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KR102571785B1 - 포스포이노시타이드 3-키나아제 억제제로서 피리다지논 유도체 - Google Patents

포스포이노시타이드 3-키나아제 억제제로서 피리다지논 유도체 Download PDF

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KR102571785B1
KR102571785B1 KR1020177007642A KR20177007642A KR102571785B1 KR 102571785 B1 KR102571785 B1 KR 102571785B1 KR 1020177007642 A KR1020177007642 A KR 1020177007642A KR 20177007642 A KR20177007642 A KR 20177007642A KR 102571785 B1 KR102571785 B1 KR 102571785B1
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KR
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ethyl
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마테오 비아제티
안나 마리아 카펠리
마틸데 구알라
Original Assignee
키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.
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Publication date
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Abstract

본 발명은 포스포이노시타이드 3-키나아제(PI3K)를 억제하는 식 (I)의 화합물, 이들을 포함하는 약제학적 조성물 및 호흡기 질환, 알레르기성 질환, 자가면역질환 또는 염증 질환과 같은 PI3K 효소와 연관된 질병의 치료에서의 이들의 치료학적 용도에 관한 것이다.

Description

포스포이노시타이드 3-키나아제 억제제로서 피리다지논 유도체{PYRIDAZINONE DERIVATIVES AS PHOSPHOINOSITIDE 3-KINASES INHIBITORS}
본 발명은 포스포이노시타이드 3-키나아제(이하 PI3K)를 억제하는 화합물에 관한 것으로; 특히, 본 발명은 피리다지논 유도체, 상기 화합물의 제조 방법, 이들을 포함하는 약제학적 조성물 및 이들의 치료학적 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 PI3K의 Class I의 활성 또는 기능의 억제제이고, 더욱 상세하게, 이들은 Class I PI3K의 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ및/또는 PI3Kγ 아이소폼(isoform)의 활성 또는 기능의 억제제이다.
따라서, 본 발명의 화합물은 PI3K 효소 메커니즘과 연관된 다수 질병의 치료에서, 예를 들어 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 특발성 폐섬유화증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) 및 기침을 포함하는 호흡기 질환; 알레르기성 비염 및 아토피 피부염을 포함하는 알레르기성 질환; 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematous), 류마티스 관절염 및 다발성 경화증을 포함하는 자가면역질환; 염증성 장질환을 포함하는 염증 질환; 혈전증 및 죽상동맥경화증을 포함하는 심장혈관계 질환; 혈액암(hematologic malignancies); 낭성 섬유증; 퇴행성신경질환(neurodegenerative diseases); 췌장염; 다기관 부전증(multiorgan failure); 신장질환(kidney diseases); 혈소판응집(platelet aggregation); 암; 정자 운동성(sperm motility); 장기이식 및 특히, 이식거부반응; 이식편거부반응(graft rejection); 폐손상; 및 류마티스 관절염 또는 골관절염(osteoarthritis) 관련 통증, 요통(back pain), 일반적인 염증성 통증(general inflammatory pain), 대상포진후신경통(post hepatic neuralgia), 당뇨병성 신경병증(diabetic neuropathy), 염증성 신경병증성 통증(inflammatory neuropathic pain), 삼차신경통(trigeminal neuralgia), 중추성 통증(central pain)을 포함하는 통증의 치료에서 유용할 수 있다.
생화학에서, 키나아제(kinase)는 인산화반응(phosphorylation)으로 지칭되는 과정으로, ATP와 같은 고에너지 주개(donor) 분자의 인산기를 특정한 기질에 전달하는 효소의 종류이다. 상세하게, PI3K 효소는 이노시톨 고리의 3'-하이드록실기에 포스포이노시타이드(PIs)를 인산화시킬 수 있는 지질 인산화 효소이다(Panayotou et al, Trends Cell Biol 2:358-60 (1992)). PIs는 원형질막에 국부적이고, 플렉스트린상동(pleckstrin-homology (PH)), FYVE, PX 및 다른 인지질-결합 도메인을 포함하는 단백질에 도킹함에 의해서 신호 연쇄반응(signaling cascades)에서 2차 전달자로서 작용할 수 있는 것으로 잘 알려져있다(Vanhaesebroeck B et al, Annu. Rev. Biochem 70, 535-602, 2001; Katso R et al, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17, 615-675, 2001).
따라서, PIs는 신호전달, 막 수송 및 운송과정(membrane trafficking and transport)의 조절, 세포골격조직, 세포 생존 및 사멸, 및 다수의 다른 작용을 포함하는 다수의 세포 과정에서 2차 전달자로서 작용할 수 있다.
PIs는 글리세롤 인산 연결자(linker)를 통하여 세포질의 이노시톨 고리에 부착되는 2개의 지방산에 의하여 세포막의 지질 이중층에 결합할 수도 있다. PIs 이노시톨 고리는 PI3K 효소에 의해서 인산화되어, 세포 성장, 생존 및 증식의 조절을 이끌 수 있다. 이러한 이유로, PI3K 효소에 의한 PIs 인산화는 포유류 세포 표면 수용체 활성과 연관된 가장 관련 있는 신호전달이벤트 중의 하나이다(Cantley LC, Science 296, 1655-7, 2002; Vanhaesebroeck B et al, Annu. Rev. Biochem 70, 535-602, 2001).
PI3K 효소는 3가지 클래스(Class)로 나누어진다: 시퀀스 상동성(sequence homology), 구조, 결합 상대(binding partners), 활성 모드(mode of activation) 및 기질 선호성(substrate preference)에 근거한, Class I PI3K, Class Ⅱ PI3K 및 Class Ⅲ PI3K(Vanhaesebroeck B et al, Exp. Cell Res. 253(1), 239-54, 1999; 및 Leslie NR et al, Chem. Rev. 101(8), 2365-80, 2001).
Class I PI3K는 포스포이노시타이드-(4,5)-다이포스페이트 (PI(4,5)P2)를 포스포이노시타이드-(3,4,5)-트라이포스페이트 (PI(3,4,5)P3)로 전환하여, 2차 전달자로서 작용한다. PI(3,4,5)P3의 세포내 농도에서의 증가에 의해 활성화된 신호 연쇄반응은 5'-특이적 및 3'-특이적 포스파타아제의 작용을 통하여 음성적으로 조절된다(Vanhaesebroeck B et al., Trends Biochem. Sci. 22(7), 267-72, 1997; Katso R et al, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17, 615-75, 2001; 및 Toker A, Cell. Mol. Life Sci. 59(5), 761-79, 2002).
Class Ⅱ PI3K 효소는 가장 최근에 확인된 PI3K의 클래스로 이들의 정확한 기능은 아직 불명확하다.
Class Ⅲ PI3K 효소는 Class I PI3K 효소와 구조적으로 연관된 단일 군 구성원으로 구성되고 엔도시토시스 및 소낭 수송에서 중요한 것으로 보인다. 그러나 Class Ⅲ PI3K가 식세포 작용 및 톨 유사 수용체(TLR) 신호와 같은 면역세포 작용에 관련이 있을 수 있다는 것을 보여주는 몇 가지 증거가 있다.
Class I PI3K 효소는 이들의 활성 메커니즘에 기초하여 class IA 및 class IB로 추가로 나누어질 수 있다.
더욱 자세하게, Class IA PI3K 효소는 밀접하게 연관된 3가지 아이소폼인 PI3Kα, PI3Kβ 및 PI3Kδ를 포함하고, Class IB는 오직 PI3Kγ 아이소폼만을 포함한다. 이들 효소는 조절 소단위와 구성적으로 관련된 4가지 타입: 알파(α), 베타(β), 델타(δ) 및 감마(γ) 아이소폼과 함께, p110으로 알려진 촉매소단위로 구성된 헤테로다이머이다. 처음 두 개의 p110 아이소폼 (α 및 β)은 세포 분화 및 증식에 관련이 있고 보편적으로 발현된다. 따라서, PI3Kα 및 PI3Kβ 효소는 새로운 화학요법제의 개발을 위한 목표로서 광범위하게 연구되고 있다.
한편, p110δ 및 p110γ 아이소폼은 백혈구에서 주로 발현되고, 백혈구 이동, B 및 T 세포 활성 및 비만세포 탈과립(degranulation)과 같은 면역반응의 활성에서 중요하다. 그러므로 PI3Kδ 및 PI3Kγ 아이소폼은 염증성 호흡기 질환 및 암에서 매우 관련이 있다.
현재, 당업계에서 알려진 PI3K 효소의 억제제 유도체는 상기 아이소폼 (알파(α), 베타(β), 델타(δ) 및 감마(γ) 아이소폼)을 일반적으로 억제할 수 있고, 이들은 상기 특정 아이소폼에 의한 다양한 질환에서 수행되는 개별적인 역할에 작용할 수 있다.
따라서, 다른 것 대비 하나의 특정한 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ 및 PI3Kγ 아이소폼의 Class IA 억제제의 비활성(specific activity) 분석은 PI3K 효소 메커니즘과 관련된 질병의 치료를 위한 적절한 프로파일을 파악하기 위해 광범위하게 개발되고 있다. 상기 질병은 예를 들어 다음으로부터 선택되는 호흡기 질환: 특발성 만성기침(idiopathic chronic cough), 기침 이형성 천식(cough-variant asthma), 흉부 종양 또는 폐암과 관련된 기침, 바이러스성 또는 바이러스 감염 후(post-viral) 기침, 상기도기침증후군(upper airways cough syndrome (UACS)) 또는 후비루 기침(postnasal drip cough), 또는 산성 및 비산성 둘 다인 위-식도 역류질환(gastro-oesophageal reflux)과 관련된 기침, 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 간질성 폐질환, 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis (IPF)), 울혈성 심부전, 사르코이드증, 감염 (예: 백일해), 바이러스성 기도 감염 및 호흡기 질환의 바이러스성 악화를 포함하는 바이러스성 감염으로부터 선택된 호흡기 질환; 아스페르길루스증 및 리슈만편모충증을 포함하는 비바이러스성 호흡기 감염; 알레르기성 비염 및 아토피 피부염을 포함하는 알레르기성 질환; 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염 및 다발성 경화증을 포함하는 자가면역질환; 염증성 장질환을 포함하는 염증 질환; 혈전증 및 죽상동맥경화증을 포함하는 심장혈관계 질환; 혈액암; 퇴행성신경질환; 췌장염; 다기관 부전증; 신장질환; 혈소판응집; 암; 정자 운동성; 이식거부반응; 이식편거부반응; 폐손상; 및 류마티스 관절염 또는 골관절염 관련 통증, 요통, 일반적인 염증성 통증, 대상포진후신경통, 당뇨병성 신경병증, 염증성 신경병증성 통증(외상), 삼차신경통 및 중추성 통증을 포함하는 통증을 포함할 수 있다.
PI3K 효소에 의해 매개되는 병리학적 반응의 수적인 관점에서, 다수 질병의 치료에 유용할 수 있는 PI3K 효소의 억제제에 대하여 지속적인 필요성이 존재한다. 따라서, 본 발명은 상기 이유를 위해 치료학적으로 바람직한 특성을 주로 가질 수 있는, Class I PI3K 효소의 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ 및 PI3Kγ 아이소폼의 억제제인 신규 화합물에 관한 것이다.
특히, 본 발명의 화합물은 동일한 효소의 다른 아이소폼 대비 PI3K 효소의 δ 아이소폼에 대하여 보다 더욱 선택성을 가질 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 식 (I)의 화합물에 관한 것으로,
Figure 112017027458389-pct00001
여기서, R1, R2, R3, R4, R5, Cy, Z, m, n 및 p는 이하에 본 발명의 상세한 설명에서 보고된 바와 같고, 포스포이노시타이드 3-키나아제의 억제제로서 작용하는 식(I)의 화합물, 이들의 제조를 위한 방법, 화합물을 단독으로 포함하거나, 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier)와 혼합하여, 하나 이상의 유효 성분(active ingredient)과 조합하여 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일 태양에서, 본 발명은 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 포스포이노시타이드-3-키나아제(PI3K) 효소 과활성(overactivity) 및/또는 여기서 PI3K 활성의 억제가 바람직하고, 특히 알파 및 베타 아이소폼 대비, 델타 및 감마 효소 아이소폼 둘 다, 또는 델타의 선택적인 억제를 통하는 것을 특징으로 하는 임의의 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 PI3K 효소 억제가 바람직한 임의의 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료학적 유효량(therapeutically effective amount)의 본 발명의 화합물을 상기 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
특히, 다른 유효 성분(active ingredient)과 결합된 또는 단독의 본 발명의 화합물은 예를 들어, 기침, 천식, COPD 및 IPF와 같은 염증성 기도 폐쇄를 특징으로 하는 호흡기도(respiratory tract) 질환의 예방 및/또는 치료를 위해 투여될 수 있다.
PI3K 억제제는, 예를 들면, "PI3Kδ and PI3Kγ as Targets for Autoimmune and Inflammatory Diseases", Timothy D. Cushing, Daniela P. Metz, Douglas A. Whittington, and Lawrence R. McGee; Journal of Medicinal Chemistry 2012 55 (20), 8559-8581"에 개시된 바와 같이 기술 분야에 널리 알려져 있다. 또한, 아이소쿠마린(Isocoumarines) 및 인돌리진 유도체는 키에시 파르마슈티시(Chiesi Farmaceutici) 명의의 유럽 특허 출원 EP13197986.6 및 EP14172764.4에서 PI3K 억제제로서 개시되어 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 포스포이노시타이드 3 키나아제(PI3K)의 억제제로서 작용하는 화합물의 종류에 관한 것이다.
상기 화합물의 종류는 PI3K의 Class I의 활성 또는 기능을 억제하고, 더욱 상세하게, 이들은 Class I PI3K의 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ 및/또는 PI3Kδ 아이소폼의 활성 또는 기능의 억제제 유도체이다. 본 발명의 상기 화합물은 다음의 식 (I)를 가지는 것으로,
Figure 112017027458389-pct00002
여기서
R1 및 R4는 동일하거나 다를 수 있고, 다음으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고: H, 할로젠, -CN, -(CH2)pNR6R7, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 하이드록시알킬, (C1-C6) 아미노알킬, (C1-C6) 알카노일, (C3-C7) 사이클로알킬, (C2-C6) 알켄일, 및 (C2-C6) 알카인일, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클로알킬(상기 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클로알킬은 할로젠, -OH, -(CH2)pNR6R7, -CN, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 하이드록시알킬, (C2-C6) 알켄일, (C2-C6) 알카인일, (C2-C6) 하이드록시알카인일로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 그리고 독립적으로 치환됨);
R2 및 R3는 동일하거나 다를 수 있고, 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되고: H; (C1-C6) 알킬; (C1-C6) 할로알킬;
R5는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되고: -NR6R7, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 하이드록시알킬, (C1-C6) 아미노알킬, (C1-C6) 알카노일, (C3-C7) 사이클로알킬, (C5-C7) 사이클로알켄일, (C2-C6) 알켄일, 및 (C2-C6) 알카인일, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클로알킬(상기 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클로알킬은 할로젠, -OH, -CN, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 하이드록시알킬, (C2-C6) 알켄일, (C2-C6) 알카인일, (C2-C6) 하이드록시알카인일로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 그리고 독립적으로 치환됨);
Cy는 할로젠, -OH, -(CH2)pNR6R7; -CN, -CH=NOH, -C(O)NR6R7, -C(O)OR6, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 하이드록시알킬, (C1-C6) 알카노일, (C2-C6) 알켄일, (C2-C6) 알카인일, (C2-C6) 하이드록시알카인일, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 그리고 독립적으로 치환될 수 있는 헤테로아릴이고(상기 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클로알킬은 -OH, 할로젠, -CN, -S(O)2NR6R7, -NR6S(O)2R7, -NR6R7, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 하이드록시알킬, (C1-C6)알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환될 수 있음);
R6, R7은 각 경우에 동일하거나 다른 의미를 가질 수 있고, -H 및 (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 하이드록시알킬, (C1-C6) 아미노알킬, (C1-C6) 알카노일, 및 아릴 (C1-C6) 알카노일로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R6과 R7 둘 모두 질소 원자와 연결되는 경우, 이들이 연결된 질소 원자와 함께 O, S, N, NH로부터 선택되는 하나 이상의 추가적인 헤테로원자 또는 헤테로원자성(heteroatomic) 기를 선택적으로 포함하는 4 내지 6원 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
Z는, 존재하는 경우, -O-, -NH-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로부터 선택되는 원자 또는 기이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 1 또는 2이며;
p는 0이거나 또는 1 내지 3의 범위의 정수인 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물이다.
정의
본 명세서에서 사용된, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 식 (I)의 화합물의 유도체를 나타내고, 여기서 모(parent) 화합물은, 존재하는 경우, 임의의 유리(free)산 또는 염기기를, 약제학적으로 허용가능한 것으로 통상적으로 의도된 임의의 염기 또는 산과 함께 대응하는 부가 염으로 전환함에 의해 적절히 변경된다.
이에 따라 상기 염의 적절한 예는 카복실기와 같은 산성 잔기의 미네랄 또는 유기염기 부가염 뿐만 아니라, 아미노기와 같은 염기성 잔기의 미네랄 또는 유기산 부가염을 포함할 수 있다.
본 발명 내에서 염을 제조하기 위해 적절히 사용될 수 있는 무기 염기의 양이온은 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 마그네슘, 심지어 또는 암모늄염과 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속의 이온을 포함한다.
염을 형성하기 위해 염기로서 기능을 하는 식 (I)의 화합물과 무기 또는 유기산을 반응시켜 얻어질 수 있는 것들은, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄 설폰산, 톨루엔 설폰산, 캄포 설폰산, 아세트산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 숙신산 및 시트르산의 염을 포함한다.
또한, 산성기 또는 염기성기를 가지는 본 발명의 화합물은 상기 보고된 바와 같이 아미노산으로 적절히 염화될 수 있다.
본 명세서에서, 달리 제공하지 않는 한, 용어 "할로젠" 또는 "할로젠 원자"는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드, 바람직하게는 염소 또는 불소를 포함한다.
용어 "(C1-C6) 알킬"은 직쇄 또는 분지된 사슬 알킬기를 나타내고, 여기서 구성 탄소 원자의 수는 1 내지 6의 범위 내이다. 특히 선호되는 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필 및 t-뷰틸이다.
표현 "(C1-C6) 할로알킬"은 상기 정의된 "(C1-C6) 알킬"기를 나타내고, 여기서 하나 이상의 수소 원자가, 서로 같거나 다를 수 있는 하나 이상의 할로젠 원자에 의해 대체된다.
상기 (C1-C6) 할로알킬기의 예는, 이에 따라 할로젠화된, 폴리-할로젠화된 및 완전히(fully) 할로젠화된 알킬기를 포함할 수 있으며, 여기서 후자의 경우 모든 수소 원자는 할로젠 원자에 의해 대체된다. 따라서 (C1-C6) 할로알킬기의 바람직한 예는, 트라이플루오로메틸 또는 다이플루오로 메틸기로 나타낼 수 있다.
유사하게, 용어 "(C1-C6) 하이드록시알킬" 또는 "(C1-C6) 아미노알킬"은 상기 정의된 "(C1-C6) 알킬"기를 나타내고, 여기서 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 하이드록시 또는 아미노기로 각각 대체된다.
용어 "(C3-C7) 사이클로알킬"은, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸과 같은 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 포함하는 포화 사이클릭 탄화수소기를 나타낸다.
용어 "(C2-C6) 알켄일"은, 시스 또는 트랜스 배열로, 콘쥬게이트 또는 콘쥬게이트되지 않은, 하나 이상의 이중결합을 가진 직선 또는 분지된 탄소 사슬을 나타내고, 여기서 탄소 원자의 수는 2 내지 6개이다.
유사한 방식으로, 용어 "(C5-C7) 사이클로알켄일"은 5 내지 7개의 고리 탄소 원자 및 하나 또는 두 개의 이중결합을 함유하는 사이클릭 탄화수소기를 나타낸다.
용어 "(C2-C6) 알카인일"은 하나 이상의 삼중결합을 가진 직선 또는 분지된 탄소 사슬을 나타내고, 여기서 탄소 원자의 수는 2 내지 6개이다.
마찬가지로, 표현 "(C2-C6) 하이드록시알카인일"은 상기 알카인일 모이어티(moiety)를 나타내고, 여기서 하나 이상의 수소 원자는 하나 이상의 하이드록실기에 의해 치환된다.
표현 "아릴"은, 6 내지 20개, 바람직하게는 6 내지 15개의 고리 원자를 가지는 모노(mono), 바이(bi)- 또는 트라이(tri)-사이클릭 탄소 고리 시스템을 나타내고, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족(aromatic)이다. 표현 "헤테로아릴"은, 5 내지 20개, 바람직하게는 5 내지 15개의 고리 원자를 가지는 모노(mono)-, 바이(bi)- 또는 트라이(tri)-사이클릭 고리 시스템을 나타내고, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족(aromatic)이고 적어도 하나의 고리 원자는 헤테로원자 또는 헤테로방향족기(예를 들면, N, NH, S 또는 O)이다.
적절한 아릴 또는 헤테로아릴 모노사이클릭 고리 시스템의 예는, 예를 들어 페닐, 싸이엔일, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 이속사졸일, 옥사졸일, 아이소싸이아졸일, 싸이아졸일, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아진일, 퓨란일기 등을 포함한다.
적절한 아릴 또는 헤테로아릴 바이사이클릭 고리 시스템의 예는, 나프탈렌일(naphtalenyl), 바이페닐일(biphenyl-yl), 퓨린일(purinyl), 프테리딘일(pteridinyl), 피라졸로피리미딘일(pyrazolopyrimidinyl), 벤조트라이아졸일(benzotriazolyl), 퀴놀린일(quinolinyl), 아이소퀴놀린일(isoquinolinyl), 인돌일(indolyl), 아이소인돌일(isoindolyl), 벤조싸이오페닐(benzothiophenyl), 벤조다이옥신일(benzodioxinyl), 다이하이드로벤조다이옥신일(dihydrobenzodioxinyl), 인덴일(indenyl), 다이하이드로-인덴일(dihydro-indenyl), 다이하이드로벤조다이옥세핀일(dihydrobenzodioxepinyl), 벤조옥사진일(benzooxazinyl)기 등을 포함한다.
적절한 아릴 또는 헤테로아릴 트라이사이클릭 고리 시스템의 예는, 앞서 언급된 헤테로아릴 바이사이클릭 고리 시스템의 벤조응축된(benzocondensed) 유도체 뿐만 아니라 플루오렌일(fluorenyl)기를 포함한다.
표현 "헤테로사이클로알킬"은 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 사이클로알킬기를 나타내고 여기서, 적어도 하나의 고리 탄소 원자는 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기(예: N, NH, S 또는 O)에 의해 치환된다. 특히 "(C3-C6) 헤테로사이클로알킬"은 3 내지 6개의 고리 원자를 가지는 모노사이클릭 사이클로알킬기를 나타내고 여기서 적어도 하나의 고리 탄소 원자는 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기에 의해 치환되는 것이 바람직하다. (C3-C6) 헤테로사이클로알킬의 예는: 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 싸이아졸리딘일, 피페라진일, 피페리딘일, 모폴린일, 싸이오모폴린일, 다이하이드로- 또는 테트라하이드로-피리딘일, 테트라하이드로피란일, 피란일, 2H- 또는 4H-피란일, 다이하이드로- 또는 테트라하이드로퓨란일, 다이하이드로이속사졸일기 등에 의해서 나타내어진다.
상기로부터, 합성 명칭으로 정의되는 임의의 기 또는 치환기는 이들이 유도되는 모이어티로부터 도출되는 것으로 의도되는 것이 통상의 기술자에게 명확할 것이다. 그러므로 하나의 예시로서, 용어 "아릴 (C1-C6) 알킬"은 상기 정의된 바와 같은 아릴기 또는 고리에 의해 추가적으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 임의의 (C1-C6) 알킬기를 나타낸다. 따라서 상기 아릴 (C1-C6) 알킬기의 적절한 예시로는 벤질로 더 잘 알려져 있는 페닐메틸, 페닐에틸 또는 페닐프로필을 포함할 수 있다.
용어 "(C1-C6) 알카노일"은 HC(O)- (즉, 폼일(formyl)) 또는 알킬카보닐기(예: (C1-C6)알킬C(O)-, 여기서 "알킬"기는 상기 보고된 의미이다)를 나타낸다. 따라서 (C1-C6) 알카노일의 예로 폼일, 아세틸, 프로파노일, 뷰타노일, 아이소뷰티릴 등을 포함할 수 있다.
용어 "(C1-C6)알콕시"는 산소 다리를 통하여 분자의 나머지 부분에 부착된 1 내지 6개의 탄소 원자의 직선 또는 분지된 탄화수소를 나타낸다(예를 들면, 알킬옥시기). 따라서 (C1-C6)알콕시기의 적절한 예시로는 메톡시, 에톡시, n.프로폭시, 아이소프로폭시, n.뷰톡시 등을 포함할 수 있다.
용어 "아릴 (C1-C6) 알카노일"은 상기 (C1-C6) 알카노일기를 나타내고 여기서 알킬 모이어티는 아릴기에 의해 추가로 치환되고, 아릴 및 알킬은 상기 정의된 의미를 가진다. 예는 벤조일, 페닐아세틸, 페닐프로파노일 또는 페닐뷰타노일기에 의해 나타내어진다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 표현 "고리 시스템(ring system)"은 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 불포화될 수 있는, 예를 들어 아릴, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C6)헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴과 같은, 모노- 또는 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 고리 시스템을 나타낸다.
용어 "기(group)", "라디칼" 또는 "조각(fragment)" 또는 "치환체(substituent)"는 동의어이고, 작용기나 결합 또는 기타 조각들 또는 분자들에 부착될 수 있는 분자의 조각을 지시하는 것으로 의도된다. 두 문자 또는 기호(symbol) 사이에 있지 않은 대시("-")는 치환체의 부착 지점을 나타내는 것을 의미한다. 도식적으로 나타낼 때, 사이클릭 작용기 내의 부착지점(예: 식 I-1 내지 I-9)은 작용기가 결합 또는 분자의 다른 조각으로 부착될 수 있는 가능한 고리 원자의 한 곳에 편재된 점("·")으로 표시된다.
옥소 모이어티(oxo moiety)는 다른 일반적인 표현, 예를 들면 (=O)에 대한 대안으로서 (O)에 의해 표현된다. 따라서, 일반 식과 관련하여, 카보닐기는 -CO-, -(CO)- 또는 -C(=O)-과 같은 다른 일반적인 표현에 대한 대안으로 -C(O)-로서 본 명세서에서 바람직하게 표현된다. 일반적으로 괄호로 묶인 기(bracketed group)는 사슬 내에 포함되지 않는 측쇄기(lateral group)이고, 유용하다고 판단되는 경우, 괄호는 선형 화학식을 명확하게 하는 것을 돕기 위해 사용된다; 예를 들면, 설포닐기 -SO2-는 예시로서, 설핀기 -S(O)O-에 대하여 차이를 분명히 보여주고자 -S(O)2-로도 표현될 수 있다.
식 (I)의 화합물이 하나 이상의 입체 중심(stereogenic center)(예를 들면 식 (IA)에서 별표(asterisk)와 함께 탄소 원자(*)에 나타낸 바와 같음)을 함유할 수 있고 여기서 R2 및 R3가 다른 의미를 가지면, 이에 따라 광학 입체이성질체로서 존재할 수 있음은 당업계의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
Figure 112017027458389-pct00003
본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 입체 중심을 가질 때, 이들은 따라서 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물이 2개 이상의 입체 중심을 함유할 때, 이들은 부분입체이성질체로서 추가적으로 존재할 수 있다. 모든 상기 단일 거울상 이성질체, 부분입체이성질체 및 임의의 비율에서 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다는 것이 이해될 것이다. 탄소(*)에 대한 절대배열 (R) 또는 (S)는, 기의 우선순위에 기초한 Cahn-Ingold-Prelog 명명법에 기초하여 부여된다.
회전장애 이성질체(atropisomers)는 이형태체(conformer)의 분리가 가능할만큼, 회전을 위한 입체 무리 장벽이 충분히 높은 단일결합에 대하여 부자유 회전(hindered rotation)으로 인해 기인하는 입체 이성질체이다(Bringmann G et al, Angew. Chemie Int. Ed. 44 (34), 5384-5427, 2005. doi:10.1002/anie.200462661).
Oki는 회전장애 이성질체를 주어진 온도에서 1000초 이상의 반감기로 상호전환되는 이형태체로서 정의했다(Oki M, Topics in Stereochemistry 14, 1-82, 1983).
회전장애 이성질체는 많은 경우에, 이들이 열적으로 평형을 이룰 수 있다는 점에서 다른 카이랄 화합물과 다른데, 반면 카이랄성 이성질화의 다른 형태에서는 보통 화학적으로만 가능하다.
회전장애 이성질체의 분리는 선택적 결정화(selective crystallization)와 같은 카이랄 분리 방법에 의해서 가능하다. 회전장애-거울상이성질체 선택적인(atropo-enantioselective) 또는 회전장애 선택적인(atroposelective) 합성에서 하나의 회전장애 이성질체는 다른 하나의 희생으로 형성된다. 회전장애 선택적인 합성은 프롤린에서 나온 비대칭 촉매인 Corey Bakshi Shibata (CBS) 촉매 같은 카이랄 보조제(chiral auxiliaries)를 이용하거나, 또는 이성질화 반응이 하나의 회전장애 이성질체를 다른 하나 대비 선호할 때의 열역학적 평형에 기초한 접근법에 의해 수행될 수 있다.
식 (I)의 화합물의 라세미형은, 존재하는 경우 각각의 회전장애 이성질체(이들의 대응되는 거울상이성질체를 실질적으로 포함하지 않는) 및 입체이성질체가 풍부한 회전장애 이성질체(stereoisomer-enriched atropisomers) 혼합물과 마찬가지로, 본 발명의 범위 내에 포함된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물에 관한 것이고 여기서 n=1, R2는 H를 제외한 상기와 같은 동일한 의미가 있고, R3은 H이며, 카이랄 탄소(*)의 절대배열은 (R)이다.
다른 구현예에서, 탄소(*)의 바람직한 배열은 (S)이다.
바람직한 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재한다.
식 (I)의 화합물에 대해 이하에서 기재된 모든 바람직한 기 또는 구현예들은 필요한 부분만 약간 수정될 수 있을 뿐만 아니라, 서로 간에 결합할 수 있고, 적용할 수 있음을 이해할 것이다.
첫째로 바람직한 화합물의 기는 식 (I)의 기이고, 여기서:
R2는 H 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
R3은 H이며;
R1, R4, R5, m, n, p, Z, 및 CY는 상기 정의된 바와 같거나 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물이다.
더 바람직한 화합물의 기는 식 (I)의 기이고, 여기서:
R2는 H 또는 (C1-C6) 알킬로부터 선택되고;
R3은 H이며;
Cy는 I-1 내지 I-9로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 여기서 (I-1)은 3H-퓨린-3-일이고, (I-2)는 9H-퓨린-9-일이고, (I-3)은 9H-퓨린-6-일이고, (I-4)는 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일이고, (I-5)는 6-옥소-5H-,6H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘4-일이고,　(I-6)은 피리미딘-4-일이고, (I-7)은 피리미딘-2-일이고, (I-8)은 피라진-2-일이며, (I-9)는 1,3,5-트라이아진-2-일이고; 이들은 할로젠, -OH, -(CH2)pNR6R7; -CN, -CH=NOH, -C(O)NR6R7, -C(O)OR6, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 하이드록시알킬, (C1-C6) 알카노일, (C2-C6) 알켄일, (C2-C6) 알카인일, (C2-C6) 하이드록시알카인일로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해, 또는 -OH, 할로젠, -CN, -S(O)2NR6R7, -NR6S(O)2R7, -NR6R7, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 하이드록시알킬, (C1-C6)알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되는 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 기에 의해 선택적으로 그리고 독립적으로 치환될 수 있으며; 모든 다른 변형(variables)은 상기 정의된 바와 같은 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물이다.
약제로서의 용도를 위한 식 (I)의 바람직한 화합물의 첫 번째 계열(class)은, Cy가, 할로젠, -OH, -(CH2)pNR6R7; -CN, -CH=NOH, -C(O)NR6R7, -C(O)OR6, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 하이드록시알킬, (C1-C6) 알카노일, (C2-C6) 알켄일, (C2-C6) 알카인일, (C2-C6) 하이드록시알카인일로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해, 또는 -OH, 할로젠, -CN, -S(O)2NR6R7, -NR6S(O)2R7, -NR6R7, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 하이드록시알킬, (C1-C6)알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환될 수 있는 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 기에 의해 선택적으로 그리고 독립적으로 치환된 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일이고;
여기서 m은 0이고, 모든 다른 변형은 상기 정의된 바와 같은 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물이다.
상기 첫 번째 계열에서 추가적인 바람직한 구현예는 식 I의 화합물에 의해 나타내어지고, 여기서
R1 및 R4는 동일하거나 다를 수 있고, 다음으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고: H, 사이클로펜틸인 (C3-C7) 사이클로알킬, 및 페닐인 아릴;
R2는 H 또는 메틸인 (C1-C6) 알킬로부터 선택되고;
R3은 H이고;
R5는 메틸, 아이소프로필 또는 tert-뷰틸인 (C1-C6) 알킬, 사이클로프로필인 (C3-C7) 사이클로알킬, 페닐인 아릴, 피리딘일인 헤테로아릴, 및 모폴린일인 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Cy는 아이오딘인 할로젠, -NH2인 -(CH2)pNR6R7, 페닐인 아릴, 피리딘일인 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 그리고 독립적으로 치환된 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일인 헤테로아릴이고(상기 아릴 및 헤테로아릴은 -OH 및 플루오린인 할로젠으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환될 수 있음);
여기서 R6 및 R7은 -H이고
m은 0이고;
n은 1이며;
p는 각 경우에 독립적으로 0 또는 1 또는 2인;
화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물이다.
약제로서의 용도를 위한 식 (I)의 바람직한 화합물의 또 다른 계열에서는 Cy가 할로젠, -OH, -(CH2)pNR6R7; -CN, -CH=NOH, -C(O)NR6R7, -C(O)OR6, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 하이드록시알킬, (C1-C6) 알카노일, (C2-C6) 알켄일, (C2-C6) 알카인일, (C2-C6) 하이드록시알카인일로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해, 또는 -OH, 할로젠, -CN, -S(O)2NR6R7, -NR6S(O)2R7, -NR6R7, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 하이드록시알킬, (C1-C6)알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환될 수 있는 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 기에 의해 선택적으로 치환된 피리미딘-4-일인 (I-6)이고;
m은 1이고 모든 다른 변형은 상기 정의된 바와 같은 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물이다.
이 계열에서 추가적인 바람직한 구현예는 식 I의 화합물에 의해 나타내어지고, 여기서
R1은 페닐인 아릴이고, R4는 H이고;
R2는 메틸인 (C1-C6) 알킬이고;
R3은 H이고;
R5는 메틸 또는 아이소프로필인 (C1-C6) 알킬, 사이클로프로필인 (C3-C7) 사이클로알킬, 페닐인 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Cy는 -NH2인 -(CH2)pNR6R7 및 -CN에 의해 치환된 피리미딘-4-일인 (I-6)이고;
m은 1이고;
R6, R7은 -H이고;
Z는 -NH-이고;
n는 1이고;
p는 각 경우에 독립적으로 0 또는 1인;
화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물이다.
I-1 내지 I-9는 다음과 같이 도식화하여 나타낼 수 있다.
Figure 112017027458389-pct00004
상기 설명한 바와 같이, 도식적으로 나타낼 때 모노라디칼 기호 "·"는 작용기가 결합 또는 분자의 다른 조각으로 부착될 수 있는 곳을 지시하고 가능한 고리 원자의 한 곳에 편재된다. 이것은 도식화하여 나타낸 구조로만 오로지 그 범위를 제한시키는 것은 아니고; 본 발명은 작용기에서 부착 지점의 화학적으로 허용가능한 다른 편재를 또한 포함한다.
바람직한 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬기의 예는 페닐, 피리딘일, 싸이아졸일 및 테트라졸일기이고, 하기 보고된 구조에 대응하는; 3-플루오로-5-하이드록시페닐, 2-아미노-1,3-싸이아졸-5-일, 5-하이드록시피리딘-3일, 1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일이 특히 바람직하다(CHEMAXON 6.0.4 name to structure tool).
Figure 112017027458389-pct00005
특정 구현예에 따라서, 본 발명은 하기 표에 목록화된 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112017027458389-pct00006
Figure 112017027458389-pct00007
Figure 112017027458389-pct00008
상기 목록화된 모든 화합물을 포함하는 식 (I)의 화합물은 일반적으로 알려진 방법을 사용한 이하에 보이는 다음의 반응식에서 간략하게 나타낸 과정에 따라서 일반적으로 제조될 수 있다.
실시예의 제조
실험 과정 1
반응식 1에 따라, 식 (Ia)의 화합물은 식 (Ⅱ)의 중간체와 적절한 할라이드 Cy-Hal (Ⅲ)의 반응에 의해 제조될 수 있고, 여기서 모든 변형은 상기 정의된 의미를 가지며 Cy-Hal는 예를 들면 6-브로모퓨린, 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카보나이트릴이다. 통상적인 반응은 예를 들어 80℃ 내지 100℃의 범위의 적절한 온도에서, DIPEA와 같은 염기의 존재 하에, t-BuOH과 같은 적절한 극성 용매 내에서 수행된다. 상기 반응식은 실시예 19, 20, 21, 22, 23, 24의 화합물의 제조를 위한 합성 경로를 제공한다.
반응식 1
Figure 112017027458389-pct00009
실험 과정 2
반응식 2에 따라, 식 (Ⅳ)의 화합물은 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction) 조건 하에서 식 (Ⅵ)의 질소 기반(nitrogen-based) 친핵체와의 반응에 의해 식 (Ⅴ)의 화합물로 전환될 수 있다. 이어서 식 (Ⅴ)의 화합물은 식 (Ⅶ)의 적절한 보로닉 산 또는 에스터와의 스즈키 크로스-커플링 반응(Suzuki cross-coupling reaction)에 의해 식 (Ib)의 화합물로 전환되고, 여기서 모든 변형은 상기 정의된 의미를 가진다. 여기서 Het(Aryl)(Het(아릴))은 아릴, 헤테로아릴과 같은 임의의 치환기를 나타낸다.
반응식 2
Figure 112017027458389-pct00010
통상적인 미츠노부 커플링은, 적절한 온도, 예를 들면 r.t.(실온)와 같은 온도에서, 트라이페닐포스핀과 같은 트라이아릴 포스핀 및 DIAD와 같은 다이알킬 아조다이카복실레이트의 존재 하에, THF와 같은 극성 비양성자성 용매 내에서, 식 (Ⅳ)의 화합물과 예를 들면 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민과 같은 질소 기반 친핵체 (Ⅵ)의 반응에 의해 수행된다. 통상적인 스즈키 크로스-커플링 조건은, r.t. 내지 80℃의 범위의 적절한 온도에서, DME 및 EtOH와 같은 극성 용매의 혼합물 내에서, 수용성 중탄산나트륨과 같은 염기를 사용하여, Pd(PPh3)4와 같은 Pd 촉매의 존재 하에, 식 (Ⅴ)의 화합물을 적절한 보론산 또는 보로닉 에스터 (Ⅶ)와 반응시키는 것을 포함한다. 식 (Ⅶ)의 보론산 및 보로닉 에스터는 상업적으로 이용가능하다. 상기 반응식은 실시예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18의 화합물의 제조를 위한 합성 경로를 제공한다.
중간체의 제조
실험 과정 3
반응식 3에 따라, 식 (Ⅳ)의 중간체는 아자이드 (Ⅷ)의 제조에 이어 슈타우딩거 조건(Staudinger condition) 하에서의 환원에 의해 식 (Ⅱ)의 중간체로 전환될 수 있다.
반응식 3
Figure 112017027458389-pct00011
통상적인 반응 조건은, r.t.와 같은 적절한 온도에서, THF와 같은 극성 비양성자성 용매 내에서, DBU와 같은 염기의 존재 하에, 식 (Ⅳ)의 화합물과 다이페닐포스포릴아자이드를 반응시키는 것을 포함한다. 통상적인 슈타우딩거 환원 조건은 식 (Ⅷ)의 화합물을, 예를 들면 r.t.와 같은 적절한 온도에서, THF와 같은 적절한 극성 비양성자성 용매 내에서, 트라이페닐포스핀과 같은 트라이아릴포스핀과 반응시키고, 이어서 물을 첨가하고 예를 들면 50℃ 내지 60℃ 범위와 같은 적절한 온도에서 교반하는 것을 포함한다.
실험 과정 4
반응식 4에 따라, 식 (Ⅳa)의 중간체(여기서 R2= Me, R3, R4=H 및 R1=Ph)는 상업적으로 이용가능한 중간체 (Ⅸa)(여기서 R4=H 및 R1=Ph 및 Hal는 브로마이드임)로부터 제조될 수 있다.
반응식 4
Figure 112017027458389-pct00012
식 (Ⅸa)의 중간체는 염기의 존재 하에 알킬 할라이드와의 알킬화에 의해, 또는 다이메틸폼아마이드 다이메틸 아세탈과의 알킬화에 의해 식 (Xa)의 중간체로 전환될 수 있다. 통상적인 알킬화 조건은 식 (Ⅸa)의 화합물을, 탄산 칼륨과 같은 염기의 존재 하에 적절한 알킬 할라이드 [즉, R5(CH2)p-Hal]와 반응시키는 것, 또는 예를 들어 RT 내지 60℃ 범위의 온도와 같은 적절한 온도에서, DMF와 같은 극성 비양성자성 용매 내에서, 다이메틸폼아마이드 다이메틸 아세탈과 반응시키는 것을 포함한다. 식 (Xa)의 중간체는 트라이뷰틸(1-에톡시바이닐)주석과 함께 스틸 조건(Stille condition) 하에서 팔라듐 촉매 크로스-커플링 반응에 의해 식 (XIa)의 중간체로 전환될 수 있다. 통상적인 반응 조건은 예를 들면 110℃에서와 같은 적절한 온도에서, 톨루엔과 같은 극성 비양성자성 용매 내에, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 다이클로라이드와 같은 Pd 촉매의 존재 하에서, 식 (Xa)의 화합물을 트라이뷰틸(1-에톡시바이닐)주석과 반응시키는 것을 포함한다. 이어서 중간체 (XIa)는 예를 들면 r.t.에서와 같은 적절한 온도에서, 톨루엔과 같은 극성 비양성자성 용매 내에서, conc. HCl로 처리함에 의해 탈보호되어 식 (XIIa)의 중간체로 된다(탈보호 조건(deprotection condition)에 대해서는 다음에 보고된 일반적인 프로토콜을 참조: Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Peter G. M. Wuts,　Theodora W. Greene; Wiley&Sons Editors, 4th Edition Dec. 2006. 상기 탈보호 단계는 중간체 E1, E2, E3, E4, E8, E9, E10, E11, E12 및 E18의 제조를 위해 사용됨). 마지막으로, 식 (XIa)의 중간체는 알코올 (Ⅳa)로 전환될 수 있다. 통상적인 반응 조건은 r.t.와 같은 적절한 온도에서, THF 및 MeOH와 같은 극성 비양성자성 및 양성자성 용매의 혼합물 내에서, NaBH4와 같은 환원제를 식 (XIIa)의 화합물과 반응시키는 것을 포함한다. 식 (XIIa)의 화합물의 환원으로부터 수득된 조물질은, 85℃에서와 같은 적절한 온도에서 CH3CN과 같은 극성 비양성자성 용매 내에서 CuCl2와 같은 적절한 산화제로, 또는 환류 가열과 같은 적절한 온도에서 수용성 NaOH 내에서 소듐 3-나이트로벤젠설포네이트로 부분적으로 산화된다.
실험 과정 5
반응식 5에 따라, 식 (XIIa)의 중간체(여기서 R2= Me, R4=H 및 R1=Ph)는 상업적으로 이용가능한 중간체 (Ⅸa)(여기서 R4=H 및 R1=Ph 및 Hal는 브로마이드임)로부터 대안적으로 제조될 수 있다.
반응식 5
Figure 112017027458389-pct00013
식 (IXa)의 중간체는 예를 들면 THP와 같은 적절한 보호기에 의해 보호될 수 있다. 통상적인 반응 조건은 예를 들어 60℃ 내지 90℃ 범위의 적절한 온도에서, THF와 같은 적절한 용매 내에서, 피리디늄 p-톨루엔설포네이트와 같은 산의 존재 하에, 식 (IXa)의 화합물을 3,4-다이하이드로-2H-피란과 반응시키는 것을 포함한다. 식 (XⅢa)의 중간체는 스틸 조건 하에서 트라이뷰틸(1-에톡시바이닐)주석과의 팔라듐 촉매 크로스-커플링에 의해 식 (XⅣa)의 중간체로 전환될 수 있다. 통상적인 반응 조건은 예를 들어 110℃에서와 같은 적절한 온도에서, 톨루엔과 같은 극성 비양성자성 용매 내에서, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 다이클로라이드와 같은 Pd 촉매의 존재 하에, 식 (XⅣa)의 화합물을 트라이뷰틸(1-에톡시바이닐)주석과 반응시키는 것을 포함한다. 이어서 중간체 (XⅣa)는 HCl로 처리함에 의해 탈보호되어 식 (XVa)의 중간체로 된다. 통상적인 반응 조건은 적절한 온도, 예를 들면 환류 가열에서 식 (XVa)의 화합물을 수용성 6N HCl과 반응시키는 것을 포함한다. 식 (XVa)의 중간체는 알킬 할라이드와의 알킬화에 의해 또는 적절한 보론산 또는 보로닉 에스터 (Ⅶ)와의 찬 램 반응(Chan Lam reaction)에 의해 최종적으로 식 (XIIa)의 중간체로 전환된다. 통상적인 알킬화 조건은 예를 들어, r.t.에서와 같은 적절한 온도에서, DMF와 같은 극성 비양성자성 용매 내에서, 탄산 칼륨과 같은 염기의 존재 하에 식 (XVa)의 화합물을 적절한 알킬 할라이드와 반응시키는 것을 포함한다. 통상적인 찬 램 반응 조건은 외기(open air) 하에, 예를 들면 r.t.에서와 같은 적절한 온도에서, DCM 및 DMF와 같은 극성 비양성자성 용매의 혼합물 내에서, 구리 (Ⅱ) 아세테이트 및 피리딘의 존재 하에, 식 (XVa)의 화합물을 페닐보론산과 같은 적절한 보론산 (Ⅶ)과 반응시키는 것을 포함한다.
실험 과정 6
반응식 6에 따라, 식 (Ⅳb)의 중간체(여기서 R2= Me, R1, R3= H)는 상업적으로 이용가능한 중간체 (XⅥ)(여기서 R1= H)로부터 제조될 수 있다.
반응식 6
Figure 112017027458389-pct00014
식 (XⅥ)의 중간체는 적절한 그리냐드 시약과의 반응에 의해 식 (XⅦ)의 화합물로 전환될 수 있다. 통상적인 반응 조건은 적절한 온도에서, 예를 들면 0℃에서, THF와 같은 극성 비양성자성 용매 내에서, 식 (XⅥ)의 화합물을 페닐마그네슘 브로마이드 또는 사이클로펜틸마그네슘 클로라이드와 같은 적절한 아릴마그네슘 할라이드 또는 알킬마그네슘 할라이드와 반응시키는 것을 포함한다. 식 (XⅥ)의 화합물(여기서 R1= H)은 특허 US2005/0191238 A1에 보고된 과정에 따라 제조될 수 있다. 이어서 식 (XⅦ)의 화합물은 스틸 크로스-커플링 조건 하에 트라이뷰틸(1-에톡시바이닐)주석과 반응하여 식 (XⅧ)의 중간체를 생성한다. 통상적인 반응 조건은 적절한 온도에서, 예를 들면 110℃에서, 톨루엔과 같은 극성 비양성자성 용매 내에서, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 다이클로라이드와 같은 Pd 촉매의 존재 하에, 식 (XⅦ)의 화합물을 트라이뷰틸(1-에톡시바이닐)주석과 반응시키는 것을 포함한다. 식 (XⅧ)의 화합물은 HCl로 가수분해되어 식 (XⅨ)의 케톤 중간체를 생성할 수 있다. 통상적인 반응 조건은 적절한 온도에서, 예를 들면 r.t.에서, 톨루엔과 같은 극성 비양성자성 용매 내에서, 식(XⅧ)의 화합물을 conc. HCl과 반응시키는 것을 포함한다. 이어서 식 (XⅨ)의 케톤 중간체는 TFA로 식 (XVb)의 중간체(여기서 R2= Me, R1= H)로 전환될 수 있다. 통상적인 반응 조건은 마이크로파(microwave, MW) 조사 하에 적절한 온도에서, 예를 들면 120℃에서, 식 (XⅨ)의 화합물을 TFA와 반응시키는 것을 포함한다. 이어서 식 (XVb)의 중간체(여기서 R2= Me, R1= H)는 알킬 할라이드와의 알킬화 반응, 또는 적절한 보로닉 산 또는 에스터 (Ⅶ)와의 찬 램 반응에 사용되어 중간체 (XIIb)(여기서 R2= Me, R1= H)를 생성한다. 통상적인 알킬화 조건은 적절한 온도에서, 예를 들면 r.t. 내지 50℃의 범위에서, DMF와 같은 극성 비양성자성 용매 내에서, 탄산 칼륨과 같은 염기의 존재 하에 식 (XVb)의 화합물을 적절한 알킬 할라이드와 반응시키는 것을 포함한다. 통상적인 찬 램 반응 조건은 외기 하에 적절한 온도에서, 예를 들면 r.t.에서, DCM 및 DMF와 같은 극성 비양성자성 용매의 혼합물 내에서, 구리 (Ⅱ) 아세테이트 및 피리딘의 존재 하에, 식 (XVb)의 화합물을 적절한 보로닉 산과 반응시키는 것을 포함한다. 최종적으로 식 (XIIb)의 중간체를 환원시켜 중간체 (Ⅳb)(여기서 R2= Me, R1, R3 = H)를 얻을 수 있다. 통상적인 반응 조건은 적절한 온도에서, 예를 들면 0℃ 내지 r.t.의 범위에서, THF 및 MeOH와 같은 극성 비양성자성 및 양성자성 용매의 혼합물 내에서, 식 (XIIb)의 화합물을 NaBH4와 같은 환원 시약과 반응시키는 것을 포함한다.
실험 과정 7
반응식 7에 따라, 식 (XIIb)의 중간체(여기서 R2= Me, R1=H)는 중간체 (XⅦ)로부터 대안적으로 제조될 수 있다.
반응식 7
Figure 112017027458389-pct00015
식 (XX)의 중간체는 황산 및 질산 내에서 식 (XⅦ)의 화합물의 탈보호에 의해 제조될 수 있다. 통상적인 반응 조건은 적절한 온도에서, 예를 들면 r.t.에서, 식 (XⅦ)의 화합물을 conc. H2SO4 및 conc. HNO3와 반응시키는 것을 포함한다. 중간체 (XX)는 염기의 존재 하에서 알킬 할라이드로 식 (XXI)의 중간체로 전환될 수 있다. 통상적인 알킬화 조건은 저절한 온도에서, 예를 들면, r.t.에서, DMF와 같은 극성 비양성자성 용매 내에서, 탄산 칼륨과 같은 염기의 존재 하에, 식 (XX)의 화합물을 벤질 브로마이드와 같은 적절한 알킬 할라이드와 반응시키는 것을 포함한다. 이어서 상기 식 (XXI)의 중간체를 스틸 크로스-커플링 조건 하에서 트라이뷰틸(1-에톡시바이닐)주석과 반응시킨다. 통상적인 반응 조건은 적절한 온도에서, 예를 들면 110℃에서, 톨루엔과 같은 극성 비양성자성 용매 내에서, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 다이클로라이드와 같은 Pd 촉매의 존재 하에서, 식 (XXI)의 화합물을 트라이뷰틸(1-에톡시바이닐)주석과 반응시키는 것을 포함한다. 식 (XIb)의 중간체는 HCl로 식 (XIIb)의 케톤으로 가수분해된다. 통상적인 반응 조건은 적절한 온도에서, 예를 들면 r.t.에서, 톨루엔과 같은 극성 비양성자성 용매 내에서, 식 (XIb)의 화합물을 conc.HCl과 반응시키는 것을 포함한다.
실험 과정 8
반응식 8에 따라, 식 (Ⅳc)의 중간체(여기서 R1= R3= R4= H, 및 R2= Me)는 중간체 (Ⅸc)(여기서 R1= R4= H 및 Hal는 아이오딘임)로부터 제조될 수 있다.
반응식 8
Figure 112017027458389-pct00016
식 (Xc)의 화합물은 식 (Ⅸc)의 화합물을 알킬 할라이드 [즉, R5(CH2)p-Hal]와의 알킬화 반응에서, 또는 적절한 보로닉 산 또는 에스터 (Ⅶ)와의 찬 램 반응에서 반응시켜 제조할 수 있다. 통상적인 알킬화 조건은 적절한 온도에서, 예를 들면 r.t.에서, DMF와 같은 극성 비양성자성 용매 내에서, 탄산 칼륨과 같은 염기의 존재 하에, 식 (Ⅸc)의 화합물을 벤질브로마이드와 같은 적절한 알킬 할라이드와 반응시키는 것을 포함한다. 통상적인 찬 램 반응 조건은 외기 하에, 적절한 온도에서, 예를 들면 r.t.에서, DCM 및 DMF와 같은 극성 비양성자성 용매의 혼합물 내에서, 구리 (Ⅱ) 아세테이트 및 피리딘의 존재 하에, 식 (Ⅸc)의 화합물을 페닐보론산과 같은 적절한 보로닉 산 또는 에스터(Ⅶ)와 반응시키는 것을 포함한다. 식 (Xc)의 화합물(여기서 R1= R4= H, R5= Me, P=0)은 Tetrahedron, 2004, 60, 12177-12189에 보고된 과정에 따라 제조될 수 있다. 식 (Ⅸc)의 화합물(여기서 R1= R4= H 및 Hal는 아이오딘)은 Bioorg. Med. Chem. 2012, 20, 3880-3886에 보고된 과정에 따라 제조될 수 있다. 이어서 식 (Xc)의 중간체를 스틸 크로스-커플링 조건 하에 트라이뷰틸(1-에톡시바이닐)주석과 반응시킨다. 통상적인 반응 조건은 적절한 온도에서, 예를 들면 110℃에서, 톨루엔과 같은 극성 비양성자성 용매 내에서, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 다이클로라이드와 같은 Pd 촉매의 존재 하에, 식 (Xc)의 화합물을 트라이뷰틱(1-에톡시바이닐)주석과 반응시키는 것을 포함한다. 식 (XIc)의 중간체는 HCl로 식 (XIIc)의 케톤으로 가수분해 된다. 통상적인 반응 조건은 적절한 온도에서, 예를 들면 r.t.에서, 톨루엔과 같은 극성 비양성자성 용매 내에서, 식 (XIc)의 화합물을 conc.HCl과 반응시키는 것을 포함한다. 최종적으로, 식 (XIIc)의 중간체는 알코올 (Ⅳc)(여기서 R1= R3= R4= H, 및 R2= Me)로 전환될 수 있다. 통상적인 환원 조건은 적절한 온도에서, 예를 들면 r.t.에서, THF 및 MeOH와 같은 극성 비양성자성 및 양성자성 용매의 혼합물 내에서, 식 (XIIc)의 화합물을 NaBH4와 같은 환원 시약과 반응시키는 것을 포함한다. 식 (XIIc)의 화합물의 환원으로부터 수득된 조물질(crude)은, 85℃에서와 같은 적절한 온도에서, CH3CN와 같은 극성 비양성자성 용매 내에서, CuCl2와 같은 적절한 옥시던트(oxidant, 산화제)로, 또는 환류 가열과 같은 적절한 온도에서, 수용성 NaOH 내에서 소듐 3-나이트로벤젠설포네이트로 부분적으로 산화시킬 수 있다.
실험 과정 9
반응식 9에 따라, 식 (Ⅳd)의 중간체(여기서 R1, R2, R3, R4= H)는 중간체 (XXII)(여기서 R1= R4= H)로부터 제조될 수 있다.
반응식 9
Figure 112017027458389-pct00017
식 (XXⅢ)의 중간체는 식 (XXII)의 화합물의 알킬화 반응에서의 반응에 의해 제조될 수 있다. 통상적인 알킬화 조건은 적절한 온도에서, 예를 들면, r.t.에서, DMF와 같은 극성 비양성자성 용매 내에서, 탄산 칼륨과 같은 염기의 존재 하에, 식 (XXII)의 화합물을 벤질 브로마이드와 같은 적절한 알킬 할라이드와 반응시키는 것을 포함한다. 식 (XXII)의 화합물은 특허 US2009/111821 A1, 2009에 보고된 과정에 따라 제조될 수 있다. 식 (Ⅳd)의 중간체는 식 (XXⅢ)의 화합물의 환원 그리고 이어서 수득된 조물질의 산화에 의해 제조될 수 있다. 통상적인 환원 조건은 적절한 온도에서, 예를 들면 r.t.에서, THF 및 MeOH와 같은 극성 비양성자성 및 양성자성 용매의 혼합물 내에서, CaCl2의 존재 하에, 식 (XXⅢ)의 화합물을 NaBH4와 같은 환원 시약과 반응시키는 것을 포함한다. 통상적인 산화 조건은 85℃에서와 같은 적절한 온도에서, CH3CN과 같은 극성 비양성자성 용매 내에서, 식 (XXⅢ)의 화합물의 환원으로부터 수득된 조물질을 CuCl2와 같은 산화 시스템(oxidation system)과 반응시키는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 키나아제 활성, 특히 PI3-키나아제 활성의 억제제이다. 일반적으로 말해서, PI3K 억제제인 화합물은 PI3K 효소 메커니즘과 관련된 다수 질병의 치료에 유용할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물에 의해서 치료될 수 있는 질병은, 다음으로부터 선택되는 호흡기 질환: 특발성 만성기침, 기침 이형성 천식, 흉부 종양 또는 폐암과 관련된 기침, 바이러스성 또는 바이러스 감염 후(post-viral) 기침, 상기도기침증후군(UACS), 또는 후비루 기침, 또는 위-식도 역류질환과 관련된 기침(산성 및 비산성 역류 둘 다인), 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 간질성 폐질환 (예: 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)), 울혈성 심부전, 사르코이드증, 감염 (예: 백일해); 바이러스성 감염 (바이러스성 기도 감염 및 호흡기 질환의 바이러스성 악화 포함); 아스페르길루스증 및 리슈만편모충증을 포함하는 비바이러스성 호흡기 감염; 알레르기성 비염 및 아토피 피부염을 포함하는 알레르기성 질환; 류마티스 관절염 및 다발성 경화증을 포함하는 자가면역질환; 염증성 장질환을 포함하는 염증 질환; 혈전증 및 죽상동맥경화증을 포함하는 심장혈관계 질환; 혈액암; 퇴행성신경질환; 췌장염; 다기관 부전증; 신장질환; 혈소판응집; 암; 정자 운동성; 이식거부반응; 이식편거부반응; 폐손상; 및 류마티스 관절염 또는 골관절염 관련 통증, 요통, 일반적인 염증성 통증, 대상포진후신경통, 당뇨병성 신경병증, 염증성 신경병증성 통증(외상), 삼차신경통 및 중추성 통증을 포함하는 통증을 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물에 의해서 치료될 수 있는 질병은, 특발성 만성기침, 기침 이형성 천식, 흉부 종양 또는 폐암과 관련된 기침, 바이러스성 또는 바이러스 감염 후(post-viral) 기침, 상기도기침증후군(UACS), 후비루 기침, 위-식도 역류질환과 관련된 기침(산성 및 비산성 역류 둘 다인), 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 간질성 폐질환 (예: 특발성 폐섬유증(IPF))로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
추가의 구현예에서, 상기 질병은 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 특발성 폐섬유증(IPF), 기침 및 만성 기침의 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 치료 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 식 (I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 안전하고 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서 내에서 사용된 바와 같이, 식 (I)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 다른 약제학적 활성제제(pharmaceutically-active agent)와 관련하여 "안전하고 유효한 양(safe and effective amount)"은 상기 환자의 증상을 치료하는데 충분한, 그러나 심각한 부작용을 피할 정도로 충분히 낮은 화합물의 양을 의미하고, 이것은 그럼에도 숙련된 기술자에 의해서 통상적으로 결정될 수 있다. 식 (I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염은 1회 또는 투여요법(dosing regimen)에 따라서 투여될 수 있고, 여기서 여러 도즈(dose)는 정해진 기간 동안 시간의 간격을 달리하여 투여된다. 일반적인 1일 복용량(daily dosages)은 선택된 특정 투여경로에 따라 달라질 수 있다.
본 발명은 또한, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A.에서 기재된, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합하여, 식 (I)의 화합물의 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물 및 이들의 약제학적 조성물의 투여는, 환자의 요구에 따라, 예를 들면 경구, 비강, 비경구(피하, 정맥, 근육내, 흉골내(intrasternally) 및 주입(infusion)), 흡입, 직장, 질내, 국소(topically), 국부(locally), 경피, 및 안구(ocular) 투여에 의해 수행될 수 있다.
다양한 고체 경구 제형(dosage form)이 본 발명의 화합물의 투여를 위해 사용될 수 있고, 정제, 젤라틴캡슐(gelcaps), 캡슐, 당의정(caplets), 과립, 로젠지(lozenges), 및 벌크(bulk) 분말과 같은 고체 형태를 포함한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다양한 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제(예를 들면, 수크로오스, 만니톨, 락토오스, 전분) 및 현탁제, 용해제(solubilizers), 완충제, 결합제(binders), 붕괴제(disintegrants), 보존제(preservatives), 착색제(colorants), 풍미제(flavorants), 윤활제 등을 포함하는 알려진 부형제(excipient)와 조합하여 투여할 수 있다. 서방성(time release) 캡슐, 정제 및 젤은 본 발명의 화합물을 투여함에 있어 또한 유리하다.
수용성 및 비수용성 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르제(elixirs)를 포함하는 다양한 액체 경구 제형을 본 발명의 화합물을 투여하는데 또한 사용할 수 있다. 상기 제형은 또한 본 발명의 화합물의 유화제 및/또는 현탁제뿐만 아니라 물과 같이 알려진 적절한 불활성 희석제 및 보존제, 습윤제, 감미제(sweeteners), 풍미제와 같은 알려진 적절한 부형제를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은, 예를 들면 등장성(isotonic) 멸균(sterile) 용액의 형태로 정맥 주사할 수 있다. 또한, 다른 조제(preparation)도 가능하다.
본 발명의 화합물의 직장투여용 좌약은 상기 화합물을 코코아 버터, 살리실산염(salicylates) 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 부형제와 혼합시켜서 제조할 수 있다.
질내(vaginal) 투여용 제제는, 유효 성분에 더하여, 또한 공지된 상기 적절한 담체를 함유하는, 크림, 젤, 페이스트, 폼(foam) 또는 비말(spray formula)의 형태일 수 있다.
국소투여를 위한 약제학적 조성물은 피부, 눈, 귀 또는 코로의 투여에 적절한 크림, 연고, 도찰제(liniments), 로션, 에멀젼, 현탁액, 젤, 용액, 페이스트, 분말, 스프레이 및 점적제(drops)의 형태일 수 있다. 국소투여는 또한 경피 패치와 같은 수단을 통한 경피 투여를 포함할 수 있다.
호흡기도 질환의 치료를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 흡입에 의해 투여된다.
흡입성(inhalable) 조제는 흡입성 분말, 분사제-함유 정량(metering) 에어로졸 또는 분사제 없는 흡입성 제제를 포함한다.
건조 분말로서 투여하기 위해, 당업계에 알려진 단일(single)- 또는 다중(multi)-도즈 흡입기를 사용할 수 있다. 이 경우, 상기 분말은 젤라틴, 플라스틱 또는 기타 캡슐, 카트리지 또는 블리스터 팩(blister pack) 또는 저장소(reservoir) 내에 충진될 수 있다.
본 발명의 화합물에 대해 일반적으로 비독성이고 화학적으로 불활성인 희석제 또는 담체, 예를 들면 락토오스 또는 호흡성 분율(respirable fraction)을 향상시키는 데 적합한 임의의 다른 첨가제가 본 발명의 분말화된 화합물에 첨가될 수 있다.
하이드로플루오로알케인과 같은 분사제 가스를 함유하는 흡입 에어로졸은 용액 또는 분산된 형태로 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다. 분사제-유도(driven) 제제는 또한 공용매(co-solvents), 안정화제 및 선택적으로 다른 부형제와 같은 기타 성분을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 분사제 없는 흡입성 제제는, 용액 또는 수용성, 알코올 또는 수성 알코올(hydroalcoholic) 매질 내 현탁액의 형태일 수 있으며, 이들은 당업계에 알려진 제트 또는 초음파 분무기(nebulizer)에 의해 또는 Respimat®와 같은 연무(soft-mist) 분무기에 의해 전달될 수 있다.
본 발명의 화합물은 활성화제(active agent) 단독 또는, 호흡기 질병의 치료에 현재 사용되고 있는 것들, 예를 들면, 베타2-효능제(agonist), 항무스카린제, 코르티코스테로이드, 미토겐-활성 키나아제(P38 MAP 키나아제) 억제제, 인간 호중구 엘라스타제(HNE) 억제제, 포스포다이에스테라제 4(PDE4) 억제제, 류코트리엔 조절제, 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs) 및 점액 조절제(mucus regulator)를 포함하는 다른 약제학적 유효 성분과 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 복용량(dosage)은 치료될 특정 질환, 증상의 중증도(severity), 투여 경로, 복용량 간격의 빈도, 활용되는 특정 화합물, 효능, 독성학적 프로파일 및 화합물의 약물동역학적(pharmacokinetic) 프로파일을 포함하는 다양한 인자에 의존한다.
유리하게는, 식 (I)의 화합물은, 예를 들면, 0.001 내지 1000 mg/일 사이, 바람직하게는 0.1 내지 500 mg/일 사이에 포함되는 복용량으로 투여될 수 있다.
식 (I)의 화합물이 흡입 경로에 의해 투여될 때, 이들은 0.001 내지 500 mg/일 사이, 바람직하게는 0.1 내지 200 mg/일 사이에 포함되는 복용량에서 바람직하게 주어진다.
하기의 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않고 설명한다.
중간체 및 실시예의 제조
화합물의 화학명은 CHEMAXON 6.0.4 tool로 생성되었고 워크업(workup)에서 사용된 일반적인 무기 염의 용액은 수용성 용액이다.
약어:
Figure 112017027458389-pct00018
Figure 112017027458389-pct00019
일반적인 실험 상세
NMR 특성평가(characterization):
양성자 자기공명(1H NMR) 스펙트럼은, 25℃에서 Agilent VNMRS-500, Agilent VNMRS-400 및 Bruker Avance 400 상에서, 중수소화(deuterated) 용매 (DMSO-d 6 , CDCl3)를 사용하여 수집되었다.
화학적 이동(chemical shift)은 테트라메틸실레인 (δ단위)의 낮은장(downfield)에서 백만분의 일(parts per million, ppm)로 표현되었다. 다중도(multiplicity)는 다음과 같이 나타내었다: (s) singlet, (d) doublet, (dd) double doublet, (ddd) triple doublet, (t) triplet, (dt) double triplet, (q) quartet, (m) multiplet, (br s) broad signal. 커플링 상수 J는 헤르츠 (Hz) 단위로 표현되었다.
LC/UV/MS 분석 방법
LCMS는 다음의 조건하에 기록될 수 있다: 다이오드 어레이 검출기 DAD 크로마토그래피 추적, 질량 크로마토그램 및 질량 스펙트럼은, 양전하 및/또는 음전하 분무 ES 이온화 모드로 작동하는 Waters SQD 단일 사중극자(single quadrupole) 질량 분석기 또는 Micromass ZQTM가 연결된 UPLC/PDA/MS AcquityTM 시스템 상에서 얻을 수 있고/또는 Fractionlynx 시스템을 양전하 및/또는 음전하 ES 이온화 모드로 작동하는 ZQTM 단일 사중극자와 연결된 분석 모드에서 사용하였다.
사용된 정도관리(Quality Control) 방법은 두 가지로, 한 가지는 낮은 pH 조건하에서 수행되었고, 다른 한 가지는 높은 pH 조건하에서 수행되었다:
방법 A, 낮은 pH 조건: 컬럼: Acquity CSH C18, 1.7 ㎛, 2.1 x 50 mm, 컬럼 온도 40℃; 이동상 용매 A는 milliQ 물 + 0.1% HCOOH, 이동상 용매 B는 MeCN + 0.1% HCOOH. 유속 1 ml/분. 기울기 표 t= 0 분 97% A - 3% B, t= 1.5 분 0.1% A - 99.9% B, t= 1.9 분 0.1% A - 99.9% B 및 t= 2 분 97% A - 3% B. UV 검출 범위 210 - 350 nm 및 ES+/ES- 범위 100 - 1000 amu.
방법 B, 낮은 pH 조건: 컬럼: Acquity UPLC BEH C18, 1.7 ㎛, 50 mm x 2.1 mm, 컬럼 온도 40℃; 이동상 용매 A는 milliQ 물 + 0.1% HCOOH, 이동상 용매 B는 MeCN + 0.1% HCOOH. 유속 1 ml/분. 기울기 표 t= 0 분 97% A - 3% B, t= 1.5 분 0.1% A - 99.9% B, t= 1.9 분 0.1% A - 99.9% B 및 t= 2 분 97% A - 3% B. UV 검출 범위 210 - 350 nm 및 ES+/ES- 범위 100 - 1000 amu.
마이크로파 조사하에 수행된 본 실험은 Biotage Initiator 2.0 시스템을 사용하여 수행되었다.
플래시 크로마토그래피 정제는 Biotage Isolera 또는 Biotage SP1 플래시 크로마토그래피 시스템을 사용하여 수행하였고 두 장비 모두는 Biotage KP-SIL 카트리지 및 Biotage KP-NH 카트리지로 작동되며, 또는 Isolute 플래시 실리카겔 미리 충전된(pre-packed) 카트리지, 또는 Varian Bond Elut 미리 충전된 카트리지를 사용하여 수동으로 수행되었다.
역상 플래시 크로마토그래피는 미리 충전된 Biotage C18 SNAP 카트리지 또는 Varian Bond Elut C18 카트리지 상에서 수행되었다.
SPE-SCX 카트리지는 Varian에서 공급하는 이온교환 고체상 추출 컬럼이다.
다음의 실시예들에서 제시되는 많은 화합물은 입체화학적으로 순수한 출발물질, 예를 들어 95% ee로부터 제조되었다.
식염수(Brine)는 달리 명시되지 않는 한, NaCl 포화수용액을 나타낸다.
출발물질의 제조과정이 기재되어 있지 않은 경우, 이들은 알려져 있고, 상업적으로 이용 가능하거나, 또는 표준 절차를 사용하여 쉽게 얻을 수 있는 것들이다.
실시예에서 화합물의 입체화학은, 표시되어 있는 경우, 출발물질의 분할된 입체중심(stereogenic center)에서의 절대배열이 뒤이은 어떠한 반응 조건을 통하여서도 유지된다는 가정에서 부여되었다.
이어지는 방법에서, 각각의 출발 물질 이후, 화합물에 대한 참조 번호가 어떤 때에는 제공될 것이다. 이는 단지 숙련된 화학자에게의 도움을 위해 제공된 것이다. 상기 출발 물질은 반드시 언급된 배치(batch)로부터 제조될 필요는 없다.
참조가 "마찬가지의(similar)" 또는 "유사한(analogous)" 과정을 이용하는 것으로 되어있을 경우, 당업계의 숙련자에게 이해될 바와 같이, 상기 과정은 예를 들어 반응 온도, 시약/용매량, 반응 시간, 워크업(work-up) 조건 또는 크로마토그래피 정제 조건에 대하여 약간의 변형을 포함할 수 있을 것이다.
중간체 A1: 2- 벤질 -5- 브로모 -6-페닐-2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00020
DMF (20 mL) 내 5-브로모-6-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 (1.0 g, 3.98 mmol)의 용액에 탄산 칼륨 (0.661 g, 4.78 mmol) 이어서 벤질 브로마이드 (0.569 mL, 4.78 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 r.t.에서 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 물로 세척하고 이어서 식염수로 몇 차례 세척하였다. 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 조물질을 실리카겔 Biotage SNAP 카트리지 (사이클로헥세인 내지 사이클로헥세인 : EtOAc = 80 : 20) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 노란색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(1.212 g, 3.55 mmol, 89% 수율). MS/ESI+ 341.1 - 343. 1 [MH]+, Rt = 1.19 분 (방법 A).
중간체 A2: 5- 브로모 -2- 메틸 -6-페닐-2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00021
DMF (20 mL) 내 5-브로모-6-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 (0.500 g, 1.99 mmol) 및 N,N-다이메틸폼아마이드 다이메틸 아세탈 (0.397 mL, 2.978 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 물로 세척하고 이어서 식염수로 몇 차례 세척하였다. 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 조물질을 실리카겔 Biotage 카트리지 (사이클로헥세인 : EtOAc = 90 : 10 내지 50 : 50) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.279 g, 1.05 mmol, 53% 수율). MS/ESI+ 265.0 - 267.0 [MH]+, Rt = 0.92 분 (방법 A).
중간체 A3: 5- 브로모 -6-페닐-2-(프로판-2-일)-2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00022
DMF (12 mL) 내 5-브로모-6-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 (0.700 g, 2.788 mmol)의 용액에 탄산 칼륨 (0.462 g, 3.345 mmol) 이어서 2-브로모프로페인 (0.314 mL, 3.345 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하고, 수용상을 EtOAc로 추출하고, 결합된 유기층은 식염수로 몇 차례 세척하였다. 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 조물질을 실리카겔 Biotage 카트리지 (사이클로헥세인 내지 사이클로헥세인 : EtOAc = 85 : 15) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 연한 노란색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.630 g, 2.149 mmol, 77% 수율). MS/ESI+ 293.1 - 295.1 [MH]+, Rt = 1.11 분 (방법 A).
중간체 A4: 5- 브로모 -2-(옥산-2-일)-6-페닐-2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00023
THF (12 mL) 내 5-브로모-6-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 (2.572 g, 10.24 mmol), 3,4-다이하이드로-2H-피란 (15 mL, 164.4 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (0.489 g, 1.945 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 환류 가열하였다. 추가의 3,4-다이하이드로-2H-피란 (7.5 mL, 82.2 mmol)을 첨가하고 반응물을 밤새 환류 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 취하고, 수용성 2N 수소화나트륨으로 세척하였다. 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조물질을 Biotage 실리카겔 카트리지 (사이클로헥세인: EtOAc = 90 : 10 내지 60 : 40) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 노란색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(3.4 g, 10.15 mmol, 99% 수율). MS/ESI+ 335.1 - 337.1 [MH]+, Rt = 1.08 분 (방법 A).
중간체 B1: 2- 벤질 -5- 아이오도 -2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00024
DMF (5 mL) 내 5-아이오도-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 (Bioorg. Med. Chem. 2012, 20, 3880-3886에 보고된 과정에 따라 제조됨) (0.500 g)의 용액에 탄산 칼륨 (0.375 g, 2.71 mmol) 이어서 벤질 브로마이드 (0.323 mL, 2.71 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 18시간 동안 r.t.에서 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 물로 세척하고 이어서 식염수로 몇 차례 세척하였다. 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에 제거하였다. 조물질을 실리카겔 Biotage 카트리지 (사이클로헥세인 내지 사이클로헥세인 : EtOAc = 80 : 20) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.504 g, 1.61 mmol). MS/ESI+ 312.8 [MH]+, Rt = 0.97 분 (방법 A).
중간체 B2: 5- 아이오도 -2-페닐-2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00025
DCM (24 mL) 및 DMF (8 mL) 내 5-아이오도-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 (Bioorg. Med. Chem. 2012, 20, 3880-3886에 보고된 과정에 따라 제조됨) (0.500 g)의 용액에, 구리 (Ⅱ) 아세테이트 (0.822 g, 4.52 mmol), 페닐보론산 (0.331 g, 2.71 mmol), 피리딘 (366 ㎕, 4.52 mmol) 및 활성화된 4 Å 분자체(molecular sieves) (1.200 g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 24시간 동안 외기 하에, r.t.에서 교반하였다. 추가의 페닐보론산 (0.331 g, 2.71 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가 4시간 동안 교반하였다. 진한 암모니아수(Concentrated NH4OHaq.)를 첨가하고 휘발물질을 감압 하에 제거하여 불용성 물질을 여과 제거하고; 조물질을 실리카겔 Biotage 카트리지 (사이클로헥세인 : EtOAc = 90 : 10 내지 20: 80) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.513 g)을 얻었다. MS/ESI+ 298.8 [MH]+, Rt = 0.88 분 (방법 A).
중간체 C1: 2- tert - 뷰틸 -5- 클로로 -4-페닐-2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00026
0℃에서 냉각시킨 THF (35 mL) 내 2-tert-뷰틸-4,5-다이클로로-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 (특허 US2005/0191238 A1에 보고된 과정에 따라 제조됨) (2.00 g, 9.05 mmol)의 용액에 2M 용액의 THF 내 PhMgCl (5.65 mL, 11.3 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 추가의 THF 내 2M PhMgCl (5.65 mL, 11.3 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응물을 수용성 6M HCl (5 mL)의 적가(drop-wise addition)에 의해 0℃에서 켄치(quench)하였다. 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 유기상을 물 및 식염수로 세척하고 이어서 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 조물질을 Biotage 실리카겔 카트리지 (사이클로헥세인 내지 사이클로헥세인 : EtOAc = 95 : 5) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 연한 노란색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(1.190 g, 4.53 mmol, 50% 수율). MS/ESI+ 263.2 [MH]+, Rt = 1.25 분 (방법 A).
중간체 C2: 2- tert - 뷰틸 -5- 클로로 -4- 사이클로펜틸 -2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00027
2-tert-뷰틸-4,5-다이클로로-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 (특허 US2005/0191238 A1에 보고된 과정에 따라 제조됨) (2.00 g, 9.05 mmol) 및 다이에틸 에터 내 2.0 M 사이클로펜틸마그네슘 클로라이드 (5.65 mL, 11.3 mmol)로부터 출발하고 30분 동안 교반하여 중간체 C1과 유사하게 제조하고, Biotage 실리카겔 카트리지 (사이클로헥세인 내지 사이클로헥세인 : EtOAc = 95 : 5) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 연한 노란색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(1.278 g, 5.03 mmol, 56 % 수율). MS/ESI+ 255.2 [MH]+, Rt = 1.52 분 (방법 A).
중간체 C3: 5- 클로로 -4- 사이클로펜틸 -2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00028
30℃ 아래로 온도를 유지하면서 2-tert-뷰틸-5-클로로-4-사이클로펜틸-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 C2 (1.126 g, 4.43 mmol)를 conc. H2SO4 (22.2 mL) 내에 용해시키고 conc. HNO3 (7.4 mL)를 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 r.t.에서 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 얼음물 (20 ml) 내에 붓고, 그 결과 침전된 결정들을 여과에 의해 수거하고 물로 세척하고 감압 하에 건조시켜 표제 화합물을 얻었다(0.632 g, 3.19 mmol, 72% 수율). MS/ESI+ 199.1 [MH]+, Rt = 0.93 분 (방법 A).
중간체 C4: 2- 벤질 -5- 클로로 -4- 사이클로펜틸 -2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00029
DMF (12 mL) 내 5-클로로-4-사이클로펜틸-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 C3 (0.350 g, 1.76 mmol)의 용액에 탄산 칼륨 (0.293 g, 2.12 mmol) 이어서 벤질 브로마이드 (0.252 mL, 2.12 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 r.t.에서 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하고, 유기상을 몇 차례 식염수로 세척하고 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 조물질을 Biotage 실리카겔 카트리지 (사이클로헥세인 내지 사이클로헥세인 : EtOAc = 80 : 20) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.389 g, 1.35 mmol, 77% 수율). MS/ESI+ 289.2 [MH]+, Rt = 1.39 분 (방법 A).
중간체 D1: 2- 벤질 -5-(1- 에톡시에텐일 )-6-페닐-2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00030
톨루엔 (15 mL) 내 2-벤질-5-브로모-6-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 A1 (1.212 g, 3.55 mmol)의 용액에 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 다이클로라이드 (0.125 g, 0.17 mmol) 이어서 트라이뷰틸(1-에톡시바이닐)주석 (1.3 mL, 3.9 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류 가열하였다. 상기 혼합물을 r.t.로 냉각시키고 이어서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액(filtrate)을 증발건조시키고, 조물질을 실리카겔 Biotage 카트리지 (사이클로헥세인 내지 사이클로헥세인 : EtOAc = 60 : 40) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(1.17 g, 3.52 mmol, 99% 수율). MS/ESI+ 333.2 [MH]+, Rt = 1.28 분 (방법 A).
중간체 D2: 5-(1- 에톡시에텐일 )-2- 메틸 -6-페닐-2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00031
5-브로모-2-메틸-6-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 A2 (0.279 g, 1.05 mmol)로부터 출발하여 중간체 D1과 유사하게 제조하고, 실리카겔 Biotage 카트리지 (사이클로헥세인 : EtOAc = 93 : 7 내지 40 : 60) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.264 g, 1.03 mmol, 98% 수율). MS/ESI+ 257.2 [MH]+, Rt = 1.01 분 (방법 A).
중간체 D3: 5-(1- 에톡시에텐일 )-6-페닐-2-(프로판-2-일)-2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00032
5-브로모-6-페닐-2-(프로판-2-일)-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 A3 (0.625 g, 2.132 mmol)으로부터 출발하여 중간체 D1과 유사하게 제조하고, 실리카겔 Biotage 카트리지 (사이클로헥세인 내지 사이클로헥세인 : EtOAc = 80 : 20) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고; 수득된 생성물을 EtOAc 내에 용해시키고, 15분 동안 수용성 sat. KF와 함께 격렬히 교반하였다. 상(phase)을 분리하고 유기층을 증발건조시켜 연한 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.555 g, 1.952 mmol, 91% 수율). MS/ESI+ 285.2 [MH]+, Rt = 1.20 분 (방법 A).
중간체 D4: 5-(1- 에톡시에텐일 )-2-(옥산-2-일)-6-페닐-2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00033
5-브로모-2-(옥산-2-일)-6-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 A4 (3.4 g, 10.15 mmol)으로부터 출발하여 중간체 D1과 유사하게 제조하고, 실리카겔 Biotage 카트리지 (사이클로헥세인 : EtOAc = 93 : 7 내지 40 : 60) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(3.308 g, 10.15 mmol, 정량적 수율). MS/ESI+ 327.3 [MH]+, Rt = 1.16 분 (방법 A).
중간체 D5: 2- 벤질 -5-(1- 에톡시에텐일 )-2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00034
2-벤질-5-아이오도-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 B1 (0.504 g, 1.61 mmol)으로부터 출발하여 중간체 D1과 유사하게 제조하고, 실리카겔 Biotage 카트리지 (사이클로헥세인 : EtOAc = 93 : 7 내지 40 : 60) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.372 g, 1.45 mmol, 90% 수율). MS/ESI+ 257.0 [MH]+, Rt = 1.04 분 (방법 A).
중간체 D6: 5-(1- 에톡시에텐일 )-2-페닐-2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00035
5-아이오도-2-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 B2 (0.513 g)로부터 출발하여 중간체 D1과 유사하게 제조하고, 실리카겔 Biotage 카트리지 (사이클로헥세인 : EtOAc = 93 : 7 내지 40 : 60) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.374 g, 1.55 mmol). MS/ESI+ 243.0 [MH]+, Rt = 0.98 분 (방법 A).
중간체 D7: 5-(1- 에톡시에텐일 )-2- 메틸 -2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00036
5-아이오도-2-메틸-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 (Tetrahedron, 2004, 60, 12177-12189에 보고된 과정에 따라 제조됨) (0.904 g)으로부터 출발하여 중간체 D1과 유사하게 제조하고, 실리카겔 Biotage 카트리지 (사이클로헥세인 : EtOAc = 93 : 7 내지 = 40 : 60) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.659 g, 3.66 mmol). MS/ESI+ 181.1 [MH]+, Rt = 0.73 분 (방법 A).
중간체 D8: 2- tert - 뷰틸 -5-(1- 에톡시에텐일 )-4-페닐-2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00037
톨루엔 (20 mL) 내 2-tert-뷰틸-5-클로로-4-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 C1 (1.190 g, 4.53 mmol)의 탈기된 용액에 PdCl2(PPh3)2 (0.159 g, 0.226 mmol) 이어서 트라이뷰틸(1-에톡시바이닐)주석 (1.683 mL, 4.98 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 상기 혼합물을 r.t.로 냉각시키고 이어서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 증발건조시키고 조물질을 실리카겔 Biotage 카트리지 (사이클로헥세인 내지 사이클로헥세인 : EtOAc = 95 : 5) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 연한 노란색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(1.074 g, 3.60 mmol, 79% 수율). MS/ESI+ 299.3 [MH]+, Rt = 1.29 분 (방법 A).
중간체 D9: 2- 벤질 -4- 사이클로펜틸 -5-(1- 에톡시에텐일 )-2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00038
2-벤질-5-클로로-4-사이클로펜틸-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 C4 (0.389 g, 1.35mmol)로부터 출발하여 중간체 D8과 유사하게 제조하고, 실리카겔 Biotage 카트리지 (사이클로헥세인 내지 사이클로헥세인 : EtOAc = 90 : 10) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 연한 노란색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(0.410 g, 1.26 mmol, 94% 수율). MS/ESI+ 325.3 [MH]+, Rt = 1.42 분 (방법 A).
중간체 E1: 5-아세틸-2- 벤질 -6-페닐-2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00039
톨루엔 (15 mL) 내 2-벤질-5-(1-에톡시에텐일)-6-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 D1 (1.17 g, 3.52 mmol)의 용액에, 수용성 37% HCl (0.75 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 12시간 동안 r.t.에서 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 표제 화합물을 얻었다(1.066 g, 3.5 mmol, 99% 수율). MS/ESI+ 305.2 [MH]+, Rt = 1.07 분 (방법 A).
중간체 E2: 5-아세틸-2- 메틸 -6-페닐-2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00040
5-(1-에톡시에텐일)-2-메틸-6-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 D2 (0.264 g, 1.03 mmol)로부터 출발하여 중간체 E1과 유사하게 제조하고, 실리카겔 Biotage 카트리지 (사이클로헥세인 : EtOAc = 90 : 10 내지 20 : 80) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.204 g, 0.894 mmol, 87% 수율). MS/ESI+ 229.1 [MH]+, Rt = 0.78 분 (방법 A).
중간체 E3: 5-아세틸-6-페닐-2-(프로판-2-일)-2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00041
5-(1-에톡시에텐일)-6-페닐-2-(프로판-2-일)-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 D3 (0.515 g, 1.811 mmol)으로부터 출발하고 2시간 동안 교반하여 중간체 E1과 유사하게 제조하여서, 베이지색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.442 g, 1.724 mmol, 95% 수율). MS/ESI+ 257.2 [MH]+, Rt = 0.98 분 (방법 A).
중간체 E4: 5-아세틸-6-페닐-2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00042
수용성 6N HCl (30 mL) 내 5-(1-에톡시에텐일)-2-(옥산-2-일)-6-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 D4 (3.308 g, 10.15 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류 가열하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 조물질을 실리카겔 Biotage 카트리지 (사이클로헥세인 : EtOAc = 90 : 10 내지 = 20 : 80) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 오렌지색 고체를 얻고, 이를 2-프로판올로부터 재결정화하여 연한 노란색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(1.486 g, 6.9 mmol, 68% 수율). 모액(mother liquor)을 회수하여 표제 화합물의 두 번째 분획을 얻고 이것을 임의의 추가 정제없이 사용하였다(0.771 g). MS/ESI+ 215.1 [MH]+, Rt = 0.67 분 (방법 A).
중간체 E5: 5-아세틸-2-( 사이클로프로필메틸 )-6-페닐-2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00043
DMF (6 mL) 내 5-아세틸-6-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 E4 (0.300 g)의 용액에 탄산 칼륨 (0.232 g, 1.68 mmol) 이어서 (브로모메틸)사이클로프로페인 (0.163 mL, 1.68 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 r.t.에서 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하고 이어서 몇 차례 식염수로 세척하였다. 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에 제거하였다. 조물질을 실리카겔 Biotage 카트리지 (사이클로헥세인 내지 사이클로헥세인 : EtOAc = 60 : 40) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 노란색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(0.212 g, 0.79 mmol). MS/ESI+ 269.2 [MH]+, Rt = 0.99 분 (방법 A).
중간체 E6: 5-아세틸-2,6- 다이페닐 -2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00044
DCM (12 mL) 및 DMF (4 mL) 내 5-아세틸-6-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 E4 (0.214 g)의 용액에, 구리 (Ⅱ) 아세테이트 (0.363 g, 2 mmol), 페닐보론산 (0.146 g, 1.2 mmol), 피리딘 (0.162 mL, 2 mmol) 및 활성화된 4 Å 분자체 (1.200 g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 24시간 동안 외기 하에 r.t.에서 교반하였다. 추가의 페닐보론산 (0.146 g, 1.2 mmol)을 첨가하고 추가로 4시간 동안 교반을 계속하였다. 진한 수용성 NH4OH를 첨가하고, 용매를 진공 하에 제거하고 불용성 물질을 여과제거하고; 조물질을 실리카겔 Biotage 카트리지 (사이클로헥세인 : EtOAc = 90 : 10 내지 = 20 : 80) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.290 g, 1 mmol). MS/ESI+ 291.1 [MH]+, Rt = 1.01 분 (방법 A).
중간체 E7: 5-아세틸-6-페닐-2-(피리딘-2- 일메틸 )-2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00045
DMF (3 mL) 내 5-아세틸-6-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 E4 (0.300 g)의 용액에 탄산 칼륨 (0.518 g, 4.2 mmol) 이어서 2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드 (0.709 g, 2.8 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 r.t.에서 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하고 이어서 몇 차례 식염수로 세척하였다. 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에 제거하였다. 조물질을 실리카겔 Biotage 카트리지 (사이클로헥세인 : EtOAc = 80 : 20 내지 100% EtOAc) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 노란색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(0.268 g, 0.878 mmol). MS/ESI+ 306.2 [MH]+, Rt = 0.77 분 (방법 A).
중간체 E8: 5-아세틸-2- 벤질 -2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00046
2-벤질-5-(1-에톡시에텐일)-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 D5 (0.372 g, 1.45 mmol)로부터 출발하고 중간체 E1과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 얻었다(0.288 g, 1.26 mmol, 87% 수율). MS/ESI+ 229.0 [MH]+, Rt = 0.81 분 (방법 A).
중간체 E9: 5-아세틸-2-페닐-2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00047
5-(1-에톡시에텐일)-2-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 D6 (0.374 g, 1.55 mmol)으로부터 출발하고 중간체 E1과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 얻었다(0.262 g, 1.22 mmol, 79% 수율). MS/ESI+ 214.9 [MH]+, Rt = 0.70 분 (방법 A).
중간체 E10: 5-아세틸-2- 메틸 -2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00048
5-(1-에톡시에텐일)-2-메틸-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 D7 (0.735 g, 4.08 mmol)으로부터 출발하여 중간체 E1과 유사하게 제조하고, 실리카겔 Biotage 카트리지 (사이클로헥세인 : EtOAc = 90 : 10 내지 = 20 : 80) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.544 g, 3.57 mmol, 88% 수율). MS/ESI+ 153.1 [MH]+, Rt = 0.42 분 (방법 A).
중간체 E11: 5-아세틸-2- tert - 뷰틸 -4-페닐-2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00049
2-tert-뷰틸-5-(1-에톡시에텐일)-4-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 D8 (1.074 g, 3.60 mmol)로부터 출발하고 2시간 동안 교반하여 중간체 E1과 유사하게 제조하여서, 연한 노란색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.847 g, 3.13 mmol, 87% 수율). MS/ESI+ 271.0 [MH]+, Rt = 1.10 분 (방법 A).
중간체 E12: 5-아세틸-4-페닐-2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00050
5-아세틸-2-tert-뷰틸-4-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 E11 (0.645 g, 2.386 mmol)을 TFA (16 mL) 내에 용해시키고, 생성된 혼합물을 밤새 환류 가열하고 이어서 8시간 동안 120℃에서 MW 조사 하에 가열하였다. 휘발물질을 진공 하에 제거하고 갈색 잔류물을 EtOAc로 분쇄(triturate)하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하여 연한 노란색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.275 g, 1.284 mmol, 54% 수율). MS/ESI+ 215.1 [MH]+, Rt = 0.65 분 (방법 A).
중간체 E13: 5-아세틸-2- 벤질 -4-페닐-2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00051
DMF (3 mL) 내 5-아세틸-4-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 E12 (0.092 g, 0.429 mmol)의 용액에 탄산 칼륨 (0.071 g, 0.515 mmol) 이어서 벤질 브로마이드 (0.061 mL, 0.515 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 4시간 동안 r.t.에서 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하고, 유기상을 몇 차례 식염수로 세척하고 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 조물질을 실리카겔 Biotage 카트리지 (사이클로헥세인 내지 사이클로헥세인 : EtOAc = 80 : 20) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.105 g, 0.345 mmol, 80% 수율). MS/ESI+ 305.2 [MH]+, Rt = 1.08 분 (방법 A).
중간체 E14: 5-아세틸-2- 메틸 -4-페닐-2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00052
DMF (3 mL) 내 5-아세틸-4-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 E12 (0.090 g, 0.42 mmol)의 용액에 탄산 칼륨 (0.069 g, 0.50 mmol) 이어서 아이오도메테인 (0.063 mL, 1.01 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 8시간 동안 r.t.에서 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하고, 유기상을 EtOAc로 추출하고 결합된 유기층을 몇 차례 식염수로 세척하고 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 조물질을 실리카겔 Biotage 카트리지 (사이클로헥세인 내지 사이클로헥세인: EtOAc = 65 : 35) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 연한 오렌지색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.075 g, 0.329 mmol, 78% 수율). MS/ESI+ 229.1 [MH]+, Rt = 0.75 분 (방법 A).
중간체 E15: 5-아세틸-2,4- 다이페닐 -2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00053
DCM (4.5 mL) 및 DMF (1.5 mL) 내 5-아세틸-4-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 E12 (0.092 g, 0.429 mmol)의 용액에, 구리 (Ⅱ) 아세테이트 (0.156 g, 0.859 mmol), 페닐보론산 (0.063 g, 0.515 mmol), 피리딘 (0.069 mL, 0.859 mmol) 및 활성화된 4 Å 분자체 (0.228 g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 24시간 동안 외기 하에 r.t.에서 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 수용성 진한 NH4OH를 첨가하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 증발건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 Biotage 카트리지 (사이클로헥세인 내지 사이클로헥세인 : EtOAc = 80 : 20) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 연한 노란색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.092 g, 0.317 mmol, 74% 수율). MS/ESI+ 291.2 [MH]+, Rt = 1.00 분 (방법 A).
중간체 E16: 5-아세틸-2-[2-( 모폴린 -4-일)에틸]-4-페닐-2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00054
DMF (7.5 mL) 내 5-아세틸-4-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 E12 (0.250 g, 1.17 mmol)의 용액에 탄산 칼륨 (0.388 g, 2.81 mmol) 이어서 4-(2-클로로에틸)모폴린 하이드로클로라이드 (0.260 g, 1.40 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 7시간 동안 r.t.에서 교반하고 이어서 밤새 50℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하고, 유기상을 몇 차례 식염수로 세척하고 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 조물질을 실리카겔 Biotage 카트리지 (DCM 내지 DCM : MeOH = 95 : 5) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 노란색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (0.380 g). MS/ESI+ 328.2 [MH]+, Rt = 0.40 분 (방법 A).
중간체 E17: 5-아세틸-4-페닐-2-(피리딘-3-일)-2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00055
DCM (9 mL) 및 DMF (3 mL) 내 5-아세틸-4-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 E12 (0.150 g, 0.7 mmol)의 용액에, 구리 (Ⅱ) 아세테이트 (0.254 g, 1.4 mmol), 3-피리딘일보론산 (0.103 g, 0.84 mmol), 피리딘 (0.11 mL, 1.4 mmol) 및 활성화된 4 Å 분자체 (0.250 g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 4일 동안 외기 하에 r.t.에서 교반하였다. 추가의 구리 (Ⅱ) 아세테이트 (0.150 g, 0.82 mmol)를 첨가하고, 반응물을 추가로 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 용액이 녹색에서 청색으로 바뀔 때까지 MeOH 내 7N NH3를 첨가하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과액을 증발건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 Biotage 카트리지 (사이클로헥세인 : EtOAc = 70 : 30 내지 40 : 60) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.141 g, 0.48 mmol, 57% 수율). MS/ESI+ 292.2 [MH]+, Rt = 0.77 분 (방법 A).
중간체 E18: 5-아세틸-2- 벤질 -4- 사이클로펜틸 -2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00056
2-벤질-4-사이클로펜틸-5-(1-에톡시에텐일)-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 D9 (0.410 g, 1.26 mmol)으로부터 출발하고 2시간 동안 교반하여 중간체 E1과 유사하게 제조하여서, 연한 노란색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.361 g, 1.219 mmol, 97% 수율). MS/ESI+ 297.2 [MH]+, Rt = 1.18 분 (방법 A).
중간체 F: 에틸 1- 벤질 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리다진 -4- 카복실레이트
Figure 112017027458389-pct00057
DMF (5 mL) 내 에틸 6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-4-카복실레이트 (특허 US2009/111821 A1, 2009에 보고된 과정에 따라 제조됨) (0.150 g, 0.89 mmol)의 용액에 탄산 칼륨 (0.149 g, 1.07 mmol) 이어서 벤질 브로마이드 (0.127 mL, 1.07 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 r.t.에서 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하고 이어서 몇 차례 식염수로 세척하였다. 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에 제거하였다. 조물질을 실리카겔 Biotage 카트리지 (사이클로헥세인 내지 사이클로헥세인 : EtOAc = 80 : 20) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.201 g, 0.778 mmol, 87% 수율). MS/ESI+ 259.1 [MH]+, Rt = 0.98 분 (방법 A).
중간체 G1: 2- 벤질 -5-(1-하이드록시에틸)-6-페닐-2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00058
THF (5 mL) 및 MeOH (5 mL) 내 5-아세틸-2-벤질-6-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 E1 (1.066 g, 3.50 mmol)의 용액에 NaBH4 (0.199 g, 5.25 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 2시간 동안 r.t.에서 교반하였다. 물을 첨가하고 상기 혼합물을 DCM으로 추출하고; 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 조물질을 CH3CN (30 mL) 내에 용해시키고, CuCl2 (0.961 g, 7.14 mmol)를 첨가하고 반응물을 밤새 환류시켰다. 이어서 혼합물을 얼음 내에 붓고 DCM으로 추출하고; 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 조물질을 실리카겔 Biotage SNAP 카트리지 (사이클로헥세인 : EtOAc = 1 : 1) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.525 g, 1.71 mmol, 49% 수율). MS/ESI+ 307.2 [MH]+, RT = 0.97 분 (방법 A).
중간체 G2: 5-(1-하이드록시에틸)-2- 메틸 -6-페닐-2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00059
THF (4 mL) 및 MeOH (1 mL) 내 5-아세틸-2-메틸-6-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 E2 (0.204 g, 0.894 mmol)로부터 출발하여 중간체 G1과 유사하게 제조하고, 실리카겔 Biotage SNAP 카트리지 (DCM 내지 DCM : MeOH = 98 : 2) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.105 g, 0.456 mmol, 51% 수율). MS/ESI+ 231.1 [MH]+, RT = 0.69 분 (방법 A).
중간체 G3: 5-(1-하이드록시에틸)-6-페닐-2-(프로판-2-일)-2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00060
THF (5 mL) 및 MeOH (1 mL) 내 5-아세틸-6-페닐-2-(프로판-2-일)-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 E3 (0.440 g, 1.718 mmol)으로부터 출발하여 중간체 G1과 유사하게 제조하고, Biotage silica NH 카트리지 (사이클로헥세인 : EtOAc = 80 : 20 내지 100% EtOAc) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.132 g, 0.511 mmol, 30% 수율). MS/ESI+ 259.0 [MH]+, RT = 0.86 분 (방법 A).
중간체 G4: 2-( 사이클로프로필메틸 )-5-(1-하이드록시에틸)-6-페닐-2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00061
THF (4 mL) 및 MeOH (1 mL) 내 5-아세틸-2-(사이클로프로필메틸)-6-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 E5 (0.212 g, 0.79 mmol)으로부터 출발하여 중간체 G1과 유사하게 제조하고, 실리카겔 Biotage 카트리지 (DCM 내지 DCM : MeOH = 98 : 2) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.178 g). MS/ESI+ 271.2 [MH]+, RT = 0.88 분 (방법 A).
중간체 G5: 5-(1-하이드록시에틸)-2,6- 다이페닐 -2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00062
THF (8 mL) 및 MeOH (2 mL) 내 5-아세틸-2,6-다이페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 E6 (0.370 g, 1.275 mmol)으로부터 출발하여 중간체 G1과 유사하게 제조하고, 실리카겔 Biotage 카트리지 (DCM 내지 DCM : MeOH = 98 : 2) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.097 g, 0.33 mmol, 26% 수율). MS/ESI+ 293.2 [MH]+, RT = 0.90 분 (방법 A).
중간체 G6: 5-(1-하이드록시에틸)-6-페닐-2-(피리딘-2- 일메틸 )-2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00063
THF (4 mL) 및 MeOH (1 mL) 내 5-아세틸-6-페닐-2-(피리딘-2-일메틸)-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 E7 (0.268 g, 0.878 mmol)의 용액에 NaBH4 (0.050 g, 1.32 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 r.t.에서 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 DCM으로 추출하고; 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 조물질을 수용성 0.5M NaOH (15 mL) 내에 현탁시키고, 소듐 3-나이트로벤젠설포네이트 (0.190 g, 0.855 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 상기 혼합물을 수용성 6M HCl로 중화하고 DCM으로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세척하고 소듐 설페이트 상에서 건조시키고; 용매를 제거하고 조물질을 실리카겔 Biotage 카트리지 (사이클로헥세인 : AcOEt= 90 : 10 내지 60 : 40) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.041 g, 0.133 mmol, 16% 수율). MS/ESI+ 308.2 [MH]+, RT = 0.67 분 (방법 A).
중간체 G7: 2- 벤질 -5-(1-하이드록시에틸)-2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00064
0℃에서 냉각시킨 THF (5 mL) 및 MeOH (0.5 mL) 내 5-아세틸-2-벤질-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 E8 (0.288 g, 1.26 mmol)의 용액에 NaBH4 (0.062 g, 1.64 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 r.t.로 가온하도록 두었다. 상기 혼합물을 수용성 1N HCl의 첨가에 의해 켄치(quench)하고, 휘발물질을 진공 하에 제거하고 잔류물을 DCM/MeOH 1:1 내에 현탁시켰다. 불용성 물질을 여과제거하고 용매를 제거하여 표제 화합물을 얻었다(0.140 g). MS/ESI+ 231.0 [MH]+, RT = 0.69 분 (방법 A).
중간체 G8: 5-(1-하이드록시에틸)-2-페닐-2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00065
5-아세틸-2-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 E9 (0.262 g, 1.22 mmol)으로부터 출발하여 중간체 G7과 유사하게 제조하고, Biotage 실리카 카트리지 (톨루엔 : AcOEt = 90:10 내지 100% EtOAc) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.080 g, 0.37mmol, 30% 수율). MS/ESI+ 216.9 [MH]+, RT = 0.59 분 (방법 A).
중간체 G9: 5-(1-하이드록시에틸)-2- 메틸 -2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00066
THF (8 mL) 및 MeOH (2 mL) 내 5-아세틸-2-메틸-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 E10 (0.544 g, 3.57 mmol)으로부터 출발하여 중간체 G1과 유사하게 제조하고, 실리카겔 Biotage SNAP 카트리지 (DCM 내지 DCM : MeOH = 98 : 2) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.220 g, 1.428 mmol, 40% 수율). MS/ESI+ 155.1 [MH]+, RT = 0.37 분 (방법 A).
중간체 G10: 2- tert - 뷰틸 -5-(1-하이드록시에틸)-4-페닐-2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00067
0℃에서 냉각시킨 THF (5 mL) 및 MeOH (0.5 mL) 내 5-아세틸-2-tert-뷰틸-4-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 E11 (0.200 g, 0.740 mmol)의 용액에 NaBH4 (0.036 g, 0.962 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 r.t.로 가온하도록 두었다. 상기 혼합물을 DCM 및 물 사이에 분배하고 수용상을 DCM으로 추출하였다. 용매를 제거하여 연한 노란색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.190 g, 0.698 mmol, 94% 수율). MS/ESI+ 273.0 [MH]+, RT = 0.93 분 (방법 A).
중간체 G11: 2- 벤질 -5-(1-하이드록시에틸)-4-페닐-2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00068
5-아세틸-2-벤질-4-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 E13 (0.103 g, 0.338 mmol)으로부터 출발하고 1시간 동안 교반하여 중간체 G10과 유사하게 제조하여서, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.090 g, 0.294 mmol, 87% 수율). MS/ESI+ 307.3 [MH]+, RT = 0.93 분 (방법 A).
중간체 G12: 5-(1-하이드록시에틸)-2- 메틸 -4-페닐-2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00069
5-아세틸-2-메틸-4-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 E14 (0.073 g, 0.320 mmol)으로부터 출발하고 1시간 동안 교반하여 중간체 G10과 유사하게 제조하여서, 무색 무정형(amorphous)으로서 표제 화합물을 얻었다(0.066 g, 0.287 mmol, 89% 수율). MS/ESI+ 231.1 [MH]+, RT = 0.61 분 (방법 A).
중간체 G13: 5-(1-하이드록시에틸)-2,4- 다이페닐 -2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00070
5-아세틸-2,4-다이페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 E15 (0.090 g, 0.310 mmol)으로부터 출발하고 1시간 동안 교반하여 중간체 G10과 유사하게 제조하여서, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.089 g, 0.304 mmol, 98% 수율). MS/ESI+ 293.2 [MH]+, RT = 0.85 분 (방법 A).
중간체 G14: 5-(1-하이드록시에틸)-2-[2-( 모폴린 -4-일)에틸]-4-페닐-2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00071
5-아세틸-2-[2-(모폴린-4-일)에틸]-4-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 E16 (0.380 g)으로부터 출발하고 1시간 동안 교반하여 중간체 G10과 유사하게 제조하여서, 노란색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(0.372 g). MS/ESI+ 330.3 [MH]+, RT = 0.36 분 (방법 A).
중간체 G15: 5-(1-하이드록시에틸)-4-페닐-2-(피리딘-3-일)-2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00072
5-아세틸-4-페닐-2-(피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 E17 (0.141 g, 0.45 mmol)로부터 출발하고 30분 동안 교반하여 중간체 G10과 유사하게 제조하여서, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.121 g). MS/ESI+ 294.3 [MH]+, RT = 0.64 분 (방법 A).
중간체 G16: 2- 벤질 -4- 사이클로펜틸 -5-(1-하이드록시에틸)-2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00073
5-아세틸-2-벤질-4-사이클로펜틸-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 E18 (0.361 g, 1.219 mmol)로부터 출발하고 1시간 동안 교반하여 중간체 G10과 유사하게 제조하여서 표제 화합물을 얻었다(0.358 g, 1.201 mmol, 98% 수율). MS/ESI+ 299.2 [MH]+, RT = 1.06 분 (방법 A).
중간체 G17: 2- 벤질 -5-( 하이드록시메틸 )-2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00074
약 30℃로 온도를 유지하면서, CaCl2 (0.173 g, 1.55 mmol)를 THF (5 mL) 및 MeOH (5 mL) 내 에틸 1-벤질-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-4-카복실레이트 F (0.201 g, 0.77 mmol) 및 NaBH4 (0.118 g, 3.11 mmol)의 교반된 냉각 혼합물에 적가하였다. 2시간 동안 r.t.에서 교반한 후, 혼합물을 수용성 1N HCl로 켄치하고 EtOAc로 추출하고; 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에 제거하였다. 조물질을 CH3CN (10 mL) 내에 용해시키고, CuCl2 (0.247 g, 1.83 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 밤새 환류하였다. 상기 혼합물을 얼음 내에 붓고 DCM으로 추출하고; 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 조물질을 실리카겔 Biotage 카트리지 (사이클로헥세인 : EtOAc = 1 : 1) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.030 g, 0.138 mmol, 18 % 수율). MS/ESI+ 217.1 [MH]+, RT = 0.66 분 (방법 A).
중간체 H1: 5-(1- 아자이도에틸 )-2- 벤질 -6-페닐-2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00075
질소 하에, DPPA (0.281 mL, 1.305 mmol) 이어서 DBU (0.195 mL, 1.305 mmol)를 THF (10 mL) 내 2-벤질-5-(1-하이드록시에틸)-6-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 G1 (0.200 g, 0.652 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 r.t.에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용상을 EtOAc로 추출하고 결합된 유기층을 식염수로 세척하고 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 조물질을 실리카겔 Biotage SNAP 카트리지 (사이클로헥세인 : EtOAc = 90 : 10 내지 60 : 40) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.130 g, 0.39 mmol, 60% 수율). MS/ESI+ 333.2 [MH]+, RT = 1.18 분 (방법 A).
중간체 H2: 5-(1- 아자이도에틸 )-2- 메틸 -6-페닐-2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00076
5-(1-하이드록시에틸)-2-메틸-6-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 G2 (0.040 g, 0.17 mmol)로부터 출발하여 중간체 H1과 유사하게 제조하고, 실리카겔 Biotage 카트리지 (사이클로헥세인 : EtOAc = 90 : 10 내지 60 : 40) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.036 g, 0.141 mmol, 83% 수율). MS/ESI+ 256.1 [MH]+, RT = 0.93 분 (방법 A).
중간체 H3: 5-(1- 아자이도에틸 )-6-페닐-2-(프로판-2-일)-2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00077
5-(1-하이드록시에틸)-6-페닐-2-(프로판-2-일)-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 G3 (0.060 g, 0.232 mmol)으로부터 출발하고; 밤새 r.t.에서 교반한 후 추가의 DPPA (2 eq) 및 DBU (2 eq)를 첨가하고 혼합물을 추가로 24시간 동안 r.t.에서 교반하여 중간체 H1과 유사하게 제조하였다. 조물질을 실리카겔 Biotage 카트리지 (사이클로헥세인 내지 사이클로헥세인: EtOAc = 80 : 20) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(0.038 g, 0.134 mmol, 58% 수율). MS/ESI+ 284.2 [MH]+, RT = 1.11 분 (방법 A).
중간체 H4: 5-(1- 아자이도에틸 )-2-( 사이클로프로필메틸 )-6-페닐-2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00078
2-(사이클로프로필메틸)-5-(1-하이드록시에틸)-6-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 G4 (0.092 g)으로부터 출발하여 중간체 H1과 유사하게 제조하고, 실리카겔 Biotage 카트리지 (사이클로헥세인 : AcOEt = 90 : 10 내지 60 : 40) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.061 g, 0.206 mmol). MS/ESI+ 296.2 [MH]+, RT = 1.12 분 (방법 A).
중간체 H5: 5-(1- 아자이도에틸 )-2,6- 다이페닐 -2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00079
5-(1-하이드록시에틸)-2,6-다이페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 G5 (0.047 g, 0.16 mmol)로부터 출발하여 중간체 H1과 유사하게 제조하고, 실리카겔 Biotage 카트리지 (사이클로헥세인 : AcOEt = 90 : 10 내지 60 : 40) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.028 g, 0.088 mmol, 55% 수율). MS/ESI+ 318.2 [MH]+, RT = 1.13 분 (방법 A).
중간체 I1: 5-(1- 아미노에틸 )-2- 벤질 -6-페닐-2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00080
질소 하에, PPh3 (0.206 g, 0.78 mmol)를 THF (5 mL) 내 5-(1-아자이도에틸)-2-벤질-6-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 H1 (0.130 g, 0.39 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 r.t.에서 교반하였다. 물 (1 mL)을 첨가하고 반응물을 4시간 동안 60℃에서 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 MeOH 내에 용해시키고 MeOH로 세척하면서 SCX 카트리지 (2 g) 상에 충전시켰다. 생성물을 MeOH 내 2 M NH3로 용리하고 휘발물질을 감압 하에 제거하여 갈색 오일로서 표제 화합물을 얻고 이것을 임의의 추가 정제 없이 사용하였다(0.112 g, 0.366 mmol, 94% 수율). MS/ESI+ 306.2 [MH]+, Rt = 0.61 분 (방법 A).
중간체 I2: 5-(1- 아미노에틸 )-2- 메틸 -6-페닐-2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00081
5-(1-아자이도에틸)-2-메틸-6-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 H2 (0.036 g, 0.141 mmol)로부터 출발하여 중간체 I1과 유사하게 제조하여 갈색 오일로서 표제 화합물을 얻고 이것을 임의의 추가 정제 없이 사용하였다(0.0324 g, 0.141 mmol, 정량적 수율). MS/ESI+ 230.2 [MH]+, Rt = 0.37 분 (방법 A).
중간체 I3: 5-(1- 아미노에틸 )-6-페닐-2-(프로판-2-일)-2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00082
5-(1-아자이도에틸)-6-페닐-2-(프로판-2-일)-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 H3 (0.038 g, 0.134 mmol)으로부터 출발하고, 물을 첨가한 후 4시간 동안 50℃에서 가열하여 중간체 I1과 유사하게 제조하여 무색 무정형으로서 표제 화합물을 얻고 이것을 임의의 추가 정제 없이 사용하였다(0.031 g, 0.120 mmol, 90% 수율). MS/ESI+ 258.2 [MH]+, Rt = 0.52 분 (방법 A).
중간체 I4: 5-(1- 아미노에틸 )-2-( 사이클로프로필메틸 )-6-페닐-2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00083
5-(1-아자이도에틸)-2-(사이클로프로필메틸)-6-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 H4 (0.061 g, 0.206 mmol)으로부터 출발하고, 물을 첨가한 후 밤새 60℃에서 가열하여 중간체 I1과 유사하게 제조하여 갈색 오일로서 표제 화합물을 얻고 이것을 임의의 추가 정제 없이 사용하였다(0.043 g). MS/ESI+ 270.2 [MH]+, Rt = 0.53 분 (방법 A).
중간체 I5: 5-(1- 아미노에틸 )-2,6- 다이페닐 -2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00084
5-(1-아자이도에틸)-2,6-다이페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 H5 (0.028 g, 0.088 mmol)로부터 출발하고 중간체 I1과 유사하게 제조하여 갈색 오일로서 표제 화합물을 얻고 이것을 임이의 추가 정제 없이 사용하였다(0.023 g). MS/ESI+ 292.2 [MH]+, Rt = 0.55 분 (방법 A).
중간체 및 화합물 J1: 5-(1-{4-아미노-3- 아이오도 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일}에틸)-2-벤질-6-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온
Figure 112017027458389-pct00085
건조 THF (9 mL) 내 2-벤질-5-(1-하이드록시에틸)-6-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 G1 (0.100 g, 0.326 mmol), 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (0.111 g, 0.424mmol) 및 PPh3 (0.128 g, 0.489 mmol)의 혼합물에 THF (1 mL) 내 DIAD (0.083 mL, 0.424 mmol)의 용액을 r.t.에서 적가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 Biotage 실리카겔 카트리지 (DCM 내지 DCM : MeOH = 98 : 2) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.146 g, 0.265 mmol, 81% 수율). MS/ESI+ 550.2 [MH]+, Rt 0.97 분 (방법 A).
중간체 및 화합물 J2: 5-(1-{4-아미노-3- 아이오도 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일}에틸)-2-메틸-6-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온
Figure 112017027458389-pct00086
5-(1-하이드록시에틸)-2-메틸-6-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 G2 (0.065 g, 0.26 mmol)으로부터 출발하고 2시간 동안 교반하여 중간체 J1과 유사하게 제조하고, Biotage 실리카겔 카트리지 (DCM 내지 DCM : MeOH = 98 : 2) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.102 g). MS/ESI+ 474.2 [MH]+, Rt 0.71 분 (방법 A).
중간체 및 화합물 J3: 5-(1-{4-아미노-3- 아이오도 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일}에틸)-6-페닐-2-(프로판-2-일)-2,3-다이하이드로피리다진-3-온
Figure 112017027458389-pct00087
5-(1-하이드록시에틸)-6-페닐-2-(프로판-2-일)-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 G3 (0.070 g, 0.271 mmol)으로부터 출발하고 2시간 동안 교반하여 중간체 J1과 유사하게 제조하고, Biotage silica-NH 카트리지 (DCM 내지 DCM : EtOAc = 85 : 15) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.101 g). MS/ESI+ 502.2 [MH]+, Rt 0.87 분 (방법 A).
중간체 및 화합물 J4: 5-(1-{4-아미노-3- 아이오도 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일}에틸)-2-(사이클로프로필메틸)-6-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온
Figure 112017027458389-pct00088
2-(사이클로프로필메틸)-5-(1-하이드록시에틸)-6-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 G4 (0.086 g)로부터 출발하고 2시간 동안 교반하여 중간체 J1과 유사하게 제조하고, Biotage 실리카겔 카트리지 (DCM 내지 DCM : MeOH = 98 : 2) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.105 g). MS/ESI+ 514.2 [MH]+, Rt 0.89 분 (방법 A).
중간체 및 화합물 J5: 5-(1-{4-아미노-3- 아이오도 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일}에틸)-2,6-다이페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온
Figure 112017027458389-pct00089
5-(1-하이드록시에틸)-2,6-다이페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 G5 (0.050 g, 0.17 mmol)로부터 출발하고 2시간 동안 교반하여 중간체 J1과 유사하게 제조하고, Biotage 실리카겔 카트리지 (DCM 내지 DCM : MeOH = 98 : 2) 상에서 플래시 크로마토그래피하고 이어서 MeOH로 세척하면서 SCX 카트리지 (1 g)를 통해 여과함으로서 정제하고, 그리고 나서 MeOH 내 2M NH3로 용리하여 표제 화합물을 얻었다(0.033 g). MS/ESI+ 536.2 [MH]+, Rt 0.91 분 (방법 A).
중간체 및 화합물 J6: 5-(1-{4-아미노-3- 아이오도 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일}에틸)-6-페닐-2-(피리딘-2-일메틸)-2,3-다이하이드로피리다진-3-온
Figure 112017027458389-pct00090
5-(1-하이드록시에틸)-6-페닐-2-(피리딘-2-일메틸)-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 G6 (0.041 g, 0.133 mmol)으로부터 출발하고 2시간 동안 교반하여 중간체 J1과 유사하게 제조하고, Biotage 실리카겔 카트리지 (DCM 내지 DCM : MeOH = 98 : 2) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.031 g). MS/ESI+ 551.1 [MH]+, Rt 0.70 분 (방법 A).
중간체 및 화합물 J7: 5-(1-{4-아미노-3- 아이오도 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일}에틸)-2-벤질-2,3-다이하이드로피리다진-3-온
Figure 112017027458389-pct00091
2-벤질-5-(1-하이드록시에틸)-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 G7 (0.140 g)로부터 출발하고 2시간 동안 교반하여 중간체 J1과 유사하게 제조하고, Biotage 실리카겔 카트리지 (DCM 내지 DCM : MeOH = 98 : 2) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.287 g, 0.607 mmol). MS/ESI+ 474.0 [MH]+, Rt 0.84 분 (방법 A).
중간체 및 화합물 J8: 5-(1-{4-아미노-3- 아이오도 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일}에틸)-2-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온
Figure 112017027458389-pct00092
5-(1-하이드록시에틸)-2-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 G8 (0.080 g, 0.37 mmol)로부터 출발하고 2시간 동안 교반하여 중간체 J1과 유사하게 제조하고, Biotage 실리카겔 카트리지 (DCM 내지 DCM : MeOH = 98 : 2) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.170 g). MS/ESI+ 460.2 [MH]+, Rt 0.79 분 (방법 A).
중간체 및 화합물 J9: 5-(1-{4-아미노-3- 아이오도 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일}에틸)-2-메틸-2,3-다이하이드로피리다진-3-온
Figure 112017027458389-pct00093
5-(1-하이드록시에틸)-2-메틸-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 G9 (0.100 g, 0.649 mmol)로부터 출발하고 2시간 동안 교반하여 중간체 J1과 유사하게 제조하고, Biotage 실리카겔 카트리지 (DCM 내지 DCM : MeOH = 98 : 2) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.115 g). MS/ESI+ 398.1 [MH]+, Rt 0.58 분 (방법 A).
중간체 및 화합물 J10: 5-(1-{4-아미노-3- 아이오도 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일}에틸)-2-tert-뷰틸-4-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온
Figure 112017027458389-pct00094
2-tert-뷰틸-5-(1-하이드록시에틸)-4-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 G10 (0.100 g, 0.367 mmol)으로부터 출발하고 밤새 교반하여 중간체 J1과 유사하게 제조하고, Biotage silica-NH 카트리지 (DCM : MeOH = 99 : 1 내지 90 : 10) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.135 g). MS/ESI+ 516.3 [MH]+, Rt 1.11 분 (방법 A).
중간체 및 화합물 J11: 5-(1-{4-아미노-3- 아이오도 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일}에틸)-2-벤질-4-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온
Figure 112017027458389-pct00095
2-벤질-5-(1-하이드록시에틸)-4-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 G11 (0.088 g, 0.287 mmol)로부터 출발하고 밤새 교반하여 중간체 J1과 유사하게 제조하고, Biotage silica-NH 카트리지 (DCM 내지 DCM : EtOAc = 90 : 10) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. Biotage silica-NH 카트리지 (사이클로헥세인 : EtOAc = 90 : 10 내지 50 : 50) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의한 추가 정제가 요구되어 무색 무정형으로서 표제 화합물을 얻었다(0.095 g). MS/ESI+ 550.2 [MH]+, Rt 1.06 분 (방법 A).
중간체 및 화합물 J12: 5-(1-{4-아미노-3- 아이오도 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일}에틸)-2-메틸-4-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온
Figure 112017027458389-pct00096
5-(1-하이드록시에틸)-2-메틸-4-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 G12 (0.065 g, 0.282 mmol)로부터 출발하여 2시간 동안 교반하고; 추가의 PPh3 (0.3 eq.) 이어서 DIAD (0.3 eq.)를 첨가하고 반응물을 추가로 2시간 동안 r.t.에서 교반하여 중간체 J1과 유사하게 제조하였다. 조물질을 Biotage silica-NH 카트리지 (DCM 내지 DCM : EtOAc = 90 : 10) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하고 이어서 MeOH로 세척하면서 SCX 카트리지 (5 g)를 통해 여과함으로서 정제하고, 그리고 나서 MeOH 내 1M NH3로 용리하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.070 g, 0.148 mmol, 52% 수율). MS/ESI+ 474.2 [MH]+, Rt 0.77 분 (방법 A).
중간체 및 화합물 J13: 5-(1-{4-아미노-3- 아이오도 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일}에틸)-2,4-다이페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온
Figure 112017027458389-pct00097
5-(1-하이드록시에틸)-2,4-다이페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 G13 (0.087 g, 0.298 mmol)으로부터 출발하고 2시간 동안 교반하여 중간체 J1과 유사하게 제조하고, Biotage silica-NH 카트리지 (DCM 내지 DCM : EtOAc = 90 : 10) 상에서 플래시 크로마토그래피하고 이어서 MeOH로 세척하면서 SCX 카트리지 (2 g)를 통해 여과함으로서 정제하고, 그리고 나서 MeOH 내 1M NH3로 용리하였다. Biotage silica-NH 카트리지 (사이클로헥세인 : EtOAc = 80 : 20 내지 40 : 60) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의한 추가 정제가 요구되어 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.080 g, 0.149 mmol, 50% 수율). MS/ESI+ 536.2 [MH]+, Rt 1.00 분 (방법 A).
중간체 및 화합물 J14: 5-(1-{4-아미노-3- 아이오도 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일}에틸)-2-[2-(모폴린-4-일)에틸]-4-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온
Figure 112017027458389-pct00098
5-(1-하이드록시에틸)-2-[2-(모폴린-4-일)에틸]-4-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 G14 (0.372 g)로부터 출발하고 밤새 교반하여 중간체 J1과 유사하게 제조하고, Biotage silica-NH 카트리지 (DCM 내지 DCM : MeOH= 95 : 5) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 노란색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(0.114 g). MS/ESI+ 573.2 [MH]+, Rt 0.49 분 (방법 A).
중간체 및 화합물 J15: 5-(1-{4-아미노-3- 아이오도 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일}에틸)-4-페닐-2-(피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로피리다진-3-온
Figure 112017027458389-pct00099
5-(1-하이드록시에틸)-4-페닐-2-(피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 G15 (0.121 g)로부터 출발하여 밤새 교반하고; 추가의 DIAD (1 eq.)를 첨가하고 반응물을 밤새 r.t.에서 교반하여 중간체 J1과 유사하게 제조하였다. 조물질을 실리카겔 (DCM : MeOH = 99 : 1 내지 97 : 3) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.080 g). MS/ESI+ 536.9 [MH]+, Rt 0.79 분 (방법 A).
중간체 및 화합물 J16: 5-(1-{4-아미노-3- 아이오도 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일}에틸)-2-벤질-4-사이클로펜틸-2,3-다이하이드로피리다진-3-온
Figure 112017027458389-pct00100
2-벤질-4-사이클로펜틸-5-(1-하이드록시에틸)-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 G16 (0.358 g, 1.201mmol)으로부터 출발하고 밤새 교반하여 중간체 J1과 유사하게 제조하고, Biotage 실리카겔 카트리지 (사이클로헥세인 : EtOAc = 95 : 5 내지 60 : 40) 상에서 플래시 크로마토그래피하고 이어서 MeOH로 세척하면서 SCX 카트리지 상에서 여과함으로서 정제하고, 그리고 나서 MeOH 내 2M NH3로 용리하여 연한 노란색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.070 g, 0.148 mmol, 52% 수율). MS/ESI+ 542.2 [MH]+, Rt 1.21 분 (방법 A).
중간체 및 화합물 J17: 5-({4-아미노-3- 아이오도 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일}메틸)-2-벤질-2,3-다이하이드로피리다진-3-온
Figure 112017027458389-pct00101
2-벤질-5-(하이드록시메틸)-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 G17 (0.030 g, 0.138 mmol)로부터 출발하고 2시간 동안 교반하여 중간체 J1과 유사하게 제조하고, Biotage 실리카겔 카트리지 (DCM 내지 DCM : MeOH = 98 : 2) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.063 g). MS/ESI+ 460.2 [MH]+, Rt 0.80 분 (방법 A).
실시예 1: 5 -{1-[4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일]에틸}-2-벤질-6-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온
Figure 112017027458389-pct00102
DME (12 mL), 에탄올 (2 mL) 및 포화 수용성 탄산 나트륨 (4 mL) 내 5-(1-{4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}에틸)-2-벤질-6-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 J1 (0.094 g, 0.17 mmol), (3-플루오로-5-하이드록시페닐)보론산 (0.029 g, 0.188 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (10 mg, 0.008 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물의 첨가에 의해 켄치하고 DCM으로 추출하고; 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 Biotage silica-NH 카트리지 (DCM 내지 DCM : MeOH = 80 : 20) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(32.2 mg, 0.06 mmol, 35% 수율). MS/ESI+ 534.3 [MH]+, Rt 0.95 분 (방법 A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.20 (br. s., 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.21 - 7.36 (m, 10 H), 6.98 - 7.00 (m, 1 H), 6.83 - 6.87 (m, 1 H), 6.74 - 6.80 (m, 1 H), 6.64 - 6.69 (m, 1 H), 6.04 (q, 1 H), 6.00 - 8.00 (m, 2 H), 5.19 - 5.34 (m, 2 H), 1.66 (d, 3 H).
실시예 2: 5 -{1-[4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일]에틸}-2-메틸-6-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온
Figure 112017027458389-pct00103
DME (12 mL), 에탄올 (2 mL) 및 포화 수용성 탄산 나트륨 (4 mL) 내 5-(1-{4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}에틸)-2-메틸-6-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 J2 (0.102 g), (3-플루오로-5-하이드록시페닐)보론산 (0.037 g, 0.236 mmol), Pd(PPh3)4 (12 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응물을 물의 첨가에 의해 켄치하고 DCM으로 추출하고; 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 Biotage 실리카겔 카트리지 (DCM 내지 DCM : MeOH = 80 : 20) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(10.5 mg, 0.022 mmol). MS/ESI+ 458.3 [MH]+, Rt 0.73 분 (방법 A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.20 (br. s., 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.24 - 7.31 (m, 5 H), 6.90 - 6.93 (m, 1 H), 6.84 - 6.88 (m, 1 H), 6.77 - 6.82 (m, 1 H), 6.64 - 6.69 (m, 1 H), 6.25 - 7.50 (m, 2 H), 6.01 (q, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 1.65 (d, 3 H).
실시예 3: 5-{1-[4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]에틸}-6-페닐-2-(프로판-2-일)-2,3-다이하이드로피리다진-3-온
Figure 112017027458389-pct00104
5-(1-{4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}에틸)-6-페닐-2-(프로판-2-일)-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 J3 (0.100 g)으로부터 출발하여 밤새 80℃에서 가열하고; 추가의 (3-플루오로-5-하이드록시페닐)보론산 (0.5 eq) 및 Pd(PPh3)4 (0.05 eq)를 첨가하고 혼합물을 추가로 7시간 동안 동일한 온도에서 가열하여 실시예 2와 유사하게 제조하였다. 조물질을 Biotage 실리카겔 카트리지 (DCM 내지 DCM : MeOH = 95 : 5) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 연한 노란색 분말로서 표제 화합물을 얻었다(0.045 g, 0.093 mmol). MS/ESI+ 486.3 [MH]+, Rt 0.88 분 (방법 A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.22 (br. s., 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.25 - 7.37 (m, 5 H), 6.83 - 6.89 (m, 2 H), 6.76 - 6.82 (m, 1 H), 6.64 - 6.70 (m, 1 H), 6.06 (q, 1 H), 6.00 - 8.00 (m, 2 H), 5.09 - 5.20 (m, 1 H), 1.65 (d, 3 H), 1.22 - 1.30 (m, 6 H).
실시예 4: 5-{1-[4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]에틸}-2-(사이클로프로필메틸)-6-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온
Figure 112017027458389-pct00105
5-(1-{4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}에틸)-2-(사이클로프로필메틸)-6-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 J4 (0.105 g)로부터 출발하고 16시간 동안 80℃에서 가열하여 실시예 2와 유사하게 제조하고, Biotage 실리카겔 카트리지 (DCM 내지 DCM : MeOH = 80 : 20) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.0153 g, 0.031 mmol). MS/ESI+ 498.3 [MH]+, Rt 0.89 분 (방법 A).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.20 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.23 - 7.34 (m, 5 H), 6.92 (s, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 6.76 - 6.81 (m, 1 H), 6.63 - 6.69 (m, 1H), 6.30 - 7.90 (m, 2 H), 6.05 (q, 1 H), 3.83 - 4.03 (m, 2 H), 1.66 (d, 3 H), 1.16 - 1.32 (m, 1 H), 0.42 - 0.51 (m, 2 H), 0.29 - 0.41 (m, 2 H).
실시예 5: 5 -{1-[4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일]에틸}-2,6-다이페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온
Figure 112017027458389-pct00106
5-(1-{4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}에틸)-2,6-다이페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 J5 (0.033 g)로부터 출발하고 4시간 동안 80℃에서 가열하여 실시예 2와 유사하게 제조하고, Biotage 실리카겔 카트리지 (DCM 내지 DCM : MeOH = 80 : 20) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.0142 g,0.027 mmol). MS/ESI+ 520.3 [MH]+, Rt 0.91 분 (방법 A).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.23 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.59 - 7.64 (m, 2 H), 7.46 - 7.52 (m, 2 H), 7.36 - 7.44 (m, 3 H), 7.24 - 7.34 (m, 3 H), 7.07 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.80 - 6.85 (m, 1 H), 6.65 - 6.71 (m, 1 H), 6.11 (q, 1 H), 1.71 (d, 3 H).
실시예 6: 5-{1-[4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]에틸}-6-페닐-2-(피리딘-2-일메틸)-2,3-다이하이드로피리다진-3-온
Figure 112017027458389-pct00107
5-(1-{4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}에틸)-6-페닐-2-(피리딘-2-일메틸)-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 J6 (0.031 g)으로부터 출발하고 16시간 동안 80℃에서 가열하여 실시예 2와 유사하게 제조하고, Biotage 실리카겔 카트리지 (DCM 내지 DCM : MeOH = 80 : 20) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(7.7 mg, 0.014 mmol). MS/ESI+ 535.3 [MH]+, Rt 0.73 분 (방법 A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.24 (s, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.76 (td, 1 H), 7.20 - 7.32 (m, 7 H), 7.02 (s, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 6.77 - 6.83 (m, 1 H), 6.65 - 6.71 (m, 1 H), 6.20 - 8.00 (m, 2 H), 6.09 (q, 1 H), 5.31 - 5.46 (m, 2 H), 1.69 (d, 3 H).
실시예 7: 5 -{1-[4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일]에틸}-2-벤질-2,3-다이하이드로피리다진-3-온
Figure 112017027458389-pct00108
5-(1-{4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}에틸)-2-벤질-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 J7 (0.287 g, 0.607 mmol)로부터 출발하고 2시간 동안 80℃에서 가열하여 실시예 2와 유사하게 제조하고, Biotage silica-NH 카트리지 (DCM 내지 DCM : MeOH = 80 : 20) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.026 g, 0.057 mmol, 9% 수율). MS/ESI+ 458.0 [MH]+, Rt 0.85 분 (방법 A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.22 (br. s., 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.95 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.23 - 7.35 (m, 5 H), 6.91 - 6.94 (m, 1 H), 6.86 - 6.91 (m, 1 H), 6.64 - 6.71 (m, 2 H), 6.06 (q, J=7.0 Hz, 1 H), 6.00 - 8.00 (m, 2 H), 5.15 - 5.24 (m, 2 H), 1.85 (d, J=7.2 Hz, 3 H).
실시예 8: 5 -{1-[4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일]에틸}-2-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온
Figure 112017027458389-pct00109
5-(1-{4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}에틸)-2-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 J8 (0.170 g)로부터 출발하고 2시간 동안 80℃에서 가열하여 실시예 2와 유사하게 제조하고, Biotage silica-NH 카트리지 (DCM 내지 DCM : MeOH = 80 : 20) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.032 g, 0.072 mmol). MS/ESI+ 444.3 [MH]+, Rt 0.82 분 (방법 A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.23 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.38 - 7.54 (m, 5 H), 6.94 - 6.97 (m, 1 H), 6.89 - 6.94 (m, 1 H), 6.77 - 6.80 (m, 1 H), 6.65 - 6.71 (m, 1 H), 6.25 - 8.00 (m, 2 H), 6.13 (q, 1 H), 1.91 (d, 3 H).
실시예 9: 5 -{1-[4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일]에틸}-2-메틸-2,3-다이하이드로피리다진-3-온
Figure 112017027458389-pct00110
5-(1-{4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}에틸)-2-메틸-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 J9 (0.115 g)로부터 출발하고 4시간 동안 80℃에서 가열하여 실시예 2와 유사하게 제조하고, Biotage 실리카겔 카트리지 (DCM 내지 DCM : MeOH = 80 : 20) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.067 g, 0.175 mmol). MS/ESI+ 382.3 [MH]+, Rt 0.62 분 (방법 A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.20 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 6.92 - 6.94 (m, 1 H), 6.87 - 6.92 (m, 1 H), 6.64 - 6.71 (m, 2 H), 6.01 - 6.09 (m, 1 H), 6.10 - 8.00 (m, 2 H), 3.59 (s, 3 H), 1.85 (d, 3 H).
실시예 10: 5 -{1-[4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일]에틸}-2-tert-뷰틸-4-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온
Figure 112017027458389-pct00111
5-(1-{4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}에틸)-2-tert-뷰틸-4-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 J10 (0.135 g)으로부터 출발하고 3시간 동안 80℃에서 가열하여 실시예 2와 유사하게 제조하고, Biotage silica-NH 카트리지 (EtOAc 내지 EtOAc : MeOH = 80 : 20) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.046 g, 0.092 mmol). MS/ESI+ 500.4 [MH]+, Rt 1.06 분 (방법 A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.28 (br. s., 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.41 - 7.52 (m, 3 H), 7.30 - 7.38 (m, 2 H), 6.94 - 6.98 (m, 1 H), 6.89 - 6.94 (m, 1 H), 6.66 - 6.73 (m, 1 H), 6.20- 7.80 (m, 2 H), 5.82 (q, 1 H), 1.78 (d, 3 H), 1.57 (s, 9 H).
실시예 11: 5 -{1-[4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일]에틸}-2-벤질-4-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온
Figure 112017027458389-pct00112
5-(1-{4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}에틸)-2-벤질-4-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 J11 (0.93 g)로부터 출발하여 실시예 2와 유사하게 제조하고, Biotage 실리카겔 카트리지 (DCM : MeOH = 99 : 1 내지 90 : 10) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.041 g, 0.077 mmol). MS/ESI+ 534.3 [MH]+, Rt 1.02 분 (방법 A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.23 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.42 - 7.50 (m, 3 H), 7.27 - 7.37 (m, 7 H), 6.88 - 6.95 (m, 2 H), 6.66 - 6.71 (m, 1 H), 6.40 - 8.05 (m, 2 H), 5.83 (q, J=7.2 Hz, 1 H), 5.16 - 5.31 (m, 2 H), 1.78 (d, J=7.0 Hz, 3 H).
실시예 12: 5 -{1-[4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일]에틸}-2-메틸-4-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온
Figure 112017027458389-pct00113
5-(1-{4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}에틸)-2-메틸-4-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 J12 (0.069 g, 0.146)로부터 출발하여 2시간 동안 80℃에서 가열하고; 추가의 (3-플루오로-5-하이드록시페닐)보론산 (1.1 eq) 및 Pd(PPh3)4 (0.05 eq)를 첨가하고 혼합물을 밤새 동일한 온도에서 가열하여 실시예 2와 유사하게 제조하였다. 조물질을 Biotage 실리카겔 카트리지 (DCM 내지 DCM : MeOH = 94 : 6) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 오프-화이트색(off-white) 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.033 g, 0.072 mmol, 49% 수율). MS/ESI+ 458.2 [MH]+, Rt 0.71 분 (방법 B).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.22 (br. s., 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.41 - 7.50 (m, 3 H), 7.30 - 7.36 (m, 2 H), 6.92 - 6.95 (m, 1 H), 6.87 - 6.92 (m, 1 H), 6.65 - 6.71 (m, 1 H), 6.10 - 7.80 (m, 2 H), 5.77 - 5.84 (m, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 1.77 (d, J=7.2 Hz, 3 H).
실시예 13: 5 -{1-[4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일]에틸}-2,4-다이페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온
Figure 112017027458389-pct00114
5-(1-{4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}에틸)-2,4-다이페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 J13 (0.078 g, 0.146 mmol)로부터 출발하여 2시간 동안 80℃에서 가열하고; 추가의 (3-플루오로-5-하이드록시페닐)보론산 (1.1 eq) 및 Pd(PPh3)4 (0.05 eq)를 첨가하고 반응물을 밤새 동일한 온도에서 가열하여 실시예 2와 유사하게 제조하였다. 조물질을 Biotage 실리카겔 카트리지 (DCM 내지 DCM : EtOAc = 40 : 60) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 베이지색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.037 g, 0.071 mmol, 49% 수율). MS/ESI+ 520.3 [MH]+, Rt 0.97 분 (방법 A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.22 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.53 - 7.59 (m, 2 H), 7.38 - 7.52 (m, 8 H), 6.90 - 6.97 (m, 2 H), 6.66 - 6.72 (m, 1 H), 6.20 - 8.30 (m, 2 H), 5.85 - 5.92 (m, 1 H), 1.84 (d, 3 H).
실시예 14: 5-{1-[4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]에틸}-2-[2-(모폴린-4-일)에틸]-4-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온
Figure 112017027458389-pct00115
5-(1-{4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}에틸)-2-[2-(모폴린-4-일)에틸]-4-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 J14 (0.114 g)으로부터 출발하여 밤새 80℃에서 가열하고; 추가의 (3-플루오로-5-하이드록시페닐)보론산 (1.1 eq) 및 Pd(PPh3)4 (0.05 eq)를 첨가하고 혼합물을 추가로 2시간 동안 동일한 온도에서 가열하였다. 조물질을 Biotage silica-NH 카트리지 (DCM 내지 DCM : MeOH 내지 90:10) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.056 g, 0.099 mmol). MS/ESI+ 557.4 [MH]+, Rt 0.54 분 (방법 A).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.22 (br. s., 1 H), 8.14 - 8.18 (m, 2 H), 7.37 - 7.50 (m, 3 H), 7.28 - 7.36 (m, 2 H), 6.91 - 6.95 (m, 1 H), 6.85 - 6.91 (m,1 H), 6.68 (dt, 1 H), 5.93 - 8.36 (m, 2 H), 5.82 (q, 1 H), 4.10 - 4.23 (m, 2 H), 3.45 - 3.53 (m, 4 H), 2.63 (t, 2 H), 2.34 -2.44 (m, 4 H), 1.78 (d, 3 H).
실시예 15: 5-{1-[4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]에틸}-4-페닐-2-(피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로피리다진-3-온
Figure 112017027458389-pct00116
5-(1-{4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}에틸)-4-페닐-2-(피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 J15 (0.080 g)로부터 출발하여 밤새 65℃에서 가열하고; 추가의 (3-플루오로-5-하이드록시페닐)보론산 (1.1 eq) 및 Pd(PPh3)4 (0.06 eq)를 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 가열하여 실시예 2와 유사하게 제조하였다. 조물질을 silica-NH 카트리지 (DCM : MeOH = 99 : 1 내지 90 : 10) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.024 g, 0.046 mmol). MS/ESI+ 521.3 [MH]+, Rt 0.81 분 (방법 A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.23 (br. s., 1 H), 8.82 (d, 1H), 8.59 (dd, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.03 - 8.09 (m, 1 H), 7.42 - 7.57 (m, 6 H), 6.91 - 6.99 (m, 2 H), 6.66 - 6.73 (m, 1 H), 6.00 - 8.00 (m, 2 H), 5.91 (q, 1 H), 1.85 (d, 3 H).
실시예 16: 5-{1-[4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]에틸}-2-벤질-4-사이클로펜틸-2,3-다이하이드로피리다진-3-온
Figure 112017027458389-pct00117
5-(1-{4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}에틸)-2-벤질-4-사이클로펜틸-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 J16 (0.200 g, 0.369 mmol)으로부터 출발하고 밤새 80℃에서 가열하여 실시예 2와 유사하게 제조하고, Biotage 실리카겔 카트리지 (사이클로헥세인 : EtOAc = 90 : 10 내지 100% EtOAc) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.107g, 0.099 mmol, 55% 수율). MS/ESI+ 526.4 [MH]+, Rt 1.17 분 (방법 A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.20 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.20 - 7.37 (m, 5 H), 6.85 - 6.96 (m, 2 H), 6.64 - 6.76 (m, 1 H), 6.33 - 6.41 (m, 1 H), 5.95 - 7.77 (m, 2 H), 5.00 - 5.31 (m, 2 H), 3.52 (quin, 1 H), 1.32 - 2.13 (m, 11 H).
실시예 17: 5 -{1-[4-아미노-3-(5- 하이드록시피리딘 -3-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일]에틸}-2-벤질-4-사이클로펜틸-2,3-다이하이드로피리다진-3-온
Figure 112017027458389-pct00118
DME (20 mL) 내 5-(1-{4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}에틸)-2-벤질-4-사이클로펜틸-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 J16 (0.214 g, 0.395 mmol), 5-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-3-올 (0.105 g, 0.474 mmol)의 혼합물에 Pd(PPh3)4 (0.023 g, 0.019 mmol), 에탄올 (3 mL) 및 포화 수용성 탄산 나트륨 (5 mL)을 첨가하고 반응물을 3시간 동안 80℃에서 교반하였다. 상기 반응물을 물의 첨가에 의해 켄치하고 DCM으로 추출하고; 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 Biotage 실리카겔 카트리지 (사이클로헥세인 : EtOAc = 98 : 2 내지 80 : 20) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.093 g, 0.183 mmol, 46% 수율). MS/ESI+ 509.4 [MH]+, Rt 0.94 분 (방법 A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.12 - 10.25 (m, 1 H),, 8.31 (d, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.40 (dd, 1 H), 7.22 - 7.35 (m, 5 H), 6.96 - 7.65 (m, 2 H), 6.37 (q, 1 H), 5.09 - 5.26 (m, 2 H), 3.53 (quin, 1 H), 1.87 (d, 3 H), 1.33 - 2.17 (m, 8 H).
실시예 18: 5 -{[4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일]메틸}-2-벤질-2,3-다이하이드로피리다진-3-온
Figure 112017027458389-pct00119
5-({4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}메틸)-2-벤질-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 J17 (0.063 g)로부터 출발하고 2시간 동안 80℃에서 가열하여 실시예 2와 유사하게 제조하고, Biotage silica NH-카트리지 (DCM 내지 DCM : MeOH = 80 : 20) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.015 g, 0.03 mmol). MS/ESI+ 444.2 [MH]+, Rt 0.82 분 (방법 A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.19 (br. s., 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.90 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 7.24 - 7.34 (m, 5 H), 6.91 - 6.93 (m, 1 H), 6.85 - 6.90 (m, 1 H), 6.64 - 6.70 (m, 1 H), 6.55 - 6.57 (m, 1 H), 6.40- 7.80 (m, 2 H), 5.53 (s, 2 H), 5.20 (s, 2 H).
실시예 19: 4 -아미노-6-{[1-(1- 벤질 -6-옥소-3-페닐-1,6- 다이하이드로피리다진 -4-일)에틸]아미노}피리미딘-5-카보나이트릴
Figure 112017027458389-pct00120
t-BuOH (2 mL) 내 5-(1-아미노에틸)-2-벤질-6-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 I1 (0.056 g, 0.183 mmol)의 용액에, 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카보나이트릴 (0.028 g, 0.183 mmol) 이어서 DIPEA (0.064 mL, 0.366 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 조물질을 Biotage 실리카겔 카트리지 (DCM : MeOH = 99: 1 내지 90 : 10) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.044 g, 0.10 mmol, 57% 수율). MS/ESI+ 424.3 [MH]+, Rt 0.98 분 (방법 A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.96 (s, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.55 - 7.59 (m, 2 H), 7.43 - 7.50 (m, 3 H), 7.24 - 7.37 (m, 7 H), 7.04 (s, 1 H), 5.20 - 5.30 (m, 2 H), 5.01 - 5.10 (m, 1 H), 1.23 (d, 3 H).
실시예 20: 4 -아미노-6-(1-(1- 메틸 -6-옥소-3-페닐-1,6- 다이하이드로피리다진 -4-일)에틸아미노)피리미딘-5-카보나이트릴
Figure 112017027458389-pct00121
5-(1-아미노에틸)-2-메틸-6-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 I2 (0.032 g, 0.141 mmol)으로부터 출발하여 실시예 19와 유사하게 제조하고, Biotage 실리카겔 카트리지 (DCM : MeOH = 99: 1 내지 90 : 10) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.033 g, 0.09 mmol, 67% 수율). MS/ESI+ 348.2 [MH]+, Rt 0.73 분 (방법 A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.96 (s, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.55 - 7.60 (m, 2 H), 7.42 - 7.51 (m, 3 H), 7.27 (br. s., 2 H), 6.98 (s, 1 H), 4.97 - 5.05 (m, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 1.22 (d, 3 H).
실시예 21: 4 -아미노-6-({1-[6-옥소-3-페닐-1-(프로판-2-일)-1,6- 다이하이드로피리다진 -4-일]에틸}아미노)피리미딘-5-카보나이트릴
Figure 112017027458389-pct00122
5-(1-아미노에틸)-6-페닐-2-(프로판-2-일)-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 I3 (0.030 g, 0.116 mmol)으로부터 출발하여 실시예 19와 유사하게 제조하고, Biotage silica-NH SNAP 카트리지 (사이클로헥세인 : EtOAc = 80 : 20 내지 40 : 60) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.029 g, 0.077 mmol, 67% 수율). MS/ESI+ 376.1 [MH]+, Rt 0.87 분 (방법 A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97 (s, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.55 - 7.61 (m, 2 H), 7.43 - 7.51 (m, 3 H), 7.28 (br. s., 2 H), 6.96 (s, 1 H), 5.09 - 5.19 (m, 2 H), 1.19 - 1.32 (m, 9 H).
실시예 22: 4 -아미노-6-({1-[1-( 사이클로프로필메틸 )-6-옥소-3-페닐-1,6- 다이하이드로피리다진 -4-일]에틸}아미노)피리미딘-5-카보나이트릴
Figure 112017027458389-pct00123
5-(1-아미노에틸)-2-(사이클로프로필메틸)-6-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 I4 (0.020 g)로부터 출발하여 실시예 19와 유사하게 제조하고, Biotage 실리카겔 카트리지 (DCM : MeOH = 99 : 1 내지 90 : 10) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.0187 g, 0.048 mmol). MS/ESI+ 388.3 [MH]+, Rt 0.90 분 (방법 A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.98 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.56 - 7.61 (m, 2 H), 7.44 - 7.51 (m, 3 H), 7.30 (br. s., 2 H), 7.00 (s, 1 H), 5.04 - 5.12 (m, 1 H), 3.86 - 4.00 (m, 2 H), 1.20 - 1.30 (m, 4 H), 0.45 - 0.51 (m, 2 H), 0.32 - 0.40 (m, 2 H).
실시예 23: 4 -아미노-6-{[1-(6-옥소-1,3- 다이페닐 -1,6- 다이하이드로피리다진 -4-일)에틸]아미노}피리미딘-5-카보나이트릴
Figure 112017027458389-pct00124
5-(1-아미노에틸)-2,6-다이페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 I5 (0.023 g)로부터 출발하여 실시예 19와 유사하게 제조하고, Biotage 실리카겔 카트리지 (DCM : MeOH = 99 : 1 내지 90 : 10) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(17.2 mg, 0.042 mmol). MS/ESI+ 410.3 [MH]+, Rt 0.93 분 (방법 A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01 (s, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.64 - 7.69 (m, 2 H), 7.58 - 7.64 (m, 2 H), 7.45 - 7.54 (m, 5 H), 7.38 - 7.45 (m, 1 H), 7.32 (br. s., 2 H), 7.13 (s, 1 H), 5.08 - 5.17 (m, 1 H), 1.28 (d, 3 H).
실시예 24: 2 - 벤질 -6-페닐-5-{1-[(9H-퓨린-6-일)아미노]에틸}-2,3- 다이하이드로피리다진 -3-온
Figure 112017027458389-pct00125
t-BuOH (2 mL) 내 5-(1-아미노에틸)-2-벤질-6-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온 I1 (0.056 g, 0.183 mmol)의 용액에 6-브로모퓨린 (0.036 g, 0.183 mmol) 이어서 DIPEA (0.064 mL, 0.366 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 조물질을 Biotage 실리카겔 카트리지 (DCM : MeOH = 99: 1 내지 90 : 10) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.0337 g, 0.079 mmol, 43% 수율). MS/ESI+ 424.3 [MH]+, Rt 0.85 분 (방법 A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.01 (br. s., 1 H), 8.05 - 8.48 (m, 3 H), 7.69 (br. s., 2 H), 7.44 - 7.57 (m, 3 H), 7.24 - 7.39 (m, 5 H), 7.04 (br. s., 1 H), 5.08- 5.34 (m, 3 H), 1.27 (br. s., 3 H).
본 발명의 화합물의 약리학적 활성(PHARMACOLOGICAL ACTIVITY).
무세포 어세이(cell free assay)에서의 PI3K 효소 억제 활성의 인비트로 측정.
인간 재조합 단백질 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ 및 PI3Kδ는 Millipore Ltd (Billerica, MA)로부터 구입되었다. 화합물들은 DMSO 내에 0.5mM로 용해되었고, 제조업자의 설명서에 따라 ADP-GloTM Kinase Assay (Promega, Madison WI)를 사용하여 PI3Ks에 대한 이들의 활성에 대해 다른 농도에서 테스트 되었다.
요약하면, 키나아제 반응은 384-웰 백색 플레이트 (Greiner Bio-One GmbH, Frickenhausen) 내에서 수행되었다. 각각의 웰(well)에는 50㎛ PI 및 PS 기질(substrate) (L-α-포스파티딜이노시톨 소듐 염 및 L-α-포스파티딜-L-세린, Sigma-Aldrich, St. Louis MO) 및 상기 PI3K 재조합 단백질 (PI3Kγ 0.25ng/㎕, PI3Kδ 1 ng/㎕, PI3Kα 0.125 ng/㎕, PI3Kβ 1 ng/㎕)을 포함하고, 2.5㎕의 2x 반응 완충용액(reaction buffer) (40mM Tris pH7.5, 0.5 mM EGTA, 0.5 mM Na3VO4, 5 mM β-글리세로포스페이트, 0.1mg/ml BSA, 1mM DTT) 및 0.1㎕의 테스트 화합물이 로딩되었다.
상기 반응은 2.5㎕의 2x ATP 용액을 각각의 웰에 첨가함으로써 시작되었고(최종 농도: PI3Kγ ATP 30㎛; PI3Kδ ATP 80㎛; PI3Kα ATP 50㎛; PI3Kβ ATP 100㎛), 실온에서 60분 동안 인큐베이션(incubation)하였다. 이어서, 각각의 키나아제 반응은 소비되지 않은 ATP가 고갈되도록, 5㎕ ADP-GloTM Reagent와 함께 40분 동안 인큐베이션 하였다. 그리고 나서, 키나아제 검출 시약(Kinase Detection Reagent) (10㎕)을 각 웰에 첨가하여 ADP를 ATP로 전환하고, 루시퍼라제/루시페린(luciferase/luciferin) 반응을 이용하여 새로 합성된 ATP를 측정하였다. 60분간 인큐베이션 한 후, Wallac EnVision® multilabel reader (PerkinElmer, Waltham MA)를 이용하여 발광 신호(luminescence signal)를 측정하였다.
곡선 피팅(Curve fitting) 및 IC50 계산은 마이크로소프트 엑셀 (Microsoft, Redmont, WA)을 위한 XLfit (IDBS, Guilford, UK)의 4-모수로지스틱모형(four-parameter logistic model)을 사용하여 수행하였다.
본 발명에 따른 화합물들은 본 명세서의 상기에 기재된 PI3K델타 억제 어세이에서 100 nM 보다도 낮은 IC50를, 또는 심지어 IC50 ＜ 10nM을 나타내었다.
결과는 하기의 표에 제공된다.
표: 무세포 어세이(cell free assay)에서의 PI3K 효소 억제 활성의 인비트로 측정의 결과
Figure 112017027458389-pct00126
여기서 상기 화합물은 다음과 같이, PI3K -알파, -베타, -감마 및 -델타에 대한 이들의 저해 활성에 대한 효능(potency)에 관하여서 분류된다:
+ + + : IC50 < 10 nM
+ + : 10-1000 nM 범위 내 IC50
+ : IC50 > 1000 nM

Claims (13)

  1. 삭제
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  8. 식 (I)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:

    여기서
    R1은 페닐인 아릴이고, R4는 H이고;
    R2는 메틸인 (C1-C6) 알킬이고;
    R3은 H이고;
    R5는 메틸 또는 아이소프로필인 (C1-C6) 알킬, 사이클로프로필인 (C3-C7) 사이클로알킬, 페닐인 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    Cy는 -NH2인 -(CH2)pNR6R7 및 -CN에 의해 치환된 피리미딘-4-일인 (I-6)이고;
    m은 1이고;
    R6, R7은 -H이고;
    Z는 -NH-이고;
    n는 1이고;
    p는 각 경우에 독립적으로 0 또는 1이다.
  9. 5-{1-[4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]에틸}-2-벤질-6-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온;
    5-{1-[4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]에틸}-2-메틸-6-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온;
    5-{1-[4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]에틸}-6-페닐-2-(프로판-2-일)-2,3-다이하이드로피리다진-3-온;
    5-{1-[4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]에틸}-2-(사이클로프로필메틸)-6-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온;
    5-{1-[4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]에틸}-2,6-다이페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온;
    5-{1-[4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]에틸}-6-페닐-2-(피리딘-2-일메틸)-2,3-다이하이드로피리다진-3-온;
    5-{1-[4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]에틸}-2-벤질-2,3-다이하이드로피리다진-3-온;
    5-{1-[4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]에틸}-2-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온;
    5-{1-[4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]에틸}-2-메틸-2,3-다이하이드로피리다진-3-온;
    5-{1-[4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]에틸}-2-tert-뷰틸-4-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온;
    5-{1-[4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]에틸}-2-벤질-4-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온;
    5-{1-[4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]에틸}-2-메틸-4-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온;
    5-{1-[4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]에틸}-2,4-다이페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온;
    5-{1-[4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]에틸}-2-[2-(모폴린-4-일)에틸]-4-페닐-2,3-다이하이드로피리다진-3-온;
    5-{1-[4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]에틸}-4-페닐-2-(피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로피리다진-3-온;
    5-{1-[4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]에틸}-2-벤질-4-사이클로펜틸-2,3-다이하이드로피리다진-3-온;
    5-{1-[4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]에틸}-2-벤질-4-사이클로펜틸-2,3-다이하이드로피리다진-3-온;
    5-{[4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸}-2-벤질-2,3-다이하이드로피리다진-3-온;
    4-아미노-6-{[1-(1-벤질-6-옥소-3-페닐-1,6-다이하이드로피리다진-4-일)에틸]아미노}피리미딘-5-카보나이트릴;
    4-아미노-6-(1-(1-메틸-6-옥소-3-페닐-1,6-다이하이드로피리다진-4-일)에틸아미노)피리미딘-5-카보나이트릴;
    4-아미노-6-({1-[6-옥소-3-페닐-1-(프로판-2-일)-1,6-다이하이드로피리다진-4-일]에틸}아미노)피리미딘-5-카보나이트릴;
    4-아미노-6-({1-[1-(사이클로프로필메틸)-6-옥소-3-페닐-1,6-다이하이드로피리다진-4-일]에틸}아미노)피리미딘-5-카보나이트릴;
    4-아미노-6-{[1-(6-옥소-1,3-다이페닐-1,6-다이하이드로피리다진-4-일)에틸]아미노}피리미딘-5-카보나이트릴;
    2-벤질-6-페닐-5-{1-[(9H-퓨린-6-일)아미노]에틸}-2,3-다이하이드로피리다진-3-온;
    으로부터 선택되는 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  10. 제8항 또는 제9항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 단독으로 또는 하나 이상의 유효 성분(active ingredient)과 조합하여, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합하여 포함하는, PI3K 효소 메커니즘에 관련된 질병의 치료 용도를 위한 약제학적 조성물로서, 상기 PI3K 효소 메커니즘에 관련된 질병은, 다음을 포함하는 호흡기 질환: 특발성 만성기침(idiopathic chronic cough), 기침 이형성 천식(cough variant asthma), 흉부 종양 또는 폐암과 관련된 기침, 바이러스성 또는 바이러스 감염 후(post-viral) 기침, 상기도기침증후군(upper airways cough syndrome (UACS)), 또는 후비루 기침(post nasal drip cough), 또는 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)을 포함하는 간질성 폐질환, 울혈성 심부전, 사르코이드증 또는 백일해를 포함하는 감염, (산성 및 비산성 역류 둘 다인) 위-식도 역류질환(gastro oesophageal reflux)과 관련된 기침; 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  11. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    약제로서의 용도를 위한 화합물.
  12. PI3K 효소 메커니즘에 관련된 질병의 치료 용도를 위한, 제8항 또는 제9항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 PI3K 효소 메커니즘에 관련된 질병은, 다음을 포함하는 호흡기 질환: 특발성 만성기침(idiopathic chronic cough), 기침 이형성 천식(cough variant asthma), 흉부 종양 또는 폐암과 관련된 기침, 바이러스성 또는 바이러스 감염 후(post-viral) 기침, 상기도기침증후군(upper airways cough syndrome (UACS)), 또는 후비루 기침(post nasal drip cough), 또는 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)을 포함하는 간질성 폐질환, 울혈성 심부전, 사르코이드증 또는 백일해를 포함하는 감염, (산성 및 비산성 역류 둘 다인) 위-식도 역류질환(gastro oesophageal reflux)과 관련된 기침; 바이러스성 호흡기도 감염 및, 천식 및 COPD와 같은 호흡기 질환의 바이러스성 악화를 포함하는 바이러스성 감염; 아스페르길루스증 및 리슈만편모충증을 포함하는 비바이러스성 호흡기 감염; 알레르기성 비염 및 아토피 피부염을 포함하는 알레르기성 질환; 류마티스 관절염 및 다발성 경화증을 포함하는 자가면역질환; 염증성 장질환을 포함하는 염증 질환; 혈전증 및 죽상동맥경화증을 포함하는 심장혈관계 질환; 혈액암; 퇴행성신경질환; 췌장염; 다기관 부전증; 신장질환; 혈소판응집; 암; 정자 운동성; 이식거부반응; 이식편거부반응; 폐손상; 및 류마티스 관절염 또는 골관절염과 연관된 통증, 요통, 일반적인 염증성 통증, 대상포진후신경통(post herpetic neuralgia), 당뇨병성 신경병증, 염증성 신경병증성 통증(외상), 삼차신경통 및 중추성 통증을 포함하는 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
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