ES2587864T3 - Derivados de pirimidina - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I o un solvato o sal del mismo farmacéuticamente aceptable,**Fórmula** Z representa carbono e Y representa nitrógeno; R1, R3, R8, R12, R13, y R14 representan hidrógeno; R2 representa hidrógeno o metilo; R4, R5, R6, y R7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo (C1-C4), Oalquilo (C1-C4), Oalquilo (C1-C4) heterociclilo (C2-C5), y OCF3; R10 se selecciona entre hidrógeno; alquilo (C1-C4) y NH2 cuando Z o Y es carbono; R11 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C4), (CO)NH2, y heterociclil (C2-C5) alquilo (C1-C4); R9 se selecciona entre**Fórmula** y**Fórmula** R15 se selecciona entre hidrógeno y metilo; y R 16 y R17 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4)-OH, y (CO)OH.
Description
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DESCRIPCION
Derivados de pirimidina campo de la invencion
La presente invencion se refiere a nuevos derivados de pirimidina, a metodos para preparar dichos compuestos, a composiciones farmaceuticas que contienen dichos compuestos, y a dichos compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades, incluyendo el cancer.
Antecedentes de la invencion
El cancer es una enfermedad importante y a menudo letal. Por consiguiente, el desarrollo de nuevas terapias para el cancer es un proceso continuo de la maxima importancia. La mayorfa de los canceres estan presentes como tumores solidos, tales como cancer de pulmon, cancer de mama, y cancer de prostata, mientras que otros representan neoplasias malignas hematologicas y linfoides, tales como leucemias y linfomas.
Una diana molecular importante para la quimioterapia del cancer es la tubulina. Los farmacos diana en esta terapia interrumpen la segregacion de los cromosomas mediada por el huso de microtubulos, detienen a las celulas tumorales en division y posteriormente inducen la apoptosis. Los farmacos existentes se dirigen a los microtubulos mediante dos mecanismos diferentes, por ejemplo, moleculas de tipo taxano (que estabilizan la tubulina) y varios alcaloides de la vinca (desestabilizadores). La potencia, eficacia, y uso generalizado de estos agentes de origen natural en una diversidad de canceres, por ejemplo, de mama, ovario, prostata, pulmon, leucemias, y linfomas, atestiguan la importancia de la tubulina y su papel en el crecimiento del cancer. Los derivados y analogos de estos compuestos vegetales se afslan o sintetizan continuamente para hallar agentes anticancer eficaces. Para ejemplos de nuevos inhibidores de la polimerizacion de la tubulina, veanse, por ejemplo, los documentos WO 2009/070645, US 2010/0279410, Mahindroo, N. et al.; Expert Opin. Ther. Patents 2006, 16, 647-691, Carlson, R.; Expert Opin. Ther. Patents 2007, 17, 707-722 y Chen, S-M. et al.; Expert Opin. Investig. Drugs 2010, 19, 329-343.
En la clfnica, la quimioterapia para el cancer se usa en un intento de curar o paliar la enfermedad. En la mayorfa de los casos, esta terapia se suministra en forma de quimioterapia combinada, es decir, cuando se usan juntos dos o mas farmacos que tienen diferentes modos de accion para optimizar el efecto en las celulas cancerosas y para minimizar los efectos secundarios. Los resultados obtenidos con la quimioterapia varfan segun el tipo de tumor. Algunos tumores son muy sensibles y el tratamiento tiene una elevada probabilidad de dar lugar a resultados del tratamiento beneficiosos, incluyendo la cura de la enfermedad. Los ejemplos de este tipo de tumores son leucemias agudas, linfomas malignos, cancer de testfculos, coriocarcinomas y tumor de Wilms. Otros tipos de quimioterapia para el cancer pueden dar como resultado una paliacion eficaz y una prolongacion de la supervivencia. Los ejemplos de dichos tumores son cancer de mama, cancer colorrectal, cancer de ovario, cancer microcftico de pulmon, cancer de vejiga, mieloma multiple y leucemias cronicas de tipo tanto linfatico como mieloide. Los tumores primarios resistentes a farmacos que responden mal a la quimioterapia clasica incluyen glioma maligno, melanoma, cancer de prostata, sarcomas, y tumores gastrointestinales distintos de los canceres colorrectales (por ejemplo, DeVita, Hellman, y Rosenberg; Cancer: Principles & Practice of Oncology, 8a Edicion ISBN: 978-0-7817-7207-5).
Durante la ultima decada, se ha dedicado un gran interes a farmacos dirigidos a moleculas diana especfficas. Las moleculas que regulan la proliferacion y la muerte celular, tales como tirosina cinasas receptoras (RTK) para factores de crecimiento, se encuentran entre las dianas para este tipo de estrategia terapeutica. Actualmente se usan en la practica clfnica dos clases de compuestos que se dirigen a los RTK: anticuerpos monoclonales e inhibidores de tirosina cinasa. Las primeras terapias dirigidas aprobadas fueron trastuzumab, un anticuerpo monoclonal contra HER2, para el tratamiento de cancer de mama metastasico e imatinib, un inhibidor de tirosina cinasa de molecula pequena que se dirige a BCR-Abl, en la leucemia mieloide cronica. A pesar de los buenos resultados del tratamiento, muchos de los pacientes tratados han desarrollado resistencia al farmaco, a menudo debido a la activacion de vfas de RTK alternativas. Actualmente existe la idea general de que las moleculas que interfieren simultaneamente con multiples RTK pueden ser mas eficaces que los agentes de una sola diana. Existen algunos farmacos recientemente aprobados, tales como sorafenib y sunitinib, que aparentemente se dirigen a multiples vfas y podrfan servir como representantes de esta nueva generacion de farmacos anticancer (vease, por ejemplo, Gossage, L. et al; Clin. Cancer. Res. 2010, 16, 1973-1978).
Determinados compuestos de pirimidina y su uso potencial en el tratamiento del cancer se divulgan en, por ejemplo, los documentos WO2003/030909, WO2003/059913, WO2003/063794, WO2004/056807, WO2004/056786, WO2006/133426, WO2007/085833, WO2008/128231, WO2009/063240, WO2009/071535, US2009/142832, EP1506960 y WO2007/071455.
Lo que se necesita en la tecnica son farmacos dirigidos que funcionen de manera especffica, que sean selectivos para eliminar subpoblaciones de celulas implicadas en la supervivencia y progresion tumoral. La presente invencion proporciona nuevos compuestos de pirimidina que tienen una actividad antiproliferativa sorprendentemente eficaz. Por tanto, estos nuevos compuestos son utiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas, tales como el cancer.
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Descripcion de la invencion
Se divulga un compuesto de formula I o un solvato o sal farmaceuticamente aceptable del mismo,
en donde
Z representa carbono o nitrogeno;
Y representa carbono o nitrogeno, en donde uno de Z e Y representa nitrogeno;
R1, R3, y R8 se seleccionan independientemente entre hidrogeno y alquilo (C1-C4);
R2 se selecciona entre hidrogeno, alquilo (C1-C4), alquil(Ci-C4)-NH alquilo (C1-C4), alquil (Ci-C4)-N[alquilo (Ci- C4)]2, y (CO)OH;
R4, R5, R6, y R7 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo (C1-C4), alquilo (Ci-C4)-OH, alquilo (Ci-C4)-NH2, alquil(Ci-C4)-NH alquilo (C1-C4), alquil (Ci-C4)-N[alquilo (Ci-C4)]2, alquil(Ci-C4)-NH(CO) alquilo (C1-C4), (CO)OH, (CO)NH2, (CO)NH alquilo (C1-C4), (CO)N[alquilo (Ci- C4)]2, Oalquilo (C1-C4), Oalquilo (C1-C4) heterociclilo (C2-C5), Oalquilo (C1-C4) heterociclilo (C2-C5) alquilo (C1-C4),
Oalquilo (Ci-C4)(CO)Oh, Oalquilo (Ci-C4)(CO)NH alquilo (C1-C4), Oalquilo (Ci-C4)(CO)N[alquilo (Ci-C4)]2, OCF3, NH alquilo (C1-C4), N[alquilo (Ci-C4)]2, NH(CO) alquilo (C1-C4), NHSO2 alquilo (C1-C4), N[alquilo (Ci-C4)]SO2 alquilo (C1-C4), SH, Salquilo (C1-C4), sO2NH2, sO2nH alquilo (C1-C4), y SO2N[alquilo (C1-C4)]2;
R se selecciona entre hidrogeno, amino, y alquilo (C1-C4) cuando Z o Y es carbono;
R11 se selecciona entre hidrogeno, amino, alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) heterociclilo (C2-C5), alquilo (C1-C4) heterociclilo (C2-C5) alquilo (C1-C4), (CO)OH, (CO)NH2, (CO)NH alquilo (C1-C4), (CO)N[alquilo (C1-C4)]2, (CO) alquilo (C1-C4), heterociclilo (C2-C5), heterociclil (C2-C5) alquilo (C1-C4), NH alquilo (C1-C4), N[alquilo (C1-C4)]2,
NH(CO) alquilo (C1-C4), NhSo2 alquilo (C1-C4), N[alquilo (C1-C4)]SO2 alquilo (C1-C4), SO2NH2, So2NH alquilo (C1-C4), y SO2N[alquilo (c1-C4)]2;
R9 representa
12 13 14
R , R , y R se seleccionan independientemente entre hidrogeno, halogeno, hidroxi, alquilo (C1-C4), Oalquilo (C1-C4), NH alquilo (C1-C4), y N[alquilo (C1-C4)];
R15 se selecciona entre hidrogeno y alquilo (C1-C4); y
R16 y R17 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, halogeno, alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) heterociclilo (C2-C5), alquilo (C1-C4) heterociclilo (C2-C5) alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4)(CO)OH, alquilo (C1- C4)(CO)NH2, alquil (C1-C4)(CO)NH alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4)(CO)N[alquilo (C1-C4)]2, alquilo (C1-C4)-OH, alquil (C1-C4) alquilo (C1-C4), alquil(C1-C4)-NH alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-N[alquilo (C1-C4)]2, alquil(C1-C4)- NH(CO) alquilo (C1-C4), (CO)OH, (CO)NH2, (CO)NH alquilo (C1-C4), (CO)N[alquilo (C1-C4)]2, (CO) alquilo (C1-C4), (CO) heterociclilo (C2-C5), y heterociclil (CO)(C2-C5) alquilo (C1-C4).
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En la presente invention, se incluyen esteres, tal como cuando R16 es (CO)OH, tambien se incluyen esteres de los mismos, tales como (CO)OCH3 y (CO)OC2H5Oh.
En una realization de este aspecto, R1 representa hidrogeno.
En otra realizacion de este aspecto, R2 se selecciona independientemente entre hidrogeno y metilo.
En otra realizacion de este aspecto, R2, R3, y R8 representan hidrogeno.
En otra realizacion de este aspecto, Z representa carbono e Y representa nitrogeno.
En otra realizacion de este aspecto, R4, R5, R6, y R7 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, halogeno, hidroxi, alquilo (C1-C4), Oalquilo (C1-C4), Oalquilo (C1-C4) heterociclilo (C2-C5), y OCF3.
En otra realizacion de este aspecto, R5 representa Oalquilo (C1-C4).
En otra realizacion de este aspecto, R5 se selecciona entre metoxi, etoxi, y propoxi.
En otra realizacion de este aspecto, R10 se selecciona entre hidrogeno, alquilo (C1-C4) y NH2.
En otra realizacion de este aspecto, R10 se selecciona entre hidrogeno y alquilo (C1-C4).
En otra realizacion de este aspecto, R10 se selecciona entre hidrogeno y metilo.
En otra realizacion de este aspecto, R11 se selecciona entre hidrogeno, alquilo (C1-C4), (CO)NH2, y heterociclil (C2- C5) alquilo (C1-C4).
En otra realizacion de este aspecto, R11 se selecciona entre hidrogeno y metilo.
En otra realizacion de este aspecto, R9 se selecciona entre
En otra realizacion de este aspecto, R9 se selecciona entre
12 13 14
En otra realizacion de este aspecto, R , R , y R representan hidrogeno.
En otra realizacion de este aspecto, R15 se selecciona entre hidrogeno y metilo.
y
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En otra realizacion de este aspecto, R16 y R17 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, alquilo (C1-C4), alquilo (CrC4)-OH, y (CO)OH.
En otra realizacion de este aspecto, R16 y R17 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, metilo, alquilo (C1-C4)-OH, y (CO)OH.
En otra realizacion de este aspecto, R16 y R17 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, metilo, y alquilo (C1-C4)-OH.
En otra realizacion de este aspecto, R16 se selecciona entre hidrogeno, metilo, alquilo (C1-C4)-OH, y (CO)OH.
En otra realizacion de este aspecto, cuando R16 es (CO)OH, tambien se incluyen esteres de los mismos, tal como (CO)OCH3 y (CO)OC2H5OH.
En otra realizacion de este aspecto, R16 se selecciona entre hidrogeno, metilo, y alquilo (C1-C4)-OH.
En otra realizacion de este aspecto, R16 se selecciona entre hidrogeno, metilo e hidroximetilo.
En otra realizacion de este aspecto, R17 se selecciona entre hidrogeno y metilo.
En otra realizacion de este aspecto, Y representa carbono y Z representa nitrogeno.
En otra realizacion de este aspecto, se proporciona un compuesto de formula I, en donde Z representa carbono e Y representa nitrogeno;
R1, R10, R12, R13, R14, y R17 representan hidrogeno;
R2, R3, R7, R8, y R11 se seleccionan independientemente entre hidrogeno y metilo;
R4, R5, y R6 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, y Oalquilo (C1-C4);
R9 se selecciona entre
R15 se selecciona entre hidrogeno y metilo; y R16 representa hidrogeno, metilo, e hidroximetilo.
En otra realizacion de este aspecto, se proporciona un compuesto de formula I, en donde Z representa carbono e Y representa nitrogeno;
R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R12, R13, y R14 representan hidrogeno;
10 11 15 17
R , R , R , y R se seleccionan independientemente entre hidrogeno y metilo;
R5 se selecciona entre metoxi y etoxi;
R9 se selecciona entre
y;
R16 se selecciona entre hidrogeno, metilo, e hidroximetilo.
En otro aspecto de la invention, se proporciona un compuesto de formula I, seleccionandose dicho compuesto entre:
5
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W2-[2-(1H-indol-3-il)etil]-W4-(1H-indol-5-il)pirimidin-2,4-diamina;
W4-(1H-indol-5-il)-W2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]pirimidin-2,4-diamina;
W2-[2-('1H-indol-3-il)etil]-W4-(2-metil-1H-indol-5-il)pirimidin-2,4-diamina;
W2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]-W4-(2-metil-1H-indol-5-il)pirimidin-2,4-diamina;
W2-[2-(5-etoxi-1H-indol-3-il)etil]-W4-(2-metil-1H-indol-5-il)pirimidin-2,4-diamina;
W4-(2-metil-1H-indol-5-il)-W2-{2-[5-(2-morfolinoetoxi)-1H-indol-3-il]etil}pirimidin-2,4-diamina;
W4-(2-metil-1H-indol-5-il)-W2-{2-[5-(trifluorometoxi)-1H-indol-3-il]etil}pirimidin-2,4-diamina;
3-{2-[4-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)pirimidin-2-ilamino]etil}-1H-indol-5-ol;
W2-[2-(5-metil-1H-indol-3-il)etil]-W4-(2-metil-1H-indol-5-il)pirimidin-2,4-diamina;
W2-[2-(5-fluoro-7H-indol-3-il)etil]-W4-(2-metil-1H-indol-5-il)pirimidin-2,4-diamina;
W2-[2-(6-metoxi-1H-indol-3-il)etil]-W4-(2-metil-1H-indol-5-il)pirimidin-2,4-diamina;
W2-[2-(7-metoxi-1H-indol-3-il)etil]-W4-(2-metil-1H-indol-5-il)pirimidin-2,4-diamina;
W4-(1,2-dimetil-1H-indol-5-il)-W2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]pirimidin-2,4-diamina;
W4-(2,3-dimetil-1H-indol-5-il)-W2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]pirimidin-2,4-diamina;
(5-{2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etilamino]pirimidin-4-ilamino}-1H-indol-2-il)metanol;
5-{2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etilamino]pirimidin-4-ilamino}-1H-indol-2-carboxilato de metilo;
5-{2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etilamino]pirimidin-4-ilamino}-1H-indol-2-carboxilato de 2-hidroxietilo;
W4-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-W2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]pirimidin-2,4-diamina;
W2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]-W4-(2-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)pirimidin-2,4-diamina;
W4-(1H-indol-6-il)-W2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]pirimidin-2,4-diamina;
W4-(1H-indol-4-il)-W2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]pirimidin-2,4-diamina;
W4-[2-(1H-indol-3-il)etil]-W2-(2-metil-1H-indol-5-il)pirimidin-2,4-diamina;
W4-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]-W2-(2-metil-1H-indol-5-il)pirimidin-2,4-diamina;
W4-[2-(1H-indol-3-il)etil]-W2-(1H-indol-6-il)pirimidin-2,4-diamina;
W4-[2-(1H-indol-3-il)etil]-W2-(1H-indol-4-il)pirimidin-2,4-diamina;
W2-[2-(1H-indol-3-il)etil]-6-metil-W4-(2-metil-1H-indol-5-il)pirimidin-2,4-diamina;
W2-[2-(5-metoxi-1 H-indol-3-il)etil]-6-metil-W4-(2-metil-1 H-indol-5 - il)pirimidin-2,4-diamina; 2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etilamino]-6-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)pirimidin-4-carboxamida; W2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]-5-metil-W4-(2-metil-1H-indol-5-il)pirimidin-2,4-diamina; y W2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]-W4-(2-metil-1H-indol-5-il)-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2,4-diamina; y un solvato o sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto de la invencion, se proporciona un compuesto de formula I, seleccionandose dicho compuesto entre: W2-[2-(4-metoxi-1H-indol-3-il)etil]-W4-(2-metil-1H-indol-5-il)pirimidin-2,4-diamina; W4-(2-metil-1H-indol-5-il)-W2-[2-(5-propoxi-1H-indol-3-il)etil]pirimidin-2,4-diamina; W2-[2-(5-isopropoxi-1H-indol-3-il)etil]-W4-(2-metil-1H-indol-5-il)pirimidin-2,4-diamina; W2-[2-(5,6-dimetoxi-1H-indol-3-il)etil]-W4-(2-metil-1H-indol-5-il)pirimidin-2,4-diamina; W2-[2-(5-metoxi-7-metil-1H-indol-3-il)etil]-W4-(2-metil-1H-indol-5-il)pirimidin-2,4-diamina;
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W2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]-W4-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)pirimidin-2,4-diamina; W4-(1,2-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-W2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]pirimidin-2,4-diamina; W2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]-W4-(1-metil-1H-indol-4-il)pirimidin-2,4-diamina; W2-[2-(5-etoxi-1H-indol-3-il)etil]-6-metil-W4-(2-metil-1H-indol-5-il)pirimidin-2,4-diamina; W2-[2-(5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)etil]-6-metil-W4-(2-metil-7H-indol-5-il)pirimidin-2,4-diamina; W2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]-6-metil-W4-(2-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)pirimidin-2,4-diamina; W2-[2-(5-etoxi-1H-indol-3-il)etil]-6-metil-W4-(2-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)pirimidin-2,4-diamina; [5-(2-{[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil][metil]amino}pirimidin-4-ilamino)-1H-indol-2-il]metanol; (5-{2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etilamino]pirimidin-4-ilamino}-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanol; W2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]-W4-metil-A/4-(2-metil-1H-indol-5-il)pirimidin-2,4-diamina; y W4-(1,2-dimetil-7H-indol-5-il)-W2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]-W4-metilpirimidin-2,4-diamina; y un solvato o sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto de la invencion, se proporciona un compuesto de formula I, seleccionandose dicho compuesto entre: [5-({2-[2-(5-etoxi-1H-indol-3-il)etilamino]pirimidin-4-il}amino)-1H-indol-2-il]metanol; W2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]-W4-(2-metil-1H-indol-6-il)pirimidin-2,4-diamina; W2-[2-(5-etoxi-1H-indol-3-il)etil]-W4-(2-metil-1H-indol-6-il)pirimidin-2,4-diamina; W2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]-W4-(1-metilindol-6-il)pirimidin-2,4-diamina; W2-[2-(5-etoxi-1H-indol-3-il)etil]-W4-(1-metilindol-6-il)pirimidin-2,4-diamina; W2-[2-(5-metoxi-7H-indol-3-il)etil]-W4-(2-metil-1H-indol-4-il)pirimidin-2,4-diamina; W2-[2-(5-etoxi-1H-indol-3-il)etil]-W4-(2-metil-1H-indol-4-il)pirimidin-2,4-diamina;
3-[2-({4-[(1-metilindol-4-il)amino]pirimidin-2-il}amino)etil]-1H-indol-5-ol; W2-[2-(5-etoxi-1H-indol-3-il)etil]-W4-(1- metilindol-4-il)pirimidin-2,4-diamina;
W4-(1,2-dimetilindol-4-il)-W2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]pirimidin-2,4-diamina; W2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]-W4-(2-metil-1H-bencimidazol-4-il)pirimidin-2,4-diamina; W2-[2-(5-etoxi-1H-indol-3-il)etil]-W4-(2-metil-1H-bencimidazol-4-il)pirimidin-2,4-diamina; W4-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]-W2-(1-metilindol-4-il)pirimidin-2,4-diamina; 2-[2-(5-etoxi-1H-indol-3-il)etilamino]-6-[(2-metil-1H-indol-5-il)amino]pirimidin-4-carboxamida; 6-[(1,2-dimetilbencimidazol-5-il)amino]-2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etilamino]pirimidin-4-carboxamida; 2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etilamino]-6-[(1-metilindol-4-il)amino]pirimidin-4-carboxamida; 2-[2-(5-etoxi-1H-indol-3-il)etilamino]-6-[(1-metilindol-4-il)amino]pirimidin-4-carboxamida; W2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]-W4-(1-metilindol-4-il)-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2,4-diamina; y W2-[2-(5-etoxi-1H-indol-3-il)etil]-W4-(2-metil-1H-indol-5-il)pirimidin-2,4,5-triamina; y un solvato o sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto de la invencion, se proporciona un compuesto de formula I, para su uso en terapia.
En otro aspecto de la invencion, se proporciona un compuesto de formula I, para su uso en el tratamiento del cancer.
En otro aspecto de la invencion, se proporciona un compuesto de formula I, para su uso en el tratamiento de un cancer seleccionado entre leucemia, linfoma, mieloma, cancer de mama, cancer de ovario, cancer de prostata, cancer de pulmon, cancer de pancreas, y glioma.
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Los compuestos de la invencion parecen inhibir la polimerizacion de la tubulina y/o inducir apoptosis. Por consiguiente, en otro aspecto de la invencion, se proporciona un compuesto de formula I, para su uso en el tratamiento de una enfermedad, en donde es beneficiosa la inhibicion de la polimerizacion de la tubulina, en donde dicha enfermedad se selecciona entre leucemia, linfoma, mieloma, cancer de mama, cancer de ovario, cancer de prostata, cancer de pulmon, cancer de pancreas, y glioma. En otro aspecto de la invencion, se proporciona el uso de un compuesto de formula I, en la fabricacion de un medicamento y composiciones farmaceuticas para el tratamiento del cancer.
En otro aspecto de la invencion, se proporciona el uso de un compuesto de formula I, en la fabricacion de un medicamento y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de un cancer seleccionado entre leucemia, linfoma, mieloma, cancer de mama, cancer de ovario, cancer de prostata, cancer de pulmon, cancer de pancreas, y glioma.
En otro aspecto de la invencion, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula I, junto con diluyentes y vehfculos farmaceuticamente aceptables.
Los nombres de los compuestos en la presente solicitud se generaron acorde con la IUPAC mediante ChemBioDraw Ultra version 11.0.
Las sales y solvatos de los compuestos de formula I que son utiles para su uso en medicina son aquellas en donde un contraion o un disolvente asociado sea farmaceuticamente aceptables. Sin embargo, se encuentran dentro del ambito de la presente invencion las sales y solvatos que tengan contraiones o disolventes asociados no farmaceuticamente aceptables, por ejemplo, para su uso como productos intermedios en la preparacion de los compuestos de formula I y sus sales, solvatos y derivados fisiologicamente funcionales farmaceuticamente aceptables. Por el termino "derivado fisiologicamente funcional" se entiende un derivado qufmico de un compuesto de formula I que tenga la misma funcion fisiologica que el compuesto libre de formula I, por ejemplo, que sea convertible en el organismo al mismo. Los esteres y amidas son ejemplos de derivados fisiologicamente funcionales.
Un compuesto que, tras su administracion al receptor, sea capaz de convertirse en un compuesto de formula I como se ha descrito anteriormente, o un metabolito o resto activo del mismo, se conoce como un "profarmaco". Un profarmaco puede, por ejemplo, convertirse dentro del organismo, por ejemplo, mediante hidrolisis en la sangre, en su forma activa que tiene efectos medicos. Los profarmacos farmaceuticamente aceptables se describen en T. Higuchi y V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de la serie A. C. S. Symposium (1976); "Design of Prodrugs" ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Las sales adecuadas de acuerdo con la invencion incluyen aquellas formadas con acidos o bases organicos o inorganicos. En particular, las sales adecuadas formadas con acidos de acuerdo con la invencion incluyen aquellas formadas con acidos minerales, acidos carboxflicos organicos fuertes, tales como acidos alcanocarboxflicos de 1 a 4 atomos de carbono que estan sustituidos o sin sustituir, por ejemplo, con halogeno, tales como acidos dicarboxflicos saturados o no saturados, tales como acidos hidroxicarboxflicos, tales como aminoacidos, o con acidos organicos sulfonicos, tales como acidos alquil o aril (C1-C4) sulfonicos que estan sustituidos o sin sustituir, por ejemplo con halogeno. Las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables incluyen aquellas formadas a partir de los acidos clorhfdrico, bromhfdrico, sulfurico, nftrico, cftrico, tartarico, acetico, fosforico, lactico, piruvico, acetico, trifluoroacetico, succfnico, perclorico, fumarico, maleico, glicolico, lactico, salicflico, oxaloacetico, metanosulfonico, etanosulfonico, p-toluenosulfonico, formico, benzoico, malonico, naftaleno-2-sulfonico, bencenosulfonico, isetionico, ascorbico, malico, ftalico, aspartico, y glutamico, lisina, y arginina. Otros acidos, tales como el oxalico, aunque no sean en si farmaceuticamente aceptables, pueden ser utiles como productos intermedios para obtener los compuestos de la invencion y sus sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables.
Las sales de bases farmaceuticamente aceptables incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino, por ejemplo, aquellas de potasio y sodio, sales de metal alcalinoterreo, por ejemplo, aquellas de calcio y magnesio, y sales con bases organicas, por ejemplo, diciclohexilamina, W-metil-D-glucamina, morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, una mono, di o tri alquilamina inferior, por ejemplo, etil, ferc-butil, dietil, diisopropil, trietil, tributil o dimetil propilamina, o una mono, di o trihidroxi alquilamina inferior, por ejemplo mono, di o trietanolamina. Pueden formarse ademas las sales internas correspondientes.
Los expertos en la tecnica de qufmica organica apreciaran que pueden formarse muchos compuestos organicos con disolventes en los que se hacen reaccionar o a partir de los cuales se precipitan o cristalizan. Estos complejos se conocen como "solvatos". Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como "hidrato".
Las siguientes definiciones se aplican a los terminos tal como se usan a lo largo de la presente memoria descriptiva, a menos que se limite de otro modo en casos especfficos.
Tal como se usa en la presente memoria, el termino "alquilo" significa grupos hidrocarburo saturados de cadena tanto lineal como ramificada. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen los grupos metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, t-butilo, iso-butilo, y sec-butilo. Entre los grupos alquilo no ramificados, se prefieren los grupos metilo, etilo, n-propilo, y n-butilo. Entre los grupos alquilo ramificados, pueden mencionarse los grupos iso-propilo, t-butilo, iso- butilo, y sec-butilo.
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Tal como se usa en la presente memoria, el termino "alcoxi" significa el grupo O-alquilo, donde "alquilo" se usa tal como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero sin limitacion, los grupos metoxi y etoxi. Otros ejemplos incluyen propoxi y butoxi, tales como iso-propoxi, n-propoxi, terc-butoxi, iso-butoxi y sec-butoxi.
Tal como se usa en la presente memoria, el termino "halogeno" significa fluor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren particularmente fluor, cloro y bromo.
Tal como se usa en la presente memoria, el termino "heterociclilo" significa un grupo cfclico de atomos de carbono en donde se reemplazan de uno a tres atomos de carbono por uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente entre nitrogeno, oxfgeno, y azufre. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero sin limitacion, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, y dioxanilo.
Los compuestos de la invencion pueden usarse en la profilaxis y tratamiento tal cual, o preferentemente en forma de una composicion farmaceutica. Aunque es posible administrar solo el ingrediente activo, es preferible que este presente en una formulacion o composicion farmaceutica. Por consiguiente, la invencion proporciona una formulacion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invencion, y un diluyente, excipiente o transportador farmaceuticamente aceptable (citado de manera colectiva en la presente memoria como materiales "transportadores"). Las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden adoptar la forma de una formulacion farmaceutica, tal como se describe mas adelante. Por tanto, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que contiene al menos un compuesto de formula I junto con excipientes convencionales.
Las composiciones ejemplares para administracion oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para conferir volumen, acido algfnico o alginato de sodio como agente de suspension, metilcelulosa como potenciador de la viscosidad y edulcorantes o agentes aromatizantes, tales como aquellos conocidos en la tecnica; y los comprimidos de liberacion inmediata pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato dicalcico, almidon, estearato de magnesio, sulfato de calcio, sorbitol, glucosa, y/o lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, extensores, disgregantes, diluyentes, y lubricantes, tales como aquellos conocidos en la tecnica. Los aglutinantes adecuados incluyen almidon, gelatina, azucares naturales, tales como glucosa o beta- lactosa, edulcorantes de mafz, gomas naturales y sinteticas tales como goma arabiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitacion, almidon, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano, y similares. Los compuestos de formula I tambien pueden suministrarse a traves de la cavidad oral mediante administracion sublingual y/o bucal. Los comprimidos moldeados, las pastillas comprimidas o los comprimidos criodesecados son formas ejemplares que pueden usarse. Las composiciones ejemplares incluyen aquellas que formulan los presentes compuestos con diluyentes de rapida disolucion, tales como manitol, lactosa, sacarosa, y/o ciclodextrinas. Tambien pueden incluirse en dichas formulaciones excipientes de elevado peso molecular, tales como celulosas (avicel) o polietilenglicoles (PEG). Dichas formulaciones tambien pueden incluir un excipiente para ayudar a la adhesion mucosal, tal como hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa sodica (SCMC), copolfmero de anhfdrido maleico (por ejemplo, Gantrez), y agentes para controlar la liberacion, tales como copolfmero poliacrflico (por ejemplo, Carbopol 934). Tambien pueden anadirse lubricantes, emolientes, aromas, agentes colorantes y estabilizantes para facilitar la fabricacion y el uso. Los lubricantes usados en estas formas de dosificacion incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y similares. Para administracion oral en forma lfquida, los componentes del farmaco oral pueden combinarse con un transportador oral no toxico inerte farmaceuticamente aceptable, tal como etanol, glicerol, agua, y similares.
Las formulaciones farmaceuticas de acuerdo con la invencion incluyen aquellas adecuadas para administracion oral, parenteral [incluyendo subcutanea, intradermica, intramuscular, intravenosa (bolo o infusion), e intraarticular], inhalacion (incluyendo polvos de partfculas finas o nieblas que pueden generarse por medio de diversos tipos de aerosoles a presion de dosis medida), nebulizadores o insufladores, rectal, intraperitoneal, y topica (incluyendo dermica, bucal, sublingual, e intraocular), aunque la ruta mas adecuada puede depender de, por ejemplo, el estado y el trastorno del receptor.
Las formulaciones de la presente invencion adecuadas para la administracion oral pueden presentarse como unidades discretas tales como capsulas, sellos, pfldoras o comprimidos, que contienen cada uno de ellos una cantidad predeterminada del principio activo; como polvo o granulos; como una solucion o una suspension en un lfquido acuoso o un lfquido no acuoso, por ejemplo, elixires, tinturas, suspensiones o jarabes; o como una emulsion lfquida de aceite en agua o una emulsion lfquida de agua en aceite. El principio activo tambien puede presentarse como un bolo, electuario o pasta.
Un comprimido puede prepararse por compresion o moldeado, de forma opcional con uno o mas ingredientes accesorios. Los comprimidos prensados pueden prepararse prensando en una maquina adecuada el principio activo en una forma suelta tal como de polvos o granulos, mezclados de forma opcional con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, lubricante, tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeables pueden hacerse moldeando en una maquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente lfquido inerte. Los comprimidos pueden opcionalmente recubrirse o ranurarse y pueden formularse para proporcionar una liberacion lenta o controlada del principio activo de los mismos. Los presentes compuestos pueden, por ejemplo, administrarse en una forma adecuada para liberacion inmediata o liberacion prolongada. La liberacion inmediata o la liberacion
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prolongada puede lograrse mediante el uso de composiciones farmaceuticas adecuadas que comprenden los
presentes compuestos o, en particular en el caso de liberacion prolongada, mediante el uso de dispositivos, tales
como implantes subcutaneos o bombas osmoticas. Los presentes compuestos tambien pueden administrarse de manera liposomica. Las formulaciones en dosis unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis eficaz, tal como se ha citado anteriormente en la presente memoria, o una fraccion adecuada de la misma, del principio activo.
Debe entenderse que ademas de los ingredientes mencionados particularmente anteriormente, las formulaciones de la presente invencion pueden incluir otros agentes convencionales en la tecnica que tienen relacion con el tipo de formulacion en cuestion, por ejemplo, los adecuados para la administracion oral pueden incluir agentes saborizantes.
Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosis unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los metodos bien conocido en la tecnica de farmacia. Todos los metodos incluyen la etapa de asociar el principio activo con el vehfculo que consta de uno o mas ingredientes accesorios. Por lo general, las
formulaciones se preparan asociando de forma uniforme y estrecha el principio activo con vehfculos lfquidos o
vehfculos solidos finamente divididos o ambos y despues, en caso necesario, dar forma al producto en la formulacion deseada.
Los compuestos de la presente invencion tambien pueden administrarse en forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como vesfculas unilamelares pequenas, vesfculas unilamelares grandes, y vesfculas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una diversidad de fosfolfpidos, 1,2- dipalmitoilfosfatidilcolina, fosfatidil etanolamina (cefalina), fosfatidilserina, fosfatidilinositol, difosfatidilglicerol (cardiolipina) o fosfatidilcolina (lecitina).
Las formulaciones para administracion parenteral incluyen soluciones para inyeccion esteriles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostaticos, y solutos que hacen a la formulacion isotonica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones esteriles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes suspensores y agentes espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en contenedores monodosis o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en estado criodesecado (liofilizado) requiriendo unicamente la adicion del vehfculo lfquido esteril, por ejemplo, suero salino o agua para inyeccion, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones para inyeccion extemporanea pueden prepararse a partir de polvos esteriles, granulos, y comprimidos del tipo descrito anteriormente. Las composiciones ejemplares para administracion parenteral incluyen soluciones o suspensiones inyectables que pueden contener, por ejemplo, diluyentes o disolventes adecuados no toxicos parenteralmente aceptables, tales como polietilenglicol, etanol, 1,3- butanodiol, agua, solucion de Ringer, y solucion de cloruro de sodio isotonica, u otros agentes dispersantes o humectantes adecuados, incluyendo mono o digliceridos sinteticos, y acidos grasos, incluyendo acido oleico y Cremophor.
Los ejemplos de composiciones para administracion nasal, de aerosol o por inhalacion incluyen soluciones en suero salino que pueden contener, por ejemplo, alcohol bencflico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorcion para potenciar la biodisponibilidad, y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes, tales como aquellos conocidos en la tecnica.
Las formulaciones para administracion rectal pueden presentarse como un supositorio con los vehfculos habituales, tales como manteca de cacao, esteres de gliceridos sinteticos o polietilenglicol. Dichos vehfculos son tfpicamente solidos a temperaturas normales, pero se licuan y/o disuelven en la cavidad rectal para liberar el farmaco.
Las formulaciones para administracion topica en la boca, por ejemplo, por via bucal o sublingual, incluyen pastillas para chupar que comprenden el principio activo en una base aromatizada, tal como sacarosa y goma arabiga o de tragacanto y pastillas que comprenden el principio activo en una base, tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arabiga. Las composiciones ejemplares para administracion topica incluyen un vehfculo topico, tal como Plastibase (aceite mineral gelificada con polietileno).
La cantidad de principio activo que es necesaria para lograr un efecto terapeutico variara, por supuesto, dependiendo del compuesto concreto, de la via de administracion, del sujeto sometido a tratamiento, incluyendo el tipo, especie, edad, peso, sexo y estado medico del sujeto y de la funcion renal y hepatica del sujeto, y del trastorno o enfermedad concreto que se este tratando, asf como de su gravedad. Un medico, veterinario o profesional de la salud experto habitual puede determinar facilmente y prescribir la cantidad eficaz del farmaco necesaria para prevenir, contrarrestar o detener el progreso de la afeccion.
Las dosis orales de la presente invencion, cuando se usan para los efectos indicados, variaran entre aproximadamente 0,01 mg por kg de peso corporal por dfa (mg/kg/dfa) a aproximadamente 100 mg/kg/dfa, preferentemente de 0,01 mg por kg de peso corporal por dfa (mg/kg/dfa) a 10 mg/kg/dfa, y lo mas preferentemente de 0,1 a 5,0 mg/kg/dfa, para seres humanos adultos. Para administracion oral, las composiciones se proporcionan preferentemente en forma de comprimidos u otras formas de presentacion proporcionadas en unidades discretas que contienen 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, y 500 miligramos del principio activo para el ajuste sintomatico de la dosificacion al paciente que se va a tratar. Un medicamento contiene tfpicamente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg del principio activo, preferentemente de aproximadamente 1
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La invencion tambien proporciona el uso de un compuesto de formula I para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o profilaxis del cancer.
Los compuestos y las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden usarse en la profilaxis y tratamiento de enfermedades, tales como el cancer, enfermedades causadas por parasitos, enfermedades alergicas, enfermedad de Crohn, enfermedades reumaticas, tuberculosis, diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedades inflamatorias, esclerosis multiple (EM), esclerosis lateral amiotrofica (ELA), enfermedad de Parkinson y enfermedades causadas por bacterias, virus y hongos.
Los compuestos y las composiciones farmaceuticas de la invencion tienen su aplicacion particular en el tratamiento o la profilaxia de diversos trastornos proliferativos y tipos de cancer, incluyendo, pero sin limitacion, cancer de huesos, mama, tracto respiratorio, cerebro, organos reproductivos, tracto digestivo, tracto urinario, ojo, hfgado piel, cabeza, de cuello, tiroides, paratiroides, y las formas metastasicas de los mismos. Los trastornos proliferativos de mama incluyen, pero sin limitacion, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal, carcinoma lobular in situ, y cancer de mama metastasico. Los trastornos proliferativos de la piel incluyen, pero sin limitacion, carcinoma ce celulas basales, carcinoma de celulas escamosas, melanoma maligno, y sarcoma de Kaposi. Los trastornos proliferativos del tracto respiratorio incluyen, pero sin limitacion, carcinoma de pulmon microcftico o no microcftico, adenoma bronquial, blastoma pleuropulmonar, y mesotelioma maligno. Los trastornos proliferativos del cerebro incluyen, pero sin limitacion, glioma del tronco cerebral e hipotalamico, astrocitoma cerebelar y cerebral, meduloblastoma, tumores ependimales, tumores oligodendrogliales, meningiomas y tumores neuroectodermicos y pineales. Los trastornos proliferativos de los organos reproductivos masculinos incluyen, pero sin limitacion, cancer de prostata, testicular y de pene. Los trastornos proliferativos de los organos reproductivos femeninos incluyen, pero sin limitacion, cancer uterino, de cuello de utero, de ovario, vaginal y vulvar, sarcoma uterino, y tumor de celulas germinales ovaricas. Los trastornos proliferativos del tracto digestivo incluyen, pero sin limitacion, cancer anal, colorrectal, esofagico, de vesfcula biliar, de estomago, pancreatico, rectal, de intestino delgado y de glandulas salivales. Los trastornos proliferativos del hfgado incluyen, pero sin limitacion, carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma, y cancer de hfgado primario. Los trastornos proliferativos del ojo incluyen, pero sin limitacion, melanoma intraocular, retinoblastoma, y rabdomiosarcoma. Los trastornos proliferativos de la cabeza incluyen, pero sin limitacion, cancer de laringe, hipofarfngeo, nasofarfngeo, orofarfngeo, de labio, oral y del seno paranasal metastasico.
Los trastornos proliferativos de linfomas incluyen, pero sin limitacion, linfomas de celulas T y B, linfoma no de Hodgkin, linfoma cutaneo de celulas T, enfermedad de Hodgkin, y linfoma del sistema nervioso central. La leucemia incluye, pero sin limitacion, leucemia mieloide aguda, leucemia mielogena cronica, y tricoleucemia. Los trastornos proliferativos de tiroides incluyen, pero sin limitacion, cancer de tiroides, timoma, y timoma maligno. Los trastornos proliferativos del tracto urinario incluyen, pero sin limitacion, cancer de rinon y cancer de vejiga. Los sarcomas incluyen, pero sin limitacion, sarcoma de tejidos blandos, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma y rabdomiosarcoma.
Preferentemente, los compuestos y las composiciones farmaceuticas de la invencion tienen su aplicacion particular en el tratamiento o profilaxis de los siguientes: cancer de mama, leucemia, cancer de pulmon, mieloma, linfoma, cancer de ovario, cancer de pancreas, cancer de prostata, y glioma.
Aunque puede usarse un compuesto de la invencion solo, tambien es posible usar los compuestos en combinacion entre sf, en combinacion con radioterapia, o en combinacion con otros agentes anticancer. Las diversas clases de compuestos anticancer y antineoplasicos incluyen, pero sin limitacion, agentes alquilantes, antimetabolitos, derivados anticancer de la camptotecina, agentes anticancer de origen vegetal, antibioticos, enzimas, complejos de coordinacion de platino, inhibidores de la tubulina, inhibidores de tirosina cinasa, hormonas y antagonistas de hormonas, anticuerpos monoclonales, interferones, modificadores de la respuesta biologica y otros agentes anticancer. Los ejemplos de agentes alquilantes incluyen, pero sin limitacion, mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan, clorambucilo, busulfan, mitobronitol, ranimustina, nimustina, temozolomida, y carmustina; los ejemplos de antimetabolitos incluyen, pero sin limitacion, metotrexato, fluorouracilo, citarabina, gemcitabina, fludarabina, mercaptopurina, tioguanina, y azatioprina; los ejemplos de derivados de la camptotecina incluyen, pero sin limitacion, irinotecan, topotecan, y camptotecina; los ejemplos de agentes de origen vegetal incluyen, pero sin limitacion, vinblastina, vincristina, docetaxel, paclitaxel, y colchicinas; los ejemplos de antibioticos incluyen, pero sin limitacion, actinomicina D, daunorrubicina, y bleomicina. Un ejemplo de enzima eficaz como agente antineoplasico incluye L-asparaginasa. Los ejemplos de compuestos de coordinacion incluyen, pero sin limitacion, cisplatino y
carboplatino; los ejemplos de inhibidores de la tubulina incluyen, pero sin limitation, los agentes de origen vegetal mencionados anteriormente; los ejemplos de inhibidores de tirosina cinasa incluyen, pero sin limitation, gefitinib, imatinib, sunitinib, nilotinib, dasatinib, erlotinib, y pazopanib; los ejemplos de hormonas y compuestos relacionados con las hormonas incluyen, pero sin limitation, prednisona, dexametasona, formestano, aminoglutetimida, 5 anastrozol, caproato de hidroxiprogesterona, medroxiprogesterona y tamoxifeno; los ejemplos de interferones incluyen pero sin limitation, interferon a, interferon a-2a, interferon a-2b, interferon p, interferon y-1a, e interferon y- n1; los ejemplos de modificadores de la respuesta biologica incluyen, pero sin limitation, krestina, lentinano, sizofirano, picibanil, y ubenimex. Los ejemplos de otros agentes anticancer incluyen, pero sin limitation, mitoxantrona, procarbazina, dacarbazina, hidroxicarbamida, pentostatina, tretinoina, leuprorrelina, flutamida, y 10 aldesleucina.
Pueden preverse varias rutas sinteticas para los compuestos de la presente invention por cualquier experto en la materia y las posibles rutas sinteticas descritas a continuation no limitan la invention.
Procedimientos para sintetizas compuestos de formula general I
Metodo A
15 Se disolvio la amina apropiada (II o V) en isopropanol (0,2 g/ml). Se anadieron 1,1 equiv. de pirimidina (III) y 1,2 equiv. de N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) y la mezcla se agito a temperaturas entre 25 °C y 80 °C durante 1 h. La mezcla de reaction se diluyo en EtOAc/MeOH 9:1 y se lavo con NaHCO3 acuoso saturado, agua, y salmuera. El
disolvente se retiro al vatio y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna en gel de silice con
heptano/EtOAc, EtOAc y/o EtOAc/MeOH como eluyente para dar el intermedio (IV1 o IV").
20 El intermedio (IV1 o IV") se disolvio en etilenglicol (0,2 g/ml, en algunos casos, se uso NMP solo o como codisolvente para disolver completamente los reactivos) y se anadieron 1,3 equiv. de amina (II o V) y 1,3 equiv. de N,N- diisopropiletilamina (DIPEA). Entonces se agito la mezcla a temperaturas entre 100 y 150 °C durante 1-3 h. La mezcla de reaction se disolvio en EtOAc/MeOH 9:1 y se lavo con NaHCO3 acuoso saturado, agua, y salmuera. El
disolvente se retiro al vatio y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna en gel de silice con
25 heptano/EtOAc, EtOAc, EtOAc/MeOH/TEA y/o CH2CL/MeOH como eluyente para dar el compuesto de formula I. Este procedimiento se ilustra en el esquema 1.
Esquema 1
Los compuestos de los ejemplos 1 - 14, 16 - 21, 26 - 29, 47 - 58, 73 - 78, 79 - 83, y 85 - 88 se sintetizaron mediante
30 la via del metodo A (i), y los compuestos de los ejemplos 22 - 25 y 85 se sintetizaron mediante la via del metodo A
(ii) (tal como se expone en el esquema 1). Los compuestos de los ejemplos 15, 59, 60, y 72 se sintetizaron mediante la via del metodo A (i), pero protegidos adicionalmente mediante sililacion (cloruro de t-butildimetilsililo, imidazol, DMF) despues de la primera etapa y desprotegidos (fluoruro de tetrabutilamonio, THF) despues de la segunda etapa. Los compuestos de los ejemplos 61 y 62 se sintetizaron mediante la via del metodo A (i), pero alquilados
35 adicionalmente (de acuerdo con el esquema 3) despues de la primera etapa. El compuesto del ejemplo 90 se
sintetizo mediante la via del metodo A (i), pero se tuvo que efectuar una etapa de reduction adicional del intermedio 99 (hidrogenacion sobre Pd/C al 10 % en metanol). R1 - R11 son como se definen en la formula I.
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Metodo B
Se disolvio la amina adecuada (V) en isopropanol/W-metil-2-pirrolidona (0,2 g/ml). Se anadieron 1.0 equiv. de pirimidina (III), 1,0 equiv. de W,W-diisopropiletilamina (DIPEA), y 1,2 equiv. de NaI y la mezcla se agito a 150 °C durante 12 h. La mezcla de reaccion se disolvio en EtOAc/MeOH 9:1 y se lavo con NaHCO3 acuoso saturado, agua, y salmuera. El disolvente se retiro al vacfo y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna en gel de sflice con EtOAc/MeOH/TEA como eluyente para dar el intermedio (IV'").
El intermedio (IV'") se anadio a una solucion de 0,10 equiv. de Pd(OAc)2, 0,15 equiv. de 2,2'-bis(difenilfosfino)-1, 1 '- binaftilo (BINAP), y 1,5 equiv. de CsCO3 en W-metil-2-pirrolidona (NMP) (0,2 g/ml) en una atmosfera de argon. Entonces se agito la mezcla a 150 °C durante 1-3 h. La mezcla de reaccion se disolvio en EtOAc/MeOH 9:1 y se lavo con NaHCO3 acuoso saturado, agua, y salmuera. El disolvente se retiro al vacfo y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna en gel de sflice con EtOAc/MeOH/TEA como eluyente para dar el compuesto de formula I. Este procedimiento se ejemplifica en el esquema 2.
Esquema 2
como se definen en la formula I.
Procedimiento para sintetizar los intermedios de formula general VI"
Para acceder a determinados analogos metilados, se disolvio la pirimidina monosustituida adecuada (VI') en dimetilformamida (0,1 g/ml). Se anadieron 2 equiv. de Cs2CO3 y 2 equiv. de yodometano y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reaccion se disolvio en EtOAc y se lavo con agua. El disolvente se retiro al vacfo y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna en gel de sflice con heptano/EtOAc como eluyente para dar el intermedio (VI"). El procedimiento se ejemplifica en el esquema 3.
Esquema 3
Los compuestos intermedios 70 y 71 se sintetizaron mediante este procedimiento de reaccion (tal como se expone en el esquema 3).
Procedimiento para sintetizar derivados de triptamina de formula X
Etapa 1: Se disolvio clorhidrato de serotonina (VII) en agua (20 mg/ml). Se anadieron 3 equiv. de carbonato de potasio y 1 equiv. de dicarbonato de di-ferc-butilo y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reaccion acuosa se extrajo con EtOAc y la fase organica se lavo con agua, HCl 1 M (ac.) y salmuera. El disolvente se retiro al vacfo y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna en gel de sflice con CH2Cl2/MeOH como eluyente para dar 2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)etilcarbamato de ferc-butilo (VIII).
Etapa 2: 2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)etilcarbamato de ferc-butilo (VIII), 3-9 equiv de carbonato de potasio, y 0-1 equiv. de NaI se premezclaron en 2-butanona o acetona (25 mg/ml). Despues de 5 min, se anadieron 3-5 equiv. de haluro de alquilo (R'-X = bromoetano o 4-(2-cloroetil)morfolin^HCl o 1-yodopropano o 2-yodopropano, respectivamente) y la
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mezcla se agito a 60-90 °C durante 1-5 dfas. La mezcla de reaccion se disolvio en EtOAc y se lavo con NaHCO3 acuoso saturado. El disolvente se retiro al vacfo y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna en gel de sflice con CH2Ch/acetona o heptano/ EtOAc como eluyente para dar el derivado alquilado (IX).
Etapa 3: El derivado alquilado (IX) se disolvio en metanol (10 mg/ml), se anadio gota a gota a una solucion de 10 equiv. de cloruro de acetilo en metanol a 0 °C y se dejo a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reaccion se concentro, se anadio una porcion pequena de acetona y el precipitado se elimino por filtracion para dar la amina deseada en forma de una sal de clorhidrato (X).
Este procedimiento se ejemplifica en el esquema 4.
Esquema 4
Se produjeron derivados de triptamina de formula X mediante este procedimiento (tal como se expone en el esquema 4) y se usaron en la sfntesis de los ejemplos 5, 6, 48, 49, 55, 58, 72, 74, 76, 78, 80, 83, 85, 88, y 90.
Ejemplo 1
M2-r2-(1H-indol-3-il)etil1-M4-(1H-indol-5-il)pirimidin-2.4-diamina
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75°C) 5 10,77 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,06 (t, 1H), 6,96 (t, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,24 (m, 1H), 5,93 (d, 1H), 3,60 (c, 2H), 3,00 (t, 2H).
MS (ESI+) m/z 369,3 [M+H]+.
Ejemplo 2
M4-(1H-indol-5-il)-M2-r2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil1pirimidin-2.4-diamina
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1H NMR (500 MHz, DMSO-da) 5 10,37 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 8,18 (s a, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,56 (s a, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,09-7,06 (m, 3H), 7,00 (t, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,94 (d, 1H), 5,54 (s a, 1H); 3,67 (c, 2H), 3,04 (t, 2H), 2,41 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 383,2 [M+H]+.
Ejemplo 4
M2-r2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etM1-M4-(2-metil-1H-indol-5-il)pirimidin-2.4-diamina
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe, 75 °C) 5 10,45 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,11-7,07 (m, 3H), 6,72 (dd, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,91 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,58 (c, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,36 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 413,4 [M+H]+.
Ejemplo 5
M2-r2-(5-etoxi-1H-indol-3-il)etil1-M4-(2-metil-1H-indol-5-il)pirimidin-2.4-diamina
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe, 75 °C) 5 10,56 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,09-7,06 (m, 3H), 6,71 (dd, 1H), 6,19 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,91 (d, 1H), 4,01 (c, 2H), 3,57 (c, 2H), 2,93 (t, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,31 (t, 3H).
MS (ESI+) m/z 427,3 [M+H]+.
Ejemplo 6
M4-(2-metil-1H-indol-5-M)-M2-l2-r5-(2-morfolinoetoxi)-1H-indol-3-M1etil} pirimidin-2,4-diamina
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MS (ESI+) m/z 512,4 [M + H]+.
Ejemplo 7
M4-(2-metil-1H-indol-5-il)-M2-{2-r5-(trifluorometoxi)-1H-indol-3-iHetil}pirimidin-2.4-diamina
1H NMR (500 MHz, DMSO-da, 75 °C) 5 10,93 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,26 (s a, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,92 (d, 1H), 3,57 (c, 2H), 2,97 (t, 2H), 2,36 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 467,2 [M + H]+.
Ejemplo 8
3-l2-r4-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)pirimidin-2-ilamino1etil}-1H-indol-5-ol
1H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 7,66 (d, 1H), 7,52 (s a, 1H), 7,20-7,14 (m, 2H), 7,03 (s a, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,90 (d, 1H), 3,63 (t, 2H), 2,96 (t, 2H), 2,38 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 399,3 [M + H]+.
Ejemplo 9
M2-r2-(5-metil-1H-indol-3-il)etil1-M4-(2-metil-1H-indol-5-il)pirimidin-2.4-diamina
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe, 75 °C) 5 10,56 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,11-7,08 (m, 2H), 6,89 (d, 1H), 6,18 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,91 (d, 1H), 3,58 (c, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 397,3 [M + H]+.
Ejemplo 10
M2-r2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)etil1-M4-(2-metil-1H-indol-5-il)pirimidin-2.4-diamina
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1H NMR (500 MHz, DMSO-da, 75 °C) 5 10,56 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,17 (t, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,90 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,57 (c, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,36 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 413,3 [M + H]+.
Ejemplo 12
M2-^2-(7-metoxi-1H-indol-3-il)eti^-M4-(2-metil-1H-indol-5-il)pirimidin-2.4-diamina
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe, 75 °C) 5 10,65 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,18-7,15 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,19 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,90 (d, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,57 (c, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,36 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 413,3 [M + H]+.
Ejemplo 13
M4-(1.2-dimetil-1H-indol-5-il)-M2-^2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil1pirimidin-2.4-diamina
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe, 75 °C) 5 10,45 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,25-7,20 (m, 3H), 7,10 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,23 (s a, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,92 (d, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,58 (c, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,37 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 427,3 [M+ H]+.
Ejemplo 14
M4-(2.3-dimetil-1H-indol-5-il)-M2-^2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil1pirimidin-2.4-diamina
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Ejemplo 15
1H NMR (500 MHz, DMSO-da, 75 °C) 5 10,65 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,20 (t, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,92 (d, 1H), 4,95 (t, 1H), 4,59 (d, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,58 (c, 2H), 2,95 (t, 2H).
MS (ESI+) m/z 429,4 [M + H]+.
Ejemplo 16
5-l2-r2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etilamino1pirimidin-4-ilamino}-1H-indol-2-carboxilato de metilo
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe, 75 °C) 5 11,56 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,41-7,35 (m, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,30 (t, 1H), 5,97 (d, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,60 (c, 2H), 2,96 (t, 2H).
MS (ESI+) m/z 457,3 [M + H]+.
Ejemplo 17
5-l2-r2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etilamino1pirimidin-4-ilamino}-1H-indol-2-carboxilato de 2-hidroxietilo
OH
- (
- 0
- >
- H H
- 0
- n Vv J
- )r
- i /
- 0
- H H
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe, 75 °C) 5 11,51 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,42-7,36 (m, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,31 (m, 1H), 5,97 (d, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,32 (t, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,60 (c, 2H), 2,96 (t, 2H).
MS (ESI+) m/z 487,2 [M + H]+.
Ejemplo 18
M4-(1H-benzordlimidazol-5-il)-M2-r2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etinpirimidin-2.4-diamina
5
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1H NMR (500 MHz, DMSO-da, 75 °C) 5 11,76 (br s, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,75 (s a, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,78 (s a, 1H), 7,34-7,28 (m, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,13 (s a, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,26 (s a, 1H), 5,97 (d, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,59 (c, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,46 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 414,3 [M + H]+.
Ejemplo 20
M4-(1H-indol-6-il)-M2-r2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etillpirimidin-2.4-diamina
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe, 75 °C) 5 10,66 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,21-7,19 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,18 (m, 1H), 6,00 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,61 (c, 2H), 2,96 (t, 2H).
MS (ESI+) m/z 399,2 [M + H]+.
Ejemplo 21
M4-(1H-indol-4-il)-M2-r2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etillpirimidin-2.4-diamina
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe, 75 °C) 5 10,89 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,24-7,22 (m, 2H), 7,11-7,07 (m, 3H), 6,98 (t, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,64 (m, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,13 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,58 (c, 2H), 2,94 (t, 2H).
MS (ESI+) m/z 399,3 [M + H]+.
Ejemplo 22
M4-r2-(1H-indol-3-il)etill-M2-(2-metil-1H-indol-5-il)pirimidin-2.4-diamina
5
10
15
20
25
1H NMR (500 MHz, DMSO-da, 75 °C) 5 10,48 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,80 (s a, 1H), 6,73 (dd, 1H), 5,90 (s, 1H), 5,87 (d, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,61 (c, 2H), 2,97 (t, 2H), 2,34 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 413,3 [M + H]+.
Ejemplo 24
M4-r2-(1H-indol-3-il)etil1-M2-(1H-indol-6-il)pirimidin-2,4-diamina
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) 5 10,82 (s, 1H), 10,78 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,78 (s a, 1H), 7,54 (d, 1H) 7,35-7,30 (m, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,20-7,10 (m, 3H), 7,06 (t, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,29 (s, 1H), 5,90 (d, 1H), 3,65 (s a, 2H), 2,99 (t, 2H).
MS (ESI+) m/z 369,2 [M + H]+.
Ejemplo 25
M4-r2-(1H-indol-3-il)etil1-M2-(1H-indol-4-il)pirimidin-2.4-diamina
1H NMR (500 MHz, CDCla) 5 8,21 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,247,07 (m, 6H), 7,03 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,82 (d, 1H), 4,85 (s a, 1H), 3,72 (s a, 2H), 3,10 (t, 2H).
MS (ESI+) m/z 369,2 [M + H]+.
Ejemplo 26
M2-r2-(1H-indol-3-il)etil1-6-metil-M4-(2-metil-1H-indol-5-il)pirimidin-2.4-diamina
H H
N
H
5
10
15
20
25
1H NMR (500 MHz, DMSO-da, 75 °C) 5 10,55 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,08-7,06 (m, 2H), 6,72 (dd, 1H), 6,10 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,58 (c, 2H),
2,94 (t, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,08 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 427,3 [M + H]+.
Ejemplo 28
2-r2-(5-metoxi-1rt-indol-3-il)etilaminol-6-(2-metil-1rt-indol-5-ilamino)pirimidin-4-carboxamida
1H NMR (500 MHz, DMSO-cf6, 75 °C) 5 10,60 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,56 (s a, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,42 (m, 1H), 5,99 (s a, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,34 (c, 2H), 2,97 (t, 2H), 2,36 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 456,3 [M + H]+.
Ejemplo 29
M2-r2-(5-metoxi-1rt-indol-3-il)etM1-5-metil-M4-(2-metil-1rt-indol-5-il)pirimidin-2.4-diamina
1H NMR (500 MHz, DMSO-^6, 75 °C) 5 10,51 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,04 (s, 2H), 6,71 (dd, 1H), 5,95 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,51 (c, 2H), 2,89 (t, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 427,3 [M + H]+.
Ejemplo 30
M2-r2-(5-metoxi-1rt-indol-3-il)etM1-M4-(2-metil-1rt-indol-5-il)-6-(4-metilpiperazin-1 -il)pirimidin-2.4-diamina
5
10
15
20
25
N-(1H-indol-5-il)-2-cloropirimidin-4-amina
1H NMR (500 MHz, DMSO-da) 5 11,12 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,67 (s a, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,11 (s a, 1H), 6,61 (s a, 1H), 6,42 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z 245,3 [M + H]+.
Intermedio 32
N-(2-metil-1H-indol-5-il)-2-cloropirimidin-4-amina
1H-NMR (500 MHz, DMSO-cfe, 75 °C) 5 10,76 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,11 (s, 1H), 2,39 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 259,1 [M + H]+.
Intermedio 33
N-(2-cloropirimidin-4-il)-1.2-dimetil-1H-indol-5-amina
1H-NMR (500 MHz, DMSO-cfe, 75 °C) 5 9,57 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,20 (s, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 273,1 [M + H]+.
Intermedio 34
N-(2-cloropirimidin-4-il)-2.3-dimetil-1H-indol-5-amina
1H-NMR (500 MHz, DMSO-cfe, 75 °C) 5 10,52 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 273,2 [M + H]+.
Intermedio 35
[5-(2-cloropirimidin-4-ilamino)-1H-indol-2-il]metanol
1H-NMR (500 MHz, DMSO-da, 75 °C) 5 10,84 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,01 (m, 1H), 4,62 (d, 2H).
Intermedio 36
5 5-(2-cloropirimidin-4-ilamino)-1H-indol-2-carboxilato de metilo
10
15
1H-NMR (500 MHz, DMSO-cfe, 75 °C) 5 11,76 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 3,89 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 303,1 [M + H]+.
Intermedio 37
M-(2-cloropirimidin-4-il)-1H-benzo[dlimidazol-5-amina
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) 5 12,38 (br s, 1H), 10,00 (s a, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,94 (s a, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,71 (d, 1H).
MS (ESI+) m/z 246,1 [M + H]+.
Intermedio 38
N-(2-cloropirimidin-4-il)-2-metil-1H-benzo[dlimidazol-5-amina
1H-NMR (500 MHz, DMSO-cfe, 75 °C) 5 12,01 (s, 1H), 9,72 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,46-7,36 (m, 1H), 20 7,18-7,11 (m, 1H), 6,66 (m, 1H), 2,48 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 260,1 [M + H]+.
Intermedio 39
N-(2-cloropirimidin-4-il)-1H-indol-6-amina
5
10
15
20
25
1H-NMR (500 MHz, DMSO-da) 5 11,13 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,77 (s a, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,39 (d, 1H).
MS (ESI+) m/z 245,1 [M + H]+.
Intermedio 40
N-(2-cloropirimidin-4-il)-1H-indol-4-amina
1H-NMR (500 MHz, DMSO-cfe, 75 °C) 5 11,06 (br s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,29-7,25 (m, 2H), 7,10 (t, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,48 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z 245,1 [M + H]+.
Intermedio 41
N-r2-(1H-indol-3-il)etil1-2-cloropirimidin-4-amina
1H-NMR (500 MHz, DMSO-cfe, 75 °C) 5 10,66 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,79 (s a, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,99 (t, 1H), 6,44 (d, 1H), 3,56 (m, 2H), 2,96 (t, 2H).
MS (ESI+) m/z 273,2 [M + H]+.
Intermedio 42
2-cloro-N-r2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil1pirimidin-4-amina
1H-NMR (500 MHz, DMSO-cfe, 75 °C) 5 10,50 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,79 (s a, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,45 (d, 1H) 3,78 (s, 3H), 3,56 (s a, 2H), 2,93 (t, 2H).
MS (ESI+) m/z 303,1 [M + H]+.
Intermedio 43
N-(2-metil-1H-indol-5-il)-2-cloro-6-metilpirimidin-4-amina
1H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 7,43 (br s, 1H), 7,26 (d, 1H), 6,98 (s a, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
5
10
15
20
25
1H-NMR (500 MHz, DMSO-da, 105 °C) 5 10,68 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,29 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,13 (s, 1H), 2,36 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 302,1 [M + H]+.
Intermedio 45
N-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-2-metil-1H-indol-5-amina
1H-NMR (500 MHz, DMSO-cfe, 75 °C) 5 10,71 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 6,11 (s, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 273,1 [M + H]+.
Intermedio 46
4-cloro-M-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2-amina
1H-NMR (500 MHz, DMSO-cfe) 5 10,62 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,13-6,96 (m, 3H), 6,71 (dd, 1H), 6,06 (s a, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,55 (s a, 4H), 3,46 (c, 2H), 2,87 (t, 2H), 2,31 (t, 4H), 2,19 (m, 3H).
MS (ESI+) m/z 401,2 [M + H]+.
Ejemplo 47
M2-[2-(4-metoxi-1H-indol-3-il)etin-M4-(2-metil-1H-indol-5-il)pirimidin-2.4-diamina
5
10
15
20
25
1H NMR (500 MHz, DMSO-da, 75 °C) 5 10,56 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,07 (m, 3H), 6,71 (dd, 1H), 6,18 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,91 (d, 1H), 3,91 (t, 2H), 3,56 (c, 2H), 2,94 (t, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,71 (dt, 2H), 0,98 (t, 3H).
MS (ESI+) m/z 441,2 [M + H]+.
Ejemplo 49
N2-^2-(5-isopropoxi-1H-indol-3-il)eti^-M4-(2-metil-1H-indol-5-il)pirimidin-2.4-diamina
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe, 75 °C) 5 10,56 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,08 (m, 3H), 6,70 (dd, 1H), 6,19 (m, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,91 d, 1H), 4,46 (c d, 1H), 3,56 (c, 2H), 2,93 (t, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,25 (d, 6H).
MS (ESI+) m/z 441,2 [M + H]+.
Ejemplo 50
N2-^2-(5.6-dimetoxi-1H-indol-3-il)etil1-M4-(2-metil-1H-indol-5-il)pirimidin-2.4-diamina
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe, 75 °C) 5 10,56 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,91 (s, 3H), 3,57 (c, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,36 (s, 3H).
1H), 10,29 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,16 (d, (s, 1H), 6,20 (s a, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,92 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,74
MS (ESI+) m/z 443,2 [M + H]+
Ejemplo 51
M2-^2-(5-metoxi-7-metil-1H-indol-3-il)etil1-M4-(2-metil-1H-indol-5-il)pirimidin-2.4-diamina
5
10
15
20
25
1H NMR (500 MHz, DMSO-da, 75 °C) 5 10,44 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,34 (s a, 1H), 5,99 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,58 (c, 2H), 2,95 (t, 2H).
MS (ESI+) m/z 414,4 [M + H]+.
Ejemplo 53
M4-(1.2-dimetil-1H-benzordlimidazol-5-il)-M2-r2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etillpirimidin-2.4-diamina
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe, 75 °C) 5 10,44 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,30 (s a, 1H), 5,96 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,57 (c, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,51 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 428,2 [M + H]+.
Ejemplo 54
N2-r2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etin-N4-(1-metil-1H-indol-4-il)pirimidin-2.4-diamina
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe, 75 °C) 5 10,45 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,25-7,20 (m, 2H), 7,12-7,02 (m, 4H), 6,72 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,31 (s a, 1H), 6,14 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,58 (c, 2H),
2,94 (t, 2H).
MS (ESI+) m/z 413,4 [M + H]+.
Ejemplo 55
N2-r2-(5-etoxi-1H-indol-3-il)etill-6-metil-M4-(metil-1H-indol-5-il)pirimidin-2.4-diamina
5
10
15
20
25
1H NMR (500 MHz, DMSO-de, 75 °C) 6 10,59 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 8,54 (s a, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,16 (s a, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,81 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,46 (c, 2H), 2,88 (t, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 441,3 [M + H]+.
Ejemplo 57
N2-r2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etin-6-metil-N4-(2-metil-1H-benzord1imidazol-5il)pirimidin-2.4-diamina
1H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 7,94 (br s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (s a, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 5,87 (s, 1H), 3,73-3,69 (m, 5H), 3,03 (t, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 428,2 [M + H]+.
Ejemplo 58
M2-r2-(5-etoxi-1H-indol-3-il)etil1-6-metil-M4-(2-metil-1H-benzordlimidazol-5-il)pirimidin-2.4-diamina
1H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 7,96 (br s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (s a, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 5,87 (s, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,71 (t, 2H), 3,03 (t, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,30 (t, 3H).
MS (ESI+) m/z 442,2 [M + H]+.
Ejemplo 59
r5-(2-ir2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etilirmetinamino}pirimidin-4-ilamino)-1H-indol-2-inmetanol
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe, 75 °C) 5 10,63 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,25-7,20 (m, 2H), 7,17 (dd, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,94 (d, 1H), 4,94 (t, 1H), 4,58 (d, 2H), 3,86 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 2,97 (t, 2H).
5
10
15
20
25
Ejemplo 60
1H NMR (500 MHz, DMSO-de, 75 °C) 5 10,44 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,32 (s a, 1H), 5,97 (d, 1H), 5,32 (t, 1H), 4,72 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,58 (c, 2H), 2,97 (t, 2H).
MS (ESI+) m/z 444,2 [M + H]+.
Ejemplo 61
N2-r2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etin-N4-metil-N4-(2-metil-1H-indol-5-il)pirimidin-2.4-diamina
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe, 75 °C) 5 10,85 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,12-7,07 (m, 2H), 6,85 (dd, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,26 (s a, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,41 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,58 (c, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 2,40 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 427,4 [M + H]+.
Ejemplo 62
N4-(1.2-dimetil-1H-indol-5-il)-N2-r2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil1-N4-metilpirimidin-2.4-diamina
1H NMR (500 MHz, DMSO-d& 75 °C) 5 10,51 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,11 (s a, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,96 (dd, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,26 (s, 1H), 5,52 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,64 (c, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,98 (t, 2H), 2,43 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 441,4 [M + H]+.
Intermedio 63
N-(2-cloropirimidin-4-il)-1-metil-1H-benzord1imidazol-5-amina
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75 °C) 6 9,77 (br s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 3,84 (s, 3H).
5
10
15
20
25
1H NMR (500 MHz, DMSO-de, 75 °C) 5 9,71 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,52 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 274,2 [M + H]+.
Intermedio 65
N-(2-cloropirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-4-amina
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75 °C) 5 9,66 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,34-7,28 (m, 3H), 7,17 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 3,81 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 259,2 [M + H]+.
Intermedio 66
N-(2-cloro-6-metilpirimidin-4-il)-2-metil-1H-benzord1imidazol-5-amina
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe, 75 °C) 5 12,00 (s, 1H), 9,60-9,52 (m, 1H), 7,70-7,65 (m, 1H), 7,46-7,36 (m, 1H), 7,167,10 (m, 1H), 6,52-6,47 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 274,2 [M + H]+.
Intermedio 67
2-r(ferc-butildimetilsililoxi)metil1-N-(2-cloropirimidin-4-il)-1H-indol-5-amina
H
Si-O
I V
- N
- ^ |1 if r
- N
- H
1H-NMR (500 MHz, DMSO-de, 75 °C) 5 10,86 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 0,92 (s, 9H), 0,10 (s, 6H).
MS (ESI+) m/z 389,2 [M + H]+.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-da, 75 °C) 5 9,75 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 5,35 (m, 1H), 4,73 (d, 2H), 3,83 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 290,2 [M + H]+.
Intermedio 69
2-r(ferc-butildimetilsililoxi)metil1-N-(2-cloropirimidin-4-il)-1 -metil-1H-benzord1imidazol-5-amina
10 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75 °C) 5 8,08 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,33 (dd, 1H), 6,67 (d,
1H), 4,93 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,10 (s, 6H).
Intermedio 70
M2-cloropirimidin-4-il)-N.2-dimetil-1H-indol-5-amina
15 1H-NMR (500 MHz, DMSO-cfe) 5 11,14 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,16 (s, 1H),
6,07 (s a, 1H), 3,39 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 273,2 [M + H]+.
Intermedio 71
N-(2-cloropirimidin-4-il)-N.1.2-trimetil-1H-indol-5-amina
1H-NMR (500 MHz, DMSO-cfe, 25 °C) 5 7,86 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6,26 (s, 1H), 6,06 (s a, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,40 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 287,2 [M + H]+.
5
5
10
15
20
25
Ejemplo 72
r5-({2-r2-(5-etox i -1H- i ndol-3-i l)et i lam i nolp i ri m i d i n-4- i l}am i no)-1 H- i ndol-2-i llmetanol
1H NMR (400 MHz, DMSO-de, 75 °C) 5 10,62 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,25-7,22 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 6,72 (dd, 1H), 6,16-6,24 (m, 2H), 5,93 (d, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,60 (d, 2H), 4,02 (c, 2H), 3,58 (c, 2H), 2,95 (t, 2H), 1,32 (t, 3H).
MS (ESI+) m/z 443,2 [M + H]+.
Ejemplo 73
M2-r2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etiH-N4-(2-metil-1H-indol-6-il)pirimidin-2.4-diamina
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 75 °C) 5 10,40 (d, 2H), 8,59 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,25 (t, 2H), 7,10 (td, 3H), 6,73 (dd, 1H), 6,10 (t, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,97 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,61 (c, 2H), 2,96 (t, 2H), 2,36 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 413,2 [M + H]+.
Ejemplo 74
M2-r2-(5-etoxi-1H-indol-3-il)etil1-M4-(2-metil-1H-indol-6-il)pirimidin-2.4-diamina
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 75 °C) 6 10,40 (d, 2H), 8,59 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,13-7,06 (m, 3H), 6,72 (dd, 1H), 6,10 (t, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,97 (d, 1H), 4,01 (c, 2H), 3,60 (c, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,32 (t, 3H).
MS (ESI+) m/z 427,2 [M + H]+.
Ejemplo 75
N2-r2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etin-M4-(1-metilindol-6-il)pirimidin-2.4-diamina
5
10
15
20
25
1H NMR (400 MHz, DMSO-de, 75 °C) 5 10,41 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,13-7,05 (m, 4H), 6,71 (dd, 1H), 6,32 (d, 1H), 6,28 (t, 1H), 6,03 (d, 1H), 3,98 (c, 2H), 3,64 (c, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,97 (t, 2H), 1,30 (t, 3H).
MS (ESI+) m/z 427,2 [M + H]+.
Ejemplo 77
M2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etM1-M4-(2-metil-1H-indol-4-il)pirimidin-2.4-diamina
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe, 75 °C) 5 10,68 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,09 (dd, 2H), 7,01 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,29 (s, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,07 (d, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,59 (c, 2H), 2,94 (t, 2H), 2,38 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 413,2 [M + H]+.
Ejemplo 78
M2-[2-(5-etoxi-1H-indol-3-il)etil]-M4-(2-metil-1H-indol-4-il)pirimidin-2.4-diamina
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe 75 °C) 5 10,68 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,10-7,07 (m, 2H), 7,01 (d, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,29 (s, 1H), 6,19 (t, 1H), 6,07 (d, 1H), 4,02 (c, 2H), 3,58 (c, 2H), 2,94 (t, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,32 (t, 3H).
MS (ESI+) m/z 427,2 [M + H]+.
Ejemplo 79
3-[2-({4-[(1-metilindol-4-il)amino]pirimidin-2-il}amino)etil]-1H-indol-5-ol
5
10
15
20
25
1H NMR (400 MHz, DMSO-da, 75 °C) 5 10,41 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,24-7,21 (m, 2H), 7,13-7,04 (m, 4H), 6,72 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,26 (t, 1H), 6,14 (d, 1H), 4,02 (c, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,58 (c, 2H), 2,94 (t, 2H), 1,32 (t, 3H).
MS (ESI+) m/z 427,2 [M + H]+.
Ejemplo 81
M4-(1.2-dimetilindol-4-il)-M2-r2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil1pirimidin-2.4-diamina
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe, 75 °C) 5 10,42 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,11-7,04 (m, 3H), 6,98 (dd, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,22 (m, 1H), 6,08 (d, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,58 (c, 2H),
2,94 (t, 2H), 2,40 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 427,2 [M + H]+.
Ejemplo 82
N2-r2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etM1-M4-(2-metil-1H-bencimidazol-4-il)pirimidin-2.4-diamina
1H NMR (400 MHz, CD3OD, 45 °C) 5 7,83 (d, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,12 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,02 (s a, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,09 (d a, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,66 (br t, 2H), 3,01 (br t, 2H), 2,53 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 414,2 [M + H]+.
Ejemplo 83
M2-r2-(5-etoxi-1H-indol-3-ilVletin-M4-(2-metil-1H-bencimidazol-4-il)pirimidin-2.4-diamina
1H NMR (400 MHz, CD3OD, 45 °C) 5 7,83 (d, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,12 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,02 (s a, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,09 (d a, 1H), 4,01 (c, 2H), 3,64 (br t, 2H), 3,00 (br t, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,43 (t, 3H).
5
10
15
20
25
1H NMR (400 MHz, DMSO-de, 75°C) 5 10,46 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,04-6,99 (m, 3H), 6,92 (m, 1H), 6,75-6,71 (m, 2H), 5,98 (d, 1H), 4,06 (c, 2H), 3,75 (ds, 6H), 3,62 (c, 2H).
MS (ESI+) m/z 413,2 [M + H]+.
Ejemplo 85
2-^2-(5-etoxi-1H-indol-3-il)etilamino1-6-^(2-metil-1H-indol-5-ihamino1pirimidin-4-carboxamida
H
H
1H NMR (400 MHz, DMSO-de, 75 °C) 5 10,58 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,55 (s a, 1H), 7,247,18 (m, 3H), 7,12 (m, 2H), 7,03 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,37 (t, 1H), 6,01 (s, 1H), 4,01 (c, 2H), 3,65 (c, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,31 (t, 3H).
MS (ESI+) m/z 470,2 [M + H]+.
Ejemplo 86
6-^(1■2-dimetilbencimidazol-5-i^amino1-2-^2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etilamino1pirimidin-4-carboxamida
1H NMR (400 MHz, DMSO-de, 75 °C) 5 10,43 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,56 (s a, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,23 (s a, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,49 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,66 (c, 2H), 2,99 (t, 2H), 2,52 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 471,2 [M + H]+.
Ejemplo 87
2-^2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etilamino1-6-^(1-metilindol-4-il)amino1pirimidin-4-carboxamida
5
10
15
20
25
Ejemplo 88
2-r2-(5-etoxi-1H-indol-3-il)etilamino1-6-r(1-metilindol-4-il)amino1pirimidin-4-carboxamida
1H NMR (400 MHz, DMSO-da, 75 °C) 6 10,43 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,57 (s a, 1H), 7,25-7,21 (m, 3H), 7,16-7,06 (m, 3H), 7,03 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,48 (t, 1H), 4,01 (c, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,65 (c, 2H), 2,97 (t, 2H), 1,31 (t, 3H).
MS (ESI+) m/z 470,2 [M + H]+.
Ejemplo 89
N1 2-r2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil-N4-(1-metilindol-4-il)-6-(4-metilpiperazin-1 -il)pirimidin-2,4-diamina
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7,24-7,12 (m, 5H), 7,06 (m, 2H), 6,76 (dd, 1H), 6,46 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,66 (t, 2H), 3,49 (m, 4H), 1,95 (t, 2H), 3,95 (m, 4H), 2,32 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 511,3 [M + H]+.
Ejemplo 90
M2-r2-(5-etoxi-1H-indol-3-il)etil1-M4-(2-metil-1H-indol-5-il)pirimidin-2.4.5-triamina
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 10,70 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,25-7,03 (m, 5H), 6,69 (dd, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,82 (t, 1H), 3,96 (c, 2H), 3,46 (c, 2H), 2,88 (t, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,31 (t, 3H).
MS (ESI+) m/z 442,2 [M + H]+.
Intermedio 91
N-(2-cloropirimidin-4-il)-2-metil-1H-indol-6-amina
1H NMR (400 MHz, DMSO-de, 75 °C) 5 10,73 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 6,97 (dd,
1H), 6,65 (d, 1H), 6,10 (s, 1H), 2,38 (s, 3H).
5
10
15
20
25
Intermedio 92
N-(2-cloropirimidin-4-il)-1-metil-indol-6-amina
1H NMR (400 MHz, DMSO-de, 75 °C) 5 9,73 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,41 (d, 1H), 3,77 (s, 3H).
Intermedio 93
N-(2-cloropirimidin-4-il)-2-metil-1H-indol-4-amina
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d& 75 °C) 5 10,87 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,01 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,13 (s, 1H), 2,39 (s, 3H).
Intermedio 94
W-(2-doropinmidm-4-il)-1,2-dimetil-mdol-4-amina
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de, 75 °C) 5 9,54 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,23 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
Intermedio 95
N-(2-cloropirimidin-4-il)-2-metil-1H-bencimidazol-4-amina
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de, 115 °C) 5 8,10 (d, 1H), 7,48 (s a, 1H), 7,27 (d a, 1H), 7,13 (dd, 1H), 6,81 (m a, 1H), 2,52 (s, 3H).
Intermedio 96
2-cloro-6-r(1.2-dimetilbencimidazol-5-il)amino1pirimidin-4-carboxamida 1
1H NMR (400 MHz, DMSO-de, 115 °C) 5 9,84 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,46 (s a, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,23 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,54 (s, 3H).
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Intermedio 97
2-cloro-6-r(1-metilindol-4-il)amino1pirimidin-4-carboxamida
1H NMR (400 MHz, DMSO-da, 75 °C) 6 9,96 (s, 1H), 7,72 (s a, 1H), 7,57 (s a, 1H), 7,39-7,28 (m, 4H), 7,20 (t, 1H), 6,51 (d, 1H), 3,83 (s, 3H).
Intermedio 98
N-(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-2-metil-1H-indol-5-amina
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe, 75 °C) 5 10,84 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,11 (dd, 1H), 6,17 (s, 1H), 2,41 (s, 3H).
Intermedio 99
N2-r2-(5-etoxi-1H-indol-3-il)etil1-M4-(2-metil-1H-indol-5-il)-5-nitro-pirimidin-2.4-diamina
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe, 125 °C) 5 10,49 (br s, 1H), 10,19 (s a, 2H), 8,96 (s, 1H), 7,76 (s a, 2H), 7,25-7,20 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,01 (c, 2H), 3,65 (c, 2H), 2,97 (t, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,32 (t, 3H).
Ensayos biologicos
El ensayo de citotoxicidad de microcultivo fluorimetrico, FMCA (Larsson, R., et al.; Anticancer Res, 1989, 9, 11111119), es un ensayo de viabilidad de tres dfas no clonogenico basado en microplaca usado para medir el efecto citotoxico y/o citostatico de los compuestos in Wfro(Lindhagen, E. et al.; Nat. Protoc., 2008, 3, 1364-1369). FMCA representa un metodo valioso para medir la citotoxicidad en una serie de tipos celulares, tanto lfneas celulares como celulas primarias de pacientes (Larsson, R., et al.; Int. J. Cancer, 1992, 50, 177-185; Fridborg, H., et al.; Eur. J. Cancer, 1999. 35, 424-432; Dhar, S., et al.; Br. J. Cancer, 1996, 74, 888-896).
La FMCA se basa en el principio de que el diacetato de fluorescefna (FDA) se convierte en la sonda fluorescente, fluorescefna, por medio de las esterasas en las membranas plasmaticas de las celulas vivas. Para los experimentos, se preparan microplacas de 96 o de 384 pocillos con los compuestos y se almacenan a - 70 °C hasta su uso. Entonces se siembran las celulas en las placas preparadas con farmaco y se colocan en un incubador durante 72 h. En el ultimo dfa de la incubacion, se lavan las placas y se anade tampon que contiene FDA y se incuba con las celulas durante 45 minutos. Finalmente, se mide la fluorescencia por pocillo en un fluorometro y se calcula el % de fndice de supervivencia (IS) para cada pocillo tratado con compuesto mediante la ecuacion: Celulas tratadas con compuesto menos blanco dividido entre celulas de control menos blanco. Un alto valor de IS indica un alto porcentaje de celulas vivas y viceversa.
Para los experimentos con compuestos de la invencion, se prepararon placas de 96 pocillos del modo siguiente:
Los compuestos de disolvieron en DMSO a 1 mM y se almacenaron a - 20 °C. Las placas de 96 pocillos se prepararon con 297 pl de PBS esteril anadido a cada pocillo. Se descongelaron los compuestos de ensayo, se les protegio de la luz, se mezclaron, y se anadieron 3 pl de solucion madre a la placa de 96 pocillos para dar la concentracion de 100 pM. Entonces, se preparo una placa de ensayo transfiriendo 20 pl de solucion de compuesto a una placa de 96 pocillos de fondo en V. Los compuestos a 100 pM se diluyeron con PBS a 10 pM, y se preparo una placa de ensayo que contenfa 20 pl. Las placas se almacenaron a - 70 °C hasta su uso.
En el dfa de la siembra de celulas, se anadieron 180 pl de suspension celular a cada pocillo en las dos placas de
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ensayo. La concentracion final de los compuestos ensayados fue, por lo tanto, de 10 pM y 1 pM.
En experimentos posteriores, se ensayaron los compuestos junto con una serie de farmacos para el cancer aprobados (dasatinib, pazopanib, sorafenib, y sunitinib) tal como se ha descrito anteriormente. Inicialmente, se uso exhaustivamente la lfnea celular de leucemia linfoblastica aguda CCRF-CEM. En las placas de ensayo, se anadio medio a seis pocillos vacfos (pocillos de blanco) y los pocillos se rellenaron con PBS y suspension celular y sirvieron como pocillos de control. Entonces se calcularon los valores de IS para cada pocillo tratado con compuesto tal como se ha descrito anteriormente. Todos los experimentos se llevaron a cabo dos veces y se preparo un nuevo lote de placas para cada experimento. Los datos obtenidos mostraron la actividad de los compuestos de ejemplo en comparacion con los compuestos comparativos.
Para los experimentos de respuesta a la dosis, se prepararon placas de 384 pocillos del modo siguiente: Los compuestos de la invencion, asf como los inhibidores de cinasa comparativos, sorafenib, sunitinib, dasatinib, pazopanib y un compuesto de referencia divulgado en el documento WO 2009/071535 (compuesto n.° 107) se diluyeron con PBS a una concentracion diez veces mayor que la concentracion inicial deseada. Entonces, se empleo un sistema de manejo de lfquidos Biomek 2000 para diluir en serie los compuestos en una placa de 384 pocillos profundos. A partir de esta placa, se prepararon placas de ensayo que contenfan 5 pl de compuesto con el Biomek 2000. Determinados compuestos precipitaron cuando se diluyeron con PBS, y por lo tanto, estos compuestos se prepararon en una placa de 96 pocillos de manera manual tal como se describe anteriormente usando medio de cultivo RPMI 1640 en lugar de PBS.
Los compuestos se ensayaron tambien a cinco concentraciones, con dilucion en serie de factor cinco en los siguientes tipos celulares: CCRF-CEM, hTERT-RPE1 (celulas epiteliales retinales normales), hRPTEpiC (celulas renales normales), y celulas mononucleares de sangre periferica (PBMC). Cada experimento se efectuo tres veces, excepto para PBMC y hRPTEpiC, que se efectuaron dos veces. Se calcularon los valores de IS, las graficas se representaron usando GraphPadPrism 5.0 (GraphPad Software Inc. La Jolla, CA) y se determinaron los valores de CI 50 para cada tipo celular y compuesto a partir de las curvas.
Los compuestos de ejemplo de la invencion fueron activos en las mediciones en celulas CCRF-CEM, mostrando valores de CI50 menores de 10 pM. Los compuestos preferidos de la invencion tuvieron valores de CE50 menores de 1 pM. Los compuestos mas preferidos de la invencion tuvieron valores de CE50 menores de 0,1 pM, y los compuestos de referencia, sorafenib, sunitinib, dasatinib, pazopanib y el compuesto n.° 107 del documento WO 2009/071535 tuvieron valores de CE50 de 8,3 pM, 14,1 pM, 9,7 pM, 25,9 pM, y 1-10 pM, respectivamente. La mayorfa de los compuestos de la invencion mostraron valores de CE50 menores que los compuestos de referencia y los datos se presentan en la tabla 1.
Tabla 1. CE50 (pM) en celulas de cancer CCRF-CEM — leucemia
- Numero de ejemplo
- CE50 de CCRF-CEM (pM) Numero de ejemplo CE50 de CCRF-CEM (pM)
- 1
- 4,1 53 0,033
- 2
- 0,14 54 0,0028
- 3
- 0,29 55 0,053
- 4
- 0,028 56 0,13
- 5
- 0,015 57 0,23
- 6
- 2,9 58 0,17
- 7
- 0,14 59 1-10
- 8
- 3,1 60 0,21
- 9
- 0,038 61 1-10
- 10
- 0,28 62 1-10
- 11
- 0,15 72 <0.1
- 12
- 0,13 73 <0.1
- 13
- 0,019 74 <0.1
- 14
- 0,021 75 < 1
- Numero de ejemplo
- CE50 de CCRF-CEM (pM) Numero de ejemplo CE50 de CCRF-CEM (pM)
- 15
- 0,027 76 < 1
- 16
- 0,94 77 <0.1
- 17
- 1,4 78 <0.1
- 18
- 0,42 79 < 1
- 19
- 0,032 80 <0.1
- 20
- 0,14 81 <0.1
- 21
- 0,059 82 < 1
- 22
- 3,4 83 < 1
- 23
- 0,059 84 <0.1
- 24
- 1-10 85 <0.1
- 25
- 1-10 86 < 1
- 26
- 0,65 87 <0.1
- 27
- 0,019 88 <0.1
- 28
- 0,058 89 < 1
- 29
- 0,057 90 <0.1
- 30
- 3,0
- 47
- 0,33
- 48
- 1,3 Ref. 1 8,3
- 49
- 0,10 Ref. 2 14,1
- 50
- 0,18 Ref. 3 9,7
- 51
- 0,076 Ref. 4 25,9
- 52
- 0,43 Ref. 5 1-10
Ref. 1 indica el compuesto de referenda sorafenib Ref.2 indica el compuesto de referencia sunitinib Ref.3 indica el compuesto de referencia dasatinib Ref.4 indica el compuesto de referencia pazopanib Ref.5 compuesto n.° 107 del documento WO 2009/071535
Ademas, los resultados primarios mostraron tambien que los compuestos de la invencion mostraron una selectividad aumentada hacia celulas CCRF-CEM, en comparacion con las hTERT-RPE 1 1 ensayadas (celulas epiteliales retinales normales), hRPTEpiC (celulas renales normales), y celulas mononucleares de sangre periferica (PBMC).
5 Los compuestos de la invencion tambien se ensayaron en lfneas celulares de cancer adicionales relacionadas con el cancer de mama (MDA-MB-231; Vease, por ejemplo, Cailleau, R., et al.; J. Natl. Cancer Inst., 1974, 53, 661-674), leucemia resistente a teniposido (CEM/VM1, vease, por ejemplo, Danks, M., et al.; Cancer Res., 1987, 47, 12971301), leucemia (HL-60; vease, por ejemplo, Collins, S., et al.; Nature, 1977, 270, 347-349), cancer de pulmon resistente a doxorrubicina (H69AR; vease, por ejemplo, Mirski, S., et al.; Cancer Res., 1987, 47, 2594-2598), 10 mieloma (RPMI 8226; vease, por ejemplo, Matsuoka, Y., et al.; Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1967, 125, 1246-1250), mieloma resistente a doxorrubicina (8226/Dox40; vease, por ejemplo, Dalton, W., et al.; Blood, 1989, 15, 747-752), linfoma (U-937, vease, por ejemplo, Sundstrom, C., et al.; Int. J. Cancer, 1976, 17, 565-577), linfoma resistente a
vincristina (U-937-vcr; vease, por ejemplo, Botling, J., et al.; Int. J. Cancer, 1994, 58, 269-274), cancer de ovario (A2780; vease, por ejemplo, Hamilton, T., et al.; Semin. Oncol., 1984, 11, 285-298), cancer de ovario resistente a doxorrubicina (A2780/Adr), cancer de ovario resistente a cisplatino (A2780/Cis; vease, por ejemplo, Behrens, B., et al. Cancer Res. 1987, 47, 414-418), cancer de pancreas (pAnC-1, BxPC-3, y MIA PaCa-2; vease, por 5 ejemplo, Lieber, M., et al.; Int. J. Cancer, 1975, 15, 741-747; Loor, R., et al.; Clin. Lab. Med., 1982, 2, 567-578; y Yunis, A., et al.; Int. J. Cancer, 1977, 19, 128-135) y cancer de prostata (PC-3; vease, por ejemplo, Kaighn, M., et al.; Invest. Urol., 1979, 17, 16-23). Los resultados representativos de estos ensayos se presentan en la tabla 2 y la tabla 3.
Tabla 2. CE50 (pM) en diversas ifneas celulares de cancer
- Ej.
- MDA- MB-231 CEM/ VM1 HL-60 H69AR RPMI 8226 8226/ Dox40 U-937 U-937-vcr
- 4
- 0,10 0,0066 0,0091 0,023 0,045 0,11 0,013 0,028
- 5
- 0,057 0,017 0,0082 0,094 0,042 0,16 0,022 0,020
- 9
- n.e. 0,064 n.e. 0,17 0,17 0,20 0,080 0,046
- 13
- 0,38 0,038 0,020 0,12 0,12 0,18 0,030 0,029
- 14
- n.e. 0,051 n.e. 0,20 0,21 0,28 0,073 0,044
- 15
- 0,15 0,071 0,031 0,12 1,4 4,3 0,037 0,069
- 19
- 1,9 0,062 0,092 0,94 7,8 30 0,10 0,78
- 27
- n.e. 0,044 n.e. 0,063 0,11 0,30 0,041 0,062
"n.e." indica "no ensayado aun".
10
Tabla 3. CE50 (pM) en diversas ifneas celulares de cancer
- Ej.
- A2780 A2780/ Adr A2780/ Cis BxPC-3 PANC-1 MIA PaCa-2 PC-3
- 4
- 0,033 0,14 0,025 0,037 1,6 0,014 0,24
- 5
- 0,051 0,18 0,033 0,055 0,43 0,018 0,15
- 9
- 0,21 0,82 0,20 n.e. n.e. n.e. n.e.
- 13
- 0,064 0,33 0,073 0,13 0,86 0,054 0,38
- 14
- 0,11 0,44 0,063 n.e. n.e. n.e. n.e.
- 15
- 0,055 0,98 0,096 0,12 1,4 0,058 0,31
- 19
- 0,13 2,0 0,23 0,91 5,2 0,031 2,1
- 27
- 0,074 0,44 0,062 n.e. n.e. n.e. n.e.
"n.e." indica "no ensayado aun".
Los compuestos de ejemplo se ensayaron ademas en un kit de ensayo de polimerizacion de tubulina de Cytoskeleton Inc (Denver, CO, EE.UU.). La polimerizacion va seguida de una potenciacion de la fluorescencia 15 debida a la incorporacion de un indicador fluorescente en los microtubulos a medida que se produce la polimerizacion. Se usaron vincristina y paclitaxel a 3 pM como controles positivos para la inhibicion de la polimerizacion y la estabilizacion de la tubulina, respectivamente. Todos los compuestos se disolvieron en DMSO, que se uso como control de disolvente. Para los experimentos, los compuestos de ensayo y los compuestos de control se incubaron con protefna de tubulina bovina en un ambiente sin celulas y entonces se midio la fluorescencia 20 en un fluorometro (Fluostar Optima, BMG Labtech, Offenburg, Alemania) a 360/450 nm cada minuto hasta un total de 60 minutos. Se ensayaron los compuestos de ejemplo seleccionaron y mostraron efectos inhibidores en la polimerizacion de tubulina.
Algunos compuestos de ejemplo se ensayaron ademas en experimentos de ciclo celular. En estos, se uso el ensayo
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Click-iT® EdU (Molecular Probes/Invitrogen) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se emplacaron celulas HCT 116 a una densidad de 6000 celulas por pocillo y se dejo que se adhiriesen al fondo de placas de vidrio de fondo negro de 96 pocillos de Perkin-Elmer. Entonces se anadieron los compuestos y se incubaron con las celulas durante 24 h. Se uso ciclopirox a 10 pM como control positivo para la detencion en G1 y vincristina a 10 pM fue el control positivo para la detencion en G2/M. Se anadio solucion de EdU (5-etinil-2'-desoxiuridina) para la cuantificacion del nuevo ADN sintetizado directamente despues de los compuestos. Al dfa siguiente, se fijaron las celulas con formaldehfdo y se permeabilizaron y se llevo a cabo la reaccion de Click-iT. Finalmente, se anadio un tinte de ADN para marcar los nucleos celulares.
Entonces se llevo a cabo un analisis cuantitativo en un lector ArrayScan VTI HCS (Thermo Fischer Cellomics) usando el programa Target Activation Bioapplication. Se analizaron un total de 1500 celulas por pocillo a nivel celular y se representaron los datos que representaban el contenido de ADN en histogramas para cada condicion de tratamiento. Se representa la intensidad de fluorescencia media de la tincion nuclear en cada celula, con un ancho de celda de 20, en el eje X y el numero de celulas en el eje Y. En el histograma, las celulas que estan detenidas en la fase G1 se localizan en el primer pico a la izquierda y las celulas que estan detenidas en la fase G2/M se localizan en el segundo pico a la derecha. Se ensayaron compuestos de ensayo seleccionados y la mayorfa de ellos mostro una detencion en G2/M que es tfpica de los inhibidores de tubulina.
Los compuestos de ensayo se ensayaron adicionalmente respecto de la induccion de apoptosis en una configuracion de obtencion de imagenes de celulas vivas. Se uso el kit de ensayo de caspasa-3 NucView™ para celulas vivas (Biotium, Inc. Hayward, CA, EE. UU.). Se emplacaron celulas HCT116 el dfa antes del experimento en placas Perkin-Elmer de vidrio de fondo negro y se anadieron entonces los compuestos con concentraciones seleccionadas. Finalmente, se anadio el sustrato de caspasa-3 DEVD-NucView488 y se coloco la placa en un dispositivo de obtencion de imagenes de celulas vivas IncuCyteFLR. Cuando el sustrato se escinde por caspasa-3 activada, se libera un colorante que se convierte en fluorescente tras su union a ADN (vease Cen, H., et al.; FASEB J., 2008, 22, 2243-2252). Se uso estaurosporina a 1 pM como control positivo para la apoptosis. Se ensayaron compuestos de ejemplo seleccionados y todos produjeron apoptosis a las concentraciones seleccionadas en diversos instantes.
Claims (13)
- 510152025REIVINDICACIONES1. Un compuesto de formula I o un solvato o sal del mismo farmaceuticamente aceptable,
imagen1 Z representa carbono e Y representa nitrogeno;R1, R3, R8, R12, R13, y R14 representan hidrogeno;R2 representa hidrogeno o metilo;R4, R5, R6, y R7 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, halogeno, hidroxi, alquilo (C1-C4), Oalquilo (C1-C4), Oalquilo (C1-C4) heterociclilo (C2-C5), y OCF3;R10 se selecciona entre hidrogeno; alquilo (C1-C4) y NH2 cuando Z o Y es carbono;R se selecciona entre hidrogeno, alquilo (C1-C4), (CO)NH2, y heterociclil (C2-C5) alquilo (C1-C4);R9 se selecciona entreimagen2 imagen3 yR15 se selecciona entre hidrogeno y metilo; yR 16 y R17 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4)-OH, y (CO)OH. - 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde R16 representa metilo.
- 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en donde R5 se selecciona entre metoxi, metilo, y fluor.
- 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R11 se selecciona entre hidrogeno, metilo, y (CO)NH2.
- 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde Z representa carbono e Y representa nitrogeno;R1, R10, R12, R13, R14, y R17 representan hidrogeno;R2, R3, R7, R8, y R11 se seleccionan independientemente entre hidrogeno y metilo;R4, R5, y R6 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, y Oalquilo (C1-C4);R se selecciona entre51015202530
imagen4 R se selecciona entre hidrogeno y metilo; y R16 representa hidrogeno, metilo, e hidroximetilo. - 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde Z representa carbono e Y representa nitrogeno;R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R12, R13, y R14 representan hidrogeno;R , R , R , y R se seleccionan independientemente entre hidrogeno y metilo; R5 se selecciona entre metoxi y etoxi;R9 se selecciona entre
imagen5 R16 se selecciona entre hidrogeno, metilo, e hidroximetilo. - 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionandose dicho compuesto entre: N4-(1H-indol-5-il)-N2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]pirimidin-2,4-diamina; N2-[2-(1H-indol-3-il)etil]-N4-(2-metil-1H-indol-5-il)pirimidin-2,4-diamina; N2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]-N4-(2-metil-1H-indol-5-il)pirimidin-2,4-diamina; N2-[2-(5-etoxi-1H-indol-3-il)etil]-N4-(2-metil-1H-indol-5-il)pirimidin-2,4-diamina; N4-(2-metil-1H-indol-5-il)-N2-{2-[5-(trifluorometoxi)-1H-indol-3-il]etil}pirimidin-2,4-diamina; N2-[2-(5-metil-1H-indol-3-il)etil]-N4-(2-metil-1H-indol-5-il)pirimidin-2,4-diamina; N2-[2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-N4-(2-metil-1H-indol-5-il)pirimidin-2,4-diamina; N2-[2-(6-metoxi-1H-indol-3-il)etil]-N4-(2-metil-1H-indol-5-il)pirimidin-2,4-diamina; N2-[2-(7-metoxi-1H-indol-3-il)etil]-N4-(2-metil-1H-indol-5-il)pirimidin-2,4-diamina; N4-(1,2-dimetil-1H-indol-5-il)-N2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]pirimidin-2,4-diamina; N4-(2,3-dimetil-1H indol-5-il)-N2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]pirimidin-2,4-diamina; (5-{2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etilamino]pirimidin-4-ilamino}-1H-indol-2-il)metanol;5- {2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etilamino]pirimidin-4-ilamino[-1H-indol-2-carboxilato de metilo;N4-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-N2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]pirimidin-2,4-diamina;N2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]-N4-(2-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)pirimidin-2,4-diamina;N4-(1H-indol-6-il)-N2-[2-(5-metoxi-1H indol-3-il)etil]pirimidin-2,4-diamina;N4-(1H-indol-4-il)-N2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]pirimidin-2,4-diamina;N4-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]-N2-(2-metil-1H-indol-5-il)pirimidin-2,4-diamina;5101520253035N2-[2-(1H-indol-3-il)etil]-6-metil-W4-(2-metil-1H-indol-5-il)pirimidin-2,4-diamina;W2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]-6-metil-W4-(2-metil-1H-indol-5-il)pirimidin-2,4-diamina;2- [2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etilamino]-6-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)pirimidin-4-carboxamida; y W2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]-5-metil-W4-(2-metil-1H-indol-5-il)pirimidin-2,4-diamina;y un solvato o sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
- 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionandose dicho compuesto entre: W2-[2-(4-metoxi-1H-indol-3-il)etil]-W4-(2-metil-1H-indol-5-il)pirimidin-2,4-diamina; W4-(2-metil-1H-indol-5-il)-W2-[2-(5-propoxi-1H-indol-3-il)etil]pirimidin-2,4-diamina; W2-[2-(5-isopropoxi-1H-indol-3-il)etil]-W4-(2-metil-1H-indol-5-il)pirimidin-2,4-diamina; W2-[2-(5,6-dimetoxi-1H-indol-3-il)etil]-W4-(2-metil-1H-indol-5-il)pirimidin-2,4-diamina; W2-[2-(5-metoxi-7-metil-1H-indol-3-il)etil]-W4-(2-metil-1H-indo-1-5-il)pirimidin-2,4-diamina; W2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]-W4-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)pirimidin-2,4-diamina; W4-(1,2-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-W2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]pirimidin-2,4-diamina; W2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]-W4-(1-metil-1H-indol-4-il)pirimidin-2,4-diamina; W2-[2-(5-etoxi-1H-indol-3-il)etil]-6-metil-W4-(2-metil-H-indol-5-il)pirimidin-2,4-diamina; W2-[2-(5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)etil]-6-metil-W4-(2-metil-1H-indol-5-il)pirimidin-2,4-diamina; W2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]-6-metil-W4-(2-metil-1H-benzo[d]imidazo-5-il)pirimidin-2,4-diamina; N2-[2-(5-etoxi-1H-indol-3-il)etil]-6-metil-W4-(2-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)pirimidin-2,4-diamina; [5-(2-{[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil] [metil] amino}pirimidin-4-ilamino)-1H-indo 1-2-il]metanol; (5-{2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etilamino]pirimidin-4-ilamino}-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanol; W2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]-N4-metil-N4-(2-metil-1H-indol-5-il)pirimidin-2,4-diamina; y W4-(1,2-dimetil-1H-indol-5-il)-W2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]-W4-metilpirimidin-2,4-diamina; [5-({2-[2-(5-etoxi-1H-indol-3-il)etilamino]pirimidin-4-il}amino)-1H-indol-2-il]metanol; N2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]-W4-(2-metil-1H-indol-6-il)pirimidin-2,4-diamina; W2-[2-(5-etoxi-1H-indol-3-il)etil]-W4-(2-metil-1H-indol-6-il)pirimidin-2,4-diamina; W2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]-W4-(1-metilindol-6-il)pirimidin-2,4-diamina; W2-[2-(5-etoxi-1H-indol-3-il)etil]-W4-(1-metilindol-6-il)pirimidin-2,4-diamina;W2-[2-(5-metoxi-1 H indol-3-il)etil]-W4-(2-metil-1 H indol-4-il)pirimidin-2,4-diamina; W2-[2-(5-etoxi-1H-indol-3-il)etil]-W4-(2-metil-1H-indol-4-il)pirimidin-2,4-diamina;3- [2-({4-[( 1 -metilindol-4-il)amino]pirimidin-2-il}amino)etil]-1 H-indol-5-ol; W2-[2-(5-etoxi-1H-indol-3-il)etil]-W4-(1-metilindol-4-il)pirimidin-2,4-diamina; W4-(1,2-dimetilindol-4-il)-W2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]pirimidin-2,4-diamina; W2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]-W4-(2-metil-1H-bencimidazol-4-il)pirimidin-2,4-diamina; W2-[2-(5-etoxi-1H-indol-3-il)etil]-W4-(2-metil-1H-bencimidazol-4-il)pirimidin-2,4-diamina; W4-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]-W2-(1-metilindol-4-il)pirimidin-2,4-diamina; 2-[2-(5-etoxi-1H-indol-3-il)etilamino]-6-[(2-metil-1H-indol-5-il)amino]pirimidin-4-carboxamida; 6-[(1,2-dimetilbencimidazol-5-il)amino]-2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etilamino]pirimidin-4-carboxamida;2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etilamino]-6-[(1-metilindol-4-il)amino]pirimidin-4-carboxamida; 2-[2-(5-etoxi-1H-indol-3-il)etilamino]-6-[(1-metilindol-4-il)amino]pirimidin-4-carboxamida; W2-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]-W4-(1-metilindol-4-il)-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2,4-diamina; y N2-[2-(5-etoxi-1H-indol-3-il)etil]-W4-(2-metil-1H-indol-5-il)pirimidin-2,4,5-triamina;5 y un solvato o sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
- 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su uso en terapia.
- 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su uso en el tratamiento del cancer.
- 11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su uso en el tratamiento de un 10 cancer seleccionado entre leucemia, linfoma, mieloma, cancer de mama, cancer de ovario, cancer de prostata,cancer de pulmon, cancer de pancreas, y glioma.
- 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su uso en el tratamiento de una enfermedad, en donde es beneficiosa la inhibicion de la polimerizacion de la tubulina, en donde dicha enfermedad se selecciona entre leucemia, linfoma, mieloma, cancer de mama, cancer de ovario, cancer de prostata, cancer de15 pulmon, cancer de pancreas, y glioma.
- 13. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, junto con diluyentes y vehfculos farmaceuticamente aceptables.
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