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ES2970180T3 - Inhibidores de la dihidroorotato deshidrogenasa bi-arilo - Google Patents

Inhibidores de la dihidroorotato deshidrogenasa bi-arilo Download PDF

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ES2970180T3
ES2970180T3 ES20793814T ES20793814T ES2970180T3 ES 2970180 T3 ES2970180 T3 ES 2970180T3 ES 20793814 T ES20793814 T ES 20793814T ES 20793814 T ES20793814 T ES 20793814T ES 2970180 T3 ES2970180 T3 ES 2970180T3
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ES
Spain
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alkyl
optionally substituted
group
fluorine atoms
och
Prior art date
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Active
Application number
ES20793814T
Other languages
English (en)
Inventor
Justin Cisar
Scott Kuduk
Lindsey Deratt
Yvan Rene Ferdinand Simonnet
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Biotech Inc
Original Assignee
Janssen Biotech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

Se divulgan compuestos, composiciones y métodos para tratar enfermedades, trastornos o afecciones médicas que se ven afectados por la modulación de DHODH. Dichos compuestos están representados por la Fórmula I de la siguiente manera: Fórmula I en la que R1, R2, R3 y Q se definen en el presente documento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de la dihidroorotato deshidrogenasa bi-arilo
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001]La presente invención se refiere a nuevos compuestos que son inhibidores de la dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH). Estos compuestos pueden ser útiles para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección médica en la que existe una ventaja en la inhibición de DHODH. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, a procesos para preparar dichos compuestos y composiciones, y a dichos compuestos o composiciones farmacéuticas para uso en el tratamiento del cáncer y enfermedades, síndromes y trastornos autoinmunes e inflamatorios.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002]La leucemia mielógena aguda (LMA) es una enfermedad clonal de la sangre y la médula ósea resultante de mutaciones que se producen en las células madre hematopoyéticas normales. La LMA es una enfermedad heterogénea porque se presenta con una variedad de características citogenéticas, morfológicas e inmunofenotípicas, y se caracteriza por una acumulación de células progenitoras mieloides clonales anormales, conocidas como mieloblastos. Estas células demuestran una alteración de la diferenciación mieloide normal y una proliferación excesiva, lo que da como resultado una menor formación de células hematopoyéticas. La remisión de la enfermedad se puede lograr con la quimioterapia de inducción estándar, pero la enfermedad refractaria y recidivante sigue siendo un desafío debido a la persistencia de las células madre leucémicas. Por lo tanto, la AML representa una necesidad médica insatisfecha con >20000 casos nuevos por año en los EE. UU. con una supervivencia general a 5 años inferior al 30 % (Stein ET et al., Health Qual Life Outcomes 16: 193, 2018).
[0003]La terapia de diferenciación se considera un enfoque atractivo para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda basado en el conocimiento de que la diferenciación y la pérdida de la autorrenovación de las células madre están acopladas en las células normales. El tratamiento de la leucemia promielocítica aguda, que representa del 10 al 15% de toda la AML, con ácido todo transretinoico es el paradigma de la terapia de diferenciación. El ácido retinoico se dirige a la proteína de fusión proteína de leucemia promielocítica (PML)-receptor de ácido retinoico-a (RAR-a) codificada por la translocación cromosómica at(15,17). Dirigirse específicamente a PML-RAR levanta el bloqueo de diferenciación mediado transcripcionalmente inducido por la proteína de fusión y los primeros ensayos clínicos con el agente único ATRA demostraron una remisión hematológica completa en todos los pacientes tratados (McCulloch D et al. Onco apunta a Ther 2017; 10: 1585-1601; Nowak D et al. Sangre 113: 3655, 2009).
[0004]Aunque la terapia de diferenciación tiene éxito, sólo es aplicable a una pequeña población de pacientes con AML. Los esfuerzos de investigación se han dirigido a identificar agentes inductores de diferenciación adicionales, pero con un éxito limitado. Recientemente, la dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH) surgió como un objetivo de diferenciación potencialmente más aplicable en una prueba fenotípica destinada a identificar moléculas pequeñas que superen el bloqueo de la maduración de células primarias de la médula ósea murina que expresan la proteína homeobox HoxA9. Esta proteína es un factor de transcripción clave implicado en el equilibrio del mantenimiento/diferenciación de las células madre y normalmente se expresa en células progenitoras hematopoyéticas y se regula negativamente tras la inducción de la diferenciación y se ha descubierto que está ampliamente sobreexpresada en la AML (Sykes et al., Cell 167: 171, 2016).
[0005]DHODH es una flavoproteína mononucleótido de flavina (FMN) ubicada en la membrana mitocondrial interna que cataliza la oxidación del dihidroorotato a orotato, el cuarto paso en la vía de biosíntesis de novo de pirimidina. La inhibición de DHODH conduce a una disminución de la síntesis de pirimidina, precursores importantes para la síntesis de nucleótidos, pero también de la biosíntesis de glicoproteínas y fosfolípidos (Reis RAG et al., Archives Biochem Biophysics 632: 175, 2017; Vyas VK et al., Mini Rev Med Chem 11: 1039, 2011). DHODH es un objetivo validado para el tratamiento de enfermedades autoinmunes con los inhibidores de DHODH de molécula pequeña aprobados por la FDA, leflunomida y teriflunomida, para la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple, respectivamente (Lolli ML et al., Recent patents on AntiCancer Drug Discovery 13: 86, 2018).
[0006]Desde la primera observación de Sykes et al. Al demostrar que la inhibición de DHODH impulsa la diferenciación de AML in vitro, como lo demuestra la regulación positiva de los marcadores de diferenciación CD11b y CD14, y produce efectos antileucémicos dependientes de la dosis, disminución de las células madre leucémicas y supervivencia prolongada in vivo, surgió evidencia adicional que demuestra que los inhibidores de DHODH de molécula pequeña median actividad antiproliferativa contra células de AML con detención concomitante del ciclo celular, regulación positiva de CD11b y CD14 e inducción de apoptosis (Wu D et al. Hematológica 103: 1472, 2018; Sainas S et al., J Med Chem 61: 6034, 2018; Cao L et al., Mol Cancer Ther, publicación electrónica del 23 de octubre antes de la impresión). Además, los modelos preclínicos de tumores sólidos in vitro e in vivo demostraron la eficacia de la inhibición de DHODH y DHODH se identificó como una letalidad sintética en tumores sólidos mutantes PTEN y KRAS (Pharmacology and Therapeutics, publicación electrónica del 19 de octubre de 2018; Mathur D et al., Cancer Discovery 7: 1,2017; Cell Chemical Biology 25: 1,2018).
[0007]Por tanto, sigue existiendo la necesidad de inhibidores de DHODH que proporcionen un beneficio terapéutico a los pacientes que padecen cáncer y/o enfermedades inflamatorias e inmunológicas.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0008]Las formas de realización de la presente invención se refieren a compuestos, composiciones farmacéuticas que los contienen, métodos para prepararlos y purificarlos, y compuestos y composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos para su uso en el tratamiento de un sujeto que padece o se le ha diagnosticado una enfermedad, trastorno o condición médica que comprende inhibir o alterar la actividad enzimática de DHODH, en donde la enfermedad, trastorno o afección médica es un trastorno autoinmune o inflamatorio, o cáncer.
[0009]Las formas de realización de esta invención incluyen un compuesto de Fórmula I
en la que
Q es CH o N;
R1 es
en el que
Rd se selecciona del grupo que consiste en:-H, -Cl, -F y-alquilo C(<1-3>); en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>o-OCF<3>; y en el que dicho-alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Re se selecciona del grupo que consiste en:-Cl, -F y-alquilo C(<1-3>); en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>o-OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rf se selecciona del grupo que consiste en:-H y-alquilo C(<1-3>); en el que dicho-alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>y-OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; yn es 1 o 2;
R2 es
imidazolilo; en el que dicho imidazolilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende-CN o Ra;
triazolilo; en el que dicho triazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra;
pirazinilo; en el que dicho pirazinilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende-NH2, -NHSO2CH3, -NHC(O)CH3, -OH, -CO2H, -Cl o Ra;
pirazinonilo; en el que dicho pirazinonilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra;
tiazolilo; en el que dicho tiazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra;
5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinilo; en el que dicho 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinilo está opcionalmente sustituido con Ra;
piridinilo; en el que dicho piridinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra, -Cl o-CO<2>H;
piridazinilo; en el que dicho piridazinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra, -Cl o-CO<2>H;
4.5.6.7- tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridinilo; en el que dicho 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridinilo está opcionalmente sustituido con Ra;
pirazolilo; en el que dicho pirazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra;
oxazolilo; en el que dicho oxazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra;
1.3.4- oxadiazolilo; en el que dicho 1,3,4-oxadiazolilo está opcionalmente sustituido con Ra;
5.6.7.8- tetrahidroimidazo[1,5-a]piridinilo; en el que dicho 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridinilo está opcionalmente sustituido con Ra;
1.2.4- tiadiazolilo; en el que dicho 1,2,4-tiadiazolilo está opcionalmente sustituido con Ra;
5.6.7.8- tetrahidro-1,7-naftiridinilo; en el que dicho 5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridinilo está opcionalmente sustituido con Ra; o
5.6.7.8- tetrahidro-1,6-naftiridinilo; en el que dicho 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridinilo está opcionalmente sustituido con Ra; Ra es-C(O)NH<2>, -CF<3>, ciclopropilo o-alquilo C(<1-3>); en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con-Cl, -OH o hasta tres átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con-OH, -CH<2>OH o hasta dos átomos de flúor;
R3 es-CHRbRc; en la que
Rb es-cicloalquilo C(<3-6>) o-alquilo C(<1>-a); en el que dicho alquilo C(<1>-a) está opcionalmente sustituido con-Cl, -OH o-OCH<3>; y en el que dicho alquilo C(<1>-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rc es-CH<3>o-CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar-cicloalquilo C(<3>-a); en el que dicho cicloalquilo C(<3>-a) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en:-Cl, -F, -OH y-alquilo C(<1>-a); en el que dicho alquilo C(<1>-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0010]La presente invención proporciona además un compuesto de Fórmula (I) o una sal, isótopo, N-óxido, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento o mejora de una enfermedad, síndrome, afección o trastorno en un sujeto, incluyendo un mamífero y/o ser humano en el que la enfermedad, síndrome, afección o trastorno se ve afectado por la inhibición de la actividad enzimática DHODH, incluyendo, entre otros, cáncer y/o enfermedades inflamatorias o inmunológicas.
[0011]Formas de realización, características y ventajas adicionales de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y de la práctica de la invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
[0012]A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en este documento tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la técnica. Tal como se utilizan en la especificación y las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado para facilitar la comprensión de la presente invención.
[0013]Las formas singulares "un", "una", "el" y “ella” abarcan referencias en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
[0014]A menos que se especifique específicamente en casos de uso particulares, el término "alquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono en la cadena. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (Me), etilo (Et), n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo (tBu), pentilo, isopentilo, terc-pentilo, hexilo, isohexilo y grupos que a la luz de los conocimientos habituales en la técnica y las enseñanzas proporcionadas en el presente documento se consideraría equivalente a cualquiera de los ejemplos anteriores.
[0015]El término alquilo Cn-m se refiere a una cadena alifática, ya sea lineal o ramificada, con un número total N de miembros de carbono en la cadena que satisface n < N < m, con m > n. Por ejemplo y sin limitación, el término "alquilo C-i-a" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en la cadena. "Alquilo C-m " se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono en la cadena.
[0016]El término "cicloalquilo" se refiere a un carbociclo saturado o parcialmente saturado, monocíclico, policíclico condensado o espiropolicíclico que tiene de 3 a 12 átomos en el anillo por carbociclo. "Cicloalquilo C<3>-<6>" se refiere a un carbociclo que tiene de 3 a 6 átomos en el anillo por carbociclo. Ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen las siguientes entidades, en forma de restos unidos adecuadamente:
[0017]El término "imidazolilo" se refiere al radical formado eliminando un átomo de hidrógeno del imidazol; para mayor claridad, el término "imidazol" se refiere a
HN^Sl
\ = / .
[0018]El término "pirazinonilo" se refiere al radical formado eliminando un átomo de hidrógeno de la pirazinona; para mayor claridad, el término "pirazinona" se refiere a
[0019]El término "triazolilo" se refiere al radical formado eliminando un átomo de hidrógeno del triazol; para mayor claridad, el término "triazol" se refiere a
o
X
HN 'N
\= J .
[0020]El término "pirazinilo" se refiere al radical formado eliminando un átomo de hidrógeno de la pirazina; para mayor claridad, el término "pirazina" se refiere a
[0021]El término "tiazolilo" se refiere al radical formado eliminando un átomo de hidrógeno del tiazol; para mayor claridad, el término "tiazol" se refiere a
[0022]El término "5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinilo" se refiere al radical formado eliminando un átomo de hidrógeno de 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina; para mayor claridad, el término "5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazo lo[4,3-a]pirazina" se refiere a
[0023]El término "piridinilo" se refiere al radical formado al eliminar un átomo de hidrógeno de la piridina; para mayor claridad, el término "piridina" se refiere a
[0024]El término "piridazinilo" se refiere al radical formado eliminando un átomo de hidrógeno de la piridazina; para mayor claridad, el término "piridazina" se refiere a
[0025]El término "4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridinilo" se refiere al radical formado eliminando un átomo de hidrógeno átomo de 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina; para mayor claridad, el término "4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina" se refiere a
[0026]El término " pirazolilo" se refiere al radical formado al eliminar un átomo de hidrógeno del pirazol; para mayor claridad, el término "pirazol" se refiere a
[0027]El término "oxazolilo" se refiere al radical formado al eliminar un átomo de hidrógeno del oxazol; para mayor claridad, el término "oxazol” se refiere a
[0028]El término "1,3,4-oxadiazolilo" se refiere al radical formado al eliminar un átomo de hidrógeno del 1,3,4-oxadiazol; para mayor claridad, el término "1,3,4-oxadiazol” se refiere a
[0029]El término "5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridinilo" se refiere al radical formado al eliminar un átomo de hidrógeno de 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a] piridina; para mayor claridad, el término "5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridina" se refiere a
[0030]El término "1,2,4-tiadiazolilo" se refiere al radical formado eliminando un átomo de hidrógeno del 1,2,4-tiadiazol; para mayor claridad, el término "1,2,4-tiadiazol” se refiere a
[0031]El término "5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridinilo" se refiere al radical formado al eliminar un átomo de hidrógeno de 5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridina; para mayor claridad, el término "5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridina" se refiere a
[0032]El término "5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridinilo" se refiere al radical formado por eliminar un átomo de hidrógeno de 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina; para mayor claridad, el término "5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina" se refiere a
[0033] Con referencia a los sustituyentes, el término "independientemente" se refiere a la situación en la que cuando es posible más de un sustituyente, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.
[0034] El término "sustituido" significa que el grupo o resto especificado lleva uno o más sustituyentes. El término "no sustituido" significa que el grupo especificado no tiene sustituyentes. El término "opcionalmente sustituido" significa que el grupo especificado no está sustituido o está sustituido por uno o más sustituyentes. Cuando el término "sustituido" se utiliza para describir un sistema estructural, se pretende que la sustitución se produzca en cualquier posición del sistema con valencia permitida.
[0035] El término "punto de unión variable" significa que se permite que un grupo esté unido en más de una posición alternativa en una estructura. La unión siempre reemplazará un átomo de hidrógeno en uno de los átomos del anillo. En otras palabras, todas las permutaciones de enlace están representadas por un diagrama único, como se muestra en las ilustraciones siguientes.
[0036] Los expertos en la técnica reconocerán que si más de uno de tales sustituyentes está presente para un anillo dado, el enlace de cada sustituyente es independiente de todos los demás. Los grupos enumerados o ilustrados anteriormente no son exhaustivos.
[0037] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "o" significa "y/o" a menos que se indique lo contrario.
[0038] Tal como se utilizan en el presente documento, los términos "que incluye", "que contiene" y "que comprende" se utilizan en su sentido abierto y no limitativo.
[0039] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
[0040] Como se usa en el presente documento, el término "tratar", "tratado" o "tratamiento" de cualquier enfermedad, afección, síndrome o trastorno se refiere, en una forma de realización, a mejorar la enfermedad, afección, síndrome o trastorno (es decir, ralentizar, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de sus síntomas clínicos). En otra forma de realización, "tratar", "tratado" o "tratamiento" se refiere a aliviar o mejorar al menos un parámetro fisiológico o bioquímico asociado o causante de la enfermedad, afección, síndrome o trastorno, incluidos aquellos que pueden no ser discernibles por el paciente. En una forma de realización adicional, "tratar", "tratado" o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad, afección, síndrome o trastorno ya sea físicamente(p. ej.estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente (p.ej.estabilización de un parámetro físico), o ambos. Aún en otra forma de realización, "tratar”, “tratado” o “tratamiento" se refiere a prevenir o retrasar la aparición o el desarrollo o la progresión de la enfermedad, afección, síndrome o trastorno.
[0041] Los términos "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente en el presente documento y pueden referirse a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano.
[0042] Tal como se usan en el presente documento, los términos compuesto activo, agente farmacéutico e ingrediente activo se usan indistintamente para referirse a un compuesto farmacéuticamente activo. Otros ingredientes en una composición de fármaco, tales como vehículos, diluyentes o excipientes, pueden ser sustancial o completamente farmacéuticamente inertes. Una composición farmacéutica (también denominada en el presente documento composición o formulación) puede comprender el ingrediente activo en combinación con uno o más vehículos y/o uno o más excipientes y/o uno o más diluyentes.
[0043] El término "cantidad terapéuticamente eficaz" (usado indistintamente en el presente documento con "cantidad eficaz") se refiere a una cantidad (por ejemplo, de un compuesto activo o agente farmacéutico, tal como un compuesto de la presente invención), que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano que está siendo buscado por un investigador, veterinario, médico u otro médico, incluida la reducción o inhibición de una enzima o una actividad proteica, o mejorar síntomas, aliviar condiciones, ralentizar o retrasar la progresión de una enfermedad, o prevenir una enfermedad. Dicho de otra manera, el término cantidad terapéuticamente eficaz puede referirse a una cantidad que, cuando se administra a un sujeto particular, logra un efecto terapéutico inhibiendo, aliviando o curando una enfermedad, afección, síndrome o trastorno en el sujeto o inhibiendo profilácticamente, previniendo o retrasar la aparición de una enfermedad, afección, síndrome o trastorno, o síntomas del mismo. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser una cantidad que alivia hasta cierto punto uno o más síntomas de una enfermedad, afección, síndrome o trastorno en un sujeto; y/o vuelve a la normalidad parcial o completamente uno o más parámetros fisiológicos o bioquímicos asociados o causantes de la enfermedad, afección, síndrome o trastorno; y/o reduce la probabilidad de la aparición de la enfermedad, condición, síndrome o trastorno, o síntoma(s) del mismo.
[0044]"Farmacéuticamente aceptable" significa aquello que es útil para preparar una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y no biológicamente ni de ningún otro modo indeseable e incluye aquello que es aceptable para uso farmacéutico tanto veterinario como humano.
[0045]Una "sal farmacéuticamente aceptable" pretende significar una sal de un ácido o base de un compuesto representado por la Fórmula (I) (así como compuestos de Fórmula (II) y otros descritos en el presente documento) que no es tóxica, es biológicamente tolerable, o de otro modo biológicamente adecuado para la administración al sujeto. Ver, en general, S.M. Berge, et al., "Sales farmacéuticas", J. Farmacéutica. Sci., 1977, 66:1-19, y Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl y Wermuth, Eds., Wiley-VCH y VHCA, Zurich, 2002. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son aquellas que son farmacológicamente eficaces y adecuadas para el contacto con los tejidos de los pacientes sin toxicidad, irritación o respuesta alérgica indebidas.
[0046]Los ejemplos no limitantes de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrógenofosfatos, dihidrógenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, Y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metanosulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos y mandelatos.
[0047]Un compuesto de Fórmula (I) puede poseer un grupo suficientemente ácido, un grupo suficientemente básico, o ambos tipos de grupos funcionales, y en consecuencia reaccionar con varias bases inorgánicas u orgánicas, y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable.
[0048]Los compuestos de Fórmula (I) pueden contener al menos un nitrógeno de carácter básico, por lo que las sales farmacéuticamente aceptables deseadas pueden prepararse mediante cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiónico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido maleico. ácido, ácido hidroximaleico, ácido isetiónico, ácido succínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido láurico, un ácido piranosidílico, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un alfa-hidroxiácido, tal como ácido mandélico, ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido naftoico, o ácido cinámico, un ácido sulfónico, tal como ácido laurilsulfónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, cualquier mezcla compatible de ácidos tales como los dados como ejemplos en el presente documento, y cualquier otro ácido y mezcla de los mismos que se consideren equivalentes.
[0049]Los compuestos de Fórmula (I) pueden contener un resto de ácido carboxílico, una sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse mediante cualquier método adecuado, por ejemplo, tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciario), un hidróxido de metal alcalino, hidróxido de metal alcalinotérreo, cualquier compatible mezcla de bases como las que se dan como ejemplos en el presente documento, y cualquier otra base y mezcla de las mismas que se consideren equivalentes o sustitutos aceptables a la luz del nivel habitual de habilidad en esta tecnología. Ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos, tales como glicina y arginina, amoníaco, carbonatos, bicarbonatos, aminas primarias, secundarias y terciarias, y aminas cíclicas, tales como bencilaminas, pirrolidinas, piperidina, morfolina, piperazina, N-metilglucamina y trometamina y sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, aluminio y litio.
[0050]Cada compuesto utilizado en este documento puede discutirse indistintamente con respecto a su fórmula química, nombre químico, abreviatura, etc.
[0051]Cualquier fórmula proporcionada en el presente documento pretende representar compuestos que tienen estructuras representadas por la fórmula estructural, así como ciertas variaciones o formas. En particular, los compuestos de cualquier fórmula dada en el presente documento pueden tener centros asimétricos y, por lo tanto, existir en diferentes formas enantioméricas. Todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de fórmula general, y sus mezclas, se consideran dentro del alcance de dicha fórmula. Los compuestos de esta invención pueden poseer uno o más centros asimétricos; Por lo tanto, tales compuestos pueden producirse como estereoisómeros(R)o(S)individuales o como mezclas de los mismos. Por tanto, cualquier fórmula proporcionada en el presente documento pretende representar un racemato, una o más de sus formas enantioméricas, una o más de sus formas diastereoméricas y mezclas de las mismas. Además, cualquier fórmula proporcionada en el presente documento pretende referirse también a cualquiera de los hidratos, solvatos, polimorfos y dichos compuestos, y mezclas de los mismos, incluso si dichas formas no se enumeran explícitamente.
[0052] El término "R" en un estereocentro designa que el estereocentro es puramente de configuraciónRcomo se define en la técnica; Asimismo, el término "S" significa que el estereocentro es puramente de configuración S. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "RS" se refiere a un estereocentro que existe como una mezcla de las configuracionesRy S.
[0053] Los compuestos que contienen un estereocentro dibujado sin una designación de enlace estéreo son una mezcla de 2 enantiómeros. Los compuestos que contienen 2 estereocentros, ambos dibujados sin designaciones de enlaces estéreo, son una mezcla de 4 diastereómeros. Los compuestos con 2 estereocentros, ambos etiquetados como "RS" y dibujados con designaciones de enlaces estéreo, son una mezcla de 2 componentes con una estereoquímica relativa como se muestra en el dibujo. Los estereocentros sin etiqueta dibujados sin designaciones de enlaces estéreo son una mezcla de las configuracionesRy S. Para los estereocentros sin etiquetar dibujados con designaciones de enlaces estéreo, la estereoquímica absoluta es la que se muestra.
[0054] A menos que se indique lo contrario, la descripción o denominación de un compuesto particular en la especificación y las reivindicaciones pretende incluir tanto enantiómeros individuales como mezclas, racémicas o no, de los mismos. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros son bien conocidos en la técnica.
[0055] La referencia a un compuesto en el presente documento significa una referencia a cualquiera de: (a) la forma citada de dicho compuesto, y (b) cualquiera de las formas de dicho compuesto en el medio en el que se considera el compuesto cuando se nombra. Por ejemplo, la referencia en el presente documento a un compuesto tal como R-COOH abarca la referencia a cualquiera de, por ejemplo, R-COOH(s), R-COOH(sol) y R-COO-(sol). En este ejemplo, R-COOH(s) se refiere al compuesto sólido, como podría estar, por ejemplo, en una tableta o alguna otra composición o preparación farmacéutica sólida; R-COOH(sol) se refiere a la forma no disociada del compuesto en un disolvente; y R-COO-(sol) se refiere a la forma disociada del compuesto en un disolvente, tal como la forma disociada del compuesto en un entorno acuoso, ya sea que dicha forma disociada derive de R-COOH, de una sal del mismo o de cualquier otra entidad que produzca R-COO-al disociarse en el medio considerado. En otro ejemplo, una expresión tal como "exponer una entidad a un compuesto de fórmula R-COOH" se refiere a la exposición de dicha entidad a la forma, o formas, del compuesto R-COOH que existe, o existen, en el medio en en que se produce dicha exposición. En otro ejemplo más, una expresión tal como "hacer reaccionar una entidad con un compuesto de fórmula R-COOH" se refiere a la reacción de (a) dicha entidad en la forma o formas químicamente relevantes de dicha entidad que existe, o existe, en el medio en el que tiene lugar dicha reacción, con (b) la forma o formas químicamente relevantes del compuesto R-COOH que existe o existe en el medio en el que tiene lugar dicha reacción. En este sentido, si dicha entidad se encuentra por ejemplo en un ambiente acuoso, se entiende que el compuesto R-COOH está en ese mismo medio, y por lo tanto la entidad está siendo expuesta a especies tales como R-COOH(aq) y/o R-COO-(aq), donde el subíndice "(aq)" significa "acuoso" según su significado convencional en química y bioquímica. En estos ejemplos de nomenclatura se ha elegido un grupo funcional de ácido carboxílico; Sin embargo, esta elección no pretende ser una limitación sino simplemente una ilustración. Se entiende que se pueden proporcionar ejemplos análogos en términos de otros grupos funcionales, incluidos, entre otros, hidroxilo, miembros de nitrógeno básicos, tales como los de las aminas, y cualquier otro grupo que interactúe o se transforme de acuerdo con maneras conocidas en el medio que contiene. el compuesto. Dichas interacciones y transformaciones incluyen, entre otras, disociación, asociación, tautomerismo, solvólisis, incluida hidrólisis, solvatación, incluida hidratación, protonación y desprotonación. No se proporcionan más ejemplos a este respecto en el presente documento porque estas interacciones y transformaciones en un medio determinado son conocidas por cualquier experto en la técnica.
[0056] Cualquier fórmula proporcionada en el presente documento también pretende representar formas no marcadas, así como formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas en el presente documento, excepto que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico seleccionado en una forma enriquecida.
Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a los compuestos de la invención en una forma que excede las abundancias naturales incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro y yodo, tales como 2H (o químico). símbolo D), 3H (o símbolo químico T), 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, respectivamente. Dichos compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (preferiblemente con 14C), estudios de cinética de reacción (con, por ejemplo, 2H o 3H), técnicas de detección o de obtención de imágenes [tales como tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT).)] incluidos ensayos de distribución de fármacos o sustratos en tejidos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, puede ser particularmente preferido un compuesto marcado con 18F o 11C para estudios<p>E<t>o SPECT.
Además, la sustitución con isótopos más pesados como el deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor vida mediain vivo o requisitos de dosificación reducidos.Los compuestos marcados isotópicamente de esta invención generalmente se pueden preparar llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos a continuación sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente.
[0057] Cuando se asigna la misma pluralidad de sustituyentes a varios grupos, la asignación de sustituyentes individuales específicos a cada uno de tales grupos pretende realizarse de forma independiente con respecto a las asignaciones de sustituyentes individuales específicos a los grupos restantes. A modo de ilustración, pero no como limitación, si cada uno de los grupos Q y R puede ser H o F, la elección de H o F para Q se realiza independientemente de la elección de H o F para R, por lo que la elección de la asignación para Q no determina ni condiciona la elección de la asignación para R, o viceversa, salvo que expresamente se indique lo contrario. La descripción ilustrativa de la reivindicación a este respecto se leería como "cada uno de Q y R es independientemente H o F", o "cada uno de Q y R se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y F".
[0058]En otro ejemplo, un compuesto zwitteriónico se incluiría en el presente documento haciendo referencia a un compuesto que se sabe que forma un zwitterión, incluso si no se nombra explícitamente en su forma zwitteriónica. Términos como zwitterión, zwitteriones y sus sinónimos compuesto(s) zwitteriónico(s) son nombres estándar respaldados por la IUPAC que son bien conocidos y forman parte de conjuntos estándar de nombres científicos definidos. En este sentido, el diccionario de entidades moleculares Entidades químicas de interés biológico (ChEBI) asigna al nombre zwitterion la identificación de nombre CHEBI:27369. Como es bien sabido, un zwitterión o compuesto zwitteriónico es un compuesto neutro que tiene cargas unitarias formales de signo opuesto. A veces, estos compuestos se denominan "sales internas". Otras fuentes se refieren a estos compuestos como "iones dipolares", aunque otras fuentes consideran que este último término es un nombre inapropiado. Como ejemplo específico, el ácido aminoetanoico (el aminoácido glicina) tiene la fórmula H<2>NCH<2>COOH y existe en algunos medios (en este caso en medios neutros) en forma del zwitterion H<3>NCH<2>COO-. Los iones zwitteriónicos, los compuestos zwitteriónicos, las sales internas y los iones dipolares en los significados conocidos y bien establecidos de estos términos están dentro del alcance de esta invención, como lo apreciarán en cualquier caso los expertos en la técnica. Debido a que no hay necesidad de nombrar todas y cada una de las formas de realización que serían reconocidas por los expertos en la técnica, no se proporciona explícitamente en el presente documento ninguna estructura de los compuestos zwitteriónicos que están asociados con los compuestos de esta invención. Sin embargo, son parte de las formas de realización de esta invención. No se proporcionan más ejemplos a este respecto en el presente documento porque las interacciones y transformaciones en un medio dado que conducen a las diversas formas de un compuesto dado son conocidas por cualquier experto en la técnica.
[0059]Cuando se hace referencia a cualquier fórmula proporcionada en el presente documento, la selección de un resto particular de una lista de posibles especies para una variable específica no pretende definir la misma elección de la especie para la variable que aparece en otra parte. En otras palabras, cuando una variable aparece más de una vez, la elección de la especie de una lista específica es independiente de la elección de la especie para la misma variable en otra parte de la fórmula, a menos que se indique lo contrario.
[0060]A modo de primer ejemplo sobre terminología de sustituyentes, si el ejemplo del sustituyente S1 es uno de S1 y S2, y el ejemplo del sustituyente S2 es uno de S3 y S4, entonces estas asignaciones se refieren a formas de realización de esta invención dadas según las opciones El ejemplo de S1 es S1 y el ejemplo de S2 es S3; el ejemplo S1 es S1 y el ejemplo S2 es S4; el ejemplo S1 es S2 y el ejemplo S2 es S3; el ejemplo S1 es S2 y el ejemplo S2 es S4, y los equivalentes de cada una de esas opciones. La terminología más corta "el ejemplo S1 es uno de S1 y S2, y el ejemplo S2 es uno de S3 y S4" se utiliza en consecuencia en el presente documento por motivos de brevedad, pero no a modo de limitación. El primer ejemplo anterior sobre terminología de sustituyentes, que se expresa en términos genéricos, pretende ilustrar las diversas asignaciones de sustituyentes descritas en el presente documento.
[0061]Además, cuando se da más de una asignación para cualquier miembro o sustituyente, las formas de realización de esta invención comprenden los diversos agrupamientos que pueden realizarse a partir de las asignaciones enumeradas, tomadas independientemente, y sus equivalentes. A modo de segundo ejemplo sobre terminología de sustituyentes, si en el presente documento se describe que el ejemplo de sustituyente S es uno de S1, S2 y S3, este listado se refiere a formas de realización de esta invención para las cuales Sejemplo es S1; el sexejemplo es S2; el sexejemplo es S3; Sejemplo es uno de S1 y S2, Sejemplo es uno de S1 y S3; el Sejemplo es uno de S2 y S3; el Sejemplo es uno de S1, S2 y S3; y Sejemplo es cualquier equivalente de cada una de estas opciones. En consecuencia, en el presente documento se utiliza la terminología más corta "Un ejemplo es uno de S1, S2 y S3" por motivos de brevedad, pero no a modo de limitación. El segundo ejemplo anterior sobre terminología de sustituyentes, que se expresa en términos genéricos, pretende ilustrar las diversas asignaciones de sustituyentes descritas en el presente documento.
[0062]Las formas de realización de esta invención incluyen compuestos de Fórmula I
en donde
Q es CH o N;
R1 es
en el que
Rd se selecciona del grupo que consiste en:-H, -Cl, -F y-alquilo C(i<-3>); en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>o-OCF<3>; y en el que dicho-alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Re se selecciona del grupo que consiste en:-Cl, -F y-alquilo C(<1-3>); en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>o-OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rf se selecciona del grupo que consiste en:-H y-alquilo C(<1-3>); en el que dicho-alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>y-OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y
n es 1 o 2;
R2 es
imidazolilo; en el que dicho imidazolilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende-CN o Ra;
triazolilo; en el que dicho triazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra;
pirazinilo; en el que dicho pirazinilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende-NH<2>, -NHSO<2>CH<3>, -NHC(O)CH<3>, -OH, -CO<2>H, -Cl o Ra; pirazinonilo; en el que dicho pirazinonilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra;
tiazolilo; en el que dicho tiazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra;
5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinilo; en el que dicho 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinilo está opcionalmente sustituido con Ra;
piridinilo; en el que dicho piridinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra, -Cl o-CO<2>H;
piridazinilo; en el que dicho piridazinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra, -Cl o-CO<2>H;
4.5.6.7- tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridinilo; en el que dicho 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridinilo está opcionalmente sustituido con Ra;
pirazolilo; en el que dicho pirazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra;
oxazolilo; en el que dicho oxazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra;
1.3.4- oxadiazolilo; en el que dicho 1,3,4-oxadiazolilo está opcionalmente sustituido con Ra;
5.6.7.8- tetrahidroimidazo[1,5-a]piridinilo; en el que dicho 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridinilo está opcionalmente sustituido con Ra;
1.2.4- tiadiazolilo; en el que dicho 1,2,4-tiadiazolilo está opcionalmente sustituido con Ra;
5.6.7.8- tetrahidro-1,7-naftiridinilo; en el que dicho 5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridinilo está opcionalmente sustituido con Ra; o
5.6.7.8- tetrahidro-1,6-naftiridinilo; en el que dicho 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridinilo está opcionalmente sustituido con Ra; Ra es-C(O)NH<2>, -CF<3>, ciclopropilo o-alquilo C(i<-3>); en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con-Cl, -OH o hasta tres átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con-OH, -CH<2>OH o hasta dos átomos de flúor;
R3 es-CHRbRc;
en la que Rb es-cicloalquilo C(<3>-a) o-alquilo C(<1>-a); en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con-Cl, -OH o-OCH<3>; y en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Rc es-CH<3>o-CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar-cicloalquilo C(<3>-a); en el que dichocicloalquilo C(<3>-a) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en:-Cl, -F, -OH y-alquilo C(i-a); en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0063]Las formas de realización de esta invención incluyen compuestos de Fórmula II,
en la que
Q es CH o N;
R1 es
en donde
Rd se selecciona del grupo que consiste en:-Cl, -F y-alquilo C(i<-3>); en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con-OH, -OCH<3>, -SCH<3>o-OCF<3>; o dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor;
Re se selecciona del grupo que consiste en:-Cl, -F y-alquilo C(i<-3>); en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con-OH, -OCH<3>, -SCH<3>o-OCF<3>; o dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor;
Rf es-H; y
n es i;
R2 es
imidazolilo; en el que dicho imidazolilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende-CN o Ra;
triazolilo; en el que dicho triazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra;
i3
pirazinilo; en el que dicho pirazinilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende-NH<2>, -NHSO<2>CH<3>, -NHC(O)CH<3>, -OH, -CO<2>H, -Cl o Ra;
pirazinonilo; en el que dicho pirazinonilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra;
tiazolilo; en el que dicho tiazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra;
5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinilo;
piridinilo; en el que dicho piridinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra, -Cl o-CO<2>H;
piridazinilo; en el que dicho piridazinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra;
4.5.6.7- tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridinilo;
pirazolilo; en el que dicho pirazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra;
oxazolilo; en el que dicho oxazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra;
1.3.4- oxadiazolilo; en el que dicho 1,3,4-oxadiazolilo está sustituido con ciclopropilo;
5.6.7.8- tetrahidroimidazo[1,5-a]piridinilo; en el que dicho 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridinilo está opcionalmente sustituido con Ra;
1.2.4- tiadiazolilo; en el que dicho 1,2,4-tiadiazolilo está sustituido con ciclopropilo;
5.6.7.8- tetrahidro-1,7-naftiridinilo; o
5.6.7.8- tetrahidro-1,6-naftiridinilo;
Ra es-C(O)NH<2>, -CF<3>, ciclopropilo o-alquilo C(<1-3>); en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con-OH o hasta dos átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con-CH<2>OH;
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0064]Las formas de realización de esta invención incluyen compuestos de Fórmula I o II, en la que
Q es CH o N;
R1 es
R2 es
imidazolilo; en el que dicho imidazolilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende-CN o Ra;
triazolilo; en el que dicho triazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra;
pirazinilo; en el que dicho pirazinilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende-OH, -CO<2>H, -Cl o Ra;
pirazinonilo; en el que dicho pirazinonilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra;
tiazolilo; en el que dicho tiazolilo está opcionalmente sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra;
5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinilo;
piridinilo; en el que dicho piridinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra, -Cl o-CO<2>H;
piridazinilo; en el que dicho piridazinilo está opcionalmente sustituido con Ra;
4.5.6.7- tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridinilo;
pirazolilo; en el que dicho pirazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra;
oxazolilo; en el que dicho oxazolilo está opcionalmente sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente de Ra;
1.3.4- oxadiazolilo, en el que dicho 1,3,4-oxadiazolilo está sustituido con ciclopropilo;
5.6.7.8- tetrahidroimidazo[1,5-a]piridinilo en el que dicho 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridinilo está opcionalmente sustituido con Ra;
1.2.4- tiadiazolilo; en el que dicho 1,2,4-tiadiazolilo está sustituido con ciclopropilo;
5.6.7.8- tetrahidro-1,7-naftiridinilo; o
5.6.7.8- tetrahidro-1,6-naftiridinilo;
Ra es-C(O)NH<2>, -CF<3>, ciclopropilo o-alquilo C(<1-3>); en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con-OH o hasta dos átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con-CH<2>OH; o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0065]Las formas de realización de esta invención incluyen compuestos de Fórmula I o II, en los que
Q es CH o N;
R1 es
R2 es
imidazolilo; en el que dicho imidazolilo está sustituido con dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende-alquilo C(<1-3>) o-CN; en el que dicho-alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con-OH; triazolilo; en el que dicho triazolilo está sustituido con dos grupos seleccionados independientemente del grupo que comprende-C(O)NH<2>, -CF<3>o-alquilo C(<1-3>); en el que dicho-alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con-OH; pirazinilo; en el que dicho pirazinilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende-alquilo C(<1-3>), -OH, ciclopropilo-C(O)NH<2>, -CO<2>H, -Cl, -CF<3>; en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con-CH<2>OH; y en el que dicho-alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con-OH;
pirazinonilo; en el que dicho pirazinonilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C(<1-3>);
tiazolilo; en el que dicho tiazolilo está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende-alquilo C(<1-3>), ciclopropilo o-C(O)NH<2>; en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con-OH o hasta dos átomos de flúor;
5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinilo;
piridinilo; en el que dicho piridinilo está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende-CONH<2>, -alquilo C(i-<3>), ciclopropilo, -Cl o-CO<2>H; en el que dicho-alquilo C(i-<3>) está opcionalmente sustituido con-OH;
piridazinilo; en el que dicho piridazinilo está sustituido con-alquilo C(<1>-<3>); en el que dicho-alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con-OH;
4.5.6.7- tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridinilo;
pirazolilo; en el que dicho pirazolilo está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende-alquilo C(<1>-<3>); en el que dicho-alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con-OH;
oxazolilo; en el que dicho oxazolilo está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre-alquilo C(<1>-<3>); en el que dicho alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con-OH;
1.3.4- oxadiazolilo; en el que dicho 1,3,4-oxadiazolilo está sustituido con ciclopropilo;
5.6.7.8- tetrahidroimidazo[1,5-a]piridinilo en el que dicho 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridinilo está sustituido conalquilo C(<1>-<3>); en el que dicho-alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con-OH;
1.2.4- tiadiazolilo; en el que dicho 1,2,4-tiadiazolilo está sustituido con ciclopropilo;
5.6.7.8- tetrahidro-1,7-naftiridinilo; o
5.6.7.8- tetrahidro-1,6-naftiridinilo;
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0066]Las formas de realización de esta invención incluyen compuestos de Fórmula I o II, en la que
Q es CH o N;
R1 es
R2 es
imidazolilo; en el que dicho imidazolilo está sustituido con dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende-alquilo C(1-2) o-CN; en el que dicho-alquilo C(1-2) está opcionalmente sustituido con-OH; triazolilo; en el que dicho triazolilo está sustituido con dos grupos seleccionados independientemente del grupo que comprende-C(O)NH<2>, -CF<3>, -CH<3>, -CH<2>CH<3>o-CH<2>OH;
pirazinilo; en el que dicho pirazinilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende-CH<3>, -CH<2>CH<2>CH<3>, -OH, -CH<2>OH, ciclopropilo-C(O)NH<2>, -CO<2>H, -Cl, -CF<3>, en donde dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con-CH<2>OH;
pirazinonilo; en el que dicho pirazinonilo está sustituido con-CH<3>y-CH<2>CH<2>CH<3>;
tiazolilo; en el que dicho tiazolilo está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende-alquilo C(1-2), ciclopropilo o-C(O)NH<2>; en el que dicho alquilo C(1-2) está opcionalmente sustituido con-OH, o hasta dos átomos de flúor;
5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinilo;
piridinilo; en el que dicho piridinilo está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende-CONH2, -CH3, ciclopropilo, -Cl, -CH2OH o-CO2H;
piridazinilo; en el que dicho piridazinilo está sustituido con-CH<3>; 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridinilo; pirazolilo; en el que dicho pirazolilo está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprendealquilo C(1-2), en el que dicho alquilo C(1-2) está opcionalmente sustituido con-OH;
oxazolilo; en el que dicho oxazolilo está sustituido con-CH<2>OH y-CH<2>CH<3>;
1.3.4- oxadiazolilo; en el que dicho 1,3,4-oxadiazolilo está sustituido con ciclopropilo;
5.6.7.8- tetrahidroimidazo[1,5-a]piridinilo; en el que dicho 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridinilo está sustituido con-CH2OH;
1.2.4- tiadiazolilo; en el que dicho 1,2,4-tiadiazolilo está sustituido con ciclopropilo;
5.6.7.8- tetrahidro-1,7-naftiridinilo; o
5.6.7.8- tetrahidro-1,6-naftiridinilo;
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0067]Las formas de realización de esta invención incluyen compuestos de Fórmula I o II, en los que
Q es CH o N;
R1 es
R2 es
��
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0068]Las formas de realización de esta invención incluyen un compuesto de Fórmula I o II, seleccionado del grupo que consiste en
��
��
��
��
��
y/o una sal, solvato, estereoisomero, variante isotópica o N-oxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0069]Las formas de realización de esta invención incluyen compuestos de Fórmula I en la que:
Q es CH o N;
R1 es
en el que
Rd se selecciona del grupo que consiste en: H, Cl, F y alquilo C(<1-3>); en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con: OH, OCH<3>, SCH<3>u OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Re se selecciona del grupo que consiste en: alquilo Cl, F y C(<1-3>); en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con: OH, OCH<3>, SCH<3>u OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Rf se selecciona del grupo que consiste en: H y alquilo C(<1-3>); en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en: OH, OCH<3>, SCH<3>y OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y
n es 1 o 2;
R2 es imidazolilo; en el que dicho imidazolilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende-CN o Ra; Ra es-C(O)NH<2>, -CF<3>, ciclopropilo o-alquilo C(<1-3>); en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con-OH o hasta dos átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con-CH<2>OH;
R3 es-CHRbRc; donde Rb es-cicloalquilo C(<3>-a) o-alquilo C(<1>-a); en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con-Cl, -OH o-OCH<3>; y en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Rc es-CH<3>o-CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar-cicloalquilo C(<3>-a); en el que dicho-cicloalquilo C(<3>-a) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en:-Cl, -F, -OH y-alquilo C(i-a); en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0070]Las formas de realización de esta invención incluyen compuestos de Fórmula I en la que:
Q es CH o N;
R1 es
en el que Rd se selecciona del grupo que consiste en: H, Cl, F y alquilo C(<1-3>); en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con: OH, OCH<3>, SCH<3>u OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Re se selecciona del grupo que consiste en: alquilo Cl, F y C(<1-3>); en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con: OH, OCH<3>, SCH<3>u OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Rf se selecciona del grupo que consiste en: H y alquilo C(<1-3>); en el que dicho alquilo C(i-<3>) está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en: OH, OCH<3>, SCH<3>y OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y
n es 1 o 2;
R2 es triazolilo; en el que dicho triazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra; Ra es-C(O)NH<2>, -CF<3>, ciclopropilo o-alquilo C(<1-3>); en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con-OH o hasta dos átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con-CH<2>OH; R3 es-CHRbRc; en la que Rb es-cicloalquilo C(<3>-a) o-alquilo C(<1>-a); en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con-Cl, -OH o-OCH<3>; y en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Rc es-CH<3>o-CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar-cicloalquilo C(<3>-a); en el que dicho-cicloalquilo C(<3>-a) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en:-Cl, -F, -OH y-alquilo C(i-a); en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0071]Las formas de realización de esta invención incluyen compuestos de Fórmula I en la que:
Q es CH o N;
R1 es
en donde
Rd se selecciona del grupo que consiste en: H, Cl, F y alquilo C(i<-3>); en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con: OH, OCH<3>, SCH<3>u OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Re se selecciona del grupo que consiste en: alquilo Cl, F y C(i<-3>); en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con: OH, OCH<3>, SCH<3>u OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Rf se selecciona del grupo que consiste en: H y alquilo C(i<-3>); en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en: OH, OCH<3>, SCH<3>y OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y
n es 1 o 2;
R2 es pirazinilo; en el que dicho pirazinilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende-NH<2>, -NHSO<2>CH<3>, -NHC(O)CH<3>, -OH, -CO<2>H, -Cl o Ra;
Ra es-C(O)NH2, -CF3, ciclopropilo o-alquilo C(i-3); en el que dicho alquilo C(i-3) está opcionalmente sustituido con-OH o hasta dos átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con-CH2OH;
R3 es-CHRbRc; en la que
Rb es-cicloalquilo C(<3>-a) o-alquilo C(<1>-a); en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con-Cl, -OH o-OCH<3>; y en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rc es-CH<3>o-CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar-cicloalquilo C(<3>-a); en el que dicho-cicloalquilo C(<3>-a) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en:-Cl, -F, -OH y-alquilo C(i-a); en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0072]Las formas de realización de esta invención incluyen compuestos de Fórmula I en la que:
Q es CH o N;
R1 es
en donde
Rd se selecciona del grupo que consiste en: H, Cl, F y alquilo C(i<-3>); en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con: OH, OCH<3>, SCH<3>u OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Re se selecciona del grupo que consiste en: alquilo Cl, F y C(i<-3>); en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con: OH, OCH<3>, SCH<3>u OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rf se selecciona del grupo que consiste en: H y alquilo C(i<-3>); en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en: OH, OCH<3>, SCH<3>y OCF<3>; y en el que dicho alquilo C (i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y n es i o 2;
R2 es pirazinonilo; en el que dicho pirazinonilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra;
Ra es-C(O)NH<2>, -CF<3>, ciclopropilo o-alquilo C(i<-3>); en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con-OH o hasta dos átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con-CH<2>OH;
R3 es-CHRbRc; en la que
Rb es-cicloalquilo C(<3>-a) o-alquilo C(i-a); en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con-Cl, -OH o-OCH<3>; y en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rc es-CH<3>o-CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar-cicloalquilo C(<3>-a); en el que dicho-cicloalquilo C(<3>-a) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en:-Cl, -F, -OH y-alquilo C(i-a); en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0073]Las formas de realización de esta invención incluyen compuestos de Fórmula I en la que:
Q es CH o N;
R1 es
en donde
Rd se selecciona del grupo que consiste en: H, Cl, F y alquilo C(i<-3>); en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con: OH, OCH<3>, SCH<3>u OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Re se selecciona del grupo que consiste en: alquilo Cl, F y C(<1-3>); en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con: OH, OCH<3>, SCH<3>u OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rf se selecciona del grupo que consiste en: H y alquilo C(<1-3>); en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en: OH, OCH<3>, SCH<3>y OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y
n es 1 o 2;
R2 es tiazolilo; en el que dicho tiazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra;
Ra es-C(O)NH<2>, -CF<3>, ciclopropilo o-alquilo C(<1-3>); en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con-OH o hasta dos átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con-CH<2>OH;
R3 es-CHRbRc; en la que
Rb es-cicloalquilo C(<3>-a) o-alquilo C(<1>-a); en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con-Cl, -OH o-OCH<3>; y en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rc es-CH<3>o-CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar-cicloalquilo C(<3>-a); en el que dicho-cicloalquilo C(<3>-a) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en:-Cl, -F, -OH y-alquilo C(i-a); en donde dicho alquilo C(i-a) es opcionalmente sub sustituido con hasta seis átomos de flúor;
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0074]Las formas de realización de esta invención incluyen compuestos de Fórmula I en la que:
Q es CH o N;
R1 es
en donde Rd se selecciona del grupo que consiste en: H, Cl, F y alquilo C(i<-3>); en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con: OH, OCH<3>, SCH<3>u OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Re se selecciona del grupo que consiste en: alquilo Cl, F y C(i<-3>); en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con: OH, OCH<3>, SCH<3>u OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rf se selecciona del grupo que consiste en: H y alquilo C(i<-3>); en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en: OH, OCH<3>, SCH<3>y OCF<3>; y en el que dicho alquilo C (i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y
n es 1 o 2;
R2 es 5,a,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinilo; en el que dicho 5,a,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinilo está opcionalmente sustituido con Ra;
Ra es-C(O)NH<2>, -CF<3>, ciclopropilo o-alquilo C(i<-3>); en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con-OH o hasta dos átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con-CH<2>OH;
R3 es-CHRbRc; en la que
Rb es-cicloalquilo C(<3>-a) o-alquilo C(<1>-a); en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con-Cl, -OH o-OCH<3>; y en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rc es-CH<3>o-CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar-cicloalquilo C(<3>-a); en el que dicho-cicloalquilo C(<3>-a) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en:-Cl, -F, -OH y-alquilo C(i-a); en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0075]Las formas de realización de esta invención incluyen compuestos de Fórmula I en la que:
Q es CH o N;
R1 es
en donde
Rd se selecciona del grupo que consiste en: H, Cl, F y alquilo C(i<-3>); en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con: OH, OCH<3>, SCH<3>u OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Re se selecciona del grupo que consiste en: alquilo Cl, F y C(i<-3>); en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con: OH, OCH<3>, SCH<3>u OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rf se selecciona del grupo que consiste en: H y alquilo C(i<-3>); en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en: OH, OCH<3>, SCH<3>y OCF<3>; y en el que dicho alquilo C (i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y
n es i o 2;
R2 es piridinilo; en el que dicho piridinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra, -Cl o-CO<2>H;
Ra es-C(O)NH<2>, -CF<3>, ciclopropilo o-alquilo C(i<-3>); en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con-OH o hasta dos átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con-CH<2>OH;
R3 es-CHRbRc; en la que
Rb es-cicloalquilo C(<3>-a) o-alquilo C(i-a); en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con-Cl, -OH o-OCH<3>; y en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rc es-CH<3>o-CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar-cicloalquilo C(<3>-a); en el que dicho-cicloalquilo C(<3>-a) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en:-Cl, -F, -OH y-alquilo C(i-a); en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0076]Las formas de realización de esta invención incluyen compuestos de Fórmula I en la que:
Q es CH o N;
Ri es
en donde
Rd se selecciona del grupo que consiste en: H, Cl, F y alquilo C(i<-3>); en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con: OH, OCH<3>, SCH<3>u OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Re se selecciona del grupo que consiste en: alquilo Cl, F y C(<1-3>); en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con: OH, OCH<3>, SCH<3>u OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(%<3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rf se selecciona del grupo que consiste en: H y alquilo C(<1-3>); en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en: OH, OCH<3>, SCH<3>y OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y
n es 1 o 2;
R2 es piridazinilo; en el que dicho piridazinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra, -Cl o-CO<2>H;
Ra es-C(O)NH<2>, -CF<3>, ciclopropilo o-alquilo C(<1-3>); en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con-OH o hasta a dos átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con-CH<2>OH;
R3 es-CHRbRc; en la que
Rb es-cicloalquilo C(<3>-a) o-alquilo C(<1>-a); en el que dicho alquilo C(<1>-a) está opcionalmente sustituido con-Cl, -OH o-OCH<3>; y en el que dicho alquilo C(<1>-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rc es-CH<3>o-CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar-cicloalquilo C(<3>-a); en el que dicho-cicloalquilo C(<3>-a) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en:-Cl, -F, -OH y-alquilo C(<1>-a); en el que dicho alquilo C(<1>-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0077]Las formas de realización de esta invención incluyen compuestos de Fórmula I en la que:
Q es CH o N;
R1 es
en donde
Rd se selecciona del grupo que consiste en: H, Cl, F y alquilo C(<1-3>); en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con: OH, OCH<3>, SCH<3>u OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Re se selecciona del grupo que consiste en: alquilo Cl, F y C(<1-3>); en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con: OH, OCH<3>, SCH<3>u OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(%<3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rf se selecciona del grupo que consiste en: H y alquilo C(<1-3>); en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en: OH, OCH<3>, SCH<3>y OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y
n es 1 o 2;
R2 es 4,5,a,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridinilo; en el que dicho 4,5,a,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridinilo está opcionalmente sustituido con Ra;
Ra es-C(O)NH2, -CF3, ciclopropilo o-alquilo C(i-3); en el que dicho alquilo C(i-3) está opcionalmente sustituido con-OH o hasta dos átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con-CH2OH;
R3 es-CHRbRc; en la que
Rb es-cicloalquilo C(<3>-a) o-alquilo C(<1>-a); en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con-Cl, -OH o-OCH<3>; y en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rc es-CH<3>o-CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar-cicloalquilo C(<3>-a); en el que dicho-cicloalquilo C(<3>-a) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en:-Cl, -F, -OH y-alquilo C(i-a); en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0078]Las formas de realización de esta invención incluyen compuestos de Fórmula I en la que:
Q es CH o N;
R1 es
en donde
Rd se selecciona del grupo que consiste en: H, Cl, F y alquilo C(i<-3>); en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con: OH, OCH<3>, SCH<3>u OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Re se selecciona del grupo que consiste en: alquilo Cl, F y C(i<-3>); en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con: OH, OCH<3>, SCH<3>u OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rf se selecciona del grupo que consiste en: H y alquilo C(i<-3>); en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en: OH, OCH<3>, SCH<3>y OCF<3>; y en el que dicho alquilo C (i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y
n es i o 2;
R2 es pirazolilo; en el que dicho pirazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra;
Ra es-C(O)NH<2>, -CF<3>, ciclopropilo o-alquilo C(i<-3>); en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con-OH o hasta dos átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con-CH<2>OH;
R3 es-CHRbRc; en la que
Rb es-cicloalquilo C(<3>-a) o-alquilo C(i-a); en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con-Cl, -OH o-OCH<3>; y en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rc es-CH<3>o-CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar-cicloalquilo C(<3>-a); en el que dicho-cicloalquilo C(<3>-a) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en:-Cl, -F, -OH y-alquilo C(i-a); en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0079]Las formas de realización de esta invención incluyen compuestos de Fórmula I en la que:
Q es CH o N;
Ri es
en donde
Rd se selecciona del grupo que consiste en: H, Cl, F y alquilo C(i<-3>); en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con: OH, OCH<3>, SCH<3>u OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Re se selecciona del grupo que consiste en: alquilo Cl, F y C(<1-3>); en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con: OH, OCH<3>, SCH<3>u OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(%<3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rf se selecciona del grupo que consiste en: H y alquilo C(<1-3>); en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en: OH, OCH<3>, SCH<3>y OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y
n es 1 o 2;
R2 es oxazolilo; en el que dicho oxazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra;
Ra es-C(O)NH<2>, -CF<3>, ciclopropilo o-alquilo C(<1-3>); en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con-OH o hasta dos átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con-CH<2>OH;
R3 es-CHRbRc; en la que
Rb es-cicloalquilo C(<3>-a) o-alquilo C(<1>-a); en el que dicho alquilo C(<1>-a) está opcionalmente sustituido con-Cl, -OH o-OCH<3>; y en el que dicho alquilo C(<1>-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
R° es-CH<3>o-CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar-cicloalquilo C(<3>-a); en el que dicho-cicloalquilo C(<3>-a) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en:-Cl, -F, -OH y-alquilo C(<1>-a); en el que dicho alquilo C(<1>-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0080]Las formas de realización de esta invención incluyen compuestos de Fórmula I en la que:
Q es CH o N;
R1 es
en donde
Rd se selecciona del grupo que consiste en: H, Cl, F y alquilo C(<1-3>); en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con: OH, OCH<3>, SCH<3>u OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Re se selecciona del grupo que consiste en: alquilo Cl, F y C(<1-3>); en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con: OH, OCH<3>, SCH<3>u OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(%<3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rf se selecciona del grupo que consiste en: H y alquilo C(<1-3>); en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en: OH, OCH<3>, SCH<3>y OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y
n es 1 o 2;
R2 es 1,3,4-oxadiazolilo; en el que dicho 1,3,4-oxadiazolilo está opcionalmente sustituido con Ra;
Ra es-C(O)NH<2>, -CF<3>, ciclopropilo o-alquilo C(i<-3>); en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con-OH o hasta dos átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con-CH<2>OH;
R3 es-CHRbRc; en la que
Rb es-cicloalquilo C(<3>-a) o-alquilo C(<1>-a); en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con-Cl, -OH o-OCH<3>; y en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rc es-CH<3>o-CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar-cicloalquilo C(<3>-a); en el que dicho-cicloalquilo C(<3>-a) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en:-Cl, -F, -OH y-alquilo C(i-a); en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0081]Las formas de realización de esta invención incluyen compuestos de Fórmula I en la que:
Q es CH o N;
Ri es
en donde
Rd se selecciona del grupo que consiste en: H, Cl, F y alquilo C(i<-3>); en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con: OH, OCH<3>, SCH<3>u OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Re se selecciona del grupo que consiste en: alquilo Cl, F y C(i<-3>); en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con: OH, OCH<3>, SCH<3>u OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rf se selecciona del grupo que consiste en: H y alquilo C(i<-3>); en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en: OH, OCH<3>, SCH<3>y OCF<3>; y en el que dicho alquilo C (i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y
n es i o 2;
R2 es 5,a,7,8-tetrahidroimidazo[i,5-a]piridinilo; en el que dicho 5,a,7,8-tetrahidroimidazo[i,5-a]piridinilo está opcionalmente sustituido con Ra;
Ra es-C(O)NH<2>, -CF<3>, ciclopropilo o-alquilo C(i<-3>); en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con-OH o hasta dos átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con-CH<2>OH;
R3 es-CHRbRc; en la que
Rb es-cicloalquilo C(<3>-a) o-alquilo C(i-a); en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con-Cl, -OH o-OCH<3>; y en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rc es-CH<3>o-CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar-cicloalquilo C(<3>-a); en el que dicho-cicloalquilo C(<3>-a) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en:-Cl, -F, -OH y-alquilo C(i-a); en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0082]Las formas de realización de esta invención incluyen compuestos de Fórmula I en la que:
Q es CH o N;
3a
R1 es
en donde
Rd se selecciona del grupo que consiste en: H, Cl, F y alquilo C(i<-3>); en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con: OH, OCH<3>, SCH<3>u OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Re se selecciona del grupo que consiste en: alquilo Cl, F y C(<1-3>); en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con: OH, OCH<3>, SCH<3>u OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rf se selecciona del grupo que consiste en: H y alquilo C(<1-3>); en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en: OH, OCH<3>, SCH<3>y OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y
n es 1 o 2;
R2 es 1,2,4-tiadiazolilo; en el que dicho 1,2,4-tiadiazolilo está opcionalmente sustituido con Ra;
Ra es-C(O)NH<2>, -CF<3>, ciclopropilo o-alquilo C(<1-3>); en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con-OH o hasta dos átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con-CH<2>OH;
R3 es-CHRbRc; en la que
Rb es-cicloalquilo C(<3>-a) o-alquilo C(<1>-a); en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con-Cl, -OH o-OCH<3>; y en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rc es-CH<3>o-CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar-cicloalquilo C(<3>-a); en el que dicho-cicloalquilo C(<3>-a) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en:-Cl, -F, -OH y-alquilo C(i-a); en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0083]Las formas de realización de esta invención incluyen compuestos de Fórmula I en la que:
Q es CH o N;
R1 es
en donde
Rd se selecciona del grupo que consiste en: H, Cl, F y alquilo C(i<-3>); en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con: OH, OCH<3>, SCH<3>u OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Re se selecciona del grupo que consiste en: alquilo Cl, F y C(i<-3>); en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con: OH, OCH<3>, SCH<3>u OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rf se selecciona del grupo que consiste en: H y alquilo C(i<-3>); en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en: OH, OCH<3>, SCH<3>y OCF<3>; y en el que dicho alquilo C (i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y
n es 1 o 2;
R2 es 5,a,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridinilo; en el que dicho 5,a,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridinilo está opcionalmente sustituido con Ra; o
Ra es-C(O)NH<2>, -CF<3>, ciclopropilo o-alquilo C(i<-3>); en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con-OH o hasta dos átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con-CH<2>OH;
R3 es-CHRbRc; en la que
Rb es-cicloalquilo C(<3>-a) o-alquilo C(<1>-a); en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con-Cl, -OH o-OCH<3>; y en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rc es-CH<3>o-CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar-cicloalquilo C(<3>-a); en el que dicho-cicloalquilo C(<3>-a) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en:-Cl, -F, -OH y-alquilo C(i-a); en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0084]Las formas de realización de esta invención incluyen compuestos de Fórmula I en la que:
Q es CH o N;
Ri es
en donde
Rd se selecciona del grupo que consiste en: H, Cl, F y alquilo C(i<-3>); en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con: OH, OCH<3>, SCH<3>u OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Re se selecciona del grupo que consiste en: alquilo Cl, F y C(i<-3>); en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con: OH, OCH<3>, SCH<3>u OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rf se selecciona del grupo que consiste en: H y alquilo C(i<-3>); en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en: OH, OCH<3>, SCH<3>y OCF<3>; y en el que dicho alquilo C (i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y
n es i o 2;
R2 es 5,a,7,8-tetrahidro-i,a-naftiridinilo; en el que dicho 5,a,7,8-tetrahidro-i,a-naftiridinilo está opcionalmente sustituido con Ra;
Ra es-C(O)NH<2>, -CF<3>, ciclopropilo o-alquilo C(i<-3>); en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con-OH o hasta dos átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con-CH<2>OH;
R3 es-CHRbRc; en la que
Rb es-cicloalquilo C(<3>-a) o-alquilo C(i-a); en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con-Cl, -OH o-OCH<3>; y en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rc es-CH<3>o-CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar-cicloalquilo C(<3>-a); en el que dicho-cicloalquilo C(<3>-a) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en:-Cl, -F, -OH y-alquilo C(i-a); en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0085]Las formas de realización de esta invención incluyen un compuesto de Fórmula II, seleccionado del grupo que consiste en:
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0086]Las formas de realización de esta invención incluyen un compuesto de Fórmula II, seleccionado del grupo que consiste en:
o una sal, solvato, estereoisomero, variante isotópica o N-oxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0087]Las formas de realización de esta invención incluyen un compuesto de Fórmula II, seleccionado del grupo que consiste en:
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0088]Las formas de realización de esta invención incluyen un compuesto de Fórmula II, seleccionado del grupo que consiste en:
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0089]Las formas de realización de esta invención incluyen un compuesto de Fórmula II, seleccionado del grupo que consiste en:
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0090]Las formas de realización de esta invención incluyen un compuesto de Fórmula II, seleccionado del grupo que consiste en:
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0091]Las formas de realización de esta invención incluyen un compuesto de Fórmula II, seleccionado del grupo que consiste en:
o una sal, solvato, estereoisomero, variante isotópica o N-oxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0092]Las formas de realización de esta invención incluyen un compuesto de Fórmula II, que es:
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0093]Las formas de realización de esta invención incluyen un compuesto de Fórmula II, seleccionado del grupo que consiste en:
��
��
��
y/o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0094]Las formas de realización de esta invención incluyen un compuesto de Fórmula II, seleccionado del grupo que consiste en:
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0095]Las formas de realización de esta invención incluyen un compuesto de Fórmula II, seleccionado del grupo que consiste en:
��
��
��
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0096]Las formas de realización de esta invención incluyen un compuesto de Fórmula II, seleccionado del grupo que consiste en:
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0097]Las formas de realización de esta invención incluyen el compuesto de Fórmula II, que es:
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0098]Las formas de realización de esta invención incluyen un compuesto de Fórmula II, seleccionado del grupo que consiste en:
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0099]Las formas de realización de esta invención incluyen un compuesto de Fórmula II, seleccionado del grupo que consiste en:
y/o una sal, solvato, estereoisomero, variante isotópica o N-oxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0100]Las formas de realización de esta invención incluyen un compuesto de Fórmula II, seleccionado del grupo que consiste en:
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0101]Las formas de realización de esta invención incluyen un compuesto de Fórmula II, que es:
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0102]Las formas de realización de esta invención incluyen un compuesto de Fórmula II, que es:
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0103]En el presente documento se describen formas de realización que incluyen una composición farmacéutica que comprende: (A) un compuesto según cualquiera de las formas de realización descritas en el presente documento, tal como compuestos de Fórmula I o II, o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable. del mismo; y (B) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0104]En el presente documento se describen formas de realización que incluyen una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
��
��
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo; y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0105]Otra forma de realización de la invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
��
��
��
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo; y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0106]Las formas de realización de esta invención incluyen compuestos de Fórmula I en la que:
Q es CH o N;
R1 es
en donde
Rd se selecciona del grupo que consiste en:-H, -Cl, -F y-alquilo C(<1-3>); en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>o-OCF<3>; y en el que dicho-alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Re se selecciona del grupo que consiste en:-Cl, -F, -alquilo C(<1-3>), -CD<3>y ciclopropilo; en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>o-OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rf se selecciona del grupo que consiste en:-H y-alquilo C(<1-3>); en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>y-OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y
n es 1 o 2;
R2 es
imidazolilo; en el que dicho imidazolilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende 3-hidroxioxetanilo, -NH<2>, -OH, -CN o Ra;
triazolilo; en el que dicho triazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra;
pirazinilo; en el que dicho pirazinilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende-NHSO<2>CH<3>, -NHC(O)CH<3>, -OCH<3>, -OH, -NH<2>, -CO<2>H, -Cl, -F o Ra; pirazinonilo; en el que dicho pirazinonilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra;
tiazolilo; en el que dicho tiazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra;
5.6.7.8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinilo; en el que dicho 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinilo está opcionalmente sustituido con Ra;
5.6.7.8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazinilo; en el que dicho 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinilo está opcionalmente sustituido con Ra;
piridinilo; en el que dicho piridinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra, -Cl, -F, -CN, -NHC(O)CH<3>, -NHSO<2>CH<3>, -CO<2>H, -OCH<3>, -OH o-NH<2>.; piridazinilo; en el que dicho piridazinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra, -Cl o-CO<2>H;
4.5.6.7- tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridinilo; en el que dicho 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridinilo está opcionalmente sustituido con Ra;
pirazolilo; en el que dicho pirazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra;
oxazolilo; en el que dicho oxazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra;
1.3.4- oxadiazolilo; en el que dicho 1,3,4-oxadiazolilo está opcionalmente sustituido con Ra;
5.6.7.8- tetrahidroimidazo[1,5-a]piridinilo; en el que dicho 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridinilo está opcionalmente sustituido con Ra;
1.2.4- tiadiazolilo; en el que dicho 1,2,4-tiadiazolilo está opcionalmente sustituido con Ra;
5.6.7.8- tetrahidro-1,7-naftiridinilo; en el que dicho 5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridinilo está opcionalmente sustituido con Ra; 5.6.7.8- tetrahidro-1,6-naftiridinilo; en el que dicho 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridinilo está opcionalmente sustituido con Ra; 5.6.7.8- tetrahidro-1,8-naftiridinilo; en el que dicho 5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridinilo está opcionalmente sustituido con Ra; 1.2.3.4- tetrahidro-2,7-naftiridinilo; en el que dicho 1,2,3,4-tetrahidro-2,7-naftiridinilo está opcionalmente sustituido con Ra; 2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-onilo, en el que dicho 2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H))-onilo está opcionalmente sustituido con Ra;
2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo; en el que dicho 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo está opcionalmente sustituido con Ra;
imidazo[1,2-a]pirazinilo, en el que dicho imidazo[1,2-a]pirazinilo está opcionalmente sustituido con-NH<2>o Ra;
2.6- dioxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidinilo, en el que dicho 2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidinilo está opcionalmente sustituido con Ra;
6-oxo-1,6-dihidropirimidinilo, en el que dicho 6-oxo-1,6-dihidropirimidinilo está opcionalmente sustituido con flúor o Ra; 6.7- dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazolilo, en el que dicho 6,7-dihidro-5iH-pirrolo[1,2-a]imidazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consta de Ra y-OH;
Ra es-C(O)NH<2>, ciclopropilo o-alquilo C(i<-3>); en el que dicho-alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor, o el-alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con-OH y adicionalmente opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con-OH, -CH<2>OH o hasta dos átomos de flúor;
R3 es-CHRbRc; en la que
Rb es-cicloalquilo C(<3>-a) o-alquilo C(<1>-a); en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con-Cl, -OH o-OCH<3>; y en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rc es-CH<3>o-CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar-cicloalquilo C(<3>-a); en el que dicho-cicloalquilo C(<3>-a) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en:-Cl, -F, -OH y-alquilo C(i-a); en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0107]Las formas de realización de esta invención incluyen compuestos de Fórmula II en la que:
Q es CH o N;
Ri es
en donde
Rd se selecciona del grupo que consiste en: H, Cl, F y alquilo C(i<-3>); en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con OH, OCH<3>, SCH<3>u OCF<3>; o dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor;
Re se selecciona del grupo que consiste en: Cl, F, -CD<3>, alquilo C(i<-3>) y ciclopropilo; en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con OH, OCH<3>, SCH<3>u OCF<3>; o dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor;
Rf es H; y
n es i o 2;
R2 es
imidazolilo; en el que dicho imidazolilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende 3-hidroxioxetanilo, -NH<2>, -OH, -CN o Ra;
triazolilo; en el que dicho triazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra;
pirazinilo; en el que dicho pirazinilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende-NHSO<2>CH<3>, -NHC(O)CH<3>, -OCH<3>, -OH, -NH<2>, -CO<2>H, -Cl, -F o Ra; pirazinonilo; en el que dicho pirazinonilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra;
tiazolilo; en el que dicho tiazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra;
5,a,7,8-tetrahidro-[i,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinilo;
5,a,7,8-tetrahidro-[i,2,4]triazolo[i,5-a]pirazinilo;
piridinilo; en el que dicho piridinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados i02
independientemente del grupo que comprende Ra, -Cl, -F, -CN, -NHC(O)CH<3>, -NHSO<2>CH<3>, -CO<2>H, -OCH<3>, -OH<0>-NH<2>.; piridazinilo; en el que dicho piridazinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra;
4.5.6.7- tetrahidrotiazolo[5,4-ic]piridinilo;
pirazolilo; en el que dicho pirazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra;
oxazolilo; en el que dicho oxazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra;
1.3.4- oxadiazolilo; en el que dicho 1,3,4-oxadiazolilo está sustituido con ciclopropilo;
5.6.7.8- tetrahidroimidazo[1,5-a]piridinilo; en el que dicho 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridinilo está opcionalmente sustituido con Ra;
1.2.4- tiadiazolilo; en el que dicho 1,2,4-tiadiazolilo está sustituido con ciclopropilo;
5.6.7.8- tetrahidro-1,7-naftiridinilo;
5.6.7.8- tetrahidro-1,6-naftiridinilo; 5, 6, 7, 8-tetrahidro-1, 8-naftiridinilo;
1.2.3.4- tetrahidro-2,7-naftiridinilo;
2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-onilo, en el que dicho 2H-pirido[3,2-ib][1,4]oxazin-3(4H))-onilo está opcionalmente sustituido con Ra;
2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo;
imidazo[1,2-ia]pirazinilo, en el que dicho imidazo[1,2-ia]pirazinilo está sustituido con-NH<2>;
2.6- dioxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidinilo, en el que dicho 2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidinilo es opcionalmente sub sustituido con Ra;
6-oxo-1,6-dihidropirimidinilo, en el que dicho 6-oxo-1,6-dihidropirimidinilo está sustituido con flúor;
6.7- dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazolilo, en el que dicho 6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de entre grupo formado por Ra y-OH;
Ra es-C(O)NH<2>, ciclopropilo o-alquilo C(i<-3>); en el que dicho-alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor, o el-alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con-OH y adicionalmente opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con-CH<2>OH;
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0108]Las formas de realización de esta invención incluyen compuestos de Fórmula I o Fórmula II en la que:
Q es CH o N;
Ri es
R2 es
imidazolilo; en el que dicho imidazolilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende 3-hidroxioxetanilo, -NH<2>, -OH, -CN o Ra;
triazolilo; en el que dicho triazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra;
pirazinilo; en el que dicho pirazinilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende-OCH<3>, -OH, -NH<2>, -CO<2>H, -Cl, -F o Ra;
pirazinonilo; en el que dicho pirazinonilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra;
tiazolilo; en el que dicho tiazolilo está opcionalmente sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra;
5.6.7.8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinilo;
5.6.7.8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazinilo;
piridinilo; en el que dicho piridinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra, -Cl, -F, -CN, -NHC(O)CH<3>, -NHSO<2>CH<3>, -CO<2>H, -OCH<3>, -OH o-NH<2>.; piridazinilo; en el que dicho piridazinilo está opcionalmente sustituido con Ra;
4.5.6.7- tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridinilo;
pirazolilo; en donde dicho pirazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra;
oxazolilo; en el que dicho oxazolilo está opcionalmente sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente de Ra;
1.3.4- oxadiazolilo; en el que dicho 1,3,4-oxadiazolilo está sustituido con ciclopropilo;
5.6.7.8- tetrahidroimidazo[1,5-a]piridinilo en el que dicho 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridinilo está opcionalmente sustituido con Ra;
1.2.4- tiadiazolilo; en el que dicho 1,2,4-tiadiazolilo está sustituido con ciclopropilo;
5.6.7.8- tetrahidro-1,7-naftiridinilo;
5.6.7.8- tetrahidro-1,6-naftiridinilo; 5, 6, 7, 8-tetrahidro-1, 8-naftiridinilo;
1.2.3.4- tetrahidro-2,7-naftiridinilo;
2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-onilo, en el que dicho 2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H))-onilo está opcionalmente sustituido con-CH<3>;
2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo;
imidazo[1,2-a]pirazinilo, en el que dicho imidazo[1,2-a]pirazinilo está sustituido con-NH<2>;
2.6- dioxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidinilo, en el que dicho 2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidinilo está sustituido con-CH<3>; 6-oxo-1,6-dihidropirimidinilo, en el que dicho 6-oxo-1,6-dihidropirimidinilo está sustituido con flúor;
6.7- dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazolilo, en el que dicho 6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consta de-CH<3>y-OH;
Ra es-C(O)NH<2>, ciclopropilo o-alquilo C(i<-3>); en el que dicho-alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor, o el-alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con-OH y adicionalmente opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con-CH<2>OH;
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0109]Las formas de realización de esta invención incluyen compuestos de Fórmula I o Fórmula II en la que: Q es CH o N;
R1 es
R2 es
imidazolilo; en el que dicho imidazolilo está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende-alquilo C(<1>-<3>), 3-hidroxioxetanilo, ciclopropilo, -C(O)NH<2>, -NH<2>, -OH o-CN.; en el que dicho alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con-OH y adicionalmente opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; triazolilo; en el que dicho triazolilo está sustituido con hasta dos grupos seleccionados independientemente del grupo que comprende-C(O)NH<2>, -CF<3>, ciclopropilo o-alquilo C(<1>-<3>), en el que dicho-alquilo C(<1>-<3>) es opcionalmente sustituido con-OH; pirazinilo; en el que dicho pirazinilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende-alquilo C(<1>-<3>), -OCH<3>, -OH, -NH<2>, ciclopropilo-C(O)NH<2>, -CO<2>H, -Cl, -F o-CF<3>; en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con-CH<2>OH; y en el que dicho alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con-OH;
pirazinonilo; en el que dicho pirazinonilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C(<1>-<3>);
tiazolilo; en el que dicho tiazolilo está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende-alquilo C(<1>-<3>), ciclopropilo, -Cl o-C(O)NH<2>; en el que dicho alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con-OH o hasta tres átomos de flúor;
5.6.7.8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinilo;
5.6.7.8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazinilo;
piridinilo; en el que dicho piridinilo está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende-CONH<2>, -alquilo C(<1>-<3>), ciclopropilo, -Cl, -F, -CN, -n Hc (O)CH<3>, -NHSO<2>CH<3>, -CO<2>H, -OCH<3>, -OH o-NH<2>; en el que dicho-alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor, o el-alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con-OH y adicionalmente opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; piridazinilo; en el que dicho piridazinilo está sustituido con-alquilo C(<1>-<3>); en el que dicho-alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con-OH;
4.5.6.7- tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridinilo;
pirazolilo; en el que dicho pirazolilo está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende-alquilo C(<1>-<3>) y ciclopropilo; en el que dicho-alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con-OH; oxazolilo; en el que dicho oxazolilo está opcionalmente sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre-alquilo C(<1>-<3>); en el que dicho-alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con-OH;
1.3.4- oxadiazolilo; en el que dicho 1,3,4-oxadiazolilo está sustituido con ciclopropilo;
5.6.7.8- tetrahidroimidazo[1,5-a]piridinilo en el que dicho 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridinilo está sustituido conalquilo C(<1>-<3>); en el que dicho alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con-OH;
1.2.4- tiadiazolilo; en el que dicho 1,2,4-tiadiazolilo está sustituido con ciclopropilo;
5.6.7.8- tetrahidro-1,7-naftiridinilo;
5.6.7.8- tetrahidro-1,6-naftiridinilo; 5, 6, 7, 8-tetrahidro-1, 8-naftiridinilo;
1,2,3,4-tetrahidro-2,7-naftiridinilo;
2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-onilo, en el que dicho 2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H))-onilo está opcionalmente sustituido con-CH<3>;
2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo;
imidazo[1,2-a]pirazinilo, en el que dicho imidazo[1,2-a]pirazinilo está sustituido con-NH<2>;
2.6- dioxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidinilo, en el que dicho 2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidinilo está sustituido con-CH<3>; 6-oxo-1,6-dihidropirimidinilo, en el que dicho 6-oxo-1,6-dihidropirimidinilo está sustituido con flúor;
6.7- dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazolilo, en el que dicho 6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de entre grupo formado por-CH<3>y-OH;
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0110]Las formas de realización de esta invención incluyen compuestos de Fórmula I o Fórmula II en la que:
Q es CH o N;
R1 es
R2 es
imidazolilo; en el que dicho imidazolilo está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende-alquilo C(<1-3>), 3-hidroxioxetanilo, ciclopropilo, -C(O)NH<2>, -NH<2>, -OH o-CN.; en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con-OH y adicionalmente opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; triazolilo; en el que dicho triazolilo está sustituido con hasta dos grupos seleccionados independientemente del grupo que comprende-C(O)NH<2>, -CF<3>, ciclopropilo o-alquilo C(<1-3>), en el que dicho-alquilo C(<1-3>) es opcionalmente sustituido con-OH; pirazinilo; en el que dicho pirazinilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende-alquilo C(<1-3>), -OCH<3>, -OH, -NH<2>, ciclopropilo-C(O)NH<2>, -CO<2>H, -Cl, -F o-CF<3>, en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con-CH<2>OH, y en el que dicho-alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con-OH;
pirazinonilo; en el que dicho pirazinonilo está sustituido con-CH<3>y-CH<2>CH<2>CH<3>;
tiazolilo; en el que dicho tiazolilo está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende-alquilo C(<1-3>), ciclopropilo, -Cl o-C(O)NH<2>; en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con-OH, o hasta tres átomos de flúor;
5.6.7.8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinilo;
5.6.7.8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazinilo;
piridinilo; en el que dicho piridinilo está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende-CONH<2>, -CF<3>, -alquilo C(i<-3>), ciclopropilo, -Cl, -F, -C<n>, -NHC(O)CH<3>, -NHSO<2>CH<3>, -CO<2>H, -OCH<3>, -OH o-NH<2>, en el que dicho alquilo-C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con-OH y adicionalmente opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor;
piridazinilo; en el que dicho piridazinilo está sustituido con-CH<3>;
4.5.6.7- tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridinilo;
pirazolilo; en el que dicho pirazolilo está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende-alquilo C(<1-3>) y ciclopropilo, en el que dicho-alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con-OH; oxazolilo; en el que dicho oxazolilo está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre-alquilo C(<1-3>); en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con-OH;
1.3.4- oxadiazolilo; en el que dicho 1,3,4-oxadiazolilo está sustituido con ciclopropilo;
5.6.7.8- tetrahidroimidazo[1,5-a]piridinilo; en el que dicho 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridinilo está sustituido con-CH2OH;
1.2.4- tiadiazolilo; en el que dicho 1,2,4-tiadiazolilo está sustituido con ciclopropilo;
5.6.7.8- tetrahidro-1,7-naftiridinilo;
5.6.7.8- tetrahidro-1,6-naftiridinilo; 5, 6, 7, 8-tetrahidro-1, 8-naftiridinilo;
1.2.3.4- tetrahidro-2,7-naftiridinilo;
2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-onilo, en el que dicho 2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H))-onilo está opcionalmente sustituido con-CH<3>;
2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo;
imidazo[1,2-a]pirazinilo, en el que dicho imidazo[1,2-a]pirazinilo está sustituido con-NH<2>;
2.6- dioxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidinilo, en el que dicho 2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidinilo está sustituido con-CH<3>; 6-oxo-1,6-dihidropirimidinilo, en el que dicho 6-oxo-1,6-dihidropirimidinilo está sustituido con flúor;
6.7- dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazolilo, en el que dicho 6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consta de-CH<3>y-OH;
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0111]Las formas de realización de esta invención incluyen compuestos de Fórmula I o Fórmula II seleccionados del grupo que consiste en:
ı22
���
���
���
���
���
���
���
ı32
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0112]Las formas de realización de esta invención incluyen compuestos de Fórmula I en la que:
Q es CH o N;
R<1>es
en donde
Rd se selecciona del grupo que consiste en:-H, -Cl, -F y-alquilo C(<1-3>); en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>o-OCF<3>; y en el que dicho-alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Re se selecciona del grupo que consiste en:-Cl, -F, -alquilo C(<1-3>), -CD<3>y ciclopropilo; en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>o-OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rf se selecciona del grupo que consiste en:-H y-alquilo C(<1-3>); en el que dicho-alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>y-OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y
n es<1>o<2>;
R<2>es imidazolilo; en el que dicho imidazolilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende 3-hidroxioxetanilo, -NH<2>, -OH, -CN o Ra;
Ra es-C(O)NH<2>, ciclopropilo o-alquilo C(i<-3>); en el que dicho-alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor, o el-alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con-OH y adicionalmente opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con-CH<2>OH;
R<3>es-CHRbRc; en la que
Rb es-cicloalquilo C(<3>-a) o-alquilo C(<1>-a); en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con-Cl, -OH o-OCH<3>; y en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rc es-CH<3>o-CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar-cicloalquilo C(<3>-a); en el que dicho-cicloalquilo C(<3>-a) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en:-Cl, -F, -OH y-alquilo C(i-a); en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0113]Las formas de realización de esta invención incluyen compuestos de Fórmula I en la que:
Q es CH o N;
Ri es
en donde
Rd se selecciona del grupo que consiste en:-H, -Cl, -F y-alquilo C(i<-3>); en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>o-OCF<3>; y en el que dicho-alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Re se selecciona del grupo que consiste en:-Cl, -F, -alquilo C(i<-3>), -CD<3>y ciclopropilo; en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>o-OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rf se selecciona del grupo que consiste en:-H y-alquilo C(i<-3>); en el que dicho-alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>y-OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y
n es i o<2>;
R<2>es triazolilo; en el que dicho triazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra;
Ra es-C(O)NH<2>, ciclopropilo o-alquilo C(i<-3>); en el que dicho-alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor, o el-alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con-OH y adicionalmente opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con-CH<2>OH;
R<3>es-CHRbRc; en la que
Rb es-cicloalquilo C(<3>-a) o-alquilo C(i-a); en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con-Cl, -OH o-OCH<3>; y en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rc es-CH<3>o-CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar-cicloalquilo C(<3>-a); en el que dicho-cicloalquilo C(<3>-a) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en:-Cl, -F, -OH y-alquilo C(i-a); en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0114]Las formas de realización de esta invención incluyen compuestos de Fórmula I en la que:
Q es CH o N;
i34
R<1>es
en donde
Rd se selecciona del grupo que consiste en:-H, -Cl, -F y-alquilo C(i-<3>); en el que dicho alquilo C(i-<3>) está opcionalmente sustituido con:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>o-OCF<3>; y en el que dicho-alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Re se selecciona del grupo que consiste en:-Cl, -F, -alquilo C(<1>-<3>), -CD<3>y ciclopropilo; en el que dicho alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>o-OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rf se selecciona del grupo que consiste en:-H y-alquilo C(<1>-<3>); en el que dicho-alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>y-OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y
n es<1>o<2>;
R<2>es pirazinilo; en el que dicho pirazinilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende-NHSO<2>CH<3>, -NHC(O)CH<3>, -OCH<3>, -OH, -NH<2>, -CO<2>H, -Cl, -F o Ra;
Ra es-C(O)NH<2>, ciclopropilo o-alquilo C(<1>-<3>); en el que dicho-alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor, o el-alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con-OH y adicionalmente opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con-CH<2>OH;
R<3>es-CHRbRc; en la que
Rb es-cicloalquilo C(<3>-a) o-alquilo C(<1>-a); en el que dicho alquilo C(-i-a) está opcionalmente sustituido con-Cl, -OH o-OCH<3>; y en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rc es-CH<3>o-CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar-cicloalquilo C(<3>-a); en el que dicho-cicloalquilo C(<3>-a) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en:-Cl, -F, -OH y-alquilo C(i-a); en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0115]Las formas de realización de esta invención incluyen compuestos de Fórmula I en la que:
Q es CH o N;
R<1>es
en donde
Rd se selecciona del grupo que consiste en:-H, -Cl, -F y-alquilo C(i<-3>); en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>o-OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Re se selecciona del grupo que consiste en:-Cl, -F, -alquilo C(i<-3>), -CD<3>y ciclopropilo; en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>o-OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rf se selecciona del grupo que consiste en:-H y-alquilo C(i<-3>); en el que dicho-alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>y-OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(i-<3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y
n es<1>o<2>;
R<2>es pirazinonilo; en el que dicho pirazinonilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra;
Ra es-C(O)NH<2>, ciclopropilo o-alquilo C(<1>-<3>); en el que dicho-alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor, o el-alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con-OH y adicionalmente opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con-CH<2>OH;
R<3>es-CHRbRc; en la que
Rb es-cicloalquilo C(<3>-a) o-alquilo C(<1>-a); en el que dicho alquilo C(<1>-a) está opcionalmente sustituido con-Cl, -OH o-OCH<3>; y en el que dicho alquilo C(<1>-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rc es-CH<3>o-CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar-cicloalquilo C(<3>-a); en el que dicho-cicloalquilo C(<3>-a) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en:-Cl, -F, -OH y-alquilo C(<1>-a); en el que dicho alquilo C(<1>-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0116]Las formas de realización de esta invención incluyen compuestos de Fórmula I en la que:
Q es CH o N;
R<1>es
en donde
Rd se selecciona del grupo que consiste en:-H, -Cl, -F y-alquilo C(<1-3>); en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>o-OCF<3>; y en el que dicho-alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Re se selecciona del grupo que consiste en:-Cl, -F, -alquilo C(<1-3>), -CD<3>y ciclopropilo; en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>o-OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rf se selecciona del grupo que consiste en:-H y-alquilo C(<1-3>); en el que dicho-alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>y-OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y
n es<1>o<2>;
R<2>es tiazolilo; en donde dicho tiazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra;
Ra es-C(O)NH<2>, ciclopropilo o-alquilo C(<1-3>); en el que dicho-alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor, o el-alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con-OH y adicionalmente opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con-CH<2>OH;
R<3>es-CHRbRc; en la que
Rb es-cicloalquilo C(<3>-a) o-alquilo C(<1>-a); en el que dicho alquilo C(<1>-a) está opcionalmente sustituido con-Cl, -OH o-OCH<3>; y en el que dicho alquilo C(<1>-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rc es-CH<3>o-CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar-cicloalquilo C(<3>-a); en el que dicho-cicloalquilo C(<3>-a) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en:-Cl, -F, -OH y-alquilo C(<1>-a); en el que dicho alquilo C(<1>-a) está
13a
opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0117]Las formas de realización de esta invención incluyen compuestos de Fórmula I en la que:
Q es CH o N;
R<1>es
en donde
Rd se selecciona del grupo que consiste en:-H, -Cl, -F y-alquilo C(<1>-<3>); en el que dicho alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>o-OCF<3>; y en el que dicho-alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Re se selecciona del grupo que consiste en:-Cl, -F, -alquilo C(<1>-<3>), -CD<3>y ciclopropilo; en el que dicho alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>o-OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rf se selecciona del grupo que consiste en:-H y-alquilo C(<1>-<3>); en el que dicho-alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>y-OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y
n es<1>o<2>;
R<2>es 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinilo; en el que dicho 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinilo está opcionalmente sustituido con Ra;
Ra es-C(O)NH<2>, ciclopropilo o-alquilo C(<1>-<3>); en el que dicho-alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor, o el-alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con-OH y adicionalmente opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con-CH<2>OH;
R<3>es-CHRbRc; en la que
Rb es-cicloalquilo C(<3>-a) o-alquilo C(<1>-a); en el que dicho alquilo C(-i-a) está opcionalmente sustituido con-Cl, -OH o-OCH<3>; y en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rc es-CH<3>o-CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar-cicloalquilo C(<3>-a); en el que dicho-cicloalquilo C(<3>-a) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en:-Cl, -F, -OH y-alquilo C(i-a); en donde dicho alquilo C(i-a) es opcionalmente sub sustituido con hasta seis átomos de flúor;
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0118]Las formas de realización de esta invención incluyen compuestos de Fórmula I en la que:
Q es CH o N;
R<1>es
en donde
Rd se selecciona del grupo que consiste en:-H, -Cl, -F y-alquilo C(i<-3>); en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>o-OCF<3>; y en el que dicho-alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Re se selecciona del grupo que consiste en:-Cl, -F, -alquilo C(i<-3>), -CD<3>y ciclopropilo; en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>o-OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rf se selecciona del grupo que consiste en:-H y-alquilo C(<1-3>); en el que dicho-alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>y-OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y
n es<1>o<2>;
R2 es piridinilo; en el que dicho piridinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra, -Cl, -F, -CN, -NHC(O)CH<3>, -NHSO<2>CH<3>, -CO<2>H, -OCH<3>, -OH o-NH<2>.; Ra es-C(O)NH<2>, ciclopropilo o-alquilo C(<1-3>); en el que dicho-alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor, o el-alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con-OH y adicionalmente opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con-CH<2>OH;
R3 es-CHRbRc; en la que
Rb es-cicloalquilo C(<3>-a) o-alquilo C(<1>-a); en el que dicho alquilo C(<1>-a) está opcionalmente sustituido con-Cl, -OH o-OCH<3>; y en el que dicho alquilo C(<1>-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rc es-CH<3>o-CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar-cicloalquilo C(<3>-a); en el que dicho-cicloalquilo C(<3>-a) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en:-Cl, -F, -OH y-alquilo C(<1>-a); en el que dicho alquilo C(<1>-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0119]Las formas de realización de esta invención incluyen compuestos de Fórmula I en la que:
Q es CH o N;
R1 es
en donde
Rd se selecciona del grupo que consiste en:-H, -Cl, -F y-alquilo C(<1-3>); en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>o-OCF<3>; y en el que dicho-alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Re se selecciona del grupo que consiste en:-Cl, -F, -alquilo C(<1-3>), -CD<3>y ciclopropilo; en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>o-OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rf se selecciona del grupo que consiste en:-H y-alquilo C(<1-3>); en el que dicho-alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>y-OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y
n es<1>o<2>;
R<2>es piridazinilo; en el que dicho piridazinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra, -Cl o-CO<2>H;
Ra es-C(O)NH<2>, ciclopropilo o-alquilo C(<1-3>); en el que dicho-alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor, o el-alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con-OH y adicionalmente opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con-CH<2>OH;
R<3>es-CHRbRc; en la que
Rb es-cicloalquilo C(<3-6>) o-alquilo C(i-a); en el que dicho alquilo C(i_a) está opcionalmente sustituido con-Cl, -OH<0>-OCH<3>; y en el que dicho alquilo C ^ ) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rc es-CH<3>o-CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar-cicloalquilo C(<3-6>); en el que dicho-cicloalquilo C(<3-6>) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en:-Cl, -F, -OH y-alquilo C ^ ) ; en el que dicho alquilo C ^ ) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0120]Las formas de realización de esta invención incluyen compuestos de Fórmula I en la que:
Q es CH o N;
Ri es
en donde
Rd se selecciona del grupo que consiste en:-H, -Cl, -F, -alquilo C(<1-3>); en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>o-OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Re se selecciona del grupo que consiste en:-Cl, -F y-alquilo C(<1-3>), -CD<3>y ciclopropilo; en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>o-OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rf se selecciona del grupo que consiste en:-H y-alquilo C(<1-3>); en el que dicho-alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>y-OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y
n es<1>o<2>;
R2 es 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridinilo; en el que dicho 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridinilo es opcionalmente sustituido con Ra;
Ra es-C(O)NH<2>, ciclopropilo o-alquilo C(<1-3>); en el que dicho-alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor, o el-alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con-OH y adicionalmente opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con-CH<2>OH;
R3 es-CHRbRc; en la que
Rb es-cicloalquilo C(<3-6>) o-alquilo C ^ ) ; en el que dicho alquilo C ^ ) está opcionalmente sustituido con-Cl, -OH o-OCH<3>; y en el que dicho alquilo C ^ ) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rc es-CH<3>o-CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar-cicloalquilo C(<3-6>); en el que dicho-cicloalquilo C(<3-6>) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en:-Cl, -F, -OH y-alquilo C(<1>-a); en el que dicho alquilo C(<1>-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0121]Las formas de realización de esta invención incluyen compuestos de Fórmula I en la que:
Q es CH o N;
R1 es
en donde
Rd se selecciona del grupo que consiste en:-H, -Cl, -F y-alquilo C(i<-3>); en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>o-OCF<3>; y en el que dicho-alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Re se selecciona del grupo que consiste en:-Cl, -F, -alquilo C(<1-3>), -CD<3>y ciclopropilo; en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>o-OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rf se selecciona del grupo que consiste en:-H y-alquilo C(<1-3>); en el que dicho-alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>y-OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y
n es<1>o<2>;
R2 es pirazolilo; en el que dicho pirazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra;
Ra es-C(O)NH<2>, ciclopropilo o-alquilo C(<1-3>); en el que dicho-alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor, o el-alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con-OH y adicionalmente opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con-CH<2>OH;
R3 es-CHRbRc; en la que
Rb es-cicloalquilo C(<3>-a) o-alquilo C(<1>-a); en el que dicho alquilo C(<1>-a) está opcionalmente sustituido con-Cl, -OH o-OCH<3>; y en el que dicho alquilo C(<1>-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rc es-CH<3>o-CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar-cicloalquilo C(<3>-a); en el que dicho-cicloalquilo C(<3>-a) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en:-Cl, -F, -OH y-alquilo C(<1>-a); en donde dicho alquilo C(<1>-a) es opcionalmente sub sustituido con hasta seis átomos de flúor;
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0122]Las formas de realización de esta invención incluyen compuestos de Fórmula I en la que:
Q es CH o N;
R1 es
en donde
Rd se selecciona del grupo que consiste en:-H, -Cl, -F, -alquilo C(<1-3>); en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>o-OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Re se selecciona del grupo que consiste en:-Cl, -F y-alquilo C(<1-3>), -CD<3>y ciclopropilo; en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>o-OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rf se selecciona del grupo que consiste en:-H y-alquilo C(<1-3>); en el que dicho-alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>y-OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y
n es<1>o<2>;
R2 es oxazolilo; en el que dicho oxazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra;
Ra es-C(O)NH<2>, ciclopropilo o-alquilo C(i<-3>); en el que dicho-alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor, o el-alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con-OH y adicionalmente opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con-CH<2>OH;
R3 es-CHRbRc; en la que
Rb es-cicloalquilo C(<3>-a) o-alquilo C(<1>-a); en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con-Cl, -OH o-OCH<3>; y en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rc es-CH<3>o-CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar-cicloalquilo C(<3>-a); en el que dicho-cicloalquilo C(<3>-a) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en:-Cl, -F, -OH y-alquilo C(i-a); en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0123]Las formas de realización de esta invención incluyen compuestos de Fórmula I en la que:
Q es CH o N;
Ri es
en donde
Rd se selecciona del grupo que consiste en:-H, -Cl, -F y-alquilo C(i<-3>); en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>o-OCF<3>; y en el que dicho-alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Re se selecciona del grupo que consiste en:-Cl, -F, -alquilo C(i<-3>), -CD<3>y ciclopropilo; en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>o-OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rf se selecciona del grupo que consiste en:-H y-alquilo C(i<-3>); en el que dicho-alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>y-OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y
n es i o<2>;
R2 es i,3,4-oxadiazolilo; en el que dicho i,3,4-oxadiazolilo está opcionalmente sustituido con Ra;
Ra es-C(O)NH<2>, ciclopropilo o-alquilo C(i<-3>); en el que dicho-alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor, o el-alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con-OH y adicionalmente opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con-CH<2>OH;
R3 es-CHRbRc; en la que
Rb es-cicloalquilo C(<3>-a) o-alquilo C(i-a); en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con-Cl, -OH o-OCH<3>; y en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rc es-CH<3>o-CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar-cicloalquilo C(<3>-a); en el que dicho-cicloalquilo C(<3>-a) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en:-Cl, -F, -OH y-alquilo C(i-a); en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0124]Las formas de realización de esta invención incluyen compuestos de Fórmula I en la que:
Q es CH o N;
i4 i
R<1>es
en donde
Rd se selecciona del grupo que consiste en:-H, -Cl, -F y-alquilo C(i-<3>); en el que dicho alquilo C(i-<3>) está opcionalmente sustituido con:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>o-OCF<3>; y en el que dicho-alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Re se selecciona del grupo que consiste en:-Cl, -F, -alquilo C(<1>-<3>), -CD<3>y ciclopropilo; en el que dicho alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>o-OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rf se selecciona del grupo que consiste en:-H y-alquilo C(<1>-<3>); en el que dicho alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>y-OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y
n es<1>o<2>;
R<2>es 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridinilo; en el que dicho 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridinilo está opcionalmente sustituido con Ra;
Ra es-C(O)NH<2>, ciclopropilo o-alquilo C(<1>-<3>); en el que dicho-alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor, o el-alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con-OH y adicionalmente opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con-CH<2>OH;
R<3>es-CHRbRc; en la que
Rb es-cicloalquilo C(<3>-a) o-alquilo C(<1>-a); en el que dicho alquilo C(-i-a) está opcionalmente sustituido con-Cl, -OH o-OCH<3>; y en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rc es-CH<3>o-CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar-cicloalquilo C(<3>-a); en el que dicho-cicloalquilo C(<3>-a) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en:-Cl, -F, -OH y-alquilo C(i-a); en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0125]Las formas de realización de esta invención incluyen compuestos de Fórmula I en la que:
Q es CH o N;
R<1>es
en donde
Rd se selecciona del grupo que consiste en:-H, -Cl, -F, -alquilo C(i<-3>); en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>o-OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Re se selecciona del grupo que consiste en:-Cl, -F y-alquilo C(i<-3>), -CD<3>y ciclopropilo; en el que dicho alquilo C (i<-3>) está opcionalmente sustituido con:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>o-OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rf se selecciona del grupo que consiste en:-H y-alquilo C(i<-3>); en el que dicho-alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>y-OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y
n es<1>o<2>;
R2 es 1,2,4-tiadiazolilo; en el que dicho 1,2,4-tiadiazolilo está opcionalmente sustituido con Ra;
Ra es-C(O)NH<2>, ciclopropilo o-alquilo C(<1-3>); en el que dicho-alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor, o el-alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con-OH y adicionalmente opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con-CH<2>OH;
R3 es-CHRbRc; en la que
Rb es-cicloalquilo C(<3>-a) o-alquilo C(<1>-a); en el que dicho alquilo C(<1>-a) está opcionalmente sustituido con-Cl, -OH o-OCH<3>; y en el que dicho alquilo C(<1>-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rc es-CH<3>o-CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar-cicloalquilo C(<3>-a); en el que dicho-cicloalquilo C(<3>-a) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en:-Cl, -F, -OH y-alquilo C(<1>-a); en el que dicho alquilo C(<1>-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0126]Las formas de realización de esta invención incluyen compuestos de Fórmula I en la que:
Q es CH o N;
R1 es
en donde
Rd se selecciona del grupo que consiste en:-H, -Cl, -F, -alquilo C(<1-3>); en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>o-OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Re se selecciona del grupo que consiste en:-Cl, -F y-alquilo C(<1-3>), -CD<3>y ciclopropilo; en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>o-OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rf se selecciona del grupo que consiste en:-H y-alquilo C(<1-3>); en el que dicho-alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>y-OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y
n es<1>o<2>;
R2 es 5,a,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridinilo; en el que dicho 5,a,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridinilo está opcionalmente sustituido con Ra; o Ra es-C(O)NH<2>, ciclopropilo o-alquilo C(<1-3>); en el que dicho-alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor, o el-alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con-OH y adicionalmente opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con-CH<2>OH;
R3 es-CHRbRc; en la que
Rb es-cicloalquilo C(<3>-a) o-alquilo C(<1>-a); en el que dicho alquilo C(<1>-a) está opcionalmente sustituido con-Cl, -OH o-OCH<3>; y en el que dicho alquilo C(<1>-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rc es-CH<3>o-CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar-cicloalquilo C(<3>-a); en el que dicho-cicloalquilo C(<3>-a) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en:-Cl, -F, -OH y-alquilo C(<1>-a); en el que dicho alquilo C(<1>-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0127]Las formas de realización de esta invención incluyen compuestos de Fórmula I en la que:
Q es CH o N;
R<1>es
en donde
Rd se selecciona del grupo que consiste en:-H, -Cl, -F y-alquilo C(<1>-<3>); en el que dicho alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>o-OCF<3>; y en el que dicho-alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Re se selecciona del grupo que consiste en:-Cl, -F, -alquilo C(<1>-<3>), -CD<3>y ciclopropilo; en el que dicho alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>o-OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rf se selecciona del grupo que consiste en:-H y-alquilo C(<1>-<3>); en el que dicho-alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en:-OH, -OCH<3>, -SCH<3>y-OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y
n es<1>o<2>;
R<2>es 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridinilo; en el que dicho 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridinilo está opcionalmente sustituido con Ra;
Ra es-C(O)NH<2>, ciclopropilo o-alquilo C(i-<3>); en el que dicho-alquilo C(i-<3>) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor, o el-alquilo C(i-<3>) está opcionalmente sustituido con-OH y adicionalmente opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con-CH<2>OH;
R<3>es-CHRbRc; en la que
Rb es-cicloalquilo C(<3>-a) o-alquilo C(i-a); en el que dicho alquilo C(-i-a) está opcionalmente sustituido con-Cl, -OH o-OCH<3>; y en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rc es-CH<3>o-CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar-cicloalquilo C(<3>-a); en el que dicho-cicloalquilo C(<3>-a) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en:-Cl, -F, -OH y-alquilo C(i-a); en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
0 una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0128]En el presente documento se describen formas de realización que incluyen al menos un compuesto según cualquiera de las formas de realización descritas en el presente documento, tales como compuestos de Fórmula I o II, o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento un sujeto que sufre o se le diagnostica una enfermedad, trastorno o afección médica que comprende inhibir o alterar la actividad de la enzima dihidroorotato oxigenasa en el sujeto, en donde el trastorno, enfermedad o afección médica se selecciona del grupo que consiste en: trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunes y cáncer.
[0129]En el presente documento se describen formas de realización que incluyen al menos un compuesto de Fórmula 1 o II, o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un sujeto que padece o se le ha diagnosticado una enfermedad, trastorno, o afección médica que comprende inhibir o alterar la actividad de la enzima dihidroorotato oxigenasa en el sujeto, en donde el trastorno, enfermedad o afección médica se selecciona del grupo que consiste en: linfomas, leucemias, carcinomas y sarcomas.
[0130]En el presente documento se describen formas de realización que incluyen al menos un compuesto de Fórmula I o II, o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un sujeto que padece o se le ha diagnosticado una enfermedad, trastorno, o afección médica que comprende inhibir o alterar la actividad de la enzima dihidroorotato oxigenasa en el sujeto, en donde el trastorno, enfermedad o afección médica se selecciona del grupo que consiste en: leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia de células T (aguda), leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia monocítica aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemia mielomonocítica bisfenotípica B, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, leucemia mieloide crónica, leucemia mielomonocítica crónica, leucemia linfocítica granular grande, leucemia de células plasmáticas y también síndrome mielodisplásico, que puede convertirse en una leucemia mieloide aguda. En el presente documento se describen formas de realización que incluyen al menos un compuesto de Fórmula I o II, o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un sujeto que padece o se le ha diagnosticado una enfermedad, trastorno, o afección médica que comprende inhibir o alterar la actividad de la enzima dihidroorotato oxigenasa en el sujeto, en donde el trastorno, enfermedad o afección médica es leucemia mieloide aguda.
[0131]También están dentro del alcance de la invención los enantiómeros y diastereómeros de los compuestos de Fórmula (I). También están dentro del alcance de la invención las sales, N-óxidos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I). Se pueden preparar profármacos farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I), y también se pueden preparar metabolitos farmacéuticamente activos de los compuestos de Fórmula (I). También están dentro del alcance de la invención variaciones isotópicas de compuestos de Fórmula (I), tales como, por ejemplo, compuestos deuterados de Fórmula (I).
[0132]También están dentro del alcance de la invención las sales, N-óxidos o solvatos farmacéuticamente aceptables de las variaciones isotópicas de los compuestos de Fórmula (I). Se pueden preparar profármacos farmacéuticamente aceptables de las variaciones isotópicas de los compuestos de Fórmula (I), y también se pueden preparar metabolitos farmacéuticamente activos de las variaciones isotópicas de los compuestos de Fórmula (I).
[0133]Aunque los compuestos de las formas de realización de la presente invención (incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables y solvatos farmacéuticamente aceptables) se pueden administrar solos, generalmente se administrarán en mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable, un excipiente farmacéuticamente aceptable y/o un diluyente farmacéuticamente aceptable seleccionado con respecto a la vía de administración prevista y la práctica farmacéutica o veterinaria estándar.
[0134]Por tanto, formas de realización particulares de la presente invención se dirigen a composiciones farmacéuticas y veterinarias que comprenden compuestos de Fórmula (I) y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, un excipiente farmacéuticamente aceptable y/o un diluyente farmacéuticamente aceptable. A modo de ejemplo, en las composiciones farmacéuticas de las formas de realización de la presente invención, los compuestos de Fórmula (I) se pueden mezclar con cualquier aglutinante, lubricante, agente de suspensión, agente de recubrimiento adecuado, agente(s) solubilizante(s) y combinaciones de los mismos.
[0135]Una forma de realización de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto seleccionado de compuestos de Fórmula (I), y sales, isótopos, N-óxidos, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, de acuerdo con cualquier realización. descrito aquí; y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0136]Otra forma de realización de la invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto seleccionado entre compuestos de Fórmula (I).
[0137]Una forma de realización adicional de la invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o II(p. ej.,un compuesto seleccionado de los Ejemplos 1-211), o una sal, isótopo, N-óxido, solvato farmacéuticamente aceptable. o estereoisómero del compuesto de Fórmula I o II; y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0138]Las formas de dosificación orales sólidas, tales como tabletas o cápsulas, que contienen uno o más compuestos de la presente invención se pueden administrar en al menos una forma de dosificación a la vez, según sea apropiado. También es posible administrar los compuestos en formulaciones de liberación sostenida.
[0139]Formas orales adicionales en las que se pueden administrar los compuestos de la presente invención incluyen elixires, soluciones, jarabes y suspensiones; cada uno de los cuales contiene opcionalmente agentes aromatizantes y colorantes.
[0140]Alternativamente, uno o más compuestos de Fórmula I o II pueden administrarse por inhalación (intratraqueal o intranasal) o en forma de supositorio o pesario, o pueden aplicarse tópicamente en forma de loción, solución, crema, pomada o polvo para espolvorear. Por ejemplo, se pueden incorporar a una crema que comprende, consiste y/o consiste esencialmente en una emulsión acuosa de polietilenglicoles o parafina líquida. También se pueden incorporar, a una concentración de entre aproximadamente el<1>% y aproximadamente el<10>% en peso de la crema, en una pomada que comprende, consiste y/o consiste esencialmente en una base de cera o parafina blanda junto con cualquier estabilizador y conservante. según sea necesario. Un medio de administración alternativo incluye la administración transdérmica utilizando un parche cutáneo o transdérmico.
[0141]Las composiciones farmacéuticas de la presente invención (así como los compuestos de la presente invención solos) también se pueden inyectar por vía parenteral, por ejemplo, por vía intracavernosa, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intradérmica o intratecal. En este caso, las composiciones también incluirán al menos uno de entre un vehículo adecuado, un excipiente adecuado y un diluyente adecuado.
[0142]Para la administración parenteral, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se utilizan mejor en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficientes sales y monosacáridos para hacer que la solución sea isotónica con la sangre.
[0143]Para administración bucal o sublingual, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar en forma de comprimidos o pastillas, que se pueden formular de manera convencional.
[0144]A modo de ejemplo adicional, se pueden preparar composiciones farmacéuticas que contienen al menos uno de los compuestos de Fórmula I o II como ingrediente activo mezclando el compuesto(s) con un vehículo farmacéuticamente aceptable, un diluyente farmacéuticamente aceptable y/o un agente farmacéuticamente aceptable. excipiente aceptable según técnicas de composición farmacéutica convencionales. El vehículo, excipiente y diluyente pueden adoptar una amplia variedad de formas dependiendo según la vía de administración deseada (por ejemplo, oral, parenteral, etc.). Así, para preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones, los vehículos, excipientes y diluyentes adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, estabilizantes, colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas tales como polvos, cápsulas y tabletas, los vehículos, excipientes y diluyentes adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares. Las preparaciones orales sólidas también pueden recubrirse opcionalmente con sustancias tales como azúcares, o recubrirse entéricamente para modular el sitio principal de absorción y desintegración. Para la administración parenteral, el vehículo, excipiente y diluyente normalmente incluirán agua estéril y se pueden agregar otros ingredientes para aumentar la solubilidad y la conservación de la composición. También se pueden preparar suspensiones o soluciones inyectables utilizando vehículos acuosos junto con aditivos apropiados tales como solubilizantes y conservantes.
[0145]Según formas de realización particulares, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I 0 II o una composición farmacéutica del mismo puede comprender un intervalo de dosis de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 3000 mg, o cualquier cantidad o rango particular del mismo, en particular de aproximadamente 1 mg. hasta aproximadamente<1 00 0>mg, o cualquier cantidad o rango particular de la misma, de ingrediente activo en un régimen de aproximadamente 1 a aproximadamente (4x) por día para un ser humano promedio (70 kg); aunque es evidente para un experto en la técnica que la cantidad terapéuticamente eficaz para un compuesto de Fórmula I o II variará al igual que las enfermedades, síndromes, afecciones y trastornos que se tratan.
[0146]Una forma de realización de la presente invención se dirige a una composición farmacéutica para administración oral, que comprende un compuesto de Fórmula I o II en una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg.
[0147]Ventajosamente, un compuesto de Fórmula I o II puede administrarse en una única dosis diaria, o la dosis diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres y (4x) diarias.
[0148]Las dosis óptimas de un compuesto de Fórmula I o II a administrar se pueden determinar fácilmente y variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la potencia de la preparación y el avance de la enfermedad, síndrome, afección o trastorno. Además, los factores asociados con el sujeto particular que se está tratando, incluido el sexo, la edad, el peso, la dieta y el momento de la administración del sujeto, darán como resultado la necesidad de ajustar la dosis para lograr un nivel terapéutico apropiado y el efecto terapéutico deseado. Las dosis anteriores son, por tanto, ejemplares del caso medio. Por supuesto, puede haber casos individuales en los que se ameriten intervalos de dosificación más altos o más bajos, y éstos están dentro del alcance de esta invención.
[0149]Los compuestos de Fórmula I o II se pueden administrar en cualquiera de las composiciones y regímenes de dosificación anteriores o mediante aquellas composiciones y regímenes de dosificación establecidos en la técnica siempre que se administre el uso de un compuesto de Fórmula I o II a un sujeto que lo necesite.
[0150]Según formas de realización particulares, la presente invención proporciona uno o más compuestos de Fórmula 1 o II, para usar en el tratamiento, mejora y/o prevención de una enfermedad, un síndrome, una afección o un trastorno que se ve afectado por la inhibición de la actividad enzimática DHODH, en donde la enfermedad, síndrome, afección o trastorno es un trastorno inflamatorio, un trastorno autoinmunitario o cáncer.
[0151]En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o II, o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, o una subrealización del mismo, para usar en el tratamiento de un sujeto que padece o diagnosticado con una enfermedad, trastorno o afección médica que comprende inhibir o alterar la actividad enzimática de la dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH) y poner en contacto la DHODH con dicho compuesto de Fórmula I o II, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido de la mismoa o una subrealización del mismo, inhibiendo o alterando de otro modo la actividad enzimática de DHODH, en donde la enfermedad, trastorno o afección médica se selecciona del grupo que consiste en: trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunes y cáncer.
[0152]Una forma de realización adicional de la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o II, para uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones médicas mediadas o afectadas de otro modo por la actividad de la enzima dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH), que comprende administrar dicho compuesto de Fórmula I o II a un sujeto que lo necesita, en el que la enfermedad, trastorno o afección médica se selecciona del grupo que consiste en: trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunes y cáncer.
[0153]Como se usa en el presente documento, el término "inhibidor de DHODH" puede referirse a un agente que inhibe 0 reduce la actividad de DHODH.
[0154]En una forma de realización, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" (o "cantidad eficaz") se refiere a la cantidad de un compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un sujeto, es eficaz para (1) al menos parcialmente aliviar, inhibir, prevenir y/o mejorar una afección, un trastorno o una enfermedad (i) mediada por la actividad enzimática DHODH; o (ii) asociado con la actividad enzimática DHODH; o (iii) caracterizado por la actividad (normal o anormal) de la enzima DHODH; o (2) reducir o inhibir la actividad de la enzima DHODH; o (3) reducir o inhibir la expresión de DHODH; o (4) modificar los niveles de proteína de DHODH. Sin estar vinculados a una teoría particular, se cree que los inhibidores de DHODH actúan inhibiendo la síntesis de ácidos nucleicos, deteniendo el ciclo celular o alterando la glicosilación postraduccional de proteínas implicadas en la regulación de la diferenciación mieloide dentro de las células tumorales progenitoras.
[0155]Una forma de realización adicional de la invención es al menos un compuesto seleccionado entre: compuestos de Fórmula I o II, enantiómeros y diastereómeros de los compuestos de Fórmula I o II, variaciones isotópicas de los compuestos de Fórmula I o II y sales farmacéuticamente aceptables de todos los compuestos. de lo anterior, para su uso en el tratamiento de un sujeto que sufre o se le diagnostica una enfermedad, trastorno o afección médica mediada o afectada de otro modo por la actividad enzimática DHODH, que comprende administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de al menos un compuesto seleccionado de: dichos compuestos de Fórmula I o II, enantiómeros y diastereómeros de los compuestos de Fórmula I o II, variaciones isotópicas de los compuestos de Fórmula 1 o II y sales farmacéuticamente aceptables de todos los anteriores, en donde la enfermedad, trastorno o afección médica se selecciona del grupo que consiste en: trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunes y cáncer. Dicho de otra manera, según una forma de realización, se proporciona al menos un compuesto seleccionado entre: compuestos de Fórmula I o II, y sales farmacéuticamente aceptables de todos los anteriores, para uso en el tratamiento de un sujeto que padece o se le ha diagnosticado una enfermedad, trastorno, o condición médica, tal como cáncer, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de al menos un compuesto seleccionado de: dichos compuestos de Fórmula I o II, y sales farmacéuticamente aceptables de todos los anteriores (por ejemplo, inhibiendo o alterando de otro modo el dihidroorotato actividad de la enzima oxigenasa en el sujeto), en el que la enfermedad, trastorno o afección médica se selecciona del grupo que consiste en: trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunes y cáncer.
[0156]En otra forma de realización, los inhibidores de DHODH de la presente invención se pueden usar para el tratamiento de enfermedades inmunológicas que incluyen, entre otras, trastornos autoinmunes e inflamatorios, por ejemplo, artritis, enfermedad inflamatoria intestinal, gastritis, espondilitis anquilosante, colitis ulcerosa, pancreatitis, enfermedad de Crohn, enfermedad celíaca, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, nefritis lúpica, fiebre reumática, gota, rechazo de órgano o trasplante, rechazo crónico de aloinjerto, injerto agudo o crónico enfermedad contra huésped, dermatitis incluida la atópica, dermatomiositis, psoriasis, enfermedades de Behcet, uveítis, miastenia gravis, enfermedad de Grave, tiroiditis de Hashimoto, síndrome de Sjogren, trastornos ampollosos, síndromes de vasculitis mediada por anticuerpos, vasculitis por complejos inmunitarios, trastornos alérgicos, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis quística, neumonía, enfermedades pulmonares que incluyen edema, embolia, fibrosis, sarcoidosis, hipertensión y enfisema, silicosis, insuficiencia respiratoria, síndrome de dificultad respiratoria aguda, enfermedad<b>E<n>TA, beriliosis y polimiositis.
[0157]Como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, el término "afectar" o "afectado" (cuando se refiere a una enfermedad, trastorno o condición médica que se ve afectada por la inhibición o alteración de la actividad enzimática DHODH) incluye una reducción en la frecuencia y/o o gravedad de uno o más síntomas o manifestaciones de dicha enfermedad, síndrome, condición o trastorno; y/o incluye la prevención del desarrollo de uno o más síntomas o manifestaciones de dicha enfermedad, síndrome, afección o trastorno o el desarrollo de la enfermedad, afección, síndrome o trastorno.
[0158]Una forma de realización adicional de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I o II, o una sal, isótopo, N-óxido, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento del cáncer que comprende administrar a un sujeto que lo necesita, un compuesto terapéuticamente eficaz. cantidad de dicho compuesto de Fórmula I o II, o una sal, isótopo, N-óxido, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0159]Según una forma de realización, el cáncer se selecciona entre, entre otros, linfomas, leucemias, carcinomas y sarcomas.
[0160]Una forma de realización adicional de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I o II, o una sal, isótopo, N-óxido, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de uno o más tipos de cáncer.
[0161]Según formas de realización particulares, el compuesto de Fórmula I o II, o una sal, isótopo, N-óxido, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento descrito en el presente documento está dirigido al tratamiento del cáncer, en el que el cáncer se selecciona de, entre otras:
leucemias que incluyen, entre otras, leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia de células T (aguda), leucemia monocítica aguda, leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia mielomonocítica bisfenotípica B, leucemia mieloide crónica (LMC), leucemia mielomonocítica crónica (LMMC), leucemia linfocítica granular grande, leucemia de células plasmáticas y también síndrome mielodisplásico (MDS), que puede convertirse en una leucemia mieloide aguda,
linfomas que incluyen, entre otros, linfomas relacionados con el SIDA, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin (NHL), linfoma T no Hodgkin (T-NHL), subtipos de LNH como linfoma difuso de células grandes (DLBCL), DLBCL de células B activadas, DLBCL de células B del centro germinal, linfoma de doble impacto y linfoma de doble expresión; Linfoma anaplásico de células grandes, linfoma marginal de células B y linfoma primario mediastínico de células B, linfoma inmunoblástico de células grandes, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, leucemia de células pilosas, enfermedad de Hodgkin, linfoma de células del manto (MCL), linfoma linfoplasmático, linfoma linfoblástico B precursor, linfoma del sistema nervioso central, linfoma linfocítico pequeño (SLL) y leucemia linfocítica crónica (CLL); LNH de células T, como linfoma/leucemia linfoblástica T precursora, linfoma periférico de células T (PTCL), linfoma cutáneo de células T (CTCL), linfoma angioinmunoblástico de células T, linfoma extranodal de células T asesinas naturales, enteropatía tipo T-linfoma de células grandes, linfoma de células T similar a paniculitis subcutánea, sarcomas de linfoma anaplásico de células grandes que incluyen, entre otros, sarcoma de tejido blando, gliosarcoma, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma y rabdomiosarcoma; y
otros cánceres, tales como tumores sólidos, incluidos, entre otros, cáncer de mama, carcinoma colorrectal, cáncer gástrico, gliosarcoma, cáncer de cabeza y cuello, carcinoma hepatocelular, cáncer de pulmón, mieloma múltiple, neuroblastoma, cáncer de ovario. cáncer, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, carcinoma de células renales y sarcoma.
[0162]En una forma de realización, los cánceres que pueden beneficiarse de un tratamiento con inhibidores de DHODH de la presente invención incluyen, entre otros, linfomas, leucemias, carcinomas y sarcomas, por ejemplo, linfoma no Hodgkin, linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células del manto (MCL), linfoma folicular (FL), linfoma de zona marginal, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma de Burkitt, mieloma múltiple, cerebro (gliomas), glioblastomas, cáncer de mama, cáncer colorrectal/de colon, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, incluidos los de células no pequeñas, cáncer gástrico, cáncer de endometrio, melanoma, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer de riñón, carcinoma de células escamosas, cáncer de ovario, sarcoma, osteosarcoma, tiroides cáncer, cáncer de vejiga, cáncer de cabeza y cuello, cáncer testicular, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, meduloblastoma, neuroblastoma, cáncer de cuello uterino, cáncer renal, cáncer urotelial, cáncer de vulva, cáncer de esófago, cáncer de glándulas salivales, cáncer de nasofaringe, cáncer bucal, cáncer de la boca y GIST (tumor del estroma gastrointestinal).
[0163]En otra forma de realización de la presente invención, los compuestos de la presente invención se pueden emplear en combinación con uno o más agentes medicinales, más particularmente con uno o más agentes anticancerígenos, por ejemplo, agentes quimioterapéuticos, antiproliferativos o inmunomoduladores, o con adyuvantes en la terapia del cáncer, por ejemplo, agentes inmunosupresores o antiinflamatorios. Ejemplos adicionales no limitantes de agentes anticancerígenos que pueden administrarse en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen compuestos biológicos, tales como anticuerpos monoclonales (por ejemplo, que median la función efectora al unirse a antígenos asociados a células cancerosas, o bloquean la interacción). de un receptor expresado en células cancerosas con un ligando soluble o unido a células), anticuerpos biespecíficos que median la redirección de células inmunes, etc. Según una forma de realización, se proporciona un compuesto de Fórmula I o II, o una sal, isótopo, N-óxido, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad eficaz de uno o más agentes anticancerígenos adicionales, para su uso. en el tratamiento del cáncer en el que el compuesto de la presente invención y el(los) agente(s) anticancerígeno(s) adicional(es) se administran simultáneamente (por ejemplo, como parte de la misma composición farmacéutica) o secuencialmente. Según una forma de realización, una composición farmacéutica comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención (por ejemplo, seleccionado de los compuestos descritos en los Ejemplos 1-211, sales, isótopos, N-óxidos, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos), una cantidad eficaz de uno o más agentes anticancerígenos adicionales, y opcionalmente uno o más excipientes.
[0164]Una forma de realización adicional de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I o II, o sales, isótopos, N-óxidos, solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, para uso en el tratamiento de cánceres, linfomas y leucemias solos o en combinación con antitumorales clásicos. compuestos, como parte de regímenes quimioterapéuticos, bien conocidos por el experto en la técnica.
DEFINICIONES
[0165]Tal como se utilizan en el presente documento, se pretende que los siguientes términos tengan los siguientes significados (se proporcionan definiciones adicionales cuando sea necesario a lo largo de la Especificación):
El término“Ca-b"(dondeaybson números enteros que se refieren a un número designado de átomos de carbono) se refiere a un alquilo, radical alquenilo, alquinilo, alcoxi o cicloalquilo o a la porción alquilo de un radical en el que alquilo aparece como la raíz del prefijo que contiene desdeahastabátomos de carbono inclusive. Por ejemplo, C<1-4>indica un radical que contiene<1>,<2>, 3 ó 4 átomos de carbono.
[0166]El término “alquilo”, ya sea usado solo o como parte de un grupo sustituyente, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada saturado, en el que el radical se deriva de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un único átomo de carbono. A menos que se indique específicamente (p. ej. mediante el uso de un término limitante como "átomo de carbono terminal"), se pueden colocar variables sustituyentes en cualquier átomo de la cadena de carbono. Los radicales alquilo típicos incluyen, entre otros, metilo, etilo, propilo, isopropilo y similares. Los ejemplos incluyen grupos alquilo C<1>-<8>, alquilo C<1-6>y alquilo C<1>-<4>.
[0167]El término “sustituido” se refiere a una molécula central en la que uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados por uno o más restos radicales funcionales. La sustitución no se limita a una molécula central, sino que también puede ocurrir en un radical sustituyente, por lo que el radical sustituyente se convierte en un grupo de enlace.
[0168]El término “independientemente seleccionado” se refiere a uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo de sustituyentes, donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
[0169]La etiqueta del átomo “D” se refiere al deuterio. El deuterio es un isótopo del hidrógeno, que tiene un protón y un neutrón.
[0170]La nomenclatura de sustituyentes utilizada en la divulgación de la presente invención se derivó indicando primero el átomo que tiene el punto de unión, seguido de los átomos del grupo de enlace hacia el átomo de la cadena terminal de izquierda a derecha, sustancialmente como en:
(C<1>-<6>)alquilC (O)NHalquilo(C<1>-<6>)(Ph)
o indicando primero el átomo de la cadena terminal, seguido de los átomos del grupo de enlace hacia el átomo que tiene el punto de unión, sustancialmente como en: Ph(C<1>-<6>)alquilamido(C<1>-<6>)alquilo, cualquiera de los cuales se refiere a un radical de fórmula:
[0171]Las líneas dibujadas en sistemas de anillos a partir de sustituyentes indican que el enlace puede estar unido a cualquiera de los anillos adecuados átomos.
[0172]Cuando cualquier variable (por ejemplo, Rd) aparece más de una vez en cualquier realización de la Fórmula I o la Fórmula II, se pretende que cada definición sea independiente.
[0173]Los términos "que comprende", "que incluye" y "que contiene" se utilizan en el presente documento en su sentido abierto y no limitado.
MÉTODOS SINTÉTICOS GENERALES
[0174]A continuación, se describirán compuestos ejemplares útiles en los métodos de la invención haciendo referencia a los esquemas sintéticos ilustrativos para su preparación general a continuación y los ejemplos específicos que siguen. Los expertos reconocerán que, para obtener los diversos compuestos de la presente invención, los materiales de partida se pueden seleccionar adecuadamente de modo que los sustituyentes finalmente deseados se lleven a través del esquema de reacción con o sin protección, según sea apropiado, para producir el producto deseado. Alternativamente, puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del sustituyente finalmente deseado, un grupo adecuado que pueda llevarse a través del esquema de reacción y reemplazarse según corresponda con el sustituyente deseado. A menos que se especifique lo contrario, las variables son como se definen anteriormente en referencia a la Fórmula (I). Las reacciones se pueden realizar entre el punto de fusión y la temperatura de reflujo del disolvente, y preferiblemente entre 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente. Las reacciones pueden calentarse empleando calentamiento convencional o calentamiento por microondas. Las reacciones también pueden realizarse en recipientes a presión sellados por encima de la temperatura de reflujo normal del disolvente.
[0175]Las abreviaturas utilizadas en la presente especificación, particularmente los esquemas y ejemplos, son las siguientes:
ACN o MeCN acetonitrilo
cataCXio-A-Pd-G3
Ad2nBuP-Pd-G3 acuoso
ac.
BINAP (<2>,<2>'-bis(difenilfosfino)-<1>,<1>'-binaftil)
n-BuLi n-butillitio
calculado. calculado
DAST trifluoruro de dietilaminoazufre
W,W-diisopropiletilamina
DIEA, DIPEA
DCE<1>,<2>-dicloroetano
diclorometano
MCD dimetoxietano
DME DMF W,W-dimetilformamida
periodinano de Dess-Martin; triacetato de 3-oxo-1,3-dihidro-1A<5>,2-benciodoxol-1,1,1-triilo
DMP DMSO dimetilsulfóxido
<1>,<1>'-bis(difenilfosfino)ferroceno
dppf acetato de etilo
EtOAc
ESI ionización por electropulverización
etilo
Et hora u horas
h u hora(s)
HPLC cromatografía líquida de alta resolución
bis(trimetilsilil)amida de litio
LiHMDS
Me metilo
MeOH metanol
megahercios
MHz
mín minuto o minutos
espectrometría de masas
MS W-bromosuccinimida
NBS RMN resonancia magnética nuclear
W-metilmorfolina-W-óxido
NMO OAc acetato
piridina
Py fase inversa
RP
ta o TA temperatura ambiente
tiempo de retención
Tr segundo o segundos
Sec
S-Phos Pd G3 (2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II)metanosulfonato tetrabutilamonio fluoruro
TBAF TBS terc-butildimetilsililo
TEA trietilamina
ácido trifluoroacético
TFA
Tf2O anhídrido triflico
tetrahidrofurano
THF cromatografía en capa fina
TLC anhídrido propilfosfónico
T3P (2-Diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]metanosulfonato de XPos Pd G3 paladio(II)
EJEMPLOS PREPARATIVOS
[0176]A continuación, se describirán compuestos ejemplares útiles en los métodos de la invención haciendo referencia a los esquemas sintéticos ilustrativos para su preparación general a continuación y los ejemplos específicos a continuación.
ESQUEMA 1
dónde
R1, R2 y R3 son como se definen en la Fórmula I
Q es CH
y X es un halógeno o triflato.
[0177]Los compuestos de Fórmula I en la que Q es CH se pueden preparar según el procedimiento descrito en el Esquema 1. El material de partida 4-bromo-2,5-difluorobenzonitrilo se trata con un alcohol de fórmula R3CH(OH)CH<3>, donde R3 es como se define en la Fórmula I, y una base adecuada tal como K<2>CO<3>, Na<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>, NaH, KHMDS, LiHMDS, o NaHMDS, preferiblemente K<2>CO<3>, en un disolvente adecuado tal como THF, DMF o ACN, preferiblemente DMF para dar un éter arílico. La hidrólisis posterior del grupo ciano en presencia de una base tal como NaOH, LiOH, NaOH, preferiblemente NaOH en un disolvente tal como EtOH, THF, DMF, agua o ACN, o una mezcla de los mismos, preferiblemente en EtOH, proporciona un ácido arílico. de Fórmula (III). La reacción adicional con cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo o similares, en un disolvente tal como MeOH proporciona un éster metílico de Fórmula (IV).
[0178]La amida (V) se prepara mediante reacción de la amina NH<2>R<1>, donde R1 es como se define en la Fórmula I, con una base adecuada, como LiHMDS, a 0 °C durante 30 min, seguido del tratamiento con 4-bromo-5-fluoro-A/-metil-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzamida a ta durante 5 a 24 h. La amida de Fórmula (V) se hace reaccionar con un donante de boro, tal como 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) y un catalizador de paladio como Pd(dppf)Cl<2>o similar, en presencia de una base como KOAc o similar, en un disolvente como dioxano a 80 °C durante 3 a 24 horas para proporcionar un compuesto. de Fórmula (VI). Reacción adicional con R2-X, donde R2 es como se define en la Fórmula I, y X es un grupo saliente, como Cl, Br, I u OTf, en presencia de un catalizador como Pd(dppf)Ch, Ad<2>nBuP-Pd-G3, Xphos-Pd-G3 o similares, en presencia de una base como Na<2>CO<3>, K<2>CO<3>, K<3>PO<4>, NaOH o similares, en un disolvente como THF, dioxano, agua o mezclas de los mismos a 50-90 °C durante 2 h a 24 h proporciona un compuesto de Fórmula I, en la que Q es CH.
ESQUEMA 2
donde
R1, R2 y R3 son como se definen en la Fórmula I
Q es CH
y X es un halógeno o triflato.
[0179]Los compuestos de Fórmula (I), donde Q es CH, se pueden preparar alternativamente según el Esquema 2. Los compuestos de Fórmula (IV) se pueden hacer reaccionar con R2-X, donde R2 es como se define en la Fórmula I, y X es un grupo saliente, tal como Cl, Br, I u OTf, en presencia de un catalizador tal como Pd. (dppf)Ch, Ad2nBuP-Pd-G<3>, Xphos-Pd-G3 o similares, en presencia de una base como Na<2>CO<3>, K<2>CO<3>, K<3>PO<4>, NaOH o similares, en un disolvente como THF, dioxano, agua. o mezclas de los mismos a 50-90 °C durante 2 h a 24 h para proporcionar un compuesto de Fórmula (VII). Un compuesto de Fórmula (VII) se puede convertir en un compuesto de Fórmula (I) en la que Q es CH. Un enfoque implica la saponificación del éster, seguida de la activación con T3P, HOBt, TCFH, HATU, POCh o similares, seguida de la reacción con NH<2>-R<1>en presencia de una base tal como TEA, DIPEA, piridina, N-metilimidazol, en un disolvente. tales como THF, DCM, DMF, ACN o similares. Alternativamente, una amina el compuesto NH<2>-R<1>se combina con trimetilaluminio; en un disolvente tal como tolueno, diclorometano y similares; durante un periodo de 15 minutos a 4 horas, preferiblemente 30 min; y luego se trató posteriormente con un compuesto de (VII) para obtener un compuesto de Fórmula (I) en la que Q es CH.
donde
R1, R<2>y R<3>son como se definen en la Fórmula I
Q es CH o N.
[0180]Los compuestos de Fórmula (I), donde Q es N o CH, pueden prepararse alternativamente según el Esquema 3. El 2-cloro-5-fluoro-6-(metiltio)nicotinato de isopropilo se puede hacer reaccionar con R3CH(OH)CH<3>en presencia de una base como Cs<2>CO<3>, K<2>CO<3>, Na<2>CO<3>y un catalizador, como metanosulfonato(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-trH -propil-1,1'-bifenil)(2'-amino-1,1'-bifenil-2-il)paladio(II), XPhos-Pd, o similares, en un disolvente tal como tolueno, THF, DMF o similares, a 90 °C durante 18 a 24 horas para producir un compuesto de fórmula general (VIII). Un compuesto de fórmula general (VIII) se puede hacer reaccionar con un éster heteroarilborónico o ácido borónico, por ejemplo, un compuesto de fórmula
en la que R<2>es como se define en la Fórmula (I), en presencia de una fuente de cobre tal como cobre (I) 3-metilsalicilato y catalizador catalítico de paladio tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio en un disolvente tal como THF, DMF, dioxano, ACN o similar a 100°C durante 1 hora para producir un compuesto de Fórmula (IX). Un éster de Fórmula (IX) puede hacerse reaccionar con una amina, NH-R<1>directamente, como se describe en el ESQUEMA 2 o convertirse en ácido carboxílico y luego hacerse reaccionar con la amina, NHR1, como se describe en el ESQUEMA 2, para proporcionar un compuesto de Fórmula (I).
[0181]Los bloques de construcción R<2>sustituidos con Ra personalizados, utilizados en los Esquemas 1-3, se pueden comprar o preparar como se muestra en los Esquemas 4-9.
ESQUEMA 4
[0182]Según el ESQUEMA 4, un compuesto de fórmula (IX), Ra es alquilo C<1-6>o CD<3>, se prepara a partir de un compuesto de fórmula (X) disponible comercialmente o sintéticamente accesible, empleando un haluro de alquilo de fórmula Ra-HAL, donde HAL es I o Br, y Ra se define en las reivindicaciones que incluyen alquilo C<1-6>o CD<3>y similares; una base, tal como Cs<2>CO<3>, K<2>CO<3>y similares; en un disolvente adecuado tal como d Mf , acetona, DMSO y similares; a temperatura ambiente.
ESQUEMA 5
[0183]Según el Esquema 5, el 1H-imidazol-2-carboxilato de etilo disponible comercialmente o sintéticamente accesible se alquila empleando una base tal como Cs<2>CO<3>, K<2>CO<3>y similares; un agente alquilante tal como la fórmula Ra-HAL, donde HAL es I o Br, y Ra se define en las reivindicaciones que incluyen alquilo C<1-6>o CD<3>; en un disolvente adecuado tal como DMF, acetona, DMSO y similares; para proporcionar un compuesto de fórmula Xb. Un compuesto de fórmula Xb se broma empleando condiciones de bromación conocidas por un experto en la técnica, por ejemplo, usando un agente de bromación adecuado tal como NBS y similares; en un disolvente adecuado tal como DMF, para proporcionar un compuesto de fórmula (XI), donde Ra se define en las reivindicaciones que incluye alquilo C<1-6>o CD<3>.
ESQUEMA<6>
[0184]Según el ESQUEMA<6>, un éster disponible comercialmente o sintéticamente accesible de fórmula (XI), en la que Ra es alquilo C<1-6>o CD<3>o se define en las reivindicaciones, se hace reaccionar con un reactivo de Grignard, tal como MeMgBr; en un disolvente adecuado tal como THF, éter, 1,4-dioxano y similares; a bajas temperaturas, preferiblemente 0 °C; para proporcionar un compuesto de fórmula (XII), en la que Ra es alquilo C<1-6>o CD<3>. De manera similar, un compuesto de fórmula (X), en la que Ra es alquilo C<1-6>o CD<3>; se hace reaccionar con un reactivo de Grignard tal como MeMgBr, para proporcionar un compuesto de fórmula (XIII). Cabe señalar que bajo ciertas condiciones controladas, sólo se produce una única adición para proporcionar un compuesto de fórmula (XIV), donde Ra es alquilo C<1>-<6>.
ESQUEMA 7
[0185]Según el ESQUEMA 7, un compuesto éster disponible comercialmente o sintéticamente accesible de fórmula (XV) en la que Ra es alquilo C<1-6>y W es<c>H o N, se reduce empleando condiciones conocidas por un experto en la técnica. Por ejemplo, tratamiento de un compuesto de fórmula (XV) en la que Ra es alquilo C<1-6>y W es CH o N; con un agente reductor adecuado tal como NaBH<4>y similares; un aditivo tal como CaCh y similares; en un disolvente adecuado tal como EtOH, MeOH y similares; a temperatura ambiente proporciona un compuesto de fórmula (XVI). Un compuesto éster disponible comercialmente o sintéticamente accesible de fórmula (XV) en la que Ra es alquilo C<1-6>o CD<3>, y W es CH o N, se reduce al compuesto aldehído de fórmula (XVII) empleando condiciones conocidas por un experto en la técnica. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (XV) en la que Ra es alquilo C<1-6>o CD<3>y W es CH o N se hace reaccionar con un agente reductor tal como DIBALH; en un disolvente adecuado, tal como DCM, DCE y similares; a bajas temperaturas tales como-78 °C a temperatura ambiente; para proporcionar un compuesto de fórmula (XVII). Se hace reaccionar un compuesto de fórmula (XVII) con reactivo de Grignard, tal como MeMgBr, empleando las condiciones descritas previamente para proporcionar un compuesto de fórmula (XVIII) como una mezcla racémica de compuestos. La mezcla racémica de compuestos se separa mediante SFC para proporcionar los alcoholes secundarios de fórmulas (XIXa) y (XIXb) en forma enantiopura.
ESQUEMA<8>
[0186]Los compuestos de Formula (XXIII), en la que W es CH o N, se pueden preparar según el Esquema<8>. Los compuestos de fórmula (XX) se pueden hacer reaccionar con compuestos de fórmula XXI o XXII, donde Ra es como se define en las reivindicaciones, en presencia de un catalizador tal como Pd(dppf)Ch, Ad2nBuP-Pd-G<3>, Xphos-Pd-G3, o similares, en presencia de una base tal como Na<2>CO<3>, K<2>CO<3>, K<3>PO<4>, NaOH o similares, en un disolvente tal como DME, THF, dioxano, agua o mezclas de los mismos para proporcionar un compuesto de Fórmula (XXIII).
ESQUEMA 9
[0187]Según el ESQUEMA 9, un compuesto éster disponible comercialmente o sintéticamente accesible de fórmula (XXIII) en la que Ra es alquilo C<1-6>y W es CH o N, se reduce empleando condiciones conocidas por un experto en la técnica. Por ejemplo, tratamiento de un compuesto de fórmula (XXIII) en la que Ra es alquilo C<1-6>y W es CH o N; con un agente reductor adecuado tal como NaBH<4>, LAH y similares; un aditivo tal como CaCh y similares; en un disolvente adecuado tal como THF, EtOH, MeOH y similares; a temperatura ambiente proporciona un compuesto de fórmula (XXIV). Un compuesto éster disponible comercialmente o sintéticamente accesible de fórmula (XXIII) en la que Ra es alquilo C<1-6>o CD<3>, y W es CH o N, se reduce al compuesto aldehído de fórmula (XXV) empleando condiciones conocidas por un experto en la técnica. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (XXIII) en la que Ra es alquilo C<1-6>o CD<3>y W es CH o N se hace reaccionar con un agente reductor tal como DIBALH; en un disolvente adecuado, tal como DCM, DCE y similares; a bajas temperaturas tales como-78 °C a temperatura ambiente; para proporcionar un compuesto de fórmula (XXV). Un compuesto de fórmula (XXV) se hace reaccionar con reactivo de Grignard, tal como MeMgBr, empleando las condiciones descritas previamente para proporcionar un compuesto de fórmula (XXVI) como una mezcla racémica de compuestos. La mezcla racémica de compuestos se separa mediante SFC para proporcionar los alcoholes secundarios de fórmulas (XXVIIa) y (XXVIIb) en forma enantiopura.
[0188]Los compuestos de Fórmula (I) se pueden convertir en sus sales correspondientes usando métodos conocidos por un experto en la técnica. Por ejemplo, una amina de Fórmula (I) se trata con ácido trifluoroacético, HCl o ácido cítrico en un disolvente tal como Et<2>O, CH<2>Ch, THF, MeOH, cloroformo o isopropanol para proporcionar la forma de sal correspondiente. Alternativamente, se obtienen sales de ácido trifluoroacético o ácido fórmico como resultado de condiciones de purificación por HPLC de fase inversa. Las formas cristalinas de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I) se pueden obtener en forma cristalina mediante recristalización en disolventes polares (incluidas mezclas de disolventes polares y mezclas acuosas de disolventes polares) o en disolventes no polares (incluidas mezclas de disolventes no polares).
[0189]Cuando los compuestos según esta invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir en consecuencia como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir además como diastereómeros. Debe entenderse que todos estos isómeros y sus mezclas están incluidos dentro del alcance de la presente invención.
[0190]Los compuestos preparados según los esquemas descritos anteriormente se pueden obtener como formas individuales, tales como enantiómeros individuales, mediante síntesis de forma específica o mediante resolución. Los compuestos preparados según los esquemas anteriores se pueden obtener alternativamente como mezclas de diversas formas, tales como mezclas racémicas (1:1) o no racémicas (no 1:1). Cuando se obtienen mezclas racémicas y no racémicas de enantiómeros, se pueden aislar enantiómeros individuales usando métodos de separación convencionales conocidos por un experto en la técnica, tales como cromatografía quiral, recristalización, formación de sales diastereoméricas, derivatización en aductos diastereoméricos, biotransformación o transformación enzimática. Cuando se obtienen mezclas regioisoméricas o diastereoméricas, según corresponda, se pueden separar isómeros individuales usando métodos convencionales tales como cromatografía o cristalización.
[0191]Los siguientes ejemplos específicos se proporcionan para ilustrar mejor la invención y diversas formas de realización preferidas.
EJEMPLOS
[0192]Para obtener los compuestos descritos en los ejemplos siguientes y los datos analíticos correspondientes, se siguieron los siguientes protocolos experimentales y analíticos a menos que se indique lo contrario.
[0193]A menos que se indique lo contrario, las mezclas de reacción se agitaron magnéticamente a temperatura ambiente (rt) en una atmósfera de nitrógeno. atmósfera. Cuando las soluciones se "secaban", generalmente se secaban sobre un agente secante como Na<2>SO<4>o MgSO<4>. Cuando se "concentraron" mezclas, soluciones y extractos, normalmente se concentraron en un evaporador rotatorio a presión reducida.
[0194]La cromatografía en gel de sílice (FCC) en fase normal se realizó en gel de sílice (SO<2>) utilizando cartuchos preempaquetados.
[0195]La cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa preparativa (RP HPLC) se realizó mediante:
MÉTODO A. Una HPLC semipreparada Gilson GX-281 con Phenomenex Synergi C<18>(10 pm, 150 x 25 mm) o Boston Green ODS C<18>(5 pm, 150 x 30 mm) y fase móvil de 5-99 % de ACN en agua (con 0,225 % FA) durante 10 min y luego mantener al 100% ACN durante 2 min, a un caudal de 25 mL/min.
o
MÉTODO B. Una HPLC semipreparada Gilson GX-281 con Phenomenex Synergi C<18>(10 pm, 150 x 25 mm) o Boston Green ODS C<18>(5 pm, 150 x 30 mm) y fase móvil de 5-99 % de ACN en agua (0,1 % TFA) durante 10 min y luego mantener al 100 % de ACN durante 2 min, a un caudal de 25 mL/min.
o
MÉTODO C. Una HPLC semipreparada Gilson GX-281 con Phenomenex Synergi C<18>(10 pm, 150 x 25 mm) o Boston Green ODS C<18>(5 pm, 150 x 30 mm) y una fase móvil de ACN al 5-99 % en agua (HCl al 0,05 %) durante 10 min y luego mantener al 100 % de ACN durante 2 min, a un caudal de 25 mL/min.
o
MÉTODO D. una HPLC semipreparada Gilson GX-281 con Phenomenex Gemini C<18>(10 pm, 150 x 25 mm), AD (10 pm, 250 mm x 30 mm) o columna Waters XBridge C<18>(5 pm, 150 x 30 mm), fase móvil de 0-99 % de ACN en agua (con hidróxido de amoníaco al 0,05 % v/v) durante 10 min y luego se mantiene al 100 % de ACN durante 2 min, a un caudal de 25 mL/min.
o
MÉTODO E. una HPLC semipreparada Gilson GX-281 con Phenomenex Gemini C<18>(10 pm, 150 * 325 mm) o columna Waters XBridge C<18>(5 pm, 150 * 30 mm), fase móvil de ACN al 5-99 % en agua (NH<4>HCO<3>10 mM) sobre 10 min y luego mantener al 100% ACN durante 2 min, a un caudal de 25 mL/min.
O MÉTODO F. HPLC semipreparada Teledyne ISCO ACCQPrep HP150 con Phenomenex Gemini-NX C<18>(5 pm, 150 x 30 mm), fase móvil de 10-100 % de ACN en agua (10 mM NH<4>OH) durante 10 min y luego mantener al 100 % de ACN durante 2 min, a un caudal de 30 mL/min.
[0196]La cromatografía líquida de alta resolución (SFC) en fluido supercrítico preparativa se realizó en un sistema Thar<8 0>Prep-SFC o en un sistema Waters 80Q Prep-SFC de Waters. El<a>B<p>R se configuró en 100 bar para mantener el CO<2>en condiciones de SF, y el caudal se puede verificar según las características del compuesto, con un caudal que oscila entre 50 g/min y 70 g/min. La temperatura de la columna era temperatura ambiente.
[0197]Los espectros de masas (MS) se obtuvieron en un MSD SHIMADZU LCMS-2020 o MSD Agilent 1200\G6110A usando ionización por electropulverización (ESI) en modo positivo, a menos que se indique lo contrario. La masa calculada (calculada) corresponde a la masa exacta.
[0198]Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) se obtuvieron en espectrómetros Bruker modelo AVIII 400. Las definiciones de multiplicidad son las siguientes: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, m = multiplete, br = amplio. Se entenderá que para compuestos que comprenden un protón intercambiable, dicho protón puede ser visible o no en un espectro de RMN dependiendo de la elección del disolvente usado para ejecutar el espectro de RMN y la concentración del compuesto en la solución.
[0199]Los nombres químicos se generaron utilizando ChemDraw Ultra 12.0, ChemDraw Ultra 14.0 (CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA) o ACD/Name Versión 10.01 (Advanced Chemistry).
[0200]Los compuestos designados como R* o S* son compuestos enantiopuros en los que no se determinó la configuración absoluta.
Intermedio 1: (S)-N-(2-Cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1,1.1-tr¡fluoropropan-<2>-¡l)oxi)benzam¡da.
[0201]
Paso A. (S)-4-bromo-5-fluoro-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzonitrilo
[0202]A una solución de 4-bromo-2,5-difluorobenzonitrilo (11 g, 50,5 jm ol) en DMF (150 ml) se añadió K<2>CO<3>(20,2 g, 146 |jmol) y luego se añadió (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (6,33 g, 55,5 jmol) gota a gota. La mezcla de reacción se diluyó con agua (1 L) y se extrajo con acetato de etilo (500 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (400 mL x 2), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SO<2>, éter de petróleo/acetato de etilo = 1/0 a 20/1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh)<8>7,36 (d,J= 7,3 Hz, 1H), 7,29 (d,J= 5,4 Hz, 1H), 4,67 (m, 1H), 1,62 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Paso B. Ácido (S)-4-bromo-5-fluoro-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-il)ox¡)benzo¡co
[0203]A una solución de (S)-4-bromo-5-fluoro-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzonitrilo (13 g, 41,7 jmol) en EtOH (52 ml) se añadió a una solución de NaOH (6,23 g, 156 jm ol) en H<2>O (78 ml) en atmósfera de atmósfera de N<2>. La mezcla se agitó a 90 °C durante 16 h en una atmósfera de N<2>. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de HCl con hielo (1 N, 200 ml) a 0 °C y luego se extrajo con acetato de etilo (250 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido marrón. MS (ESI): masa calculada. Para C<1>üH<7>BrF<4>O<3>, 330,0/332,0; m/z encontrado, 331,0/333,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh)<8>7,88 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,30 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 4,82-4,74 (m, 1H), 1,60 (d,J= 6,4 Hz, 3H)
Paso C. (S)-4-bromo-5-fluoro-2-((1.1.1-trifluoropropan-2-¡l)ox¡)benzoato de metilo
[0204]A una solución de ácido (S)-4-bromo-5-fluoro-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzoico (11,5 g, 34,7 jm ol) en MeOH (150 ml) se añadió gota a gota a-10 °C. durante 15 min. La mezcla se agitó a 70 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con H<2>O (100 ml) y se extrajo con DCM (100 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SO<2>, éter de petróleo/acetato de etilo = 1/0 a 50/1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite blanco. MS (ESI): masa calculada. Para C<11>HgBrF<4>O<3>, 344,0/346,0; m/z encontrado, 345,4/347,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla)<8>7,63 (d,J=<8 , 6>Hz, 1H), 7,29 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 4,64 4,61 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,59-1,55 (m, 3H)
Paso D. (S)-4-bromo-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-2-((1.1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da
[0205]A una mezcla de 2-cloro Se añadió LiHMDS (1 M en THF, 43,47 ml) a 0 °C y luego la mezcla se agitó a 0 °C durante 0,5 h. A la mezcla se le añadió 4-bromo-5-fluoro-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzoato de (S)-metilo (5 g, 14,49 jm ol) en THF (60 ml) y se calentó a 25°C y se agitó durante 5 h. La mezcla de reacción se vertió en HCl (1 M, 250 ml) y se extrajo con acetato de etilo (300 mL x 2). La fase orgánica combinada se secó con Na<2>SO<4>anhidro y se concentró al vacío para dar el producto bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SO<2>, éter de petróleo/acetato de etilo = 100/1 a 30/1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada para C<16>H<1>üBrClF<5>NO<2>, 457,0/459,0; m/z encontrado, 458,0/460,0 [M+H]+.
Paso E. (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1,1.1-tr¡fluoropropan-2-il)oxi)benzam¡da
[0206]A una mezcla de (S)-4-bromo-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-2-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)oxi)benzam¡da (3,3 g, 7,20 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-d¡oxaborolano) (2,74 g,<10 , 8>mmol), KOAc (1,41 g, 14,4 jm ol) en dioxano (60 ml) y se añadió Pd(dppf)Ch (526 mg, 719 jm ol) en una atmósfera de N<2>. La mezcla se agitó a 80°C durante 16 horas en una atmósfera de N<2>. La mezcla se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (150 mL x 2), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró. al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SO<2>, éter de petróleo/acetato de etilo = 50/1 a 5/1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite marrón. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<22>BCF<5>NO<4>, 505,1; m/z encontrado, 506,1/424,3 [M+H]+.
Intermedio 2: (S)-metil 5-fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1.1.1-trifluoropropan-2-¡l)ox¡)benzoato.
[0207]
[0208]A una mezcla de 4-bromo-5-fluoro-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-¡l)ox¡)benzoato de (S)-metilo (2 g, 5,80 mmol), 4,4,5, 5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1,3,2-dioxaborolano (2,21 g, 8,69 jm ol) y KOAc (1,14 g, 11,59 |jmol) en dioxano (40 ml) se añadió Pd(dppf)Ch (424,07 mg, 579,57 jm ol) en una atmósfera de N<2>. La mezcla se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de HCl 1 N (60 ml) a 0 °C y se extrajo con acetato de etilo (80 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (60 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SO<2>, éter de petróleo/acetato de etilo = 1/0 a 30/1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400MHz, CDCh)<8>= 7,47 (d,J=<8 , 8>Hz, 1H), 7,34 (d,J= 4,4 Hz, 1H), 4,76-4,62 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,54 (d,J= 6,5 Hz, 3H), 1,38 (s, 12H).
Ejemplo 1: (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-4-(5-c¡ano-1-et¡l-2-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-5-fluoro-2-(1,1.1-tr¡fluoropropan-2-il)oxi)benzam¡da
[0209]
Paso A. 4,5-d¡bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazol
[0210]Se añadió una solución de Br<2>(4,87 g, 30,4 mmol, 1,57 ml) en DMF (2 ml) a una mezcla agitada de 2-metil-1Himidazol (1,00 g, 12,2 jm ol) y KHCO<3>(3,05 g, 30,5 jm ol) en DMF (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 70 °C durante 3 h. La mezcla se vertió en NH<3>H<2>O (100 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (150 mL x 5). La fase orgánica combinada se secó con Na<2>SO<4>anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SO<2>, éter de petróleo/acetato de etilo = 1/0 a 1/1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada para C<4>H<4>Br<2>N<2>, 237,9/239,9; m/z encontrado, 238,9/240,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz,DMSO-d6)<8>= 13,85 (s, 1H), 2,24 (s, 3H).
Paso B. 4,5-d¡bromo-1-et¡l-2-met¡l-1H-¡m¡dazol
[0211]Se añadió una solución de EtI (1,02 g, 6,57 mmol, 525,11 j L) en DMF (5 ml) a una mezcla ag¡tada del 4,5-d¡bromo-2-met¡l-1H-¡m¡dazol (1,5 g, 6,25 jm ol) y K<2>CO<3>(1,21 g, 8,75 jm ol) en DMF (20 ml). La mezcla ag¡tada se calentó a 70 °C durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de agua (100 ml x 2) a 0 °C y luego se extrajo con acetato de et¡lo (150 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (SO<2>, éter de petróleo/acetato de et¡lo = 1/0 a 2/1) para dar el compuesto del título en forma de un ace¡te amar¡llo. MS (ESI): masa calculada para C a H a B ^ , 265,9/267,9; m/z encontrado, 267,0/269,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl<3>)<8>= 3,98-3,92 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,33-1,29 (m, 3H).
Paso C. 4-bromo-1-et¡l-2-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-carbaldehído
[0212]Una soluc¡ón de 4,5-d¡bromo-1-et¡l-2-met¡l-1H-¡m¡dazol (1,6 g, 5,97 jm ol) en THF (20 ml) se enfr¡ó a -78 °C en atmósfera de n¡trógeno. Se añad¡ó gota a gota una soluc¡ón de n-BuL¡ (2,5 M en hexano, 2,39 ml) durante 30 m¡n. A cont¡nuac¡ón, la mezcla se ag¡tó a -78°C durante 1 h. Se añad¡ó gota a gota DMF (1,31 g, 17,91 mmol, 1,38 ml) durante 30 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a -78 °C durante 60 m¡n. La mezcla se vert¡ó en HCl 1 N (100 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de et¡lo (150 mL x 5). La fase orgán¡ca comb¡nada se secó con Na<2>SO<4>anh¡dro, se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un ace¡te amar¡llo. RMN 1H (400 MHz, CDCh)<8>= 9,68 (s, 1 H), 4,33 4,28 (m, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 1,36-1,32 (m, 3 H).
Paso D. 4-bromo-1-et¡l-2-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-carbon¡tr¡lo
[0213]Una mezcla de 4-bromo-1-et¡l-2-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-carbaldehído (500 mg, 2,30 mmol), T<3>P (1,61 g, 2,53 mmol, 1,51 ml, 50 % de pureza), N^OH-HCl (176,08 mg, 2,53 jm ol) y TEA (699,27 mg, 6,91 mmol, 961,85<j>L) en DMF (5 ml) se desgas¡f¡caron y se purgaron con N<2>para 3 veces. La mezcla se ag¡tó a 100 °C durante 5 horas en una atmósfera de N<2>. A la mezcla se le añad¡ó T<3>P (732,92 mg, 2,30 mmol, 684,97<j>L), N^OH-HCl (160,07 mg, 2,30 jm ol) y se agitó a 100 °C durante 16 h en una atmósfera de N<2>. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de agua (100 ml x 2) a 0 °C y luego se extrajo con acetato de et¡lo (150 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (SO<2>, éter de petróleo/acetato de etilo = 1/0 a 8/1) para dar el compuesto del título en forma de un ace¡te amar¡llo. MS (ESI): masa calculada para CyHsBr^, 213,0/215,0; m/z encontrado, 213,9/215,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla)<8>= 4,08-4,02 (m, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 1,46-1,43 (m, 3 H).
Paso E. (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-4-(5-c¡ano-1-et¡l-2-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-5-fluoro-2-(1,1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da
[0214]A una mezcla de 4-bromo-1-et¡l-2-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-carbon¡tr¡lo (25 mg, 116,79 mmol), (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (Intermed¡o 1, 115 mg), Na<2>CO<3>(27 mg, 257 jm ol) en d¡oxano (1 ml) y H<2>O (0,2 ml) y se añad¡ó Pd(dppf)CÍ<2>(9 mg, 12 jm ol) en una atmósfera de N<2>. La mezcla se ag¡tó a 70 °C durante 16 horas en una atmósfera de N<2>. La mezcla se vert¡ó en agua (20 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (15 ml x 2). La fase orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera (20 mL x 2), se secó con Na<2>SO<4>anh¡dro, se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (MÉTODO A) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do blanco. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<18>C F<5>N<4>O<2>, 512,1; m/z encontrado, 513,1 [M+H]+. RMN 1H (400MHz, CDCla)<8>= 9,09 (s, 1H), 8,15 (d,J= 11,0 Hz, 1H), 7,58 (d,J= 5,4 Hz, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,17-7,10 (m, 1H), 5,09-5,03 (m, 1H), 4,16 (q,J= 7,3 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,67 (d,J= 6,5 Hz, 3H), 1,51 (t,J= 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 2: (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-4-(1-et¡l-5-(h¡drox¡met¡l)-1H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)-5-fluoro-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da
[0215]
[0216]Paso A. 3.5-d¡bromo-1-et¡l-1H-1.2.4-tr¡azol. A una soluc¡ón de 3,5-d¡bromo-1H-1,2,4-tr¡azol<( 6>g, 26,4 mmol), DIEA (6,84 g, 52,9 mmol, 9,2 ml) en MeCN (60 ml) se le añad¡ó EtI (6,19 g, 39,7 mmol, 3,17 ml). La mezcla se ag¡tó a 60°C durante 1,5 horas. La TLC (éter de petróleo/acetato de et¡lo = 1/1) mostró que el mater¡al de part¡da se consum¡ó por completo y se formó una nueva mancha ¡importante. La mezcla se concentró al vacío. El res¡duo se vert¡ó en agua (60 ml). y se extrajo con acetato de etilo (60 mL x 2). La fase orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera (100 mL x 2), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SÍO<2>, éter de petróleo/acetato de etilo = 20/1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro. MS (ESI): masa calculada para C<4>HsBr<2>N<3>, 252,9; m/z encontrado, 253,7 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh)<8>= 4,19 (q,J= 7,3 Hz, 2H), 1,47 (t,J= 7,3 Hz, 3H).
[0217]Paso B. 3-bromo-1-et¡l-1H-1,2.4-tr¡azol-5-carbaldehído. A una solución de 3,5-dibromo-1-etil-1H-1,2,4-triazol (0,5 g, 1,96 |jmol) en THF (20 ml) se le añadió n-BuLi (2,5 M en hexano, 784 ml). gota a gota a -78 °C bajo N<2>. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 hora. A la reacción se le añadió DMF (430 mg, 5,88 mmol, 453 ml) gota a gota a -78 °C. La mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora. La mezcla se vertió en HCl 0,5 N (50 ml) y se extrajo con DCM (50 mL x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (70 mL x 2), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, CDCla)<8>= 9,91 (s, 1H), 4,60 (q,J= 7,2 Hz, 2H), 1,49 (t,J= 7,2 Hz, 3H).
[0218]Paso C. (3-bromo-1-et¡l-1H-1.2.4-tr¡azol-5-¡l)metanol. A una solución de 3-bromo-1-etil-1H-1,2,4-triazol-5-carbaldehído (0,200 g, 541 jm ol) en THF (5 ml) se le añadió NaBH<4>(30,7 mg, 812 jm ol) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó a 16°C durante 0,25 h. La mezcla se vertió en HCl 1 N (10 ml) y se extrajo con DCM (10 mL x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (15 ml x 2), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro. MS (ESI): masa calculada para CsHeBr^O, 205,0/207,0; m/z encontrado, /206,5/208,5 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh)<8>= 4,77 (s, 2H), 4,26-4,22 (m, 2H), 3,48-3,03 (m, 1H), 1,52 1,48 (m, 3H).
[0219]Paso D. (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-4-(1-et¡l-5-(h¡drox¡met¡l)-1H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)-5-fluoro-2-((1.1.1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzamida. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, Paso E, sin embargo, usando (3-bromo-1-etil-1H-1,2,4-triazol-5-il)metanol como haluro de arilo y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzamida (Intermedio 1) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<18>C F<5>N<4>O<3>, 504,1; m/z encontrado, 505,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh)<8>= 9.11 (s, 1H), 8,15 (d,J= 11,2 Hz, 1H), 7,78 (d,J= 5,3 Hz, 1H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,17-7,11 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 4,89 (d,J= 5,7 Hz, 2H), 4,35 (q,J= 7,2 Hz, 2H), 2,94 (t,J= 6,1 Hz, 1H), 1,68 (d,J= 6,4 Hz, 3H), 1,57 (t,J= 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 3: (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(6-met¡l-3-oxo-4-prop¡l-3.4-d¡h¡drop¡raz¡n-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzam¡da
[0220]
[0221]Paso A. 2-(al¡lam¡no)aceton¡tr¡lo. A una mezcla de prop-2-en-1-amina (50 g, 876 mmol), NaI (13,1 g, 87,6 mmol), K<2>CO<3>(242 g, 1,75 mol) y TEA (354 g, 3,50 mol) en DMF<( 8 0 0>ml) se añadió 2-bromoacetonitrilo (84,04 g, 700,6 jm ol) y luego la mezcla se agitó a 25 °C durante 16 h en una atmósfera de N<2>. Los sólidos insolubles se filtraron y el filtrado se inactivó con agua (1 litro). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (500 mL x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera<(1>l), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite marrón.
[0222]Paso B. 1-al¡l-3.5-d¡bromop¡raz¡n-2(1H)-ona. A una solución de 2-(alilamino)acetonitrilo (21 g, bruto) en DCM<( 2 0 0>ml) se le añadió dibromuro de oxalilo (42,43 g, 196,61 jm ol) a<0>°C. La mezcla se agitó a 40°C durante 16 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SO<2>, éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1 a 5/1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. MS (ESI): masa calculada para C y ^ B ^ O , 291,8/293,8; m/z encontrado, 292,8/294,8 [M+H]+.
[0223]Paso C. 1-al¡l-5-bromo-3-metox¡p¡raz¡n-2(1H)-ona. Se desgasificó una mezcla de 1-alil-3,5-dibromopirazin-2(1H)-ona (<6 , 8>g, 23,1 mmol), CH<3>ONa (3,75 g, 69,4 jm ol) en MeOH (70 ml) y se purgó con N<2>3 veces. La mezcla se agitó a 15°C durante 3 h. La mezcla se vertió en HCl (1 M, 150 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica combinada se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SO<2>, éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1 a 3/1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo.
[0224]Paso D. 5-bromo-3-metoxi-1-prop¡lp¡raz¡n-2(1H)-ona. Se desgasificó una mezcla de 1-alil-5-bromo-3-metoxipirazin-2(1H)-ona (2 g, 8,16 mmol), Pd/C (200 mg) en EtOAc (50 ml) y se purgó con H<2>durante 3 veces. La mezcla se agitó a 15°C durante 1 hora en una atmósfera de H<2>(15 psi). La mezcla se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SO<2>, éter de petróleo/acetato de etilo = 100/1 a 1/1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
[0225]Paso E, 3-metox¡-5-met¡l-1-prop¡lp¡raz¡n-2(1H)-ona. A una solución de 5-bromo-3-metox¡-1-prop¡lp¡raz¡n-2(1H)-ona (400 mg, 1,62 pmol) y 2,4,6-tr¡met¡l-1,3,5,2,4,6-tr¡oxatr¡bor¡nano (3 M en EtOAc, 809,43 pl) en DME (5 ml) se añadieron K<2>CO<3>(447,47 mg, 3,24 pmol) y Pd(dppf)Ch (118,45 mg, 161,89 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO<2>, éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1 a 1/1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. MS (ESI): masa calculada para C<9>H<14>N<2>O<2>, 182,1; m/z encontrado, 183,2 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CDCh)<8>= 6,52 (s, 1H), 3,96 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3,85-3,76 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,81-1,72 (m, 2H), 0,98-0,91 (m, 3H).
[0226]Paso F. 3-bromo-5-met¡l-1-prop¡lp¡raz¡n-2(1H)-ona. Una mezcla de 3-metox¡-5-met¡l-1-prop¡lp¡raz¡n-2(1H)-ona (0,1 g, 400,62 pmol) y POBr<3>(172,28 mg, 600,93 pmol) en DMF (1 ml) se agitó a 80 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se ajustó el pH a 7 con Na<2>CO<3>(sat. acuoso). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL x 2), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. MS (ESI): masa calculada para CsH<11>BrN<2>O, 230,0/232,0; m/z encontrado, 231,0, 232,8 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CDCh)<8>= 6,90 (s, 1H), 3,86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,84-1,58 (m, 2H), 0,97 (t,J= 7,6Hz, 3H).
[0227]Paso G. (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(6-met¡l-3-oxo-4-prop¡l-3.4-d¡h¡drop¡raz¡n-2-¡l)-2-((1.1.1-trifluoropropan^-iDoxQbenzamida. A una solución de 3-bromo-5-met¡l-1-prop¡lp¡raz¡n-2(1H)-ona (60 mg, 223,29 pmol) y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-il)oxi)benzamida (Intermedio 1, 180 mg) en THF (3 ml) y H<2>O (0,3 ml) se añadieron Ad<2>nBuP-PdG<3>(16,26 mg, 22,33 pmol) y K<3>PO<4>(142,19 mg, 669,87 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla se combinó con otro lote (20 mg, escala) y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SO<2>, éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1 a 1/1) para dar un aceite amarillo. El aceite amarillo se purificó mediante HPLC preparativa (método A) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. MS (ESI): masa calculada para C<24>H<21>C F<5>N<3>O<3>, 529,1; m/z encontrado, 530,2 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CDCh)<8>= 9,08 (s, 1H), 8,09 (d,J= 10,4 Hz, 1H), 7,40 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 7,28-7,27 (m, 1H), 7,25-7,24 (m, 1H), 7,23-7,22 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,99-4,92 (m, 1H), 3,95-3,88 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,89-1,80 (s, 2H), 1,64 (d,J= 6,4 Hz, 3H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 4: (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-4-(5.6-d¡met¡lp¡raz¡n-2-¡l)-5-fluoro-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da
[0228]
[0229]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, Paso E, pero usando 5-cloro-2,3-dimetilpirazina como haluro de arilo y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (Intermedio 1) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<17>C F<5>N<3>O<2>, 485,1; m/z encontrado, 486,1 [M+H]+. RMN 1H (400MHz, CDCh)<8>= 9,11 (s, 1H), 8,94 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,15 (d,J= 11,8 Hz, 1H), 7,87 (d,J= 5,8 Hz, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,27-7,22 (m, 1H), 7,17-7,11 (m, 1H), 5,12-5,06 (m, 1H), 2,65 (d, J = 11,3Hz,<6>H), 1,69 (d,J= 6,5 Hz, 3H), 1,30-1,20 (m, 1H), 0,95-0,74 (m, 1H).
Ejemplo 5: (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(2-(h¡drox¡met¡l)-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0230]
[0231]Paso A. (4-bromo-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-¡l)metanol. A una soluc¡ón ag¡tada de 4-bromo-1-met¡l-1h¡m¡dazol-2-carbox¡lato de met¡lo (0.30 g. 1.4 pmol) en THF (5 ml) se le añad¡ó L¡BH<4>(36 mg. 1.6 pmol) a 0 °C. La mezcla se ag¡tó a 16°C durante 1 hora. A la mezcla se le añad¡ó HCl 1 N (0.5 ml) y se diluyó con acetato de et¡lo (20 ml). La mezcla se secó con Na<2>SO<4>anh¡dro. se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante CCF preparat¡va (S¡O<2>. d¡clorometano/metanol = 10/1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada para CaHyBr^O. 190.0; m/z encontrado. 191.6 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz. DMSO-cfe)<8>= 7.28-7.17 (m. 1H). 5.34 (t.J= 5.7 Hz. 1H). 4.41 (d.J= 5.7 Hz. 2H). 3.62 (s. 3H).
[0232]Paso_______B._______(S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(2-(h¡drox¡met¡l)-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. Paso E. s¡n embargo. usando (4-bromo-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-¡l)metanol como haluro de ar¡lo y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (Intermed¡o 1) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<17>ClF<5>N<3>Oa. 489.1; m/z encontrado. 490.1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz. C DCl3)<8>= 9.17 (s. 1H). 8.06 (d.J= 11.9 Hz. 1H). 7.84 (d.J= 5.7 Hz. 1H). 7.49 (d.J= 3.8 Hz. 1 H). 7.31-7.28 (m. 1H). 7.26-7.20 (m.
1H). 7.16-7.09 (m. 1H). 5.28-5.21 (m. 1H). 4.78 (d. J = 1.7 Hz. 2H). 3.77 (s. 3H). 1.68 (d.J= 6.4 Hz. 3H).
Ejemplo______<6>:______ (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-4-(5-et¡l-4-(h¡drox¡met¡l)t¡azol-2-¡l)-5-fluoro-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da
[0233]
[0234]Paso A. (2-bromo-5-et¡lt¡azol-4-¡l)metanol. A una soluc¡ón ag¡tada de 2-bromo-5-et¡lt¡azol-4-carbox¡lato de met¡lo (0.2 g. 799.64 pmol) en THF (2 ml) se le añad¡ó L¡BH<4>(21 mg. 960 pmol) a 0 °C. La mezcla se ag¡tó a 16°C durante 40 h. A la mezcla se le añad¡ó HCl 1 N (0.5 ml) y se d¡luyó con acetato de etilo (20 ml). La mezcla se secó con Na<2>SO<4>anh¡dro. se f¡ltró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un ace¡te ¡ncoloro. MS (ESI): masa calculada para C<6>HsBrNOS 221.0; m/z encontrado. 244.8 [M+Na]+. RMN 1H (400 MHz. CDCl3)<8>= 4.63 (s. 2H). 2.82 (q.J= 7.5 Hz.
2H). 2.42-2.25 (m. 1H). 1.28 (t.J= 7.5 Hz. 3H).
[0235]Paso B. (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-4-(5-et¡l-4-(h¡drox¡met¡l)t¡azol-2-¡l)-5-fluoro-2-((1.1.1-tr¡fluoropropano-2-¡l)ox¡)benzam¡da. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. Paso E. s¡n embargo. usando (2-bromo-5-et¡lt¡azol-4-¡l)metanol como haluro de ar¡lo y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (Intermed¡o 1) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<1>sClF<5>N<2>O<3>S. 520.1; m/z encontrado. 521.0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz. CDCl3)<8>= 9.13 (s. 1H). 8.16 (d.J= 11.6 Hz. 1H). 8.00 (d.J= 5.5 Hz. 1H). 7.32-7.28 (m. 1H). 7.26-7.21 (m. 1H). 7.18-7.11 (m. 1H). 5.19-5.13 (m. 1H). 4.80 (d.J= 5.1 Hz. 2H). 2.95 (q.J= 7.6 Hz. 2H). 2.57 (t.J= 5.5 Hz. 1H). 1.69 (d.J= 6.5 Hz. 3H). 1.38 (t.J= 7.6 Hz. 3H).
Ejemplo_____7:_____(S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(5.6.7.8-tetrah¡dro-[1.2.41tr¡azolo[4.3-alp¡raz¡na-3-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzam¡da
[0236]
Paso A. (S)-terc-but¡lo 3-(4-((2-cloro-6-fluorofen¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)-5.6-d¡h¡dro-[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡na-7(8H)-carbox¡lato.
[0237]A una mezcla de (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (Intermed¡o 1. 200 mg). terc-butílo 3-bromo-5.6-d¡h¡dro-[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡na-7(8H)-carbox¡lato (109 mg. 359 pmol). K<3>PO<4>(1.5 M. 718 pL) en tolueno (3.6 ml) se añad¡ó SPhos Pd G3<( 28>mg. 36 pmol) en atmósfera de N<2>.. La mezcla se ag¡tó a 60 °C durante 16 horas en una atmósfera de N<2>. La mezcla de reacc¡ón con otro lote (200 mg. escala) se vert¡ó en agua (40 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (40 mL x 2). La fase orgán¡ca comb¡nada se concentró al vacío para dar el producto bruto. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (MÉTODO A) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do blanco. MS (ESI): masa calculada para C<26>H<25>ClF<5>N<5>O<4>.601.2; m/z encontrado. 602.3 [M+H1+. RMN<1>H (400 MHz. CDCh)<8>= 9.08 (s. 1H). 8.21 (d.J= 10.8 Hz. 1H). 7.54 (d.J= 5.0 Hz.
1H). 7.34-7.27 (m. 2H). 7.19-7.11 (m. 1H). 5.13-5.07 (m. 1H). 5.03-4.89 (m. 2H). 4.11-4.00 (m. 2H). 3.95-3.78 (m. 2H).
1.68 (d.J= 6.5 Hz. 3H). 1.53 (s. 9H).
[0238]Paso B. (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(5.6.7.8-tetrah¡dro-[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡n-3-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da. Una mezcla de (S)-terc-but¡lo 3-(4-((2-cloro-6-fluorofen¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡) Se ag¡tó fen¡l)-5.6-d¡h¡dro-[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡raz¡na-7(8H)-carbox¡lato (90 mg. 149 pmol) en HCl/d¡oxano (1.5 ml) a 20°C durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparativa (MÉTODO D) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do blanco. MS (ESl): masa calculada para C<21>H<17>C F<5>N<5>O<2>. 501.1; m/z encontrado. 502.1 [M+H1+. RMN<1>H (400MHz. CDCla)<8>= 9.07 (s. 1H). 8.19 (d.J= 10.6 Hz.
1H). 7.47 (d.J= 5.3 Hz. 1H). 7.33-7.27 (m. 2H). 7.27-7.23 (m. 1H). 7.19-7.12 (m. 1H). 5.11-4.99 (m. 1H). 4.36 (s. 2H).
4.09-3.94 (m. 2H). 3.33-3.19 (m. 2H). 1.68 (d.J= 6.5 Hz. 3H).
Ejemplo<8>: (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(p¡raz¡n-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da
[0239]
[0240]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. Paso E. pero usando 2-bromop¡raz¡na como haluro de ar¡lo y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (lntermed¡o 1) como boronato. MS (ESl): masa calculada para C<20>H<13>ClF<5>N<3>O<2>.457.1; m/z encontrado. 458.0 [M+H1+. RMN 1H (400 MHz. CDCh)<8>= 9.27 (s. 1H). 9.12 (s. 1H). 8.75-8.70 (m. 1H). 8.64 (d. J = 2.5 Hz. 1H). 8.19 (d.J= 11.8 Hz. 1H). 7.89 (d.J= 5.6 Hz. 1H). 7.33-7.28 (m. 1H). 7.27-7.22 (m. 1H). 7.18-7.12 (m. 1H).
5.16-5.06 (m. 1H). 1.70 (d.J= 6.5 Hz. 3H).
Ejemplo 9: (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡lo)ox¡)benzam¡da
[0241]
[0242]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. Paso E. pero usando 5-bromo-2-met¡lp¡r¡d¡na como haluro de ar¡lo y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (Intermed¡o 1) como MS de boronato (ESI): masa calculada para C<22>H<16>C F<5>N<2>O<2>.
470.1; m/z encontrado. 471.1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz. CDCl<3>)<8>= 9.05 (s. 1H). 8.69 (s. 1H). 8.14 (d.J= 10.8 Hz. 1H).
7.82 (br d.J= 8.1 Hz. 1H). 7.33-7.28 (m. 2H). 7.27-7.22 (m. 1H). 7.18-7.12 (m. 1H). 7.09 (d.J= 5.8 Hz. 1H). 5.01-4.92 (spt.J= 6.1 Hz. 1H). 2.65 (s. 3H). 1.68 (d.J= 6.5 Hz. 3H)
Ejemplo 10: (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(5-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da
[0243]
[0244]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. Paso E. s¡n embargo. usando 2-bromo-5-met¡lp¡r¡d¡na como haluro de ar¡lo y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (Intermed¡o 1) como borato. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<16>C F<5>N<2>O<2>.
470.1; m/z encontrado. 471.1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz. CDCla)<8>= 9.16 (s. 1H). 8.58 (d.J= 2.1 Hz. 1H). 8.12 (d.J= 11.9 Hz. 1H). 7.90-7.85 (m. 2H). 7.64-7.62 (m. 1H). 7.32-7.28 (m. 1H). 7.26-7.21 (m. 1H). 7.16-7.11 (m. 1H). 5.22-5.03 (m.
1H). 2.43 (s. 3H)). 1.68 (d.J= 6.4 Hz. 3H).
Ejemplo 11: (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(6-met¡lp¡r¡daz¡n-3-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0245]
[0246]El compuesto del titulo se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. Paso E. s¡n embargo. usando 3-bromo-6-met¡lp¡r¡daz¡na como haluro de ar¡lo y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaboro lan-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (Intermed¡o 1) como boronato. MS (ESI): masa calculada. Para C<21>H<15>ClF<5>N<3>O<2>.
471.1; m/z encontrado. 472.0 [M+H]+. RMN 1H (400MHz. CDCla)<8>= 9.15 (s. 1H). 8.18 (d. J = 11.9 Hz. 1H). 8.12 (d.J=5.8 Hz. 1H). 8.04 (dd.J=1.5.<8 .8>Hz. 1H). 7.47 (d.J=<8 .8>Hz. 1H). 7.33-7.29 (m. 1H). 7.27-7.23 (m. 1H). 7.17-7.12 (m. 1H).
5.20-5.10 (m. 1H). 2.82 (s. 3H). 1.69 (d.J=6.4 Hz. 3H)
Ejemplo 12: (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡lo)-5-fluoro-4-(6-met¡lp¡raz¡n-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da
[0247]
[0248]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. Paso E. s¡n embargo. usando 2-bromo-6-met¡lp¡raz¡na como haluro de ar¡lo y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (Intermed¡o 1) como el MS de boronato (ESI): masa calculada. Para C<21>H<15>C F<5>N<3>O<2>.471.1; m/z encontrado. 472.0 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz. CDCl<3>)<8>= 9.11 (s. 1H). 9.04 (d.J= 2.3 Hz.
1H). 8.51 (s. 1H). 8.17 (d.J= 11.5 Hz. 1H). 7.87 (d.J=5.5 Hz. 1H). 7.33-7.29 (m. 1H). 7.27-7.22 (m. 1H). 7.18-7.11 (m.
1H). 5.13-5.06 (m. 1H). 2.69 (s. 3H). 1.70 (d.J=6.4 Hz. 3H).
Ejemplo 13: (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(5-met¡lp¡raz¡n-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0249]
[0250]El compuesto del titulo se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. Paso E. s¡n embargo. usando 2-bromo-5-met¡lp¡raz¡na como haluro de ar¡lo y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (Intermed¡o 1) como el boronato. MS (ESI): masa calculada. Para C<21>H<15>C F<5>N<3>O<2>.471.1; m/z encontrado. 472.1 [M+H]+. RMN 1H (400MHz. CDCl3)<8>= 9.14 (t.J=1.8 Hz. 1H). 9.11 (s. 1H).
8.59 (d.J=1.1 Hz. 1H). 8.17 (d.J=11.7 Hz. 1H). 7.87 (d.J=5.6 Hz. 1H). 7.33-7.29 (m. 1H). 7.27-7.22 (m. 1H). 7.18-7.11 (m. 1H). 5.15-5.05 (m. 1H). 2.67 (s. 3H). 1.69 (d.J=6.4 Hz. 3H).
Ejemplo 14: (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-4-(1-et¡l-2-(h¡dromet¡l)-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-5-fluoro-2-(1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da
[0251]
[0252]Paso A. 1-et¡l-1H-¡m¡dazol-2-carbox¡lato de et¡lo. A una soluc¡ón de 1H-¡m¡dazol-2-carbox¡lato de etilo (5.0 g. 36 |jmol) y NaH (2.14 g. 53.5 mmol. 60 % de pureza) en DMF (50 ml) se le añad¡ó EtI (8.35 g. 53.5 mmol. 4.28 ml).). La mezcla se ag¡tó a 20°C durante 12 h. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de salmuera (10 ml) a 25 °C y luego se d¡luyó con acetato de etilo (30 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (50 ml x 3). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (50 ml x 3). se secaron sobre Na<2>SO<4>. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (S¡O<2>. éter de petróleo/acetato de etilo =<0>/<1>) para dar el compuesto del título y se obtuvo como un sólido amar¡llo.
[0253]Paso B. Mezcla de 4-bromo-1-et¡l-1H-¡m¡dazol-2-carbox¡lato de et¡lo y 5-bromo-1-et¡l-1H-¡m¡dazol-2-carbox¡lato de et¡lo. Se desgas¡f¡có una mezcla de 1-et¡l-1H-¡m¡dazol-2-carbox¡lato de etilo (2.6 g. 15.5 mmol). NBS (4.40 g. 24.73 |jmol) en DMF (10 ml) y DCM (10 ml) y se purgó con N<2>durante 3 veces. La mezcla se agitó a 15°C durante 36 h en una atmósfera de N<2>. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (10 ml) a 20 °C y luego se diluyó con DCM (10 ml) y se extrajo con DCM (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml, 3,3), se secaron sobre Na<2>SÜ<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiÜ<2>, éter de petróleo/acetato de etilo = 30/1 a 1/1) para dar el compuesto del título y se obtuvo como un sólido blanco.
[0254]Paso C. (4-bromo-1-etil-1H-¡m¡dazol-2-¡l)metanol y (5-bromo-1-etil-1H-¡m¡dazol-2-¡l)metanol. Se utilizó una mezcla de 4-bromo-1-etil-1H-imidazol-2-carboxilato de etilo y 5-bromo-1-etil-1H-imidazol-2-carboxilato de etilo (1,68 g, 3,40 jm ol) en THF (10 ml). desgasificado y purgado con N<2>3 veces. A la mezcla se le añadió L¡BH<4>(222 mg, 10,2 jmol) y se agitó a 20 °C durante 3 horas en una atmósfera de N<2>. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar el producto bruto. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (método E) para dar (4-bromo-1-etil-1H-imidazol-2-il)metanol como un sólido blanco y como un sólido blanco.
[0255]Paso D. (S)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(1-etil-2-(hidroximetil)-1H-imidazol-4-il)-5-fluoro-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzamida. Una mezcla de (S)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzamida (Intermedio 1, 0,2 g), (4-bromo-1-etil-1H-imidazol-2-il)metanol (116 mg, 567 mmol), XPhos Pd G3 (32 mg, 38 mmol), Na<2>CÜ<3>(110 mg, 1,04 jm ol) en dioxano (10 ml) y H<2>O<( 2>ml) se desgasificaron y se purgaron con N<2>3 veces. La mezcla se agitó a 70 °C durante 12 h en una atmósfera de N<2>. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (método A) para dar el compuesto del título y se obtuvo como un sólido blanco.<m>S (ESI): masa calculada. Para C<22>H-igClF<5>N<3>O<3>, 503,1; m/z encontrado, 504,1 [M+H]+. RMN 1H (400MHz, CDCh)<8>= 9,09 (s, 1H), 7,97 (d,J=12,0 Hz, 1H), 7,78 (d,J=5,6 Hz, 1H), 7,46 (d,J=3,6 Hz, 1H), 7,21 7,18 (m, 1H), 7,16-7,05 (m, 1H), 5,18-5,14 (m, 1H), 4,69 (d,J=2,4 Hz, 2H), 4,05-3,99 (m, 2H), 1,60 (d,J= 2,4 Hz, 3H), 1,43 (t,J= 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo_______ 15:_______ (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(6-(h¡drox¡met¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-2-((1,1.1-tr¡fluoropropan-2-il)oxi)benzam¡da
[0256]
[0257]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, Paso E, sin embargo, usando (<6>-bromopirazin-2-il)metanol como haluro de arilo y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzamida (Intermedio 1) como el boronato. MS (ESI): masa calculada. Para C<21>H<15>C F<5>N<3>O<3>, 487,1; m/z encontrado, 488,1 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz, CDCh)<8>= 9,15 (d,J=2,1 Hz, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,20 (d,J=11,6 Hz, 1H), 7,80 (d,J=5,6 Hz, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,27-7,23 (m, 1H), 7,19-7,11 (m, 1H), 5,10-5,03 (m, 1H), 4,98 (d,J=5,3 Hz, 2H), 2,91 (t,J=5,4 Hz, 1H), 1,70 (d,J=6,5 Hz, 3H).
Ejemplo______ 16:_______(S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(5-h¡drox¡-6-met¡lp¡raz¡n-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-il)oxi)benzam¡da
[0258]
[0259]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, Paso E, sin embargo, usando-bromo-3-metilpirazin-2-ol como haluro de arilo y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzamida (Intermedio 1) como el boronato. MS (ESI): masa calculada. Para C<21>H<15>CIF<5>N<3>O<3>, 487,1; m/z encontrado, 488,1 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CDCl<3>)<8>= 9,12 (s, 1H), 8,10 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 8,01-7,86 (m, 2H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 7,14 (br t,J=8,2 Hz, 1H), 5,12-5,05 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,70 (d, J = 6,5 Hz, 3H)
Ejemplo 17: (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(5-h¡drox¡p¡raz¡n-2-¡l)-2-((1.1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da
[0260]
[0261]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, Paso E, s¡n embargo, usando 5-bromop¡raz¡n-2-ol como haluro de ar¡lo y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (Intermed¡o 1) como el boronato. MS (ESI): masa calculada. Para C<20>H<13>C F<5>N<3>O<3>, 473,1; m/z encontrado, 474,0 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CDCh)<8>= 9,13 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,13 (d,J= 12,6 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,90 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 7,18-7,10 (m, 1H), 5,19-4,97 (m, 1H), 1,70 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 18: (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-4-(5-c¡cloprop¡lp¡raz¡n-2-¡l)-5-fluoro-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡lo)ox¡)benzam¡da
[0262]
[0263]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, Paso E, s¡n embargo, usando 2-bromo-5-c¡cloprop¡lp¡raz¡na como haluro de ar¡lo y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (Intermed¡o 1) como el boronato. MS (ESI): masa calculada. Para C<23>H<17>C F<5>N<3>O<2>, 497,1; m/z encontrado, 498,1 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz, CDCh)<8>= 9,11 (s, 1H), 9,05 (t,J=1,8 Hz, 1H), 8,60 (d,J=1,5 Hz, 1H), 8,15 (d,J=11,8 Hz, 1H), 7,86 (d,J=5,6 Hz, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,27-7,22 (m, 1H), 7,17-7,10 (m, 1H), 5,17-5,03 (m, 1H), 2,22-2,09 (m, 1H), 1,69 (d,J= 6,4 Hz, 3H), 1,23-1,09 (m, 4H).
Ejemplo 19: (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-4-(1-et¡l-2-(h¡drox¡met¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-5-fluoro-2-(1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da
[0264]
[0265]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 14, Paso D, aunque se aisló el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada. Para C<22>H<19>C F<5>N<3>O<3>, 503,1; m/z encontrado, 504,1 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz, CDCh)<8>= 8,94 (s, 1H), 8,06 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,23-7,20(m, 1H), 7,19-7,18(m, 1H), 7,07-7,03(m, 1H), 7,02(s,1H), 6,95(d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,93-4,82(m, 1H), 4,73(s, 2H), 3,98-3,93(m, 2H), 1,60 (d,J=6,4 Hz, 3H), 1,18 (t,J=7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 20: (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(4.5.6.7-tetrah¡drot¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-((1,1.1-tr¡fluoropropan-2-il)oxi)benzam¡da
[0266]
Paso A. 2-(4-((2-cloro-6-fluorofen¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)-6,7-d¡h¡drot¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡n-5(4H)-carbox¡lato de (S)-terc-but¡lo
[0267]El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 1, Paso E, s¡n embargo, usando 2-bromo-6,7-d¡h¡drot¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡n-5(4H)-carbox¡lato de terc-but¡lo como haluro de ar¡lo y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (Intermed¡o 1) como el boronato. m S (ESI): masa calculada para C<27>H<25>C F<5>N<3>O<4>S, 617,1; m/z encontrado, 618,3 [M+H]+.
[0268]Paso B. (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(4,5,6,7-tetrah¡drot¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da. Una mezcla de (S)-terc-but¡lo 2-(4-((2-cloro-6-fluorofen¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)-6,7-d¡h¡drot¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡n-5(4H)-carbox¡lato (70 mg, 113 pmol) en HCl/d¡oxano (2 ml) se ag¡tó a 20 °C durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (MÉTODO D) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<17>C F<5>N<3>O<2>S, 517,1; m/z encontrado, 518,1 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CDCh)<8>= 9,13 (s, 1H), 8,15 (d,J= 11,5 Hz, 1H), 7,99 (d,J= 5,5 Hz, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,27-7,22 (m, 1H), 7,17-7,11 (m, 1H), 5,18-5,12 (m, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,23 (t,J= 5,7 Hz, 2H), 2,95 (t,J= 5,5 Hz, 2H), 1,69 (d,J= 6,4 Hz, 3H).
Ejemplo 21: (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-4-(5-et¡l-4-(h¡drox¡met¡lo)-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-5-fluoro-2-((1,1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da
[0269]
[0270]Paso A. 5-et¡l-1H-¡m¡dazol-4-carbox¡lato de met¡lo. A una soluc¡ón de 3-oxopentanoato de met¡lo (25 g, 192 mmol, 23,8 ml) en AcOH (25 ml) se le añad¡ó NaNO<2>(19,88 g, 288,2 mmol) en H<2>O (25 ml) gota a gota a 0~15 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 0 ~ 15 °C durante 4 horas. A la mezcla se le añad¡ó HCHO (20,19 g, 672,3 mmol, 18,52 ml) a 0 °C. A cont¡nuac¡ón, se añad¡ó lentamente HCl (111 g, 1,15 mol, 108 ml, 38 % de pureza) manten¡endo la temperatura de la reacc¡ón exotérm¡ca a 0 ~ 15 °C. Después de la ad¡c¡ón, la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 0 ~ 15 °C durante 12 h. A cont¡nuac¡ón, se añad¡ó NH<3>H<2>O (113,5 g, 907,2 mmol, 124,8 ml, 28 % de pureza) a la mezcla de reacc¡ón y se dejó que la mezcla de reacc¡ón aumentara hasta 70 °C con un pH de 5. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 70°C durante 1 hora y luego se añad¡ó NH<3>H<2>O hasta que la mezcla fue neutra. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a 0-10 °C y se f¡ltró. La torta de f¡ltrac¡ón se lavó con DCM (60 ml x 3). A cont¡nuac¡ón, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml x<8>). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido amar¡llo. MS (ESI): masa calculada para C<7>H<10>N<2>O<2>, 154,1; m/z encontrado, 155,1 [M+H]+.
[0271]Paso B.2-bromo-5-etil-1H-¡m¡dazol-4-carbox¡lato de metilo. A una solución de 5-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo (3,5 g, 23 mmol) en DCM (35 ml) se le añadió NBS (4,04 g, 22,7 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SO<2>, éter de petróleo/acetato de etilo = 2/1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. MS (ESI): masa calculada para CzHgBrN<2>O<2>, 231,9; m/z encontrado, 233,0, 235,0 [M+H]+.
[0272]Paso C. ^-bromo^-etiMH-imidazoM-iDmetanol. A una mezcla de 2-bromo-5-et¡l-1H-¡m¡dazol-4-carbox¡lato de metilo (1,0 g, 4,3 mmol) en THF (10 ml) se añadió LiAlH<4>(171 mg, 4,51 pmol) en una atmósfera de N<2>, y luego la mezcla Se agitó a 0 °C durante 3 horas en una atmósfera de N<2>. Se añadió agua (2 ml) a la mezcla. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (método D) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. MS (ESI): masa calculada para C<6>HgBrN<2>O, 203,9; m/z encontrado, 205,0, 207,0 [M+H]+.
[0273]Paso D. (S)-N-(2-cloro-4-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-5-fluoro-4-(2-(h¡drox¡met¡l)-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-2-((1.1.1-trifluoropropan^-iDoxQbenzamida. El compuesto del título se preparó de forma análoga al Ejemplo 14, Paso D, sin embargo, usando (2-bromo-5-et¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)metanol (58 mg, 280 pmol) como haluro de arilo y ácido borónico. nombre de la pieza (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1,1,1-trifluoropropan^-i^oxóbenzamida (Intermedio 1) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<22>H-igClF<5>N<3>O<3>, 503. 1; m/z encontrado, 504,1 [M+H]+. RMN 1H (400MHz, CDCh) 8 = 9,07 (s, 1H), 8,05 (d,J= 13,6 Hz, 1H), 7,92 (d,J= 6 Hz, 1H), 7,21-7,19 (m, 1H), 7,18-7,17 (m, 1H), 7,16-7,05 (m, 1H), 5,45-5,25 (m, 1H), 4,62(s, 2H), 2,67 (q,J= 7,6 Hz 2H), 1,59(d,J= 6,4 Hz 3H), 1,23 (t,J= 7,2 Hz 3H).
Ejemplo_____ 22_____ (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-4-(4-et¡l-5-(h¡drox¡met¡l)t¡azol-2-¡l)-5-fluoro-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-iDoxObenzamida
[0274]
[0275]Paso A. 2-am¡no-4-et¡lt¡azol-5-carbox¡lato de etilo. Una mezcla de tiourea (6,39 g, 84,0 mmol) y 2-cloro-3-oxopentanoato de etilo (10 g, 56 mmol) en EtOH (100 ml) se agitó a 80 °C durante 6 horas. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se vertió en NaHCO<3>(sat. 800 ml) y se extrajo con acetato de etilo (200 mL x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (300 mL x 2), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se lavó con éter de petróleo (200 ml) y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido marrón. MS (ESI): masa calculada para C<8>H<12>N<2>O<2>S, 200,1; m/z encontrado, 201,6 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 = 5,51 (s, 2H), 4,27 (q,J= 7,1 Hz, 2H), 2,96 (q,J= 7,5 Hz, 2H), 1,33 (t,J= 7,1 Hz, 3H), 1,23 (t,J= 7,6 Hz, 3H).
[0276]Paso B. 2-bromo-4-et¡lt¡azol-5-carbox¡lato de etilo. A una mezcla de 2-am¡no-4-et¡lt¡azol-5-carbox¡lato de etilo (2,5 g, 12 mmol) y CuBr<2>(3,35 g, 15,0 mmol) en CH<3>CN (50 ml) se le añadió nitrito de terc-butilo (1,93 g, 18,7 mmol, 2,23 ml) gota a gota a 0 °C en atmósfera de N<2>. A continuación, la mezcla se agitó a 20°C durante 15 horas. La mezcla se vertió en agua (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (150 mL x 2), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SO<2>, éter de petróleo/acetato de etilo = 1/0) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. MS (ESI): masa calculada para CsH<10>BrNO<2>S, 263,0; m/z encontrado, 266,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh)<8>= 4,33 (q,J= 7,2 Hz, 2H), 3,13 (q,J= 7,5 Hz, 2H), 1,36 (t,J= 7,2 Hz, 3H), 1,28 (t,J= 7,5 Hz, 3H).
[0277]Paso C. ^-bromo^-etiltiazol^-iPmetanol. A una solución agitada de 2-bromo-4-etiltiazol-5-carboxilato de etilo (0,3 g, 1,1 mmol) en THF (3 ml) se le añadió LiBH<4>(29,7 mg, 1,36 mmol) a 0 °C. Y la mezcla se agitó a 20 °C durante 15 h. A la mezcla se le añadió HCl 1 N (0,5 ml) y se diluyó con acetato de etilo (20 ml). La mezcla se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (MÉTODO A) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada para C<6>HsBrNOS, 221,0/221,0; m/z encontrado, 222,5/224,5 [M+H]+.
[0278]Paso D. (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-4-(4-et¡l-5-(h¡drox¡met¡l)t¡azol-2-¡l)-5-fluoro-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-iDoxObenzamida. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, Paso E, sin embargo, usando (2-bromo-4-etiltiazol-5-il)metanol como haluro de arilo y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofenilo).)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡) benzamida (Intermedio 1) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<18>C F<5>N<2>O<3>S, 520,1; m/z encontrado, 521,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh)<8>= 9,12 (s, 1H), 8,15 (d,J= 11,5 Hz, 1H), 8,03 (d,J=5,5 Hz,1H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,27-7,22 (m, 1H), 7,16-7,12 (m, 1H), 5,19-5,10 (m, 1H), 4,91 (d,J= 5,4 Hz, 2H), 2,89-2,83 (m, 2H), 1,91 (t,J= 5,6 Hz, 1H), 1,70 (d,J= 6,5 Hz, 3H), 1,36 (t,J= 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 23: (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-4-(1-et¡l-5-(h¡drox¡met¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-5-fluoro-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzam¡da.
[0279]
[0280]Paso A. 2-et¡l-5-oxo-2,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-3-carbox¡lato de met¡lo. Se agitó una soluc¡ón de et¡lh¡draz¡na (3,38 g, 35,0 mmol, HCl) y TEA (11,39 g, 112,6 mmol, 15,67 ml) en H<2>O (40 ml) a 15 °C durante 0,5 h. A cont¡nuac¡ón, se añad¡ó a la mezcla but-2-¡nod¡oato de d¡met¡lo (8,0 g, 56 mmol) en MeOH (80 ml). La mezcla se ag¡tó a 70 °C durante 12 h. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de HCl 1 N (40 ml) y luego se extrajo con acetato de et¡lo (40 mL x 2). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (SO<2>, éter de petróleo/acetato de etilo = 30/1 a 20/1) (método A) para dar el compuesto del título que se obtuvo como un sól¡do amar¡llo. RMN<1>H (400 MHz, CDCh) 8 = 6,16 (s, 1H), 4,45 (q,J= 7,2 Hz, 2H), 3,94-3,85 (m, 3H), 1,42 (t,J= 7,2 Hz, 3H).
[0281]Paso B. 1-et¡l-3-(((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)ox¡)-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo. A una soluc¡ón de 2-etil-5-oxo-1H-p¡razol-3-carbox¡lato de met¡lo (340 mg, 2,00 mmol) y Py (1,58 g, 20,0 mmol, 1,61 ml) en DCM (9 ml) se añad¡ó Tf<2>O (676 mg, 2,40 mmol, 396 ml) gota a gota a 0 °C en atmósfera de N<2>. La mezcla se agitó a 20 °C durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de HCl 1 N (20 ml) y luego se extrajo con DCM (20 mL x 2). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (SO<2>, éter de petróleo/acetato de et¡lo = 3/1) para dar el compuesto del título en forma de un ace¡te ¡ncoloro. MS (ESI): masa calculada. Para C<8>H<9>F<5>N<2>O<5>S, 302,0; m/z encontrado, 303,0 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CDCh) 8 = 6,70-6,64 (m, 1H), 4,58 (q,J= 7,2 Hz, 2H), 3,96-3,88 (m, 3H), 1,45 (t,J= 7,2 Hz, 3H).
[0282]Paso C. (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-4-(1-et¡l-5-(h¡drox¡met¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-5-fluoro-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da. A una mezcla de (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (Intermed¡o 1, 320 mg), met¡l 1-et¡l-3-(((trifluoromet¡l)sulfon¡l)ox¡)-1H-p¡razol-5-carbox¡lato (296,9 mg, 982,2 mmol) y CsF (230 mg, 1,51 mmol) en d¡oxano (15 ml) y H<2>O (3 ml) se añad¡ó Pd(dppf)Ch (55,3 mg, 75,6 mmol) a 15 °C en atmósfera de N<2>. La mezcla se ag¡tó a 80 °C durante 12 h. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de HCl 1 N (20 ml) y luego se extrajo con acetato de et¡lo (20 mL x 2). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (SO<2>, éter de petróleo/acetato de etilo = 50/1 a 15/1) para dar el compuesto del título y se obtuvo como un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada. Para C<23>H-igClF<5>N<3>O<4>, 531,1; m/z encontrado, 532,2 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz, CDCla) 8 = 9,12 (s, 1H), 8,10 (d,J=11,6 Hz, 1H), 7,78 (d,J=5,6 Hz, 1H), 7,38 (d,J=4,0 Hz, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,18-7,09 (m, 1H), 5,14-5,05 (m, 1H), 4,71 (q,J= 7,1 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 1,68 (d,J=6,4 Hz, 3H), 1,53 (t,J=7,2 Hz, 3H).
[0283]Paso D. (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-4-(1-et¡l-5-(h¡drox¡met¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-5-fluoro-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-il)oxi)benzam¡da. A una solución de (S)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(1-et¡l-5-(h¡drox¡met¡l)-1Hp¡razol-3-¡l)-5-fluoro-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)ox¡)benzam¡da (80 mg, 150 mmol) en THF<(1>ml) a la que se añadió L¡BH<4>(2 M en THF, 602 ml) a 0 °C en una atmósfera de N<2>. La mezcla se agitó a 0°C durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de HCl 1 N (10 ml) a 0 °C y luego se extrajo con acetato de etilo (10 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC prep (método A) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada. Para C<22>H<19>ClF<5>N<3>O<3>, 503,1; m/z encontrado, 504,1 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz, CDCh) 8 = 9,13 (s, 1H), 8,07 (d,J=11,7 Hz, 1H), 7,76 (d,J=5,6 Hz, 1H), 7,31-7,28 (m, 1H), 7,27-7,21 (m, 1H), 7,16-7,10 (m, 1H), 6,77 (d,J=4,3 Hz, 1H), 5,12-5,09 (m, 1H), 4,75 (d,J=5,7 Hz, 2H), 4,32 (q,J=7,3 Hz, 2H), 1,73 (br t,J=5,7 Hz, 1H), 1,67 (d,J=6,5 Hz, 3H), 1,56-1,53 (m, 3H).
Ejemplo_______24_______(S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-4-(4-et¡l-5-(h¡drox¡met¡l)-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-5-fluoro-2-(1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0284]
[0285]Paso A. 2-bromo-4-et¡l-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-carbox¡lato de met¡lo y 2-bromo-5-et¡l-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-carbox¡lato de met¡lo. A una mezcla de 2-bromo-5-et¡l-1H-¡m¡dazol-4-carbox¡lato de met¡lo (300 mg, 1.29 mmol) en DMF (5 ml) se añad¡ó NaH (103 mg. 2.57 mmol. 60 % de pureza) en una porc¡ón. a 0 °C bajo N<2>. La mezcla se ag¡tó a 0 °C durante 30 m¡n. luego se añad¡ó Mel (274 mg. 1.93 mmol. 120 ml) a 0 °C y se ag¡tó a 20 °C durante 4 horas. La mezcla se vert¡ó en HCl 1 N (15 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de et¡lo (25 ml x 2). La fase orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera (15 ml x 2). se secó con Na<2>SO<4>anh¡dro. se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de sílice (gel de síl¡ce de malla 1000. éter de petróleo/acetato de et¡lo = 15/1 a 2/1) para dar dos reg¡o¡sómeros: met¡l 2-bromo-4-et¡l-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-carbox¡lato como un sól¡do amar¡llo. MS (ESI): masa calculada para C<8>HnBrN<2>O<2>.246.0; m/z encontrado. 247.1. 249.1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz. CDCh) 8 = 3.87 (d.J= 6.7 Hz. 6H).
2.93-2.79 (m. 2H). 1.29-1.16 (m. 3H). 2-bromo-5-et¡l-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-carbox¡lato de met¡lo como un sól¡do amar¡llo. MS (ESI): masa calculada para C<8>H^BrN<2>O<2>.246.0; m/z encontrado. 247.1. 249.1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz. CDCla) 8 = 3.89 (s. 3H). 3.63-3.54 (m. 3H). 3.12-2.97 (m. 2H). 1.25-1.15 (m. 3H).
[0286]Paso B. (S)-met¡l 2-(4-((2-cloro-6-fluorofen¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)-4-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-carbox¡lato de et¡lo. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. Paso E. s¡n embargo. usando 2-bromo-4-et¡l-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-carbox¡lato de met¡lo como haluro de ar¡lo y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (lntermed¡o 1) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<24>H<21>ClF<5>N<3>O<4>.545.1. m/z encontrado. 546.2 [M+H]+.
[0287]Paso C. (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-4-(4-et¡l-5-(h¡drox¡met¡l)-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-5-fluoro-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da. Una mezcla de (S)-met¡l 2-(4-((2-cloro-6-fluorofen¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l) Se desgas¡f¡có-4-et¡l-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-carbox¡lato (82.1 mg. 150 mmol). LAH (8.6 mg.
225 mmol) en THF (1 ml) y se purgó con N<2>3 veces. La mezcla se ag¡tó a 25°C durante 2 horas en una atmósfera de N<2>. La mezcla se ¡nact¡vó con agua (3 ml). El d¡solvente se el¡m¡nó al vacío y se volv¡ó a d¡solver en MeOH (2 ml). El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (método A) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do blanco. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<21>ClF<5>N<3>O<3>.517.12. m/z encontrado. 518.1 [M+H]+. RMN 1H (400MHz. CDCh) 8 = 9.12 (s. 1H). 8.14 (d. J = 10.8 Hz. 1H). 7.28-7.37 (m. 3H). 7.15-7.17 (m. 1H). 5.10-5.13 (m. 1H). 4.72(s. 2H). 3.66 (s. 3H). 2.69 (q. J = 7.6 Hz 2H). 1.63(d.J= 8.0 Hz 3H). 1.30 (t.J= 8.0 Hz 3H).
Ejemplo 25: (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(5-(h¡drox¡met¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0288]
[0289]Paso A. 2-met¡l-5-oxo-2.5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-3-carbox¡lato de met¡lo. A una soluc¡ón de met¡lh¡draz¡na (810 mg.
7.04 mmol. 926 ml. 40 % en agua) y TEA (712 mg. 7.04 mmol. 979 ml) en MeOH (10 ml) y H<2>O (4 ml) se le añad¡ó d¡met¡lbut-2-¡ned¡oato (1.00 g. 7.04 mmol). La mezcla se ag¡tó a 70°C durante 12 horas. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con H<2>O (20 ml) y luego se ajustó el pH a 7 con HCl (0.5 N). La mezcla se extrajo con acetato de et¡lo (10 mL x 5). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (30 ml). se secaron sobre Na<2>SO<4>anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (S¡O<2>. éter de petróleo/acetato de et¡lo = 5/1 a 2/1) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do amar¡llo. MS (ESI): masa calculada. Para C<8>HaN<2>O<3>.
156.1; m/z encontrado. 157.2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz. CDCh) 8 = 6.16 (s. 1 H). 4.02 (s. 3H). 3.89 (s. 3H).
[0290]Paso B. 1-met¡l-3-(((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)oxi)-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de metilo. A una solución de 2-metil-5-oxo-1H-pirazol-3-carboxilato de met¡lo (580 mg, 3,71 mmol) y Py (2,94 g, 37,15 mmol, 3,00 ml) en DCM (15 ml) se añad¡ó Tf<2>O (1,26 g, 4,46 mmol, 735 ml) a 0 °C en atmósfera de N<2>. La mezcla se ag¡tó a 20°C durante 2 horas. Se añad¡ó Tf<2>O ad¡c¡onal (1,05 g, 3,71 mmol, 612,89 ml) a la mezcla a 0 °C. La mezcla se agitó a 20°C durante 16 h. Se ajustó el pH de la mezcla de reacc¡ón a 3 con HCl (1 N) y luego se extrajo con acetato de et¡lo (40 ml x 3). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (SO<2>, éter de petróleo/acetato de etilo = 200/1 a 100/1) para dar el compuesto del título en forma de un ace¡te amar¡llo. Ms (ESI): masa calculada. Para C<7>H<7>F<3>N<2>O<5>S, 288,0; m/z encontrado, 289,4[M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CDCh) 8 = 6,67 (s, 1 H), 4,16 (s, 3H), 3,92 (s, 3H).
[0291]Paso C. (S)-met¡l 3-(4-((2-cloro-6-fluorofen¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-il)ox¡)fen¡l)-1-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo. Una mezcla de (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (Intermed¡o 1, 150 mg), 1-metil-3-(((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)ox¡)-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo (132,69 mg, 460,42 mmol), CsF (107,60 mg, 708,34 mmol, 26,12 ml) y Pd(dppf)Ch (25,91 mg, 35,42 mmol) en d¡oxano (2 ml) y H<2>O (0,2 ml) se desgas¡f¡caron y se purgaron con N<2>. por 3 veces. La mezcla se ag¡tó a 80 °C durante 12 h en una atmósfera de N<2>. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con H<2>O (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (10 mL x 2), se secaron sobre Na<2>SO<4>anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se purificó med¡ante cromatografía en columna (SO<2>, éter de petróleo/acetato de etilo = 15/1 a 10/1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada. Para C<22>H<17>C F<5>O<3>O<4>, 517,1; m/z encontrado, 518,2 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz, CDCla) 8 = 9,11 (s, 1H), 8,11 (d,J= 11,6 Hz, 1H), 7,77 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 7,39 (d,J= 4,0 Hz, 1H), 7,31-7,29 (m, 1H), 7,25-7,24 (m, 1H), 7,16-7,13 (m, 1H), 5,12-5,06 (m, 1H), 4,29 (s, 3H), 3,94 (s, 3H)), 1,69 (s, 3H).
[0292]Paso D. (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(5-(h¡drox¡met¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)oxi)benzam¡da. A una solución de (S)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-4-(5-(h¡drox¡met¡l)-1-met¡l-1H-pirazol-3-¡l)-2-((A 1,1,1-trifluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (120 mg, 205 mmol) en THF (2 ml) se le añadió L¡Bh<4>(2 M en THF, 411 pl) a 0 °C. La mezcla se agitó a 20°C durante 3 horas. Se añadió UBH<4>adicional (2 M en THF, 411 pl) a la mezcla a 0 °C. La mezcla se agitó a 20°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en HCl acuoso helado (0,5 N, 10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL x 2), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (método A) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada. Para C<21>H<17>C F<5>N<3>O<3>, 489,1; m/z encontrado, 490,1 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz, CDCh) 8 = 9,13(s, 1H), 8,07(d,J= 11,6 Hz, 1H), 7,77 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 7,31-7,28(m, 1H), 7,25-7,24 (m, 1H), 7,15-11(m, 1H), 6,78(d,J= 4,0 Hz, 1H), 5,14-5,10 (m, 1H), 5,08(d,J= 6,4 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 1,77 (t,J= 6,0 Hz, 1H), 1,67 (d,J= 6,4 Hz, 3H).
Ejemplo 26:_____(S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-4-(4-et¡l-5-(h¡drox¡met¡l)oxazol-2-¡l)-5-fluoro-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-il)oxi)benzam¡da.
[0293]
[0294]Paso A. 2-cloro-3-oxopentanoato de etilo. A un agitador de 3-oxopentanoato de etilo (30 g, 208 mmol) se le añadió cloruro de sulfurilo (28,0 g, 208 mmol, 20,8 ml) gota a gota a 0 °C en una atmósfera de N<2>. La mezcla se agitó a 20°C durante 12 h. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mL x 2), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SO<2>, éter de petróleo/acetato de etilo = 1/0) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
[0295]Paso B. 2-amino-4-et¡loxazol-5-carbox¡lato de etilo. Una mezcla de urea (5,04 g, 84,0 mmol, 4,50 ml) y 2-cloro-3-oxopentanoato de etilo (10,0 g, 56,0 mmol) en EtOH (100 ml) se agitó a 80°C durante 40 horas. La TLC (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) indicó que quedaba 70% del material de partida y se detectó una nueva mancha con mayor polar¡dad. La mezcla se concentró al vacío. El res¡duo se vert¡ó en NaHCO<3>saturado (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (200 mL x 2), se secó con Na<2>SO<4>anh¡dro, se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (S¡O<2>, éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1 a 1/1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro. RMN<1>H (400 MHz, CDCh) 8 = 5,68 (s, 2H), 4,35-4,29 (m, 2H), 2,80-2,73 (m, 2H), 1,36 (t,J= 5,6 Hz, 3H), 1,20 (t,J= 5,6 Hz, 3H).
[0296]Paso C. 2-bromo-4-etiloxazol-5-carbox¡lato de etilo. A una solución de 2-amino-4-etiloxazol-5-carboxilato de etilo (1,5 g, 8,1 mmol) y CuBr<2>(2,18 g, 9,77 mmol, 458 ml) en MeCN (20 ml) se le añadió nitrito de terc-butilo (1,26 g, 12,2 mmol, 1,45 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente. El residuo se diluyó con agua (60 ml) y se extrajo con acetato de etilo (40 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SO<2>, éter de petróleo/acetato de etilo = 200/1 a 50/1). La purificación adicional por HPLC prep. (Método E) dio el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para CsH<10>NO<3>Br, 247,0/249,0; m/z encontrado, 247,9/249,9 [M+H]+.
[0297]Paso D. 2-(4-((2-cloro-6-fluorofen¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)-4-et¡loxazol-5-carboxilato de (S)-etilo. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, Paso E, sin embargo, usando 2-bromo-4-etiloxazol-5-carboxilato de etilo como haluro de arilo y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (Intermedio 1) como el borato. MS (ESI): masa calculada para C<24>H<20>Cl F<5>N<2>O<5>, 546,1; m/z encontrado, 547,0 [M+H]+.
[0298]Paso E. (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-4-(4-et¡l-5-(h¡drox¡met¡l)oxazol-2-¡l)-5-fluoro-2-((1.1.1-tr¡fluoropropano-2-iDoxObenzamida. A una solución de 2-(4-((2-cloro-6-fluorofen¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡lo de (S)-etilo. Se añadió LiBH<4>(2 M en THF, 439 ml) a 0 °C (4-etiloxazol-5-carboxilato (80 mg, 146 mmol) en t Hf (2 ml). La mezcla se agitó a 25°C durante 8 h. La mezcla de reacción se agitó durante otras 6 h. La mezcla de reacción combinada con otro lote (30 mg) se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml31), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (método A) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<1>sCl F<5>N<2>O<4>, 504,1; m/z encontrado, 505,1 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CDCla) 8 9,08 (s, 1H), 8,15 (d,J= 11,1 Hz, 1H), 7,74 (d,J= 5,4 Hz, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,26-7,23 (m, 1H), 7,17-7,11 (m, 1H), 5,12-5,08 (m 1H), 4,76 (br s, 2H), 2,67 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,89 (br s, 1H), 1,68 (d,J= 6,5 Hz, 3H), 1,32 (t,J= 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 27:_____(S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-4-(5-et¡l-4-(h¡drox¡met¡l)oxazol-2-¡l)-5-fluoro-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-iDoxQbenzamida.
[0299]
[0300]Paso A. 3-bromo-2-oxopentanoato de etilo. A una solución de 2-oxopentanoato de etilo (10 g, 69,4 mmol) en CHCla (100 ml) se le añadió Br<2>(11,1 g, 69,4 mmol, 3,58 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 15°C durante 18 h. La TLC (éter de petróleo/acetato de etilo =<10>/<1>) indicó que el material de partida se consumió por completo y se formó una nueva mancha principal. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (200 ml) y luego se lavó con NaHCO<3>(sat. q. 200 mL x 2), H<2>O (200 mL) y salmuera (200 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. RMN 1H (400MHz, CDCla)<8>= 5,00-4,96 (m, 1H), 4,41-4,36 (m, 2H), 2,16-2,11 (m, 1H), 2,06-2,02 (m, 1H), 1,40 (t,J= 7,2 Hz, 3H), 1,08 (t,J= 7,2 Hz, 3H).
[0301]Paso B. 2-(4-((2-cloro-6-fluorofen¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)-5-4-carbox¡lato de etiloxazol de (S)-etilo. El compuesto del título se preparó según los procedimientos representativos del Ejemplo 26, Etapas AE, excepto que se sustituyó 2-cloro-3-oxopentanoato de etilo por 3-bromo-2-oxopentanoato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C<24>H<20>C F<5>N<2>O<5>, 546,1; m/z encontrado, 547,2 [M+ H]+. RMN 1H (400MHz, CDCh)<8>= 9,08 (s, 1H), 8,16 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,83 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 7,31-7,28 (m, 1H), 7,26-7,23 (m, 1H), 7,17-7,12 (m, 1H), 5,20-6,13 (m, 1H),<4>,<4 9>-<4 , 4 3>(m, 2H), 3,21-3,15 (s, 2H), 1,68-1,66 (m, 3H), 1,47-1,43 (m, 3H), 1,40-1,3 (m, 3H).
Ejemplo 28: (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(1-(h¡drox¡met¡l)-5.6.7.8-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0302]
[0303]Paso A. 5.6.7.8-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-a1p¡r¡d¡n-1-carbox¡lato de et¡lo. Se desgas¡f¡có una soluc¡ón de ¡m¡dazo[1.5-a1p¡r¡d¡na-1-carbox¡lato de et¡lo (2.0 g. 10.5 mmol) en EtOH (120 ml) med¡ante burbujeo de N<2>durante 10 m¡nutos antes de la ad¡c¡ón de HCl (30.6 g. 318.92 mmol. 30.0 ml. 38 % de pureza) y Pd/C (200 mg. 10 % de pureza). La mezcla resultante se ag¡tó a 60 °C en una atmósfera de H<2>(40 ps¡) durante 4 h. La mezcla se f¡ltró con d¡atom¡ta y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (S¡O<2>. éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1 a 0/1) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do amar¡llo. MS (ESI): masa calculada. Para C<10>H<14>N<2>O<2>. 194.1; m/z encontrado. 195.1 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz. DMSO-d<6>J<6>= 7.59 (s. 1H). 4.19 (q.J= 7.2 Hz. 2H). 4.02-3.97 (m. 2H). 2.94 (t.J= 6.4 Hz. 2H). 1.90-1.74 (m. 4H). 1.26 (t.J= 7.2 Hz. 3H).
[0304]Paso B. 3-bromo-5.6.7.8-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-a1p¡r¡d¡n-1-carbox¡lato de et¡lo. A una soluc¡ón de 5.6.7.8-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-a]p¡r¡d¡n-1-carbox¡lato de et¡lo (500 mg. 2.57 mmol) en MeCN (10 ml) se le añad¡ó NBS (504 mg.
2.83 mmol). La mezcla se ag¡tó a 80 °C durante 16 h. La mezcla se vert¡ó en agua (60 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de et¡lo (50 mL x 2). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (10 mL x 2). se secaron sobre Na<2>SO<4>. se futraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (S¡O<2>. éter de petróleo/acetato de et¡lo = 10/1 a 3/1) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do blanco. MS (ESI): masa calculada para C<1>üH<13>BrN<2>O<2>.272.0; m/z encontrado. 273.0 [M+H]+.
[0305]Paso C. (S)-et¡lo 3-(4-((2-cloro-6-fluorofen¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)-5.6.7.8-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-a1p¡r¡d¡na-1-carbox¡lato. A una soluc¡ón de (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (Intermed¡o 1. 150 mg). et¡l 3-bromo-5.6.7.8-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-a1p¡r¡d¡na-Se desgas¡f¡caron 1-carbox¡lato (136.3 mg. 499.1 mmol). XPhos Pd G3 (32.5 mg. 38.4 mmol). Na<2>CO<3>(89.5 mg. 844 mmol) y H<2>O (100 mg. 5.55 mmol. 100 ml) en d¡oxano (1 ml). con N<2>y se calentó a 60 °C durante 16 h. La mezcla se vert¡ó en agua (30 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de et¡lo (30 mL x 2). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (10 mL x 2). se secaron sobre Na<2>SO<4>. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (S¡O<2>. éter de petróleo/acetato de et¡lo = 10/1 a 3/1) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do blanco. MS (ESI): masa calculada. Para C<26>H<23>ClF<5>N<3>O<4>. 571.1; m/z encontrado. 572.1 [M+H1+.
[0306]Paso D. (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(1-(h¡drox¡met¡l)-5.6.7.8-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-¡lo)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da. A una soluc¡ón de (S)-et¡lo 3-(4-((2-cloro-6-fluorofen¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡lo.)-5.6.7.8-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-a1p¡r¡d¡n-1-carbox¡lato (44 mg. 77 mmol) en THF (1 ml) se añad¡ó L¡BH<4>(2 M en T<h>F. 154 ml) a 0 °C. La mezcla se ag¡tó a 0°C durante 2 h. La mezcla se vert¡ó en HCl (1 N. 20 ml). La mezcla se f¡ltró y se extrajo con acetato de et¡lo (20 ml x 2). La fase orgán¡ca comb¡nada se lavó con NaHCO<3>(10 mL x 2) y salmuera (10 mL x 2). se secó con Na<2>SO<4>anh¡dro. se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (método A) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do blanquec¡no. MS (ESI): masa calculada. Para C<24>H<21>C F<5>N<3>O<3>.529.1; m/z encontrado. 530.1 [M+H1+. RMN<1>H (400MHz. CDCl<3>)<6>= 9.09 (s. 1H).
8.11 (d. J = 10.6 Hz. 1H). 7.33-7.28 (m. 2H). 7.26-7.21 (m. 1H). 7.16-7.11 (m. 1H). 5.08 (td.J= 6.4. 12.4 Hz. 1H). 4.62 (s.
2H). 3.96-3.87 (m. 2H). 2.90 (t.J= 6.0 Hz. 2H). 1.96-1.89 (m. 4H). 1.66-1.64 (m. 3H).
Ejemplo_______ 29_______ (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(5-(h¡drox¡met¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0307]
[0308]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. Paso E. s¡n embargo. usando (5-bromop¡raz¡n-2-¡l)metanol como haluro de ar¡lo y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2dioxaborolan-2-il)-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzamida (Intermedio 1) como boronato. MS (ESI): masa calculada. Para C<21>H<15>C F<5>N<3>O<3>, 487,1; m/z encontrado, 488,1 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz, CDCh)<8>= 9,20 (t,J= 1,8 Hz, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,76 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 8,18 (d,J= 11,6 Hz, 1H), 7,90 (d,J= 5,8 Hz, 1H), 7,32-7,29 (m, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 7,16-7,14 (m, 1H), 5,10 (td,J= 6,2, 12,2 Hz, 1H), 4,94 (d,J= 4,8 Hz, 2H), 3,02 (t,J= 5,6 Hz, 1H), 1,69 (d,J= 6,4 Hz, 3H).
Ejemplo 30: (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(6-h¡drox¡p¡raz¡n-2-¡l)-2-((1.1.1-trifluoropropan-2-¡lo)ox¡)benzam¡da.
[0309]
[0310]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, Paso E, s¡n embargo, usando<6>-bromop¡raz¡n-2-ol como haluro de ar¡lo y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (Intermed¡o 1) como el boronato. MS (ESI): masa calculada. Para C<20>H<13>C F<5>N<3>O<3>, 473,1; m/z encontrado, 474,1 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz, CDCh)<8>= 9,03 (s, 1H), 8,16-8,08 (m, 3H), 7,56 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,26-7,19 (m, 2H), 7,11-7,06 (m, 1H), 5,50 (td,J= 6,0, 12,2 Hz, 1H), 1,67 (d,J= 6,4 Hz, 3H).
Ejemplo 31: (S)-N-(2-cloro-4-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-5-fluoro-4-(5-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0311]
[0312]Paso A. (S)-5-fluoro-4-(5-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluorporopan-2-¡l)ox¡(benzoato) de (S)-met¡lo. A una mezcla de (S)-met¡l 5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzoato (Intermed¡o 2, 0,40 g, 857 mmol), 2-bromo-5-met¡lp¡r¡d¡na (221 mg, 1,29 mmol), Na<2>CO<3>(200 mg, 1,88 mmol) en d¡oxano (5 ml) y H<2>O (0,5 ml) se añad¡ó Pd(dppf)Ch (62,7 mg, 85,7 mmol) en una atmósfera de N<2>. La mezcla se ag¡tó a 70°C durante 2 horas en una atmósfera de N<2>. La mezcla se vert¡ó en agua (10 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (10 mL x 2). La fase orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera (15 ml x 2), se secó con Na<2>SO<4>anh¡dro, se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante CCF preparat¡va (SO<2>, éter de petróleo/acetato de et¡lo = 3/1) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do blanco.<m>S (E<s>I): masa calculada para C<17>H<15>P<4>NO<3>, 357,1; m/z encontrado, 358,5 [M+H]+.
[0313]Paso_______B._______(S)-N-(2-cloro-4-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-5-fluoro-4-(5-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-2-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da. A una soluc¡ón ag¡tada de 2-cloro-4-met¡lp¡r¡d¡n-3-am¡na (160 mg, 1,12 mmol) en DCM (1,5 ml) se le añad¡ó AlMe3 (2 M en tolueno, 420 ml) en una atmósfera de N<2>. La mezcla se ag¡tó a 16°C durante 0,5 horas, segu¡do de tratam¡ento con (S)-met¡l 5-fluoro-4-(5-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-2-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzoato (100 mg, 280 mmol) y se ag¡tó a 60 °C durante 12 horas. A la reacc¡ón ag¡tada se le añad¡eron 0,5 ml de HCl 1 N y se ag¡tó durante 2 m¡n. La mezcla se vert¡ó en agua (15 ml) y se extrajo con DCM (15 ml x 2). La fase orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera (20 mL x 2), se secó con Na<2>SO<4>anh¡dro, se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (MÉTODO A) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do blanco. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<18>C F<4>N<3>O<2>, 467,1; m/z encontrado, 468,1 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CDCl<3>)<8>= 9,25 (s, 1H), 8,61-8,56 (m, 1H), 8,22 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,10 (d,J= 11,9 Hz, 1H), 7,92-7,86 (m, 2H), 7,65-7,62 (m, 1H), 7,20 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,20 5,14 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,71 (d,J= 6,4 Hz, 3H).
Ejemplo_____ 32_____ (S)-N-(2-cloro-4-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(5-c¡cloprop¡lp¡raz¡n-2-¡l)-5-fluoro-2-((1,1.1-tr¡fluoropropano)-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0314]
[0315]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 31. Pasos A-B. s¡n embargo. sust¡tuyendo 2-bromo-5-c¡cloprop¡lp¡raz¡na por 2-bromo-5-met¡lp¡r¡d¡na en el Paso A. MS (ESI): masa calculada. Para C<23>H<1>gClF<4>N<4>O<2>, 494,1; m/z encontrado. 495,1 [M+H]+.RMN 1H (400MHz, CDCl<3>)<8>= 9.22 (s. 1H). 9.06 (t. J = 1.8 Hz. 1H). 8.61 (d.J=1.5 Hz. 1H). 8.23 (d.J=4.9 Hz. 1H). 8.13 (d.J=11.6 Hz. 1H). 7.87 (d.J=5.6 Hz. 1H). 7.21 (d.J=5.0 Hz. 1H). 5,15-5,12 (m, 1H). 2.37 (s. 3H). 2,22-2,11 (m, 1H). 1.72 (d. J = 6.5 Hz. 3H). 1,23-1,12 (m, 4H).
Ejemplo_______33_______(S)-N-(3-cloro-5-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-4-(5-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-2-((1,1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0316]
[0317]Paso A. 3-cloro-5-met¡l-1H-p¡razol-4-am¡na. A una soluc¡ón de 3-cloro-5-met¡l-4-n¡tro-1H-p¡razol (2,00 g. 12,4 mmol) en EtOH (40 ml) y H<2>O (20 ml) se le añad¡ó NH<4>Cl (3,97 g. 74,3 mmol) y luego Fe (3,46 g. 61,9 mmol). La mezcla se ag¡tó a 20°C durante 16 h. La mezcla se f¡ltró y se lavó con acetato de et¡lo (20 ml x 2). La mezcla se d¡luyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (30 ml x 2). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (30 mL x<2>). se secaron sobre Na<2>SO<4>, se f¡ltraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do marrón. RMN 1H (400 MHz, CDCla)<8>= 12,06 (s. 2H). 3,55 (s. 1H). 2,07 (s. 3H).
[0318]Paso B. (S)-N-(3-cloro-5-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-4-(5-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-2-((1,1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da. A una soluc¡ón ag¡tada de 3-cloro-5-met¡l-1H-p¡razol-4-am¡na (49,71 mg. 377,83 mmol) en DCM (1 ml) se le añad¡ó AlMe<3>(2 M en tolueno. 146,94 ml) en atmósfera de N<2>y la mezcla Se ag¡tó a 20°C durante 0.5 h. A la reacc¡ón se le añad¡ó 5-fluoro-4-(5-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-2-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzoato de (S)-met¡lo (Ejemplo 31. Paso A).
30 mg. 84 mmol) y se ag¡tó a<6 0>°C durante 19,5 horas. A la mezcla se le añad¡ó AlMe<3>(2 M. 105 ml) y THF (1 ml). a 20°C. La mezcla se ag¡tó a 60°C durante 5 horas. A la reacc¡ón ag¡tada se le añad¡eron 0.5 ml de HCl 1 N y se ag¡tó durante 2 m¡n. La mezcla se vert¡ó en acetato de et¡lo (40 ml) y se secó con Na<2>SO<4>anh¡dro, se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (MÉTODO A) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do blanco. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<17>C F<4>N<4>O<2>, 456.1; m/z encontrado. 457,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz. DMSO-d<6>j<8>= 12,84 (s. 1H). 9,44 (s. 1H). 8,61 (s. 1H). 7,82-7,74 (m. 3H). 7,50 (d. J = 10,8 Hz. 1H). 5,43-5,37 (m. 1H).
2,38 (s. 3H). 2,16 (s. 3H). 1,47 (d. J = 6.4 Hz. 3H).
Ejemplo______ 34______ (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-4-(5-et¡l-4-(h¡drox¡met¡l)-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-5-fluoro-2-((1,1.1-tr¡fluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0319]
[0320]Paso A. (S)-metil 2-(4-((2-cloro-6-fluorofen¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fenil)-5-1-met¡l-IH-imidazol-4-carboxilato de etilo. A una mezcla de (S)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (Intermedio 1. 50 mg) y 2-bromo-5-etil-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 24. Paso A. 29.17 mg. 118.06 mmol) en dioxano (2 ml) y H<2>O (0.2 ml) se añadió Na<2>CO<3>(25.0 mg. 236 mmol) seguido de Pd(dppf)Ch (<8 .6>mg. 11.8 mmol) en una porción bajo N<2>. La mezcla se agitó a 80°C durante 12 horas. La mezcla se vertió en agua (30 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (15 ml x 2). se secó con Na<2>SO<4>anhidro. se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante CCF preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. MS (ESI): masa calculada para C<24>H<21>ClF<5>N<3>O<4>.545.1. m/z encontrado. 546.2 [M+H]+.
[0321]Paso B. (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-4-(5-et¡l-4-(h¡drox¡met¡l)-1-metil-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-5-fluoro-2-((1.1.1-trifluoropropan-2-¡l)ox¡)benzamida. A una mezcla de (S)-metil 2-(4-((2-cloro-6-fluorofenil)carbamoil)-2-fluoro-5-((1.1.1-trifluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡lo.)-5-et¡l-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-carbox¡lato (35 mg. 50 mmol) en THF (1 ml) se añadió L¡AlH<4>(3.6 mg. 96 mmol) en una porción a 0 °C en atmósfera de N<2>. La mezcla se agitó a 25°C durante 2 horas. La mezcla se vertió en HCl 1 N (5 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo<( 8>ml 34). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (3 ml x 2). se secó con Na<2>SO<4>anhidro. se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (método A) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<21>ClF<5>NaO<3>.517.12. m/z encontrado. 518.1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz. CDCh)<8>= 9.10 (s. 1H). 8.14 (d. J = 10.5 Hz.
1H). 7.37-7.33 (m. 1H). 7.33-7.28 (m. 2H). 7.18-7.11 (m. 1H). 5.08 (s. 1H). 4.66 (s. 1H). 3.61-3.47 (m. 3H). 2.83-2.64 (m.
2H). 1.67-1.65 (m. 3H) 1.30-1.24 (m. 3H).
Ejemplo 35: (S)-N-(2-cloro-4-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(5-et¡l-4-(h¡drox¡met¡l)t¡azol-2-il)-5-fluoro-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-il)oxi)benzam¡da.
[0322]
[0323]Paso A. (2-bromo-5-etilt¡azol-4-¡l)metanol. A una solución de 2-bromo-5-etiltiazol-4-carboxilato de metilo (400 mg.
1.60 mmol) en THF (5 ml) se añadió L¡BH<4>(2 M en THF. 1.60 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a 25°C durante 5 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de HCl (1 M. 2 ml) a 0 °C y luego la adición de acetato de etilo (30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>. se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante CCF preparativa (S¡O<2>. éter de petróleo/acetato de etilo = 3/2) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. RMN<1>H (400MHz. CDCla)<8>= 4.63 (s. 2H). 2.95-2.75 (m. 2H). 1.28 (t.J=8.0 Hz. 3H).
[0324]Paso B. 4-(5-et¡l-4-(h¡drox¡met¡l)t¡azol-2-¡l)-5-fluoro-2-((1.1.1-trifluoropropan-2-¡l)ox¡)benzoato de (S)-metilo. A una mezcla de (S)-metil 5-fluoro-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1.1.1-trifluoropropan-2-¡l)ox¡)benzoato (Intermedio 2. 300 mg. 642 mmol). (2-bromo-5-etil-tiazol-4-il)metanol (171 mg. 771 mmol) y CsF (195 mg. 1.29 mmol). 47 ml) en dioxano (5 ml) y H<2>O (1 ml). Se añadió Pd(dppf)Ch (47.0 mg. 64.3 mmol) a 15 °C en una atmósfera de N<2>. La mezcla se agitó a 60 °C durante<12>h. La mezcla de reacción con otros dos lotes (50 mg. escala de 50 mg) se diluyó con acetato de etilo (30 ml). luego se secó sobre Na<2>SO<4>. se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (S¡O<2>. éter de petróleo/acetato de etilo = 100/1 a 30/1) para dar el compuesto del título (240 mg. 471.31 mmol. 80 % de pureza) en forma de un sólido amarillo. RMN<1>H (400MHz. CDCh)<8>= 7.94 (d.J=5.9 Hz. 1H).
7.68 (d.J=11.0 Hz. 1H). 4.87-4.74 (m. 3H). 3.93 (s. 3H). 2.93 (q.J=7.5 Hz. 2H). 1.59 (d.J=<6 .6>Hz. 3H). 1.37 (d.J=6.0 Hz. 3H).
[0325]Paso C. (S)-N-(2-cloro-4-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(5-et¡l-4-(h¡drox¡met¡l)t¡azol-2-il)-5-fluoro-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-il)oxi)benzam¡da. A una solución de 2-cloro-4-metil-pir¡d¡n-3-am¡na (89.6 mg. 628 mmol) en DCM (1.5 ml) se le añadió AlMe<3>(2 M en tolueno. 236 ml) a 15 °C en una atmósfera de N<2>. La mezcla se agitó a 15°C durante 0.5 h. 4-(5-etil-4-(hidrox¡met¡l)t¡azol-2-¡l)-5-fluoro-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)oxi)benzoato de (S)-metilo (80 mg. 157 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de HCl 1 N (20 ml) y luego se extrajo con DCM (15 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>. se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (método A) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada. Para C<22>H<20>ClF<4>N<3>O<3>S. 517.1; m/z encontrado. 518.1 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz. CDCh)<8>= 9.22 (s. 1H). 8.23 (d.J=4.9 Hz. 1H). 8.14 (d.J=11.5 Hz. 1H). 8.01 (d.J=5.4 Hz. 1H). 7.21 (d.J=5.0 Hz. 1H).
5.23-5.12 (m. 1H). 4.80 (d.J=5.6 Hz. 2H). 2.95 (q.J=7.6 Hz. 2H). 2.41 (t.J=5.7 Hz. 1H). 2.36 (s. 3H). 1.73 (s. 1H). 1.76 1.69 (m. 1H). 1.38 (t.J=7.6 Hz. 3H).
Ejemplo_______36_______(S)-N-(2-cloro-4-metilpiridin-3-il)-5-fluoro-4-(2-(hidroximetil)-1-metil-1H-imidazol-4-il)-2-((1.1.1-trifluoropropan-<2>-il)oxi)benzamida.
[0326]
[0327]Paso A. (4-bromo-1-metil-1H-imidazol-2-il)metanol. A una solución de 4-bromo-1-metil-1himidazol-2-carboxilato de metilo (360 mg. 1.64 mmol) en THF (3 ml) se añadió LiBH<4>(2 M en THF. 986 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 25°C durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de HCl (1 M. 2 ml) a 0 °C y luego la adición de acetato de etilo (30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>. se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante CCF preparativa (SiO<2>. éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1) para dar el compuesto del título y se obtuvo como un sólido blanco.
[0328]Paso B. 5-fluoro-4-(2-(h¡drox¡met¡l)-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzoato de (S)-metilo. A una mezcla de (S)-metil 5-fluoro-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-2-((1.1.1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzoato (Intermedio 2. 50 mg. 107.10 mmol). 4-bromo-1-metil-imidazol-2-il)metanol (28.6 mg. 150 mmol) y XPhos Pd Gs (9.07 mg. 10.71 mmol) en dioxano (1 ml) y H<2>O (0.1 ml) se añadió Na<2>CO<3>(22.70 mg. 214.20 mmol) a 15 °C en una atmósfera de N<2>. La mezcla se agitó a 70 °C durante<12>h. La mezcla de reacción de otro lote (50 mg. escala) se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se secó sobre Na<2>SO<4>. se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO<2>. éter de petróleo/acetato de etilo =<1>/<1>) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. MS (ESI): masa calculada. Para C<16>H<16>F<4>N<2>O<4>.376.1; m/z encontrado. 377.1 [M+H]+.
[0329]Paso C. (S)-N-(2-cloro-4-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-5-fluoro-4-(2-(h¡drox¡met¡l)-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-2-((1.1.1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzamida. A una solución de 2-cloro-4-metilpiridin-3-amina (75.8 mg. 531 mmol) en Se añadió DCM (1.5 ml) AlMe<3>(2 M en tolueno. 199 ml) a 15 °C en una atmósfera de N<2>. La mezcla se agitó a 15°C durante 0.5 h.
5-fluoro-4-(2-(hidroximetil)-1-metil-1H-imidazol-4-il)-2-((1.1.1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzoato de (S)-metilo (50 mg. 133 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de HCl 1 N (20 ml) y luego se extrajo con DCM (15 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>. se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (método A) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada. Para C<21>H<1>gClF<4>N<4>O<3>.486.1; m/z encontrado. 487.1 [M+H]+. RMN 1H (400MHz. CDCh)<6>= 9.26 (s. 1H). 8.21 (d.J=4.9 Hz. 1H). 8.03 (d.J=11.9 Hz. 1H). 7.85 (d.J=5.6 Hz. 1H). 7.51 (d.J=3.9 Hz. 1H). 7.19 (d.J=5.0 Hz. 1H). 5.25 (td.J=6.3. 12.5 Hz. 1H). 4.79 (d.J=1.1 Hz. 2H). 3.78 (s. 3H). 2.36 (s. 3H).
1.71 (d.J=6.5 Hz. 3H).
Ejemplo 37: (S)-N-(3-cloro-5-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(5-c¡cloprop¡lp¡raz¡n-2-¡l)-5-fluoro-2-(1.1.1-tr¡fluoropropan-2-il)oxi)benzamida.
[0330]
[0331]El compuesto del título se preparó según los procedimientos representativos del Ejemplo 31, Paso A-B, excepto que se sustituyó 2-bromo-5-metilpiridina y 3-cloro-5-metil-1H-pirazol-4-amina por 2-bromo-5-cidopropilpirazina. para 2-doro-4-metilpiridin-3-amina. MS (ESI): masa calculada. Para C<21>H<18>C F<4>N<5>O<2>, 483,1; m/z encontrado, 484,1 [M+H]+. RMN 1H (400MHz, DMSO-d<6>j<6>= 12,85 (br s, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,89 (d,J=1,6 Hz, 1H), 8,82 (d,J=1,5 Hz, 1H), 7,80 (d,J=6,0 Hz, 1H), 7,54 (d,J=10,5 Hz, 1H), 5,45-5,39 (m, 1H), 2,36-2,25 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,47 (d,J= 6,4 Hz, 3H), 1,16-1,09 (m, 2H), 1,06-1,01 (m, 2H).
Ejemplo 38: (S)-2-(4-((2-cloro-6-fluorofen¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)-5-et¡lt¡azol-4-carboxamida.
[0332]
[0333]Paso A. (S)-metil 2-(4-((2-cloro-6-fluorofenil)carbamoil)-2-fluoro-5-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)fenil)-5-4-carboxilato de etiltiazol. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, Paso E, sin embargo, usando 2-bromo-5-etiltiazol-4-carboxilato de metilo como haluro de arilo y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzamida (Intermedio 1) como el borato. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<18>C F<5>N<2>O<4>S, 548,1; m/z encontrado, 549,2 [M+H]+.
[0334]Paso B. (S)-2-(4-((2-doro-6-fluorofen¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fep¡l)-5-et¡lt¡azolácido 4-carboxílico. A una solución de (S)-metil 2-(4-((2-cloro-6-fluorofenil)carbamoil)-2-fluoro-5-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)fenilo.)-5-etiltiazol-4-carboxilato (0,1 g, 160 mmol) en THF (1 ml) y H<2>O (1 ml) se añadió NaOH (19,2 mg, 481 mmol) a 20 °C, y la mezcla se agitó a 20 °C durante 16 h. La mezcla se vertió en agua (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (5 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 mL x 2), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<16>C F<5>N<2>O<4>S, 534,0; m/z encontrado, 535,1 [M+H]+.
[0335]Paso C. (S)-2-(4-((2-doro-6-fluorofen¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fep¡l)-5-et¡lt¡azol-4-carboxamida. A una mezcla de (S)-2-(4-((2-cloro-6-fluorofenil)carbamoil)-2-fluoro-5-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)fenil) Se añadió ácido-5-etiltiazol-4-carboxílico<( 6 5>mg, 100 mmol) y NH<4>Cl (53,8 mg, 1,00 mmol) en Dm F (2 ml). HOBt (20,4 mg, 15 mmol), PYBOP (78,4 mg, 150,8 mmol).) y DIPEA (195 mg, 1,51 mmol, 263 ml) en una porción bajo N<2>. La mezcla se agitó a 20°C durante 12 horas. La mezcla se purificó mediante HPLC preparativa (MÉTODO A) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<17>C F<5>N<3>O<3>S, 533,1; m/z encontrado, 534,0 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>j<6>= 10,05 (s, 1H), 8,30 (d,J= 5,8 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,62 (d,J= 10,5 Hz, 1H), 7,48-7,33 (m, 3H), 5,58-5,52 (M, 1H), 3,38-3,34 (m, 2H), 1,51 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,30 (t,J= 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 39: (S)-N-(3-doro-5-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(5-et¡l-4-(h¡drox¡met¡l)t¡azol-2-¡l)-5-fluoro-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-il)oxi)benzam¡da.
[0336]
[0337]El compuesto del título se preparó según los procedimientos representativos del Ejemplo 31, Paso A-B, excepto que se sustituyó (2-bromo-5-etiltiazol-4-il)metanol (Ejemplo 35, Paso A) por 2-bromo-5-metilpiridina y 3-cloro-5-metil-1H-pirazol-4-amina para 2-cloro-4-metilpiridin-3-amina. MS (ESI): masa calculada. Para C<20>H<1>gClF<4>N<4>O<3>S, 506,1; m/z encontrado, 507,1 [M+H]+. RMN 1H (400MHz, DMSO-d<6>j<6>= 12,85 (br s, 1H), 9,51 (s, 1H), 7,97 (d,J=5,9 Hz, 1H), 7,59 (d,J=10,8 Hz, 1H), 5,48-5,35 (m, 1H), 5,17 (t,J=5,5Hz, 1H), 4,62 (d,J=5,4 Hz, 2H), 2,97 (q,J=7,5 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,48 (d,J=6,4 Hz, 3H), 1,28 (t,J=7,5 Hz, 3H).
Ejemplo_____40_____ (S)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(3-ciclopropil-1.2.4-tiadiazol-5-il)-5-fluoro-2-((1,1.1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzam¡da.
[0338]
[0339]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, Paso E, sin embargo, usando 5-bromo-3-ciclopropil-1,2,4-tiadiazol como haluro de arilo y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzamida (Intermedio 1) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<15>C F<5>N<3>O<2>S, 503,0; m/z encontrado, 504,0 [M+H]+. RMN<1>H (CDCh)<6>= 9,09 (s, 1H), 8,22 (d, J=11,2 Hz, 1H), 7,99 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,22-7,34 (m, 1H), 7,10-7,18 (m, 1H), 5,12 (dt, J=12,2, 6,1 Hz, 1H), 2,40-2,54 (m, 1H), 1,71 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,12-1,30 (m, 4H).
Ejemplo 41: (S)-N-(3-cloro-5-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-4-(2-(h¡drox¡met¡l)-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-2-((1.1.1-trifluoropropan-<2>-il)oxi)benzamida.
[0340]
Paso A. (S)-5-fluoro-4-(2-(h¡drox¡met¡l)-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzoato.
[0341]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 14, Paso D, sin embargo, usando (4-bromo-1-metil-1H-imidazol-2-il)metanol (Ejemplo 36, Paso A) como haluro de arilo y (S)-metil 5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi) benzoato (Intermedio 2) como boronato. MS (ESI): masa calculada. Para C<16>H<16>C F<4>N<2>O<4>, 376,1; m/z encontrado, 377[M+H]+.
[0342]Paso B. Ácido (S)-5-fluoro-4-(2-(h¡drox¡met¡l)-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzo¡co. A una mezcla de (S)-5-fluoro-4-(2-(hidroximetil)-1-metil-1H-imidazol-4-il)-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzoato (300 mg, 0,797 mmol) se añadió THF (2 ml), MeOH (2 ml), agua (2 ml) y NaOH (64 mg, 1,6 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró al vacío para dar el residuo. El residuo se diluyó con agua (10 ml), se ajustó el pH a 5-6 con solución de HCl 2 M (0,5 ml). El precipitado se filtró y se secó. El filtrado se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron hasta sequedad para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada. Para C<15>H<14>C F<4>N<2>O<4>, 362,1; m/z encontrado, 363 [M+H]+.
[0343]Paso C. (S)-N-(3-cloro-5-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-4-(2-(h¡drox¡met¡l)-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-2-((1.1.1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzamida. A una mezcla de (S)-5-fluoro-4-(2-(hidroximetil)-1-metil-1H-imidazol-4-il)-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il) Se añadió ácido oxi)benzoico (75 mg, 0,207 mmol) y DCM (1,5 ml), 3-cloro-5-metil-1H-pirazol-4-amina (95 mg, 0,73 mmol) y TEA (395 mg, 0,62 mmol).). Después de agitar durante 10 min, se añadió T<3>P (395 mg, 0,62 mmol) y la reacción se calentó a 50 °C durante 16 h. La mezcla se diluyó con DCM (3 ml), se lavó con solución sat. ac. NaHCO<3>(5 ml) y se extrajo con DCM (10 ml x 3), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (fase estacionaria: Boston Prime C<18>, 5 pm, 150 x 30 mm; fase móvil: agua (0,04 % NH<3>H<2>O 10 mM NH<4>HCO<3>) (A) - MeCN (B), elución en gradiente : 50-80 % de B en A durante 7 min, caudal: 25 mL/min) para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco. MS (ESI): masa calculada. Para C<1 9>H<13>C F<4>N<5>O<3>, 475,1; m/z encontrado, 476,1[M+H]+. RMN<1>H (400MHz, DMSO-d6j 6 = 12,94-12,72 (m, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,82 (d,J=6,1 Hz, 1H), 7,64 (d,J=4,3 Hz, 1H), 7,46 (d,J=11,1 Hz, 1H), 5,36-5,30 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,75 (s, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,49 (d,J= 6,4 Hz, 3H).
Ejemplo 42: (S)-3-(4-((2-cloro-6-fluorofenil)carbamoil)-2-fluoro-5-((1.1.1-trifluoropropan-2-il)oxi)fenil)-1-metil-1H-1,2.4-triazol-5-carboxamida.
[0344]
[0345]Intermedio 1 (82 mg, 0,16 mmol), 3-bromo-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carbonitrilo (45,5 mg, 0,24 mmol), Pd(dppf)ChCH<2>Cl<2>(26,5 mg, 0,032 mmol), Na<2>CO<3>(52,0 mg, 0,49 mmol) en 1,4-dioxano (2,0 ml) y agua (1,0 ml) a un vial para microondas. La mezcla se roció con argón y luego se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se diluyó con EtOAc y agua. Los extractos orgánicos se extrajeron con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de EtOAc/heptano del 10 al 50% proporcionó el compuesto del título como un color blanco. sólido. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<15>C F<5>N<5>O<3>, 503,1; m/z encontrado, 504,0 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CDCh) 6 = 9,09 (s, 1H), 8,16 (d, J=11,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,22-7,35 (m, 2H), 7,14 (t, J=8,6 Hz, 1H), 5,71 (br s, 1H), 4,98-5,14 (m, 1H), 4,38 (s, 3H), 1,69 (d, J=6,4 Hz, 3H).
Ejemplo 43: (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-4-(5-c¡cloprop¡l-1.3.4-oxad¡azol-2-¡l)-5-fluoro-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-il)oxi)benzam¡da.
[0346]
[0347]Intermedio 1 (95 mg, 0,188 mmol), 2-bromo-5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol (53,3 mg, 0,28 mmol), Pd(dppf)ChCH<2>Cl<2>(18,6 mg, 0,023 mmol), Na<2>CO<3>(Se añadieron 60,2 mg, 0,57 mmol) en 1,4-dioxano (2,3 ml) y agua (1,1 ml) a un vial para microondas. La mezcla se roció con argón y luego se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se diluyó con EtOAc y agua. Los extractos orgánicos se extrajeron con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de EtOAc/heptano del 10 al 50 % proporcionó el compuesto del título. El compuesto se repurificó mediante HPLC de fase inversa (columna Gemini C<18>de 30 x 100 mm, MeCN al 10-100 %/NH<4>OH 10 mM en agua) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<15>C F<5>N<3>O<3>, 487,1; m/z encontrado, 488,0 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CDCh) 6 ppm 9,06 (s, 1H), 8,19 (d, J=10,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,21-7,33 (m, 1H), 7,14 (t, J=8,6 Hz, 1H), 4,99-5,14 (m, 1H), 2,24-2,34 (m, 1H), 1,69 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,20-1,34 (m, 4H).
Ejemplo_____44_____ (S)-5-(4-((2-cloro-6-fluorofen¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)p¡raz¡na-2-carboxamida
[0348]
[0349]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. Paso E. pero usando 5-bromop¡raz¡na-2-carboxam¡da como haluro de ar¡lo y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (Intermed¡o 1) como el boronato. RMN 1H (400 MHz. DMSO-d<6>j<6>ppm 10.11 (s. 1 H). 9.35 (d.J=1.3 Hz. 1H). 9.15 (s. 1H). 8.37 (s. 1 H). 7.87-8.02 (m. 2 H). 7.60 (d.J=10.0 Hz. 1 H). 7.34-7.49 (m. 3 H). 5.47 (dt.J=12.7. 6.3 Hz. 1 H). 1.48 (d.J=6.3 Hz. 3H); RMN 19F (376 MHz. DMSO-d<6>J<6>ppm-77.13 (br s. 3 F). -115.33 (br s. 1 F). -123.04--122.98 (m. 1 F); ESI-MS:m/z501.0 [M+H]+;
Ejemplo________ 45_________(S)-3-cloro-6-(4-((2-cloro-6-fluorofen¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡ ác¡do)fen¡l)p¡raz¡na-<2>-carboxíl¡co.
[0350]
[0351]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. Paso E. s¡n embargo. usando ác¡do<6>-bromo-3-cloro-p¡raz¡na-2-carboxíl¡co como haluro de ar¡lo y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (Intermed¡o 1) como boronato MS (ESI): masa calculada para C<21>H<12>C<12>F<5>N<3>O<4>.535.0; m/z encontrado. 536.1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz. DMSO-d<6>)<6>ppm 10.13 (s. 1 H)<8 .6 6>(s.
1 H) 7.76 (d. J=5.87 Hz. 1 H) 7.52-7.58 (m. 1 H) 7.45 (s. 2 H) 7.34-7.40 (m. 1 H) 6.62 (s. 1 H) 5.33-5.46 (m. 1 H) 1.47 (d. J=6.36 Hz. 3 H).
Ejemplo 46: (S)-4-(5-cloro-4-(h¡drox¡met¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-2-(1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0352]
[0353]Paso A metil (S)-5-cloro-2-(4-((2-cloro-6-fluorofen¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-trifluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)¡sonicot¡nato. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. Paso E. sin embargo. usando 2-bromo-5-cloroisonicotinato de met¡lo como haluro de ar¡lo y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1,1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (Intermedio 1) como el boronato. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<15>Cl<2>F<5>N<2>O<4>.548.0; m/z encontrado. 549.0 [M+H]+.
[0354]Paso B. (S)-4-(5-cloro-4-(h¡drox¡met¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-2-((1.1.1-trifluoropropano-2-il)oxi)benzam¡da. Se añadió borohidruro de litio (21 mg. 0.95 mmol) a una solución de metil (S)-5-cloro-2-(4-((2-cloro-6-fluorofen¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-trifluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)¡son¡cot¡nato (130 mg. 0.237 mmol) en THF (1.5 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0°C durante 45 min. se inactivó mediante la adición de agua y luego se añadió DCM. La fase orgánica combinada se secó sobre MgSCO<4>. se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa (Phenomenex Gemini-NX. C-is. 150 x 30 mm. 5 mm; 30 mL/min; Tampón A: NH<4>OH 20 mM/agua Tampón B: MeCN; gradiente: B al 10 % durante 2 min y luego lineal gradiente a 100 % B durante 11 min y mantenga a 100 % B durante 2 min). y proporcionó el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<15>ChF<5>N<2>O<3>. 520.0; m/z encontrado. 521.1 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz. CLOROFORMO-d)<8>ppm 9.15 (s. 1 H) 8.62 (s. 1 H) 8.18 (s. 1 H) 8.13 (d. J=11.74 Hz. 1 H) 7.85 (d. J =5.87 Hz. 1 H) 7.28-7.33 (m. 1 H) 7.20-7.26 (m. 1 H) 7.04-7.18 (m. 1 H) 5.11 (dt. J=12.23. 6.11 Hz. 1 H) 4.87 (d. J=5.38 Hz. 2 H) 1.68 (d. J=6.36 Hz. 3 H).
Ejemplo_____ 47:_____ Ácido_____ (S)-5-cloro-2-(4-((2-cloro-6-fluorofen¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-trifluoropropan-2-¡l)oxi)fen¡l)¡son¡cotín¡co.
[0355]
[0356]El compuesto del titulo se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. Paso E. s¡n embargo. usando ácido 2-bromo-5-cloroisonicotínico como haluro de arilo y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofenilo).)-5-fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-dioxaborolan-2-¡l)-2-((1.1.1-trifluoropropan-2-¡l)ox¡) benzamida (Intermedio 1) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<13>Cl<2>F<5>N<2>O<4>.534.0; m/z encontrado. 535.0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz. DMSO-d<6>)<8>ppm 10.08 (s. 1 H) 8.72 (br s. 1 H) 7.82 (br d. J=5.38 Hz. 2 H) 7.52 (br d. J=10.76 Hz. 1 H) 7.41-7.47 (m. 2 H) 7.38 (br d. J=9.78 Hz. 1 H) 5.37-5.52 (m. 1 H) 1.46 (s. 2 H).
Ejemplo 48. (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-4-(5-c¡cloprop¡l-6-(h¡drox¡met¡l)p¡r¡d¡n-2-il)-5-fluoro-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-il)oxi)benzam¡da
[0357]
[0358]Paso A. 6-cloro-3-cicloprop¡lp¡col¡nato de metilo. Una solución agitada de ácido ciclopropilborónico (171 mg. 1.20 mmol). 3-bromo-6-cloropicolinato de metilo (250 mg. 0.998 mmol). fosfato tripotásico anhidro (423 mg. 1.20 mmol) en tolueno (4 ml) se purgó con N<2>. luego se añadió complejo de 1.1'-bis(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno-d¡cloruro de palad¡o(II)d¡clorometano (82 mg. 0.10 mmol) a ta. La mezcla de reacción se purgó de nuevo con N<2>y se agitó a 90 °C durante 4 h. luego se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera. se secó sobre MgSO<4>. se filtró y se evaporó al vacío para dar el producto bruto como un aceite marrón. Se añadió DCM a este producto bruto. se filtró un insoluble y se evaporó el filtrado.
[0359]El filtrado se purificó por cromatografía (S¡O<2>. heptano/acetato de etilo = 100/0 a heptano/acetato de etilo = 40/60) y produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. MS (ESI): masa calculada para C<10>H<10>ClNO<2>.211.0; m/z encontrado. 212.0 [M+H]+.
[0360]Paso______ B.______ (S)-6-(4-((2-cloro-6-fluorofen¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-trifluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)-3-ciclopropilpicolinato de metilo. A una mezcla de 6-cloro-3-c¡cloprop¡lp¡col¡nato de met¡lo (135 mg, 0.344 mmol) y el Intermed¡o 1 (116 mg. 0.23 mmol) se le añadió K<2>CO<3>(79 mg. 0.574 mmol). 1,4-dioxano (2.9 ml) y agua (1.4 ml). Se añadió Pd(dppf)Ch (9 mg. 0.012 mmol) y la reacción se calentó a 80 °C durante 30 min. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Los compuestos orgánicos se secaron. se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en S¡O<2>(heptano/EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite marrón.<m>S (ESI): masa calculada para C<26>H<2>0ClF<5>N<2>O<4>.554.1; m/z encontrado. 555.2 [M+H]+.
[0361]Paso C. (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-4-(5-c¡cloprop¡l-6-(h¡drox¡metil)p¡r¡d¡n-2-¡l)-5-fluoro-2-((1.1.1-trifluoropropano-2-il)ox¡)benzam¡da. El compuesto del título se preparó según los procedimientos representativos del Ejemplo 46. Paso B. excepto que se utilizó metil (S)-6-(4-((2-cloro-6-fluorofenil)carbamoil)-2-fluoro-5-((P¡col¡nato de 1.1.1-trifluoropropan-2-¡l)ox¡)fenil)-3-c¡cloprop¡l para (S)-4-(5-cloro-4-(hidrox¡met¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-2-((1.1.1-trifluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da. MS (ESI): masa calculada para C<25>H<20>ClF<5>N<2>O<3>.526.1; m/z encontrado. 527.1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz. CLOROFORMO-d)<8>ppm 9.13 (s. 1 H) 8.14 (d. J=11.74 Hz. 1 H) 7.60-7.91 (m. 2 H) 7.43 (d. J=8.31 Hz. 1 H) 7.29 (br d. J=0.98 Hz. 1 H) 7.24 (s. 1 H) 7.14 (t. J=8.80 Hz. 1 H) 5.03 (br d. J=6.36 Hz. 1 H) 4.99 (d. J=3.91 Hz. 2 H) 4.73-4.77 (m. 1 H) 1.75-1.86 (m. 1 H) 1.68 (d. J=6.85 Hz. 3 H).
Ejemplo_____ 49:_____ Ácido_____ (S)-3-cloro-6-(4-((2-cloro-6-fluorofen¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-trifluoropropan-2-¡l)oxi)fen¡l)p¡colín¡co
[0362]
[0363]Paso A. Ácido 6-bromo-3-cloropicolín¡co. A una solución de 6-bromo-3-cloropicolinato de metilo (300 mg. 1.20 mmol) en MeOH (3.5 ml) se le añadió una solución de NaOH (3 M en H<2>O) (1.30 ml. 3 M. 3.83 mmol) a ta. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 3 horas. se enfrió a ta y se agitó a ta durante 12 h. Se añadió una solución de HCl 1N hasta pH= 2. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera. se secó con MgSO<4>anhidro. se filtró y se concentró al vacío para dar el producto deseado. MS (ESI): masa calculada para C<6>HaBrClNO<2>.234.9; m/z encontrado. 235.9 [M+H]+.
[0364]Paso B. (S)-3-cloro-6-(4-((2-cloro-6-fluorofen¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-trifluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l) ácido picolínico. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 48. Paso B. sin embargo. usando ácido<6>-bromo-3-cloropicolínico como haluro de arilo y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-dioxaborolan-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzamida (Intermedio 1) como el boronato. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<13>C<12>F<5>N<2>O<4>.534.0; m/z encontrado. 535.0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz. DMSO-d<6>)<8>ppm 10.09 (s. 1 H) 8.06 8.26 (m. 1 H) 7.81-7.95 (m. 1 H) 7.77 (br d. J=4.89 Hz. 1 H) 7.33-7.59 (m.<6>H) 5.22-5.57 (m. 1 H) 1.35-1.59 (m. 3 H).
Ejemplo 50: (S)-3-Cloro-6-(4-((2-cloro-6-fluorofen¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-il)ox¡)fen¡l)p¡col¡nam¡da.
[0365]
[0366]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 48, Paso B, pero usando 6-bromo-3-cloropicolinamida como haluro de arilo y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzamida (Intermedio 1) como el boronato. MS (ESI): masa calculada para C<22>Hi<4>Cl<2>F<5>NaO<3>, 533,0; m/z encontrado, 534,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d)<8>ppm 9,09 (s, 1 H) 8,16 (d, J=11,25 Hz, 1 H) 7,98 (s, 2 H) 7,69 (d, J=5,87 Hz, 1 H) 7,40 (br s, 1 H) 7,30 (s, 2 H) 7,15 (s, 1 H) 5,65-5,76 (m, 1 H) 5,02 (s, 1 H) 1,69 (d, J=6,85 Hz, 3 H).
Ejemplo 51: (S)-4-(5-Cloro-6-(h¡drox¡met¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-2-((1,1.1-tr¡fluoropropan-2-il)oxi)benzam¡da.
[0367]
[0368]Paso A. Metil (S)-3-cloro-6-(4-((2-cloro-6-fluorofenil)carbamoil)-2-fluoro-5-((1,1,1-trifluoropropan-2-¡l)oxi)fen¡lo)p¡col¡nato. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 48, Paso B, sin embargo, usando 6-bromo-3-cloropicolinato de metilo como haluro de arilo y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzamida (Intermedio 1) como el boronato. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<15>ChF<5>N<2>O<4>, 548,0; m/z encontrado, 549,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d)<8>ppm 9,12 (s, 1 H) 8.14 (d, J=11,74 Hz, 1 H) 8,02 (dd, J=8,56, 1,22 Hz, 1 H) 7,93 (d, J =8,80 Hz, 1 H) 7,85 (d, J=5,87 Hz, 1 H) 7,29 (s, 2 H) 7.14 (s, 1 H) 5,09 (dt, J=12,35, 6,30 Hz, 1 H) 4,07 (s, 3H) 1,68 (d, J=6,36 Hz, 3H).
[0369]Paso B. (S)-4-(5-cloro-6-(h¡drox¡met¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(2-cloro-6-fluorofenv¡l)-5-fluoro-2-((1.1.1-tr¡fluoropropano-2-il)oxi)benzam¡da. El compuesto del título se preparó según los procedimientos representativos del Ejemplo 46, Paso B, excepto que se sustituyó metil (S)-3-cloro-6-(4-((2-cloro-6-fluorofenil)carbamoil)-2-fluoro-Picolinato de 5-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)fenilo. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<15>ChF<5>N<2>O<3>, 520,0; m/z encontrado, 521,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d)<8>ppm 9,11 (s, 1 H) 8,16 (d, J=11,74 Hz, 1 H) 7,81-7,91 (m, 2 H) 7,76 (d, J=5,87 Hz, 1 H) 7,30 (br t, J=6,60 Hz, 2 H) 7,22-7,25 (m, 1 H) 7,11-7,19 (m, 1 H) 5,00-5,11 (m, 1 H) 4,91 (d, J=4,89 Hz, 2 H) 4,18 (t, J=4,65 Hz, 1 H) 1,69 (d, J=6,36 Hz, 3 H).
Ejemplo 52: (S)-N-(2-Cloro-6-fluorofen¡l)-4-(5-c¡cloprop¡l-4-(h¡drox¡met¡l)t¡azol-2-¡l)-5-fluoro-2-(1.1.1-tr¡fluoropropan-2-il)oxi)benzam¡da.
[0370]
[0371]Paso A. 5-cicloprop¡lt¡azol-4-carbox¡lato de etilo. A una mezcla de 5-bromotiazol-4-carboxilato de etilo (2 g, 8,47 mmol) y ácido ciclopropilborónico (1,46 g, 16,9 mmol) en tolueno (20 ml) se le añadió K<3>PO<4>(3,60 g, 16,9 mmol) seguido de Pd(dppf).)Cl<2>(620 mg, 847 mmol) en atmósfera de N<2>. La mezcla se agitó a 90°C durante 12 horas. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gel de sílice de malla 1000, éter de petróleo/acetato de etilo = 15/1, 5/1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. MS (ESI): masa calculada para C<9>H<11>NO<2>S, 197,0; m/z encontrado, 198,2 [M+H]+.
[0372]Paso B, 2-bromo-5-cicloprop¡lt¡azol-4-carbox¡lato de etilo. A una mezcla de 5-ciclopropiltiazol-4-carboxilato de etilo (50 mg, 253 mmol) en DMF<( 2>ml) se le añadió CBR<4>(92,5 mg, 279 mmol) seguido de t-BuONa (97,4 mg,<1 , 0>mmol) en una atmósfera de N<2>. La mezcla se agitó a 20°C durante 1 hora. La mezcla se vertió en HCl 1 N (10 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (15 mL x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 mL x 2), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante CCF preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. MS (ESI): masa calculada para CgHioBrNO<2>S, 274,9; m/z encontrado, 275,9 [M+H]+.
[0373]Paso C. (S)-etilo 2-(4-((2-cloro-6-fluorofenil)carbamoil)-2-fluoro-5-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)fenil)-5-ciclopropiltiazol-4-carboxilato. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, Paso E, sin embargo, usando 2-bromo-5-ciclopropiltiazol-4-carboxilato de etilo como haluro de arilo y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzamida (Intermedio 1) como el borato. MS (ESI): masa calculada para C<25>H<20>C F<5>N<2>O<4>S, 574,0; m/z encontrado, 575,2 [M+H]+.
[0374]Paso_______ D._______ (S)-N-(2-Cloro-6-fluorofenil)-4-(5-ciclopropil-4-(l'iidroximetil)tiazol-2-il)-5-fluoro-2-((1,1,1-trifluoropropano)-2-¡l)ox¡)benzam¡da. A una mezcla de (S)-etilo 2-(4-((2-cloro-6-fluorofenil)carbamoil)-2-fluoro-5-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)fenilo.)-5-ciclopropiltiazol-4-carboxilato (80 mg, 139 mmol) en THF (4 ml) se añadió L¡BH<4>(2 M en THF, 417 ml) a 0 °C en una atmósfera de N<2>. La mezcla se agitó a 20°C durante 2 horas. La mezcla se vertió en agua (5 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (15 mL x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 mL x 2), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (MÉTODO A) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<18>C F<5>N<2>O<3>S, 532,0; m/z encontrado, 533,0 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CDCh)<8>= 9,11 (s, 1H), 8,15 (d,J= 11,6 Hz, 1H), 7,98 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 7,17-7,11 (m, 1H), 5,18-5,11 (m, 1H), 4,90 (d, J =<6>Hz, 2H), 2,44-2,39 (m, 1H), 2,16-2,08 (m, 1H), 1,69 (d,J=<6 , 8>Hz, 3H), 1,22-1,16 (m, 2H), 0,86-0,80 (m, 2H).
Ejemplo 53: (S)-N-(2-Cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(6-(h¡drox¡met¡l)-5-met¡lp¡raz¡n-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-il)oxi)benzam¡da.
[0375]
[0376]Paso A, 6-cloro-3-metilp¡raz¡na-2-carbox¡lato de metilo. A una solución de (0,50 g, 2,0 mmol) y 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (599 mg, 2,39 mmol, 667 ml) en DME (10 ml) se le añadió se añadió Pd(dppf)Ch (73 mg, 99 mmol) y K<2>CO<3>(550 mg, 3,98 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 16 h. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SO<2>, éter de petróleo/acetato de etilo = 50/1 a 5/1) y luego CCF preparativa (SO<2>, éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1, Rf = 0,6) para dar el título. compuesto como un aceite incoloro. MS (ESI): masa calculada para CyHyClN<2>O<2>, 186,0; m/z encontrado, 187,1 [M+H]+.
[0377]Paso B. 6-(4-((2-cloro-6-fluorofen¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)-3-met¡lp¡raz¡na-2-carboxilato de (S)-metilo. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, Paso E, sin embargo, usando 6-cloro-3-metilpirazina-2-carboxilato de metilo como haluro de arilo y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzamida (Intermedio 1) como el borato. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<17>C F<5>N<3>O<4>, 529,0; m/z encontrado, 530,1 [M+H]+.
[0378]Paso C. (S)-N-(2-Cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(6-(h¡drox¡met¡l)-5-met¡lp¡raz¡n-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-il)oxi)benzam¡da. A una solución de (S)-metil 6-(4-((2-cloro-6-fluorofenil)carbamoil)-2-fluoro-5-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)fenilo. Se añadió L¡AlH<4>(20 mg, 527 mmol) a-60°C. La mezcla se agitó a-60°C durante 1 hora. Se añadió L¡AlH<4>adicional (20 mg, 527 mmol) a la mezcla y la mezcla se agitó a-60 °C durante 1 hora. La mezcla se vertió en NH<4>Cl (20 ml, sat.) y se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL x 2), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (MÉTODO A) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<17>C F<5>N<3>O<3>, 501,1; m/z encontrado, 502,1 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz, CDCla)<8>= 9,09 (s, 1H), 9,04 (d,J=2,1 Hz, 1H), 8,19 (d,J=11,6 Hz, 1H), 7,76 (d,J=5,6 Hz, 1H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,27-7,21 (m, 1H), 7,19-7,10 (m, 1H), 5,12-4,95 (m, 1H), 4,89 (d, J = 3,5Hz,2H), 4,08-3,84 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,69 (d,J=6,5 Hz, 3H).
Ejemplo_______54_______(S)-N-(2-Cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(1-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)-2-((1.1.1-trifluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzamida.
[0379]
[0380]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, Paso E, sin embargo, usando 3-bromo-1-metil-5-(trifluorometilo).)-1H-1,2,4-triazol como haluro de arilo y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzamida (Intermedio 1) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<13>C F<8>N<4>O<2>, 528,1; m/z encontrado, 529,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh)<8>= 9,10 (s, 1H), 8,17 (d, J=10,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,21-7,34 (m, 1H), 7,14 (t, J=<8 , 8>Hz, 1H), 5,03-5,17 (m, 1H), 4,17 (s, 3H), 1,68 (d, J=6,4 Hz, 3H).
Ejemplo______ 55______ (S)-N-(2-Cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(5-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-2-((1,1.1-tr¡fluoropropan-2-il)oxi)benzam¡da.
[0381]
[0382]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, Paso E, sin embargo, usando 2-bromo-5-(trifluorometil)pirazina como haluro de arilo y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzamida (Intermedio 1) como el boronato. R<m>N 1H (400 MHz, DMSO-d<6>J<8>ppm 10,15 (s, 1 H), 9,41 (s, 1 H), 9,33 (s, 1 H), 7,92 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,62 (d,J=10,0 Hz, 1 H), 7,33-7,50 (m, 3 H), 5,45 (dt, J = 12,7, 6,3 Hz, 1 H), 1,48 (d,J=6,3 Hz, 3 H); RMN 19F (376 MHz, DMSO-d<6>j<8>ppm-66,18 (s, 1 F), -77,14 (br s, 1 F), -115,35 (br s, 1 F), -123,07 (s, 1 F); ESI-MS:m/z526,0 [M+H]+.
Ejemplo 56: (S)-N-(2-Cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(5.6.7.8-tetrah¡dro-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡raz¡n-2-¡l)-2-((1.1.1-trifluoropropan-<2>-¡l)ox¡(benzamida.
[0383]
[0384]Paso A. terc-Butil (S)-2-(4-((2-cloro-6-fluorofen¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)-5.6-dihidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina-7(8H)-carboxilato. (S)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzamida (intermedio 1, 93 mg, 0,18 mmol),terc-butilo2-bromo-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[1,5-A]pirazina-7(8H)-carboxilato (111,5 mg, 0,37 mmol), Pd(dppf)ChCH<2>Ch (15,0 mg, 0,018 mmol), Na<2>CO<3>(39,0 mg, 0,37 mmol) en 1,4-dioxano (1,8 ml) y agua (1,0 ml) a un vial para microondas. La mezcla se roció con argón y luego se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción Se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se diluyó con EtOAc y agua. Los extractos orgánicos se extrajeron con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de EtOAc/heptano del 20 al 40% proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada para C<26>H<25>C F<5>N<5>O<4>, 601,2; m/z encontrado, 602,1 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CDCI<3>) 5 = 9,11 (s, 1H), 8,16 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,35-7,19 (m, 1H), 7,13 (t, J =<8 , 6>Hz, 1H), 5,22-4,96 (m, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,33 (br t, J = 4,9 Hz, 2H), 4,08-3,92 (m, 2H), 1,67 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,56 (s, 9H).
[0385]Paso B. (S)-N-(2-Cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(5.6.7,8-tetrah¡dro-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡raz¡n-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da. A una soluc¡ón deterc-butilo(S)-2-(4-((2-cloro-6-fluorofen¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)-5,6-d¡h¡dro-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡raz¡na-7(8H)-carbox¡lato (90 mg, 0,15 mmol) en 1,4-d¡oxano (1,0 ml) se añad¡ó HCl 4 N en d¡oxano (112 pl, 0,45 mmol). La mezcla se ag¡tó durante 16 h a temperatura amb¡ente y luego se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa usando una columna Gem¡n¡ C<18>de 30 x 100 mm y un grad¡ente de MeCN del 10 al 100 %/NH<4>OH 10 mM en agua para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do blanco. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<17>CIF<5>N<5>O<2>, 501,1; m/z encontrado, 502,0 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CDCI<3>) 5 = 9,11 (s, 1H), 8,15 (d, J=11,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,20-7,35 (m, 1H), 7,13 (t, J=<8 , 8>Hz, 1H), 5,03 5,20 (m, 1H), 4,19-4,35 (m, 4H), 3,40 (t, J=5,4 Hz, 2H), 1,66 (d, J=6,4 Hz, 3H).
Ejemplo 57: (S)-N-(2-Cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(5-(h¡drox¡met¡l)-6-met¡lp¡raz¡n-2-¡l)-2-((1,1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0386]
[0387]Paso A. (S)-Met¡l 3-cloro-5-(4-((2-cloro-6-fluorofen¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡lo)p¡raz¡na-2-carbox¡lato. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, Paso E, s¡n embargo, usando 3,5-d¡clorop¡raz¡na-2-carbox¡lato de met¡lo como haluro de ar¡lo y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (Intermed¡o 1) como el boronato. m S (ESI): masa calculada para C<22>H<14>CI<2>F<5>N<3>O<4>, 549,0; m/z encontrado, 550,1 [M+H]+.
[0388]Paso B. 5-(4-((2-cloro-6-fluorofen¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)-3-met¡lp¡raz¡na-2-carbox¡lato de(S)-Met¡lo. A una soluc¡ón de (S)-met¡l 3-cloro-5-(4-((2-cloro-6-fluorofen¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡lo)ox¡)fen¡l)p¡raz¡na-2-carbox¡lato (580 mg, 601 mmol) y 2,4,6-tr¡met¡l-1,3,5,2,4,6-tr¡oxatr¡bor¡nano (394 mg, 1,57 mmol) en Dm E<( 1 0>mL) se añad¡eron Pd(dppf)Cl<2>(38,6 mg, 52,7 mmol) y K<2>CO<3>(291 mg,<2 , 11>mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 16 h. La mezcla se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (SO<2>, éter de petróleo/acetato de etilo = 50/1 a 5/1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido marrón. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<17>CIF<5>N<3>O<4>, 529,0; m/z encontrado, 530,1 [M+H]+.
[0389]Paso C. (S)-N-(2-Cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(5-(h¡drox¡met¡l)-6-met¡lp¡raz¡n-2-¡l)-2-((1,1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da. A una soluc¡ón de (S)-met¡l 5-(4-((2-cloro-6-fluorofen¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡lo. Se añad¡ó L¡BH<4>(2 M en THF, 227 ml) a 0 °C, la mezcla se ag¡tó a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón comb¡nada con otros lotes se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de HCl 1 N (30 ml) a 0 °C y luego se extrajo con EtOAc (20 ml x 2). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (MÉTODO A) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS (ESl): masa calculada para C<22>H<17>CIF<5>N<3>O<3>, 501,0; m/z encontrado, 502,1 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz, CDCI<3>) 5 = 9,11 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,18 (d,J= 11,7 Hz, 1H), 7,90 (d,J= 5,7 Hz, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,27-7,23 (m, 1H), 7,18-7,12 (m, 1H), 5,09 (td,J= 6,0, 12,3 Hz, 1H), 4,86 (d,J= 3,5 Hz, 2H), 4,10 (br s, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,70 (d,J= 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 58: (S)-N-(2-Cloro-6-fluorofen¡l)-4-(5-(1.1-d¡fluoroet¡l)-4-(hidrox¡met¡l)t¡azol-2-¡l)-5-fluoro-2-( 1,1,1 -trifluoropropan-<2>-¡l)oxi)benzam¡da.
[0390]
[0391]Paso A. 3-cloro-2,4-d¡oxopentanoato de et¡lo. Se añad¡ó gota a gota una soluc¡ón de cloruro de sulfur¡lo (5,55 g.
41,1 mmol, 4,1 ml) en DCM (10 ml) a una soluc¡ón de 2,4-d¡oxopentanoato de et¡lo (5,0 g, 32 mmol, 4,5 ml) en DCM (80 ml). La mezcla se ag¡tó a 20°C durante<8>h. La mezcla de reacc¡ón se lavó con H<2>O (150 ml, 3 x<6>), se secó sobre Na<2>SO<4>anh¡dro, se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título en forma de un ace¡te amar¡llo. MS (ESI): masa calculada para C<7>HgClO<4>, 192,0; m/z encontrado, 193,1 [M+H]+.
[0392]Paso B. 5-acet¡l-2-am¡not¡azol-4-carbox¡lato de et¡lo. A una soluc¡ón de t¡ourea (1,72 g, 22,6 mmol) en EtOH (29 ml) se le añad¡ó 3-cloro-2,4-d¡oxopentanoato de et¡lo (2,9 g, 15 mmol) en una atmósfera de N<2>. La mezcla se agitó a 80 °C durante 12 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da para el¡m¡nar el EtOH. El res¡duo se diluyó con EtOAc (30 ml) y H<2>O (30 ml) y se ajustó el pH a 7 con soluc¡ón sat. NaHCO<3>. La mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (50 mL x 2), se secaron sobre Na<2>SO<4>anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El producto bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de fase ¡nversa (cond¡c¡ón<f>A al 0,1%) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amar¡llo. MS (ESI): masa calculada para C<8>H<10>N<2>O<3>S, 214,0; m/z encontrado, 215,1 [M+H]+.
[0393]Paso C. 5-acet¡l-2-bromot¡azol-4-carbox¡lato de et¡lo. A una mezcla de 5-acet¡l-2-am¡no-t¡azol-4-carbox¡lato de et¡lo (300 mg, 1,40 mmol) y CuBr<2>(375 mg, 1,68 mmol) en MeCN (5 ml) se le añad¡ó n¡tr¡todeferc-butilo (217 mg, 2,10 mmol, 250 ml) gota a gota a 0°C en atmósfera de N<2>. La mezcla se ag¡tó a 20°C durante 12 horas. La mezcla se vert¡ó en agua (30 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 2). La fase orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera (20 mL x 2), se secó con Na<2>SO<4>anh¡dro, se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (gel de síl¡ce de malla<1 0 0 0>, éter de petróleo/acetato de etilo =<100 /1>a<10>/<1>) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. MS (ESI): masa calculada para C<8>H<8>BrNO<3>S, 276,9; m/z encontrado, 278,1 [M+H]+.
[0394]Paso D. 2-bromo-5-(1.1-d¡fluoroet¡l)t¡azol-4-carbox¡lato de etilo. A una mezcla de 5-acetil-2-bromotiazol-4-carboxilato de etilo (150 mg, 539 mmol) en DCM (4 ml) se le añadió EtOH (2,48 mg, 53,9 mmol) y DAST (869 mg, 5,39 mmol, 713 ml).) gota a gota a 0 °C bajo N<2>. La mezcla se agitó a 20°C durante 12 horas. La mezcla se vertió en agua (20 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (15 ml 3 2), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante CCF preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. MS (ESI): masa calculada para CaH<8>BrF<2>NO<2>S, 298,9; m/z encontrado, 300,0 [M+H]+.
[0395]Paso E. (S)-etilo 2-(4-((2-cloro-6-fluorofen¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)-5-(1.1-difluoroet¡l)t¡azol-4-carbox¡lato. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, Paso E, sin embargo, usando 2-bromo-5-(1,1-difluoroetil)t¡azol-4-carbox¡lato de etilo como haluro de arilo y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (Intermedio 1) como boronato. m S (ESI): masa calculada para C<24>H<18>C F<7>N<2>O<4>S, 598,0; m/z encontrado, 599,1 [M+H]+.
[0396]Paso F. (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-4-(5-(1.1-d¡fluoroet¡l)-4(h¡drox¡met¡l)t¡azol-2-¡l)5-fluoro-2-((1.1.1-trifluoropropan-2-¡l)ox¡)benzamida. A una mezcla de (S)-etilo 2-(4-((2-cloro-6-fluorofenil)carbamoil)-2-fluoro-5-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)oxi)fen¡lo.)-5-(1,1-d¡fluoroet¡l)t¡azol-4-carbox¡lato (70 mg, 117 mmol) en THF (2 ml) se añadió gota a gota L¡BH<4>(2 M en THF, 351 ml) a 0 °C en atmósfera de N<2>. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. La mezcla se vertió en HCl 0,5 N (3 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (15 mL x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 mL x 2), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (MÉTODO A) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<16>CIFyN<2>O<3>S, 556,0; m/z encontrado, 557,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh)<8>= 9,10 (s, 1H), 8,20 (d,J= 11,4 Hz, 1H), 8,03 (d,J= 5,4 Hz, 1H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 7,20-7,10 (m, 1H), 5,14 (td,J= 6,1, 12,3 Hz, 1H), 4,94 (br d,J= 5,6 Hz, 2H), 2,54 (br t,J= 6,0 Hz, 1H), 2,13 (t,J= 18,1 Hz, 3H), 1,74-1,60 (m, 3H).
Ejemplo 59: N-(2-Cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(5-(1-h¡drox¡et¡l)-4-(h¡drox¡met¡lt¡azol-2-¡l)-2-(((S)-1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0397]
[0398]Paso A. (S)-et¡lo 5-acet¡l-2-(4-((2-cloro-6-fluorofen¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)t¡azol-4-carbox¡lato. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. Paso E. s¡n embargo. usando 5-acet¡l-2-bromot¡azol-4-carbox¡lato de et¡lo (Ejemplo 58. Paso C) como haluro de ar¡lo y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (Intermed¡o 1) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<24>H<1>sClF<5>N<2>O<5>S. 576.0; m/z encontrado. 576.9 [M+H]+.
[0399]Paso B. N-(2-Cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(5-(1-h¡drox¡et¡l)-4-(h¡drox¡met¡l)t¡azol-2-¡l)-2-(((S)-1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da. A una mezcla de (S)-et¡lo 5-acet¡l-2-(4-((2-cloro-6-fluorofen¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)t¡azol-4-carbox¡lato (180 mg. 312 mmol) en THF (4 ml) se añad¡ó L¡BH<4>(2 M en THF.
936 ml) a 0 °C en una atmósfera de N<2>. La mezcla se ag¡tó a 25°C durante 2 horas. El res¡duo se vert¡ó en HCl 0.5 N (10 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (15 mL x 2). La fase orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera (10 mL x 2). se secó con Na<2>SO<4>anh¡dro. se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (MÉTODO A) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do blanco. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<18>C F<5>N<2>O<4>S. 536.0; m/z encontrado. 537.1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz. CDCla)<8>= 9.11 (s. 1H). 8.17 (d.J= 11.5 Hz.
1H). 8.00 (d.J= 5.5 Hz. 1H). 7.32-7.28 (m. 1H). 7.26-7.23 (m. 1H). 7.14 (t.J= 8.5 Hz. 1H). 5.38 (br d.J= 4.5 Hz. 1H).
5.14 (td.J= 6.2. 12.3 Hz. 1H). 4.93 (d.J= 4.4 Hz. 2H). 2.82 (br s. 1H). 2.61 (br s. 1H). 1.72-1.62 (m.<6>H).
Ejemplo 60. (S)-N-(2-Cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(5.6.7.8-tetrah¡dro-1.7-naft¡r¡d¡n-2-¡l)-2-(1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0400]
[0401]El compuesto del título se preparó según los proced¡m¡entos representativos del Ejemplo 56. Pasos A-B. excepto que se sust¡tuyó 2-cloro-5.8-d¡h¡dro-1.7-naft¡r¡d¡na-7(6H)-carbox¡lato de terc-but¡lo por 2-carbox¡lato de terc-but¡lo. bromo-5.6-d¡h¡dro[1.2.4]tr¡azolo[1.5-A]p¡raz¡na-7(8H)-carbox¡lato. MS (ESI): masa calculada para C<24>H<19>ClF<5>N<3>O<2>. 511.1; m/z encontrado. 512.2 [M+ H]+. RMN 1H (400 MHz. CLOROFORMO-d)<8>= 9.15 (s. 1H). 8.11 (d.J=11.74 Hz. 1H). 7.80 (d.J=5.87 Hz. 1H). 7.72 (d.J=7.83 Hz. 1H). 7.52 (d.J= 7.83 Hz. 1H). 7.28-7.32 (m. 1H). 7.19-7.25 (m. 1H). 7.08-7.18 (m.
1H). 5.09 (td.J= 6.11. 12.23 Hz. 1H). 4.20 (s. 2H). 3.21 (t.J=5.87 Hz. 2H). 2.90 (t.J=5.87 Hz. 2H). 1.67 (d.J=6.36 Hz.
3H).
Ejemplo 61. (S)-N-(2-Cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(5.6.7.8-tetrah¡dro-1.6-naft¡r¡d¡n-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0402]
[0403]El compuesto del título se preparó según los procedimientos representativos del Ejemplo 56, Pasos A-B, excepto que se sustituyó 2-doro-7,8-dihidro-1,6-naftiridina-6(5H)-carboxilato de terc-butilo para 2-bromo-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina-7(8H)-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI): masa calculada para C<24>HigClF<5>N<3>O<2>, 511,1; m/z encontrado, 512,1 [M+ H]+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d)<8>9,15 (s, 1H), 8,11 (d,J=11,74 Hz, 1H), 7,81 (d,J=5,87 Hz, 1H), 7,71 (d,J=7,83 Hz, 1H), 7,45 (d,J=7,83 Hz, 1H), 7,28-7,35 (m, 1H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,14 (t,J=8,85 Hz, 1H), 5,11 (td,J=6,11, 12,23 Hz, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,30 (t,J=5,87 Hz, 2H), 3,06 (t,J=5,87 Hz, 2H), 1,64-1,71 (m, 4H), 0,03-0,19 (m, 1H).
Ejemplo 62, (S)-N-(5-Cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(5-c¡cloprop¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-5-fluoro-2-((1,1.1-tr¡fluoropropan-2-il)oxi)benzam¡da.
[0404]
[0405]Paso A. 5-Cloro-3-metil-1H-p¡razol-4-am¡na. Se añadieron polvo de zinc (972 mg, 14,8 mmol) y cloruro de amonio (1,6 g, 30 mmol) a una solución agitada de 5-cloro-3-metil-4-nitro-1H-p/razo/ (300 mg, 1,9 mmol) en t Hf (15 ml) y H<2>O (3 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se filtró, el filtrado se lavó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se concentraron al vacío hasta obtener el compuesto del título en forma de un sólido rojo (140 mg en bruto). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe)<8>ppm 12,07 (sa, 1 H), 3,56 (sa, 2 H), 2,08 (s, 3 H).
[0406]Paso B. (S)-4-(5-c¡cloprop¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-5-fluoro-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzoato de metilo. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 14, Paso D, sin embargo, usando 2-cloro-5-ciclopropilpiridina como haluro de arilo y (S)-metil 5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzoato (Intermedio 2) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<19>H<17>F<4>NO<3>, 383,1; m/z encontrado, 384,1 [M+ H]+.RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d;<8>ppm 8,53 (d,J=2,3 Hz, 1 H), 7,74-7,81 (m, 2 H), 7,64 (d,J=11,3 Hz, 1 H), 7,38 (dd,J=8,3, 2,3 Hz, 1 H), 4,79 (spt,J=6,2 Hz, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 1,90-2,02 (m, 1 H), 1,57 (d,J= 6,5 Hz, 3 H), 1,06-1,14 (m, 2 H), 0,76-0,84 (m, 2 H); RMN 19F (376 MHz, CLOROFORMO-d;<8>ppm-78,43 (s, 1 F), -123,29 (s, 1 F).
[0407]Paso C. Ácido (S)-4-(5-ciclopropilpiridin-2-il)-5-fluoro-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzoico. A (S)-4-(5-ciclopropilpiridin-2-il)-5-fluoro-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzoato de metilo (590 mg, 1,4 mmol) en THF (5 ml), MeOH (5 ml) y H<2>O (5 ml) se añadió NaOH (112 mg, 2,8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró al vacío y luego se añadió una solución acuosa de HCl 2 M para ajustar el pH a 2-3. El sólido se filtró y se secó para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco. MS (ESI): masa calculada para C<18>H<15>F<4>NO<3>, 369,1; m/z encontrado, 370,0 [M+ H]+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d;<8>ppm 8,56 (d,J=2,0 Hz, 1 H), 7,93 (d,J=11,3 Hz, 1 H), 7,80-7,89 (m, 2 H), 7,42 (dd,J=8,3, 2,3 Hz, 1 H), 4,99-5,11 (m, 1 H), 1,93-2,05 (m, 1 H), 1,63 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 1,07-1,17 (m, 2H), 0,75-0,86 (m, 2H); RMN 19F (376 MHz, CLOROFORMO-d;<8>ppm-78,45 (s, 1 F), -121,57 (s, 1 F).
[0408]Paso D. (S)-N-(5-Cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(5-ciclopropilpiridin-2-il)-5-fluoro-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzamida. A una mezcla de ácido (S)-4-(5-ciclopropilpiridin-2-il)-5-fluoro-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzoico (100 mg, 0,26 mmol) y 5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-amina (51 mg, 0,39 mmol) en DCM (3 ml) se añadió Et 3N (65 mg, 0,64 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, luego T<3>P (solución al 50%). en EtOAc, 177 mg, 0,39 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 50 °C y se agitó durante 16 horas. La mezcla se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO<3>y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución (Fase estacionaria: Boston Prime C<18>, 5 |jm, 150 x 30 mm; Fase móvil: agua (0,04% NH<3>H<2>O 10 mM NH<4>HCO<3>) (A) - MeCN (B), elución en gradiente: 55-85 % B en A durante 7 min, caudal: 25 mL/min). La fracción pura se liofilizó para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanquecino. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<19>CF<4>N<4>O<2>, 482,1; m/z encontrado, 483,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d;<8>ppm 10,99 (br s, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 8,54 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 11,8 Hz, 1 H), 7,85 (d,J=6,0 Hz, 2 H), 7,41 (dd, J=8,3, 2,3 Hz, 1 H), 5,11 (spt, J=6,1 Hz, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 1,94-2,01 (m, 1 H), 1,68 (d, J=6,5 Hz, 3 H), 1,05-1,18 (m, 2 H), 0,78-0,84 (m, 2 H); RMN 19F (376 MHz, CLOROFORMOd;<8>ppm-78,31 (s, 1 F), -122,47 (s, 1 F).
Ejemplo______ 63.______ (S)-N-(2-Cloro-4-met¡lpvr¡d¡n-3-¡l)-4-(5-c¡cloprop¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-5-fluoro-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-il)oxi)benzam¡da.
[0409]
[0410]A la mezcla de ácido (S)-4-(5-ciclopropilpiridin-2-il)-5-fluoro-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzoico (Ejemplo<6 2>, Paso C, 180 mg, 0,46 mmol), 3-amino-2-doro-4-metilpiridina<( 66>mg, 0,46 mmol) y piridina (183 mg, 2,3 mmol) en DCM (3 ml) se añadió POCl<3>(142 mg, 0,93 mmol).). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se inactivó con una solución acuosa saturada de NaHCO<3>y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución (Fase estacionaria: Boston Prime C<18>, 5 pm, 150 * 30 mm; Fase móvil: agua (NH<3>H<2>O al 0,04 % NH<4>HCO<3>10 mM) (A) - MeCN (B), elución en gradiente: 65-95 % B en A durante 7 min, caudal: 25 mL/min). La fracción pura se liofilizó para dar el compuesto del título en forma de un polvo amarillo pálido. MS (ESI): masa calculada para C<24>H<20>C F<4>N<3>O<2>, 493,1; m/z encontrado, 494,0 [M+ H]+.RMN<1>H (400 MHz, CLOROFORMO-dj<6>ppm 9,25 (s, 1 H), 8,55 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,22 (d, J =5,0 Hz, 1 H), 8,09 (d, J=12,0 Hz, 1 H), 7,89 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 7,86 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J=8,3, 2,5 Hz, 1 H), 7,20 (d, J=5,0 Hz, 1 H), 5,10-5,22 (m, 1 H), 2,36 (s, 3 H), 1,94-2,02 (m, 1 H), 1,70 (d, J=6,3 Hz, 3 H), 1,09-1,15 (m, 2 H), 0,79-0,84 (m, 2 H); RMN<19>F (376 MHz, CLOROFORMO-dj<6>ppm-78,17 (s, 1 F), -122,44 (s, 1 F).
Ejemplo 64. (S)-N-(2-Cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(5-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-il)oxi)benzam¡da.
[0411]
[0412]Paso A. 2-(5-clorop¡raz¡n-2-il)acetato de etilo. Se añadió malonato de dietilo (7,45 g, 46,5 mmol), ácido picolínico (382 mg, 3,1 mmol) y Cs<2>CO<3>(15,2 g, 46,5 mmol) a una solución de 2-bromo-5-cloropirazina (3 g, 15,5 mmol) en dioxano. (30 ml) bajo N<2>. A continuación, se añadió Cul (1,2 g, 6,2 mmol) a la mezcla y se agitó a 105 °C durante la noche y luego se enfrió. hasta alcanzar la temperatura ambiente. La reacción se concentró, el residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0-30 % de EtOAc en éter de petróleo) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. MS (ESI): masa calculada para CaHgClN<2>O<2>, 200,0; m/z encontrado, 201,2 [M+ H]+.RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-dj<6>ppm 8,53 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 4,15-4,20 (m, 2 H), 3,84 (s, 2 H), 1,24-1,28 (m, 3 H).
[0413]Paso B. 1-(5-clorop¡raz¡n-2-¡l)c¡clopropano-1-carbox¡lato de etilo. Se añadió lentamente NaH (60 % de pureza, 550 mg, 13,8 mmol) a la solución de 2-(5-cloropirazin-2-il)acetato de etilo (1,2 g, 6,0 mmol) en DMF (15 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante media hora. A continuación, se añadió 1,2-dibromoetano (1,2 g,<6 , 6>mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0-30 % de EtOAc en éter de petróleo) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada para C<10>H-i<1>ClN<2>O<2>, 226,1; m/z encontrado, 227,4 [M+ H]+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-dj<6>ppm<8 , 6 6>(d,J=1,2 Hz, 1 H), 8,43 (d, J=1,2 Hz, 1 H), 4,13-4,19 (m, 2 H), 1,68-1,76 (m, 2H), 1,45-1,50 (m, 2H), 1,21 (t, J=7,2Hz, 3H).
[0414]Paso C. Etil (S)-1-(5-(4-((2-doro-6-fluorofen¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l) pirazin-2-¡l)c¡clopropano-1-carboxilato. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 48, Paso B, sin embargo, usando 1-(5-cloropirazin-2-il)ciclopropano-1-carboxilato de etilo como haluro de arilo y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-5fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-ilo)oxi)benzamida (Intermedio 1) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<26>H<21>C<1>F<5>N<3>O<4>, 559,1; m/z encontrado, 560,1 [M+ H]+.
[0415]Paso D (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(5-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-2-((1,1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)oxi)benzam¡da. A una mezcla ag¡tada de L¡AlH<4>(10 mg, 0,26 mmol) en 3 ml de THF se le añad¡ó una soluc¡ón de et¡l (S)-1-(5-(4-((2-cloro-6-fluorofen¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)p¡raz¡n-2-¡l)c¡clopropano-1-carbox¡lato (90 mg, 0,13 mmol) en 2 ml de THF lentamente a 0° C. La mezcla se agitó a temperatura amb¡ente durante 0,5 horas. Se añad¡eron a la mezcla, en orden, agua (0,012 ml), soluc¡ón acuosa de NaOH al 15 % (0,008 ml) y agua (0,036 ml) lentamente a 0 °C. A cont¡nuac¡ón, se añad¡ó Na<2>SO<4>a la mezcla y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 0,5 horas. La mezcla se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va de fase ¡nversa (Fase estac¡onar¡a: Boston Pr¡me C<18>, 5 pm, 150 x 30 mm; Fase móv¡l: agua (NH<3>H<2>O al 0,04 % NH<4>HCO<3>10 mM) (A) - MeCN (B), eluc¡ón en grad¡ente: 50-80 % B en A durante<8>m¡n, caudal: 25 mL/m¡n). La fracc¡ón pura se l¡of¡l¡zó para dar el compuesto del título en forma de un polvo amar¡llo claro. MS (ESI): masa calculada para C<24>H-igClF<5>N<3>O<3>, 527,0; m/z encontrado, 528,1 [M+ H]+.RMN<1>H (400 MHz, METANOL-d 4)<6>ppm 8,99 (s, 1 H), 8,92 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 7,93 (d, J=5,7 Hz, 1 H), 7,71 (d,J=11,0 Hz, 1 H), 7,32-7,41 (m, 2 H), 7,18-7,27 (m, 1 H), 5,29 (dt, J=12,5, 6,3 Hz, 1 H), 3,95 (s, 2 H), 1,59 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 1,32-1,39 (m, 2 H), 1,05-1,12 (m, 2 H); RMN<19>F (376 MHz, METANOL-d 4)<6>ppm-79,76 (br d,J=8,1 Hz, 1 F), -120,22--113,00 (m, 1 F), -127,45--121,67 (m, 1 F).
Ejemplo 65: N-(2-Cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(4-(fluoromet¡l)-5-(1-h¡drox¡et¡l)t¡azol-2-¡l)-2-(((S)-1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡(benzam¡da).
[0416]
[0417]A una soluc¡ón de N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(5-(1-h¡drox¡et¡l)-4-(h¡drox¡met¡l)t¡azol-2-¡l)-2-(((S)-1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (Ejemplo 59, Paso B, 50 mg, 93,13 mmol) y MS 4A (100 mg) en THF<( 8>ml) se añad¡ó TosF (13,05 mg, 186,25 mmol) segu¡do de TBAF (1 M en THF, 279,38 ml) a 0 °C en atmósfera de N<2>. La mezcla se ag¡tó a 20°C durante 5 horas. La mezcla se vert¡ó en agua (30 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de et¡lo (20 mL x 2). La fase orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera (15 ml 32), se secó con Na 2 SO<4>anh¡dro, se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (MÉTODO A) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do blanco. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<18>C F<5>N<2>O<4>S, 538,1; m/z encontrado, 539 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CDCla)<6>= 9,12 (s, 1H), 8,18 (d,J =11,5 Hz, 1H), 8,02 (d,J =5,4 Hz, 1H), 7,36-7,28 (m, 1H), 7,26-7,23 (m, 1H), 7,17 7,12 (m, 1H), 5,72-5,67 (m, 1H), 5,61-5,53 (m, 1H), 5,45 (br s, 1H), 5,19-5,10 (m, 1H), 2,27 (br s, 1H), 1,70 (d, J = 6,4 Hz,<6>H).
Ejemplo<6 6>. (S)-N-(2-Cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(5-(h¡drox¡met¡l)-1-met¡l-1H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0418]
[0419]Paso A. 3-bromo- Una mezcla de 3-bromo-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carbox¡lato de met¡lo (500 mg, 2,4 mmol) y K<2>CO<3>(671 mg, 4,9 mmol) en acetona (2 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 m¡nutos bajo el N<2>. A la mezcla se le añad¡ó MeI (516 mg, 3,6 mmol) en acetona (1 ml). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 4 horas. La reacc¡ón se detuvo med¡ante la ad¡c¡ón de una soluc¡ón acuosa saturada de NH<4>CL La capa orgán¡ca se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. El extracto orgán¡co comb¡nado se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se f¡ltró y se concentró al vacío. El producto bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc al 0-10%en éter de petróleo) para dar el compuesto del título en forma de un polvo amarillo. MS (ESI): masa calculada para C<5>H<6>BrN<3>O<2>, 219,0; m/z encontrado, 222,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 4,24 (s, 3 H), 4,02 (s, 3 H).
[0420]Paso B. (3-Bromo-1-met¡l-1H-1,2.4-tr¡azol-5-¡l)metanol. A una mezcla de 3-bromo-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de metilo (250 mg, 1,1 mmol) en EtOH (15 ml) a 0 °C se añadió NaBH<4>(52 mg, 1,3 mmol) y CaCh (76 mg, 0,68 mmol) en atmósfera de N<2>. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se concentró hasta sequedad. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. MS (ESI): masa calculada para C<4>H<6>BrN<3>O, 191,0; m/z encontrado, 192,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 4,76 (d, J=6,6 Hz, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 3,56 (t, J=6,0 Hz, 1 H).
[0421]Paso C. (S)-N-(2-Cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(5-(h¡drox¡met¡l)-1-met¡l-1H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)-2-((1.1.1-trifluoropropan^-iDoxQbenzamida. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, Paso E, sin embargo, usando (3-bromo-1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-¡l)metanol (50 mg, 0,25 mmol) como haluro de arilo y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (Intermedio 1) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<16>C F<5>N<4>O<3>, 490,1; m/z encontrado, 491,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>ppm 10,05 (s, 1 H), 7,83 (d,J=5,8 Hz, 1 H), 7,31-7,53 (m, 4 H), 5,71 (t,J=5,8 Hz, 1 H), 5,31-5,45 (m, 1 H), 4,69 (d, J = 5,8 Hz, 2 H), 3,97 (s, 3 H), 1,46 (d, J = 6,3 Hz, 3 H); RMN 19F (376 MHz, DMSOd6)<6>ppm-77,01 (s, 3 F), -115,41 (br s, 1 F), -119,45 (s, 1 F).
Ejemplo 67: (S)-N-(2-Cloro-6-fluorofen¡l)-6'-c¡cloprop¡l-3-fluoro-6-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)-[2.3'-b¡p¡r¡d¡na1-5-carboxamida.
[0422]
[0423]Paso A. 2-cloro-5-fluoro-6-(met¡lt¡o)n¡cot¡nato de isopropilo. A una solución de 2,6-d¡cloro-5-fluoron¡cot¡nato de isopropilo (preparado como se describe en el documento WO2016/97862, 2016, A2; 5 g, 19,8 mmol) en 40 ml de THF se añadió una solución de tiometóxido de sodio (1,39 g, 19,8 mmol) en 10 ml de THF a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron hasta sequedad bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía (SiO<2>, heptano/acetato de etilo = 100/0 a heptano/acetato de etilo = 40/60). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título (5,56 g, cuantitativo). MS (ESI): masa calculada para C<10>H<11>CFNO<2>S, 263,0; m/z encontrado, 264,0 [M+H]+.
[0424]Paso B. (S)-5-fluoro-6-(met¡lt¡o)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)n¡cot¡nato de isopropilo. En un tubo sellado, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 2-cloro-5-fluoro-6-(met¡lt¡o)n¡cot¡nato de isopropilo (1,28 g, 4,85 mmol), (S)-1,1,1-trifluoro-2-propanol (1,00 g, 8,74 mmol) y Cs<2>CO<3>(4,74 g, 14,6 mmol) en tolueno (25,6 ml, 240,9 mmol) y luego metanosulfonato^-diciclohexilfosfino^'^'^'-tri-i Se añad¡ó-prop¡l-1,1'-b¡fen¡l)(2'-am¡no-1,1'-b¡fen¡l-2-il)paladio (II) (82,2 mg, 0,097 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante la noche, se hidrolizó con H<2>O y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con H<2>O, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (SO<2>, heptano/acetato de etilo = 100 a heptano/acetato de etilo = 60-40). Se recogieron las fracciones y se evaporó el disolvente hasta sequedad para dar el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C<13>H<15>F<4>NO<3>S, 341,1; m/z encontrado, 342,0 [M+H]+.
[0425]Paso C. (S)-6'-c¡cloprop¡l-3-fluoro-6-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡-[2.3'-b¡p¡r¡d¡na1-5-carbox¡lato de isopropilo. En un vial para microondas con una barra agitadora se añadió tetraquis^rifenilfosfina^aladio^) (72,3 mg, 0,063 mmol) a una solución de isopropil (S)-5-fluoro-6-(met¡lt¡o)-2-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)n¡cot¡nato (213,5 mg, 0,63 mmol), éster de pinacol del ácido 6-c¡cloprop¡l-3-p¡r¡d¡n¡lborón¡co (230 mg, 0,94 mmol) y 3-metilsalicilato de cobre (I) (402,9 mg, 1,88 mmol) en THF (5 ml) que se lavó con argón durante 10 min. A continuación, se desgasificó la mezcla de reacción y se burbujeó nuevamente con argón durante 5 minutos más. A continuación, la mezcla se calentó en un microondas a 100°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se hidrolizó con H<2>O y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con H<2>O, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SO<2>, heptano/acetato de etilo = 100 a heptano/acetato de etilo = 60-40). Se recogieron las fracciones y se evaporó el disolvente hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<20>F<4>N<2>O<3>, 412,1; m/z encontrado, 413,1 [M+H]+.
[0426]Paso D. (S)-N-(2-Cloro-6-fluorofen¡l)-6'-c¡cloprop¡l-3-fluoro-6-(1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)-[2,3'-b¡p¡r¡d¡na1-5-carboxamida. A una solución de 2-cloro-6-fluoroanilina (46,6 mg, 0,32 mmol) en 0,2 ml de (DCM) se le añadió trimetilaluminio 2 N en tolueno (160 ml, 0,32 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 20 min. Una solución de (S)-6'-ciclopropil-3-fluoro-6-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)-[2,3'-bipiridina1-5-carboxilato de isopropilo (44 mg, 0,107 mmol) en 0,4 ml de (DCM) y esta mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 2,5 h. La reacción se enfrió a 0°C y se añadieron lentamente unas gotas de MeOH (formas de emulsión) y se añadió lentamente HCl 1 N. La mezcla se diluyó en EtOAc y se lavó con salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa (Phenomenex Gemini-NX, C<18>, 150 x 30 mm, 5 pm; 30 mL/min; Tampón A: NH<4>OH 20 mM/agua Tampón B: MeCN; gradiente: B al 20 % durante 2 min y luego gradiente lineal hasta 80 % B durante 10 min y mantener al 80 % B). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente hasta sequedad para dar el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<17>C F<5>N<3>O<2>, 497,1; m/z encontrado, 498,1 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CLOROFORMO-d)<8>ppm 9,18 (br d, J=10,76 Hz, 2 H) 8,48 (d, J=10,76 Hz, 1 H) 8,21 (dd, J=8,31, 0,98 Hz, 1 H) 7,30 (s, 2 H) 7,10-7,21 (m, 1 H) 5,97-6,21 (m, 1 H) 1,69 (d, J=6,85 Hz, 4 H) 1,02-1,16 (m, 4 H).
Ejemplo<6 8>. (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-3-fluoro-6'-met¡l-6-(1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)-[2.3'-b¡p¡r¡d¡na1-5-carboxam¡da.
[0427]
[0428]El compuesto del título se preparó según los procedimientos representativos del Ejemplo 67, Paso CD, excepto que se sustituyó el éster de pinacol del ácido 6-ciclopropil-3-piridinilborónico por ácido 6-metilpiridin-3-borónico. MS (ESl): masa calculada para C<21>H<15>C F<5>N<3>O<2>, 471,1; m/z encontrado, 472,0 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CLOROFORMO-d)<8>ppm 9,19 (s, 2 H) 8,50 (d, J=10,76 Hz, 1 H) 8,15-8,30 (m, 1 H) 7,28-7,35 (m, 2 H) 7,15 (s, 1 H) 6,09 (s, 1 H) 2,66 (s, 3 H) 1,70 (d, J=6,85 Hz, 3 H).
Ejemplo_______ 69._______ (S)-4-(6-Amino-5-metilpiridin-2-il)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-2-(1,1,1-trifluoropropan-2-¡lo)oxi)benzam¡da.
[0429]
[0430]El compuesto del titulo se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, Paso E, pero usando 6-bromo-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-amina como haluro de arilo y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzamida (Intermedio 1) como el boronato. MS (ESl): masa calculada para C<22>H<17>C F<5>N<3>O<2>, 485,1; m/z encontrado, 486,1 [M+H]+. RMN<1>H (CLOROFORMO-d, 400 MHz)<8>9,15 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J=12,2 Hz), 7,82 (d, 1H, J=5,9 Hz), 7,40 (d, 1H, J= 7,3 Hz), 7,3-7,3 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 1H), 7,13 (t, 1H,J=8,7 Hz), 5,09 (spt, 1H, J=6,2 Hz), 4,55 (br s, 2H), 2,2-2,2 (m, 3H), 1,6-1,7 (m, 3H).
Ejemplo_____ 70_____ (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(3-oxo-3.4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[3.2-b1[1,41oxaz¡n-6-¡l)-2-(1.1.1-tr¡fluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0431]
[0432]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. Paso E. s¡n embargo. usando<6>-bromo-2Hp¡r¡do[3,2-b][1,4]oxaz¡n-3(4H)-ona como haluro de ar¡lo y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(4.4.5. 5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (Intermed¡o 1) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<15>ClF<5>NaO<4>.527.1; m/z encontrado. 528 [M+H]+. RMN 1H (CLOROFORMO-d. 400 MHz)<8>8.05 (br d.
1H.J=11.7 Hz). 7.81 (br d. 1H.J=5.9 Hz). 7.65 (br d. 1H.J=8.3 Hz). 7.2-7.4 (m. 4H). 7.1-7.2 (m. 1H). 5.1-5.2 (m. 1H).
4.73 (s. 2H). 1.68 (br d.<3>H.J=6.4 Hz).
Ejemplo 71. (S)-N-(2-Cloro-6-fluorofen¡l)-4-(2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-6-¡l)-5-fluoro-2-(1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0433]
[0434]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. Paso E. s¡n embargo. usando 6-cloro-2.3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[2.3-b]p¡r¡d¡na para 2-bromo-p¡raz¡na como haluro de ar¡lo y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (Intermed¡o 1) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<17>ClF<5>NaO<2>.497.1; m/z encontrado. 498.1 [M+H]+. RMN 1H (CLOROFORMOd. 400 MHz)<8>9.15 (s. 1H). 8.07 (d. 1H.J=11.7 Hz). 7.78 (d. 1H. J=5.4 Hz). 7.36 (d. 1H. J=7.3 Hz). 7.3-7.3 (m. 1H). 7.2-7.3 (m. 2H).
7.13 (s. 1H). 5.10 (td. 1H. J=6.3. 12.3 Hz). 4.64 (br s. 1H). 3.69 (t.<2>H. J=8.3 Hz). 3.14 (t.<2>H. J=8.3 Hz). 1.65 (br d.<3>H. J=6.4 Hz).
Ejemplo 72: (S)-N-(2-Cloro-6-fluorofen¡l)-4-(5-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)-5-fluoro-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡lo)ox¡)benzam¡da.
[0435]
[0436]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. Paso E. s¡n embargo. usando 2-bromo-5-clorop¡r¡d¡na como haluro de ar¡lo y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (Intermed¡o 1) como el boronato. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<1>aCl<2>FaN<2>O<2>.490.3; m/z encontrado. 491.1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz. CDCla)<8>= 9.14 (s. 1 H) 8.69 (d. J=1.96 Hz.
1 H) 8,14 (d, J=12,23 Hz, 1 H) 7,95 (d, J=8,31 Hz, 1 H) 7,88 (d, J=5,87 Hz, 1 H) 7,80 (dd, J=8,31, 2,45 Hz, 1 H) 7,28-7,32 (m, 1 H) 7,24 (br s, 1 H) 7,14 (br t, J=8,80 Hz, 2 H) 5,07-5,18 (m, 1 H) 1,69 (d, J=6,36 Hz, 3 H).
Ejemplo 73: (S)-N-(2-Cloro-4-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(5-cloro-6-(h¡drox¡met¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-5-fluoro-2-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-il)oxi)benzam¡da.
[0437]
[0438]Paso A. (6-Bromo-3-cloropvr¡d¡n-2-¡l)metanol. Se añad¡ó boroh¡druro de l¡t¡o (35 mg, 1,6 mmol) a una soluc¡ón de 6-bromo-3-clorop¡col¡nato de met¡lo (100 mg, 0,4 mmol) en THF (2,5 ml) a 0 °C y la mezcla de reacc¡ón se agitó a 0 °C. durante 45 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de agua y luego de NaOH acuoso 3 M. Se añad¡ó DCM y la suspens¡ón se f¡ltró sobre Cel¡te®. La capa orgán¡ca se secó sobre MgSO<4>, se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C<6>HsBrClNO, 220,9; m/z encontrado, 222,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3)<8>= 7,54 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,40 (d, J=8,31 Hz, 1 H) 4,79 (d, J=4,89 Hz, 2 H) 3,72 (t, J=5,14Hz, 1H).
[0439]Paso B. (S)-N-(2-Cloro-4-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(5-cloro-6-(h¡drox¡met¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-5-fluoro-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da. El compuesto del título se preparó según el proced¡m¡ento representativo del Ejemplo 31, Pasos A-B, excepto que se sust¡tuyó 2-bromo-5-met¡lp¡r¡d¡na por (6-bromo-3-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)metanol. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<17>Cl<2>F<4>NaO<3>, 517,1; m/z encontrado, 518,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3)<8>= 9,21 (s, 1 H) 8,22-8,24 (m, 1 H) 8,11-8,17 (m, 1 H) 7,86 (d, J=4,89 Hz, 2 H) 7,73-7,78 (m, 1 H) 7,20 (s, 1 H) 5,07 (t, J=6,11 Hz, 1 H) 4,91 (d, J=4,40 Hz, 2 H) 4,14-4,19 (m, 1 H) 2,36 (s, 3H) 1,72 (d, J=6,36 Hz, 4H).
Ejemplo 74: (S)-N-(5-Cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(5-cloro-6-(h¡drox¡met¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-5-fluoro-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0440]
[0441]El compuesto del título se preparó según el proced¡m¡ento representativo del Ejemplo 31, Paso A-B, excepto que se sust¡tuyó (6-bromo-3-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)metanol (Ejemplo 73, Paso A) por 2-bromo-5-met¡lp¡r¡d¡na y 3-cloro-5-met¡l-1H-p¡razol-4-am¡na para 2-cloro-4-met¡lp¡r¡d¡n-3-am¡na. Ms (ESI): masa calculada para C<20>H<16>ChF<4>N<4>O<3>, 506,1; m/z encontrado, 507,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 = 9,72 (br d, J=3,42 Hz, 1 H) 8,80 (s, 1 H) 8,12 (d, J=11,74 Hz, 1 H) 7,78-7,92 (m, 2 H) 7,74 (d, J=5,87 Hz, 1 H) 4,96-5,14 (m, 1 H) 4,91 (d, J=4,89 Hz, 2 H) 4,18 (t, J=4,65 Hz, 1 H) 2,33 (s, 3H) 1,70 (d, J=6,36 Hz, 4H).
Ejemplo 75: (S)-4-(5-Cloro-6-(h¡drox¡met¡l)p¡r¡d¡n-2-il)-N-(3-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-il)oxi)benzam¡da.
[0442]
[0443]El compuesto del título se preparó según el proced¡m¡ento representativo del Ejemplo 31. Paso A-B. excepto que se sust¡tuyó (6-bromo-3-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)metanol (Ejemplo 73. Paso A) para 2-bromo-5-met¡lp¡r¡d¡na y 3-ciclopropil-1H-p¡razol-4-am¡na para 2-cloro-4-met¡lp¡r¡d¡n-3-am¡na. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<1>gClF<4>N<4>O<3>. 498.1; m/z encontrado. 499.0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz. CDCla)<8>= 9.31 (s. 1 H) 8.26 (s. 1 H) 8.12 (d. J=11.74 Hz. 1 H) 7.85 (d. J=6.36 Hz. 2 H) 7.76 (d. J=5.87 Hz. 1 H) 4.94-5.04 (m. 1 H) 4.91 (s. 2 H) 4.10-4.28 (m. 1 H) 1.67 (d. J=6.36 Hz. 5 H) 0.98 (br d. J=7.83 Hz. 2 H) 0.89 (br d. J=4.89 Hz. 2 H).
Ejemplo 76: (S)-4-(5-Cloro-6-(h¡drox¡met¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-5-fluoro-N-(2-metox¡-3.5-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0444]
[0445]Paso A. (S)-4-Bromo-5-fluoro-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo. A una soluc¡ón de 4-bromo-2.5-d¡fluorobenzon¡tr¡lo (20 g. 91.7 mmol) y K<2>CO<3>(36.8 g. 266.1 mmol) en DMF (240 ml) se añad¡ó gota a gota (S)-1.1.1-tr¡fluoro-2-propanol (9.1 ml. 100.9 mmol) en DMF (10 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura amb¡ente durante 15 horas. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en H<2>O (300 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La fase orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera. se secó sobre MgSO<4>. se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía flash en columna (S¡O<2>. heptano/acetato de et¡lo = 100/0 a 70/30) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do blanco. MS (ESI): masa calculada para C ^ ^ B ^ N O . 216.9; m/z encontrado. RMN<1>H (400 MHz. DMSO-d<6>)<8>= 7.34-7.41 (m. 1 H) 7.24-7.30 (m. 1 H) 4.60-4.72 (m. 1 H) 1.61 (d. J=6.36 Hz. 3 H.
[0446]Paso B. Ác¡do (S)-4-Bromo-5-fluoro-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzo¡co. A una soluc¡ón de (S)-4-bromo-5-fluoro-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzonitr¡lo (20.1 g. 63.8 mmol) en EtOH (100 ml) se le añad¡ó gota a gota una soluc¡ón de NaOH (9.45 g. 236.2 mmol) en agua (150 ml) a 0 °C. La mezcla se calentó a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de una soluc¡ón de HCl 2 N (100 mL x 2) a 0 °C y luego se extrajo con DCM. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera. se secaron sobre MgSO<4>. se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía flash en columna (S¡O<2>. heptano/acetato de et¡lo = 100/0 a 40/60) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do blanco. MS (ESI): masa calculada para C ^H /B ^N O a.
230.0; m/z encontrado. 230.9 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz. DMSO-d<6>)<8>= 7.81-7.88 (m. 1 H) 7.29 (d. J=5.38 Hz. 1 H) 4.69 4.81 (m. 1 H) 1.61 (d. J=6.36 Hz. 3H).
[0447]Paso C. Ác¡do (S)-5-fluoro-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzo¡co. Se añad¡ó Pd(dppf)Cl<2>sólido (299.3 mg. 0.362 mmol) a una soluc¡ón de (S)-4-bromo-5-fluoro-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzo¡co. ác¡do (2.4 g. 7.25 mmol). b¡s(p¡nacolato)d¡boro (2.76 g. 10.87 mmol). acetato de potas¡o (2.13 g. 21.75 mmol) en 1.4-d¡oxano (50 ml). La mezcla se desgas¡f¡có burbujeando n¡trógeno durante 15 m¡nutos y se calentó a 80°C durante 24 horas. La mezcla de reacc¡ón se dejó enfr¡ar hasta temperatura amb¡ente. Se añad¡eron agua y AcOEt. La capa orgán¡ca se separó. se lavó con NaHCO<3>saturado. se secó sobre MgSO<4>. se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El producto bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (heptano/acetato de etilo = 100/0 a heptano/acetato de etilo = 40/60) para dar el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C<16>H<19>BF<4>O<5>.378.13; m/z encontrado. 297.1 [M+H<3>O+-pinacol]+. RMN<1>H (400 MHz. DMSO-d<6>)<8>= 7.75 (br d. J=8.80 Hz. 1 H) 7.37 (br d. J=3.42 Hz. 1 H) 4.74-5.01 (m. 1 H) 1.60 (br d. J=6.36 Hz. 3 H) 1.38 (s. 13 H).
[0448]Paso D. (S)-5-fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-dioxaborolan-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l) oxv)cloruro de benzoílo. Una soluc¡ón de ác¡do (S)-5-fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-dioxaborolan-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-
¡l)ox¡)benzo¡co (610 mg. 1.613 mmol) en SOCl<2>(1.5 ml) se agitó y se somet¡ó a reflujo a 80 °C durante<6>horas. La mezcla se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente y se concentró al vacío. El res¡duo como ace¡te ¡ncoloro se usó como tal para el s¡gu¡ente paso s¡n pur¡f¡cac¡ón.
[0449]Paso E. Ác¡do (S)-(2-fluoro-4-((2-metox¡-3.5-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)carbamo¡l)-5-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)borón¡co. Una soluc¡ón de (S)-5-fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2 Cloruro de-¡l)ox¡)benzoílo (639 mg. 1.611 mmol). 2-metox¡-3.5-d¡met¡l-p¡r¡d¡n-4-am¡na (294 mg. 1.934 mmol). Et<3>N (336 ml.
2.417 mmol) en DCM (2 ml) se calentó a 60 °C durante 1 h 30 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se dejó enfr¡ar hasta temperatura amb¡ente. Se añad¡eron agua y DCM. La capa orgán¡ca se separó. se lavó con NaHCO<3>saturado. se secó sobre MgSO<4>. se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El producto bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (heptano/acetato de etilo = 100/0 a heptano/acetato de etilo = 0/100). para dar el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C<18>H<19>BF<4>N<2>O<5>.430.1; m/z encontrado. 431.1 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz. DMSO-d<6>)<8>= 7.84-7.94 (m. 1 H) 7.57 (s. 1 H) 4.86-5.11 (m. 1 H) 4.11 (br s. 2 H) 3.96 (s. 2 H) 3.91 (s. 3 H) 2.15 (s. 3 H) 2.11 (s. 2 H) 2.05 (s. 3 H) 2.01 (s. 3 H) 1.81 (br dd. J=15.90. 12.47 Hz. 3 H) 1.64 (br d. J=6.36 Hz. 2 H).
[0450]Paso_____ F._____ (S)-4-(5-Cloro-6-(h¡drox¡met¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-5-fluoro-N-(2-metox¡-3.5-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. Paso E. s¡n embargo. usando (6-bromo-3-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)metanol (Ejemplo 73. Paso A) como haluro de ar¡lo y ác¡do (S)-(2-fluoro-4-((2-metox¡-3.5-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)carbamo¡l)-5-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)borón¡co como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<24>H<22>C F<4>N<3>O<4>. 527.1; m/z encontrado. 528.2 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz. CDCl<3>)<8>= 8.95 (s. 1 H) 8.16 (d. J=11.74 Hz. 1 H) 7.92 (s. 1 H) 7.86 (d. J=5.87 Hz. 2 H) 7.74 (d. J=5.38 Hz. 1 H) 4.98-5.13 (m. 1 H) 4.91 (d. J=4.40 Hz.
2 H) 4.18 (t. J=4.65 Hz. 1 H) 3.97 (s. 3 H) 2.17 (s. 3 H) 2.10-2.15 (m. 3 H) 1.68 (d. J=6.36 Hz. 3 H).
Ejemplo 77: (S)-4-(5-Cloro-6-(h¡drox¡met¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-5-fluoro-N-(o-tol¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0451]
[0452]Paso A._____(S)-5-fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-N-(o-tol¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da. Una mezcla de (S)-5-fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1.1.1-trifluoropropan-2-ác¡do ¡l)ox¡)benzo¡co (Ejemplo 76. Paso C. 1.06 g. 2.803 mmol). o-tolu¡d¡na (358 ml. 3.364 mmol). HATU (1.12 g. 3.084 mmol). Et3N (1.17 ml. 8.41 mmol) en Se ag¡tó DCM<( 6>ml) a temperatura amb¡ente durante 4 horas. Se añad¡ó agua y la mezcla de reacc¡ón se extrajo con DCM. La capa orgán¡ca se decantó. se lavó con agua. se secó sobre MgSO<4>. se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El producto bruto se pur¡f¡có med¡ante preparac¡ón (heptano/acetato de etilo = 80/20 a heptano/acetato de etilo = 50/50) para dar el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<26>BF<4>NO<4>.467.2; m/z encontrado. 386.0 [M+H<3>0+-p¡nacol]+. RMN 1H (400 MHz. CDCl3)<8>= 8.92-9.20 (m. 1 H) 7.92 (s. 2 H) 7.36 (d. J=3.91 Hz. 1 H) 7.22-7.26 (m. 2 H) 7.13 (s. 1 H) 4.81-5.06 (m. 1 H) 2.31 (s. 3 H) 1.60 (d. J=6.36 Hz. 3 H) 1.39 (s. 12 H).
[0453]Paso B. (S)-4-(5-Cloro-6-(h¡drox¡met¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-5-fluoro-N-(o-tol¡l)-2-((1.1.1-trifluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. Paso E. sin embargo. usando (6-bromo-3-cloropiridin-2-¡l)metanol (Ejemplo 73. Paso A) como haluro de arilo y (S)-5-fluoro-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-N-(otolil)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l))oxi)benzam¡da como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<1>gClF<4>N<2>O<3>.482.1; m/z encontrado. 483.1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz. CDCl3)<8>= 9.11 (s. 1 H) 8.13 (d. J=11.74 Hz. 1 H) 7.92 (d. J=7.83 Hz.
1 H) 7.85 (d. J=6.85 Hz. 2 H) 7.76 (d. J=5.87 Hz. 1 H) 7.27-7.31 (m. 1 H) 7.25 (br s. 1 H) 7.13-7.19 (m. 1 H) 4.98 (dt. J=12.47. 5.99 Hz. 1 H) 4.91 (d. J=4.40 Hz. 2 H) 4.19 (t. J=4.65 Hz. 1 H) 2.33 (s. 3 H) 1.66 (d. J=6.36 Hz. 3 H).
Ejemplo______ 78: (S)-4-(5-Cloro-6-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-5-fluoro-N-(o-tol¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0454]
[0455]Paso A: 2-(6-Bromo-3-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)propan-2-ol. Se añad¡ó gota a gota bromuro de met¡lmagnes¡o 3 M en E<2>tO (665 ml. 2 mmol) a una soluc¡ón de 6-bromo-3-clorop¡col¡nato de met¡lo (200 mg. 0.8 mmol) en THF<( 6>ml) en n¡trógeno a -78°C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 1 hora a -78 °C y luego se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante el f¡n de semana. La mezcla de reacc¡ón se diluyó cu¡dadosamente con soluc¡ón de EtOAc y NH<4>Cl en agua y h¡elo. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo una vez más con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron una vez con salmuera. se secaron sobre MgSO<4>. se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El producto bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (heptano/acetato de etilo = 80/20 a heptano/acetato de et¡lo = 50/50) para dar el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C<8>HgBrClNO. 248.9; m/z encontrado. 249.9 [M+H]+. RMn<1>H (400 MHz. CDCl<3>)<8>= 7.57 (d. J=8.31 Hz. 1 H) 7.38 (d. J=8.31 Hz. 1 H) 1.68 (s. 5 H) 1.60 (s. 2 H).
[0456]Paso B: (S)-4-(5-Cloro-6-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-5-fluoro-N-(o-tol¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. Paso E. s¡n embargo. usando 2-(6-bromo-3-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)propan-2-ol como haluro de ar¡lo y (S)-5-fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-N-(otol¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (Ejemplo 77. Paso A) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<25>H<23>ClF<4>N<2>O<3>.510.1; m/z encontrado. 511.1 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz. CDCh)<8>= 9.11 (s. 1 H) 8.13 (d. J=11.74 Hz.
1 H) 7.91 (d. J=7.83 Hz. 1 H) 7.87 (s. 2 H) 7.72 (d. J=5.87 Hz. 1 H) 7.28 (br s. 1 H) 7.25 (br s. 1 H) 7.16 (d. J=7.34 Hz. 1 H) 4.91-5.06 (m. 1 H) 2.33 (s. 3 H) 1.77 (s.<6>H) 1.66 (d. J=6.36 Hz. 3 H).
Ejemplo______ 79______ (S)-N-(5-Cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-4-(5.6.7.8-tetrah¡dro-1.8-naft¡r¡d¡n-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0457]
[0458]Paso______ A.______ (S)-(4-((5-Cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡ ác¡do)fen¡l)borón¡co. A una soluc¡ón de (S)-5-fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-Se añad¡ó ác¡do 2-¡l)ox¡)benzo¡co (Ejemplo 76. Paso C. 1.46 g. 3.86 mmol) y TEA (805 ml. 5.8 mmol) en DMF (3.65 ml) enfr¡ado a 0 °C HATU (1.76 g. 4.63 mmol).) y la reacc¡ón se ag¡tó durante 5 m¡n a 0 °C. Se añad¡ó una soluc¡ón de 5-cloro-3-met¡l-4-am¡no-1H-p¡razol (Ejemplo 62. Paso A. 559 mg. 4.25 mmol) en DMF (2 ml) y la mezcla de reacc¡ón se agitó a 0 °C durante 1.5 h. La reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC prep. (MÉTODO D) para dar el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C<14>H<13>BClF<4>N<3>O<4>. 409.0; m/z encontrado. 410.0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz. CDCh)<8>= 9.36 (s. 1 H) 7.41 (d. J=4.40 Hz. 1 H) 7.24 (d. J=8.80 Hz. 1 H) 5.10-5.34 (m. 1 H) 2.14 (s. 4 H) 1.45 (d. J=6.36 Hz. 4 H) 1.33 (s. 2 H).
[0459]Paso B. (S)-7-(4-((5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)-3.4-d¡h¡dro-1.8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carbox¡lato de terc-but¡lo. El compuesto del título se preparó de manera análoga Vayamos al Ejemplo 1. Paso E. s¡n embargo. usando 7-bromo-1.2.3.4-tetrah¡dro-1.8-naft¡r¡dr¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo como haluro de ar¡lo y ác¡do (S)-(4-((5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)borón¡co como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<27>H<2>sClF<4>N<5>O<4>.597.1; m/z encontrado. 598.2 [M+H]+.
[0460]Paso C. (S)-N-(5-Cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-4-(5.6.7.8-tetrah¡dro-1.8-naft¡r¡d¡n-2-¡lo)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da. Se añad¡ó TFA (800 pl) a una soluc¡ón de terc-butílo (S)-7-(4-((5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)-3.4-d¡h¡dro-1.8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carbox¡lato (60 mg.
0.1 mmol) en DCM (800 ml). La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 4 horas. La reacc¡ón se concentró. se d¡solv¡ó en DCM (4 ml) y se lavó con NaOH 1 N (4 ml). Las capas orgán¡cas se secaron sobre MgSO<4>. se f¡ltraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (MÉTODO D) para dar el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<20>C F<4>N<5>O<2>, 497,1; m/z encontrado, 498,1 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, DMSO)<8>= 12,80-13,14 (m, 1 H) 9,48 (s, 1 H) 7,68 (d, J=5,87 Hz, 1 H) 7,53 (br d, J=10,27 Hz, 1 H) 6,98 (br d, J=6,36 Hz, 1 H) 5,27-5,37 (m, 1 H) 2,78 (br d, J=5,38 Hz, 2 H) 2,15 (s, 3 H) 1,81-1,88 (m, 2 H) 1,48 (d, J=6,36 Hz, 3 H).
Ejemplo 80: 4-(5-Cloro-6-(1-h¡drox¡et¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-5-fluoro-N-(o-tol¡l)-2-(((S)-1.1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0461]
[0462]Paso A: 1-(6-Bromo-3-cloropir¡d¡n-2-¡l)etan-1-ol. Se añadió NaBH<4>(77,4 mg, 2,047 mmol) a una solución de 1-(6-bromo-3-cloropiridin-2-il)etan-1-ona (240 mg, 1,024 mmol) en MeOH (5 ml) a 0° C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y se concentró y el residuo se recogió en DCM y se lavó con H<2>O y salmuera, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para CyHyBrClNO, 234,9; m/z encontrado, 235,9 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CDCla)<8>= 7,53 (d, J=8,31 Hz, 1 H) 7,37 (d, J=8,31 Hz, 1 H) 5,05-5,19 (m, 1 H) 3,80 (d, J=8,80 Hz, 1 H) 1,47 (d, J=6,85 Hz, 4 H).
[0463]Paso B: 4-(5-Cloro-6-(1-h¡drox¡et¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-5-fluoro-N-(o-tol¡l)-2-(((S)-1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, Paso E, sin embargo, usando 1-(6-bromo-3-cloropiridin-2-il)etan-1-ol como haluro de arilo y (S)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-N-(o-tolil)-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzamida (Ejemplo 77, Paso A) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<24>H<21>C F<4>N<2>O<3>, 496,1; m/z encontrado, 497,1 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CDCla)<8>= 9,11 (br s, 1 H) 8,12 (d, J=11,74 Hz, 1 H) 7,92 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,83 (s, 2 H) 7,75 (t, J=5,14 Hz, 1 H) 7,27-7,31 (m, 1 H) 7,12-7,20 (m, 1 H) 5,15-5,32 (m, 1 H) 4,97 (td, J=6,11, 2,93 Hz, 1 H) 4,32 (dd, J=7,83, 3,91 Hz, 1 H) 2,33 (s, 3 H) 1,66 (dd, J=6,36, 3,91 Hz, 3 H) 1,56 (d, J=6,36 Hz, 3 H).
Ejemplo 81: (S)-4-(6-Acetam¡do-5-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-il)oxi)benzam¡da.
[0464]
[0465]Paso A: N-(6-Bromo-3-metilp¡r¡d¡n-2-¡l)acetam¡da. A una solución de 6-bromo-3-metilpiridin-2-amina (120 mg, 0,642 mmol) en HOAc (900 ml) a 0°C se le añadió Ac2O (64 ml). La solución se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó a 45°C durante 7 h. La mezcla bruta se diluyó con EtOAc y agua, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (heptano/acetato de etilo = 100/0 a heptano/acetato de etilo = 40/60) para dar el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para CaHgBr^O, 228,0; m/z encontrado, 229,1 [M+H]+.
[0466]Paso______ B______ (S)-4-(6-Acetamido-5-metilpiridin-2-il)-N-(5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)-5-fluoro-2-(11,1,1-trifluoropropan-2-¡l)ox¡)benzamida. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, Paso E, sin embargo, usando N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)acetamida como haluro de arilo y ácido (S)-(4-((5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-2-fluoro-5-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)fenil)borónico (Ejemplo 79, Paso A) como el boronato. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<20>C F<4>N<5>O<3>, 513,1; m/z encontrado, 514,1 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CDCh)<8>= 8,82 (s, 1 H) 8,08 (d, J=11,74 Hz, 1 H) 7,77 (d, J=5,87 Hz, 1 H) 7,73 (d, J=1,47 Hz, 1 H) 7,65-7,69 (m, 1 H) 7,51 (d, J=5,87 Hz, 1 H) 4,98-5,08 (m, 1 H) 2,40 (s, 3 H) 2,35 (s, 3 H). 2,33 (s, 3 H) 1,69 (d, J=6,36 Hz, 4 H).
Ejemplo______82:______(S)-N-(5-Cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-4-(6-h¡drox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-((1,1.1-tr¡fluoropropan-2-il)oxi)benzam¡da.
[0467]
[0468]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, Paso E, s¡n embargo, usando 2-bromo-6-h¡drox¡p¡r¡d¡na como haluro de ar¡lo y ác¡do (S)-(4-((5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)borón¡co (Ejemplo 79, Paso A) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<19>H<15>C F<4>N<4>O<3>, 458,1; m/z encontrado, 459,0 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CDCla)<8>=<8 , 8 6>(s, 1 H) 8,12 (d, J=11,25 Hz, 1 H) 7,64 (d, J=5,38 Hz, 1 H) 7,59 (dd, J=9,05, 7,09 Hz, 1 H) 6,84 (dd, J=7,34, 1,47 Hz, 1 H) 6,51 (d, J=9,29 Hz, 1 H) 5,75 (br d, J=5,87 Hz, 1 H) 2,34 (s, 3 H) 1,73 (d, J=6,36 Hz, 3 H).
Ejemplo 83: (S)-4-(6-Am¡no-4-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-2-(1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0469]
[0470]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, Paso E, s¡n embargo, usando 6-cloro-4-met¡lp¡r¡d¡n-2-am¡na como haluro de ar¡lo y ác¡do (S)-(4-((5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡lo)borón¡co (Ejemplo 79, Paso A) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<18>C F<4>N<5>O<2>, 471,1; m/z encontrado, 472,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, MeOH)<8>= 7,69 (d, J=5,87 Hz, 1 H) 7,62 (d, J=10,76 Hz, 1 H) 6,95 (s, 1 H) 6,45-6,49 (m, 1 H) 5,26 (qu¡n, J=6,36 Hz, 1 H) 2,29 (s, 3 H) 2,25 (s, 3 H) 1,60 (d, J=6,36 Hz, 3 H).
Ejemplo 84: N-(5-Cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-4-(6-(1-h¡drox¡et¡l)-5-met¡lp¡raz¡n-2-¡l)-2-(((S)-1.1.1-tr¡fluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0471]
[0472]Paso A. 6-cloro-3-met¡lp¡raz¡na-2-carbaldehído. Se añad¡ó MnO2 (2,3 g, 26,48 mmol) a una soluc¡ón de (6-cloro-3-met¡lp¡raz¡n-2-¡l)metanol (Ejemplo 101, Paso B, 420 mg, 2,65 mmol) en THF (15 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 50 °C durante la noche. La mezcla se f¡ltró sobre una capa de Cel¡te®. El sól¡do se lavó con DCM (10 ml), el f¡ltrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (430 mg en bruto, 2,75 mmol) en forma de un aceite amarillo<pálido. RMN>1<H (400 MHz, CDCh ) 8 = 10,15 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 2,90 (s, 3H).>
[0473]Paso B. 1-(6-cloro-3-metilp¡raz¡n-2-¡l)etanol. A una solución de 6-doro-3-metilpirazina-2-carbaldehído (430 mg crudo, 2,75 mmol) en THF (21,5 ml) se le añadió MeMgBr (solución 3 M en éter, 0,92 ml, 2,76 mmol) gota a gota a 0 °C. bajo N 2. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 hora. La mezcla se inactivó con sat. ac. NH<4>Cl (3 ml). Se evaporó el THF al vacío. La capa acuosa se extrajo con DCM (5 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash en columna (SiO<2>, elución en gradiente: 0-50 % de éter de petróleo en acetato de etilo) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido. MS (ESI): masa calculada para CzHgCl^O, 172,0; m/z encontrado, 173,0 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz, CDCh)<8>= 8,44 (s, 1H), 5,07-4,98 (m, 1H), 3,56 (d, J=8,5 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H), 1,49 (d, J= 6,5Hz, 3H).
[0474]Paso C. N-(5-Cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-4-(6-(1-h¡drox¡et¡l)-5-met¡lp¡raz¡n-2-¡l)-2-(((S)-1.1.1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzamida. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, Paso E, sin embargo, usando 1-(6-cloro-3-metilpirazin-2-il)etan-1-ol como haluro de arilo y ácido (S)-(4-((5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-2-fluoro-5-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)fenil)borónico (Ejemplo 79, Paso A) como el boronato. Ms (ESI): masa calculada para C<21>H<20>C F<4>N<5>O<3>, 501,1; m/z encontrado, 502,2 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CDCla)<8>= 9,63-9,96 (m, 1 H) 9,03 (d, J=2,45 Hz, 1 H) 8,79 (d, J=1,96 Hz, 1 H) 8,14 (d, J=11,25 Hz, 1 H) 7,72 (dd, J=5,62, 2,20 Hz, 1 H) 5,10-5,28 (m, 1 H) 4,82-5,03 (m, 1 H) 2,67 (s, 3 H) 2,34 (s, 3 H) 1,71 (dd, J=6,36, 2,93 Hz, 3 H) 1,55 (s, 2 H).
Ejemplo_____85_____(S)-N-(5-Cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)-5-fluoro-4-(5-metil-6-(metilsulfonamido)piridin-2-il)-2-((1,1.1-trifluoropropan-<2>-il)oxi)benzamida.
[0475]
[0476]Paso A. N-(6-Bromo-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)metanosulfonam¡da. Se añadió una solución de cloruro de mesilo (25 ml, 0,321 mmol) en DCM (1,2 ml) a una solución de 6-bromo-3-metilpiridin-2-amina (120 mg, 0,642 mmol) en DCM (2,4 ml) y piridina. (2,4 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0 °C, luego se calentó a 40 °C durante 3 horas y se añadió cloruro de mesilo (12 ml). La mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (heptano/acetato de etilo = 100/0 a heptano/acetato de etilo = 40/60) para dar el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para CyH<9>BrN<2>O<2>S, 263,9; m/z encontrado, 264,9 [M+H]+.
[0477]Paso B. (S)-N-(5-Cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-4-(5-met¡l-6-(met¡lsulfonam¡do)p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-(1.1.1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzamida. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, Paso E, sin embargo, usando N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)metanosulfonamida, el haluro de arilo y ácido (S)-(4-((5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-2-fluoro-5-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)fenil)borónico (Ejemplo 79, Paso A) como el boronato. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<20>C F<4>N<5>O<4>S, 549,1; m/z encontrado, 550,0 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, DMSO)<8>= 12,86 (s, 1 H) 10,09 (br s, 1 H) 9,48 (s, 1 H) 7,79-7,85 (m, 1 H) 7,67-7,75 (m, 1 H) 7,51-7,54 (m, 1 H) 7,50 (s, 1 H) 5,17-5,26 (m, 1 H) 3,41 (s, 5 H) 2,27 (s, 3 H) 2,16 (s, 3 H) 1,51 (d, J=6,36Hz, 3H).
Ejemplo 86: (S)-4-(6-Am¡no-5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0478]
[0479]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. Paso E. s¡n embargo. usando 6-bromo-3-fluorop¡r¡d¡n-2-am¡na como haluro de ar¡lo y ác¡do (S)-(4-((5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)borón¡co (Ejemplo 79. Paso A) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<19>H<15>C F<5>N<5>O<2>.475.1; m/z encontrado. 476.1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz. DMSO)<8>= 9.53 (s. 1 H) 8.57 (br d. J=0.98 Hz.
1 H) 7.73 (d. J=5.87 Hz. 1 H) 7.57 (d. J=10.27 Hz. 1 H) 7.22 (d. J=7.34 Hz. 1 H) 5.28-5.42 (m. 1 H) 2.16 (s. 3 H) 1.48 (d. J=6.36 Hz. 3 H).
Ejemplo_____ 87_____ (S)-N-(5-Cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-4-(5-(h¡drox¡met¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0480]
[0481]Paso A. 3-bromo-1-met¡l-7H-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo. Una mezcla de 3-bromo-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo(3.2g. 15.6 mmol) y K<2>CO<3>(4.3 g. 31.1 mmol) en acetona (45 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 m¡nutos en una atmósfera de N<2>. A la mezcla de reacc¡ón se añad¡ó Mel (2.7 g. 19.02 mmol) en acetona (2.7 ml). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 12 horas. La mezcla se f¡ltró. La torta del f¡ltro se lavó con acetato de etilo (50 ml x 3). El f¡ltrado se concentró al vacío. El producto bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (S¡O<2>. eluyente: acetato de etilo al<0 - 2>% en éter de petróleo) para dar el compuesto del título en forma de cr¡stales ¡ncoloros. MS (ESI): masa calculada para C<6>HyBrN<2>O<2>.218.0; m/z encontrado. 219.0 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz. CDCla)<8>= 6.82 (s. 1H). 4.16 (s. 3H). 3.90 (s. 3H).
[0482]Paso B. (3-Bromo-1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)metanol. Se añad¡eron NaBH<4>(111 mg. 2.93 mmol) y CaCh (162 mg.
1.46 mmol) a la mezcla de 3-bromo-1-met¡l-1H-p/razo/-5-carbox¡lato de met¡lo (534 mg. 2.44 mmol) en EtOH<( 8>ml) a 0 °C en atmósfera de N<2>. La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 12 horas. El EtOH se el¡m¡nó al vacío. El res¡duo se d¡solv¡ó en sat. ac. NH<4>Cl (60 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La capa orgán¡ca se separó. se secó sobre Na<2>SO<4>. se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El crudo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va de fase reversa (fase estac¡onar¡a: Boston Pr¡me C<18>.5 pm. 150 x 30 mm; fase móv¡l: agua (0.05 % NH<3>H<2>O 10 mM NH<4>HCO<3>) (A) - MeCN (B). eluc¡ón en grad¡ente: 20-50 % de B en A durante 7 m¡n. caudal: 25 mL/m¡n) para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco. MS (ESI): masa calculada para CsHyBr^O. 190.0; m/z encontrado. 191.0. 192.9 [M+H]+-RMN<1>H (400MHz. DMSO-d<6>)<8>= 6.27 (s. 1H). 5.36 (t.J=5,5Hz. 1H). 4.46 (d.J=5,5Hz. 2H). 3.75 (s. 3H).
[0483]Paso C. (S)-N-(5-Cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-4-(5-(h¡drox¡met¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. Paso E. s¡n embargo. usando (3-bromo-1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)metanol como haluro de ar¡lo y ác¡do (S)-(4-((5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)borón¡co (Ejemplo 79. Paso A) como el boronato. MS (ESI): masa calculada para C<19>H<1>sClF<4>N<5>O<3>. 475.1; m/z encontrado. 476.1 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz. DMSO)<8>= 9.11-9.53 (m. 1 H) 7.66-7.78 (m. 1 H) 7.47 (d. J=10.76 Hz. 1 H) 6.67 (d. J=4.40 Hz. 1 H) 5.30-5.47 (m. 2 H) 4.56 (s. 2 H) 3.89 (s. 3 H) 2.15 (s. 3 H) 1.47 (d. J=6.36 Hz. 3 H).
Ejemplo 88: (S)-N-(5-Cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-4-(3-oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do [3, 2-b][1,41oxaz¡n-6-¡l)-2-((1,1,1 -tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0484]
[0485]A una soluc¡ón ag¡tada de 6-bromo-2H-p¡r¡do[3,2-b1[1,41oxaz¡n-3(4H)-ona (89 mg, 0,388 mmol), ác¡do (S)-(4-((5-doro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)borón¡co (Ejemplo 79, Paso A, 173,7 mg, 0,42 mmol), CS<2>CO<3>(379,528 mg, 1,17 mmol) en 1,4-d¡oxano (3 ml) y agua dest¡lada (690 ml) se purgó con N<2>y XPhos Pd G3 (33 mg, 0,039 mmol) se añad¡ó a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se purgó nuevamente con N<2>y se agitó a 80 °C durante 1 hora 30 m¡n. La mezcla bruta se d¡luyó con EtOAc y agua y la capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO<4>, se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (heptano/acetato de etilo = 85-15 a heptano/acetato de et¡lo = 40-60) para dar el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<16>C F<4>N<5>O<4>, 513,1; m/z encontrado, 514,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO)<8>= 12,69 13,06 (m, 1 H) 11,10-11,62 (m, 1 H) 9,38-9,56 (m, 1 H) 7,64-7,81 (m, 1 H) 7,48 (s, 3 H) 5,76 (s, 2 H) 4,73 (s, 2 H) 2,15 (s, 3 H) 1,49 (d, J=6,36 Hz, 3 H).
Ejemplo 89: (S)-N-(5-Cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-4-(5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-2-((1,1.1-tr¡fluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0486]
[0487]Paso A. 2-(3-Bromo-1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)propan-2-ol. A una mezcla de 3-bromo-1-met¡l-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo (300 mg, 1,37 mmol) en THF<( 6>ml) se añad¡ó bromuro de met¡lmagnes¡o (soluc¡ón 3 M en éter, 1,8 ml, 5,4 mmol).) a 0 °C bajo N<2>. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. Se añad¡ó soluc¡ón sat. ac. NH<4>Cl (15 ml) a la mezcla gota a gota a 0 °C en una atmósfera de N<2>. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 3). La capa orgán¡ca se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>, se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El crudo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va de fase reversa (fase estac¡onar¡a: Boston Pr¡me C<18>, 5 pm, 150 x 30 mm; fase móv¡l: agua (0,05 %NH<3>H<2>O 10 mM NH<4>HCO<3>) (A) - MeCN (B), eluc¡ón en grad¡ente: 25-55 % de B en A durante 7 m¡n, caudal: 25 mL/m¡n) para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco. MS (ESI): masa calculada para C/H-i-iBr^O, 218,0; m/z encontrado, 219,0, 221,0 [M+H]+.RMN<1>H (400MHz, DMSO-d<6>)<8>= 6,19 (s, 1H), 5,39 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,46 (s,<6>H).
[0488]Paso B. (S)-N-(5-Cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-4-(5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, Paso E, s¡n embargo, usando 2-(3-bromo-1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)propan-2-ol como haluro de ar¡lo y ác¡do (S)-(4-((5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)borón¡co (Ejemplo 79, Paso A) como el boronato. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<22>C F<4>N<5>O<3>, 503,1; m/z encontrado, 504,1 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, DMSO)<8>= 9,39 (s, 1 H) 7,71 (d, J=5,87 Hz, 1 H) 7,46 (d, J=10,76 Hz, 1 H) 6,56 (d, J=3,42 Hz, 1 H) 5,39 (br d, J=6,36 Hz, 1 H) 4,07 (s, 3 H) 2,15 (s, 3 H) 1,55 (s,<6>H) 1,47 (d, J=6,36 Hz, 3 H).
Ejemplo 90: (S)-N-(5-Cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-4-(5-fluoro-6-h¡drox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0489]
[0490]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo<8 8>. s¡n embargo. usando 6-cloro-3-fluorop¡r¡d¡n-2-ol como haluro de ar¡lo y (S)-(4-((5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol). ác¡do-4-¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)borón¡co (Ejemplo 79. Paso A) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<19>H<14>C F<5>N<4>O<3>. 476.1; m/z encontrado. 477.1
[0491][M+H]+. RMN<1>H (400 MHz. DMSO)<8>= 12.86 (s. 1 H) 9.48 (s. 1 H) 7.55 (s. 1 H) 7.50 (s. 1 H) 7.48 (s. 1 H) 6.38 6.56 (m. 1 H) 5.36-5.47 (m. 1 H) 2.15 (s. 3 H) 1.50 (d. J=6.36 Hz. 3 H).
Ejemplo 91: N-(5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-4-(5-fluoro-6-(2.2.2-tr¡fluoro-1-hvdrox¡et¡l)pvr¡d¡na-2-¡l)-2-(((S)-<1>.<1.1>-tr¡fluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0492]
[0493]Paso A. 1-(6-Cloro-3-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetan-1-ol. A una soluc¡ón ag¡tada de 6-cloro-3-fluorop¡col¡naldehído (50 mg. 0.313 mmol) en THF (500 ml) se le añad¡ó fluoruro de ces¡o (43.312 mg. 0.313 mmol). A cont¡nuac¡ón. se enfr¡ó la mezcla de reacc¡ón a 0°C y se añad¡ó (tr¡fluoromet¡l)tr¡met¡ls¡lano (55.587 ml. 0.376 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. Se añad¡ó una soluc¡ón de HCl 1 N y las capas orgán¡cas se extrajeron con EtOAc. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera. se secaron sobre MgSO<4>. se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C<7>H<4>C F<4>NO. 229.0; m/z encontrado. 230.0 [M+H]+.
[0494]Paso B. N-(5-Cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-4-(5-fluoro-6-(2.2.2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-(((S)-1.1.1 -tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo<8 8>. s¡n embargo. usando 1-(6-cloro-3-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetan-1-ol como haluro de ar¡lo y ác¡do (S)-(4-((5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)borón¡co (Ejemplo 79. Paso A) como borato. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<15>C F<8>N<4>O<3>. 558.1; m/z encontrado. 559.0 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz. DMSO)<8>= 10.74 (br s. 1 H) 8.79 (s. 1 H) 8.12 (d. J=11.74 Hz. 1 H) 8.00-8.07 (m. 1 H) 7.59-7.71 (m. 2 H) 5.44 (br t. J=5.87 Hz. 1 H) 4.96 (dd. J=11.49. 6.11 Hz. 1 H) 4.70 (br d. J=8.80 Hz. 1 H) 2.32 (s. 3 H) 1.69-1.74 (m. 3H).
Ejemplo 92: (S)-N-(5-Cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-4-(4-met¡l-3-oxo-3.4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[3.2-b1[1.41 oxaz¡n-<6>-¡l)-<2>-((<1>.<1>.<1>-tr¡fluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0495]
[0496]Paso A. 6-Bromo-4-met¡l-2H-p¡r¡do[3.2-b1f1.41oxaz¡n-3(4H)-ona. Se añadió gota a gota Mel (41 ml, 0,655 mmol) a una solución agitada de 6-bromo-2H-pir¡do[3,2-b][1,4]oxaz¡n-3(4H)-ona (100 mg, 0.437 mmol). K<2>CO<3>(133 mg, 0.961 mmol) en DMF (1.5 ml) en un tubo sellado y bajo N<2>a 0 °C. La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 h. La mezcla se trató con agua y se extrajo con AcOEt. La capa orgán¡ca se separó. se secó sobre MgSO<4>, se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada para C<8>HyBrN<2>O<2>.242.0; m/z encontrado. 243,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 = 7.26 (s. 1 H) 7.09 (d. J=3,42 Hz.
2 H) 4,68 (s. 2 H) 3.45 (s. 3 H).
[0497]Paso B. (S)-N-(5-Cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-4-(4-met¡l-3-oxo-3.4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[3,2-b1[1.41oxaz¡n-6-¡l)-2-((1.1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo<8 8>. s¡n embargo. usando 6-bromo-4-met¡l-2H-p¡r¡do[3,2-b][1,4]oxaz¡n-3(4H)-ona como haluro de ar¡lo y ác¡do (S)-(4-((5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)borón¡co (Ejemplo 79. Paso A) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<18>C F<4>N<5>O<4>. 527.1; m/z encontrado. 528,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz. CDCla)<8>= 9,48-9,96 (m. 1 H) 8,81 (s. 1 H) 8,08 (d. J=12,23 Hz. 1 H) 7,86 (d. J=5,87 Hz. 1 H) 7,67 (d. J=8,31 Hz. 1 H) 7,34 (d. J=8,31 Hz. 1 H) 4,90-5,03 (m. 1 H) 4,78 (s. 2 H) 3,57 (s. 3 H) 2,33 (s. 3H) 1,72 (d. J=6,36 Hz. 3H).
Ejemplo 93: (S)-5-fluoro-4-(4-met¡l-3-oxo-3.4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[3.2-b1[1.41oxaz¡n-6-¡l)-N-(3-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2-((1.1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0498]
[0499]Paso A. Ác¡do (S)-5-fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzo¡co. A una mezcla de ác¡do (SJ-4-bromo-5-fluoro-2-((1,1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzo¡co (9 g. 24,05 mmol) en d¡oxano (90 ml) se le añad¡ó se añad¡ó b¡s(p¡nacolato)d¡boro (9.2 g. 36,07 mmol) y acetato de potas¡o (7.1 g. 72,15 mmol). segu¡do de la ad¡c¡ón de Pd(dppf)Ch (1.76 g. 2,41 mmol) en atmósfera de N<2>. La mezcla resultante se cargó con N<2>y se ag¡tó a 80 °C en una atmósfera de N<2>durante la noche. La mezcla se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. La mezcla se f¡ltró a través de gel de síl¡ce dos veces y se lavó con DCM (500 ml). El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título (12,7 g en bruto) en forma de goma marrón. MS (ESI): masa calculada para C<16>H<19>BF<4>O<5>.
378,1; m/z encontrado. 297,0 [M+H]+.
[0500]Paso B. (S)-(2-fluoro-4-((5-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)carbamo¡l)-5-((1,1.1-tr¡fluoropropan-2-¡lo ác¡do)ox¡)fen¡l)borón¡co. A una mezcla de (S)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1,1,1-tr¡fluoropropan-Se añad¡ó ác¡do 2-¡l)ox¡)benzo¡co (12,7 g en bruto) en D<c>M (100 ml) Et3N (3,68 g. 36,33 mmol). La mezcla se enfr¡ó a 0°C. Se añad¡ó en porc¡ones HATU (10,7 g. 28,10 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó a 0°C durante 2 horas. A cont¡nuac¡ón, se añad¡ó en porc¡ones 5-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-am¡na (3,52 g. 21,31 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a 0°C durante 1 hora y luego se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 horas. A la mezcla se le añad¡ó agua (120 ml) y se extrajo con DCM (200 mL x 3). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se futraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va de fase ¡nversa (fase estac¡onar¡a: YMC-Tr¡art Prep C<18>, 10 mm. 250 x 50 mm; fase móv¡l: agua (0,225 % FA) (A) - MeCN (B). eluc¡ón en grad¡ente: 10-50 % de B en A durante 18 m¡n, caudal: 100 mL/m¡n) para dar el compuesto del título en forma de un polvo be¡ge. MS (ESI): masa calculada para C<15>H<1>aBF<7>NaO<4>, 443.1; m/z encontrado. 444,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz. DMSO) 8 = 13,44 (s. 1H).
9,49 (s. 1H). 8,46 (s. 2H). 7,42 (d. J=4,2 Hz. 1H). 7,20 (d. J= 8.3 Hz. 1H). 5,26 (td. J=6,4, 12,8 Hz. 1H). 2,17 (s. 3H). 1,44 (d. J=6,3 Hz. 3H); RMN 19F (376MHz, DMSO) 8 = -59.83--61.03 (m. 1F). -76.89--78.09 (m. 1F). -111.37--113.60 (m. 1F).
[0501]Paso C. (S)-5-fluoro-4-(4-met¡l-3-oxo-3.4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[3.2-b1[1.41oxaz¡n-6-¡l)-N-(3-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2-((1.1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 88. s¡n embargo. usando 6-bromo-4-met¡l-2H-p¡r¡do[3,2-b][1,4]oxaz¡n-3(4H)-ona (Ejemplo 92. Paso A) y (S)-(2-fluoro-4-((5-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)carbamo¡l)-5-((1,1,1-tr¡fluoropropan-Ác¡do 2-¡l)ox¡)fen¡l)borón¡co como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<2>aH<18>F<7>N<5>O<4>, 561.1; m/z encontrado. 562,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz. CDCh) 8 = 10,55 (br s. 1 H) 8,94 (s. 1 H) 8,09 (d. J=12,23 Hz. 1 H) 7,86 (d. J=5,87 Hz. 1 H) 7,68 (d. J=8,31 Hz. 1 H) 7,34 (d. J=8,31 Hz. 1 H) 4,94-5,05 (m. 1 H) 4,78 (s. 2 H) 3,57 (s. 4 H) 2,29 (s. 4H) 1,69 (d. J=6,85 Hz. 4H).
Ejemplo 94: (S)-5-fluoro-N-(3-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(3-oxo-3.4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[3.2-b1[1.41oxaz¡n-6-¡l)-<2>-((<1>.<1>.<1>-tr¡fluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0502]
[0503]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo<8 8>. s¡n embargo. ut¡l¡zando 6-bromo-2H-p¡r¡do[3.2-b1[1.41oxaz¡n-3(4H)-ona como haluro de ar¡lo y ác¡do (S)-(2-fluoro-4-((5-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)carbamo¡l)-5-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)borón¡co (Ejemplo 93. Paso B) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<16>F<7>N<5>O<4>.547.1; m/z encontrado. 548.0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz. DMSO)<8>= 11.32-11.52 (m. 1 H) 9.55 (s. 1 H) 7.75 (d. J=5.87 Hz. 1 H) 7.38-7.57 (m. 3 H) 5.24-5.35 (m. 1 H) 4.73 (s. 2 H) 2.18 (s. 3 H) 1.48 (d. J=6.36 Hz.
3 H).
Ejemplo 95: (S)-4-(6-Am¡no-5-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-2-(1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0504]
[0505]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo<8 8>. s¡n embargo. usando 6-bromo-3-clorop¡r¡d¡n-2-am¡na como haluro de ar¡lo y ác¡do (S)-(4-((5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)borón¡co (Ejemplo 79. Paso A) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<19>H<15>G<2>F<4>N<5>O<2>.491.1; m/z encontrado. 492.0 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz. CDCla)<8>= 8.82 (s. 1 H) 8.05 (d. J=12.23 Hz.
1 H) 7.77 (d. J=5.87 Hz. 1 H) 7.61 (d. J=7.83 Hz. 1 H) 7.31 (dd. J=8.07. 1.71 Hz. 1 H) 5.03 (br d. J=2.93 Hz. 3 H) 2.31 (s.
3 H) 1.68 (d. J=6.85 Hz. 3 H) 1.60 (br s. 4 H).
Ejemplo______<9 6>:______ (S)-4-(6-Am¡no-5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)-5-fluoro-N-(3-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0506]
[0507]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo<8 8>. pero usando 6-bromo-3-fluorop¡r¡d¡n-2-am¡na como haluro de ar¡lo y ác¡do (S)-(2-fluoro-4-((5-met¡l-3-( tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)carbamo¡l)-5-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)borón¡co (Ejemplo 93. Paso B) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<15>F<8>N<5>O<2>.
509.1; m/z encontrado. 510.1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz. DMSO)<8>= 8.27 (d. J=3.42 Hz. 1 H) 7.76 (d. J=5.87 Hz. 1 H) 7.42 (d. J=10.76 Hz. 1 H) 7.22 (dd. J=7.58. 1.71 Hz. 1 H) 6.42 (s. 2 H) 5.31-5.48 (m. 1 H) 2.18 (s. 3 H) 1.44 (d. J=6.36 Hz.
3 H).
Ejemplo______ 97______ (S)-4-(6-Am¡no-5-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)-5-fluoro-N-(3-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2-((1,1.1-tr¡fluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0508]
[0509]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo<8 8>. pero usando 6-bromo-3-clorop¡r¡d¡n-2-am¡na como haluro de ar¡lo y (S)-(2-fluoro-4-((5-met¡l-3-(ác¡do tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)carbamo¡l)-5-((1,1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)borón¡co (Ejemplo 93. Paso B) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<15>C F<7>N<5>O<2>.525.1; m/z encontrado. 526,0 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, DMSO)<8>= 13,38-13,51 (m, 1 H) 9,56 (s. 1 H) 7,75-7,78 (m. 1 H) 7,70-7,73 (m. 1 H) 7,42 (d. J= 10,76 Hz. 1 H) 7,00-7,04 (m. 1 H) 6,50 (s. 2 H) 5,26-5,37 (m. 1 H) 2.18 (s. 3 H) 1,46 (d. J=6,36 Hz. 4 H).
Ejemplo 98: 4-(5-Cloro-6-(1-h¡drox¡et¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-5-fluoro-N-(3-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(((S)-1,1.1-tr¡fluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0510]
[0511]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo<8 8>. s¡n embargo. usando 1-(6-bromo-3-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)etan-1-ol (Ejemplo 80. Paso A) como haluro de ar¡lo y ác¡do (S)-(2-fluoro-4-((5-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1Hp¡razol-4-¡l)carbamo¡l)-5-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)borón¡co (Ejemplo 93. Paso B) como borato. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<18>C F<7>N<4>O<3>.554,1; m/z encontrado. 555,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz. DMSO)<8>= 9,59 (s. 1 H) 8,03-8,09 (m. 1 H) 7,94 (s. 1 H) 7,80-7,85 (m. 1 H) 7,44-7,50 (m. 1 H)) 5,38-5,57 (m. 1 H) 5,13-5,28 (m. 2 H) 2,19 (s. 3 H) 1,48 (d. J=6,36 Hz.<6>H).
Ejemplo 99: (S)-5-fluoro-4-(5-fluoro-6-(h¡drox¡met¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(3-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡lo)-2-(1,1.1-tr¡fluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0512]
[0513]Paso A. (6-Cloro-3-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)metanol. Se añad¡ó NaBH<4>(949 mg. 25,07 mmol) a la mezcla de 6-cloro-3-fluorop¡col¡naldehído (1 g. 6,27 mmol) en EtOH (20 ml) a 0 °C en una atmósfera de N<2>. La mezcla fue ag¡tada a temperatura amb¡ente durante la noche. El res¡duo se d¡solv¡ó en sat. ac. NH<4>Cl (15 ml). después se evaporó EtOH al vacío. La mezcla se extrajo con acetato de et¡lo (20 mL x 3). La capa orgán¡ca se separó. se secó sobre Na<2>SO<4>, se f¡ltró y se concentró.
El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (SÍO<2>, elución en gradiente: 0-30%de acetato de etilo en éter de petróleo). para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada para CaHsClFNO, 161,0; m/z encontrado, 162,0 [M+H]+. RMN 1H (400MHz, DMSO-da)<8>= 7,82 (t, J=<8 , 8>Hz, 1H), 7,54 (dd, J=3,3, 8,7 Hz, 1H), 5,48 (t, J=6,1 Hz, 1H), 4,54 (dd,J= 2,1, 6,2 Hz, 2H); RMN 19F (376MHz, DMSO-da)<8>= -129,32 (s, 1F).
[0514]Paso B. (S)-5-fluoro-4-(5-fluoro-6-(h¡droxmet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(3-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2-((1,1.1-trifluoropropan-2-¡l)ox¡)benzamida. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo<8 8>, pero usando (<6>-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metanol como haluro de arilo y ácido (S)-(2-fluoro-4-((5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-5-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)fenil)borónico (Ejemplo 93, Paso B) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<16>F<8>N<4>O<3>, 524,1; m/z encontrado, 525,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO)<8>= 12,98-13,65 (m, 1 H) 9,58 (s, 1 H) 7,80-8,10 (m, 3 H) 7,47 (d, J=10,76 Hz, 1 H) 5,19-5,62 (m, 2 H) 4,34-4,85 (m, 2 H) 2,19 (s, 3 H) 1,46 (d, J=6,36 Hz, 4 H).
Ejemplo______ 100:______ (S)-N-(5-Cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-4-(5-fluoro-6-(h¡drox¡met¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-((1.1.1-trifluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzamida.
[0515]
[0516]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo<8 8>, sin embargo, usando (6-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metanol (Ejemplo 99, Paso A) como haluro de arilo y ácido (S)-(4-((5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-2-fluoro-5-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)fenil)borónico (Ejemplo 79, Paso A) como el boronato. M<s>(ESI): masa calculada para C<20>H<16>C F<5>N<4>O<3>, 490,1; m/z encontrado, 491,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO)<8>= 12,70-13,15 (m, 1 H) 9,46 (s, 1 H) 7,78-7,97 (m, 3 H) 7,52 (d, J=10,76 Hz, 1 H) 5,32-5,52 (m, 2 H) 4,71 (dd, J=5,38, 1,47 Hz, 2 H) 2,16 (s, 3 H) 1,48 (d, J=6,36 Hz, 3 H).
Ejemplo 101: (S)-5-fluoro-4-(6-(h¡drox¡met¡l)-5-met¡lp¡raz¡n-2-¡l)-N-(3-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2-((1.1.1-trifluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzamida.
[0517]
[0518]Paso A. 6-cloro-3-metilp¡raz¡na-2-carbox¡lato de metilo. Se disolvió 3-bromo-6-cloropirazina-2-carboxilato de metilo (1 g, 3,98 mmol) en DME (25 ml), luego K<2>CO<3>(1,1 g, 7,95 mmol) y trimetilboroxina (3,5 M en THF, 0,45 ml, 1,59 mmol) se añadió Pd(dppf)Ch. Se añadió DCM (324 mg, 397,67 mmol) a la mezcla anterior en una atmósfera de N<2>. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante la noche y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió trimetilboroxina (3,5 M en THF, 0,23 ml, 795,33 pmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante la noche y se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se filtró sobre Celite®, el sólido se lavó con acetato de etilo (10 ml) y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash en columna (S¡O<2>, eluyente: acetato de etilo al 0-10 % en éter de petróleo) para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. MS (ESI): masa calculada para CyH<7>ClN<2>O<2>, 186,0; m/z encontrado, 187,1 [M+H]+.RMN 1H (400 MHz, CDCh)<8>= 8,61 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,81 (s, 3H).
[0519]Paso B. (6-cloro-3-metilp¡raz¡n-2-¡l)metanol. Se añadieron NaBH<4>(97 mg, 2,57 mmol) y CaCh (143 mg, 1,29 mmol) a la mezcla de 6-cloro-3-metilpirazina-2-carboxilato de metilo (400 mg, 2,14 mmol) en EtOH (25 ml) a 0 °C bajo N<2>. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. El EtOH se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en sat. ac. NH<4>Cl (15 ml) y se extrae con acetato de etilo (15 ml x 3). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash en columna (SÍO<2>, eluyente: 0-30 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. MS (ESI): masa calculada para CaHyCl^O, 158,0; m/z encontrado, 159,1 [M+H]+.RMN 1H (400MHz, CDCh)<8>= 8,44 (s, 1H), 4,77 (d, J=5,1Hz, 2H), 3,53 (t, J=5,1 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H).
[0520]Paso C. (S)-5-fluoro-4-(6-(h¡drox¡met¡l)-5-met¡lp¡raz¡n-2-¡l)-N-(3-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2-((1,1.1-trifluoropropan-2-¡l)ox¡)benzamida. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo<8 8>, sin embargo, usando (6-cloro-3-metilpirazin-2-il)metanol como haluro de arilo y (S)-(2-fluoro-4-((5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-5-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)fenil)borónico (Ejemplo 93, Paso B) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<18>F<7>N<5>O<3>, 521,1; m/z encontrado, 522,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO)<8>= 9,41-9,69 (m, 1 H) 8,77-8,85 (m, 1 H) 8,87 (d, J=1,96 Hz, 1 H) 7,89 (d, J=5,87 Hz, 1 H) 7,50 (d, J=10,27 Hz, 1 H) 5,40-5,51 (m, 1 H) 5,36 (br s, 1 H) 4,75 (d, J=2,93 Hz, 2 H) 2,62 (s, 3 H) 2,19 (s, 3 H) 1,46 (d, J=6,36 Hz, 3 H).
Ejemplo 102: (S)-N-(5-Cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-4-(6-h¡drox¡-5-met¡lp¡raz¡n-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-il)oxi)benzam¡da.
[0521]
[0522]Paso A. 3-(Bencilox¡)-5-cloro-2-met¡lp¡razina. A una solución de BnOH (1,99 g, 18,40 mmol) en THF (45 ml) se le añadió NaH (60 %, 675 mg, 16,87 mmol) a 0 °C en una atmósfera de N<2>, la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos. Se añadió lentamente a la mezcla una solución de 3,5-dicloro-2-metilpirazina (2,5 g, 15,34 mmol) en THF (5 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas en una atmósfera de N<2>. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó con Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash (SO<2>, elución en gradiente: 0-10 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar los compuestos del título (3,5 g) que contenían el isómero inseparable no deseado: 3-(benciloxi)-5-cloro-2-metilpirazina. MS (ESI): masa calculada para C^H-nCl^O , 234,1; m/z encontrado, 234,9 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz, CDCla)<8>= 8,06 (s, 1H), 7,50-7,39 (m, 5H), 5,47-5,36 (m, 2H), 2,50 (s, 3H).
[0523]Paso B, 6-Cloro-3-metilp¡raz¡n-2-ol. La mezcla de 3-(benciloxi)-5-cloro-2-metilpirazina y 5-(benciloxi)-3-cloro-2-metilpirazina (1,55 g, 5,17 mmol) se disolvió en tolueno (4 ml) y la solución anterior Se añadió a BCh (solución 1 M en tolueno, 52 ml, 52 mmol) a -78 °C en una atmósfera de N<2>. La mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora, se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivó con MeOH (10 ml) gota a gota a 0 °C y se agitó a la misma temperatura durante 0,5 horas. La mezcla se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash en columna (SO<2>, elución en gradiente: 0-5 % de MeOH en<d>C<m>) para dar los isómeros de la región. Los isómeros se separaron mediante HPLC preparativa de fase inversa (Fase estacionaria: Boston Green ODS, 5 pm, 150 x 30 mm; Fase móvil: H<2>O (0,2 % FA) (A) - MeCN (B), elución en gradiente: 15-45 % B en A durante 7 min, caudal: 35 mL/min) para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco. MS (ESI): masa calculada para CaHaCl^O, 144,0; m/z encontrado, 145,0 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, DMSO)<8>= 12,48 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 2,33 (s, 3H).
[0524]Paso C. (S)-N-(5-Cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-4-(6-h¡drox¡-5-met¡lp¡raz¡n-2-¡l)-2-(1.1.1-tr¡fluoropropan-2-il)oxi)benzam¡da. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo<8 8>, sin embargo, usando 6-cloro-3-metilpirazin-2-ol como haluro de arilo y ácido (S)-(4-((5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-2-fluoro-5-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)fenil)borónico (Ejemplo 79, Paso A) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<19>H<16>C F<4>N<5>O<3>, 473,1; m/z encontrado, 474,1 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, DMSO)<8>= 12,87 (br s, 1 H) 9,50 (s, 1 H) 7,60 7,68 (m, 1 H) 7,46-7,54 (m, 1 H) 5,23-5,59 (m, 1 H) 2,36 (s, 3 H) 2,15 (s, 3 H) 1,42-1,55 (m, 3 H).
Ejemplo______ 103:______ (S)-N-(5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-4-(5-fluoro-6-(h¡drox¡met¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0525]
[0526]Paso A. (3-Am¡no-6-clorop¡raz¡n-2-¡l)metanol. A una mezcla de 3-am¡no-6-clorop¡raz¡na-2-carbox¡lato de met¡lo (3 g. 15.99 mmol) en THF (150 ml) se le añad¡ó DIBAL-H (soluc¡ón 1 M en tolueno. 64 ml, 64 mmol) a-40°C. °C bajo N<2>. La mezcla se calentó a-10°C y se ag¡tó durante 1 hora. Se añad¡ó soluc¡ón acuosa de sal de Rochelle (150 ml) a la mezcla gota a gota a 0°C. La mezcla se ag¡tó durante 1 hora a temperatura amb¡ente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 3). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (400 ml). se secaron sobre Na<2>SO<4>, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do amar¡llo. RMN<1>H (400 MHz. CDCl<3>) 8 = 7.98 (s. 1H). 5.17-4.84 (m. 2H). 4.72 (d.J= 5.6 Hz. 2H). 2.71 (t.J= 5.7 Hz. 1H).
[0527]Paso B. (6-cloro-3-fluorop¡raz¡n-2-¡l)metanol. Se añad¡ó lentamente h¡drofluoruro de p¡r¡d¡na (20 ml) a (3-am¡no-6-clorop¡raz¡n-2-¡l)metanol (1 g. 6.27 mmol) a 0 °C en una atmósfera de N<2>. A cont¡nuac¡ón. se añad¡ó NaNO<2>(519 mg.
7.52 mmol) a la mezcla en porc¡ones a 0 °C. La mezcla se ag¡tó y se calentó hasta temperatura amb¡ente durante un período de 3 horas. La mezcla se ajustó a pH = 7 con sat. ac. NaHCO<3>. La mezcla se extrajo con acetato de et¡lo (40 mL x 3). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (100 ml). se secaron sobre Na<2>SO<4>. se f¡ltraron y se concentraron. El crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (S¡O<2>. eluc¡ón en grad¡ente: 0-30 % de acetato de et¡lo en éter de petróleo) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do amar¡llo. MS (ESI): masa calculada para C<5>H<4>CFN<2>O. 162.0; m/z encontrado. 163.0 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz. DMSO) 8 = 8.43 (d. J=1.3 Hz. 1H). 5.66 (t. J=6.2 Hz. 1H). 4.60 (d. J=6.2 Hz. 2H); RMN<19>F (376 MHz. DMSO) 8 = -84.24 (s. 1F).
[0528]Paso C. (S)-N-(5-Cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-4-(5-fluoro-6-(h¡drox¡met¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 88. s¡n embargo. usando (6-cloro-3-fluorop¡raz¡n-2-¡l)metanol como haluro de ar¡lo y ác¡do (S)-(4-((5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)borón¡co (Ejemplo 79. Paso A) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C-igH-iaClFaNaOs. 491.1; m/z encontrado. 492.1 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz. DMSO) 8 = 12.88 (br s. 1 H) 9.54 (s. 1 H) 8.70 (t. J=1.71 Hz. 1 H) 7.85 (d. J=5.87 Hz. 1 H) 7.58 (d. J=10.76 Hz. 1 H) 5.64 (br s. 1 H) 5.28-5.47 (m. 1 H) 4.76 (br d. J=3.91 Hz. 2 H) 2.16 (s. 3 H) 1.48 (d. J=6.36 Hz. 3H).
Ejemplo 104: (S)-4-(6-Am¡no-5-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0529]
[0530]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 88. s¡n embargo. usando 6-bromo-3-metox¡p¡r¡d¡n-2-am¡na como haluro de ar¡lo y ác¡do (S)-(4-((5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)borón¡co (Ejemplo 79. Paso A) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<18>ClF<4>N<5>O3.487.1; m/z encontrado. 488.1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz. CDCl3) 8 = 10.17-10.50 (m. 1 H) 8.84 (s. 1 H) 8.02 (d. J=12.23 Hz. 1 H) 7.80 (d. J=5.87 Hz. 1 H) 7.37 (dd. J=8.31.1.47 Hz. 1 H) 7.00 (d. J=8.31 Hz. 1 H) 4.95-5.18 (m. 1 H) 4.84 (s. 2 H) 3.92 (s. 3 H) 1.66 (d. J=6.36 Hz. 6 H).
Ejemplo 105: (S)-4-(6-Am¡no-3-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-2-(1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0531]
[0532]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo<8 8>. s¡n embargo. usando 6-bromo-5-fluorop¡r¡d¡n-2-am¡na como haluro de ar¡lo y ác¡do (S)-(4-((5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)borón¡co (Ejemplo 79. Paso A) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<19>H<15>C F<5>N<5>O<2>.475.1; m/z encontrado. 476.1 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz. CDCla)<8>= 9.85-10.26 (m. 1 H) 8.78 (s. 1 H) 8.07 (d. J=10.27 Hz. 1 H) 7.35 (t. J=8.80 Hz. 1 H) 7.25 (d. J=5.38 Hz. 1 H) 6.59 (dd. J=9.29. 2.93 Hz. 1 H) 4.85-5.16 (m. 1 H) 4.51 (s. 2 H) 2.31 (s. 4 H) 1.67 (d. J=6.85 Hz. 4 H).
Ejemplo 106: (S)-4-(6-Am¡no-4-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-2-(1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0533]
[0534]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo<8 8>. pero usando 6-cloro-4-metox¡p¡r¡d¡n-2-am¡na como haluro de ar¡lo y ác¡do (S)-(4-((5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)borón¡co (Ejemplo 79. Paso A) como borato. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<1>sClF<4>N<5>O<3>. 487.1; m/z encontrado. 488.1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz. DMSO)<8>= 12.86 (s. 1 H) 9.44 (s. 1 H) 7.72 (d. J=5.87 Hz. 1 H) 7.44 (d. J=10.27 Hz. 1 H) 6.56 (t. J=1.71 Hz. 1 H) 6.09 (s. 2 H) 6.05 (d. J=2.45 Hz. 1 H) 5.30 (t. J=6.36 Hz. 1 H) 3.78 (s. 3 H) 2.15 (s. 3 H) 1.47 (d. J=6.36 Hz. 3 H).
Ejemplo______ 107:_______(S)-4-(8-Am¡no¡m¡dazo[1.2-a1p¡raz¡n-6-¡l)-N-(5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0535]
[0536]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo<8 8>. s¡n embargo. usando 6-bromo¡m¡dazo[1.2-a]p¡raz¡n-<8>-am¡na como haluro de ar¡lo y ác¡do (S)-(4-((5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)borón¡co (Ejemplo 79. Paso A) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C20H16ClF4N7O2. 497.1; m/z encontrado. 498.1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz. DMSO)<8>= 12.80-12.92 (m. 1 H) 9.45 (s. 1 H) 8.40 (s. 1 H) 8.03 (d. J=0.98 Hz. 1 H) 7.94 (d. J =6.36 Hz. 1 H) 7.58 (d. J=0.98 Hz. 1 H) 7.50 (d. J=11.25 Hz. 1 H) 7.16 (s.
2 H) 5.26 (s. 1 H) 2.16 (s. 3 H) 1.50 (d. J=6.36 Hz. 3 H).
Ejemplo______108:______(S)-4-(6-Am¡no-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0537]
[0538]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo<8 8>. s¡n embargo. sust¡tuyendo 6-cloro-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na como haluro de ar¡lo y (S)-(4-((5-cloro-3-met¡lo). ác¡do-1H-p¡razol-4-¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)borón¡co (Ejemplo 79. Paso A) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<15>C F<7>N<5>O<2>, 525.1; m/z encontrado. 526.0 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz. DMSO)<8>= 12.86 (s. 1 H) 9.49 (s. 1 H) 7.74 (d. J=5.87 Hz. 1 H) 7.49 (d. J=10.76 Hz. 1 H) 7.12 (s. 1 H) 6.79 (d. J=4.89 Hz. 3 H) 5.24-5.42 (m. 1 H) 2.16 (s. 3 H) 1.47 (d. J=6.36 Hz. 3 H).
Ejemplo______109:______(S)-4-(6-Am¡no-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0539]
[0540]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo<8 8>. s¡n embargo. usando 6-cloro-3-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na como haluro de ar¡lo y ác¡do (S)-(4-((5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)borón¡co (Ejemplo 79. Paso A) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<15>C F<7>N<5>O<2>. 525.1; m/z encontrado. 526.0 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz. DMSO)<8>= 12.86 (s. 1 H) 9.49 (s. 1 H) 7.87 7.94 (m. 1 H) 7.79 (d. J=5.87 Hz. 1 H) 7.50 (d. J =10.27 Hz. 1 H) 7.07-7.15 (m. 1 H) 6.67 (s. 2 H) 5.23-5.39 (m. 1 H) 2.16 (s. 3 H) 1.48 (d. J=6.36 Hz. 3 H).
Ejemplo 110: (S)-4-(6-Am¡no-4-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-2-(1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0541]
[0542]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo<8 8>. s¡n embargo. usando 6-bromo-4-clorop¡r¡d¡n-2-am¡na como haluro de ar¡lo y ác¡do (S)-(4-((5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)borón¡co (Ejemplo 79. Paso A) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<19>H<15>G<2>F<4>N<5>O<2>.491.1; m/z encontrado. 492.1 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz. DMSO)<8>= 12.78-12.92 (m. 1 H) 9.47 (s. 1 H) 7.71 (d. J=5.87 Hz. 1 H) 7.46 (d. J=10.76 Hz. 1 H) 6.97 (t. J=1.47 Hz. 1 H) 6.56-6.61 (m. 1 H) 6.51 (s. 2 H) 5.28-5.43 (m.
1 H) 2.15 (s. 3 H) 1.47 (d. J= 6.36Hz. 3H).
Ejemplo 111: (S)-4-(6-Am¡no-3-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-2-(1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0543]
[0544]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo<8 8>, sin embargo, usando 6-bromo-5-cloro-2-piridinamina como haluro de arilo y ácido (S)-(4-((5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-2-fluoro-5-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)fenil)borónico (Ejemplo 79, Paso A) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<19>H<15>G<2>F<4>N<5>O<2>, 491,1; m/z encontrado, 492,1 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, DMSO)<8>= 12,58-13,08 (m, 1 H) 9,45 (t, J=8,07 Hz, 1 H) 7,52-7,60 (m, 1 H) 7,36-7,47 (m, 2 H) 6,51-6,59 (m, 1 H) 6,30-6,41 (m, 2 H) 5,29-5,43 (m, 1 H) 2,07-2,21 (m, 3 H) 1,36-1,50 (m, 3H).
Ejemplo______112:______ N-(5-Cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-4-(6-(1-h¡drox¡et¡l)-5-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-(((S)-1,1.1-trifluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzamida.
[0545]
[0546]Paso A. 1-(6-bromo-3-metoxip¡r¡d¡n-2-¡l)etan-1-ol. A una solución de 6-bromo-3-metoxipicolinaldehído (30 mg, 0,174 mmol) en THF (700 ml) a -78 °C se le añadió bromuro de metilmagnesio 3,0 M en éter dietílico (139 ml, 0,417 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 hora. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, luego se inactivó con NH<4>Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para CsH<10>BrNO<2>, 231,0; m/z encontrado, 232,0 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CDCla)<8>= 7,34 (d, J=8,31 Hz, 1 H) 7,06 (d, J=8,31 Hz, 1 H) 4,91-5,09 (m, 1 H) 3,96 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 3,85 (s, 3 H) 1,42 (d, J=6,36 Hz, 3 H).
[0547]Paso B. N-(5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-4-(6-(1-h¡drox¡et¡l)-5-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-(((S)-1.1.1-trifluoropropan-2-¡l)ox¡)benzamida. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo<8 8>, pero usando 1-(6-bromo-3-metoxipiridin-2-il)etan-1-ol como haluro de arilo y ácido (S)-(4-((5 Ácido cloro-3-metil-1Hpirazol-4-il)carbamoil)-2-fluoro-5-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)fenil)borónico (Ejemplo 79, Paso A) como el boronato. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<21>C F<4>N<4>O<4>, 516,1; m/z encontrado, 517,1 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, DMSO)<8>= 12,85 (br s, 1 H) 9,39 (s, 1 H) 7,96 (dd, J=6,36, 1,96 Hz, 1 H) 7,82 (dd, J=8,56, 1,71 Hz, 1 H) 7,37-7,63 (m, 2 H) 5,36-5,57 (m, 1 H) 5,08 (t, J=6,60 Hz, 1 H) 4,83-4,98 (m, 1 H) 3,91 (s, 3 H) 2,16 (s, 3 H) 1,50 (dd, J=5,87, 3,91 Hz, 3 H) 1,41 (d, J=6,36 Hz, 3 H).
Ejemplo_____ 113:______N-(5-Cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-4-(6-(1-h¡drox¡et¡l)-5-metox¡p¡raz¡n-2-¡l)-2-(((S)-1.1.1-trifluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzamida.
[0548]
[0549]Paso A: (6-bromo-3-metoxip¡raz¡n-2-¡l)metanol. A una solución de éster metílico de 6-bromo-3-metoxi-pirazinacarboxílico (900 mg, 3,643 mmol) en DCM (10 ml) se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio 1,0 M en DCM (6,557 ml, 6,557 mmol) a -78° C bajo N<2>. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 hora y media. La mezcla de reacción se inactivó con metanol a -78°C. A continuación, se añadió a la mezcla una solución saturada de cloruro de amonio. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título, que se usó sin purificación adicional. MS (ESI): masa calculada para C<6>H<7>BrN<2>O<2>, 218,0; m/z encontrado, 219,0 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CDCh)<8>= 8,12 (s, 1 H) 4,73 (d, J=5,38 Hz, 2 H) 3,99 (s, 3 H) 3,14-3,30 (m, 1 H).
[0550]Paso B: 6-bromo-3-metox¡p¡raz¡na-2-carbaldehído. A una solución de ^-brom o^-m etoxip irazin^-iμmet Se añadió anol (462,857 mg, 2,113 mmol) en DCM<( 6>ml) y periodinano de Dess-Martin (986 mg, 2,32 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después se inactivó con NaHCO<3>acuoso saturado. La mezcla de reacción se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C<6>HsBrN<2>O<2>, 216,0; m/z encontrado, 217,0 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CDCla)<8>= 10,15 (s, 1 H) 8,45 (s, 1 H) 4,12 (s, 4 H). Se usó sin purificación para el siguiente paso.
[0551]Paso C: ^-brom o^-metoxipirazin^-iPmetanol. El compuesto del título se preparó según el procedimiento representativo del Ejemplo 112, Paso A, excepto que se sustituyó 6-bromo-3-metox¡p¡col¡naldehído por 6-bromo-3-metoxipicolinaldehído. MS (ESI): masa calculada para CzHgBrN<2>O<2>, 232,0; m/z encontrado, 233,0 [M+H]+.
[0552]Paso D. N-(5-Cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-4-(6-(1-h¡drox¡et¡l)-5-metox¡p¡raz¡n-2-¡l)-2-(((S)-1.1.1-trifluoropropan^-iDoxQbenzamida. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo<8 8>, sin embargo, usando 1-(6-bromo-3-metox¡p¡raz¡n-2-¡l)etan-1-ol como haluro de arilo y ácido (S)-(4-((5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)borón¡co (Ejemplo 79, Paso A) como el boronato. M<s>(ESI): masa calculada para C<21>H<20>C F<4>N<5>O<4>, 517,1; m/z encontrado, 518,1 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, DMSO)<8>= 12,85 (s, 1 H) 9,44 (s, 1 H) 8,61 (d, J=1,96 Hz, 1 H) 7,91 (d, J=6,36 Hz, 1 H) 7,54 (d, J=10,76 Hz, 1 H) 5,37-5,49 (m, 1 H) 5,17-5,23 (m, 1 H) 5,04 (t, J=6,60 Hz, 1 H) 4,02 (s, 3 H) 2,16 (s, 3 H) 1,50 (d, J=6,36 Hz, 3 H) 1,46 (d, J=6,36 Hz, 3 H).
Ejemplo 114: (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(5-fluoro-6-(h¡drox¡met¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-iDoxQbenzamida.
[0553]
[0554]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, Paso E, sin embargo, usando 6-cloro-3-fluoropiridin^-iμmetanol (Ejemplo 99, Paso A) como haluro de arilo y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (Intermedio 1) como boronato. MS (ESI): masa calc. para C<22>H<15>C F<6>N<2>O<3>, 504,8; m/z encontrado, 505,1 [M+H]+. RMN<1>H (CLOROFORMO-d, 400 MHz)<8>9,12 (s, 1H), 8,14 (d, 1H, J—11,7 Hz), 7,91 (dd, 1H, J=3,4, 8,3 Hz), 7,75 (d, 1H, J=5,4 Hz), 7,54 (t, 1H, J=<8 , 6>Hz), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,14 (t, 1H, J =<8 , 8>Hz), 5,06 (quind, 1H, J--6,1, 12,2 Hz), 4,94 (d,<2>H,J=4,9 Hz), 3,80 (t, 1H, J=4,9 Hz), 1,7-1,7 (m, 3H).
Ejemplo_____ 115:_____ (S)-5-fluoro-4-(5-fluoro-6-h¡drox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(3-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2-((1.1.1-trifluoropropan^-iDoxQbenzamida.
[0555]
[0556]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo<8 8>, pero usando 6-cloro-3-fluoropiridin-2-ol como haluro de arilo y ácido (S/)-(2-fluoro-4-((5-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)carbamo¡l)-5-((1,1,1-tnfluoropropan-2-il)oxi)fenil)borónico (Ejemplo 93, Paso B) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<14>F<8>N<4>O<3>, 510,1; m/z encontrado, 511,2 [M+H]+. RMN 1H (DMSO-d<6>, 400 MHz)<8>9,58 (s, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 1H), 6,4-6,7 (m, 1H), 5,4-5,5 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,48 (d,<3>H, J=6,4 Hz).
Ejemplo______116:______(S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-4-(5-cloro-6-h¡drox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)-5-fluoro-2-((1,1.1-tr¡fluoropropano-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0557]
[0558]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, Paso E, pero usando 6-bromo-3-clorop¡r¡d¡n-2-ol como haluro de ar¡lo y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (Intermed¡o 1) como el boronato. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<13>ChF<5>N<2>O<3>, 506,2; m/z encontrado, 507,2 [M+H]+. RMN 1H (DMSO-d<6>, 400 MHz)<8>12,4-12,7 (m, 1H), 10,05 (s, 1H), 7,88 (br d, 1H, J=7,8 Hz), 7,6-7,7 (m, 1H), 7,3-7,5 (m, 4H), 6,5-6,6 (m, 1H), 5,4-5,5 (m, 1H), 1,50 (br d,<3>H, J=6,4 Hz).
Ejemplo______117:______(S)-4-(3-am¡no-5-clorop¡raz¡n-2-¡l)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-2-((1.1.1-tr¡fluoropropano-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0559]
[0560]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, Paso E, pero usando 3-bromo-6-clorop¡raz¡n-2-am¡na como haluro de ar¡lo y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (Intermed¡o 1) como el boronato. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<13>ChF<5>N<4>O<2>, 506,3; m/z encontrado, 507,2 [M+H]+. RMN 1H (CLOROFORMO-d, 400 MHz)<8>9,08 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J=10,5 Hz), 8,04 (s, 1H), 7,2-7,3 (m, 3H), 7,13 (t, 1H, J--8,7 Hz), 4,9-5,1 (m, 3H), 1,6-1,7 (m, 3H).
Ejemplo 118: (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(5.6.7.8-tetrah¡dro-2.7-naft¡r¡d¡n-3-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0561]
[0562]Paso A. terc-butilo (S)-6-(4-((2-cloro-6-fluorofen¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)-3,4-d¡h¡dro-2.7-naft¡r¡d¡na-2(1H)-carbox¡lato. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. Paso E. s¡n embargo. usando 6-cloro-3,4-d¡h¡dro-2,7-naft¡r¡d¡na-2(1H)-carbox¡lato de terc-butílo como haluro de ar¡lo y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1,1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (Intermed¡o 1) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<29>H<27>C F<5>N<3>O<4>.611,2; m/z encontrado. 612,2 [M+H]+.
[0563]Paso B. (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(5.6.7.8-tetrah¡dro-2.7-naft¡r¡d¡n-3-¡l)-2-((1,1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da. A un v¡al se añad¡ó terc-but¡lo (S)-6-(4-((2-cloro-6-fluorofen¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1,1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)-3,4-d¡h¡dro-2.7-naft¡r¡d¡na-2(1H)-carbox¡lato (50 mg. 0,0817 mmol) y DCM (4 ml) y TFA (1 ml). La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 4 horas. La reacc¡ón se concentró. se d¡solv¡ó en DCM (4 ml) y se lavó con NaOH 1 N (1 x 4 ml). los orgán¡cos se secaron. f¡ltraron y concentraron. La pur¡f¡cac¡ón por cromatografía (SO<2>, MeOH del 0 al 20 % en DCM) produjo el compuesto del título en forma de un sól¡do blanco. MS (ESI): masa calculada para C<24>H<19>C F<5>N<3>O<2>511.1; m/z encontrado. 512 M+H]+. RMN<1>H (CLOROFORMO-d, 400 MHz)<6>9,16 (s. 1H). 8,40 (s.
1H). 8,13 (s. 1H). 8,10 (s. 1H). 7,86 (d. 1H. J=5,9 Hz). 7,70 (s. 1H). 7,3-7,3 (m. 1H). 7.0-7.2 (m. 1H). 5,13 (td. 1H.J=6.3.
12,3 Hz). 5.0-5.2 (m. 1H). 4,10 (s. 2H). 3,20 (t.<2>H, J=5,9 Hz). 2,88 (t. 2H. J=5,6 Hz). 1.6-1.7 (m. 3H).
Ejemplo 119: (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(5.6.7.8-tetrah¡dro-1.8-naft¡r¡d¡n-2-¡l)-2-((1,1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0564]
[0565]El compuesto del título se preparó según el proced¡m¡ento representat¡vo del Ejemplo 118 excepto que se sust¡tuyó 7-cloro-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carbox¡lato de terc-but¡lo por 6-cloro-3,4-d¡h¡dro-2,7-naft¡r¡d¡na-2(1H)-carbox¡lato de terc-but¡lo. MS (ESI): masa calculada para C<24>H<19>C F<5>N<3>O<2>511,1; m/z encontrado. 512 M+H]+. RMN 1H (CLOROFORMO-d. 400 MHz)<6>9,15 (s. 1H). 8,06 (d. 1H. J--11.7 Hz). 7,77 (d. 1H. J =5.9 Hz). 7,28 (s. 2H). 7.1-7.3 (m.
3H). 5,08 (td. 1H. J=6,2, 12,6 Hz). 4,99 (br s. 1H). 3,48 (br s. 2H). 2,80 (t. 2H. J=6,1 Hz). 1.9-2.1 (m. 2H). 1.6-1.7 (m. 3H).
Ejemplo 120: (S)-4-(6-am¡no-5-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-2-(1,1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0566]
[0567]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. Paso E. s¡n embargo. usando 6-bromo-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-am¡na como haluro de ar¡lo y ác¡do (S)-(4-((5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)borón¡co (Ejemplo 79. Paso A) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<18>C F<4>N<5>O<2>, 471.1; m/z encontrado. 472,2 [M+H]+. RMN 1H (CLOROFORMO-d. 400 MHz)<6 8 , 8 6>(br s. 1H). 7,94 (br d. 1H. J--11.2 Hz). 7,4-7,7 (m. 2H). 6.9-7.1 (m. 1H). 5,2-5,5 (m. 1H). 2.1-2.3 (m.<6>H). 1.4-1.7 (m. 3H).
Ejemplo 121: (S)-N-(5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(5-cloro-6-h¡drox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)-5-fluoro-2-((1,1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0568]
[0569]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, Paso E, sin embargo, usando 6-bromo-3-cloropiridin-2-ol como haluro de arilo y ácido (S)-(4-((5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-2-fluoro-5-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)fenil)borónico (Ejemplo 79, Paso A) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C-igH-MCy^Oa, 492,0; m/z encontrado, 472,2 [M+H]+ RMN 1H (DMSO-da, 400 MHz)<8>12,87 (br s, 1H), 9,50 (s, 1H), 7,89 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,58 (br d, 1H,J=5,4 Hz), 7,51 (d, 1H,J=9,8 Hz), 7,15 (br s, 1H), 6,55 (br s, 1H), 5,4-5,5 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,50 (br d,<3>H, J = 5,9 Hz).
Ejemplo 122: (S)-4-(4-am¡no-5-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-2-(1,1.1-tr¡fluoropropan-2-il)oxi)benzam¡da.
[0570]
[0571]El compuesto del titulo se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, Paso E, s¡n embargo, usando 2-bromo-5-metilpiridin-4-amina como haluro de arilo y ácido (S)-(4-((5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-2-fluoro-5-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)fenil)borónico (Ejemplo 79, Paso A) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<18>C F<4>N<5>O<2>, 471,1; m/z encontrado, 472,2 [M+H]+. RMN 1H (CLOROFORMO-d, 400 MHz)<8>8,0-8,1 (m, 1H), 7,8-8,0 (m, 1H), 7,5-7,7 (m, 1H), 7,19 (br s, 1H), 5,3-5,5 (m, 1H), 2,1-2,2 (m,<6>H), 1,5-1,6 (m, 3H)(no se observaron cuatro protones intercambiables).
Ejemplo 123: N-(5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)-5-fluoro-4-(5-fluoro-6-((*R)-1-l'iidroxietil)piridin-2-il)-2-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzamida.
[0572]
[0573]Paso A. 1-(6-cloro-3-fluoropir¡d¡n-2-¡l)etanol. A una solución de 6-cloro-3-fluoropicolinaldehído (1,5 g, 9,40 mmol, 1,0 eq.) en THF (30 ml) se añadió MeMgBr (3 M en Et<2>O, 6,26 ml, 18,80 mmol, 2,0 eq.) a 0° C bajo N<2>. A continuación, la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. Las mezclas se inactivaron con NH<4>Cl (5 ml), se extrajeron con DCM (20 ml x 3). Las capas orgánicas se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (S¡O<2>, elución en gradiente: 0-30 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, CDCh)<8>7,41-7,35 (m, 1H), 7,27 7,21 (m, 1H), 5,17-5,04 (m, 1H), 3,67 (d, J = 7,7 Hz,1H),1,28-1,22 (m, 3H); RMN 19F (376 MHz, CDCla) 8-130,42 (s, 1F) ppm.
[0574]Paso_____B._____ N-(5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-4-(5-fluoro-6-(1-h¡drox¡et¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-(((S)-1.1.1-trifluoropropan-2-¡l)ox¡)benzamida. A una solución de ácido (S)-(4-((5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-2-fluoro-5((1,1,1 -trifluoropropan-2-il)oxi)fenil)borónico (Ejemplo 79, Paso A, 1,0 g, 2,44 mmol, 1,0 eq.), 1 -(6-cloro-3-fluoropiridin-2-il)etanol (428,7 mg, 2,44 mmol, 1,0 eq.) y K<2>CO<3>(843,6 mg, 6,10 mmol, 2,5 eq.) en dioxano (24 ml) se añadió XPhos Pd G3 (310,0 mg, 0,36 mmol, 0,15 eq.), y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 3 horas en una atmósfera de N<2>. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 3). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (20 ml), se secó con Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SO<2>, elución en gradiente: 0-90 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto del título en forma pegajosa de color amarillo claro. RMN<1>H (400 MHz, CDCh)<8>9,86 (sa, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,12 (d,J= 11,8 Hz, 1H), 7,91 (dd,J= 2,6, 8,4 Hz, 1H), 7,73 (dd,J=2,4, 5,8 Hz, 1H), 7,55 (t,J=<8 , 8>Hz, 1H), 5,22 (br t,J=6,4 Hz, 1H), 5,10-4,95 (m, 1H), 4,27 (br d,J= 4,5 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,71 (dd,J= 2,0, 6,4 Hz, 3H), 1,60 (br s, 3H); RMN<19>F (376 MHz, CDCh) 8-78,08 (br d, J=6,9 Hz, 1F), -122,29 (br s, 1F), -126,21--126,80 (m, 1F) ppm.
[0575]Paso C. N-(5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)-5-fluoro-4-(5-fluoro-6-((*SH-hidroxietil)piridin-2-il)-2-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-¡l)ox¡)benzamidayN-(5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)-5-fluoro-4-(5-fluoro-6-((*ffl-1-hidroxietil)piridin-2-il)-2-(((S)-1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da La N-(5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)-5-fluoro-4-(5-fluoro-6-(1-hidroxietil)piridin-2-il)-2-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzamida (788,0 mg, 1,56 mmol) se separó mediante SFC (Columna: DAICEL Ch iRa LpAK AD (250 mm*30 mm, 10 um)); Fase móvil: CO<2>(A)-etanol (0,05 % De a ) (B), elución en gradiente: 20 % B en A a 60 mL/min) para dar el primer compuesto eluyente en forma de un polvo blanquecino. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<18>C F<5>N<4>O<3>, 504,1; m/z encontrado, 505,0, [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CDCh)<8>10,00 (br s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,12 (d, J= 11,8 Hz, 1H), 7,91 (ddd,J= 1,5, 3,7,<8 , 6>Hz, 1H), 7,72 (d,J= 5,8 Hz, 1H), 7,55 (t,J=<8 , 8>Hz, 1H), 5,22 (br s, 1H), 5,07-4,96 (m, 1H), 4,32-4,21 (m, 1H)), 2,33 (s, 3H), 1,71 (d,J= 6,3 Hz, 3H), 1,60 (br d,J= 0,8 Hz, 3H); RMN<19>F (376 MHz, CDCh) 8-78,09 (s, 1F), -122,30 (br s, 1F), -126,56 (s, 1F) ppm.
Ejemplo 124: N-(5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-4-(5-fluoro-6-((S)-1-h¡drox¡et¡l)p¡r¡d¡n-2-¡lo)-2-(((S)-1.1.1-trifluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzamida.
[0576]
[0577]El compuesto del título se describió como en el Ejemplo 123, Paso C; sin embargo, se aisló el primer pico. Maestría (ESI): masa calculada para C<21>H<18>C F<5>N<4>O<3>, 504,1; m/z encontrado, 505,0, [M+H]+.
[0578]RMN 1H (400 MHz, CDCh)<8>10,13 (br s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,12 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 7,95-7,89 (m, 1H), 7,73 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 7,55 (t,J=<8 , 8>Hz, 1H), 5,22 (br s, 1H), 5,02 (td,J= 6,1, 12,3 Hz, 1H), 4,28 (br s, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,70 (d,J=<6 , 6>Hz, 3H), 1,60 (s, 3H); RMN 19F (376 MHz, CDCh) 8-78,08 (br d,J= 6,9 Hz, 1F), -122,29 (br s, 1F), -126,21- 126,80 (m, 1F) ppm.
[0579]SFC: pureza 100 %.
Ejemplo 125: (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-6-met¡lp¡raz¡n-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-<2>-¡l)oxi)benzam¡da.
[0580]
[0581]Paso A. mezcla de 1-óxido de 2-(metox¡carbonil)-3-met¡lp¡raz¡na y 1-óxido de 3-(metox¡carbonil)-2-met¡lp¡raz¡na. A una solución de 3-metilpiraz¡na-2-carbox¡lato de metilo (7 g, 46,01 mmol) en CHCh (140 ml) se le añadió m-CPBA (85 %, 12,6 g, 62,11 mmol). La mezcla se agitó a 70°C durante 24 horas. A la mezcla se añadió 10% acuoso. Na<2>SO<3>(70 ml) gota a gota a 0 °C y se agitó durante 0,5 horas a la misma temperatura. La mezcla se añadió sat. ac. NaHCO<3>para ajustar pH > 7 y se extrajo con DCM (100 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título (7,5 g en bruto) en forma de un sólido rojo. MS (ESI): masa calculada para C<7>H<8>N<2>O<3>, 168,1; m/z encontrado, 168,8 [M+H]+.RMN<1>H (400 MHz, CDCh)<8>= 8,33 (d,J=3,9 Hz, 1H), 8,20 (d,J=3,9 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,64 (s, 3H).
[0582]Paso B. 5-cloro-3-metilp¡raz¡na-2-carbox¡lato de metilo. Se añadió una solución de 1-óxido de 2-(metoxicarbonil)-3-metilpirazina y 1-óxido de 3-(metoxicarbonil)-2-met¡lp¡raz¡na (7,5 g en bruto como mezcla) en DMF (20 ml) a POCh (35,7 g, 232,96 mmol) gota a gota en un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 1 hora y se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se añadió lentamente hasta sat. ac. Na<2>CO<3>(300 ml) con baño de agua helada y ajuste el pH a<6>~<8>con Na<2>CO<3>en polvo. La mezcla se extrajo con DCM (300 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (500 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (SO<2>, elución en gradiente: 0-100 % de DCM en éter de petróleo) para dar la mezcla de regioisómeros en forma de un sólido amarillo pálido. La mezcla se separó por SFC: (Columna: DAICEL CHIRALCEL OD 250330 mm ID, 10 mm; fase móvil: CO<2>(A)-EtOH (0,1 % NH<3>.H<2>O) (B); ¡socrática: 25 % B en A; caudal: 180 mL/min; temperatura de la columna: 40 °C; ABPR: 100 bar.) para dar lo siguiente: Se determinó que el primer compuesto eluyente era 6-cloro-3-metilpiraz¡na-2-carbox¡lato de metilo (2,8 g, 14,78 mmol, 98 % de pureza) como un sólido de color amarillo pálido. MS (ESI): masa calculada para C<7>H<7>ClN<2>O<2>, 186,0; m/z encontrado, 186,8 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CDCh)<8>= 8,64 (s,<1>H), 4,01 (s, 3H), 2,84 (s, 3H). Se determinó que el segundo compuesto eluyente era el compuesto del título (1 g, 4,96 mmol, 93 % de pureza) en forma de un sólido amarillo pálido. MS (ESI): masa calculada para C<7>H<7>ClN<2>O<2>, 186,0; m/z encontrado, 187,0 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CDCh)<8>= 8,52 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,87 (s, 3H).
[0583]Paso C. 2-(5-cloro-3-metilp¡raz¡n-2-¡l)propan-2-ol. A una solución de 5-cloro-3-metilpiraz¡na-2-carbox¡lato de metilo (1 g, 4,96 mmol, 93 % de pureza) en THF (20 ml) se le añadió MeMgBr (solución 3 M en éter,<6 , 6>ml, 19,8 mmol) gota a gota. sabio a 0 °C bajo N<2>. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con sat. ac. NH<4>Cl (5 ml) a 0 °C. Se evaporó el THF al vacío y se extrajo la capa acuosa con DCM (15 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (SO<2>, elución en gradiente: 0-30 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto del título en forma de un aceite marrón. MS (ESI): masa calculada para CaH^C l^O , 186,1; m/z encontrado, 187,1 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz, CDCh)<8>= 8,34 (s, 1H), 4,67 (s, 1H), 2,75 (s, 3H), 1,63 (s,<6>H).
[0584]Paso_____ D:______(S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-6-metilp¡raz¡n-2-¡l)-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-¡l)ox¡)benzamida. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo<8 8>, pero usando 2-(5-cloro-3-metilpiraz¡n-2-¡l)propan-2-ol como haluro de arilo y el Intermedio 1 como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<24>H<21>C F<5>N<3>O<3>, 529,1; m/z encontrado, 530,2 [M+H]+. RMN<1>H (DMSO-d<6>, 400 MHz)<8>10,04 (s, 1H), 8,7-8,8 (m, 1H), 7,94 (d, 1H, J=5,9 Hz), 7,56 (d, 1H,J=10,3 Hz), 7,3-7,5 (m, 3H), 5,4-5,5 (m, 1H), 5,36 (s, 1H), 2,88 (s, 3H), 1,58 (s,<6>H), 1,49 (d,<3>H, J =6,4Hz).
Ejemplo 126: (S)-5-fluoro-4-(1-met¡l-2.6-d¡oxo-1.2.3.6-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-N-(3-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡lo))-1H-p¡razol-4-¡l)-<2>-((<1>,<1 ,1>-trifluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzamida.
[0585]
[0586]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo<8 8>, sin embargo, usando 6-cloro-3-metilp¡r¡m¡d¡n-2,4(1H, 3H)-diona como haluro de arilo y ácido (SJ-(2-fluoro-4-((5-metil-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)carbamoil)-5-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)borón¡co (Ejemplo 93, Paso B) como el boronato. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<16>F<7>N<5>O<4>, 523,1; m/z encontrado, 524,2, [M+H]+. RMN<1>H (DMSO-d<6>, 400 MHz)<8>9,64 (s, 1H), 7,56 (d, 1H,J= 5,6 Hz), 7,45 (d, 1H,J= 10,0 Hz), 5,9-6,0 (m, 1H), 5,4-5,5 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,4-1,5 (m, 3H).
Ejemplo 127: (S)-N-(5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-4-(5-fluoro-6-oxo-1.6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-2-((1.1.1-trifluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzamida.
[0587]
[0588]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo<8 8>, sin embargo, usando 2-cloro-5-fluoropirimidin-4(3H)-ona como haluro de arilo y ácido (S)-(4-((5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-2-fluoro-5-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)fenil)borónico (Ejemplo 79, Paso A) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<18>H<13>C F<5>N<5>O<3>, 477,1; m/z encontrado, 478,2, [M+H]+. RMN 1H (DMSO-da, 400 MHz)<8>12,8-12,9 (m, 1H), 9,5-9,6 (m, 1H), 8,1-8,2 (m, 1H), 7,6-7,7 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 1H), 5,2-5,5 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,4-1,5 (m, 3H).
Ejemplo 128: (S)-4-(6-am¡no-5-fluorop¡raz¡n-2-¡l)-N-(5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-2-((1,1.1-tr¡fluoropropan-2-il)oxi)benzam¡da.
[0589]
[0590]Paso A. 3,5-d¡cloro-2-fluoro¡prazina. A una mezcla de 3,5-dicloropirazin-2-amina (1,0 g, 6,10 mmol, 1 eq.) en HF piridina (20 ml) se añadió NaNO<2>(504,86 mg, 7,32 mmol, 1,2 eq.) en porciones a 0° C bajo N<2>. La mezcla fue se agitó y se calentó lentamente a temperatura ambiente durante un período de 3 horas. La reacción se ajustó a pH ~ 3 con solución acuosa 1 M. HCl. La mezcla se extrajo con DCM (100 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron al vacío. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna (SO<2>, elución en gradiente: DCM) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido. RMN<1>H (400 M<h z>, CDCh)<8>8,16 (d, J = 1,7 Hz, 1H); RMN<19>F (376 MHz, CDCh) 8-79,36 (1F) ppm.
[0591]Paso B. (6-cloro-3-fluoropiraz¡n-2-¡l)carbamato de terc-butilo. A una mezcla de 3,5-dicloro-2-fluoropirazina (830 mg, 4,97 mmol, 1 eq.), BocNH<2>(699 mg, 5,96 mmol, 1,2 eq.), XantPhos (575,26 mg, 994,20 mmol, 0,2 eq.) y K<3>PO<4>(1,58 g, 7,45 mmol, 1,5 eq.) en dioxano (17 ml) se añadió Pd(oAc<) 2 ( 1 1 2>mg, 497 mmol,<0 ,1>eq.) en porciones. La mezcla se agitó a 60 °C durante 16 horas en una atmósfera de N<2>. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna (SO<2>, elución en gradiente: 0-7 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color verde claro. MS (ESI): masa calculada para C<9>H<11>CFN<3>O<2>, 247,1; m/z encontrado, 191,8 [M+H-56]+. RMN<1>H (400 MHz, CDCh)<8>7,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,03 (br d, J = 9,7 Hz, 1H), 1,55 (s, 9H); RMN<19>F (376 MHz, CDCh) 8-88,29 (1F) ppm.
[0592]Paso C. (S)-terc-butilo (6-(4-((5-cloro-3-metil-1H-p/razol-4-il)carbamoil)-2-fluoro-5-((1,1,1-trifluoropropano-2-¡l)oxi)fen¡l)-3-fluorop¡raz¡n-2-¡l)carbamato. Una mezcla de ácido (S)-(4-((5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-2-fluoro-5-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)fenil)borónico (Ejemplo 79, Paso A, 150 mg, 366,28 mmol, 1 eq.), (6-cloro-3-fluoropirazin-2-¡l)carbamato de terc-butilo (103,9 mg, 419,54 mmol, 1,1 eq.), K<3>PO<4>(233,3 mg, 1,10 mmol, 3 eq.) en dioxanoF^O (v/v=5/1, 3 ml) se añadió Pd-118 (47,7 mg, 73,25 mmol, 0,2 eq.) en atmósfera de N<2>. La mezcla se agitó a 60 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml), luego se lavó con 10 ml de H<2>O y se extrajo con 20 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (12 g, elución en gradiente: 0-50 % de éter de petróleo en acetato de etilo) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<22>C F<5>N<6>O<4>, 576,13; m/z encontrado, 599,0 [M+Na]+. RMN<1>H (400 MHz, CDCh)<8>9,62 (br s, 1 H), 8,83 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,04-8,15 (m, 2 H), 7,14 (s, 1 H), 5,09 (dt, J = 12,22, 6,05 Hz, 1 H), 2,34 (s, 3 H), 1,75 (d, J = 6,56 Hz, 3 H), 1,57 (s, 9 H); RMN<19>F (376 MHz, CDCh) 8-78,30 (3 F), -85,53 (1 F), -119,62 (1 F) ppm.
[0593]Paso D. (S)-4-(6-amino-5-fluoropirazin-2-il)-N-(5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)-5-fluoro-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzamida. A una solución de (S)-terc-butilo (6-(4-((5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-2-fluoro-5-((1,1,1trifluoropropan-2-il)oxi)fenil)-3-fluoropirazin-2-il)carbamato (90 mg, 133 mmol, 1 eq.) en DCM (10 ml) se añadió TFA (2 ml) a 0 °C a. A continuación, la mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas. La mezcla se concentró al vacío para dar el residuo. A continuación, se diluyó con DCM (10 ml), se alcalinizó con sat. ac. NaHCO<3 ( 8>ml, pH-7), luego se extrajo con DCM (20 mL x 2). La fase orgánica combinada se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución [Columna: Boston Prime C-is 150 x 30 mm x 5 um, Condición: A: agua (0,05 % NH<3>H<2>O 10 mM NH<4>HCO<3>), B: ACN, al principio: A (55 %) y B (45%), al final: A: (25%) y B (75%), Tiempo de gradiente (min) 7; 100%B Tiempo de retención (min) 1; Caudal (ml/min) 25] para dar el compuesto del título en forma de un sólido en polvo de color blanco. MS (ESI): masa calculada para C<18>H<14>C F<5>N<6>O<2>, 476,08; m/z encontrado, 477,0 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CDCh)<8>9,87 (br s, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 8,14 (t, J = 2,09 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 11,92 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 5,72 Hz, 1 H), 5,01-5,09 (m, 1 H), 4,99 (br s, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 1,70 (d, J = 6,44 Hz, 3H); RMN<19>F (376 MHz, CDCh)<8>78,17 (3 F), -88,46 (1 F), -119,31 (1 F) ppm.
Ejemplo 129: (S)-4-(6-am¡no-5-clorop¡raz¡n-2-¡l)-N-(5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-2-((1,1.1-tr¡fluoropropan-2-il)oxi)benzam¡da.
[0594]
[0595]Se añadió HCl (solución 4 M en acetato de etilo, 10 ml) a (S)-terc-butilo (6-(4-((5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-2-fluoro-5-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)fenil)-3-fluoropirazin-2-il)carbamato (Ejemplo 128, paso C, 90 mg, 136,5 mmol, 1 eq.) a 0 °C. A continuación, la mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas. La mezcla se concentró al vacío para dar el residuo. A continuación, se diluyó con DCM 10 mL, se alcalinizó con sat. ac. NaHCO<3 ( 8>ml, pH~7) y se extrajo con DCM 40 ml (20 mL x 2). La fase orgánica combinada se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró. en el vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución: [Columna: Boston Prime C<1 8>150 x 30 mm x 5 um, Condición: A: agua (0,05% NH<3>H<2>O 10 mM NH<4>HCO<3>), B: ACN, al principio: A (55 %) y B (45%); al final: A: (25%) y B (75%), Tiempo de gradiente (min) 7; 100%B Tiempo de retención (min) 0; Caudal (ml/min) 25.] para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo claro. MS (ESI): masa calculada para C<18>H<14>ChF<4>N<6>O<2>, 492,05; m/z encontrado, 493,0 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CDCla)<8>9,79 (sa, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 8,39 (d, J = 2,15 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 11,80 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 5,60 Hz, 1 H), 5,17 (s, 2 H), 4,99-5,09 (m, 1 H), 2,33 (s, 3 H), 1,70 (d, J = 6,44 Hz, 3 H); RMN<19>F (376 MHz, CDCh) 8-78,15 (3 F), -118,79 (1 F) ppm.
Ejemplo 130: (S)-N-(2-Cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-4-(2-(2-l'iidroxipropan-2-il)-1-metil-1H-imidazol-4-il)-2-((1,1,1-trifluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzamida.
[0596]
[0597]Paso A. 2-(4-Bromo-1-metil-1H-¡m¡dazol-2-¡l)propan-2-ol. Se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio 3 M en Et<2>O (1,8 ml, 5,5 mmol) a una solución de 4-bromo-1-metil-1H-imidazolcarboxilato de metilo (343 mg, 1,56 mmol) en THF<( 6>ml) en atmósfera de nitrógeno a -78°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a -78°C y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó cuidadosamente con solución de EtOAc y NH<4>Cl en agua y hielo. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo una vez más con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (0-100 % heptano/EtOAc) para dar el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C/H-i-iBr^O, 218,0; m/z encontrado, 219,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d)<8>6,77 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,22 (q,J=1,2 Hz, 1H), 1,67 (s,<6>H) ppm.
[0598]Paso B. (S)-A/-(2-Cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-4-(2-(2-hidroxipropan-2-il)-1-metil-1H-imidazol-4-il)-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-¡l)ox¡)benzamida. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo<8 8>, sin embargo, usando 2-(4-bromo-1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-2-ol como haluro de arilo y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzamida (Intermedio 1) como boronato. MS (ESI): masa calculada. Para C<23>H<21>C F<5>N<3>O<3>, 517,1; m/z encontrado, 518,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d)<8>9,14 (s, 1H), 8,02 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,32-7,18 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,04 (s, 1H), 1,73 (s,<6>H), 1,66 (d, J = 6,5 Hz, 3H) ppm.
Ejemplo 131: A/-í2-Cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-4-(2-(1-hidroxietil)-1-metil-1H-imidazol-4-il)-2-(((SH,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzam¡da.
[0599]
[0600]Paso A. 4-Bromo-1-metil-1H-imidazol-2-carbaldehído. A una mezcla de 4-bromo-1-metil-1H-imidazol-2-carboxilato de metilo (18 g, 82,2 mmol) en DCM (250 ml) se le añadió DIBALH (1 M en tolueno, 150 ml, 150 mmol) a -78°C bajo N<2>. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 2 horas. La mezcla se añadió lentamente sat. ac. Sal de Rochelle (100 mL) a -78 °C. La mezcla se agitó durante 30 minutos y luego se extrajo con DCM (100 mL x 3). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna (SO<2>, 0-50 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco. MS (ESl): masa calculada para CsHsBr^O, 188,0; m/z encontrado, 188,8 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh)<8>= 9,73 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,02 (s, 3H) ppm.
[0601]Paso B. 1-(4-bromo-1-metil-1H-imidazol-2-il)etanol. A una solución de 4-bromo-1-metil-1H-imidazol-2-carbaldehído (13,0 g,<6 8 , 8>mmol) en THF (200 ml) se le añadió MeMgBr (solución 3 M en éter, 60,8 ml, 182,5 mmol) gota a gota a 0°C bajo N<2>. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se añadió lentamente hasta sat. ac. NH<4>Cl (150 ml) con cuidado y se extrajo con DCM (150 mL x<6>). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (SO<2>, 0-100 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo claro. MS (ESl): masa calculada para C<6>HgBrN<2>O, 204,0; m/z encontrado, 207,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh)<8>= 6,75 (s, 1H), 4,88 (q,J=<6 , 8>Hz, 1H), 3,70 (s, 4H), 1,58 (d, J =<6 , 8>Hz, 3H) ppm.
[0602]Paso C. A/-í2-Cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-4-(2-(1-hidroxietil)-1-metil-1H-imidazol-4-il)-2-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-¡l)ox¡)benzamida. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, Paso E, sin embargo, usando 1-(4-bromo-1-metil-1H-imidazol-2-il)etan-1-ol como haluro de arilo y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzamida (Intermedio 1) como boronato. MS (ESI): masa calculada. Para C<22>H-I<9>C F<5>N<3>O<3>, 503,1; m/z encontrado, 504,1 [M+H]+. Desplazamiento de RMN 1H (CLOROFORMOd): 9,17 (s, 1H), 8,04 (d, J=12,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J=3,9 Hz, 1H), 7,18 7,33 (m, 2H), 7,12 (t, J=<8 , 8>Hz, 1H), 5,10-5,23 (m, 1H), 4,94-5,08 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,91 (d, J=<6 , 8>Hz, 1H), 1,63-1,73 (m,<6>H) ppm.
Ejemplo 132: (S)-N-(5-Cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-4-(2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0603]
[0604]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo<8 8>. s¡n embargo. usando 2-(4-bromo-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-¡l)propan-2-ol (Ejemplo 130. Paso A) como haluro de ar¡lo y (S)-(4-((5-Cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-ác¡do 4-¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)borón¡co (Ejemplo 79. Paso A) como boronato. MS (ESI): masa calculada. Para C<21>H<22>C F<4>N<5>O<3>. 503.1; m/z encontrado. 504.1 [M+H]+. RMN 1H (CLOROFORMO-d) Desplazamiento: 10.24 (s. 1H). 8.84 (s. 1H). 7.99 (d. J=12.2 Hz. 1H). 7.80 (d. J=5.9 Hz. 1H). 7.43 (d. J=3.9 Hz. 1H). 4.94-5.20 (m. 1H). 3.89 (s. 3H). 3.16 (s. 1H). 2.29 (s. 3H). 1.73 (s.<6>H). 1.68 (d. J=6.4 Hz. 3H) ppm.
Ejemplo 133: (S)-5-fluoro-4-(2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-N-ío-tol¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0605]
[0606]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. Paso E. s¡n embargo. usando 2-(4-bromo-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-¡l)propan-2-ol (Ejemplo 130. Paso A) como el haluro de ar¡lo y (S)-5-fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-W-(o-tol¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (Ejemplo 77. Paso A) como borato. MS (ESI): masa calculada. Para C<24>H<25>F<4>N<3>O<3>. 479.2; m/z encontrado. 480.1 [M+H]+. RMN<1>H (CLOROFORMO-d) Desplazamiento: 9.16 (s. 1H). 8.01 (d. J=11.7 Hz. 1H). 7.90 (d. J=7.8 Hz. 1H). 7.82 (d. J=5.9 Hz. 1H). 7.43 (d. J=3.9 Hz.
1H). 7.26 (m. 2H). 7.08-7.16 (t. J=7.4 Hz. 1H). 4.96-5.14 (m. 1H). 3.89 (s. 3H). 3.07 (s. 1H). 2.32 (s. 3H). 1.73 (s.<6>H). 1.64 (d. J=6.4 Hz. 3H) ppm.
Ejemplo 134: (S)-N-(2-Cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1-met¡l-1H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0607]
[0608]Paso A. Mezcla de 2-(3-bromo-1-met¡l-1H-1.2,4-tr¡azol-5-¡l)propan-2-ol y 1-(3-bromo-1-met¡l-1H-1,2. 4-triazol-5-il)etan-1-ona. Se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio 3 M en Et<2>O (5.2 ml, 15.6 mmol) a una solución de 4-bromo-1-metil-1H-im¡dazol-carbox¡lato de metilo (343 mg, 1.56 mmol) en THF (3 ml) en atmósfera de nitrógeno-78°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a -78°C y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó cuidadosamente con solución de EtOAc y NH<4>Cl en agua y hielo. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo una vez más con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con salmuera. se secaron sobre NaSO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar una mezcla de los compuestos del título (253 mg) que se usó sin purificación adicional.
[0609]Paso B. (S)-4-(5-Acet¡l-1-met¡l-1H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-2-((1,1.1-tr¡fluoropropan-2-il)oxi)benzam¡da. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. Paso E. sin embargo. usando la mezcla de 1-(3-bromo-1-metil-1H-1.2.4-triazol-5-¡l)etan-1-ona. y 2-(3-bromo-1-metil-1H-1.2.4-triazol-5-¡l)propan-2-ol (Paso A) como haluro de arilo y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (Intermedio 1) como boronato. MS (ESI): masa calculada. Para C<21>H<16>C F<5>N<4>O<3>.
502,1; m/z encontrado. 503,1 [M+H]+.
[0610]Paso C. (S)-N-(2-Cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1-met¡l-1H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)-2-((1,1.1-trifluoropropan-2-¡l)ox¡)benzamida. A una solución de (SJ-4-(5-acet¡l-1-met¡l-1H-1.2.4-triazol-3-¡l)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-Se añadió MeMgBr (99 ml. 3 M en éter. 0.3 mmoles). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h y luego se inactivó con NH<4>Cl acuoso saturado. Las fases orgánicas se extrajeron con EtOAc. se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (SO<2>, EtOAc al 30-60 %/heptano) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada. Para C<22>H<20>C F<5>N<4>O<3>.518,1; m/z encontrado. 519,2 [M+H]+. RMN 1H (CLOROFORMO-d) Desplazamiento: 9.11 (s. 1H). 8.11 (d. J=10,8 Hz. 1H). 7.76 (d. J=5,9 Hz. 1H). 7,19-7,33 (m. 2H). 7,09-7,18 (m. 1H).
5,01-5,15 (m. 1H). 4,17 (s. 3H). 2,42 (s. 1H). 1,77 (s.<6>H). 1,67 (d. J=<6 , 8>Hz. 3H) ppm.
Ejemplo______ 135:______ A/-(2-Cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(5-(1-h¡drox¡et¡l)-1-met¡l-1H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)-2-(((S)-1,1.1-trifluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzamida.
[0611]
[0612]A una solución de (S)-4-(5-acetil-1-met¡l-1H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-2-((1.1.1-trifluoropropan-2-il)ox¡)benzam¡da (Ejemplo 134, Paso B. 61 mg. 0,12 mmol) en EtOH (1.2 ml) a 0 °C se le añadió NaBH<4>(14 mg. 0,36 mmoles). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h y después se concentró. El residuo bruto se redisolvió en EtOAc y agua y los extractos orgánicos se extrajeron. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna (SiO<2>, EtOAc al 50-70 %/heptano) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada. Para C<21>H<18>C F<5>N<4>O<3>, 504,1; m/z encontrado, 505,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d)<8>9,12 (s, 1H), 8,13 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,33-7,20 (m, 2H), 7,16-7,09 (m, 1H), 5,22-5,02 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,77 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 1,70 (d, J =<6 , 6>Hz, 3H), 1,67 (d, J = 6,5 Hz, 3H) ppm.
Ejemplo 136: N-(5-Cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)-5-fluoro-4-(5-(1-hidroxietil)-1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzamida.
[0613]
[0614]Paso A. (S)-4-(5-Acet¡l-1-met¡l-1H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)-N-(5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-2-((1.1.1-trifluoropropan-2-¡l)ox¡)benzamida. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, Paso E, sin embargo, usando la mezcla de 2-(3-bromo-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)propan-2-ol y 1-(3-bromo-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-¡l)etan-1-ona (Ejemplo 134, Paso A) como haluro de arilo y ácido (S)-(4-((5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-2-fluoro-5-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)fenil)borónico (Ejemplo 79, Paso A) como el borato. MS (ESI): masa calculada. Para C<19>H<17>C F<4>N<6>O<3>, 488,1; m/z encontrado, 489,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d)<8>9,64 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,13 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,06 (m, 1H), 4,30 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,71 (d, J = 6,5 Hz, 3H) ppm.
[0615]Paso B. A/-(5-Cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)-5-fluoro-4-(5-(1-hidroxietil)-1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-¡l)ox¡)benzamida. El compuesto del título se preparó según el procedimiento representativo del Ejemplo 135. MS (ESI): masa calculada. Para C<19>H<19>C F<4>N<6>O<3>, 490,1; m/z encontrado, 491,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d)<8>9,64 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,10 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,14 (m, 1H), 5,06 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,48 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,71 (d, J = 6,7Hz,3H), 1,69 (d,J= 6,5 Hz, 3H) ppm.
Ejemplo 137: (S)-N-(5-Cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)-5-fluoro-4-(5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-2-((<1>.<1>.<1>-tr¡fluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0616]
[0617]Paso A. 3-bromo-1-met¡l-1H-1.2.4-tr¡azol-5-carbox¡lato de metilo. A una solución de 3-bromo-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de metilo (20 g, 97,1 mmol) y K2CO3 (26,8 g, 193,9 mmol) en acetona (350 ml) se le añadió gota a gota Mel (29,0 g, 204,6 mmol) a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en H<2>O (500 ml), se extrajo con DCM (300 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (SO<2>, 0-20 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada para C<5>H<6>BrN<3>O<2>, 219,0; m/z encontrado, 220,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8= 4,24 (s, 3H), 4,02 (s, 3H) ppm.
[0618]Paso B. 2-(3-Bromo-1-met¡l-1H-1,2.4-tr¡azol-5-¡l)propan-2-ol. A una solución de 3-bromo-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de metilo (8 g, 34,8 mmol) en THF (160 ml) se le añadió MeMgBr (solución 3 M en éter, 77,6 ml), 232,7 mmol) gota a gota a 0 °C. A continuación, la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió lentamente en solución sat. ac. NH<4>Cl (200 ml), se extrae con DCM (200 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (SO<2>, 0-50 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada para C<6>H<1>üBrN<3>O, 219,0; m/z encontrado, 220,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 = 4,05 (s, 3H), 2,25 (s, 1H), 1,69 (s, 6H) ppm.
[0619]Paso C. (S)-N-í5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)-5-fluoro-4-(5-(2-l'iidroxipropan-2-il)-1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da. El compuesto del título se preparó según el procedimiento representativo del Ejemplo<88>excepto por la sustitución de 2-(3-bromo-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)propan-2-ol. MS (ESI): masa calculada. Para C<20>H<21>C F<4>N<6>O<3>, 504,1; m/z encontrado, 505,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d)<8>10,79 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,04 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,04 (m, 1H), 4,16 (s, 3H), 2,80 (s, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,76 (s,<6>H), 1,69 (d, J = 6,5 Hz, 3H) ppm.
Ejemplo 138: (S)-N-í2-Cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-4-(4-(2-hidroxipropan-2-il)-5-(trifluoroiTietil)tiazol-2-il)-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzamida.
[0620]
[0621]Paso A. 2-am¡no-5-yodot¡azol-4-carbox¡lato de metilo. A una solución de 2-amino-5-yodotiazol-4-carboxilato de metilo (1 g, 3,52 mmol) en MeCN (6,6 ml) se le añadió CuCl (523 mg, 5,28 mmol) seguido de nitrito de t-butilo (837 ml, 7,04 mmol). mmoles). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se inactivó con sat. ac. NH<4>Cl (20 ml), se extrajo con acetato de etilo (15 ml x 3) y los extractos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (SO<2>, 0-10 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada para C<5>H<3>CNNO<2>S, 302,9; m/z encontrado, 303,9 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CDCh) 8 = 3,97 (s, 3H) ppm.
[0622]Paso B. 2-cloro-5-(tr¡fluoromet¡l)t¡azol-4-carbox¡lato de metilo. A una solución de 2-amino-5-yodotiazol-4-carboxilato de metilo (1 g, 3,15 mmol) y CuI (901 mg, 4,73 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato (1,20 ml, 9,46 mmol). La solución resultante se agitó a 80°C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con salmuera (100 ml x 3). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml, 3,3), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (SO<2>, 0-10 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. MS (ESI): masa calculada para C<6>H<3>CF<3>NO<2>S, 245,0; m/z encontrado, 246,0 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CDCh) 8 = 4,02 (s, 3H); RMN<19>F (376 MHz, CDCh) 8 = -53,38 ppm.
[0623]Paso C. 2-(2-Cloro-5-(tr¡fluoromet¡l)t¡azol-4-¡l)propan-2-ol. A una solución de 2-cloro-5-(trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de metilo (900 mg, 3,66 mmol) en THF (39 ml) se le añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (solución 3 M en éter, 2,4 ml, 7,2 mmol). a 0°C bajo N<2>. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con sat. ac. NH<4>O (20 ml) y el disolvente orgánico se eliminó al vacío. La mezcla resultante se extrajo con DCM (20 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (SiO<2>, acetato de etilo al 0-5 % en éter de petróleo) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido. MS (ESI): masa calculada para C<7>H<7>C F<3>NOS, 245,0; m/z encontrado, 246,0 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-da)<8>= 5,52 (s, 1H), 1,48 (s,<6>H); RMN<19>F (376 MHz, DMSO-da)<8>= -47,31 ppm.
[0624]Paso D. (S)-A/-(2-Cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-4-(4-(2-hidroxipropan-2-il)-5-(trifluorometil)tiazol-2-il)-2-(Y 1,1,1-trifluoropropan-2-¡l)ox¡)benzamida. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, Paso E, sin embargo, usando 2-(2-cloro-5-(trifluorometil)tiazol-4-il)propan-2-ol como haluro de arilo y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzamida (Intermedio 1) como boronato. MS (ESI): masa calculada. Para C<23>H<17>C F<8>N<2>O<3>S, 588,1; m/z encontrado, 589,0 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d)<8>9,07 (s, 1H), 8,20 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,35-7,22 (m, 2H), 7,19-7,10 (m, 1H), 5,17 4,95 (m, 1H), 2,98 (s, 1H), 1,73 (s,<6>H), 1,70 (d, J = 6,5 Hz, 3H) ppm.
Ejemplo 139: (S)-5-fluoro-4-(5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-N-(0>-tolil)-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzam¡da.
[0625]
[0626]Paso_______A.______ (SM-(5-Acetil-1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-5-fluoro-N-(o-tolil)-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzam¡da. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, Paso E, sin embargo, usando la mezcla de 2-(3-bromo-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)propan-2-ol. y 1-(3-bromo-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)etano-1-ona (Ejemplo 134, Paso A) como haluro de arilo y (SJ-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-W-(o-tolil)-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzamida (Ejemplo 77, Paso A) como boronato. MS (ESI): masa calculada. Para C<22>H<20>F<4>N<4>O<3>, 503,1; m/z encontrado, 504,1 [M+H]+.
[0627]Paso B. (S)-5-fluoro-4-(5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-N-(o-tolil)-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzam¡da. El compuesto del título se preparó según el procedimiento representativo del Ejemplo 134, Paso C excepto por la sustitución de (S)-4-(5-acetil-1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-5-fluoro-W-('o-tolil)-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzamida. MS (ESI): masa calculada. Para C<23>H<24>F<4>N<4>O<3>, 480,2; m/z encontrado, 481,0 [M+H]+. Rm N<1>H (400 MHz, cloroformo-d)<8>9,11 (s, 1H), 8,08 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,32-7,21 (m, 2H), 7,18-7,09 (m, 1H), 5,12-4,93 (m, 1H), 4,17 (s, 3H), 2,42 (s, 1H), 2,33 (s, 3H)), 1,77 (s,<6>H), 1,64 (d, J = 6,5 Hz, 3H) ppm.
Ejemplo 140: (S)-N-(5-Cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-4-(4-(2-h¡drox¡propan-2-il)-5-(tr¡fluoromet¡lo)t¡azol-2-¡l)-2-((<1>.<1>.<1>-tr¡fluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0628]
[0629]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo<8 8>, sin embargo, usando 2-(2-cloro-5-(trifluorometil)tiazol-4-il)propan-2-ol (Ejemplo 138, Paso C) como haluro de arilo y ácido (S)-(4-((5-Cloro-3-metil-1H-pirazol-4- il)carbamoil)-2-fluoro-5-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)fenil)borónico (Ejemplo 79, Paso A) como boronato. MS (ESI): masa calculada. Para C<21>H<18>C F<7>N<4>O<3>S, 574,1; m/z encontrado, 575,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d)<8>9,95 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,17 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,04 (m, 1H), 3,00 (s, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,75 1,69 (m, 9H) ppm.
Ejemplo 141: (SM-(4-((2-Cloro-6-fluorofenil)carbamoil)-2-fluoro-5-((1,1,1-tnfluoropropan-2-il)oxi)fenil)-1-metil-1H-imidazol-<2>-carboxamida.
[0630]
[0631]Paso A. Ácido 4-bromo-1-metil-1H-¡m¡dazol-2-carboxíl¡co. A una solución de 4-bromo-1-metil-1H-imidazol-2-carboxilato de metilo (450 mg, 2,1 mmol) en dioxano se le añadió LiOH (246 mg, 10,3 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución se acidificó con HCl y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título (383 mg, 91%) que se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa. MS (ESI): masa calculada para C<5>H<5>BrN<2>O<2>, 203,9; m/z encontrado, 204,9 [M+H]+.
[0632]Paso B. 4-Bromo-1-metil-1H-¡m¡dazol-2-carboxam¡da. A una solución de ácido 4-bromo-1-metil-1H-imidazol-2-carboxílico (227 mg, 1,1 mmol) y HATU (505 mg, 1,3 mmol) en DMF (2,1 ml) se le añadió Et3N (1,5 ml, 0,728 g/ml, 11,1 mmol) seguido de NH<4>Cl (592 mg, 11,1 mmol). La reacción se agitó durante 72 h a temperatura ambiente y luego se diluyó con EtOAc y agua. Las fases orgánicas se extrajeron con EtOAc (3x), se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna (SO<2>, EtOAc al 10-40 %/heptano) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada. Para Cs^BrNaO, 203,0; m/z encontrado, 206,0 [M+H]+.
[0633]Paso C. (SM-(4-((2-Cloro-6-fluorofenil)carbamoil)-2-fluoro-5-((1,1,1-tnfluoropropan-2-il)oxi)fenil)-1-metilo-1H-imidazol-2-carboxamida. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, Paso E, sin embargo, usando 4-bromo-1-metil-1H-imidazol-2-carboxamida como haluro de arilo y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzamida (Intermedio 1) como el boronato. MS (ESI): masa calculada. Para C<21>H<16>C F<5>N<4>O<3>, 502,1; m/z encontrado, 503,1 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d)<8>9,13 (s, 1H), 8,08 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,35-7,20 (m, 3H), 7,16-7,07 (m, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,18-4,99 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 1,68 (d, J = 6,5 Hz, 3H) ppm.
Ejemplo 142: (SM-(4-((5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)-1-met¡l-1H-imidazol-2-carboxam¡da.
[0634]
[0635]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 88. s¡n embargo. usando 4-bromo-1-met¡l-1h¡m¡dazol-2-carboxam¡da (Ejemplo 141. Paso B) como haluro de ar¡lo y ác¡do (S)-(4-((5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)borón¡co (Ejemplo 79. Paso A) como el boronato. MS (ESI): masa calculada. Para C<1>gH<17>ClF<4>N<6>O<3>.488.1; m/z encontrado. 489.1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz. cloroformo-d) 89.76 (s.
1H). 8.82 (s. 1H). 8.04 (d. J = 11.8 Hz. 1H). 7.80 (d. J = 5.6 Hz. 1H). 7.59 (d. J = 3.8 Hz. 1H). 7.28 (br s. 1H). 5.48 (br s.
1H). 5.08 (m. 1H). 4.13 (s. 3H). 2.32 (s. 3H). 1.70 (d. J = 6.5 Hz. 3H) ppm.
Ejemplo_______143:______ 5-fluoro-4-(2-(1-h¡drox¡et¡l)-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-N-(o-tol¡l)-2-(((S)-1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0636]
[0637]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 88. s¡n embargo. usando 1-(4-bromo-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-¡l)etan-1-ol (Ejemplo 131. Paso B) como haluro de ar¡lo y (5)-5-fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-N-(o-tol¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (Ejemplo 77. paso A) como boronato. MS (ESI): masa calculada. Para C<23>H<23>F<4>N<3>O<3>.465.2; m/z encontrado. 466.1 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz. cloroformo-d) 89.17 (s.
1H). 8.02 (d. J = 12.0 Hz. 1H). 7.90 (d. J = 7.9 Hz. 1H). 7.82 (d. J = 5.7 Hz. 1H). 7.43 (d. J = 3.8 Hz. 1H). 7.34-7.21 (m.
2H). 7.20-7.05 (m. 1H). 5.22-5.06 (m. 1H). 5.05-4.93 (m. 1H)). 3.73 (d. J = 3.3 Hz. 3H). 3.16-3.00 (m. 1H). 2.33 (s. 3H).
1.77-1.61 (m. 6H) ppm.
Ejemplo 144: 5-fluoro-4-(5-(1-h¡drox¡et¡l)-1-met¡l-1H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)-N-(o-tol¡l)-2-(((SH.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0638]
[0639]Paso A. 3-Bromo-1-metil-1H-1.2.4-tnazol-5-carbaldehído. A-70°C, y bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota DIBAL-H (solución 1 M en tolueno. 95.3 ml. 95.3 mmol) a una mezcla de metil 3-bromo-1-metil-1H 1.2..4-triazol-5-carboxilato (10.5 g. 47.7 mmol) en DCM (160 ml). La mezcla de reacción se agitó a -70°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo sat. ac. Sal de Rochelle (100 ml). la mezcla se agitó durante 1 hora. A continuación. se extrajo con DCM (100 mL x<8>). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>. se filtraron y se concentraron a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO<2>.0-20 % acetato de etilo/éter de petróleo) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN<1>H (400 MHz. CDCh)<8>= 9.92 9.86 (m. 1H). 4.22-4.16 (m. 3H) ppm.
[0640]Paso B. 1-(3-Bromo-1-met¡l-1H-1.2.4-tr¡azol-5-¡l)etanol. A una solución de 3-bromo-1-metil-1H-1.2.4-tnazol-5-carbaldehído (7 g. 36.8 mmol) en THF (160 ml) se enfrió a 0°C. se añadió MeMgBr (3 M solución en éter. 36.84 ml. 110.5 mmol). A continuación. la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió lentamente en solución sat. ac. NH<4>Cl (100 ml). se extrae con DCM (100 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>. se filtraron y se concentraron a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO<2>. 0-60 % de acetato de etilo/éter de petróleo) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. MS (ESI): masa calculada para CsHaBr^O. 205.0; m/z encontrado. 206.0 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz. CDCh)<8>= 5.01 (br t. J=6.5 Hz. 1H). 3.93 (s. 3H). 2.55 (br d. J=7.3 Hz. 1H). 1.65 (d. J=6.5 Hz. 3H) ppm.
[0641]Paso C. 5-fluoro-4-(5-(1-h¡drox¡et¡l)-1-met¡l-1H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)-N-(o-tol¡l)-2-(((SH.1.1-tr¡fluoropropan-2-iDoxObenzamida. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo<8 8>. sin embargo. usando 1-(3-bromo-1-metil-1H-1.2.4-triazol-5-il)etan-1-ol como haluro de arilo y (S/)-5-fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-W-(otol¡l)-2-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (Ejemplo 77. paso A) como boronato. MS (ESI): masa calculada. Para C<22>H<22>F<4>N<4>O<3>.466.2; m/z encontrado. 467.3 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz. cloroformo-d)<8>9.11 (s. 1H). 8.10 (d. J = 11.3 Hz. 1H). 7.90 (d. J = 7.9 Hz. 1H). 7.77 (d. J = 5.5 Hz. 1H). 7.26 (m. 2H). 7.18-7.11 (m. 1H). 5.23-5.10 (m. 1H). 5.10-4.97 (m. 1H). 4.04 (s. 3H). 2.61 (d. J =<6 .8>Hz. 1H). 2.33 (s. 3H). 1.71 (d. J =<6 .6>Hz. 3H). 1.65 (d. J = 6.5 Hz. 3H) ppm.
Ejemplo 145: A/-(5-Cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-4-(2-(1-h¡drox¡et¡l)-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-2-(((SH.1.1-trifluoropropan^-iDoxQbenzamida.
[0642]
[0643]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo<8 8>. sin embargo. usando 1-(3-bromo-1-metil-1H-1.2.4-triazol-5-il)etan-1-ol (Ejemplo 131. Paso B) como haluro de arilo y ácido (S)-(4-((5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)borón¡co (Ejemplo 79. Paso A) como boronato. MS (ESI): masa calculada. Para C<20>H<20>ClF<4>N<5>O<3>.489.1; m/z encontrado. 490.0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz. cloroformo-d)<8>9.87 (s. 1H).
8,84 (s, 1H), 8,00 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,18-5,07 (m, 1H), 5,07-4,96 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,91 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,68 (dd, J = 6,6, 1,2 Hz, 6H) ppm.
Ejemplo_______146:______ (S)-5-fluoro-4-(2-(h¡drox¡met¡l)-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-N-(o-tol¡l)-2-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-il)oxi)benzam¡da.
[0644]
[0645]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo<8 8>, s¡n embargo, usando (4-bromo-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-¡l)metanol (Ejemplo 5, Paso A) como haluro de ar¡lo y (Sj-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-N-(o-tol¡l)-2-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (Ejemplo 77, Paso A) como boronato. MS (ESI): masa calculada. Para C<22>H<21>F<4>N<3>O<3>, 451,2; m/z encontrado, 452,1 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, metanol-d4)<8>7,92 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,31-7,13 (m, 3H), 5,31 (m, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,64 (d, J = 6,4 Hz, 3H) ppm.
Ejemplo 147: (S)-5-fluoro-4-(2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-N-(5-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡lo))-1H-p¡razol-4-¡l)-<2>-((<1>,<1 ,1>-tr¡fluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0646]
[0647]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo<8 8>, s¡n embargo, usando 2-(4-bromo-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-¡l)propan-2-ol (Ejemplo 130, Paso A) como haluro de ar¡lo y ác¡do (Sj-(2-fluoro-4-((5-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡lo)-1H-p¡razol-4-¡l)carbamo¡l)-5-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)borón¡co (Ejemplo 93, Paso B) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<22>F<7>N<5>O<3>, 537,2; m/z encontrado, 538,2 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, metanol-d4)<8>7,92 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 5,40-5,27 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,70 (s,<6>H), 1,64-1,59 (d, 3H) ppm.
Ejemplo 148: (S)-5-fluoro-4-(5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)-N-(3-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-<2>-((<1>,<1 ,1>-tr¡fluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0648]
[0649]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo<8 8>, sin embargo, usando 2-(3-bromo-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)propan-2-ol (Ejemplo 137, Paso B) como haluro de arilo y ácido (S,)-(2-fluoro-4-((5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-5-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)fenil)borónico (Ejemplo 93, Paso B) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<21>F<7>N<6>O<3>, 538,2; m/z encontrado, 539,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d)<8>10,80 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,08 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,11-4,98 (m, 1H), 4,17 (s, 3H), 2,56 (s, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,77 (s,<6>H), 1,66 (d, J = 6,4 Hz, 3H) ppm.
Ejemplo 149: (S)-N-(5-Cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(1-ciclopropil-5-(2-hidroxipropan-2-il)-1H-pirazol-3-il)-5-fluoro-2-((<1>.<1>,<1>-tr¡fluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0650]
[0651]Paso A. 3-bromo-1-cicloprop¡l-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de etilo. A una mezcla de 3-bromo-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo<( 8>g, 36,5 mmol), ácido ciclopropilborónico (7,84 g, 91,3 mmol) y Na<2>CO<3>(9,7 g, 91,3 mmol) en DCE (125 ml) a 70 °C se añadió una suspensión calentada de 2,2'-bipiridina (5,70 g, 36,5 mmol) y Cu(OAc)2 (6,63 g, 36,5 mmol) en DCE (25 ml). A continuación, la mezcla de reacción se agitó vigorosamente en una atmósfera de O<2>(15 psi) a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un lecho de celite y el sólido se enjuagó con DCM (100 ml). El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna (SO<2>, 0-20 % de acetato de etilo/éter de petróleo) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. MS (ESI): masa calculada para CgHnBrN<2>O<2>, 258,0; m/z encontrado, 259,0 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz, CDCh)<8>= 6,82 (s, 1H), 4,37 (q,J=7,2 Hz, 2H), 4,27 (tt, J=3,8, 7,5 Hz, 1H), 1,39 (t,J=7,1 Hz, 3H), 1,30-1,26 (m, 2H), 1,09-1,02 (m, 2H) ppm.
[0652]Paso B. 2-(3-Bromo-1-cicloprop¡l-1H-p¡razol-5-¡l)propan-2-ol. A una solución de 3-bromo-1-ciclopropil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (1,5 g, 5,8 mmol) en THF (44 ml) se añadió MeMgBr (solución 3 M en éter, 8,5 ml, 25,5 mmol) gota a gota. a 0°C bajo N<2>. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con sat. ac. NH<4>Cl (10 ml) a 0°C. Se evaporó THF al vacío, la capa acuosa se extrajo con DCM (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida a temperatura ambiente. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (fase estacionaria: Xtimate C<18>, 5 pm, 150 x 40 mm; fase móvil: H<2>O (0,05 % NH<3>H<2>O) (A) - MeCN (B), elución en gradiente: 30-60 % B en A durante 9 min, caudal: 60 mL/min) para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco. MS (ESI): masa calculada para CgH<13>BrN<2>O, 244,0; m/z encontrado, 245,0, 246,9 [M+H]+. RMN 1H (400MHz, CDCI3) 5=6,11 (s, 1H), 4,10 (tt,J=3,9, 7,6 Hz, 1H), 1,85 (s, 1H), 1,70 (s, 6H), 1,40-1,32 (m, 2H), 1,04-0,95 (m, 2H) ppm.
[0653]Paso C. (S)-A/-í5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(1-c¡cloprop¡l-5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1H-p¡razol-3-¡lo)-5-fluoro-2-((1,1,1 -trifluoropropan-2-¡l)ox¡)benzamida. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo<8 8>, s¡n embargo, usando 2-(3-bromo-1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-5-¡l)propan-2-ol como haluro de ar¡lo y ác¡do (S)-(4-((5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)borón¡co (Ejemplo 79, Paso A) como el borato. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<24>C F<4>N<5>O<3>, 529,2; m/z encontrado, 530,1 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) 5 9,86 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,01 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 5,07-4,96 (m, 1H), 4,31-4,23 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,94 (s, 1H), 1,78 (s,<6>H), 1,67 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,51-1,44 (m, 2H), 1,11-1,03 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 150: N-(5-Cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-4-(1-met¡l-2-(2,2,2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-2-(((S)-<1>,<1 ,1>-tr¡fluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0654]
[0655]Paso A. 1-(4-Bromo-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetan-1-ol. A una soluc¡ón de 4-bromo-1-met¡l-7H-¡m¡dazol-2-carbaldehído (Ejemplo 131, Paso A) (100 mg, 0,53 mmol) en THF (0,8 ml) se le añad¡ó CsF (80 mg, 0,53 mmol). La mezcla se enfr¡ó a 0°C y después se añad¡ó (tr¡fluoromet¡l)tr¡met¡ls¡lano (94 ml, 0,962 g/ml, 0,64 mmol). La mezcla de reacc¡ón se agitó a temperatura amb¡ente durante la noche. Se añad¡eron agua y HCl 1 N y luego los extractos orgán¡cos se extrajeron con EtOAc. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre sulfato de sod¡o, se f¡ltraron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do blanco que se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal (136 mg).
[0656]Paso B. N-(5-Cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-4-(1-met¡l-2-(2,2,2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-2-(((SH,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da. El compuesto del título se preparó según el proced¡m¡ento representat¡vo del Ejemplo<88>excepto por la sust¡tuc¡ón de 1-(4-bromo-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetan-1-ol como haluro de ar¡lo. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<17>C F<7>N<5>O<3>, 543,1; m/z encontrado, 544,0 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) 59,65 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,02 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 5,7, 3,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,23-5,02 (m, 2H), 4,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,69 (d, J = 6,5 Hz, 3H) ppm.
Ejemplo 151: N-í2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(5-((*ffl-1-h¡drox¡et¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-2-(((SH,1,1-tr¡fluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0657]
[0658]Paso A. 3-bromo-1-met¡l-7H-p¡razol-5-carboxilato de metilo. Una mezcla de ácido 3-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (3,2 g, 15,6 mmol) y K<2>CO<3>(<4 , 3>g, 31,1 mmol) en acetona (45 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos en N<2>. A la mezcla de reacción se añadió Mel (2,7 g, 19 mmol) en acetona (2,7 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se filtró. La torta del filtro se lavó con acetato de etilo (50 ml x 3). El filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (SO<2>, acetato de etilo/éter de petróleo al 0-2%) para dar el compuesto del título en forma de cristales incoloros. MS (ESI): masa calculada para C<6>HyBr^O<2>, 218,0; m/z encontrado, 219,0 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CDCh)<8>= 6,82 (s, 1H), 4,16 (s, 3H), 3,90 (s, 3H) ppm.
[0659]Paso B. (3-Bromo-1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)metanol. Se añadieron NaBH<4>(111 mg, 2,93 mmol) y CaCh (162 mg, 1,46 mmol) a la mezcla de 3-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (534 mg, 2,44 mmol) en EtOH.<( 8>ml) a 0 °C en atmósfera de N<2>. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se eliminó el EtOH a presión reducida. El residuo se disolvió en sat. ac. NH<4>Cl (60 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El crudo se purificó mediante HPLc preparativa de fase inversa (fase estacionaria: Boston Prime C<18>, 5 pm, 150 * 30 mm; fase móvil: agua (NH<3>H<2>O al 0,05 % NH<4>HCO<3>10 mM) (A) - MeCN (B), elución en gradiente: 20-50 % de B en A durante 7 min, caudal: 25 mL/min) para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco. MS (ESI): masa calculada para CsHyBr^O, 190,0; m/z encontrado, 191,0, 192,9 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz, DMSO-d<6>)<8>= 6,27 (s, 1H), 5,36 (t,J=5,5 Hz, 1H), 4,46 (d,J=5,5 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H) ppm.
[0660]Paso C. 3-Bromo-1-metil-1H-pirazol-5-carbaldel'iído. A una mezcla de (3-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)metanol (513 mg, 2,69 mmol) en DCM (30 ml) se le añadió MnO<2>(3,5 g, 40,28 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 32 horas. La mezcla se filtró sobre una capa de celite. El sólido se lavó con DCM (50 ml x 3), el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. MS (ESI): masa calculada para CgHgBr^O, 188,0; m/z encontrado, 191,0 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CDCh)<8>= 9,81 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,16 (s, 3H) ppm.
[0661]Paso D. 1-(3-bromo-1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)etanol. A una solución de 3-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-carbaldehído (481 mg, 2,55 mmol) en THF (15 ml) se le añadió MeMgBr (solución 3 M en éter, 3,39 ml, 10,17 mmol) gota a gota. a 0°C bajo N<2>. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 hora. Se añadió sol. ac. NH<4>Cl (20 ml) a la mezcla gota a gota a 0°C en una atmósfera de N<2>. La mezcla se extrajo con EtOAc (35 ml, 3 x 3). Las capas orgánicas combinadas se separaron, se lavaron con salmuera (60 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido. MS (ESI): masa calculada para C<6>HgBrN<2>O, 204,0; m/z encontrado, 205,1, 207,0 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CDCh)<8>= 6,20 (s, 1H), 4,90 (q,J= 6,2 Hz, 1H), 3,94-3,82 (m, 3H), 1,59 (d,J=<6 , 6>Hz, 3H) ppm.
[0662]Paso E. (*SH-(3-bromo-1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)etanol y (*ffl-1-(3-bromo-1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)etanol. Se separó 1- (3-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)etanol (600 mg, 2,93 mmol) mediante SFC (fase estacionaria: DAICEL CHIRALPAK a D-H, 5 pm 250 mm x 30 mm); Fase móvil: CO<2>supercrítico (A)-EtOH (0,1 % NH<3>.H<2>O) (B), elución en gradiente: 15 % B en A a 60 mL/min) para dar: El primer compuesto eluyente (*S/)-1-(3-Bromo-1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)etanol como aceite amarillo. MS (ESI): masa calculada para C<6>^ B rN<2>O, 204,0; m/z encontrado, 205,0, 206,9 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz, DMSO-d<6>)<8>= 6,25 (s, 1H), 5,39 (d,J=5,5Hz, 1H), 4,78 (quin,J=6,2 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 1,38 (d,J=<6 , 6>Hz, 3H) ppm. SFC: pureza 99,71%, tiempo de retención 2,769 min; método: AD-3_EtOH(DEA)_5_40_2,5ML_7MIN.
[0663]El segundo compuesto eluyente (*R^-1-(3-bromo-1-metil-1H-p/razo/-5-il)etanol_como un aceite amarillo. MS (ESI): masa calculada para C<6>^ B rN<2>O, 204,0; m/z encontrado, 205,0, 206,9 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz, DMSO-d<6>)<8>= 6,25 (s, 1H), 5,39 (d,J=5,6 Hz, 1H), 4,78 (quin,J=6,3 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 1,38 (d,J=<6 , 6>Hz, 3H) ppm. SFC: pureza 99,37%, tiempo de retención 2,943 min; método: AD-3_EtOH(DEA)_5_40_2,5ML_7MIN.
[0664]Paso F. A/-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(5-((*ffl-1-h¡drox¡et¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-2-(((SH,1,1-trifluoropropan^-iDoxQbenzamida. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo<8 8>, sin embargo, usando (*R/)-1-(3-bromo-1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)etan-1-ol como haluro de arilo y (*R^-1-(3-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)etan-<1>-ol y (S/)-W-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-il)oxi)benzamida (Intermedio 1) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<19>ClF<5>N<3>O<3>, 503,1; m/z encontrado, 504,1 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d)<8>9,14 (s, 1H), 8,06 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,32 7,19 (m, 2H), 7,16-7,06 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 5,17-5,03 (m, 1H), 5,03-4,92 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 1,80 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 1,72-1,63 (m,<6>H) ppm.
Ejemplo 152: N-í2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(5-((*S)-1-h¡drox¡et¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-2-(((SH.1.1-tr¡fluoropropan-<2>- ¡l)ox¡)benzam¡da.
[0665]
[0666]N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(5-((*S)-1-h¡drox¡et¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-2-(((S)-1,1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo<8 8>. s¡n embargo. usando (*S)-1-(3-bromo-1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)etan-1-ol (Ejemplo 151. Paso E). como haluro de ar¡lo y (S)-W-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡lo)-2-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (Intermed¡o 1) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<22>H-igClF<5>N<3>O<3>, 503,1; m/z encontrado. 504,1 [M+H]+. r Mn 1H (400 MHz, cloroformo-d)<6>9.13 (s. 1H). 8.07 (d. J = 11.7 Hz. 1H). 7.73 (d. J = 5.6 Hz. 1H). 7,33-7,19 (m. 2H). 7,16-7,09 (m. 1H). 6.75 (d. 1H). 5,15 5,04 (m. 1H). 5,02-4,94 (m. 1H). 4,03 (s. 3H). 1,72 (d. J = 6.4 Hz. 1H). 1,70-1,64 (m.<6>H) ppm.
Ejemplo 153: 5-fluoro-4-(2-((*S)-1-h¡drox¡et¡l)-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-N-(3-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(((S)-<1>,<1 ,1>-tr¡fluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0667]
[0668]Paso A. (*S)-1-(4-Bromo-1-met¡l-7H-¡m¡dazol-2-¡l)etanol y (*ffl-1-(4-bromo-1-met¡l-7H-¡m¡dazol-2-¡l)etanol. Se separó 1-(4-bromo-1-met¡l-7H-¡m¡dazol-2-¡l)etanol (Ejemplo 131, Paso B)<( 8>g. 39,01 mmol) med¡ante SFC (Fase estac¡onar¡a: DAICEL CHIRALPAK AD-H, 5 pm, 250 mm x 30 mm); Fase móv¡l: CO<2>supercrít¡co (A)-EtOH (0.1 % NH<3>.H<2>O) (B). eluc¡ón en grad¡ente: 15 % B en A a 60 mL/m¡n) para dar: El pr¡mer compuesto eluyente (*S)-1-(4-bromo-1-met¡l-7H-¡m¡dazol-2-¡l)etanol como polvo blanco. MS (ESI): masa calculada para C<6>^ B rN<2>O, 204,0; m/z encontrado.
207,0 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz, CDCla)<6>= 6,78 (s. 1H). 4.89 (q.J=<6 . 6>Hz. 1H). 3,70 (s. 3H). 3,10 (br s. 1H). 1,61 (d. J=6,5 Hz. 3H) ppm. SFC: pureza 99.85%. t¡empo de retenc¡ón 2,512 m¡n.
[0669]El segundo compuesto eluyente (*R)-1-(4-bromo-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-¡l)etan-1-ol como un polvo blanco. MS (ESI): masa calculada para C<6>H<9>BrN<2>O, 204,0; m/z encontrado. 205,0 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz. CDCla)<6>= 6,77 (s. 1H).
4.89 (q.J=<6 .6>Hz. 1H). 3,70 (s. 3H). 3,36 (br s. 1H). 1,60 (d.J=6.7 Hz. 3H) ppm. SFC: pureza 99,82%, t¡empo de retenc¡ón 2,72 m¡n.
[0670]Paso B. 5-fluoro-4-(2-((*S)-1-h¡drox¡et¡l)-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-N-(3-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(((S)-1.1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo<8 8>. s¡n embargo. usando (*S)-1-(4-bromo-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-¡l)etan-1-ol como haluro de ar¡lo y (S)-(2-fluoro-4-((5-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)carbamo¡l)-5-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡) ác¡do fen¡l)borón¡co (Ex ampl¡o 93. Paso B) como borato. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<20>F<7>N<5>O<3>, 523.1; m/z encontrado. 524,1 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz. cloroformo-d)<6>10,20 (s. 1H). 8,97 (s. 1H). 8,01 (d. J = 11,9 Hz. 1H). 7,81 (d. J = 5.7 Hz. 1H). 7,46 (d. J = 4.0 Hz. 1H).
5,18-5,07 (m. 1H). 5,06-4,96 (m. 1H). 3,76 (s. 3H). 2,83 (d. J =<6 .6>Hz. 1H). 2,30 (s. 3H). 1,68 (d. J =<6 .6>Hz. 3H). 1,67 1.64 (m. 3H) ppm.
Ejemplo_____ 154:_____(SM-(2-fluoro-4-((3-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)carbamo¡l)-5-((1.1.1-tr¡fluoropropano-2-¡l)ox¡)fen¡l)-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-carboxam¡da.
[0671]
[0672]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo<8 8>. s¡n embargo. usando 4-bromo-1-met¡l-1h¡m¡dazol-2-carboxam¡da (Ejemplo 141. Paso B) como haluro de ar¡lo y ác¡do (S)-(2-fluoro-4-((5-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)carbamo¡l)-5-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)borón¡co (Ejemplo 93. Paso B) como el boronato. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<17>F<7>N<6>O<3>.522.1; m/z encontrado. 523.2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz. cloroformo-d)<8>10.05 (s. 1H). 8.95 (s. 1H). 8.05 (d. J = 11.8 Hz. 1H). 7.79 (d. J = 5.6 Hz. 1H). 7.60 (d. J = 3.8 Hz. 1H). 5.46 (s. 1H). 5.15-5.04 (m. 1H). 4.13 (s. 3H). 2.33 (s. 3H). 1.67 (d. J = 6.5 Hz. 3H) ppm.
Ejemplo 155: 5-fluoro-4-(2-((*ffl-1-h¡drox¡et¡l)-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-N-(3-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(((S)-<1>.<1.1>-tr¡fluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0673]
[0674]5-fluoro-4-(2-((*ffl-1-h¡drox¡et¡l)-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-N-(3-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(((S)-1.1.1 -tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo<8 8>. s¡n embargo. usando (*Rj-1-(4-bromo-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-¡l)etan-1-ol (Ejemplo 153. Paso A). como haluro de ar¡lo y ác¡do (Sj-(2-fluoro-4-((5-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)carbamo¡l)-5-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)borón¡co (Ejemplo 93. Paso B) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<20>F<7>N<5>O<3>.523.1; m/z encontrado. 524.2 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz. cloroformo-d)<8>10.25 (s. 1H). 8.97 (s. 1H). 8.01 (d. J = 11.9 Hz. 1H). 7.81 (d. J = 5.7 Hz. 1H). 7.46 (d. J = 3.9 Hz. 1H). 5.19-5.07 (m. 1H). 5.07-4.97 (m. 1H). 3.76 (s. 3H). 2.89 (s. 1H). 2.30 (s. 3H). 1.72-1.62 (m.<6>H) ppm. Ejemplo 156: 5-fluoro-4-(5-((*SH-h¡drox¡et¡l)-1-met¡l-1H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)-A/-ío-tol¡l)-2-(((SH.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0675]
[0676]Paso A. (*S)-1-(3-Bromo-1-metil-7H-1.2.4-tr¡azol-5-il)etanol y (*ffl-1-(3-bromo-1-metil-1H-1.2.4-tr¡azol-5-il)etanol. El 1-(3-bromo-1-metil-1H-1.2.4-triazol-5-¡l)etanol (Ejemplo 144. Paso B) (6.9 g. 33.5 mmol) se separó mediante SFC (Fase estacionaria: DAICEL CHIRALPAK IC. 10 pm 250 mm x 50 mm); Fase móvil: CO<2>supercrítico (A)-EtOH (0.1 % NH<3>.H<2>O) (B). elución en gradiente: 30 % B en A a 200 mL/min) para dar: El primer compuesto eluyente (*S)-7-('3-Bromo-1-metil-1H-1.2.4-triazol-5-il)etanol como un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada para C s ^ B r^O . 205.0; m/z encontrado.
206.0. [M+H]+.
[0677]RMN<1>H (400MHz. DMSO-d<6>)<8>= 5.01 (t. J=<6 .8>Hz. 1H). 3.93 (s. 3H). 2.82 (d. J=7.3 Hz. 1H). 1.64 (d. J=6.5 Hz.
3<h>) ppm. SFC: pureza 99.89 %. tiempo de retención 2.226 min.
[0678]El segundo compuesto eluyente (*RJ-1-(3-bromo-1-metil-1H-1.2.4-tr¡azol-5-¡l)etan-1-ol como un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada para CaHaBrNaO. 205.0; m/z encontrado. 206.0. [M+H]+. RMN<1>H (400MHz. DMSO-d<6>)<8>= 5.01 (t. J=6.9 Hz. 1H). 3.93 (s. 3H). 2.67 (d. J=7.3 Hz. 1H). 1.64 (d. J=<6 .8>Hz. 3H) ppm. SFC: pureza 97.68 %. tiempo de retención 2.673 min.
[0679]Paso B. 5-fluoro-4-(5-((*S)-1-h¡drox¡et¡l)-1-met¡l-1H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)-N-(o-tol¡l)-2-(((S)-1.1.1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzam¡da. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo<8 8>. sin embargo. usando (*S)-1-(3-bromo-1-metil-1H-1.2.4-triazol-5-il)etan-1-ol como el haluro de arilo y (S)-5-fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-dioxaborolan-2-¡l)-W-(o-tolil)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (Ejemplo 77. paso A) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<22>F<4>N<4>O<3>.466.2; m/z encontrado. 467.3 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz. cloroformo-d)<8>9.11 (s. 1H). 8.10 (d. J = 11.3 Hz. 1H). 7.90 (d. J = 7.9 Hz. 1H). 7.77 (d. J = 5.5 Hz. 1H). 7.26 (m. 2H). 7.18-7.11 (m. 1H). 5.23-5.10 (m. 1H). 5.10 4.97 (m. 1H). 4.01 (s. 3H). 2.97 (d. J =<6 .6>Hz. 1H). 2.33 (s. 3H). 1.69 (d. J =<6 .6>Hz. 3H). 1.65 (d. J = 6.5 Hz. 3H) ppm.
Ejemplo 157: 5-fluoro-4-(5-((*ft)-1-h¡drox¡et¡l)-1-met¡l-1H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)-A/-(0>-tol¡l)-2-(((S)-1.1.1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzam¡da.
[0680]
[0681]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo<8 8>. sin embargo. usando (*R)-1-(3-bromo-1-metil-1H-1.2.4-triazol-5-il)etan-1-ol (Ejemplo 156. Paso A) como haluro de arilo y (S)-5-fluoro-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-¡l)-N-(o-tol¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)oxi)benzam¡da (Ejemplo 77. paso A) como el boronato. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<22>F<4>N<4>O<3>. 466.2; m/z encontrado. 467.2 [M+H]+. RMN<1>H (400 Mh z . cloroformo-d)<8>9.11 (s.
1H). 8.10 (d. J= 11.3 Hz. 1H). 7.90 (d. J = 7.9 Hz. 1H). 7.77 (d. J = 5.5 Hz. 1H). 7.26 (m. 2H). 7.18-7.11 (m. 1H). 5.23-5.10 (m, 1H), 5,10-4,97 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,86 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,71 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,65 (d, J = 6,5 Hz, 3h ) ppm.
Ejemplo 158: (S)-N-(5-Cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-4-(2-(3-h¡drox¡oxetan-3-¡l)-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-2-((1,1,1-trifluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzamida.
[0682]
[0683]Paso A. 3-(4-Bromo-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-¡l)oxetan-3-ol. Se añad¡ó una soluc¡ón de LDA (soluc¡ón 2 M en THF y heptano, 22,1 ml, 44,2 mmol) a una soluc¡ón de 4-bromo-1-met¡l-1H-¡m¡dazol (2,8 g, 17,39 mmol) en THF (15 ml) a -78°C. La mezcla resultante se ag¡tó a -78°C durante 0,5 horas y se añad¡ó oxetan-3-ona (1,5 g, 20,84 mmol) en THF (9 ml). La mezcla se ag¡tó a -78°C durante 5 horas. La mezcla se lavó con sat. ac. NH<4>Cl (150 ml) y se extrajo con DCM:MeOH (v/v = 10/1, 120 mL x 3). La fase orgán¡ca comb¡nada se secó con Na<2>SO<4>anh¡dro, se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va de fase ¡nversa (fase estac¡onar¡a: Xt¡mate C<18>, 5 pm, 150 x 40 mm; fase móv¡l: agua (0,05 % NH<3>H<2>O) (A) - MeCN (B), eluc¡ón en grad¡ente: 5-35 % B en A durante 9 m¡n, caudal: 60 mL/m¡n) para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco. MS (ESI): masa calculada para CyHgBrN<2>O<2>, 232,0; m/z encontrado, 232,9 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz, CDCla)<8>= 6,77 (s, 1H), 5,34 (s, 1H), 5,08 (d,J=6,9 Hz, 2H), 4,86 (d,J=7,0 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H) ppm.
[0684]Paso B. (S)-A/-í5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-4-(2-(3-h¡drox¡oxetan-3-¡l)-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo<8 8>, s¡n embargo, usando 3-(4-bromo-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-¡l)oxetan-3-ol como haluro de ar¡lo y ác¡do (S)-(4-((5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)borón¡co (Ejemplo 79, Paso A) como el boronato. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<20>C F<4>N<5>O<4>, 517,1; m/z encontrado, 518,1 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, Cloroformo-d)<8>9,73 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,01 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,19-5,04 (m, 1H), 4,99 (d, J =7,0Hz, 2H), 4,43 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,70 (d, J = 6,5 Hz, 3H) ppm.
Ejemplo 159: N-(5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(5-cloro-6-(1-h¡drox¡et¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-5-fluoro-2-(((S)-1.1.1-tr¡fluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0685]
[0686]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, Paso E, s¡n embargo, usando 1-(6-bromo-3-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)etan-1-ol (Ejemplo 80, Paso A) como haluro de ar¡lo y ác¡do (S)-(4-((5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡lo)borón¡co (Ejemplo 79, Paso A) como boronato. M<s>(ESI): masa calculada para C<21>H<1>aCl<2>F<4>N<4>Oa, 520,07; m/z encontrado, 521,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO)<8>= 12,7912,93 (m, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,06 (d, J=8,80 Hz, 1H), 7,91-7,98 (m, 1H), 7,83 (d, J=8,31 Hz, 1H), 7,54 (d, J=10,76 Hz, 1H), 5,41-5,52 (m, 1H), 5,15-5,29 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,46-1,53 (m,<6>H).
Ejemplo 160: (S)-N-(5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(5-cloro-6-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡lo)-5-fluoro-2-((1,1,1-trifluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzamida.
[0687]
[0688]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, Paso E, s¡n embargo, usando 2-(6-Bromo-3-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)propan-2-ol (Ejemplo 74, Paso A) como haluro de ar¡lo y (S)-(4-((5-Cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡lo)ác¡do borón¡co (Ejemplo 79, Paso A) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<2>oChF<4>N<4>O<3>, 534,08; m/z encontrado, 535,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh)<8>= 10,16 (sa, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,09-8,16 (m, 1H), 7,84-7,90 (m, 2H), 7,69-7,73 (m, 1H)), 5,92-5,96 (m, 1H), 4,95-5,09 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,77-1,80 (m,<6>H), 1,68-1,71 (m, 3H).
Ejemplo 161: (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0689]
[0690]Paso A. (S)-4-(5-acet¡lp¡raz¡n-2-¡l)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, Paso E, s¡n embargo, usando 1-(5-clorop¡raz¡n-2-¡l)etanona como haluro de ar¡lo y (SJ-A/-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (Intermed¡o 1) como el borato. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<15>C F<5>N<3>O<3>, 499,07; m/z encontrado, 500,1 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz, CDCla)<8>= 9,34-9,24 (m, 2H), 9,10 (s, 1H), 8,19 (d,J=11,7 Hz, 1H), 7,94 (d,J=5,5 Hz, 1H), 7,31-7,24 (m, 2H), 7,16-7,09 (m, 1H), 5,10 (td,J=6,0, 12,2 Hz, 1H), 2,76 (s, 3H), 1,69 (d,J=6,4 Hz, 3H); RMN<19>F (376 MHz, CDCh)<8>= -78,16 (d,J= 5,1 Hz, 1F), -113,66 (s, 1F), -119,29 (dd,J= 5,1, 11,7 Hz, 1F).
Paso_____ B._____ (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da
[0691]Una mezcla de (S)-4-(5-acet¡lp¡raz¡n-2-¡l)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-2-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (125 mg, 250 pmol) en THF (2 ml) se enfr¡ó a 0°C. A cont¡nuac¡ón, se añad¡ó gota a gota MeMgBr (soluc¡ón 3 M en éter, 0,15 ml, 450 pmol) en una atmósfera de N<2>. La mezcla se ag¡tó a 0°C durante 2 horas y después se calentó hasta temperatura amb¡ente durante la noche. Se añad¡eron a la mezcla otros 0,1 ml de MeMgBr (soluc¡ón 3 M en éter, 300 mmol) a 0 °C. La mezcla se ag¡tó a 0°C durante 2 horas y después se calentó hasta temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla se ¡nact¡vó con NH<4>Cl acuoso saturado (4 ml), se extrajo con acetato de et¡lo (5 ml x 3), se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (SO<2>, eluc¡ón en grad¡ente: 0-25 % de acetato de et¡lo en éter de petróleo), luego se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente med¡ante cromatografía líquida preparat¡va de alta resoluc¡ón (fase estac¡onar¡a: Boston Pr¡me C<18>, 5 pm, 150 * 30 mm; Fase móv¡l: agua (NH<3>H<2>O al 0,04 % NH<4>HCO<3>10 mM) (A) - MeCN (B), eluc¡ón en grad¡ente: 55-85 % de B en A durante 7 m¡n, caudal: 25 mL/m¡n) para dar el compuesto del título como polvo blanquec¡no. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<19>C F<5>N<3>O<3>, 515,10; m/z encontrado, 516,0 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz, CDCh)<8>= 9,13 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,16 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 7,87 (d,J=5,7 Hz, 1H), 7,31-7,25 (m, 1H), 7,24-7,19 (m, 1H), 7,12 (t,J=<8 , 8>Hz, 1H), 5,08 (td,J =6,3, 12,4Hz, 1H), 3,76 (s, 1H), 1,70-1,62 (m, 9H); RMN 19F(376MHz, CDCI3) 5 = -78,20 (d,J=6,6 Hz, 1F), -113,41 113,81 (m, 1F), -120,25-120,66 (m, 1F).
Ejemplo______ 162:______ (S)-N-(2-Cloro-6-fluorofen¡l)-4-(1-c¡cloprop¡l-3-(h¡drox¡met¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)-5-fluoro-2-((1,1.1-trifluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzamida.
[0692]
[0693]Paso A. 1-c¡cloprop¡lh¡draz¡na-1,2-d¡carbox¡lato de d¡-terc-but¡lo. A una soluc¡ón ag¡tada de diazeno-1,2-d¡carbox¡lato de d¡-terc-but¡lo (10 g, 43,4 mmol) en DMF (100 ml), se le añad¡ó ác¡do c¡cloprop¡lborón¡co (7,5 g, 86,9 mmol) y Cu(OAc)2 (789 mg, 4,34 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 75°C durante la noche y luego se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de un lecho de Cel¡te®. El f¡ltrado se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (300 ml x 3). La capa orgán¡ca se secó sobre Na<2>SO<4>, se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía flash en columna (SO<2>, eluyente en grad¡ente: 0-30 % de acetato de et¡lo en éter de petróleo) para dar el compuesto del título en forma de un ace¡te amar¡llo. MS (ESI): masa calculada para C<13>H<24>N<2>O<4>; m/z encontrado, 272,2; m/z encontrado, 273,1 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CDCl<3>) 5 = 6,47-5,95 (m, 1H), 2,92 (sa, 1H), 1,48-1,38 (m, 18H), 0,70 (sa, 4H).
[0694]Paso B. C¡cloprop¡lh¡draz¡na. Una mezcla de 1-c¡cloprop¡lh¡draz¡na-1,2-d¡carbox¡lato de d¡-terc-but¡lo<( 8>g, 29,4 mmol) y HCl/acetato de etilo (soluc¡ón 4 M, 24 ml, 96 mmol) en DCM (15 ml) se agitó a temperatura amb¡ente. temperatura durante 16 horas. La reacc¡ón se concentró para dar el compuesto del título en bruto como un sól¡do amar¡llo claro. Se ut¡l¡zó d¡rectamente para el s¡gu¡ente paso s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
[0695]Paso C. 1-c¡cloprop¡l-5-h¡drox¡-1H-p¡razol-3-carbox¡lato de met¡lo. A una soluc¡ón de c¡cloprop¡lh¡draz¡na (4 g, 22.0 mmol) y acet¡lend¡carbox¡lato de d¡met¡lo (<2 , 8>g, 19,8 mmol) en MeOH/H<2>O (v/v, 3/1,<8>ml) se le añad¡ó Et<3>N (6,1 ml, 44.1 mmol) a temperatura amb¡ente. temperatura. La mezcla de reacc¡ón se agitó a 60 °C durante 1 hora y luego se enfr¡ó hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (Fase estacionaria: Phenomenex Gemini-NX C<18>, 5 pm, 150 x 30 mm; Fase móvil: agua (0,05 % HCl) (A) -MeCN (B), elución en gradiente: 15-45 % de B en A durante 7 min, caudal: 25 mL/min) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro. MS (ESI): masa calculada para C<8>H<10>N<2>O<3>, 182,1; m/z encontrado, 183,1 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz, DMSO-d<6>) 5 = 10,08 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,13 (tt,J=7,5, 3,9Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 0,94-1,05 (m, 2H), 0,82-0,93 (m, 2H).
[0696]Paso D. 1-c¡cloprop¡l-5-(((tr¡fluoromet¡l)sulfonil)ox¡)-1H-p¡razol-3-carbox¡lato de metilo. Se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (923 mg, 3,27 mmol) a una solución de 1-cicloprop¡l-5-h¡droxi-1H-p¡razol-3-carbox¡lato de metilo (400 mg, 2,18 mmol) y Et<3>N (0,9 ml, 6,54 mmol) en DCM (5 ml) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con DCM (20 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (10 ml), se secó con Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna (S¡O<2>, elución en gradiente: 0-30 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. MS (ESI): masa calculada para C<9>H<9>F<3>N<2>O<5>S, 314,0; m/z encontrado, 315,1 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz, CDCh) 5 = 6,63 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,43-3,54 (m, 1H), 1,26-1,34 (m, 2H), 1,10-1,20 (m, 2H).
[0697]Paso E. 5-(4-((2-cloro-6-fluorofen¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)-1-c¡cloprop¡l-1H-pirazol-3-carboxilato de (S)-metilo. El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 48, Paso B, sin embargo, usando 1-cicloprop¡l-5-(((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)ox¡)-1H-p¡razol-3-carboxilato de metilo como haluro de arilo y(S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-dioxaborolan-2-¡l)-2-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (Intermedio 1) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<24>H<19>C F<5>N<3>O<4>, 543,1; m/z encontrado, 544,1 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz, CDCh) 5 = 9,00 (s, 1H), 8,14 (d,J= 10,1 Hz, 1H), 7,24-7,32 (m, 2H), 7,13 (t,J=<8 , 6>Hz, 1H), 7,08 (d,J= 5,3 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,82-5,04 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,54-3,66 (m, 1H), 1,66 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,08-1,15 (m, 2H), 0,93-1,03 (m, 2H); RMN<19>F (376MHz, CDCh) 5 = -78,04 (br d,J= 7,3 Hz, 1F), -114,45-111,20 (m, 1F), -118,42 116,25 (m, 1F).
[0698]Paso_____F._____ (S)-N-(2-Cloro-6-fluorofen¡l)-4-(1-c¡cloprop¡l-3-(h¡drox¡met¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)-5-fluoro-2-((1,1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da. Una soluc¡ón del ¡ntermed¡o (S)-met¡l 5-(4-((2-cloro-6-fluorofen¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)-1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-3-carbox¡lato (80 mg, 147,1 pmol) en 2 ml de THF se añad¡ó lentamente a una mezcla ag¡tada de L¡AlH<4>(11,2 mg, 294,2 mmol) en 3 ml de THF a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura amb¡ente durante 0,5 horas. Se añad¡eron lentamente a la mezcla agua (11,2 ml), soluc¡ón acuosa de NaOH al 15 % (7,5 ml) y agua (33,6 ml) en orden a 0°C. A cont¡nuac¡ón, se añad¡ó Na<2>SO<4>(10 g) a la mezcla y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 0,5 horas. La mezcla se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va de fase ¡nversa (Fase estac¡onar¡a: Boston Pr¡me C<18>, 5 pm, 150 * 30 mm; Fase móv¡l: agua (NH<3>H<2>O al 0,04 % NH<4>HCO<3>10 mM) (A) - MeCN (B), eluc¡ón en grad¡ente: 55-75 % de B en A durante 7 m¡n, caudal: 25 mL/m¡n) para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco. MS (ESI): masa calculada para C<23>H-igClF<5>N<3>O<3>, 515,1; m/z encontrado, 516,2 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz, CDCh)<8>= 9,04 (s, 1H), 8,14 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 7,30-7,33 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,12-7,18 (m, 1H), 7,11 (d,J= 5,3 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,91 (dt,J= 12,1, 6,1 Hz, 1H), 4,72 (d,J= 5,5 Hz, 2H), 3,47-3,62 (m, 1H), 1,96 (br s, 1H), 1,67 (d,J= 6,5 Hz, 3H), 0,99-1,09 (m, 2H), 0,90-0,97 (m, 2H); RMN 1gF (376MHz, CDCh)<8>ppm-78,04 (br d,J=<8 , 6>Hz, 1F), -113,71 (br d,J=<8 , 6>Hz, 1F), -117,71 (br d,J=<8 , 6>Hz, 1F).
Ejemplo 163: 4-(4-((2-cloro-6-fluorofen¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)-1-c¡cloprop¡l-1H-¡m¡dazol-2-carbox¡lato de (S)-et¡lo.
[0699]
[0700]Paso A. 1-c¡cloprop¡l-1H-¡m¡dazol-2-carbox¡lato de et¡lo. Se añad¡ó una suspens¡ón precalentada de 2,2'-b¡p¡r¡d¡na (2,2 g, 14,3 mmol) y Cu(OAc)2 (2,6 g, 14,3 mmol) en DCE (5 ml) a una mezcla de 1H-¡m¡dazol-2-carbox¡lato de etilo (2 g, 14,3 mmol), ác¡do c¡cloprop¡lborón¡co (3,1 g, 35,7 mmol), Na<2>CO<3>(3,8 g, 35,7 mmol) en DCE (15 ml) a 70 °C. A cont¡nuac¡ón, la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó v¡gorosamente bajo a¡re a 70 °C durante la noche y luego se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó y se filtró. El filtrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía flash en columna (SO<2>, eluc¡ón en grad¡ente: 0-50 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto del título en forma de un ace¡te amar¡llo. MS (ESI): masa calculada para C<9>H-I<2>N<2>O<2>, 180,1; m/z encontrado, 181,1 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz, CDCh)<8>= 7,05 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,37-4,42 (m, 2H), 3,79 3,85 (m, 1H), 1,40 (t,J= 7,2 Hz, 3H), 1,06-1,15 (m, 2H), 0,89-0,95 (m, 2H).
[0701]Paso B. 4-bromo-1-c¡cloprop¡l-1H-¡m¡dazol-2-carbox¡lato de et¡lo. Se añad¡ó NBS (429 mg, 2,4 mmol) a una mezcla de 1-c¡cloprop¡l-1H-¡m¡dazol-2-carbox¡lato de et¡lo (400 mg, 2,2 mmol) en DCM (12 ml) a 0 °C. La mezcla se calentó a temperatura amb¡ente y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 horas. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con una soluc¡ón acuosa de NaOH 5 N (12 ml) a 0 °C y se extrajo con DCM (30 ml x 3). La capa orgán¡ca se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía flash en columna (SO<2>, eluc¡ón en grad¡ente: 0-30 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do amar¡llo. MS (ESI): masa calculada para C<9>H-i<1>BrN<2>O<2>, 258,0; m/z encontrado, 260,8 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz, CDCh)<8>= 7,02 (s, 1H), 4,42 (q,J= 7,0 Hz, 2H), 3,79-3,89 (m, 1H), 1,42 (t,J= 7,2 Hz, 3H), 1,10-1,19 (m, 2H), 0,89-1,00 (m, 2H).
[0702]Paso C. 4-(4-((2-cloro-6-fluorofen¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)-1-c¡cloprop¡l-1H-¡m¡dazol-2-carbox¡lato de (S)-et¡lo. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 48, Paso B, s¡n embargo, usando 4-bromo-1-c¡cloprop¡l-1H-¡m¡dazol-2-carbox¡lato de etilo como haluro de ar¡lo y (Sj-A/-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (Intermed¡o 1) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<25>H<21>CF<5>N<3>O<4>, 557,11; m/z encontrado, 558,1 [M+H]+.
[0703]Paso D. (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-4-(1-c¡cloprop¡l-2-(h¡drox¡met¡l)-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-5-fluoro-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da. Una soluc¡ón de 4-(4-((2-cloro-6-fluorofen¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)-1-c¡cloprop¡l-1H-¡m¡dazol-2-carbox¡lato de (S)-et¡lo (70 mg, 106,3 pmol) en 2 ml de THF se añadió lentamente a una mezcla agitada de LÍAIH<4>(8,07 mg, 212,5 mmol) en 3 ml de THF a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Se añadieron lentamente a la mezcla agua (8,07 ml), solución acuosa de NaOH al 10 % (8,07 ml) y agua (24,21 ml) en orden a 0°C. A continuación, se añadió Na<2>SO<4>a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (Fase estacionaria: Boston Prime C<18>, 5 pm, 150 * 30 mm; Fase móvil: agua (NH<3>H<2>O al 0,04 % NH<4>HCO<3>10 mM) (A) - MeCN (B), elución en gradiente: 45-75 % de B en A durante 7 min, caudal: 25 mL/min) para dar el compuesto del título como un polvo blanquecino. MS (ESI): masa calculada para C<23>H-igClF<5>N<3>O<3>, 515,1; m/z encontrado, 516,1 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz, CDCh)<8>= 9,18 (s, 1H), 8,05 (d,J= 12,0 Hz, 1H), 7,88 (d,J= 5,8 Hz, 1 H), 7,51 (d,J= 3,8 Hz, 1H), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,09-7,16 (m, 1H), 5,27 (dt,J= 12,3, 6,1 Hz, 1H), 4,82-4,91 (m, 2H), 4,72 (br s, 1H), 3,31-3,43 (m, 1H), 1,67 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,05-1,18 (m, 4H); RMN 1gF (376 MHz, CDCh)<8>ppm-78,34 (s, 1F), -113,64 (s, 1F), -120,69 (s, 1F).
Ejemplo______ 164:______ (S)-N-í2-Cloro-6-fluorofenil)-4-(1-ciclopropil-5-(hidroximetil)-1H-p/razo/-3-il)-5-fluoro-2-((1,1,1-trifluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzamida.
[0704]
[0705]Paso A. 3-bromo-1-ciclopropil-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo. A una mezcla de 3-bromo-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (1,5 g, 7,32 mmol), ácido ciclopropilborónico (1,57 g, 18,3 mmol), Na<2>CO<3>(1,94 g, 18,3 mmol) en DCE (25 ml) a A 70 °C se añadió una suspensión calentada de 2,2'-bipiridina (1,14 g, 7,32 mmol) y Cu(OAc)<2>(1,33 g, 7,32 mmol) en DCE (5 ml). A continuación, la mezcla de reacción se agitó vigorosamente al aire a 70 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró. Se eliminó el disolvente para dar el producto bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna (SO<2>, elución en gradiente: 0-50 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. MS (ESI): masa calculada para C<8>HgBrN<2>O<2>, 244,0; m/z encontrado, 246,8 [M+H]+.
[0706]RMN<1>H (400MHz, CDCla)<8>= 6,80 (s, 1H), 4,26 (tt, J=3,9, 7,5 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,27-1,21 (m, 2H), 1,12-0,98 (m, 2H).
[0707]Paso B. 3-(4-((2-cloro-6-fluorofenil)carbamoil)-2-fluoro-5-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)fenil)-1-ciclopropil-1H-pirazol-5-carboxilato de (S)-metilo. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 48, Paso B, sin embargo, usando 3-bromo-1-ciclopropil-1H-pirazol-5-carboxilato de metilocomohaluro de arilo y (Sj-A/-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-ilo)oxi)benzamida (Intermedio 1) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<24>H<1>gClF<5>N<3>O<4>, 543,1; m/z encontrado, 544,1 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz, CDCh)<8>= 9,10 (s, 1H), 8,08 (d,J=11,8 Hz, 1H), 7,72 (d,J=5,8 Hz, 1H), 7,38 (d,J=4,0 Hz, 1H), 7,27-7,32 (m, 1H), 7,21-7,26 (m, 1H), 7,08-7,17 (m, 1H), 5,05 (dt,J=12,4, 6,2 Hz, 1H), 4,42 (tt,J=7,5, 3,9 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 1,67 (d,J= 6,5 Hz, 3H), 1,34-1,42 (m, 2H), 1,12-1,19 (m, 2H); RMN<19>F (376 MHz, CDCh)<8>= -78,22 (s, 1F), -113,70 (br s, 1F), -121,76 (s, 1F).
[0708]Paso_____ C _____ (S)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(1-ciclopropil-5-(hidroximetil)-1H-pirazol-3-il)-5-fluoro-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-¡l)ox¡)benzamida. A una mezcla agitada de L¡AlH<4>(11,9 mg, 313,5 mmol) en THF (3 ml) se le añadió una solución de 3-(4-((2-cloro-6-fluorofenil)carbamoil)-2-fluoro-5-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)fenil)-1-ciclopropil-1H-pirazol-5-carboxilato de (Sj-metilo (85 mg, 156,3 mmol) en THF (2 ml) lentamente a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Se añadieron a la mezcla agua (12 ml), solución acuosa de NaOH al 15 %<( 8>ml) y agua (36 ml), en orden, lentamente a 0 °C. A continuación, se añadió Na<2>SO<4>a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (Fase estacionaria: Boston Prime C<18>, 5 pm, 150 * 30 mm; Fase móvil: agua (NH<3>H<2>O al 0,04 % NH<4>HCO<3>10 mM) (A) - MeCN (B), elución en gradiente: 55-85 % de B en A durante 7 min, caudal: 25 mL/min) para dar el compuesto del título como un polvo blanquecino. MS (ESI): masa calculada para C23H19CIF5N3O3, 515,1; m/z encontrado, 516,1 [M+H]+.
[0709]RMN 1H (400MHz, CDCh)<8>= 9,13 (s, 1H), 8,06 (d,J=11,5 Hz, 1H), 7,73 (d,J=5,8 Hz, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,16-7,08 (m, 1H), 6,79 (d,J=4,3 Hz, 1H), 5,09 (td,J=6,3, 12,4 Hz, 1H), 4,86 (d,J=5,8 Hz, 2H), 3,74 3,55 (m, 1H), 1,87 (t,J=6,0 Hz, 1H), 1,66 (d,J=6,5 Hz, 3H), 1,40-1,30 (m, 2H), 1,20-1,04 (m, 2H); RMN 19F (376 MHz, CDCh)<8>= -78,27 (s, 1F), -113,68 (br s, 1F), -122,12 (s, 1F).
Ejemplo 165: (S)-N-(2-Cloro-6-fluorofen¡l)-4-(1-c¡cloprop¡l-5-(h¡drox¡met¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)-5-fluoro-2-((1,1,1-trifluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzamida.
[0710]
[0711]Paso A. 3-bromo-1-c¡cloprop¡l-1H-1.2.4-tr¡azol-5-carbox¡lato de met¡lo. Una mezcla de 3-bromo-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carbox¡lato de met¡lo (5 g, 24,3 mmol) en DCE (25 ml) se agitó a temperatura amb¡ente durante 15 m¡nutos. Se añad¡eron a la mezcla ác¡do c¡cloprop¡lborón¡co (4,2 g, 48,5 mmol) y Na<2>CO<3>(5,1 g, 48,5 mmol) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente. Cu(OAc<)2>(4,4 g, 24,3 mmol) y 2,2'-b¡p¡r¡d¡na (3,8 g, 24,3 mmol) en Dc E (20 ml) se calentaron a 70 °C y la mezcla cal¡ente se añad¡ó a la mezcla anter¡or. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 70 °C durante la noche. A la mezcla se añad¡ó EtOAc (120 ml). La mezcla se f¡ltró y la torta de f¡ltrac¡ón se lavó con EtOAc (100 ml). La capa orgán¡ca se lavó con salmuera (120 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía flash en columna (SO<2>, éter de petróleo/acetato de etilo = 1/0 a 10/1). El sól¡do amar¡llo obten¡do se separó med¡ante Prep-SFC (Fase estac¡onar¡a: d A iCEL CHIRALCEL OJ-H, 5 mm, 250330 mm; Fase móv¡l: CO<2>supercrít¡co (A) - EtOH (0,1 % NH<3>.H<2>O) (B), grad¡ente eluc¡ón: 15% B en A a 60 mL/m¡n). Las fracc¡ones puras se recog¡eron y se concentraron hasta sequedad para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do amar¡llo. MS (ESI): masa calculada para C<7>HsBrN<3>O<2>, 245,0; m/z encontrado, 248,0 [M+H]+.
[0712]Paso B. (3-Bromo-1-c¡cloprop¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-¡l)metanol. Se añad¡eron NaBH<4>(46 mg, 1,21 mmol) y CaCh (67,3 mg, 0,61 mmol) a la mezcla de 3-bromo-1-c¡cloprop¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carbox¡lato de met¡lo (250 mg, 1,01 mmol) en EtOH (8 ml) a 0 °C en atmósfera de N<2>. La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 12 horas. El d¡solvente se el¡m¡nó a vacío. El res¡duo se d¡solv¡ó en sat. ac. NH<4>Cl (35 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (25 mL x 3). Las capas orgán¡cas se separaron, se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do blanco. MS (ESI): masa calculada para C<6>HsBrN<3>O, 217,0; m/z encontrado, 218,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 = 4,84 (d,J=3,3 Hz, 2H), 3,90-4,09 (m, 1H), 3,53 (tt,J=7,2, 3,7 Hz, 1H), 1,23-1,29 (m, 2H), 1,10-1,18 (m, 2H).
[0713]Paso C. (S)-N-(2-Cloro-6-fluorofen¡l)-4-(1-c¡cloprop¡l-5-(h¡drox¡met¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)-5-fluoro-2-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, Paso E, s¡n embargo, usando (3-bromo-1-c¡cloprop¡l-1H-t,2,4-tr¡azol-5-¡l)metanol como haluro de ar¡lo y (Sj-W-(<2>-cloro-<6>-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (Intermed¡o 1) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<18>C F<5>N<4>O<3>, 516,1; m/z encontrado, 517,0 [M+H]+. RMN 1H (400MHz, DMSO-d<6>)<8>= 10,04 (s, 1H), 7,81 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,33-7,53 (m, 4H), 5,71 (t, J=5,8 Hz, 1H), 5,38 (dt, J=12,8, 6,4 Hz, 1H), 4,75 (d, J=6,0 Hz, 2H), 3,82 (tt, J=7,3, 3,7 Hz, 1H), 1,46 (d, J=6,3 Hz, 3H), 1,20 (dq, J=8,0, 3,9 Hz, 2H), 1,08-1,15 (m, 2H); RMN 19F (376MHz, DMSO-d<6>)<8>ppm-77,00 (s, 3F), -115,41 (br s, 1F), -119,33 (s, 1F).
Ejemplo 166: (S)-N-(3-Cloro-5-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-4-(5-(h¡drox¡met¡l)-1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)-2-((1,1,1-tr¡fluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0714]
[0715]Paso A. 5-fluoro-4-(5-(h¡drox¡met¡l)-1-met¡l-1H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzoato de(S)-metilo. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 48. Paso B. s¡n embargo. usando (3-bromo-1-met¡l-1H-1.2.4-tr¡azol-5-¡l)metanol como haluro de ar¡lo y (S)-met¡l 5-fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡) benzoato (Intermed¡o 2) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<15>H<15>F<4>N<3>O<4>.
377.1; m/z encontrado. 378.1 [M+H]+. RMN 1H (400MHz. CDCl<3>)<8>= 7.72 (d. J=5.8 Hz. 1H). 7.67 (d. 0.7=10.8 Hz. 1H).
4.87 (s. 2H). 4.71-4.82 (m. 2H). 4.02 (s. 3H). 3.92 (s. 3H). 1.57 (d.J= 6.5 Hz. 3H); RMN 19F (376 MHz. CDCh)<8>= -78.34 (s. 2F). -119.44 (s. 1F).
[0716]Paso B. Ác¡do (S)-5-fluoro-4-(5-(h¡drox¡met¡l)-1-met¡l-1H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)-2-((1.1.1)-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzo¡co. A la mezcla de 5-fluoro-4-(5-(h¡drox¡met¡l)-1-met¡l-1H-7,2,4-tr¡azol-3-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzoato de (S)-met¡lo (100 mg. 237.8 pmol) en MeOH (3 ml) se añad¡ó soluc¡ón acuosa 2 M. NaOH (0.60 ml. 1.20 mmol). la mezcla se ag¡tó a 40 °C durante 2 horas. La mezcla se concentró al vacío. después se añad¡ó soluc¡ón acuosa 2 M. Se añad¡ó HCl para ajustar el pH a 2-3. La mezcla se extrajo con acetato de et¡lo (25 mL x 3). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (30 ml). se secaron sobre Na<2>SO<4>anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do amar¡llo. MS (ESI): masa calculada para C<14>H<13>F<4>N<3>O<4>.363.1; m/z encontrado. 364.0 [M+H]+. RMN 1H (400MHz. DMSO-d<6>)<8>= 13.23 (s. 1H). 7.75 (d. J=5.8 Hz. 1H). 7.58 (d. J =10.5 Hz.
1H). 5.66-5.75 (m. 1H). 5.24 (dt. J=12.8. 6.4 Hz. 1H). 4.68 (d. J=5.8 Hz. 2H). 3.95 (s. 3H). 1.43 (d. J=6.3 Hz. 3H); RMN 19F (376MHz. DMSO-d<6>)<8>= -77.02 (s. 3F). -119.35 (br s. 1F).
[0717]Paso C. (S)-N-(3-cloro-5-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-4-(5-(h¡drox¡met¡l)-1-met¡l-1H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da. A la mezcla de ác¡do (S)-5-fluoro-4-(5-(h¡drox¡met¡l)-1-met¡l-1H-7,2,4-tr¡azol-3-¡l)-2-((1.1.1 -tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzo¡co (65 mg. 151.3 pmol) y 3-cloro-5-met¡l-1H-p¡razol-4-am¡na (19.9 mg. 151.3 mmol) en DCM (5 ml) se añad¡ó Et<3>N (45.9 mg. 453.7 pmol). la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 10 m¡nutos. después se añad¡ó T<3>P (soluc¡ón al 50 % en acetato de et¡lo. 144 mg. 226.9 mmol). La mezcla de reacc¡ón resultante se calentó a 50 °C y se agitó durante 12 horas. Se añad¡ó H<2>O (15 ml) a la mezcla y se extrajo con DCM (15 ml x 3). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (30 ml). se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El producto bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía líqu¡da preparat¡va de alta resoluc¡ón (Fase estac¡onar¡a: Boston Pr¡me C<18>.5 pm. 150 x 30 mm; Fase móv¡l: agua (0.04 % NH<3>H<2>O 10 mM NH<4>HCO<3>) (A) - MeCN (B). eluc¡ón en grad¡ente: 25-55 % de B en A durante 7 m¡n. caudal: 25 mL/m¡n) para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanquec¡no. MS (ESI): masa calculada para C<1>sH<17>ClF<4>N<6>O<3>.476.1; m/z encontrado. 477.0 [M+H]+.
[0718]RMN 1H (400MHz. DMSO-d<6>)<8>= 12.84 (br s. 1H). 9.48 (s. 1H). 7.79 (d. J=5.7 Hz. 1H). 7.48 (d. J=10.3 Hz. 1H).
5.70 (t. J=5.8 Hz. 1H). 5.37 (dt.J=12.8. 6.4 Hz. 1H). 4.69 (d. J=5.8 Hz. 2H). 3.96 (s. 3H). 2.15 (s. 3H). 1.46 (d. J=6.3 Hz.
3H); RMN 19F (376MHz. DMSO-d<6>)<8>= -77.06 (s. 3F). -119.64 (s. 1F).
Ejemplo 167: (S)-N-(2-Cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(4-(h¡drox¡met¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)t¡azol-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0719]
[0720]Paso A. 2-am¡no-5-vodotiazol-4-carbox¡lato de metilo. A una solución de 2-amino-5-yodotiazol-4-carboxilato de metilo (1 g, 3,52 mmol) en MeCN (<6 , 6>ml) se le añadió CuCl (523 mg, 5,28 mmol) seguido de nitrito de t-butilo (837 ml, 7,04 mmol). mmoles). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se inactivó con sat. ac. NH<4>Cl (20 ml), se extrajo con acetato de etilo (15 ml x 3) y los extractos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash en columna (SO<2>, elución en gradiente: 0-10 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada para C<5>H<3>CNNO<2>S, 302,9; m/z encontrado, 303,9 [M+H]+.RMN<1>H (400 MHz, CDCh)<8>= 3,97 (s, 3H).
[0721]Paso B. 2-cloro-5-(tr¡fluoromet¡l)t¡azol-4-carbox¡lato de metilo. A una solución de 2-amino-5-yodotiazol-4-carboxilato de metilo (1 g, 3,15 mmol) y Cul (901 mg, 4,73 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato (1,20 ml, 9,46 mmol). La solución resultante se agitó a 80°C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con salmuera (100 ml x 3). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml, 3,3), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash en columna (SiO<2>, elución en gradiente:<0 - 1 0>% de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. MS (ESI): masa calculada para C<6>H<3>C F<3>NO<2>S, 245,0; m/z encontrado, 246,0 [M+H]+.RMN<1>H (400 MHz, CDCla)<8>= 4,02 (s, 3H); RMN<19>F (376 MHz, CDCla)<8>= -53,38 (s, 1F).
[0722]Paso C. (S)-Metil 2-(4-((2-cloro-6-fluorofen¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)-5-(trifluorometiPtiazoM-carboxilato. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 48, Paso B, sin embargo, usando 2-cloro-5-(tr¡fluoromet¡l)t¡azol-4-carbox¡lato de metilo como haluro de arilo y (S)-A/-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (Intermedio 1) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<13>C F<8>N<2>O<4>S, 588,0; m/z encontrado, 589,0 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz, CDCh)<8>= 9,09 (s, 1H), 8,24 (d,J=11,3 Hz, 1H), 8,09 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,35-7,27 (m, 2H), 7,15 (t, J=8,7 Hz, 1H), 5,21 (td, J=6,0, 12,2 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 1,70 (d, J =6,5Hz, 3H); RMN<19>F (376MHz, CDCh)<8>= -52,99 (s, 1F), -77,50--78,31 (m, 1F), -113,65 (br s, 1F), -116,58 (s, 1F).
[0723]Paso_____ D.______(S^N-^-Cloro^-fluorofeniD^-fluoro^-^-d'iidroximetiD^-rtrifluorometiDtiazol^- i D ^ d U -tnfluoropropan^-ytoxpbenzamida. Se añadieron NaBH<4>(5,4 mg, 142,7 mmol) y CaCh (7,9 mg, 71,2 mmol) a la mezcla de (S)-metil 2-(4-((2-cloro-6-fluorofen¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)t¡azol-4-carboxilato (60 mg, 101,9 mmol) en EtOH (3 ml) a 0 °C en atmósfera de N<2>. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en sat. ac. NH<4>O (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (15 ml x 3). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (fase estacionaria: Boston Prime C<18>, 5 |jm, 150 x<30>mm; fase móvil: agua (0,04 % NH<3>H<2>O 10 mM NH<4>HCO<3>) (A) - MeCN (B), elución en gradiente : 65-95 % B en A durante 7 min, caudal: 30 mL/min) para dar el compuesto del título como un polvo blanco. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<13>CIF<8>N<2>O<3>S, 560,0; m/z encontrado, 561,0 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz, CDCh)<8>= 9,10 (s, 1H), 8,24 (d,J=11,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,35-7,29 (m, 2H), 7,21-7,10 (m, 1H), 5,15 (quind, J=6,0, 12,2 Hz, 1H), 4,97 (dd, J=1,0, 6,3 Hz, 2H), 2,58 (t, J=6,3 Hz, 1H), 1,73 (d, J=6,5 Hz, 3H); RMN<19>F (376MHz, CDCh)<8>= -52,33 (s, 1F), -78,08 (s, 1F), -113,65 (br s, 1F), -116,50 (br s, 1F).
Ejemplo_____ 168:_____ (S)-5-fluoro-4-(1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)-N-í5-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-7H-p¡razol-4-¡l)-2-((1,1,1-trifluoropropan^-iDoxpbenzamida.
[0724]
[0725]Paso A. (S)-5-fluoro-4-(1-met¡l-1H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)-2-(1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzoato de metilo. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 128. Paso C. s¡n embargo. usando 3-bromo-1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol como haluro de ar¡lo y (SJ-met¡l 5-fluoro-4-(tetramet¡l-1.3.2-d¡xaborolan-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzoato (Intermed¡o 2) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<14>H<13>F<4>N<3>O<3>; 347.1; m/z encontrado. 348.1 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz. CDCh) 8 = 8.13 (s. 1H). 7.77 (d. J=5.8 Hz. 1H). 7.68 (d. J = 10.8 Hz. 1H). 4.75 (spt.J=6.3 Hz.
1H). 4.03 (s. 3H). 3.91 (s. 3H). 1.56 (d.J= 6.5 Hz. 3H); RMN<19>F (376 MHz. CDCla) 8 = -78.38 (s. 1F). -119.24 (s. 1F).
[0726]Paso B. Ác¡do (S)-5-fluoro-4-(1-met¡l-1H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzo¡co. A una mezcla de (SJ-met¡l 5-fluoro-4-(1-met¡l-1H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l) A)ox¡)benzoato (65 mg. 187.2 mmol) en THF/MeOH/H<2>O (v/v/v. 1/1/1.2.4 ml) se le añad¡ó NaOH (15 mg. 375 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. A la fase acuosa se le añad¡ó soluc¡ón acuosa 2 M. HCl para ajustar el pH a 3-5. después la mezcla se extrajo con acetato de et¡lo (5 mL x 2). La capa orgán¡ca se separó. se secó sobre Na<2>SO<4>. se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do blanco. MS (ESI): masa calculada para ^<3>^ ^<3 03>; 333.1; m/z encontrado. 333.9 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz. CDCh) 8 = 8.18 (s. 1H). 7.96 (d. J=10.6 Hz.
1H). 7.84 (d. J=5.3 Hz. 1H). 5.00 (td. J=6.1. 12.2 Hz. 1H). 4.05 (s. 3H). 1.64 (d. J=6.4 Hz. 3H); RMN<19>F (376 MHz. CDCh) 8 = -78.42 (d. J=5.1 Hz. 1F). -117.61 (br s. 1F).
[0727]Paso C. (S)-5-fluoro-4-(1-met¡l-1H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)-N-(5-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da. Se añad¡ó gota a gota POCh (89.5 mg. 583.7 mmol) a la mezcla de ác¡do (S)-5-fluoro-4-(1-met¡l-1H-7,2,4-tr¡azol-3-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzo¡co (50 mg. 145.5 mmol). 5-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-pirazol-4-am¡na(31 mg. 187.7 mmol) y p¡r¡d¡na (115 mg. 1.45 mmol) estaba en DCM (1 ml) a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. La mezcla se ¡nact¡vó con sat. ac. NaHC0<3>(2 ml) y se extrajo con DCM (5 ml x 3). La capa orgán¡ca se secó sobre Na<2>S 0<4>. se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El producto bruto se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente med¡ante HPLC preparat¡va de fase ¡nversa (fase estac¡onar¡a: Phenomenex Gem¡n¡-NX C<18>. 5 pm. 150 x 30 mm; fase móv¡l: agua (0.04 % NH<3>H<2>O 10 mM NH<4>HCO<3>) (A) - ACN (B). eluc¡ón en grad¡ente: 35-65 % de B en A durante 2 m¡n. caudal: 25 mL/m¡n) para dar el compuesto del título como un polvo blanquec¡no. MS (ESI): masa calculada para C<18>H<15>F<7>N<6>O<2>; 480.1; m/z encontrado. 481.0 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz. CDCh) 8 = 10.88 (br s. 1H). 8.95 (s. 1H). 8.19 (s. 1H). 8.15 (d.J=11.3 Hz. 1H). 7.84 (d. J=5.3 Hz. 1H). 5.16-5.03 (m. 1H). 4.08 (s. 3H). 2.31 (s. 3H). 1.68 (d. J = 6.5 Hz. 3H); RMN<19>F (376 MHz. CDCh) 8 = -62.02 (s. 1F). -78.52 (s. 1F). -118.55 (s. 1F).
Ejemplo_____ 169:_____ (S)-N-(3-cloro-5-met¡l-1H-¡l)-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-4-(6-(h¡drox¡met¡l)-5-met¡lp¡raz¡n-2-¡lo)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0728]
[0729]Paso A. (S)-5-fluoro-4-(6-(h¡drox¡met¡l)-5-met¡lp¡raz¡n-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzoato de metilo. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 48. Paso B. s¡n embargo. usando (6-cloro-3-met¡lp¡raz¡n-2-¡l)metanol (Ejemplo 101. Paso B) como haluro de ar¡lo y ác¡do (S)-(4-((5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)borón¡co (Ejemplo 79. Paso A) como el borato. m S (ESI): masa calculada para C<17>H<16>F<4>N<2>O<4>.388.1; m/z encontrado. 389.2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz. CLOROFORMO-d) d ppm 8.97 (d. J=2.3 Hz. 1 H). 7.67-7.73 (m. 2 H). 4.86 (d. J=4.8 Hz. 2 H). 4.67-4.77 (m. 1 H). 3.94 (s. 3 H). 2.58 (s. 3 H). 1.60-1.60 (m. 3 H). RMN 19F (376 MHz. CLOROFORMO-d) d ppm-78.04 (s. 1 F). -121.13 (s. 1 F).
[0730]Paso_____ B._____ (S)-N-(3-cloro-5-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-4-(6-(h¡drox¡met¡l)-5-met¡lp¡raz¡n-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 62. Pasos C-D. pero usando met¡l (S)-5-fluoro-4-(6-(h¡drox¡met¡l)-5-met¡lp¡raz¡n-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzoato en lugar de (S)-4-(5-c¡cloprop¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-5-fluoro-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2) de met¡lo-¡l)ox¡)benzoato. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<18>F<4>N<5>O<3>.487.1; m/z encontrado. 488.2 [M+H]+. RMN 1H (400MHz. CLOROFORMO-d) d = 10.50 (br s. 1H). 9.02 (s.
1H). 8.79 (s. 1H). 8.13 (d. J=11.5 Hz. 1H). 7.73 (d. J =5.5 Hz. 1H). 5.01 (td. J=6.0. 12.0 Hz. 1H). 4.87 (br s. 2H). 4.01 (br s. 1H). 2.59 (s. 3H). 2.32 (s. 3H). 1.70 (br s. 3H) RMN 19F (376 MHz. CLOROFORMO-d) d = -78.10 (br d. J=<6 .6>Hz. 1F). -120.57 (dt. J=4.0. 7.9 Hz. 1F).
Ejemplo_____ 170:_____(S)-5-fluoro-4-(5-(h¡drox¡met¡l)-1-met¡l-1H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)-N-(o-tol¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0731]
[0732]Paso A. (S)-5-fluoro-4-(5-(h¡dro¡met¡l)-1-met¡l-1H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)-N-(o-tol¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 128. Paso C. s¡n embargo. usando (3-bromo-1-met¡l-1H-7,2,4-tr¡azol-5-¡l)metanol (Ejemplo<6 6>. Paso B) como el haluro de ar¡lo y (Sj-5-fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-A/-(o-tol¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (Ejemplo 77. Paso A) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<20>F<4>N<4>O<3>.452.1; m/z encontrado. 453.1 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz. CDCh)<8>= 9.12 (s. 1H). 8.09 (d.J=11.2 Hz. 1H). 7.89 (br d.J=7.9 Hz. 1H). 7.76 (d.J=5,5Hz. 1H). 7.29 (br s. 1H). 7.25 (br s.
1H). 7.19-7.12 (m. 1H). 5.09 (td.J=6.2. 12.3 Hz. 1H). 4.86 (br d.J=6.0 Hz. 2H). 4.18 (br t.J=6.2 Hz. 1H). 4.01 (s. 3H).
2.33 (s. 3H). 1.65 (d.J=6.4 Hz. 3H); RMN<19>F (376 MHz. CDCh)<8>= -78.17 (br d. J = 5.9 Hz. 3F). -118.56 (br dd.J= 5.5.
11.4 Hz. 1F).
Ejemplo 171: (S)-5-fluoro-4-(5-(h¡drox¡met¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-N-(o-tol¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0733]
[0734]Paso A. (S)-Met¡l-5-fluoro-4-(5-(h¡drox¡met¡l)-1-met¡l-1H-iP/razo/-3-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzoato. A una soluc¡ón de (S)-metil 5-fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-il)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzoato (¡ntermed¡o 2. 300 mg. 650.3 pmol) en d¡oxano/H<2>O (v/v. 5/1. 10 mL) se añad¡ó (3-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-¡l)metanol (137 mg. 715.3 pmol). K<2>CO<3>(270 mg. 1.95 mmol) y XPhos Pd G3 (55 mg. 65.0 mmol) respect¡vamente. y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C durante 12 horas en atmósfera de N<2>. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente. Se añad¡ó acetato de et¡lo (40 ml) a la mezcla y después se f¡ltró a través de un lecho de Cel¡te®. El sól¡do se lavó con acetato de etilo (30 mL x 2). El f¡ltrado se lavó con salmuera (50 ml). se secó con Na<2>SO<4>. se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El producto bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía flash en columna (SO<2>. eluyente: 0-50 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto del título en color amar¡llo. MS (ESI): masa calculada para C<16>H<16>F<4>N<2>O<4>.376.1; m/z encontrado. 377.1 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz. CDCh)<8>= 7.69 (d.J=6.0 Hz. 1H). 7.62 (d.J=11.2 Hz. 1H). 6.73 (d.J=4.2 Hz. 1H). 4.83-4.75 (m. 1H). 4.74 (d.J= 5.1 Hz. 2H). 4.00 (s. 3H).
3.91 (s. 3H). 1.56 (s. 3H); RMN<19>F (376 MHz. CDCla)<8>= -78.37 (s. 3F). -122.74 (s. 1F).
[0735]Paso B. Ác¡do (S)-5-fluoro-4-(5-(hidrox¡metil)-1 -met¡l-1 H-pirazol-3-il)-2-((1.1.1 -tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzo¡co. A una mezcla de 5-fluoro-4-(5-(h¡drox¡met¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-2-((1.1.1-trifluoropropan-2-¡l)ox¡)benzoato de (S)-metilo (215 mg. 571.4 mmol) en MeOH (11 ml) se añad¡ó a soluc¡ón acuosa 2 M NaOH ac. (1.43 ml. 2.86 mmol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 12 horas. La mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da. luego se concentró 2 M ac. Se añad¡ó HCl para ajustar el pH a 2-3. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (25 mL x 3). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (30 ml). se secaron sobre Na<2>SO<4>anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título en forma de un sólido amar¡llo. MS (ESI): masa calculada para C<15>H<14>F<4>N<2>O<4>.
362.1; m/z encontrado. 363.1 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz. CDCh)<8>= 7.94 (d. J--11.1 Hz. 1H). 7.77 (d. J=5.6 Hz. 1H). 6.78 (d. J=4.4 Hz. 1H). 5.06 (td. J=6.1. 12.2 Hz. 1H). 4.76 (s. 2H). 4.02 (s. 3H). 1.67 (d. J=6.4 Hz. 3H); RMN<19>F (376 MHz. CDCls)<8>= -78.45 (s. 3F). -120.97 (s. 1F).
[0736]Paso_____ C._____(S)-5-fluoro-4-(5-(h¡drox¡met¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-A/-(o-tolil)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropano)-2-¡l)ox¡)benzam¡da. Una mezcla de ác¡do (S)-5-fluoro-4-(5-(h¡drox¡met¡l)-1-met¡l-1H-pirazol-3-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzo¡co (180 mg. 496.9 mmol). o-tolu¡d¡na (58.6 mg. 546.5 mmol). DIEA (193 mg. 1.49 mmol) y T<3>P (soluc¡ón al 50 % en acetato de et¡lo. 474.3 mg. 745.3 mmol) en DCM<( 8>ml) se ag¡tó a 50 °C durante 12 horas. La LCMS mostró que se detectó un 51 % de la masa deseada. Se añad¡ó sol. ac. NH<4>Cl (30 ml) a la mezcla y se extrajo con DCM (20 mL x 3). La capa orgán¡ca se lavó con salmuera (50 ml). se secó con Na<2>SO<4>. se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El producto bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (S¡O<2>. eluyente: 0-50 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el bruto. El crudo se purificó adicionalmente mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución (Fase estacionaria: Boston Prime C<18>.5 pm. 150 x 30 mm; Fase móvil: agua (0.04 % NH<3>H<2>O 10 mM NH<4>HCO<3>) (A) - MeCN (B). elución en gradiente: 55-85 % de B en A durante 7 min. caudal: 25 mL/m¡n) para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<21>F<4>N<3>O<3>. 451.2; m/z encontrado. 452.1 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz. CDCh)<8>= 9.63 (s. 1H). 7.75 (d. J=5.8 Hz. 1H). 7.59-7.50 (m. 2H). 7.26 (d. J =7.5 Hz.1H).7.24-7.18 (m. 1H).
7.17-7.11 (m. 1H). 6.67 (d. J=3.9 Hz. 1H). 5.47-5.40 (m. 1H). 5.38 (t. J = 5.6 Hz. 1H). 4.57 (d. J=5.6 Hz. 2H). 3.90 (s. 3H).
2.27 (s. 3H). 1.48 (d. J=6.4 Hz. 3H); RMN<19>F (376 MHz. CDCh)<8>= -77.09 (br s. 3F). -123.24 (s. 1F).
Ejemplo 172: (S)-5-fluoro-4-(2-(h¡dro¡met¡l)-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-A/-í2-metox¡-3.5-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-¡lo)-2-((1.1.1-trifluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzamida.
[0737]
[0738]Paso A. (S)-4-Bromo-5-fluoro-N-í2-metox¡-3.5-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da. La mezcla de ácido (S)-4-bromo-5-fluoro-2-((1.1.1-trifluoropropan-2-il)ox¡)benzo¡co (Ejemplo 76. Paso B. 500 mg. 1.34 mmol).
2-metoxi-3.5-d¡met¡lp¡r¡din-4-am¡na. 204 mg. 1.34 mmol) y piridina (528 mg.<6 . 6 8>mmol) se disolvieron en DCM (10 ml). Se añadió POCh (410 mg. 2.67 mmol) a la mezcla a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla se inactivó con sat. ac. NaHCO<3>(20 ml) y se extrajo con DCM (30 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH (8 ml) y se añadió K<2>CO<3>(3 g) a la mezcla. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas y se filtró. El sólido se lavó con acetato de etilo (10 mL x 3). El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía flash en columna (SO<2>, eluyente: 0-25 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.<m>S (ESI): masa calculada para C<1>sH<17>BrF<4>N<2>O<3>, 464,0; m/z encontrado, 466,3 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz, CDCh) 8 = 8,76 (s, 1H), 8,08 (d,J=8,9 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,25 (d,J=5,0 Hz, 1H), 5,01 4,82 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,66 (d, J=6,4 Hz, 3H). RMN<19>F (376 MHz, CDCla) 8 = -78,24 (s, 1F), -113,28 (s, 1F).
[0739]Paso B. (S)-5-fluoro-A/-í2-metoxi-3,5-dimetilpiridin-4-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-2-(Y1,1,1-trifluoropropan-2-¡l)ox¡)benzamida. A la mezcla de (SJ-4-bromo-5-fluoro-A/-(2-metoxi-3,5-dimetilpiridin-4-il)-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il) Se añadió oxi)benzamida (100 mg, 203,2 mmol) en dioxano (3,5 ml), bis(pinacolato)diboro (62 mg, 243,8 mmol) y KOAc (80 mg, 812,7 mmol), Pd(dppf)Ch (15 mg, 20,5 mmol) se añadió bajo N<2>. La mezcla resultante se cargó con N<2>, se calentó a 100 °C y se agitó durante 16 horas. La mezcla se filtró, el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (190 mg en bruto). MS (ESI): masa calculada para C<24>H<29>BF<4>N<2>O<5>, 512,2; m/z encontrado, 431,0 [M+H]+.
[0740]Paso_____ C._____(S)-5-fluoro-4-(5-(hidroximetil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)-A/-(o-tolil)-2-((1,1,1-trifluoropropano)-2-il)oxi)benzam¡da. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 128, Paso C, sin embargo, usando (4-bromo-1-metil-1H-imidazol-2-il)metanol (Ejemplo 5, Paso A) como haluro de arilo y (S)-5-fluoro-A/-(2-metox¡-3,5-dimetilpiridin-4-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzamida como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<24>F<4>N<4>O<4>, 496,2; m/z encontrado, 497,1 [M+H]+.
[0741]RMN<1>H (400 MHz, CDCh) 8 = 8,99 (s, 1H), 8,04 (d,J= 11,8 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,81 (d,J= 5,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J=3,9 Hz, 1H), 5,41-5,10 (m, 1H), 4,77 (br s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,83 (br s, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,67 (br d, J = 6,6 Hz, 3H); RMN<19>F (376 MHz, CDCh) 8 = -78,40 (s, 1F), -120,79 (s, 1F).
Ejemplo______ 173:______ (S)-5-fluoro-4-(6-(h¡drox¡met¡l)-5-met¡lp¡raz¡n-2-¡l)-N-(2-metox¡-3,5-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-2-((1.1.1-trifluoropropan-2-¡l)ox¡)benzamida.
[0742]
[0743]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 128, Paso C, sin embargo, usando (6-cloro-3-metilpirazin-2-il)metanol (ejemplo 101, Paso B) como haluro de arilo (SJ-5-fluoro-A/-(2-metoxi-3,5-dimetilpiridin-4-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzamida (Ejemplo 172, Paso B) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<24>H<24>F<4>N<4>O<4>, 508,2; m/z encontrado, 509,2 [M+H]+. RMN 1H (400MHz, CLOROFORMO-d) d = 9,05 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,20 (d, J=11,3 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,75 (d, J= 5,3 Hz, 1H), 5,08 (td, J=6,2, 12,2 Hz, 1H), 4,90 (br s, 2H), 3,98 (s, 4H), 2,62 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,70 (br d, J = 6,3 Hz, 3H). RMN 19F (376MHz, CLOROFORMO-d) d = -78,14 (s, 1F), -120,62 (s, 1F).
Ejemplo 174: (S)-A/-í2-clorofenil)-5-fluoro-4-(2-(2-hidroxipropan-2-il)-1-metil-7H-imidazol-4-il)-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzam¡da.
[0744]
[0745]Paso A. 5-fluoro-4-(2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzoato de (S)-metilo. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 171. Paso A. s¡n embargo. usando 2-(4-bromo-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-¡l)propan-2-ol (Ejemplo 130. Paso A) como el haluro de ar¡lo y (S)-met¡l 5-fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzoato (Intermed¡o 2) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<18>H<20>F<4>N<2>O<4>.404.1; m/z encontrado. 405.0 [M+H]+. RMN 1H (400MHz. CDCh)<8>= 7.78 (d. J=6.0 Hz. 1H). 7.58 (d. J=11.5 Hz. 1H). 7.38 (d. J=4.0 Hz. 1H). 4.83-4.71 (m. 1H). 3.89 (s. 3H). 3.86 (s. 3H). 3.03 (s. 1H). 1.71 (s.<6>H). 1.56 (d. J=6.5 Hz. 3H).
[0746]Paso B. (S)-N-(2-clorofen¡l)-5-fluoro-4-(2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da. A una soluc¡ón de 2-cloroan¡l¡na (94.7 mg. 741.9 mmol) en DCE (2.4 ml) se le añad¡ó gota a gota AlMe<3>(soluc¡ón 2 M en tolueno. 0.36 ml. 0.72 mmol) a 0 °C. la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 0.5 horas. (S)-met¡l 5-fluoro-4-(2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-Se añad¡ó ¡l)ox¡)benzoato (100 mg. 242.1 mmol). A cont¡nuac¡ón. la mezcla resultante se agitó a 80°C durante 12 horas. La reacc¡ón se detuvo añad¡endo 1 M ac. HCl (0.6 ml). d¡lu¡do con H<2>O (3 ml). extraído con DCM (10 mL x 3). La capa orgán¡ca comb¡nada se secó sobre Na<2>SO<4>. se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía flash en columna (S¡O<2>. eluc¡ón en grad¡ente: 0-30 % de acetato de et¡lo en éter de petróleo) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do blanco. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<22>ClF<4>N<3>O<3>.499.1; m/z encontrado. 500.0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz. CDCla)<8>= 9.82 (br d. 1H). 8.53 (br d. J=8.0 Hz. 1H). 7.95 (br d. J=11.8 Hz. 1H). 7.86 (br d. J= 5.0 Hz. 1H).
7.42 (br s. 2H). 7.33 (br t. J=7.5 Hz. 1H). 7.09 (br t. J=7.3 Hz. 1H). 5.18-4.91 (m. 1H). 3.89 (s. 3H). 3.11 (br s. 1H). 1.73 (br s.<6>H). 1.70-1.65 (m. 3H); RMN 19F (376MHz. CDCh)<8>= -77.72 (br s. 1F). -116.42--125.56 (m. 1F).
Ejemplo 175: (S)-<5>-fluoro-<4>-(<2>-(<2>-h¡drox¡propan-<2>-¡l)-<1>H-met¡l-<1>H-¡m¡dazol-<4>-¡l)-N-ío-D3-tol¡l)-<2>-((<1>.<1>.<1>-tr¡fluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0747]
[0748]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 174. Paso B. s¡n embargo. usando o-D<3>-tolu¡d¡na como am¡na y (S)-met¡l 5-fluoro-4-(2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzoato (Ejemplo 174. Paso B) como éster. MS (ESI): masa calculada para C<24>H<22>D<3>F<4>N<3>O<3>. 482.2; m/z encontrado. 483.1 [M+H]+. RMN<1>H(400 MHz. CDCh)<8>= 9.17 (br s. 1H). 8.00 (br d. J=12.0 Hz. 1H). 7.91 (br d. J=7.8 Hz.
1H). 7.83 (br d. J= 5.5 Hz. 1H). 7.43 (br d. J=3.8 Hz. 1H). 7.27-7.20 (m. 2H). 7.17-7.08 (m. 1H). 5.07 (td. J=6.1. 12.4 Hz.
1H). 3.89 (s. 3H). 3.13 (s. 1H). 1.73 (s.<6>H). 1.65-1.63 (m. 3H); RMN<19>F (376 MHz. CDCls)<8>= -78.15 (s. 1F). -120.65 (s.
1F).
Ejemplo 176: (S)-A/-í2-cloro-4-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-5-fluoro-4-(2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-2-((1,1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0749]
[0750]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 174, Paso B. s¡n embargo. usando 2-cloro-4-met¡lp¡r¡d¡n-3-am¡na como am¡na y 5-fluoro-4-(2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-2-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzoato de (S)-met¡lo (Ejemplo 174, Paso B) como éster. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<23>C F<4>N<4>O<3>, 514,1; m/z encontrado, 515,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl<3>)<8>= 9,25 (br d, 1H), 8,21 (br d, J=4,8 Hz, 1H), 8,01 (br d, J=11,8 Hz, 1H), 7,84 (br d, J= 5,5 Hz, 1H), 7,45 (br d, J=3,8 Hz, 1H), 7,19 (br d, J=4,8 Hz, 1H), 5,23-5,06 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,07 (s, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,74 (s,<6>H), 1,70 (br d, J = 6,3 Hz, 3H); RMN 19F (376 MHz, CDCla)<8>= -78,19 (br s, 1F), -120,96 (br s, 1F).
Ejemplo 177: (S)-N-(3-cloro-2-metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-5-fluoro-4-(2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-2-((<1>,<1 ,1>-tr¡fluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0751]
[0752]A una soluc¡ón de 3-cloro-2-metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-4-am¡na (83,6 mg, 483,7 mmol) en THF (4,5 ml) se le añad¡ó gota a gota L¡HMDS (soluc¡ón 1 M en THF, 0,72 ml, 0,72 mmol) a 0 °C. La mezcla se ag¡tó a 0°C durante 0,5 horas. (S)-met¡l 5-fluoro-4-(2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-2-((1,1,1-tr¡fluoropropan-Se añad¡ó 2-¡l)ox¡)benzoato (Ejemplo 174, Paso B, 100 mg, 242,1 mmol) en THF (1,5 ml). A cont¡nuac¡ón, la mezcla resultante se ag¡tó a 15°C durante 12 horas. La reacc¡ón se detuvo añad¡endo 1 M ac. HCl (0,6 ml), d¡lu¡do con H<2>O (3 ml), extraído con DCM (3 ml x 3). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía flash en columna (S¡O<2>, eluc¡ón en grad¡ente: 0-30 % de acetato de et¡lo en éter de petróleo) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do blanquec¡no. MS (ESI): masa calculada. Para C<24>H<25>C F<4>N<4>O<4>, 544,2; m/z encontrado, 545,1 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz, CDCla)<8>= 9,32 (s, 1H), 8,01 (d, J=11,8 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,83 (br d, J=5,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J=3,7 Hz, 1H), 5,19-5,04 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,10 (s, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,73 (s,<6>H), 1,68 (br d, J = 6,2 Hz, 3H); RMN<19>F (376 MHz, CDCh)<8>= -78,17 (s, 1F), -120,91 (s, 1F).
Ejemplo 178: (S)-N-(2-Cloro-6-fluorofen¡l)-4-c¡cloprop¡l-2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-5-fluoro-2-(1.1.1-tr¡fluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0753]
[0754]Paso A. 1-c¡clopropil-1H-¡m¡dazol-2-carbox¡lato de etilo. A una mezcla de 1H-imidazol-2-carboxilato de etilo (50 g, 356,8 mmol), ácido ciclopropilborónico (76,6 g, 892 mmol), Na<2>CO<3>(94,5 g, 892 mmol) en DCE (500 ml) a 70 °C se añadió una suspensión calentada de Cu(OAc)<2>(64,8 g, 356,8 mmol) y 2,2-bipiridina (55,7 g, 356,8 mmol) en DCE (250 ml). A continuación, la mezcla de reacción se agitó vigorosamente al aire a 70°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó dos veces mediante cromatografía flash en columna (SO<2>, 0-80 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto del título como aceite amarillo. MS (ESI): masa calculada para C<9>H<12>N<2>O<2>, 180,1; m/z encontrado, 181,1 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz, CDCh)<8>= 7,08 (br d, J=15,1 Hz, 2H), 4,45-4,41 (m, 2H), 3,90-3,85 (m, 1H), 1,47-1,43 (m, 3H), 1,19-1,12 (m, 2H), 1,00-0,93 (m, 2H).
[0755]Paso B. 4-bromo-1-c¡cloprop¡l-1H-¡m¡dazol-2-carbox¡lato de etilo. Se añadió NBS (7,3 g, 41,1 mmol) a 1-ciclopropiMH-imidazol-2-carboxNato de etilo (9,6 g, 37,4 mmol) en DCM (50 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 45°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió solución acuosa 5 N. Se añadió NaOH (12 ml) al residuo a 0 °C, seguido de extracción con DCM (30 ml x 3). La capa orgánica se secó con Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash en columna (SO<2>, elución en gradiente: 0-35 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. MS (ESI): masa calculada para CgH^BrN<2>O<2>, 258,0; m/z encontrado, 261,0 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz, CDCh)<8>= 7,04 (s, 1H), 4,50-4,40 (m, 2H), 3,86 (tt, J=3,9, 7,3 Hz, 1H), 1,45 (dt, J=0,9, 7,1 Hz, 3H), 1,20-1,13 (m, 2H), 1,01-0,95 (m, 2H).
[0756]Paso C. 2-(4-Bromo-1-c¡cloprop¡l-1H-¡m¡dazol-2-¡l)propan-2-ol. A una solución de 4-bromo-1-ciclopropil-1H-imidazol-2-carboxilato de etilo (1 g, 3,8 mmol) en THF (16 ml) se le añadió MeMgBr (solución 3 M en éter, 3,79 ml, 11,4 mmol) gota a gota. a 0 °C bajo N<2>. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con H<2>O (10 ml) y se extrajo con DCM (20 mL x 3). La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (SO<2>, acetato de etilo al 0-100 % en éter de petróleo) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. MS (ESI): masa calculada para CgH<13>BrN<2>O, 244,0; m/z encontrado, 245,0, 247,0 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz, CDCla)<8>= 6,81-6,72 (m, 1H), 3,73-3,60 (m, 1H), 2,92 (br s, 1H), 1,75-1,70 (m,<6>H), 1,14-1,00 (m, 4H).
[0757]Paso D: (S)-N-í2-Cloro-6-fluorofen¡l)-4-(1-c¡cloprop¡l-2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-5-fluoro-2-((1.1.1-trifluoropropan^-iDoxQbenzamida. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 171, Paso A, sin embargo, usando 2-(4-bromo-1-c¡cloprop¡l-1H-¡m¡dazol-2-¡l)propan-2-ol como haluro de arilo y (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (Intermedio 1) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<25>H<23>C F<5>N<3>O<3>, 543,1; m/z encontrado, 544,2 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz, CDCh)<8>= 9,07 (s, 1H), 7,96 (d,J=11,9 Hz, 1H), 7,74 (d, J=5,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J=3,7 Hz, 1H), 7,23-7,20 (m, 1H), 7,15 (dt, J=5,7, 8,1 Hz, 1H), 7,09-7,01 (m, 1H), 5,07-4,96 (m, 1H), 3,74 (s, 1H), 3,56-3,46 (m, 1H), 1,70 (s,<6>H), 1,58 (d,J=<6 , 6>Hz, 3H), 1,11-1,06 (m, 4H); RMN<19>F (376MHz, CDCh)<8>= -78,24-78,30 (m, 1F), -113,64-113,68 (m, 1F), -120,72-120,75 (m, 1F).
Ejemplo 179: (S)-N-(2-Cloro-6-fluorofen¡l)-4-(1-c¡cloprop¡l-5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1H-7.2.4-tr¡azol-3-¡l)-5-fluoro-2-((1.1.1-trifluoropropan^-iDoxQbenzamida.
[0758]
[0759]Paso A. 3-bromo-1-c¡cloprop¡l-1H-1.2.4-triazol-5-carbox¡lato de etilo. Una mezcla de 3-bromo-1 H-1.2.4-triazol-5-carboxilato de etilo (40 g. 181.8 mmol) en DCE (400 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadieron a la mezcla ácido ciclopropilborónico (31.2 g. 363.6 mmol) y Na<2>CO<3>(38.5 g. 363.6 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. Se calentó Cu(OAc)<2>(33.0 g. 181.8 mmol) y 2.2-bipiridina (28.4 g. 181.8 mmol) en DCE (400 ml) a 70 °C durante 0.5 horas y se añadió la mezcla caliente a lo anterior. mezcla. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante la noche en una atmósfera de aire. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió DCM (500 ml). La mezcla se filtró y la torta de filtración se lavó con DCM (300 mL x 3). La capa orgánica se separó. se lavó con solución acuosa 1 M. HCl (300 mL x 2). sat. ac. NaHCO<3>(400 mL x 2) y salmuera (800 mL). La capa orgánica se separó. se secó sobre Na<2>SO<4>. se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash en columna (SO<2>. eluyente: 0-5 % de acetato de etilo en éter de petróleo). La mezcla se separó por SFC: (Columna: DAICEL CHIRALCEL DO 250330 mm DI. 10 mm; fase móvil: CO<2>(A) - EtOH (<0>.<1>%NH<3>H<2>O); isocrático: 15% B en A; caudal: 200 mL/min; temperatura de la columna: 40 °C; ABPR: 100 bar) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. RMN<1>H (400 MHz. CDCl<3>)<8>= 4.54-4.43 (m. 3H). 1.46 (t. J=7.2 Hz. 3H). 1.39-1.33 (m. 2H). 1.20-1.12 (m. 2H).
[0760]Paso B. 2-(3-bromo-1-c¡cloprop¡l-1H-1.2.4-tr¡azol-5-¡l)propan-2-ol. A una mezcla de 3-bromo-1-ciclopropil-1H-1.2.4-triazol-5-carboxilato de etilo (1 g. 3.84 mmol) en THF (18 ml) se le añadió bromuro de metilmagnesio (solución 3 M en éter). 5.1 ml. 15.3 mmol) a 0 °C en atmósfera de N<2>. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. Se añadió sol. ac. NH<4>Cl (20 ml) a la mezcla gota a gota a 0 °C en una atmósfera de N<2>. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (35 mL x 3). La capa orgánica se separó. se secó sobre Na<2>SO<4>. se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (fase estacionaria: Boston Prime C<18>.5 pm. 150 x 40 mm; fase móvil: agua (0.05 %NHaH<2>O) (A) - MeCN (B). elución en gradiente: 20-50 % B en A durante 9 min. caudal: 60 mL/min) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada para CsH-^BrNsO. 245.0; m/z encontrado.
246.0. 248.0 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz. CDCl<3>)<8>= 5.82 (s. 1H). 4.35 (tt. J=3.9. 7.6 Hz. 1H). 1.55 (s.<6>H). 1.19-1.12 (m.
2H). 1.06-0.99 (m. 2H).
[0761]Paso C. (S^N-í2-cloro-6-fluorofen¡l)-4-(1-c¡cloprop¡l-5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1H-•/.2.4-tr¡azol-3-¡l)-5-fluoro-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 128. Paso C. sin embargo. usando 2-(3-bromo-1-c¡cloprop¡l-1H-7,2,4-tr¡azol-5-¡l)propan-2-ol como el haluro de arilo y (Sj-W-^2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (Intermedio 1) como borato. MS (ESI): masa calculada para CsH<12>BrN<3>O. 245.0; m/z encontrado. 246.0. 248.0 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz. DMSO-d<6 ) 8>= 10.03 (s. 1H). 7.75 (d.J=5,5Hz. 1H). 7.52-7.31 (m. 4H). 5.81 (s. 1H). 5.40-5.31 (m. 1H). 4.45 (td. J=3.4. 7.3 Hz. 1H). 1.66 (s.<6>H). 1.46 (d. J=6.3 Hz. 3H). 1.27 (br d. J=3.1 Hz. 2H). 1.09 (br d. J = 5.0 Hz. 2H); RMN<19>F (376MHz. DMSO-d<6>)<8>= -76.99 (s. 1F). -115.42 (br s. 1F). -119.36 (s. 1F).
Ejemplo 180: S)-N-(5-Cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-4-(4-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-5-met¡lt¡azol-2-¡l)-2-((1.1.1-trifluoropropan^-iDoxQbenzamida.
[0762]
[0763]Paso A. 2-cloro-5-metilt¡azol-4-carbox¡lato de etilo. A una solución de t-BuONO (2,21 g, 21,5 mmol) y CuCh(2,16 g, 16,1 mmol) en MeCN (30 ml) se le añadió 2-am¡no-5-met¡lt¡azol-4-carbox¡lato de etilo (2,0 g, 10,7 mmol). A continuación, la mezcla se agitó a 80°C durante 16 horas. La mezcla se inactivó con solución sat. ac. de NH<4>Cl (30 ml). A continuación, la mezcla se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 mL x 3), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash en columna (SO<2>, elución en gradiente: 0-10 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro. MS (ESI): masa calculada para CyHaClNO<2>S, 205,0; m/z encontrado, 206,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 = 4,34 (q,J= 7,2 Hz, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,37 (t,J= 7,2 Hz, 3H).
[0764]Paso B. 2-(2-Cloro-5-met¡lt¡azol-4-¡l)propan-2-ol. A una solución de 2-cloro-5-metiltiazol-4-carboxilato de etilo (1,67 g, 8,14 mmol) en THF (25 ml) se añadió MeMgBr (3 M en éter, 13,56 ml, 40,7 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora y luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se inactivó con sat. ac. NH<4>Cl (15 ml) a 0 °C. A continuación, la mezcla se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 mL x 3), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash en columna (SO<2>, elución en gradiente: 0-25 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro. MS (ESI): masa calculada para C/H^ClNOS, 191,0; m/z encontrado, 192,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 5,90 (s, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,49 (s, 6H).
[0765]Paso C: rS)-N-(5-Cloro-3-metil-1tf-pirazol-4-il)-5-fluoro-4-(4-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metiltiazol-2-il)-2-((1,1.1-trifluoropropan^-iDoxitbenzamida. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 171, Paso A, sin embargo, usando 2-(2-cloro-5-metiltiazol-4-il)propan-2-ol como haluro de arilo y (S)-(4-(Ácido (5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)borón¡co (Ejemplo 79, Paso A) como el boronato. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<21>C F<4>N<4>O<3>S, 520,1; m/z encontrado, 521,1 [M+H]+. RMN 1H (400MHz, CDCla) 8 = 10,44 (br s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,10 (d,J=11,6 Hz, 1H), 7,97 (d,J=5,5Hz, 1H), 5,21-5,06 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,32 (s, 4H), 1,76 (s, 6H), 1,71 (d, J = 6,4 Hz, 3H); RMN 19F (376 MHz, CDCls) 8 = -78,22 (s, 1F), -118,47 (s, 1F).
Ejemplo 181: A/-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-4-(1-c¡cloprop¡l-5-((*ffl-1-h¡drox¡et¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)-5-fluoro-2-(((S)-1,1,1-trifluoropropan^-iDoxQbenzamida.
[0766]
[0767]Paso A. (3-Bromo-1-c¡cloprop¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-¡l)metanol. Se añadieron NaBH<4>(175 mg, 4,63 mmol) y CaCh (256 mg, 2,31 mmol) a la mezcla de 3-bromo-1-c¡cloprop¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carbox¡lato de etilo (Ejemplo 179, Paso A, 1 g, 3,85 mmol) en EtOH (20 ml) a 0 °C en atmósfera de N<2>. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El EtOH se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en sat. ac. NH<4>Cl (60 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un polvo amarillo que se usó sin purificación adicional. MS (ESI): masa calculada para C<6>HaBrN<3>O, 217,0; m/z encontrado, 217,9, 220,0 [M+H]+. RMN 1H (400MHz, DMSOd6) 8 = 5,69 (t, J=6,0 Hz, 1H), 4,61 (d, J=6,0 Hz, 2H), 3,78-3,64 (m, 1H), 1,14-1,07 (m, 2H), 1,07-1,01 (m, 2H).
[0768]Paso B. 3-Bromo-1-c¡cloprop¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carbaldehído. A una mezcla de (3-bromo-1-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)metanol (710 mg, 3,26 mmol) en DCM (20 ml) se añadió MnO<2>(4,3 g, 49,5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtró sobre una capa de Celite®. El sólido se lavó con DCM (35 ml x 3), el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título como una goma incolora que se usó sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 = 9,95 (s, 1H), 4,43 (tt, J=3,9, 7,5 Hz, 1H), 1,40-1,34 (m, 2H), 1,22-1,15 (m, 2H).
[0769]Paso C. 1-(3-Bromo-1-c¡cloprop¡l-1H-1.2.4-tr¡azol-5-¡l)etanol. A una solución de 3-bromo-1-c¡cloprop¡l-1H-1.2.4-triazol-5-carbaldehído (480 mg. 2.22 mmol) en THF<( 8>ml) se le añad¡ó MeMgBr (soluc¡ón 3 M en éter. 1.48 mL, 4.44 mmol) gota a gota a 0 °C bajo N<2>. La mezcla resultante se ag¡tó a 0°C durante 1 hora. Se añad¡ó sol. ac. NH<4>Cl (15 ml) a la mezcla gota a gota a<0>°C en una atmósfera de N<2>. La mezcla se extrajo con acetato de et¡lo<( 1 0>mL x 3). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se separaron. se lavaron con salmuera<( 2 0>ml). se secaron sobre Na<2>SO<4>. se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título en forma de un ace¡te amar¡llo. MS (ESI): masa calculada para C<7>H<1>üBrN<3>O. 231.0; m/z encontrado. 232.1 [M+H]+.
[0770]Paso D. (*S)-1-1-(3-Bromo-1-c¡cloprop¡l-1 H-1.2.4-tr¡azol-5-¡l)etanol y (*ffl-1-(3-Bromo-1-c¡cloprop¡lo-1H-1.2.4-tr¡azol-5-¡l)etanol. El 1-(3-bromo-1-c¡cloprop¡l-7H-1.2.4-tr¡azol-5-¡l)etanol (450 mg. 1.94 mmol) se separó med¡ante SFC (fase estac¡onar¡a: DAICEL CHIRALPAK IG. 10 pm 250 mm x 30 mm); Fase móv¡l: CO<2>supercrít¡co (A) - EtOH (0.1 % NH<3>.H<2>O) (B). eluc¡ón en grad¡ente: 20 % B en A a 60 mL/m¡n) para dar: El pr¡mer compuesto eluyente (*Sj-1-(3-bromo-1-c¡cloprop¡l-7H-1.2.4-tr¡azol-5-¡l)etanol como un ace¡te amar¡llo. MS (ESI): masa calculada para C<7>H<1>üBrN<3>O. 231.0; m/z encontrado. 232.1 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz. CDCl<3>)<8>= 5.13 (qu¡n. J=6.9 Hz. 1H). 3.62-3.52 (m. 1H). 1.67 (d. J =6,7Hz.
3H). 1.34-1.30 (m. 1H). 1.27-1.22 (m. 1H). 1.16-1.11 (m. 2H).
[0771]SFC: pureza 100%. t¡empo de retenc¡ón 2.084 m¡n; método: IG-3_EtOH(DEA))_5_40_2.5ML_7MIN.
[0772]El segundo compuesto eluyente (*R/)-1-(3-bromo-1-c¡cloprop¡l-1H-1.2.4-tr¡azol-5-¡l)etanol como un ace¡te amar¡llo. MS (ESI): masa calculada para C<7>H<1>üBrN<3>O. 231.0; m/z encontrado. 234.1 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz. CDCl<3>)<8>= 5.13 (q. J=<6 .6>Hz. 1H). 3.57 (tt. J=3.7. 7.3 Hz. 1H). 1.67 (d. J =6,7Hz. 3H). 1.36-1.30 (m. 1H). 1.27-1.20 (m. 1H). 1.17 1.11 (m. 2H).
[0773]Paso E. A/-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-4-(1-c¡cloprop¡l-5-((*ffl-1-h¡drox¡et¡l)-1H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)-5-fluoro-2-(((SH.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 128. Paso C. s¡n embargo. usando (*R/)-1-(3-bromo-1-c¡cloprop¡l-1H-1.2.4-tr¡azol-5-¡l)etanol (pr¡mer compuesto eluyente. Paso D). como haluro de ar¡lo y (S/)-W-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡lo)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (Intermed¡o 1) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<20>ClF<5>N<4>O<3>.530.1; m/z encontrado. 530.9 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz. DMSO-d<6 ) 8>= 10.05 (s. 1H). 7.78 (d.J=5.6 Hz. 1H). 7.51-7.32 (m. 4H).
5.74 (d.J=5,5Hz. 1H). 5.37 (td.J=6.5. 12.7 Hz. 1H). 5.15 (qu¡n.J=6.3 Hz. 1H). 3.92 (tt.J=3.8. 7.3 Hz. 1H). 1.57 (d.J=<6 .6>Hz. 3H). 1.46 (d.J= 6.3 Hz. 3H). 1.26-1.18 (m. 2H). 1.16-1.06 (m. 2H); RMN<19>F (376MHz. DMSO-d<6>)<8>= -77.00 (s.
1F). -115.43 (br s. 1F). -119.27 (s. 1F).
Ejemplo 182: N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-4-(1-c¡cloprop¡l-5-((S)-1-h¡drox¡et¡l)-1H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)-5-fluoro-2-(((S)-1.1.1-tr¡fluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0774]
[0775]El compuesto del título se preparó según el proced¡m¡ento representat¡vo del Ejemplo 170. Paso A excepto que se sust¡tuyó el Intermed¡o 1 y (*S/)-1-(3-bromo-1-c¡cloprop¡l-1H-1.2.4-tr¡azol-5-¡l)etanol (segundo compuesto eluyente. Ejemplo 181. Paso D). El producto bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía flash en columna (S¡O<2>. eluyente: 0-35 % de acetato de et¡lo en éter de petróleo) para dar el sól¡do amar¡llo. El sól¡do amar¡llo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va de fase ¡nversa (Fase estac¡onar¡a: Boston Pr¡me C<18>. 5 pm. 150 * 30 mm; Fase móv¡l: agua (NH<3>H<2>O al 0.05 % NH<4>HCO<3>10 mM) (A) - MeCN (B). eluc¡ón en grad¡ente: 55-85% B en A durante 7 m¡n. caudal: 25 mL/m¡n) para dar el compuesto del título como un polvo blanco. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<20>ClF<5>N<4>O<3>.530.1; m/z encontrado. 530.9 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz. DMSO-d<6>)<8>= 10.05 (s. 1H). 7.78 (d. J=5.6 Hz. 1H). 7.51-7.33 (m. 4H). 5.74 (d. J=5,5Hz. 1H).
5.44-5.30 (m. 1H). 5.19-5.09 (m. 1H). 3.92 (tt. J=3.8. 7.3 Hz. 1H). 1.57 (d. J=<6 .6>Hz. 3H). 1.46 (d. J=6.3 Hz. 3H). 1.26-1.17 (m. 2H). 1.16-1.07 (m. 2H); RMN<19>F (376MHz. DMSO-d<6>)<8>= -76.99 (br s. 1F). -115.43 (br s. 1F). -119.29 (s. 1F).
Ejemplo 183: (S)-N-(2-(D¡fluoromet¡l)fen¡l)-5-fluoro-4-(2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-2-((1,1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0776]
[0777]Paso A. (S)-5-fluoro-4-(2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-2-((1,1.1-tr¡fluoropropan-2-ác¡do ¡l)ox¡)benzo¡co. A una soluc¡ón de (S)-met¡l 5-fluoro-4-(2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-2-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzoato (Ejemplo 174, Paso B, 200 mg, 483,7 mmol) en THF (3 ml), y se ag¡tó a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó gota a gota L¡o H ■ H<2>O (101,5 mg, 2,42 mmol) en H<2>O (3 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura amb¡ente durante 16 horas. A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡ó soluc¡ón acuosa 1 M. HCl (0,6 ml) hasta pH=3. La mezcla se extrajo con acetato de et¡lo (3 ml, 3 l¡tros). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do blanco. RMN<1>H (400MHz, CDCla)<8>= 7,81 (d, J=6,3 Hz, 1H), 7,60-7,52 (m, 2H), 5,01 (qu¡nd, J=6,3, 12,7 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 1,69 (s,<6>H), 1,53 (d, J=6,3 Hz, 3H).
[0778]Paso B. S^N-(2-(D¡fluoromet¡l)fen¡l)-5-fluoro-4-(2-(2-h¡drox¡lpropan-2-¡l)-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da. A una soluc¡ón de (S)-5-fluoro-4-(2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-2-((1,1,1 Se añad¡ó POCl<3>(216,1 mg, 1,41 mmol) a ác¡do-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzo¡co (110 mg, 281,8 mmol) en DCM<( 6>ml). A cont¡nuac¡ón, se añad¡eron clorh¡drato de 2-(d¡fluoromet¡l)an¡l¡na (101,2 mg, 565,5 mmol) y p¡r¡d¡na (216,1 mg, 2,82 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 12 horas. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó lentamente en H<2>O<( 6>ml) y se extrajo con DCM (12 ml x 2). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía flash en columna (SO<2>, eluc¡ón en grad¡ente: 0-30 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto crudo en forma de un sólido blanco. El sól¡do blanco se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va de fase ¡nversa (fase estac¡onar¡a: Boston Pr¡me C<18>, 5 pm, 150 x 30 mm; fase móv¡l: agua (NH<3>H<2>O al 0,05 % NH<4>HCO<3>10 mM) (A) - MeCN (B), eluc¡ón en grad¡ente: 42-72 % de B en A durante 7 m¡n, caudal: 35 mL/m¡n) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do blanco. MS (ESI): masa calculada para C<24>H<23>F<6>N<3>O<3>, 515,2; m/z encontrado, 515,9 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CDCla)<8>= 9,48 (s, 1H), 7,97 (d, J=11,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,84 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,62-7,50 (m, 2H), 7,44 (d, J=3,8 Hz, 1H), 7,36 7,29 (m, 1H), 6,95-6,61 (m, 1H), 5,05 (td, J=6,2, 12,4 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,06 (s, 1H), 1,73 (s,<6>H), 1,66 (d, J = 6,5 Hz, 3H); RMN<19>F (376MHz, CDCh)<8>= -78,25 (s, 1F), -110,93--114,37 (m, 1F), -120,71 (s, 1F).
Ejemplo 184: (S^N-(5-Cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(5-cloro-4-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)t¡azol-2-¡lo)-5-fluoro-2-(1.1.1-tr¡fluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0779]
[0780]Paso A. 2-amino-5-clorot¡azol-4-carbox¡lato de metilo. A una mezcla de 2-aminotiazol-4-carboxilato de metilo (10,00 g, 63,2 mmol) en MeCN (125 ml) se le añadió NCS (<8 , 8 6>g, 66,4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla se concentró hasta aproximadamente 30 ml. La mezcla restante se filtró y la torta de filtración se recogió y se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón. MS (ESI): masa calculada para C<5>^ C lN<2>O<2>S, 192,0; m/z encontrado, 192,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh)<8>5,46 (sa, 2H), 3,91 (s, 3H) ppm.
[0781]Paso B. 2-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)-5-clorot¡azol-4-carbox¡lato de metilo. A una solución de 2-amino-5-clorotiazol-4-carboxilato de metilo (4,50 g, 23,4 mmol) en DCM/THF (v/v, 1/1, 60 ml) se le añadió Boc2O (5,61 g, 25,7 mmol). DMAP (856 mg, 7,01 mmol) y TEA (2,36 g, 23,4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60°C durante 24 horas. La mezcla se vertió en H<2>O (80 ml) y se extrajo con DCM (80 mL x 2). La capa orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía flash en columna (SO<2>, elución en gradiente: 0-25 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto del título en forma de un sólido rojo claro. MS (ESI): masa calculada para C<10>H-i<3>ClN<2>O<4>S, 292,0; m/z encontrado, 236,8 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla)<8>8,35 (sa, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,53 (s, 9H) ppm.
[0782]Paso C.^-cloro^-^-hidroxipropan^-iDtiazol^-iPcarbamato dete rc -bu tilo .A una solución de 2-((tercbutoxicarboni^amino^-clorotiazoM-carboxilato de metilo (1,00 g, 3,42 mmol) en THF (15 ml) se le añadió MeMgBr (solución 3 M en Et<2>O, 5,98 ml) a 0° C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se vertió en sat. ac. NH<4>Cl (100 ml) con cuidado y se extrae con DCM (100 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía flash en columna (SO<2>, elución en gradiente: 0-50 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada para CnH<17>ClN<2>O<3>S, 292,1; m/z encontrado, 293,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh)<8>8,48 (sa, 1H), 4,00 (s, 1H), 1,61-1,58 (m,<6>H), 1,54 (s, 9H) ppm.
[0783]Paso D. 2-(2-Am¡no-5-clorot¡azol-4-¡l)propan-2-ol. A una solución de ^-c loro^-p-h idroxipropan^-il^iazol^-il)carbamato de terc-butilo (1,00 g, 1,76 mmol) en DCM (10 ml) se añadió TFA (3,20 g, 28,1 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante<20>horas.
[0784]La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió con DCM (30 ml) y se alcalinizó a pH=10. La mezcla se extrajo con DCM (20 ml, 3 x 6). La fase orgánica combinada se secó, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (fase estacionaria: Boston Prime C<18>, 5 pm, 150 ± 30 mm; fase móvil: agua (0,05 % NH<3>H<2>O 10 mM NH<4>HCO<3>) (A) - MeCN (B), elución en gradiente : 20-50 % B en A durante 7 min, caudal: 25 mL/min). Las fracciones puras se recogieron y se concentraron al vacío para eliminar el MeCN y luego se alcalinizaron a pH = 10. La mezcla se extrajo con DCM (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro. MS (ESI): masa calculada para C<6>HgClN<2>OS, 192,7; m/z encontrado, 193,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 84,83 (sa, 2H), 3,64 (s, 1H), 1,54 (s,<6>H) ppm.
[0785]Paso E. 2-(2-Bromo-5-clorot¡azol-4-¡l)propan-2-ol. A la mezcla de t-BuONO (344 mg, 3,33 mmol) y CuBr 2 (559 mg, 2,50 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se le añadió 2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)propan-2-ol (330 mg, 1,67 mmol), la mezcla se agitó a 80 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con sat. ac. Solución de NH<4>Cl (5 ml), extraída con DCM (20 mL x 3). La capa orgánica se separó, después se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna (SO<2>, elución en gradiente: 0-50 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada para C<6>HyBrClNOS, 254,9; m/z encontrado, 239,9 [M-18]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh)<8>3,11 (s, 1H), 1,57 (s,<6>H).
[0786]Paso F: (S)-N-(5-Cloro-3-met¡l-1H-pirazol-4-¡l)-4-(5-cloro-4-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)t¡azol-2-¡l)-5-fluoro-2-(1,1,1-trifluoropropan^-iDoxQbenzamida. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 128, Paso C, sin embargo, usando 2-(2-bromo-5-clorotiazol-4-il)propan-2-ol como haluro de arilo y (S)-(4-(Ácido (5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-2-fluoro-5-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)fenil)borónico como boronato. RMN<1>H (400MHz, CDCI<3>)<8>= 10,33 (br s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,15 (d,J=11,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J=5,4 Hz, 1H), 5,07 (spt, J=6,1 Hz, 1H), 3,85 (br s, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,75 (s,<6>H), 1,72 (d, J=<6 , 6>Hz, 3H); RMN<19>F (376 MHz, CDCI<3>)<8>= -78,12 (br s, 1F), -118,21 (br s, 1F).
Ejemplo 185: (S)-A/-í2-Cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzam¡da.
[0787]
[0788]Paso A. 2-(4-Bromo-1H-imidazol-2-¡l)propan-2-ol. Se añadió lentamente MeMgBr (solución 3 M en éter, 4,57 ml, 13,7 mmol) a la solución de 4-bromo-1H-imidazol-2-carboxilato de etilo (500 mg, 2,28 mmol) en THF (15 ml) a 0° C bajo N<2>. Después de la adición, la mezcla se agitó a 0°C durante 0,5 horas. Se añadió sol. ac. gota a gota NH<4>Cl (10 ml). La mezcla se diluyó con H<2>O (10 ml) y se extrajo con DCM (20 mL x 3). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 ml), se secó con Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía flash en columna (SO<2>, eluyente: acetato de etilo al 0-100 % en éter de petróleo) para dar el compuesto del título en forma de un polvo amarillo. MS (ESI): masa calculada para C<6>H<9>BrN<2>O, 204,0; m/z encontrado, 207,0 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz, DMSO-d<6>)<8>= 12,14 (br s, 1H), 7,12 (d, J=2,0 Hz, 1H), 5,43 (s, 1H), 1,48 (s,<6>H).
[0789]Paso B. (S)-A/-(2-Cloro-5-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(2-(2-h¡drox¡propan-2-il)-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-¡l)ox¡)benzamida. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 128, Paso C, sin embargo, usando 2-(4-bromo-1H-imidazol-2-il)propan-2-ol como haluro de arilo y el Intermedio 1 como boronato. RMN 1H (400 MHz, CDCla)<8>= 9,47 (br s, 1H), 9,19 (br s, 1H), 8,06 (br d,J= 12,2 Hz, 1H), 7,89 (br d,J= 5,0 Hz, 1H), 7,58 (br s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 7,18-7,10 (m, 1H), 5,26-5,08 (m, 1H), 2,37 (br s, 1H), 1,74 (s,<6>H), 1,69 (d,J=<6 , 6>Hz, 3H); RMN 19F (376 MHz, CDCla)<8>= -78,25 (br s, 1F), -113,65 (br s, 1F), -120,52 (br s, 1F).
Ejemplo 186: SM-(2-Am¡no-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-N-í2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-2-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzam¡da.
[0790]
[0791]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 128, Paso C, sin embargo, usando clorhidrato de 4-bromo-1-metil-1H-im¡dazol-2-am¡na como haluro de arilo y el Intermedio 1 como boronato. RMN 1H (400MHz, CDCh) 8 = 9,16 (s, 1H), 8,00 (d, J=12,0 Hz, 1H), 7,69 (br d, J=5,7 Hz, 1H), 7,26-7,04 (m, 3H), 5,15 (td, J=6,2, 12,3 Hz, 1H), 4,25 (br s, 2H), 3,50 (s, 3H), 1,92 (br s, 1H), 1,64 (br d, J=6,4 Hz, 3H);RMN 19F (376 MHz, CDCI<3>) 5 = -78,30 (br s, 1F), -113,65 (br s, 1F), -120,53 (br s, 1F).
Ejemplo 187: N-í3-Cloro-5-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-4-(r'TO-7-h¡drox¡-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1.2-al¡m¡dazol-2-¡l)-2-(((S H ,<1>,<1>-tr¡fluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0792]
[0793]Paso A. 6.7-D¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1.2-al¡m¡dazol-7-ol. A una soluc¡ón de 6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1,2-a]¡m¡dazol-7-ol (7 g, 56,4 mmol) en THF (175 ml) se le añad¡ó NBS (21,1 g, 118,4 mmol) a 0°C. A cont¡nuac¡ón, la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con sat. ac. Na<2>S<2>O<3>(50 mL), extraído con DCM 900 mL (450 mL x 2). Las capas orgán¡cas se secaron con Na<2>SO<4>, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía flash en columna (SO<2>, eluc¡ón en grad¡ente: 0-4 % de MeOH en DCM) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro. RMN<1>H (400 MHz, MeOD) 5 = ppm 5,08 (dd,J=7,27, 3,22 Hz, 1 H) 4,12 (ddd,J=10,82, 7,90, 6,08 Hz, 1 H) 3,96 (ddd,J=10,91, 8,52, 4,41 Hz, 1 H) 2,86-2,98 (m, 1 H) 2,40 (dddd, J=13,72, 7,91, 4,35, 3,46 Hz, 1 H).
[0794]Paso B. 2-Bromo-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1.2-al¡m¡dazol-7-ol. enfr¡ó a 0° una soluc¡ón de 2,3-d¡bromo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1,2-al¡m¡dazol-7-ol (1,7 g, 6,03 mmol) en THF (45 ml). C, se añad¡ó gota a gota MeMgBr (soluc¡ón 3 M en éter, 11,6 ml, 34,8 mmol). A cont¡nuac¡ón, la mezcla resultante se ag¡tó a 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó lentamente en soluc¡ón sat. ac. NH<4>Cl (7 ml), se extrae con DCM (20 mL x 3). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía flash en columna (SO<2>, eluc¡ón en grad¡ente: 0-2 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do blanco. MS (ESI): masa calculada para C<6>HzBrN<2>O, 201,9; m/z encontrado, 203,1 [M+H]+. RMN<1>H (400MHz, MeOD) 5 = 7,11 (s, 1H), 5,03 (dd, J=3,2, 7,2 Hz, 1H), 4,21-4,13 (m, 1H), 3,99 (ddd, J=4,3, 8,5, 11,0 Hz, 1H), 2,99-2,78 (m, 1H), 2,43-2,32 (m, 1H).
[0795]Paso C. (*S)-2-bromo-6,7-d¡h¡dro-5 H-p¡rrolo[1,2-al¡m¡dazol-7-ol & (*ffl-2-bromo-6,7-d¡hvdro-5 H-p¡rrolo[1,2-al¡m¡dazol-7-ol. El 2-bromo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1,2-a]¡m¡dazol-7-ol (0,99 g, 4,87 mmol) se separó med¡ante SFC (Columna: REGIS (S,S)Whelk-01 (250 mm* 30 mm, 5 pm)); Fase móv¡l: DEA ETOH al 0,05 %, eluc¡ón en grad¡ente: B al 20 % en A a 200 mL/m¡n) para dar:
El pr¡mer compuesto eluyente (*S)-2-bromo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1,2-a]¡m¡dazol-7-ol en forma de polvo blanco. MS (ESI): masa calculada para C<6>HzBrN<2>O, 201,9; m/z encontrado, 203,0, [M+H]+.
[0796]RMN<1>H (400MHz, MeOD) 5 = 7,11 (s, 1H), 5,03 (dd, J=3,2, 7,2 Hz, 1H), 4,17 (ddd, J=6,4, 7,6, 11,0 Hz, 1H), 3,99 (ddd, J=4,2, 8,5, 11,0 Hz, 1H), 2,91-2,77 (m, 1H), 2,44-2,24 (m, 1H).
[0797]SFC: pureza 99,46 %, t¡empo de retenc¡ón 2,417 m¡n.
[0798]El segundo compuesto eluyente (*R)-2-bromo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1,2-a]¡m¡dazol-7-ol como un polvo blanco. MS (ESI): masa calculada para C<6>HzBrN<2>O, 201,9; m/z encontrado, 203,0, [M+H]+.
[0799]RMN<1>H (400MHz, MeOD) 5 = 7,11 (s, 1H), 5,03 (dd, J=3,2, 7,2 Hz, 1H), 4,17 (ddd, J=6,4, 7,7, 11,0 Hz, 1H), 3,99 (ddd, J=4,3, 8,5, 11,0 Hz, 1H), 2,99-2,82 (m, 1H), 2,48-2,27 (m, 1H).
[0800]SFC: pureza 99,69 %, t¡empo de retenc¡ón 2,677 m¡n.
[0801]Paso D: N-(3-Cloro-5-met¡l-1H-p/razo/-4-¡l)-5-fluoro-4-((*ffl-7-h¡drox¡-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1,2-a]¡iTi¡dazol-2-¡l)-2-(((SH,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da. El compuesto del título se preparó según el proced¡m¡ento representat¡vo del Ejemplo 171, Paso A excepto por la sustitución de (*R)-2-bromo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1,2-a]¡m¡dazol-7-ol. como haluro de arilo y (S)-(4-((5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-ác¡do ¡l)ox¡)fen¡l)borónico (Ejemplo 79, Paso A) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<18>C F<4>N<5>O<3>, 487,8; m/z encontrado, 487,9 [M+H]+. RMN 1H (400MHz, CDCh)<8>= 10,32 (br s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,02 (d, J=12,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,70 (br s, 1H), 7,55 (d, J=3,7 Hz, 1H), 5,43 (td, J=3,6, 7,4 Hz, 1H), 5,40-5,30 (m, 1H), 4,29 (ddd, J=5,6, 8,2, 11,0 Hz, 1H), 4,08 (ddd,J=5,0, 8,4, 11,0 Hz, 1H), 3,17-2,97 (m, 1H), 2,61 (dq,J=4,8,<8 , 6>Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,64 (s, 3H); RMN 19F (376MHz, CDCla)<8>= -72,34--82,59 (m, 1F), -116,30--124,41 (m, 1F).
Ejemplo 188: N-í3-Cloro-5-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-4-((*S)-7-h¡drox¡-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1,2-a]¡m¡dazol-2-¡l)-2-(((S)-1.1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0802]
[0803]El compuesto del título se preparó según el proced¡m¡ento representativo del Ejemplo 171, Paso A excepto por la sust¡tuc¡ón de (*S)-2-bromo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1,2-a]¡m¡dazol-7-ol. como haluro de ar¡lo y ác¡do (S)-(4-((5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)borón¡co (Ejemplo 79, Paso A) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<18>C F<4>N<5>O<3>, 487,1; m/z encontrado, 488,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla)<8>= 10,32 (br s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,02 (d,J= 12,0 Hz, 1H), 7,90 (d,J= 5,8 Hz, 1H), 7,70 (br s, 1H), 7,55 (d,J=3,7 Hz,1H), 5,43 (td, J=3,6, 7,4 Hz, 1H), 5,40-5,30 (m, 1H), 4,29 (ddd,J=5,6, 8,2, 11,0 Hz, 1H), 4,08 (ddd,J=5,0, 8,4, 11,0 Hz, 1H), 3,17-2,97 (m, 1H), 2,61 (dq,J=4,8,<8 , 6>Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,64 (s, 3H); RMN 19F (376MHz, CDCh)<8>= -72,34 -82,59 (m, 1F), -116,30--124,41 (m, 1F).
Ejemplo 189: N-(5-Cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-4-((S)-7-h¡drox¡-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5 H-p¡rrolo[1,2-a]¡m¡dazol-2-¡l)-<2>-(((S)-<1>.<1>.<1>-tr¡fluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0804]
[0805]Paso A. 2.3-D¡bromo-5H-p¡rrolo[1.2-a1¡m¡dazol-7(6H)-ona. Se añad¡ó una soluc¡ón de 2,3-d¡bromo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1,2-a]¡m¡dazol-7-ol (2,00 g, 7,09 mmol, 1,0 eq.) en DCM (45 ml). MnO<2>(3,7 g, 42,5 mmol, 6,0 eq.). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 12 horas. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró y la torta de f¡ltrac¡ón se lavó con DCM (20 ml). El f¡ltrado se pur¡f¡có med¡ante cromatografía flash en columna (SO<2>, eluc¡ón en grad¡ente: 0-50 % de acetato de et¡lo en éter de petróleo). Las fracc¡ones puras se recog¡eron y se secaron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do amar¡llo. MS (ESI): masa calculada para C<6>H<4>Br<2>N<2>O, 279,9; m/z encontrado, 280,9 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CDCh)<8>4,39-4,22 (m, 2H), 3,28-3,13 (m, 2H) ppm.
[0806]Paso B. 2-bromo-7-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1.2-a1¡m¡dazol-7-ol. A una soluc¡ón de 2,3-d¡bromo-5H-p¡rrolo[1,2-a]¡m¡dazol-7(6H)-ona (1,8 g, 6,43 mmol, 1,0 eq.) en THF (20 ml) se le añad¡ó MeMgBr. (3 M en Et<2>O, 10,72 ml, 35,15 mmol, 5,0 eq.) a 0 °C en atmósfera de N<2>. La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 5 horas. La mezcla se añad¡ó lentamente hasta sat. ac. NH<4>Cl (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (70 mL x 2). Las capas orgán¡cas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (fase estacionaria: Phenomenex Gemini NX, 5 |jm, 150 * 30 mm; fase móvil: agua (NH<3>H<2>O al 0,05 % NH<4>HCO<3>10 mM) (A) - MeCN (B), elución en gradiente: 2-30 % B en A durante 7 min, caudal: 35 mL/min) para dar el compuesto del título en forma de un polvo amarillo claro. MS (ESI): masa calculada para C y ^ B r^O , 217,0; m/z encontrado, 219,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDClg) 86,84 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,16 (td,J=7,3, 10,7 Hz, 1H), 3,94 (ddd,J=3,6, 8,3, 10,7 Hz, 1H), 2,73 (ddd,J=3,6, 7,5, 13,4 Hz, 1H), 2,57 (ddd,J=7,0, 8,3, 13,4 Hz, 1H), 1,71 (s, 3H) ppm.
[0807]Paso C. (*S)-2-Bromo-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p/rro/o [1,2-a1im¡dazol-7-ol y (*ffl-2-bromo-7-metil-6,7-dihidro-5H-pr¡rolo[1,2-a1¡m¡dazol-7-ol. El 2-bromo-7-metil-6,7-d¡h¡dro-577-p¡rrolo[1,2-a]¡m¡dazol-7-ol (280 mg, 1,29 mmol) se separó mediante SFC (fase estacionaria: DAICEL CHIRALPAK AD, 10 mm, 250 mm x 30 mm); Fase móvil: CO<2>supercrítico (A) - EtOH (0,1 % NH<3>.H<2>O) (B), elución en gradiente: 20 % B en A a 60 mL/min) para dar: El primer compuesto eluyente (*S)-2-bromo-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-7-ol polvo blanco. MS (ESI): masa calculada para C y ^ B r^O , 217,1; m/z encontrado, 219,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDClg) 86,83 (s, 1H), 4,16 (td,J=7,3, 10,8 Hz, 1H), 3,94 (ddd,J=3,3, 8,2, 10,9 Hz, 1H), 3,36 (br s, 1H), 2,72 (ddd,J=3,3,7,6, 13,2 Hz, 1H), 2,63-2,49 (m, 1H), 1,74 (s, 3H) ppm.
[0808]SFC: pureza 99,98%, tiempo de retención 2,489 min.
[0809]El segundo compuesto eluyente se purificó nuevamente mediante SFC en las mismas condiciones para dar (*R)-2- bromo-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-7-ol como polvo blanco. MS (ESI): masa calculada para CzHgBr^O, 217,1; m/z encontrado, 217,0 [M+H]+
[0810]RMN 1H (400 MHz, CDClg) 86,84 (s, 1H), 4,16 (td,J=7,3, 10,5 Hz, 1H), 4,02-3,88 (m, 1H), 3,20 (br s, 1H), 2,86 2,66 (m, 1H), 2,58 (td,J= 7,7, 13,6 Hz, 1H), 1,74 (s, 3H) ppm.
[0811]SFC: pureza 99,88%, tiempo de retención 3,16 min.
[0812]Paso_____D._____N-(5-Cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)-5-fluoro-4-((*S)-7-hidroxi-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a1¡m¡dazol-2-¡l)-2-(((S)-1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0813]El compuesto del título se preparó según el procedimiento representativo del Ejemplo 171, Paso A excepto que se sustituyó (*S)-2-bromo-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-7-ol como haluro de arilo y ácido (S)-(4-((5-cloro-3- metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-2-fluoro-5-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)fenil)borónico (Ejemplo 79, Paso a) como boronato. M<s>(ESI): masa calculada para C<21>H<20>C F<4>N<5>O<3>, 501,1; m/z encontrado, 502,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDClg) 8 = 9,96 (br s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,01 (d, J=11,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J=5,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J=3,9 Hz, 1H), 5,26-5,16 (m, 1H), 4,19-4,07 (m, 1H), 4,02-3,91 (m, 1H), 3,76 (br s, 1H), 2,79-2,58 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,68 (d, J=6,4 Hz, 3H); RMN 19F (376 MHz, CDClg) 8 = -78,31 (s, 1F), -120,53 (s, 1F).
Ejemplo 190: S)-5-fluoro-4-(5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-metil-1H-7.2.4-triazol-3-il)-N-(o-D3-tolil)-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzam¡da.
[0814]
[0815]Paso A. (S)-5-fluoro-4-(5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-2-((1,1 Ácido,1-trifluoropropan-2-il)ox¡)benzoico. A una mezcla de ácido (S)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzoico (Ejemplo 76, Paso C, 1,50 g, 3,73 mmol), 2-(3-bromo-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)propan-2-ol (Ejemplo 134, Paso X, 820,6 mg, 3,73 mmol) y K<2>CO<3>(1,55 g, 11,19 mmol, 3,0 eq.) en Dioxano/H<2>O (v/v, 5/1, 30 ml) se añadió Pd-118 (364,6 mg, 559,3 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 95 °C durante 12 horas en una atmósfera de N<2>. La mezcla se concentró a presión reducida. Se añadieron H<2>O (100 ml) y DCM (50 ml) a la mezcla y se filtró. El filtrado se extrajo con DCM (30 mL x 3) para eliminar la impureza. La fase acuosa se aciduló hasta pH=3-4 mediante la adición de solución acuosa 1 M. HCl y se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron a presión reducida para dar el producto bruto. El crudo se trituró con disolventes mixtos éter de petróleo/acetato de etilo (v/v, 20/1, 15 ml). La suspensión se filtró y la torta de filtración se se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón claro. M<s>(ESI): masa calculada para C<16>H<17>F<4>N<3>O<4>, 391,1; m/z encontrado, 392,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh)<8>7,96 (d,J=10,6 Hz, 1H), 7,77 (d,J=5,5 Hz, 1H), 5,00 (spt,J= 6,1 Hz, 1H), 4,18 (s, 3H), 1,77 (s,<6>H), 1,66 (d,J=6,4 Hz, 3H); RMN 19F (376MHz, CDCla)<8>= -78,36 (3F), -117,15 (1F) ppm.
[0816]Paso B. (S)-Metil 5-fluoro-4-(5-(2-hidrox¡propan-2-¡l)-1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzoato. A una solución de ácido (S)-5-fluoro-4-(5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-metil-1H-7,2,4-triazol-3-il)-2-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzoico (700 mg, 1,79 mmol, 1,0 eq.) en DCM/MeOH (v/v, 10/1, 44 ml), luego TMS<c>H<n>2 (2 M en hexano, 5,37 ml, 10,73 mmol, 6,0 eq.) se añadió gota a gota. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada para C<17>H<19>F<4>N<3>O<4>, 405,10; m/z encontrado, 406,00 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh)<8>7,72 (d,J=5,8 Hz, 1H), 7,66 (d,J=10,5 Hz, 1H), 4,75 (td,J=6,2, 12,5 Hz, 1H), 4,16 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 2,40 (s, 1H), 1,76 (s,<6>H), 1,57 (d, J = 6,5 Hz, 3H) ppm.
[0817]Paso C: /S)-<5>-fluoro-<4>-(<5>-(<2>-hidropropan-<2>-il)-<1>-metil-<1>H-<1>,<2>,<4>-tnazol-<3>-il)-N-(o-D<3>-tolil)-<2>-((<1>,<1>,<1>-trifluorpropan-2-¡l)oxi)benzam¡da. A una solución de o-D<3>-toluidina (51,53 mg, 467,7 mmol, 2,0 eq.) en DCE (2,5 ml) se le añadió gota a gota AlMe<3>(solución 2 M en tolueno, 0,35 ml, 701,5 mmol, 3,0 eq.) a 0° C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. 5-fluoro-4-(5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzoato de( S)-metilo (100 mg, 233,8 mmol, 1,0 eq.) se añadió. A continuación, la mezcla resultante se agitó a 80°C durante 12 horas. La reacción se detuvo añadiendo sat. ac. NaHCO<3>(3 ml), extraído con DCM (3 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El crudo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (Fase estacionaria: Boston Prime C<18>, 5 pm, 150 * 30 mm; Fase móvil: agua (NH<3>H<2>O al 0,05 % NH<4>HCO<3>10 mM) (A) - MeCN (B), elución en gradiente: 51-81 % de B en A durante 7 min, caudal: 35 mL/min) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<21>D<3>F<4>N<4>O<3>, 483,20; m/z encontrado, 484,10 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh)<8>9,11 (s, 1H), 8,08 (d,J= 11,3 Hz, 1H), 7,91 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,76 (d,J= 5,5 Hz, 1H), 7,29 (br d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,26-7,23 (m, 1H), 7,18-7,11 (m, 1H), 5,03 (td,J=6,3, 12,5 Hz, 1H), 4,17 (s, 3H), 2,50 (s, 1H), 1,77 (s,<6>H), 1,65 (d,J= 6,5 Hz, 3H); RMN 19F (376 MHz, CDCh) 8-78,11 (3F), -118,12 (1F) ppm.
Ejemplo 191: (S)-N-(2-Cloro-4-metilpiridin-3-il)-5-fluoro-4-(5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-2-((1,1,1-trifluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzamida.
[0818]
[0819]El compuesto del título se preparó según el procedimiento representativo del Ejemplo 190, Paso C excepto que se utilizó 2-cloro-4-metilpiridin-3-amina. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<22>C F<4>N<5>O<3>, 515,10; m/z encontrado, 516,10 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CDCh)<8>9,21 (s, 1H), 8,21 (d,J= 5,0 Hz, 1H), 8,10 (d,J= 11,0 Hz, 1H), 7,77 (d,J= 5,3 Hz, 1H), 7,20 (d,J= 5,0 Hz, 1H), 5,11 (td,J=6,1, 12,1 Hz, 1H), 4,18 (s, 3H), 2,46 (s, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,78 (s,<6>H), 1,70 (d,J=6,5 Hz, 3H); RMN<19>F (376 MHz, CDCh) 8-78,10 (3F), -118,37 (1F) ppm.
Ejemplo_______192:______ (S)-N-(2-Clorofen¡l)-5-fluoro-4-(5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1-met¡l-1H-7.2.4-tr¡azol-3-¡l)-2-((1.1.1-trifluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzamida.
[0820]
[0821]El compuesto del título se preparó según el procedimiento representativo del Ejemplo 190, Paso C excepto que se sustituyó por 2-cloroanilina. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<21>C F<4>N<4>O<3>, 500,10; m/z encontrado, 501,10[m H]+. RMN<1>H (400 MHz, CDCh)<8>9,78 (s, 1H), 8,53 (d,J=8,0 Hz, 1H), 8,04 (d,J= 11,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15-7,05 (m, 1H), 5,08-4,92 (m, 1H), 4,17 (s, 3H), 2,53 (s, 1H), 1,77 (s,<6>H), 1,68 (d,J=6,5 Hz, 3H); RMN<19>F (376 MHz, CDCh) 8-77,68 (3F), -118,14 (1F) ppm.
Ejemplo 193: N-(5-Cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)-5-fluoro-4-((*ffl-7-hidroxi-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]midazol-2-¡l)-2-(((S)-1.1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0822]
[0823]El compuesto del título se preparó según el procedimiento representativo del Ejemplo 171 excepto por la sustitución de (*R)-2-bromo-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-7-ol. como haluro de arilo y (S)-(4-((5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-2-fluoro-5-((1,1,1-trifluoropropan-2-ilo ácido)oxi)fenil)borónico (Ejemplo 79, Paso a) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C2-iH20CF4N5O3.501,9; m/z encontrado, 502,0 [M+H]+.
[0824]RMN 1H (400 MHz, CDCla)<8>10,24 (br s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,01 (d,J= 11,9 Hz, 1H), 7,87 (d,J= 5,7 Hz, 1H), 7,48 (d,J= 3,9 Hz, 1H), 5,22 (td,J=6,3, 12,5 Hz, 1H), 4,37-4,10 (m, 2H), 4,02 (ddd,J=4,6, 8,0, 10,9 Hz, 1H), 2,85-2,61 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,66 (d,J=6,4 Hz, 3H); RMN 19F (376 MHz, CDCh) 8-78,24 (3F), -120,60 (1F) ppm. Ejemplo 194: (S)-N-(2-Cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-4-(2-hidroxi-1-metil-1H-imidazol-4-il)-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzam¡da.
[0825]
[0826]Paso A. 2-(Benc¡lox¡)-4,5-d¡bromo-1-met¡l-1H-¡m¡dazol. A una solución de BnOH (6,78 g, 62,7 mmol, 10,0 eq.) en THF (20 ml) se le añad¡ó NaH (2,25 g, 56,5 mmol, 9,0 eq., 60%), con cu¡dado. La mezcla se ag¡tó a 80°C durante 20 m¡nutos y luego se enfr¡ó a 0°C. A cont¡nuac¡ón, se añad¡ó a la mezcla una soluc¡ón de 2,4,5-tr¡bromo-1-met¡l-1H-¡m¡dazol (2 g, 6,27 mmol, 1,0 eq.) en THF (20 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 80°C durante la noche. La mezcla se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de sat. ac. NH<4>Cl (10 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (2 x 20 ml). La fase orgán¡ca comb¡nada se secó, se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía flash en columna (SO<2>, eluc¡ón en grad¡ente: 0-8 % de acetato de et¡lo en éter de petróleo). La fracc¡ón pura se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do amar¡llo claro. MS (ESI): masa calculada para C<11>H<10>Br<2>N<2>O, 343,9; m/z encontrado, 346,8 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh)<8>7,46-7,35 (m, 5H), 5,36 (s, 2H), 3,38 (s, 3H) ppm.
[0827]Paso B. 2-(Benc¡lox¡)-4-bromo-1-met¡l-1H-¡m¡dazol. Se d¡solv¡ó 2-(benc¡lox¡)-4,5-d¡bromo-1-met¡l-1H-¡m¡dazol (2 g, 5,78 mmol, 1,0 eq.) en THF (30 ml), se purgó con N<2>y se enfr¡ó a -78 °C. Se añad¡ó gota a gota a la mezcla n-BuL¡ (2,5 M, 2,83 ml, 7,08 mmol, 1,2 eq.). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a -78 °C durante 20 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con NH<4>Cl sat. (5 ml). Se añad¡ó H<2>O (20 ml) a la mezcla. La mezcla se extrajo con acetato de et¡lo (20 mL x 3). La fase orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera (15 ml 33), se secó con Na<2>SO<4>anh¡dro, se f¡ltró y se concentró en pres¡ón reduc¡da. El crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía flash en columna (SO<2>, eluc¡ón en grad¡ente: 0-18% de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto del título como un pegajoso de color amar¡llo claro. MS (ESI): masa calculada para C ^H ^B r^O , 266,0; m/z encontrado, 269,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla)<8>7,50-7,35 (m, 5H), 6,50 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,39 (s, 3H) ppm.
[0828]Paso C. (S)-4-(2-(Benc¡lox¡)-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-N-í2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-2-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da. A una mezcla de (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (150 mg, 296,6 mmol, 1,0 eq.), 2-(benc¡lox¡)-4-bromo-1-met¡l-1H-¡m¡dazol (79,2 mg, 296,6 mmol, 1,0 eq.) y K<2>CO<3>(<1 02 , 4>mg, 741,6 mmol, 2,5 eq.) en d¡oxano/H<2>O (v/v, 4/1, 5 ml) y se añad¡ó Pd-118 (29 mg, 44,5 mmol, 0,15 eq.) bajo N<2>. La mezcla se ag¡tó a 90°C durante la noche. Se añad¡ó H<2>O (20 ml) a la mezcla. La mezcla se extrajo con acetato de et¡lo (20 mL x 3) y la fase orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera (15 ml 33), se secó con Na<2>SO<4>anh¡dro, se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía flash en columna (SO<2>, eluc¡ón en grad¡ente: 0-20% de acetato de et¡lo en éter de petróleo) para dar el compuesto del título como un pegajoso de color amar¡llo claro. MS (ESI): masa calculada para C<11>H<1>üBr<2>N<2>O, 343,9; m/z encontrado, 346,8 [M+H]+.
[0829]RMN 1H (400 MHz, CDCh)<8>9,18 (s, 1H), 8,03 (d,J= 12,0 Hz, 1H), 7,78 (d,J= 5,8 Hz, 1H), 7,53 (d,J= 6,5 Hz, 2H), 7,47-7,37 (m, 3H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,24 (br d,J= 5,5 Hz, 1H), 7,20 (d,J= 3,8 Hz, 1H), 7,18-7,11 (m, 1H), 5,51 (s, 2H), 5,14 (td,J= 6,3, 12,4 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 1,69 (d,J= 6,5 Hz, 3H); RMN 19F (376 MHz, CDCh) 8-78,24 (3F), -113,61 (1F), -120,79 (1F) ppm.
[0830]Paso D. (S)-N-(2-Cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-4-(2-h¡drox¡-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da. Se añad¡ó BCh (soluc¡ón 1 M en tolueno, 1,06 ml, 1,06 mmol, 5,0 eq.) a una soluc¡ón ag¡tada de (S)-4-(2-(benc¡lox¡)-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-A/-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-2-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da (123 mg, 212,7 mmol, 1,0 eq.) en DCM (4 ml) a -78 °C y la mezcla se ag¡tó a -78 °C durante 1 hora. La mezcla se ¡nact¡vó con MeOH (2 ml) a -78 °C y se ag¡tó a -78 °C durante 0,5 horas. A cont¡nuac¡ón, se sentó. q. añad¡ó NaHCO<3>(20 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (20 mL x 3). La fase orgán¡ca comb¡nada se secó con Na<2>SO<4>anh¡dro, se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El producto bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va de fase ¡nversa (fase estac¡onar¡a: Boston Pr¡me C<18>, 5 pm, 150 * 30 mm; fase móv¡l: agua (0,05 % N ^ H<2>O 10 mM NH<4>HCO<3>) (A) - MeCN (B), grad¡ente eluc¡ón: 50-80% B en A durante 7 m¡n, caudal: 25 mL/m¡n) para dar el compuesto del título como un polvo blanco. MS (ESI): masa calculada para C<2>oH<15>ClF<5>NaOa, 475,0; m/z encontrado, 476,0 [M+H]+.
[0831]RMN 1H (400 MHz, CDCh)<8>12,45 (sa, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,08 (d,J= 12,2 Hz, 1H), 7,60 (d,J= 5,7 Hz, 1H), 7,33 7,29 (m, 1H), 7,26-7,20 (m, 1H), 7,17-7,10 (m, 1H), 6,99 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 5,61 (s, 1H), 3,37 (s, 3H), 1,71 (d,J= 6,3 Hz, 3H); RMN 19F (376 MHz, CDCh) 8-78,22 (3F), -113,55 (1F), -120,11 (1F) ppm.
Ejemplo 195: (S)-N-(3-cloro-2-metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-5-fluoro-4-(5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1-met¡l-1H-7.2.4-tr¡azol-3-¡l)-2-((1,1,1 -tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0832]
[0833]A una soluc¡ón de 5-fluoro-4-(5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1-met¡l-1H-7,2,4-tr¡azol-3-¡l)-2-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzoato de (S)-met¡lo (Ejemplo 190, Paso B, 100 mg, 233,8 mmol) y 3-cloro-2-metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-4-am¡na (80,73 mg, 467,7 mmol) en THF (3 ml) se añad¡ó gota a gota L¡HMDS (soluc¡ón 1 M en THF, 0,70 ml, 0,7 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 15°C durante 12 horas. La reacc¡ón se detuvo añad¡endo sat. ac. NaHCO<3>(3 mL) y poster¡ormente se extrajo con DCM (3 x 3 mL). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El crudo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va de fase ¡nversa (Fase estac¡onar¡a: Boston Pr¡me C-is, 5 pm, 150 x<30>mm; Fase móv¡l: agua (NH<3>H<2>O al 0,05 % NH<4>HCO<3>10 mM) (A) - MeCN (B), eluc¡ón en grad¡ente: 47-B al 77 % en A durante 7 m¡n, caudal: 35 mL/m¡n) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do blanco. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<24>C F<4>N<5>O<4>, 545,10; m/z encontrado, 546,10 [M+H]+.
[0834]RMN<1>H (400 MHz, CDCh) 89,28 (s, 1H), 8,11 (d,J= 11,3 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,77 (d,J= 5,3 Hz, 1H), 5,10 (td,J= 6,2, 12,2 Hz, 1H), 4,18 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 2,39 (s, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,78 (s, 6H), 1,69 (d,J= 6,3 Hz, 3H); RMN<19>F (376 MHz, CDCh) 8-78,09 (3F), -118,30 (1F) ppm.
Ejemplo 196: (S)-N-(2-(D¡fluoromet¡l)fen¡l)-5-fluoro-4-(5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)-2-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0835]
[0836]A una soluc¡ón de ác¡do (SJ-5-fluoro-4-(5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)-2-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzo¡co (Ejemplo 190, Paso A, 100 mg, 255,6 mmol) en DCM (5 ml) se añad¡ó p¡r¡d¡na (202,1 mg, 2,56 mmol) y 2-(clorh¡drato de d¡fluoromet¡l)an¡l¡na (91,8 mg, 511,1 mmol). A cont¡nuac¡ón, se añad¡ó POCh (195,9 mg, 1,28 mmol). agregado. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió lentamente en solución sat. ac. NaHCO<3>(3 ml), extraído con DCM (233 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El crudo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (Fase estacionaria: Boston Prime C<18>, 5 |jm, 150 * 30 mm; Fase móvil: agua (NH<3>H<2>O al 0,05 % NH<4>HCO<3>10 mM) (A) - MeCN (B), elución en gradiente: 47-B al 77 % en A durante 7 min, caudal: 35 mL/min) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<22>F<6>N<4>O<3>, 516,2; m/z encontrado, 517,1 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CDClg)<8>9,45 (s, 1H), 8,05 (d,J= 11,3 Hz, 1H), 7,94 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,77 (d,J= 5,3 Hz, 1H), 7,62-7,51 (m, 2H), 7,37-7,29 (m, 1H), 6,95-6,57 (m, 1H), 5,08-4,94 (m, 1H), 4,17 (s, 3H), 2,42 (s, 1H)), 1,77 (s,<6>H), 1,66 (d,J= 6,5 Hz, 3H); RMN<19>F (376 MHz, CDClg) 8-78,25 (3F), -110,93-114,37 (2F), -120,71 (1F) ppm.
Ejemplo 197: N-(5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)-5-fluoro-4-(6-((*S)-1-hidroxietil)-5-metilpirazin-2-ilo)-2-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzamida.
[0837]
[0838]Paso A, 1-(6-cloro-3-metilp¡raz¡n-2-¡l)etanol. El 1-(6-cloro-3-metilpirazin-2-il)etanol (Ejemplo 84, Paso B,<6>g, 32,47 mmol) se separó mediante SFC quiral: (Columna: ChiralPak AD-3 15034,6 mm ID, 3 um; móvil fase: CO<2>(A) -Etanol (0,05 % DEA) (B); gradiente: del 5 % al 40 % de B en 5,5 min, luego 5 % de B durante 1,5 min; caudal: 2,5 mL/min; temperatura de la columna.:40 °C; ABPR: 100 bar.) para dar dos compuestos del título.
[0839]El primer compuesto eluyente: (*S)-1-(6-cloro-3-metilpirazin-2-il)etan-1-ol como una goma de color amarillo claro. MS (ESI): masa calculada para CyHgCl^O, 172,04; m/z encontrado, 173,0 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CDClg)<8>8,42 (s, 1H), 5,01 (qd,J= 6,5,<8 , 6>Hz, 1H), 3,60-3,54 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 1,47 (d,J= 6,4 Hz, 3H) ppm;
[0840]SFC: pureza 99,932 %, tiempo de retención 2,901 min; método: AD-3_EtOH (DEA)_5_40_2,5M.
[0841]El segundo compuesto eluyente: (*R)-1-(6-cloro-3-metilpirazin-2-il)etan-1-ol como una goma de color amarillo claro. MS (ESI): masa calculada para CyHgCl^O, 172,04; m/z encontrado, 173,0 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CDClg)<8>8,42 (s, 1H), 5,07-4,94 (m, 1H), 3,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H), 1,47 (d,J= 6,4 Hz, 3H) ppm;
[0842]SFC: pureza 99,052 %, tiempo de retención 3,205 min; método: AD-3_EtOH(DEA)_5_40_2,5M.
Paso B. A/-(5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)-5-fluoro-4-(6-((*S)-1-hidroxietil)-5-metilpirazin-2-il)-2-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-<2>-¡l)oxi)benzam¡da
[0843]Una mezcla de ácido (SJ-(4-((5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-2-fluoro-5-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)fenil)borónico (400 mg, 976,73 mmol, 1,0 eq.), (*S)-1-(6-cloro-3-metilpirazin-2-il)etanol (185,5 mg, 1,07 mmol, 1,1 eq.), K<3>PO<4>(622,0 mg, 2,93 mmol, 3,0 eq.) y Pd-118 (127,3 mg, 195,08 mmol, 0,2 eq.) en dioxano/H<2>O (v/v, 5/1, 9,6 ml) se agitó a 80 °C durante 1 hora en una atmósfera de N<2>. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna (SO<2>, elución en gradiente: 0-62 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto del título en forma de un polvo amarillo claro. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<20>C F<4>N<5>O<3>, 501,9; m/z encontrado, 502,1 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CDClg)<8>9,76 (s, 1H), 9,03 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,15 (d,J= 11,5 Hz, 1H), 7,73 (d,J= 5,5 Hz, 1H), 5,15 (t,J= 6,7 Hz, 1H), 5,01 (td,J= 6,1, 12,2 Hz, 1H), 4,04 (br d,J= 7,5 Hz, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,72 (d,J= 6,5 Hz, 3H), 1,56 (s, 3H); RMN<19>F (376 MHz, CDClg) 8-78,05 (3F), -120,42 (1F) ppm. SFC: pureza 100,00%.
Ejemplo 198. N-(5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)-5-fluoro-4-(6-((*R)-1-hidroxietil)-5-metilpirazin-2-il)-2-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzamida.
[0844]
[0845]El compuesto del título se obtuvo como se describe en el Ejemplo 197, pero sustituyendo (*R)-1-(6-cloro-3-metilpirazin-2-il)etan-1-ol para (*S)-1-(6-doro-3-metilpirazin-2-il)etan-1-ol en la Etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<20>C F<4>N<5>O<3>, 501,9; m/z encontrado, 502,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh)<8>10,49 (br s, 1H), 9,03 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,14 (d,J= 11,6 Hz, 1H), 7,73 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 5,15 (br s, 1H), 5,01 (spt,J= 6,1 Hz, 1H), 4,07 (br s, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,71 (d,J= 6,4 Hz, 3H), 1,56 (d,J= 6,4 Hz, 3H); RMN 19F (376 MHz, CDCh) 8-78,04 (3F), -120,43 (1F) ppm. SFC: pureza 97,519%.
Ejemplo 199: (S)-N-(5-Cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)-5-fluoro-4-(4-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metiloxazol-2-il)-2-((1,1,1-tifluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzamida.
[0846]
[0847]Paso A. 2-yodo-5-metiloxazol-4-carbox¡lato de metilo. Se enfrió una solución de 5-metiloxazol-4-carboxilato de metilo (200,0 mg, 1,42 mmol) en THF (7 ml) a -78 °C. Se añadió gota a gota LiHMDS (solución 1 M en THF, 2,13 ml) seguido de I2 (575,5 mg, 2,27 mmol) en THF (3 ml). La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se vertió lentamente en solución sat. ac. Na<2>S<2>O<3>(10 ml), extraído con DCM (10 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido marrón. MS (ESI): masa calculada para C<6>H<6>INO<3>, 266,90; m/z encontrado, 267,70 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CDCh)<8>3,92 (s, 3H), 2,69-2,64 (m, 3H) ppm.
[0848]Paso B. Ácido (S)-5-fluoro-4-(4-(metox¡carbon¡l)-5-met¡loxazol-2-¡l)-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzo¡co. A una mezcla de ácido (S)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzoico (Ejemplo 76, Paso C, 220,0 mg, 581,8 mmol), 2-yodo-5-metiloxazol-4-carboxilato de metilo (189,9 mg, 640 mmol), K<3>PO<4>(370,5 mg, 1,73 mmol) y Pd-118 (74,5 mg, 116,4 mmol) en dioxano/H<2>O (v/v, 5/1,4,8 ml) se agitó a 60 °C durante 2 horas en una atmósfera de N<2>. 1 millón ac. Se añadió HCl (2 ml) a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (4 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El crudo se purificó mediante CCF preparativa (SO<2>, acetato de etilo/éter de petróleo = 2/1 (1 % de AcOH)) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada para C<16>H<13>F<4>NO<6>, 391,10; m/z encontrado, 391,90 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CDCh)<8>7,80 (d,J= 5,8 Hz, 1H), 7,67 (d,J= 10,5 Hz, 1H), 5,40 (td,J= 6,5, 12,9 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,44 (d,J= 6,3 Hz, 3H) ppm.
[0849]Paso C. (S)-Metil 2-(4-((5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-2-fluoro-5-((1,1,1-tnfluoropropan-2-il)oxi)fenil)-5-metiloxazol-4-carboxilato. A una mezcla de ácido (S)-5-fluoro-4-(4-(metoxicarbonil)-5-metiloxazol-2-il)-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzoico (200,0 mg, 306,7 mmol), 5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-amina (52,5 mg, 398,9 mmol) en MeCN<( 6>ml) se añadió DIEA (198,3 mg, 1,53 mmol), luego se añadió T<3>P (585,7 mg, 920,4 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (15 ml) y se lavó con salmuera (5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante CCF preparativa (SiO<2>, acetato de etilo/éter de petróleo = 3/1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. Ms (ESI): masa calculada para C<20>H<17>C F<4>N<4>O<5>, 504.10; m/z encontrado, 505,00 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh)<8>10,26 (sa, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,14 (d,J= 11,2 Hz, 1H), 7,79 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 5,18-5,03 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,68 (d, J =<6 , 6>Hz, 3H) ppm.
[0850]Paso D. (S)-A/-í5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)-5-fluoro-4-(4-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metiloxazol-2-il)-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-¡l)ox¡)benzamida. A una solución de (S)-metil 2-(4-((5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-2-fluoro-5-((1,1,1-Se enfrió a 0 °C trifluoropropan-2-il)oxi)fenil)-5-metiloxazol-4-carboxilato (130,0 mg, 216,6 mmol) en THF (5 ml), MeMgBr (solución 3 M en éter, 0,72 ml, 2,16 mmol) se añadió gota a gota. A continuación, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió lentamente en solución sat. ac. NH<4>Cl (3 ml), se extrae con acetato de etilo (3 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía flash en columna (SO<2>, elución en gradiente: 0-50 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto crudo. El compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (fase estacionaria: Boston Prime C<18>, 5 pm, 150 x 30 mm; fase móvil: agua (NH<3>H<2>O al 0,05 % NH<4>HCO<3>10 mM) (A) - MeCN (B), elución en gradiente: 40-70 % de B en A durante 7 min, caudal: 30 mL/min) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<21>C F<4>N<4>O<4>, 504.10; m/z encontrado, 505,00 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla)<8>9,78 (br s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,10 (d,J= 11,3 Hz, 1H), 7,67 (d,J= 5,5 Hz, 1H), 5,05 (td,J= 6,2, 12,5 Hz, 1H), 2,58 (s, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,71 (d,J= 6,5 Hz, 3H), 1,64 (s,<6>H)); RMN 19F (376 MHz, CDCh) 5 -78,16 (3F), -118,53 (1F) ppm.
Ejemplo 200: (S)-A/-í5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)-5-fluoro-4-(4-(2-hidroxipropan-2-il)-1,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-2-((<1>.<1>.<1>-tr¡fluoropropan-<2>-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0851]
[0852]Paso A. 2-bromo-1,5-dimetil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo. A una mezcla agitada de 2-bromo-5-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (3,0 g, 12,9 mmol) y K<2>CO<3>(3,56 g, 25,7 mmol) en DMF (45 ml) se añadió Mel (5,80 g, 40,9 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con salmuera (20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía flash en columna (SiO<2>, elución en gradiente: 0-50 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada para CsH<11>BrN<2>O<2>, 246,00; m/z encontrado, 248,70 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CDCh)<8>4,37 (q,J= 7,1 Hz, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,39 (t,J= 7,2 Hz, 3H) ppm.
[0853]Paso B. Ácido (S)-4-(4-(etoxicarbonil)-1,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-5-fluoro-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)ox¡)benzoico. El compuesto del título se preparó según el procedimiento representativo del Ejemplo 199, Paso B excepto por la sustitución de 2-bromo-1,5-dimetil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo. MS (ESI): masa calculada para C<18>H<18>F<4>N<2>O<5>, 418,10; m/z encontrado, 419,10 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CDCh)<8>13,82-12,68 (m, 1H), 7,65 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 7,49 (d,J= 5,5 Hz, 1H), 5,43-5,26 (m, 1H), 4,25 (q,J= 7,1 Hz, 2H), 3,47 (d,J= 1,8 Hz, 3H), 2,56 (s, 3H), 1,42 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,28 (t,J= 7,0 Hz, 3H) ppm.
[0854]Paso C. 2-(4-((5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-2-fluoro-5-((1,1,1-trifluoropropan-2-(il)oxifenil)-1,5-dimetil-1H-imidazol-4-carboxilato de (S)-etilo. El compuesto del título se preparó según lo representado procedimiento alternativo del Ejemplo 199, Paso C excepto la sustitución de (S)-4-(4-(etoxicarbonil)-1,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-5-fluoro-2-((1,1 Ácido,1-trifluoropropan-2-il)oxi)benzoico. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<22>C F<4>N<5>O<4>, 531,10; m/z encontrado, 532,10 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CDCh)<8>8,80 (s, 1H), 8,09 (d,J= 10,3 Hz, 1H), 7,39 (d,J= 5,5 Hz, 1H), 5,12-4,97 (m, 1H), 4,42 (q,J= 7,0 Hz, 2H), 3,56-3,53 (m, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,65 (d, J =6,3 Hz,3H), 1,41 (t,J = 7,0 Hz,3H) ppm.
[0855]Paso D. (S)-N-(5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-4-(4-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1,5-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-2-((1.1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da. El compuesto del título se preparó según el proced¡m¡ento representat¡vo del Ejemplo 199, Paso D excepto por la sust¡tuc¡ón de (S)-et¡lo 2-(4-((5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)-1,5-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-4-carbox¡lato. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<24>C F<4>N<5>O<3>, 517,20; m/z encontrado, 518,20 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, CDCh)<8>9,85 (sar, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,10 (d, J=10,6 Hz, 1H), 7,31 (sar, 1H), 5,10-4,94 (m, 1H), 3,49 (d, J=3,5 Hz, 3H), 3,43 (br s, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,35-2,32 (m, 3H), 1,69 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,64 (s,<6>H); RMN<19>F (376 MHz, CDCla) 8-78,24 (3F), -119,08 (1F) ppm.
Ejemplo 201: 4-(6-am¡no-5-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-2-¡sopropox¡benzam¡da.
[0856]
Paso A. 4-bromo-5-fluoro-2-¡sopropox¡benzon¡tr¡lo.
[0857]Se añad¡ó una mezcla de propan-2-ol (5,38 g, 89,5 mmol) en THF (60 ml) a la mezcla de NaH (60 % de pureza, 3,85 g, 96,3 mmol) en THF (80 ml) gota a gota a 0°C. bajo N<2>. La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. Se añad¡ó gota a gota a la mezcla una soluc¡ón de 4-bromo-2,5-d¡fluorobenzon¡tr¡lo (15 g,<6 8 , 8>mmol) en THF (100 ml) a 0°C en una atmósfera de N<2>. La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 12 horas. Se añad¡ó sol. ac. NH<4>Cl (300 ml) a la mezcla gota a gota a 0°C. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 mL x 3). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (400 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se futraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (SO<2>, éter de petróleo/acetato de et¡lo = 1/0 a 45/1) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do amar¡llo.
[0858]RMN<1>H (400MHz, CDCh)<8>= 7,31 (d,J=7,4 Hz, 1H), 7,17 (d,J=5,5 Hz, 1H), 4,63-4,52 (m, 1H), 1,41 (d,J=6,1 Hz,<6>H); RMN<19>F (376 MHz, CDCh)<8>= -115,71 (s, 1F).
Paso B. Ác¡do 4-bromo-5-fluoro-2-¡sopropox¡benzo¡co.
[0859]A una mezcla de 4-bromo-5-fluoro-2-¡sopropox¡benzon¡tr¡lo (16 g, 55,8 mmol) en EtOH (110 ml) se le añad¡ó soluc¡ón acuosa 2 M. NaOH (130 ml, 260 mmol) en atmósfera de N<2>. La mezcla se ag¡tó a 90°C durante 16 horas en una atmósfera de N<2>. Se el¡m¡nó el EtOH a pres¡ón reduc¡da. Se añad¡ó H<2>O (200 ml) y la mezcla se ajustó a pH = 3 con soluc¡ón acuosa 2 M. HCl a 0°C. La mezcla se extrajo con acetato de et¡lo (200 mL x 3). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (500 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do amar¡llo. MS (ESI): masa calculada para C<10>H-i<0>BrFO<3>, 276,0; m/z encontrado, 237,0 [M+H]+.
[0860]RMN<1>H (400MHz, DMSO-d<6>)<8>= 12,94 (br s, 1H), 7,54 (d,J=<8 , 8>Hz, 1H), 7,48 (d,J=5,7 Hz, 1H), 4,69-4,60 (m, 1H), 1,24 (d,J= 6,0 Hz,<6>H).
Paso C. Ác¡do 5-fluoro-2-¡sopropox¡-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzo¡co.
[0861]A una mezcla de ác¡do 4-bromo-5-fluoro-2-¡sopropox¡benzo¡co (5 g, 15,7 mmol, 87 % de pureza) en d¡oxano (60 ml) Se añad¡ó b¡s(p¡nacolato)d¡boro (5,98 g, 23,6 mmol) y acetato de potas¡o (4,62 g, 47,1 mmol), segu¡do de la ad¡c¡ón de Pd(dppf)Cl<2>.DCM (1,28 g, 1,57 mmol) en atmósfera de N<2>. La mezcla resultante se cargó con N<2>y se ag¡tó a 85°C en una atmósfera de N2 durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de gel de sílice y se lavó con DCM (200 mL x 2), el filtrado se concentró a presión reducida para dar el residuo (6,5 g de crudo). Se utilizó directamente para el siguiente paso.
Paso D. Ácido (4-((5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-isopropox¡fen¡l)borón¡co.
[0862]A una mezcla de ácido 5-fluoro-2-isopropoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico (8,1 g en bruto) en DCM (83 ml) Se añadió Et<3>N (2,77 g, 27,4 mmol). La mezcla se enfrió a 0°C. Se añadió en porciones HATU (8,32 g, 21,9 mmol) y la reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. A continuación, se añadió en porciones 3-cloro-5-metil-1H-pirazol-4-amina (2,4 g, 18,2 mmol) a 0°C. La reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. A la mezcla se le añadió agua (100 ml) y se extrajo con DCM (200 mL x 3), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (Fase estacionaria: YMC Triart C<18>, 7 pm, 250 * 50 mm; Fase móvil: agua (0,225 % FA) (A) - MeCN (B), elución en gradiente: 10-50 % B en A durante 20 min, caudal: 120 mL/min) para dar el compuesto del título en forma de un polvo amarillo. MS (ESI): masa calculada para C<14>H<16>BCFN<3>O<4>, 355,1; m/z encontrado, 356,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSOd 6)<8>= 12,84 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,42 (s, 2H), 7,38 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 7,30 (d,J=4,5 Hz, 1H), 4,76 (spt,J=6,0 Hz, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,35 (d,J=6,1 Hz,<6>H); RMN 19F (376 MHz, DMSO-da<) 8>= -114,07 (br s, 1F).
Paso E. 4-(6-am¡no-5-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-il)-5-fluoro-2-¡sopropox¡benzam¡da.
[0863]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 171, Paso A, sin embargo, usando 6-bromo-3-cloropiridin-2-amina como haluro de arilo y ácido (4-((5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-2-fluoro-5-isopropoxifenil)borónico como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<19>H<1>sCl<2>FN<5>O<2>, 437,1; m/z encontrado, 438,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>=12,61-13,09 (m, 1 H) 9,41 (s, 1 H) 7,67-7,74 (m, 2H) 7,59 (d, J=11,25 Hz, 1 H) 7,05 (dd, J=8,07, 1,71 Hz, 1 H) 6,51 (s, 2H) 4,81 (quin, J=5,99 Hz, 1 H) 2,18 (s, 3 H) 1,39 (d, J=5,87 Hz,<6>H).
Ejemplo 202: 4-(6-am¡no-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-il)-5-fluoro-2-¡sopropox¡benzam¡da.
[0864]
[0865]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 201, Paso E, sin embargo, usando 6-cloro-4-(trifluorometil)piridin-2-amina como amina y ácido (4-((5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-2-fluoro-5-isopropoxifenil)borónico (Ejemplo 201, Paso D) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<18>C F<4>N<5>O<2>, 471,1; m/z encontrado, 472,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>= 12,87 (s, 1 H) 9,44 (s, 1 H) 7,69 (d, J=6,36 Hz, 1 H) 7,61 (d, J=11,74 Hz, 1 H) 7,15 (s, 1 H) 6,79 (s, 3 H) 4,73-4,91 (m, 1 H) 2,18 (s, 3 H) 1,39 (s, 3 H) 1,38 (s, 3 H).
Ejemplo 203: 4-(6-am¡no-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-il)-5-fluoro-2-¡sopropox¡benzam¡da.
[0866]
[0867]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 201, Paso E, sin embargo, usando 6-cloro-3-(trifluorometil)piridin-2-amina como amina y ácido (4-((5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-2-fluoro-5-isopropoxifenil)borónico (Ejemplo 201, Paso D) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<18>C F<4>N<5>O<2>, 471,1; m/z encontrado, 472,1 [M+H]+.RMN 1H (400MHz, DMSO-da)<8>= 12,88 (s, 1 H) 9,44 (s, 1 H) 7,90 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,72 (d, J=5,87 Hz, 1 H) 7,61 (d, J=11,25 Hz, 1 H) 7,11-7,18 (m, 1 H)<6 , 6 8>(s, 2 H) 4,82 (quin, J=6,11 Hz, 1 H) 2,18 (s, 3 H) 1,40 (s, 3 H) 1,38 (s, 3 H).
Ejemplo 204: 4-(6-am¡no-3-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-il)-5-fluoro-2-¡sopropox¡benzam¡da.
[0868]
[0869]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 201, Paso E, sin embargo, usando 6-bromo-5-fluoropiridin-2-amina como amina y ácido (4-((5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-2-fluoro-5-isopropoxifenil)borónico (Ejemplo 201, Paso D) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<1>gH-i<8>ClF<2>N<5>O<2>, 421,1; m/z encontrado, 422,1 [M+H]+.RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 = 12,84-12,93 (m, 1 H) 9,44 (s, 1 H) 7,56 (d, J=9,78 Hz, 1 H) 7,38-7,50 (m, 1 H) 7,27 (d, J=5,87 Hz, 1 H) 6,56 (dd, J=8,80, 2,93 Hz, 1 H) 6,11 (s, 2H) 4,73-4,81 (m, 1 H) 2,18 (s, 3 H) 1,36 (d, J=5,87 Hz, 6 H).
Ejemplo 205: 4-(8-am¡no¡m¡dazo[1.2-a1p¡raz¡n-6-¡l)-N-(5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-il)-5-fluoro-2-¡sopropox¡benzam¡da.
[0870]
[0871]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 201, Paso E, sin embargo, usando<6>-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8-amina como amina y ácido (4-((5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-2-fluoro-5-isopropoxifenil)borónico (Ejemplo 201, Paso D) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<20>H-igClFN<7>O<2>, 443,1; m/z encontrado, 444,1 [M+H]+.RMN 1H (400 MHz, DMSO-da)<8>= 12,87 (s, 1 H) 9,42 (s, 1 H) 8,44 (s, 1 H) 8,04 (d, J =0,98 Hz, 1 H) 7,91 (d, J=6,36 Hz, 1 H) 7,63 (d, J=12,23 Hz, 1 H) 7,58 (d, J=0,98 Hz, 1 H) 7,17 (s, 2 H) 4,73-4,90 (m, 1 H) 2,18 (s, 3 H) 1,41 (d, J=5,87 Hz,<6>H).
Ejemplo 206: 4-(6-am¡no-5-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-il)-5-fluoro-2-¡sopropox¡benzam¡da.
[0872]
[0873]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 201, Paso E, sin embargo, usando 6-cloro-4-metoxipiridin-2-amina y ácido (4-((5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-2-fluoro-5-isopropoxifenil)borónico (Ejemplo 201, Paso D) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<21>CFN<5>O<3>, 433,1; m/z encontrado, 434,1 [M+H]+.<r>M<n 1>H (400MHz, DMSO-d<6>)<8>= 12,87 (br s, 1 H) 9,40 (s, 1 H) 7,74 (d, J=6,36 Hz, 1 H) 7,58 (d, J=12,23 Hz, 1 H) 7,07-7,19 (m, 2 H) 5,96 (s, 2 H) 4,74-4,85 (m, 1 H) 3,84 (s, 3 H) 2,17 (s, 3 H) 1,40 (d, J=5,87 Hz,<6>H).
Ejemplo 207: 4-(6-am¡no-4-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-il)-5-fluoro-2-¡sopropox¡benzam¡da.
[0874]
[0875]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 201, Paso E, sin embargo, usando 6-cloro-3-metoxipiridin-2-amina y ácido (4-((5-doro-3-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-2-fluoro-5-isopropoxifenil)borónico (Ejemplo<2 0 1>, Paso D) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<21>CFN<5>O<3>, 433,1; m/z encontrado, 434,1 [M+H]+.r Mn<1>H (400 MHz, CLOROFORMO-d)<8>=9,79-10,19 (m, 1 H) 9,61 (s, 1 H) 8,03 (d, J=12,23 Hz, 1 H) 7,72 (d, J=5,87 Hz, 1 H) 6,79-7,03 (m, 1 H) 6,04 (d, J=1,96 Hz, 1 H) 4,77-5,06 (m, 1 H) 4,53 (s, 2 H) 3,86 (s, 3 H) 2,33 (s, 3 H) 1,51 (d, J=6,36 Hz,<6>H).
Ejemplo_____ 208:_____A/-(5-Cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-4-(2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1-met¡l-1H-im¡dazol-4-¡l)-2-isopropoxibenzamida.
[0876]
[0877]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 201, Paso E, sin embargo, usando 2-(4-bromo-1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-2-ol (Ejemplo 130, Paso A) y ácido (4-((5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)-2-fluoro-5-isopropoxifenil)borónico (Ejemplo 201, Paso D) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<25>CFN<5>O<3>, 449,2; m/z encontrado, 450,0 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-dj<8>9,62 (s, 2H), 7,97 (d,J= 12,1 Hz, 1H), 7,82 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 7,42 (d,J= 4,0 Hz, 1H), 5,04-4,90 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,25 (s, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,72 (s,<6>H), 1,52 (d, J = 6,1Hz,<6>H).
Ejemplo 209: (S)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-6-(5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-metil-7H-1,2,4-triazol-3-il)-2-((1,1,1-tr¡fluoropropan-<2>-il)ox¡)n¡cot¡nam¡da.
[0878]
[0879]Paso A. (S)-6-cloro-5-fluoro-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-il)ox¡)n¡cotín¡co. A una solución de (,S)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (2.58 g. 22.62 mmol. 0.95 eq.) en DMF (10 ml) se le añadió NaH (1.91 g. 47.62 mmol. 2.0 eq.) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación. se añadió a la mezcla ácido 2.6-dicloro-5-fluoronicotínico (5.0 g. 23.81 mmol. 1.0 eq.) en DMF (30 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se añadió a sat. ac. Solución de NH<4>Cl (40 ml) lentamente. A la mezcla se le añadió HCl (solución 1 M en H<2>O.
20 ml) para ajustar el pH a aproximadamente 2. A continuación. se extrajo con acetato de etilo (60 mL x 2). La fase orgánica combinada se secó con Na<2>SO<4>. se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (8.10 g. 10.75 mmol. bruto) como un aceite amarillo. MS (ESI): masa calculada para CgH<6>ClF<4>NO<3>.287.0; m/z encontrado. 288.0 [M+H]+.
[0880]Paso B. (S)-6-cloro-5-fluoro-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)n¡cot¡nato de metilo. A una mezcla de ácido (S)-<6>-cloro-5-fluoro-2-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)n¡cotín¡co (8.1 g. bruto. 1.0 eq.) en MeOH (80 mL) se añadió SOCh (8.38 g.
70.41 mmol. 5.0 eq.) a 0 °C. La mezcla se agitó a 70°C durante 2 horas. A la mezcla se le añadió H<2>O (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml). se secó con Na<2>SO<4>anhidro. se filtró y se concentró al vacío. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO<2>. elución en gradiente: 0-3 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto del título (5.6 g. 18.54 mmol. crudo) como un aceite incoloro. MS (ESI): masa calculada para C<10>HsClF<4>NO<3>.301.0; m/z encontrado. 302.0 [M+H]+.
[0881]Paso C. (S)-6-cloro-N-í2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)n¡cot¡nam¡da. Se disolvió 2-cloro-<6>-fluoroanilina (5.41 g. 37.13 mmol. 2.0 eq.) en DCM (30 ml) y se añadió AlMe<3>(solución 2 M en tolueno. 13.93 ml.
27.85 mmol. 3.0 eq.) en atmósfera de N<2>. Después de agitar durante 0.5 horas. se añadió la mezcla de 6-cloro-5-fluoro-2-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)n¡cot¡nato de (S)-metilo (5.6 g. bruto. 1.0 eq.) en DCM (40 ml) se añadió. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con DCM (100 ml x 2). La fase orgánica combinada se secó con Na<2>SO<4>anhidro. se filtró y se concentró al vacío. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO<2>. elución en gradiente:<0>-<2 .2>% de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS (ESI): masa calculada para C-i<5>HgCl<2>F<5>N<2>O<2>.414.0; m/z encontrado. 415.0 [M+H]+. RMN<1>H (400 MHz. CDCh)<8>9.03 (br s. 1H). 8.46 (d. J = 7.8 Hz. 1H). 7.33-7.29 (m. 1H).
7.27-7.23 (m. 1H). 7.20-7.11 (m. 1H). 5.95 (spt.J= 6.4 Hz. 1H). 1.67 (d.J= 6.5 Hz. 3H); RMN<19>F (376MHz. CDCh)<8> 78.20 (3F). -113.06 (1F). -127.22 (1F) ppm.
[0882]Paso D. 2-(1-met¡l-3-(tr¡but¡lestann¡l)-1H-1.2.4-tr¡azol-5-¡l)propan-2-ol. A una solución de 2-(3-bromo-1-metil-1H-1.2.4-triazol-5-il)propan-2-ol (100 mg. 454 mmol. 1.0 eq.) y Hexa-n-butilditina (450 mg. 776 mmol. 2.0 eq.) en tolueno (1 ml) se añadió Pd(PPh<3>)<2>Ch (31.9 mg. 45 pmol. 0.1 eq.) en atmósfera de N<2>. La mezcla se agitó a 100 °C durante la noche. La mezcla se filtró. La torta de filtración se lavó con solución sat. ac. KF (1 mL) y desechada. El filtrado en forma de aceite amarillo se usó directamente en el siguiente paso. MS (ESI): masa calculada para C -ia ^z^O S ^ 431.2; m/z encontrado.
432.0 [M+H]+.
[0883]Paso E. (S)-A/-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-6-(5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1-met¡l-1H- ?^.2.4-tr¡azol-3-¡l)-2-((1.1.1-trifluoropropan^-iDoxOnicotinamida. A una solución de (S)-6-cloro-W-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-2-((1.1.1-trifluoropropan^-i^oxOnicotinamida (100 mg. 240 pmol. 1.0 eq.). 2-(1-met¡l-3-(tr¡but¡lestann¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-¡l)propan-2-ol (5.00 g. crudo. 1.0 eq.) y Pd(PPh<3>)<2>Ch (16.9 mg. 24.1 mmol. 0.1 eq.) en dioxano (1 ml) se agitó a 100 °C durante 40 horas en una atmósfera de N<2>. La mezcla se añadió solución sat. ac. KF (15 ml) y se agitó durante 2 minutos. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 2). La capa orgánica combinada se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (fase estacionaria: Phenomenex Gemini-NX. 5 pm. 150 * 30 mm; fase móvil: agua (NH<3>H<2>O al 0.05 % NH<4>HCO<3>10 mM) (A) - MeCN (B). elución en gradiente. : 40-70 % de B en A durante 7 min. caudal: 30 mL/min) para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco. MS (ESI): masa calculada. Para C<21>H<19>ClF<5>N<5>O<3>.519.1; m/z encontrado. 520.1[M+H]+. RMN<1>H (400MHz. CDCh)<8>9.23 (s. 1H). 8.50 (d. J = 9.8 Hz.
1H). 7.34-7.28 (m. 1H). 7.26-7.22 (m. 1H). 7.19-7.11 (m. 1H). 6.32-6.10 (m. 1H). 4.21 (s. 3H). 2.43 (s. 1H). 1.79 (s.<6>H).
1.69 (d. J = 6.4Hz. 3H); RMN<19>F (376MHz. CDCh) 8-78.10 (3F). -112.93 (1F). -127.90 (1F) ppm.
Ejemplo______210:_____ (S)-N-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-3-fluoro-5'-met¡l-6-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)-[2.2'-b¡p¡r¡d¡nal-5-carboxamida.
[0884]
[0885]A una soluc¡ón de (SJ-6-cloro-W-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-5-fluoro-2-((1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)n¡cot¡nam¡da (Ejemplo 209. Paso C) 100 mg. 24o ummol, 1.0 eq.), 5-met¡l-2-(tr¡but¡lestann¡l)p¡r¡d¡na (101,2 mg. 264 ummol, 1.1 eq.) y Pd(PPh<3>)<2>Cl<2>(16.9 mg. 24.1 mmol, 0.1 eq.) en d¡oxano (1.2 ml) se ag¡tó a 100 °C durante 12 horas en una atmósfera de N<2>. La mezcla se añad¡ó sat. ac. soluc¡ón KF (10 ml) y se ag¡tó durante 2 m¡nutos. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 2). La capa orgán¡ca comb¡nada se concentró al vacío. El producto bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va de fase ¡nversa (fase estac¡onar¡a: Phenomenex Gem¡n¡-NX, 5 pm. 150 x<30>mm; fase móv¡l: agua (NH<3>H<2>O al 0,05 % NH<4>HCO<3>10 mM) (A) - MeCN (B). eluc¡ón en grad¡ente. : 57-87 % de B en A durante 7 m¡n, caudal: 30 mL/m¡n) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do blanco. MS (ESI): masa calculada. Para C<21>H<15>C F<5>N<3>O<2>.471,1; m/z encontrado. 472,0[M+H]+. RMN<1>H (400 MHz. CDCla)<8>9.23 (s. 1H). 8.65 (s. 1H). 8.52 (d.J= 10,4 Hz. 1H). 7.91 (d.
J= 8.1 Hz. 1H). 7,69 (dd.J= 1.9. 8.1 Hz. 1H). 7,37-7,29 (m. 1H). 7,27-7,21 (m. 1H). 7,20-7,09 (m. 1H). 6,13 (spt,J= 6.5 Hz. 1H). 2,46 (s. 3H). 1,70 (d.J=<6 . 6>Hz. 3H); RMN<19>F (376MHz, CDCl<3>) 8-78,03 (3F). -112,91 (1F). -130,06 (1F) ppm.
Ejemplo 211: (S)-4-(6-am¡no-5-c¡anop¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-fluoro-2-((1,1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)benzam¡da.
[0886]
[0887]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo<8 8>. s¡n embargo. usando 2-am¡no-6-cloron¡cot¡non¡tr¡lo como haluro de ar¡lo y ác¡do (S)-(4-((5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)carbamo¡l)-2-fluoro-5-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)ox¡)fen¡l)borón¡co (Ejemplo 79. Paso A) como boronato. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<15>C F<4>N<6>O<2>, 482.1; m/z encontrado. 483,2, [M+H]+. RMN<1>H (DMSO-d<6>, 400 MHz)<8>12,85 (s. 1H). 9,48 (s. 1H). 8,03 (d. 1H.J= 7.8 Hz). 7,75 (d. 1H.J= 5.9 Hz). 7,49 (d. 1H.J= 10,5 Hz). 7.0-7.1 (m. 3H). 5,2-5,4 (m. 1H). 2,15 (s. 3H). 1,48 (d.<3>H,J=6.4 Hz).
Datos b¡ológ¡cos
[0888]Las act¡v¡dades ¡nh¡b¡doras de DHODH de los compuestos de los Ejemplos 1-211 se evaluaron usando los s¡gu¡entes ensayos. Los valores de la concentrac¡ón ¡nh¡b¡dora med¡a máx¡ma (Cl50) se resumen en la Tabla<1>.
ENSAYOS BIOLÓGICOS
Ensayoin vitro: Ensayo enzimático DHODH
[0889]Para detectar las act¡v¡dades de la enz¡ma DHODH. se agrega d¡cloro¡ndofenol (DCIP) como aceptor f¡nal de electrones en el ensayo. DCIP puede aceptar electrones de la coenz¡ma Q reduc¡da generada en el ensayo. o del d¡h¡droorotato (DHO) a través de FMN un¡éndose presumiblemente a la bolsa de ub¡qu¡nona. Las soluc¡ones DCIP son azules, con una absorbancia intensa alrededor de 600 nm, pero se vuelven incoloras al reducirse (J. Biol. Química. (1986) 261, 11386). El tampón de ensayo contenía HEPES 50 nM, pH 7,5, NaCl 150 mM, EDTA 0,5 mM y Triton X-100 al 0,1 % en agua MilliQ. El sustrato que consta de DHO 20 mM, CoQ<6>5 mM y DCIP 1 mM en tampón de ensayo inicia la reacción. El ensayo se ejecuta en modo de punto final apagando la reacción con el potente inhibidor de DHODH brequinar. Las mediciones de absorbancia se obtuvieron utilizando el espectrofotómetro de lectura de placas BMG Phera Star. El DHODH humano purificado se adquirió de Proteros (cat. No. PR-0044). Los productos químicos se adquirieron de Sigma-Aldrich, Teknova y Avanti Polar Lipids. La manipulación de líquidos se realizó utilizando Labcyte Echo y Formulatrix Tempest.
Ensayo in vitro:Ensayo celular MOLM-13
[0890]Se obtuvieron células MOLM-13 (células de AML humana) de DSMZ y se mantuvieron en RPMI 1640 Glutamax HEPES 25 mM (Invitrogen, número de catálogo 72400) suplementado con suero bovino fetal inactivado por calor al 10 % (FBS; Invitrogen, catálogo número 16140). El día antes de la configuración del ensayo, las células se sedimentaron, se resuspendieron en medio fresco, se contaron y las células se sembraron en placas a 0,4 * 10<6>células/ml en un matraz T150. El día del ensayo, las células se sedimentaron, se resuspendieron en medio nuevo, se contaron y se sembraron a razón de 5.000 células/pocillo en microplacas blancas opacas de 96 pocillos tratadas con cultivo de tejidos (Perkin Elmer, número de catálogo 6005680). Las células se expusieron a diferentes concentraciones de los compuestos de prueba a 37 °C, 5 % de CO<2>durante 72 horas inmediatamente después de la siembra. La viabilidad celular se adquirió en un lector de etiquetas múltiples Perkin Elmer Envision 2104 utilizando el ensayo CellTiter-Glo (Promega) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Tabla 1.
Continuación
Continuación
Continuación
[0891]Si bien la especificación anterior enseña los principios de la presente invención, con ejemplos proporcionados con fines ilustrativos, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones habituales que entran dentro del alcance de la presente invención. siguientes afirmaciones.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula I
    en la que Q es CH o N; R<1>es
    en donde Rd se selecciona del grupo que consiste en: -H, -Cl, -F y -alquilo C(<1-3>); en el que dicho -C(<1-3>)alquilo está opcionalmente sustituido con: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>o -OCF<3>; y en el que dicho -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Re se selecciona del grupo que consiste en: -Cl, -F, -alquilo C(<1-3>), -CD<3>y ciclopropilo; en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>o -OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Rf se selecciona del grupo que consiste en: -H y -alquilo C(<1-3>); en el que dicho -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>y -OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y n es<1>o<2>; R<2>es imidazolilo; en el que dicho imidazolilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende 3-hidroxioxetanilo, -NH<2>, -OH, -CN o Ra; triazolilo; en el que dicho triazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra; pirazinilo; en el que dicho pirazinilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende -NHSO<2>CH<3>, -NHC(O)CH<3>, -OCH<3>, -OH, -NH<2>, -CO<2>H, -Cl, -F o Ra; pirazinonilo; en el que dicho pirazinonilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra; tiazolilo; en el que dicho tiazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra; 5.6.7.8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinilo; en el que dicho 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinilo está opcionalmente sustituido con Ra; 5.6.7.8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazinilo; en el que dicho 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinilo está opcionalmente sustituido con Ra; piridinilo; en el que dicho piridinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra, -Cl, -F, -CN, -NHC(O)CH<3>, -NHSO<2>CH<3>, -CO<2>H, -OCH<3>, -OH o -NH<2>.; piridazinilo; en el que dicho piridazinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra, -Cl o -CO<2>H; 4.5.6.7- tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridinilo; en el que dicho 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridinilo está opcionalmente sustituido con Ra; pirazolilo; en donde dicho pirazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra; oxazolilo; en el que dicho oxazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra; 1.3.4- oxadiazolilo; en el que dicho 1,3,4-oxadiazolilo está opcionalmente sustituido con Ra; 5.6.7.8- tetrahidroimidazo[l,5-a]piridinilo; en el que dicho 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridinilo está opcionalmente sustituido con Ra; 1.2.4- tiadiazolilo; en el que dicho 1,2,4-tiadiazolilo está opcionalmente sustituido con Ra; 5.6.7.8- tetrahidro-1,7-naftiridinilo en el que dicho 5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridinMo está opcionalmente sustituido con Ra 5.6.7.8- tetrahidro-1,6-naftiridinilo en el que dicho 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridinilo está opcionalmente sustituido con Ra 5.6.7.8- tetrahidro-1,8-naftiridinilo en el que dicho 5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridinilo está opcionalmente sustituido con Ra 1,2,3,4-tetrahidro-2,7-naftiridinilo en el que dicho 1,2,3,4-tetrahidro-2,7-naftiridinilo está opcionalmente sustituido con Ra 2H-pindo[3,2-b][i,4]oxazin-3(4H)-onilo el que dicho 2H-pindo[3,2-b][i,4]oxazin-3(4H)J-onilo está opcionalmente sustituido con Ra; 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridinilo; en el que dicho 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo está opcionalmente sustituido con Ra; imidazo[1,2-a]pirazinilo, en el que dicho imidazo[1,2-a]pirazinilo está opcionalmente sustituido con -NH<2>o Ra; 2.6- dioxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidinilo, en el que dicho 2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidinilo está opcionalmente sustituido con Ra; 6-oxo-1,6-dihidropirimidinilo, en el que dicho 6-oxo-1,6-dihidropirimidinilo está opcionalmente sustituido con flúor o Ra; 6.7- dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazolilo, en el que dicho 6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de entre grupo formado por Ra y -OH; Ra es -C(O)NH<2>, ciclopropilo o -alquilo C(i<-3>); en el que dicho -alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor, o el -alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con -OH y adicionalmente opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con -OH, -CH<2>OH o hasta dos átomos de flúor; R<3>es -CHRbRc; en la que Rb es -cicloalquilo C(<3>-a) o -alquilo C(i-a); en el que dicho -alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con -Cl, -OH o -OCH<3>; y en el que dicho -alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Rc es -CH<3>o -CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse juntos para formar -cicloalquilo C(<3>-a); en el que dicho -cicloalquilo C(<3>-a) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -Cl, -F, -OH y -alquilo C(i-a); en el que dicho -alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación i que es la Fórmula II
    en la que Q es CH o N; Ri es
    en donde Rd se selecciona del grupo que consiste en: -H, -Cl, -F y -alquilo C(i<-3>); en el que dicho -C(i-3)alquilo está opcionalmente sustituido con -OH, -OCH<3>, -SCH<3>o -OCF<3>; o dicho -alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; Re se selecciona del grupo que consiste en: -Cl, -F, -CD<3>, -alquilo C(i<-3>) y ciclopropilo; en el que dicho -alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con -OH, -OCH<3>, -SCH<3>o -OCF<3>; o dicho -alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; Rf es -H; y n es i o<2>; R<2>es imidazolilo; en el que dicho imidazolilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende 3-hidroxioxetanilo, -NH<2>, -OH, -CN o Ra; triazolilo; en el que dicho triazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra; pirazinilo; en el que dicho pirazinilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende -NHSO<2>CH<3>, -NHC(O)CH<3>, -OCH<3>, -OH, -NH<2>, -CO<2>H, -Cl, -F o Ra; pirazinonilo; en el que dicho pirazinonilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra; tiazolilo; en el que dicho tiazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra; 5.6.7.8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinilo; 5.6.7.8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazinilo; piridinilo; en el que dicho piridinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra, -Cl, -F, -CN, -NHC(O)CH<3>, -NHSO<2>CH<3>, -CO<2>H, -OCH<3>, -OH o -NH<2>.; piridazinilo; en el que dicho piridazinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra; 4.5.6.7- tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridinilo; pirazolilo; en el que dicho pirazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra; oxazolilo; en el que dicho oxazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra; 1.3.4- oxadiazolilo; en el que dicho 1,3,4-oxadiazolilo está sustituido con ciclopropilo; 5.6.7.8- tetrahidroimidazo[1,5-a]piridinilo; en el que dicho 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridinilo está opcionalmente sustituido con Ra; 1.2.4- tiadiazolilo; en el que dicho 1,2,4-tiadiazolilo está sustituido con ciclopropilo; 5.6.7.8- tetrahidro-1,7-naftiridinilo; 5,<6>, 7, 8-tetrahidro-1,<6>-naftiridinilo; 5,<6>, 7, 8-tetrahidro-1,<8>-naftiridinilo; 1.2.3.4- tetrahidro-2,7-naftiridinilo; 2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-onilo, en el que dicho 2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H))-onilo está opcionalmente sustituido con Ra; 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo; imidazo[<1>,<2>-a]pirazinilo, en el que dicho imidazo[<1>,<2>-a]pirazinilo está sustituido con -NH<2>; 2.6- dioxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidinilo, en el que dicho 2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidinilo está opcionalmente sustituido con Ra; <6>-oxo-<1>,<6>-dihidropirimidinilo, en el que dicho<6>-oxo-<1>,<6>-dihidropirimidinilo está sustituido con flúor; 6.7- dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazolilo, en el que dicho 6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de entre grupo formado por Ra y -OH; Ra es -C(O)NH<2>, ciclopropilo o -alquilo C(i<-3>); en el que dicho -alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor, o el -alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con -OH y adicionalmente opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con -CH<2>OH; o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que: (a) Q es CH o N; Ri es
    R<2>es imidazolilo; en el que dicho imidazolilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende 3-hidroxioxetanilo, -NH<2>, -OH, -CN o Ra; triazolilo; en el que dicho triazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra; pirazinilo; en el que dicho pirazinilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende -OCH<3>, -OH, -NH<2>, -CO<2>H, -Cl, -F o Ra; pirazinonilo; en el que dicho pirazinonilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra; tiazolilo; en el que dicho tiazolilo está opcionalmente sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra; 5.6.7.8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinilo; 5.6.7.8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazinilo; piridinilo; en el que dicho piridinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra, -Cl, -F, -CN, -NHC(O)CH<3>, -NHSO<2>CH<3>, -CO<2>H, -OCH<3>, -OH o -NH<2>; piridazinilo; en el que dicho piridazinilo está opcionalmente sustituido con Ra; 4.5.6.7- tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridinilo; pirazolilo; en el que dicho pirazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra; oxazolilo; en el que dicho oxazolilo está opcionalmente sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente de Ra; 1.3.4- oxadiazolilo; en el que dicho 1,3,4-oxadiazolilo está sustituido con ciclopropilo; 5.6.7.8- tetrahidroimidazo[1,5-a]piridinilo en el que dicho 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridinilo está opcionalmente sustituido con Ra; 1.2.4- tiadiazolilo; en el que dicho 1,2,4-tiadiazolilo está sustituido con ciclopropilo; 5.6.7.8- tetrahidro-1,7-naftiridinilo; 5.6.7.8- tetrahidro-1,6-naftiridinilo; 5.6.7.8- tetrahidro-1,8-naftiridinilo; 1.2.3.4- tetrahidro-2,7-naftiridinilo; 2H-pirido[3,2-b][i,4]oxazin-3(4H)-onilo, en el que dicho 2H-pirido[3,2-b][i,4]oxazin-3(4H))-onilo está opcionalmente sustituido con -CH<3>; 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo; imidazo[<1>,<2>-a]pirazinilo, en el que dicho imidazo[<1>,<2>-a]pirazinilo está sustituido con -NH<2>; 2.6- dioxo- 1,2,3,6-tetrahidropirimidinilo, en el que dicho 2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidinilo está sustituido con -CH<3>;<6>-oxo-<1>,<6>-dihidropirimidinilo, en el que dicho<6>-oxo-<1>,<6>-dihidropirimidinilo está sustituido con flúor; 6.7- dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazolilo, en el que dicho 6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de entre grupo formado por -CH<3>y -OH; Ra es -C(O)NH<2>, ciclopropilo o -alquilo C(i<-3>); en el que dicho -alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor, o el -alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con -OH y adicionalmente opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con -CH<2>OH; o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo; o (b) Q es CH o N; Ri es
    R2 es imidazolilo; en el que dicho imidazolilo está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende -alquilo C(i<-3>), 3-hidroxioxetanilo, ciclopropilo, -C(O)NH<2>, -NH<2>, -OH o -CN.; en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con -OH y adicionalmente opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; triazolilo; en el que dicho triazolilo está sustituido con hasta dos grupos seleccionados independientemente del grupo que comprende -C(O)NH2, -CF3, ciclopropilo o -alquilo C(i-3), en el que dicho -alquilo C(i-3) es opcionalmente sustituido con -OH; pirazinilo; en el que dicho pirazinilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende -alquilo C(<1>-<3>), -OCH<3>, -OH, -NH<2>, ciclopropilo, -C(O)NH<2>, -CO<2>H, -Cl, -F, o -CF<3>; en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con -CH<2>OH; y en el que dicho -alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con -OH; pirazinonilo; en el que dicho pirazinonilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -alquilo C(<1>-<3>); tiazolilo; en el que dicho tiazolilo está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende -alquilo C(<1>-<3>), ciclopropilo, -Cl o -C(O)NH<2>; en el que dicho -alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con -OH o hasta tres átomos de flúor; 5.6.7.8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinilo; 5.6.7.8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazinilo; piridinilo; en el que dicho piridinilo está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende -CONH<2>, -alquilo C(<1>-<3>), ciclopropilo, -Cl, -F, -CN, -NHC(O)CH<3>, -NHSO<2>CH<3>,-CO<2>H, -OCH<3>, -OH o -NH<2>; en el que dicho -alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor, o el -alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con -OH y adicionalmente opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; piridazinilo; en el que dicho piridazinilo está sustituido con -alquilo C(<1>-<3>); en el que dicho -C(i-3)alquilo está opcionalmente sustituido con -OH; 4.5.6.7- tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridinilo; pirazolilo; en el que dicho pirazolilo está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende -alquilo C(<1>-<3>) y ciclopropilo; en el que dicho -alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con -OH; oxazolilo; en donde dicho oxazolilo está opcionalmente sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente de -alquilo C(<1>-<3>); en el que dicho -alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con -OH; 1.3.4- oxadiazolilo; en el que dicho 1,3,4-oxadiazolilo está sustituido con ciclopropilo; 5.6.7.8- tetrahidroimidazo[1,5-a]piridinilo en el que dicho 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridinilo está sustituido con -alquilo C(<1>-<3>); en el que dicho -alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con -OH; 1.2.4- tiadiazolilo; en el que dicho 1,2,4-tiadiazolilo está sustituido con ciclopropilo; 5.6.7.8- tetrahidro-1,7-naftiridinilo; 5.6.7.8- tetrahidro-1,6-naftiridinilo; 5.6.7.8- tetrahidro-1,8-naftiridinilo; 1.2.3.4- tetrahidro-2,7-naftiridinilo; 2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-onilo, en el que dicho 2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H))-onilo está opcionalmente sustituido con -CH<3>; 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo; imidazo[1,2-a]pirazinilo, en el que dicho imidazo[1,2-a]pirazinilo está sustituido con -NH<2>; 2.6- dioxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidinilo, en el que dicho 2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidinilo está sustituido con -CH<3>;<6>-oxo-<1>,<6>-dihidropirimidinilo, en el que dicho<6>-oxo-<1>,<6>-dihidropirimidinilo está sustituido con flúor; 6.7- dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazolilo, en el que dicho 6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de entre grupo formado por -CH<3>y -OH; o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Q es CH o N; R<1>es
    R<2>es imidazolilo; en el que dicho imidazolilo está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende -alquilo C(1-3), 3-hidroxioxetanilo, ciclopropilo, -C(O)NH<2>, -NH<2>, -OH o -CN.; en el que dicho -alquilo C(i-<3>) está opcionalmente sustituido con -OH y adicionalmente opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; triazolilo; en el que dicho triazolilo está sustituido con hasta dos grupos seleccionados independientemente del grupo que comprende -C(O)NH<2>, -CF<3>, ciclopropilo o -alquilo C(<1>-<3>), en el que dicho -alquilo C(<1>-<3>) es opcionalmente sustituido con -OH; pirazinilo; en el que dicho pirazinilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende -alquilo C(<1>-<3>), -OCH<3>, -OH, -NH<2>, ciclopropilo, -C(O)NH<2>, -CO<2>H, -Cl, -F, o -CF<3>, en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con -CH<2>OH, y en el que dicho -alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con -OH; pirazinonilo; en el que dicho pirazinonilo está sustituido con -CH<3>y -CH<2>CH<2>CH<3>; tiazolilo; en el que dicho tiazolilo está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende -alquilo C(<1>-<3>), ciclopropilo, -Cl o -C(O)NH<2>; en el que dicho alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con -OH, o hasta tres átomos de flúor; 5.6.7.8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinilo; 5.6.7.8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazinilo; piridinilo; en el que dicho piridinilo está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre grupo que comprende -CONH<2>, -CF<3>, -alquilo C(<1>-<3>), ciclopropilo, -Cl, -F, -CN, -NHC(O)CH<3>, -NHSO<2>CH<3>, -CO<2>H, -OCH<3>, -OH o -NH<2>, en el que dicho alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con -OH y adicionalmente opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; piridazinilo; en el que dicho piridazinilo está sustituido con -CH<3>; 4.5.6.7- tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridinilo; pirazolilo; en el que dicho pirazolilo está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende -alquilo C(<1>-<3>) y ciclopropilo, en el que dicho -alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con -OH; oxazolilo; en el que dicho oxazolilo está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C(<1>-<3>); en el que dicho -alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con -OH; 1.3.4- oxadiazolilo; en el que dicho 1,3,4-oxadiazolilo está sustituido con ciclopropilo; 5.6.7.8- tetrahidroimidazo[1,5-a]piridinilo; en el que dicho 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridinilo está sustituido con -CH<2>OH; 1.2.4- tiadiazolilo; en el que dicho 1,2,4-tiadiazolilo está sustituido con ciclopropilo; 5.6.7.8- tetrahidro-1,7-naftiridinilo; 5.6.7.8- tetrahidro-1,6-naftiridinilo; 5.6.7.8- tetrahidro-1,8-naftiridinilo; 1.2.3.4- tetrahidro-2,7-naftiridinilo; 2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-onilo, en el que dicho 2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H))-onilo está opcionalmente sustituido con -CH<3>; 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo; imidazo[1,2-a]pirazinilo, en el que dicho imidazo[1,2-a]pirazinilo está sustituido con -NH<2>; 2.6- dioxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidinilo, en el que dicho 2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidinilo está sustituido con -CH<3>;<6>-oxo-<1>,<6>-dihidropirimidinilo, en el que dicho<6>-oxo-<1>,<6>-dihidropirimidinilo está sustituido con flúor; 6.7- dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazolilo, en el que dicho 6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de entre grupo formado por -CH<3>y -OH; o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
  5. 5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    IJ88
    ���
    IJ93
    IJ94
    IJ95
    IJ96
    IJ97
    IJ98
    IJ99
    o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo. <6>. El compuesto de la reivindicación 1, en el que: (a) Q es CH o N; R<1>es
    en donde Rd se selecciona del grupo que consiste en: -H, -Cl, -F y -alquilo C(<1-3>); en el que dicho -C(i-3)alquilo está opcionalmente sustituido con: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>o -OCF<3>; y en el que dicho -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Re se selecciona del grupo que consiste en: -Cl, -F, -alquilo C(<1-3>), -CD<3>y ciclopropilo; en el que dicho -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>o -OCF<3>; y en el que dicho -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Rf se selecciona del grupo que consiste en: -H y -alquilo C(<1-3>); en el que dicho -alquilo C(<1-3>) es opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>y -OCF<3>; y en el que dicho -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y n es<1>o<2>; R<2>es imidazolilo; en el que dicho imidazolilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende 3-hidroxioxetanilo, -NH<2>, -OH, -CN o Ra; Ra es -C(O)NH<2>, ciclopropilo o -alquilo C(<1-3>); en el que dicho -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor, o el -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con -OH y adicionalmente opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con -CH<2>OH; R<3>es -CHRbRc; en la que Rb es -cicloalquilo C(<3>-a) o -alquilo C(<1>-a); en el que dicho -alquilo C(<1>-a) está opcionalmente sustituido con -Cl, -OH o -OCH<3>; y en el que dicho -alquilo C(<1>-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Rc es -CH<3>o -CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar -cicloalquilo C(<3>-a); en el que dicho -cicloalquilo C(<3>-a) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -Cl, -F, -OH y -alquilo C(<1>-a); en el que dicho alquilo C(<1>-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo; o (b) Q es CH o N; R<1>es
    en donde Rd se selecciona del grupo que consiste en: -H, -Cl, -F y -alquilo C(<1-3>); en el que dicho -C(i-<3>)alquilo está opcionalmente sustituido con: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>o -OCF<3>; y en el que dicho -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Re se selecciona del grupo que consiste en: -Cl, -F, -alquilo C(<1-3>), -CD<3>y ciclopropilo; en el que dicho -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>o -OCF<3>; y en el que dicho -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Rf se selecciona del grupo que consiste en: -H y -alquilo C(<1-3>); en el que dicho -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>y -OCF<3>; y en el que dicho -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y n es<1>o<2>; R<2>es triazolilo; en el que dicho triazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra; Ra es -C(O)NH<2>, ciclopropilo o -alquilo C(<1-3>); en el que dicho -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor, o el -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con -OH y adicionalmente opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con -CH<2>OH; R<3>es -CHRbRc; en la que Rb es -cicloalquilo C(<3>-a) o -alquilo C(<1>-a); en el que dicho -alquilo C(<1>-a) está opcionalmente sustituido con -Cl, -OH o -OCH<3>; y en el que dicho -alquilo C(<1>-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Rc es -CH<3>o -CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse juntos para formar -cicloalquilo C(<3>-a); en el que dicho -cicloalquilo C(<3>-a) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -Cl, -F, -OH y -alquilo C(<1>-a); en el que dicho alquilo C(<1>-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo; o (c) Q es CH o N; R<1>es
    en donde Rd se selecciona del grupo que consiste en: -H, -Cl, -F y -alquilo C(i<-3>); en el que dicho -C(i-3)alquMo está opcionalmente sustituido con: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>o -OCF<3>; y en el que dicho -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Re se selecciona del grupo que consiste en: -Cl, -F, -alquilo C(<1-3>), -CD<3>y ciclopropilo; en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>o -OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Rf se selecciona del grupo que consiste en: -H y -alquilo C(<1-3>); en el que dicho -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>y -OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y n es<1>o<2>; R<2>es pirazinilo; en el que dicho pirazinilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende -NHSO<2>CH<3>, -NHC(O)CH<3>, -OCH<3>, -OH, -NH<2>, -CO<2>H, -Cl, -F o Ra; Ra es -C(O)NH<2>, ciclopropilo o -alquilo C(<1-3>); en el que dicho -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor, o el -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con -OH y adicionalmente opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con -CH<2>OH; R<3>es -CHRbRc; en la que Rb es -cicloalquilo C(<3>-a) o -alquilo C(<1>-a); en el que dicho -alquilo C(<1>-a) está opcionalmente sustituido con -Cl, -OH o -OCH<3>; y en el que dicho -alquilo C(<1>-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Rc es -CH<3>o -CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar -cicloalquilo C(<3>-a); en el que dicho -cicloalquilo C(<3>-a) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -Cl, -F, -OH y -alquilo C(<1>-a); en el que dicho alquilo C(<1>-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo; o (d) Q es CH o N; R<1>es
    en donde Rd se selecciona del grupo que consiste en: -H, -Cl, -F y -alquilo C(<1-3>); en el que dicho -C(i-<3>)alquilo está opcionalmente sustituido con: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>o -OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Re se selecciona del grupo que consiste en: -Cl, -F, -alquilo C(<1-3>), -CD<3>y ciclopropilo; en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>o -OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Rf se selecciona del grupo que consiste en: -H y -alquilo C(<1-3>); en el que dicho -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>y -OCF<3>; y en el que dicho -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y n es<1>o<2>; R<2>es pirazinonilo; en el que dicho pirazinonilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra; Ra es -C(O)NH<2>, ciclopropilo o -alquilo C(i<-3>); en el que dicho -alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor, o el -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con -OH y adicionalmente opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con -CH<2>OH; R<3>es -CHRbRc; en la que Rb es -cicloalquilo C(<3>-a) o -alquilo C(<1>-a); en el que dicho -alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con -Cl, -OH o -OCH<3>; y en el que dicho -alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Rc es -CH<3>o -CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar -cicloalquilo C(<3>-a); en el que dicho -cicloalquilo C(<3>-a) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -Cl, -F, -OH y -alquilo C(i-a); en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo; o (e) Q es CH o N; Ri es
    en donde Rd se selecciona del grupo que consiste en: -H, -Cl, -F y -alquilo C(i<-3>); en el que dicho -C(i-<3>)alquilo está opcionalmente sustituido con: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>o -OCF<3>; y en el que dicho -alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Re se selecciona del grupo que consiste en: -Cl, -F, -alquilo C(i<-3>), -CD<3>y ciclopropilo; en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>o -OCF<3>; y en el que dicho -alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Rf se selecciona del grupo que consiste en: -H y -alquilo C(i<-3>); en el que dicho -alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>y -OCF<3>; y en el que dicho -alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y n es i o<2>; R<2>es tiazolilo; en el que dicho tiazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra; Ra es -C(O)NH<2>, ciclopropilo o -alquilo C(i<-3>); en el que dicho -alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor, o el -alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con -OH y adicionalmente opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con -CH<2>OH; R<3>es -CHRbRc; en la que Rb es -cicloalquilo C(<3>-a) o -alquilo C(i-a); en el que dicho -alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con -Cl, -OH o -OCH<3>; y en el que dicho -alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Rc es -CH<3>o -CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar -cicloalquilo C(<3>-a); en el que dicho -cicloalquilo C(<3>-a) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -Cl, -F, -OH y -alquilo C(i-a); en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo; o (f) Q es CH o N; Ri es
    3 ia en donde Rd se selecciona del grupo que consiste en: -H, -Cl, -F y -alquilo C(i<-3>); en el que dicho -C(i-<3>)alquilo está opcionalmente sustituido con: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>o -OCF<3>; y en el que dicho -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Re se selecciona del grupo que consiste en: -Cl, -F, -alquilo C(<1-3>), -CD<3>y ciclopropilo; en el que dicho -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>o -OCF<3>; y en el que dicho -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Rf se selecciona del grupo que consiste en: -H y -alquilo C(<1-3>); en el que dicho -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>y -OCF<3>; y en el que dicho -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y n es<1>o<2>; R<2>es tiazolilo; en el que dicho tiazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra; Ra es -C(O)NH<2>, ciclopropilo o -alquilo C(<1-3>); en el que dicho -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor, o el -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con -OH y adicionalmente opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con -CH<2>OH; R<3>es -CHRbRc; en la que Rb es -cicloalquilo C(<3>-a) o -alquilo C(<1>-a); en el que dicho -alquilo C(<1>-a) está opcionalmente sustituido con -Cl, -OH o -OCH<3>; y en el que dicho -alquilo C(<1>-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Rc es -CH<3>o -CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar -cicloalquilo C(<3>-a); en el que dicho -cicloalquilo C(<3>-a) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -Cl, -F, -OH y -alquilo C(<1>-a); en el que dicho alquilo C(<1>-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo; o (f) Q es CH o N; R<1>es
    en donde Rd se selecciona del grupo que consiste en: -H, -Cl, -F y -alquilo C(<1-3>); en el que dicho -C(i-3)alquilo está opcionalmente sustituido con: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>o -OCF<3>; y en el que dicho -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Re se selecciona del grupo que consiste en: -Cl, -F, -alquilo C(<1-3>), -CD<3>y ciclopropilo; en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>o -OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Rf se selecciona del grupo que consiste en: -H y -alquilo C(<1-3>) ; en el que dicho -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>y -OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y n es<1>o<2>; R<2>es 5,a,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinilo; en el que dicho 5,a,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinilo está opcionalmente sustituido con Ra; Ra es -C(O)NH<2>, ciclopropilo o -alquilo C(<1-3>); en el que dicho -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor, o el -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con -OH y adicionalmente opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con -CH<2>OH; R<3>es -CHRbRc; en la que Rb es -cicloalquilo C(<3>-a) o -alquilo C(<1>-a); en el que dicho alquilo C(<1>-a) está opcionalmente sustituido con -Cl, -OH o -OCH<3>; y en el que dicho alquilo C(<1>-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Rc es -CH<3>o -CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar -cicloalquilo C(<3>-<6>); en el que dicho -cicloalquilo C(<3>-a) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -Cl, -F, -OH y -alquilo C(i-a); en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo; o (g) Q es CH o N; Ri es
    donde Rd se selecciona del grupo que consiste en: -H, -Cl, -F y -alquilo C(i<-3>); en el que dicho -C(i-3)alquilo está opcionalmente sustituido con: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>o -OCF<3>; y en el que dicho -alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Re se selecciona del grupo que consiste en: -Cl, -F, -alquilo C(i<-3>), -CD<3>y ciclopropilo; en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>o -<0>CF<3>; y en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Rf se selecciona del grupo que consiste en: -H y -alquilo C(i<-3>); en el que dicho -alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>y -OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y n es i o<2>; R<2>es piridinilo; en el que dicho piridinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra, -Cl, -F, -CN, -NHC(O)CH<3>, -NHSO<2>CH<3>, -CO<2>H, -OCH<3>, -OH o -NH<2>. ; Ra es -C(O)NH<2>, ciclopropilo o -alquilo C(i<-3>); en el que dicho -alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor, o el -alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con -OH y adicionalmente opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con -CH<2>OH; R<3>es -CHRbRc; en la que Rb es -cicloalquilo C(<3>-a) o -alquilo C(i-a); en el que dicho -alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con -Cl, -OH o -OCH<3>; y en el que dicho -alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Rc es -CH<3>o -CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar -cicloalquilo C(<3>-a); en el que dicho -cicloalquilo C(<3>-a) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -Cl, -F, -OH y -alquilo C(i-a); en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo; o (h) Q es CH o N; Ri es
    en donde Rd se selecciona del grupo que consiste en: -H, -Cl, -F y -alquilo C(i<-3>); en el que dicho -C(i-3)alquilo está opcionalmente sustituido con: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>o -OCF<3>; y en el que dicho -alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Re se selecciona del grupo que consiste en: -Cl, -F, -alquilo C(i<-3>), -CD<3>y ciclopropilo; en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>o -OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; 3 i8 Rf se selecciona del grupo que consiste en: -H y -alquilo C(i<-3>); en el que dicho -alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>y -OCF<3>; y en el que dicho -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y n es<1>o<2>; R<2>es piridazinilo; en el que dicho piridazinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra, -Cl o -CO<2>H; Ra es -C(O)NH<2>, ciclopropilo o -alquilo C(i<-3>); en el que dicho -alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor, o el -alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con -OH y adicionalmente opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor ; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con -CH<2>OH; R<3>es -CHRbRc; donde Rb es -cicloalquilo C(<3>-a) o -alquilo C(i-a); en el que dicho -alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con -Cl, -OH o -OCH<3>; y en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Rc es -CH<3>o -CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar -cicloalquilo C(<3>-a); en el que dicho cicloalquilo C(<3>-a) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -Cl, -F, -OH y -alquilo C(i-a); en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo; o (i) Q es CH o N; Ri es
    en donde Rd se selecciona del grupo que consiste en: -H, -Cl, -F, -alquilo C(i<-3>); en el que dicho -alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>o -OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(i-3) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Re se selecciona del grupo que consiste en: -Cl, -F y -alquilo C(i<-3>), -CD<3>y ciclopropilo; en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>o -OCF<3>; y en el que dicho -alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Rf se selecciona del grupo que consiste en: -H y -alquilo C(i<-3>); en el que dicho -alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>y -OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y n es i o<2>; R<2>es 4,5,a,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridinilo; en el que dicho 4,5,a,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridinilo está opcionalmente sustituido con Ra; Ra es -C(O)NH<2>, ciclopropilo o -alquilo C(i<-3>); en el que dicho -alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor, o el -alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con -OH y adicionalmente opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con -CH<2>OH; R<3>es -CHRbRc; en la que Rb es -cicloalquilo C(<3>-a) o -alquilo C(i-a); en el que dicho -alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con -Cl, -OH o -OCH<3>; y en el que dicho -alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Rc es -CH<3>o -CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar -cicloalquilo C(<3>-a); en el que dicho -cicloalquilo C(<3>-a) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -Cl, -F, -OH y -alquilo C(i-a); en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo; o (j) Q es CH o N; 3 i9 R<1>es
    en donde Rd se selecciona del grupo que consiste en: -H, -Cl, -F y -alquilo C(i-<3>); en el que dicho -C(i-3)alquMo está opcionalmente sustituido con: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>o -OCF<3>; y en el que dicho -alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Re se selecciona del grupo que consiste en: -Cl, -F, -alquilo C(<1>-<3>), -CD<3>y ciclopropilo; en el que dicho alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>o -OCF<3>; y en el que dicho -alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Rf se selecciona del grupo que consiste en: -H y -alquilo C(<1>-<3>); en el que dicho -alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>y -OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1>-<3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y n es<1>o<2>; R<2>es pirazolilo; en el que dicho pirazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra; Ra es -C(O)NH<2>, ciclopropilo o -alquilo C(-i_<3>); en el que dicho -alquilo C(-i_<3>) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor, o el -alquilo C(-i_<3>) está opcionalmente sustituido con -OH y adicionalmente opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con -CH<2>OH; R<3>es -CHRbRc; en la que Rb es -cicloalquilo C(<3>-a) o -alquilo C(<1>-a); en el que dicho -alquilo C(<1>-a) está opcionalmente sustituido con -Cl, -OH o -OCH<3>; y en el que dicho -alquilo C(<1>-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Rc es -CH<3>o -CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar -cicloalquilo C(<3>-a); en el que dicho -cicloalquilo C(<3>-a) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -Cl, -F, -OH y -alquilo C(<1>-a); en el que dicho alquilo C(<1>-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo; o (k) Q es CH o N; R<1>es
    en donde Rd se selecciona del grupo que consiste en: -H, -Cl, -F, -alquilo C(<1-3>); en el que dicho -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>o -OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(i-3) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Re se selecciona del grupo que consiste en: -Cl, -F y -alquilo C(<1-3>), -CD<3>y ciclopropilo; en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>o -OCF<3>; y en el que dicho -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Rf se selecciona del grupo que consiste en: -H y -alquilo C(<1-3>); en el que dicho -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>y -OCF<3>; y en el que dicho -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y n es<1>o<2>; R2 es oxazolilo; en el que dicho oxazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende Ra; Ra es -C(O)NH<2>, ciclopropilo o -alquilo C(i<-3>); en el que dicho -alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor, o el -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con -OH y adicionalmente opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con -CH<2>OH; R<3>es -CHRbRc; en la que Rb es -cicloalquilo C(<3>-a) o -alquilo C(<1>-a); en el que dicho -alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con -Cl, -OH o -OCH<3>; y en el que dicho -alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Rc es -CH<3>o -CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar -cicloalquilo C(<3>-a); en el que dicho -cicloalquilo C(<3>-a) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -Cl, -F, -OH y -alquilo C(i-a); en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo; o (l) Q es CH o N; Ri es
    en donde Rd se selecciona del grupo que consiste en: -H, -Cl, -F y -alquilo C(i<-3>); en el que dicho -C(i-3)alquilo está opcionalmente sustituido con: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>o -OCF<3>; y en el que dicho -alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Re se selecciona del grupo que consiste en: -Cl, -F, -alquilo C(i<-3>), -CD<3>y ciclopropilo; en el que dicho -alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>o -OCF<3>; y en el que dicho -alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Rf se selecciona del grupo que consiste en: -H y -alquilo C(i<-3>); en el que dicho -alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>y -OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y n es i o<2>; R<2>es i,3,4-oxadiazolilo; en el que dicho i,3,4-oxadiazolilo está opcionalmente sustituido con Ra; Ra es -C(O)NH<2>, ciclopropilo o -alquilo C(i<-3>); en el que dicho -alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor, o el -alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con -OH y adicionalmente opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con -CH<2>OH; R<3>es -CHRbRc; en la que Rb es -cicloalquilo C(<3>-a) o -alquilo C(i-a); en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con -Cl, -OH o -OCH<3>; y en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Rc es -CH<3>o -CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar -cicloalquilo C(<3>-a); en el que dicho -cicloalquilo C(<3>-a) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -Cl, -F, -OH y -alquilo C(i-a); en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo; o (m) Q es CH o N; Ri es
    en donde 32i Rd se selecciona del grupo que consiste en: -H, -Cl, -F y -alquilo C(i<-3>); en el que dicho -C(i-3)alquMo está opcionalmente sustituido con: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>o -OCF<3>; y en el que dicho -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Re se selecciona del grupo que consiste en: -Cl, -F, -alquilo C(<1-3>), -CD<3>y ciclopropilo; en el que dicho -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>o -OCF<3>; y en el que dicho -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Rf se selecciona del grupo que consiste en: -H y -alquilo C(<1-3>); en el que dicho -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>y -OCF<3>; y en el que dicho -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y n es<1>o<2>; R<2>es 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridinilo; en el que dicho 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridinilo está opcionalmente sustituido con Ra; Ra es -C(O)NH<2>, ciclopropilo o -alquilo C(<1-3>); en el que dicho -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor, o el -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con -OH y adicionalmente opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con -CH<2>OH; R<3>es -CHRbRc; en la que Rb es -cicloalquilo C(<3>-a) o -alquilo C(<1>-a); en el que dicho -alquilo C(<1>-a) está opcionalmente sustituido con -Cl, -OH o -OCH<3>; y en el que dicho -alquilo C(<1>-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Rc es -CH<3>o -CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar -cicloalquilo C(<3>-a); en el que dicho -cicloalquilo C(<3>-a) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -Cl, -F, -OH y -alquilo C(<1>-a); en el que dicho alquilo C(<1>-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo; o (n) Q es CH o N; R<1>es
    en donde Rd se selecciona del grupo que consiste en: -H, -Cl, -F, -alquilo C(<1-3>); en el que dicho -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>o -OCF<3>; y en el que dicho -alquilo C(i-3) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Re se selecciona del grupo que consiste en: -Cl, -F y -alquilo C(<1-3>), -CD<3>y ciclopropilo; en el que dicho -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>o -OCF<3>; y en el que dicho -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Rf se selecciona del grupo que consiste en: -H y -alquilo C(<1-3>); en el que dicho -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>y -OCF<3>; y en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y n es<1>o<2>; R<2>es 1,2,4-tiadiazolilo; en el que dicho 1,2,4-tiadiazolilo está opcionalmente sustituido con Ra; Ra es -C(O)NH<2>, ciclopropilo o -alquilo C(<1-3>); en el que dicho -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor, o el -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con -OH y adicionalmente opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con -CH<2>OH; R<3>es -CHRbRc; en la que Rb es -cicloalquilo C(<3>-a) o -alquilo C(<1>-a); en el que dicho -alquilo C(<1>-a) está opcionalmente sustituido con -Cl, -OH o -OCH<3>; y en el que dicho alquilo C(<1>-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Rc es -CH<3>o -CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar -cicloalquilo C(<3>-a); en el que dicho -cicloalquilo C(<3>-a) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -Cl, -F, -OH y -alquilo C(<1>-a); en el que dicho alquilo C(<1>-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo; o (o) Q es CH o N; R<1>es
    en donde Rd se selecciona del grupo que consiste en: -H, -Cl, -F, -alquilo C(i<-3>); en el que dicho -alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>o -OCF<3>; y en el que dicho -alquilo C(i-3) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Re se selecciona del grupo que consiste en: -Cl, -F y -alquilo C(<1-3>), -CD<3>y ciclopropilo; en el que dicho alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>o -OCF<3>; y en el que dicho -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Rf se selecciona del grupo que consiste en: -H y -alquilo C(<1-3>); en el que dicho -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>y -OCF<3>; y en el que dicho -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y n es<1>o<2>; R<2>es 5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridinilo; en el que dicho 5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridinilo está opcionalmente sustituido con Ra; o Ra es -C(O)NH<2>, ciclopropilo o -alquilo C(i<-3>); en el que dicho -alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor, o el -alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con -OH y adicionalmente opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con -CH<2>OH; R<3>es -CHRbRc; en la que Rb es -cicloalquilo C(<3>-a) o -alquilo C(i-a); en el que dicho -alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con -Cl, -OH o -OCH<3>; y en el que dicho -alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Rc es -CH<3>o -CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar -cicloalquilo C(<3>-a); en el que dicho -cicloalquilo C(<3>-a) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -Cl, -F, -OH y -alquilo C(i-a); en el que dicho alquilo C(i-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo; o (p) Q es CH o N; R<1>es
    en donde Rd se selecciona del grupo que consiste en: -H, -Cl, -F y -alquilo C(i<-3>); en el que dicho -C(i-3)alquilo está opcionalmente sustituido con: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>o -OCF<3>; y en el que dicho -alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Re se selecciona del grupo que consiste en: -Cl, -F, -alquilo C(i<-3>), -CD<3>y ciclopropilo; en el que dicho -alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>o -OCF<3>; y en el que dicho -alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Rf se selecciona del grupo que consiste en: -H y -alquilo C(i<-3>); en el que dicho -alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en: -OH, -OCH<3>, -SCH<3>y -OCF<3>; y en el que dicho -alquilo C(i<-3>) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; y n es<1>o<2>; R2 es 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridinilo; en el que dicho 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridinilo está opcionalmente sustituido con Ra; Ra es -C(O)NH<2>, ciclopropilo o -alquilo C(<1-3>); en el que dicho -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor, o el -alquilo C(<1-3>) está opcionalmente sustituido con -OH y adicionalmente opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; y en el que dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con -CH<2>OH; R3 es -CHRbRc; en la que Rb es -cicloalquilo C(<3>-a) o -alquilo C(<1>-a); en el que dicho -alquilo C(<1>-a) está opcionalmente sustituido con -Cl, -OH o -OCH<3>; y en el que dicho -alquilo C(<1>-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Rc es -CH<3>o -CHF<2>; o Rb y Rc pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar -cicloalquilo C(<3>-a); en el que dicho -cicloalquilo C(<3>-a) está opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -Cl, -F, -OH y -alquilo C(<1>-a); en el que dicho -alquilo C(<1>-a) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo. 7. El compuesto de la reivindicación 4 seleccionado del grupo que consiste en: (a)
    o una sal, solvato, estereoisomero, variante isotópica o N-oxido farmacéuticamente aceptable del mismo; o (b)
    o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo; o (c)
    o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo; o (d)
    o una sal, solvato, estereoisomero, variante isotópica o N-oxido farmacéuticamente aceptable del mismo; o (e)
    o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo; o (f)
    o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo; o (g)
    o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo. <8>. El compuesto de la reivindicación 4, que es: (a)
    o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo; o (b)
    o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo; o (c)
    o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo. 9. El compuesto de la reivindicación 4 seleccionado del grupo que consiste en: (a)
    y/o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo; o (b)
    y/o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo; o (c)
    ij44
    ���
    y
    o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo; o (d)
    o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo. 10. El compuesto de la reivindicación 4, que es:
    o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo. 11. El compuesto de la reivindicación 4 seleccionado del grupo que consiste en: (a)
    ���
    o una sal, solvato, estereoisomero, variante isotópica o N-oxido farmacéuticamente aceptable del mismo; o (b)
    y/o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo; o (c)
    o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo. 12. Una composición farmacéutica que comprende: (A) un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo; y (B) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. 13. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en: (a)
    ij54
    ij55
    ���
    ���
    ���
    ���
    y/o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo; y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; o (b)
    ij64
    ij65
    ij66
    ���
    ���
    ���
    ij74
    ij75
    ij76
    ij77
    ���
    ���
    ij84
    ij85
    o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo; y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. 14. Al menos un compuesto o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en el tratamiento de un sujeto que padece o se le ha diagnosticado una enfermedad, trastorno o afección médica que comprende inhibir o alterar la actividad de la enzima dihidroorotato oxigenasa en el sujeto, en donde el trastorno, enfermedad o afección médica se selecciona del grupo que consiste en: trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunes y cáncer. 15. Al menos un compuesto o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según la reivindicación 14, en el que el trastorno, enfermedad o afección médica se selecciona del grupo que consiste en: linfomas, leucemias, carcinomas. y sarcomas. 16. Al menos un compuesto o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según la reivindicación 14, en el que el trastorno, enfermedad o afección médica se selecciona del grupo que consiste en: leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide, leucemia de células T (aguda), leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia monocítica aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemia mielomonocítica bisfenotípica B, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, leucemia mieloide crónica, leucemia mielomonocítica crónica, granular grande leucemia linfocítica, leucemia de células plasmáticas y también síndrome mielodisplásico, que puede convertirse en una leucemia mieloide aguda. 17. Al menos un compuesto o una sal, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según la reivindicación 14, en el que el trastorno, enfermedad o afección médica es leucemia mieloide aguda.
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