL）、ＥｔＯＨ（１．２mL）及び飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２．２mL）中の３−ヨード−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンＷ２（０．０５０ｇ、０．１０４mmol）、（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．０２１ｇ、０．１２５mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（６．０mg、０．００５２mmol）から開始し、８０℃で一晩加熱して調製した。後処理後、粗物質を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０）によって精製して、標記化合物を与えた（０．０１９ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４８２．０［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．８７分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.20 (br. s., 1 H), 8.71 - 8.75 (m, 1 H), 8.61 - 8.65 (m, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.92 (td, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.34 - 7.39 (m, 1 H), 7.08 - 7.11 (m, 1 H), 7.00 - 7.04 (m, 1 H), 6.89 - 6.93 (m, 1 H), 6.78 - 6.85 (m, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 6.57 - 6.64 (m, 1 H), 6.51 (q, 1 H), 6.41 - 7.45 (m, 2H), 1.92 (d, 3 H)。
ＮＨ_２は、明確に視認できず：ブロードシグナルは、芳香族領域にある（２Ｈ）。

実施例７３：３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド

実施例６０と同様にして、ＤＭＥ（１２mL）、ＥｔＯＨ（１．８mL）及び飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（３．７５mL）中の３−ヨード−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンＷ２（０．０６０ｇ、０．１２５mmol）、（３−スルファモイルフェニル）ボロン酸（０．０２９ｇ、０．１４４mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（６．９mg、０．００６０mmol）から開始し、８０℃で一晩加熱して調製した。後処理後、粗物質を、シリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって精製して、標記化合物を与えた（０．０１５ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋５１１．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．７２分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.71 - 8.74 (m, 1 H), 8.62 (d, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.12 - 8.16 (m, 1 H), 7.89 - 7.97 (m, 2 H), 7.87 (d, 1 H), 7.71 - 7.80 (m, 2 H), 7.45 - 7.53 (m, 3 H), 7.33 - 7.40 (m, 1 H), 6.78 - 6.84 (m, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 6.56 - 6.64 (m, 1 H), 6.53 (q, 1 H), 6.40- 7.33 (m, 2H), 1.94 (d, 3 H)。

実施例７４：Ｎ−［３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェニル］メタンスルホンアミド

実施例６０と同様にして、ＤＭＥ（５mL）、ＥｔＯＨ（０．８mL）及び飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１．２mL）中の３−ヨード−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンＷ２（０．０５０ｇ、０．１０４mmol）、Ｎ−［３−フルオロ−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メタンスルホンアミドＴ１（０．０５２ｇ、０．１６６mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（６．０mg、０．００５２mmol）から開始し、８０℃で２時間加熱して調製した。後処理後、粗物質を、シリカ-NH Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０）によって精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（０．０３４ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋５４３．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．８４分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.20 (br. s., 1 H), 8.70 - 8.73 (m, 1 H), 8.61 (d, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.91 (td, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.32 - 7.38 (m, 1 H), 7.28 - 7.31 (m, 1 H), 7.06 - 7.17 (m, 2 H), 6.77 - 6.83 (m, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.55 - 6.62 (m, 1 H), 6.49 (q, 1 H), 6.40- 7.53 (m, 2H), 3.11 (s, 3 H), 1.92 (d, 3 H)

実施例７５：３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロベンゼン−１−スルホンアミド

実施例６０と同様にして、ＤＭＥ（５mL）、ＥｔＯＨ（０．８mL）及び飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１．２mL）中の３−ヨード−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンＷ２（０．０５０ｇ、０．１０４mmol）、３−フルオロ−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼン−１−スルホンアミドＴ２（０．０５０ｇ、０．１４５mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（６．０mg、０．００５２mmol）から開始し、８０℃で一晩加熱して調製した。後処理後、粗物質を、１１ｇシリカ-NH Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０）によって精製して、標記化合物を与えた（０．０１４ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋５２９．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．７９分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.70 - 8.74 (m, 1 H), 8.59 - 8.63 (m, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.96 - 7.99 (m, 1 H), 7.92 (td, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.63 - 7.70 (m, 2 H), 7.61 (s, 2 H), 7.48 (d, 1 H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 7.07 (br. s, 2 H), 6.78 - 6.84 (m, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.56 - 6.62 (m, 1 H), 6.53 (q, 1 H), 1.94 (d, 3 H)。

実施例７６：３−（３−アミノ−５−フルオロフェニル）−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

実施例６０と同様にして、ＤＭＥ（５mL）、ＥｔＯＨ（０．８mL）及び飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１．２mL）中の３−ヨード−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンＷ２（０．０５０ｇ、０．１０４mmol）、３−フルオロ−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンＴ３（０．０３０ｇ、０．１２５mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（６．０mg、０．００５２mmol）から開始し、８０℃で３時間加熱して調製した。追加の３−フルオロ−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンＴ３（１０mg）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（６．０mg、０．００５２mmol）を加え、加熱を１時間を続けた。後処理後、粗物質を、１１ｇシリカ-NH Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝９５：５）によって精製して、標記化合物を与えた（０．０１１ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４６５．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．７９分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.72 - 8.76 (m, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.90 - 7.96 (m, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.34 - 7.39 (m, 1 H), 6.79 - 6.84 (m, 1 H), 6.67 - 6.72 (m, 2 H), 6.57 - 6.63 (m, 1 H), 6.41 - 6.54 (m, 3 H), 6.25- 7.32 (m, 2H), 5.71 (s, 2 H), 1.92 (d, 3 H)。

実施例７７：３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−ヒドロキシベンゾニトリル

実施例６０と同様にして、ＤＭＥ（９．５mL）、ＥｔＯＨ（２．９mL）及び飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１．４mL）中の３−ヨード−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンＷ２（０．０６０ｇ、０．１２５mmol）、３−ヒドロキシ−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルＴ４（０．０３７ｇ、０．１５０mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（７．２mg、０．００６３mmol）から開始し、８０℃で一晩加熱して調製した。後処理後、粗物質を、シリカ-NH Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０）によって精製して、標記化合物を与えた（０．０１７ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４７３．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．８１分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.47 (s, 1 H), 8.71 - 8.75 (m, 1 H), 8.63 (d, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.92 (td, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.44 - 7.47 (m, 1 H), 7.33 - 7.40 (m, 2 H), 7.22 - 7.26 (m, 1 H), 7.01 (br. s., 2 H), 6.79- 6.85 (m, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 6.57 - 6.64 (m, 1 H), 6.52 (q, 1 H), 1.93 (d, 3 H)。

実施例７８：３−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：アンモニア２：１

３−ヨード−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンＷ２（０．１００ｇ、０．２０８mmol）を２つのバッチに分割した（各自、０．０５０ｇ、０．１０４mmol）。両方のバッチを、５−［３−フルオロ−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾールＴ６（各自、０．０３６ｇ、０．１２５mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（各自、６．０mg、０．００５２mmol）と、ＤＭＥ（各自５．０mL）、エタノール（各自０．８mL）及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（各自１．２mL）中、８０℃で一晩反応させた。水を加え、１N ＨＣｌ水溶液で混合物をｐＨ５〜６に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。１つのバッチを、１０ｇシリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ９０：１０（０．０１％ギ酸含有））によって精製した。得られた化合物を第二の粗物質と混合し、１０ｇ BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７０：３０）によって精製した。塩基性条件下（方法Ｆ）の逆相半分取ＭＤＡＰによる更なる精製を実施して、標記化合物を得た（７．０mg）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋５１８．４［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．８５分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.73 (d, 1 H), 8.62 (d, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.16 (t, 1 H), 7.93 (td, 1 H), 7.83 - 7.89 (m, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.45 - 7.53 (m, 2 H), 7.33 - 7.38 (m, 1 H), 6.76 - 6.83 (m, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 6.56 - 6.62 (m, 1 H), 6.53 (q, 1 H), 6.41- 7.54 (m, 2H), 1.94 (d, 3 H)。

実施例７９：３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノール

３−ヨード−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンＷ２（０．４６５ｇ、０．９６mmol）を５つのバイアルに均等に分けた。各自を、（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．０３７４ｇ、０．２４mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０１１ｇ、０．００９４mmol）、ＤＭＥ（１８．７ml）、エタノール（２．８ml）及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（５．３ml）と８０℃で一晩反応させた。次に、これらを回収して、水中でクエンチし、最後にＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２〜９４：６）によって精製して、標記化合物を与えた（０．２６５ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４６６．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．８１分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.17 (br. s., 1 H), 8.69 - 8.75 (m, 1 H), 8.59 - 8.65 (m, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.91 (td, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.32 - 7.38 (m, 1 H), 6.89 - 6.93 (m, 1 H), 6.77 - 6.89 (m, 2 H), 6.63 - 6.70 (m, 2 H), 6.56 - 6.62 (m, 1 H), 6.49 (q, 1 H), 6.40 - 7.46 (m, 2H), 1.91 (d, 3 H)。

実施例８０（エナンチオマー１）及び実施例８１（エナンチオマー２）：３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノールのシングルエナンチオマー

実施例７９に記載したラセミ体の３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノール（０．２６０ｇ）をＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ１／１（３８mL）に溶解し、キラル分取液体クロマトグラフィーによるキラル分割に供した。条件：カラム：Chiralpak AD-H（２５×２．０cm);移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）８０／２０ v/v；ＵＶ検出：２２０nM；流速：１３mL／分；注入：２０．４mg。
化合物８０を、最初に溶離したエナンチオマーとして、黄色の固体として得た（０．０９５ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４６６．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．８２分（方法Ａ）。キラルＨＰＬＣ方法Ｈ：Ｒｔ．＝８．２分、ｅｅ＞９９％。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.21 (br. s., 1 H), 8.69 - 8.75 (m, 1 H), 8.60 - 8.66 (m, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.92 (td, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.32 - 7.39 (m, 1 H), 6.90 - 6.94 (m, 1 H), 6.78 - 6.90 (m, 2 H), 6.64 - 6.71 (m, 2 H), 6.56 - 6.62 (m, 1 H), 6.49 (q, 1 H), 6.40 - 7.46 (m, 2H), 1.91 (d, 3 H)。
化合物８１を、二番目に溶離したエナンチオマーとして、黄色の固体として得た（０．０９５ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４６６．４［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．８２分（方法Ａ）。キラルＨＰＬＣ方法Ｈ：Ｒｔ＝１３．２分、ｅｅ＞９９％。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.21 (br. s., 1 H), 8.70 - 8.75 (m, 1 H), 8.60 - 8.66 (m, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.92 (td, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.32 - 7.39 (m, 1 H), 6.90 - 6.94 (m, 1 H), 6.77 - 6.89 (m, 2 H), 6.64 - 6.71 (m, 2 H), 6.56 - 6.63 (m, 1 H), 6.49 (q, 1 H), 6.40 - 7.46 (m, 2H), 1.91 (d, 3 H)。

実施例８２：３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（ピリジン−４−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノール

３−ヨード−１−｛１−［３−（ピリジン−４−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンＷ４（０．２１６ｇ、０．４５mmol）を２つのバイアルに分割した（各自０．１０８ｇ）；各自を、（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（各自、０．０４５５ｇ、０．２９mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（各自、０．０１３ｇ、０．０１１mmol）、ＤＭＥ（各自１５．４mL）、エタノール（各自２．３mL）及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（各自４．２mL）と８０℃で一晩反応させた。次に、これらを回収して、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を２８ｇ Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０）によって精製して、標記化合物を与えた（０．１００ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４６６．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．６８分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.18 (br. s., 1 H), 8.62 - 8.68 (m, 2 H), 8.19 (s, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.48 - 7.55 (m, 3 H), 6.89 - 6.93 (m, 1 H), 6.77 - 6.88 (m, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 6.64 - 6.70 (m, 1 H), 6.55 - 6.62 (m, 1 H), 6.30 (q, 1 H), 6.20 - 7.46 (m, 2H), 1.90 (d, 3 H)。

実施例８３（エナンチオマー１）及び実施例８４（エナンチオマー２）：３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（ピリジン−４−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノールのシングルエナンチオマー

実施例８２に記載したラセミ体の３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（ピリジン−４−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノール（０．１００ｇ）をＥｔＯＨ（６０mL）に溶解し、キラル分取液体クロマトグラフィーによるキラル分割に供した。条件：カラム：Chiralpak IC（２５×２．０cm）、５μ；移動相：ｎ−ヘキサン／（２−プロパノール＋０．１％イソプロピルアミン）６０／４０％ v/v；ＵＶ検出：２２０nM；流速：１６mL／分；注入：８．３mg。
化合物８３を、最初に溶離したエナンチオマーとして、淡黄色の粉末として得た（０．０３０ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４６６．４［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．６８分（方法Ａ）。キラルＨＰＬＣ方法Ｉ：Ｒｔ＝６．８分、９５．２％ｅｅ。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.19 (br. s., 2 H), 8.62 - 8.69 (m, 2 H), 8.19 (s, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.48 - 7.55 (m, 3 H), 6.89 - 6.93 (m, 1 H), 6.77 - 6.88 (m, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 6.64 - 6.71 (m, 1 H), 6.55 - 6.62 (m, 1 H), 6.30 (q, 1 H), 6.20 - 7.47 (m, 2H), 1.89 (d, 3 H)。
化合物８４を、二番目に溶離したエナンチオマーとして、淡黄色の粉末として得た（０．０３２ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４６６．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．６９分（方法Ａ）。キラルＨＰＬＣ方法Ｉ：Ｒｔ＝８．７分、９７．８％ｅｅ。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.19 (br. s., 1 H), 8.62 - 8.68 (m, 2 H), 8.19 (s, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.48 - 7.55 (m, 3 H), 6.88 - 6.93 (m, 1 H), 6.77 - 6.88 (m, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 6.64 - 6.71 (m, 1 H), 6.55 - 6.62 (m, 1 H), 6.30 (q, 1 H), 6.20 - 7.47 (m, 2H), 1.89 (d, 3 H)。

実施例８５：３−｛４−アミノ−１−［１−（３−フェニルインドリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−５−フルオロフェノール

ＤＭＥ（９．５mL）、ＥｔＯＨ（１．６６mL）及び飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（３．２mL）中の３−ヨード−１−［１−（３−フェニルインドリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンＷ１（０．１１０ｇ、０．２３mmol）、（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．０４０ｇ、０．２５mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１４．４mg、０．０１２mmol）の混合物を８０℃で２時間加熱した。混合物を水とＤＣＭで分液し、水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を２８ｇシリカ-NH Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９９：１〜８０：２０）によって精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（０．０７７ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４６５．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ１．０９分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.17 (br. s., 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.38 - 7.54 (m, 6 H), 6.91 (br. s., 1 H), 6.81 - 6.89 (m, 1 H), 6.62 - 6.74 (m, 3 H), 6.46 - 6.53 (m, 1 H), 6.26 - 7.37 (m, 2H), 6.21 (q, 1 H), 1.84 (d, 3 H)。

実施例８６：３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（２−フルオロフェニル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロ−フェノール

実施例８５と同様にして、ＤＭＥ（９．４mL）、ＥｔＯＨ（１．６mL）及び飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（３．２mL）中の１−｛１−［３−（２−フルオロフェニル）インドリジン−２−イル］エチル｝−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンＷ３（０．１１４ｇ）、（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．０３９ｇ、０．２５１mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０１３ｇ、０．０１１４mmol）から開始し、８０℃で３時間加熱して調製した。後処理後、粗物質を、シリカ-NH Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２〜８０：２０）によって精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（０．０２０ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４８３．０［ＭＨ］^＋、Ｒｔ１．０３分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.12 - 10.18 (m, 1 H), 8.02 - 8.18 (m, 1 H), 7.16 - 7.62 (m, 6 H), 6.49 - 6.95 (m, 6 H), 6.09 - 6.25 (m, 1 H), 6.00 - 7.5 (m, 2H), 1.76 - 1.95 (M, 3 H)。

実施例８７：３−（４−アミノ−１−｛１−［６−メチル−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノール

実施例８５と同様にして、ＤＭＥ（１５mL）、ＥｔＯＨ（２．６mL）及び飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（４mL）中の粗３−ヨード−１−｛１−［６−メチル−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンＷ５（０．１３０ｇ）、（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．０４１ｇ、０．２６mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０１５ｇ、０．０１３mmol）から開始し、８０℃で一晩加熱して調製した。後処理後、粗物質を、１１ｇシリカ-NH Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０）によって精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（０．０１２ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４８０．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．８８分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.19 (s, 1 H), 8.70 - 8.74 (m, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.89 (td, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.31 - 7.37 (m, 1 H), 6.89 - 6.92 (m, 1 H), 6.82 - 6.88 (m, 1 H), 6.60 - 6.71 (m, 3 H), 6.45 (q, 1 H), 6.22 - 7.30 (m, 2H), 2.15 (s, 3 H), 1.88 (d, 3 H)。

実施例８８：３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノール

実施例８５と同様にして、ＤＭＥ（７．０mL）、ＥｔＯＨ（１．１mL）及び飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１．７mL）中の３−ヨード−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンＷ６（０．０８５ｇ、０．１５５mmol）、（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．０２９ｇ、０．１８６mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（９mg、０．００８mmol）から開始し、８０℃で３時間加熱して調製した。追加の（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．０２９ｇ、０．１８６mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（９mg、０．００８mmol）を加え、加熱を一晩続けた。後処理後、粗物質を、１１ｇシリカ-NH Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（２０．５mg）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋５３４．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ１．０９分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.22 (br. s., 1 H), 9.09 (br. s., 1 H), 8.75 - 8.81 (m, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.97 (td, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.40 - 7.46 (m, 1 H), 6.98 - 7.04 (m, 1 H), 6.90 - 6.95 (m, 2 H), 6.84 - 6.90 (m, 1 H), 6.65 - 6.71 (m, 1 H), 6.51 (q, 1 H), 6.40 - 7.40 (m, 2H), 1.94 (d, 3 H)。

実施例８９：３−（４−アミノ−１−｛１−［１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノール

実施例８５と同様にして、ＤＭＥ（７．０mL）、ＥｔＯＨ（１．３mL）及び飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２mL）中の粗３−ヨード−１−｛１−［１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンＷ７（０．１０６ｇ）、（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．０２３３ｇ、０．１５mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（６．６mg、０．００５mmol）から開始し、８０℃で一晩加熱して調製した。後処理後、粗物質を、シリカ-NH Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９９：１〜９５：５）によって精製して、標記化合物を与えた（４．０mg）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４８０．０［ＭＨ］^＋、Ｒｔ８１分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.20 (br. s., 1 H), 8.74 - 8.78 (m, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.95 (td, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.37 - 7.43 (m, 1 H), 6.92 - 6.96 (m, 1 H), 6.83 - 6.89 (m, 1 H), 6.71 - 6.77 (m, 1 H), 6.63- 6.71 (m, 1 H), 6.48 - 6.56 (m, 1 H), 6.38 - 6.46 (m, 1 H), 6.36 - 7.36 (m, 2H), 2.39 (s, 3 H), 1.94 (d, 3 H)。

実施例９０：３−［４−アミノ−１−（１−｛３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）チオフェン−２−イル］インドリジン−２−イル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−フルオロフェノール

実施例８５と同様にして、ＤＭＥ（２０mL）、ＥｔＯＨ（３．８mL）及び飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（７．６mL）中の粗３−ヨード−１−（１−｛３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）チオフェン−２−イル］インドリジン−２−イル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンＷ８（０．３２５ｇ）、（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．０９５ｇ、０．６１mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０３２ｇ、０．０２７mmol）から開始し、８０℃で４時間加熱して調製した。後処理後、粗物質を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９４：６）によって精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（０．０７４ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋５７０．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ１．０２分（方法Ｃ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.15 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.87 - 6.91 (m, 1 H), 6.80 - 6.86 (m, 1 H), 6.71 - 6.78 (m, 1 H), 6.61 - 6.68 (m, 2 H), 6.56 - 6.61 (m, 1 H), 6.50- 7.43 (m, 2H), 6.30 (q, 1 H), 3.63 - 3.73 (m, 2 H), 3.52 - 3.61 (m, 4 H), 2.35 - 3.45 (m, 4 H), 1.85 (d, 3 H)。

実施例９１：３−［４−アミノ−１−（１−｛３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］インドリジン−２−イル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−フルオロフェノール

実施例８５と同様にして、ＤＭＥ（２１mL）、ＥｔＯＨ（３．９mL）及び飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（７．５mL）中の３−ヨード−１−（１−｛３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］インドリジン−２−イル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンＷ９（０．３２０ｇ、（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．０９４ｇ、０．６０mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０３２ｇ、０．０２７mmol）から開始し、８０℃で４時間加熱して調製した。後処理後、粗物質を、１１ｇBiotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって精製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた（０．０５７ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋５６４．０［ＭＨ］^＋、Ｒｔ３．８９分（方法Ｄ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.18 (br. s., 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.30 - 7.40 (m, 4 H), 6.86 - 6.89 (m, 1 H), 6.79 - 6.85 (m, 1 H), 6.63 - 6.73 (m, 3 H), 6.46 - 6.51 (m, 1 H), 6.32 - 7.30 (m, 2H), 6.25 (q, 1 H), 3.57- 3.66 (m, 4 H), 3.50 (s, 2 H), 2.33 - 2.42 (m, 4 H), 1.84 (d, 3 H)。

実施例９２：３−｛４−アミノ−１−［１−（３−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝インドリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−５−フルオロフェノール

実施例８５と同様にして、ＤＭＥ（１３mL）、ＥｔＯＨ（２．４mL）及び飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（４．８mL）中の１−［１−（３−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝インドリジン−２−イル）エチル］−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンＷ１０（０．１８８ｇ、（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．０６０ｇ、０．３８mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０２０ｇ、０．０１７mmol）から開始し、８０℃で４時間加熱して調製した。後処理後、粗物質を、１１ｇBiotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって精製した。塩基性条件下（方法Ｆ）の逆相半分取ＭＤＡＰによる更なる精製が必要であり、標記化合物を黄色の固体として与えた（０．０２２ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋５２２．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ１．０４分（方法Ｃ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.38 (br. s., 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.34 - 7.39 (m, 4 H), 6.87 (br. s., 1 H), 6.76 - 6.82 (m, 1 H), 6.59 - 6.73 (m, 3 H), 6.46 - 6.52 (m, 1 H), 6.23 (q, 1 H), 6.17 - 7.30 (m, 2H), 3.43 (s, 2 H), 2.18 (s, 6 H), 1.83 (d, 3 H)。

実施例９３：３−｛４−アミノ−１−［１−（３−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝インドリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−５−フルオロフェノール

実施例８５と同様にして、ＤＭＥ（６．３mL）、ＥｔＯＨ（１．２mL）及び飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２．３mL）中の１−［１−（３−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝インドリジン−２−イル）エチル］−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンＷ１１（０．０９１ｇ）、（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．０２９ｇ、０．１８７mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０１０ｇ、０．００９mmol）から開始し、８０℃で４時間加熱して調製した。後処理後、粗物質を、１１ｇBiotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって精製した。塩基性条件下（方法Ｆ）の逆相半分取ＭＤＡＰによる更なる精製が必要であり、標記化合物を白色の固体として与えた（０．０３２ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋５２２．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ１．０７分（方法Ｃ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.19 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.40 - 7.49 (m, 2 H), 7.28 - 7.36 (m, 2 H), 7.23 (br. s., 1 H), 6.88 - 6.92 (m, 1 H), 6.82 - 6.87 (m, 1 H), 6.64 - 6.74 (m, 3 H), 6.48 - 6.54 (m, 1 H), 6.20 (q, 1 H), 5.16 - 7.49 (m, 2H), 3.39 (br. s., 2 H), 2.14 (s, 6 H), 1.84 (d, 3 H)。

実施例９４：３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（１，３−チアゾール−５−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノール

実施例８５と同様にして、ＤＭＥ（３．５mL）、ＥｔＯＨ（０．６２mL）及び飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１．２mL）中の３−ヨード−１−｛１−［３−（１，３−チアゾール−５−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンＷ１２（０．０４２ｇ、０．０８６mmol）、（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．０１５ｇ、０．０９５mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５．０mg、０．００４３mmol）から開始し、８０℃で４時間加熱して調製した。後処理後、粗物質を、２８ｇ Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９４：６）によって精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（０．０１６ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４７２．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．９０分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.20 (br. s., 1 H), 9.29 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 6.89 - 6.92 (m, 1 H), 6.78 - 6.88 (m, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 6.59 - 6.69 (m, 2 H), 6.22 (q, 1 H), 6.12 - 7.72 (m, 2H), 1.88 (d, 3 H)。

実施例９５：１−（２−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝インドリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン

実施例８５と同様にして、ＤＭＥ（２．８mL）、ＥｔＯＨ（０．５０mL）及び飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（０．９５mL）中の１−［２−（１−｛４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝エチル）インドリジン−３−イル］ピロリジン−２−オンＷ１３（０．０３４mmol）、（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．０１２ｇ、０．０７６mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（４．０mg、０．００３mmol）から開始し、８０℃で４時間加熱し；追加の（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．０１２ｇ、０．０７６mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．００４ｇ、０．００３mmol）を加え、混合物を同温度で一晩加熱して調製した。後処理後、粗物質を、２ｇシリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９４：６）によって精製した。塩基性条件下（方法Ｆ）の逆相半分取ＭＤＡＰによる更なる精製が必要であり、標記化合物を桃色の固体として与えた（ジアステレオ異性体の混合物、１ＨＮＭＲによる比率約６５／３５）。（０．００４ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４７２．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．７８分（方法Ｃ）。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.38 (br. s., 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.41 - 7.45 (m, 1 H), 6.82 - 6.88 (m, 1 H), 6.70 - 6.81 (m, 2H), 6.53 - 6.64 (m, 3 H), 6.39 - 7.50 (m, 2 H), 6.11 (q, 1 H), 3.57 - 3.63 (m, 1 H), 2.90 - 2.97 (m, 1 H), 2.38 - 2.56 (m, 2 H), 2.12 - 2.20 (m, 1 H), 1.84 - 1.94 (m, 4 H)。スペクトルは最も豊富な異性体を参照。

実施例９６：３−（４−アミノ−１−｛１−［７−（ピリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノール

実施例８５と同様にして、ＤＭＥ（１２mL）、ＥｔＯＨ（１．８mL）及び飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（３．４２mL）中の粗３−ヨード−１−｛１−［７−（ピリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンＷ１５（０．０６０ｇ）、（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．０２７ｇ、０．１７mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（７．０mg、０．００６mmol）から開始し、８０℃で２時間加熱して調製した。後処理後、粗物質を、シリカ-NH Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９７：３）によって精製し；１０ｇシリカゲルBiotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９７：３）による更なる精製が必要であり、標記化合物を与えた（０．０１０ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４６７．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．７３分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.21 (s, 1 H), 8.71 - 8.75 (m, 1 H), 8.25 - 8.32 (m, 2 H), 8.13 (s, 1 H), 8.00 - 8.04 (m, 1 H), 7.92 (td, 1 H), 7.31 - 7.36 (m, 1 H), 7.04 (q, 1 H), 6.88 - 6.98 (m, 2 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.65 - 6.71 (m, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 6.40- 7.50 (m, 2H), 1.95 (d, 3 H)。

実施例９７：３−（４−アミノ−１−｛［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノール

実施例８５と同様にして、ＤＭＥ（４．５mL）、ＥｔＯＨ（０．６５mL）及び飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１．２mL）中の３−ヨード−１−｛［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンＷ１６（０．０２０ｇ、０．０４３mmol）、（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（７．３mg、０．０４７mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２．５mg、０．００２２mmol）から開始し、８０℃で一晩加熱して調製した。追加の（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（７．３mg、０．０４７mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２．５mg、０．００２２mmol）を加え、加熱を更に２時間続けた。後処理後、粗物質を、シリカ-NH Biotage SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８５：１５）によって精製して、標記化合物を与えた（０．０１２ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４５２．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．７８分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.17 (br. s., 1 H), 8.91 - 8.95 (m, 1 H), 8.75 - 8.80 (m, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.93 - 8.03 (m, 2 H), 7.44 (d, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 1 H), 6.90 - 6.93 (m, 1 H), 6.79 - 6.89 (m, 2 H), 6.61 - 6.70 (m, 2 H), 6.35 - 7.46 (m, 2H), 6.26 (s, 1 H), 5.79 (s, 2 H)。

実施例９８：３−（４−アミノ−１−｛［３−（ピリジン−３−イル）インドリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノール

実施例８５と同様にして、ＤＭＥ（７．５mL）、ＥｔＯＨ（１．２mL）及び飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２．１mL）中の３−ヨード−１−｛［３−（ピリジン−３−イル）インドリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンＷ１７（０．０３５ｇ、０．０７５mmol）、（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．０１５ｇ、０．０９７mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（４．３mg、０．００３７mmol）から開始し、８０℃で一晩加熱して調製した。後処理後、粗物質を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：２０）によって精製して、標記化合物を与えた（０．０１１ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４５２．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．７４分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.18 (br. s., 1 H), 8.84 (d, 1 H), 8.63 - 8.66 (m, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.04 - 8.09 (m, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.54 - 7.59 (m, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 6.88 - 6.91 (m, 1 H), 6.81 - 6.87 (m, 1 H), 6.74 - 6.80 (m, 1 H), 6.63 - 6.70 (m, 1 H), 6.54 - 6.60 (m, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 6.20 - 7.53 (m, 2H), 5.59 (s, 2 H)。

実施例９９：３−（４−アミノ−１−｛［３−（ピリジン−４−イル）インドリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノール

実施例８５と同様にして、ＤＭＥ（８mL）、ＥｔＯＨ（１．２mL）及び飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２．２mL）中の３−ヨード−１−｛［３−（ピリジン−４−イル）インドリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンＷ１８（０．０５５ｇ、０．１１８mmol）、（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．０２０ｇ、０．１３０mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（６．８mg、０．００６mmol）から開始し、８０℃で一晩加熱して調製した。追加の（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１当量）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（６．８mg、０．００６mmol）を加え、加熱を更に２時間続けた。後処理後、粗物質を、ｇ Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０）によって精製し；ＭｅＯＨ中の１Ｍアンモニアで溶離させるＳＣＸカートリッジ（１ｇ）での更なる精製が必要であり、標記化合物を与えた（０．００９ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４５２．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．６１分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.19 (br. s., 1 H), 8.70 - 8.76 (m, 2 H), 8.21 - 8.31 (m, 2 H), 7.71 - 7.77 (m, 2 H), 7.43 - 7.49 (m 1 H), 6.89 - 6.93 (m, 1 H), 6.77 - 6.88 (m, 2 H), 6.59 - 6.70 (m, 2 H), 6.40 (s, 1 H), 6.00 - 7.70 (m, 2H), 5.66 (s, 2 H)。

実施例１００：３−（４−アミノ−１−｛［７−（ピリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノール

実施例８５と同様にして、ＤＭＥ（５mL）、ＥｔＯＨ（０．７５mL）及び飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１．４２mL）中の３−ヨード−１−｛［７−（ピリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンＷ１９（０．０２６ｇ、０．０５mmol）、（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．０１１３ｇ、０．０７２mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２．９mg、０．００２５mmol）、８０℃で３時間加熱して調製した。後処理後、粗物質を、１０ｇ BiotageシリカゲルSNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって精製して、標記化合物を与えた（０．０１２ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４５３．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．６６分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.20 (s, 1 H), 8.74 - 8.77 (m, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 8.30 - 8.34 (m, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.93 - 8.00 (m, 2 H), 7.32 - 7.38 (m, 1 H), 6.90 - 6.95 (m, 1 H), 6.85 - 6.91 (m, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.63 - 6.69 (m, 1 H), 6.20 - 7.77 (m, 2 H), 6.12 (s, 1 H), 6.06 (s, 2 H)。

実施例１０１：３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノール

ＤＣＭ（０．５mL）中のtert−ブチル４−（２−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝インドリジン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシラートＸ（０．０２１ｇ、０．０３７mmol）の溶液に、０℃で、トリフルオロ酢酸（０．０１７mL、０．２２mmol）をゆっくり加え、溶液を室温で３日間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ水溶液とＤＣＭで分液し、水相をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５：１）の混合物で更に抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を、１ｇ C-18カートリッジでの逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ_２Ｏ＋０．１％ギ酸：ＣＨ_３ＣＮ＋０．１％ギ酸＝９５：５〜５０：５０）によって精製した。塩基性条件下（方法Ｆ）の逆相半分取ＭＤＡＰによる更なる精製が必要であり、標記化合物を橙色の固体として与えた（２mg）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋５７０．２［ＭＨ］^＋、Ｒｔ１．１７分（方法Ｃ）。
¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 8.27 (s, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 6.87 - 6.90 (m, 1 H), 6.80- 6.85 (m, 1 H), 6.59 - 6.66 (m, 3 H), 6.46 (t, 1 H), 6.37 (q, 1 H), 5.73 - 5.78 (m, 1 H), 3.35 - 3.38 (m, 2 H), 2.90 - 2.98 (m, 1 H), 2.80 - 2.90 (m, 1 H), 2.25 - 2.35 (m, 1 H), 1.94 - 2.05 (m, 4 H)
ＯＨ、ＮＨ及びＮＨ_２は、ＭｅＯＨとの化学交換のために視認できない。

実施例１０２：３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−オール

ＤＭＦ（０．５mL）中の３−ヨード−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンＷ２（０．０６０ｇ、０．１２５mmol）、プロパルギルアルコール（０．０３６mL、０．６２５mmol）、ＣｕＩ（８．３mg、０．０４４mmol）及びジエチルアミン（０．１３mL、１．２５mmol）の混合物を脱気し、次にＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（０．０１５ｇ、０．０２１mmol）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパッドに通して濾過し；濾液を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、１１ｇ Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ９０：１０）によって精製した。ＭｅＯＨ中の１Ｍアンモニアで溶離させるＳＣＸ（１ｇ）カートリッジでの更なる精製が必要であり、標記化合物を与えた（９．７mg）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４１０．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．６７分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.71 - 8.75 (m, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.93 (td, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.34 - 7.39 (m, 1 H), 6.79 - 6.86 (m, 1 H), 6.57 - 6.66 (m, 2 H), 6.44 (q, 1 H), 6.00 - 8.00 (m, 2H), 5.45 (t1 H), 4.40 (d, 2 H), 1.87 (d, 3 H)。

実施例１０３：５−（４−アミノ−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−チアゾール−２−アミン

ＤＣＭ（２mL）中のtert−ブチルＮ−［５−（４−アミノ−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバマートＹ（０．０６０ｇ、０．１０８mmol）の溶液に、０℃で、ＴＦＡ（０．０５０mL、０．６５０mmol）をゆっくり加え、次に、反応物を室温で３時間撹拌した。追加のＴＦＡ（０．６４８mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗物質を、１２ｇ Biotage C18 SNAPカートリッジでの逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ_２Ｏ＋０．１％ギ酸：アセトニトリル＋０．１％ギ酸＝９５：５〜７０：３０）によって精製して、標記化合物を与えた（０．０１４ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋４５４．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．５９分（方法Ａ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.72 - 8.76 (m, 1 H,) 8.64 (d, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.94 (td, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.35- 7.40 (m, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.27 (br. s, 2 H), 6.99 (br. s., 2 H), 6.78 - 6.85 (m, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 6.57 - 6.63 (m, 1 H), 6.42 (q, 1 H), 1.88 (d, 3 H)。

以下の表に見られる実施例１０４〜１１６、１１８〜１２３、１２５〜１４２、１４６〜１４８及び１５０は、以下に報告する好適な中間体から、実施例８５と同様の手順に従って調製され得る。

実施例１１７：３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（５−｛［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノール

ＤＭＥ（９．３ml）、ＥｔＯＨ（１．７mL）及び飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（３．５ml）中の粗３−ヨード−１−［１−（３−｛５−［（２，２，３，３，１１，１１，１２，１２−オクタメチル−４，１０−ジオキサ−７−アザ−３，１１−ジシラトリデカン−７−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝インドリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンＷ３２（０．２１４）、（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．０４４ｇ、０．２８５mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０１５ｇ、０．０１３mmol）の混合物を８０℃で３時間加熱した。混合物を水とＤＣＭで分液し、水相をＤＣＭで抽出し；合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＨ中の１M ＨＣｌ水溶液（ＥｔＯＨ中の３７％ＨＣｌ水溶液から調製）（３．５mL）に溶解し、混合物をr.t.で３時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗物質をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカートリッジ（１ｇ）上にＭｅＯＨで洗浄してチャージし、次にＭｅＯＨ中の１M ＮＨ_３で溶離した。塩基性フラクションを蒸発させ、残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８５：１５）によって精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた（０．０４０ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋５８３．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．６２分（方法Ａ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.18 (s, 1 H), 8.65 - 8.68 (m, 1 H), 8.60 (d, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.87 (dd, 1 H),7.70 (d, 1 H), 7.46 - 7.50 (m, 1 H), 6.90 - 6.93 (m, 1 H), 6.83 - 6.89 (m, 1 H), 6.76 - 6.82 (m, 1 H), 6.64 - 6.69 (m, 2 H), 6.55 - 6.61 (m, 1 H), 6.49 (q, 1 H), 6.20 - 7.30 (m, 2 H), 4.43 (t, 2 H), 3.76 (s, 2 H), 3.46 - 3.56 (m, 4 H), 2.60 (t, 4 H), 1.90 (d, 3 H)。

実施例１２４：３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）−１−（トリフルオロメチル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノール

工程１：３−｛３−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］−５−フルオロフェニル｝−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）−１−（トリフルオロメチル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン１２４ａ

脱水ＴＨＦ（３mL）中の１−［３−（ピリジン−２−イル）−１−（トリフルオロメチル）インドリジン−２−イル］エタン−１−オールＭ４１（０．０６５ｇ、０．２１mmol）、３−｛３−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］−５−フルオロフェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンＡＡ７（０．０９１ｇ、０．２５mmol）及びＰＰｈ３（０．０７２ｇ、０．２７mmol）の混合物に、ＴＨＦ（１mL）中のＤＩＡＤ（０．０４９ml、０．２５mmol）の溶液を滴下し、反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、粗物質を、Biotageシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって精製して、粗標記化合物を与え（０．１００ｇ）、これを追加の精製なしに使用した。ＭＳ／ＥＳＩ^＋６４８．４［ＭＨ］^＋、Ｒｔ１．５６（方法Ａ）。

工程２：３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）−１−（トリフルオロメチル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノール１２４
ＴＨＦ（１．７ml）中の粗３−｛３−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］−５−フルオロフェニル｝−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）−１−（トリフルオロメチル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン１２４ａ（０．１００ｇ）の溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（０．２３ml、０．２３mmol）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次にＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。相を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、Biotageシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：３）によって精製した。得られた生成物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって更に精製して、標記化合物を得た（４．５mg）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋５３４．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ１．００（方法Ａ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.23 (br. s., 1 H), 8.58 - 8.61 (m, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.74 - 7.83 (m, 2 H), 7.64 - 7.69 (m, 1 H), 7.47 - 7.51 (m, 1 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H), 7.13 - 7.18 (m, 1 H), 6.73 - 6.81 (m, 2 H), 6.67 - 6.72 (m, 1 H), 6.64 (dt, 1 H), 6.31 (q, 1 H), 6.00 - 7.73 (m, 2 H), 1.91 (d, 3 H)。

実施例１４３：３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（｛９−メチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル｝メチル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノール

工程１：tert−ブチル９−［（２−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝インドリジン−３−イル）メチル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート１４３ａ

実施例８５と同様にして、ＤＭＥ（１８ml）、ＥｔＯＨ（３mL）及び飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（５．５ml）中の粗tert−ブチル９−｛［２−（１−｛４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝エチル）インドリジン−３−イル］メチル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラートＷ５６（０．３７０ｇ）、（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．１２９ｇ、０．８２８mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０３２ｇ、０．０２８mmol）から開始し、８０℃で一晩加熱して調製し；後処理後、粗物質を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって精製して、標記化合物を与えた（０．０１７ｇ、０．０２６mmol）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋６５５．５［ＭＨ］^＋、Ｒｔ１．４６分（方法Ｊ）。

工程２：３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（｛９−メチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル｝メチル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノール１４３
脱水ＴＨＦ（８mL）中のtert−ブチル９−［（２−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝インドリジン−３−イル）メチル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート１４３ａ（１７mg、０．０２６mmol）及びＴＨＦ中の１M ＬｉＡｌＨ_４（０．１５６mL、０．１５６mmol）の混合物を、窒素下、６５℃で２時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、硫酸ナトリウム十水和物を加え、混合物を室温で０．５時間撹拌し、次に固体を濾別し、濾液を蒸発させた。得られた粗物質を、シリカＮＨカートリッジでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０）によって精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（５mg）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋５６９．６［ＭＨ］^＋、Ｒｔ１．０９分（方法Ｊ）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.20 (br. s., 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 6.75 - 6.87 (m, 2 H), 6.60 - 6.71 (m, 3 H), 6.55 (t, 1 H), 6.36 (q, 1 H), 6.85 (br. s, 2 H), 3.82 (d, 1 H), 3.67 (d, 1 H), 2.12 - 2.22 (m, 4 H), 2.09 (s, 3 H), 1.90 (d, 3 H), 1.85 - 2.03 (m, 4 H), 1.10 - 1.29 (m, 8 H)。

実施例１４４：３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（｛７−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝メチル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノール

工程１：tert−ブチル２−［（２−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝インドリジン−３−イル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート１４４ａ

実施例８５と同様にして、ＤＭＥ（４ml）、ＥｔＯＨ（０．５mL）及び飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１．４ml）中の粗tert−ブチル２−｛［２−（１−｛４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝エチル）インドリジン−３−イル］メチル｝−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラートＷ５７（０．０５６ｇ）、（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．０２７ｇ、０．１７４mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０１０ｇ、０．００８７mmol）から開始し、８０℃で一晩加熱して調製し；後処理後、粗物質を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８５：１５）によって精製して、標記化合物を淡褐色の固体として与えた（０．０２４ｇ、０．０３８mmol）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋６２７．６［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．７７分（方法Ａ）。

工程２：３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（｛７−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝メチル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノール１４４
実施例１４３、工程２と同様にして、tert−ブチル２−［（２−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝インドリジン−３−イル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート１４４ａ（２４mg、０．０３８mmol）から開始し、６５℃で一晩加熱して調製し、シリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０）によって精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（６mg）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋５４１．５［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．８８分（方法Ｊ）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.15 (br. s., 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 6.85 - 6.91 (m, 1 H), 6.78 - 6.83 (m, 1 H), 6.60 - 6.71 (m, 3 H), 6.51 - 6.57 (m, 1 H), 6.41 (q, 1 H), 6.32 - 8.39 (m, 2 H), 3.69 - 4.07 (m, 2 H), 2.52 - 2.63 (m, 4 H), 1.80 - 2.22 (m, 10 H), 1.36 - 1.51 (m, 4 H)。

実施例１４５：３−｛１−［１−（３−｛［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］メチル｝インドリジン−２−イル）エチル］−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−５−フルオロフェノール

工程１：tert−ブチル（３ａＲ，６ａＳ）−５−［（２−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝インドリジン−３−イル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート１４５ａ

実施例８５と同様にして、ＤＭＥ（８．６ml）、ＥｔＯＨ（１．６mL）及び飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（３．３ml）中の粗tert−ブチル（３ａＲ，６ａＳ）−５−｛［２−（１−｛４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝エチル）インドリジン−３−イル］メチル｝−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートＷ５８（０．１５２ｇ）、（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．０４１ｇ、０．２６６mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０１４ｇ、０．０１２mmol）から開始し、８０℃で３時間加熱して調製し；後処理後、粗物質を、Biotageシリカ-NH SNAPカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０）によって精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた（０．０３２ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋６１３．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ１．２３分（方法Ｃ）。

工程２：３−｛１−［１−（３−｛［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］メチル｝インドリジン−２−イル）エチル］−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−５−フルオロフェノール１４５
実施例１４３、工程２と同様にして、tert−ブチル（３ａＲ，６ａＳ）−５−［（２−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝インドリジン−３−イル）メチル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート１４５ａ（１８mg、０．０２９mmol）から開始し、６５℃で一晩加熱して調製し、シリカ-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９９：１〜９０：１０）によって精製して、標記化合物をガラス質の固体として与えた（２．８mg）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋５２７．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．９９分（方法Ｃ）。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.28 (s, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 6.86 - 6.89 (m, 1 H), 6.80 - 6.85 (m, 1 H), 6.59 - 6.71 (m, 3 H), 6.42 - 6.53 (m, 2 H), 3.84 - 4.09 (m, 2 H), 2.74 - 2.88 (m, 2 H), 2.52 - 2.69 (m, 2 H), 2.28 - 2.39 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.18 - 2.24 (m, 1 H), 1.99 (d, 3 H), 1.96 - 2.16 (m, 3 H)。

実施例１４９：３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（１−｛２−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノール

実施例１１７と同様にして、３−ヨード−１−［１−（３−｛１−［２−（２，２，３，３，１１，１１，１２，１２−オクタメチル−４，１０−ジオキサ−７−アザ−３，１１−ジシラトリデカン−７−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝インドリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンＷ６２（０．１８０ｇ）及び（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（３９．７mg、０．２５mmol）から開始して調製した。後処理後、粗物質をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカートリッジ（１０ｇ）上にＭｅＯＨで洗浄してチャージし、次にＭｅＯＨ中の１M ＮＨ_３で溶離した。塩基性フラクションを蒸発させ、残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０）によって精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた（８．７mg）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋５８６．５［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．６３分（方法Ａ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.69 - 8.73 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.97 (d, 1 H), 7.41 - 7.45 (m, 1H), 6.94 - 6.97 (m, 1 H), 6.87 - 6.92 (m, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 6.69 - 6.75 (m, 1 H), 6.66 (dt, 1 H), 6.56 - 6.62 (m, 2 H), 6.50 (q, 1 H), 6.46 - 7.30 (m, 2 H), 4.19 - 4.43 (m, 4 H), 3.39 (t, 4 H), 2.99 (t, 2 H), 2.60 (t, 4 H), 1.88 (d, 3 H)。

実施例９３ａ（エナンチオマー１）及び実施例９３ｂ（エナンチオマー２）：３−｛４−アミノ−１−［１−（３−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝インドリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−５−フルオロフェノール

実施例９３に記載したラセミ体の３−｛４−アミノ−１−［１−（３−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝インドリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−５−フルオロフェノール（０．３３０ｇ）をＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ１／１（１４０ml）に溶解し、キラル分取液体クロマトグラフィーによるキラル分割に供した。条件：カラム：Chiralpak AD-H（２５×３．０cm）、５μ；移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）８５／１５％ v/v；ＵＶ検出：２２０nM；流速：３４mL／分；注入：１０．８mg。
化合物９３ａを、最初に溶離したエナンチオマーとして、淡褐色の固体として得た（０．１０５ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋５２２．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．７０分（方法Ａ）。キラルＨＰＬＣ方法Ｋ：Ｒｔ＝７．３分、１００％ｅｅ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.16 (br. s., 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.78 - 7.83 (m, 1 H), 7.40 - 7.48 (m, 2 H), 7.28 - 7.34 (m, 2 H), 7.22 (s, 1 H), 6.88 - 6.92 (m, 1 H), 6.80 - 6.87 (m, 1 H), 6.62 - 6.74 (m, 3 H), 6.54 - 8.10 (m, 2 H), 6.47 - 6.53 (m, 1 H), 6.20 (q, 1 H), 3.32 - 3.40 (m, 2 H), 2.12 (s, 6 H), 1.83 (d, 3 H)。
化合物９３ｂを、二番目に溶離したエナンチオマーとして、淡褐色の固体として得た（０．１０３ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋５２２．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．６９分（方法Ａ）。キラルＨＰＬＣ方法Ｋ：Ｒｔ＝１０．５分、１００％ｅｅ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.15 (br. s., 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.78 - 7.83 (m, 1 H), 7.40 - 7.48 (m, 2 H), 7.28 - 7.34 (m, 2 H), 7.22 (s, 1 H), 6.88 - 6.92 (m, 1 H), 6.80 - 6.87 (m, 1 H), 6.62 - 6.74 (m, 3 H), 6.54 - 8.10 (m, 2 H), 6.47 - 6.53 (m, 1 H), 6.20 (q, 1 H), 3.32 - 3.40 (m, 2 H), 2.12 (s, 6 H), 1.83 (d, 3 H)。

実施例１０８ａ（エナンチオマー１）及び実施例１０８ｂ（エナンチオマー２）：３−［４−アミノ−１−（１−｛３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］インドリジン−２−イル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−フルオロフェノール

実施例１０８に記載したラセミ体の３−［４−アミノ−１−（１−｛３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］インドリジン−２−イル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−フルオロフェノール（０．０６３ｇ）をＥｔＯＨ（８ml）に溶解し、キラル分取液体クロマトグラフィーによるキラル分割に供した。条件：カラム：Chiralpak AD-H（２５×２cm）、５um；移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）７０／３０％ v/v；ＵＶ検出：２２０nM；流速：１４mL／分；注入：９mg。
化合物１０８ａを最初に溶離したエナンチオマーとして得た（２３mg）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋５６５．４［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．６５分（方法Ａ）。キラルＨＰＬＣ方法Ｌ：Ｒｔ＝１２．８分、１００％ｅｅ。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.18 (br. s., 1 H), 8.57 - 8.62 (m, 2 H), 8.17 (s, 1 H), 7.77 (dd, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.48 - 7.53 (m, 1 H), 6.86 - 6.90 (m, 1 H), 6.77 - 6.86 (m, 2 H), 6.71 (s, 1 H), 6.66 (dt, 1 H), 6.57 - 6.63 (m, 1 H), 6.52 (q, 1 H), 6.10 - 7.44 (m, 2 H), 3.59 - 3.65 (m, 4 H), 3.51 - 3.59 (m, 2 H), 2.36 - 2.44 (m, 4 H), 1.92 (d, 3 H)。
化合物１０８ｂを二番目に溶離したエナンチオマーとして得た（１９mg）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋５６５．４［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．６４分（方法Ａ）。キラルＨＰＬＣ方法Ｌ：Ｒｔ＝１６．０分、９７．６％ｅｅ。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.20 (br. s., 1 H), 8.57 - 8.62 (m, 2 H), 8.17 (s, 1 H), 7.77 (dd, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.48 - 7.53 (m, 1 H), 6.86 - 6.90 (m, 1 H), 6.77 - 6.86 (m, 2 H), 6.71 (s, 1 H), 6.66 (dt, 1 H), 6.57 - 6.63 (m, 1 H), 6.52 (q, 1 H), 6.10 - 7.44 (m, 2 H), 3.59 - 3.66 (m, 4 H), 3.51 - 3.59 (m, 2 H), 2.36 - 2.45 (m, 4 H), 1.92 (d, 3 H)。

実施例１１４ａ（エナンチオマー１）及び実施例１１４ｂ（エナンチオマー２）：３−｛４−アミノ−１−［１−（３−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝インドリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−５−フルオロフェノール

実施例１１４に記載したラセミ体の３−｛４−アミノ−１−［１−（３−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝インドリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−５−フルオロフェノール（０．２６６ｇ）をエタノール１０ml＋ｎ−ヘキサン４mlに溶解し、キラル分取液体クロマトグラフィーによるキラル分割に供した。条件：カラム：Chiralpak AD-H（２５×２．０cm）、５μm；移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）８０／２０％v/v；ＵＶ検出：２２０nM；流速：１８mL／分；注入：２８．５mg。
化合物１１４ａを、最初に溶離したエナンチオマーとして、黄色の固体として得た（０．０９１ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋５７８．４［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．６４分（方法Ａ）。キラルＨＰＬＣ方法Ｍ：Ｒｔ＝８．８分、１００％ｅｅ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.18 (br. s., 1 H), 8.54 - 8.60 (m, 2 H), 8.15 (s, 1 H), 7.72 (dd, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.47 - 7.51 (m, 1 H), 6.86 - 6.89 (m, 1 H), 6.76 - 6.84 (m, 2 H), 6.69 (s, 1 H), 6.64 (dt, 1 H), 6.55 - 6.60 (m, 1 H), 6.51 (q, 1 H), 6.10 - 7.30 (m, 2 H), 3.48 - 3.58 (m, 2 H), 2.22 - 2.49 (m, 8 H), 2.16 (s, 3 H), 1.90 (d, 3 H)。
化合物１１４ｂを、二番目に溶離したエナンチオマーとして、黄色の固体として得た（０．０９１ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋５７８．４［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．６４分（方法Ａ）。キラルＨＰＬＣ方法Ｍ：Ｒｔ＝１５．３分、１００％ｅｅ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.17 (br. s., 1 H), 8.54 - 8.60 (m, 2 H), 8.15 (s, 1 H), 7.72 (dd, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.47 - 7.51 (m, 1 H), 6.86 - 6.89 (m, 1 H), 6.76 - 6.84 (m, 2 H), 6.69 (s, 1 H), 6.64 (dt, 1 H), 6.55 - 6.60 (m, 1 H), 6.51 (q, 1 H), 6.10 - 7.30 (m, 2 H), 3.48 - 3.58 (m, 2 H), 2.22 - 2.49 (m, 8 H), 2.16 (s, 3 H), 1.90 (d, 3 H)。

実施例１１７ａ（エナンチオマー１）及び実施例１１７ｂ（エナンチオマー２）：３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（５−｛［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノール

実施例１１７に記載したラセミ体の３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（５−｛［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノール（０．０３０ｇ）を（エタノール／ｎ−ヘキサン１／１）３mlに溶解し、キラル分取液体クロマトグラフィーによるキラル分割に供した。条件：カラム：Chiralpak AD-H（２５×２．０cm）、５μm；移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール／メタノール１／１＋０．１％イソプロピルアミン）７５／２５％ v/v；ＵＶ検出：２２０nM；流速：１７mL／分；注入：８mg。
化合物１１７ａを、最初に溶離したエナンチオマーとして得た（０．０１２ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋５８３．４［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．６０分（方法Ａ）。キラルＨＰＬＣ方法Ｎ：Ｒｔ＝５．３分、１００％ｅｅ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.75 - 10.50 (m, 1 H), 8.65 - 8.68 (m, 1 H), 8.58 - 8.62 (m, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.87 (dd, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.46 - 7.50 (m, 1 H), 6.88 - 6.91 (m, 1 H), 6.76 - 6.86 (m, 2 H), 6.62 - 6.68 (m, 2 H), 6.55 - 6.61 (m, 1 H), 6.49 (q, 1 H), 6.20 - 7.30 (m, 2 H), 4.45 (br. s., 2 H), 3.76 (s, 2 H), 3.51 (t, 4 H), 2.60 (t, 4 H), 1.90 (d, 3 H)。
化合物１１７ｂを二番目に溶離したエナンチオマーとして得た（０．０１２ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋５８３．４［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．６０分（方法Ａ）。キラルＨＰＬＣ方法Ｎ：Ｒｔ＝７．７分、１００％ｅｅ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.17 (s, 1 H), 8.65 - 8.68 (m, 1 H), 8.58 - 8.62 (m, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.87 (dd, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.46 - 7.50 (m, 1 H), 6.90 - 6.93 (m, 1 H), 6.84 - 6.89 (m, 1 H), 6.76 - 6.82 (m, 1 H), 6.64 - 6.69 (m, 2 H), 6.55 - 6.61 (m, 1 H), 6.49 (q, 1 H), 6.20 - 7.30 (m, 2 H), 4.43 (t, 2 H), 3.76 (s, 2 H), 3.47 - 3.55 (m, 4 H), 2.60 (t, 4 H), 1.90 (d, 3 H)。

実施例１２１ａ（エナンチオマー１）及び実施例１２１ｂ（エナンチオマー２）：４−（２−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝インドリジン−３−イル）−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン

実施例１２１に記載したラセミ体の４−（２−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝インドリジン−３−イル）−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（０．２２５ｇ）を（エタノール／ｎ−ヘキサン１／１）５０mlに溶解し、キラル分取液体クロマトグラフィーによるキラル分割に供した。条件：カラム：Chiralpak IC（２５×２．０cm）、５μm；移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）７５／２５％ v/v；ＵＶ検出：２２０nM；流速：１９mL／分；注入：２２mg。
化合物１２１ａを、最初に溶離したエナンチオマーとして得た（０．０７４ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋５９５．４［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．６７分（方法Ｊ）。キラルＨＰＬＣ方法Ｏ：Ｒｔ＝１４．９分、９８％ｅｅ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.17 (br.s., 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.02 - 8.06 (m, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.45 - 7.50 (m, 1 H), 6.89 - 6.92 (m, 1 H), 6.84 - 6.89 (m, 1 H), 6.75 - 6.81 (m, 1 H), 6.63 - 6.71 (m, 2 H), 6.57 - 6.63 (m, 1 H), 6.42 - 6.46 (m, 1 H), 6.29 - 6.37 (m, 2 H), 6.00 - 7.40 (m, 2 H), 3.98 - 4.05 (m, 2 H), 3.54 - 3.62 (m, 4 H), 2.55 - 2.61 (m, 2 H), 2.43 - 2.50 (m, 4 H), 1.89 (d, 3 H)。
化合物１２１ｂを二番目に溶離したエナンチオマーとして得た（０．０７６ｇ）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋５９５．４［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．６４分（方法Ｊ）。キラルＨＰＬＣ方法Ｏ：Ｒｔ＝１７．９分、９８％ｅｅ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.19 (br.s., 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.02 - 8.06 (m, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.45 - 7.50 (m, 1 H), 6.89 - 6.92 (m, 1 H), 6.84 - 6.89 (m, 1 H), 6.75 - 6.81 (m, 1 H), 6.63 - 6.71 (m, 2 H), 6.57 - 6.63 (m, 1 H), 6.42 - 6.46 (m, 1 H), 6.29 - 6.37 (m, 2 H), 6.00 - 7.40 (m, 2 H), 3.98 - 4.06 (m, 2 H), 3.54 - 3.62 (m, 4 H), 2.55 - 2.62 (m, 2 H), 2.43 - 2.50 (m, 4 H), 1.89 (d, 3 H)。

実施例１２７ａ（エナンチオマー１）及び実施例１２７ｂ（エナンチオマー２）：２−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−３−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝インドリジン−１−カルボニトリル

実施例１２７に記載したラセミ体の２−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−３−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝インドリジン−１−カルボニトリル（０．１４６ｇ）をエタノール／ｎ−ヘキサン（１／１）７mlに溶解し、キラル分取液体クロマトグラフィーによるキラル分割に供した。条件：カラム：Chiralpak AD-H（２５×２．０cm）、５μm；移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）７５／２５％ v/v；ＵＶ検出：２２０nM；流速：１７mL／分；注入：１０．４mg。
化合物１２７ａを最初に溶離したエナンチオマーとして得た（５３．７mg）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋５４７．４［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．６４分（方法Ａ）。キラルＨＰＬＣ方法Ｐ：Ｒｔ＝５．７分、１００％ｅｅ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.19 (br. s., 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.43 - 7.49 (m, 1 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 1 H), 7.17 - 7.26 (m, 2 H), 6.84 - 6.92 (m, 3 H), 6.64 (dt, 1 H), 6.17 (q, 1 H), 6.10 -7.80 (m, 2 H), 3.30 - 3.40 (m, 2 H), 2.10 (s, 6 H), 1.93 (d, 3 H)。
化合物１２７ｂを二番目に溶離したエナンチオマーとして得た（５２．８mg）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋５４７．３［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．６４分（方法Ａ）。キラルＨＰＬＣ方法Ｐ：Ｒｔ＝７．５分、９９．６％ｅｅ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.19 (br. s., 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.43 - 7.49 (m, 1 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 1 H), 7.17 - 7.26 (m, 2 H), 6.84 - 6.92 (m, 3 H), 6.64 (dt, 1 H), 6.17 (q, 1 H), 6.10 -7.80 (m, 2 H), 3.30 - 3.40 (m, 2 H), 2.10 (s, 6 H), 1.93 (d, 3 H)。

実施例１３３ａ（エナンチオマー１）及び実施例１３３ｂ（エナンチオマー２）：４−（２−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝インドリジン−３−イル）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン

実施例１３３に記載したラセミ体の４−（２−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝インドリジン−３−イル）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（５５．０mg）をエタノール１１mlに溶解し、キラル分取液体クロマトグラフィーによるキラル分割に供した。条件：カラム：Chiralpak IC（２５×２．０cm）、５μ；移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）７０／３０％ v/v；ＵＶ検出：２２０nM；流速：１５mL／分；注入：５mg。
化合物１３３ａを最初に溶離したエナンチオマーとして得た（１７．３mg）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋５５３．５［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．６３分（方法Ａ）。キラルＨＰＬＣ方法Ｑ：Ｒｔ＝７．７分、１００％ｅｅ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.17 (br. s., 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.45 - 7.49 (m, 1 H), 6.90 - 6.92 (m, 1 H), 6.84 - 6.89 (m, 1 H), 6.75 - 6.81 (m, 1 H), 6.63 - 6.70 (m, 2 H), 6.57 - 6.62 (m, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 6.28 - 6.36 (m, 2 H), 6.00 - 7.40 (m, 2 H), 3.99 (t, 2 H), 2.51 - 2.55 (m, 2 H), 2.22 (s, 6 H), 1.89 (d, 3 H)。
化合物１３３ｂを二番目に溶離したエナンチオマーとして得た（１９．７mg）。ＭＳ／ＥＳＩ^＋５５３．５［ＭＨ］^＋、Ｒｔ０．６３分（方法Ａ）。キラルＨＰＬＣ方法Ｑ：Ｒｔ＝８．９分、９６．８％ｅｅ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.19 (br. s., 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.45 - 7.49 (m, 1 H), 6.90 - 6.92 (m, 1 H), 6.84 - 6.89 (m, 1 H), 6.75 - 6.81 (m, 1 H), 6.63 - 6.70 (m, 2 H), 6.57 - 6.62 (m, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 6.28 - 6.36 (m, 2 H), 6.00 - 7.40 (m, 2 H), 3.99 (t, 2 H), 2.51 - 2.55 (m, 2 H), 2.22 (s, 6 H), 1.89 (d, 3 H)。

本発明の化合物の薬理活性
無細胞アッセイにおけるＰＩ３Ｋ酵素阻害活性のインビトロ決定
ヒト組換えタンパク質ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ及びＰＩ３Ｋδを、Millipore Ltd（Billerica, MA）から購入した。化合物をＤＭＳＯ中に０．５mMで溶解し、化合物のＰＩ３Ｋに対する活性について、ADP-Glo（商標）キナーゼアッセイ（Promega, Madison WI）を使用し製造業者の説明書に従って異なる濃度で試験した。

簡単に述べると、キナーゼ反応を３８４ウェル白色プレート（Greiner Bio-One GmbH, Frickenhausen）で実施した。各ウェルに、試験化合物０．１μlと、５０μM ＰＩ及びＰＳ基質（Ｌ−α−ホスファチジルイノシトールナトリウム塩及びＬ−α−ホスファチジル−Ｌ−セリン、Sigma-Aldrich, St. Louis MO）を含有する２×反応緩衝液（４０mM トリスｐＨ７．５、０．５mM ＥＧＴＡ、０．５mM Ｎａ_３ＶＯ_４、５mM β−グリセロリン酸、０．１mg/ml ＢＳＡ、１mM ＤＴＴ）２．５μlと、ＰＩ３Ｋ組換えタンパク質（ＰＩ３Ｋγ ０．２５ng/μl、ＰＩ３Ｋδ １ng/μl、ＰＩ３Ｋα ０．１２５ng/μl、ＰＩ３Ｋβ １ng/μl）をロードした。

２×ＡＴＰ溶液２．５μlを各ウェルに添加することによって反応を開始し（終濃度：ＰＩ３Ｋγ ＡＴＰ３０μM；ＰＩ３Ｋδ ＡＴＰ８０μM；ＰＩ３Ｋα ＡＴＰ５０μM；ＰＩ３Ｋβ ＡＴＰ１００μM）、室温で６０分間インキュベートした。その後、各キナーゼ反応物をADP-Glo（商標）試薬５μlと４０分間インキュベートし、消費されていないＡＴＰの枯渇を可能にした。次に、各ウェルにキナーゼ検出試薬（１０μl）を加えてＡＤＰをＡＴＰへと変換し、ルシフェラーゼ／ルシフェリン反応を使用して新たに合成したＡＴＰを測定できた。６０分間のインキュベーションに続いて、Wallac EnVision（登録商標）マルチラベルリーダー（PerkinElmer, Waltham MA）を使用して発光シグナルを測定した。

Microsoft Excel（Microsoft, Redmont, WA）用のXLfitの４パラメータ・ロジスティックモデル（IDBS, Guilford, UK）を使用して、曲線適合及びＩＣ５０算出を実施した。

本発明に係る代表的な化合物は、ＩＣ５０＜１μMを示し、特に本明細書上記のＰＩ３Ｋデルタ阻害アッセイにおいては、いくつかは１０nMよりも更に低かった。

個々の化合物についての結果を以下の表１に提供する。

Claims

式（Ｉ）：

［式中、
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３及びＸ_４は全てＣＨ基であるか、又はＸ_１、Ｘ_２、Ｘ_３及びＸ_４の少なくとも１つは窒素原子でありかつ他のものはＣＨ基であり、
各Ｒは、存在する場合、以下：−ＯＲ_５、−ＳＲ_５、−Ｓ（Ｏ）_ｑ−Ｒ_７、ハロゲン、−ＮＲ_１０Ｒ_１１、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アミノアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_５−Ｃ_７）シクロアルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）ヒドロキシアルキニルからなる群より、並びにアリール、ヘテロアリール及び（Ｃ_３−Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル（その各々は、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アミノアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_５−Ｃ_７）シクロアルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）ヒドロキシアルキニルから選択される１以上の基で、順に場合によりかつ独立して置換されている）から選択される基より、選択され；
Ｒ_１は、−Ｈ、−ＯＲ_６、−ＳＲ_６、−Ｓ（Ｏ）_ｑ−Ｒ_８、ハロゲン、−ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１６、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アミノアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_５−Ｃ_７）シクロアルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）ヒドロキシアルキニルからなる群より、並びにアリール、ヘテロアリール及び場合によりオキソで置換されている（Ｃ_３−Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル（その各々は、ハロゲン、−ＮＲ_２２Ｒ_２３、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_２２Ｒ_２３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アミノアルコキシル、場合によりオキソで置換されている（Ｃ_３−Ｃ_６）ヘテロシクロアルキルオキシル又は場合によりオキソで置換されている（Ｃ_３−Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、及び（Ｃ_２−Ｃ_６）ヒドロキシアルキニルから選択される１以上の基で、順に場合によりかつ独立して置換されている）から選択される基より、選択され；
Ｒ_２は、−Ｈ、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｓ（Ｏ）_ｑ−Ｒ_１７、ハロゲン、−ＮＲ_１４Ｒ_１５、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１４Ｒ_１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１８、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アミノアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_５−Ｃ_７）シクロアルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）ヒドロキシアルキニルからなる群より、並びにアリール、ヘテロアリール及び（Ｃ_３−Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル（その各々は、ハロゲン；−ＮＲ_２４Ｒ_２５、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_２４Ｒ_２５、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、及び（Ｃ_２−Ｃ_６）ヒドロキシアルキニルから選択される１以上の基で、順に場合によりかつ独立して置換されている）から選択される基より、選択され；
Ｒ_３は、Ｈ及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択され；
Ｒ_４は、Ｈであり；
Ｃｙは、Ｉ−１〜Ｉ−５からなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここで、（Ｉ−１）が３Ｈ−プリン−３−イルであり、（Ｉ−２）が９Ｈ−プリン−９−イルであり、（Ｉ−３）が９Ｈ−プリン−６−イルであり、（Ｉ−４）が１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イルであり、（Ｉ−５）が６−オキソ−５Ｈ−，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルであり；その各々は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＲ_１９Ｒ_２０、−ＣＨ_２ＮＲ_１９Ｒ_２０；−ＣＮ、−ＣＨ（Ｏ）、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１９Ｒ_２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２１、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、及び（Ｃ_２−Ｃ_６）ヒドロキシアルキニルから選択される１以上の基によって、並びにアリール、ヘテロアリール及び場合によりオキソで置換されている（Ｃ_３−Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル（その各々は、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ＩＲ^ＩＩＩ、−ＮＲ^ＩＩＩＳ（Ｏ）_２Ｒ^ＩＩ、−ＮＲ^ＩＲ^ＩＩＩ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及び（Ｃ_３−Ｃ_６）ヘテロシクロアルキルから選択される１以上の基で、順に場合によりかつ独立して置換されている）から選択される基によって、場合によりかつ独立して置換されており；
ここで、Ｒ^Ｉ、Ｒ^ＩＩ及びＲ^ＩＩＩは、同じであるか又は異なり、−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及びアルカノイルからなる群より独立して選択され；
Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_９、Ｒ_１６、Ｒ_１８及びＲ_２１は、同じであるか又は異なり、−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アミノアルキル、アルカノイル及びアリールアルカノイルからなる群より独立して選択され；
Ｒ_７、Ｒ_８及びＲ_１７は、同じであるか又は異なり、ＮＲ_１２Ｒ_１３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アミノアルキルからなる群より、又はアリール、ヘテロアリール及び（Ｃ_３−Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル（その各々は、ハロゲン、−ＮＲ_２２Ｒ_２３、−ＣＨ_２ＮＲ_２２Ｒ_２３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、及び（Ｃ_２−Ｃ_６）ヒドロキシアルキニルから選択される１以上の基で、順に場合によりかつ独立して置換されている）から選択される基より、独立して選択され；
Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５、Ｒ_１９、Ｒ_２０、Ｒ_２２、Ｒ_２３、Ｒ_２４及びＲ_２５は、同じであるか又は異なり、−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ヒドロキシアルキル及びアルカノイルからなる群より独立して選択されるか、又は、これらが連結している窒素原子、Ｒ_１０及びＲ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１３、Ｒ_１４及びＲ_１５、Ｒ_１９及びＲ_２０、Ｒ_２２及びＲ_２３、Ｒ_２４及びＲ_２５のいずれか１つと一緒になって、Ｏ、Ｓ、Ｎ、及びＮＨから選択される１つの追加のヘテロ原子又はヘテロ原子の基を場合により含有する５〜６員複素環を形成してよく；ここで、該複素環は、オキソ（＝Ｏ）置換基を有していてもよく；ここで、該複素環は、環内の置換に利用可能な位置上でメチルによって更に置換されていてもよく；
Ｚは、存在する場合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）_２−から選択される原子又は基であり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、１又は２であり、
ｐは、０又は１〜３の範囲の整数であり、
ｑは、１〜２の範囲の整数である］
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
ジアステレオ異性体の混合物として存在する、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_３が、メチルであり；
Ｒ_４が、Ｈであり；
Ｃｙが、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル（Ｉ−４）であり、これが、−ＮＲ_１９Ｒ_２０及びアリール（ＯＨ及びハロゲンから選択される１以上の基によって場合により置換されている）から選択される１以上の基によって場合によりかつ独立して置換されている、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
Ｒ_１が、４−モルホリノメチルであり；
Ｒ_３が、メチルであり；
Ｒ_４が、Ｈであり；
Ｃｙが、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル（Ｉ−４）であり、これが、−ＮＨ_２によって４位でかつ３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルによって３位で置換されている、請求項３に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３及びＸ_４が全て、ＣＨ基であり；
Ｒが、メチルから選択されるＣ_１−Ｃ_６アルキル、トリフルオロメチルから選択されるＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル、並びにフルオロ、クロロ及びブロモから選択されるハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ_１が、水素、３−ペンタ−１−イン−１−イルであるＣ_２−Ｃ_６アルキニル、３−ジメチルアミノプロパ−１−イン−１−イルであるＣ_２−Ｃ_６アミノアルキニル、３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イルであるＣ_２−Ｃ_６ヒドロキシアルキニル、フェニルであるアリール、ピリジル、ピラジニル、チエニル及びチアゾリルから選択されるヘテロアリール、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル−２−オン及び４−メチルピペラジン−１−イル−２−オンから選択される場合によりオキソで置換されているＣ_３−Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、並びに４−モルホリノメチルである基−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_２２Ｒ_２３からなる群において選択され、ここで、各アリール及びヘテロアリールが、塩素及びフッ素から選択されるハロゲン、メチルである（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジメチルアミノである−ＮＲ_２２Ｒ_２３、２−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ、４−モルホリノメチル、２−（４−モルホリノ）エチル、１−ピロリジノメチル及び（４−メチルピペラジン−１−イル）メチルから選択される−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_２２Ｒ_２３、１−メチルピペリジン−４−イル−オキシルである（Ｃ_３−Ｃ_６）ヘテロシクロアルコキシル、並びに２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシル、２−（４−モルホリノ）エトキシル、２−ジメチルアミノエトキシル及び２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシルから選択される（Ｃ_３−Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシルから独立して選択される１又は２個の基によって場合により置換されていてよく；
Ｒ_２が、水素、シアノ、トリフルオロメチルである（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、フェニル（これは、フルオロであるハロゲン又はメチルによって場合により置換されている）であるアリール、及びピリジニルであるヘテロアリールからなる群において選択され；
Ｒ_３が、Ｈ並びにメチル及びエチルから選択される（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ_４が、Ｈであり；
Ｃｙが、以下の群より選択されるヘテロアリールであり：９Ｈ−プリン−６−アミン−９−イル、３Ｈ−プリン−６−アミン−３−イル、９Ｈ−プリン−６−イル、４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（３−アセチルアミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（５−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（３−メタンスルホニルアミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（５−ヒドロキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（３−アミノスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（３−スルホニルアミノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（３−アミノスルホニル−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（３−アミノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（３−シアノ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（３−ヒドロキシプロピン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、及び４−アミノ−３−（２−アミノチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、
ｍが、１であり；
ｎが、１であり；
ｐが、１であり；
Ｚが、存在しないか、又は−ＮＨ−若しくは−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択される、
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３及びＸ_４が全て、ＣＨ基であり；
Ｒ_１が、水素、３−ジメチルアミノプロパ−１−イン−１−イルであるＣ_２−Ｃ_６アミノアルキニル、以下に特定されるとおり場合により置換されているフェニルであるアリール；以下に特定されるとおり場合により置換されているピリジル、以下に特定されるとおり場合により置換されているチアゾリル、以下に特定されるとおり置換されているピラゾリル、以下に特定されるとおり置換されているチエニル、及び以下に特定されるとおり置換されているピリダジニルであるヘテロアリール；１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル−２−オン及び４−メチルピペラジン−１−イル−２−オン；並びに４−モルホリノメチル及び５−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イルメチルである基−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_２２Ｒ_２３からなる群において選択され、ここで、各アリール及びヘテロアリールが、フッ素であるハロゲン、メチルである（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、２−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノエチル、４−モルホリノメチル、２−（４−モルホリノ）エチル、１−ピロリジノメチル、２−（１−ピロリジノ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル及び（４−メチルピペラジン−１−イル）メチルである−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_２２Ｒ_２３、１−メチルピペリジン−４−イル−オキシルである（Ｃ_３−Ｃ_６）ヘテロシクロアルコキシル、並びに２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシル、２−（４−モルホリノ）エトキシル、２−ジメチルアミノエトキシル及び２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシルである（Ｃ_３−Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシルから独立して選択される１又は２個の基によって場合により置換されていてよく；
Ｒ_２が、水素、シアノ、トリフルオロメチルである（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル及びフェニル（これは、フルオロであるハロゲン又はメチルによって場合により置換されている）であるアリールからなる群において選択され；
Ｒ_３が、Ｈ並びにメチル及びエチルである（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ_４が、Ｈであり；
Ｃｙが、以下の群より選択されるヘテロアリールであり：３Ｈ−プリン−６−アミン−３−イル、９Ｈ−プリン−６−イル、４−アミノ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（３−アセチルアミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（５−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（３−メタンスルホニルアミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（５−ヒドロキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（３−アミノスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（３−スルホニルアミノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（３−アミノスルホニル−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（３−アミノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（３−シアノ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、４−アミノ−３−（３−ヒドロキシプロピン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、及び４−アミノ−３−（２−アミノチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル；
ｍが、０であり；
ｎが、１であり；
ｐが、０である、
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
以下：
９−［（３−フェニルインドリジン−２−イル）メチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン、
３−［（３−フェニルインドリジン−２−イル）メチル］−３Ｈ−プリン−６−アミン、
９−｛［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］メチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン、
９−｛［３−（３−フルオロフェニル）インドリジン−２−イル］メチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン、
３−｛［３−（３−フルオロフェニル）インドリジン−２−イル］メチル｝−３Ｈ−プリン−６−アミン、
９−｛［３−（２−フルオロフェニル）インドリジン−２−イル］メチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン、
９−｛［３−（２−メチルフェニル）インドリジン−２−イル］メチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン、
３−｛［３−（２−メチルフェニル）インドリジン−２−イル］メチル｝−３Ｈ−プリン−６−アミン、
９−（インドリジン−２−イルメチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン、
９−［（１−フェニルインドリジン−２−イル）メチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン、
９−｛［１−（３−フルオロフェニル）インドリジン−２−イル］メチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン、
９−｛［１−（２−メチルフェニル）インドリジン−２−イル］メチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン、
Ｎ−［（３−フェニルインドリジン−２−イル）メチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン、
Ｎ−｛［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］メチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン、
Ｎ−｛［３−（３−フルオロフェニル）インドリジン−２−イル］メチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン、
Ｎ−｛［３−（２−フルオロフェニル）インドリジン−２−イル］メチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン、
Ｎ−［（１−フェニルインドリジン−２−イル）メチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン、
Ｎ−｛［１−（３−フルオロフェニル）インドリジン−２−イル］メチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン、
Ｎ−｛［１−（２−メチルフェニル）インドリジン−２−イル］メチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン、
Ｎ−｛［１−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］メチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン、
Ｎ−（インドリジン−２−イルメチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン、
４−アミノ−６−｛［（３−フェニルインドリジン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−６−（｛［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］メチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−６−（｛［３−（３−フルオロフェニル）インドリジン−２−イル］メチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−６−（｛［３−（２−フルオロフェニル）インドリジン−２−イル］メチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−６−（｛［３−（２−メチルフェニル）インドリジン−２−イル］メチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−６−｛［（１−フェニルインドリジン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−６−（｛［１−（３−フルオロフェニル）インドリジン−２−イル］メチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−６−（｛［１−（２−メチルフェニル）インドリジン−２−イル］メチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−６−（｛［１−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］メチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−６−［（インドリジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−６−｛［１−（３−フェニルインドリジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−６−（｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−６−（｛１−［３−（ピリジン−３−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−６−（｛１−［３−（ピラジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−６−（｛１−［３−（ピリジン−４−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−６−（｛１−［３−（チオフェン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−６−（｛１−［３−（チオフェン−３−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−６−（｛１−［８−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−６−（｛１−［５−メチル−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−６−（｛１−［８−メチル−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−６−（｛１−［３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−６−（｛１−［３−（ペンタ−１−イン−１−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−６−（｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］プロピル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−６−（｛１−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−６−（｛１−［３−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−６−（｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルバルデヒド、
５−ブロモ−４−Ｎ−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝ピリミジン−４，６−ジアミン、
４−Ｎ−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４，６−ジアミン、
５−メチル−４−Ｎ−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝ピリミジン−４，６−ジアミン、
４−アミノ−Ｎ−メチル−６−（｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−アミノ−６−（｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−アミノ−６−（｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸、
３−アミノ−Ｎ−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝ピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛［１−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］メチル｝ピラジン−２−カルボキサミド、
［４−アミノ−６−（｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノール、
５−（モルホリン−４−イルメチル）−４−Ｎ−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝ピリミジン−４，６−ジアミン、
５−［（１Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−４−Ｎ−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝ピリミジン−４，６−ジアミン、
３−［４−アミノ−６−（｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］プロパ−２−イン−１−オール、
３−フェニル−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェノール、
３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−［３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］アセトアミド、
［３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］メタノール、
３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェノール、
３−（３−フルオロフェニル）−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−［３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］メタンスルホンアミド、
１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−（４−アミノ−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−３−オール、
４−（４−アミノ−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェノール、
５−（４−アミノ−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェノール、
３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−クロロフェノール、
３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−［３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェニル］メタンスルホンアミド、
３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロベンゼン−１−スルホンアミド、
３−（３−アミノ−５−フルオロフェニル）−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−ヒドロキシベンゾニトリル、
３−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノール、
３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノールエナンチオマー１、
３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノールエナンチオマー２、
３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（ピリジン−４−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノール、
３−｛４−アミノ−１−［１−（３−フェニルインドリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−５−フルオロフェノール、
３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（２−フルオロフェニル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロ−フェノール、
３−（４−アミノ−１−｛１−［６−メチル−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノール、
３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノール、
３−（４−アミノ−１−｛１−［１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノール、
３−［４−アミノ−１−（１−｛３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）チオフェン−２−イル］インドリジン−２−イル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−フルオロフェノール、
３−［４−アミノ−１−（１−｛３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］インドリジン−２−イル｝エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−フルオロフェノール、
３−｛４−アミノ−１−［１−（３−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝インドリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−５−フルオロフェノール、
３−｛４−アミノ−１−［１−（３−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝インドリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−５−フルオロフェノール、
３−｛４−アミノ−１−［１−（３−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝インドリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−５−フルオロフェノールエナンチオマー１、
３−｛４−アミノ−１−［１−（３−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝インドリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−５−フルオロフェノールエナンチオマー２、
３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（１，３−チアゾール−５−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノール、
１−（２−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝インドリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン、
３−（４−アミノ−１−｛１−［７−（ピリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノール、
３−（４−アミノ−１−｛［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノール、
３−（４−アミノ−１−｛［３−（ピリジン−３−イル）インドリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノール、
３−（４−アミノ−１−｛［３−（ピリジン−４−イル）インドリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノール、
３−（４−アミノ−１−｛［７−（ピリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノール、
３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノール、
３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−オール、
５−（４−アミノ−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−チアゾール−２−アミン、
３−（４−アミノ−１−｛１−［７−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノール、
３−（４−アミノ−１−｛１−［７−メチル−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノール、
３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（２−メチルピリジン−４−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノール、
５−（４−アミノ−１−｛１−［３−（２−メチルピリジン−４−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−３−オール、
３−［４−アミノ−１−（１−｛３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］インドリジン−２−イル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−フルオロフェノール、
３−［４−アミノ−１−（１−｛３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］インドリジン−２−イル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−フルオロフェノールエナンチオマー１、
３−［４−アミノ−１−（１−｛３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］インドリジン−２−イル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−フルオロフェノールエナンチオマー２、
３−｛４−アミノ−１−［１−（３−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝インドリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−５−フルオロフェノール、
３−［４−アミノ−１−（１−｛３−［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］インドリジン−２−イル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−フルオロフェノール、
３−［４−アミノ−１−（１−｛３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］インドリジン−２−イル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−フルオロフェノール、
３−｛４−アミノ−１−［１−（３−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝インドリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−５−フルオロフェノール、
３−［４−アミノ−１−（１−｛３−［５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］インドリジン−２−イル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−フルオロフェノール、
３−｛４−アミノ−１−［１−（３−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝インドリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−５−フルオロフェノール、
３−｛４−アミノ−１−［１−（３−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝インドリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−５−フルオロフェノールエナンチオマー１、
３−｛４−アミノ−１−［１−（３−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝インドリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−５−フルオロフェノールエナンチオマー２、
３−｛４−アミノ−１−［１−（３−｛６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝インドリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−５−フルオロフェノール、
３−｛４−アミノ−１−［１−（３−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝インドリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−５−フルオロフェノール、
３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（５−｛［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノール、
３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（５−｛［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノールエナンチオマー１、
３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（５−｛［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノールエナンチオマー２、
３−［４−アミノ−１−（１−｛３−［３−（１−メチルピロリジン−２−イル）フェニル］インドリジン−２−イル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−フルオロフェノール、
３−｛４−アミノ−１−［１−（３−｛５−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］ピリジン−２−イル｝インドリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−５−フルオロフェノール、
５−（２−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝インドリジン−３−イル）−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
４−（２−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝インドリジン−３−イル）−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
４−（２−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝インドリジン−３−イル）−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンエナンチオマー１、
４−（２−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝インドリジン−３−イル）−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンエナンチオマー２、
４−（２−｛１−［４−アミノ−３−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝インドリジン−３−イル）−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；
２−（２−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝インドリジン−３−イル）ベンゾニトリル、
３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（ピリジン−２−イル）−１−（トリフルオロメチル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノール、
３−［４−アミノ−１−（１−｛３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル］インドリジン−２−イル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−フルオロフェノール、
２−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−３−（ピリジン−２−イル）インドリジン−１−カルボニトリル、
２−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−３−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝インドリジン−１−カルボニトリル、
２−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−３−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝インドリジン−１−カルボニトリルエナンチオマー１、
２−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−３−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝インドリジン−１−カルボニトリルエナンチオマー２、
３−｛４−アミノ−１−［１−（７−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−５−フルオロフェノール、
３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（１，３−チアゾール−４−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノール、
３−［４−アミノ−１−（１−｛３−［２−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］インドリジン−２−イル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−フルオロフェノール、
３−［４−アミノ−１−（１−｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］インドリジン−２−イル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−フルオロフェノール、
１−（２−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝インドリジン−３−イル）−４−メチルピペラジン−２−オン、
４−（２−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝インドリジン−３−イル）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
４−（２−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝インドリジン−３−イル）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンエナンチオマー１、
４−（２−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝インドリジン−３−イル）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンエナンチオマー２、
６−（２−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝インドリジン−３−イル）−２−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン、
６−（２−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝インドリジン−３−イル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン、
６−（２−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝インドリジン−３−イル）−２−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン、
３−｛４−アミノ−１−［１−（３−｛６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝インドリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−５−フルオロフェノール、
３−｛４−アミノ−１−［１−（３−｛６−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝インドリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−５−フルオロフェノール、
３−｛４−アミノ−１−［１−（３−｛６−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリダジン−３−イル｝インドリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−５−フルオロフェノール、
３−｛４−アミノ−１−［１−（３−｛６−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝インドリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−５−フルオロフェノール、
３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（モルホリン−４−イルメチル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノール、
３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（｛２−メチル−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝メチル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノール、
３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（｛９−メチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル｝メチル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノール、
３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（｛７−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝メチル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノール、
３−｛１−［１−（３−｛［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］メチル｝インドリジン−２−イル）エチル］−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−５−フルオロフェノール、
２−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−３−（モルホリン−４−イルメチル）インドリジン−１−カルボニトリル、
３−｛４−アミノ−１−［１−（３−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝インドリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−５−フルオロフェノール、
３−｛４−アミノ−１−［１−（３−｛１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝インドリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−５−フルオロフェノール、
３−（４−アミノ−１−｛１−［３−（１−｛２−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノール、及び
３−｛４−アミノ−１−［１−（３−｛１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝インドリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−５−フルオロフェノール
から選択される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
１以上の薬学的に許容し得る担体又は賦形剤と混合して、単独の又は１以上の活性成分との組み合わせのいずれかで請求項１〜７のいずれか一項に定義した化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む、医薬組成物。
医薬として使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
ＰＩ３Ｋ酵素メカニズムに関連する障害を処置するための請求項８に記載の医薬組成物であって、前記障害が、特発性の慢性咳、咳喘息、胸部腫瘍（thoracic tumour）若しくは肺ガンと関連する咳、ウイルス性の若しくはウイルス感染後の咳、上気道咳症候群（ＵＡＣＳ）若しくは後鼻漏咳（post nasal drip cough）、胃食道逆流症（酸性逆流と非酸性逆流の両方の）と関連する咳、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）から選択される間質性肺疾患、鬱血性心疾患、サルコイドーシス、百日咳、及び喘息から選択される呼吸器疾患；ウイルス性呼吸器感染症、並びに喘息及びＣＯＰＤから選択される呼吸器疾患のウイルス性増悪から選択されるウイルス感染症；アスペルギルス症及びリーシュマニア症から選択される非ウイルス性呼吸器感染症；アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎から選択されるアレルギー疾患；関節リウマチ及び多発性硬化症から選択される自己免疫疾患；炎症性腸疾患から選択される炎症性障害；血栓症及びアテローム性動脈硬化から選択される心血管疾患；血液悪性腫瘍；神経変性疾患；膵炎；多臓器不全；腎疾患；血小板凝集；ガン；精子運動能；移植拒絶反応；移植片拒絶；肺傷害；並びに関節リウマチ又は骨関節炎と関連する疼痛、背痛、全身性炎症性疼痛（general inflammatory pain）、ヘルペス後神経痛（post hepatic neuralgia）、糖尿病性神経障害、炎症性神経因性疼痛（外傷）、三叉神経痛、及び中枢性疼痛から選択される疼痛；並びに呼吸器感染症、気道損傷、及びＰＩ３Ｋδ突然変異を有する患者における気道傷害からなる群より選択される、医薬組成物。
ＰＩ３Ｋ酵素メカニズムに関連する障害が、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、又は特発性肺線維症（ＩＰＦ）である、請求項１０に記載の医薬組成物。