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ES2925564T3 - Derivados de azetidina tal como moduladores de receptores de quimiocinas y usos de los mismos - Google Patents

Derivados de azetidina tal como moduladores de receptores de quimiocinas y usos de los mismos Download PDF

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ES2925564T3
ES2925564T3 ES17835338T ES17835338T ES2925564T3 ES 2925564 T3 ES2925564 T3 ES 2925564T3 ES 17835338 T ES17835338 T ES 17835338T ES 17835338 T ES17835338 T ES 17835338T ES 2925564 T3 ES2925564 T3 ES 2925564T3
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ES
Spain
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substituted
unsubstituted
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cycloalkyl
alkyl
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ES17835338T
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English (en)
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Hilary Beck
Berenger Biannic
Minna Hue Bui
Dennis Hu
John Ketcham
Jay Powers
Maureen Reilly
Omar Robles-Resendiz
Hunter Shunatona
James Walker
David Wustrow
Ashkaan Younai
Mikhail Zibinsky
Jeffrey James Jackson
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Rapt Therapeutics Inc
Original Assignee
Rapt Therapeutics Inc
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Abstract

En el presente documento, entre otras cosas, se describen compuestos y métodos de uso de los mismos para la modulación de la actividad de CCR4. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de azetidina tal como moduladores de receptores de quimiocinas y usos de los mismos
Referencias cruzadas con solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad bajo el párrafo 35 del Código de los Estados Unidos No. 62/368.848, presentada el 29 de julio de 2016 y la solicitud provisional de patente de los Estados Unidos No. 62/426.087, presentada el 23 de noviembre de 2016.
Antecedentes
El funcionamiento exitoso del sistema de defensa del huésped es el resultado de varios procesos que trabajan juntos para eliminar patógenos extraños. Se requieren respuestas inmunitarias innatas y adquiridas coordinadas, y muchos factores secretados y asociados con las células se han identificado tal como mediadores importantes que coordinan y regulan estos dos brazos de la defensa del huésped. Las quimiocinas son una familia de citocinas que actúan tal como quimioatrayentes para guiar la migración de leucocitos. Son secretadas por una amplia variedad de células y se pueden dividir funcionalmente en dos grupos, quimiocinas hemostáticas y quimiocinas inflamatorias. Las quimiocinas hemostáticas se producen de manera constitutiva en ciertos tejidos y controlan las células del sistema inmunitario durante los procesos de vigilancia inmunitaria, tal como el direccionamiento de los linfocitos a los ganglios linfáticos para permitirles detectar la invasión de patógenos. Las quimiocinas inflamatorias se liberan de las células en respuesta a un evento patológico (por ejemplo, estímulos proinflamatorios tales tal como IL-1 o virus). Funcionan principalmente tal como quimioatrayentes tal como parte de la respuesta inflamatoria y sirven para guiar a las células del sistema inmunitario innato y adaptativo al sitio de la inflamación. El receptor de quimiocinas C-C tipo 4 (CCR4) juega un papel en la progresión de una serie de trastornos relacionados con la inflamación y otros. La identificación de compuestos que modulan la función de CCR4 es un desafío continuo. En el presente documento, entre otras cosas, se dan a conocer soluciones a estos y otros problemas de la técnica.
Breve resumen de la invención
En un aspecto proporcionado en el presente documento, existe un compuesto que tiene la Fórmula estructural (II):
Figure imgf000002_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde:
X2 es CR9 o N;
X3 es CR10 o N;
n1, n2, n3.2, n3.3, n4, n7, n9 y n10 son independientemente un número entero de 0 a 4;
m1, m2, m3.2, m3.3, m4, m7, m9, m i 0. v1, v2, v3.2, v3.3, v4, v7, v9 y v10 son independientemente 1 o 2;
z4 es un número entero de 0 a 1;
L7 es un enlace, -O-, -S-, -NR72B-, -C(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, alquileno sustituido o no sustituido, heteroalquileno sustituido o no sustituido, cicloalquileno sustituido o no sustituido, heterocicloalquileno sustituido o no sustituido, arileno sustituido o no sustituido, o heteroarileno sustituido o no sustituido;
R1 es hidrógeno, halógeno, -CX113, -CHX112, -CH2X11 , -CN, -N3, -SOniR1A, -SOviNR1BR1C, -NHNR1BR1C, -ONR1BR1C, -NHC(O)NHNR1BR1C, -NHC(O)NR1BR1C, -N(O)m1, -NR1BR1C, -C(O)R1D, -C(O)OR1D, -C(O)NR1BR1C, -OR1A, -NR1BSO2R1A, -NR1BC(O)R1D, -NR1BC(O)OR1D, -NR1BOR1D, -OCX113, -OCHX112, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido;
R2 es hidrógeno, halógeno, -CX213, -CHX212, -CH2X21, -CN, -N3, -SOn2R2A, -SOv2NR2BR2C, -NHNR2BR2C, -ONR2BR2C, -NHC(O)NHNR2BR2C, -NHC(O)NR2BR2C, -N(O)m2, -NR2BR2C, -C(O)R2D, -C(O)OR2D, -C(O)NR2BR2C, -OR2A, -NR2BSO2R2A, -NR2BC(O)R2D, -NR2BC(O)OR2D, -NR2BOR2D, -OCX213, -OCHX212, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido;
R32 es hidrógeno, halógeno, -CX323, -CHX322, -CH2X32, -CN, -N3, -SOn3.2R32A, -SOv3.2NR32BR32C, -NHNR32BR32C, ONR32BR32C, -NHC(O)NHNR32BR32C, -NHC(O)NR32BR32C, -N(O)m32, -NR32BR32C -C(O)R32D -C(O)OR32D, C(O)NR32BR32C, -OR3.2A, -NR3.2BSO2R32A, -NR32BC(O)R32D, -NR32BC(O)OR3.2D, -NR32BOR35.2D -OCX35.223„, _ -O nC r i -H I YX 33..222„, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido;
R3.3 es hidrógeno, halógeno, -CX3.33, -CHX3.32, -CH2X3.3, -CN, -N3, -SOn3.3R3.3A, -SOv3.3NR3.3BR3.3C, -NHNR3.3BR3.3C, ONR3.3BR3.3C, -NHC(O)NHNR3.3BR3.3C, -NHC(O)NR3.3BR3.3C, -N(O)m3.3, -NR3.3BR3.3C, -C(O)R3.3D, -C(O)OR3.3D, C(O)NR3.3BR3.3C, -OR3.3A, -NR3.3BSO2R3.3A, -NR3.3BC(O)R3.3D, -NR3.3BC(O)OR3.3D, -NR3.3BOR3.3D, -OCX3.33, -OCHX3.32 alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido;
R4 es hidrógeno, halógeno, -CX413, -CHX412, -CH2X41, -CN, -N3, -SOn4R4A, SOv4NR4BR4C, NHNR4BR4C, -ONR4BR4C -NHC(O)NHNR4BR4c, -NHC(O)NR4BR4C, -N(O)m4, -NR4BR4C, -C(O)R4D, C(O)OR4D, C(O)NR4BR4C, -OR4A, NR4BSO2R4A, -NR4BC(O)R4D, -NR4BC(O)OR4D, -NR4BOR4D, OCX413, -OCHX4 2, alquilo sustituido o no sustituido heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
R7 es hidrógeno, halógeno, -CX713, -CHX7 2, -CH2X71 , -CN, -N3, -SOn7R7A, -SOv7NR7BR7C, -NHNR7BR7C, -ONR7BR7C -NHC(O)NHNR7BR7C, -NHC(O)NR7BR7C, N(O)m7 NR7BR7C, -C(O)R7D, -C(O)OR7D, -C(O)NR7BR7C, -OR7A, -NR7BSO2R7A, -NR7BC(O)R7D, -NR7BC(O)OR7D, -NR7BOR7D, -OCX713, -OCHX7 2, alquilo sustituido o no sustituido; heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
R9 es hidrógeno, halógeno, -CX913, -CHX9 2, -CH2X91 -CN, -N3, -SOn9R9A, -SOv9NR9BR9C, -NHNR9BR9C, -ONR9BR9C -NHC(O)NHNR9BR9c, -NHC(O)NR9BR9C, - N ((O ))m9, , -NR9BR9C, -C(O)R9D, -C(O)OR9D, -C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, -NR9BC(O)OR9D, -NR9BOR9D, -OCX913, -OCHX912, alquilo sustituido o no sustituido; heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido;
R10 es hidrógeno, halógeno, -CX1013, -CHX1012, -CH2X101, -CN, -N3, -SOn10R10A, -SOv10NR10BR ?10c -NHNR10BR10C, ONRi°BRi°c -n h c (O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)m10 -NR10BR10C, -C(O)R10D, -C(O)OR10D C(O)NR10BR10C, -OR10A, -NR10BSO2R10A, -NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, -OCX1013, -OCHX1012; alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido;
r 1A r 1B r 1C r 1D r 2A r 2B r 2C r 2D r 3.2A r 3.2B r 3.2C r 3.2D r 3.3A r 3.3B r 3.3C r 3.3D r 4A r 4B r 4C r 4D r 7A r 7B
R7C, R7D, R72B, R9A, R9B, R9C, R9D, R10A, R10B, R10C y R10D son independientemente hidrógeno, halógen -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; los sustituyentes R1B, R1C, R2B, R2C, R32B, R32C, R33B, R33C, R4B, R4C, y R10C unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; y
X11, X21, X32, X33, X41, X71, X91 y X101 son independientemente -Cl, -Br, -I o -F,
donde el alquilo sustituido, alquileno sustituido, heteroalquilo sustituido, heteroalquileno sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquileno sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquileno sustituido, arilo sustituido, arileno sustituido, heteroarilo sustituido o heteroarileno sustituido está sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de:
(A) oxo, halógeno, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido y
(B) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, sustituido por al menos un sustituyente seleccionado entre:
(i) oxo, halógeno, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido y
(ii) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, sustituido por al menos un sustituyente seleccionado entre:
(a) oxo, halógeno, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido y
(b) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, sustituido por al menos un sustituyente seleccionado entre: oxo, halógeno, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido.
También se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en el presente documento y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
También se proporciona una composición farmacéutica descrita en el presente documento, para usar en un método de tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno mediado por CCR4, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica, donde la enfermedad o trastorno mediado por CCR4 es una enfermedad o trastorno inmunitario, una enfermedad o trastorno inflamatorio, una enfermedad o trastorno cardiovascular, una enfermedad o trastorno metabólico o cáncer.
También se proporciona un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en un método para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno mediado por CCR4, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde la enfermedad o trastorno mediado por CCR4 es una enfermedad o trastorno inmunitario, una enfermedad o trastorno inflamatorio, una enfermedad o trastorno cardiovascular, una enfermedad o trastorno metabólico o cáncer.
También se describe un compuesto que tiene la Fórmula estructural (I):
Figure imgf000004_0001
(I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. X1 es CR8 o N. X2 es CR9 o N. X3 es CR10 o N. Los símbolos n1, n2, n3, n4, n5, n6, n7, n8, n9 y n10 son independientemente un número entero de 0 a 4. El símbolo z3 es un número entero de 0 a 11. En realizaciones, z3 es independientemente un número entero de 0 a 4. Los símbolos m1, m2, m3, m4, m5, m6, m7, m8, m9, m10. v1, v2, v3, v4, v5, v6, v7, v8, v9 y v10 son independientemente 1 o 2. El símbolo z1 es un número entero de 0 a 5. El símbolo z2 es un número entero de 0 a 4. En realizaciones, z2 es un número entero de 0 a 2. El símbolo z4 es un número entero de 0 a 2. L7 es un enlace, -O-, -S-, -NR72B-, -C(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, alquileno sustituido o no sustituido, heteroalquileno sustituido o no sustituido, cicloalquileno sustituido o no sustituido, heterocicloalquileno sustituido o no sustituido, arileno sustituido o no sustituido, o heteroarileno sustituido o no sustituido. R1 es hidrógeno, halógeno, -CX113, -CHX112, -CH2X11 , -CN, -N3, -SOn1R1A, -SOv1NR1BR1C, -NHNR1BR1C, -ONR1BR1C, -NHC(O)NHNR1BR1C, -NHC(O)NR1BR1C, -N(O)m1, -NR1BR1C, -C(O)R1D, -C(O)OR1D, -C(O)NR1BR1C, -OR1A, -NR1BSO2R1A, -NR1BC(O)R1D, -NR1BC(O)OR1D, -NR1BOR1D, -OCX113, -OCHX112, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. R2 es hidrógeno, halógeno, -CX213, -CHX212, -CH2X21, -CN, -N3, -SOn2R2A, -SOv2NR2BR2C, -NHNR2BR2C, -ONR2BR2C, -NHC(O)NHNR2BR2C, -NHC(O)NR2BR2C, -N(O)m2, -NR2BR2C, -C(O)R2D, -C(O)OR2D, -C(O)NR2BR2C, -OR2A, -NR2BSO2R2A, -NR2BC(O)R2D, -NR2BC(O)OR2D, -NR2BOR2D, -OCX213, -OCHX212, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. R3 es independientemente hidrógeno, halógeno, -CX313, -CHX312, -CH2X31, -CN, -N3, -SOn3R3A, -SOv3NR3BR3C, -NHNR3BR3C, -ONR3BR3C, -NHC(O)NHNR3BR3C, -NHC(O)NR3BR3C, -N(O)m3, -NR3BR3C, -C(O)R3D, -C(O)OR3D, -C(O)NR3BR3C, -OR3A, -NR3BSO2R3A, -NR3BC(O)R3D, -NR3BC(O)OR3D, -NR3BOR3D, -OCX313, -OCHX312, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. R4 es hidrógeno, halógeno, -CX413, -CHX412, -CH2X41, -CN, -N3, -SOn4R4A, -SOv4NR4BR4C, -NHNR4BR4C, -ONR4BR4C, -NHC(O)NHNR4BR4C, -NHC(O)NR4BR4C, -N(O)m4, -NR4BR4C, -C(O)R4D, -C(O)OR4D, -C(O)NR4BR4C, -OR4A, -NR4BSO2R4A, -NR4BC(O)R4D, -NR4BC(O)OR4D, -NR4BOr 4D, -OCX413, -Oc HX412, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. R5 es independientemente hidrógeno, halógeno, oxo, -CX513, -CHX512, -CH2X51 , -CN, -N3, -SOn5R5A, -SOv5NR5BR5C, -NHNR5BR5C, -ONR5BR5C, -NHC(O)NHNR5BR5C, -NHC(O)NR5BR5C, -N(O)m5, -NR5BR5C, -C(O)R5D, -C(O)OR5D, -C(O)NR5BR5C, -OR5A, -NR5BSO2R5A, -NR5BC(O)R5D, -NR5BC(O)OR5D, -NR5BOr 5D, -OCX513, -Oc HX512, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. R6 es independientemente hidrógeno, halógeno, oxo, -CX613, -CHX612, -CH2X61, -CN, -N3, -SOn6R6A, -SOv6NR6BR6C, -NHNR6BR6C, -ONR6BR6C, -NHC(O)NHNR6BR6C, -NHC(O)NR6BR6C, -N(O)m6, -NR6BR6C, -C(O)R6D, -C(O)OR6D, -C(O)NR6BR6C, -OR6A, -NR6BSO2R6A, -NR6BC(O)R6D, -NR6BC(O)OR6D, -NR6BOr 6D, -OCX613, -Oc HX612, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. R7 es hidrógeno, halógeno, -CX713 ' 12, -CH2X71 , -CN, -N3, SOn7R7A, -SOv7NR7BR7C, -NHNR7BR7C, -ONR7BR7C, -NHC(O)NHNR7BR7C, -NHC(O)NR7BR7C, -N(O)m7, -NR7BR7C, -C(O)R7D, -C(O)OR7D, -C(O)NR7BR7C, -OR7A, -NR7BSO2R7A, -NR7BC(O)R7D, -NR7BC(O)OR7D, -NR7BOR7D, -OCX713, -OCHX712, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. R8 es hidrógeno, halógeno, -CX813, -CHX812, -CH2X81, -CN, -N3, -SOn8R8A, -SOv8NR8BR8C, -NHNR8BR8C, -ONR8BR8C, -NHC(O)NHNR8BR8C, -NHC(O)NR8BR8C, -N(O)m8, -NR8BR8C, -C(O)R8D, -C(O)OR8D, -C(O)NR8BR8C, -OR8A, -NR8BSO2R8A, -NR8BC(O)R8D, -NR8BC(O)OR8D, -NR8BOR8D, -OCX813, -OCHX812, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. R9 es hidrógeno, halógeno, -CX913, -CHX912, -CH2X91, -CN, -N3, -SOn9R9A, -SOv9NR9BR9C, -NHNR9BR9C, -ONR9BR9C, -NHC(O)NHNR9BR9C, -NHC(O)NR9BR9C, -N(O)m9, -NR9BR9C, -C(O)R9D, -C(O)OR9D, -C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, -NR9BC(O)OR9D, -NR9BOr 9D, -OCX913, -Oc HX912, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. R10 es hidrógeno, halógeno, -CX1013, -CHX1012, -CH2X101, -CN, -N3, -SOn10R10A, -SOv10NR10BR10C, -NHNR10BR10C, -ONR10BR10C, -NHC(O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)m10. -NR10BR10C, -C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, -OR10A, -NR10BSO2R10A, -NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NRi°BORi°D, -o Cx 1013, -o ChX1012, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R2C, R2D, R3A, R3B, R3C, R3D, R4A, R4B, R4C, R4D, R5A, r 5B r 5C r 5D r 6A r 6B r 6C r 6D r 7A r 7B r 7C r 7D R7.2B r 8A r 8B r 8C r 8D R9A, r 9B r 9C r 9D R10A R10B R10C y R10D
son independientemente hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCl3, -CBr3, -Cl3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o
no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R1B, R1C, R2B, R2C, R3B, R3C, R4B,
R4C, R5B, R5C, R6B, R6C, R7B, R7C, R8B, R8C, R9B, R9C, R10B y R10C los sustituyentes unidos al mi se pueden unir opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. X11, X21, X31, X41, X51, X61, X71, X81, X91 y X101 son independientemente -Cl, -Br, -I de X1, X2 y X3 es N.
También se describe una composición farmacéutica, que incluye un compuesto tal como se describe en el presente documento, incluidas las realizaciones, o la Fórmula estructural (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (V), (VI) o (VII), y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las referencias a métodos de tratamiento en los párrafos posteriores de esta descripción deben interpretarse tal como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente divulgación para uso en
un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para el diagnóstico). También se describe un método para inhibir el receptor de quimiocinas C-C tipo 4 (CCR4), el método que comprende poner en contacto CCR4 con un compuesto tal como se describe en el presente documento, incluidas las realizaciones, o la Fórmula estructural (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (V), (VI) o (VII) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
También se describe un método para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno mediado por CCR4, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto tal como se describe
en el presente documento, incluidas las realizaciones, o la Fórmula estructural (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV),
(V), (VI) o (VII) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
También se describe un kit que incluye un compuesto descrito en el presente documento (por ejemplo, un inhibidor de CCR4) o composiciones farmacéuticas del mismo. Los kits tienen generalmente la forma de una estructura física que
alberga varios componentes, tal como se describe a continuación, y se pueden utilizar, por ejemplo, en la práctica de
los métodos descritos anteriormente.
Descripción detallada
La invención está definida por las reivindicaciones. Cualquier tema que quede fuera del alcance de las reivindicaciones
se proporciona únicamente con fines informativos. Cualquier referencia en la descripción a métodos para el tratamiento
del cuerpo humano o animal mediante terapia se refiere a los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención para uso en los métodos para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
En el presente documento se describen, por ejemplo, compuestos y composiciones para la inhibición del receptor de quimiocinas C-C de tipo 4 y composiciones farmacéuticas que los comprenden. También se describen en el presente documento, por ejemplo, métodos para tratar o prevenir una enfermedad, trastorno o afección, o un síntoma de los mismos, mediados por la modulación (por ejemplo, inhibición) de CCR4.
I. Definiciones
Las abreviaturas utilizadas en el presente documento tienen su significado convencional dentro de las artes químicas y biológicas. Las estructuras y fórmulas químicas expuestas en este documento se construyen de acuerdo con las reglas estándar de valencia química conocidas en las técnicas químicas.
Cuando los grupos sustituyentes se especifican mediante sus fórmulas químicas convencionales, escritas de izquierda a derecha, abarcan igualmente los sustituyentes químicamente idénticos que resultarían de escribir la estructura de derecha a izquierda, por ejemplo, -CH2O- es equivalente a -OCH2-.
El término "alquilo", por sí mismo o tal como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, una cadena de carbono (o carbono) lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, o una combinación de las mismas, que puede estar completamente saturada, mono o poliinsaturada y pueden incluir radicales mono, di y multivalentes, que tienen el número de átomos de carbono designado (es decir, C1-C10 significa de uno a diez carbonos). Alquilo es una cadena no ciclada. Los ejemplos de radicales de hidrocarburos saturados incluyen, entre otros, grupos tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, (ciclohexil)metilo, homólogos e isómeros, por ejemplo, de n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares. Un grupo alquilo insaturado es uno que tiene uno o más dobles o triples enlaces. Los ejemplos de grupos alquilo insaturados incluyen, entre otros, vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1 y 3-propinilo, 3-butinilo y los homólogos e isómeros superiores. Un alcoxi es un alquilo unido al resto de la molécula a través de un enlazador de oxígeno (-O-
El término "alquileno", por sí mismo o tal como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, un radical divalente derivado de un alquilo, tal como se ejemplifica, pero no se limita a, -CH2CH2CH2CH2-. Típicamente, un grupo alquilo (o alquileno) tendrá de 1 a 24 átomos de carbono, prefiriéndose en el presente documento aquellos grupos que tengan 10 átomos de carbono o menos. Un "alquilo inferior" o "alquileno inferior" es un grupo alquilo o alquileno de cadena más corta, que generalmente tiene ocho átomos de carbono o menos. El término "alquenileno", solo o tal como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, un radical divalente derivado de un alqueno.
El término "heteroalquilo", solo o en combinación con otro término, significa, a menos que se indique lo contrario, una cadena lineal o ramificada estable, o combinaciones de las mismas, que incluyen al menos un átomo de carbono y al menos un heteroátomo (por ejemplo, O, N, P, Si y S), y donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente y el heteroátomo de nitrógeno puede cuaternizarse opcionalmente. El o los heteroátomos (por ejemplo, N, S, Si o P) pueden colocarse en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo o en la posición donde el grupo alquilo está unido al resto de la molécula. El heteroalquilo es una cadena no ciclada. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CHa, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, -O-CH3, -O-CH2-CH3, y -CN. Pueden ser consecutivos hasta dos o tres heteroátomos, tal como por ejemplo -CH2-NH-OCH3 y -CH2-O-Si(CH3)3. Una fracción heteroalquilo puede incluir un heteroátomo (por ejemplo, O, N, S, Si o P). Una fracción heteroalquilo puede incluir dos heteroátomos opcionalmente diferentes (por ejemplo, O, N, S, Si o P). Una fracción heteroalquilo puede incluir tres heteroátomos opcionalmente diferentes (por ejemplo, O, N, S, Si o P). Una fracción heteroalquilo puede incluir cuatro heteroátomos opcionalmente diferentes (por ejemplo, O, N, S, Si o P). Una fracción heteroalquilo puede incluir cinco heteroátomos opcionalmente diferentes (por ejemplo, O, N, S, Si o P). Una fracción heteroalquilo puede incluir hasta 8 heteroátomos opcionalmente diferentes (por ejemplo, O, N, S, Si o P).
De manera similar, el término "heteroalquileno", por sí mismo o tal como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, un radical divalente derivado de heteroalquilo, tal como se ejemplifica, pero no se limita a, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- y -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-. Para los grupos heteroalquileno, los heteroátomos también pueden ocupar uno o ambos extremos de la cadena (por ejemplo, alquilenoxi, alquilendioxi, alquilenamino, alquilendiamino y similares). Aún más, para los grupos enlazantes alquileno y heteroalquileno, la orientación en la que se escribe la fórmula del grupo enlazante no implica ninguna orientación del grupo enlazante. Por ejemplo, la fórmula -C(O)2R'- representa tanto -C(O)2R'- tal como -R'C(O)2-. Como se describió anteriormente, los grupos heteroalquilo, tal como se usan en el presente documento, incluyen aquellos grupos que están unidos al resto de la molécula a través de un heteroátomo, tal como -C(O)R', -C(O)NR', -NR'R", -OR', -SR' y/o -SO2R'. Cuando se menciona "heteroalquilo", seguido de enumeraciones de grupos heteroalquilo específicos, tal como -NR'R" o similares, se entenderá que los términos heteroalquilo y -NR'R" no son redundantes ni mutuamente excluyentes. Más bien, los grupos heteroalquilo específicos se enumeran para agregar claridad. Por lo tanto, el término "heteroalquilo" no debe interpretarse en el presente documento tal como excluyente de grupos heteroalquilo específicos, tal como -NR'R" o similares.
Los términos "cicloalquilo" y "heterocicloalquilo", solos o en combinación con otros términos, significan, a menos que se indique lo contrario, versiones cíclicas de "alquilo" y "heteroalquilo", respectivamente. El cicloalquilo y el heterocicloalquilo no son aromáticos. Además, para heterocicloalquilo, un heteroátomo puede ocupar la posición donde el heterociclo está unido al resto de la molécula. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos de heterocicloalquilo incluyen, entre otros, 1-(12.5.6-tetrahidropiridilo), 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo y similares. Un "cicloalquileno" y un "heterocicloalquileno", solos o tal como parte de otro sustituyente, significan un radical divalente derivado de un cicloalquilo y un heterocicloalquilo, respectivamente.
"Cicloalquilo" también se refiere a anillos hidrocarbonados bicíclicos y policíclicos tales como, por ejemplo, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, etc.
Los términos "halo" o "halógeno", por sí mismos o tal como parte de otro sustituyente, significan, a menos que se indique lo contrario, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Además, se pretende que términos tal como "haloalquilo" incluyan monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término "halo-alquilo (C1-C4)" incluye, pero no se limita a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo y similares.
El término "acilo" significa, a menos que se indique lo contrario, -C(O)R donde R es un alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo.
El término "arilo" significa, a menos que se indique lo contrario, un sustituyente de hidrocarburo aromático, poliinsaturado, que puede ser un solo anillo o anillos múltiples (preferiblemente de 1 a 3 anillos) que están fusionados (es decir, un arilo de anillo fusionado) o enlazados covalentemente. Un arilo de anillo fusionado se refiere a varios anillos fusionados entre sí, en los que al menos uno de los anillos fusionados es un anillo de arilo. El término "heteroarilo" se refiere a grupos arilo (o anillos) que contienen al menos un heteroátomo tal como N, O u S, donde los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. Por lo tanto, el término "heteroarilo" incluye grupos heteroarilo de anillos fusionados (es decir, múltiples anillos fusionados entre sí en los que al menos uno de los anillos fusionados es un anillo heteroaromático). Un heteroarileno de anillo fusionado en 5,6 se refiere a dos anillos fusionados, en los que un anillo tiene 5 miembros y el otro anillo tiene 6 miembros, y en los que al menos un anillo es un anillo de heteroarilo. Asimismo, un heteroarileno de anillo fusionado en 6,6 se refiere a dos anillos fusionados, en los que un anillo tiene 6 miembros y el otro anillo tiene 6 miembros, y en los que al menos un anillo es un anillo de heteroarilo. Y un heteroarileno de anillo fusionado en 6,5 se refiere a dos anillos fusionados, en los que un anillo tiene 6 miembros y el otro anillo tiene 5 miembros, y en los que al menos un anillo es un anillo de heteroarilo. Un grupo heteroarilo se puede unir al resto de la molécula a través de un carbono o un heteroátomo. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo y heteroarilo incluyen fenilo, naftilo, pirrolilo, pirazolilo, piridazinilo, triazinilo, pirimidinilo, imidazolilo, pirazinilo, purinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, benzotiazolilo, benzoxazoilo, bencimidazolilo, benzofurano, isobenzofuranilo, indolilo, isoindolilo, benzotiofenilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, quinolilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 5-indolilo, 1 -isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo y 6-quinolilo. Los sustituyentes para cada uno de los sistemas de anillos de arilo y heteroarilo indicados anteriormente se seleccionan del grupo de sustituyentes aceptables que se describen a continuación. Un "arileno" y un "heteroarileno", solos o tal como parte de otro sustituyente, significan un radical divalente derivado de un arilo y heteroarilo, respectivamente. Un sustituyente del grupo heteroarilo puede ser -O- unido a un heteroátomo de nitrógeno del anillo.
Los anillos espirocíclicos son dos o más anillos en los que los anillos adyacentes están unidos a través de un solo átomo. Los anillos individuales dentro de los anillos espirocíclicos pueden ser idénticos o diferentes. Los anillos individuales en los anillos espirocíclicos pueden estar sustituidos o no y pueden tener diferentes sustituyentes de otros anillos individuales dentro de un conjunto de anillos espirocíclicos. Los posibles sustituyentes para anillos individuales dentro de anillos espirocíclicos son los posibles sustituyentes para el mismo anillo cuando no forma parte de anillos espirocíclicos (por ejemplo, sustituyentes para anillos cicloalquilo o heterocicloalquilo). Los anillos espirocíclicos pueden ser cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquileno sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o heterocicloalquileno sustituido o no sustituido, y los anillos individuales dentro de un grupo anular espirocíclico pueden ser cualquiera de la lista inmediatamente anterior, incluidos los que tienen todos los anillos de un tipo (por ejemplo, todos siendo los anillos heterocicloalquileno sustituido donde cada anillo puede ser el mismo o diferente heterocicloalquileno sustituido). Cuando se hace referencia a un sistema de anillos espirocíclicos, los anillos espirocíclicos heterocíclicos significan anillos espirocíclicos en los que al menos un anillo es un anillo heterocíclico y en los que cada anillo puede ser un anillo diferente. Cuando se hace referencia a un sistema de anillos espirocíclicos, anillos espirocíclicos sustituidos significa que al menos un anillo está sustituido y cada sustituyente puede ser opcionalmente diferente.
El símbolo "denota el punto de unión de una fracción química al resto de una molécula o fórmula química.
El término "oxo", tal como se usa en el presente documento, significa un oxígeno que tiene un doble enlace con un átomo de carbono.
El término "alquilarileno" tal como una fracción arileno unida covalentemente a una fracción alquileno (también denominada en el presente documento tal como enlazador de alquileno). En realizaciones, el grupo alquilarileno tiene la fórmula:
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Una fracción alquilarileno puede estar sustituida (por ejemplo, con un grupo sustituyente) en la fracción alquileno o el enlazador arileno (por ejemplo, en los carbonos 2, 3, 4 o 6) con halógeno, oxo, -N3, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -CHO, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO2CH3, -SO3H, -OSO3H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, alquilo o heteroalquilo C1-C5 sustituido o no sustituido de 2 a 5 miembros sustituido o no sustituido). En realizaciones, el alquilarileno no está sustituido.
Cada uno de los términos anteriores (por ejemplo, "alquilo", "heteroalquilo", "cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "arilo" y "heteroarilo") incluye formas sustituidas y no sustituidas del radical indicado. Los sustituyentes preferidos para cada tipo de radical se proporcionan a continuación.
Los sustituyentes para los radicales alquilo y heteroalquilo (incluidos los grupos a menudo denominados alquileno, alquenilo, heteroalquileno, heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo) pueden ser uno o más de una variedad de grupos seleccionados, entre otros, a, -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -halógeno, -SiR'R"Rm, -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"Rm, -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"Rm)=NR"", -NR-C(NR'R")=NRm, -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -NR'NR"Rm, -ONR'R", -NR'C(O)NR"NRmR"", -CN, -NO2, -NR'SO2R", -NR'C(O)R", -NR'C(O)-OR", -NR'OR", en un número que va de cero a (2m'+1), donde m' es el número total de átomos de carbono en tal radical. R, R', R", Rm y R"" se refieren cada uno de forma independiente a hidrógeno, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, arilo sustituido por 1-3 halógenos), grupos heteroarilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo, alcoxi o tioalcoxi sustituidos o no sustituidos, o grupos arilalquilo. Cuando un compuesto descrito en el presente documento incluye más de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R se selecciona independientemente tal como cada grupo R', R", Rm y R"" cuando está presente más de uno de estos grupos. Cuando R' y R" están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros. Por ejemplo, -NR'R" incluye, pero no se limita a, 1 -pirrolidinilo y 4-morfolinilo. A partir de la discusión anterior de los sustituyentes, un experto en la técnica entenderá que el término "alquilo" incluye grupos que incluyen átomos de carbono unidos a grupos distintos de los grupos de hidrógeno, tal como haloalquilo (por ejemplo, -CF3 y -CH2CF3) y acilo (por ejemplo, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3, y similares).
Similar a los sustituyentes descritos para el radical alquilo, los sustituyentes para los grupos arilo y heteroarilo varían y se seleccionan, por ejemplo, entre: -OR', -NR'R", -s R', -halógeno, -SiR'R"Rm, -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"Rm, -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"Rm)=NR"", -NR-C(NR'R")=NRm, -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -NR'NR"R"', -ONR'R", -NR'C(O)NR"NRmR"", -CN, -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, fluoro alcoxi (C1-C4) y fluoro alquilo (C1-C4), -NRSO2R", -NR'C(O)R", -NR'C(O)-OR", -NR'OR", en un número que oscila entre cero y el número total de valencias abiertas en el sistema de anillos aromáticos; y donde R', R", Rm y R"" se seleccionan preferiblemente independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido. Cuando un compuesto descrito en el presente documento incluye más de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R se selecciona independientemente tal como lo son cada grupo R', R", Rm y R"" cuando está presente más de uno de estos grupos.
Los sustituyentes de los anillos (por ejemplo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquileno, heterocicloalquileno, arileno o heteroarileno) pueden representarse tal como sustituyentes en el anillo en lugar de en un átomo específico de un anillo (comúnmente denominado sustituyente flotante). En tal caso, el sustituyente puede estar unido a cualquiera de los átomos del anillo (obedeciendo las reglas de valencia química) y en el caso de anillos fusionados o anillos espirocíclicos, un sustituyente representado tal como asociado con un miembro de los anillos fusionados o anillos espirocíclicos (un sustituyente flotante en un solo anillo), puede ser un sustituyente en cualquiera de los anillos fusionados o anillos espirocíclicos (un sustituyente flotante en múltiples anillos). Cuando un sustituyente está unido a un anillo, pero no a un átomo específico (un sustituyente flotante), y un subíndice para el sustituyente es un número entero mayor que uno, los múltiples sustituyentes pueden estar en el mismo átomo, mismo anillo, diferentes átomos, diferentes anillos fusionados, diferentes anillos espirocíclicos y cada sustituyente puede ser opcionalmente diferente. Cuando un punto de unión de un anillo al resto de una molécula no se limita a un solo átomo (un sustituyente flotante), el punto de unión puede ser cualquier átomo del anillo y, en el caso de un anillo fusionado o un anillo espirocíclico, cualquier átomo de cualquiera de los anillos fusionados o anillos espirocíclicos mientras obedecen las reglas de valencia química. Cuando un anillo, anillos fusionados o anillos espirocíclicos contienen uno o más heteroátomos en el anillo y el anillo, los anillos fusionados o los anillos espirocíclicos se muestran con uno más sustituyentes flotantes (incluidos, entre otros, puntos de unión al resto de la molécula), los sustituyentes flotantes pueden estar unidos a los heteroátomos. Cuando los heteroátomos del anillo se muestran unidos a uno o más hidrógenos (por ejemplo, un nitrógeno del anillo con dos enlaces a los átomos del anillo y un tercer enlace a un hidrógeno) en la estructura o fórmula con el sustituyente flotante, cuando el heteroátomo está enlazado al sustituyente flotante, se entenderá que el sustituyente sustituye al hidrógeno, obedeciendo las reglas de la valencia química.
Se pueden unir opcionalmente dos o más sustituyentes para formar grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. Dichos sustituyentes llamados formadores de anillos se encuentran típicamente, aunque no necesariamente, unidos a una estructura de base cíclica. En una realización, los sustituyentes que forman el anillo están unidos a miembros adyacentes de la estructura base. Por ejemplo, dos sustituyentes formadores de anillos unidos a miembros adyacentes de una estructura de base cíclica crean una estructura de anillo fusionado. En otra realización, los sustituyentes que forman el anillo están unidos a un solo miembro de la estructura base. Por ejemplo, dos sustituyentes formadores de anillos unidos a un solo miembro de una estructura de base cíclica crean una estructura espirocíclica. En otra realización más, los sustituyentes que forman el anillo están unidos a miembros no adyacentes de la estructura base.
Dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden formar opcionalmente un anillo de fórmula -T-C(O)-(CRR')q-U-, donde T y U son independientemente -NR-, -O-, -CRR'-, o un enlace sencillo, y q es un número entero de 0 a 3. Alternativamente, dos de los sustituyentes en los átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente con un sustituyente de fórmula -A-(CH2)r-B-, donde A y B son independientemente -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -(SO)2NR'-, o un enlace sencillo, y r es un número entero de 1 a 4. Opcionalmente, uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo así formado se puede reemplazar con un doble enlace. Alternativamente, dos de los sustituyentes en los átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente con un sustituyente de fórmula -(CRR')s-X'-(C"R"Rm)d-, donde s y d son independientemente números enteros de 0 a 3, y X' es -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, o S(O)2NR'-. Los sustituyentes
R, R', R" y R'" se seleccionan preferentemente de forma independiente entre hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo.
Como se usa en el presente documento, los términos "heteroátomo" o "heteroátomo de anillo" incluyen oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S), fósforo (P) y silicio (Si).
Un "grupo sustituyente", tal como se usa en el presente documento, significa un grupo seleccionado de las siguientes fracciones:
(A) oxo, halógeno, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, ~NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido y
(B) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, sustituido por al menos un sustituyente seleccionado entre:
(i) oxo, halógeno, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido y
(ii) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, sustituido por al menos un sustituyente seleccionado entre:
(a) oxo, halógeno, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ON NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido y
(b) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, sustituido por al menos un sustituyente seleccionado entre: oxo, halógeno, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC= (O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido.
Un "sustituyente de tamaño limitado" o "grupo sustituyente de tamaño limitado", tal como se usa en el presente documento, significa un grupo seleccionado de todos los sustituyentes descritos anteriormente para un "grupo sustituyente", donde cada alquilo sustituido o no sustituido es un alquilo C1-C20 sustituido o no sustituido, cada heteroalquilo sustituido o no sustituido es un heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido, cada cicloalquilo sustituido o no sustituido es un cicloalquilo C3-C8, cada heterocicloalquilo sustituido o no sustituido es un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido, cada arilo sustituido o no sustituido es un arilo Ce-Cm y cada heteroarilo sustituido o no sustituido es un heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido.
Un "sustituyente inferior" o "grupo sustituyente inferior", tal como se utiliza en el presente documento, significa un grupo seleccionado de todos los sustituyentes descritos anteriormente para un "grupo sustituyente", donde cada alquilo sustituido o no sustituido es un alquilo C1-C8 sustituido o no sustituido, cada heteroalquilo sustituido o no sustituido es un heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido o no sustituido, cada cicloalquilo sustituido o no sustituido es un cicloalquilo C3-C7, cada heterocicloalquilo sustituido o no sustituido es un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido o no sustituido, cada arilo sustituido o no sustituido es un arilo Ce-Cm y cada heteroarilo sustituido o no sustituido es un heteroarilo de 5 a 9 miembros sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, cada grupo sustituido descrito en los compuestos del presente documento está sustituido por al menos un grupo sustituyente. Más específicamente, en algunas realizaciones, cada alquilo sustituido, heteroalquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, alquileno sustituido, heteroalquileno sustituido, cicloalquileno sustituido, heterocicloalquileno sustituido, arileno sustituido y/o heteroarileno sustituido descritos en los compuestos en el presente documento están sustituidos con al menos un grupo sustituyente. En otras realizaciones, al menos uno o todos estos grupos están sustituidos con al menos un grupo sustituyente de tamaño limitado. En otras realizaciones, al menos uno o todos estos grupos están sustituidos con al menos un grupo sustituyente inferior.
En otras realizaciones de los compuestos del presente documento, cada alquilo sustituido o no sustituido puede ser un alquilo C1-C20 sustituido o no sustituido, cada heteroalquilo sustituido o no sustituido es un heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido, cada cicloalquilo sustituido o no sustituido es un cicloalquilo C3-C8, cada heterocicloalquilo sustituido o no sustituido es un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido, cada arilo sustituido o no sustituido es un arilo Ca-Cm. y/o cada heteroarilo sustituido o no sustituido es un heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones de los compuestos del presente documento, cada alquileno sustituido o no sustituido es un alquileno C1-C20C sustituido o no sustituido, cada heteroalquileno sustituido o no sustituido es un heteroalquileno de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido, cada cicloalquileno sustituido o no sustituido es un cicloalquileno C3-C8, cada heterocicloalquileno sustituido o no sustituido es un heterocicloalquileno de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido, cada arileno sustituido o no sustituido es un arileno Ca-Cio. y/o cada heteroarileno sustituido o no sustituido es un heteroarileno de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, cada alquilo sustituido o no sustituido es un alquilo C1-C8 sustituido o no sustituido, cada heteroalquilo sustituido o no sustituido es un heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido o no sustituido, cada cicloalquilo sustituido o no sustituido es un cicloalquilo C3-C7, cada heterocicloalquilo sustituido o no sustituido es un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido o no sustituido, cada arilo sustituido o no sustituido es un arilo Ca-Cm. y/o cada heteroarilo sustituido o no sustituido es un heteroarilo de 5 a 9 miembros sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, cada alquileno sustituido o no sustituido es un alquileno C1-C8 C sustituido o no sustituido, cada heteroalquileno sustituido o no sustituido es un heteroalquileno de 2 a 8 miembros sustituido o no sustituido, cada cicloalquileno sustituido o no sustituido es un cicloalquileno C3-C7, cada heterocicloalquileno sustituido o no sustituido es un heterocicloalquileno de 3 a 7 miembros sustituido o no sustituido, cada arileno sustituido o no sustituido es un arileno Ca-Cm y/o cada heteroarileno sustituido o no sustituido es un heteroarileno de 5 a 9 miembros sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, el compuesto es una especie química expuesta en la sección de Ejemplos, figuras o tablas a continuación.
Ciertos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos o quirales) o enlaces dobles; los enantiómeros, racematos, diastereómeros, tautómeros, isómeros geométricos, formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, tal como (R)- o (S)- o, tal como (D)-o (L)- para los aminoácidos, y los isómeros individuales están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención no incluyen los que se sabe en la técnica que son demasiado inestables para sintetizarlos y/o aislarlos. La presente invención pretende incluir compuestos en formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros (R)- y (S)-, o (D)- y (L)- ópticamente activos se pueden preparar usando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver usando técnicas convencionales. Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan isómeros geométricos tanto E tal como Z.
Como se usa en el presente documento, el término "isómeros" se refiere a compuestos que tienen el mismo número y tipo de átomos y, por tanto, el mismo peso molecular, pero que difieren en cuanto a la disposición estructural o configuración de los átomos.
El término "tautómero", tal como se usa en el presente documento, se refiere a uno de dos o más isómeros estructurales que existen en equilibrio y que se convierten fácilmente de una forma isomérica a otra.
Será evidente para un experto en la técnica que ciertos compuestos de esta invención pueden existir en formas tautoméricas, estando todas estas formas tautoméricas de los compuestos dentro del alcance de la invención.
A menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en este documento también incluyen todas las formas estereoquímicas de la estructura; es decir, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales así tal como las mezclas enantioméricas y diastereómeras de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención.
A menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en este documento también incluyen compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por el reemplazo de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por carbono enriquecido en 13C o 14C está dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden estar radiomarcados con isótopos radiactivos, tal como por ejemplo tritio (3H), yodo 125 (125I), o carbono 14 (14C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, radiactivas o no, están incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Cabe señalar que a lo largo de la solicitud, las alternativas se escriben en grupos Markush, por ejemplo, cada posición de aminoácido que contiene más de un posible aminoácido. Se contempla específicamente que cada miembro del grupo Markush debe considerarse por separado, comprendiendo así otra realización, y el grupo Markush no debe leerse tal como una sola unidad.
"Análogo" se usa de acuerdo con su significado ordinario en química y biología y se refiere a un compuesto químico que es estructuralmente similar a otro compuesto (es decir, un compuesto llamado de "referencia") pero difiere en composición, por ejemplo, en el reemplazo de un átomo por un átomo de un elemento diferente, o en presencia de un grupo funcional particular, o el reemplazo de un grupo funcional por otro grupo funcional, o la estereoquímica absoluta de uno o más centros quirales del compuesto de referencia. En consecuencia, un análogo es un compuesto que es similar o comparable en función y apariencia pero no en estructura u origen a un compuesto de referencia.
Los términos "un" o "uno, una", tal como se usan en este documento, significan uno o más. Además, la frase "sustituido por un [n]", tal como se usa en el presente documento, significa que el grupo especificado puede estar sustituido por uno o más de cualquiera o todos los sustituyentes mencionados. Por ejemplo, cuando un grupo, tal como un grupo alquilo o heteroarilo, está "sustituido por un alquilo C1-C20 no sustituido, o heteroalquilo de 2 a 20 miembros no sustituido", el grupo puede contener uno o más alquilos C1-C20 no sustituidos y/o uno o más heteroalquilos de 2 a 20 miembros no sustituidos.
Además, cuando una fracción está sustituida con un sustituyente R, el grupo puede denominarse "sustituido por R". Cuando una fracción está sustituida con R, el resto está sustituido por al menos un sustituyente R y cada sustituyente R es opcionalmente diferente. Cuando un grupo R en particular está presente en la descripción de un género químico (como la Fórmula (I)), se puede usar un símbolo alfabético romano para distinguir cada aparición de ese grupo R en particular. Por ejemplo, donde múltiples sustituyentes de R13 están presentes, cada sustituyente de R13 se puede distinguir tal como R13A, R13B, R13C, R13D, etc., donde cada uno de R13A, R13B, R13C, R13D, etc. se define dentro del alcance de la definición de R13 y opcionalmente de manera diferente.
Una "fracción detectable" tal como se usa en el presente documento se refiere a una fracción que se puede unir de forma covalente o no covalente a un compuesto o biomolécula que se puede detectar, por ejemplo, usando técnicas conocidas en el arte. En realizaciones, la fracción detectable se une covalentemente. La fracción detectable puede proporcionar la formación de imágenes del compuesto o biomolécula unido. La fracción detectable puede indicar el contacto entre dos compuestos. Ejemplos de fracciones detectables son fluoróforos, anticuerpos, moldes reactivos, fracciones radiomarcadas, agentes de contraste magnético y puntos cuánticos. Los ejemplos de fluoróforos incluyen fluoresceína, rodamina, GFP, cumarina, FITC, Alexa Fluor, Cy3, Cy5, BODIPY y colorantes de cianina. Los ejemplos de radionúclidos incluyen flúor 18, galio 68 y cobre 64. Los ejemplos de agentes de contraste magnético incluyen gadolinio, óxido de hierro y hierro, platino y manganeso.
Las descripciones de los compuestos de la presente invención están limitadas por los principios de enlace químico conocidos por los expertos en la técnica. En consecuencia, cuando un grupo puede ser sustituido por uno o más de una serie de sustituyentes, dichas sustituciones se seleccionan para cumplir con los principios de enlace químico y para producir compuestos que no son intrínsecamente inestables y/o que serían conocidos por un experto ordinario en la técnica probablemente sean inestables en afecciones ambientales, tales tal como acuosas, neutras y varias afecciones fisiológicas conocidas. Por ejemplo, un heterocicloalquilo o heteroarilo se une al resto de la molécula a través de un heteroátomo en el anillo de conformidad con los principios de enlace químico conocidos por los expertos en la técnica, evitando así compuestos intrínsecamente inestables.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" pretende incluir sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos en el presente documento. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funciones relativamente ácidas, las sales de adición de base se pueden obtener poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea pura o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de base farmacéuticamente aceptables incluyen sal de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico o magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funciones relativamente básicas, las sales de adición de ácido pueden obtenerse poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea puro o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tal como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogencarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, yodhídrico o fosforoso y similares, así tal como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos tal como acético, propiónico, isobutírico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, oxálico, metanosulfónico y similares. También se incluyen sales de aminoácidos tales tal como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos tal como ácidos glucurónico o galactunórico y similares (véase, por ejemplo, Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Ciertos compuestos específicos de la presente invención contienen funciones tanto básicas tal como ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adición de bases o de ácidos.
Por lo tanto, los compuestos de la presente invención pueden existir tal como sales, tal como con ácidos farmacéuticamente aceptables. La presente invención incluye dichas sales. Los ejemplos no limitativos de dichas sales incluyen clorhidratos, bromhidratos, fosfatos, sulfatos, metanosulfonatos, nitratos, maleatos, acetatos, citratos, fumaratos, propionatos, tartratos (por ejemplo, (+)-tartratos, (-)-tartratos o mezclas de los mismos que incluyen mezclas racémicas), succinatos, benzoatos y sales con aminoácidos tales tal como ácido glutámico y sales de amonio cuaternario (por ejemplo, yoduro de metilo, yoduro de etilo y similares). Estas sales se pueden preparar por métodos conocidos por los expertos en la materia.
Las formas neutras de los compuestos se regeneran preferiblemente poniendo en contacto la sal con una base o un ácido y aislando el compuesto original de la manera convencional. La forma original del compuesto puede diferir de las diversas formas de sal en ciertas propiedades físicas, tal como la solubilidad en disolventes polares. En realizaciones, los compuestos de la presente invención contienen funciones tanto básicas tal como ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adición de bases o ácidos. Las formas neutras de los compuestos pueden regenerarse poniendo en contacto la sal con una base o un ácido y aislando el compuesto original de manera convencional. La forma original de los compuestos difiere de las diversas formas de sal en ciertas propiedades físicas, tal como la solubilidad en disolventes polares, pero, a menos que se indique específicamente, las sales descritas en este documento son equivalentes a la forma original del compuesto para los fines de la presente invención.
También se describen, además de las formas de sal, compuestos que están en forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos descritos en el presente documento son aquellos compuestos que experimentan fácilmente cambios químicos en afecciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la presente invención. Los profármacos de los compuestos descritos en este documento se pueden convertir in vivo después de la administración. Además, los profármacos se pueden convertir en los compuestos de la presente invención mediante métodos químicos o bioquímicos en un medio ambiente ex vivo, como, por ejemplo, cuando se pone en contacto con una enzima adecuada o un reactivo químico.
Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así tal como en formas solvatadas, incluidas las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y están incluidas dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y se pretende que estén dentro del alcance de la presente invención.
"Excipiente farmacéuticamente aceptable" y "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refieren a una sustancia que ayuda a la administración de un compuesto y la absorción por un sujeto y puede incluirse en las composiciones de la presente invención sin causar un efecto toxicológico adverso significativo en el paciente. Los ejemplos no limitantes de excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen agua, NaCl, soluciones salinas normales, lactato de Ringer, sacarosa normal, glucosa normal, aglutinantes, rellenos, desintegrantes, lubricantes, recubrimientos, edulcorantes, saborizantes, soluciones salinas (como la solución de Ringer), alcoholes, aceites, gelatinas, carbohidratos tales tal como lactosa, amilosa o almidón, ésteres de ácidos grasos, hidroximetilcelulosa, polivinil pirrolidina y colorantes, y similares. Dichos preparados pueden esterilizarse y, si se desea, mezclarse con agentes auxiliares tal como lubricantes, conservantes, estabilizantes, humectantes, emulsionantes, sales para influir en la presión osmótica, tampones, colorantes y/o sustancias aromáticas y similares que no reaccionan de forma nociva con los compuestos de la invención. Un experto en la técnica reconocerá que otros excipientes farmacéuticos son útiles en la presente invención.
El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con material de encapsulación tal como vehículo que proporciona una cápsula donde el componente activo con o sin otros vehículos está rodeado por un vehículo, que por lo tanto está asociado con él. Del mismo modo, se incluyen sellos y pastillas para chupar. Los comprimidos, los polvos, las cápsulas, las píldoras, los sellos y las pastillas para chupar se pueden usar tal como formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral.
Un "inhibidor de CCR4" se refiere a un compuesto (por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento) que reduce la actividad de CCR4 en comparación con un control, tal como la ausencia del compuesto o un compuesto con inactividad conocida.
Los términos "polipéptido", "péptido" y "proteína" se usan indistintamente en el presente documento para referirse a un polímero de residuos de aminoácidos, donde el polímero puede conjugarse opcionalmente con una fracción que no consta de aminoácidos. Los términos se aplican a polímeros de aminoácidos en los que uno o más restos de aminoácidos es un mimético químico artificial de un aminoácido de origen natural correspondiente, así tal como a polímeros de aminoácidos de origen natural y polímeros de aminoácidos de origen no natural. En realizaciones, los términos "polipéptido", "péptido" y "proteína", usados en el presente documento de manera intercambiable, se refieren a una forma polimérica de aminoácidos de cualquier longitud, que puede incluir aminoácidos codificados genéticamente y no codificados genéticamente, química o bioquímicamente, aminoácidos modificados o derivatizados y polipéptidos que tienen estructuras polipeptídicas modificadas. Los términos incluyen proteínas de fusión, incluidas, entre otras, proteínas de fusión con una secuencia de aminoácidos heteróloga; proteínas de fusión con secuencias líder heterólogas y homólogas, con o sin residuos de metionina en el extremo terminal N; proteínas etiquetadas inmunológicamente; y similares.
Un polipéptido o una célula es "recombinante" cuando es artificial o manipulado, o derivado de o contiene una proteína o ácido nucleico artificial o manipulado (por ejemplo, no natural o no silvestre). Por ejemplo, un polinucleótido que se inserta en un vector o cualquier otra ubicación heteróloga, por ejemplo, en un genoma de un organismo recombinante, tal que no está asociado con secuencias de nucleótidos que normalmente flanquean el polinucleótido tal como se encuentra en la naturaleza es un polinucleótido recombinante. Una proteína expresada in vitro o in vivo de un polinucleótido recombinante es un ejemplo de un polipéptido recombinante. Asimismo, una secuencia de polinucleótidos que no aparece en la naturaleza, por ejemplo, una variante de un gen natural, es recombinante.
"Ponerse en contacto" se usa de acuerdo con su significado normal y corriente y se refiere al proceso de permitir que al menos dos especies distintas (por ejemplo, compuestos químicos que incluyen biomoléculas o células) se vuelvan lo suficientemente próximas para reaccionar, interactuar o tocarse físicamente. Debe apreciarse, sin embargo, que el producto de reacción resultante se puede producir directamente a partir de una reacción entre los reactivos añadidos o a partir de un compuesto intermedio de uno o más de los reactivos añadidos que se pueden producir en la mezcla de reacción.
El término "ponerse en contacto" puede incluir permitir que dos especies reaccionen, interactúen o se toquen físicamente, donde las dos especies pueden ser un compuesto tal como se describe en este documento y una proteína o enzima. En algunas realizaciones, el contacto incluye permitir que un compuesto descrito en este documento interactúe con una proteína o enzima que está involucrada en una vía de señalización (por ejemplo, la vía de la MAP quinasa).
Como se define en el presente documento, el término "activación", "activar", "proceso de activación" y similares en referencia a una proteína se refiere a la conversión de una proteína en un derivado biológicamente activo desde un estado inicial inactivo o desactivado. Los términos hacen referencia a la activación, o proceso de activación, sensibilización o sobrerregulación de la transducción de señales o la actividad enzimática o la menor cantidad de una proteína en una enfermedad.
Los términos "agonista", "activador", "sobrerregulador", etc., se refieren a una sustancia capaz de aumentar de manera detectable la expresión o actividad de un gen o proteína dado. El agonista puede aumentar la expresión o la actividad en un 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o más en comparación con un control en ausencia del agonista. En determinados casos, la expresión o actividad es 1.5, 2, 3, 4, 5, 10 veces o superior a la expresión o actividad en ausencia del agonista. En realizaciones, un agonista es una molécula que interactúa con un objetivo para provocar o promover un aumento en la activación del objetivo. En realizaciones, los activadores son moléculas que aumentan, activan, facilitan, potencian la activación, sensibilizan o sobrerregulan, por ejemplo, un gen, una proteína, un ligando, un receptor o una célula.
Como se define en el presente documento, el término "inhibición", "inhibir", "que inhibe" y similares, en referencia a una interacción proteína-inhibidor significa afectar negativamente (por ejemplo, disminuir) la actividad o función de la proteína en relación con la actividad o función de la proteína en ausencia del inhibidor. En realizaciones, inhibición significa afectar negativamente (por ejemplo, disminuir) la concentración o los niveles de la proteína en relación con la concentración o el nivel de la proteína en ausencia del inhibidor. En realizaciones, la inhibición se refiere a la reducción de una enfermedad o síntomas de enfermedad. En realizaciones, la inhibición se refiere a una reducción en la actividad de una proteína objetivo particular. Por lo tanto, la inhibición incluye, al menos en parte, bloquear parcial o totalmente la estimulación, disminuir, prevenir o retrasar la activación, o inactivar, desensibilizar o subregular la transducción de señales o la actividad enzimática o la cantidad de una proteína. En realizaciones, la inhibición se refiere a una reducción de la actividad de una proteína objetivo que resulta de una interacción directa (por ejemplo, un inhibidor se une a la proteína objetivo). En realizaciones, la inhibición se refiere a una reducción de la actividad de una proteína objetivo a partir de una interacción indirecta (por ejemplo, un inhibidor se une a una proteína que activa la proteína objetivo, evitando así la activación de la proteína objetivo).
Los términos "inhibidor", "represor" o "antagonista" o "subregulador" se refieren indistintamente a una sustancia capaz de disminuir de manera detectable la expresión o actividad de un gen o proteína dado. El antagonista puede disminuir la expresión o la actividad en un 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o más en comparación con un control en ausencia del antagonista. En ciertos casos, la expresión o actividad es 1.5 veces, 2 veces, 3 veces, 4 veces, 5 veces, 10 veces o menor que la expresión o actividad en ausencia del antagonista. Un antagonista previene, reduce, inhibe o neutraliza la actividad de un agonista y un antagonista también puede prevenir, inhibir o reducir la actividad constitutiva de un objetivo, por ejemplo, un receptor objetivo, incluso cuando no hay un agonista identificado. En realizaciones, los inhibidores son moléculas que disminuyen, bloquean, previenen, retrasan la activación, inactivan, desensibilizan o subregulan, por ejemplo, un gen, proteína, ligando, receptor o célula. Un inhibidor también puede definirse tal como una molécula que reduce, bloquea o inactiva una actividad constitutiva. Un "antagonista" es una molécula que se opone a la o las acciones de un agonista.
Los términos "receptor de quimiocinas C-C tipo 4" y "CCR4" se refieren a una proteína (incluidos homólogos, isotermas y fragmentos funcionales de la misma) y es un receptor de alta afinidad para las quimiocinas de tipo C-C (por ejemplo, CCL2 (MCP-1), CCL4 (MIP-1), CCL5 (RANTES), CCL17 (TARC) y CCL22 (MDC)). Se le conoce con varios nombres diferentes en la literatura científica, incluidos "CC-CKR-4", "C-C Ck R-4", "K5-5", "CD194", "CMKBR4", "ChemR13", "HGCN" y "14099". El término incluye cualquier forma recombinante o de origen natural de sus variantes de CCR4 que mantengan la actividad de CCR4 (por ejemplo, dentro de al menos 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 95 % o 100 % la actividad comparada con CCR4 de tipo silvestre). El término incluye cualquier forma mutante de variantes de CCR4 (por ejemplo, mutaciones de cambio de marco) que mantengan la actividad de CCR4 (por ejemplo, dentro de al menos el 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % o 100 % de actividad en comparación con CCR4 de tipo silvestre). En realizaciones, la proteína CCR4 codificada por el gen CCR4 tiene la secuencia de aminoácidos establecida o correspondiente a Entrez 1233, UniProt P51679 o RefSeq (proteína) NP_005499.1. En realizaciones, el gen CCR4 tiene la secuencia de ácido nucleico establecida en RefSeq (ARNm) NM_005508. En realizaciones, la secuencia de aminoácidos o la secuencia de ácidos nucleicos es la secuencia conocida en el momento de la presentación de la presente solicitud. En realizaciones, la secuencia corresponde a GI:5031627. En realizaciones, la secuencia corresponde a NP_005499.1. En realizaciones, la secuencia corresponde a NM_005508.4. En realizaciones, la secuencia corresponde a GI:48762930. En realizaciones, el CCR4 es un CCR4 humano, tal como un CCR4 que causa cáncer humano. Aunque se encuentra con frecuencia en células dendríticas, macrófagos, células NK, plaquetas y basófilos, CCR4 se asocia predominantemente con células T. Desempeña un papel en la progresión de múltiples trastornos relacionados con la inflamación y, tal como se describe en este documento, también se ha implicado en una serie de otras afecciones. La secuencia genómica de CCR4 está presente en el cromosoma 3 (NC_000003.12), y el gen CCR4 se conserva en varias especies, incluidos chimpancés, monos Rhesus, perros, vacas, ratones, ratas, pollos y peces cebra. El polipéptido CCR4 comprende 360 residuos de aminoácidos (NP_005499.1) y, al igual que otros receptores de quimiocinas, CCR4 es un receptor acoplado a proteína G que se encuentra en la superficie de los leucocitos (véase Horuk (1994) Trends Pharm. Sci. 15: 159-165).
El término "expresión" incluye cualquier etapa implicada en la producción del polipéptido, incluidos, entre otros, la transcripción, la modificación postranscripcional, la traducción, la modificación postraduccional y la secreción. La expresión se puede detectar utilizando técnicas convencionales para detectar proteínas (por ejemplo, ELISA, transferencia Western, citometría de flujo, inmunofluorescencia, inmunohistoquímica, etc.).
Los términos "enfermedad" o "afección" se refieren a un estado de ánimo o estado de salud de un paciente o sujeto que puede ser tratado con los compuestos o métodos proporcionados en el presente documento. La enfermedad puede ser un cáncer. La enfermedad puede ser una enfermedad autoinmune. La enfermedad puede ser una enfermedad inflamatoria. La enfermedad puede ser una enfermedad infecciosa. En algunos casos adicionales, "cáncer" se refiere a cánceres y carcinomas humanos, sarcomas, adenocarcinomas, linfomas, leucemias, etc., incluidos los cánceres sólidos y linfoides, riñón, mama, pulmón, vejiga, colon, ovario, próstata, páncreas, estómago, cáncer de cerebro, cabeza y cuello, piel, útero, testículo, glioma, esófago e hígado, incluido el hepatocarcinoma, linfoma, incluido el linfoma linfoblástico agudo B, linfomas no Hodgkin (por ejemplo, linfomas de Burkitt, de células pequeñas y de células grandes), linfoma de Hodgkin, leucemia (incluidos MDS, AML, ALL, ATLL y CML) o mieloma múltiple.
Tal como se usa en el presente documento, el término "enfermedad inflamatoria" se refiere a una enfermedad o afección caracterizada por una inflamación anómala (por ejemplo, un mayor nivel de inflamación en comparación con un control tal como una persona sana que no padece una enfermedad). Los ejemplos de enfermedades inflamatorias incluyen enfermedades autoinmunes, artritis, artritis reumatoide, artritis psoriásica, artritis idiopática juvenil, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (SLE), miastenia grave, diabetes juvenil, diabetes mellitus tipo 1, síndrome de Guillain-Barré, encefalitis de Hashimoto, tiroiditis de Hashimoto, espondilitis anquilosante, psoriasis, síndrome de Sjogren, vasculitis, glomerulonefritis, tiroiditis autoinmune, enfermedad de Behcet, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, penfigoide ampolloso, sarcoidosis, ictiosis, oftalmopatía de Graves, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Addison, vitíligo, asma, asma alérgica, acné vulgar, enfermedad celíaca, prostatitis crónica, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad pélvica inflamatoria, lesión por reperfusión, lesión por isquemia por reperfusión, accidente cerebrovascular, sarcoidosis, rechazo de trasplantes, cistitis intersticial, aterosclerosis, esclerodermia y dermatitis atópica. Con frecuencia, tales afecciones están inextricablemente entrelazadas con otras enfermedades, trastornos y afecciones. Una lista no limitativa de enfermedades, trastornos y afecciones relacionadas con la inflamación que pueden, por ejemplo, ser causadas por citoquinas inflamatorias, incluyen artritis, insuficiencia renal, lupus, asma, psoriasis, colitis, pancreatitis, alergias, fibrosis, complicaciones quirúrgicas (por ejemplo, donde las citocinas inflamatorias impiden la curación), anemia y fibromialgia. Otras enfermedades y trastornos que pueden estar asociados con la inflamación crónica incluyen la enfermedad de Alzheimer, insuficiencia cardíaca congestiva, accidente cerebrovascular, estenosis de la válvula aórtica, arterioesclerosis, osteoporosis, enfermedad de Parkinson, infecciones, enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), dermatitis alérgica de contacto y otros eccemas, esclerosis sistémica, trasplante y esclerosis múltiple. Algunas de las enfermedades, trastornos y afecciones antes mencionados para los que un compuesto (por ejemplo, un inhibidor de CCR4) de la presente invención puede ser particularmente eficaz (debido, por ejemplo, a las limitaciones de las terapias actuales) se describen con más detalle a continuación.
Como se usa en el presente documento, el término "cáncer" se refiere a todos los tipos de cáncer, neoplasma o tumores malignos encontrados en mamíferos (por ejemplo, humanos), incluyendo leucemia, carcinomas y sarcomas. Los ejemplos de cánceres que pueden tratarse con un compuesto o método proporcionado en el presente documento incluyen cáncer de cerebro, glioma, glioblastoma, neuroblastoma, cáncer de próstata, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas, cáncer de cuello uterino, cáncer gástrico, cáncer de ovario, cáncer de pulmón y cáncer de cabeza. Los ejemplos de cánceres que pueden tratarse con un compuesto o método proporcionado en este documento incluyen cáncer de tiroides, sistema endocrino, cerebro, mama, cuello uterino, colon, cabeza y cuello, hígado, riñón, pulmón, pulmón de células no pequeñas, melanoma, mesotelioma, ovario, sarcoma, estómago, útero, meduloblastoma, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas. Los ejemplos adicionales incluyen carcinoma de tiroides, colangiocarcinoma, adenocarcinoma pancreático, melanoma cutáneo de la piel, adenocarcinoma de colon, adenocarcinoma de recto, adenocarcinoma de estómago, carcinoma de esófago, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, carcinoma invasivo de mama, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de células escamosas de pulmón, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, neuroblastoma, glioma, glioblastoma multiforme, cáncer de ovario, rabdomiosarcoma, trombocitosis primaria, macroglobulinemia primaria, tumores cerebrales primarios, cáncer, insulinoma pancreático maligno, carcinoide maligno, cáncer de vejiga urinaria, lesiones cutáneas premalignas, cáncer testicular, linfomas, cáncer de tiroides, neuroblastoma, cáncer de esófago, cáncer del tracto genitourinario, hipercalcemia maligna, cáncer de endometrio, cáncer de la corteza suprarrenal, neoplasias del páncreas endocrino o exocrino, cáncer medular de tiroides, carcinoma medular de tiroides, melanoma, cáncer colorrectal, cáncer papilar de tiroides, carcinoma hepatocelular o cáncer de próstata.
El término "leucemia" se refiere ampliamente a enfermedades malignas progresivas de los órganos formadores de sangre y generalmente se caracteriza por una proliferación y desarrollo distorsionados de leucocitos y sus Precursores en la sangre y la médula ósea. La leucemia generalmente se clasifica clínicamente sobre la base de (1) la duración y el carácter de la enfermedad: aguda o crónica; (2) el tipo de célula involucrada; mieloide (mielógeno), linfoide (linfogénico) o monocítico; y (3) el aumento o no aumento en el número de células anormales en la sangre, leucémicas o aleucémicas (subleucémicas). Los ejemplos de leucemias que pueden tratarse con un compuesto o método proporcionado en el presente documento incluyen, por ejemplo, leucemia no linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia granulocítica aguda, leucemia granulocítica crónica, leucemia promielocítica aguda, leucemia de células T adultas, leucemia aleucémica, una leucemia leucocitémica, leucemia basófila, leucemia de células blásticas, leucemia bovina, leucemia mielocítica crónica, leucemia cutánea, leucemia embrionaria, leucemia eosinofílica, leucemia de Gross, leucemia de células pilosas, leucemia hemoblástica, leucemia hemocitoblástica, leucemia histiocítica, leucemia de células madre, leucemia monocítica aguda, leucemia leucopénica, leucemia linfática, leucemia linfoblástica, leucemia linfocítica, leucemia linfoide, leucemia linfoide, leucemia de células de linfosarcoma, leucemia de mastocitos, leucemia megacariocítica, leucemia micromieloblástica, leucemia monocítica, leucemia mieloblástica, leucemia mielocítica, leucemia granulocítica mieloide, leucemia mielomonocítica, leucemia de Naegeli, leucemia de células plasmáticas, mieloma múltiple, leucemia plasmocítica, leucemia promielocítica, leucemia de células de Rieder, leucemia de Schilling, leucemia de células madre, leucemia subleucémica o leucemia de células indiferenciadas.
El término "sarcoma" generalmente se refiere a un tumor que se compone de una sustancia tal como el tejido conjuntivo embrionario y generalmente se compone de células estrechamente empaquetadas incrustadas en una sustancia fibrilar u homogénea. Los sarcomas que pueden tratarse con un compuesto o método proporcionado en este documento incluyen condrosarcoma, fibrosarcoma, linfosarcoma, melanosarcoma, mixosarcoma, osteosarcoma, sarcoma de Abemethy, sarcoma adiposo, liposarcoma, sarcoma alveolar de partes blandas, sarcoma ameloblástico, sarcoma botrioide, sarcoma de cloroma, coriocarcinoma, sarcoma embrionario, sarcoma tumoral de Wilms, sarcoma endometrial, sarcoma estromal, sarcoma de Ewing, sarcoma facial, sarcoma fibroblástico, sarcoma de células gigantes, sarcoma granulocítico, sarcoma de Hodgkin, sarcoma hemorrágico pigmentado múltiple idiopático, sarcoma inmunoblástico de células B, linfoma, sarcoma inmunoblástico de células T, sarcoma de Jensen, sarcoma de Kaposi, sarcoma de células de Kupffer, angiosarcoma, leucosarcoma, sarcoma de mesénquimoma maligno, sarcoma parosteal, sarcoma reticulocítico, sarcoma de Rous, sarcoma serocístico, sarcoma sinovial o sarcoma telangiectáltico.
El término "melanoma" se entiende tal como un tumor que surge del sistema melanocítico de la piel y otros órganos. Los melanomas que se pueden tratar con un compuesto o método proporcionado en el presente documento incluyen, por ejemplo, melanoma acral-lentiginoso, melanoma amelanótico, melanoma juvenil benigno, melanoma de Cloudman, melanoma S91, melanoma de Harding-Passey, melanoma juvenil, melanoma lentigo maligno, melanoma maligno, melanoma nodular, melanoma subungal o melanoma de extensión superficial.
El término "carcinoma" se refiere a un nuevo crecimiento maligno formado por células epiteliales que tienden a infiltrarse en los tejidos circundantes y dar lugar a metástasis. Los ejemplos de carcinomas que pueden tratarse con un compuesto o método proporcionado en este documento incluyen, por ejemplo, carcinoma de tiroides, colangiocarcinoma, adenocarcinoma pancreático, melanoma cutáneo de piel, adenocarcinoma de colon, adenocarcinoma de recto, adenocarcinoma de estómago, carcinoma de esófago, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, carcinoma invasivo de mama, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de células escamosas de pulmón, carcinoma medular de tiroides, carcinoma medular de tiroides familiar, carcinoma acinar, carcinoma acinoso, carcinoma adenoquístico, carcinoma adenoide quístico, carcinoma adenomatoso, carcinoma de corteza suprarrenal, carcinoma alveolar, carcinoma de células alveolares, carcinoma de células basales, carcinoma basocelular, carcinoma basaloide, carcinoma de células basoescamosas, carcinoma bronquioalveolar, carcinoma bronquiolar, carcinoma broncogénico, carcinoma cerebriforme, carcinoma colangiocelular, carcinoma coriónico, carcinoma coloide, carcinoma de comedón, carcinoma del cuerpo, carcinoma cribriforme, carcinoma en coraza, carcinoma cutáneo, carcinoma cilíndrico, carcinoma de células cilíndricas, carcinoma de conducto, carcinoma duro, carcinoma embrionario, carcinoma encefaloide, carcinoma epidermoide, carcinoma epitelial adenoides, carcinoma exofítico, carcinoma ex ulcere, carcinoma fibroso, carcinoma gelatiniforni, carcinoma gelatinoso, carcinoma de células gigantes, carcinoma gigantocelular, carcinoma glandular, carcinoma de células de la granulosa, carcinoma de matriz pilosa, carcinoma hematoide, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células de Hürthle, carcinoma hialino, carcinoma hipernefroide, carcinoma embrionario infantil, carcinoma in situ, carcinoma intraepidérmico, carcinoma intraepitelial, carcinoma de Krompecher, carcinoma de células de Kulchitzky, carcinoma de células grandes, carcinoma lenticular, carcinoma lipomatoso, carcinoma linfoepitelial, carcinoma medular, carcinoma melanótico, carcinoma molle, carcinoma mucinoso, carcinoma muciparum, carcinoma mucocelular, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma mucoso, carcinoma mixomatodo, carcinoma nasofaríngeo, carcinoma de células de avena, carcinoma oscificante, carcinoma osteoide, carcinoma papilar, carcinoma periportal, carcinoma preinvasivo, carcinoma de células espinosas, carcinoma pultáceo, carcinoma de células renales de riñón, carcinoma de células de reserva, carcinoma sarcomatodes, carcinoma de Schneider, carcinoma escirroso, carcinoma de escroto, carcinoma de células en anillo de sello, carcinoma simple, carcinoma de células pequeñas, carcinoma solanoide, carcinoma de células esferoidales, carcinoma de células fusiformes, carcinoma esponjoso, carcinoma escamoso, carcinoma de células escamosas, carcinoma de cuerdas, carcinoma telangiectásico, carcinoma telangiectodes, carcinoma de células de transición, carcinoma tuberoso, carcinoma verrugoso o carcinoma velloso.
Como se usa en el presente documento, el término "enfermedad autoinmune" se refiere a una enfermedad o afección donde el sistema inmunitario de un sujeto tiene una respuesta inmunitaria anómala contra una sustancia que normalmente no provoca una respuesta inmunitaria en un sujeto sano. Los ejemplos de enfermedades autoinmunes que pueden tratarse con un compuesto, una composición farmacéutica o un método descrito en este documento incluyen encefalomielitis diseminada aguda (ADEM), leucoencefalitis hemorrágica necrosante aguda, enfermedad de Addison, agammaglobulinemia, alopecia areata, amiloidosis, espondilitis anquilosante, anti-GBM/anti-nefritis TBM, Síndrome antifosfolípido (APS), angioedema autoinmune, anemia aplásica autoinmune, disautonomía autoinmune, hepatitis autoinmune, hiperlipidemia autoinmune, inmunodeficiencia autoinmune, enfermedad autoinmune del oído interno (AIED), miocarditis autoinmune, ooforitis autoinmune, pancreatitis autoinmune, retinopatía autoinmune, púrpura trombocitopénica autoinmune (ATP), enfermedad tiroidea autoinmune, urticaria autoinmune, neuropatías axonales o neuronales, enfermedad de Balo, enfermedad de Behcet, penfigoide ampolloso, miocardiopatía, enfermedad de Castleman, enfermedad celíaca, enfermedad de Chagas, síndrome de fatiga crónica, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP), osteomielitis multifocal recurrente crónica (CRMO), síndrome de Churg-Strauss, penfigoide cicatricial/penfigoide mucoso benigno, enfermedad de Crohn, síndrome de Cogans, enfermedad por crioaglutininas, bloqueo cardíaco congénito, miocarditis de Coxsackie, enfermedad CREST, crioglobulinemia mixta esencial, neuropatías desmielinizantes, dermatitis herpetiforme, dermatomiositis, enfermedad de Devic (neuromielitis óptica), lupus discoide, síndrome de Dressler, endometriosis, esofagitis eosinofílica, fascitis eosinofílica, eritema nodoso, encefalomielitis alérgica experimental, síndrome de Evans, fibromialgia, alveolitis fibrosante, arteritis de células gigantes (arteritis temporal), miocarditis de células gigantes, glomerulonefritis, síndrome de Goodpasture, granulomatosis con poliangitis (GPA) (anteriormente llamada granulomatosis de Wegener), enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barré, encefalitis de Hashimoto, tiroiditis de Hashimoto, anemia hemolítica, púrpura de Henoch-Schonlein, herpes gestacional, hipogamaglobulinemia, púrpura trombocitopénica idiopática (ITP), nefropatía IgA, enfermedad esclerosante relacionada con IgG4, lipoproteínas inmunorreguladoras, miositis por cuerpos de inclusión, cistitis intersticial, artritis juvenil, diabetes juvenil (diabetes tipo 1), miositis juvenil, síndrome de Kawasaki, síndrome de Lambert-Eaton, vasculitis leucocitoclástica, liquen plano, liquen escleroso, conjuntivitis leñosa, enfermedad IgA lineal (LAD), lupus (SLE), enfermedad de Lyme crónica, enfermedad de Meniere, poliangitis microscópica, enfermedad mixta del tejido conjuntivo (MCTD), úlcera de Mooren, enfermedad de Mucha-Habermann, esclerosis múltiple, miastenia grave, miositis, narcolepsia, neuromielitis óptica (de Devic), neutropenia, penfigoide cicatricial ocular, neuritis óptica, reumatismo palindrómico, PANDAS (trastornos neuropsiquiátricos autoinmunes pediátricos asociados con estreptococos), degeneración cerebelosa paraneoplásica, hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH), síndrome de Parry Romberg, síndrome de Parsonnage-Turner, pars planitis (uveítis periférica), pénfigo, neuropatía periférica, encefalomielitis perivenosa, anemia perniciosa, síndrome de POEMS, poliarteritis nodosa, síndromes poliglandulares autoinmunes tipo I, II y III, polimialgia reumática, polimiositis, síndrome posinfarto de miocardio, síndrome pospericardiotomía, dermatitis por progesterona, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, psoriasis, artritis psoriásica, fibrosis pulmonar idiopática, pioderma gangrenosa, aplasia pura de glóbulos rojos, fenómeno de Raynaud, artritis reactiva, distrofia simpática refleja, síndrome de Reiter, policondritis recidivante, síndrome de piernas inquietas, fibrosis retroperitoneal, fiebre reumática, artritis reumatoide, sarcoidosis, síndrome de Schmidt, escleritis, esclerodermia, síndrome de Sjogren, autoinmunidad espermática y testicular, síndrome de la persona rígida, endocarditis bacteriana subaguda (SBE), síndrome de Susac, oftalmía simpática, arteritis de Takayasu, arteritis temporal/arteritis de células gigantes, púrpura trombocitopénica (TTP), síndrome de Tolosa-Hunt, mielitis transversal, diabetes tipo 1, colitis ulcerosa, enfermedad indiferenciada del tejido conectivo (UCTD), uveítis, vasculitis, dermatosis vesiculoampollosa, vitíligo o granulomatosis de Wegener (es decir, granulomatosis con poliangeítis (GPA).
Tal como se usa en este documento, el término "enfermedad inflamatoria" se refiere a una enfermedad o afección caracterizada por una inflamación aberrante (por ejemplo, un mayor nivel de inflamación en comparación con un control tal como una persona sana que no padece una enfermedad). Los ejemplos de enfermedades inflamatorias incluyen lesión cerebral traumática, artritis, artritis reumatoide, artritis psoriásica, artritis idiopática juvenil, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (SLE), miastenia grave, diabetes juvenil, diabetes mellitus tipo 1, síndrome de Guillain-Barré, encefalitis de Hashimoto, tiroiditis de Hashimoto, espondilitis anquilosante, psoriasis, síndrome de Sjogren, vasculitis, glomerulonefritis, tiroiditis autoinmune, enfermedad de Behcet, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, penfigoide ampolloso, sarcoidosis, ictiosis, oftalmopatía de Graves, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Addison, vitÍligo, asma, asma alérgica, acné vulgar, enfermedad celíaca, prostatitis crónica, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad inflamatoria pélvica, lesión por reperfusión, sarcoidosis, rechazo de trasplantes, cistitis intersticial, aterosclerosis y dermatitis atópica.
Los términos "tratar" o "tratamiento" se refieren a cualquier indicio de éxito en la terapia o mejora de una lesión, enfermedad, patología o afección, incluyendo cualquier parámetro objetivo o subjetivo tal como la reducción; remisión; disminución de los síntomas o hacer que la lesión, patología o afección sea más tolerable para el paciente; ralentización de la tasa de degeneración o declive; hacer que el punto final de la degeneración sea menos debilitante; mejorar el bienestar físico o mental del paciente. El tratamiento o la mejora de los síntomas puede basarse en parámetros objetivos o subjetivos; incluidos los resultados de un examen físico, exámenes neuropsiquiátricos y/o una evaluación psiquiátrica. El término "tratar" y sus conjugaciones pueden incluir la prevención de una lesión, patología, afección o enfermedad. En realizaciones, tratar es prevenir. En realizaciones, el tratamiento no incluye la prevención.
"Tratar" o "tratamiento" tal como se usa en el presente documento (y tal como se entiende bien en la técnica) también incluye ampliamente cualquier enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados en la afección de un sujeto, incluidos los resultados clínicos. Los resultados clínicos beneficiosos o deseados pueden incluir, entre otros, alivio o mejora de uno o más síntomas o afecciones, disminución de la extensión de una enfermedad, estabilización (es decir, no empeoramiento) del estado de la enfermedad, prevención de la transmisión de una enfermedad o propagación, retraso o ralentización de la progresión de la enfermedad, mejora o paliación del estado de la enfermedad, disminución de la reaparición de la enfermedad y remisión, ya sea parcial o total y detectable o no detectable. En otras palabras, "tratamiento" tal como se usa en el presente documento incluye cualquier cura, mejora o prevención de una enfermedad. El tratamiento puede prevenir que ocurra la enfermedad; inhibir la propagación de la enfermedad; aliviar los síntomas de la enfermedad (por ejemplo, dolor ocular, ver halos alrededor de las luces, ojos rojos, presión intraocular muy alta), eliminar total o parcialmente la causa subyacente de la enfermedad, acortar la duración de la enfermedad o hacer una combinación de estas cosas.
"Tratar" y "tratamiento" tal como se usa en este documento incluyen tratamiento profiláctico. Los métodos de tratamiento incluyen la administración a un sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento. La etapa de administración puede consistir en una única administración o puede incluir una serie de administraciones. La duración del período de tratamiento depende de una variedad de factores, tales tal como la gravedad de la afección, la edad del paciente, la concentración del compuesto, la actividad de las composiciones utilizadas en el tratamiento o una combinación de las mismas. También se apreciará que la dosificación eficaz de un agente utilizado para el tratamiento o la profilaxis puede aumentar o disminuir en el transcurso de un régimen de tratamiento o profilaxis particular. Los cambios en la dosificación pueden resultar y hacerse evidentes mediante ensayos de diagnóstico estándar conocidos en la técnica. En algunos casos, puede ser necesaria la administración crónica. Por ejemplo, las composiciones se administran al sujeto en una cantidad y durante un tiempo suficiente para tratar al paciente.
El término "prevenir" se refiere a una disminución en la aparición de síntomas de enfermedad en un paciente. Como se indicó anteriormente, la prevención puede ser completa (sin síntomas detectables) o parcial, de modo que se observen menos síntomas de los que probablemente ocurrirían sin tratamiento. En realizaciones, prevenir se refiere a ralentizar la progresión de la enfermedad, trastorno o afección o inhibir la progresión de la misma a un estado nocivo o no deseado.
"Paciente" o "sujeto que lo necesita" se refiere a un organismo vivo que padece o es propenso a padecer una enfermedad o afección que puede tratarse mediante la administración de una composición farmacéutica tal como se proporciona en el presente documento. Los ejemplos no limitativos incluyen seres humanos, otros mamíferos, bovinos, ratas, ratones, perros, monos, cabras, ovejas, vacas, ciervos y otros animales no mamíferos. En algunas realizaciones, un paciente es un ser humano.
Una "cantidad eficaz" es una cantidad suficiente para que un compuesto logre un propósito establecido en relación con la ausencia del compuesto (por ejemplo, lograr el efecto para el que se administra, tratar una enfermedad, reducir la actividad enzimática, aumentar la actividad enzimática, reducir una ruta de señalización o reducir uno o más síntomas de una enfermedad o afección). Un ejemplo de una "cantidad eficaz" es una cantidad suficiente para contribuir al tratamiento, la prevención o la reducción de un síntoma o síntomas de una enfermedad, que también podría denominarse "cantidad terapéuticamente eficaz". Una "reducción" de un síntoma o síntomas (y los equivalentes gramaticales de esta frase) significa la disminución de la gravedad o la frecuencia del síntoma o los síntomas, o la eliminación del síntoma o los síntomas. Una "cantidad profilácticamente eficaz" de un fármaco es una cantidad de un fármaco que, cuando se administra a un sujeto, tendrá el efecto profiláctico previsto, por ejemplo, prevenir o retrasar la aparición (o recurrencia) de una lesión, enfermedad, patología o afección, o reducir la probabilidad de aparición (o recurrencia) de una lesión, enfermedad, patología o afección, o sus síntomas. El efecto profiláctico completo no ocurre necesariamente con la administración de una dosis y puede ocurrir solo después de la administración de una serie de dosis. Por lo tanto, se puede administrar una cantidad profilácticamente eficaz en una o más administraciones. Una "cantidad de disminución de la actividad", tal como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad de antagonista requerida para disminuir la actividad de una enzima en relación con la ausencia del antagonista. Una "cantidad que altera la función", tal como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad de antagonista requerida para alterar la función de una enzima o proteína en relación con la ausencia del antagonista. Las cantidades exactas dependerán del propósito del tratamiento, y un experto en la materia podrá determinarlas utilizando técnicas conocidas (véase por ejemplo, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, vigésima edición, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins). La cantidad terapéuticamente eficaz se puede determinar midiendo los efectos fisiológicos relevantes y se puede ajustar en relación con el régimen de dosificación y el análisis de diagnóstico del estado del sujeto, y similares. A modo de ejemplo, la medición del nivel en suero de un inhibidor de CCR4 (o, por ejemplo, un metabolito del mismo) en un momento particular posterior a la administración puede ser indicativo de si se ha administrado una cantidad terapéuticamente eficaz.
Para cualquier compuesto descrito en el presente documento, la cantidad terapéuticamente eficaz se puede determinar inicialmente a partir de ensayos de cultivo celular. Las concentraciones objetivo serán aquellas concentraciones del compuesto o compuestos activos que sean capaces de lograr los métodos descritos en este documento, medidos usando los métodos descritos en este documento o conocidos en la técnica.
Como es bien sabido en la técnica, las cantidades terapéuticamente eficaces para uso en seres humanos también pueden determinarse a partir de modelos animales. Por ejemplo, se puede formular una dosis para humanos para lograr una concentración que se haya encontrado que es efectiva en animales. La dosificación en seres humanos se puede ajustar controlando la eficacia de los compuestos y ajustando la dosificación hacia arriba o hacia abajo, tal como se describió anteriormente. Ajustar la dosis para lograr la máxima eficacia en seres humanos basándose en los métodos descritos anteriormente y otros métodos está dentro de las capacidades del experto en la materia. Ajustar la dosis para lograr la máxima eficacia o toxicidad en la ventana terapéutica en seres humanos basándose en los métodos descritos anteriormente y otros métodos está dentro de las capacidades del experto en la materia.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz", tal como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad del agente terapéutico suficiente para mejorar el trastorno, tal como se describió anteriormente. Por ejemplo, para el parámetro dado, una cantidad terapéuticamente efectiva mostrará un aumento o disminución de al menos 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 40 %, 50 %, 60 %, 75 %, 80 %, 90 %, o al menos 100 %. La eficacia terapéutica también puede expresarse tal como las "veces" que aumenta o disminuye. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz puede tener un efecto de al menos 1.2 veces, 1.5 veces, 2 veces, 5 veces o más sobre un control.
Las dosis pueden variar dependiendo de los requisitos del paciente y del compuesto que se emplee. La dosis administrada a un paciente, en el contexto de la presente invención, debería ser suficiente para lograr una respuesta terapéutica beneficiosa en el paciente a lo largo del tiempo. El tamaño de la dosis también estará determinado por la existencia, naturaleza y extensión de cualquier efecto secundario adverso. La determinación de la dosis apropiada para una situación particular está dentro de la habilidad del médico. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosis más pequeñas que son menores que la dosis óptima del compuesto. A partir de entonces, la dosis se aumenta en pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo según las circunstancias. Las cantidades de dosificación y los intervalos se pueden ajustar individualmente para proporcionar niveles efectivos del compuesto administrado para la indicación clínica particular que se está tratando. Esto proporcionará un régimen terapéutico acorde con la gravedad del estado de enfermedad del individuo.
Como se usa en el presente documento, el término "administrar" significa administración oral, administración tal como supositorio, contacto tópico, administración intravenosa, parenteral, intraperitoneal, intramuscular, intralesional, intratecal, intracraneal, intranasal o subcutánea, o la implantación de un dispositivo de liberación lenta, por ejemplo, una bomba miniosmótica, a un sujeto. La administración es por cualquier vía, incluidas parenteral y transmucosa (por ejemplo, bucal, sublingual, palatal, gingival, nasal, vaginal, rectal o transdérmica). La administración parenteral incluye, por ejemplo, intravenosa, intramuscular, intraarteriola, intradérmica, subcutánea, intraperitoneal, intraventricular e intracraneal. Otros modos de administración incluyen, entre otros, el uso de formulaciones liposomales, infusión intravenosa, parches transdérmicos, etc. Por "coadministrar" se entiende que una composición descrita en el presente documento se administra al mismo tiempo, justo antes o justo después de la administración de una o más terapias adicionales (por ejemplo, un agente anticancerígeno, quimioterapéutico o tratamiento para una enfermedad neurodegenerativa). El compuesto de la invención se puede administrar solo o se puede coadministrar al paciente. La coadministración pretende incluir la administración simultánea o secuencial del compuesto individualmente o en combinación (más de un compuesto o agente). Por lo tanto, las preparaciones también se pueden combinar, cuando se desee, con otras sustancias activas (por ejemplo, para reducir la degradación metabólica). Las composiciones de la presente invención se pueden administrar por vía transdérmica, por vía tópica, formuladas tal como barras aplicadoras, soluciones, suspensiones, emulsiones, geles, cremas, ungüentos, pastas, jaleas, pinturas, polvos y aerosoles. Las preparaciones orales incluyen comprimidos, píldoras, polvos, grageas, cápsulas, líquidos, pastillas para chupar, sellos, geles, jarabes, pastas, suspensiones, etc., adecuados para la ingestión por parte del paciente. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, sellos, supositorios y gránulos dispersables. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua/propilenglicol. Las composiciones de la presente invención pueden incluir adicionalmente componentes para proporcionar liberación sostenida y/o comodidad. Dichos componentes incluyen polímeros mucomiméticos aniónicos de alto peso molecular, polisacáridos gelificantes y sustratos portadores de fármacos finamente divididos. Estos componentes se analizan con mayor detalle en las patentes de los Estados Unidos Nos.
4.911.920; 5.403.841; 5.212.162; y 4.861.760. Las composiciones de la presente invención también pueden administrarse tal como microesferas para liberación lenta en el cuerpo. Por ejemplo, las microesferas se pueden administrar a través de una inyección intradérmica de microesferas que contienen fármaco, que se liberan lentamente por vía subcutánea (véase Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7: 623-645, 1995; tal como formulaciones de gel biodegradables e inyectables (véase, por ejemplo, Gao. Pharm. Res. 12: 857-863, 1995); o, tal como microesferas para administración oral (véase, por ejemplo, Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49: 669-674, 1997). En otra realización, las formulaciones de las composiciones de la presente invención se pueden administrar mediante el uso de liposomas que se fusionan con la membrana celular o se someten a endocitosis es decir, mediante el empleo de ligandos receptores unidos al liposoma, que se unen a los receptores de proteínas de la membrana de la superficie de la célula dando tal como resultado endocitosis. Mediante el uso de liposomas, en particular cuando la superficie del liposoma porta ligandos de receptores específicos para células objetivo, o de otro modo están preferentemente dirigidos a un órgano específico, se puede centrar la administración de las composiciones de la presente invención en las células objetivo in vivo (véase, por ejemplo, Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13: 293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6: 698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46: 1576-1587, 1989). Las composiciones de la presente invención también se pueden administrar tal como nanopartículas.
Por "coadministrar" se entiende que una composición descrita en el presente documento se administra al mismo tiempo, justo antes o justo después de la administración de una o más terapias adicionales. Los compuestos de la invención se pueden administrar solos o se pueden coadministrar al paciente. La coadministración pretende incluir la administración simultánea o secuencial de los compuestos individualmente o en combinación (más de un compuesto). Las composiciones de la presente invención pueden administrarse por vía transdérmica, por vía tópica, o formularse tal como barras aplicadoras, soluciones, suspensiones, emulsiones, geles, cremas, ungüentos, pastas, jaleas, pinturas, polvos y aerosoles.
Para cualquier compuesto descrito en el presente documento, la cantidad terapéuticamente eficaz se puede determinar inicialmente a partir de ensayos de cultivo celular. Las concentraciones objetivo serán aquellas concentraciones del compuesto o compuestos activos que son capaces de lograr los métodos descritos en este documento, medidos usando los métodos descritos en este documento o conocidos en la técnica.
Como es bien sabido en la técnica, las cantidades terapéuticamente eficaces para uso en seres humanos también pueden determinarse a partir de modelos animales. Por ejemplo, se puede formular una dosis para humanos para lograr una concentración que se haya encontrado que es efectiva en animales. La dosificación en seres humanos se puede ajustar controlando la eficacia de los compuestos y ajustando la dosificación hacia arriba o hacia abajo, tal como se describió anteriormente. Ajustar la dosis para lograr la máxima eficacia en seres humanos basándose en los métodos descritos anteriormente y otros métodos está dentro de las capacidades del experto en la materia.
Las dosis pueden variar dependiendo de los requisitos del paciente y del compuesto que se emplee. La dosis administrada a un paciente, en el contexto de la presente invención, debe ser suficiente para producir una respuesta terapéutica beneficiosa en el paciente a lo largo del tiempo.
El tamaño de la dosis también estará determinado por la existencia, naturaleza y extensión de cualquier efecto secundario adverso. La determinación de la dosis apropiada para una situación particular está dentro de la habilidad del médico. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosis más pequeñas que son menores que la dosis óptima del compuesto. A partir de entonces, la dosis se aumenta en pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo según las circunstancias.
Las cantidades de dosificación y los intervalos se pueden ajustar individualmente para proporcionar niveles efectivos del compuesto administrado para la indicación clínica particular que se está tratando. Esto proporcionará un régimen terapéutico acorde con la gravedad del estado de enfermedad del individuo.
Utilizando las enseñanzas proporcionadas en el presente documento, se puede planificar un régimen de tratamiento profiláctico o terapéutico eficaz que no provoque una toxicidad sustancial y, sin embargo, sea eficaz para tratar los síntomas clínicos demostrados por el paciente en particular. Esta planificación debe implicar la elección cuidadosa del compuesto activo considerando factores tal como la potencia del compuesto, la biodisponibilidad relativa, el peso corporal del paciente, la presencia y la gravedad de los efectos secundarios adversos, el modo de administración preferido y el perfil de toxicidad del agente seleccionado.
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar en combinación entre sí, con otros agentes activos que se sabe que son útiles en el tratamiento del cáncer (por ejemplo, cáncer de colon), enfermedad cardiovascular, enfermedad metabólica, enfermedad o trastorno inmunitario o inflamatorio.
En algunas realizaciones, la coadministración incluye administrar un agente activo dentro de 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10. 12, 16, 20, 24 horas, 2 días, 4 días, 1 semana o 1 mes de un segundo agente activo. La coadministración incluye administrar dos agentes activos simultáneamente, aproximadamente simultáneamente (por ejemplo, dentro de aproximadamente 1, 5, 10. 15, 20 o 30 minutos entre uno y otro), o secuencialmente en cualquier orden. En algunas realizaciones, la coadministración se puede lograr mediante formulación conjunta, es decir, preparando una única composición farmacéutica que incluye ambos agentes activos. En otras realizaciones, los agentes activos se pueden formular por separado. En otra realización, los agentes activos y/o adyuvantes pueden unirse o conjugarse entre sí. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento pueden combinarse con tratamientos para el cáncer (por ejemplo, cáncer de colon), enfermedad cardiovascular, enfermedad metabólica, enfermedad o trastorno inmune o inflamatorio.
"Agente cardiovascular" se usa de acuerdo con su significado ordinario simple y se refiere a una composición (por ejemplo, compuesto, fármaco, antagonista, inhibidor, modulador) usada de cualquier forma para tratar afecciones del corazón o del sistema circulatorio o vascular. En algunas realizaciones, un agente cardiovascular es un agente identificado en el presente documento que tiene utilidad en métodos para tratar enfermedades o trastornos cardiovasculares. En algunas realizaciones, un agente cardiovascular es un agente aprobado por la FDA o una agencia reguladora similar de un país que no sea Estados Unidos, para tratar enfermedades o trastornos cardiovasculares.
"Agente antiinflamatorio" se usa de acuerdo con su significado normal y corriente y se refiere a una composición (por ejemplo, compuesto, fármaco, antagonista, inhibidor, modulador) usada de cualquier forma para reducir la inflamación o la hinchazón. En algunas realizaciones, un agente antiinflamatorio es un agente identificado en el presente documento que tiene utilidad en métodos para tratar una enfermedad o trastorno inflamatorio. En algunas realizaciones, un agente antiinflamatorio es un agente aprobado por la FDA o una agencia reguladora similar de un país que no sea Estados Unidos, para reducir la hinchazón y la inflamación.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse para tratar una enfermedad o trastorno inmunitario o inflamatorio, una enfermedad o trastorno cardiovascular o metabólico y/o cáncer. A este respecto, los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse solos para tratar tales enfermedades o trastornos o pueden administrarse conjuntamente con otro agente terapéutico para tratar tales enfermedades o trastornos.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse conjuntamente con una citocina o un agonista o antagonista de la función de la citocina (incluidos los agentes que actúan sobre las vías de señalización de las citocinas, tal como los moduladores del sistema SOCS), incluidos los interferones alfa, beta y gamma; factor de crecimiento similar a la insulina tipo I (IGF-1); interleucinas (IL) que incluyen IL1 a 17, y antagonistas o inhibidores de interleucinas tales tal como analcinra; inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) tal como anticuerpos monoclonales anti-TNF (por ejemplo, infliximab, adalimumab y CDP-870) y antagonistas de los receptores de TNF, incluidas moléculas de inmunoglobulina (tales tal como etanercept) y agentes de bajo peso molecular tales tal como pentoxifilina.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse conjuntamente con un agente antiinflamatorio, tal como talidomida o un derivado de la misma, un retinoide, ditranol o calcipotriol, un agente antiinflamatorio no esteroideo (en adelante, NSAID) que incluye inhibidores no selectivos de la ciclooxigenasa COX-1/COX-2, ya sea que se apliquen de forma tópica o sistémica (tales tal como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales tal como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales tal como ácido mefenámico, indometacina, sulindac, azapropazona, pirazolonas tales tal como fenilbutazona, salicilatos tales tal como aspirina); inhibidores selectivos de COX-2 (tales tal como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, parecoxib y etoricoxib); donantes de óxido nítrico que inhiben la ciclooxigenasa (CINOD); glucocorticosteroides (ya sea que se administren por vía tópica, oral, intramuscular, intravenosa o intraarticular); metotrexato; leflunomida; hidroxicloroquina; d-penicilamina; auranofina u otras preparaciones de oro parenterales u orales; analgésicos; diacereína; terapias intraarticulares tales tal como derivados del ácido hialurónico; y complementos nutricionales tales tal como glucosamina.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse junto con un bloqueador de los canales de calcio, un bloqueador de beta-adrenoceptores, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), un antagonista del receptor de angiotensina-2; un agente reductor de lípidos tal como una estatina o un fibrato; un modulador de la morfología de las células sanguíneas tal como la pentoxifilina; trombolítico, o un anticoagulante tal como un inhibidor de la agregación plaquetaria.
"Agente anticancerígeno" se usa de acuerdo con su significado normal y corriente y se refiere a una composición (por ejemplo, compuesto, fármaco, antagonista, inhibidor, modulador) que tiene propiedades antineoplásicas o la capacidad de inhibir el crecimiento o la proliferación de células. En algunas realizaciones, un agente anticancerígeno es un compuesto quimioterapéutico. En algunas realizaciones, un agente anticanceroso es un agente identificado en el presente documento que tiene utilidad en métodos para tratar el cáncer. En algunas realizaciones, un agente anticanceroso es un agente aprobado por la FDA o una agencia reguladora similar de un país que no sea Estados Unidos, para tratar el cáncer. Ejemplos de agentes anticancerígenos incluyen, pero no se limitan a, MEK (por ejemplo, MEK1, MEK2, o MEK1 y MEK2) inhibidores (por ejemplo, XL518, CI-1040. PD035901, selumetinib/AZD6244, GSK1120212/trametinib, GDC-0973, ARRY-162, ARRY-300. AZD8330. PD0325901, U0126, PD98059, TAK-733, PD318088, AS703026, BAY 869766), agentes alquilantes (por ejemplo, ciclofosfamida, ifosfamida, clorambucilo, busulfano, melfalán, mecloretamina, uramustina, tiotepa, nitrosoureas, mostazas nitrogenadas (por ejemplo, mecloretamina, ciclofosfamida, clorambucilo, melfalán), etilenimina y metilmelaminas (por ejemplo, hexametilmelamina, tiotepa), sulfonatos de alquilo (por ejemplo, busulfano), nitrosoureas (por ejemplo, carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina), triazenos (decarbazina)), antimetabolitos (por ejemplo, 5-azatioprina, leucovorina, capecitabina, fludarabina, gemcitabina, premetrexed, raltitrexed, análogo del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato), o análogos de pirimidina (por ejemplo, fluorouracilo, floxuridina, citarabina), análogos de purina (por ejemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina), etc.), alcaloides vegetales (por ejemplo, vincristina, vinblastina, vinorelbina, vindesina, podofilotoxina, paclitaxel, docetaxel, etc.), inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, irinotecano, topotecano, amsacrina, etopósido (VP16), fosfato de etopósido, tenipósido, etc.), antibióticos antitumorales (por ejemplo, doxorrubicina, adriamicina, daunorrubicina, epirrubicina, actinomicina, bleomicina, mitomicina, mitoxantrona, plicamicina, etc.), compuestos a base de platino (por ejemplo cisplatino, oxaloplatino, carboplatino), antracenodiona (por ejemplo, mitoxantrona), urea sustituida (por ejemplo, hidroxiurea), derivado de metilhidracina (por ejemplo, procarbazina), supresor adrenocortical (por ejemplo, mitotano, aminoglutetimida), epipodofilotoxinas (por ejemplo, etopósido), antibióticos (por ejemplo, daunorrubicina, doxorrubicina, bleomicina), enzimas (por ejemplo, L-asparaginasa), inhibidores de la señalización de la proteína quinasa activada por mitógeno (por ejemplo, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, wortmanina, o LY294002, inhibidores de Syk, inhibidores de mTOR, anticuerpos (por ejemplo, rituxan), gosipol, genasense, polifenol E, clorofusina, ácido todo transretinoico (ATRA), briostatina, ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral (TRAIL), 5-aza-2'-desoxicitidina, ácido todo trans retinoico, doxorrubicina, vincristina, etopósido, gemcitabina, imatinib, (Gleevec®), geldanamicina, 17-N-alilamino -17-demetoxigeldanamicina (17-AAG), flavopiridol, LY294002, bortezomib, trastuzumab, BAY 11-7082, PKC412, PD184352, 20-epi-1, 25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarrubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleukina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografólido; inhibidores de la angiogénesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína 1 morfogenética antidorsalizante; antiandrógeno, carcinoma prostático; antiestrógeno; antineoplastona; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores de genes de apoptosis; reguladores de la apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrona; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastato; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilstaurosporina; derivados de betalactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitán; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; IL-2 de la viruela del canario; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado del cartílago; carzelesina; inhibidores de caseína quinasa (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; sulfonamida de cloroquinoxalina; cicaprost; cisporfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colimicina A; colimicina B; combretastatina A4; análogos de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatamo; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; deshidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamilo; diazicuona; didemnina B; didox; dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina; 9-dioxamicina; difenilespiromustina; docosanol; dolasetrona; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebseleno; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirrubicina; episterida; análogos de estramustina; agonistas de estrógeno; antagonistas de estrógenos; etanidazol; fosfato de etopósido; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorrubicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutatión; hepsulfamo; herregulina; hexametilenbisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarrubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastato; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor del receptor del factor 1 de crecimiento similar a la insulina; agonistas de interferón; interferones; interleucinas; iobenguano; yododoxorrubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron; jasplakinolida; kahalalida F; triacetato de lamellarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolstatina; letrozol; factor inhibidor de la leucemia; interferón alfa leucocitario; leuprolida estrógeno progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina lineal; péptido de disacárido lipofílico; compuestos de platino lipofílicos; lisoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxorribina; lurtotecano; texafirina de lutecio; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inhibidores de matrilisina; inhibidores de metaloproteinasas de matriz; menogarilo; merbarona; meterelina; metionina; metoclopramida; inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirímostim; ARN de doble cadena no emparejado; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; mitotoxina factor de crecimiento de fibroblastos-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal, gonadotropina coriónica humana; monofosforil lípido A+ sk de pared celular de miobacterias; mopidamol; inhibidor del gen de resistencia a múltiples fármacos; terapia basada en el supresor 1 de tumores múltiples; agente anticancerígeno mostaza; micaperóxido B; extracto de pared celular de micobacterias; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatino; nemorrubicina; ácido neridrónico; endopeptidasa neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; nitróxido antioxidante; nitrulina; O6-bencilguanina; octreotida; okicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetrón; oracina; inductor oral de citoquinas; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; polisulfato de pentosano de sodio; pentostatina; pentrozol; perflubrona; perfosfamida; alcohol perílico; fenazinomicina; fenilacetato; inhibidores de fosfatasa; picibanilo; clorhidrato de pilocarpina; pirarrubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor del activador del plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porfímero de sodio; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores de proteasoma; inmunomodulador basado en proteína A; inhibidor de proteína quinasa C; inhibidores de proteína quinasa C, microalgas; inhibidores de proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de purina nucleósido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietilen de hemoglobina piridoxilada; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetrona; inhibidores de ras farnesil proteína transferasa; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; rogletimida; rohitukina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxilo; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado de la senescencia; oligonucleótidos sentido; inhibidores de la transducción de señales; moduladores de transducción de señales; proteína de unión a antígeno de cadena sencilla; sizofurano; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; proteína de unión a somatomedina; sonermín; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; inhibidor de células madre; inhibidores de la división de células madre; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista del péptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; metioduro de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalan sódico; tegafur; telurapirilio; inhibidores de la telomerasa; temoporfina; temozolomida; tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; mimético de trombopoyetina; timalfasina; agonista del receptor de timopoyetina; timotrinano; hormona estimulante de la tiroides; etiopurpurina de etil estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; factor de células madre totipotentes; inhibidores de la traducción; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosterida; inhibidores de tirosina quinasa; tirfostinas; inhibidores de UBC; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas de los receptores de uroquinasa; vapreotida; variolina B; sistema de vectores, terapia génica de eritrocitos; velaresol; veramina; verdinas; verte porfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatino; zilas corb; zinostatin estimalamer, adriamicina, dactinomicina, bleomicina, vinblastina, cisplatino, acivicina; aclarrubicina; clorhidrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleuquina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastato; benzodepa; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sódico; bropirimina; busulfano; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatino; carmustina; clorhidrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; clorambucilo; cirolemicina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; clorhidrato de daunorrubicina; decitabina; dexormaplatino; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diazicuona; doxorrubicina; clorhidrato de doxorrubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatino; enpromato; epipropidina; clorhidrato de epirubicina; erbulozol; clorhidrato de esorrubicina; estramustina; fosfato de estramustina sódica; etanidazol; etopósido; fosfato de etopósido; etoprina; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; fluorocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea; clorhidrato de idarrubicina; ifosfamida; ilmofosina; interleucina I1 (incluyendo interleucina II recombinante o rlL.sub.2), interferón alfa-2a; interferón alfa-2b; interferón alfanl; interferón alfa-n3; interferón beta-la; interferón gamma-1b; iproplatino; clorhidrato de irinotecáno; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; clorhidrato de liarozol; lometexol sódico; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; clorhidrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalán; menogarilo; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato de sodio; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; clorhidrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatino; oxisurano; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromano; piposulfano; clorhidrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfímero sódico; porfiromicina; prednimustina; clorhidrato de procarbazina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; clorhidrato de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato de sodio; esparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; espiromustina; espiroplatino; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan sódico; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfina; tenipósido; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; clorhidrato de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatino; zinostatina; clorhidrato de zorrubicina, agentes que detienen las células en las fases G2-M y/o modulan la formación o la estabilidad de los microtúbulos (por ejemplo, TaxolMC (es decir, paclitaxel), TaxotereMC, compuestos que comprenden el esqueleto de taxano, Erbulozol (es decir, R-55104), dolastatina 10 (es decir, DLS-10 y NSC-376128), isetionato de mivobulina (es decir, tal como CI-980), vincristina, NSC-639829, discodermolida (es decir, tal como NVP-XX-A-296), ABT-751 (Abbott, es decir, E-7010), altorhirtinas (por ejemplo, Altorhirtinas A y Altorhirtinas C), Espongistatinas (por ejemplo, Espongistatina 1, Espongistatina 2, Espongistatina 3, Espongistatina 4, Espongistatina 5, Espongistatina 6, Espongistatina 7, Espongistatina 8 y Espongistatina 9), clorhidrato de cemadotina (es decir, LU-103793 y NSC-D-669356), epotilonas (por ejemplo, epotilona A, epotilona B, epotilona C (es decir, desoxiepotilona A o dEpoA), epotilona D (es decir, k OS-862, dEpoB y desoxiepotilona B), epotilona E, Epotilona F, N-óxido de epotilona B, N-óxido de epotilona A, 16-aza-epotilona B, 21-aminoepotilona B (es decir, BMS-310705), 21-hidroxiepotilona D (es decir, desoxiepotilona F y dEpoF), 26-fluoroepotilona, auristatina PE (es decir, NSC-654663), soblidotina (es decir, TZT-1027), LS-4559-P (Pharmacia, es decir, LS-4577), LS-4578 (Pharmacia, es decir, LS- 477-P), LS-4477 (Pharmacia), Ls -4559 (Pharmacia), RPR-112378 (Aventis), Sulfato de vincristina, DZ-3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, es decir, WS-9885B), GS-164 (Takeda), GS-198 (Takeda), KAR-2 (Academia Húngara de Ciencias), BSF-223651 (BASF, es decir, ILX-651 y LU-223651), SAH-49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970 (Lilly/Novartis), AM-97 (Armad/Kyowa Hakko), AM-132 (Armad), AM-138 (Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005 (Indena), Criptoficina 52 (es decir, LY-355703), AC -7739 (Ajinomoto, es decir AVE-8063A y CS-39.HCI), AC-7700 (Ajinomoto, es decir AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl, y RPR-258062A), Vitilevuamida, Tubulisina A, Canadensol, Centaureidina (es decir NSC-106969), T-138067 (Tularik, es decir T-67 , TL-138067 y TI-138067), COBRA-1 (Parker Hughes Institute, es decir DDE-261 y WHI-261), H10 (Kansas State University), H16 (Kansas State University), Oncocidina A1 (es decir, BTO-956 y DIME), DDE-313 (Parker Hughes Institute), Fijianolide B, Laulimalida, SPA-2 (Parker Hughes Institute), SPA-1 (Parker Hughes Institute, es decir SPIKET-P), 3-Ia A b U (Citoesqueleto/Mt. Sinai School of Medicine, es decir, MF-569), Narcosina (también conocida tal como NSC-5366), Nascapina, D-24851 (Asta Medica), A-105972 (Abbott), Hemiasterlina, 3-BAABU (Citoesqueleto/Mt. Sinai School of Medicine, es decir, MF-191), TMPN (Arizona State University), acetilacetonato de vanadoceno, T-138026 (Tularik), Monsatrol, lnanocina (es decir, NSC-698666), 3-IAABE (Citoesqueleto/Mt. Sinai School of Medicine), A-204197 (Abbott), T-607 (Tularik, es decir, T-900607), RPR-115781 (Aventis), Eleuterobinas (tal como Desmetileleuterobina, Desacetileleuterobina, Isoeleuterobina A y Z-Eleuterobina), Caribaeosida, Caribaeolina, Halicondrina B, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), Diazonamida A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus), Taccalonolida A, TUB-245 (Aventis), A-259754 (Abbott), diozoestatina, (-)-fenilahistina (es decir, NSCL-96F037), D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica), mioseverina B, D-43411 (Zentaris, es decir, D-81862), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286 (es decir, SPA-110. sal de trifluoroacetato) (Wyeth), D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), fosfato sódico de resverastatina, BPR-OY-007 (National Health Research Institutes) y SSR-250411 (Sanofi)), esteroides (por ejemplo, dexametasona), finasterida, inhibidores de la aromatasa, agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) tal como la goserelina o leuprolida, adrenocorticosteroides (por ejemplo, prednisona), progestágenos (por ejemplo, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de medroxiprogesterona), estrógenos (por ejemplo, dietilestilbestrol, etinilestradiol), antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno), andrógenos (por ejemplo, propionato de testosterona, fluoximesterona), antiandrógenos (por ejemplo, flutamida), inmunoestimulantes (por ejemplo, Bacillus Calmette-Guerina (BCG), levamisol, interleucina-2, alfa-interferón, etc.), anticuerpos monoclonales (por ejemplo, anticuerpos monoclonales anti-CD20. anti-HER2, anti-CD52, anti-HLA-DR y anti-VEGF), inmunotoxinas (por ejemplo, conjugado de anticuerpo monoclonal anti-CD33-caliqueamicina, conjugado anticuerpo monoclonal anti-CD22-exotoxina de pseudomonas, etc.), radioinmunoterapia (por ejemplo, anticuerpo monoclonal anti-CD20 conjugado con 111In, 90Y, o 131I, etc.,), triptolida, homoharringtonina, dactinomicina, doxorrubicina, epirrubicina, topotecáno, itraconazol, vindesina, cerivastatina, vincristina, desoxiadenosina, sertralina, pitavastatina, irinotecáno, clofazimina, 5-noniloxitriptamina, vemurafenib, dabrafenib, erlotinib, gefitinib, inhibidores de EGFR, terapia o terapéutica dirigida al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (por ejemplo, gefitinib (IressaMC), erlotinib (TarcevaMC), cetuximab (ErbituxMC), lapatinib (TykerbMC), panitumumab (VectibixMC), vandetanib (CaprelsaMC), afatinib/BIBW2992, CI-1033/canertinib, neratinib/HKI-272, CP-724714, TAK-285, AST-1306, ARRY334543, ARRY-380. AG-1478, dacomitinib/PF299804, OSI-420/desmetil erlotinib, AZD8931, AEE788, pelitinib/EKB-569, CUDC-101, WZ8040. WZ4002, WZ3146, AG-490. XL647, PD153035, BMS-599626), sorafenib, imatinib, sunitinib, dasatinib o similares.
"Quimioterapéutico" o "agente quimioterapéutico" se usa de acuerdo con su significado normal y corriente y se refiere a una composición química o compuesto que tiene propiedades antineoplásicas o la capacidad de inhibir el crecimiento o la proliferación de células.
Además, los compuestos descritos en el presente documento se pueden coadministrar con agentes inmunoterapéuticos convencionales que incluyen, entre otros, inmunoestimulantes (por ejemplo, Bacillus Calmette-Guerin (BCG), levamisol, interleucina-2, alfa-interferón, etc.), anticuerpos monoclonales (por ejemplo, anticuerpos monoclonales anti-CD20. anti-HER2, anti-CD52, anti-HLA-DR y anti-VEGF), inmunotoxinas (por ejemplo, conjugado de anticuerpo monoclonal anti-CD33-caliqueamicina, conjugado anticuerpo monoclonal anti-CD22-exotoxina de pseudomonas, etc.), y radioinmunoterapia (por ejemplo, anticuerpo monoclonal anti-CD20 conjugado con 111In, 90Y, o 131I, etc.).
Los compuestos descritos en el presente documento pueden coadministrarse con un fármaco antiproliferativo/antineoplásico o una combinación de los mismos, tal como se usa en oncología médica, tal como un agente alquilante (por ejemplo, cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucilo, busulfano o una nitrosourea); un antimetabolito (por ejemplo, un antifolato tal como una fluoropirimidina similar a 5-fluorouracilo o tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina, hidroxiurea, gemcitabina o paclitaxel); un antibiótico antitumoral (por ejemplo, una antraciclina tal como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina o mitramicina); un agente antimitótico (por ejemplo, un alcaloide de la vinca tal como vincristina, vinblastina, vindesina o vinorelbina, o un taxoide tal como taxol o taxotere); o un inhibidor de topoisomerasa (por ejemplo, una epipodofilotoxina tal como etopósido, tenipósido, amsacrina, topotecáno o una camptotecina); (ii) un agente citostático tal como un antiestrógeno (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno o yodoxifeno), un subregulador del receptor de estrógeno (por ejemplo, fulvestrant), un antiandrógeno (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida o acetato de ciproterona), un antagonista de la LHRH o un agonista de la LHRH (por ejemplo, goserelina, leuprorelina o buserelina), un progestágeno (por ejemplo, acetato de megestrol), un inhibidor de la aromatasa (por ejemplo, tal como anastrozol, letrozol, vorazol o exemestano) o un inhibidor de 5-alfa-reductasa tal como finasterida; (iii) un agente que inhibe la invasión de células cancerosas (por ejemplo, un inhibidor de metaloproteinasas tal como marimastat o un inhibidor de la función del receptor activador del plasminógeno de uroquinasa); (iv) un inhibidor de la función del factor de crecimiento, por ejemplo: un anticuerpo del factor de crecimiento (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab, o el anticuerpo anti-erbbl cetuximab [C225]), un inhibidor de la farnesil transferasa, un inhibidor de la tirosina quinasa o un inhibidor de la serina/treonina quinasa, un inhibidor de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, un inhibidor de la tirosina quinasa de la familia de EGFR tal como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD 1839), N-(3-etinilfenil)-6.7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, Os I-774) o 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)), un inhibidor de la familia de factores de crecimiento derivados de plaquetas, o un inhibidor de la familia de factores de crecimiento de hepatocitos; (v) un agente antiangiogénico tal como uno que inhibe los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo, el anticuerpo anti-factor de crecimiento de células endoteliales vasculares bevacizumab, un compuesto descrito en los documentos WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 o WO 98/13354), o un compuesto que actúe por otro mecanismo (por ejemplo, linomida, un inhibidor de la función de la integrina av.beta.3 o una angiostatina); (vi) un agente de daño vascular tal como combrestatina A4, o un compuesto descrito en los documentos WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 o WO 02/08213; (vii) un agente utilizado en la terapia antisentido, por ejemplo, uno dirigido a uno de los objetivos enumerados anteriormente, tal como ISIS 2503, un antisentido anti-ras; (viii) un agente utilizado en un enfoque de terapia génica, por ejemplo, enfoques para reemplazar genes aberrantes tal como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrante, enfoques GDEPT (terapia profármaco enzimática dirigida por genes) tal como aquellos que usan citosina desaminasa, timidina quinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana y enfoques para aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tal como la terapia génica de resistencia a múltiples fármacos; o (ix) un agente utilizado en un enfoque inmunoterapéutico, por ejemplo, enfoques ex vivo e in vivo para aumentar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tal como la transfección con citocinas tal como la interleucina 2, la interleucina 4 o el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, enfoques para disminuir la anergia de las células T, enfoques que usan células inmunitarias transfectadas tales tal como células dendríticas transfectadas con citoquinas, enfoques que usan líneas de células tumorales transfectadas con citoquinas y enfoques que usan anticuerpos anti - idiotípicos.
En realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se pueden coadministrar con un anticuerpo, tal como un anticuerpo monoclonal dirigido a linfocitos B (tal como CD20 (rituximab), MRA-aIL16R y linfocitos T, CTLA4-Ig, HuMax 11-15) o anticuerpos que modulan la función de Ig tales tal como anti-IgE (por ejemplo, omalizumab).
En realizaciones, el tratamiento del cáncer incluye la administración de una cantidad eficaz de al menos dos de los siguientes: un inhibidor de CCR4, un inhibidor de la vía de PD-L1/PD-1, un inhibidor de CTLA-4, un anticuerpo agonista de CD 137 (4-1BB). En algunas realizaciones, el método puede comprender el uso de dos o más combinaciones.
En realizaciones, el tratamiento del cáncer incluye una cantidad eficaz de al menos dos o más de los siguientes: un inhibidor de CCR4 y cualquier combinación de agentes que puedan ser un inmunomodulador como, entre otros, los enumerados en la Tabla 1. Estos inmunomoduladores pueden ser anticuerpos agotadores, anticuerpos neutralizantes, anticuerpos bloqueantes, anticuerpos agonistas, moduladores de moléculas pequeñas (inhibidores o estimuladores) o análogos de moléculas pequeñas.
Tabla 1.
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En una realización adicional, los compuestos descritos en el presente documento se pueden coadministrar con agentes radioterapéuticos convencionales que incluyen, entre otros, radionúclidos tales como 47Sc, 64Cu, 67Cu, 89Sr, 86Y, 87Y, 90Y, 105Rh, 111Ag, 111En, 117mSn, 149Pm, 153Sm, 166Ho, 177Lu, 186Re, 188Re, 211At, y 212Bi, opcionalmente conjugado con anticuerpos dirigidos contra antígenos tumorales.
Además, un inhibidor de CCR4 puede combinarse con la administración terapéutica de células inmunitarias, a veces denominada transferencia celular adoptiva. Estas células pueden ser células del paciente, un donante relacionado o no relacionado genéticamente, pueden estar modificadas genéticamente (por ejemplo, células CAR-T, células NK, etc.), líneas celulares, líneas celulares modificadas genéticamente y versiones vivas o muertas de las anteriores. Los inhibidores de CCR4 también se pueden combinar con vacunas de cualquier tipo (por ejemplo, proteína/péptido, viral, bacteriana, celular) para estimular las respuestas inmunitarias al cáncer.
En realizaciones, el tratamiento es la administración de una cantidad eficaz de un inhibidor de CCR4 en combinación con un inhibidor de la vía PD-L1/PD-1, un inhibidor de CTLA-4, un anticuerpo agonista de CD137 (4-1BB) o en combinación con otro inmunomodulador tal como se indica en la Tabla 1.
En realizaciones, el tratamiento es la administración terapéutica de una cantidad eficaz de un inhibidor de CCR4 en combinación con un inhibidor de la vía PD-L1/PD-1, un inhibidor de CTLA-4, un anticuerpo agonista de CD137 (4-1BB) o en combinación con otro inmunomodulador tal como se indica en la Tabla 1. Aquí, el tratamiento comienza cuando los tumores alcanzan un tamaño de 40-70 mm3
Los inhibidores de CCR4 descritos en este documento pueden administrarse por cualquier vía aceptable, tal como oral, intraadiposa, intraarterial, intraarticular, intracraneal, intradérmica, intralesional, intramuscular, intranasal, intraocular, intrapericárdica, intraperitoneal, intrapleural, intraprostática, intrarrectal, intratecal, intratraqueal, intratumoral, intraumbilical, intravaginal, intravenosa, intravesiculular, intravítrea, liposomal, local, mucosa, parenteral, rectal, subconjuntival, subcutánea, sublingual, tópica, transbucal, transdérmica, vaginal, en cremas, en composiciones lipídicas, a través de un catéter, a través de un lavado, vía infusión continua, vía infusión, vía inhalación, vía inyección, vía administración local, vía perfusión localizada, baño de células objetivo directamente, o cualquier combinación de los mismos.
Los inmunomoduladores descritos en el presente documento pueden administrarse por cualquier vía aceptable, tal como oral, intraadiposa, intraarterial, intraarticular, intracraneal, intradérmica, intralesional, intramuscular, intranasal, intraocular, intrapericárdica, intraperitoneal, intrapleural, intraprostática, intrarrectal, intratecal, intratraqueal, intratumoral, intraumbilical, intravaginal, intravenoso, intravesiculular, intravítrea, liposomal, local, mucosa, parenteral, rectal, subconjuntival, subcutáneo, sublingual, tópico, transbucal, transdérmico, vaginal, en cremas, en composiciones lipídicas, a través de un catéter, a través de un lavado, a través de infusión continua, a través de infusión, a través de inhalación, a través de inyección, a través de administración local, a través de perfusión localizada, lavado directo de células objetivo, o cualquier combinación de los mismos.
Los inhibidores de CCR4 descritos en este documento pueden administrarse una vez al día hasta que el estudio alcance el punto final. El inmunomodulador descrito en el presente documento puede administrarse al menos tres veces, pero en algunos estudios cuatro o más veces dependiendo de la duración del estudio y/o el diseño del estudio.
Los métodos descritos en el presente documento se pueden usar en combinación con una terapia adicional contra el cáncer. En algunas realizaciones, la terapia distinta contra el cáncer comprende cirugía, radioterapia, quimioterapia, terapia con toxinas, inmunoterapia, crioterapia o terapia génica. En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer resistente a la quimioterapia o resistente a la radiación.
Una "célula", tal como se usa en el presente documento, se refiere a una célula que lleva a cabo una función metabólica o de otro tipo suficiente para conservar o replicar su ADN genómico. Una célula se puede identificar mediante métodos bien conocidos en la técnica que incluyen, por ejemplo, la presencia de una membrana intacta, la tinción con un tinte particular, la capacidad de producir descendencia o, en el caso de un gameto, la capacidad de combinarse con un segundo gameto para producir una descendencia viable. Las células pueden incluir células procariotas y eucariotas. Las células procariotas incluyen, pero no se limitan a, bacterias. Las células eucariotas incluyen, pero no se limitan a, células de levadura y células derivadas de plantas y animales, por ejemplo células de mamíferos, insectos (por ejemplo, espodópteros) y células humanas. Las células pueden ser útiles cuando son naturalmente no adherentes o han sido tratadas para que no se adhieran a las superficies, por ejemplo mediante tripsinización.
"Control" o "experimento de control" se utiliza de acuerdo con su significado normal y corriente y se refiere a un experimento donde los sujetos o reactivos del experimento se tratan tal como en un experimento paralelo excepto por la omisión de un procedimiento, reactivo o variable de el experimento. En algunos casos, el control se usa tal como estándar de comparación para evaluar los efectos experimentales. En algunas realizaciones, un control es la medida de la actividad de una proteína en ausencia de un compuesto tal como se describe en este documento (incluyendo realizaciones y ejemplos).
El término "modulador" se refiere a una composición que aumenta o disminuye el nivel de una molécula objetivo o la función de una molécula objetivo o el estado físico del objetivo de la molécula. En algunas realizaciones, un modulador de enfermedad asociado con CCR4 es un compuesto que reduce la gravedad de uno o más síntomas de una enfermedad asociada con CCR4 (por ejemplo, cáncer, enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmune o enfermedad infecciosa). Un modulador de CCR4 es un compuesto que aumenta o disminuye la actividad o función o nivel de actividad o nivel de función de CCR4. Un modulador puede actuar solo o puede usar un cofactor, por ejemplo, una proteína, un ion metálico o una molécula pequeña. Los ejemplos de moduladores incluyen compuestos de molécula pequeña y otras moléculas bioorgánicas. Numerosas bibliotecas de compuestos de moléculas pequeñas (por ejemplo, bibliotecas combinatorias) están disponibles comercialmente y pueden servir tal como punto de partida para identificar un modulador. El experto en la materia puede desarrollar uno o más ensayos (por ejemplo, ensayos bioquímicos o basados en células) en los que dichas bibliotecas de compuestos pueden examinarse para identificar uno o más compuestos que tengan las propiedades deseadas; a partir de entonces, el químico médico experto puede optimizar tales uno o más compuestos, por ejemplo, sintetizando y evaluando análogos y derivados de los mismos. Los estudios de modelado sintético y/o molecular también se pueden utilizar en la identificación de un activador
El término "modular" se usa de acuerdo con su significado normal y corriente y se refiere al acto de cambiar o variar una o más propiedades. "Modulación" se refiere al proceso de cambiar o variar una o más propiedades. Por ejemplo, aplicado a los efectos de un modulador sobre una proteína objetivo, modular significa cambiar aumentando o disminuyendo una propiedad o función de la molécula objetivo o la cantidad de la molécula objetivo. En realizaciones, los términos "modular", "modulación" y similares se refieren a la capacidad de una molécula (por ejemplo, un activador o un inhibidor) para aumentar o disminuir la función o actividad de CCR4, ya sea directa o indirectamente, en relación con el ausencia de la molécula.
El término "asociado" o "asociado con" en el contexto de una sustancia o actividad o función de una sustancia asociada con una enfermedad (por ejemplo, una enfermedad asociada a una proteína, un cáncer asociado a la actividad de CCR4, un cáncer asociado a CCR4, una enfermedad asociada a CCR4 (por ejemplo, cáncer, enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmune o enfermedad infecciosa)) significa que la enfermedad (por ejemplo, cáncer, enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmune o enfermedad infecciosa) es causada por (total o parcialmente), o un síntoma de la enfermedad es causado por (total o parcialmente) la sustancia o la actividad o función de la sustancia. Por ejemplo, un cáncer asociado con la actividad o función de CCR4 puede ser un cáncer que resulta (total o parcialmente) de una función aberrante de CCR4 (por ejemplo, actividad enzimática, interacción proteína-proteína, vía de señalización) o un cáncer donde un síntoma particular de la enfermedad es causado (total o parcialmente) por actividad o función aberrante de CCR4. Como se usa en el presente documento, lo que se describe tal como asociado con una enfermedad, si es un agente causal, podría ser un objetivo para el tratamiento de la enfermedad. Por ejemplo, un cáncer asociado con la actividad o función de CCR4 o una enfermedad asociada con CCR4 (por ejemplo, cáncer, enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmune o enfermedad infecciosa) puede tratarse con un compuesto descrito en el presente documento (por ejemplo, modulador de CCR4 o inhibidor de CCR4), en el caso de que el aumento de la actividad o función de CCR4 (por ejemplo, la actividad de la ruta de señalización) provoque la enfermedad (por ejemplo, cáncer, enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmune o enfermedad infecciosa). Por ejemplo, una enfermedad inflamatoria asociada con la actividad o función de CCR4 o una enfermedad inflamatoria asociada con CCR4 puede tratarse con un modulador de CCR4 o un inhibidor de CCR4, en el caso de que el aumento de la actividad o función de CCR4 (por ejemplo, la actividad de la vía de señalización) provoque la enfermedad.
El término "aberrante", tal como se usa en el presente documento, se refiere a diferente de lo normal. Cuando se usa para describir la actividad enzimática o la función de la proteína, aberrante se refiere a la actividad o función que es mayor o menor que un control normal o el promedio de muestras de control normales sin enfermedad. La actividad aberrante puede referirse a una cantidad de actividad que da tal como resultado una enfermedad, donde devolver la actividad aberrante a una cantidad normal o no asociada a una enfermedad (por ejemplo, mediante la administración de un compuesto o usando un método tal como se describe en el presente documento), da tal como resultado la reducción de la enfermedad o uno o más síntomas de la enfermedad.
El término "vía de señalización", tal como se usa en el presente documento, se refiere a una serie de interacciones entre componentes celulares y, opcionalmente, extracelulares (por ejemplo, proteínas, ácidos nucleicos, moléculas pequeñas, iones, lípidos) que transmiten un cambio en un componente a uno o más componentes, que a su vez puede transmitir un cambio a componentes adicionales, que opcionalmente se propaga a otros componentes de la vía de señalización. Por ejemplo, la unión de un CCR4 con un compuesto tal como se describe en este documento puede reducir el nivel de un producto de la reacción catalizada por c CR4 o el nivel de un derivado más adelante del producto o la unión puede reducir las interacciones entre el c CR4 o un producto de reacción y más adelante efectores o componentes de la ruta de señalización (por ejemplo, ruta de la MAP quinasa), que dan tal como resultado cambios en el crecimiento, la proliferación o la supervivencia celular.
Como se usa en el presente documento, los términos "inhibidor de CCR4", "antagonista de CCR4", "inhibidor del receptor de quimiocinas C-C tipo 4", "antagonista del receptor de quimiocinas C-C tipo 4" y todos los demás términos relacionados aceptados en la técnica, muchos de los cuales se establecen a continuación, se refieren a un compuesto capaz de modular, ya sea directa o indirectamente, el receptor CCR4 en un ensayo in vitro, un modelo in vivo, y/u otros medios indicativos de eficacia terapéutica. Los términos también se refieren a un compuesto que muestra al menos algún beneficio terapéutico en un sujeto humano.
La frase "en una cantidad suficiente para efectuar un cambio" significa que existe una diferencia detectable entre el nivel de un indicador medido antes (por ejemplo, un nivel de referencia) y después de la administración de una terapia particular. Los indicadores incluyen cualquier parámetro objetivo (por ejemplo, concentración en suero) o parámetro subjetivo (por ejemplo, la sensación de bienestar de un sujeto).
La "actividad" de una molécula puede describir o referirse a la unión de la molécula a un ligando o a un receptor; a la actividad catalítica; a la capacidad de estimular la expresión génica o la señalización, diferenciación o maduración celular; a la actividad antigénica; a la modulación de actividades de otras moléculas; y similares. El término "actividad proliferativa" abarca una actividad que promueve, que es necesaria o que está específicamente asociada con, por ejemplo, la división celular normal, así tal como cáncer, tumores, displasia, transformación celular, metástasis y angiogénesis.
"Sustancialmente puro" indica que un componente constituye más de aproximadamente el 50 % del contenido total de la composición, y normalmente más de aproximadamente el 60 % del contenido total de polipéptidos. Más típicamente, "sustancialmente puro" se refiere a composiciones en donde al menos el 75 %, al menos el 85 %, al menos el 90 % o más de la composición total es el componente de interés. En algunos casos, el polipéptido constituirá más del 90 % aproximadamente, o más del 95 % aproximadamente del contenido total de la composición (porcentaje en peso por peso).
Los términos "se une específicamente" y "se une selectivamente", cuando se refieren a un ligando/receptor, anticuerpo/antígeno u otro par de unión, indican una reacción de unión que determina la presencia de la proteína en una población heterogénea de proteínas y otros productos biológicos Por lo tanto, bajo afecciones designadas, un ligando específico se une a un receptor particular y no se une en una cantidad significativa a otras proteínas presentes en la muestra. El anticuerpo, o la composición de unión derivada del sitio de unión al antígeno de un anticuerpo, del método contemplado se une a su antígeno, o una variante o muteína del mismo, con una afinidad que es al menos dos veces mayor, al menos 10 veces mayor, al menos 20 veces mayor, o al menos 100 veces mayor que la afinidad con cualquier otro anticuerpo o composición de unión derivada del mismo. En realizaciones, el anticuerpo tendrá una afinidad mayor que aproximadamente 109 litros/mol, según lo determinado, por ejemplo, por el análisis de Scatchard (Munsen, et al. (1980) Analyt. Biochem. 107: 220-239).
Los términos "ADN", "ácido nucleico", "molécula de ácido nucleico", "polinucleótido" y similares se usan indistintamente en el presente documento para referirse a una forma polimérica de nucleótidos de cualquier longitud, ya sea desoxirribonucleótidos o ribonucleótidos, o análogos de los mismos. Los ejemplos no limitativos de polinucleótidos incluyen ácidos nucleicos lineales y circulares, ARN mensajero (ARNm), ADN complementario (ADNc), polinucleótidos recombinantes, vectores, sondas, cebadores y similares.
Como se usa en el presente documento, los términos "variantes" y "homólogos" se usan indistintamente para referirse a secuencias de aminoácidos o de ácidos nucleicos que son similares a las secuencias de aminoácidos o de ácidos nucleicos de referencia, respectivamente. El término abarca variantes que ocurren naturalmente y variantes que no ocurren naturalmente. Las variantes naturales incluyen homólogos (polipéptidos y ácidos nucleicos que difieren en la secuencia de aminoácidos o nucleótidos, respectivamente, de una especie a otra) y variantes alélicas (polipéptidos y ácidos nucleicos que difieren en la secuencia de aminoácidos o nucleótidos, respectivamente, de una especie a otra) y variantes alélicas (polipéptidos y ácidos nucleicos que difieren en la secuencia de aminoácidos y nucleótidos, respectivamente, de un individuo a otro dentro de una especie). Por tanto, las variantes y los homólogos abarcan secuencias de aminoácidos y de ácidos nucleicos naturales codificados por ellas y sus isoformas, así tal como variantes de corte y empalme de una proteína o un gen. Los términos también abarcan secuencias de ácidos nucleicos que varían en una o más bases de una secuencia de ácidos nucleicos de origen natural pero aún se traducen en una secuencia de aminoácidos que corresponde a la proteína de origen natural debido a la degeneración del código genético. Las variantes y homólogos que no ocurren naturalmente incluyen polipéptidos y ácidos nucleicos que comprenden un cambio en la secuencia de aminoácidos o nucleótidos, respectivamente, donde el cambio en la secuencia se introduce artificialmente (por ejemplo, muteínas); por ejemplo, el cambio se genera en el laboratorio por intervención humana ("mano del hombre"). Por lo tanto, las variantes y los homólogos que no se producen de forma natural también pueden referirse a aquellos que difieren de las secuencias de origen natural en una o más sustituciones conservadoras y/o etiquetas y/o conjugados.
El término "muteínas", tal como se usa en el presente documento, se refiere en términos generales a proteínas recombinantes mutadas. Estas proteínas por lo general llevan sustituciones de aminoácidos individuales o múltiples y con frecuencia se derivan de genes clonados que han sido sometidos a mutagénesis aleatoria o dirigida al sitio, o de genes completamente sintéticos.
II. Compuestos
En el presente documento se describe un compuesto que tiene la Fórmula estructural (I):
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. X1 es CR8 o N. X2 es CR9 o N. X3 es CR10 o N. Los símbolos n1, n2, n3, n4, n5, n6, n7, n8, n9 y n10 son independientemente un número entero de 0 a 4. Los símbolos m1, m2, m3, m4, m5, m6, m7, m8, m9, m10. v1, v2, v3, v4, v5, v6, v7, v8, v9 y v10 son independientemente 1 o 2. El símbolo z1 es un número entero de 0 a 5. El símbolo z2 es un número entero de 0 a 5. En realizaciones, z2 es un número entero de
0 a 2. El símbolo z3 es un número entero de 0 a 11. En realizaciones, el símbolo z3 es un número entero de 0 a 4. El símbolo z4 es un número entero de 0 a 2. L7 es un enlace, -O-, -S-, -NR.72B-, -C(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, alquileno sustituido o no sustituido, heteroalquileno sustituido o no sustituido, cicloalquileno sustituido o no sustituido, heterocicloalquileno sustituido o no sustituido, arileno sustituido o no sustituido, o heteroarileno sustituido o no sustituido. R1 es hidrógeno, halógeno, -CX113, -CHX112, -CH2X11 -CN, -N3, -SOn1R1A, -SOv1NR1BR1C, -NHNR1BR1C, -ONR1BR1C, -NHC(O)NHNR1BR1C, -NHC(O)NR1BR1C, -N(O)m1, -NR1BR1C, -C(O)R1D, -C(O)OR1D, -C(O)NR1BR1C, -OR1A, -NR1BSO2R1A, -NR1BC(O)R1D, -NR1BC(O)OR1D, -NR1BOR1D, -OCX113, -OCHX112, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. R2 es hidrógeno, halógeno, -CX213, -CHX212, -CH2X21, -CN, -N3, -SOn2R2A, -SOv2NR2BR2C, -NHNR2BR2C, -ONR2BR2C, -NHC(O)NHNR2BR2C, -NHC(O)NR2BR2C, -N(O)m2, -NR2BR2C, -C(O)R2D, -C(O)OR2D, -C(O)NR2BR2C, -OR2A, -NR2BSO2R2A, -NR2BC(O)R2D, -NR2BC(O)OR2D, -NR2BOr 2D, -OCX213, -Oc HX212, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. R3 es independientemente hidrógeno, halógeno, -CX313, -CHX312, -CH2X31 , -CN, -N3, -SOn3R3A, -SOv3NR3BR3C, -NHNR3BR3C, -ONR3BR3C, -NHC(O)NHNR3BR3C, -NHC(O)NR3BR3C, -N(O)m3, -NR3BR3C, -C(O)R3D, -C(O)OR3B, -C(O)NR3BR3C, -OR3A, -NR3BSO2R3A, -NR3BC(O)R3D, -NR3BC(O)OR3D, -NR3BOR3D, -OCX313, -OCHX312, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. R4 es hidrógeno, halógeno, -CX413, -CHX412, -CH2X41 , -CN, -N3, -SOn4R4A, -SOv4NR4BR4C, -NHNR4BR4C, -ONR4BR4C, -NHC(O)NHNR4BR4C, -NHC(O)NR4BR4C, -N(O)m4, -NR4BR4C, -C(O)R4D, -C(O)OR4D, -C(O)NR4BR4C, -OR4A, -NOR4BSO2R4A, -NR4BC(O)R4D, -NR4BC(O)OR4D, -NR4BOR4D, -OCX413, -OCHX412, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. R5 es independientemente hidrógeno, halógeno, oxo, -CX513, -CHX512, -CH2X51 , -CN, -N3, -SOn5R5A, -SOv5NR5BR5C, -NHNR5BR5C, -ONR5BR5C, -NHC(O)NHNR5BR5C, -NHC(O)NR5BR5C, -N(O)m5, -NR5BR5C, -C(O)R5D, -C(O)OR5D, -C(O)NR5BR5C, -OR5A, -NR5BSO2R5A, -NR5BC(O)R5D, -NR5BC(O)OR5D, -NR5BOR5D, -OCX513, -OCHX512, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. R6 es independientemente hidrógeno, halógeno, oxo, -CX613, -CHX612, -CH2X61, -CN, -N3, -SOn6R6A, -SOv6NR6BR6C, -NHNR6BR6C, -ONR6BR6C, -NHC(O)NHNR6BR6C, -NHC(O)NR6BR6C, -N(O)m6, -NR6BR6C, -C(O)R6D, -C(O)OR6D, -C(O)NR6BR6C, -OR6A, -NR6BSO2R6A, -NR6BC(O)R6D, -NR6BC(O)OR6D, -NR6BOR6D, -OCX613, -OCHX612, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. R7 es hidrógeno, halógeno, -CX713, -CHX712, -CH2X71 , -CN, -N3, -SOn7R7A, -SOv7NR7BR7C, -NHNR7BR7C, -ONR7BR7C, -NHC(O)NHNR7BR7C, -NHC(O)NR7BR7C, -N(O)m7, -NR7BR7C, -C(O)R7D, -C(O)OR7D, -C(O)NR7BR7C, -OR7A, -NR7BSO2R7A, -NR7BC(O)R7D, -NR7BC(O)OR7D, -NR7BOR7D, -OCX713, -OCHX712, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. R8 es hidrógeno, halógeno, -CX813, -CHX812, -CH2X81, -CN, -N3, -SO n8R8A, -SOv8NR8BR8C, -NHNR8BR8C, -ONR8BR8C, -NHC(O)NHNR8BR8C, -NHC(O)NR8BR8C, -N(O)m8, -NR8BR8C, -C(O)R8D, -C(O)OR8D, -C(O)NR8BR8C, -OR8A, -NR8BSO2R8A, -NR8BC(O)R8D, -NR8BC(O)OR8D, -NR8BOr 8D, -OCX813, -Oc HX812, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. R9 es hidrógeno, halógeno, -CX913, -CHX912, -CH2X91, -CN, -N3, -SOn9R9A, -SOv9NR9BR9C, -NHNR9BR9C, -ONR9BR9C, -NHC(O)NHNR9BR9C, -NHC(O)NR9BR9C, -N(O)m9, -NR9BR9C, -C(O)R9D, -C(O)OR9B, -C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, -NR9BC(O)OR9D, -NR9BOR9D, -OCX913, -OCHX912, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. R10 es hidrógeno, halógeno, -CX1013, -CHX1012, -CH2X101, -CN, -SOn10R10A, -SOv10NR10BR10C, -NHNR10BR10C, -ONR10BR10C, -NHC(O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)Mm10 -NR10BR10C, -C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, -OR10A, -NR10BSO2R10A, -NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, -OCX1013, -OCHX1012, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R2C, R2D, R3A, R3B, R3C, R3D, R4A, R4B, R4C, R4D, R5A, R5B, R5C, R5D, R6A, R6B,
R6C, R6D, R7A, R7B, R7C, R7D, R72B, R8A, R8B, R8C, R8D, R9A, R9B, R9C, R9D, R10A, R10B, R10Cy hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R1B, R1C, R2B, R2C, R3B, R3C, R4B, R4C, R5B, R5C, R6B, R6C, R7B, R7C, R8B, R8C, R9B, R9C, R10B y R10C los sustituyentes unidos al mismo átomo de nitrógeno se pueden unir opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. X11, X21, X31, X41, X51, X61, X71, X81, X91 y X101 son independientemente -Cl, -Br, -I o -F, donde al menos uno de X1, X2 y X3 es N.
En realizaciones, X1 es CR8. En realizaciones, X2 es CR9. En realizaciones, X3 es CR10 En realizaciones, X1 es N. En realizaciones, X2 es N. En realizaciones, X3 es N.
En realizaciones, R1 es halógeno, -CX113, -CHX112, -CH2X11 , -CN, -N3, -SOn1R1A, -SOv1NR1BR1C, -NHNR1BR1C, -ONR1BR1C, -NHC(O)NHNR1BR1C, -NHC(O)NR1BR1C, -N(O)mL, -NR1B R1C, -C(O)R1D, -C(O)OR1D, -C(O)NR1BR1C, -OR1A, -NR1BSO2R1A, -NR1BC(O)R1D, -NR1BC(O)OR1D, -NR1BOR1D, -OCX113, -OCHX112, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R1 es hidrógeno.
En realizaciones, R1 es hidrógeno, halógeno, -CX113, -CHX112, -CH2X11 , -CN, -N3, -SOn1R1A, -SO v1NR1BR1c, -NHNR1BR1C, -ONR1BR1C, -NHC(O)NHNR1BR1C, -NHC(O)NR1BR1C, -N(O)m1, -NR1BR1C, -C(O)R1D, -C(O)OR1D, -C(O)NR1BR1C, -OR1A, -NR1BSO2R1A, -NR1BC(O)R1D, -NR1BC(O)OR1D, -NR1BOR1D, -OCX113, -OCHX112, alquilo sustituido o no sustituido por R11 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido no sustituido por R11 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R11 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R11 (por ejemplo, arilo Ca-Cm arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R11 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R1 es alquilo sustituido o no sustituido por R11 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R1 es alquilo sustituido por R11 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R1 es un alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4).
En realizaciones, R1 es heteroalquilo sustituido o no sustituido por R11 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R1 es R11heteroalquilo sustituido
(por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros).
En realizaciones, R1 es un heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de
2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros).
En realizaciones, R1 es cicloalquilo sustituido o no sustituido por R11 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R1 es cicloalquilo sustituido por R11 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R1 es un cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo
C3-C8, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquilo C5-C6).
En realizaciones, R1 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R11 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R1 es heterocicloalquilo sustituido por R11 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R1 es un heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R1 es arilo sustituido o no sustituido por R11 (por ejemplo, arilo Ce-Cm arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R1 es arilo sustituido por R11 (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R1 es un arilo no sustituido (por ejemplo, arilo Cs-Cm arilo C10 o fenilo).
En realizaciones, R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido por R11 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R1 es R11heteroarilo sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R1 es un heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R2 es halógeno, -CX213, -CHX212, -CH2X21 , -CN, -N3, -SOn2R2A, -SOv2NR2BR2C, -NHN ONR2BR2C, -NHC(O)NHNR2BR2C, -NHC(O)NR2BR2C, -N(O)m2, -NR2BR2C, -C(O)R2D, -C(O)OR2D, -C(O)NR2BR2C, -OR2A, -NR2BSO2R2A, -NR2BC(O)R2D, -NR2BC(O)OR2D, -NR2BOR2D, -OCX213, -OCHX212, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R2 es hidrógeno.
En realizaciones, R2 es halógeno, -CX213, -CHX212, -CH2 X21, -CN, -N3, -SOn2R2A, -SOv2NR2BR2C, -NHNR2BR2C, -ONR2BR2C, -NHC(O)NHNR2BR2C, -NHC(O)NR2BR2C, -N(O)m2, -NR2BR2C, -C(O)R2D, -C(O)OR2D, -C(O)NR2BR2C, -OR2A, -NR2BSO2R2A, -NR2BC(O)R2D, -NR2BC(O)OR2D, -NR2BOR2D, -OCX2.13, -OCHX2.12, alquilo sustituido o no sustituido por
R14 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R14 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R14 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R14 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R14
(por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R14 (por ejemplo, heteroarilo de
5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R2 es alquilo sustituido o no sustituido por R14 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo Ci-C4). En realizaciones, R2 es R14-alquilo sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R2 es un alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R2 es un etilo no sustituido. En realizaciones, R2 es un C no sustituidos alquilo En realizaciones, R2 es un alquilo C4 no sustituido.
En realizaciones, R2 es heteroalquilo sustituido o no sustituido por R14 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R2 es R14heteroalquilo sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R2 es un heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros).
En realizaciones, R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido por R14 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R2 es cicloalquilo R14- sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-C87 cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R2 es un cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6).
En realizaciones, R2 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R14 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R2 es R14heterocicloalquilo sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R2 es un heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R2 es arilo sustituido o no sustituido por R14 (por ejemplo, arilo Ce-Cm arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R2 es arilo R14 sustituido (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R2 es un arilo no sustituido (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo).
En realizaciones, R2 es heteroarilo sustituido o no sustituido por R14 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R2 es R14heteroarilo sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R2 es un heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R3es independientemente halógeno, -CX313, -CHX312, -CH2X31, -CN, -N3, -SOn3R3A, -SOv3NR3BR3C, -NHNR3BR3C, -ONR3BR3C, -NHC(O)NHNR3BR3C, -NHC(O)NR3BR3C, -N(O)m3, -NR3BR3C, -C(O)R3D, -C(O)OR3B, -C(O)NR3BR3C, -OR3A, -NR3BSO2R3A, -NR3BC(O)R3D, -NR3BC(O)OR3D, -NR3BOR3D, -OCX313, -OCHX312, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R3 es hidrógeno.
En realizaciones, R3 es independientemente halógeno, -CX313, -CHX312, -CH2X31 , -CN, -N3, -SOn3R3A, -SO3NR3BR3C, -NHNR3BR3C, -ONR3BR3C, -NHC(O)NHNR3BR3C, -NHC(O)NR3BR3C, -N(O)m3, -NR3BR3C, -C(O)R3D, -C(O)OR3D, -C(O)NR3BR3C, -OR3A, -NR3BSO2R3A, -NR3BC(O)R3D, -NR3BC(O)OR3D, -NR3BOR3D, -OCX313, -OCHX312, alquilo sustituido o no sustituido por R17 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R17 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R17 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R17 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R17 (por ejemplo, arilo Ce-Cm arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R17 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R3 es independientemente alquilo sustituido o no sustituido por R17 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R3 es independientemente alquilo sustituido por R17 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R3 es independientemente un alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4).
En realizaciones, R3 es independientemente heteroalquilo sustituido o no sustituido por R17 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R3 es independientemente heteroalquilo sustituido por R17 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R3 es independientemente un heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros).
En realizaciones, R3 es independientemente cicloalquilo sustituido o no sustituido por R17 (por ejemplo, cicloalquilo C3-Ca, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R3 es independientemente cicloalquilo sustituido por R17 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R3 es independientemente un cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6).
En realizaciones, R3 es independientemente heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R17 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R3 es independientemente heterocicloalquilo sustituido por R17 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R3 es independientemente un heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R3 es independientemente arilo sustituido o no sustituido por R17 (por ejemplo, arilo Ce-Cm arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R3 es independientemente arilo R17 sustituido (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R3 es independientemente un arilo no sustituido (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo).
En realizaciones, R3 es independientemente heteroarilo sustituido o no sustituido por R17 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R3 es independientemente heteroarilo sustituido por R17 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R3 es independientemente un heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, la definición de R3 es asumido por (independientemente asignado a) R31, R32, R33, R34, R35.
En realizaciones, R32 es halógeno, -CX323, -CHX322, -CH2X32, -CN, -N3, -SOn32R32A, -SOv32NR32BR32C, -NHNR32BR32C, -ONR32BR32C, -NHC(O)NHNR32BR32C, -NHC(O)NR32BR32C, -N(O)m3.2, -NR32BR32C, -C(O)R32D, -C(O)OR32D, -C(O)NR32BR32C, -OR32A, -NR32BSO2R32A, -NR32BC(O)R32D, -NR32BC(O)OR32D, -NR32BOR32D, -OCX3.23, -OCHX3.22, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. X32 es halógeno. En realizaciones, R32 es hidrógeno. En realizaciones, R32 es halógeno. En realizaciones, R32 es cloro.
En realizaciones, R32 es hidrógeno, halógeno, -CX323, -CHX322, -CH2X32, -CN, -N3, -SOn32R32A, -SOv32NR32BR32C, -NHNR3.2BR3.2C, -ONR3.2BR3.2C, -NHC(O)NHNR3.2BR3.2C, -NHC(O)NR3.2BR3.2 -N(O)m3.2, -NR3.2BR3.2C, -C(O)R3.2D, -C(O)OR3.2D -C(O)NR3.2BR3.2C, -OR3.2A, -NR3.2BSO2R3.2A, -NR3.2BC(O)R3 -NR3.2BC(O)OR3.2D, -NR3.2BOR3.2D, -3.2 .2 alquilo sustituido o no sustituido por R172 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R172 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R172 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R172 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R172 (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R172 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R32 es alquilo sustituido o no sustituido por R172 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R32 es alquilo sustituido por R172 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R32 es un alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4).
En realizaciones, R32 es heteroalquilo sustituido o no sustituido por R172 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R32 es heteroalquilo sustituido por R172 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R32 es un heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros).
En realizaciones, R32 es cicloalquilo sustituido o no sustituido por R172 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R32 es cicloalquilo sustituido por R172 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R32es un cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6).
En realizaciones, R32 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R172 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R32 es heterocicloalquilo sustituido por R172 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R32 es un heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R32 es arilo sustituido o no sustituido por R172 (por ejemplo, arilo Ca-Cm arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R32 es arilo sustituido por R172 (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R32 es un arilo no sustituido (por ejemplo, arilo Cs-Cm arilo C10 o fenilo).
En realizaciones, R32 es heteroarilo sustituido o no sustituido por R172 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R32 es heteroarilo sustituido por R172 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R32 es un heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R33 es, halógeno, -CX333, -CHX332, -CH2X33, -CN, -N3, -SOn33R33A, -SOv33NR33BR33C, -NHNR33BR33C, -ONR33BR33C, -NHC(O)NHNR33BR33C, -NHC(O)NR33BR33C, -N(O)m33, -NR33BR33C, -C(O)R33D, -C(O)OR33D, -C(O)NR33BR33C, -OR33A, -NR33BSO2R33A, -NR33BC(O)R33D, -NR33BC(O)OR33D, -NR33BOR33D, -OCX333, -OCHX332, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. X33 es halógeno. En realizaciones, R33 es hidrógeno. En realizaciones, R33 es halógeno. En realizaciones, R33 es cloro.
En realizaciones, R33 es hidrógeno, halógeno, -CX333, -CHX332, -CH2X33, -CN, -N3, -SOn33R33A, -SOv33NR33BR33C, -NHNR33BR33C, -ONR33BR33C, -NHG(O)NHNR33BR33C, -NHG(O)NR33BR33C, -N(O)m33, -NR33BR33C, -C(O)R33D, -C(O)OR3.3D, -C(O)NR3.3BR3.3C, -OR3.3A, -NR3.3BSO2R3 .3A, -NR3.3BC(O)R3.3D, -NR3.3BC(O)OR3.3D, -NR3.3BOR3.3D, -OCX333, -OCHX332, alquilo sustituido o no sustituido por R173 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R173 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R173 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R173 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R173 (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R173 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R33 es alquilo sustituido o no sustituido por R173 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R33 es alquilo sustituido por R173 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R33 es un alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4).
En realizaciones, R33 es heteroalquilo sustituido o no sustituido por R173 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R33 es heteroalquilo sustituido por R173 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R33 es un heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros).
En realizaciones, R33 es cicloalquilo sustituido o no sustituido por R173 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R33 es cicloalquilo sustituido por R173 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R33 es un cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6).
En realizaciones, R33 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R173 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R33 es heterocicloalquilo sustituido por R173 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R33 es un heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R33 es arilo sustituido o no sustituido por R173 (por ejemplo, arilo Ce-Cm. arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R33 es arilo sustituido por R173 (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R33 es un arilo no sustituido (por ejemplo, arilo CarCm arilo C10 o fenilo).
En realizaciones, R33 es heteroarilo sustituido o no sustituido por R173 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R33 es heteroarilo sustituido por R173 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R33 es un heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R4 es halógeno, -CX413, -CHX412, -CH2X41, -CN, -N3, -SOn4R4A, -SOv4NR4BR4C, -NHNR4BR4C, -ONR4BR4C, -NHC(O)NHNR4BR4C, -NHC(O)NR4BR4C, -N(O)m4, -NR4BR4C, -C(O)R4D, -C(O)OR4D, -C(O)NR4BR4C, -OR4A, -NR4BSO2R4A, -NR4BC(O)R4D, -NR4BC(O)OR4D, -NR4BOR4D, -OCX413, -OCHX412, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R4 es hidrógeno.
En realizaciones, R4 es halógeno, -CX413, -CHX412, -CH2X41, -CN, -N3, -SOn4R4A, -SOv4NR4BR4C, -NHNR4BR4C, -ONR4BR4C, -NHC(O)NHNR4BR4C, -NHC(O)NR4BR4C, -N(O)m4, -NR4BR4C, -C(O)R4D, -C(O)OR4D, -C(O)NR4BR4C, -OR4A, -NR4BSO2R4A, -NR4BC(O)R4D, -NR4BC(O)OR4D, -NR4BOR4D, -OCX413, -OCHX412, alquilo sustituido o no sustituido por R20 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R20 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R20 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R20 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R20 (por ejemplo, arilo Ce-Cm arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R20 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a l0 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R4 es -CN. En realizaciones, R4 es-C(O)NH2. En realizaciones, R4 es -CF3. En realizaciones, R4 es -CH3.
En realizaciones, R4 es alquilo sustituido o no sustituido por R20 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo Ci-Ce, o alquilo Ci-C4). En realizaciones, R4 es alquilo sustituido por R20 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo Ci-Ce, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R4 es un alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R4 es un etilo no sustituido. En realizaciones, R4 es un alquilo C3 no sustituido. En realizaciones, R4 es un alquilo C4 no sustituido.
En realizaciones, R4 es heteroalquilo sustituido o no sustituido por R20 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R4 es heteroalquilo sustituido por R20 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R4 es un heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros).
En realizaciones, R4 es cicloalquilo sustituido o no sustituido por R20 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R4 es cicloalquilo sustituido por R20 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R4 es un cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6).
En realizaciones, R4 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R20 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R4 es heterocicloalquilo sustituido por R20 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R4 es un heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R4 es arilo sustituido o no sustituido por R20 (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R4 es arilo sustituido por R20 (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R4 es un arilo no sustituido (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo).
En realizaciones, R4 es heteroarilo sustituido o no sustituido por R20 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R4 es heteroarilo sustituido por R20 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R4 es un heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R5 es independientemente halógeno, oxo, -CX513, -CHX512, -CH2X51 , -CN, -N3, -SOn5R5A, -SOv5NR5BR5C, -NHNR5BR5C, -ONR5BR5C, -NHC(O)NHNR5BR5C, -NHC(O)NR5BR5C, -N(O)m5, -NR5BR5C, -C(O)R5D, -C(O)OR5D, -C(O)NR5BR5C, -OR5A, -NR5BSO2R5A, -NR5BC(O)R5D, -NR5BC(O)OR5D, -NR5BOR5D, -OCX513, -OCHX512, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R5 es hidrógeno.
En realizaciones, R5es independientemente halógeno, -CX513, -CHX512, -CH2X51, -CN, -N3, -SOn5R5A, -SOv5NR5BR5C, -NHNR5BR5C, -ONR5BR5C, -NHC(O)NHNR5BR5C, -NHC(O)NR5BR5C, -N(O)m5, -NR5BR5C, -C(O)R5D, -C(O)OR5D, -C(O)NR5BR5C, -OR5A, -NR5BSO2R5A, -NR5BC(O)R5D, -NR5BC(O)OR5D, -NR5BOR5D, -OCX513, -OCHX512, alquilo sustituido o no sustituido por R23 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R23 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R23 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R23 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R23 (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R23 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R5 es independientemente alquilo sustituido o no sustituido por R23 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R5 es independientemente alquilo sustituido por R23 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R5 es independientemente un alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4).
En realizaciones, R5 es independientemente heteroalquilo sustituido o no sustituido por R23 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R5 es independientemente heteroalquilo sustituido por R23 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R5 es independientemente un heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros).
En realizaciones, R5 es independientemente cicloalquilo sustituido o no sustituido por R23 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R5 es independientemente cicloalquilo sustituido por R23 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R5 es independientemente un cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6).
En realizaciones, R5 es independientemente heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R23 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R5 es independientemente heterocicloalquilo sustituido por R23 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R5 es independientemente un heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R5 es independientemente arilo sustituido o no sustituido por R23 (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R5 es independientemente arilo sustituido por R23 (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R5 es independientemente un arilo no sustituido (por ejemplo, arilo Ce-Cm arilo C10 o fenilo).
En realizaciones, R5 es independientemente heteroarilo sustituido o no sustituido por R23 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R5 es independientemente heteroarilo sustituido por R23 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R5 es independientemente un heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R6 es independientemente halógeno, oxo, -CX613, -CHX612, -CH2X61, -CN, -N3, -SOn6R6A, -SOv6NR6BR6C, -NHNR6BR6C, -ONR6BR6C, -NHC(O)NHNR6BR6C, -NHC(O)NR6BR6C, -N(O)m6, -NR6BR6C, -C(O)R6D, -C(O)OR6D, -C(O)NR6BR6C, -OR6A, -NR6BSO2R6A, -NR6BC(O)R6D, -NR6BC(O)OR6D, -NR6BOR6D, -OCX613, -OCHX612, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R6 es hidrógeno.
En realizaciones, R6 es independientemente halógeno, -CX613, -CHX612, -CH2X61, -CN, -N3, -SOn6R6A, -SOv6NR6BR6C, -NHNR6BR6C, -ONR6BR6C, -NHC(O)NHNR6BR6C, -NHC(O)NR6BR6C, -N(O)m6, -NR6BR6C, -C(O)R6D, -C(O)OR6D, -C(O)NR6BR6C, -OR6A, -NR6BSO2R6A, -NR6BC(O)R6D, -NR6BC(O)OR6D, -NR6BOR6D, -OCX613, -OCHX612, alquilo sustituido o no sustituido por R26 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R26 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R26 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R26 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R26 (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), heteroarilo sustituido o no sustituido por R26 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R6 es hidrógeno. En realizaciones, R6 es alquilo sustituido o no sustituido por R26. En realizaciones, R6 es fenilo no sustituido. En realizaciones, R6 es -F. En realizaciones, R6 es -OH. En realizaciones, R6 es -CH2OH. En realizaciones, R6 es -(CH2)2OH. En realizaciones, R6 es -(CH2)3OH. En realizaciones, R6 es -C(CH3)2OH. En realizaciones, R6 es -CH2SO2NH2. En realizaciones, R6 es -(CH2)2SO2NH2. En realizaciones, R6 es -CH2C(O)NH2. En realizaciones, R6 es -(CH2)2C(O)NH2. En realizaciones, R6 es -(CH2)3C(O)NH2. En realizaciones, R6 es -CH2NHSO2CF3. En realizaciones, R6 es -(CH2)2NHSO2CF3. En realizaciones, R6 es -(CH2)3NHSO2CF3. En realizaciones, R6 es -CH2NHSO2CH3. En realizaciones, R6 es -(CH2)2NHSO2CH3. En realizaciones, R6 es -(CH2)3NHSO2CH3. En realizaciones, R6 es -CH2SO2CH3. En realizaciones, R6 es -(CH2)2SO2CH3. En realizaciones, R6 es -CH2SO2NH2. En realizaciones, R6 es -(CH2)2SO2NH2.
En realizaciones, R6 es independientemente alquilo sustituido o no sustituido por R26 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R6 es independientemente alquilo sustituido por R26 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R6 es independientemente un alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4).
En realizaciones, R6 es independientemente heteroalquilo sustituido o no sustituido por R26 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R6 es independientemente heteroalquilo sustituido por R26 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R6 es independientemente un heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros).
En realizaciones, R6 es independientemente cicloalquilo sustituido o no sustituido por R26 (por ejemplo, cicloalquilo C3-Ca, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R6 es independientemente cicloalquilo sustituido por R26 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R6 es independientemente un cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6).
En realizaciones, R6 es independientemente heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R26 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R6 es independientemente heterocicloalquilo sustituido por R26 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R6 es independientemente un heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R6 es independientemente arilo sustituido o no sustituido por R26 (por ejemplo, arilo Ca-Cm arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R6 es independientemente arilo sustituido por R26 (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R6 es independientemente un arilo no sustituido (por ejemplo, arilo Ce-Cm arilo C10 o fenilo).
En realizaciones, R6 es independientemente heteroarilo sustituido o no sustituido por R26 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R6 es independientemente heteroarilo sustituido por R26 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R6 es independientemente un heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R7 es halógeno, -CX713, -CHX712, -CH2X71 , -CN, -N3, -SOn/R7A, -SOv/NR7BR7C, -NHNR7BR7C, -ONR7BR7C, -NHC(O)NHNR7BR7C, -NHC(O)NR7BR7C, -N(O)m7, -NR7BR7C, -C(O)R7D, -C(O)OR7D, -C(O)NR7BR7C, -OR7A, -NR7BSO2R7A, -NR7BC(O)R7D, -NR7BC(O)OR7D, -NR7BOR7D, -OCX713, -OCHX712, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R7 es hidrógeno. En realizaciones, R7 es -C(O)OH. En realizaciones, R7 es -OH. En realizaciones, R7 es -NH2. En realizaciones, R7 es-C(O)NH2.
En realizaciones, R7 es halógeno, -CX713, -CHX712, -CH2X71 , -CN, -N3, -SOn7R7A, -SOv7NR7BR7C, -NHNR7BR7C, -ONR7BR7C, -NHC(O)NHNR7BR7C, -NHC(O)NR7BR7C, -N(O)m7, -NR7BR7C, -C(O)R7D, -C(O)OR7D, -C(O)NR7BR7C, -OR7A, -NR7BSO2R7A, -NR7BC(O)R7D, -NR7BC(O)OR7D, -NR7BOR7D, -OCX713, -OCHX712, alquilo sustituido o no sustituido por R29 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R29 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R29 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R29 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R29 (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R29 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R7 es -(CH2)3COOH. En realizaciones, R7 es -(CH2)2COOH. En realizaciones, R7 es -(CH2)1COOH. En realizaciones, R7 es -(CH2)2CONH2. En realizaciones, R7 es -(CH2)3CONH2. En realizaciones, R7 es -(CH2)3OH. En realizaciones, R7 es ciclobutilo sustituido. En realizaciones, R7 es -(CH2)2SO2CH3. En realizaciones, R7 es -CH2CH(CH3)OH. En realizaciones, R7 es -(CH2)2OH. En realizaciones, R7 es -(CH2)4OH. En realizaciones, R7 es-(CH2)1OH. En realizaciones, R7 es -(CH2^NHSO2CH3. En realizaciones, R7 es-(CH2)2NHSO2CH2CH3. En realizaciones, R7 es -(CH2)2NHSO2(CH2)2CH3. En realizaciones, R7 es -(CH2)2NHSO2CH(CH3)2. En realizaciones, R7 es -(CH2)2NHC(O)OCH3. En realizaciones, R7 es -(CH2)3SO2CH3. En realizaciones, R7 es -(CH2)2NHC(O)CH3. En realizaciones, R7 es-(CH2)2NHC(O)H. En realizaciones, R7 es -CH2C(O)OCH3. En realizaciones, R7 es-CH2C(O)OCH2CH3. En realizaciones, R7 es -(CH2)3SO2NH2. En realizaciones, R7 es-(CH2)2SO2NH2. En realizaciones, R7 es -(CH2)1SO2NH2. En realizaciones, R7 es-(CH2)2NHC(O)CH2CH3. En realizaciones, R7 es -(CH2)2NHC(O)CH(CH3)2.
En realizaciones, R7 es hidrógeno. En realizaciones, R7 es alquilo sustituido o no sustituido por R29. En realizaciones, R7 es fenilo. En realizaciones, R7 es -(CH2)2OH. En realizaciones, R7 es -CH2C(CH3)2OH. En realizaciones, R7 es -(CH2)3OH. En realizaciones, R7 es -(CH2)2CH(CH3)2OH. En realizaciones, R7 es -(CH2)2SO2NH2. En realizaciones, R7 es-(CH2)3SO2NH2. En realizaciones, R7 es -(CH2)2CONH2. En realizaciones, R7 es -(CH2)3CONH2. En realizaciones, R7 es -(CH2)3CON(H)Me. En realizaciones, R7 es -(CH2)3CON(Me)2. En realizaciones, R7 es -(CH2)2SO2Me. En realizaciones, R7 es -(CH2)3SO2Me. En realizaciones, R7 es -CH2CH(OH)Me. En realizaciones, R7 es -CH2CO2H. En realizaciones, R7 es -(CH2)2CO2H. En realizaciones, R7 es -CH(CH3)CH2CO2H. En realizaciones, R7 es -(CH2)3CO2H. En realizaciones, R7 es -(CH2)2SO2NHCH3. En realizaciones, R7 es -(CH2)2SO2N(CH3)2. En realizaciones, R7 es -(CH2)2SO2-(N-morfolinilo). En realizaciones, R7 es -(CH2)2NHCOCH3. En realizaciones, R7 es -(CH2)2NHC(O)OCH3. En realizaciones, R7 es -(CH2)3NHCOCH3. En realizaciones, R7 es -(CH2)2NHCOCH(CH3)2. En realizaciones, R7 es -(CH2)2NHSO2CH3. En realizaciones, R7 es -(CH2)2NHSO2CF3. En realizaciones, R7 es -(CH2)2NHSO2NHCH(CH3)2. En realizaciones, R7 es -CH2CH(CH3)CH2OH (R y S). En realizaciones, R7 es-CH(CH3)(CH2)2OH. En realizaciones, R7 es -CH2-(2-imidazoilo). En realizaciones, R7 es -CH2-(4-imidazoilo). En realizaciones, R7 es -CH2-(3-pirazoilo). En realizaciones, R7es 4-tetrahidropiranilo. En realizaciones, R7es 3-oxetanilo. En realizaciones, R7 es-(CH2)2NHCO2Me. En realizaciones, R7 es -(CH2)3NHCO2Me.
En realizaciones, R7 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido por R29, fenilo, -F, -OH, CH2OH, -(CH2)2OH, -(CH2)3OH, -C(CH3)2OH, -CH2SO2NH2, -(CH2)2SO2NH2, -CH2C(O)NH2, -(CH2)2C(O)NH2, -(CH2)3C(O)NH2, CH2NHSO2CF3, -(CH2)2NHSO2CF3, -(CH2)3NHSO2CF3, -CH2NHSO2CH3, -(CH2)2NHSO2CH3, -(CH2)3NHSO2CH3, -CH2SO2CH3, -(CH2)2SO2CH3, -CH2SO2NH2 o -(CH2)2SO2NH.
En realizaciones, R7 es alquilo sustituido o no sustituido por R29 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R7 es alquilo sustituido por R29 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R7 es un alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R7 es un alquilo C1-C4 no sustituido. En realizaciones, R7 es un alquilo C1-C3 no sustituido. En realizaciones, R7 es un alquilo C1-C2 no sustituido. En realizaciones, R7 es un alquilo C4 no sustituido. En realizaciones,
R7 es un alquilo C3 no sustituido. En realizaciones, R7 es una alquilo sustituido por R27 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R7 es un alquilo C1-C4 sustituido por R27. En realizaciones, R7 es un alquilo C1-C3 sustituido por R27. En realizaciones, R7 es un alquilo C1-C2 sustituido por R27. En realizaciones, R7 es un alquilo C4 sustituido por R27. En realizaciones, R7 es un alquilo C3 sustituido por R27.
En realizaciones, R7 es heteroalquilo sustituido o no sustituido por R29 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R7 es heteroalquilo sustituido por R29 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R7 es un heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros).
En realizaciones, R7 es cicloalquilo sustituido o no sustituido por R29 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R7 es cicloalquilo sustituido por R29 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R7 es un cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo
C3-C8, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R7 es un cicloalquilo C3-C6 no sustituido. En realizaciones, R7 es un cicloalquilo C3-C5 no sustituido. En realizaciones, R7 es un cicloalquilo C3-C4 no sustituido. En realizaciones, R7 es un cicloalquilo C4 no sustituido. En realizaciones, R7 es un cicloalquilo C3-C6 sustituido por R29.
En realizaciones, R7 es un cicloalquilo C3-C5 sustituido por R29. En realizaciones, R7 es un cicloalquilo C3-C4 sustituido por R29. En realizaciones, R7 es un cicloalquilo C4 sustituido por R29.
En realizaciones, R7 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R29 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R7 es heterocicloalquilo sustituido por R29 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R7 es un heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R7 es arilo sustituido o no sustituido por R29 (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R7 es arilo sustituido por R29 (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R7 es un arilo no sustituido (por ejemplo, arilo Ce-Cm arilo C10 o fenilo).
En realizaciones, R7 es heteroarilo sustituido o no sustituido por R29 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R7 es heteroarilo sustituido por R29
(por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R7 es un heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R8 es halógeno, -CX813, -CHX812, -CH2X81, -CN, -N3, -SOnsR8A, -SOvsNR8BR8C, -NH Onrsbrsc, -n h c (0)NHNR8BR8C, -NHC(O)NR8BR8C, -N(O)m8, -NR8BR8C, -C(O)R8D, -C(O)OR8D, -C(O)NR8BR8C, -OR8A, -NR8BSO2R8A, -NR8BC(O)R8D, -NR8BC(O)OR8D, -NR8BOR8D, -OCX813, -OCHX812, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R8 es hidrógeno.
En realizaciones, R8 es halógeno, -CX813, -CHX812, -CH2X81, -CN, -N3, -SOn8R8A, -SOv8NR8BR8C, -NH ONR8BR8C, -NHC(O)NHNR8BR8C, -NHC(O)NR8BR8C, -N(O)m8, -NR8BR8C, -C(O)R8D, -C(O)OR8D, -C(O)NR8BR8C, -OR8A, -NR8BSO2R8A, -NR8BC(O)R8D, -NR8BC(O)OR8D, -NR8BOR8D, -OCX813, -OCHX812, alquilo sustituido o no sustituido por
R32 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R32 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R32 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R32 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R32
(por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R32 (por ejemplo, heteroarilo de
5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R8 es alquilo sustituido o no sustituido por R32 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R8 es alquilo R32 sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R8 es un alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4).
En realizaciones, R8 es heteroalquilo sustituido o no sustituido por R32 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R8 es heteroalquilo sustituido
por R32 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R8 es un heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros).
En realizaciones, R8 es cicloalquilo sustituido o no sustituido por R32 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-Ca, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R8 es cicloalquilo sustituido por R32 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-Ca, o cicloalquilo C5-Ca). En realizaciones, R8 es un cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-Ca, o cicloalquilo C5-Ca).
En realizaciones, R8 es un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R32 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a a miembros o heterocicloalquilo de 5 a a miembros). En realizaciones, R8 es heterocicloalquilo sustituido por R32 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a a miembros o heterocicloalquilo de 5 a a miembros). En realizaciones, R8 es un heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a a miembros o heterocicloalquilo de 5 a a miembros).
En realizaciones, R8 es arilo sustituido o no sustituido por R32 (por ejemplo, arilo Ca-Cm arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R8 es un arilo sustituido por R32 (por ejemplo, arilo Ca-Cio. arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R8 es un arilo no sustituido (por ejemplo, arilo Ca-Cm. arilo C10 o fenilo).
En realizaciones, R8 es heteroarilo sustituido o no sustituido por R32 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a a miembros). En realizaciones, R8 es heteroarilo sustituido por R32 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a a miembros). En realizaciones, R8 es un heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a a miembros).
En realizaciones, R9 es halógeno, -CX913, -CHX912, -CH2X91, -CN, -N3, -SOngR9A, -SOvgNR9BR9C, -NHNR9BR9C, -Onrsbr9c, -NHC(O)NHNR9BR9C, -NHC(O)NR9BR9C, -N(O)m9, -NR9BR9C, -C(O)R9D, -C(O)OR9D, -C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, -NR9BC(O)OR9D, -NR9BOR9D, -OCX913, -OCHX912, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R9 es hidrógeno.
En realizaciones, R9 es halógeno, -CX913, -CHX912, -CH2X91, -CN, -N3, -SOn9R9A, -SOv9NR9BR9C, -NHNR9BR9C, -ONR9BR9C, -NHC(O)NHNR9BR9C, -NHC(O)NR9BR9C, -N(O)m9, -NR9BR9C, -C(O)R9D, -C(O)OR9D, -C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, -NR9BC(O)OR9D, -NR9BOR9D, -OCX913, -OCHX912, alquilo sustituido o no sustituido por R35 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-Ca, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R35 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a a miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R35 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-Ca, o cicloalquilo C5-Ca), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R35 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a a miembros o heterocicloalquilo de 5 a a miembros), arilo sustituido o no sustituido por R35 (por ejemplo, arilo Ca-Cm arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R35 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a a miembros).
En realizaciones, R9 es alquilo sustituido o no sustituido por R35 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-Ca, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R9 es alquilo sustituido por R35 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-Ca, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R9 es un alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-Ca, o alquilo C1-C4).
En realizaciones, R9 es heteroalquilo sustituido o no sustituido por R35 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a a miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R9 es heteroalquilo sustituido por R35 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a a miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R9 es un heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a a miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros).
En realizaciones, R9 es cicloalquilo sustituido o no sustituido por R35 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-Ca, o cicloalquilo C5-Ca). En realizaciones, R9 es cicloalquilo sustituido por R35 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-Ca, o cicloalquilo C5-Ca). En realizaciones, R9 es un cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-Ca, o cicloalquilo C5-Ca).
En realizaciones, R9 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R35 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a a miembros o heterocicloalquilo de 5 a a miembros). En realizaciones, R9 es heterocicloalquilo sustituido por R35 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a a miembros o heterocicloalquilo de 5 a a miembros). En realizaciones, R9 es un heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a a miembros o heterocicloalquilo de 5 a a miembros).
En realizaciones, R9 es arilo sustituido o no sustituido por R35 (por ejemplo, arilo Ca-Cm. arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R9 es arilo sustituido por R35 (por ejemplo, arilo Ca-Cm. arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R9 es un arilo no sustituido (por ejemplo, arilo Ca-Cm. arilo C10 o fenilo).
En realizaciones, R9 es heteroarilo sustituido o no sustituido por R35 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R9 es heteroarilo sustituido por R35 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R9 es un heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R10 es halógeno, -CX1013, -CHX1012, -CH2X101, -CN, -N3, -SOn10R10A, -SOv10NR10BR10C, -NHNR10BR10C, -ONR10BR10C, -NHC(O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)m10 -NR10BR10C, -C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, -OR10A, -NR10BSO2R10A, -NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, -OCX1013, -OCHX1012, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R10 es hidrógeno.
En realizaciones, R10 es halógeno, -CX1013, -CHX1012, -CH2X101, -CN, -N3, -SOn10R10A, -SOv10NR10BR10C, -NHNR10BR10C, -ONR10BR10C, -NHC(O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)m10 -NR10BR10C, -C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, -OR10A, -NR10BSO2R10A, -NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, -OCX1013, -OCHX1012, alquilo sustituido o no sustituido por R38 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R38 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R38 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R38 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R38 (por ejemplo, arilo Ce-Cm arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R38 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R10 es alquilo sustituido o no sustituido por R38 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R10 es alquilo sustituido por R38 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R10 es un alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4).
En realizaciones, R10 es heteroalquilo sustituido o no sustituido por R38 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R10 es heteroalquilo sustituido por R38 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R10 es un heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros).
En realizaciones, R10 es cicloalquilo sustituido o no sustituido por R38 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R10 es cicloalquilo sustituido por R38 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R10es un cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6).
En realizaciones, R10 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R38 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R10 es heterocicloalquilo sustituido por R38 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R10 es un heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R10 es arilo sustituido o no sustituido por R38 (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R10 es arilo sustituido por R38 (por ejemplo, arilo Ca-Cm arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R10 es un arilo no sustituido (por ejemplo, arilo Cs-Cm arilo C10 o fenilo).
En realizaciones, R10 es heteroarilo sustituido o no sustituido por R38 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R10 es heteroarilo sustituido por R38 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R10 es un heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, L7 es un enlace, -O-, -S-, -NR72B-, -C(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, alquileno sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquileno C1-C8, alquileno C1-C6, o alquileno C1-C4), heteroalquileno sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroalquileno de 2 a 8 miembros, heteroalquileno de 2 a 6 miembros o heteroalquileno de 2 a 4 miembros), cicloalquileno sustituido o no sustituido (por ejemplo, cicloalquileno C3-C8, cicloalquileno C3-C6, o cicloalquileno C5-C6), heterocicloalquileno sustituido o no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquileno de 3 a 8 miembros, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros o heterocicloalquileno de 5 a 6 miembros), arileno sustituido o no sustituido (por ejemplo, C6-C10 arileno, C10 arileno o fenileno), o heteroarileno sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroarileno de 5 a 10 miembros, heteroarileno de 5 a 9 miembros o heteroarileno de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, L7 es un enlace, -O-, -S-, -NR72B-, -C(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, alquileno sustituido o no sustituido por R41 (por ejemplo, alquileno C1-C8, alquileno C1-C6, o alquileno C1-C4), heteroalquileno sustituido o no sustituido por R41 (por ejemplo, heteroalquileno de 2 a 8 miembros, heteroalquileno de 2 a 6 miembros o heteroalquileno de 2 a 4 miembros), cicloalquileno sustituido o no sustituido por R41 (por ejemplo, cicloalquileno C3-C8, cicloalquileno C3-C6, o cicloalquileno C5-C6), heterocicloalquileno sustituido o no sustituido por R41 (por ejemplo, heterocicloalquileno de 3 a 8 miembros, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros o heterocicloalquileno de 5 a 6 miembros), arileno sustituido o no sustituido por R41 (por ejemplo, C6-C10 arileno, C10 arileno o fenileno), o heteroarileno sustituido o no sustituido por R41 (por ejemplo, heteroarileno de 5 a 10 miembros, heteroarileno de 5 a 9 miembros o heteroarileno de 5 a 6 miembros). En realizaciones, L7 es un enlace.
En realizaciones, L7 es alquileno sustituido o no sustituido por R41 (por ejemplo, alquileno C1-C8, alquileno C1-C6, o alquileno C1-C4). En realizaciones, L7 es alquileno sustituido por R41 (por ejemplo, alquileno C1-C8, alquileno C1-C6, o alquileno C1-C4). En realizaciones, L7 es un alquileno no sustituido (por ejemplo, alquileno C1-C8, alquileno C1-C6, o alquileno C1-C4).
En realizaciones, L7 es heteroalquileno sustituido o no sustituido por R41 (por ejemplo, heteroalquileno de 2 a 8 miembros, heteroalquileno de 2 a 6 miembros o heteroalquileno de 2 a 4 miembros). En realizaciones, L7 es heteroalquileno sustituido por R41 (por ejemplo, heteroalquileno de 2 a 8 miembros, heteroalquileno de 2 a 6 miembros o heteroalquileno de 2 a 4 miembros). En realizaciones, L7 es un heteroalquileno no sustituido (por ejemplo, heteroalquileno de 2 a 8 miembros, heteroalquileno de 2 a 6 miembros o heteroalquileno de 2 a 4 miembros).
En realizaciones, L7 es cicloalquileno sustituido o no sustituido por R41 (por ejemplo, cicloalquileno C3-C8, cicloalquileno C3-C6, o cicloalquileno C5-C6). En realizaciones, L7 es cicloalquileno sustituido por R41 (por ejemplo, cicloalquileno C3-C8, cicloalquileno C3-C6, o cicloalquileno C5-C6). En realizaciones, L7 es un cicloalquileno no sustituido (por ejemplo, cicloalquileno C3-C8, cicloalquileno C3-C6, o cicloalquileno C5-C6).
En realizaciones, L7 es heterocicloalquileno sustituido o no sustituido por R41 (por ejemplo, heterocicloalquileno de 3 a 8 miembros, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros, o heterocicloalquileno de 5 a 6 miembros). En realizaciones, L7 es heterocicloalquileno sustituido por R41 (por ejemplo, heterocicloalquileno de 3 a 8 miembros, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros o heterocicloalquileno de 5 a 6 miembros). En realizaciones, L7 es un heterocicloalquileno no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquileno de 3 a 8 miembros, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros o heterocicloalquileno de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, L7 es arileno sustituido o no sustituido por R41 (por ejemplo, arileno Ca-Cm arileno C10 o fenileno). En realizaciones, L7 es arileno sustituido por R41 (por ejemplo, arileno C6-C10. arileno C10 o fenileno). En realizaciones, L7 es un arileno no sustituido (por ejemplo, C6-C10 arileno, C10 arileno o fenileno).
En realizaciones, L7 es heteroarileno sustituido o no sustituido por R41 (por ejemplo, heteroarileno de 5 a 10 miembros, heteroarileno de 5 a 9 miembros o heteroarileno de 5 a 6 miembros). En realizaciones, L7 es heteroarileno sustituido por R41 (por ejemplo, heteroarileno de 5 a 10 miembros, heteroarileno de 5 a 9 miembros o heteroarileno de 5 a 6 miembros). En realizaciones, L7 es un heteroarileno no sustituido (por ejemplo, heteroarileno de 5 a 10 miembros, heteroarileno de 5 a 9 miembros o heteroarileno de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R1A es hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCh, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido por R11A (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R11A (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R11A (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R11A (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R11A (por ejemplo, arilo Ca-Cm arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R11A (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R2A es hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCh, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido por R14A (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R14A (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R14A (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R14A (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R14A (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R14A (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R3A es hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCh, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido por R17A (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R17A (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R17A (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R17A (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R17A (por ejemplo, arilo Ca-Cm arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R17A (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R32A es hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCI3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido por R172A (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R172A (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-Ca), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R172A (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R172A (por ejemplo, arilo Ca-Cm arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R172A (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R33A es hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido por R173A (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R173A (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R173A (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R173A (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R173A (por ejemplo, arilo C6-Cm arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R173A (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R4A es hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCh, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido por R21A (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R21A (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R20A (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R20A (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R20A (por ejemplo, arilo C6-Cm arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R20A (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R5A es hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCh, -CBr3, -Cl3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido por R13A (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R23A (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R23A (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R23A (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R23A (por ejemplo, arilo C6-Cm arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R23A (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R6A es hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCl3, -CBr3, -Cl3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido por R21A (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R26A (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R26A (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R26A (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R26A (por ejemplo, arilo C6-Cm arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R26A (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R7A es hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CÍ3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido por R21A (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R29A (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R29A (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R29A (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R29A (por ejemplo, arilo C6-Cm arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R29A (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R8A es hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido por R32A (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R32A (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R32A (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R32A (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R32A (por ejemplo, arilo C6-Cm arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R32A (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R9A es hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCl3, -CBr3, -Cl3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido por R35A (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R35A (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R35A (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R35A (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R35A (por ejemplo, arilo Ce-Cm arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R35A (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R10A es hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido por R38A (por ejemplo, alquilo Ci-Cs, alquilo Ci-Ce, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R38A (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R38A (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R38A (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R38A (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R38A (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R1B es hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido por R11B (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R11B (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R11B (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R11B (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R11B (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R11B (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, los sustituyentes R1B y R1C unidos al mismo átomo de nitrógeno se pueden unir opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R11B (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros) o heteroarilo sustituido o no sustituido por R11B (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R2B es hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCh, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido por R14B (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R14B (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R14B (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R14B (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R14B (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R14B (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, los sustituyentes R2B y R2C unidos al mismo átomo de nitrógeno se pueden unir opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R14B (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros) o heteroarilo sustituido o no sustituido por R14B (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R3B es hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCb, -CBr3, -CÍ3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido por R17B (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R17B (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R17B (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R17B (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R17B (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R17B (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, los sustituyentes R3B y R3C unidos al mismo átomo de nitrógeno se pueden unir opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R17B (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros) o heteroarilo sustituido o no sustituido por R17B (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R32B es hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido por R172B (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R172B (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R172B (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R172B (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R172B (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R172B (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R33B es hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCl3, -CBr3, -Cl3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido por R173B (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R173B (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R173B (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R173B (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R173B (por ejemplo, arilo Ce-Cm arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R173B (por ejemplo, heteroarilo de 5 a l0 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R4B es hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCh, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido por R20B (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo Ci-Ce, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R20B (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R20B (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R20B (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R20B (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R20B (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, los sustituyentes R4B y R4C unidos al mismo átomo de nitrógeno se pueden unir opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R21B (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros) o heteroarilo sustituido o no sustituido por R20B (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R5B es hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCb, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido por R23B (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R23B (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R23B (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R23B (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R23B (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R23B (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, los sustituyentes R5B y R5C unidos al mismo átomo de nitrógeno se pueden unir opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros) o heteroarilo sustituido o no sustituido por R23B (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R6B es hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CÍ3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido por R26B (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R26B (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R26B (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R26B (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R26B (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R26B (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, los sustituyentes R6B y R6C unidos al mismo átomo de nitrógeno se pueden unir opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R26B (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros) o heteroarilo sustituido o no sustituido por R26B (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R7B es hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCb, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido por R29B (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R29B (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R29B (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R29B (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R29B (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R29B (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, los sustituyentes R7B y R7C unidos al mismo átomo de nitrógeno se pueden unir opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R29B (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros) o heteroarilo sustituido o no sustituido por R29B (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R8B es hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido por R32B (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R32B (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R32B (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R32B (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R32B (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R32B (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, los sustituyentes R8B y R8C unidos al mismo átomo de nitrógeno se pueden unir opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R32B (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 3 a 6 m ie m b ro s o h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 5 a 6 m ie m b ro s ) o h e te ro a r i lo s u s t itu id o o no s u s titu id o p o r R 32B (p o r e je m p lo , h e te ro a r ilo d e 5 a 10 m ie m b ro s , h e te ro a r ilo d e 5 a 9 m ie m b ro s o h e te ro a r ilo d e 5 a 6 m ie m b ro s ) .
En realizaciones, R9B es hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCh, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido por R35B (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R35B (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R35B (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R35B (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R35B (por ejemplo, arilo Ce-Cm arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R35B (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, los sustituyentes R9B y R9C unidos al mismo átomo de nitrógeno se pueden unir opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R35B (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros) o heteroarilo sustituido o no sustituido por R35B (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R10B es hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido por R38B (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R38B (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R38B (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R38B (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R38B (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R38B (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, los sustituyentes R10B y R10C unidos al mismo átomo de nitrógeno se pueden unir opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R38B (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros) o un heteroarilo sustituido o no sustituido por R38B (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R1C es hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido por R11C (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R11C (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R11C (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R11C (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R11C (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R11C (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, los sustituyentes R1B y R1C unidos al mismo átomo de nitrógeno se pueden unir opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R11C (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros) o heteroarilo sustituido o no sustituido por R11C (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R2C es hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido por R14C (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R14C (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R14C (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R14C (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R14C (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R14C (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, los sustituyentes R2B y R2C unidos al mismo átomo de nitrógeno se pueden unir opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R14C (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros) o heteroarilo sustituido o no sustituido por R14C (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R3C es hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCb, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido por R17C (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R17C (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R17C (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R17C (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R17C (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R17C (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, los sustituyentes R3B y R3C unidos al mismo átomo de nitrógeno se pueden unir opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R17C (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros) o heteroarilo sustituido o no sustituido por R17C (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R32C es hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCI3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido por R172C (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R172C (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R172C (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R172C (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R172C (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R172C (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R33C es hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido por R171C (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R173C (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R173C (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R173C (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R173C (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R173C (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R4C es hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCb, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido por R20C (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R20C (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R20C (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R20C (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R20C (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R20C (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, los sustituyentes R4B y R4C unidos al mismo átomo de nitrógeno se pueden unir opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R20C (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros) o heteroarilo sustituido o no sustituido por R20C (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R5C es hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido por R23C (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R23C (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R23C (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R23C (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R23C (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R23C (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, los sustituyentes R5B y R5C unidos al mismo átomo de nitrógeno se pueden unir opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R23C (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros) o heteroarilo sustituido o no sustituido por R23C (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R6C es hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido por R26C (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R26C (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R26C (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R26C (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R26C (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R26C (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, los sustituyentes R6B y R6C unidos al mismo átomo de nitrógeno se pueden unir opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R26C (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros) o heteroarilo sustituido o no sustituido por R26C (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R7C es hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido por R29C (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R29C (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R29C (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R29C (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R29C (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R29C (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, los sustituyentes R7B y R7C unidos al mismo átomo de nitrógeno se pueden unir opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R29C (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 3 a 6 m ie m b ro s o h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 5 a 6 m ie m b ro s ) o h e te ro a r i lo s u s t itu id o o no s u s titu id o p o r R 29C (p o r e je m p lo , h e te ro a r ilo d e 5 a 10 m ie m b ro s , h e te ro a r i lo d e 5 a 9 m ie m b ro s o h e te ro a r i lo d e 5 a 6 m ie m b ro s ).
En realizaciones, R8C es hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCl3, -CBr3, -Ch, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido por R32C (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R32C (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R32C (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R32C (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R32C (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R32C (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, los sustituyentes R8B y R8C unidos al mismo átomo de nitrógeno se pueden unir opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R32C (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros) o heteroarilo sustituido o no sustituido por R32C (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R9C es hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCb, -CBr3, -CÍ3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido por R35C (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R35C (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R35C (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R35C (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R35C (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R35C (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, los sustituyentes R9B y R9C unidos al mismo átomo de nitrógeno se pueden unir opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R35C (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros) o heteroarilo sustituido o no sustituido por R35C (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R10C es hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido por R38C (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R38C (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R38C (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R38C (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R38C (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R38C (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, los sustituyentes R10B y R10C unidos al mismo átomo de nitrógeno se pueden unir opcionalmente para formar un heterociclo alquilo sustituido o no sustituido R38B (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros) o heteroarilo sustituido o no sustituido R31B (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R1D es hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido por R11D (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R11D (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R11D (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R11D (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R11D (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R11D (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R2D es hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCl3, -CBr3, -Cl3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido por R14D (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R14D (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R14D (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R14D (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R14D (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R14D (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R3D es hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCl3, -CBr3, -Cl3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido por R17D (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R17D (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R17D (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R17D (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido p o r R 17D (p o r e je m p lo , a r ilo C a -C m a r ilo C 10 o fe n ilo ) , o h e te ro a r i lo s u s t itu id o o no s u s t itu id o p o r R 17D (p o r e je m p lo , h e te ro a r i lo d e 5 a 10 m ie m b ro s , h e te ro a r i lo d e 5 a 9 m ie m b ro s o h e te ro a r i lo d e 5 a 6 m ie m b ro s ) .
En realizaciones, R32D es hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido por R172D (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R172D (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R172D (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R172D (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R172D (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R172D (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R33D es hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCh, -CBr3, -Cl3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido por R173D (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R173D (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R173D (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R173D (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R173D (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R173D (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R4D es hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCl3, -CBr3, -Ch, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido por R20D (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R20D (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R20D (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R20D (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R20D (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R20D (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R5D es hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCl3, -CBr3, -Ch, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido por R23D (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R23D (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R23D (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R23D (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R23D (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R23D (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R6D es hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido por R26D (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R26D (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R26D (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R26D (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R26D (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R26D (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R7D es hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCl3, -CBr3, -Ch, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido por R29D (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R29D (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R29D (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R29D (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R29D (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R29D (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R7D es hidrógeno. En realizaciones, R7D es -NH2. En realizaciones, R7D es -CH3. En realizaciones, R7D es alquilo C1-C3 no sustituido.
En realizaciones, R8D es hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCl3, -CBr3, -Ch, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido por R32D (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R32D (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R32D (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R32D (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R32D (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R32D (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R9D es hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCI3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido por R35D (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R35D (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R35D (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R35D (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R35D (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R35D (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R10D es hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCl3, -CBr3, -Cl3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido por R38D (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R38D (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R38D (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R38D (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R38D (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R38D (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R72B es hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCb, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido por R412B (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R412B (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R412B (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R412B (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R412B (por ejemplo, arilo Ca-Cm arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R412B (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
R11 es independientemente oxo, halógeno, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3.-CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, alquilo sustituido o no sustituido por R12 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R12 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R12 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R12 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R12 (por ejemplo, arilo Ce-Cm arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R12 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R11 es alquilo sustituido o no sustituido por R12 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R11 es alquilo sustituido por R12 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R11 es un alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4).
En realizaciones, R11 es heteroalquilo sustituido o no sustituido por R12 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R11 es heteroalquilo sustituido por R12 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R11 es un heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros).
En realizaciones, R11 es cicloalquilo sustituido o no sustituido por R12 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R11 es cicloalquilo sustituido por R12 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R11 es un cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6).
En realizaciones, R11 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R12 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R11 es heterocicloalquilo sustituido por R12 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R11 es un heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R11 es arilo sustituido o no sustituido por R12 (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R11 es arilo sustituido por R12 (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R11 es un arilo no sustituido (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo).
En realizaciones, R11 es heteroarilo sustituido o no sustituido por R12 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R11 es heteroarilo sustituido por R12 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R11 es un heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
R12 es independientemente oxo, halógeno, -CCb, -CBr3, -CF3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, alquilo sustituido o no sustituido por R13 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R13 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R13 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R13 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R13 (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R13 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R12 es alquilo sustituido o no sustituido por R13 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R12 es alquilo sustituido por R13 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R12 es un alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4).
En realizaciones, R12 es heteroalquilo sustituido o no sustituido por R13 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R12 es heteroalquilo sustituido por R13 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R12 es un heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros).
En realizaciones, R12 es cicloalquilo sustituido o no sustituido por R13 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R12 es cicloalquilo sustituido por R13 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R12es un cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6).
En realizaciones, R12 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R13 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R12 es heterocicloalquilo sustituido por R13 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R12 es un heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R12 es arilo sustituido o no sustituido por R13 (por ejemplo, arilo Ca-Cm arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R12 es arilo sustituido por R13 (por ejemplo, arilo Ce-Cm arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R12 es un arilo no sustituido (por ejemplo, arilo Ca-Cm arilo C10 o fenilo).
En realizaciones, R12 es heteroarilo sustituido o no sustituido por R13 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R12 es heteroarilo sustituido por R13 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R12 es un heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
R14 es independientemente oxo, halógeno, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, alquilo sustituido o no sustituido por R15 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R15 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R15 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R15 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R15 (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R15 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R14 es alquilo sustituido o no sustituido por R15 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R14 es alquilo sustituido por R15 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R14 es un alquilo no sustituido por R15 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4).
En realizaciones, R14 es heteroalquilo sustituido o no sustituido por R15 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R14 es heteroalquilo sustituido por R15 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R14 es un heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros).
En realizaciones, R14 es cicloalquilo sustituido o no sustituido por R15 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-Ca, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R14 es cicloalquilo sustituido por R15 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-Ca, o cicloalquilo C5-Ca). En realizaciones, R14es un cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-Ca, o cicloalquilo C5-Ca).
En realizaciones, R14 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R15 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R14 es heterocicloalquilo sustituido por R15 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R14 es un heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R14 es arilo sustituido o no sustituido por R15 (por ejemplo, arilo C6-Cm arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R14 es arilo sustituido por R15 (por ejemplo, arilo C6-Cm arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R14 es un arilo no sustituido (por ejemplo, arilo C6-Cm arilo C10 o fenilo).
En realizaciones, R14 es heteroarilo sustituido o no sustituido por R15 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R14 es heteroarilo sustituido por R15 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R14 es un heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
R15 es independientemente oxo, halógeno, -CCb, -CBr3, -CF3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3, -OCHCl2, -OcHBr2, -OCHI2, -0 CHF2, alquilo sustituido o no sustituido por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R16 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R16 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R16 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R16 (por ejemplo, arilo C6-Cm arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R16 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R15 es alquilo sustituido o no sustituido por R16 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R15 es alquilo sustituido por R16 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4).
En realizaciones, R15 es un alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4).
En realizaciones, R15 es heteroalquilo sustituido o no sustituido por R16 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R15 es heteroalquilo sustituido por R16 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R15 es un heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros).
En realizaciones, R15 es cicloalquilo sustituido o no sustituido por R16 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R15 es cicloalquilo sustituido por R16 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R15es un cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6).
En realizaciones, R15 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R16 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R15 es heterocicloalquilo sustituido por R16 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R15 es un heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R15 es arilo sustituido o no sustituido por R16 (por ejemplo, arilo C6-C10, arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R15 es arilo sustituido por R16 (por ejemplo, arilo C6-Cm arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R15 es un arilo no sustituido (por ejemplo, arilo C6-Cm arilo C10 o fenilo).
En realizaciones, R15 es heteroarilo sustituido o no sustituido por R16 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R15 es heteroarilo sustituido por R16 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R15 es un heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
R17 es independientemente oxo, halógeno, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, alquilo sustituido o no sustituido por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R18 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R18 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R18 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R18 (por ejemplo, arilo Ca-Cm arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R18 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R17 es alquilo sustituido o no sustituido por R18 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R17 es alquilo sustituido por R18 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R17 es un alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4).
En realizaciones, R17 es heteroalquilo sustituido o no sustituido por R18 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R17 es heteroalquilo sustituido por R18 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R17 es un heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros).
En realizaciones, R17 es cicloalquilo sustituido o no sustituido por R18 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R17 es cicloalquilo sustituido por R18 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R17es un cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6).
En realizaciones, R17 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R18 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R17 es heterocicloalquilo sustituido por R18 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R17 es un heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R17 es arilo sustituido o no sustituido por R18 (por ejemplo, arilo Ce-Cm arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R17 es arilo sustituido por R18 (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R17 es un arilo no sustituido (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo).
En realizaciones, R17 es heteroarilo sustituido o no sustituido por R18 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R17 es heteroarilo sustituido por R18 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R17 es un heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
R18 es independientemente oxo, halógeno, -CCb, -CBr3, -CF3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -0 CHF2, alquilo sustituido o no sustituido por R19 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R19 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R19 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R19 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R19 (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R19 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R18 es alquilo sustituido o no sustituido por R19 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R18 es alquilo sustituido por R19 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R18 es un alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4).
En realizaciones, R18 es heteroalquilo sustituido o no sustituido por R19 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R18 es heteroalquilo sustituido por R19 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R18 es un heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros).
En realizaciones, R18 es cicloalquilo sustituido o no sustituido por R19 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R18 es cicloalquilo sustituido por R19 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R18es un cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6).
En realizaciones, R18 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R19 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R18 es heterocicloalquilo sustituido por R19 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R18 es un heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R18 es arilo sustituido o no sustituido por R19 (por ejemplo, arilo Ce-Cm arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R18 es arilo sustituido por R19 (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R18 es un arilo no sustituido (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo).
En realizaciones, R18 es heteroarilo sustituido o no sustituido por R19 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R18 es heteroarilo sustituido por R19 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R18 es un heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
R172 es independientemente oxo, halógeno, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, alquilo sustituido o no sustituido por R182 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R182 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R182 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R182 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R182 (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R182 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R172 es alquilo sustituido o no sustituido por R182 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R172 es alquilo sustituido por R182 (por ejemplo, alquilo C1-C8, Ci-C6 alquilo, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R172 es un alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4).
En realizaciones, R172 es heteroalquilo sustituido o no sustituido por R182 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R172 es heteroalquilo sustituido por R182 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R172 es un heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros).
En realizaciones, R172 es cicloalquilo sustituido o no sustituido por R182 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R172 es cicloalquilo sustituido por R182 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R172 es un cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6).
En realizaciones, R172 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R182 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R172 es heterocicloalquilo sustituido por R182 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R172 es un heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R172 es arilo sustituido o no sustituido por R182 (por ejemplo, arilo Ca-Cm arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R172 es arilo sustituido por R182 (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R172 es un arilo no sustituido (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo).
En realizaciones, R172 es heteroarilo sustituido o no sustituido por R182 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R172 es heteroarilo sustituido por R182 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R172 es un heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
R182 es independientemente oxo, halógeno, -CCh, -CBr3, -CF3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, alquilo sustituido o no sustituido por R192 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R192 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R192 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R192 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R192 (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R192 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R182 es alquilo sustituido o no sustituido por R192 (por ejemplo, alquilo C-i-Ca, Ci-C6 alquilo, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R182 es alquilo sustituido por R192 (por ejemplo, alquilo Ci-Ca, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R182 es un alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4).
En realizaciones, R182 es heteroalquilo sustituido o no sustituido por R192 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R182 es heteroalquilo sustituido por R192 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R182 es un heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros).
En realizaciones, R182 es cicloalquilo sustituido o no sustituido por R192 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R182 es cicloalquilo sustituido por R192 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R182 es un cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6).
En realizaciones, R182 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R192 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R182 es heterocicloalquilo sustituido por R192 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R182 es un heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R182 es arilo sustituido o no sustituido por R192 (por ejemplo, arilo Cs-Cm arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R182 es arilo sustituido por R192 (por ejemplo, arilo Ca-Cm arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R182 es un arilo no sustituido (por ejemplo, arilo Ce-Cm arilo C10 o fenilo).
En realizaciones, R182 es heteroarilo sustituido o no sustituido por R192 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R182 es heteroarilo sustituido por R192 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R182 es un heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
R173 es independientemente oxo, halógeno, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, -alquilo sustituido o no sustituido por R183 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R183 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R183 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R183 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R183 (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R183 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R173 es alquilo sustituido o no sustituido por R183 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R173 es alquilo sustituido por R183 (por ejemplo, alquilo C1-C8, Ci-C6 alquilo, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R173 es un alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4).
En realizaciones, R173 es heteroalquilo sustituido o no sustituido por R183 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R173 es heteroalquilo sustituido por R183 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R173 es un heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros).
En realizaciones, R173 es cicloalquilo sustituido o no sustituido por R183 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R173 es cicloalquilo sustituido por R183 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R173 es un cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6).
En realizaciones, R173 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R183 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R173 es heterocicloalquilo sustituido por R183 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R173 es un heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R173 es arilo sustituido o no sustituido por R183 (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R173 es arilo sustituido por R183 (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R173 es un arilo no sustituido (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo).
En realizaciones, R173 es heteroarilo sustituido o no sustituido por R183 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R173 es heteroarilo sustituido por R183 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R173 es un heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a
9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
R183 es independientemente oxo, halógeno, -CCh, -CBr3, -CF3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNHz, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, alquilo sustituido o no sustituido por R193 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R193 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R193 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R193 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R19.3
(por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R193 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R183 es alquilo sustituido o no sustituido por R193 (por ejemplo, alquilo C1-C8, Ci-C6 alquilo, o alquilo
C1-C4). En realizaciones, R183 es alquilo sustituido por R193 (por ejemplo, alquilo C1-C8, Ci-C6 alquilo, o alquilo C1-C4).
En realizaciones, R183 es un alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4).
En realizaciones, R183 es heteroalquilo sustituido o no sustituido por R193 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R183 es heteroalquilo sustituido por R193 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de
2 a 4 miembros). En realizaciones, R183 es un heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros).
En realizaciones, R183 es cicloalquilo sustituido o no sustituido por R193 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo
C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R183 es cicloalquilo sustituido por R193 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R183 es un cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo
C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6).
En realizaciones, R183 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R193 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a
8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R183 es heterocicloalquilo sustituido por R193 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R183 es un heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R183 es arilo sustituido o no sustituido por R193 (por ejemplo, arilo Ca-Cm arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R183 es arilo sustituido por R193 (por ejemplo, arilo Ce-Cm arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R183 es un arilo no sustituido (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo).
En realizaciones, R183 es heteroarilo sustituido o no sustituido por R193 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R183 es heteroarilo sustituido por R193 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R183 es un heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a
9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
R20 es independientemente oxo, halógeno, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, alquilo sustituido o no sustituido por R21 ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R21 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R21 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R21 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R21
(por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R21 (por ejemplo, heteroarilo de
5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R20 es alquilo sustituido o no sustituido por R21 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo
C1-C4). En realizaciones, R20 es alquilo sustituido por R21 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4).
En realizaciones, R20 es un alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4).
En realizaciones, R20 es heteroalquilo sustituido o no sustituido por R21 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R20 es heteroalquilo sustituido por R21 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4
m ie m b ro s ) . E n re a liz a c io n e s , R 20 e s un h e te ro a lq u ilo no s u s t itu id o (p o r e je m p lo , h e te ro a lq u ilo d e 2 a 8 m ie m b ro s , h e te ro a lq u ilo d e 2 a 6 m ie m b ro s o h e te ro a lq u ilo d e 2 a 4 m ie m b ro s ) .
En realizaciones, R20 es cicloalquilo sustituido o no sustituido por R21 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-Ca, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R20 es cicloalquilo sustituido por R21 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-Ca, o cicloalquilo C5-Ca). En realizaciones, R20es un cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo
C3-C8, cicloalquilo C3-Ca, o cicloalquilo C5-Ca).
En realizaciones, R20 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R21 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a a miembros o heterocicloalquilo de 5 a a miembros). En realizaciones, R20 es heterocicloalquilo sustituido por R21 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a a miembros o heterocicloalquilo de 5 a a miembros). En realizaciones, R20 es un heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a a miembros o heterocicloalquilo de 5 a a miembros).
En realizaciones, R20 es arilo sustituido o no sustituido por R21 (por ejemplo, arilo Ca-Cm. arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R20 es arilo sustituido por R21 (por ejemplo, arilo Ca-Cm arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R20 es un arilo no sustituido (por ejemplo, arilo Ca-Cm. arilo C10 o fenilo).
En realizaciones, R20 es heteroarilo sustituido o no sustituido por R21 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a a miembros). En realizaciones, R20 es heteroarilo sustituido por R21
(por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a a miembros). En realizaciones, R20 es un heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a a miembros).
R21 es independientemente oxo, halógeno, -CCb, -CBr3, -CF3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF 3, -OCBr3, -OCI3, -OCHCh, -OCHBr2, -OCHI2, -0 CHF2, alquilo sustituido o no sustituido por R2 ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-Ca, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R22 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a a miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R22 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-Ca, o cicloalquilo C5-Ca), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R22 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a a miembros o heterocicloalquilo de 5 a a miembros), arilo sustituido o no sustituido por R22
(por ejemplo, arilo Ca-Cm. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R22 (por ejemplo, heteroarilo de
5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a a miembros).
En realizaciones, R21 es alquilo sustituido o no sustituido por R22 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-Ca, o alquilo
C1-C4). En realizaciones, R21 es alquilo sustituido por R22 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-Ca, o alquilo C1-C4).
En realizaciones, R21 es un alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-Ca, o alquilo C1-C4).
En realizaciones, R21 es heteroalquilo sustituido o no sustituido por R22 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a a miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R21 es heteroalquilo sustituido por R22 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a a miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R21 es un heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a a miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros).
En realizaciones, R21 es cicloalquilo sustituido o no sustituido por R22 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-Ca, o cicloalquilo C5-Ca). En realizaciones, R21 es cicloalquilo sustituido por R22 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-Ca, o cicloalquilo C5-Ca). En realizaciones, R21 es un cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo
C3-C8, cicloalquilo C3-Ca, o cicloalquilo C5-Ca).
En realizaciones, R21 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R22 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a a miembros o heterocicloalquilo de 5 a a miembros). En realizaciones, R21 es heterocicloalquilo sustituido por R22 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a a miembros o heterocicloalquilo de 5 a a miembros). En realizaciones, R21 es un heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a a miembros o heterocicloalquilo de 5 a a miembros).
En realizaciones, R21 es arilo sustituido o no sustituido por R22 (por ejemplo, arilo Ca-Cm. arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R21 es arilo sustituido por R22 (por ejemplo, arilo Ca-Cm. arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R21 es un arilo no sustituido (por ejemplo, arilo Ca-Cm. arilo C10 o fenilo).
En realizaciones, R21 es heteroarilo sustituido o no sustituido por R22 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a a miembros). En realizaciones, R21 es heteroarilo sustituido por R22
(por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a a miembros). En realizaciones, R21 es un heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a a miembros).
5 a
R23 es independientemente oxo, halógeno, -CCI3, -CBr3, -CF3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, alquilo sustituido o no sustituido por R24 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R24 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R24 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R24 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R24 (por ejemplo, arilo Ca-Cm arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R24 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R23 es alquilo sustituido o no sustituido por R24 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R23 es alquilo sustituido por R24 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R23 es un alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4).
En realizaciones, R23 es heteroalquilo sustituido o no sustituido por R24 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R23 es heteroalquilo sustituido por R24 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R23 es un heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros).
En realizaciones, R23 es cicloalquilo sustituido o no sustituido por R24 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R23 es cicloalquilo sustituido por R24 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R23es un cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6).
En realizaciones, R23 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R24 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R23 es heterocicloalquilo sustituido por R24 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R23 es un heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R23 es arilo sustituido o no sustituido por R24 (por ejemplo, arilo Ce-Cm arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R23 es arilo sustituido por R24 (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R23 es un arilo no sustituido (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo).
En realizaciones, R23 es heteroarilo sustituido o no sustituido por R24 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R23 es heteroarilo sustituido por R24 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R23 es un heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
R24 es independientemente oxo, halógeno, -CCb, -CBr3, -CF3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, alquilo sustituido o no sustituido por R25 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R25 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R25 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R25 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R25 (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R25 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R24 es alquilo sustituido o no sustituido por R25 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R24 es alquilo sustituido por R25 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R24 es un alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4).
En realizaciones, R24 es heteroalquilo sustituido o no sustituido por R25 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R24 es heteroalquilo sustituido por R25 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R24 es un heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros).
En realizaciones, R24 es cicloalquilo sustituido o no sustituido por R25 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R24 es cicloalquilo sustituido por R25 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R24es un cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6).
En realizaciones, R24 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R25 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R24 es heterocicloalquilo sustituido por R25 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R24 es un heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R24 es arilo sustituido o no sustituido por R25 (por ejemplo, arilo Ce-Cm arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R24 es arilo sustituido por R25 (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R24 es un arilo no sustituido (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo).
En realizaciones, R24 es heteroarilo sustituido o no sustituido por R25 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R24 es heteroarilo sustituido por R25 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R24 es un heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
R26 es independientemente oxo, halógeno, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3, -OCHCl2, -OcHBr2, -OCHI2, -0 CHF2, alquilo sustituido o no sustituido por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R27 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R27 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R27 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R27 (por ejemplo, arilo Ca-Cm arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R27 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R26 es alquilo sustituido o no sustituido por R27 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R26 es alquilo sustituido por R27 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4).
En realizaciones, R26 es un alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4).
En realizaciones, R26 es heteroalquilo sustituido o no sustituido por R27 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R26 es heteroalquilo sustituido por R27 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R26 es un heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros).
En realizaciones, R26 es cicloalquilo sustituido o no sustituido por R27 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R26 es cicloalquilo sustituido por R27 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R26es un cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6).
En realizaciones, R26 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R27 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R26 es heterocicloalquilo sustituido por R27 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R26 es un heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R26 es arilo sustituido o no sustituido por R27 (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R26 es arilo sustituido por R27 (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R26 es un arilo no sustituido (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo).
En realizaciones, R26 es heteroarilo sustituido o no sustituido por R27 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R26 es heteroarilo sustituido por R27 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R26 es un heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
R27 es independientemente oxo, halógeno, -CCb, -CBr3, -CF3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, alquilo sustituido o no sustituido por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R28 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R28 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R28 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R28 (por ejemplo, arilo Ca-C-io, arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R28 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R27 es alquilo sustituido o no sustituido por R28 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R27 es alquilo sustituido por R28 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R27 es un alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4).
En realizaciones, R27 es heteroalquilo sustituido o no sustituido por R28 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R27 es heteroalquilo sustituido por R28 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R27 es un heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros).
En realizaciones, R27 es cicloalquilo sustituido o no sustituido por R28 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R27 es cicloalquilo sustituido por R28 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R27es un cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6).
En realizaciones, R27 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R28 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R27 es heterocicloalquilo sustituido por R28 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R27 es un heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R27 es arilo sustituido o no sustituido por R28 (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R27 es arilo sustituido por R28 (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R27 es un arilo no sustituido (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo).
En realizaciones, R27 es heteroarilo sustituido o no sustituido por R28 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R27 es heteroarilo sustituido por R28 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R27 es un heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
R29 es independientemente oxo, halógeno, -CCh, -CBr3, -CF3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, alquilo sustituido o no sustituido por R30 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R30 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R30 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R30 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R30 (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R30 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R29 es oxo. En realizaciones, R29 es -CH3. En realizaciones, R29 es -COOH. En realizaciones, R29 es -NHC(O)NH2. En realizaciones, R29 es -OH. En realizaciones, R29 es -NH2. En realizaciones, R29 es -CONH2. En realizaciones, R29 es -NHC(O)OH. En realizaciones, R29 es -SO2CH3. En realizaciones, R29 es -NHSO2CH3. En realizaciones, R29 es -SO2CH2CH3. En realizaciones, R29 es -SO2R30. En realizaciones, R29 es -SO2CH(CH3)2.
En realizaciones, R29 es alquilo sustituido o no sustituido por R30 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R29 es alquilo sustituido por R30 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R29 es un alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4).
En realizaciones, R29 es heteroalquilo sustituido o no sustituido por R30 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R29 es heteroalquilo sustituido por R30 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R29 es un heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros).
En realizaciones, R29 es cicloalquilo sustituido o no sustituido por R30 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R29 es cicloalquilo sustituido por R30 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R29es un cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6).
En realizaciones, R29 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R30 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R29 es heterocicloalquilo sustituido por R30 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R29 es un heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R29 es arilo sustituido o no sustituido por R30 (por ejemplo, arilo Ce-Cm arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R29 es arilo sustituido por R30 (por ejemplo, arilo Ce-Cío. arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R29 es un arilo no sustituido (por ejemplo, arilo Ce-Cí0. arilo C10 o fenilo).
En realizaciones, R29 es heteroarilo sustituido o no sustituido por R30 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R29 es heteroarilo sustituido por R30 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R29 es un heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
R30 es independientemente oxo, halógeno, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -0 CHF2, alquilo sustituido o no sustituido por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R31 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R31 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R31 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R31 (por ejemplo, arilo Cs-Cm arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R31 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R30 es alquilo sustituido o no sustituido por R31 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R30 es alquilo sustituido por R31 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4).
En realizaciones, R30 es un alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4).
En realizaciones, R30 es heteroalquilo sustituido o no sustituido por R31 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R30 es heteroalquilo sustituido por R31 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R30 es un heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros).
En realizaciones, R30 es cicloalquilo sustituido o no sustituido por R31 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R30 es cicloalquilo sustituido por R31 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R30es un cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6).
En realizaciones, R30 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R31 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R30 es heterocicloalquilo sustituido por R31 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R30 es un heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R30 es arilo sustituido o no sustituido por R31 (por ejemplo, arilo Ca-Cm arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R30 es arilo sustituido por R31 (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R30 es un arilo no sustituido (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo).
En realizaciones, R30 es heteroarilo sustituido o no sustituido por R31 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R30 es heteroarilo sustituido por R31 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R30 es un heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
R32 es independientemente oxo, halógeno, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, alquilo sustituido o no sustituido por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R33 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R33 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R33 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R33 (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R33 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R32 es alquilo sustituido o no sustituido por R33 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R32 es alquilo sustituido por R33 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R32 es un alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4).
En realizaciones, R32 es heteroalquilo sustituido o no sustituido por R33 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R32 es heteroalquilo sustituido por R33 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R32 es un heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros).
En realizaciones, R32 es cicloalquilo sustituido o no sustituido por R33 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R32 es cicloalquilo sustituido por R33 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R32 es un cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, C3-C8cicloalquilo, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6).
En realizaciones, R32 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R33 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R32 es heterocicloalquilo sustituido por R33 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R32 es un heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R32 es arilo sustituido o no sustituido por R33 (por ejemplo, arilo Ca-Cm arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R32 es arilo sustituido por R33 (por ejemplo, arilo Ce-Cm arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R32 es un arilo no sustituido (por ejemplo, arilo Cs-Cm arilo C10 o fenilo).
En realizaciones, R32 es heteroarilo sustituido o no sustituido por R33 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R32 es heteroarilo sustituido por R33 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R32 es un heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros, o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
R33 es independientemente oxo, halógeno, -CCl3, -CBr3, -CF3, -Cl3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -0 CHF2, alquilo sustituido o no sustituido por R34 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R34 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R34 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R34 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R34 (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R34 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R33 es alquilo sustituido o no sustituido por R34 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R33 es alquilo sustituido por R34 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R33 es un alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4).
En realizaciones, R33 es heteroalquilo sustituido o no sustituido por R34 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R33 es heteroalquilo sustituido por R34 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R33 es un heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros).
En realizaciones, R33 es cicloalquilo sustituido o no sustituido por R34 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R33 es cicloalquilo sustituido por R34 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R33es un cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6).
En realizaciones, R33 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R34 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R33 es heterocicloalquilo sustituido por R34 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R33 es un heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R33 es arilo sustituido o no sustituido por R34 (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R33 es arilo sustituido por R34 (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R33 es un arilo no sustituido (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo).
En realizaciones, R33 es heteroarilo sustituido o no sustituido por R34 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R33 es heteroarilo sustituido por R34 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R33 es un heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
R35 es independientemente oxo, halógeno, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, alquilo sustituido o no sustituido por R36 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R36 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R36 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R36 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R36 (por ejemplo, arilo Ca-Cm arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R36 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R35 es alquilo sustituido o no sustituido por R36 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R35 es alquilo sustituido por R36 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R35 es un alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4).
En realizaciones, R35 es heteroalquilo sustituido o no sustituido por R36 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R35 es heteroalquilo sustituido por R36 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R35 es un heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros).
En realizaciones, R35 es cicloalquilo sustituido o no sustituido por R36 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R35 es cicloalquilo sustituido por R36 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R35es un cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6).
En realizaciones, R35 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R36 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R35 es heterocicloalquilo sustituido por R36 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R35 es un heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R35 es arilo sustituido o no sustituido por R36 (por ejemplo, arilo Ce-Cm arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R35 es arilo sustituido por R36 (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R35 es un arilo no sustituido (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo).
En realizaciones, R35 es heteroarilo sustituido o no sustituido por R36 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R35 es heteroarilo sustituido por R36 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R35 es un heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
R36 es independientemente oxo, halógeno, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, alquilo sustituido o no sustituido por R37 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R37 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R37 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R37 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R37 (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R37 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R36 es alquilo sustituido o no sustituido por R37 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R36 es alquilo sustituido por R37 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R36 es un alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4).
En realizaciones, R36 es heteroalquilo sustituido o no sustituido por R37 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R36 es heteroalquilo sustituido por R37 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R36 es un heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros).
En realizaciones, R36 es cicloalquilo sustituido o no sustituido por R37 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R36 es cicloalquilo sustituido por R37 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R36es un cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6).
En realizaciones, R36 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R37 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R36 es heterocicloalquilo sustituido por R37 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R36 es un heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R36 es arilo sustituido o no sustituido por R37 (por ejemplo, arilo Cs-Cm arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R36 es arilo sustituido por R37 (por ejemplo, arilo Ca-Cm arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R36 es un arilo no sustituido (por ejemplo, arilo Ce-Cm arilo C10 o fenilo).
En realizaciones, R36 es heteroarilo sustituido o no sustituido por R37 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R36 es heteroarilo sustituido por R37 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R36 es un heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
R38 es independientemente oxo, halógeno, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -0 CHF2, alquilo sustituido o no sustituido por R39 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R39 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R39 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R39 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R39 (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R39 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R38 es alquilo sustituido o no sustituido por R39 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R38 es alquilo sustituido por R39 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R38 es un alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4).
En realizaciones, R38 es heteroalquilo sustituido o no sustituido por R39 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R38 es heteroalquilo sustituido por R39 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R38 es un heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros).
En realizaciones, R38 es cicloalquilo sustituido o no sustituido por R39 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R38 es cicloalquilo sustituido por R39 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R38es un cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6).
En realizaciones, R38 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R39 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R38 es heterocicloalquilo sustituido por R39 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R38 es un heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R38 es arilo sustituido o no sustituido por R39 (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R38 es arilo sustituido por R39 (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R38 es un arilo no sustituido (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo).
En realizaciones, R38 es heteroarilo sustituido o no sustituido por R39 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R38 es heteroarilo sustituido por R39 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R38 es un heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
R39 es independientemente oxo, halógeno, -CCI3, -CBr3, -CF3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, alquilo sustituido o no sustituido por R40 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R40 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R40 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R40 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R40 (por ejemplo, arilo Ca-Cm arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R40 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R39 es alquilo sustituido o no sustituido por R40 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R39 es alquilo sustituido por R40 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R39 es un alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4).
En realizaciones, R39 es heteroalquilo sustituido o no sustituido por R40 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R39 es heteroalquilo sustituido por R40 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R39 es un heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros).
En realizaciones, R39 es cicloalquilo sustituido o no sustituido por R40 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R39 es cicloalquilo sustituido por R40 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R39es un cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6).
En realizaciones, R39 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R40 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R39 es heterocicloalquilo sustituido por R40 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R39 es un heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R39 es arilo sustituido o no sustituido por R40 (por ejemplo, arilo Ce-Cm arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R39 es arilo sustituido por R40 (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R39 es un arilo no sustituido (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo).
En realizaciones, R39 es heteroarilo sustituido o no sustituido por R40 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R39 es heteroarilo sustituido por R40 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R39 es un heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
R41 es independientemente oxo, halógeno, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, alquilo sustituido o no sustituido por R42 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R42 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R42 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R42 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R42 (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R42 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R41 es alquilo sustituido o no sustituido por R42 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R41 es alquilo sustituido por R42 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R41 es un alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4).
En realizaciones, R41 es heteroalquilo sustituido o no sustituido por R42 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R41 es heteroalquilo sustituido por R42 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R41 es un heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros).
En realizaciones, R41 es cicloalquilo sustituido o no sustituido por R42 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R41 es cicloalquilo sustituido por R42 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R41 es un cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6).
En realizaciones, R41 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R42 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R41 es heterocicloalquilo sustituido por R42 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R41 es un heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R41 es arilo sustituido o no sustituido por R42 (por ejemplo, arilo Ce-Cm arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R41 es arilo sustituido por R42 (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R41 es un arilo no sustituido (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo).
En realizaciones, R41 es heteroarilo sustituido o no sustituido por R42 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R41 es heteroarilo sustituido por R42 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R41 es un heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
R42 es independientemente oxo, halógeno, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3, -OCHCl2, -OcHBr2, -OCHI2, -0 CHF2, alquilo sustituido o no sustituido por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R43 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R43 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R43 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R43 (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R43 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R42 es alquilo sustituido o no sustituido por R43 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R42 es alquilo sustituido por R43 (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4).
En realizaciones, R42 es un alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4).
En realizaciones, R42 es heteroalquilo sustituido o no sustituido por R43 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R42 es heteroalquilo sustituido por R43 (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R42 es un heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros).
En realizaciones, R42 es cicloalquilo sustituido o no sustituido por R43 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R42 es cicloalquilo sustituido por R43 (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R42es un cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6).
En realizaciones, R42 es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R43 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R42 es heterocicloalquilo sustituido por R43 (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R42 es un heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R42 es arilo sustituido o no sustituido por R43 (por ejemplo, arilo Ca-Cm arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R42 es arilo sustituido por R43 (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R42 es un arilo no sustituido (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo).
En realizaciones, R42 es heteroarilo sustituido o no sustituido por R43 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R42 es heteroarilo sustituido por R43 (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R42 es un heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
R412B es independientemente oxo, halógeno, -CCh, -CBr3, -CF3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, alquilo sustituido o no sustituido por R422B (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R422B (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R422B (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R422B (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R422B (por ejemplo, arilo Ca-Cm arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R422B (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R412B es alquilo sustituido o no sustituido por R422B (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R412B es alquilo sustituido por R422B (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R412B es un alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4).
En realizaciones, R412B es heteroalquilo sustituido o no sustituido por R422B (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R412B es heteroalquilo sustituido por R422B (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R412B es un heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros).
En realizaciones, R412B es cicloalquilo sustituido o no sustituido por R422B (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R412B es cicloalquilo sustituido por R422B (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R412B es un cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6).
En realizaciones, R412B es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R422B (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R412B es heterocicloalquilo sustituido por R422B (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R412B es un heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R412B es arilo sustituido o no sustituido por R422B (por ejemplo, arilo Ce-Cm arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R412B es arilo sustituido por R422B (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R412B es un arilo no sustituido (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo).
En realizaciones, R412B es heteroarilo sustituido o no sustituido por R422B (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R412B es heteroarilo sustituido por R422B (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R412B es un heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
R422B es independientemente oxo, halógeno, -CCla, -CBr3, -CF3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, alquilo sustituido o no sustituido por R432B (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R412B (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R432B (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R432B (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R412B (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R432B (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R422B es alquilo sustituido o no sustituido por R432B (por ejemplo, alquilo C1-C8, Ci-C6 alquilo, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R422B es alquilo sustituido por R432B (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4). En realizaciones, R422B es un alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4).
En realizaciones, R422B es heteroalquilo sustituido o no sustituido por R432B (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R422B es heteroalquilo sustituido por R432B (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros). En realizaciones, R422B es un heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros).
En realizaciones, R422B es cicloalquilo sustituido o no sustituido por R432B (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R422B es cicloalquilo sustituido por R432B (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6). En realizaciones, R422B es un cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6).
En realizaciones, R422B es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R432B (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R422B es heterocicloalquilo sustituido por R432B (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R422B es un heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R422B es arilo sustituido o no sustituido por R432B (por ejemplo, arilo Ce-Cm arilo C10 o fenilo). En realizaciones, R422B es arilo sustituido por R432B (por ejemplo, arilo Ce-Cío. arilo Cío o fenilo). En realizaciones, R422B es un arilo no sustituido (por ejemplo, arilo Ce-Cío. arilo Cío o fenilo).
En realizaciones, R422B es heteroarilo sustituido o no sustituido por R432B (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R422B es heteroarilo sustituido por R432B (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R422B es un heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
R13, R16, R19, R192, R193, R22, R25, R28, R31, R34, R37, R40 R43y R4320 son independientemente hidrógeno, oxo, halógeno, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H-SO4H, -SO2NH2, -NH NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo no sustituido (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo) o heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
R11A r 11B R11C r 11D r 14A r 14B r 14C r 14D r 17A r 17B r 17C r 17D R17.2A R17.2B R17.2C R17.2D R17.3A R17.3B R17.3C
R17.3D R20A R20B R20C r 20D r 23A R23B, r 23C r 23D , R26A ' R26B ' R26C 'r 26D R29A R29B r 29C r 29D ’r 32A r 32B r 32c R32D, R35A, R35B, R33C, R35D, R38A, R38B, R38Cy R38D son independientemente hidrógeno, oxo, halógeno, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H-SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, o alquilo C1-C4), heteroalquilo no sustituido
(por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C5-C6), heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo no sustituido (por ejemplo, arilo C6-C10. arilo C10 o fenilo) o heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, X11 es -Cl. En realizaciones, X11 es -F. En realizaciones, X11 es -Br. En realizaciones, X11 es -I. En realizaciones, X21 es -Cl. En realizaciones, X21 es -F. En realizaciones, X21 es -Br. En realizaciones, X21 es -I. En realizaciones, X31 es -Cl. En realizaciones, X31 es -F. En realizaciones, X31 es -Br. En realizaciones, X31 es -I. En realizaciones, X32 es -Cl. En realizaciones, X32 es -F. En realizaciones, X32 es -Br. En realizaciones, X32 es -I. En realizaciones, X33 es -Cl. En realizaciones, X33 es -F. En realizaciones, X33 es -Br. En realizaciones, X33 es -I. En realizaciones, X41 es -Cl. En realizaciones, X41 es -F. En realizaciones, X41 es -Br. En realizaciones, X41 es -I. En realizaciones, X51 es -Cl. En realizaciones, X51 es -F. En realizaciones, X51 es -Br. En realizaciones, X51 es -I. En realizaciones, X61 es -Cl. En realizaciones, X61 es -F. En realizaciones, X61 es -Br. En realizaciones, X61 es -I. En realizaciones, X71 es -Cl. En realizaciones, X71 es -F. En realizaciones, X71 es -Br. En realizaciones, X71 es -I. En realizaciones, X81 es -Cl. En realizaciones, X81 es -F. En realizaciones, X81 es -Br. En realizaciones, X81 es -I. En realizaciones, X91 es -Cl. En realizaciones, X91 es -F. En realizaciones, X91 es -Br. En realizaciones, X91 es -I. En realizaciones, X101 es -Cl. En realizaciones, X101 es -F. En realizaciones, X101 es -Br. En realizaciones, X101 es -I.
En realizaciones, X11 es -Cl, y X1 es N. En realizaciones, X11 es -F, y X1 es N. En realizaciones, X11 es -Br, y X1 es N.
En realizaciones, X11 es -I, y X1 es N. En realizaciones, X21 es -Cl, y X1 es N. En realizaciones, X21 es -F, y X1 es N.
En realizaciones, X21 es -Br, y X1 es N. En realizaciones, X21 es -I, y X1 es N. En realizaciones, X31 es -Cl, y X1 es N.
En realizaciones, X31 es -F, y X1 es N. En realizaciones, X31 es -Br, y X1 es N. En realizaciones, X31 es -I, y X1 es N.
En realizaciones, X41 es -Cl, y X1 es N. En realizaciones, X41 es -F, y X1 es N. En realizaciones, X41 es -Br, y X1 es N.
En realizaciones, X41 es -I, y X1 es N. En realizaciones, X51 es -Cl, y X1 es N. En realizaciones, X51 es -F, y X1 es N.
En realizaciones, X51 es -Br, y X1 es N. En realizaciones, X51 es -I, y X1 es N. En realizaciones, X61 es -Cl, y X1 es N.
En realizaciones, X61 es -F, y X1 es N. En realizaciones, X61 es -Br, y X1 es N. En realizaciones, X61 es -I, y X1 es N.
En realizaciones, X71 es -Cl, y X1 es N. En realizaciones, X71 es -F, y X1 es N. En realizaciones, X71 es -Br, y X1 es N.
En realizaciones, X71 es -I, y X1 es N. En realizaciones, X81 es -Cl, y X1 es N. En realizaciones, X81 es -F, y X1 es N.
En realizaciones, X81 es -Br, y X1 es N. En realizaciones, X81 es -I, y X1 es N. En realizaciones, X91 es -Cl, y X1 es N.
En realizaciones, X91 es -F, y X1 es N. En realizaciones, X91 es -Br, y X1 es N. En realizaciones, X91 es -I, y X1 es N.
En realizaciones, X101 es -Cl, y X1 es N. En realizaciones, X101 es -F, y X1 es N. En realizaciones, X101 es -Br, y X1 es
N. En realizaciones, X101 es -I, y X1 es N.
En realizaciones, X11 es -Cl, y X2 es N. En realizaciones, X11 es -F, y X2 es N. En realizaciones, X11 es -Br, y X2 es N.
En realizaciones, X11 es -I, y X2 es N. En realizaciones, X21 es -Cl, y X2 es N. En realizaciones, X21 es -F, y X2 es N.
En realizaciones, X21 es -Br, y X2 es N. En realizaciones, X21 es -I, y X2 es N. En realizaciones, X31 es -Cl, y X2 es N.
En realizaciones, X31 es -F, y X2 es N. En realizaciones, X31 es -Br, y X2 es N. En realizaciones, X31 es -I, y X2 es N.
En realizaciones, X41 es -Cl, y X2 es N. En realizaciones, X41 es -F, y X2 es N. En realizaciones, X41 es -Br, y X2 es N.
En realizaciones, X41 es -I, y X2 es N. En realizaciones, X51 es -Cl, y X2 es N. En realizaciones, X51 es -F, y X2 es N.
En realizaciones, X51 es -Br, y X2 es N. En realizaciones, X51 es -I, y X2 es N. En realizaciones, X61 es -Cl, y X2 es N. En realizaciones, X61 es -F, y X2 es N. En realizaciones, X61 es -Br, y X2 es N. En realizaciones, X61 es -I, y X2 es N. En realizaciones, X71 es -Cl, y X2 es N. En realizaciones, X71 es -F, y X2 es N. En realizaciones, X71 es -Br, y X2 es N. En realizaciones, X71 es -I, y X2 es N. En realizaciones, X81 es -Cl, y X2 es N. En realizaciones, X81 es -F, y X2 es N. En realizaciones, X81 es -Br, y X2 es N. En realizaciones, X81 es -I, y X2 es N. En realizaciones, X91 es -Cl, y X2 es N. En realizaciones, X91 es -F, y X2 es N. En realizaciones, X91 es -Br, y X2 es N. En realizaciones, X91 es -I, y X2 es N. En realizaciones, X101 es -Cl, y X2 es N. En realizaciones, X101 es -F, y X2 es N. En realizaciones, X101 es -Br, y X2 es N. En realizaciones, X101 es -I, y X2 es N.
En realizaciones, X11 es -Cl, y X3 es N. En realizaciones, X11 es -F, y X3 es N. En realizaciones, X11 es -Br, y X3 es N. En realizaciones, X11 es -I, y X3 es N. En realizaciones, X21 es -Cl, y X3 es N. En realizaciones, X21 es -F, y X3 es N. En realizaciones, X21 es -Br, y X3 es N. En realizaciones, X21 es -I, y X3 es N. En realizaciones, X31 es -Cl, y X3 es N. En realizaciones, X31 es -F, y X3 es N. En realizaciones, X31 es -Br, y X3 es N. En realizaciones, X31 es -I, y X3 es N. En realizaciones, X41 es -Cl, y X3 es N. En realizaciones, X41 es -F, y X3 es N. En realizaciones, X41 es -Br, y X3 es N. En realizaciones, X41 es -I, y X3 es N. En realizaciones, X51 es -Cl, y X3 es N. En realizaciones, X51 es -F, y X3 es N. En realizaciones, X51 es -Br, y X3 es N. En realizaciones, X51 es -I, y X3 es N. En realizaciones, X61 es -Cl, y X3 es N. En realizaciones, X61 es -F, y X3 es N. En realizaciones, X61 es -Br, y X3 es N. En realizaciones, X61 es -I, y X3 es N. En realizaciones, X71 es -Cl, y X3 es N. En realizaciones, X71 es -F, y X3 es N. En realizaciones, X71 es -Br, y X3 es N. En realizaciones, X71 es -I, y X3 es N. En realizaciones, X81 es -Cl, y X3 es N. En realizaciones, X81 es -F, y X3 es N. En realizaciones, X81 es -Br, y X3 es N. En realizaciones, X81 es -I, y X3 es N. En realizaciones, X91 es -Cl, y X3 es N. En realizaciones, X91 es -F, y X3 es N. En realizaciones, X91 es -Br, y X3 es N. En realizaciones, X91 es -I, y X3 es N. En realizaciones, X101 es -Cl, y X3 es N. En realizaciones, X101 es -F, y X3 es N. En realizaciones, X101 es -Br, y X3 es N. En realizaciones, X101 es -I, y X3 es N.
En realizaciones, n1 es 0. En realizaciones, n1 es 1. En realizaciones, n1 es 2. En realizaciones, n1 es 3. En realizaciones, n1 es 4. En realizaciones, n2 es 0. En realizaciones, n2 es 1. En realizaciones, n2 es 2. En realizaciones, n2 es 3. En realizaciones, n2 es 4. En realizaciones, n3 es 0. En realizaciones, n3 es 1. En realizaciones, n3 es 2. En realizaciones, n3 es 3. En realizaciones, n3 es 4. En realizaciones, n3.2 es 0. En realizaciones, n3.2 es 1. En realizaciones, n3.2 es 2. En realizaciones, n3.2 es 3. En realizaciones, n3.2 es 4. En realizaciones, n3.3 es 0. En realizaciones, n3.3 es 1. En realizaciones, n3.3 es 2. En realizaciones, n3.3 es 3. En realizaciones, n3.3 es 4. En realizaciones, n4 es 0. En realizaciones, n4 es 1. En realizaciones, n4 es 2. En realizaciones, n4 es 3. En realizaciones, n4 es 4. En realizaciones, n5 es 0. En realizaciones, n5 es 1. En realizaciones, n5 es 2. En realizaciones, n5 es 3. En realizaciones, n5 es 4. En realizaciones, n6 es 0. En realizaciones, n6 es 1. En realizaciones, n6 es 2. En realizaciones, n6 es 3. En realizaciones, n6 es 4. En realizaciones, n7 es 0. En realizaciones, n7 es 1. En realizaciones, n7 es 2. En realizaciones, n7 es 3. En realizaciones, n7 es 4. En realizaciones, n8 es 0. En realizaciones, n8 es 1. En realizaciones, n8 es 2. En realizaciones, n8 es 3. En realizaciones, n8 es 4. En realizaciones, n8 es 0. En realizaciones, n8 es 1. En realizaciones, n8 es 2. En realizaciones, n8 es 3. En realizaciones, n8 es 4. En realizaciones, n9 es 0. En realizaciones, n9 es 1. En realizaciones, n9 es 2. En realizaciones, n9 es 3. En realizaciones, n9 es 4. En realizaciones, n10 es 0. En realizaciones, n10 es 1. En realizaciones, n10 es 2. En realizaciones, n10 es 3. En realizaciones, n10 es 4.
En realizaciones, m1 es 1. En realizaciones, m1 es 2. En realizaciones, v1 es 1. En realizaciones, v1 es 2. En realizaciones, m2 es 1. En realizaciones, m2 es 2. En realizaciones, v2 es 1. En realizaciones, v2 es 2. En realizaciones, m3 es 1. En realizaciones, m3 es 2. En realizaciones, v3 es 1. En realizaciones, v3 es 2. En realizaciones, m3.2 es 1. En realizaciones, m3.2 es 2. En realizaciones, v3.2 es 1. En realizaciones, v3.2 es 2. En realizaciones, m3.3 es 1. En realizaciones, m3.3 es 2. En realizaciones, v3.3 es 1. En realizaciones, v3.3 es 2. En realizaciones, m4 es 1. En realizaciones, m4 es 2. En realizaciones, v4 es 1. En realizaciones, v4 es 2. En realizaciones, m5 es 1. En realizaciones, m5 es 2. En realizaciones, v5 es 1. En realizaciones, v5 es 2. En realizaciones, m6 es 1. En realizaciones, m6 es 2. En realizaciones, v6 es 1. En realizaciones, v6 es 2. En realizaciones, m7 es 1. En realizaciones, m7 es 2. En realizaciones, v7 es 1. En realizaciones, v7 es 2. En realizaciones, m8 es 1. En realizaciones, m8 es 2. En realizaciones, v8 es 1. En realizaciones, v8 es 2. En realizaciones, m9 es 1. En realizaciones, m9 es 2. En realizaciones, v9 es 1. En realizaciones, v9 es 2. En realizaciones, m10 es 1. En realizaciones, m10 es 2. En realizaciones, v10 es 1. En realizaciones, v10 es 2.
En realizaciones, z1 es 0. En realizaciones, z1 es 1. En realizaciones, z1 es 2. En realizaciones, z1 es 3. En realizaciones, z1 es 4. En realizaciones, z1 es 5.
En realizaciones, z2 es 0. En realizaciones, z2 es 1. En realizaciones, z2 es 2. En realizaciones, z2 es 3. En realizaciones, z2 es 4. En realizaciones, z2 es 5.
En realizaciones, z3 es 0. En realizaciones, z3 es 1. En realizaciones, z3 es 2. En realizaciones, z3 es 3. En realizaciones, z3 es 4. En realizaciones, z3 es 5. En realizaciones, z3 es 6. En realizaciones, z3 es 7. En realizaciones, z3 es 8. En realizaciones, z3 es 9. En realizaciones, z3 es 10. En realizaciones, z3 es 11.
En realizaciones, z4 es 0. En realizaciones, z4 es 1. En realizaciones, z4 es 2.
En realizaciones, z1 es 2, z2 es 0. z4 es 1 y R7 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, fenilo, -F, -OH, -CH2OH, -(CH2)2OH, -(CH2)sOH, -C(CHs)2OH, -CH2SO2NH2, -(CH2)2SO2NH2, -CH2C(O)NH2, -(CH2)2C(O)NH2, -(CH2)sC(O)NH2, -CH2NHSO2CF3, -(CH2)2NHSO2CF3, -(CH2)3NHSO2CF3, -CH2NHSO2CH3, -(CH2)2NHSO2CH3, -(CH2)3NHSO2CH3, -CH2SO2CH3, 4CH2)2SO2CH3, -CH2SO2NH2 o -(CH2)2SO2NH2.
En realizaciones, R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o heteroalquilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido por R11o heteroalquilo sustituido o no sustituido por R11. En realizaciones, R1 y R2 son hidrógeno.
En realizaciones, el compuesto tiene la Fórmula estructural (II):
Figure imgf000069_0001
, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R1, R2, R4, X2, X3, z4, L7y R7tal como se describe en el presente documento, incluidas las realizaciones. R32 y R33 pueden ser sustituyentes incluidos en las definiciones de R3. En realizaciones, R32 es hidrógeno, halógeno, -CX323, -CHX322, -CH2X32, -CN, -N3, -SOn32R32A, -SOv32NR32BR32C, -NHNR32BR32C, -ONR32BR32C, -NHC(O)NHNR32BR32C, -NHC(O)NR32BR32C, -N(O)m32, -NR32BR32C, -C(O)R32D, -C(O)OR32D, -C(O)NR32BR32C, -OR32A, -NR32BSO2R32A, -NR32BC(O)R32D, -NR32BC(O)OR32D, -NR3:2BOR32D, -OCX323, -OChX322, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. R33 es hidrógeno, halógeno, -CX333, -CHX332, -CH2X33, -CN, -N3, -SOn33R33A, -SOv33NR33BR33C, -NHNR33BR33C, -ONR33BR33C, -NHC(O)NHNR33BR33C, -NHC(O)NR33BR33C, -N(O)m3.3, -NR33BR33C, -C(O)R33D, -C(O)OR33D, -C(O)NR33BR33C, -OR33A, -NR33BSO2R33A, -NR33BC(O)R33D, -NR33BC(O)OR33D, -NR33BOr 33D, -OCX333, -OCHX332, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. Los símbolos n3.2 y n3.3 son independientemente un número entero de 0 a 4. Los símbolos m3.2, m3.3, v3.2 y v3.3 son independientemente 1 o 2.
En realizaciones, R4 es hidrógeno, -CX413, -CN, -C(O)NR4BR4C, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido.
R32A, R32B, R32C, R32D, R33A, R33B, R33C y R33D son independientemente hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. R32B, R32C, R32B y R32C los sustituyentes unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; y X33 y X33 son independientemente -Cl, -Br, -I o -F.
En realizaciones, el compuesto tiene la Fórmula estructural (IIa):
Figure imgf000069_0002
, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R1, R2, R4, X3, z4, L7y R7 tal como se describe en el presente documento, incluidas las realizaciones.
En realizaciones, en donde el compuesto tiene la Fórmula estructural (IIb):
Figure imgf000070_0001
, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R1, R2, R4, X2, z4, L7y R7 tal como se describe en el presente documento, incluidas las realizaciones.
En realizaciones, el compuesto tiene la Fórmula estructural (IIc):
Figure imgf000070_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables donde R1, R2, R4, z4, L7y R7 tal como se describe en el presente documento, incluidas las realizaciones. En realizaciones, z4 es 1. En realizaciones, R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o heteroalquilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R1 es hidrógeno. En realizaciones, R2 es alquilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R4 es hidrógeno, -CN, -C(O)NH2, -CX413 o alquilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R32 y R33 son independientemente halógeno. En realizaciones, R32 y R33 son independientemente cloro. En realizaciones, R7 es -OR7A, -C(O)R7D, -C(O)OR7D, -C(O)NR7BR7C, -SOn1 R7A, -SOv1NR7BR7C, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, L7 es un enlace o alquileno sustituido o no sustituido. En realizaciones, L7 es un enlace. En realizaciones, L7 es un enlace; y R7 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, fenilo, -(CH2)2OH, -CH2C(CH3)2OH, -(CH2)3OH, -(CH2)2CH(CH3)2OH, -(CH2)2SO2NH2, -(CH2)3SO2NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)3CONH2 -(CH2)3CON(H)Me, -(CH2)3CON(Me)2, -(CH2)2SO2Me, -(CH2)3SO2Me, -CH2CH(OH)Me, -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH(CH3)CH2CO2H, -(CH2)3CO2H, -(CH2)2SO2NHCH3, -(CH2)2SO2N(CH3)2, -(CH2)2SO2-(N-morfolinilo), -(CH2)2NHCOCH3, -(CH2)3NHCOCH3, -(CH2)2NHCOCH(CH3)2, -(CH2)2NHSO2CH3, -(CH2)2NHSO2CF3, -(CH2)2NHSO2NHCH(CH3)2, -CH2CH(CH3)CH2OH (R y S), -CH(CH3)(CH2)2OH, -CH2-(2-imidazoilo), -CH2-(4-imidazoilo), -CH2-(3-pirazoilo), 4-tetrahidropiranilo, 3-oxetanilo, -(CH2)2NHCO2Me, -(CH2)3NHCO2Me.
En realizaciones, el compuesto tiene la Fórmula estructural (IId):
Figure imgf000070_0003
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R1, R2, R4, z4, L7y R7 tal como se describe en el presente documento, incluidas las realizaciones. En realizaciones, z4 es 1. En realizaciones, R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o heteroalquilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R1 es hidrógeno. En realizaciones, alquilo R2 sustituido o no sustituido. En realizaciones, R4 es hidrógeno, -CN, -C(O)NH2, -CX413 o alquilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R4 es -CN, -C(O)NH2, -CF3 o -CH3. En realizaciones, R32 y R33 son independientemente halógeno. En realizaciones, R32 y R33 son independientemente cloro. En realizaciones, R7 es -OR7A, -C(O)R7D, -C(O)OR7D, -C(O)NR7BR7C, -SOn1R7A, -SOv1NR7BR7C, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, L7 es un enlace o alquileno sustituido o no sustituido. En realizaciones, L7 es un enlace. En realizaciones, L7 es un enlace; y R7 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, fenilo, -(CH2)2OH, -CH2C(CH3)2OH, -(CH2)3OH, -(CH2)2CH(CH3)2OH, -(CH2)2SO2NH2, -(CH2)3SO2NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)3CONH2 -(CH2)3CON(H)Me, -(CH2)3CON(Me)2, -(CH2)2SO2Me, -(CH2)3SO2Me, -CH2CH(OH)Me, -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH(CH3)CH2CO2H, -(CH2)3CO2H, -(CH2)2SO2NHCH3, -(CH2)2SO2N(CH3)2, -(CH2)2SO2-(N-morfolinilo), -(CH2)2NHCOCH3, -(CH2)3NHCOCH3, -(CH2)2NHCOCH(CH3)2, -(CH2)2NHSO2CH3, -(CH2)2NHSO2CF3, -(CH2)2NHSO2NHCH(CH3)2, -CH2CH(CH3)CH2OH (R y S), -CH(CH3)(CH2)2OH, -CH2-(2-imidazoilo), -CH2-(4-imidazoilo), -CH2-(3-pirazoilo), 4-tetrahidropiranilo, 3-oxetanilo, -(CH2)2NHCO2Me, -(CH2)3NHCO2Me.
En realizaciones, el compuesto tiene la Fórmula estructural (III):
Figure imgf000071_0001
, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R1, R2, R4, R3, z1, X1, X2, X3, R5, z2, R6, z3, z4, L7y R7 tal como se describe en el presente documento, incluidas las realizaciones. En realizaciones, R2 es hidrógeno. En realizaciones, R1 es hidrógeno. En realizaciones, R1 es -CH3.
En realizaciones, el compuesto tiene la Fórmula estructural (IV):
Figure imgf000071_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R1, R2, R4, R32, R33, X2, X3, z4, L7y R7 tal como se describe en el presente documento, incluidas las realizaciones. En realizaciones, R2 es hidrógeno. En realizaciones, R1 es hidrógeno. En realizaciones, R1 es -CH3.
En realizaciones, el compuesto tiene la Fórmula estructural (V):
Figure imgf000071_0003
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R1, R2, R4, R32, R33, X2, X3, z4, L7y R7 tal como se describe en el presente documento, incluidas las realizaciones. En realizaciones, R2 es hidrógeno. En realizaciones, R1 es hidrógeno. En realizaciones, R1 es -CH3.
En realizaciones, el compuesto tiene la Fórmula estructural (VI):
Figure imgf000072_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R1, R2, R4, X2, X3, L7y R7 tal como se describe en el presente documento, incluidas las realizaciones.
En realizaciones, el compuesto tiene la Fórmula estructural (VII):
Figure imgf000072_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R4, R32, R33, X2, X3, L7y R7 tal como se describe en el presente documento, incluidas las realizaciones.
En realizaciones, el compuesto tiene la estructura:
Figure imgf000072_0003
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Figure imgf000074_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En realizaciones, el compuesto tiene la estructura:
Figure imgf000074_0001
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En realizaciones, el compuesto tiene la estructura:
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En realizaciones, el compuesto tiene la estructura:
Figure imgf000084_0001
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En algunas realizaciones, un compuesto tal como se describe en el presente documento puede incluir múltiples ejemplos de un sustituyente (por ejemplo, R3, R5, o R6 y/u otras variables). En dichas realizaciones, cada variable puede ser opcionalmente diferente y etiquetarse apropiadamente para distinguir cada grupo para una mayor claridad. Por ejemplo, donde cada R3, R5, R6 es diferente, pueden denominarse, por ejemplo, tal como R31, R32, R33, R34, R35, R5-1, R52, R53, R54, o R6-1, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, o R610- respectivamente, donde la definición de R3 es asumida por (independientemente asignado a) R31, R32, R33, R34, R35; R5 es asumida por (independientemente asignada a) R5-1, R52, R53, R54; o R6 es asumida por (independientemente asignada a) R6-1, R62, R63, R64, R65, R66, r 67, r 6.8, r69, o r 6-10 Las variables utilizadas dentro de una definición de R3, R5, o R6, y/u otras variables que aparecen en múltiples ejemplos y que son diferentes pueden etiquetarse de manera similar para distinguir cada grupo para una mayor claridad.
En realizaciones, a menos que se indique lo contrario, un compuesto descrito en el presente documento es una mezcla racémica de todos los estereoisómeros. En realizaciones, a menos que se indique lo contrario, un compuesto descrito en el presente documento es una mezcla racémica de todos los enantiómeros. En realizaciones, a menos que se indique lo contrario, un compuesto descrito en el presente documento es una mezcla racémica de dos estereoisómeros opuestos. En realizaciones, a menos que se indique lo contrario, un compuesto descrito en el presente documento es una mezcla racémica de dos enantiómeros opuestos. En realizaciones, a menos que se indique lo contrario, un compuesto descrito en el presente documento es un estereoisómero único. En realizaciones, a menos que se indique lo contrario, un compuesto descrito en el presente documento es un enantiómero único. En realizaciones, el compuesto es un compuesto descrito en el presente documento (por ejemplo, en un aspecto, realización, ejemplo, figura, tabla, esquema o reivindicación).
III. Composiciones farmacéuticas
En el presente documento se describe una composición farmacéutica, que incluye un compuesto tal como se describe en el presente documento, incluidas las realizaciones, o la Fórmula estructural (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (V), (VI) o (VII), y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos (por ejemplo, inhibidores de CCR4) de la presente invención pueden estar en forma de composiciones adecuadas para administrar a un sujeto. En general, dichas composiciones son "composiciones farmacéuticas" que comprenden un compuesto (por ejemplo, un inhibidor o inhibidores de CCR4) y uno o más diluyentes, vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables o fisiológicamente aceptables. En ciertas realizaciones, el compuesto (por ejemplo, inhibidor de CCR4) está presente en una cantidad terapéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas pueden usarse en los métodos de la presente invención; así, por ejemplo, las composiciones farmacéuticas pueden administrarse ex vivo o in vivo a un sujeto para practicar los métodos y usos terapéuticos y profilácticos descritos en este documento.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden formular para que sean compatibles con el método o vía de administración previstos; los ejemplos de vías de administración se exponen en el presente documento.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo (por ejemplo, un inhibidor de la función de CCR4) pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, tal como comprimidos, cápsulas, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes, soluciones, microesferas o elixires. Las composiciones farmacéuticas destinadas al uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes tales como, por ejemplo, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, colorantes y conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables al paladar. Los comprimidos, cápsulas y similares contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para su fabricación. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes, tales tal como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegración, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco.
Los comprimidos, cápsulas y similares adecuados para la administración oral pueden estar sin recubrimiento o se pueden recubrir mediante técnicas conocidas para retrasar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar así una acción sostenida. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También se pueden recubrir mediante técnicas conocidas en la técnica para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para liberación controlada. Los agentes adicionales incluyen partículas biodegradables o biocompatibles o una sustancia polimérica tal como poliésteres, ácidos de poliamina, hidrogel, polivinilpirrolidona, polianhídridos, ácido poliglicólico, acetato de vinil etileno, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, sulfato de protamina o copolímeros de láctida/glicólido, copolímeros de polilactida/glicólido o copolímeros de acetato de vinil etileno para controlar el suministro de una composición administrada. Por ejemplo, el agente oral puede quedar atrapado en microcápsulas preparadas por técnicas de coacervación o por polimerización interfacial, mediante el uso de microcápsulas de hidroximetilcelulosa o gelatina o microcápsulas de poli(metacrilato de metil), respectivamente, o en un sistema de administración de fármacos coloidal. Los sistemas de dispersión coloidal incluyen complejos de macromoléculas, nanocápsulas, microesferas, microperlas y sistemas basados en lípidos, incluidas emulsiones de aceite en agua, micelas, micelas mixtas y liposomas. Los métodos para la preparación de las formulaciones antes mencionadas serán evidentes para los expertos en la técnica.
Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse tal como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio, caolín o celulosa microcristalina, o tal como cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para su fabricación. Dichos excipientes pueden ser agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes, por ejemplo, un fosfátido natural (por ejemplo, lecitina), o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo, estearato de polioxietileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga (por ejemplo, para heptadecaetilenoxicetanol), o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol (por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitol), o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo, monooleato de polietilén sorbitán). Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes.
Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes, tal como los expuestos anteriormente, y agentes saborizantes para proporcionar una preparación oral apetecible.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante y, opcionalmente, uno o más agentes de suspensión y/o conservantes. En el presente documento se ejemplifican agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida, o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas naturales, por ejemplo, goma arábiga o goma tragacanto; fosfátidos naturales, por ejemplo, soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos; anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán; y productos de condensación de ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitán.
Las composiciones farmacéuticas típicamente comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de CCR4 contemplado por la presente invención y uno o más agentes de formulación farmacéutica y fisiológicamente aceptables. Los diluyentes, vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables o fisiológicamente aceptables adecuados incluyen, entre otros, antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico y bisulfato de sodio), conservantes (por ejemplo, alcohol bencílico, metilparabenos, etilo o n-propilo, p-hidroxibenzoato), agentes emulsionantes, agentes de suspensión, agentes dispersantes, disolventes, rellenos, agentes de carga, detergentes, tampones, vehículos, diluyentes y/o adyuvantes. Por ejemplo, un vehículo adecuado puede ser solución salina fisiológica o solución salina tamponada con citrato, posiblemente complementada con otros materiales comunes en composiciones farmacéuticas para administración parenteral. La solución salina tamponada neutra o la solución salina mezclada con albúmina de suero son vehículos ilustrativos adicionales. Los expertos en la técnica reconocerán fácilmente una variedad de tampones que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación contempladas en este documento. Los tampones típicos incluyen, pero no se limitan a, ácidos débiles farmacéuticamente aceptables, bases débiles o mezclas de los mismos. Como ejemplo, los componentes del tampón pueden ser materiales solubles en agua tales tal como ácido fosfórico, ácidos tartáricos, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido glutámico y sales de los mismos. Los agentes tamponantes aceptables incluyen, por ejemplo, un tampón Tris; N-(2-hidroxietil)piperazina-N'-(ácido 2-etanosulfónico) (HEPES); ácido 2-(N-morfolino)etanosulfónico (MES); sal sódica del ácido 2-(N-morfolino)etanosulfónico (MES); ácido 3-(N-morfolino)propanosulfónico (MOPS); y ácido N-tris[hidroximetil]metil-3-aminopropanosulfónico (TAPS).
Una vez formulada una composición farmacéutica, puede almacenarse en viales estériles tal como solución, suspensión, gel, emulsión, sólido o polvo deshidratado o liofilizado. Dichas formulaciones pueden almacenarse en una forma lista para usar, una forma liofilizada que requiera reconstitución antes de su uso, una forma líquida que requiera dilución antes de su uso u otra forma aceptable. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se proporciona en un recipiente de un solo uso (por ejemplo, un vial, ampolla, jeringa o autoinyector de un solo uso (similar a, por ejemplo, un EpiPen®)), mientras que en otras realizaciones se proporciona un recipiente de usos múltiples (por ejemplo, un vial de usos múltiples).
Las formulaciones también pueden incluir vehículos para proteger la composición contra la rápida degradación o eliminación del cuerpo, tal como una formulación de liberación controlada, que incluye liposomas, hidrogeles, profármacos y sistemas de administración microencapsulados. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o estearato de glicerilo solo o en combinación con una cera. Puede usarse cualquier aparato de administración de fármacos para administrar un inhibidor de CCR4, incluidos implantes (por ejemplo, bombas implantables) y sistemas de catéteres, bombas y dispositivos de inyección lenta, todos los cuales son bien conocidos por los expertos en la materia.
Las inyecciones de depósito, que generalmente se administran por vía subcutánea o intramuscular, también se pueden utilizar para liberar el compuesto (por ejemplo, inhibidor de CCR4) descrito en el presente documento durante un período de tiempo definido. Las inyecciones de depósito suelen ser sólidas o basadas en aceite y generalmente comprenden al menos uno de los componentes de la formulación establecidos en este documento. Un experto normal en la técnica está familiarizado con las posibles formulaciones y usos de las inyecciones de depósito.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida usando los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados mencionados en este documento. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable por vía parenteral, por ejemplo, tal como una solución en 1,3-butanodiol. Los diluyentes, disolventes y medios de dispersión aceptables que pueden emplearse incluyen agua, solución de Ringer, solución isotónica de cloruro de sodio, Cremophor® EL (BASF, Parsippany, NJ) o solución salina tamponada con fosfato (PBS), etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido) y mezclas adecuadas de los mismos. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente tal como disolvente o medio de suspensión; para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluidos los monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos, tal como el ácido oleico, encuentran uso en la preparación de inyectables. La absorción prolongada de formulaciones inyectables particulares se puede lograr al incluir un agente que retrase la absorción (por ejemplo, monoestearato de aluminio o gelatina).
La presente invención contempla la administración del compuesto (por ejemplo, inhibidor de CCR4) en forma de supositorios para administración rectal. Los supositorios se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado, que sea sólido a temperatura normal pero líquido a temperatura rectal y, por lo tanto, se derretirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao y polietilenglicoles.
El compuesto (por ejemplo, inhibidor de CCR4) contemplado por la presente invención puede estar en forma de cualquier otra composición farmacéutica adecuada (por ejemplo, aerosoles para uso nasal o de inhalación) actualmente conocida o desarrollada en el futuro.
IV. Métodos de uso
En el presente documento se describe un método para inhibir el receptor de quimiocinas C-C tipo 4 (CCR4), el método comprende poner en contacto el CCR4 con un compuesto tal como se describe en el presente documento, incluidas las formas de realización, o la Fórmula estructural (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (V), (VI) o (VII) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
También se describe un método para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno mediado por CCR4, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto tal como se describe en el presente documento, incluidas las realizaciones, o la Fórmula estructural (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (V) , (VI) o (VII) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
En realizaciones, el método incluye además la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto tal como se describe en el presente documento, incluidas las realizaciones, o la Fórmula estructural (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (V), (V i) o (VII) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
En realizaciones, el método incluye además la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto tal como se describe en el presente documento, incluidas las realizaciones, o las Fórmulas estructurales (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (V), (VI) o (VII) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
En realizaciones, la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno inmunitario o inflamatorio. En realizaciones, los métodos para tratar una enfermedad o trastorno inmunitario o inflamatorio descritos en el presente documento incluyen además la coadministración de un agente antiinflamatorio en combinación con un compuesto de Fórmula estructural (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (V), (VI) o (VII), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. En realizaciones, el antiinflamatorio es talidomida o un derivado de la misma, un retinoide, ditranol o calcipotriol, un agente antiinflamatorio no esteroideo (NSAID), donantes de óxido nítrico inhibidores de la ciclooxigenasa (CINOD), glucocorticosteroides, metotrexato, leflunomida, hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina, analgésicos; diacereína, derivados del ácido hialurónico o suplementos nutricionales.
En realizaciones, la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno cardiovascular o metabólico. En realizaciones, los métodos para tratar una enfermedad o trastorno cardiovascular o metabólico descritos en el presente documento incluyen además la coadministración de un agente cardiovascular o un agente para trastornos metabólicos en combinación con un compuesto de Fórmula estructural (I), (II), (IIa), ( IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (V), (VI) o (VII), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En realizaciones, el agente cardiovascular es un bloqueador de los canales de calcio, un bloqueador de beta-adrenoceptor, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), un antagonista del receptor de angiotensina-2 , un agente reductor de lípidos, un modulador de la morfología de las células sanguíneas, un trombolítico o un anticoagulante
En realizaciones, la enfermedad o trastorno es cáncer. En realizaciones, los métodos para tratar el cáncer descritos en el presente documento incluyen además la coadministración de un agente quimioterapéutico o un agente anticancerígeno en combinación con un compuesto de Fórmula estructural (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), ( IId), (III), (IV), (V), (VI) o (VII), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. En realizaciones, el agente quimioterapéutico o agente anticancerígeno es un fármaco antiproliferativo/antineoplásico, un antimetabolito, un antibiótico antitumoral, un agente antimitótico, un inhibidor de la topoisomerasa, un agente citostático, un subregulador del receptor de estrógeno, un antiandrógeno, un antagonista de la LHRH o un agonista de la LHRH, un progestágeno, un inhibidor de la aromatasa, un inhibidor de la 5-alfa reductasa, un agente que inhibe la invasión de células cancerosas, un inhibidor de la función del factor de crecimiento, un inhibidor de la farnesil transferasa, un inhibidor de la tirosina quinasa, un inhibidor de la serina/treonina quinasa, un inhibidor de la familia de factores de crecimiento epidérmico, un inhibidor de la familia de factores de crecimiento derivados de plaquetas, un inhibidor de la familia de factores de crecimiento de hepatocitos; un agente antiangiogénico, un agente de daño vascular, un agente usado en terapia antisentido, un antisentido anti­ ras, un agente usado en terapia génica, un agente inmunoterapéutico o un anticuerpo. En realizaciones, los métodos para tratar el cáncer descritos en el presente documento incluyen además la coadministración de un agente quimioterapéutico o un agente anticancerígeno en combinación con un compuesto de Fórmula estructural (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (V), (VI) o (VII), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos dos de: un inhibidor de CCR4, un inhibidor de la ruta PD-L1/PD-1, un inhibidor de CTLA-4 o un anticuerpo agonista de CD137 (4-1BB). En realizaciones, los métodos para tratar el cáncer descritos en el presente documento incluyen además la coadministración de un agente quimioterapéutico o un agente anticancerígeno en combinación con un compuesto de Fórmula estructural (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (V), (VI) o (VII), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos dos de: un inhibidor de CCR4, un agente inmunomodulador o un agente de la Tabla 1, o cualquier combinación de los mismos.
En realizaciones, la enfermedad o trastorno es enfermedad inflamatoria intestinal. En realizaciones, la enfermedad o trastorno es artritis reumatoide. En realizaciones, la enfermedad o trastorno es psoriasis. En realizaciones, la enfermedad o trastorno incluye trastornos relacionados con alergias (por ejemplo, hipersensibilidad y respuestas anafilácticas); trastornos gastrointestinales (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, ileítis y enteritis); psoriasis y dermatosis inflamatorias (por ejemplo, dermatitis, eczema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica de contacto, dermatomiositis, urticaria y prurito); vasculitis; esclerodermia; asma, EPOC y enfermedades alérgicas respiratorias (por ejemplo, rinitis alérgica y enfermedades pulmonares por hipersensibilidad); enfermedades autoinmunes, incluyendo artritis (por ejemplo, reumatoide y psoriásica), esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, diabetes tipo I y glomerulonefritis; rechazo de injerto (por ejemplo, rechazo de aloinjerto); rechazo de trasplante (por ejemplo, órgano sólido); cánceres, tales tal como leucemias, linfomas y cánceres metastásicos, particularmente tumores sólidos (por ejemplo, cánceres gástricos); y otras enfermedades en las que se desea la inhibición de respuestas inflamatorias y/o inmunitarias no deseadas, tales tal como aterosclerosis, enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer), encefalitis, meningitis, hepatitis, nefritis, sepsis, sarcoidosis, conjuntivitis alérgica, otitis y sinusitis. En realizaciones particulares, la enfermedad, trastorno o afección mediada por c CR4 es asma, EPOC, rinitis, fibrosis pulmonar idiopática, psoriasis y dermatitis de contacto. En realizaciones, la enfermedad o trastorno incluye fibrosis pulmonar, inflamación hepática, asma, dermatitis atópica, cáncer (por ejemplo, carcinoma de tiroides, colangiocarcinoma, adenocarcinoma pancreático, melanoma cutáneo de la piel, adenocarcinoma de colon, adenocarcinoma de recto, adenocarcinoma de estómago, carcinoma de esófago, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, carcinoma invasivo de mama, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de células escamosas de pulmón) o desarrollo de granulomas.
En realizaciones, el método incluye además la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto tal como se describe en el presente documento, incluidas las realizaciones, o la Fórmula estructural (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (V), (Vi) o (VII) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En realizaciones, la administración de los compuestos descritos en el presente documento para el tratamiento o la prevención de enfermedades, trastornos y afecciones relacionados con el sistema inmunitario, inflamatorio o cáncer. Dichas enfermedades, trastornos y afecciones se describen en detalle en otra parte, al igual que otras enfermedades que pueden tratarse o prevenirse con compuestos (por ejemplo, inhibidor de CCR4) descritos en este documento.
Con frecuencia es beneficioso mejorar una o más propiedades físicas de las modalidades de tratamiento descritas en este documento y/o la forma en que se administran. Las mejoras de las propiedades físicas incluyen, por ejemplo, métodos para aumentar la solubilidad en agua, la biodisponibilidad, la semivida en suero y/o la semivida terapéutica; y/o modulando la actividad biológica. Las modificaciones conocidas en la técnica incluyen PEGilación, fusión de Fc y fusión de albúmina. Aunque generalmente se asocian con agentes de moléculas grandes (por ejemplo, polipéptidos), tales modificaciones se han evaluado recientemente con moléculas pequeñas particulares. A modo de ejemplo, Chiang, M. et al. (J. Am. Chem. Soc., 2014, 136(9):3370-73) describen una pequeña molécula agonista del receptor de adenosina 2a conjugada con el dominio Fc de inmunoglobulina. El conjugado de molécula pequeña-Fc retuvo interacciones potentes entre el receptor de Fc y el receptor de adenosina 2a y mostró propiedades superiores en comparación con la molécula pequeña no conjugada. También se ha descrito la unión covalente de moléculas de PEG a tratamientos de moléculas pequeñas (Li, W. et al., Progress in Polymer Science, 2013, 38: 421-44).
En realizaciones, los compuestos de la presente invención son efectivos en el tratamiento y la prevención de IBD (por ejemplo, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, ambas enfermedades idiopáticas crónicas que pueden afectar cualquier parte del tracto gastrointestinal y están asociadas con muchos efectos adversos), y pacientes con colitis ulcerosa prolongada tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer de colon). Los tratamientos actuales para la IBD tienen tal como objetivo controlar los síntomas inflamatorios y, aunque ciertos agentes (por ejemplo, corticosteroides, aminosalicilatos y agentes inmunosupresores estándar (por ejemplo, ciclosporina, azatioprina y metotrexato)) han tenido un éxito limitado, la terapia a largo plazo puede causar daño hepático (por ejemplo, fibrosis o cirrosis) y supresión de la médula ósea, y los pacientes a menudo se vuelven refractarios a tales tratamientos.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar para aumentar o potenciar una respuesta inmunitaria; mejorar la inmunización, incluido el aumento de la eficacia de la vacuna; y para aumentar la inflamación. Las inmunodeficiencias asociadas con enfermedades de inmunodeficiencia, tratamiento médico inmunosupresor, infección aguda y/o crónica y envejecimiento pueden tratarse usando los compuestos descritos en el presente documento. Los compuestos descritos en el presente documento también se pueden usar para estimular el sistema inmunitario de pacientes que padecen supresión inmunitaria inducida iatrogénicamente, incluidos aquellos que se han sometido a trasplantes de médula ósea, quimioterapia o radioterapia.
De acuerdo con la presente invención, un compuesto o una sal farmacéutica del mismo se puede usar para tratar o prevenir una afección o trastorno proliferativo, incluido un cáncer, por ejemplo, cáncer de útero, cuello uterino, mama, próstata, testículos, tracto gastrointestinal (por ejemplo, esófago, orofaringe, estómago, intestino delgado o grueso, colon o recto), riñón, célula renal, vejiga, hueso, médula ósea, piel, cabeza o cuello, hígado, vesícula biliar, corazón, pulmón, páncreas, glándula salival, glándula suprarrenal, tiroides, cerebro (por ejemplo, gliomas), ganglios, sistema nervioso central (SNC) y sistema nervioso periférico (SNP), y cánceres del sistema hematopoyético y del sistema inmunitario (por ejemplo, bazo o timo). La presente invención también proporciona métodos para tratar o prevenir otras enfermedades, trastornos o afecciones relacionados con el cáncer, incluidos, por ejemplo, tumores inmunogénicos, tumores no inmunogénicos, tumores latentes, cánceres inducidos por virus (por ejemplo, cánceres de células epiteliales, cánceres de células endoteliales, carcinomas de células escamosas y virus del papiloma), adenocarcinomas, linfomas, carcinomas, melanomas, leucemias, mielomas, sarcomas, teratocarcinomas, cánceres inducidos químicamente, metástasis y angiogénesis. La invención contempla la reducción de la tolerancia a una célula tumoral o al antígeno de una célula cancerosa, por ejemplo, mediante la modulación de la actividad de una célula T reguladora y/o una célula T CD8+ (véase, por ejemplo, Ramírez-Montagut, et al. (2003) Oncogene 22: 3180-87; y Sawaya, et al. (2003) New Engl. J. Med. 349: 1501-09). En algunas realizaciones, el tumor o cáncer es cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer de mama, melanoma, cáncer de pulmón, glioblastoma o leucemia. En realizaciones particulares, el cáncer es cáncer gástrico. El uso del término o términos enfermedades, trastornos y afecciones relacionados con el cáncer pretende referirse en general a afecciones que están asociadas, directa o indirectamente, con el cáncer e incluye, por ejemplo, angiogénesis y afecciones precancerosas tales tal como displasia. En realizaciones, el cáncer es carcinoma de tiroides, colangiocarcinoma, cáncer de páncreas, adenocarcinoma de páncreas, melanoma cutáneo de piel, cáncer de colon, adenocarcinoma de colon, adenocarcinoma de recto, adenocarcinoma de estómago, carcinoma de esófago, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, carcinoma invasivo de mama, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de células escamosas de pulmón.
En realizaciones, un cáncer puede ser metastásico o estar en riesgo de convertirse en metastásico, o puede ocurrir en un tejido difuso, incluidos los cánceres de la sangre o la médula ósea (por ejemplo, leucemia). En algunas realizaciones adicionales, los compuestos de la invención se pueden usar para superar la tolerancia de las células T.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona métodos para tratar una afección proliferativa, cáncer, tumor o afección precancerosa con un compuesto descrito en el presente documento y al menos un agente terapéutico o de diagnóstico adicional, cuyos ejemplos se exponen en otro lugar del presente documento.
La presente invención proporciona métodos para tratar y/o prevenir una afección proliferativa, cáncer, tumor o enfermedad, trastorno o afección precancerosa con un compuesto descrito en el presente documento.
En realizaciones relacionadas con métodos para tratar el cáncer, la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento da tal como resultado una tasa de supervivencia del cáncer mayor que la tasa de supervivencia del cáncer observada al administrar cualquier agente solo. En realizaciones adicionales relacionadas con métodos para tratar el cáncer, la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento (por ejemplo, un inhibidor de CCR4) da tal como resultado una reducción del tamaño del tumor o una ralentización del crecimiento del tumor mayor que la reducción del tamaño del tumor o el crecimiento del tumor observado después de la administración de cualquiera de los agentes solos. En realizaciones, los métodos para tratar el cáncer descritos en este documento incluyen además la administración de un agente quimioterapéutico o un agente anticancerígeno en combinación con un compuesto de Fórmula estructural (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (V), (VI) o (VII), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En realizaciones, el agente quimioterapéutico o agente anticancerígeno es un fármaco antiproliferativo/antineoplásico, un antimetabolito, un antibiótico antitumoral, un agente antimitótico, un inhibidor de la topoisomerasa, un agente citostático, un subregulador del receptor de estrógeno, un antiandrógeno, un antagonista de la LHRH o un agonista de la LHRH, un progestágeno, un inhibidor de la aromatasa, un inhibidor de la 5-alfa-reductasa, un agente que inhibe la invasión de células cancerosas, un inhibidor de la función del factor de crecimiento, un inhibidor de la farnesil transferasa, un inhibidor de la tirosina quinasa, un inhibidor de la serina/treonina quinasa, un inhibidor de la familia de factores de crecimiento epidérmico, un inhibidor de la familia de factores de crecimiento derivados de plaquetas, un inhibidor de la familia de factores de crecimiento de hepatocitos; un agente antiangiogénico, un agente de daño vascular, un agente usado en terapia antisentido, un antisentido anti-ras, un agente usado en terapia génica, un agente inmunoterapéutico, o un anticuerpo. En realizaciones, los métodos para tratar el cáncer descritos en el presente documento incluyen además la coadministración de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos dos de: un inhibidor de CCR4, un inhibidor de la vía PD-L1/PD-1, un inhibidor de CTLA-4 o un anticuerpo agonista de CD137 (4-1BB). En realizaciones, los métodos para tratar el cáncer descritos en el presente documento incluyen además la coadministración de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos dos de: un inhibidor de CCR4, un agente que puede ser un inmunomodulador o un agente de la Tabla 1.
La inhibición de la actividad de CCR4 también puede representar una estrategia importante para el tratamiento o la prevención de enfermedades, trastornos y afecciones neurológicas, neuropsiquiátricas, neurodegenerativas u otras que tengan alguna asociación con el sistema nervioso central, incluidos los trastornos asociados con el deterioro de la función cognitiva y/o la función motora. Muchas de estas enfermedades, trastornos y afecciones comprenden un componente inmunológico y/o inflamatorio. En realizaciones, la enfermedad o trastorno es enfermedad de Parkinson, síndrome extrapiramidal (EPS), distonía, acatisia, discinesia tardía, síndrome de piernas inquietas, epilepsia, movimiento periódico de las extremidades durante el sueño, trastornos por déficit de atención, depresión, ansiedad, demencia, enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, isquemia cerebral, accidente cerebrovascular hemorrágico, hemorragia subaracnoidea o lesión cerebral traumática.
Las realizaciones de la presente invención contemplan la administración de los compuestos descritos en el presente documento a un sujeto para el tratamiento o la prevención de cualquier otro trastorno que pueda beneficiarse de al menos algún nivel de modulación de CCR4. Dichas enfermedades, trastornos y afecciones pueden incluir, por ejemplo, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) que incluye bronquitis crónica y enfisema, fibrosis pulmonar idiopática, dermatitis atópica o de contacto, urticaria, rinitis alérgica, pólipos nasales, conjuntivitis alérgica, trombosis, lesión por reperfusión del miocardio y el cerebro, glomerulonefritis crónica, sepsis, síndrome de dificultad respiratoria del adulto y dolor. Otras enfermedades, trastornos y afecciones incluyen aspergilosis broncopulmonar alérgica, sinusitis fúngica alérgica, asma grave con sensibilización fúngica y enfermedades que implican un papel patógeno para los hongos, incluida la invasión o colonización (tal como la aspergilosis invasiva, el aspergiloma o la candidiasis).
En realizaciones, la enfermedad o trastorno incluye trastornos cardiovascular (por ejemplo, isquemia cardíaca), metabólico (por ejemplo, desarrollo de diabetes insulítica), hepático (por ejemplo, fibrosis hepática, NASH y NAFLD), oftalmológico (por ejemplo, retinopatía diabética) y renal (por ej., insuficiencia renal).
La presente invención contempla la administración de los compuestos descritos en el presente documento y sus composiciones (por ejemplo, sales farmacéuticas, composición farmacéutica) de cualquier forma apropiada. Las vías de administración adecuadas incluyen oral, parenteral (por ejemplo, intramuscular, intravenosa, subcutánea (por ejemplo, inyección o implante), intraperitoneal, intracisternal, intraarticular, intraperitoneal, intracerebral (intraparenquimatosa) e intracerebroventricular), nasal, vaginal, sublingual, intraocular, rectal, tópica (por ejemplo, transdérmica), bucal e inhalación. Las inyecciones de depósito, que generalmente se administran por vía subcutánea o intramuscular, también se pueden utilizar para liberar los compuestos descritos en el presente documento durante un período de tiempo definido. En realizaciones, la administración es administración oral.
La presente invención proporciona métodos para tratar y/o prevenir ciertas enfermedades, trastornos y afecciones relacionados con el metabolismo y/o cardiovasculares, así tal como trastornos asociados con los mismos, con un compuesto descrito en el presente documento.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a un sujeto en una cantidad que depende, por ejemplo, del objetivo de la administración (por ejemplo, el grado de resolución deseado); la edad, el peso, el sexo y la salud y el estado físico del sujeto al que se administra la formulación; la vía de administración; y la naturaleza de la enfermedad, trastorno, afección o síntoma del mismo. El régimen de dosificación también puede tener en cuenta la existencia, la naturaleza y el alcance de cualquier efecto adverso asociado con el o los agentes que se están administrando. Las cantidades de dosificación efectivas y los regímenes de dosificación se pueden determinar fácilmente a partir de, por ejemplo, ensayos de seguridad y aumento de dosis, estudios in vivo (por ejemplo, modelos animales), y otros métodos conocidos por el experto en la materia.
En general, los parámetros de dosificación dictan que la cantidad de dosificación sea menor que una cantidad que podría ser irreversiblemente tóxica para el sujeto (la dosis máxima tolerada (MTD)) y no menor que la cantidad requerida para producir un efecto medible en el sujeto. Dichas cantidades están determinadas, por ejemplo, por los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos asociados con ADME, teniendo en cuenta la vía de administración y otros factores.
Una dosis efectiva (ED) es la dosis o cantidad de un agente que produce una respuesta terapéutica o un efecto deseado en alguna fracción de los sujetos que lo toman. La "dosis efectiva media" o ED50 de un agente es la dosis o cantidad de un agente que produce una respuesta terapéutica o efecto deseado en el 50 % de la población a la que se administra. Aunque la e D50 se usa comúnmente tal como una medida de expectativa razonable del efecto de un agente, no es necesariamente la dosis que un médico podría considerar apropiada teniendo en cuenta todos los factores relevantes. Por lo tanto, en algunas situaciones la cantidad eficaz es mayor que el ED50 calculada, en otras situaciones la cantidad eficaz es menor que la ED50 calculada, y en otras situaciones la cantidad eficaz es igual a la ED50 calculada.
Además, una dosis eficaz de los compuestos de la presente invención puede ser una cantidad que, cuando se administra en una o más dosis a un sujeto, produce un resultado deseado en relación con un sujeto sano. Por ejemplo, para un sujeto que experimenta un trastorno en particular, una dosis efectiva puede ser aquella que mejora un parámetro de diagnóstico, medida, marcador y similares de ese trastorno en al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 25 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 50 %, al menos aproximadamente un 60 %, al menos aproximadamente un 70 %, al menos aproximadamente un 80 %, al menos aproximadamente un 90 %, o más del 90 %, donde 100 % se define tal como el parámetro de diagnóstico, medida, marcador y similares exhibidos por un sujeto normal.
En realizaciones, los compuestos contemplados por la presente invención pueden administrarse (por ejemplo, por vía oral) a niveles de dosificación de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, o de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, del peso corporal del sujeto por día, uno, dos, tres, cuatro o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado. Para la administración de un agente oral, las composiciones se pueden proporcionar en forma de comprimidos, cápsulas y similares que contienen de 0.05 a 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente 0.05, 0.1, 0.25, 0.5, 0.75, 1.0. 1.25, 1.5, 1.75, 2.0. 2.5, 5.0. 7.5, 10.0. 15.0. 20.0. 25.0. 50.0.
75.0. 100.0. 125.0. 150.0. 175.0. 200.0. 250.0. 300.0. 400.0. 500.0. 600.0. 750.0. 800.0. 900.0. 1000.0 miligramos del ingrediente activo. Un vehículo o vehículos, diluyente o diluyentes y/o excipiente o excipientes farmacéuticamente aceptables pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente 0.1 g a aproximadamente 2.0 g.
En realizaciones, la dosificación del compuesto deseado está contenida en una "forma de dosificación unitaria". La frase "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas, cada unidad incluye una cantidad predeterminada del compuesto (por ejemplo, inhibidor de CCR4), suficiente para producir el efecto deseado. Se apreciará que los parámetros de una forma de dosificación unitaria dependerán del agente particular y del efecto a lograr.
V kits
En el presente documento se describe un kit que incluye un compuesto descrito en el presente documento (por ejemplo, un inhibidor de CCR4) o composiciones farmacéuticas del mismo. Los kits tienen generalmente la forma de una estructura física que alberga varios componentes, tal como se describe a continuación, y se pueden utilizar, por ejemplo, en la práctica de los métodos descritos anteriormente.
Un kit puede incluir uno o más de los compuestos descritos en el presente documento (por ejemplo, proporcionados en un recipiente estéril), que puede estar en forma de una composición farmacéutica adecuada para administrar a un sujeto. Los compuestos descritos en este documento (por ejemplo, inhibidores de CCR4) se pueden proporcionar en una forma lista para usar (por ejemplo, un comprimido o cápsula) o en una forma que requiera, por ejemplo, reconstitución o dilución (por ejemplo, un polvo) antes de la administración. Cuando el compuesto (por ejemplo, inhibidor de CCR4) está en una forma que necesita ser reconstituida o diluida por un usuario, el kit también puede incluir diluyentes (por ejemplo, agua esterilizada), tampones, excipientes farmacéuticamente aceptables y similares, envasados con, o separadamente del compuesto. Cada componente del kit puede estar encerrado dentro de un contenedor individual, y todos los diversos contenedores pueden estar dentro de un solo paquete. Un kit divulgado en este documento puede diseñarse para las afecciones necesarias para mantener adecuadamente los componentes alojados en él (por ejemplo, refrigeración o congelación).
Un kit puede contener una etiqueta o prospecto que incluya información de identificación de los componentes e instrucciones para su uso (por ejemplo, parámetros de dosificación, farmacología clínica del ingrediente o ingredientes activos, incluido el mecanismo de acción, farmacocinética y farmacodinámica, efectos adversos, contraindicaciones, etc.). Las etiquetas o prospectos pueden incluir información del fabricante, tal como números de lote y fechas de vencimiento. La etiqueta o el prospecto puede estar, por ejemplo, integrado en la estructura física que alberga los componentes, contenido por separado dentro de la estructura física o adherido a un componente del kit (por ejemplo, una ampolla, un tubo o un vial).
Las etiquetas o prospectos también pueden incluir, o incorporarse a, un medio legible por ordenador, tal como un disco (por ejemplo, disco duro, tarjeta, disco de memoria), disco óptico tal como CD-ROM/RAM o DVD-ROM/RAM, DVD, MP3, cinta magnética, o un medio de almacenamiento eléctrico, tal como RAM y ROM, o híbridos de estos, tales tal como medios de almacenamiento magnéticos/ópticos, medios FLASH o tarjetas de tipo memoria. En algunas realizaciones, las instrucciones reales no están presentes en el kit, pero se proporcionan medios para obtener las instrucciones desde una fuente remota, por ejemplo, a través de Internet.
Se entiende que los ejemplos y las realizaciones que se describen en el presente documento son solo para fines ilustrativos y que se sugerirán varias modificaciones o cambios a la luz de los mismos a los expertos en la técnica y se incluirán dentro del espíritu y el alcance de esta solicitud y el alcance de la reivindicaciones adjuntas.
Realizaciones adicionales - Divulgadas pero no reivindicadas
Las realizaciones incluyen las realizaciones P1 a P41 siguientes.
Realización P1. Un compuesto que tiene la Fórmula estructural (I):
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, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde: X1 es CR8 o N; X2 es CR9 o N; X3 es CR10 o N; n1 y z3 son independientemente un número entero de 0 a 4; m1 y v1 son independientemente 1 o 2; z1 es un entero de 0 a
5; z2 es un entero de 0 a 2; z4 es un entero de 0 a 2; L7 es un enlace, -O-, -S-, -NR72B-, -C(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, alquileno sustituido o no sustituido, heteroalquileno sustituido o no sustituido, cicloalquileno sustituido o no sustituido, heterocicloalquileno sustituido o no sustituido, arileno sustituido o no sustituido, o heteroarileno sustituido o no sustituido; R1 es hidrógeno, halógeno, -CX113, -CHX112, -CH2X11 , -CN, -SOn1R1A, -SOv1NR1BR1C, -NHNR1BR1C, -ONR1BR1C, -NHC(O)NHNR1BR1C, -NHC(O)NR1BR1C, -N(O)m1, -NR1BR1C, -C(O)R1D, -C(O)OR1D, -C(O)NR1BR1C, -OR1A, -NR1BSO2R1A, -NR1BC(O)R1D, -NR1BC(O)OR1D, -NR1BOR1D, -OCX113, -OCHX112, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R2 es hidrógeno, halógeno, -CX213, -CHX212, -CH2X21, -CN, -SOn1R2A, -SOv1NR2BR2C, -NHNR2BR2C, -ONR2BR2C, -NHC(O)NHNR2BR2C, -NHC(O)NR2BR2C, -N(O)m1, -NR2BR2C, -C(O)R2D, -C(O)OR2D, -C(O)NR2BR2C, -OR2A, -NR2BSO2R2A, -NR2BC(O)R2D, -NR NR2BOR2D, -OCX213, -OCHX212, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R3 es hidrógeno, halógeno, -CX313, -CHX312, -CH2X31, -CN, -SOn1R3A, -SOv1NR3BR3C, NHNR3BR3C, -ONR3BR3C, -NHC(O)NHNR3BR3C, -NHC(O)NR3BR3C, -N(O)m1, -NR3BR3C, -C(O)R3D, -C(O)OR3D, C(O)NR3BR3C, -OR3A, -NR3BSO2R3A, -NR3BC(O)R3D, -NR3BC(O)OR3D, -NR3BOR3D, -OCX313, -OCHX312, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R4 es hidrógeno, halógeno, -CX413, -CHX412, -CH2X41, -CN, -SOn1R4A, -SOv1NR4BR4C, -NHNR4BR4C, -ONR4BR4C, -NHC(O)NHNR4BR4C, -NHC(O)NR4BR4C, -N(O)m1, -NR4BR4C, -C(O)R4D, -C(O)OR4D, -C(O)NR4BR4C, -OR4A, -NR4BSO2R4A, -NR4BC(O)R4D, -NR4BC(O)OR4D, -NR4BOR4D, -OCX413, -OCHX412, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R5 es hidrógeno, halógeno, oxo, -CX513, -CHX512, -CH2X51 , -CN, -SOn1R5A, -SOv1NR5BR5C, -NHNR5BR5C, -ONR5BR5C, -NHC(O)NHNR5BR5C, -NHC(O)NR5BR5C, -N(O)m1, -NR5BR5C, -C(O)R5D, -C(O)OR5D, -C(O)NR5BR5C, -OR5A, -NR5BSO2R5A, -NR5BC(O)R5D NR5BC(O)OR5D, -NR5BOR5D, -OCX513, -OCHX512, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R6 es hidrógeno, halógeno, oxo, -CX613, -CHX612, -CH2X61, -CN, -SOn1R6A, SOv1NR6BR6C, -NHNR6BR6C, -ONR6BR6C, -NHC(O)NHNR6BR6C, -NHC(O)NR6BR6C, -N(O)m1, -NR6BR6C, C(O)R6D, C(O)OR6D, -C(O)NR6BR6C, -OR6A, -NR6BSO2R6A, -NR6BC(O)R6D, -NR6BC(O)OR6D, -NR6BOR6D, -OCX671-OCHX612; alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido R7 es hidrógeno, halógeno, -CX713, -CHX712, -CH2X71 , -CN, -SOn1R7A, -SOv1NR7BR7C, -NHNR7BR7C, -ONR7BR7C, -NHC(O)NHNR7BR7C, -NHC(O)NR7BR7C, -N(O)m1, -NR7BR7C, -C(O)R7D, -C(O)OR7D, -C(O)NR7BR7C, -OR7A, -NR7BSO2R7A, -NR7BC(O)R7D, -NR7BC(O)OR7D, -NR7BOR7D, -OCX713, -OCHX712, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R8 es hidrógeno, halógeno, -CX813, -CHX812, -CH2X81, -CN, -SOn1R8A, -SOv1NR8BR8C, -NHNR8BR8C, -ONR8BR8C, -NHC(O)NHNR8BR8C, -NHC(O)NR8BR8C, -N(O)m1, -NR8BR8C, -C(O)R8D, -C(O)OR8D, -C(O)NR8BR8C, -OR8A, -NR8BSO2R8A, -NR8BC(O)R8D, -NR NR8BOR8D, -OCX813, -OCHX812, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R9 es hidrógeno, halógeno, -CX913, -CHX912, -CH2X91, -CN, -SOn1R9A, -SOv1NR9BR9C, NHNR9BR9C, -ONR9BR9C, -NHC(O)NHNR9BR9C, -NHC(O)NR9BR9C, -N(O)m1, -NR9BR9C, -C(O)R9D, -C(O)OR9D, C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, -NR9BC(O)OR9D, -NR9BOR9D, -OCX913, -OCHX912, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R10 es hidrógeno, halógeno, -CX1013, -CHX1012, -CH2X101, -CN, -SOn1R10A, -SOv1NR10BR10C, -NHNR10BR10C, -ONR10BR10C, -NHC(O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)m1, -NR10BR10C, -C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, -OR10A, -NR10BSO2R10A, -NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, -OCX1013, -OCHX1012, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R2C, r 2D r 3A r 3B r 3C r 3D r 4A p4B r 4C r 4D r 5A r 5B r 5C r 5D r 6A r 6B r 6C r 6D r 7A r 7B r 7C r 7D r 7.2B r 8A r 8B
R8C, R8D R9A, R9B, R9C, R9D, R10A, R10B, R10C y R10D son independientemente hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCl3, -CBr3,
-CI3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido
o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; los sustituyentes R1B, R1C, R2B, R2C, R3B, R3C, R4B, R4C, R5B, R5C, R6B, R6C, R7B, R7C, R8°. R8C, R9B, R9C, riob y r i°c unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden opcionalmente estar unidos para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; y X11, X21, X31, X41, X51, X61, X71, X81, X91 y X101 son independientemente-Cl, - Br, -I o -F, donde al menos uno de X1, X2 y X3 es N.
Realización P2. El compuesto de la realización PI, donde: z1 es 2; z2 es 0; z4 es 1; y R7 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, fenilo, -F, -OH, CH2OH, -(CH2)2OH, -(CH2)3OH, -C(CH3)2OH, -CH2SO2NH2, -(CH2)2SO2NH2, -CH2C(O)NH2, -(CH2)2C(O)NH2, -(CH2)3C(O)NH2, -CH2NHSO2CF3, -(CH2)2NHSO2CF3, -(CH2)3NHSO2CF3, -CH2NHSO2CH3, -(CH2)2NHSO2CH3, -(CH2)3NHSO2CH3, -CH2SO2CH3, -(CH2)2SO2CH3, -CH2SO2NH2 o -(CH2)2SO2NH2.
Realización P3. El compuesto de la realización P2, donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o heteroalquilo sustituido o no sustituido.
Realización P4. El compuesto de la realización P1, donde el compuesto tiene la Fórmula estructural (II):
Figure imgf000098_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde: R4 es hidrógeno, -CX413, -CN, -C(O)NR4BR4C, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R32 es hidrógeno, halógeno, -CX323, -CHX322, -CH2X32, -CN, -SOn1R32A, -SOv1NR32BR32C, -NHNR32BR32C, -ONR32BR32C, -NHC(O)NHNR32BR32C, -NHC(O)NR32BR32C, -N(O)m1, -NR32BR32C, -C(O)R32D, -C(O)OR32D, -C(O)NR32BR32C, -OR32A, -NR32BSO2R32A, -NR32BC(O)R32D, -NR32BC(O)OR32D, -NR32BOR32D, -OCX323, -OCHX322, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R33 es hidrógeno, halógeno, -CX333, -CHX332, -CH2X33, -CN, -SOn1 R33A, -SOv1NR33BR33C, -NHNR33BR33C, -ONR33BR33C, -NHC(O)NHNR33BR33C, -NHC(O)NR33BR33C, -N(O)m1, -NR33BR33C, -C(O)R33D, -C(O)OR33D, -C(O)NR33BR33C, -OR33A, -NR33BSO2R33A, -NR3.3BC(O)R3.3D, -NR3.3BC(O)OR3.3D, -NR3.3BOR3.3D, -OCX3.33, -OCHX3.32, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R32A, R32B, R32C, R32D, R33A, R33B, R33C y R33D son independientemente hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCl3, -CBr3, -Cl3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; los sustituyentes R32B, R32C, R32By R32C unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; y X32 y X33 son independientemente -Cl, -Br, -I o -F.
Realización P5. El compuesto de la realización P4, donde el compuesto tiene la Fórmula estructural (IIa):
Figure imgf000098_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Realización P6. El compuesto de la realización P4, donde el compuesto tiene la Fórmula estructural (IIb):
Figure imgf000099_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Realización P7. El compuesto de la realización P5, donde el compuesto tiene la Fórmula estructural (IIc):
Figure imgf000099_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Realización P8. El compuesto de la realización P6 , donde el compuesto tiene la Fórmula estructural (IId):
Figure imgf000099_0003
, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Realización P9. El compuesto de la realización P7 o P8 , donde z4 es 1.
Realización P10. El compuesto de la realización P7 o P8 , donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o heteroalquilo sustituido o no sustituido.
Realización P11. El compuesto de la realización P10. donde R1 es hidrógeno.
Realización P12. El compuesto de la realización P10. donde R2 es alquilo sustituido o no sustituido.
Realización P13. El compuesto de la realización P7 o P8 , donde R4 es hidrógeno, -CN, -C(O)NH2, -CX413 o alquilo sustituido o no sustituido.
Realización P14. El compuesto de la realización
Figure imgf000099_0004
donde R4 es -CN, -C(O)NH2, -CF3 o -CH3.
Realización P15. El compuesto de la realización
Figure imgf000099_0005
P8 , donde R32 y R33 son independientemente halógeno. Realización P16. El compuesto de la realización
Figure imgf000099_0006
donde R32 y R33 son independientemente cloro.
Realización P17. El compuesto de la realización P7 o P8 , donde R7 es -OR7A, -C(O)R7D, -C(O)OR7D, -C(O)NR7B SOn1 R7A, -SOv1NR7BR7C, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido.
Realización P18. El compuesto de la realización P17, donde L7 es un enlace o alquileno sustituido o no sustituido.
Realización P19. El compuesto de la realización P7 o P8 , donde: L7 es un enlace; y R7 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, fenilo, -(CH2)2OH, -CH2C(CH3)2OH, -(CH2)3OH, -(CH2)2CH(CH3)2OH, -(CH2)2SO2NH2, -(CH2)3SO2NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)3CONH2 -(CH2)3CON(H)Me, -(CH2)3CON(Me)2, -(CH2)2SO2Me, -(CH2)3SO2Me, -CH2CH(OH)Me, -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH(CH3)CH2CO2H, -(CH2)3CO2H, -(CH2)2SO2NHCH3, -(CH2)2SO2N(CH3)2, -(CH2)2SO2-(N-morfolinilo), -(CH2)2NHCOCH3, -(CH2)3NHCOCH3, -(CH2)2NHCOCH(CH3)2, -(CH2)2NHSO2CH3, -(CH2)2NHSO2CF3, -(CH2)2NHSO2NHCH(CH3)2, -CH2CH(CH3)CH2OH (R y S), -CH(CH3)(CH2)2OH, -CH2-(2-imidazoilo), -CH2-(4-imidazoilo), -CH2-(3-pirazoilo), 4-tetrahidropiranilo, 3-oxetanilo, -(CH2)2NHCO2Me, -(CH2)3NHCO2Me.
Realización P20. El compuesto de la realización P1, donde el compuesto tiene la Fórmula estructural (III):
Figure imgf000100_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Realización P21. El compuesto de la realización P1, donde el compuesto tiene la Fórmula estructural (IV):
Figure imgf000100_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Realización P22. El compuesto de la realización P1, donde el compuesto tiene la Fórmula estructural (V):
Figure imgf000100_0003
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Realización P23. El compuesto de cualquiera de las realizaciones P20 a P22, en donde R2 es hidrógeno.
Realización P24. El compuesto de cualquiera de las realizaciones P20 a P22, en donde R1 es hidrógeno.
Realización P25. El compuesto de cualquiera de las realizaciones P20 a P22, en donde R1 es -CH3.
Realización P26. El compuesto de la realización P1, donde el compuesto tiene la estructura:
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000104_0001
Realización P27. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula estructural (I) de la realización P1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Realización P28. Un método para inhibir el receptor de quimiocinas C-C tipo 4 (CCR4), comprendiendo el método poner en contacto CCR4 con un compuesto de Fórmula estructural (I) de la realización P1.
Realización P29. Un método para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno mediado por CCR4, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula estructural (I) de la realización P1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Realización P30. El método de la realización P29, donde la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno inmunitario o inflamatorio.
Realización P31. El método de la realización P30. que comprende además coadministrar un agente antiinflamatorio en combinación con un compuesto de Fórmula estructural (I).
Realización P32. El método de la realización P31, donde el antiinflamatorio es talidomida o un derivado de la misma, un retinoide, ditranol o calcipotriol, un agente antiinflamatorio no esteroideo (NSAID), donantes de óxido nítrico inhibidores de la ciclooxigenasa (CINOD), glucocorticosteroides, metotrexato, leflunomida, hidroxicloroquina, dpenicilamina, auranofina, analgésicos; diacereína, derivados del ácido hialurónico o suplementos nutricionales.
Realización P33. El método de la realización P29, donde la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno cardiovascular o metabólico.
Realización P34. El método de la realización P33, que comprende además coadministrar un agente cardiovascular o un agente para trastornos metabólicos en combinación con un compuesto de Fórmula estructural (I).
Realización P35. El método de la realización P31, donde el agente cardiovascular es un bloqueador de los canales de calcio, un bloqueador de los receptores adrenérgicos beta, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), un antagonista del receptor de la angiotensina-2, un agente reductor de lípidos, un modulador de la morfología de las células sanguíneas, un trombolítico o un anticoagulante.
Realización P36. El método de la realización P29, donde la enfermedad o trastorno es cáncer.
Realización P37. El método de la realización P36, que comprende además la coadministración de un agente quimioterapéutico o un agente anticancerígeno en combinación con un compuesto de Fórmula estructural (I).
Realización P38. El método de la realización P37, donde el agente quimioterapéutico o agente anticancerígeno es un fármaco antiproliferativo/antineoplásico, un antimetabolito, un antibiótico antitumoral, un agente antimitótico, un inhibidor de la topoisomerasa, un agente citostático, un subregulador del receptor de estrógeno, un antiandrógeno, un antagonista de la LHRH o agonista de la LHRH, un progestágeno, un inhibidor de la aromatasa, un inhibidor de la 5-alfa-reductasa, un agente que inhibe la invasión de células cancerosas, un inhibidor de la función del factor de crecimiento, un inhibidor de la farnesil transferasa, un inhibidor de la tirosina quinasa, un inhibidor de serina/treonina quinasa, un inhibidor de la familia de factores de crecimiento epidérmico, un inhibidor de la familia de factores de crecimiento derivados de plaquetas, un inhibidor de la familia de factores de crecimiento de hepatocitos; un agente antiangiogénico, un agente que daña los vasos, un agente usado en terapia antisentido, un antisentido anti-ras, un agente usado en terapia génica, un agente inmunoterapéutico o un anticuerpo.
Realización P39. El método de la realización P36, que comprende además coadministrar una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos dos de: un inhibidor de CCR4, un inhibidor de la vía PD-L1/PD-1, un inhibidor de CTLA-4 o un anticuerpo agonista de CD137 (4 -1BB).
Realización P40. El método de la realización P36, que comprende además coadministrar una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos dos de: un inhibidor de CCR4, un agente que puede ser un inmunomodulador o un agente de la Tabla 1.
Realización P41. El método de una cualquiera de las realizaciones P37 a P40. donde el cáncer es cáncer de colon o cáncer de páncreas.
Otras realizaciones incluyen las realizaciones 1 a 68 siguientes.
Realización 1. Un compuesto que tiene la Fórmula estructural (I):
Figure imgf000105_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde: X1 es CR8 o N; X2 es CR9 o N; X3 es CR10 o N; n1, n2, n3, n4, n5, n6 , n7, n8 , n9, y n10 son independientemente un entero de 0 a 4; m1, m2, m3, m4, m5, m6 , m7, m8 , m9, m10. v1, v2, v3, v4, v5, v6 , v7, v8 , v9 y v10 son independientemente 1 o 2; z1 es un entero de 0 a 5; z2 es un entero de 0 a 2; z3 es un entero de 0 a 11; z4 es un entero de 0 a 2; L7 es un enlace, -O-, -S-, -NR72B-, -C(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, alquileno sustituido o no sustituido, heteroalquileno sustituido o no sustituido, cicloalquileno sustituido o no sustituido, heterocicloalquileno sustituido o no sustituido, arileno sustituido o no sustituido, o heteroarileno sustituido o no sustituido; R1 es hidrógeno, halógeno, -CX113, -CHX112, -CH2X11 , -CN, -N3, -SOn1R1A, -SOv1NR1BR1C, -NHNR1BR1C, -ONR1BR1C, -NHC(O)NHNR1BR1C, -NHC(O)NR1BR1C, -N(O)m1, -NR1BR1C, -C(O)R1D, -C(O)OR1D, -C(O)NR1BR1C, -OR1A, -NR1BSO2R1A, -NR1BC(O)R1D, -NR1BC(O)OR1D, -NR1BOR1D, -OCX113, -OCHX112, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R2 es hidrógeno, halógeno, -CX213, -CHX212, -CH2X21, -CN, -N3, -SOn2R2A, -SOv2NR2BR2C, -NHNR2BR2C, -ONR2BR2C, -NHC(O)NHNR2BR2C, NHC(O)NR2BR2C, -N(O)m2, -NR2BR2C, -C(O)R2D, -C(O)OR2D, -C(O)NR2BR2C, -OR2A, -NR2BSO2R2A, -NR2BC(O)R2D, -NR2BC(O)OR2D, -NR2BOr 2D, -OCX213, -Oc HX212, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R3 es independientemente hidrógeno, halógeno, -CX313, -CHX312, -CH2X31 -CN, -N3, -SOn3R3A, -SOn3NR3BR3C, -NHNR3BR3C, -ONR3BR3C, -NHC(O)NHNR3BR3C, -NHC(O)NR3BR3C, -N(O)m3, -NR3BR3C, -C(O)R3D, -C(O)OR3D, -C(O)NR3BR3C, -OR3A, -NR3BSO2R3A, -NR3BC(O)R3D, -NR3BC(O)OR3D, -NR3BOR3D, -OCX313, -OCHX312, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R4 es hidrógeno, halógeno, -CX413, -CHX412, -CH2X41 , -CN, -N3, -SOn4R4A, -SOv4NR4BR4C, -NHNR4BR4C, -ONR4BR4C, -NHC(O)NHNR4BR4C, -NHC(O)NR4BR4C, -N(O)m4, -NR4BR4C, -C(O)R4D, -C(O)OR4D, -C(O)NR4BR4C, -OR4A, -NR4BSO2R4A, -NR4BC(O)R4D, -NR4BC(O)OR4D, -NR4BOR4D, -OCX413, -OCHX412, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R5 es independientemente hidrógeno, halógeno, oxo, -CX513, -CHX512, -CH2X51 , -CN, -N3, -SOn5R5A, -SOv5NR5BR5C, -NHNR5BR5C, -ONR5BR5C, -NHC(O)NHNR5BR5C, -NHC(O)NR5BR5C, -N(O)m5, -NR5BR5C, -C(O)R5D -C(O)OR5D, -C(O)NR5BR5C, -OR5A, -NR5B SO2R5A, -NR5BC(O)R5D, -NR5BC(O)OR5D, -NR5BOR5D, -OCX513, -OCHX512, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R6 es independientemente hidrógeno, halógeno, oxo, -CX613, -CHX612, -CH2X61, -CN, -N3, -SOn6R6A, -SOv6NR6BR6C, -NHNR6BR6C, -ONR6BR6C, -NHC(O)NHNR6BR6C, -NHC(O)NR6BR6C, -N(O)m6, -NR6BR6C, -C(O)R6D, -C(O)OR6D, -C(O)NR6BR6C, -OR6A, -NR6BSO2R6A, -NR6BC(O)R6D, -NR6BC(O)OR6D, -NR6BOR6D, -OCX613, -OCHX612, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R7 es hidrógeno, halógeno, -CX713, -CHX712, -CH2X71 , -CN, -N3, -SOn7R7A, -SOv7NR7BR7C, -NHNR7BR7C, -ONR7BR7C, -NHC(O)NHNR7BR7C, -NHC(O)NR7BR7C, -N(O)m7, -NR7BR7C, -C(O)R7D, -C(O)OR7D, -C(O)NR7BR7C, -OR7A, -NR7BSO2R7A, -NR7BC(O)R7D, -NR7BC(O)OR7D, -NR7BOR7D, -OCX713, -OCHX712, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R8 es hidrógeno, halógeno, -CX813, -CHX812, -CH2X81, -CN, -N3, -SOn8R8A, -SOv8NR8BR8C, -NHNR8BR8C, -ONR8BR8C, -NHC(O)NHNR8BR8C, -NHC(O)NR8BR8C, -N(O)m8, -NR8BR8C, -C(O)R8D, -C(O)OR8D, -C(O)NR8BR8C, -OR8A, -NR8BSO2R8A, -NR8BC(O)R8D, -NR8BC(O)OR8D, -NR8BOr 8D, -OCX813, -Oc HX812, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R9 es hidrógeno, halógeno, -CX913, -CHX912, -CH2X91, -CN, -N3, -SOngR9A, -SOv9NR9BR9C, -NHNR9BR9C, -ONR9BR9C, -NHC(O)NHNR9BR9C, -NHC(O)NR9BR9C, -N(O)m9, -NR9BR9C, -C(O)R9D, -C(O)OR9D, -C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, -NR9BC(O)OR9D, -NR9BOR9D, -OCX913, -OCHX912, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R10 es hidrógeno, halógeno, -CX1013, -CHX1012, -CH2X101, -CN, -N3, -SOn10R10A, -SOv10NR10BR10C, -NHNR10BR10C, -ONR10BR10C, -NHC(O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)m10 -NR10BR10C, -C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, -OR10A, -NR10BSO2R10A, -NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, -OCX1013, -OCHX1012, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R2C, R2D, R3A, R3B, R3C, R3D, R4A, R4B, R4C, R4D, R5A, R5B, R5C, R5D, R6A, R6B, R6C, R6D, R7A, R7B, R7C, R7D, R72B, R8A, R8B, R8C, R8D, R9A, R9B, R9C, R9D, R10A, R10B, R10 hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; los sustituyentes R1B, R1C, R2B, R2C, R3B, R3C, R4B, R4C, R5B, R5C, R6B, R6C, R7B, R7C, R8B, R8C, R9B, R9C, R10B y R10C unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden opcionalmente estar unidos para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; y X11, X21, X31, X41, X51, X61, X71, X81, X91 y X101 son independientemente -Cl, -Br, -I o -F,
donde al menos uno de X1, X2 y X3 es N.
Realización 2. El compuesto de la realización 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde: z1 es 2;
z2 es 0; z4 es 1; y R7 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, fenilo, -F, -OH, CH2OH, -(CH2)2OH, -(CH2)3OH, -C(CH3)2OH, -CH2SO2NH2, -(CH2)2SO2NH2, -CH2C(O)NH2, -(CH2)2C(O)NH2, -(CH2)3C(O)NH2, -CH2NHSO2CF3, -(CH2)2NHSO2CF3, -(CH2)3NHSO2CF3, -CH2NHSO2CH3, -(CH2)2NHSO2CH3, -(CH2)3NHSO2CH3, -CH2SO2CH3, -(CH2)2SO2CH3, -CH2SO2NH2 o -(CH2)2SO2NH2.
Realización 3. El compuesto de la realización 2, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o heteroalquilo sustituido o no sustituido.
Realización 4. El compuesto de la realización 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde el compuesto tiene la Fórmula estructural (II):
Figure imgf000107_0001
donde: n3.2 y n3.3 son independientemente un número entero de 0 a 4; m3.2, m3.3, v3.2 y v3.3 son independientemente 1 o 2; R4 es hidrógeno, -CX413, -CN, -C(O)NR4BR4C, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R32 es hidrógeno, halógeno, -CX323, -CHX322, -CH2X32, -CN, -N3, -SOn32R32A, -SOv32NR32BR32C, -NHNR32BR32C, -ONR32BR32C, -NHC(O)NHNR32BR32C, -NHC(O)NR32BR32C, -N(O)m32, -NR32BR32C, -C(O)R32D, -C(O)OR32D, -C(O)NR32BR32C, -OR32A, -NR32BSO2R32A, -NR32BC(O)R32D, -NR32BC(O)OR32D, -NR32BOR12D, -OCX323, -OCHX322, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R33 es hidrógeno, halógeno, -CX333, -CHX332, -CH2X33, -CN, -N3, -SOn33R33A, -SOv33NR33BR33C, -NHNR33BR33C, -ONR33BR33C, -NHC(O)NHNR33BR33C, -NHC(O)NR33BR33C, -N(O)m3.3, -NR33BR33C, -C(O)R33D, -C(O)OR33D, -C(O)NR33BR33C, -OR33A, -NR33BSO2R33A, -NR33BC(O)R33D, -NR33BC(O)OR33D, -NR33BOR33D, -OCX333, -OCHX332, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R32A, R32B, R32C, R32D, R33A, R33B, R33C y R33D son independientemente hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; los sustituyentes R32B, R32C, R32By R32C unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; y X32 y X33 son independientemente -Cl, -Br, -I o -F.
Realización 5. El compuesto de la realización 4, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde el compuesto tiene la Fórmula estructural (IIa):
Figure imgf000107_0002
Realización 6. El compuesto de la realización 4, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde el compuesto tiene la Fórmula estructural (IIb):
Figure imgf000107_0003
Realización 7. El compuesto de la realización 5, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde el compuesto tiene la Fórmula estructural (IIc):
Figure imgf000108_0001
Realización 8. El compuesto de la realización 6 , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde el compuesto tiene la Fórmula estructural (IId):
Figure imgf000108_0002
Realización 9. El compuesto de la realización 7 u 8 , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde z4 es 1.
Realización 10. El compuesto de la realización 7 u 8 , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o heteroalquilo sustituido o no sustituido. Realización 11. El compuesto de la realización 10. o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R1 es hidrógeno.
Realización 12. El compuesto de la realización 10. o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R2 es alquilo sustituido o no sustituido.
Realización 13. El compuesto de la realización 7 u 8 , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R4 es hidrógeno, -CN, -C(O)NH2, -CX413 o alquilo sustituido o no sustituido.
Realización 14. El compuesto de la realización 13, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R4 es -CN, -C(O)NH2, -CF3 o -CH3.
Realización 15. El compuesto de la realización 7 u 8 , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R32 y R33 son independientemente halógeno.
Realización 16. El compuesto de la realización 15, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R32 y R33 son independientemente cloro.
Realización 17. El compuesto de la realización 7 u 8 , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R7 es -OR7A, -C(O)R7D, -C(O)OR7D, -C(O)NR7BR7C, -SOn/R7A, -SOv/NR7BR7C, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido.
Realización 18. El compuesto de la realización 17, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde L7 es un enlace o alquileno sustituido o no sustituido.
Realización 19. El compuesto de la realización 7 u 8 , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde: L7 es un enlace; y R7 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, fenilo, -(CH2)2OH, -CH2C(CH3)2OH, -(CH2)3OH, -(CH2)2CH(CH3)2OH, -(CH2)2SO2NH2, -(CH2)3SO2NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)3CONH2 -(CH2)3CON(H)Me, -(CH2)3CON(Me)2, -(CH2)2SO2Me, -(CH2)3SO2Me, -CH2CH(OH)Me, -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH(CH3)CH2CO2H, -(CH2)3CO2H, -(CH2)2SO2NHCH3, -(CH2)2SO2N(CH3)2, -(CH2)2SO2-(N-morfolinilo), -(CH2)2NHCOCH3, -(CH2)3NHCOCH3, -(CH2)2NHCOCH(CH3)2, -(CH2)2NHSO2CH3, -(CH2)2NHSO2CF3, -(CH2)2NHSO2NHCH(CH3)2, -CH2CH(CH3)CH2OH (R y S), -CH(CH3)(CH2)2OH, -CH2-(2-imidazoilo), -CH2-(4-imidazoilo), -CH2-(3-pirazoilo), 4-tetrahidropiranilo, 3-oxetanilo, -(CH2)2NHCO2Me, -(CH2)3NHCO2Me.
Realización 20. El compuesto de la realización 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde el compuesto tiene la Fórmula estructural (III):
Figure imgf000109_0001
Realización 21. El compuesto de la realización 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde el compuesto tiene la Fórmula estructural (IV):
Figure imgf000109_0002
Realización 22. El compuesto de la realización 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde el compuesto tiene la Fórmula estructural (V):
Figure imgf000109_0003
Realización 23. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 20 a 22, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R2 es hidrógeno.
Realización 24. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 20 a 22, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R1 es hidrógeno.
Realización 25. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 20 a 22, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R1 es -CH3.
Realización 26. El compuesto de la realización 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde el compuesto tiene la estructura:
Figure imgf000109_0004
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000113_0001
Realización 27. El compuesto de la realización 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde el compuesto tiene la estructura:
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000118_0001
Realización 28. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la Fórmula estructural (I) y un excipiente farmacéuticamente aceptable:
Figure imgf000119_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde: X1 es CR8 o N; X2 es CR9 o N; X3 es CR10 o N; n1, n2, n3, n4, n5, n6 , n7, n8 , n9 y n10 son independientemente un entero de 0 a 4; m1, m2, m3, m4, m5, m6 , m7, m8 , m9, m10. v1, v2, v3, v4, v5, v6 , v7, v8 , v9 y v10 son independientemente 1 o 2; z1 es un entero de 0 a 5; z2 es un entero de 0 a 2; z3 es un entero de 0 a 11; z4 es un entero de 0 a 2; L7 es un enlace, -O-, -S-, -NR72B-, -C(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, alquileno sustituido o no sustituido, heteroalquileno sustituido o no sustituido, cicloalquileno sustituido o no sustituido, heterocicloalquileno sustituido o no sustituido, arileno sustituido o no sustituido, o heteroarileno sustituido o no sustituido; R1 es hidrógeno, halógeno, -CX113, -CHX112, -CH2X11 , -CN, -N3, -SOn1R1A, -SOv1NR1BR1C, -NHNR1BR1C, -ONR1BR1C, -NHC(O)NHNR1BR1C, -NHC(O)NR1BR1C, -N(O)m1, -NR1BR1C, -C(O)R1D, -C(O)OR1D, -C(O)NR1BR1C, -OR1A, -NR1BSO2R1A, -NR1BC(O)R1D, -NR1BC(O)OR1D, -NR1BOR1D, -OCX113, -OCHX112, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R2 es hidrógeno, halógeno, -CX213, -CHX212, -CH2X21, -CN, -N3, -SOn2R2A, -SOv2NR2BR2C, -NHNR2BR2C, -ONR2BR2C, -NHC(O)NHNR2BR2C, -NHC(O)NR2BR2C, -N(O)m2, -NR2BR2C, -C(O)R2D, -C(O)OR2D, -C(O)NR2BR2C, -OR2A, -NR2BSO2R2A, -NR2BC(O)R2D, -NR2BC(O)OR2D, -NR2BOr 2D, -OCX213, -OCHX212, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R3 es independientemente hidrógeno, halógeno, -CX313, -CHX312, -CH2X31 , -CN, -N3, -SOn3R3A, -SOv3NR3BR3C, -NHNR3BR3C, -ONR3BR3C, -NHC(O)NHNR3BR3C, -NHC(O)NR3BR3C, -N(O)m3, -NR3BR3C, -C(O)R3D, -C(O)OR3D, -C(O)NR3BR3C, -OR3A, -NR3BSO2R3A, -NR3BC(O)R3D, -NR3BC(O)OR3D, -NR3BOR3D, -OCX313, -OCHX322, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R4 es hidrógeno, halógeno, -CX413, -CHX412, -CH2X41 , -CN, -N3, -SOn4R4A, -SOv4NR4BR4C, -NHNR4BR4C, -ONR4BR4C, -NHC(O)NHNR4BR4C, -NHC(O)NR4BR4C, -N(O)m4, -NR4BR4C, -C(O)R4D, -C(O)OR4D, -C(O)NR4BR4C, -OR4A, -NR4BSO2R4A, -NR4BC(O)R4D, -NR4BC(O)OR4D, -NR4BOR4D, -OCX413, -OCHX412, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R5 es independientemente hidrógeno, halógeno, oxo, -CX513, -CHX512, -CH2X51 , -CN, -N3, -SOn5R5A, -SOv5NR5BR5C, -NHNR5BR5C, -ONR5BR5C, -NHC(O)NHNR5BR5C, -NHC(O)NR5BR5C, -N(O)m5, -NR5BR5C, -C(O)R5D -C(O)OR5D, -C(O)NR5BR5C, -OR5A, -NR5B SO2R5A, -NR5BC(O)R5D, -NR5BC(O)OR5D, -NR5BOR5D, -OCX513, -OCHX512, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R6 es independientemente hidrógeno, halógeno, oxo, -CX613, -CHX612, -CH2X61, -CN, -N3, -SOn6R6A, -SOv6NR6BR6C, -NHNR6BR6C, -ONR6BR6C, -NHC(O)NHNR6BR6C, -NHC(O)NR6BR6C, -N(O)m6, -NR6BR6C, -C(O)R6D, -C(O)OR6D, -C(O)NR6BR6C, -OR6A, -NR6BSO2R6A, -NR6BC(O)R6D, -NR6BC(O)OR6D, -NR6BOR6D, -OCX613, -OCHX612, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R7 es hidrógeno, halógeno, -CX713, -CHX712, -CH2X71 , -CN, -N3, -SOn7R7A, -SOv7NR7BR7C, -NHNR7BR7C, -ONR7BR7C, -NHC(O)NHNR7BR7C, -NHC(O)NR7BR7C, -N(O)m7, -NR7BR7C, -C(O)R7D, -C(O)OR7D, -C(O)NR7BR7C, -OR7A, -NR7BSO2R7A, -NR7BC(O)R7D, -NR7BC(O)OR7D, -NR7BOR7D, -OCX713, -OCHX712, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R8 es hidrógeno, halógeno, -CX813, -CHX812, -CH2X81, -CN, -N3, -SOn8R8A, -SOv8NR8BR8C, -NHNR8BR8C, -ONR8BR8C, -NHC(O)NHNR8BR8C, -NHC(O)NR8BR8C, -N(O)m8, -NR8BR8C, -C(O)R8D, -C(O)OR8D, -C(O)NR8BR8C, -OR8A, -NR8BSO2R8A, -NR8BC(O)R8D, -NR8BC(O)OR8D, -NR8BOr 8D, -OCX813, -Oc HX812, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R9 es hidrógeno, halógeno, -CX913, -CHX912, -CH2X91, -CN, -N3, -SOn9R9A, -SOv9NR9BR9C, -NHNR9BR9C, -ONR9BR9C, -NHC(O)NHNR9BR9C, -NHC(O)NR9BR9C, -N(O)m9, -NR9BR9C, -C(O)R9D, -C(O)OR9D, -C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, -NR9BC(O)OR9D, -NR9BOR9D, -OCX913, -OCHX912, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R10 es hidrógeno, halógeno, -CX1013, -CHX1012, -CH2X101, -CN, -N3, -SOn10R10A, -SOv10NR10BR10C, -NHNR10BR10C, -ONR10BR10C, -NHC(O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)m10 -NR10BR10C, -C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, -OR10A, -NR10BSO2R10A, -NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, -OCX1013, -OCHX1012, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R2C, R2D, R3A, R3B, R3C, R3D, R4A, R4B, R4C, R4D, R5A, R5B, R5C, R5D, R6A, R6B,
R6C, R6D, R7A, R7B, R7C, R7D, R72B, R8A, R8B, R8C, R8D, R9A, R9B, R9C, R9D, R10A, hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; los sustituyentes R1B, R1C, R2B, R2C, R3B, R3C, R4B,
R4C, R5B, R5C, R6B, R6C, R7B, R7C, R8B, R8C, R9B, R9C, R10B y R10C unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden opcionalmente estar unidos para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; y X11, X21, X31, X41, X51, X61 X71, X81, X91 y X101 son independientemente -Cl, -Br, -I o -F, donde al menos
uno de X1, X2 y X3 es N.
Realización 29. Un método para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno mediado por CCR4, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica de la realización 28.
Realización 30. Un método para inhibir el receptor de quimiocinas C-C tipo 4 (CCR4), que comprende poner en contacto CCR4 con un compuesto que tiene la Fórmula estructural (I):
Figure imgf000120_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde: X1 es CR8 o N; X2 es CR9 o N; X3 es CR10 o N; n1, n2, n3, n4, n5, n6 , n7, n8 , n9 y n10 son independientemente un entero de 0 a 4; m1, m2, m3, m4, m5, m6 , m7, m8 , m9, m10.
v1, v2, v3, v4, v5, v6 , v7, v8 , v9 y v10 son independientemente 1 o 2; z1 es un entero de 0 a 5; z2 es un entero de 0 a
2; z3 es un entero de 0 a 11; z4 es un entero de 0 a 2; L7 es un enlace, -O-, -S-, -NR72B-, -C(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, alquileno sustituido o no sustituido, heteroalquileno sustituido o no sustituido, cicloalquileno sustituido o no sustituido, heterocicloalquileno sustituido o no sustituido, arileno sustituido o no sustituido, o heteroarileno sustituido o
no sustituido; R1 es hidrógeno, halógeno, -CX113, -CHX112, -CH2X11 , -CN, -N3, -SOn1R1A, -SOv1NR1BR1C, -NHNR1BR1C, -ONR1BR1C, -NHC(O)NHNR1BR1C, -NHC(O)NR1BR1C, -N(O)m1, -NR1BR1C, -C(O)R1D, -C(O)OR1D, -C(O)NR1BR1C, -OR1A, -NR1BSO2R1A, -NR1BC(O)R1D, -NR1BC(O)OR1D, -NR1BOR1D, -OCX143, -OCHX142, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R2 es hidrógeno, halógeno, -CX213, -CHX212, -CH2X21, -CN, -N3, -SOn2R2A, -SOv2NR2BR2C, -NHNR2BR2C, -ONR2BR2C, -NHC(O)NHNR2BR2C, -NHC(O)NR2BR2C, -N(O)m2, -NR2BR2C, -C(O)R2D, -C(O)OR2D, -C(O)NR2BR2C, -OR2A, -NR2BSO2R2A, -NR2BC(O)R2D, -NR2BC(O)OR2D, -NR2BOr 2D, -OCX213, -Oc HX212, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R3 es independientemente hidrógeno, halógeno, -CX313, -CHX312, -CH2X31 , -CN, -N3, -SOn3R3A, -SOv3NR3BR3C, -NHNR3BR3C, -ONR3BR3C, -NHC(O)NHNR3BR3C, -NHC(O)NR3BR3C, -N(O)m3, -NR3BR3C, -C(O)R3D, -C(O)OR3D, -C(O)NR3BR3C, -OR3A, -NR3BSO2R3A, -NR3BC(O)R3D, -NR3BC(O)OR3D, -NR3BOR3D, -OCX313, -OCHX312, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R4 es hidrógeno, halógeno, -CX413, -CHX412, -CH2X41 , -CN, -N3, -SOn4R4A, -SOv4NR4BR4C, -NHNR4BR4C, -ONR4BR4C, -NHC(O)NHNR4BR4C, -NHC(O)NR4BR4C, -N(O)m4, -NR4BR4C, -C(O)R4D, -C(O)OR4D, -C(O)NR4BR4C, -OR4A, -NR4BSO2R4A, -NR4BC(O)R4D, -NR4BC(O)OR4D, -NR4BOR4D, -OCX413, -OCHX412, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R5 es independientemente hidrógeno, halógeno, oxo, -CX513, -CHX512, -CH2X11 , -CN, -N3, -SOn5R5A, -SOv5NR5BR5C, -NHNR5BR5C, -ONR5BR5C, -NHC(O)NHNR5BR5C, -NHC(O)NR5BR5C, -N(O)m5, -NR5BR5C, -C(O)R5D, -C(O)OR5D, -C(O)NR5BR5C, -OR5A, -NR5BSO2R5A, -NR5BC(O)R5D, -NR5BC(O)OR5D, -NR5BOR5D, -OCX513, -OCHX512, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R6 es independientemente hidrógeno, halógeno, oxo, -CX613, -CHX612, -CH2X11 , -CN, -N3, -SOn6R6A, -SOv6NR6BR6C, -NHNR6BR6C, -ONR6BR6C, -NHC(O)NHNR6BR6C, -NHC(O)NR6BR6C, -N(O)m6, -NR6BR6C, -C(O)R6D, -C(O)OR6D, -C(O)NR6BR6C, -OR6A, -NR6BSO2R6A, -NR6BC(O)R6D, -NR6BC(O)OR6D, -NR6BOR6D, -OCX613, -OCHX612, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R7 es hidrógeno, halógeno, -CX713, -CHX512, -CH2X71 , -CN, -N3, -SOn7R7A, -SOv7NR7BR7C, -NHNR7BR7C, -ONR7BR7C, -NHC(O)NHNR7BR7C, -NHC(O)NR7BR7C, -N(O)m7, -NR7BR7C, -C(O)R7D, -C(O)OR7D, -C(O)NR7BR7C, -OR7A, -NR7BSO2R7A, -NR7BC(O)R7D, -NR7BC(O)OR7D, -NR7BOR7D, -OCX713, -OCHX712, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R8 es hidrógeno, halógeno, -CX813, -CHX812, -CH2X81, -CN, -N3, -SOn8R8A, -SOv8NR8BR8C, -NHNR8BR8C, -ONR8BR8C, -NHC(O)NHNR8BR8C, -NHC(O)NR8BR8C, -N(O)m8, -NR8BR8C, -C(O)R8D, -C(O)OR8D, -C(O)NR8BR8C, -OR8A, -NR8BSO2R8A, -NR8BC(O)R8D, -NR8BC(O)OR8D, -NR8BOr 8D, -OCX813, -Oc HX812, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R9 es hidrógeno, halógeno, -CX913, -CHX912, -CH2X91, -CN, -N3, -SOngR9A, -SOv9NR9BR9C, -NHNR9BR9C, -ONR9BR9C, -NHC(O)NHNR9BR9C, -NHC(O)NR9BR9C, -N(O)m9, -NR9BR9C, -C(O)R9D, -C(O)OR9D, -C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, -NR9BC(O)OR9D, -NR9BOR9D, -OCX913, -OCHX912, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R10 es hidrógeno, halógeno, -CX1013, -CHX1012, -CH2X101, -CN, -N3, -SOn10R10A, -SOv10NR10BR10C, -NHNR10BR10C, -ONR10BR10C, -NHC(O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)m10 -NR10BR10C, -C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, -OR10A, -NR10BSO2R10A, -NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, -OCX1013, -OCHX1012, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R2C, R2D, R3A, R3B, R3C, R3D, R4A, R4B, R4C, R4D, R5A, R5B, R5C, R5D, R6A, R6B,
R6C, R6D, R7A, R7B, R7C, R7D, R72B, R8A, R8B, R8C, R8D, R9A, R9B, R9C, R9D, R10A, R10B, R10Cy R10D so hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCl3, -CBr3, -Cl3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; los sustituyentes R1B, R1C, R2B, R2C, R3B, R3C, R4B,
R4C, R5B, R5C, R6B, R6C, R7B, R7C, R8B, R8C, R9B, R9C, R10b y R10C unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden opcionalmente estar unidos para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; y X 11, X21, X31, X41, X51, X61, X71, X81, X91 y X 101 son independientemente -Cl, -Br, -I o -F, donde al menos uno de X1, X2 y X3 es N.
Realización 31. Un método para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno mediado por CCR4, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la Fórmula estructural (I):
Figure imgf000121_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde: X1 es CR8 o N; X2 es CR9 o N; X3 es CR10 o N; n1, n2, n3, n4, n5, n6 , n7, n8 , n9 y n10 son independientemente un entero de 0 a 4; m1, m2, m3, m4, m5, m6 , m7, m8 , m9, m10.
v1, v2, v3, v4, v5, v6 , v7, v8 , v9 y v10 son independientemente 1 o 2; z1 es un entero de 0 a 5; z2 es un entero de 0 a
2; z3 es un entero de 0 a 11; z4 es un entero de 0 a 2; L7 es un enlace, -O-, -S-, -NR72B-, -C(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, alquileno sustituido o no sustituido, heteroalquileno sustituido o no sustituido, cicloalquileno sustituido o no sustituido, heterocicloalquileno sustituido o no sustituido, arileno sustituido o no sustituido, o heteroarileno sustituido o no sustituido; R1 es hidrógeno, halógeno, -CX113, -CHX112, -CH2X11 , -CN, -N3, -SOn1R1A, -SOv1NR1BR1C, -NHNR1BR1C, -ONR1BR1C, -NHC(O)NHNR1BR1C, -NHC(O)NR1BR1C, -N(O)m1, -NR1BR1C, -C(O)R1D, -C(O)OR1D, -C(O)NR1BR1C, -OR1A, -NR1BSO2R1A, -NR1BC(O)R1D, -NR1BC(O)OR1D, -NR1BOR1D, -OCX143, -OCHX142, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R2 es hidrógeno, halógeno, -CX213, -CHX212, -CH2X21, -CN, -N3, -SOn2R2A, -SOv2NR2BR2C, -NHNR2BR2C, -ONR2BR2C, -NHC(O)NHNR2BR2C, -NHC(O)NR2BR2C, -N(O)m2, -NR2BR2C, -C(O)R2D, -C(O)OR2D, -C(O)NR2BR2C, -OR2A, -NR2BSO2R2 NR2BC(O)OR2D, -NR2BOr 2D, -OCX213, -Oc HX212, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R3 es independientemente hidrógeno, halógeno, -CX313, -CHX312, -CH2X31 , -CN, -N3, -SOn3R3A, -SOv3NR3BR3C, -NHNR3BR3C, -ONR3BR3C, -NHC(O)NHNR3BR3C, -NHC(O)NR3BR3C, -N(O)m3, -NR3BR3C, -C(O)R3D, -C(O)OR3D, -C(O)NR3BR3C, -OR3A, -NR3BSO2R3A, -NR3BC(O)R3D, -NR3BC(O)OR3D, -NR3BOR3D, -OCX313, -OCHX312, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R4 es hidrógeno, halógeno, -CX413, -CHX412, -CH2X41 , -CN, -N3, -SOn4R4A, -SOv4NR4BR4C, -NHNR4BR4C, -ONR4BR4C, -NHC(O)NHNR4BR4C, -NHC(O)NR4BR4C, -N(O)m4, -NR4BR4C, -C(O)R4D, -C(O)OR4D, -C(O)NR4BR4C, -OR4A, -NR4BSO2R4A, -NR4BC(O)R4D, -NR4BC(O)OR4D, -NR4BOR4D, -OCX413, -OCHX412, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R5 es independientemente hidrógeno, halógeno, oxo, -CX513, -CHX512, -CH2X11 , -CN, -N3, -SOn5R5A, -SOv5NR5BR5C, NHNR5BR5C, -ONR5BR5C, -NHC(O)NHNR5BR5C, -NHC(O)NR5BR5C, -N(O)m5, -NR5BR5C, -C(O)R5D -C(O)OR5D, -C(O)NR5BR5C, -OR5A, -NR5BSO2R5A, -NR5BC(O)R5D, -NR5BC(O)OR5D, -NR5BOR5D, -OCX313, -OCHX312, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R6 es independientemente hidrógeno, halógeno, oxo, -CX613, -CHX612, -CH2X61, -CN, -N3, -SOn6R6A, -SOv6NR6BR6C, -NHNR6BR6C, -ONR6BR6C, -NHC(O)NHNR6BR6C, -NHC(O)NR6BR6C, -N(O)m6, -NR6BR6C, -C(O)R6D, -C(O)OR6D, -C(O)NR6BR6C, -OR6A, -NR6BSO2R6A, -NR6BC(O)R6D, -NR6BC(O)OR6D, -NR6BOR6D, -OCX613, -OCHX613, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R7 es hidrógeno, halógeno, -CX713, -CHX712, -CH2X71 , -CN, -N3, -SOn7R7A, -SOv7NR7BR7C, -NHNR7BR7C, -ONR7BR7C, -NHC(O)NHNR7BR7C, -NHC(O)NR7BR7C, -N(O)m7, -NR7BR7C, -C(O)R7D, -C(O)OR7D, -C(O)NR7BR7C, -OR7A, -NR7BSO2R7A, -NR7BC(O)R7D, -NR7BC(O)OR7D, -NR7BOR7D, -OCX713, -OCHX812, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R8 es hidrógeno, halógeno, -CX813, -CHX812, -CH2X11 , -CN, -N3, -SOn8R8A, -SOv8NR8BR8C, -NHNR8BR8C, -ONR8BR8C, -NHC(O)NHNR8BR8C, -NHC(O)NR8BR8C, -N(O)m8, -NR8BR8C, -C(O)R8D, -C(O)OR8D, -C(O)NR8BR8C, -OR8A, -NR8BSO2R8A, -NR8BC(O)R8D, -NR8BC(O)OR8D, -NR8BOr 8D, -OCX813, -Oc HX812, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R9 es hidrógeno, halógeno, -CX913, -CHX912, -CH2X91, -CN, -N3, -SOngR9A, -SOv9NR9BR9C, -NHNR9BR9C, -ONR9BR9C, -NHC(O)NHNR9BR9C, -NHC(O)NR9BR9c, -N(O)m9, -NR9BR9C, -C(O)R9D, -C(O)OR9D, -C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, -NR9BC(O)OR9D, -NR9BOR9D, -OCX913, -OCHX912, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R10 es hidrógeno, halógeno, -CX1013, -CHX1012, -CH2X101, -CN, -N3, -SOn10R10A, -SOv10NR10BR10C, -NHNR10BR10C, -ONR10BR10C, -NHC(O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)m10. -NR10BR10C, -C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, -OR10A, -NR10BSO2R10A, -NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, -OCX1013, -OCHX1012, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R2C, R2D, R3A, R3B, R3C, R3D, R4A, R4B, R4C, R4D, R5A, R5B, R5C, R5D, R6A, R6B, R6C, R6D, R7A, R7B, R7C, R7D, R72B, R8A, R8B, R8C, R8D, R9A, R9B, R9C, R9D, R10A, R10B, R10Cy R10 hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; los sustituyentes R1B, R1C, R2B, R2C, R3B, R3C, R4B, R4C, R5B, R5C, R6B, R6C, R7B, R7C, R8B, R8C, R9B, R9C, R10B y R10C unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden opcionalmente estar unidos para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; y X11, X21, X31, x41, X51, X61, X71, X81, X91 y X101 son independientemente -Cl, -Br, -I o -F, donde al menos uno de X1, X2 y X3 es N.
Realización 32. El método de la realización 31, donde: z1 es 2; z4 es 1; y R7 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, fenilo, -F, -OH, CH2OH, -(CH2)2OH, -(CH2)3OH, -C(CH3)2OH, -CH2SO2NH2, -(CH2)2SO2NH2, -CH2C(O)NH2, -(CH2)2C(O)NH2, -(CH2)3C(O)NH2, -CH2NHSO2CF3, -(CH2)2NHSO2CF3, -(CH2)3NHSO2CF3, -CH2NHSO2CH3, -(CH2)2NHSO2CH3, -(CH2)3NHSO2CH3, -CH2SO2CH3, -(CH2)2SO2CH3, -CH2SO2NH2 o -(CH2)2SO2NH2.
Realización 33. El método de la realización 32, donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o heteroalquilo sustituido o no sustituido.
Realización 34. El método de la realización 31, donde el compuesto tiene la Fórmula estructural (II):
Figure imgf000122_0001
, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde: n3.2 y n3.3 son independientemente un número entero de
0 a 4; m3.2, m3.3, v3.2 y v3.3 son independientemente 1 o 2; R4 es hidrógeno, -CX413, -CN, -C(O)NR4BR4C, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R32 es hidrógeno, halógeno, -CX323, -CHX322, -CH2X32, -CN, -N3, -SOn32R32A, -SOv32NR32BR32C, -NHNR32BR32C, -ONR3.2BR3.2C, -NHC(O)NHNR3.2BR3.2C, -NHC(O)NR3.2BR3.2C, -N(O)m3.2, -NR3.2BR3.2C, -C(O)R3.2D, -C(O)OR3.2D, -C(O)NR32BR32C, -OR32A, -NR32BSO2R32A, -NR32BC(O)R32D, -NR32BC(O)OR32D, -NR32BOR32D, -OCX323, -OCHX322, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R33 es hidrógeno, halógeno, -CX333, -CHX332, -CH2X33, -CN, -N3, -SOn3.3R33A, -SOv3.3NR33BR33C, -NHNR33BR33C, ONR33BR33" -NHC(O)NHNR33BR33C, -NHC(O)NR33BR33C, -N(O)m33, -NR33BR33C, -C(O)R33 -C(O)OR33D, C(O)NR33BR33C, -OR33A, -NR33BSO2R33A, -NR33BC(O)R33D, -NR33BC(O)OR33D, -n r 33Bo r 3.= -OCX333, -OCHX332, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R32A, R32B, r 32C, R32D, r 33A, r 33B, r 33C y R33D son independientemente hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCl3, -CBr COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; los sustituyentes R32B, R32C, R32By R32C unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente
para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; y X32 y X33 son independientemente -Cl, -Br, -I o -F.
Realización 35. El método de la realización 34, donde el compuesto tiene la Fórmula estructural (IIa):
Figure imgf000123_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Realización 36. El método de la realización 34, donde el compuesto tiene la Fórmula estructural (IIb):
Figure imgf000123_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Realización 37. El método de la realización 35, donde el compuesto tiene la Fórmula estructural (IIc):
Figure imgf000123_0003
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Realización 38. El método de la realización 36, donde el compuesto tiene la Fórmula estructural (IId):
Figure imgf000124_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Realización 39. El método de la realización 37 o 38, donde z4 es 1.
Realización 40. El método de la realización 37 o 38, donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o heteroalquilo sustituido o no sustituido.
Realización 41. El método de la realización 40. donde R1 es hidrógeno.
Realización 42. El método de la realización 40. donde R2 es alquilo sustituido o no sustituido.
Realización 43. El método de la realización 37 o 38, donde R4 es hidrógeno, -CN, -C(O)NH2, -CX413 o alquilo sustituido o no sustituido.
Realización 44. El método de la realización 43, donde R4 es -CN, -C(O)NH2, -CF3 o -CH3.
Realización 45. El método de la realización 37 o 38, donde R32 y R33 son independientemente halógeno.
Realización 46. El método de la realización 45, donde R32 y R33 son independientemente cloro.
Realización 47. El método de la realización 37 o 38, donde R7 es -OR7A, -C(O)R7D, -C(O)OR7D, -C(O)NR7BR7C, -SOn7R7A, -SOv7NR7BR7C, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido.
Realización 48. El método de la realización 47, donde L7 es un enlace o alquileno sustituido o no sustituido.
Realización 49. El método de la realización 37 o 38, donde: L7 es un enlace; y R7 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, fenilo, -(CH2)2OH, -CH2C(CH3)2OH, -(CH2)3OH, -(CH2)2CH(CH3)2OH, -(CH2)2SO2NH2, -(CH2)3SO2NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)3CONH2 -(CH2)3CON(H)Me, -(CH2)3CON(Me)2, -(CH2)2SO2Me, -(CH2)3SO2Me, -CH2CH(OH)Me, -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH(CH3)CH2CO2H, -(CH2)3CO2H, -(CH2)2SO2NHCH3, -(CH2)2SO2N(CH3)2, -(CH2)2SO2-(N-morfolinilo), -(CH2)2NHCOCH3, -(CH2)3NHCOCH3, -(CH2)2NHCOCH(CH3)2, -(CH2)2NHSO2CH3, -(CH2)2NHSO2CF3, -(CH2)2NHSO2NHCH(CH3)2, -CH2CH(CH3)CH2OH (R y S), -CH(CH3)(CH2)2OH, -CH2-(2-imidazoilo), -CH2-(4-imidazoilo), -CH2-(3-pirazoilo), 4-tetrahidropiranilo, 3-oxetanilo, -(CH2)2NHCO2Me, -(CH2)3NHCO2Me.
Realización 50. El método de la realización 31, donde el compuesto tiene la Fórmula estructural (III):
Figure imgf000124_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Realización 51. El método de la realización 31, donde el compuesto tiene la Fórmula estructural (IV):
Figure imgf000125_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Realización 52. El método de la realización 31, donde el compuesto tiene la Fórmula estructural (V):
Figure imgf000125_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Realización 53. El método de cualquiera de las realizaciones 50 a 52, donde R2 es hidrógeno.
Realización 54. El método de cualquiera de las realizaciones 50 a 52, donde R1 es hidrógeno.
Realización 55. El método de cualquiera de las realizaciones 50 a 52, donde R1 es -CH3.
Realización 56. El método de la realización 31, donde el compuesto tiene la estructura:
Figure imgf000125_0003
Figure imgf000126_0001

Figure imgf000127_0001

Figure imgf000128_0001

Figure imgf000129_0001
Figure imgf000130_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Realización 57. El método de la realización 31, donde la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno inmunitario o inflamatorio.
Realización 58. El método de la realización 57, que comprende además la coadministración de un agente antiinflamatorio en combinación con un compuesto de Fórmula estructural (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Realización 59. El método de la realización 58, donde el antiinflamatorio es talidomida o un derivado de la misma, un retinoide, ditranol o calcipotriol, un agente antiinflamatorio no esteroideo (NSAID), donantes de óxido nítrico inhibidores de la ciclooxigenasa (CINOD), glucocorticosteroides, metotrexato, leflunomida, hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina, analgésicos; diacereína, derivados del ácido hialurónico o suplementos nutricionales.
Realización 60. El método de la realización 31, donde la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno cardiovascular o metabólico.
Realización 61. El método de la realización 60. que comprende además la coadministración de un agente cardiovascular o un agente para trastornos metabólicos en combinación con un compuesto de Fórmula estructural (I).
Realización 62. El método de la realización 61, donde el agente cardiovascular es un bloqueador de los canales de calcio, un bloqueador de los receptores adrenérgicos beta, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), un antagonista del receptor de la angiotensina-2, un agente reductor de lípidos, un modulador de la morfología de las células sanguíneas., un trombolítico o un anticoagulante.
Realización 63. El método de la realización 31, donde la enfermedad o trastorno es cáncer.
Realización 64. El método de la realización 63, que comprende además la coadministración de un agente quimioterapéutico o un agente anticancerígeno en combinación con un compuesto de Fórmula estructural (I).
Realización 65. El método de la realización 64, donde el agente quimioterapéutico o agente anticancerígeno es un fármaco antiproliferativo/antineoplásico, un antimetabolito, un antibiótico antitumoral, un agente antimitótico, un inhibidor de la topoisomerasa, un agente citostático, un regulador de la disminución del receptor de estrógeno, un antiandrógeno, un antagonista de la LHRH o agonista de la LHRH, un progestágeno, un inhibidor de la aromatasa, un inhibidor de la 5.alfa.-reductasa, un agente que inhibe la invasión de células cancerosas, un inhibidor de la función del factor de crecimiento, un inhibidor de la farnesil transferasa, un inhibidor de la tirosina quinasa, un serina/ inhibidor de treonina quinasa, un inhibidor de la familia de factores de crecimiento epidérmico, un inhibidor de la familia de factores de crecimiento derivados de plaquetas, un inhibidor de la familia de factores de crecimiento de hepatocitos; un agente antiangiogénico, un agente de daño vascular, un agente usado en terapia antisentido, un antisentido anti-ras, un agente usado en terapia génica, un agente inmunoterapéutico o un anticuerpo.
Realización 66. El método de la realización 65, que comprende además coadministrar una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos dos de: un inhibidor de CCR4, un inhibidor de la vía PD-L1/PD-1, un inhibidor de CTLA-4 o un anticuerpo agonista de CD137 (4-1BB).
Realización 67. El método de la realización 65, que comprende además coadministrar una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos dos de: un inhibidor de CCR4, un agente inmunomodulador o un agente de la Tabla 1, o cualquier combinación de los mismos.
Realización 68. El método de una cualquiera de las realizaciones 63 a 67, donde el cáncer es cáncer de colon o cáncer de páncreas.
Ejemplos
Los compuestos fuera del alcance de las reivindicaciones son compuestos de referencia.
Se entiende que los ejemplos y realizaciones descritos en el presente documento tienen fines ilustrativos únicamente y que se sugerirán diversas modificaciones o cambios a la luz de los mismos a los expertos en la técnica y se incluirán dentro del espíritu y el alcance de esta solicitud y el alcance de la reivindicaciones adjuntas.
El funcionamiento exitoso del sistema de defensa del huésped es el resultado de varios procesos que trabajan juntos para eliminar patógenos extraños. Se requieren respuestas inmunitarias innatas y adquiridas coordinadas, y muchos factores secretados y asociados a las células se han identificado tal como mediadores importantes que coordinan y regulan estos dos brazos de la defensa del huésped (véase, por ejemplo, Ness, T. et al. (2006) J. Immunol 177: 7531­ 39).
Las quimiocinas son una familia de citocinas que actúan tal como quimioatrayentes para guiar la migración de leucocitos. Son secretadas por una amplia variedad de células y se pueden dividir funcionalmente en dos grupos, quimiocinas hemostáticas y quimiocinas inflamatorias. Las quimiocinas hemostáticas se producen de forma constitutiva en ciertos tejidos y controlan las células del sistema inmunitario durante los procesos de vigilancia inmunitaria, tal como dirigir los linfocitos a los ganglios linfáticos para permitirles detectar la invasión de patógenos. Las quimiocinas inflamatorias se liberan de las células en respuesta a un evento patológico (por ejemplo, estímulos proinflamatorios tales tal como IL-1 o virus). Funcionan principalmente tal como quimioatrayentes tal como parte de la respuesta inflamatoria y sirven para guiar a las células del sistema inmunológico innato y adaptativo al sitio de la inflamación. [Véase, por ejemplo, Le, Y. et al. (2004) Cellular & Molec Immuno 1(2): 95-104].
Estructuralmente, existen cuatro subgrupos de quimiocinas, clasificadas según el espaciado de los dos primeros residuos de cisteína: i) las quimiocinas C-C (p-quimiocinas) tienen cisteínas adyacentes; ii) quimiocinas CXC (quimiocinas a) que tienen un único residuo de aminoácido entre las dos primeras cisteínas; iii) las quimiocinas C (quimiocinas y) tienen solo un único residuo de cisteína en el terminal N; y iv) quimiocinas CX3C (quimiocinas 8) que tienen tres residuos de aminoácidos entre las dos primeras cisteínas. Las quimiocinas CC, ejemplos de las cuales incluyen proteína 1 quimioatrayente de monocitos (MCP-1 o CCL2) y CCL5 (RANTES), inducen la migración de monocitos y otros tipos de células; se han identificado al menos 27 miembros. Las quimiocinas CXC (unas 17 en número) se pueden subdividir en dos grupos, los cuales tienen características estructurales y funcionales únicas; las quimiocinas CXC se unen a los receptores de quimiocinas CXC, de los cuales se conocen 7 (designados CXCR1-7). Solo se han identificado dos miembros del subgrupo de quimiocinas C, XCL1 y XCL2 (linfotactina a y p, respectivamente). Finalmente, el subgrupo de quimiocinas CX3C tiene un solo miembro, CX3CLI, que se secreta y se asocia con la superficie de las células que lo expresan, lo que da tal como resultado propiedades quimioatrayentes y de adhesión [véase, Sokol, C. y Lustre, A. (2015) Cold Spring Harb Prospect Biol doi: 10.1101/cshperspect.a0l6303].
Las quimiocinas se unen a receptores acoplados a proteínas G específicas ("receptores de quimiocinas"), que se caracterizan por contener siete dominios transmembrana, que se encuentran en la superficie de los leucocitos (véase Horuk (1994) Trends Pharm. Sci. 15: 159-165). Se han identificado aproximadamente 20 receptores de quimiocinas humanos, que se dividen en cuatro subgrupos según el tipo de quimiocina a la que se unen: CXCR se une a las quimiocinas CXC; CCR se une a quimiocinas CC; CX3CR1 se une a CX3CL1, la única quimiocina CXC3; y XCR1 se une a XCL1 y XCL2, las dos quimiocinas XC. La unión de un ligando de quimiocina a su receptor afín desencadena el receptor, lo que da tal como resultado la disociación de un complejo intracelular de proteína G heterotrimérica en subunidades Ga y GpY. Estos segundos mensajeros desempeñan una función integral en la activación de varias cascadas de señalización (por ejemplo, la vía de la MAP quinasa), lo que genera respuestas que incluyen quimiotaxis, liberación de mediadores inflamatorios, desgranulación y cambios en la forma celular. Se ha implicado a los receptores de quimiocinas tal como importantes mediadores de trastornos y enfermedades inflamatorias e inmunorreguladoras, incluyendo asma y enfermedades alérgicas, así tal como patologías autoinmunes tales tal como artritis reumatoide y aterosclerosis [véase, por ejemplo, Comerford, I. y McColl, S. (2011) Immunol Cell Biol 89: 183-84].
El receptor de quimiocinas C-C tipo 4 (CCR4), identificado por primera vez por Power et al. (J. Biol. Chem. 270: 19495­ 500 (1995)), juega un papel vital en la progresión de una serie de trastornos relacionados con la inflamación y otros trastornos (Gadhe, CG (febrero de 2015) Mol Biosyst 11(2): 618-34). CCR4 es un receptor de alta afinidad para las quimiocinas de tipo C-C CCL2 (MCP-1), CCL4 (MIP-1), CCL5 (RANTES), CCL17 (TARC) y CCL22 (MDC). El aumento de la expresión de CCR4 y sus ligandos está asociado con la patogenia de una amplia gama de enfermedades, que incluyen fibrosis pulmonar, inflamación hepática, desarrollo de granulomas, ciertos tipos de cáncer y diabetes, cada una de las cuales se caracteriza por la infiltración de células T CCR4+ en los sitios afectados. La identificación de compuestos que modulan la función de CCR4 brinda una oportunidad para el desarrollo de agentes terapéuticos para el tratamiento de una serie diversa de enfermedades y trastornos asociados con la activación de CCR4.
También se describen compuestos que inhiben la actividad del receptor de quimiocinas C-C tipo 4 (CCR4) y composiciones (por ejemplo, composiciones farmacéuticas) que comprenden los compuestos. Dichos compuestos, incluidos los métodos de su síntesis y las composiciones, se describen en detalle en el presente documento. También se describe el uso de dichos compuestos y composiciones para el tratamiento y/o prevención de enfermedades, trastornos y afecciones mediados, total o parcialmente, por CCR4.
Muchos sujetos sufren los efectos debilitantes de trastornos relacionados con la inflamación y/o el sistema inmunitario, tal como el asma y la artritis reumatoide. Los datos generados recientemente respaldan el papel de los inhibidores de la función de CCR4 para modular dicha actividad relacionada con la inflamación y/o la inmunidad de una manera terapéuticamente beneficiosa. Además, los sujetos diagnosticados con cáncer y el número de muertes atribuibles al cáncer continúan aumentando, tanto en los Estados Unidos tal como en el extranjero. Los enfoques de tratamiento tradicionales que comprenden quimioterapia y radioterapia son generalmente difíciles de tolerar para el paciente y se vuelven menos efectivos a medida que los cánceres (por ejemplo, tumores) evolucionan para eludir tales tratamientos.
Identificación de inhibidores de CCR4
En realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento poseen al menos una propiedad o característica que es de relevancia terapéutica. Los inhibidores candidatos pueden identificarse utilizando, por ejemplo, un ensayo o modelo aceptado en la técnica. La sección de ejemplos describe un ensayo o ensayos que se usaron para determinar la actividad inhibidora de CCR4 de los compuestos descritos en el presente documento, así tal como los ensayos que podrían usarse para evaluar una o más características de los compuestos; el experto en la materia conoce otros procedimientos, formatos de ensayo y similares que pueden emplearse para generar datos e información útil para evaluar los inhibidores de CCR4 descritos en el presente documento.
Después de la identificación, los inhibidores candidatos pueden evaluarse adicionalmente mediante el uso de técnicas que proporcionan datos sobre las características de los inhibidores (por ejemplo, parámetros farmacocinéticos). Las comparaciones de los inhibidores candidatos con un estándar de referencia (que puede ser el "mejor de su clase" de los inhibidores actuales) son indicativas de la viabilidad potencial de tales candidatos. Los inhibidores de CCR4 que pueden servir tal como compuestos de referencia o de evaluación incluyen aquellos que muestran la actividad y las características deseadas tal como se describe, por ejemplo, en la publicación de patente de los Estados Unidos No.
2012/0015932 y la publicación PCT 2013/082490. Otros medios para analizar los inhibidores candidatos serán evidentes para el experto en la materia.
Detalles de la síntesis
Los siguientes esquemas generales representan métodos sintéticos que pueden usarse en la preparación de los compuestos de la presente invención, así tal como los compuestos intermedios químicos comunes generados en la preparación de los mismos. El experto en la materia reconocerá que estos esquemas son únicamente representativos, y que en muchos casos se pueden emplear medios sintéticos alternativos.
Los siguientes ejemplos se presentan para proporcionar a los expertos en la materia una divulgación y una descripción completas de cómo fabricar y utilizar la presente invención, y no pretenden limitar el alcance de lo que los inventores consideran su invención ni pretenden representar que los experimentos a continuación se realizaron o que son todos los experimentos que se pueden realizar. Debe entenderse que los ejemplos de las descripciones escritas en tiempo presente no se realizaron necesariamente, sino que las descripciones se pueden realizar para generar datos y similares de la naturaleza descrita en ellos. Se han realizado esfuerzos para garantizar la precisión con respecto a los números utilizados (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.), pero se deben tener en cuenta algunos errores y desviaciones experimentales.
A menos que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, el peso molecular es el peso molecular promedio en peso, la temperatura está en grados Celsius (°C) y la presión es la atmosférica o cercana a ella. Se utilizan abreviaturas estándar, incluidas las siguientes: wt = tipo silvestre; pb = par o pares de bases; kb = kilobase o kilobases; nt = nucleótido o nucleótidos; aa = aminoácido, aminoácidos; s o seg = segundo o segundos; min = minuto o minutos; h o hr = hora u horas; ng = nanogramo; |jg = microgramo; mg = miligramo; g = gramo; kg = kilogramo; dl o dL = decilitro; jL o jL = microlitro; ml o mL = mililitro; L o L = litro; jM = micromolar; mM = milimolar; M = molar; kDa = kilodaltons; im = intramuscular(mente); ip = intraperitoneal(mente); SC o SQ = subcutánea(mente); QD = diariamente; BID = dos veces al día; QW = semanalmente; QM = mensualmente; psi = libras por pulgada cuadrada; HPLC = cromatografía líquida de alta resolución; PC = peso corporal; U = unidad; ns = no significativo estadísticamente; HATU = (hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4.5-b]piridinio); MBTE = metil t-butil éter; DCM = diclorometano; PBS = solución salina tamponada con fosfato; IHC = inmunohistoquímica; DMSO = dimetilsulfóxido; EtOAc = acetato de etilo; DMEM = modificación de Dulbecco del medio de Eagle; EDTA = ácido etilendiaminotetraacético; Me = metilo; Et = etilo; S - singlete; D - doblete; dd - doblete de doblete; m - multiplete.
Preparación general del material de partida de hidracina:
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Un aminometilbenceno sustituido de estructura general 1 puede reaccionar con un cianato de metal alcalino tal como el cianato de potasio en un disolvente acidificado tal como el HCl concentrado. La urea resultante de estructura general 2 puede aislarse por métodos estándar tal como la filtración. Después de una purificación adecuada, la urea de estructura general 2 puede disolverse en una mezcla de disolventes orgánicos tales tal como tolueno y tert-butanol y se trata con hipoclorito de t-butilo bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla se enfría a una temperatura entre -40 y 0 °C, preferiblemente alrededor de -20 °C. A continuación, la mezcla se calienta a 0 °C y la solución resultante se transfiere a un matraz que contiene una solución de una base de alcóxido tal como el t-butóxido de potasio en una mezcla de disolventes orgánicos tales tal como tolueno y t-butanol que se mantiene a temperatura entre -40 y 0 °C preferiblemente a -20 °C. Después de la adición, la reacción se agita durante 15 min a una temperatura de 0 °C y luego se vierte sobre agua con hielo. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente durante 20 min y luego se extrae con un disolvente orgánico tal como acetato de etilo. El extracto orgánico se lava con agua, una solución acuosa de tiosulfato de sodio y salmuera. A continuación, la mezcla se concentra para obtener el compuesto intermedio carboxilato de tert-butilo hidracina deseado que puede hidrolizarse inmediatamente en una mezcla orgánica ácida tal como HCl en dioxano durante 8-24 h. La concentración de la solución seguida de trituración del residuo resultante con un disolvente orgánico tal como acetato de etilo para obtener el clorhidrato de hidracina deseado 3.
Síntesis general de pirazolopirazina y piridinas:
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Una solución de clorhidrato de hidracina de estructura general 3 en un disolvente orgánico prótico tal como el etanol se trata con la cetona de estructura general 4. La mezcla se agitó durante 8 ha temperatura ambiente. La reacción se concentra a presión reducida para obtener un residuo. El residuo se suspendió en la mezcla de disolventes orgánicos tales tal como acetato de etilo y hexanos y luego se filtró a través de un tapón de gel de sílice y se eluyó con una mezcla similar de disolventes. El filtrado se concentra para obtener la hidrazona cruda de la estructura general 5 tal como una mezcla de isómeros E y Z. La mezcla de isómeros de hidracina E y Z de estructura general 5 se disuelve en un disolvente polar aprótico tal como N-metil-2-pirrolidinona y se trata con un exceso de una base de Lewis, por ejemplo 2,6-lutidina. La mezcla se desgasifica con nitrógeno y se agita en atmósfera de nitrógeno a una temperatura elevada, por ejemplo 100 °C, durante ocho horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y luego se vierte en una solución acuosa ácida tal como HCl 1 M y la mezcla resultante se extrae con un disolvente orgánico tal como acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa ácida tal como HCl 1 M, se secó sobre un agente secante tal como sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo resultante podría purificarse opcionalmente por recristalización o cromatografía en gel de sílice utilizando una mezcla de disolventes orgánicos, por ejemplo, una mezcla de MBTE y DCM para obtener compuestos de Fórmula general 6.
En ciertos casos, donde la cetona 4 no está disponible comercialmente, se puede preparar de la siguiente manera:
Figure imgf000134_0001
X = Cl o Br
Una solución de haluro de estructura general 4a y una fuente de acetato en un disolvente aprótico polar tal como THF se trata con una base de complejo alcalino fuerte tal como LiTMP a baja temperatura -78 °C para producir 4 que se usa de inmediato en la siguiente Etapa descrita en el procedimiento anterior para producir compuestos de Fórmula general 6.
Figure imgf000134_0002
X = Cl o Br
Una solución de haluro de estructura general 6 en un disolvente orgánico tal como el dioxano se trata con una fuente de amoníaco tal como el hidróxido de amonio (29 % en agua). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 d. La reacción se diluye con un disolvente tal como acetato de etilo y se lava con una base acuosa débil tal como carbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se separa y se seca sobre un agente secante tal como sulfato de magnesio. La capa orgánica se concentra a presión reducida para obtener compuestos de Fórmula general 7. A una solución de amida primaria de estructura general 7 en un disolvente orgánico polar aprótico tal como DCM a temperatura ambiente bajo atmósfera inerte se le añade un agente de deshidratación tal como el reactivo de Burgess. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 días. La mezcla resultante se puede purificar mediante cromatografía en gel de sílice utilizando una mezcla de disolventes orgánicos, por ejemplo, una mezcla de EtOAc y hexanos para obtener compuestos de Fórmula general 8.
Síntesis general de derivados de azetidina:
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A una solución de la cetona protegida de estructura general 10 en un disolvente orgánico tal como el dicloroetano se le añade amina 9 y un agente reductor de imina tal como triacetoxiborohidruro de sodio y la mezcla se agita entre 4 y 18 h. La reacción se trata con una base acuosa débil tal como carbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrae con un disolvente orgánico tal como acetato de etilo. El disolvente orgánico se separa, se trata con un agente secante tal como el sulfato de sodio y la solución seca se evapora para obtener una amina de estructura general 11. El grupo protector en compuestos de estructura general 11 puede exponerse a una solución orgánica ácida, por ejemplo, HCl en dioxano o ácido trifluoroacético en DCM, o puede eliminarse utilizando paladio catalítico. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante un tiempo entre una y 16 h. La mezcla de reacción se puede concentrar o filtrar a través de una almohadilla de Celite y luego concentrar a presión reducida para obtener una sal de amina de la estructura general 12 que se puede utilizar en reacciones posteriores sin purificación adicional.
Alternativamente, la piperidina 9 se puede hacer reaccionar con un haluro de alquilo opcionalmente en presencia de yoduro de sodio, en presencia de una base tal como carbonato de sodio en un disolvente tal como DMF. Después de agitar entre 4 y 18 h, la reacción se diluye con agua y la mezcla se extrae con un disolvente orgánico tal como el acetato de etilo. El disolvente orgánico se separa, se trata con un agente secante tal como el sulfato de sodio y la solución seca se evapora para obtener una amina de estructura general 11. El grupo protector en compuestos de estructura general 11 puede exponerse a una solución orgánica ácida, por ejemplo, HCl en dioxano o ácido trifluoroacético en DCM, o puede eliminarse utilizando paladio catalítico. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante un tiempo entre una y 16 h. La mezcla de reacción se puede concentrar o filtrar a través de una almohadilla de Celite y luego concentrar a presión reducida para obtener una sal de amina de la estructura general 12 que se puede utilizar en reacciones posteriores sin purificación adicional.
Figure imgf000135_0001
Para los casos en los que R8 contiene grupos atrayentes de electrones (EWG):
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A una solución de amina de estructura general 9 en un disolvente orgánico seco tal como DCM se le añade el aceptor de Michael 13. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente o a 50 °C hasta la conversión completa, que puede controlarse mediante TLC o LCMS. Al terminar, se elimina el disolvente. El residuo resultante se puede purificar mediante cromatografía en gel de sílice utilizando una mezcla de disolventes orgánicos, por ejemplo, una mezcla de MeOH y DCM para obtener compuestos de Fórmula general 14. El grupo protector en compuestos de estructura general 14 puede exponerse a una solución orgánica ácida, por ejemplo, HCl en dioxano o ácido trifluoroacético en DCM, o puede eliminarse utilizando paladio catalítico. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante un tiempo entre una y 16 h. La mezcla de reacción se puede concentrar o filtrar a través de una almohadilla de Celite y luego concentrar a presión reducida para obtener una sal de amina de la estructura general 12 que se puede utilizar en reacciones posteriores sin purificación adicional.
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Los compuestos de fórmulas generales 12 y 6 en un disolvente orgánico tal como DMF se calientan en presencia de una base tal como diisopropiletilamina a una temperatura que oscila entre 70 y 100 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se puede repartir entre acetato de etilo y agua que contiene TFA. La capa acuosa se evapora y el residuo resultante se puede purificar mediante HPLC preparativa de fase inversa utilizando una fase estacionaria tal como C-18 y un sistema de disolventes tal como cantidades variables de agua y acetonitrilo que contiene TFA al 0.1 %. La mezcla resultante de estereoisómeros podría convertirse en la base libre pasándola a través de resina de AmberLyst y las aminas alcalinizadas purificadas utilizando una columna de HPLC quiral tal como Chiracel OZ-H y similares utilizando una mezcla de disolventes orgánicos tal como etanol y heptanos que contenían dietilamina al 0.1 % como disolvente. Los estereoisómeros purificados podían disolverse en etanol y tratarse con HCl en éter y los disolventes se eliminaron a presión reducida para obtener el compuesto deseado 15 tal como una sal de HCl.
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En ciertos casos donde R8 = -(CH2)nCO2Et el compuesto 15 se disuelve en un disolvente orgánico tal como MeOH y luego se trata con un hidróxido de metal alcalino tal como LiOH y la mezcla resultante se agita durante 3 h. A continuación, se añade a la reacción un ácido acuoso tal como HCl 3M. La mezcla se concentra a presión reducida y el residuo resultante se purifica mediante HPLC preparativa de fase inversa utilizando una fase estacionaria tal como C-18 y un sistema de disolventes tal como cantidades variables de agua y acetonitrilo que contiene TFA al 0.1 % para obtener un compuesto de estructura general 16.
Precursor I. Preparación de (R)-6-cloro-1-(1-(2,4-diclorofenil)etil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina.
Etapa 1. Preparación de (R)-1-(2,4-diclorofenil)etan-1-ol.
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A una solución de 2'.4'-dicloroacetofenona (10.9 g, 77.0 mmol) en THF anhidro (80 mL) a -78 °C bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió lentamente una solución de (+)-B-clorodiisopinocanfeilborano ((+)-Ipc2BCl, 27.2, 85.0 mmol) en THF (15 mL). Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó lentamente a -25 °C y se agitó a esta temperatura durante 2 h (controlada por TLC y LCMS). A continuación, la mezcla de reacción se inactivó con dietanolamina (17.9 g, 170 mmol) y se agitó durante 10 min. Durante este tiempo, se formó un sólido y se filtró. El filtrado se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2, 0-20 % de acetato de etilo en hexanos) para obtener (R)-1-(2,4-diclorofenil)etanol. Rendimiento 12.0 g, 63.3 mmol, 82 %. La pureza enantiomérica se determinó en la columna CHIRALPAK ID, usando isopropanol al 5 % en heptanos (98 % de ee, tiempo de retención 5.3 min). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 7.55 (d, j = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (t, j = 2.2 Hz, 1H), 7.29 (ddd, j = 8.4, 2.1, 0.5 Hz, 1H), 5.26 (q, j = 6.4 Hz, 1H), 1.47 (d, j = 6.4 Hz, 3H).
Etapa 2. Preparación de (S)-2,4-dicloro-1-(1-cloroetil)benceno.
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A una solución agitada de N-clorosuccinimida (11.0 g, 82.4 mmol) en THF a 0 °C (240 mL) se le añadió trifenilfosfina (21.6 g, 82.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 min y luego se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se enfrió a 0 °C y luego se añadió el (R)-1-(2,4-diclorofenil)etanol (12.0 g, 63.4 mmol) (disuelto en 25 mL de THF). Una vez completada la adición, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h más. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se suspendió en hexanos. El sólido se filtró y se descartó. A continuación, el filtrado se concentró al vacío y el residuo resultante se resuspendió en hexanos. El sólido se filtró y se descartó. A continuación, el filtrado se concentró al vacío y el material sin purificar se utilizó sin purificación adicional. Rendimiento 12.1 g, 58 mmol, 91 %. La pureza enantiomérica se determinó en la columna CHIRALPAK IC-3, utilizando heptanos al 100 % (96 % de ee, tiempo de retención 4.5 min). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87.59 (d, j = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, j = 2.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, j = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 5.51 (q, j = 6.8 Hz, 1H), 1.81 (d, j = 6.8 Hz, 1H).
Etapa 3. Alquilación de 6-cloro-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina con (S)-2,4-dicloro-1-(1-cloroetil)benceno.
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Se disolvió 6-doro-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (500 mg, 2.97 mmol) en 10 mL de DMF anhidra. Anhidro CS2CO3 (2.42 g, 7.43 mmol) a la solución, seguido inmediatamente de 1.74 g (8.91 mmol) de (S)-2,4-dicloro-1-(1-cloroetil)benceno (96 % de ee). Se permitió que la mezcla de reacción se agitara a temperatura ambiente durante 24 h y se controló el progreso mediante LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con 20 mL de agua y se extrajo 3 veces con 20 mL de acetato de etilo. La fracción orgánica combinada se secó con MgSO4, se filtró y purificó por cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo y hexanos (gradiente de 0 a 100 %). Rendimiento 500 mg, 49 %. Pureza enantiomérica determinada por HPLC quiral utilizando la columna CHIRACEL OZ-H isopropanol al 5 % en heptanos (tiempo de retención 6.9 min, 94 % de ee). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 ppm 9.27 (s, 1H), 7.63-7.65 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 6.31 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.83 ( d, J = 7.0 Hz, 3H). [M H] 341.0.
Precursor II. Preparación de (R)-6-cloro-1-(1-(2,4-diclorofenil)etil)-3-metil-1H-pirazolo [3,4-b]pirazina.
Etapa 1. Preparación de (R)-1-(1-(2,4-diclorofenil)etil)urea.
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A un matraz de 6 L equipado con agitador superior se añadió (R)-1-(2,4-diclorofenil)etano-1-amina (211 g, 1.11 mol) [referencia WO 2013082490], agua (3.4 L) y HCl concentrado (92.5 mL, 1.11 mol). La mezcla era una suspensión. Luego se añadió KOCN sólido (90 g, 1.11 mol) en una porción a temperatura ambiente. Todos los sólidos se disolvieron y comenzó a formarse un precipitado blanco después de 1 hora. El precipitado blanco se aisló por filtración. El filtrado se dejó reposar a temperatura ambiente y se formó más precipitado. El precipitado se aisló por filtración. Esto se repitió varias veces hasta que no se formó más precipitado en el filtrado tras reposar a temperatura ambiente durante 1 día. Todos los sólidos se combinaron y se secaron a alto vacío.
Etapa 2. Preparación de clorhidrato de (R)-(1-(2,4-diclorofenil)etil)hidracina.
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Se molió (R)-1-(1-(2,4-diclorofenil)etil)urea (Ejemplo 5, Etapa 1, 50 g, 214.6 mmol) hasta obtener un polvo fino y se colocó en un matraz de 2 L. El matraz de 2 L se purgó con gas nitrógeno y se añadió una mezcla desgasificada de 1000 mL de tolueno y 375 mL de tBuOH a través de una cánula bajo gas nitrógeno. Se molió KOtBu (240.3 g, 2146 mmol) hasta obtener un polvo fino y se añadió a un matraz de 3 bocas de 5 L separado. El matraz de 5 L se purgó con nitrógeno y se añadió una mezcla desgasificada de 1000 mL de tolueno y 650 mL de tBuOH a través de una cánula bajo gas nitrógeno. Las mezclas de 2 L y 5 L eran suspensiones y se enfriaron a -20 °C. Las luces dentro de la campana estaban apagadas. Se añadió tBuOCl (23.18 g, 24 mL, 214.6 mmol) al matraz de 2 L a -20 °C. Luego se retiró el baño a -20 °C y se colocó la mezcla en un baño a 0 °C. Tan pronto como la suspensión se disolvió por completo, la mezcla se transfirió al matraz de 5 L a través de una cánula bajo atmósfera de nitrógeno a -20 °C. Las luces de la campana estaban encendidas. Se retiró el baño a -20 °C y se colocó la mezcla en un baño a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min y luego se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se vertió sobre hielo. La mezcla se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 1 L de agua, 500 mL de tiosulfato de sodio saturado y 1 L de salmuera. La mezcla se concentró a presión reducida para obtener (R)-2-(1-(2,4-diclorofenil)etil)hidracina-1-carboxilato de tert-butilo con 98.9 % de exceso enantiomérico. El exceso enantiomérico se determinó por HPLC usando una columna Chiralpak® IF-3 y eluyendo con isopropanol al 5 % en heptanos (tiempo de retención 5.3 min).
El residuo se disolvió en 250 mL de 1,4-dioxano y se añadió HCl en 1,4-dioxano (4 M, 161 mL, 643.8 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con EtOAc al 25 % en hexanos (1 mL de disolvente por 1 g de residuo) para obtener clorhidrato de ('R/)-(1-(2,4-diclorofenil)etil)hidracina con exceso enantiomérico del 99.2 %. El exceso enantiomérico se determinó por HPLC usando una columna Chiralpak® IF-3 y eluyendo con isopropanol al 20 % en heptanos (tiempo de retención 4.7 min). RMN 1H (400 MHz, CDCla, sal de HCl) 67.75 (d, j = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, j = 2.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, j = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.76 (bs, 4H), 4.91 (q, j = 6.7 Hz, 1H), 1.64 (d, j = 6.8 Hz, 3H). [M H] 205.2.
Etapa 3. Preparación de 3,5-didoropirazina-2-carboxamida.
Figure imgf000138_0001
Se combinaron 2,6-dicloropirazina (55 g, 0.37 mol) y formamida (300 mL) y se calentaron a 90 °C. Se añadió persulfato de sodio (86.7 g, 0.36 mol) a la mezcla a 90 °C en porciones (~1 g) a intervalos de 20-30 segundos. Se observó exotermia y el color de la mezcla cambió de amarillo a rojo oscuro/marrón. La mezcla se agitó a 90 °C durante 2 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (500 mL) y se filtró. Las capas de filtrado se separaron. La capa acuosa se extrajo con IPA/cloroformo (1/3, 3 x 750 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío para obtener un aceite viscoso. El aceite se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 a 100 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el producto del título tal como un sólido incoloro (25 g, 36 % de rendimiento). RMN1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 8 ppm 8.87 (s, 1H), 8.18 (br. s., 1H), 8.01 (br. s., 1H).
Etapa 4. Preparación de 3,5-dicloropirazina-2-carbonitrilo.
Figure imgf000138_0002
A una solución de 3,5-dicloropirazina-2-carboxamida (Ejemplo 12, Etapa 2, 52 g, 0.27 mol) en acetonitrilo (1 L) se le añadió POCl3 (146 g, 89 mL, 0.95 mol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 90 - 100 °C durante 4 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió lentamente en una solución acuosa saturada de NaHCO3 agitada vigorosamente. Se observó desprendimiento de gas. La mezcla se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y luego se concentraron a presión reducida para obtener un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-30 % en hexanos) para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 ppm 8.64 (s, 1H): RMN 13C (101 MHz, CDCh) 8 ppm 150.8, 150.43, 143.24, 128.06, 113.06.
Etapa 5. Preparación de 1-(3,5-dicloropirazin-2-il)etano-1-ona.
Figure imgf000138_0003
Se disolvió 3,5-dicloropirazina-2-carbonitrilo (Ejemplo 12, Etapa 2, 31.0 g, 178.18 mmol) en éter dietílico anhidro (890 mL, 0.2 M) y se enfrió a -78 °C. Luego se añadió lentamente MeMgBr en éter dietílico (3.0 M, 65.3 mL, 190 mmol) para mantener la temperatura baja. Una vez completada la adición, la mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se vertió en un vaso de precipitados que contenía una mezcla de HCl en agua (1.0 M, 1 L) y hielo (1 kg). La mezcla se agitó vigorosamente durante 10 min. La mezcla se extrajo con éter dietílico (3 X 1 L). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite de naranja (34 g, 99 % de rendimiento). La mezcla se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 ppm 8.56 (s, 1H), 2.71 (s, 3H).
Etapa 6. Preparación de (R,Z)-3,5-dicloro-2-(1-(2-(1-(2,4-diclorofenil)etil)hidrazono)etil)pirazina y (R,E)-3,5-dicloro-2-(1-(2-(1-(2,4-diclorofenil)etil)hidrazono)etil)pirazina.
Figure imgf000138_0004
Se disolvió clorhidrato de (R)-(1-(2,4-diclorofenil)etil)hidracina (Ejemplo 5, Etapa 2, 47.3 g, 196 mmol) en etanol (356 mL, 0.5 M) a temperatura ambiente y luego se añadió 1-(3 5-dicloropirazin-2-il)etan-1-ona (34.0 g, 178 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. La mezcla se concentró a presión reducida para obtener un residuo. El residuo se suspendió en EtOAc al 20 % en hexanos (200 mL) y luego se filtró a través de un tapón de gel de sílice y se eluyó usando EtOAc al 20 % en hexanos. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener los productos del título tal como un aceite naranja viscoso.
Etapa 7. Ciclación de (R,Z)-3,5-d¡cloro-2-(1-(2-(1-(2,4-d¡clorofen¡l)et¡l)h¡drazono)et¡l)p¡raz¡na y (R,E)-3,5-d¡cloro-2-(1-(2-(1 -(2,4-d¡clorofen¡l)et¡l)h¡drazono)et¡l)p¡raz¡na.
Figure imgf000139_0001
Una mezcla de (R,Z)-3,5-d¡cloro-2-(1-(2-(1-(2,4-d¡clorofen¡l)et¡l)h¡drazono)et¡l)p¡raz¡na y (R,E)-3,5-d¡cloro-2-(1-(2-(1-(2,4-d¡clorofen¡l)et¡l)h¡drazono)et¡l)p¡raz¡na (9:1) (33 g, 87 mmol) se d¡solv¡ó en W-met¡l-2-p¡rrol¡dona (218 mL) a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó 2,6-lut¡d¡na (30.3 mL, 262 mmol). La mezcla se desgas¡f¡có con n¡trógeno y luego se calentó a 100 °C bajo atmósfera de n¡trógeno durante 8 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y luego se vert¡ó en un embudo de decantac¡ón que contenía 500 mL de HCl en agua (1 M) y 500 mL de acetato de et¡lo. Las capas se separaron y la capa orgán¡ca se lavó con 500 mL de HCl en agua (1 M), se secó sobre MgSO4y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en gel de síl¡ce (0 a 20 % (MTBE:CH2Cl21:1) en hexanos) para proporc¡onar los compuestos del título tal como un sól¡do blanquec¡no (67 % de rend¡m¡ento). La pureza enant¡omér¡ca se determ¡nó por HPLC ut¡l¡zando CHIRALPAK IA-3 y eluyendo con ¡sopropanol al 5 % en heptanos. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 ppm 8.46 (s, 1H), 7.43 (d, j = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, j = 2.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, j = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.49 (q, j = 7.1 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.94 (d, j = 7.1 Hz, 3H); [M H] 341.0.
Precursor III. Preparac¡ón de (R)-6-cloro-1-(1-(2,4-d¡clorofen¡l)et¡l)-1H-p¡razolo[3,4-b]p¡raz¡na-3-carboxam¡da.
Etapa 1. Preparac¡ón de 2-(3,5-d¡clorop¡raz¡n-2-¡l)-2-oxoacetato de et¡lo.
Figure imgf000139_0002
A una soluc¡ón de 2,4,6-tr¡met¡lp¡r¡d¡na (67 mL, 0.40 moles) en THF (600 mL) a -78 °C se le añad¡ó nBuL¡ (2.5 M en hexanos, 208 mL, 0.52 moles). La mezcla se ag¡tó a -78 °C durante 20 m¡n y luego se calentó a 0 °C. En un matraz separado, se d¡solv¡eron oxalato de d¡et¡lo (65 mL, 0.48 moles) y 2,6-d¡clorop¡raz¡na (60 g, 0.40 moles) en THF (600 mL) y se enfr¡aron a -78 °C. La soluc¡ón de 2,4,6-tr¡met¡lp¡r¡d¡na de l¡t¡o se añad¡ó a la soluc¡ón de 2 ,6-d¡clorop¡raz¡na a través de una cánula durante 1 hora a -78 °C. La mezcla se ag¡tó a -78 °C durante 20 m¡n y luego la mezcla se vert¡ó en una mezcla de NH4O saturado (300 mL) y agua (300 mL). La mezcla se d¡luyó con EtOAc (300 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (300 mL) y las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre MgSO4. La mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en gel de síl¡ce (5 a 20 % de EtOAc en hexanos) para proporc¡onar el compuesto del título (32 g, 32 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 8 ppm 8.87 (s, 1H), 8.18 (br. s., 1H), 8.01 (br. s., 1H).
Etapa 2. Preparac¡ón de (R)-6-cloro-1-(1-(2,4-d¡clorofen¡l)et¡l)-1H-p¡razolo[3,4-b]p¡raz¡na-3-carbox¡lato de et¡lo.
Figure imgf000139_0003
A una soluc¡ón de 2-(3,5-d¡clorop¡raz¡n-2-¡l)-2-oxoacetato de et¡lo (14.5 g, 58.4 mmol) en THF (97 mL) se le añad¡ó clorh¡drato de (R)-(1-(2,4-d¡clorofen¡lo))et¡l)h¡drac¡na (Ejemplo 5, Etapa 2, 11.7 g, 48.7 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C durante 2 h y luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. La mezcla se dejó reposar a temperatura amb¡ente bajo una atmósfera de argón durante 12 horas. La mezcla se d¡luyó con salmuera y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc 2x. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre MgSO4 y se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener un ace¡te rojo.
El ace¡te rojo se d¡solv¡ó en THF (240 mL) y se enfr¡ó a 0 °C. Se añad¡ó h¡druro de sod¡o (d¡spers¡ón al 60 % en ace¡te m¡neral, 3.9 g, 97 mmol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 h. La mezcla se d¡luyó con NH4Cl saturado (200 mL), agua (200 mL) y EtOAc (200 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 mL). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre MgSO4 y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (10 a 20 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (9.0 g, 46 % de rendimiento) con un exceso enantiomérico >99 %. El exceso enantiomérico se determinó por HPLC utilizando una columna CHIRALPAK IF-3 y eluyendo con isopropanol al 5 % en heptanos (tiempo de retención 7.2 min).
Etapa 3. Reacción de amoníaco con (R)-6-cloro-1-(1-(2,4-diclorofenil)etil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-3-carboxilato de etilo.
Figure imgf000140_0001
A una solución de (R)-6-cloro-1-(1-(2,4-diclorofenil)etil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-3-carboxilato de etilo (4.0 g, 10 mmol) en dioxano (40 mL) a temperatura ambiente se le añadió hidróxido de amonio (29 % en agua, 40 mL). La mezcla se agitó en un tubo sellado a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se diluyó con NaHCO3 saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (3.4 g, 92 % de rendimiento) tal como un sólido amarillo claro. RMN1H (400 MHz, DMSO-c/6): 8 ppm 8.87 (s, 1H), 7.93 (bs, 1H), 7.84 (bs, 1H), 7.65-7.68 (m, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.51­ 7.45 (m, 1H), 6.49 (q, j = 6.9 Hz, 1H), 1.91 (d, j = 7.0Hz, 3H); [M H] 370.0.
Precursor IV. (R)-6-cloro-1-(1-(2,4-diclorofenil)etil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-3-carbonitrilo.
Figure imgf000140_0002
A una solución de (R)-6-cloro-1-(1-(2,4-diclorofenil)etil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-3-carboxamida (4.5 g, 12.2 mmol) en diclorometano (30 mL) a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón se le añadió W-(trietilamoniosulfonil) carbamato de metilo (reactivo de Burgess, 4.3 g, 18.1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se absorbió previamente sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía (5 % a 20 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto del título (3.68 g, 88 % de rendimiento) tal como un sólido incoloro pegajoso. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 ppm 8.69 (s, 1H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 1H), 6.68 (q, j = 7.0 Hz, 1H), 1.98 (d, j = 7. 1Hz, 3H); [M H] 351.9.
Precursor V. (R)-6-cloro-1-(1-(2,4-diclorofenil)etil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina.
Etapa 1. (EJ-3,5-dicloro-2-(1-(2-(1-(2,4-diclorofenil)etil)hidrazono)-2,2,2-trifluoroetil)pirazina y (Z)-3,5-dicloro-2-(1-(2-(1-(2,4-diclorofenil)etil)hidrazono)-2,2,2-trifluoroetil)pirazina.
Figure imgf000140_0003
A una solución de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (13.71 mL, 80.55 mmol) en THF (200 mL) a -40 °C se le añadió n-BuLi (2.5 M en hexanos, 34.91 mL, 87.26 mmol). La mezcla se agitó a -40 °C durante 30 min. En un matraz separado, se disolvieron 2,2,2-trifluoroacetato de etilo (10.38 mL, 87.26 mmol) y 2,6-dicloropirazina (10.00 g, 67.13 mmol) en THF (200 mL) y se enfriaron a -90 °C. La solución de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina de litio se añadió a la solución de 2,6-dicloropirazina a través de una cánula durante 30 min a -90 °C. La mezcla se agitó a -90 °C durante 30 min y se añadió clorhidrato de (R)-(1-(2,4-diclorofenil)etil)hidracina (Ejemplo 5, Etapa 2, 11.7 g, 9.73 g, 40.28 mmol) y luego se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida, luego se añadió etanol (200 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se concentró a presión reducida y luego el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0 a 100 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar los compuestos del título tal como un aceite naranja viscoso.
Etapa 2. (R)-6-cloro-1-(1-(2,4-diclorofenil)etil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina.
Figure imgf000141_0001
La mezcla de E/Z de (R))-3,5-dicloro-2-(1-(2-(1-(2,4-diclorofeml)etil)mdrazono)-2,2,2-tnfluoroetil)pirazma (2.5 g, 5.8 mmol) se disolvió en THF (58 mL) y luego la solución se enfrió a 0 °C. Luego, se añadió gota a gota 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1.73 mL, 11.8 mmol). Una vez completada la adición, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 10 h. La mezcla se concentró a presión reducida y luego el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 a 20 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color naranja claro.
Procedimiento general A: Alquilación de 3-(piperidin-3-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo por aminación reductora.
Figure imgf000141_0002
Se disolvió 3-(piperidin-3-il)azetidina-1-carboxilato de tert-butilo comercialmente disponible (240 mg, 1 mmol) en 6 mL de 1,2-diclorometano seco y se añadió el compuesto de carbonilo (1 mmol) de una sola vez. Se permitió que la mezcla se agitara a temperatura ambiente durante 5 min y luego se añadió NaBH(OAc)3 (2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1-18 horas a temperatura ambiente. La conversión se controló por LCMS. Al finalizar, se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 30 min adicionales. La mezcla se extrajo 3 veces con diclorometano, la fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró y el residuo se purificó sobre sílice usando metanol diclorometano como eluyente.
Procedimiento general B: alquilación de 3-(piperidin-3-il)azetidina-1-carboxilato de tert-butilo.
(a)
Figure imgf000141_0003
(b)
Figure imgf000141_0004
Se disolvió 3-(piperidin-3-il)azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (240 mg, 1 mmol) en 5 mL de disolvente seco y se añadió a la solución (a) aceptor de Michael (1 mmol) todo de una vez y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente o a 50 °C hasta que se logró la conversión completa (seguido por LCMS); al finalizar, el disolvente se eliminó al vacío y el producto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando metanol y diclorometano como eluyente, o (b) se agregaron a la solución 1 mmol de haluro de alquilo, 10 % en moles de yoduro de sodio y carbonato de sodio (2 mmol) todo de una vez y la mezcla de reacción se calentó a 75 °C bajo atmósfera de nitrógeno y se controló por LCMS; una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con 20 mL de agua, se extrajo 3 veces con acetato de etilo, la fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida; el residuo se purificó sobre sílice usando metanol y diclorometano como eluyente.
Procedimiento general C: Desprotección de 1 -alquil 3-(piperidin-3-il)azetidina-1-carboxilato de tert-butilo.
Figure imgf000142_0001
Se disolvió 1 -alquil 3-(piperidin-3-il)azetidin-1-carboxilato de tert-butilo (0.7 mmol) en 3 mL de diclorometano y se le añadieron 2 mL de solución 4 M de HCl en 1,4-dioxano. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que se alcanzó la conversión completa (1-3 h). Después de eso, los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se secó a alto vacío durante 12 h. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Procedimiento general D: Sustitución aromática nucleófila con 1 -alquil 3-(azetidin-3-il)piperidina.
Figure imgf000142_0002
Se disolvieron 1 -alquil 3-(azetidin-3-il)piperidina (0.55 mmol) y Precursor de heteroarilo apropiado I, II, III, IV o V (0.5 mmol) en 2 mL de DMF o DMSO seco. Se añadió diisopropiletilamina (2.5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente (Y = CH, X = N, R2= CN) o a 80°C (Y = N, X = CH, R2 = Me y Y = CH, X = N, R2 = Me). El progreso de la reacción se controló por LCMS. Al finalizar, la mezcla de reacción (a) se diluyó con 2 mL de acetonitrilo y se inyectó directamente en HPLC de fase inversa para la purificación o (b) se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de fase normal usando diclorometano y metanol como eluyente.
Precursores VI y VII. Resolución quiral de 3-(piperidin-3-il)azetidina-1-carboxilato de tert-butilo.
Se disolvió 3-(3-piperidil)azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (77.02 g, 320 mmol) en ferf-butilmetil éter (1.700 mL) en un matraz de tres bocas de 5 L equipado con agitación mecánica y condensador de agua. Cuando la mezcla se agitó a reflujo, se añadió ácido L-(+)-mandélico (24.38 g, 160 mmol). La mezcla resultante se dejó en agitación a reflujo durante 15 min y luego se enfrió a temperatura ambiente durante la noche. El sólido blanco se recogió por filtración, enjuagando con ferf-butilmetil éter (500 mL). El sólido blanco se agitó a reflujo en ferf-butilmetil éter (1700 mL) durante 30 min. La sal se recogió por filtración y se lavó con ferf-butilmetil éter (500 mL). El proceso se repitió una vez más para obtener un sólido blanco (95 % de ee).
La sal blanca (~ 62.8 g) se purificó adicionalmente mediante recristalización a partir de cloroformo/ferf-butilmetil éter (900 mL/900 mL). La sal se disolvió en cloroformo (900 mL) en una placa caliente haciendo que hierva ligeramente, luego se añadió lentamente tert-butilmetil éter (900 mL). Era una solución clara cuando estaba caliente. La solución se enfrió a temperatura ambiente durante la noche y aparecieron cristales. Los cristales se aislaron por filtración y luego se secaron a alto vacío durante 4 h para producir 64.85 g de la sal de mandelato con 1 equivalente de cloroformo por resonancia magnética nuclear 1H ("RMN") en metanol (>99 % de ee).
Método para la determinación del % de ee: Cromatografía líquida de alta resolución ("HPLC") quiral, 210 nm, columna IC-3 (4.6 x 250 mm, 3 ^M), 50 % de heptano, 50 % de isopropanol, 1 mL/min, 210 nM, (R)-3-(piperidin-3-il)azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (Precursor VI) Tr = 8.8 - 9 min, (S)-3-(piperidin-3-il)azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (Precursor VII) Tr = 8.5 min.
Precursor VIII. 1-((R)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)etil)-6-(3-((R)-1-(2-hidroxietil)piperidin-3-il)azetidin-1-il)-1H-pirazol[3,4-b] pirazina-3-carbonitrilo.
Etapa 1: (R)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)etan-1-ol.
Figure imgf000143_0001
A una solución de 1-(4-cloro-2-fluorofenil)etan-1-ona (10 g, 58 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) a -78 °C bajo atmósfera de nitrógeno se le añadió (+)-B-dorodiisopinocanfeNborano (50 a 60 % en peso en hexanos, 9.2 mL, 64 mmol), lentamente. La mezcla resultante se calentó lentamente a -25 °C y se agitó a esta temperatura durante 2 h. Se detectó 1-(4-cloro-2-fluorofenil)etan-1-ona mediante LCMS ("cromatografía líquida con espectrometría de masas") y HPLC, y la mezcla se enfrió nuevamente a -78 °C. Se añadió (+)-B-clorodiisopinocanfeilborano adicional (del 50 al 65 % en peso en hexanos, 5.4 mL, 38 mmol) a la mezcla a -78 °C. La mezcla resultante se calentó lentamente a -25 °C y se agitó a esta temperatura durante 5 h. Se añadió dietanolamina (18 mL, 191 mmol) a la mezcla de reacción, que luego se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La reacción se filtró y el filtrado se concentró y purificó por cromatografía en gel de sílice (0 a 30 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 18.8 g de (R)-1 -(cloro-2-fluorofenil)etan-1 -ol impuro.
Etapa 2: 4-Cloro-1-(1-cloroetil)-2-fluorobenceno.
Figure imgf000143_0002
A un matraz que contenía (R)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)etan-1-ol (18.8 g, 108 mmol) en diclorometano ("DCM") (1 L) se le añadió trifenilfosfina (113 g, 432 mmol) y tetracloruro de carbono (41.7 mL, 432 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días, luego se añadió gel de sílice (~400 g) a la mezcla. Después, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos al 100 %) para proporcionar 4-cloro-1-(1-cloroetil)-2-fluorobenceno (8 g) como un aceite incoloro.
Etapa 3: Clorhidrato de (1-(4-cloro-2-fluorofenil)etil)hidracina.
Figure imgf000143_0003
A una solución de 4-cloro-1-(1-cloroetil)-2-fluorobenceno (4.0 g, 41 mmol) en etanol (120 mL) se le añadió hidrato de hidracina (exceso). La mezcla se agitó a 35 °C durante 3 días. La reacción se concentró y se añadió dietilo a la mezcla. Se eliminó la capa inferior de hidracina y se añadieron a la mezcla aproximadamente 5 mL de HCl 4 M en 1,4-dioxano a 0 °C. La mezcla se mantuvo a 0 °C hasta que precipitó toda la sal de hidracina HCl. La mezcla se filtró, se lavó con éter dietílico frío y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título como la sal de clorhidrato (3.95 g), que se usó sin purificación adicional.
Etapa 4. (R)-6-cloro-1-(1-(4-cloro-2-fluorofenil)etil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina.
Figure imgf000143_0004
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Precursor III, Etapas 1-3 y el Precursor VI. El producto sin purificar se purificó usando una columna de alúmina (eluyendo con 25 % a 50 % de DCM en hexanos) para producir 6-cloro-1-(1-(4-cloro-2-fluorofenil)etil)-3-metil-1H-pirazol[3,4-b]pirazina impuro (2.2 g). Este material se volvió a purificar mediante una columna de alúmina para producir el compuesto del título (1.94 g) como un aceite amarillo claro que se purificó mediante SFC (Lux-amilosa 4 (dos columnas de 2 x 15 cm), eluyendo con metanol al 10 % con DEA al 0.1 % y CO2 a 100 bar, 60 mL/min) para obtener el producto puro como una mezcla de enantiómeros. Los enantiómeros se separaron mediante SFC quiral preparativa (OJ-H (2 x 25 cm), eluyendo con isopropanol al 10 % con DEA al 0.1 % y CO2 a 100 bar, 70 mL/min) para obtener el enantiómero deseado como el primer enantiómero eluido ( 485 mg) a los 2.67 min.
E je m p lo s d e c o m p u e s to s
Ejemplo 1
Figure imgf000144_0001
2,2,2-trifluoro-acetato de 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-didorofenil)etil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-6-il)azetidin-3-il) piperidin-1 -M)acetato de etilo y 2,2,2-trifluoro-acetato de 2-((S)-3-(1-(1-((R))-1-(2,4-diclorofenil)etil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-M)azetidin-3-M)piperidin-1-M)acetato de etilo. Preparado como una mezcla de los dos diastereómeros anteriores usando el procedimiento general A con una solución al 50 % de tolueno de 2-oxoacetato de etilo, seguido por el procedimiento C. El producto de la mezcla diastereomérica resultante se condensó con el Precursor II usando el procedimiento D (a). RMN1H (400 MHz, CDCh, sal de ácido trifluoroacético): 5 ppm 10.43 (bs, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.37 - 7.39 (m, 2H), 7.12-7.17 (m, 1H), 6.26 - 6.35 (m, 1H), 4.16 - 4.29 (m, 4H), 3.88 - 3.96 (m, 4H), 3 .54-3.68 (m, 2H), 3.07-3.20 (m, 1H), 2.80-2.94 (m, 1H), 2.54-2.68 (m, 4H), 2.30-2.43 (m, 1H), 1.92-2.10 (m, 3H), 1.88 (d, j = 7.1 Hz, 3H), 1.29 (t, j = 7.1 Hz, 3H), 1.08 - 1.23 (m, 1H). [M H] 531.3.
Ejemplo 2
Figure imgf000144_0002
Acido 2-((S-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il)acético. Los diastereómeros del Ejemplo 1 se separaron utilizando isopropanol al 5 % en heptanos (dietilamina al 0.1 %) en CHIRALPAK IF SFC 20 x 250 mm (5 pM), seguido del tratamiento del primer diastereómero que eluye con 5 equivalentes de LiOH en MeOH a temperatura ambiente durante 12 horas, y se purificaron por HPLC de fase inversa utilizando agua (TFA al 0.1 %) y acetonitrilo (TFA al 0.1 %) como el eluyente. RMN 1H (400 MHz, CDCh, sal de ácido trifluoroacético): 5 ppm 7.68 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.31 -7.33 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 6.29 (q, j = 7.0 Hz, 1H), 4.16 - 4.26 (m, 2H), 3.86 - 3.98 (m, 4H), 3.64 - 3.78 (m, 2H), 2.75 - 2.88 (m, 1H), 2.48 - 2.65 (m, 5H), 2.28 - 2.41 (m, 1H), 1.84-2.10 (m, 6 H), 1.00-1.18 (m, 1H); [M H] 503.3.
Ejemplo 3
Figure imgf000144_0003
Acido 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il)acético. Los diastereómeros del Ejemplo 1 se separaron en la etapa de éster utilizando isopropanol al 5 % en heptanos (dietilamina al 0.1 %) en CHIRALPAK IF SFC 20 x 250 mm (5 pM), seguido del tratamiento del segundo diastereómero que eluye con 5 equivalentes de LiOH en MeOH a temperatura ambiente durante 12 h y se purificaron nuevamente por HPLC de fase inversa utilizando agua (TFA al 0.1 %) y acetonitrilo (TFA al 0.1 %) como el eluyente. RMN 1H (400 MHz, CDCls, sal de ácido trifluoroacético): 5 ppm 11.42 (bs, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.36 - 7.40 (m, 1H), 7.32 - 7.34 (m, 1H), 7.12 - 0.716 (m, 1H), 6.31 (q, j = 7.0 Hz, 1H), 4.18 - 4.26 (m, 2H), 3.85 - 3.98 (m, 4H), 3.65 - 3.78 (m, 2H), 2.74 - 2.88 (m, 1H), 2.48-2.60 (m, 5H), 2.28-2.40 (m, 1H), 1.85-2.08 (m, 6 H), 1.00-1.15 (m, 1H). [M H] 503.3.
E je m p lo 4
Figure imgf000145_0001
2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-didorofeml)etil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazma-6-il)azetidm-3-il)pipendm-1-il)etano-1-sulfonamida y 2-((S)-3-(1 -(1 -((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil))-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1 -il)etano-1-sulfonamida. Preparados como una mezcla de los dos diastereómeros anteriores utilizando el procedimiento general B (a) con fluoruro de etenosulfonilo y tratando la mezcla resultante con amoníaco acuoso a 70 °C durante 30 min seguido del procedimiento C y el producto de la mezcla diastereomérica resultante se condensó con el Precursor II utilizando el procedimiento D (a). [M H] 552.2.
Ejemplo 5
Figure imgf000145_0002
2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il)etano-1-sulfonamida. Los diastereómeros del ejemplo 4 se separaron utilizando isopropanol al 45 % en heptanos (dietilamina al 0.1 %) en CHIRALPAK IF SFC 20 x 250 mm (5 ^M). El primer diastereómero que eluye tenía la estructura indicada anteriormente. RMN1H (400 MHz, CD3OD, sal de ácido trifluoroacético): S ppm 7.71 (s, 1H), 7.29 - 7.44 (m, 1H), 7.35 - 7.39 (m, 1H), 7.23 - 7.27 (m, 1H), 6.28 (q, j = 7.1 Hz, 1H), 4.21 (dt, j = 2.6 Hz, j = 8.5 Hz, 2H), 3.89 - 3.95 (m, 2H), 3.28 - 3.33 (m, 1H), 2.83 - 2.94 (m, 4H), 2.52 - 2.64 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.03 - 2.13 (m, 1H), 1.72 - 1.89 (m, 7H), 1.52 - 1.65 (m, 1H), 1.15 (d, j = 6.2 Hz, 3H), 0.88- 1.02 (m, 1H). [M H] 552.2.
Ejemplo 6
Figure imgf000145_0003
2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il)etano-1-sulfonamida. Los diastereómeros del ejemplo 4 se separaron utilizando isopropanol al 45 % en heptanos (dietilamina al 0.1 %) en CHIRALPAK IF SFC 20 x250 mm (5 ^M). El segundo diastereómero que eluye tenía la estructura indicada anteriormente. RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de ácido trifluoroacético): S ppm 7.71 (s, 1H), 7.42 - 7.45 (m. 1H), 7.35 - 7.39 (m, 1H), 7.23 - 7.27 (m, 1H), 6.28 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.21 (dt, j = 5.6 Hz, j = 8.4 Hz, 2H) ppm 3.91 (dt, j = 5.9 Hz, j = 9.4 Hz, 2H), 3.27 - 3.33 (m, 1H), 2.83 - 2.94 (m, 4H), 2.53 - 2.63 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.02 - 2.12 (m, 1H), 1.70 - 1.90 (m, 7H), 1.52 - 1.64 (m, 1H), 1.15 (d, j = 6.2 Hz, 1H), 0.87 - 1.00 (m, 1H). [M H] 552.3.
Ejemplo 7
Figure imgf000146_0001
Ácido 3-((S)-3-(1 -(1-((R)-1-(2,4-diclorofenM)etM)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-M)azetidin-3-M)piperidin-1-il)propanoico y ácido 3-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il)propanoico. Se preparó como una mezcla de los dos diastereómeros anteriores utilizando el procedimiento general B (a) con acrilato de metilo, seguido del procedimiento C y el producto de la mezcla diastereomérica resultante se condensó con el Precursor II utilizando el procedimiento D (a), seguido del tratamiento de la mezcla diastereomérica con 5 equivalentes de LiOH en MeOH a temperatura ambiente durante 12 h, y purificando nuevamente por HPLC de fase inversa utilizando agua (TFA al 0.1 %) y acetonitrilo (TFA al 0.1 %) como eluyentes [M H] 517.3.
Ejemplo 8
Figure imgf000146_0002
Ácido 3-((R)-3-(1-(1-((fi)-1-(2,4-Diclorofenil)etil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il) propanoico. El ejemplo se preparó utilizando el procedimiento general B (a) con acrilato de metilo, seguido del procedimiento C y el producto resultante se condensó con el Precursor II utilizando el procedimiento D (a), seguido del tratamiento de la mezcla diastereomérica con 5 equivalentes de LiOH en MeOH a temperatura ambiente durante 12 h y purificación por HPLC de fase inversa utilizando agua (TFA al 0.1 %) y acetonitrilo (TFA al 0.1 %) como el eluyente. Los diastereómeros se separaron usando isopropanol al 40 % (dietilamina al 0.1 %) y CO2 a 100 bar en AD-H SFC 20 x 250 mm (5 pM). El primer diastereómero que eluye tenía la estructura indicada anteriormente. RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de ácido trifluoroacético): 5 ppm 7.74 (s, 1H), 7.44 - 7.46 (m, 1H), 7.34 - 7.38 (m, 1H), 7.24 -7.28 (m, 1H), 6.29 (q, j = 7.1 Hz, 1H), 4.21 -4.31 (m, 2H), 3.98-4.01 (m, 2H), 3.33-3.43 (m, 2H), 3.11 -3.19 (m, 2H), 2.62 - 2.75 (m, 2H)), 2.54 (t, j = 6.9 Hz, 2H), 2.42 - 2.52 (m, 4H), 1.68 - 2.12 (m, 7H), 1.10-1.23 (m, 1H). [M H] 517.3.
Ejemplo 9
Figure imgf000146_0003
Ácido 3-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il) propanoico. El ejemplo se preparó utilizando el procedimiento general B (a) con acrilato de metilo, seguido del procedimiento C y el producto resultante se condensó con el Precursor II utilizando el procedimiento D (a), seguido del tratamiento de la mezcla diastereómera con 5 equivalentes de LiOH en MeOH a temperatura ambiente durante 12 h y purificación por HPLC de fase inversa utilizando agua (TFA al 0.1 %) y acetonitrilo (TFA al 0.1 %) como el eluyente. Los diastereómeros se separaron usando isopropanol al 40 % (dietilamina al 0.1 %) y CO2 a 100 bar en AD-H SFC 20 x 250 mm (5 pM). El segundo diastereómero que eluye tenía la estructura indicada anteriormente. RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de ácido trifluoroacético): 5 ppm 7.73 (s, 1H), 7.43 - 7.45 (m, 1H), 7.34 - 7.38 (m, 1H), 7.23 - 7.28 (m, 1H), 6.28 (q, j = 7.1 Hz, 1H), 4.22-4.29 (m, 2H), 3.93-4.01 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.10-3.17 (m, 2H), 2.62 - 2.72 (m, 2H)), 2.50-2.56 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.36 - 2.50 (m, 1H), 1.99-2.10 (m, 1H), 1.84 - 1.99 (m, 5H), 1.68 -1.80 (m, 1H), 1.09- 1.22 (m, 1H). [M H] 517.3.
Ejemplo 10
Figure imgf000147_0001
Ácido 4-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-d¡clorofen¡l)et¡l)-3-met¡l-1H-p¡razolo[3,4-b]p¡raz¡n-6-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l) butanoico. El ejemplo se preparó usando el proced¡m¡ento general A con 4-oxobutanoato de met¡lo, segu¡do por el proced¡m¡ento C y el producto resultante se condensó con el Precursor II usando el proced¡m¡ento D (a). Los d¡astereómeros se separaron en la etapa de éster ut¡l¡zando etanol al 25 % en heptanos (d¡et¡lam¡na al 0.1 %) en CHIRACEL OZ-H 20 x 250 mm (5 |jM), segu¡do del tratam¡ento del pr¡mer d¡astereómero que eluye con 5 equ¡valentes de L¡OH en MeOH a temperatura amb¡ente durante 12 h, y pur¡f¡cac¡ón por HPLC de fase ¡nversa ut¡l¡zando agua (TFA al 0.1 %) y aceton¡tr¡lo (TfA al 0.1 %) como el eluyente. RMN 1H (400 MHz, ACN-d3, sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co): 6 ppm 8.03 (bs, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.46-7.48 (m, 1H), 7.39- 7.43 (m, 1H), 7.24 -7.28 (m, 1H), 6.25 (q, j = 7.1 Hz, 1H), 4.14 - 4.24 (m, 2H), 3.86 - 3.94 (m, 2H), 3.44 - 3.58 (m, 2H), 3.04 - 3.12 (m, 2H), 2.73 - 2.85 (m, 1H), 2.48 - 2.65 (m, 2H), 2.41 -2.47 (m, 5H), 1.68-2.16 (m, 8H), 1.06- 1.20 (m, 1H). [M H] 531.2.
Ejemplo 11
Figure imgf000147_0002
Ác¡do 4-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-d¡clorofen¡l)et¡l)-3-met¡l-1H-p¡razolo[3,4-b]p¡raz¡na-6-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l) butano¡co. Se preparó usando el proced¡m¡ento general A con 4-oxobutanoato de met¡lo, segu¡do por el proced¡m¡ento C y el producto resultante se condensó con el Precursor II usando el proced¡m¡ento D (a). Los d¡astereómeros se separaron en la etapa de éster ut¡l¡zando etanol al 25 % en heptanos (d¡et¡lam¡na al 0.1 %) en CHIRACEL OZ-H 20 x 250 mm (5 j ), segu¡do del tratam¡ento del segundo d¡astereómero que eluye con 5 equ¡valentes de L¡OH en MeOH a temperatura amb¡ente durante 12 horas, y pur¡f¡cando nuevamente por HPLC de fase ¡nversa usando agua (TFA al 0.1 %) y aceton¡tr¡lo (TFA al 0.1 %) como el eluyente. RMN 1H (400 MHz, ACN-d3, sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co): 6 ppm 8.27 (bs, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.46-7.48 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.24 -7.28 (m, 1H), 6.24 (q, j = 7.1 Hz, 1H), 4.15 - 4.23 (m, 2H), 3.85 - 3.95 (m, 2H), 3.43 - 3.58 (m, 2H), 3.03 - 3.13 (m, 2H), 2.72 - 2.84 (m, 1H), 2.47 - 2.65 (m, 2H), 2.41 -2.46 (m, 5H), 2.05-2.18 (m, 1H), 1.92-2.02 (m, 3H), 1.69- 1.92 (m, 5H), 1.06-1.19 (m, 1H). [M H] 531.2.
Ejemplo 12
Figure imgf000147_0003
3-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-d¡clorofen¡l)et¡l)-3-met¡l-1H-p¡razolo[3,4-b]p¡raz¡n-6-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)propanam¡da. Se preparó usando el proced¡m¡ento general B (a) usando acr¡lam¡da, segu¡do por el proced¡m¡ento C y el producto resultante se condensó con el Precursor II usando el procedimiento D (a). Los diastereómeros se separaron utilizando etanol al 20 % en heptanos (dietilamina al 0.1 %) en CHIRALPAK diámetro interno 20 x 250 mm (5 j M). El primer diastereómero que eluye tenía la estructura indicada anteriormente. RMN1H (400 MHz, CDCh, base libre): 8 ppm 8.08 (bs, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.35- 7.38 (m, 1H), 7.32- 7.35 (m, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 6.30 ( q, j = 7.1 Hz, 1H), 5.80 (bs, 1H), 4.14-4.22 (m, 2H), 3.83- 3.90 (m, 2H), 2.85 -2.98 (m, 2H), 2.63-2.72 (m, 2H), 2.52-2.62 (m, 4H), 2.40-2.48 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 1H), 1.73-1.91 (m, 7H), 1.52- 1.64 (m, 1H), 0.90-1.14 (m, 1H). [M H] 516.3.
Ejemplo 13
Figure imgf000148_0001
3-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il)propanamida. El ejemplo se preparó usando el procedimiento general B (a) usando acrilamida, seguido por el procedimiento C y el producto resultante se condensó con el Precursor II usando el procedimiento D (a). Los diastereómeros se separaron utilizando etanol al 20 % en heptanos (dietilamina al 0.1 %) en CHIRALPAK diámetro interno 20 x 250 mm (5 j M). El segundo diastereómero que eluye tenía la estructura indicada anteriormente. RMN1H (400 MHz, CDCh, base libre): 8 ppm 8.09 (bs, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.33- 7.35 (m, 1H), 7.11 -7.15 (m, 1H), 6.31 ( q, j = 7.1 Hz, 1H), 5.54 (bs, 1H), 4.15 - 4.24 (m, 2H), 3.82 - 3.90 (m, 2H), 2.83 - 2.96 (m, 2H), 2.60 - 2.66 (m, 2H), 2.55 - 2.60 (m, 4H), 2.40-2.46 (m, 2H), 1.97-2.07 (m, 1H), 1.70- 1.90 (m, 7H), 1.50- 1.63 (m, 1H), 0.90- 1.03 (m, 1H). [M H] 516.3.
Ejemplo 14
Figure imgf000148_0002
3-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-Diclorofenil)etil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il)propan-1-ol. El ejemplo se preparó utilizando el procedimiento general A con 4-oxobutanoato de metilo, seguido de reducción del éster con 5 equivalentes de LiBH4 en THF/MeOH a temperatura ambiente, y luego aplicando el procedimiento general C y el producto resultante se acopló con el Precursor II usando el procedimiento D (a). Los diastereómeros se separaron usando etanol al 20 % en heptanos (dietilamina al 0.1 %) en CHIRACEL OZ-H 20 x 250 mm (5 j M). El primer diastereómero que eluye tenía la estructura indicada anteriormente. RMN 1H (400 MHz, CDCh, base libre): 8 ppm 7.64 (s, 1H), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.33-7.36 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 6.31 (q, j = 7.1 Hz, 1H), 4.15-4.23 (m, 2H), 3.88-3.94 (m, 1H), 3.83-3.88 (m, 1H), 3.77-3.82 (m, 2H), 2.92-3.06 (m, 2H)), 2.53-2.65 (m, 6 H), 1.50-2.06 (m, 11H), 0.88- 1.02 (m, 1H). [M H] 503.0.
Ejemplo 15
Figure imgf000148_0003
-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-Diclorofenil)etil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il)propan-1-ol. El ejemplo se preparó utilizando el procedimiento general A con 4-oxobutanoato de metilo, seguido de reducción del éster con 5 equivalentes de LÍBH4 en THF/MeOH a temperatura ambiente, y luego aplicando los procedimientos generales C y el producto resultante se acopló con el Precursor II usando el procedimiento D (a). Los diastereómeros se separaron usando etanol al 20 % en heptanos (dietilamina al 0.1 %) en CHIRACEL OZ-H 20 x 250 mm (5 ^M). El segundo diastereómero que eluye tenía la estructura indicada anteriormente. RMN1H (400 MHz, CDCh, base libre): 5 ppm 7.63 (s, 1H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.11 -7.15 (m, 1H), 6.30 (q, j = 7.1 Hz, 1H), 4.14-4.22 (m, 2H), 3.84-3.94 (m, 2H), 3.77-3.82 (m, 2H), 2.89-3.03 (m, 2H), 2.52-2.64 (m, 6 H), 1.65-2.05 (m, 10H), 1.49- 1.63 (m, 1H), 0.88-1.02 (m, 1H). [M H] 503.0.
Ejemplo 16
Figure imgf000149_0002
Acido c/s-3-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-Diclorofenil)etil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il) ciclobutano-1-carboxílico; ácido frans-3-((SJ-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il) azetidin-3-il)piperidin-1 -il)ciclobutano-1-carboxílico; ácido c/s-3-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il)ciclobutano-1-carboxílico; y ácido frans-3-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il)ciclobutano-1-carboxílico. Se preparó tal como una mezcla de los cuatro diastereómeros anteriores usando el procedimiento general A usando ácido 3-oxociclobutano-1-carboxílico, seguido por el procedimiento C y el producto de la mezcla diastereomérica resultante se acopló con el Precursor II usando el procedimiento D(a). [M H] 543.2.
Ejemplo 17
Figure imgf000149_0001
Acido 4-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il) butanoico y ácido 4-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il)piperidin -1-il)butanoico. Preparados como una mezcla de los dos diastereómeros anteriores usando el procedimiento general A con 4-oxobutanoato de metilo, seguido por el procedimiento C y el producto de la mezcla diastereomérica resultante se acopló con el Precursor II usando el procedimiento D (a), seguido del tratamiento de la mezcla diastereomérica con 5 equivalentes de LiOH en MeOH a temperatura ambiente durante 12 h, y purificación por HPLC de fase inversa utilizando agua (TFA al 0.1 %) y acetonitrilo (TFA al 0.1 %) como eluyentes [M H] 542.2.
E je m p lo 18
Figure imgf000150_0001
Ácido 4-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-3-metiM-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-M)piperidin-1-il) butanoico. Los diastereómeros del Ejemplo 17 se separaron en una columna AD-H de 20 x 250 mm usando isopropanol al 40 % (dietilamina al 0.1 %) y CO2 a 100 bar. El primer elastómero eluido tenía la estructura indicada anteriormente. RMN1H (400 MHz, CDCls, base libre): 5 ppm 7.82 (s, 1H), 6.34 - 7.38 (m, 2H), 7.17 - 7.21 (m, 1H), 6.45 (q, j = 7.1 Hz, 1H), 4.20 - 4.30 (m, 2H), 3.88- 4.00 (m, 2H), 3.02 - 3.14 (m, 2H), 2.57-2.70 (m, 3H), 2.45 - 2.55 (m, 2H)), 2.18-2.30 (m, 1H), 1.68-2.10 (m, 10H), 0.93- 1.07 (m, 1H). [M H] 542.2.
Ejemplo 19
Figure imgf000150_0002
Ácido 4-((S)-3-(1-(1-(-(2,4-diclorofenil)etil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il)piperidina-1-il)butanoico y ácido 4-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-didorofenil)etil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il) butanoico. El ejemplo se preparó utilizando el procedimiento general A con 4-oxobutanoato de metilo, C y D (a), seguido del tratamiento de la mezcla diastereómera con 5 equivalentes de LiOH en MeOH a temperatura ambiente durante 12 h y purificación por HPLC de fase inversa utilizando agua (TFA al 0.1 %) y acetonitrilo (TFA al 0.1 %) como el eluyente. Los diastereómeros se separaron en una columna AD-H de 20 x 250 mm utilizando isopropanol al 40 % (dietilamina al 0.1 %) y CO2 a 100 bar. El segundo diastereómero que eluye tenía la estructura indicada anteriormente. RMN 1H (400 MHz, CDCls, base libre): 5 ppm 7.82 (s, 1H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.17-7.21 (m, 1H), 6.44 (q, j = 7.1 Hz, 1H), 4.19 - 4.29 (m, 2H), 3.90 - 4.02 (m, 2H), 3.04 - 3.16 (m, 2H), 2.48 - 2.74 (m, 5H), 2.23 - 2.33 (m, 1H), 1.95 - 2.20 (m, 2H), 1.70 -1.91 (m, 8H), 0.96 - 1.09 (m, 1H). [M H] 542.2.
Ejemplo 20
Figure imgf000150_0003
Ácido 4-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-didorofenil)etil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il) butanoico y ácido 4-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-didorofenil)etil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)azetidin-3-il) piperidin-1 -il)butanoico. Se preparó tal como una mezcla de los dos diastereómeros anteriores usando el procedimiento general A con 4-oxobutanoato de metilo, seguido del procedimiento C y el producto de la mezcla diastereomérica resultante se condensó con el Precursor I usando el procedimiento D (a), seguido del tratamiento de la mezcla diastereomérica con 5 equivalentes de LiOH en MeOH a temperatura ambiente durante 12 h, y se purificó por HPLC de fase inversa utilizando agua (TFA al 0.1 %) y acetonitrilo (TFA al 0.1 %) como el eluyente. [M H] 531.3.
Ejemplo 21
Figure imgf000151_0001
Ácido 4-((R)-3-(1 -(1 -((R)-1-(2,4-Diclorofenil)etil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)azetidin-3-il)piperidin- 1-il) butanoico. El ejemplo se preparó usando el procedimiento general A con 4-oxobutanoato de metilo, seguido del procedimiento C y condensando el producto con el Precursor I usando el procedimiento D (a), seguido del tratamiento de la mezcla diastereomérica con 5 equivalentes de LiOH en MeOH a temperatura ambiente durante 12 h y purificación por HPLC de fase inversa utilizando agua (TFA al 0.1 %) y acetonitrilo (TFA al 0.1 %) como el eluyente. Los diastereómeros se separaron en una columna AD-H de 20 x 250 mm utilizando etanol al 30 % (dietilamina al 0.1 %) y CO2 a 100 bar. El primer diastereómero que eluye tenía la estructura indicada anteriormente. RMN1H (400 MHz, CDCh, base libre): 5 ppm 8.61 (s, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.33- 7.36 (m, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 6.29 (q, j = 7.1 Hz, 1H), 4.12 - 4.23 (m, 2H), 3.82 - 3.94 (m, 2H), 3.06 - 3.21 (m, 2H), 2.66 - 2.76 (m, 2H), 2.53 - 2.63 (m, 2H), 2.42 - 2.52 (m, 4H), 2.22-2.35 (m, 1H), 1.95 - 22.10 (m, 2H), 1.75- 1.94 (m, 7H), 1.22 - 1.32 (m, 1H), 0.94- 1.06 (m, 1H). [M H] 531.3.
Ejemplo 22
Figure imgf000151_0002
Ácido 4-((S)-3-(1-(1 -((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il) butanoico. El ejemplo se preparó usando el procedimiento general A con 4-oxobutanoato de metilo, seguido por el procedimiento C y condensando el producto con el Precursor I usando el procedimiento D (a), seguido por el tratamiento de la mezcla diastereómera con 5 equivalentes de LiOH en MeOH a temperatura ambiente durante 12 h, y purificación por HPLC de fase inversa utilizando agua (TFA al 0.1 %) y acetonitrilo (TFA al 0.1 %) como el eluyente. Los diastereómeros se separaron en una columna AD-H de 20 x 250 mm utilizando etanol al 30 % (dietilamina al 0.1 %) y CO2 a 100 bar. La estructura se asignó al segundo diastereómero que eluye. RMN1H (400 MHz, CDCh, base libre): 5 ppm 8.61 (s, 1H), 7.40- 7.44 (m, 1H), 7.34-7.36 (m, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 6.28 (q, j = 7.1 Hz, 1H), 4.13­ 4.23 (m, 2H), 3.85 - 3.93 (m, 2H), 3.03 - 3.17 (m, 2H), 2.65 - 2.76 (m, 2H), 2.57 - 2.62 (m, 2H)), 2.45 - 2.55 (m, 4H), 2.21 -2.32 (m, 1H), 1.94-2.10 (m, 2H), 1.73- 1.92 (m, 8H), 0.95- 1.18 (m, 1H). [M H] 531.3.
Ejemplo 23
Figure imgf000151_0003
1-((R)-1-(2,4-Diclorofenil)etil)-6-(3-((S)-1-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin-3-il)azetidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-3-carbonitrilo y 1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-6-(3-((R)-1-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin-3-il)azetidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-3-carbonitrilo. Preparado como una mezcla de los dos diastereómeros anteriores usando el procedimiento general B (a) con metilvinil sulfona, procedimiento C y condensación del producto de la mezcla diastereomérica resultante con el Precursor IV usando el procedimiento D (a). RMN1H (400 MHz, CDCh; sal de ácido trifluoroacético): 5 ppm 9.76 (bs, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.45 (qd, J = 7.0, 3.2 Hz, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 4.06 - 3.94 (m, 2H), 3.78 - 3.52 (m, 5H), 3.04 (s, 3H), 2.92 - 2.78 (m, 1H), 2.74 - 2.59 (m, 1H), 2.60 -2.47 (m, 1H), 2.36-2.21 (m, 1H), 2.14 -1.93 (m, 4H), 1.90 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.28 -1.11 (m, 1H). [M H] 562.0.
Ejemplo 24
Figure imgf000152_0001
3-((S)-3-(1-(3-ciano-1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il)pipendm-1-il)propanamida y 3-((R)-3-(1-(3-ciano-1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il)propanamida. Preparado como una mezcla de los dos diastereómeros anteriores usando el procedimiento general B (a) usando acrilamida, seguido por el procedimiento C y condensación del producto de la mezcla diastereomérica resultante con el Precursor IV usando el procedimiento D (a). [M H] 527.2.
Ejemplo 25
Figure imgf000152_0002
3-((S)-3-(1-(3-ciano-1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il) propanamida. Los diastereómeros preparados en el Ejemplo 24 se separaron en una columna AD-H de 20 x 250 mm utilizando etanol al 30 % (dietilamina al 0.1 %) y CO2 a 100 bar. Al primer isómero eluido se le asignó la estructura. RMN1H (400 MHz, DMSO-d6 , base libre): 5 ppm 8.04 (s, 1H), 7.64 - 7.66 (m, 1H), 7.41 - 7.49 (m, 2H), 7.36 (bs, 1H), 7.76 (bs, 1H), 6.32 (q, j = 7.0 Hz, 1H), 4.08 - 4.36 (m, 2H), 3.30 - 4.08 (m, 2H), 2.67 - 2.75 (m, 2H), 2.54 - 2.64 (m, 1H), 2.43-2.53 (m, 2H)), 2.17-2.24 (m, 2H), 1.80.1 - 96 (m, 4H), 1.56- 1.80 (m, 4H), 1.34- 1.48 (m, 1H), 0.78-0.92 (m, 1H). [M H] 527.2.
Ejemplo 26
Figure imgf000152_0003
3-((R)-3-(1-(3-ciano-1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il)propanamida . Los diastereómeros preparados en el Ejemplo 24 se separaron en una columna AD-H de 20 x 250 mm utilizando etanol al 30 % (0.1 % de dietilamina) y CO2 a 100 bar. Al segundo isómero eluido se le asignó la estructura indicada anteriormente. RMN1H (400 MHz, DMSO-d6, base libre): 6 ppm 8.05 (s, 1H), 7.65-7.67 (m, 1H), 7.41 -7.48 (m, 2H), 7.36 (bs, 1H), 6.76 (bs, 1H), 6.32 (q, j = 7.1 Hz, 1H), 4.06-4.36 (m, 2H), 3.80-4.06 (m, 2H), 2.67-2.77 (m, 2H), 2.52 - 2.63 (m, 1H), 2.46 - 2.53 (m, 2H)), 2.17 - 2.23 (m, 2H), 1.82 - 1.95 (m, 4H), 1.57 - 1.79 (m, 4H), 1.35 - 1.49 (m, 1H), 0.78 - 0.92 (m, 1H). [M H] 527.2.
Ejemplo 27
Figure imgf000153_0002
1-((R)-1-(2,4-Diclorofenil)etil)-6-(3-((S)-1-((S)-2-hidroxipropil)piperidin-3-il)azetidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-3-carbonitrilo; 1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-6-(3-((S)-1-((R)-2-hidroxipropil)piperidin-3-ií)azetidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b] pirazina-3-carbonitrilo; 1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-6-(3-((R)-1-((S)-2-hidroxipropil)piperidin-3-il)azetidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-3-carbonitrilo; y 1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-6-(3-((R)-1-((R)-2-hidroxipropil)piperidin-3-il) azetidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-3-carbonitrilo. Preparado tal como una mezcla de los cuatro diastereómeros anteriores usando la hidroxiacetona del procedimiento general A, seguido del procedimiento C, y condensación del producto de la mezcla diastereomérica resultante con el Precursor IV usando el procedimiento D (a). LCMS: [M H] 514.3. Los diastereómeros se separaron en una columna AD-H de 20 x 250 mm utilizando isopropanol al 40 % (0.2 % de n-propilamina) y CO2 a 100 bar.
Ejemplo 28
Figure imgf000153_0001
Primer isómero eluido de la mezcla del Ejemplo 27. RMN 1H (400 MHz, CDCh, base libre): 6 ppm 7.82 (s, 1H), 7.33 -7.43 (bm, 2H), 7.16 - 7.23 (m, 1H), 6.40 - 6.50 (bq, 1H), 4.18 - 4.30 (m, 2H), 3.87 - 3.97 (m, 2H), 3.24 - 3.45 (m, 2H), 2.46-2.90 (m, 5H), 1.50- 1.96 (m, 10H), 0.85- 1.04 (2H). [M H] 514.3.
E je m p lo 29
Figure imgf000154_0001
Segundo isómero eluido de la mezcla del Ejemplo 27. RMN1H (400 MHz, CD3OD, sal de ácido trifluoroacético): 8 ppm 7.96 (s, 1H), 7.47-7.49 (m, 1H), 7.29- 7.38 (m, 2H), 6.45 (q, j = 7.1 Hz, 1H), 4.28-4.38 (m, 2H), 3.96-4.10 (m, 2H), 3.84 - 3.90 (m, 1H), 3.66 - 3.74 (m, 1H), 3.38 - 3.59 (m, 3H), 3.95 - 4.05 (m, 1H), 2.82 - 2.92 (m, 1H), 2.64 - 2.76 (m, 1H), 2.15-2.29 (m, 1H), 2.74-2.10 (m, 6 H), 1.33 (d, j = 6.8 Hz, 3H), 1.15-1.28 (m, 1H). [M H] 514.3.
Ejemplo 30
Figure imgf000154_0002
Tercer isómero eluyente de la mezcla del Ejemplo 27. RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de ácido trifluoroacético): 8 ppm 7.97 (s, 1H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.35- 7.39 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 6.46 (q, j = 7.1 Hz, 1H), 4.27-4.39 (m, 2H), 3.98 -4.08 (m, 2H), 3.85 - 3.92 (m, 1H), 3.69 - 3.76 (m, 1H), 3.43 - 3.51 (m, 3H), 3.07 - 3.18 (m, 1H), 2.74-2.84 (m, 1H), 2.65-2.74 (m, 1H), 1.82-2.20 (m, 7H), 1.35 (d, j = 6.8 Hz, 3H), 1.15-1.28 (m, 1H). [M H] 514.3.
Ejemplo 31
Figure imgf000154_0003
Cuarto isómero eluyente de la mezcla del Ejemplo 27. RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de ácido trifluoroacético): 8 ppm 7.96 (s, 1H), 7.46-7.48 (m, 1H), 7.34- 7.39 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 6.45 (q, j = 7.0 Hz, 1H), 4.26-4.38 (m, 2H), 4.00 - 4.08 (m, 2H), 3.84 - 3.90 (m, 1H), 3.66 - 3.73 (m, 1H), 3.39 - 3.59 (m, 3H)), 2.95 - 3.05 (m, 1H), 2.82 - 2.92 (m, 1H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.16-2.28 (m, 1H), 1.75-2.10 (m, 6 H), 1.34 (d, j = 6.8 Hz, 3H), 1.14-1.27 (m, 1H). [M H] 514.3.
Ejemplo 32
Figure imgf000154_0004
Ácido 4-((S)-3-(1 -(3-carbamoil-1-((R)-1-(2,4-diclorofenM)etM)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-M)piperidin-1-M) butanoico. El ejemplo se preparó usando el procedimiento general A con 4-oxobutanoato de metilo, luego aplicando el procedimiento C y condensando el producto con el Precursor III usando el procedimiento D (a). Los diastereómeros se separaron en la etapa de éster en una columna OJ-H de 20 x 250 mm usando etanol al 25 % (dietilamina al 0.1 %) y CO2 a 100 bar, seguido de tratamiento del primer pico de elución con 5 equivalentes de LiOH en MeOH a temperatura ambiente durante 12 h y purificando nuevamente por HPLC de fase inversa utilizando agua (TFA al 0.1 %) y acetonitrilo (TFA al 0.1 %) como el eluyente. RMN1H (400 MHz, CD3OD, sal de ácido trifluoroacético): 5 ppm 7.74 (s, 1H), 7.43­ 7.45 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 6.41 (q, j = 7.1 Hz, 1H), 4.19-4.29 (m, 2H), 3.90-4.00 (m, 2H), 3.54 - 3.68 (m, 2H), 3.17 - 3.24 (m, 2H), 2.86 - 2.96 (m, 1H), 2.60 - 2.73 (m, 2H), 2.44 - 2.50 (m, 2H), 1.76 - 2.22 (m, 9H), 1.14- 1.27 (m, 1H). [M H] 560.2.
Ejemplo 33
Figure imgf000155_0001
Ácido 4-((fi)-3-(1-(3-carbamoil-1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il) butanoico. El ejemplo se preparó usando el procedimiento general A con 4-oxobutanoato de metilo, C y D (a). Los diastereómeros se separaron en la etapa de éster en una columna OJ-H de 20 x 250 mm usando etanol al 25 % (dietilamina al 0.1 %) y CO2 a 100 bar, seguido de tratamiento del segundo pico de elución con 5 equivalentes de LiOH en MeOH a temperatura ambiente durante 12 h y purificando nuevamente por HPLC de fase inversa utilizando agua (TFA al 0.1 %) y acetonitrilo (TFA al 0.1 %) como el eluyente. RMN1H (400 MHz, CD3OD, sal de ácido trifluoroacético): 5 ppm 7.80 (s, 1H), 7.44 - 7.46 (m, 1H), 7.39 - 7.43 (m, 1H), 7.24 - 7.28 (m, 1H), 6.43 (q, j = 7.0 Hz, 1H), 4.21 - 4.32 (m, 2H), 3.94 - 4.02 (m, 2H), 3.54 - 3.68 (m, 2H), 3.16 - 3.25 (m, 2H), 2.86 - 2.96 (m, 1H), 2.61 - 2.73 (m, 2H), 2.44 -2.50 (m, 2H), 1.77-2.20 (m, 9H), 1.14-1.28 (m, 1H). [M H] 560.2.
Ejemplo 34
Figure imgf000155_0002
1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-6-(3-((S)-1-(2-hidroxietil)piperidin-3-il)azetidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-3-carbonitrilo y 1-((S)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-6-(3-((S)-1-(2-hidroxietil)piperidin-3-il)azetidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b] pirazina-3-carbonitrilo. Preparado tal como una mezcla de los dos diastereómeros anteriores usando el procedimiento general A con 2-((fe/?-butildimetilsilil)oxi)acetaldehído, seguido del procedimiento C y condensación del producto de la mezcla diastereómera resultante con el Precursor IV usando el procedimiento D (b). [M H] 500.3.
Ejemplo 35
Figure imgf000156_0001
1-((R)-1-(2,4-Diclorofenil)etil)-6-(3-((S)-1-(2-hidroxietil)piperidin-3-il)azetidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-3-carbonitrilo. Los diastereómeros preparados en el Ejemplo 34 se separaron en una columna CHIRALPAK IF SFC 210 de 50 mm usando etanol al 40 % (dietilamina al 0.1 %) en heptanos. El primer isómero eluido tenía la estructura indicada anteriormente. RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de HCl): 5 ppm 7.93 (s, 1H), 7.51 - 7.53 (m, 1H), 7.41 - 7.45 (m, 1H), 7.31 -7.35 (m, 1H), 6.42 (q, j = 7.1 Hz, 1H), 4.19-4.33 (m, 2H), 3.97-4.07 (m, 2H), 3.86-3.91 (m, 2H), 3.51 - 3.64 (m, 2H), 3.11 - 3.17 (m, 2H)), 2.90 - 3.00 (m, 2H), 2.72 - 2.84 (m, 1H), 2.58 - 2.68 (m, 1H), 2.48 - 2.56 (m, 2H), 2.05 - 2.40 (m, 2H), 1.88 - 1.93 (m, 3H), 1.08 - 1.20 (m, 1H). [M H] 500.3.
Ejemplo 36
Figure imgf000156_0002
1-((S)-1-(2,4-Diclorofenil)etil)-6-(3-((S)-1-(2-hidroxietil)piperidin-3-il)azetidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-3-carbonitrilo. Los diastereómeros preparados en el Ejemplo 34 se separaron en una columna CHIRALPAK IF SFC 210 de 50 mm usando etanol al 40 % (dietilamina al 0.1 %) en heptanos. El segundo isómero eluido tenía la estructura indicada anteriormente. RMN 1H (400 MHz, CD3OD, base libre): 5 ppm 7.92 (s, 1H), 7.43 - 7.46 (m, 1H), 7.33 - 7.38 (m, 1H), 7.26 - 0.732 (m, 1H), 6.43 (q, j = 6.9 Hz, 1H), 4.27 - 4.37 (m, 2H), 3.98 - 4.09 (m, 2H), 3.88 - 3.94 (m, 2H), 3.57 - 3.70 (m, 2H), 3.24 - 3.30 (m, 2H)), 2.90 - 3.00 (m, 1H), 2.65 - 2.78 (m, 2H), 2.13 - 2.26 (m, 1H), 1.80 - 2.08 (m, 6 H), 1.15 - 1.28 (m, 1H). [M H] 500.3.
Ejemplo 37
Figure imgf000156_0003
2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il)etan-1-ol y 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il)etan-1-ol. Preparado tal como una mezcla de los dos diastereómeros anteriores usando el procedimiento general A con 2-((tert-butildimetilsilil)oxi)acetaldehído, seguido del procedimiento C y condensación del producto de la mezcla diastereómera resultante con el Precursor I usando el procedimiento D (b). [M H] 489.1.
E je m p lo 38
Figure imgf000157_0001
2-((R)-3-(1 -(1 -((R)-1-(2,4-DiclorofenM)etM)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il)etan-1 -ol. Los diastereómeros preparados en el Ejemplo 37 se separaron en una columna AD-H de 20 x 250 mm utilizando etanol al 25 % (0.1 % de dietilamina) y CO2 a 100 bar. El primer diastereómero que eluye tenía la estructura indicada anteriormente. RMN1H (400 MHz, CDCh, base libre): 5 ppm 8.61 (s, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.34-7.36 (m, 1H), 7.13 - 7.17 (m, 1H), 6.30 (q, J = 7.1Hz, 1H), 4.13-4.23 (m, 1H), 3.82 - 3.92 (m, 2H), 3.61 - 3.66 (m, 2H), 2.85-2.95 (m, 2H), 2.54 - 2.60 (m, 2H), 2.42 - 2.52 (m, 4H), 2.04 - 2.14 (m, 1H), 1.55 - 1.94 (m, 9H), 0.87 - 1.00 (m, 1H). [M H] 489.1.
Ejemplo 39
Figure imgf000157_0002
2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-Diclorofenil)etil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il)etan-1-ol. Los diastereómeros preparados en el Ejemplo 37 se separaron en una columna AD-H de 20 x 250 mm utilizando etanol al 25 % (0.1 % de dietilamina) y C 02 a 100 bar. El segundo diastereómero que eluye tenía la estructura indicada anteriormente. RMN 1H (400 MHz, CDCh, base libre): 5 ppm 8.61 (s, 1H), 7.41 -7.45 (m, 1H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.13 - 7.17 (m, 1H), 6.29 (q, j = 7.1 Hz, 1H), 4.14 - 4.22 (m, 2H), 3.84 - 3.92 (m, 2H), 3.58 - 3.63 (m, 2H), 2.79 - 2.89 (m, 2H), 2.43 - 2.56 (m, 6 H), 2.00 - 2.10 (m, 2H), 1.68 - 1.88 (m, 8H), 1.50 - 1.63 (m, 1H), 0.86 - 1.00 (m, 1H). [M H] 489.1.
Ejemplo 40
Figure imgf000157_0003
-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-diclorofeml)etil)-3-metil-1H-pirazolo [3,4-b]pirazm-6-il)azetidm-3-il)pipendm-1-il)etan-1-ol y 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il)etan-1-ol. Preparado tal como una mezcla de los dos diastereómeros anteriores usando el procedimiento general A con 2-((tert-butildimetilsNN)oxi)acetaldehído, seguido del procedimiento C y condensación del producto de la mezcla diastereómera resultante con el Precursor II usando el procedimiento D (b). [M H] 489.3.
E je m p lo 41
Figure imgf000158_0001
1-((K)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-6-(3-((S)-1-(2-hidroxietil)piperidin-3-il)azetidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-3-carboxamida y 1 -((S)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-6-(3-((S)-1-(2-hidroxietil)piperidin-3-il)azetidin-1 -il)-1H-pirazolo[3,4-b] pirazina-3-carboxamida. Preparado tal como una mezcla de los dos diastereómeros anteriores usando el procedimiento general A con 2-((fe/f-butildimetilsilil)oxi)acetaldehído, seguido del procedimiento C y condensación del producto de la mezcla diastereómera resultante con el Precursor III usando el procedimiento D (b). [M H] 518.3.
Ejemplo 42
Figure imgf000158_0002
2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-3-(trmuorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il) etano-1 -ol y 2-((s )-3-(1 -(1 -((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il) piperidin-1 -il)etano-1-ol. Preparado tal como una mezcla de los dos diastereómeros anteriores usando el procedimiento general A con 2-((fe/f-butildimetilsilil)oxi)acetaldehído, seguido del procedimiento C y condensación del producto de la mezcla diastereómera resultante con el Precursor V usando el procedimiento D (b). LCMS [M H]: 543.0.
Ejemplo 43
Figure imgf000158_0003
2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il) etano-1-ol. Los diastereómeros preparados en el Ejemplo 42 se separaron en la columna CHIRACEL IF utilizando etanol al 5 % y heptanos (dietilamina al 0.1 %). El primer diastereómero que eluye tenía la estructura indicada anteriormente. RMN1H (400 MHz, CDCh, base libre): 5 ppm 7.83 (s, 1H), 7.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.46 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.62 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.08 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.88 - 1.70 (m, 4H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.01 -0.92 (m, 1H). LCMS [M H]: 543.0.
E je m p lo 44
Figure imgf000159_0001
2-((S)-3-(1 -(1 -((R)-1-(2,4-Diclorofenil)etM)-3-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1 -il) etano-1-ol. Los diastereómeros preparados en el Ejemplo 42 se separaron en la columna CHIRACEL IF utilizando etanol al 5 % y heptanos (dietilamina al 0.1 %). El segundo diastereómero que eluye tenía la estructura indicada anteriormente. RMN1H (400 MHz, CDCb; base libre) 57.83 (s, 1H), 7.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.45 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.97 - 3.92 (m, 2H), 3.73 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.08 - 2.97 (m, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 3H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 2.12 - 1.96 (m, 2H), 1.93 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.89 -1.73 (m, 3H), 1.06-0.97 (m, 1H). LCMS [M H]: 543.0.
Ejemplo 45
Figure imgf000159_0002
™-(2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-Diclorofenil)etil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il) etil)acetamida y N-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-didorofenil)etil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-N)piperidin-1-N)etN)acetamida. Preparado como una mezcla de los dos diastereómeros anteriores de acuerdo con el procedimiento general A usando 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)acetaldehído, desprotección con 5 equivalentes de hidrato de hidracina en metanol durante 5 h y acilación con 1.2 equivalentes de ácido acético anhídrido en diclorometano con 2 equivalentes de trimetilamina, seguido por el procedimiento C y condensación del producto de la mezcla diastereómera resultante con el Precursor V usando el procedimiento D (a). [M H] 584.0.
Ejemplo 46
Figure imgf000159_0003
™-(2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-3-(trmuorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il) etil)metanosulfonamida y N-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-N)azetidin-3-N)piperidin-1-N)etN)metanosulfonamida. Preparado tal como una mezcla de los dos diastereómeros anteriores usando el procedimiento general A usando 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)acetaldehído, desprotección con 5 equivalentes de hidrato de hidracina en metanol durante 5 h y reacción con 1.2 equivalentes de cloruro de mesilo en diclorometano con 2 equivalentes de trimetilamina, seguido por el procedimiento C y el producto de la mezcla diastereómera resultante se condensó con el Precursor V usando el procedimiento D (a). [M H] 620.1.
Ejemplo 47
Figure imgf000160_0001
W-(2-((R)-3-(1 -(1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il)pipendin-1-il) etil)propano-2-sulfonamida y W-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il)etil)propano-2-sulfonamida. Preparado como una mezcla de los dos diastereómeros anteriores empleando el procedimiento general A usando 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)acetaldehído, desprotección con 5 equivalentes de hidrato de hidracina en metanol durante 5 h y reacción con 1.2 equivalentes de cloruro de isopropilsulfonilo en diclorometano con 2 equivalentes de trimetilamina, seguido del procedimiento C. El producto de la mezcla diastereomérica resultante se condensó con el Precursor V utilizando el procedimiento D (a). [M H] 648.1.
Ejemplo 48
Figure imgf000160_0002
W-(2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il) etil)isobutiramida y W-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin -3-il)piperidin-1-il)etil)isobutiramida. Preparado tal como una mezcla de los dos diastereómeros anteriores usando el procedimiento general A usando 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)acetaldehído, desprotección con 5 equivalentes de hidrato de hidracina en metanol durante 5 h y reacción con 1.2 equivalentes de cloruro de 2-metilpropionilo en diclorometano con 2 equivalentes de trimetilamina, seguido por el procedimiento C. El producto de la mezcla diastereómera resultante se condensó con el Precursor V usando el procedimiento D (a). [M H] 612.2.
Ejemplo 49
Figure imgf000160_0003
(2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-diclorofenM)etM)-3-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-M)azetidin-3-M)piperidin-1-M) etil)carbamato de metilo y (2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etM)-3-(trifluorometM)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-M) azetidin-3-il)piperidin-1-il)etil)carbamato de metilo. Preparado tal como una mezcla de los dos diastereómeros anteriores usando el procedimiento general A usando 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)acetaldehído, desprotección con 5 equivalentes de hidrato de hidracina en metanol durante 5 h y reacción con 1.2 equivalentes de cloroformiato de metilo en diclorometano con 2 equivalentes de trimetilamina, seguido del procedimiento C. El producto de la mezcla diastereomérica resultante se condensó con el Precursor V utilizando el procedimiento D (a). [M H] 600.1.
Ejemplo 50
Figure imgf000161_0001
1 -((R)-1-(2,4-diclorofeml)etil)-6-(3-((R)-1 -(3-(metilsulfonil)propil)piperidin-3-il)azetidin-1 -il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazolo [3,4-b]pirazina y 1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-6-(3-((S)-1-(3-(metilsulfonil)propil)piperidin-3-il)azetidin-1-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina. Se preparó tal como una mezcla de los dos diastereómeros anteriores empleando el procedimiento general B (b) usando 1-bromo-3-(metilsulfonil)propano, seguido del procedimiento C y el producto de la mezcla diastereomérica resultante se condensó con el Precursor V usando el procedimiento D (a). [M H] 619.0.
Ejemplo 51
Figure imgf000161_0002
W-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-dDiclorofenil)etil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il) etil)isobutiramida. Los diastereómeros preparados en el Ejemplo 48 se separaron en una columna AD-H de 20 x 250 mm usando etanol al 25 % (dietilamina al 0.1 %) y CO2 a 100 bar. El primer diastereómero que eluye tenía la estructura indicada anteriormente. RMN1H (400 MHz, CD3OD, sal de HCl): 5 ppm 7.93 (s, 1H), 7.47 (d, j = 2.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, j = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.43 (q, j = 7.1 Hz, 1H), 4.31 (t, j = 8.7 Hz, 2H), 4.09 - 3.98 (m, 2H), 3.57 (d, j = 5.8 Hz, 3H), 3.21 (d, j = 2.8 Hz, 2H), 2.92 (s, 1H), 2.69 (s, 2H), 2.48 (dt, j = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.21 - 2.07 (m, 1H), 2.07 - 1.92 (m, 2H), 1.90 (d, j = 7.1 Hz, 3H), 1.87 - 1.75 (m, 1H), 1.34 -1.18 (m, 2H), 1.16 -1.09 (m, 6 H). [M H] 612.2.
Ejemplo 52
Figure imgf000161_0003
W-(2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-d¡clorofen¡l)et¡l)-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razolo[3,4-b]p¡raz¡n-6-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l) etil)isobutiramida. Los d¡astereómeros preparados en el Ejemplo 48 se separaron en una columna AD-H de 20 x 250 mm usando etanol al 25 % (dietilamina al 0.1 %) y CO2 a 100 bar. El segundo diastereómero que eluye tenía la estructura indicada anteriormente. RMN1H (400 MHz, CD3OD, sal de HCl) 8 ppm 7.93 (d, j = 0.6 Hz, 1H), 7.48 (d, j = 2.1 Hz, 1H), 7.35 (d, j = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, j = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.44 (q, j = 6.9 Hz, 1H), 4.39 -4.22 (m, 2H), 4.07 -3.97 (m, 2H), 3.60 - 3.38 (m, 3H), 3.09 (br s, 2H), 2.87 - 2.41 (m, 4H), 2.47 (dt, j = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 2.16 -2.02 (m, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 2H), 1.90 (d, j = 7.1 Hz, 3H), 1.85 -1.71 (m, 1H), 1.37 - 1.15 (m, 1H), 1.13 (d, j = 6.9 Hz, 6 H). [M H] 612.2.
Ejemplo 53
Figure imgf000162_0001
W-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-d¡clorofen¡l)et¡l)-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razolo[3,4-b]p¡raz¡n-6-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l) et¡l)acetam¡da. Los diastereómeros preparados en el Ejemplo 45 se separaron en una columna AD-H de 20 x 250 mm utilizando metanol al 20 % (dietilamina al 0.1 %) y CO2 a 100 bar. El primer diastereómero que eluye tenía la estructura indicada anteriormente. RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de HCl): 8 ppm 7.93 (s, 1H), 7.47 (d, j = 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, j = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, j = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.43 (q, j = 7.0 Hz, 1H), 4.31 (t, j = 8.7 Hz, 2H), 4.10 -3.99 (m, 2H), 3.77 - 3.49 (m, 4H), 3.25 (t, j = 5.8 Hz, 2H), 2.92 (t, j = 11.3 Hz, 1H), 2.67 (t, j = 12.0 Hz, 2H), 2.14 (d, j = 9.8 Hz, 1H), 2.08 -1.92 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.90 (d, j = 7.1 Hz, 3H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.27 -1.16 (m, 1H). [M H] 584.0.
Ejemplo 54
Figure imgf000162_0002
W-(2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-D¡clorofen¡l)et¡l)-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razolo[3,4-b]p¡raz¡n-6-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l) et¡l)acetam¡da. Los diastereómeros preparados en el Ejemplo 45 se separaron en una columna AD-H de 20 x 250 mm utilizando metanol al 20 % (dietilamina al 0.1 %) y CO2 a 100 bar. El segundo diastereómero que eluye tenía la estructura indicada anteriormente. RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de HCl): 8 ppm 7.93 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.44 ( q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 2H), 4.08 - 3.96 (m, 2H), 3.65 -3.42 (m, 4H), 3.15 -3.06 (m, 2H), 2.84 -2.62 ( m, 2H), 2.60 -2.44 (m, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.98 (s, 3H), 2.02 - 1.93 (m, 2H), 1.90 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.86 -1.71 (m, 1H), 1.25 -1.10 (m, 1H). [M H] 584.0.
Ejemplo 55
Figure imgf000162_0003
1 -((R)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)etil)-6-(3-((R)-1-(2-hidroxietil)piperidin-3-il)azetidin-1-M)-1H-pirazol[3,4-b]pirazina-3-carbonitrilo. El compuesto del título se preparó usando el procedimiento general B con el Precursor VI y 2-bromoetano-1-ol, seguido por el procedimiento C. El producto resultante se condensó con el Precursor VIII usando el procedimiento D y se convirtió en la sal de HCl correspondiente por disolución en EtOH, enfriando a 0 °C, y adición de 1 equivalente de HCl 0.01 M en EtOH. RMN1H(300 MHz, metanol-^; sal de HCl) 57.92 (s, 1H), 7.37 (t, j = 8.1 Hz, 1H), 7.22 -7.17 (m, 2H), 6.34 (q, j = 6.9 Hz, 1H), 4.32 (q, j = 9.0 Hz, 2H), 4.03 (t, j = 7.2 Hz, 2H), 3.87 (t, j = 5.1 Hz, 2H), 3.55 - 3.41 (m, 2H), 3.17 - 3.08 (m, 2H), 2.78 - 2.52 (m, 2H), 2.18-2.06 (m, 1H), 1.98 - 1.75 (m, 4H), 1.92 (d, j = 7.2 Hz, 3H), 1.24 -1.12 (m, 1H). LCMS [M H] 484.1.
Ejemplo 56
Figure imgf000163_0001
1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-6-(3-((S)-1-(4-hidroxi-4-metilpentil)piperidin-3-il)azetidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-3-carbonitrilo y 1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-6-(3-((R)-1-(4-hidroxi-4-metilpentil)piperidin-3-il)azetidin-1-il)-1H-pirazolo [3,4-b]pirazina-3-carbonitrilo. Se preparó 3-(1-(4-metoxi-4-oxobutil)piperidin-3-il)azetidin-1-carboxilato de tert-butilo usando el procedimiento general A con 4-oxobutanoato de metilo. El 3-(1-(4-metoxi-4-oxobutil)piperidin-3-il)azetidin-1-carboxilato de tert-butilo (251 mg, 0.737 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano ("THF") (7 mL) y se trató con una solución 3 M de bromuro de metilmagnesio en éter dietílico (0.61 mL, 1.84 mmol, 2.5 equivalentes) a -78 °C. La solución se agitó durante 1 hora, luego se calentó a temperatura ambiente y se inactivó con solución acuosa de cloruro de amonio (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. Se aisló 3-(1-(4-hidroxi-4-metilpentil)piperidin-3-il)azetidina-1-carboxilato de tert-butilo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 0-10 % de NH37 N en metanol en DCM) (176 mg, 70 % de rendimiento). El compuesto del título se preparó como una mezcla de los dos diastereómeros a partir de 3-(1-(4-hidroxi-4-metilpentil)piperidin-3-il)azetidina-1-carboxilato de tert-butilo usando los procedimientos generales C y D usando el Precursor IV. RMN1H (400 MHz, metanol-cf4, sal de ácido trifluoroacético): 57.96 (s, 1H), 7.51 -7.45 (m, 1H), 7.38 -7.33 (m, 1H), 7.31 (dd, j = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.45 (q, j = 7.0 Hz, 1H), 4.40-4.23 (m, 2H), 4.12 -3.94 (m, 2H), 3.57 (dd, j = 23.3, 12.2 Hz, 2H), 3.16 -3.07 (m, 2H), 2.95 -2.80 (m, 1H), 2.77 -2.57 (m, 2H), 2.15 -1.70 (m, 9H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 1.34 - 1.08 (m, 7H). LCMS [M H] 557.1.
Ejemplo 57
Figure imgf000163_0002
2-((S)-3-(1-(3-ciano-1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1 -il)-N-metiletano-1-sulfonamida y 2-((R)-3-(1-(3-ciano-1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il) piperidin-1-il)-N-metiletano-1-sulfonamida. Se preparó 3-[1-(2-fluorosulfoniletil)-3-piperidil]azetidina-1-carboxilato de tert-butilo a partir de fluoruro de vinilsulfonilo de acuerdo con el procedimiento general B. Se preparó 3-[1-(2-fluorosulfoniletil)-3-piperidil]azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (231 mg, 0.66 mmol) en THF (3 mL) a partir de una solución al 33 % de metilamina en etanol (0.6 mL, 6.6 mmol, 10 equivalentes). La mezcla se calentó en un tubo sellado a 70 °C durante 2.5 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 0-10 % de HN37 N en metanol en DCM) (133 mg, 56 % de rendimiento). El compuesto del título como una mezcla de los dos diastereómeros se preparó a partir de 3-[1-[2-(metilsulfamoil)etil]-3-piperidil] azetidina-1-carboxilato de tert-butilo de acuerdo con los procedimientos generales C y D usando el Precursor Iv . RMN 1H (400 MHz, metanol-d4, base libre): 57.95 (s, 1H), 7.48 (d, j = 2.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, j = 8.6 , 1.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5 , 2.2 H z , 1 H ), 6.45 (q , J = 7.1 H z , 1 H ), 4.33 - 4.19 (m , 2 H ) , 4.04 - 3.88 (m , 2 H ) , 3.29 - 3.21 (m , 2 H ) , 2.94 - 2.86 (m , 2 H ), 2.86 - 2.75 (m , 2 H ) , 2.71 (s, 3 H ), 2.68 - 2 .55 (m , 1 H ), 2.08 (s , 1 H ), 1.90 (d, J = 7.1 H z , 3 H ), 1.87 - 1.69 (m , 4 H ) , 1.66 - 1.52 (m , 1 H ), 1.03 -0.87 (m , 1 H ). L C M S [M H ] 577.0.
Ejemplo 58
Figure imgf000164_0001
1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etN)-6-(3-((S)-1-(2-(morfolmosulfonil)etil)piperidin-3-N)azetidin-1-No)-1H-pirazolo[3,4-b] pirazina-3-carbonitrilo y 1-((R)-1 -(2,4-diclorofenil)etil)-6-(3-((R)-1 -(2-(morfoMnosulfonM)etM)piperidin-3-M)azetidin-1 -il)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-3-carbonitrilo. Se preparó 3-[1 -(2-fluorosulfoniletil)-3-piperidil]azetidina-1 -carboxilato de tertbutilo a partir de fluoruro de vinilsulfonilo de acuerdo con el procedimiento general B. A 3-[1-(2-fluorosulfoniletil)-3-piperidil]azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (230 mg, 0.53 mmol) y W,W-diisopropil-N-etilamina (85 mg, 0.66 mmol, 1.0 equivalentes) en THF (3 mL) se le añade morfolina (69 mg, 0.79 mmol, 1.2 equivalentes). La mezcla se calentó en un tubo sellado a 70 °C durante 2.5 h y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 0-10% de HN37 N en metanol en DCM) para producir 3-[1-(2-morfolinosulfoniletil)-3-piperidil] azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (230 mg, 83 % de rendimiento). El compuesto del título como una mezcla de los dos diastereómeros se preparó a partir de 3-[1-(2-morfolinosulfoniletil)-3-piperidil]azetidina-1-carboxilato de tert-butilo de acuerdo con los procedimientos generales C y D usando el Precursor IV. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4, sal de ácido trifluoroacético): S 7.97 (s, 1H), 7.48 (dd, j = 2.1, 0.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, j = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, j = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.45 (q, j = 7.1 Hz, 1H), 4.88 - 4.87 (m, 4H), 4.40 - 4.25 (m, 2H), 4.13 - 3.95 (m, 2H), 3.79 - 3.50 (m, 8H), 3.33 - 3.29 (m, 2H)), 3.05 - 2.88 (m, 1H), 2.85 -2.62 (m, 2H), 2.17 - 1.94 (m, 3H), 1.90 (d, j = 7.1 Hz, 3H), 1.88 - 1.71 (m, 1H), 1.34 -1.12 (m, 1H). LCMS [M H] 633.1.
Ejemplo 59
Figure imgf000164_0002
6-(3-((S)-1-((1H-pirazol-3-il)metil)piperidin-3-il)azetidin-1-il)-1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-3-carbonitrilo y 6-(3-((R)-1-((1H-pirazol-3-il)metil)piperidin-3-il)azetidin-1-il)-1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-1H-pirazolo [3,4-b]pirazina-3-carbonitrilo. El compuesto del título como una mezcla de los dos diastereómeros se preparó usando el procedimiento general A usando 1H-pirazol-3-carbaldehído y 1,2-dicloroetano/dimetilformamida ("DMF")/trifluoroetanol 4:2:1 como disolvente, seguido del procedimiento C. El producto resultante se condensó con el Precursor IV usando el procedimiento D. RMN 1H (400 MHz, metanol-c^, base libre): S 7.93 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.48 (dd, j = 2.1, 1.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, j = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, j = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.45 (q, j = 7.1 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.32-4.14 (m, 2H), 4.04 -3.81 (m, 2H), 3.70- 3.53 (m, 2H), 3.02-2.72 (m, 2H), 2.71 - 2.47 (m, 1H), 2.12 -1.98 (m, 1H), 1.90 (d, j = 7.1 Hz, 3H), 1.86 - 1.68 (m, 4H), 1.68 - 1.43 (m, 1H), 1.07 - 0.76 (m, 1H). LCMS [M H] 536.0.
E je m p lo 60
Figure imgf000165_0001
6-(3-((S)-1-((1H-imidazol-4-il)metil)piperidin-3-il)azetidin-1 -il)-1-((R)-1-(2,4-diclorofenM)etM)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-3-carbonitrilo y 6-(3-((R)-1-((1H-imidazol-4-il)metil)piperidin-3-il)azetidin-1 -il)-1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)- 1H-pirazolo [3,4-b]pirazina-3-carbonitrilo. El compuesto del título como una mezcla de los dos diastereómeros se preparó utilizando el procedimiento general A a partir de 1H-imidazol-5-carbaldehído utilizando 1,2-dicloroetano/DMF 2:1 como disolvente, seguido del procedimiento C. El producto resultante se condensó con Precursor IV utilizando el procedimiento D. RMN1H (400 MHz, metanol-d4, base libre): 57.94 (s, 1H), 7.71 (dd, j = 2.0. 1.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, j = 2.1, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, j = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, j = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.45 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.34 - 4.16 (m, 2H), 4.06 - 3.84 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.16 - 3.01 (m, 2H), 2.69 - 2.55 (m, 1H), 2.42 - 2.25 (m, 1H), 2.12 -1.97 (m, 1H), 1.99 - 1.76 (m, 6 H), 1.73 - 1.57 (m, 1H), 1.06 - 0.92 (m, 1H). LCMS [M H] 536.0.
Ejemplo 61
Figure imgf000165_0002
1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-6-(3-((R)-1-(1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)piperidin-3-il)azetidin-1-il)-1H-pirazolo [3,4-b]pirazina-3-carbonitrilo y 1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-6-(3-((S)-1-(1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)piperidin -3-il)azetidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-3-carbonitrilo. El compuesto del título como una mezcla de los dos diastereómeros se preparó a partir de 1,1 -dióxido de tetrahidro-4H-tiopiran-4-ona mediante el procedimiento general A utilizando 1,2-dicloroetano/DMF 2:1 como disolvente, seguido del procedimiento C. El producto resultante se trató con el Precursor IV usando el procedimiento general D. RMN1H (400 MHz, metanol-d4, base libre): 57.94 (s, 1H), 7.48 (d, j = 2.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, j = 8.6 , 1.2Hz, 1H), 7.31 (dd, j = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.45 (q, j = 7.1 Hz, 1H), 4.36 -4.18 (m, 2H), 4.03 - 3.86 (m, 2H), 3.19 - 3.02 (m, 4H), 2.87 - 2.79 (m, 2H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 2.27 (t, j = 10.9 Hz, 1H), 2.22 -2.04 (m, 5H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.90 (d, j = 7.0 Hz, 3H), 1.87 - 1.70 (m, 2H), 1.66 - 1.45 (m, 1H), 1.03 -0.87 (m, 1H). LCMS [M H] 588.0.
Ejemplo 62
Figure imgf000165_0003
1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-6-(3-((R)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-3-il)azetidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina -3-carbonitrilo y 1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-6-(3-((S)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-3-il)azetidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-3-carbonitrilo. El compuesto del título como una mezcla de los dos diastereómeros se preparó a partir de tetrahidro-4H-piran-4-ona mediante el procedimiento general A, seguido del procedimiento C. El producto resultante se trató con el Precursor IV utilizando el procedimiento general D. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4, base libre): 57.95 (s, 1H), 7.48 (dd, j = 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.41 -7.34 (m, 1H), 7.31 (dd, j = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.45 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.34 - 4.20 (m, 2H), 4.04 - 3.90 (m, 4H), 3.40 (t, j = 11.8 Hz, 2H), 3.05 - 2.90 (m, 2H), 2.68 - 2.46 (m, 2H), 2.25 -2.12 (m, 1H), 1.90 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.88 - 1.71 (m, 5H), 1.68 - 1.48 (m, 4H), 1.02 - 0.86 (m, 1H). LCMS [M H] 540.0.
Ejemplo 63
Figure imgf000166_0001
N-(2-((R)-3-(1 -(1 -((R)-1 -(2,4-diclorofenil)etil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il)etil) acetamida y N-(2-((S)-3-(1-(1 -((R)-1 -(2,4)-diclorofenil)etil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1 -il)etil)acetamida. El compuesto del título como una mezcla de los dos diastereómeros se preparó utilizando el procedimiento general A con 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanal, seguido de la eliminación del grupo ftaloílo con hidrato de hidracina (4 equivalentes) en metanol (0.4 M) a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con DCM y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El 3-[1-(2-aminoetil)-3-piperidil]azetidina-1-carboxilato de tert-butilo sin purificar (120 mg, 0.423 mmol) en DCM (2 mL) se trató con trietilamina (129 mg, 1.27 mmol, 3.0 equivalentes) y cloruro de acetilo (40.0 mg, 0.51 mmol, 1.2 equivalentes). Después de 30 min, la mezcla se inactivó con solución acuosa de carbonato de sodio (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 3-(1-(2-acetamidoetil)piperidin-3-il)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo. El compuesto del título como una mezcla de los dos diastereómeros se preparó a partir de 3-(1-(2-acetamidoetil)piperidin-3-il)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo de acuerdo con los procedimientos generales C y D usando el Precursor II. Rm N 1H (400 MHz, metanol-d4, sal de ácido trifluoroacético): 57.75 (s, 1H), 7.44 (dd, j = 2.2, 1.3 Hz, 1H), 7.35 (dd, j = 8.5, 2.4 Hz, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 6.31 - 6.25 (m, 1H), 4.34 - 4.19 (m, 2H), 4.04 - 3.93 (m, 2H), 3.81 - 3.42 (m, 4H), 3.23 (t, j = 5.9 Hz, 2H), 2.98 - 2.83 (m, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.12 -1.93 (m, 5H), 1.88 - 1.74 (m, 4H), 1.30 -1.16 (m, 1H). LCMS [M H] 530.0.
Ejemplo 64
Figure imgf000166_0002
N-[2-[(R)-3-[1-[1-[(1R)-1-(2,4-diclorofenil)etil]-3-metil-pirazolo[3,4-b]pirazina-6-il]azetidin-3-il]-1-piperidil]etil]metanosulfonamida y N-[2-[(S)-3-[1-[1-[(1R)-1-(2,4-diclorofenil)etil]-3-metil-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il]azetidin-3-il]-1-piperidil] etil]metanosulfonamida. El compuesto del título como una mezcla de los dos diastereómeros se preparó utilizando el procedimiento general A con 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanal, seguido de la eliminación del grupo ftaloílo con hidrato de hidracina (4 equivalentes) en metanol (0.4 M) a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con DCM, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. Se trató 3-[1-(2-aminoetil)-3-piperidil]azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (120 mg, 0.423 mmol) en DCM (2 mL) con trietilamina (129 mg, 1.27 mmol, 3.0 equivalentes) y cloruro de metanosulfonilo (58 mg, 0.51 mmol, 1.2 equivalentes). Después de 30 min, la mezcla se inactivó con solución acuosa de carbonato de sodio (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 3-(1-(2-(metilsulfonamido)etil)piperidin-3-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo. El compuesto del título como una mezcla de los dos diastereómeros se preparó a partir de 3-(1-(2-(metilsulfonamido)etil)piperidin-3-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo de acuerdo con los procedimientos generales C y D utilizando el Precursor II. r Mn 1H (400 MHz, metanol-d4, sal de ácido trifluoroacético): 57.73 (s, 1H), 7.44 (d, j = 2.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, j = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 6.33 - 6.23 (m, 1H), 4.33 - 4.20 (m, 2H), 4.03 - 3.91 (m, 2H), 3.77 - 3.59 (m, 2H), 3.59 - 3.40 (m, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.00 - 2.87 (m, 1H), 2.75 - 2.57 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.21 - 1.93 (m, 3H), 1.93 - 1.74 (m, 4H), 1.30 - 1.09 (m, 1H). [M H] 566.0.
Ejemplo 65
Figure imgf000167_0001
N-(2-((R)-3-(1 -(1-((R)-1 -(2,4-diclorofenM)etM)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-6-M)azetidin-3-M)piperidin-1-il)etM) propano-2-sulfonamida y N-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1 -il)etil)propano-2-sulfonamida. El compuesto del título como una mezcla de los dos diastereómeros se preparó utilizando el procedimiento general A con 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanal, seguido de la eliminación del grupo ftaloílo con hidrato de hidracina (4 equivalentes) en metanol (0.4 M) a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con DCM, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El 3-[1-(2-aminoetil)-3-piperidil]azetidina-1-carboxilato de terc-butilo sin purificar (120 mg, 0.423 mmol) en DCM (2 mL) se trató con trietilamina (129 mg, 1.27 mmol, 3.0 equivalentes) y cloruro de 2-propanosulfonilo (73 mg, 0.51 mmol, 1.2 equivalentes). Después de 30 min, la mezcla se inactivó con solución acuosa de carbonato de sodio (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío para producir 3-(1-(2-((1-metiletil)sulfonamido) etil)piperidin-3-il)azetidina-1-carboxilato de tert-butilo. El compuesto del título como una mezcla de los dos diastereómeros se preparó a partir de 3-(1-(2-((1-metiletil)sulfonamido)etil)piperidin-3-il)azetidina-1-carboxilato de tertbutilo de acuerdo con los procedimientos generales C y D usando el Precursor II. RMN1H (400 MHz, metanol-d4, sal de ácido trifluoroacético): S 7.74 (s, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.37 (d, j = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, j = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.34 - 6.21 (m, 1H), 4.33 - 4.18 (m, 2H), 4.05 - 3.94 (m, 2H), 3.78 - 3.59 (m, 2H), 3.59 - 3.41 (m, 2H), 3.36 - 3.19 (m, 4H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 2.75 - 2.57 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.21 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.76 (m, 4H), 1.41 -1.32 (m, 6H), 1.28 -1.12 (m, 1H). LCMS [M H] 594.0.
Ejemplo 66
Figure imgf000167_0002
N-(2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il) etil)propano-2-sulfonamida y N-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1 -il)etil)propano-2-sulfonamida. El compuesto del título como una mezcla de los dos diastereómeros se preparó a partir de 3-(1-(2-((1-metiletil)sulfonamido)etil)piperidin-3-il)azetidina-1-carboxilato de tertbutilo (ver preparación en el ejemplo anterior) según los procedimientos generales C y D utilizando el Precursor V. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4, sal de ácido trifluoroacético): S 7.75 (s, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.35 (dd, j = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.33 - 6.24 (m, 1H), 4.34 - 4.20 (m, 2H), 4.06 - 3.92 (m, 2H), 3.73 - 3.49 (m, 4H), 3.24 (t, j = 6.2 Hz, 2H), 2.93 (t, j = 12.7 Hz, 1H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 2.54 - 2.40 (m, 4H), 2.17 - 1.90 (m, 3H), 1.90 - 1.84 (m, 3H), 1.84 - 1.72 (m, 1H), 1.30 -1.17 (m, 1H), 1.17 -1.09 (m, 6 H). LCMS [M H] 558.1.
Ejemplo 67
Figure imgf000168_0001
(2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-diclorofenM)etil)-3-metil- 1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il)etM) carbamato de metilo y (2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-didorofenilo))metil)etil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il)etil)carbamato de metilo. El compuesto del título como una mezcla de los dos diastereómeros se preparó utilizando el procedimiento general A con 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanal, seguido de la eliminación del grupo ftaloílo con hidrato de hidracina (4 equivalentes) en metanol (0.4 M) a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con DCM, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El 3-[1-(2-aminoetil)-3-piperidil]azetidina-1-carboxilato de tert-butilo sin purificar (120 mg, 0.423 mmol) en DCM (2 mL) se trató con trietilamina (129 mg, 1.27 mmol, 3.0 equivalentes) y cloroformiato de metilo (48 mg, 0.51 mmol, 1.2 equivalentes). Después de 30 min, la mezcla se inactivó con solución acuosa de carbonato de sodio (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 3-(1-(2-((metoxicarbonil)amino)etil)piperidin-3-il) azetidina-1-carboxilato de tert-butilo. El compuesto del título como una mezcla de los dos diastereómeros se preparó a partir de 3-(1-(2-((metoxicarbonil)amino)etil)piperidin-3-il)azetidina-1-carboxilato de tert-butilo usando los procedimientos generales C y D usando Precursor II. RMN1H (400 MHz, metanol-d4, sal de ácido trifluoroacético): 5 7.74 (s, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.35 (dd, j = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, j = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.34 - 6.23 (m, 1H), 4.35 - 4.22 (m, 2H), 4.05 - 3.91 (m, 2H), 3.76 - 3.61 (m, 5H), 3.60 - 3.42 (m, 2H), 3.24 (t, j = 5.9 Hz, 2H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.16 - 1.93 (m, 3H), 1.93 - 1.72 (m, 4H), 1.30 - 1.12 (m, 1H). LCMS [M H] 546.0.
Ejemplo 68
Figure imgf000168_0002
4-((S)-3-(1-(3-ciano-1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il)-N-metilbutanamida. Se preparó 3-[1-(4-metoxi-4-oxo-butil)-3-piperidil]azetidina-1-carboxilato de tert-butilo a partir de 4-oxobutanoato de metilo de acuerdo con el procedimiento general A. Se hidrolizó 3-(1-(4-metoxi-4-oxobutil)piperidin-3-il)azetidin-1-carboxilato con 4 equivalentes de hidróxido de litio en una mezcla de metanol/agua (3:1 en volumen) a temperatura ambiente durante 18 horas, seguido de eliminación del metanol al vacío, acidificación de la mezcla de reacción con HCl concentrado hasta pH 7 y extrayendo con DCM. El secado con sulfato de sodio, la filtración y la eliminación del disolvente al vacío proporcionó el ácido correspondiente en forma de un sólido blanco. El ácido 4-(3-(1-(tert-butoxicarbonil)azetidin-3-il)piperidin-1-il)butanoico (288 mg, 0.88 mmol) en DMF (5 mL) se trató con HATU (402 mg, 1.06 mmol, 1.2 equivalentes). La mezcla se agitó durante 5 min y luego se añadió N,N-diisopropil-N-etilamina (0.46 mL, 2.65 mmol, 3.0 equivalentes). Después de 10 min, se añadió una solución al 33 % de metilamina en etanol (0.15 mL, 4.4 mmol, 5.0 equivalentes) y se dejó agitar la reacción durante la noche. La reacción se inactivó con carbonato de sodio 1 M acuoso (5 mL), diluido con acetato de etilo (10 mL), y la capa orgánica se lavó con agua (3 x 5 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 3-[1-[4-(metilamino)-4-oxo-butil]-3-piperidil]azetidina-1-carboxilato de tert-butilo. Se preparo 4-(3-(1-(3-ciano-1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)azetidina-3-il)piperidin-1-il)-N-metilbutanamida a partir de 3-[1-[4-(metilamino)-4-oxo-butil]-3-piperidil]azetidina-1-carboxilato de tert-butilo utilizando los procedimientos C y D utilizando el Precursor IV. El compuesto del título se aisló mediante cromatografía de fluidos supercríticos quirales ("SFC") (OD-H, metanol al 30 % (dietilamina al 0.1 %)/CO2 a 100 bar) como primer pico de elución. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4, base libre): 57.92 (s, 1H), 7.46 (d, j = 2.1 Hz, 1H), 7.37 (d, j = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, j = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.44 (q, j = 7.0 Hz, 1H), 4.25 (t, j = 8.1 Hz, 2H), 4.02 - 3.86 (m, 2H), 2.99 -2.83 (m, 2H), 2.83 -2.51 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.40 -2.30 (m, 2H), 2.19 (t, j = 7.4 Hz, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.90 (d, j = 7.1 Hz, 3H), 1.87 - 1.50 (m, 5H), 1.23 -1.12 (m, 1H), 1.01 - 0.81 (m, 1H). LCMS [M H] 555.1.
Ejemplo 69
Figure imgf000169_0001
4-((R)-3-(1-(3-ciano-1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il)-N-metilbutanamida. Se preparó 3-[1-(4-metoxi-4-oxobutil)-3-piperidil]azetidin-1-carboxilato de tert-butilo a partir de 4-oxobutanoato de metilo de acuerdo con el procedimiento general A. Se hidrolizó 3-(1-(4-metoxi-4-oxobutil)piperidin-3-il) azetidina-1-carboxilato de tert-butilo con 4 equivalentes de hidróxido de litio en una mezcla de metanol/agua (3:1 en volumen) a temperatura ambiente durante 18 horas, seguido de eliminación del metanol al vacío, acidificación de la mezcla de reacción con HCl concentrado hasta pH 7 y extrayendo con DCM. El secado con sulfato de sodio, la filtración y la eliminación del disolvente al vacío proporcionó el ácido correspondiente en forma de un sólido blanco. Se trató el ácido 4-(3-(1-(tert-butoxicarbonil)azetidin-3-il)piperidin-1-il)butanoico (288 mg, 0.88 mmol) en DMF (5 mL) con HATU (402 mg, 1.06 mmol, 1.2 equivalentes). La mezcla se agitó durante 5 min y luego se añadió N,N-diisopropil-N-etilamina (0.46 mL, 2.65 mmol, 3.0 equivalentes). Después de 10 min, se añadió una solución al 33 % de metilamina en etanol (0.15 mL, 4.4 mmol, 5.0 equivalentes) y se dejó agitar la reacción durante la noche. La reacción se inactivó con carbonato de sodio 1 M acuoso (5 mL), se diluyó con acetato de etilo (10 mL), y la capa orgánica se lavó con agua (3 x 5 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 3-[1-[4-(metilamino)-4-oxo-butil]-3-piperidil]azetidina-1-carboxilato de tert-butilo. Se preparó 4-(3-(1-(3-ciano-1-((R)-1-(2,4-diclorofenil) etil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)azetidina-3-il)piperidin-1-il)-N-metilbutanamida a partir de 3-[1-[4-(metilamino)-4-oxo-butil]-3-piperidil]azetidina-1-carboxilato de tert-butilo utilizando procedimientos C y D utilizando el Precursor IV. El compuesto del título se aisló mediante cromatografía SFC quiral (OD-H, metanol al 30 % (dietilamina al 0.1 %)/CO2 a 100 bar) como segundo pico de elución. RMN 12H (400 MHz, metanol-d4, base libre): 87.92 (s, 1H), 7.46 (d, j = 2.1 Hz, 1H), 7.37 (d, j = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, j = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.44 (q, j = 7.0 Hz, 1H), 4.31 -4.18 (m, 2H), 4.02 - 3.86 (m, 2H), 2.96 - 2.83 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.75 - 2.52 (m, 2H), 2.41 - 2.30 (m, 2H), 2.19 (t, j = 7.4 Hz, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.90 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.86 - 1.50 (m, 5H), 1.15 (t, j = 7.2 Hz, 1H), 1.00 - 0.84 (m, 1H). LCMS [M H] 555.1.
Ejemplo 70
Figure imgf000169_0002
1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-6-(3-((S)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-3-il)azetidin-1-il)-1H-pirazol[3,4-b]pirazina-3-carbonitrilo. Se preparó 3-[1-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-piperidil]azetidina-1-carboxilato de tert-butilo a partir de glioxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento general A. Se enfrió a -78 °C 3-[1-(2-etoxi-2-oxo-etil)-3-piperidil]azetidina-1-carboxilato (240 mg, 0.74 mmol) en THF anhidro (7 mL) y se añadió MeMgBr como una solución 3 M en éter dietílico (0.52 mL, 1.54 mmol, 2.1 equivalentes). La mezcla se calentó a 0 °C y se dejó agitar durante 1 h antes de inactivarse con cloruro de amonio acuoso saturado (5 mL) y se extrajo con DCM (10 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 0-10 % de metanol en DCM) para producir 3-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-3-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 43 % de rendimiento). Se preparó 1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-6-(3-(1-(2-hidroxi-2- metilpropil)piperidin-3-il)azetidin-1-il)-1H-pirazol[3,4-b]pirazina-3-carbonitrilo a partir de 3-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil) piperidin-3-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo usando los procedimientos generales C y D usando el Precursor IV. El compuesto del título se aisló mediante SFC quiral (AD-H, isopropanol al 40 % (dietilamina al 0.1 %)/CO2 a 100 bar) como primer pico de elución. RMN1H (400 MHz, metanol-d4, base libre): 87.94 (s, 1H), 7.48 (d, j = 2.1 Hz, 1H), 7.38 (d, j = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, j = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.50 - 6.40 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 2H), 3.98 - 3.85 (m, 2H), 3.40 -3.21 (m, 2H), 2.95 - 2.75 (m, 2H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 2.34 - 2.11 (m, 2H), 2.06 - 1.80 (m, 4H), 1.80 - 1.47 (m, 3H), 1.18 (d, j = 3.9 Hz, 3H), 1.15 (d, j = 6.1 Hz, 3H), 1.06 -0.81 (m, 1H). LCMS [M H] 528.1.
Ejemplo 71
Figure imgf000170_0001
1-((R)-1-(2,4-didorofenil)etil)-6-(3-((R)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-3-il)azetidin-1-il)-1H-pirazol[3,4-b]pirazina-3-carbonitrilo. Se preparó 3-[1-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-piperidil]azetidina-1-carboxilato de tert-butilo a partir de glioxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento general A. Se enfrió 3-[1-(2-etoxi -2-oxo-etil)-3-piperidil]azetidina-1-carboxilato (240 mg, 0.74 mmol) en THF (7 mL) a -78 °C y se añadió MeMgBr como una solución 3 M en éter dietílico (0.52 mL, 1.54 mmol, 2.1 equivalentes). La mezcla se calentó a 0 °C y se dejó agitar durante 1 h antes de inactivarse con cloruro de amonio acuoso saturado (5 mL) y se extrajo con DCM (10 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 0-10 % de metanol en DCM) para producir 3-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-3-il)azetidina-1 -carboxilato de tercbutilo. (100 mg, 43 % de rendimiento). Se preparó 1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-6-(3-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-3-il)azetidin-1-il)-1H-pirazol[3,4-b]pirazina-3-carbonitrilo a partir de 3-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil) piperidin-3-il)azetidina-1-carboxilato de tert-butilo usando los procedimientos generales C y D usando el Precursor IV.
El compuesto del título se aisló de su diastereómero mediante SFC quiral (AD-H, isopropanol al 40 % (dietilamina al 0.1 %)/CO2 a 100 bar) como segundo pico de elución. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4, base libre): 87.94 (s, 1H), 7.48 (d, j = 2.1 Hz, 1H), 7.38 (d, j = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, j = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.44 (q, j = 7.1 Hz, 1H), 4.33 -4.19 (m, 2H), 4.00 - 3.85 (m, 2H), 3.33 - 3.28 (m, 2H), 2.98 -2.78 (m, 2H), 2.73 -2.61 (m, 1H), 2.36 -2.11 (m, 2H), 2.04 - 1.81 (m, 4H), 1.79 - 1.55 (m, 3H), 1.18 (d, j = 3.9 Hz, 3H), 1.15 (d, j = 6.2 Hz, 3H), 1.04 - 0.84 (m, 1H). LCMS [M H] 528.1.
Ejemplo 72
Figure imgf000170_0002
1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-6-(3-((S)-1-propilpiperidin-3-il)azetidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-3-carbonitrilo. Se preparó 3-(1-propilpiperidin-3-il)azetidin-1 -carboxilato de tert-butilo de acuerdo con el procedimiento general B (b) utilizando 1-yodopropano. Se preparó 1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-6-(3-(1-propilpiperidin-3-il)azetidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-3-carbonitrilo a partir de 3-(1-propilpiperidin-3-il)azetidina-1 -carboxilato de tert-butilo usando los procedimientos generales C y D usando el Precursor IV. El compuesto del título se aisló de su diastereómero mediante SFC quiral (AD-H, isopropanol al 40 % (dietilamina al 0.1 %)/Co 2 a 100 bar) como primer pico de elución. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 87.95 (s, 1H), 7.51 -7.46 (m, 1H), 7.38 (d, j = 8.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 6.45 (q, j = 7.1 Hz, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 4.02 - 3.86 (m, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 3.03 - 2.87 (m, 2H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.42 -2.28 (m, 2H), 2.06 -1.94 (m, 1H), 1.90 (d, j = 7.1 Hz, 3H), 1.88 - 1.65 (m, 3H), 1.65 - 1.49 (m, 2H), 1.03 -0.88 (m, 4H). LCMS [M H] 498.0.
E je m p lo 73
Figure imgf000171_0001
1-((R)-1-(2,4-didorofenil)etil)-6-(3-((R)-1-propilpiperidin-3-il)azetidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-3-carbonitrilo. Se preparó 3-(1-propilpiperidin-3-il)azetidin-1-carboxilato de tert-butilo de acuerdo con el procedimiento general B (b) usando 1-yodopropano. Se preparó 1-((R)-1-(2,4-didorofenil)etil)-6-(3-(1-propilpiperidin-3-il)azetidin-1-il)-1H-pirazolo [3,4-b]pirazina-3-carbonitrilo a partir de 3-(1-propilpiperidin-3-il)azetidina-1-carboxilato de tert-butilo usando los procedimientos generales C y D usando el Precursor IV. El compuesto del título se aisló de su diastereómero mediante SFC quiral (AD-H, isopropanol al 40 % (dietilamina al 0.1 %)/CO2 a 100 bar) como segundo pico de elución. RMN1H (400 MHz, metanol-d4, base libre): 87.95 (s, 1H), 7.49 (d, j = 2.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 -7.24 (m, 1H), 6.45 (q, j = 7.0 Hz, 1H), 4.33 -4.20 (m, 2H), 4.02 - 3.84 (m, 2H), 3.39 - 3.19 (m, 2H), 3.02 - 2.89 (m, 2H), 2.67 -2.55 (m, 1H), 2.48 -2.26 (m, 2H), 2.07- 1.95 (m, 1H), 1.90 (d, j = 7.1 Hz, 3H), 1.88 - 1.65 (m, 2H), 1.65 - 1.45 (m, 3H), 0.98 - 0.87 (m, 4H). [LCMS M H] 498.0.
Ejemplo 74
Figure imgf000171_0002
4-((S)-3-(1-(3-ciano-1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilbutanamida. La mezcla diastereomérica se preparó a partir del procedimiento general A y 4-oxobutanoato de metilo. Se hidrolizó 3-(1-(4-metoxi-4-oxobutil)piperidin-3-il)azetidin-1-carboxilato de tert-butilo con 4 equivalentes de hidróxido de litio en una mezcla de metanol/agua (3:1 en volumen) a temperatura ambiente durante 18 horas, seguido de eliminación del metanol al vacío, acidificación de la mezcla de reacción con HCl concentrado hasta pH 7 y extrayendo con DCM. El secado con sulfato de sodio, la filtración y la eliminación del disolvente al vacío proporcionó el ácido correspondiente en forma de un sólido blanco. Se mezcló 4-(3-(1-(terf-butoxicarbonil)azetidin-3-il)piperidin-1-il)butanoico con HATU (1.2 equivalentes) en DMF anhidro (0.2 M) y se agitó durante 5 minutos, seguido de la adición de diisopropiletilamina (3 equivalentes) y 10 minutos adicionales de agitación a temperatura ambiente. A continuación, se añadió una solución 2 M de dimetilamina en THF a la mezcla de reacción (5 equivalentes), la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se inactivó con carbonato sódico 1 M y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El material sin purificar se desprotegió usando el procedimiento general C y el acoplamiento final con el Precursor IV usando el procedimiento general D. El compuesto del título se separó de su diastereómero en una columna AD-H usando isopropanol al 35 % (dietilamina al 0.1 %)/CO2, 100 bar como primer pico. RMN 1H (400 MHz, CD3OD; base libre): 8 ppm 7.93 (s, 1H), 7.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 6.45 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.21 -4.31 (m, 2H), 3.92-4.02 (m, 2H), 3.07 (m, 3H), 2.88-2.96 (m, 5H), 2.55-2.66 (m, 1H), 2.37-2.46 (m, 4H), 1.94-2.04 (m, 1H), 1.90 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 152 - 1.88 (m, 7H), 0.87 -1.01 (m, 1H). LCMS [M H]: 569.1.
E je m p lo 75
Figure imgf000172_0001
4-((R)-3-(1-(3-ciano-1-((R)-1-(2,4-didorofenil)etil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilbutanamida. Se preparó una mezcla del compuesto del título y su diastereómero tal como se describió en el ejemplo anterior. El compuesto del título se separó de su diastereómero en una columna AD-H utilizando isopropanol al 35 % (dietilamina al 0.1 %)/CO2, 100 bar como segundo pico de elución. RMN1H (400 MHz, CD3OD; base libre): 8 ppm 7.92 (s, 1H), 7.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 6.45 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.21 -4.31 (m, 2H), 3.92-4.02 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.88-2.96 (m, 5H), 2.55-2.66 (m, 1H), 2.37-2.45 (m, 4H), 1.94-2.04 (m, 1H), 1.91 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.53- 1.88 (m, 7H), 0.87- 1.00 (m, 1H). LCMS [M H]: 569.1.
Ejemplo 76
Figure imgf000172_0002
1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-6-(3-((S)-1-isopropilpiperidin-3-il)azetidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-3-carbonitrilo. Se preparó una mezcla del compuesto del título y su diastereómero de acuerdo con el procedimiento general A con acetona, el procedimiento general C y el procedimiento general D con el Precursor IV. El compuesto del título se separó de su diastereómero en una columna AD-H utilizando isopropanol al 30 % (dietilamina al 0.1 %)/CO2 a 100 bar como primer pico de elución. RMN 1H (400 MHz, CD3OD; base libre): 8 ppm 7.94 (s, 1H), 7.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 6.45 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.23-4.33 (m, 2H), 3.92-4.02 (m, 2H), 2.84-2.94 (m, 2H), 2.74-2.84 (m, 1H), 2.55-2.65 (m, 1H), 2.13-2.23 (m, 1H), 1.72- 1.94 (m, 7H), 1.52 -1.66 (m, 1H), 1.07 - 1.20 (m, 7H), 0.85 - 0.98 (m, 1H). LCMS [M H]: 498.2.
Ejemplo 77
Figure imgf000172_0003
1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-6-(3-((R)-1-isopropilpiperidin-3-il)azetidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-3-carbonitrilo. Se preparó una mezcla del compuesto del título y su diastereómero de acuerdo con el procedimiento general A con acetona, el procedimiento general C y el procedimiento general D con el Precursor IV. El compuesto del título se separó de su diastereómero en una columna AD-H utilizando isopropanol al 30 % (dietilamina al 0.1 %)/CO2 a 100 bar como segundo pico de elución. RMN 1H (400 MHz, CD3OD; base libre): 8 ppm 7.94 (s, 1H), 7.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 6.45 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.22-4.32 (m, 2H), 3.92-4.02 (m, 2H), 2.84-2.94 (m, 2H), 2.73 -2.83 (m, 1H), 2.55 - 2.66 (m, 1H), 2.12-2.22 (m, 1H), 1.72 - 1.94 (m, 7H), 1.52 -1.66 (m, 1H), 1.07 -1.21 (m, 7H), 0.85 - 0.98 (m, 1H). LCMS [M H]: 498.2.
Ejemplo 78
Figure imgf000173_0001
4-((R)-3-(1-(3-ciano-1-((R)-1-(2,4-didorofenil)etil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il)butanamida. Se preparó una mezcla del compuesto del título y su diastereómero comenzando con el procedimiento general A y 4-oxobutanoato de metilo. Se hidrolizó 3-(1-(4-metoxi-4-oxobutil)piperidin-3-il)azetidin-1-carboxilato de tert-butilo con 4 equivalentes de hidróxido de litio en una mezcla de metanol/agua (3:1 en volumen) a temperatura ambiente durante 18 horas, seguido de la eliminación del metanol al vacío, acidificando la mezcla de reacción con HCl concentrado hasta pH 7 y extrayendo con DCM. El secado con sulfato de sodio, la filtración y la eliminación del disolvente al vacío proporcionó el ácido correspondiente en forma de un sólido blanco. Se mezcló ácido 4-(3-(1-(tertbutoxicarbonil)azetidin-3-il)piperidin-1-il)butanoico con HATU (1.2 equivalentes) en DMF anhidro (0.2 M) y se agitó durante 5 minutos, seguido de la adición de diisopropiletilamina (3 equivalentes) y 10 minutos adicionales de agitación a temperatura ambiente. A continuación, se añadió una solución 2 M de dimetilamina en THF a la mezcla de reacción (5 equivalentes), la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se inactivó con carbonato sódico 1 M y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El material sin purificar se desprotegió usando el procedimiento C y el acoplamiento final con el Precursor IV usando el procedimiento general D. El compuesto del título se separó de su diastereómero en una columna AD-H usando etanol al 30 % (dietilamina al 0.1 %)/CO2, 100 bar como segundo pico de elución. RMN1H (400 MHz, CD3OD; base libre): 8 ppm 7.92 (s, 1H), 7.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 6.44 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.21 - 4.31 (m, 2H), 3.92 - 4.02 (m, 2H), 2.87 - 2.96 (m, 2H), 2.55 - 2.68 (m, 1H), 2.37 - 2.44 (m, 2H), 2.23 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.94-2.06 (m, 1H), 1.90 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.53- 1.89 (m, 7H), 0.87- 1.00 (m, 1H). LCMS [M H]: 541.2.
Ejemplo 79
Figure imgf000173_0002
4-((S)-3-(1-(3-ciano-1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il)butanamida . Se preparó una mezcla del compuesto del título y su diastereómero tal como se muestra en el ejemplo anterior. El compuesto del título se separó de su diastereómero en una columna AD-H utilizando etanol al 30 % (dietilamina al 0.1 %)/CO2, 100 bar como primer pico de elución. RMN 1H (400 MHz, CD3OD; base libre): 8 ppm 7.93 (s, 1H), 7.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 6.45 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.22 - 4.32 (m, 2H), 3.92 - 4.02 (m, 2H), 2.88 - 2.98 (m, 2H), 2.55 - 2.68 (m, 1H), 2.37 - 2.45 (m, 2H), 2.23 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.95 -2.06 (m, 1H), 1.90 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.53 - 1.99 (m, 7H), 0.84 -1.01 (m, 1H). LCMS [M H]: 541.2.
E je m p lo 80
Figure imgf000174_0001
6-(3-((R)-1 -((1H-imidazol-2-il)metil)piperidin-3-M)azetidin-1 -il)-1 -((R)-1-(2,4-diclorofenil)etN)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-3-carbonitrilo. Se preparó una mezcla del compuesto del título y su diastereómero comenzando con el procedimiento general A y 1H-imidazol-2-carbaldehído, seguido del procedimiento general C y el acoplamiento final con el Precursor IV usando el procedimiento general D. El compuesto del título se separó de su diastereómero en una columna AD-H utilizando etanol al 20 % (dietilamina al 0.1 %)/CO2, 100 bar como segundo pico de elución. RMN1H (400 MHz, CD3OD; base libre): 5 ppm 7.89 (s, 1H), 7.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (bs, 2H), 6.43 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.16 - 4.30 (m, 2H), 3.85 - 3.98 (m, 2H), 3.62 (bs, 2H), 2.76 - 2.88 (m, 2H), 2.58 - 2.70 (m, 1H), 2.06 - 2.16 (m, 1H), 1.52- 1.94 (m, 8H), 0.85 - 1.00 (m, 1H). LCMS [M H]: 536.0.
Ejemplo 81
Figure imgf000174_0002
6-(3-((S)-1 -((1H-imidazol-2-il)metil)piperidin-3-il)azetidin-1 -il)-1 -((R)-1 -(2,4-diclorofenil)etil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-3-carbonitrilo. Se preparó una mezcla del compuesto del título y su diastereómero comenzando con el procedimiento general A y 1H-imidazol-2-carbaldehído, seguido del procedimiento general C y el acoplamiento final con el Precursor IV usando el procedimiento general D. El compuesto del título se separó de su diastereómero en una columna AD-H utilizando etanol al 20 % (dietilamina al 0.1 %)/CÜ2, 100 bar como primer pico de elución. RMN 1H (400 MHz, CD3OD; base libre): 5 ppm 7.92 (s, 1H), 7.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (bs, 2H), 6.44 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.18 - 4.32 (m, 2H), 3.82 - 4.00 (m, 2H), 3.63 (bs, 2H), 2.77 - 2.89 (m, 2H), 2.58 - 2.70 (m, 1H), 2.04 - 2.14 (m, 1H), 1.53 - 1.94 (m, 8H), 0.86 - 1.00 (m, 1H). LCMS [M H]: 536.0.
Ejemplo 82
Figure imgf000174_0003
1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-6-(3-((R)-1-((R)-4-hidroxibutan-2-il)piperidin-3-il)azetidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-3-carbonitrilo y 1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-6-(3-((R)-1-((S)-4-hidroxibutan-2-il)piperidin-3-il)azetidin-1-il)-1H-pirazolo [3,4-b]pirazina-3-carbonitrilo. Se preparó una mezcla de los dos compuestos del título y sus respectivos diastereómeros (cuatro diastereómeros) usando el procedimiento general A con 4-hidroxibutan-2-ona, seguido del procedimiento general C y acoplamiento usando el procedimiento general D y el Precursor IV. Los diastereómeros individuales se separaron en una columna AD-H utilizando isopropanol al 35 % (dietilamina al 0.1 %)/CÜ2, 100 bar y los compuestos correspondientes a los picos 1 y 2 se purificaron adicionalmente en una columna OJ-H usando isopropanol al 20 % (dietilamina al 0.1 %)/CO2, 100 barras. El primer isómero eluido tenía la siguiente RMN 1H (400 MHz, CDCh; base libre): 5 ppm 7.61 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.36 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 6.46 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.20 - 4.30 (m, 2H), 3.76 - 4.03 (m, 4H), 2.86 - 3.02 (m, 2H), 2.70 - 2.80 (m, 1H), 2.47 2.68 (m, 2H), 1.87 - 1.98 (m, 4H), 1.70 - 1.84 (m, 4H), 1.54 - 1.70 (m, 1H), 1.29 - 1.38 (m, 1H), 0.87 - 1.04 (m, 4H). LCMS [M H]: 528.2. El segundo isómero eluido tenía la siguiente RMN1H (400 MHz, CD3OD; base libre): 5 ppm 7.82 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.36 (d, J = 6.Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.2Hz, J = 8.5Hz, 1H), 6.46 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.19-4.29 (m, 2H), 3.72 - 4.00 (m, 4H), 2.87 - 3.00 (m, 2H), 2.70 - 2.80 (m, 1H), 2.52 - 2.64 (m, 1H), 2.14 - 2.24 (m, 1H), 1.98 -2.10 (m, 1H), 1.72- 1.97 (m, 8H), 1.41 - 1.54 (m, 1H), 1.27 - 1.37 (m, 1H)), 0.84 - 1.02 (m, 4H). LCMS [M H]: 528.2.
Ejemplo 83
Figure imgf000175_0001
1 -((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-6-(3-((S)-1-((R)-4-hidroxibutan-2-M)piperidin-3-il)azetidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-3-carbonitrilo y 1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-6-(3-((S)-1-((S)-4-hidroxibutan-2-il)piperidin-3-il)azetidin-1-il)-1H-pirazolo [3,4-b]pirazina-3-carbonitrilo. Se preparó una mezcla de los dos compuestos del título y sus respectivos diastereómeros (cuatro diastereómeros) usando el procedimiento general A con 4-hidroxibutan-2-ona, seguido del procedimiento general C y acoplamiento usando el procedimiento general D y el Precursor IV. Los diastereómeros individuales se separaron en una columna AD-H utilizando isopropanol al 35 % (dietilamina al 0.1 %)/CO2, 100 bar). El tercer isómero eluido tenía el siguiente RMN 1H (400 MHz, Cd C|3; base libre): 5 ppm 7.82 (s, 1 H), 7.34 - 7.37 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 2.2 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 6.45 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.19 - 4.27 (m, 2H), 3.73 - 4.06 (m, 4H), 2.88-3.00 (m, 2H), 2.70-2.78 (m, 1H), 2.53-2.66 (m, 1H), 2.15-2.25 ( m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 1.72- 1.98 (m, 8 H), 1.40­ 1.54 (m, 1H), 1.28 - 1.37 (m, 1H), 0.84 - 1.01 (m, 4H). LCMS [M H]: 528.2. El cuarto isómero eluido tenía el siguiente RMN 1H (400 MHz, CDCI3; base libre): 5 ppm 7.81 (s, 1H), 7.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 2.2 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 6.44 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.18 - 4.29 (m, 2H), 3.68-4.08 (m, 4H), 2.86 - 3.00 (m, 2H), 2.46 -2.78 (m, 3H), 1.54- 1.98 (m, 10H), 1.28- 1.41 (m, 1H), 0.87- 1.04 (m, 4H). LCMS [M H]: 528.2.
Ejemplo 84
Figure imgf000175_0002
(2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-dicIorofeniI)etiI)-3-metiI-1H-pirazoIo[3,4-b]pirazina-6-iI)azetidin-3-iI)piperidin-1-iI)etiI)carbamato de metilo. Se preparó una mezcla del compuesto del título y su diastereómero utilizando el procedimiento general A con 3-(1,3-dioxoisoindoIin-2-iI)propanaI, seguido de la eliminación del grupo ftaloílo con hidrato de hidracina (4 equivalentes) en metanol (0.4 M) a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con DCM, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El material sin purificar se disolvió en DCM (0.26 M) y 3 equivalentes de trietilamina, seguido de cloroformiato de metilo (1.2 equivalentes) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 70 minutos, se inactivó con carbonato de sodio 1 M y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el disolvente se eliminó al vacío. El material sin purificar se desprotegió usando el procedimiento general C y se acopló con el Precursor II usando el procedimiento general D. El compuesto del título se separó de su diastereómero en una columna AD-H usando isopropanol al 35 % (dietilamina al 0.1 %)/CO2, 100 bar como primer pico de elución. RMN 1H (400 MHz, CD3OD; base libre): 5 ppm 7.75 (s, 1H), 7.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 6.29 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.22 - 4.32 (m, 2H), 3.94 - 4.04 (m, 2H), 3.43 - 3.69 (m, 7H), 3.12 - 3.22 (m, 2H), 2.80-2.92 (m, 1H), 2.56-2.72 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.75-2.16 (m, 7H), 1.12-1.30 (m, 1H). LCMS [M H]: 546.1.
Ejemplo 85
Figure imgf000176_0001
(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-didorofenil)etil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il)etil) carbamato de metilo. Se preparó una mezcla del compuesto del título y su diastereómero tal como se muestra en el ejemplo anterior. El compuesto del título se separó de su diastereómero en una columna AD-H usando isopropanol al 35 % (dietilamina al 0.1 %)/CO2, 100 bar como segundo pico de elución. RMN 1H (400 MHz, CD3OD; base libre): 8 ppm 7.75 (s, 1H), 7.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.2 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 6.29 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.24 - 4.32 (m, 2H), 3.95 - 4.05 (m, 2H), 3.61 - 3.77 (m, 5H), 3.44 - 3.60 (m, 2H), 3.21 - 3.29 (m, 2H), 2.88 - 2.98 (m, 1H), 2.62 - 2.73 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.92 - 2.18 (m, 3H), 1.76 - 1.92 (m, 4H), 1.14 - 1.30 (m, 1H). LCMS [M H]: 546.1.
Ejemplo 86
Figure imgf000176_0002
N-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il) etil)acetamida. Se preparó una mezcla del compuesto del título y su diastereómero utilizando el procedimiento general A con 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanal, seguido de la eliminación del grupo ftaloílo con hidrato de hidracina (4 equivalentes) en metanol (0.4 M) a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con DCM, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El material sin purificar se disolvió en DCM (0.23 M) y 3 equivalentes de trietilamina, seguido de anhídrido acético (1.1 equivalentes) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas, se inactivó con agua y se extrajo con DCM, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El material sin purificar se desprotegió usando el procedimiento general C y se acopló con el Precursor V usando el procedimiento general D. El compuesto del título se separó de su diastereómero en una columna OD-H usando metanol al 20 % (dietilamina al 0.1 %)/CO2, 100 bar como primer isómero eluido. RMN 1H (400 MHz, CD3OD; base libre): 8 ppm 7.94 (s, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27-7.37 (m, 2H), 6.44 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.27-4.37 ( m, 2H), 4.00-4.10 (m, 2H), 3.50- 3.78 (m, 5H), 3.23­ 3.29 (m, 2H), 2.87-2.98 (m, 1H), 2.63-2.73 (m, 1H), 1.78-2.20 (m, 10H), 1.14-1.30 (m, 1H). LCMS [M H]: 584.0.
Ejemplo 87
Figure imgf000176_0003
N-(2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il) etil)acetamida. Se preparó una mezcla del compuesto del título y su diastereómero tal como se muestra en el ejemplo anterior. El compuesto del título se separó de su diastereómero en una columna OD-H usando metanol al 20 % (dietilamina al 0.1 %)/CO2, 100 bar como segundo isómero eluyente. RMN 1H (400 MHz, CD3OD; base libre): 8 ppm 7.93 (s, 1H), 7.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.28-7.38 (m, 2H), 6.44 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.26-4.37 ( m, 2H), 3.98-4.08 (m, 2H), 3.44-3.64 (m, 4H), 3.06-3.16 (m, 2H), 2.63-2.88 (m, 2H), 2.46-2.60 (m, 1H), 1.72-2.16 (m, 9H), 1.12 -1.26 (m, 1H). LCMS [M H]: 584.0.
Ejemplo 88
Figure imgf000177_0001
N-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il) etil)isobutiramida. Se preparó una mezcla del compuesto del título y su diastereómero utilizando el procedimiento general A con 3 -(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanol, seguido de la eliminación del grupo ftaloílo con hidrato de hidracina (4 equivalentes) en metanol (0.4 M) a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con DCM (3 x 10 mL) y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El material sin purificar se disolvió en d Mf (0.5 M) y 3 equivalentes de trietilamina y 1.2 equivalentes de HATU y se agitó durante 15 minutos. Se añadió una solución de ácido isobutírico en DCM y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Tan pronto tal como se completó la reacción, se inactivó con carbonato de sodio 1 M, se extrajo 3 veces con acetato de etilo, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El material crudo se desprotegió usando el procedimiento general C y se acopló con el Precursor V usando el procedimiento general D. El compuesto del título se separó de su diastereómero en una columna ASH usando isopropanol al 25 % (dietilamina al 0.1 %)/CO2, 100 bar como segundo isómero eluyente. RMN 1H (400 MHz, CD3OD; base libre): 8 ppm 7.93 (s, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.28 -7.36 (m, 2H), 6.44 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.28-4.38 ( m, 2H), 3.99-4.10 (m, 2H), 3.50 -3.68 (m, 4H), 3.17 - 3.27 (m, 2H), 2.84 - 3.00 (m, 1H), 2.62 - 2.78 (m, 2H), 2.43 - 2.55 (m, 1H), 1.76 - 2.22 (m, 7H), 1.11 -1.34 (m, 7H). LCMS [M H]: 612.2.
Ejemplo 89
Figure imgf000177_0002
N-(2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il) etil)isobutiramida. Se preparó una mezcla del compuesto del título y su diastereómero tal como se muestra en el ejemplo anterior. El compuesto del título se separó de su diastereómero en una columna AS-H utilizando isopropanol al 25 % (dietilamina al 0.1 %)/CO2, 100 bar como primer isómero eluido. RMN 1H (400 MHz, CD3OD; base libre): 8 ppm 7.93 (s, 1H) ppm 7.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.28- 7.37 (m, 2H), 6.44 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.24-4.37 ( m, 2H), 3.98 - 4.08 (m, 2H), 3.40 - 3.60 (m, 4H), 3.03 - 3.16 (m, 2H), 2.63 - 2.87 (m, 2H), 2.41 - 2.60 (m, 2H), 1.72 - 2.15 (m, 7H), 1.11 -1.25 (m, 7H). LCMS [M H]: 612.2.
Ejemplo 90
Figure imgf000178_0001
N-(2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-didorofenil)etil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il)etil)isobutiramida. Se preparó una mezcla del compuesto del título y su diastereómero utilizando el procedimiento general A con 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanol, seguido de la eliminación del grupo ftaloílo con hidrato de hidracina (4 equivalentes) en metanol (0.4 M) a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con DCM (3 x 10 mL), la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El material sin purificarse disolvió en DMF (0.5 M) y 3 equivalentes de trietilamina y 1.2 equivalentes de HATU y se agitó durante 15 minutos. Se añadió una solución de ácido isobutírico en DCM y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Tan pronto como se completó la reacción, se inactivó con carbonato de sodio 1 M, se extrajo 3 veces con acetato de etilo, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El material sin purificar se desprotegió usando el procedimiento general C y se acopló con el Precursor II usando el procedimiento general D. El compuesto del título se separó de su diastereómero en una columna AD-H usando etanol al 25 % (dietilamina al 0.1 %)/CO2, 100 bar como primer isómero eluido. RMN 1H (400 MHz, CD3OD; base libre): 5 ppm 7.75 (s, 1H), 7.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.2 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 6.29 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.22 - 4.33 (m, 2H), 3.95 - 4.05 (m, 2H), 3.53 - 3.73 (m, 4H), 3.21 - 3.31 (m, 2H), 2.89 - 3.00 (m, 1H), 2.62 - 2.78 (m, 2H), 2.45 - 2.52 (m, 4H), 1.80-2.20 (m, 7H), 1.09- 1.16 (m, 7H). LCMS [M H]: 558.1.
Ejemplo 91
Figure imgf000178_0002
N-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il)etil) isobutiramida. Se preparó una mezcla del compuesto del título y su diastereómero tal como se muestra en el ejemplo anterior. El compuesto del título se separó de su diastereómero en una columna AD-H usando etanol al 25 % (dietilamina al 0.1 %)/CO2, 100 bar como segundo isómero eluyente. RMN 1H (400 MHz, CD3OD; base libre): 5 ppm 7.76 (s, 1H), 7.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 6.29 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.23 - 4.33 (m, 2H), 3.96 - 4.05 (m, 2H), 3.50 - 3.70 (m, 5H), 3.22 - 3.28 (m, 2H), 2.90 - 3.00 (m, 1H), 2.62 -2.72 (m, 1H), 2.43-2.53 (m, 4H), 1.77-2.20 (m, 7H), 1.08- 1.30 (m, 7H). LCMS [M H]: 558.1.
Ejemplo 92
Figure imgf000178_0003
N-(2-((R)-3-(1-(3-ciano-1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il)etil) acetamida. Se preparó una mezcla del compuesto del título y su diastereómero utilizando el procedimiento general A con 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanol, seguido de la eliminación del grupo ftaloílo con hidrato de hidracina (4 equivalentes) en metanol (0.4 M) a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con DCM, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El material sin purificar se disolvió en DCM (0.23 M) y 3 equivalentes de trietilamina, seguido de anhídrido acético (1.1 equivalentes) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas, se inactivó con agua y se extrajo con DCM, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El material sin purificar se desprotegió usando el procedimiento general C y se acopló con el Precursor IV usando el procedimiento general D. El compuesto del título se separó de su diastereómero en una columna AD-H usando etanol al 40 % (dietilamina al 0.1 %)/CÜ2, 100 bar como primer isómero eluido. RMN1H (400 MHz, CD3OD; base libre): 8 ppm 7.91 (s, 1H), 7.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 6.44 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.20-4.30 (m, 2H), 3.92-4.02 (m, 2H), 3.34 (t, J = 7.0Hz, 2H), 2.88 - 2.98 ( m, 2H), 2.55 - 2.67 (m, 1H), 2.45 - 2.53 (m, 2H), 1.53 - 2.08 (m, 12H), 0.87-1.01 (m, 1H). LCMS [M H] 541.1.
Ejemplo 93
Figure imgf000179_0001
N-(2-((S)-3-(1-(3-ciano-1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il)etil) acetamida. Se preparó una mezcla del compuesto del título y su diastereómero utilizando el procedimiento general A con 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanal, seguido de la eliminación del grupo ftaloílo con hidrato de hidracina (4 equivalentes) en metanol (0.4 M) a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con DCM, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El material sin purificar se disolvió en DCM (0.23 M) y 3 equivalentes de trietilamina, seguido de anhídrido acético (1.1 equivalentes) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas, se inactivó con agua y se extrajo con DCM, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El material sin purificar se desprotegió usando el procedimiento general C y se acopló con el Precursor IV usando el procedimiento general D. El compuesto del título se separó de su diastereómero en una columna AD-H usando etanol al 40 % (dietilamina al 0.1 %)/CO2, 100 bar como segundo isómero eluyente. RMN 1H (400 MHz, CD3OD; base libre): 8 ppm 7.92 (s, 1H), 7.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 6.44 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.20-4.30 (m, 2H), 3.91 -4.02 (m, 2H), 3.30 - 3.38 (m, 2H), 2.87 - 3.87 (m, 2H), 2.55 - 2.67 (m, 1H), 2.45 - 2.53 (m, 2H), 1.52-2.10 (m, 12H), 0.86- 1.00 (m, 1H). LCMS [M H] 541.1.
Ejemplo 94
Figure imgf000179_0002
1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-6-(3-((S)-1-(3-hidroxipropil)pirrolidin-3-il)azetidin-1-il)-1H-pirazol[3,4-b]pirazina-3-carbonitrilo. Se preparó una mezcla del compuesto del título y su diastereómero usando 3-(1-(2-hidroxietil)pirrolidin-3-il)azetidina-1-carboxilato de tert-butilo comercialmente disponible en lugar de 3-(piperidin-3-il)azetidina-1-carboxilato de tert-butilo en el procedimiento general A. Seguido de desprotección usando el procedimiento general C y acoplamiento con el Precursor IV de acuerdo con el procedimiento general D. En todos estos procedimientos generales, se utilizó el análogo de pirrolidina correspondiente. El compuesto del título se separó de su diastereómero en una columna OJ-H con metanol al 20 % (dietilamina al 0.1 %)/CO2, 100 bar como primer isómero eluido. RMN 1H (400 MHz, CDCh; base libre): 8 ppm 7.81 (s, 1H), 7.34 - 7.38 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 2.2 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 6.45 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.22 - 4.30 (m, 2H), 3.77 - 3.87 (m, 4H), 2.72 - 2.88 (m, 5H), 2.60 - 2.70 (m, 1H), 2.49 - 2.60 (m, 1H), 2.42-2.49 ( m, 1H), 2.03-2.13 (m, 1H), 1.89 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.70- 1.79 (m, 2H), 1.42- 1.53 (m, 1H). LCMS [M H] 500.0.
Ejemplo 95
Figure imgf000180_0001
1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-6-(3-((R)-1-(3-hidroxipropil)pirrolidin-3-il)azetidin-1-il)-1H-pirazol[3,4-b]pirazina-3-carbonitrilo. Se preparó una mezcla del compuesto del título y su diastereómero usando 3-(1-(2-hidroxietil)pirrolidin-3-il)azetidina-1-carboxilato de tert-butilo comercialmente disponible en lugar de 3-(piperidin-3-il)azetidina-1-carboxilato de tert-butilo en el procedimiento general A. Seguido de desprotección usando el procedimiento general C y acoplamiento con el Precursor IV de acuerdo con el procedimiento general D. En todos estos procedimientos generales se usó el análogo de pirrolidina correspondiente. El compuesto del título se separó de su diastereómero en una columna OJ-H con metanol al 20 % (dietilamina al 0.1 %)/c O2, 100 bar como segundo isómero eluyente. RMN1H (400 MHz, CDCla; base libre): 8 ppm 7.81 (s, 1H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 6.45 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.20-4.30 (m, 2H), 3.77 - 3.88 (m, 4H), 2.72-2.88 (m, 5H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.48-2.60 (m, 1H), 2.41 -2.48 ( m, 1H), 2.02 - 2.13 (m, 1H), 1.89 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.70 - 1.78 (m, 2H), 1.42 - 1.53 (m, 1H). LCMS [M H] 500.0.
Ejemplo 96
Figure imgf000180_0002
N-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il)etil) propano-2-sulfonamida. Se preparó una mezcla del compuesto del título y su diastereómero utilizando el procedimiento general A con 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanal, seguido de la eliminación del grupo ftaloílo con hidrato de hidracina (4 equivalentes) en metanol (0.4 M) a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con DCM, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El 3-[1-(2-aminoetil)-3-piperidil]azetidina-1-carboxilato de terc-butilo sin purificar (120 mg, 0.423 mmol) en DCM (2 mL) se trató con trietilamina (129 mg, 1.27 mmol, 3.0 equivalentes) y cloruro de 2-propanosulfonilo (73 mg, 0.51 mmol, 1.2 equivalentes). Después de 30 min, la mezcla se inactivó con solución acuosa de carbonato de sodio (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío para producir 3-(1-(2-((1-metiletil)sulfonamido)etil)piperidin-3-il)azetidina-1 -carboxilato de terc-butilo. A continuación, se condensó 3-(1-(2-((1-metiletil)sulfonamido)etil)piperidin-3-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo con el Precursor II de acuerdo con los procedimientos generales C y D para producir una mezcla de diastereómeros. El compuesto del título se separó de su diastereómero mediante SFC usando una columna AS-H de 20 x 250 mm y eluyendo con isopropanol al 25 % (dietilamina al 0.1 %) en CO2 para obtener la base libre del compuesto del título como el primer isómero eluido y convertido en la correspondiente sal de HCl por disolución en EtOH, enfriamiento a 0 °C y adición de 1 equivalente de HCl 0.01 M en EtOH. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4; sal de HCl) 8 7.74 (s, 1H), 7.43 (d, j = 2.1 Hz, 1H), 7.36 (d, j = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, j = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.28 (q, j = 7.1 Hz, 1H), 4.26 (q, j = 8.6 Hz, 2H), 4.04 - 3.94 (m, 2H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 3.37 - 3.32 (m, 1H), 3.29 -3.21 (m, 2H), 3.02 -2.92 (m, 1H), 2.75 -2.61 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.20 -2.09 (m, 1H), 2.07 - 1.88 (m, 3H), 1.86 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.37 (d, j = 6.8 , Hz, 3H), 1.36 (d, j = 6.8, Hz, 3H), 1.27 - 1.20 (m, 1H). LCMS [M H] 594.1.
E je m p lo 97
Figure imgf000181_0001
N-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il)etil) propano-2-sulfonamida. Se preparó una mezcla del compuesto del título y su diastereómero utilizando el procedimiento general A con 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanal, seguido de la eliminación del grupo ftaloílo con hidrato de hidracina (4 equivalentes) en metanol (0.4 M) a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con DCM, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El 3-[1-(2-aminoetil)-3-piperidil]azetidina-1-carboxilato de tert-butilo sin purificar (120 mg, 0.423 mmol) en DCM (2 mL) se trató con trietilamina (129 mg, 1.27 mmol, 3.0 equivalentes) y cloruro de 2-propanosulfonilo (73 mg, 0.51 mmol, 1.2 equivalentes). Después de 30 min, la mezcla se inactivó con solución acuosa de carbonato de sodio (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío para producir 3-(1-(2-((1-metiletil)sulfonamido)etil)piperidin-3-il)azetidina-1 -carboxilato de tert-butilo. A continuación, se condensó 3-(1-(2-((1-metiletil)sulfonamido)etil)piperidin-3-il)azetidina-1-carboxilato de tert-butilo con el Precursor II de acuerdo con los procedimientos generales C y D para producir una mezcla de diastereómeros. El compuesto del título se separó de su diastereómero mediante SFC usando una columna AS-H de 20 x 250 mm y eluyendo con isopropanol al 25 % (dietilamina al 0.1 %) en CO2 para obtener la base libre del compuesto del título como el segundo isómero eluido y convertido en la correspondiente sal de HCl por disolución en EtOH, enfriamiento a 0 °C y adición de 1 equivalente de HCl 0.01 M en EtoH. RMN1H (400 MHz, metanol-d4; sal de HCl) 8 7.74 (s, 1H), 7.44 (d, j = 2.1 Hz, 1H), 7.37 (d, j = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, j = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.29 (q, j = 7.1 Hz, 1H), 4.33 -4.22 (m, 2H), 4.04 - 3.96 (m, 2H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 2H), 3.37 - 3.32 (m, 1H), 3.27 -3.23 (m, 2H), 3.01 -2.91 (m, 2H), 2.74 -2.62 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.19 -2.10 (m, 1H), 2.08 - 1.88 (m, 2H), 1.86 (d, j = 7.1 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.35 (d, j = 6.8 Hz, 3H), 1.24 -1.18 (m, 1H). LCMS [M H] 594.0.
Ejemplo 98
Figure imgf000181_0002
N-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il)etil) metanosulfonamida. Se preparó una mezcla del compuesto del título y su diastereómero utilizando el procedimiento general A con 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanal, seguido de la eliminación del grupo ftaloílo con hidrato de hidracina (4 equivalentes) en metanol (0.4 M) a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con DCM, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El 3-[1-(2-aminoetil)-3-piperidil]azetidina-1-carboxilato de tert-butilo sin purificar (120 mg, 0.423 mmol) en DCM (2 mL) se trató con trietilamina (129 mg, 1.27 mmol, 3.0 equivalentes) y cloruro de metanosulfonilo (58 mg, 0.51 mmol, 1.2 equivalentes). Después de 30 min, la mezcla se inactivó con solución acuosa de carbonato de sodio (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 3-(1-(2-(metilsulfonamido)etil)piperidin-3-il)azetidina-1-carboxilato de tertbutilo. Después se condensó 3-(1-(2-(metilsulfonamido)etil)piperidin-3-il)azetidin-1-carboxilato de tert-butilo con el Precursor II de acuerdo con los procedimientos generales C y D para proporcionar una mezcla de diastereómeros. El compuesto del título se separó de su diastereómero mediante SFC utilizando una columna AS-H y eluyendo con etanol al 30 % (dietilamina al 0.1 %) en CO2 para obtener la base libre del compuesto del título como el primer isómero eluido y convertido en la correspondiente sal de HCl por disolución en EtOH, enfriamiento a 0 °C y adición de 1 equivalente de HCl 0.01 M en EtOH. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4, sal de HCl) 87.73 (s, 1H), 7.44 (d, j = 2.1 Hz, 1H), 7.37 (d, j = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, j = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.29 (q, j = 7.1 Hz, 1H), 4.32 -4.19 (m, 2H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 3.57 3.40 (m, 4H), 3.22 - 3.11 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.88 - 2.75 (m, 1H), 2.72 - 2.47 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.17 -2.03 (m, 1H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.87 (d, j = 7.1 Hz, 3H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.25 - 1.08 (m, 1H). LCMS [M H] 566.0 (MH).
Ejemplo 99
Figure imgf000182_0001
N-(2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il)etil) metanosulfonamida. Se preparó una mezcla del compuesto del título y su diastereómero utilizando el procedimiento general A con 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanal, seguido de la eliminación del grupo ftaloílo con hidrato de hidracina (4 equivalentes) en metanol (0.4 M) a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con DCM, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El 3-[1-(2-aminoetil)-3-piperidil]azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (120 mg, 0.423 mmol) sin purificar en DCM (2 mL) se trató con trietilamina (129 mg, 1.27 mmol, 3.0 equivalentes) y cloruro de metanosulfonilo (58 mg, 0.51 mmol, 1.2 equivalentes). Después de 30 min, la mezcla se inactivó con solución acuosa de carbonato de sodio (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 3-(1-(2-(metilsulfonamido)etil)piperidin-3-il)azetidina-1-carboxilato de tertbutilo. Después se condensó 3-(1-(2-(metilsulfonamido)etil)piperidin-3-il)azetidin-1-carboxilato de tert-butilo con el Precursor II de acuerdo con los procedimientos generales C y D para proporcionar una mezcla de diastereómeros. El compuesto del título se separó de su diastereómero mediante SFC utilizando una columna AS-H y eluyendo con etanol al 30 % (dietilamina al 0.1 %) en CO2 para obtener la base libre del compuesto del título como el segundo isómero eluido y convertido en la correspondiente sal de HCl por disolución en EtOH, enfriamiento a 0 °C y adición de 1 equivalente de HCl 0.01 M en EtOH. RMN 1H (400 MHz, m etano l^; sal de HCl) 87.76 (s, 1H), 7.45 (d, j = 2.1 Hz, 1H), 7.37 (d, j = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, j = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.29 (q, j = 7.1 Hz, 1H), 4.34 -4.21 (m, 2H), 4.04 -3.96 (m, 2H), 3.82 - 3.41 (m, 4H), 3.29 - 3.26 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 3.02 -2.92 (m, 2H), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.23 -2.10 (m, 1H), 2.08 - 1.89 (m, 3H), 1.87 (d, j = 7.1 Hz, 3H), 1.25 -1.18 (m, 1H). LCMS [M H] 566.0.
Ejemplo 100
Figure imgf000182_0002
N-(2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il)etil) acetamida. Se preparó una mezcla del compuesto del título y su diastereómero utilizando el procedimiento general A con 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanal, seguido de la eliminación del grupo ftaloílo con hidrato de hidracina (4 equivalentes) en metanol (0.4 M) a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con DCM, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El 3-[1-(2-aminoetil)-3-piperidil]azetidina-1-carboxilato de tert-butilo sin purificar (120 mg, 0.423 mmol) en DCM (2 mL) se trató con trietilamina (129 mg, 1.27 mmol, 3.0 equivalentes) y cloruro de acetilo (40.0 mg, 0.51 mmol, 1.2 equivalentes). Después de 30 min, la mezcla se inactivó con solución acuosa de carbonato de sodio (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 3-(1-(2-acetamidoetil)piperidin-3-il)azetidin-1-carboxilato de tert-butilo. Después se condensó 3-(1-(2-acetamidoetil)piperidin-3-il)azetidin-1-carboxilato de tert-butilo con el Precursor II de acuerdo con los procedimientos generales C y D para proporcionar una mezcla de diastereómeros. El compuesto del título se separó de su diastereómero mediante SFC usando una columna AD-H y eluyendo con etanol al 25 % (dietilamina al 0.1 %) en CO2 para obtener la base libre del compuesto del título como el primer isómero eluido y convertido en la correspondiente sal de HCl por disolución en EtOH, enfriamiento a 0 °C y adición de 1 equivalente de HCl 0.01 M en EtOH. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4; sal de HCl) 57.75 (s, 1H), 7.44 (d, j = 2.1 Hz, 1H), 7.36 (d, j = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, j = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.29 (q, j = 7.1 Hz, 1H), 4.27 (q, j = 8.9 Hz, 2H), 4.00 (ddd, j = 11.6, 8.9, 5.6 Hz, 2H), 3.78 -3.63 (m, 2H), 3.58 -3.46 (m, 1H), 3.25 (t, j = 5.8 Hz, 2H), 2.98 -2.86 (m, 1H), 2.73 -2.62 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.14 -1.94 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 1.86 (d, j = 7.1 Hz, 3H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.21 (d, j = 17.3 Hz, 1H). LCMS [M H] 530.1.
Ejemplo 101
Figure imgf000183_0001
N-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-didorofenil)etil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il)etil) acetamida. Se preparó una mezcla del compuesto del título y su diastereómero utilizando el procedimiento general A con 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanal, seguido de la eliminación del grupo ftaloílo con hidrato de hidracina (4 equivalentes) en metanol (0.4 M) a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con DCM, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El 3-[1-(2-aminoetil)-3-piperidil]azetidina-1-carboxilato de tert-butilo sin purificar (120 mg, 0.423 mmol) en DCM (2 mL) se trató con trietilamina (129 mg, 1.27 mmol, 3.0 equivalentes) y cloruro de acetilo (40.0 mg, 0.51 mmol, 1.2 equivalentes). Después de 30 min, la mezcla se inactivó con solución acuosa de carbonato de sodio (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 3-(1-(2-acetamidoetil)piperidin-3-il)azetidin-1-carboxilato de tert-butilo. Después se condensó 3-(1-(2-acetamidoetil)piperidin-3-il)azetidin-1-carboxilato de tert-butilo con el Precursor II de acuerdo con los procedimientos generales C y D para proporcionar una mezcla de diastereómeros. El compuesto del título se separó de su diastereómero mediante SFC usando una columna AD-H y eluyendo con etanol al 25 % (dietilamina al 0.1 %) en CO2 para obtener la base libre del compuesto del título como el segundo isómero eluido y convertido en la correspondiente sal de HCl por disolución en EtOH, enfriamiento a 0 °C y adición de 1 equivalente de HCl 0.01 M en EtOH. RMN 1H (400 MHz, m e ta n o ^ ; sal de HCl) 57.75 (s, 1H), 7.44 (d, j = 2.1 Hz, 1H), 7.36 (d, j = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, j = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.29 (q, j = 7.1 Hz, 1H), 4.27 (t, j = 8.3 Hz, 2H), 3.99 (ddd, j = 8.5, 5.6, 2.2 Hz, 2H), 3.75 -3.44 (m, 3H), 3.21 (t, j = 5.8 Hz, 2H), 2.99 - 2.81 (m, 1H), 2.77 - 2.57 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.18 - 2.00 (m, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.87 (d, j = 7.1 Hz, 3H), 1.81 (s, 1H), 1.27 -1.18 (m, 1H). LCMS [M H] 530.1.
Ejemplo 102
Figure imgf000183_0002
1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-6-(3-((R)-1-isopropilpiperidin-3-il)azetidin-1-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol[3,4-b]pirazina. El compuesto del título se preparó usando el procedimiento general A con el Precursor VI y acetona, seguido del procedimiento C. El producto resultante se condensó con el Precursor V usando el procedimiento D. RMN 1H (400 MHz, metanol-ck; sal de HCl) 57.94 (s, 1H), 7.49 (d, j = 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, j = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, j = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.44 (q, j = 7.0 Hz, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 2H), 4.08 - 3.98 (m, 2H), 3.49 - 3.34 (m, 2H), 3.03 - 2.90 (m, 1H), 2.82 -2.63 (m, 2H)), 2.21 -2.13 (m, 2H), 2.11 -2.03 (m, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.91 (d, j = 7.1 Hz, 3H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 1.38 (d, j = 4.5 Hz, 6 H), 1.26 - 1.20 (m, 1H). LCMS [M H] 541.0.
Ejemplo 103
Figure imgf000184_0001
(R)-1-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-didorofenil)etil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il) propan-2-ol. El Precursor VI (270 mg, 1.30 mmol) se condensó con ácido (2R)-2-hidroxipropanoico (152 mg, 1.69 mmol) en DMF (5 mL) usando 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (258 mg, 1.69 mmol) y clorhidrato de 3-(((etilimino)metilen)amino)-N,N-dimetilpropan-1-amina (324 mg, 1.69 mmol) durante 30 min y luego se vertió en acetato de etilo (50 mL), se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando gel de sílice y un gradiente de metanol (0 a 20 %) en DCM para producir 3-[(3R)-1-[(2R)-2-hidroxipropanoil]-3-piperidil]azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (350 mg, 1.12 mmol). Se disolvió 3-[(3R)-1-[(2R)-2-hidroxipropanoil]-3-piperidil]azetidina-1-carboxilato (350 mg, 1.12 mmol) en tetrahidrofurano (6 mL) y se trató con complejo de boranotetrahidrofurano (3.36 mL, 3.36 mmol, 1 M en tetrahidrofurano) y se agitó durante 12 horas, se inactivó con metanol y se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando gel de sílice y un gradiente de metanol (0 a 20 %) en DCM para producir 3-[(3R)-1-[(2R)-2-hidroxipropil]-3-piperidil]azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (193 mg, 0.6500 mmol). Después se condensó 3-[(3R)-1-[(2R)-2-hidroxipropil]-3-piperidil]azetidina-1-carboxilato de tert-butilo con el Precursor V usando los procedimientos generales C y D para proporcionar el compuesto del título. RMN1H (400 MHz, metanold4; sal de HCl) 87.93 (s, 1H), 7.49 (d, j = 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, j = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, j = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.44 (q, j = 7.1 Hz, 1H), 4.38 -4.26 (m, 2H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 4.07 - 3.96 (m, 2H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 3.70 - 3.65 (m, 1H), 3.58 - 3.54 (m, 1H), 3.15 - 3.00 (m, 2H), 2.93 -2.81 (m, 1H), 2.79 -2.58 (m, 2H), 2.28-2.12 (m, 1H), 2.11 - 1.92 ( m, 2H), 1.91 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.89 - 1.75 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.22 -1.18 (m, 1H). LCMS [M H] 557.0.
Ejemplo 104
Figure imgf000184_0002
(S)-1-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il) propan-2-ol. El Precursor VI (270 mg, 1.30 mmol) se condensó con ácido (2s)-2-hidroxipropanoico (152 mg, 1.69 mmol) en DMF (5 mL) usando 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (258 mg, 1.69 mmol) y clorhidrato de 3-(((etilimino)metilen)amino)-N,N-dimetilpropan-1-amina (324 mg, 1.69 mmol) durante 30 min y luego se vertió en acetato de etilo (50 mL), se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando gel de sílice y un gradiente de metanol (0 a 20 %) en DCM para producir 3-[(3R)-1-[(2S)-2-hidroxipropanoil]-3-piperidil]azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (350 mg, 1.12 mmol). Se disolvió 3-[(3R)-1-[(2S)-2-hidroxipropanoil]-3-piperidil]azetidina-1-carboxilato (350 mg, 1.12 mmol) en tetrahidrofurano (6 mL) y se trató con complejo de boranotetrahidrofurano (3.36 mL, 3.36 mmol, 1 M en tetrahidrofurano) y se agitó durante 12 horas, se inactivó con metanol y se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando gel de sílice y un gradiente de metanol (0 a 20 %) en DCM para proporcionar 3-[(3R)-1-[(2S)-2-hidroxipropil]-3-piperidil]azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (90 mg, 0.3016 mmol). Después se condensó 3-[(3R)-1-[(2S)-2-hidroxipropil]-3-piperidil]azetidina-1-carboxilato de tert-butilo con el Precursor V usando los procedimientos generales C y D para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, metanold4; sal de HCl) 87.93 (s, 1H), 7.48 (d, j = 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, j = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.44 (q, j = 7.1 Hz, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 2H), 4.23 - 4.10 (m, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 2H), 3.77 - 3.56 (m, 2H), 3.55 - 3.39 (m, 1H)), 3.07 -2.76 (m, 3H), 2.19 -2.03 (m, 1H), 1.98 - 1.92 (m, 2H), 1.91 (d, j = 7.1 Hz, 3H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.20 -1.17 (m, 1H). LCMS [M H] 557.0.
Ejemplo 105
Figure imgf000185_0001
N-((R)-1-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il)propan-2-il)acetamida. El Precursor VI (270 mg, 1.13 mmol) se condensó con ácido (2R)-2-(benciloxicarbonilamino)propanoico (376.7 mg, 1.69 mmol) en DMF (3 mL) usando hexafluorofosfato(V) de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4.5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (642 mg, 1.69 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.587 mL, 3.38 mmol) durante 12 horas y luego se vertió en acetato de etilo (50 mL), se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando gel de sílice y un gradiente de acetato de etilo (10 a 100 %) en hexanos para proporcionar 3-[(3R)-1-[(2R)-2-(benciloxicarbonilamino)propanoil]-3-piperidil]azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (306 mg, 0.687 mmol). Se disolvió 3-[(3R)-1-[(2R)-2-(benciloxicarbonilamino)propanoil]-3-piperidil]azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (306 mg, 0.687 mmol) en tetrahidrofurano (6 mL) y se trató con complejo de borano-tetrahidrofurano (2.06 mL, 2.06 mmol, 1 M en tetrahidrofurano) y se agitó durante 12 horas, se inactivó con metanol y se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando gel de sílice y un gradiente de metanol (0 a 20 %) en DCM para producir 3-[(3R)-1-[(2R)-2-(benciloxicarbonilamino)propil]-3-piperidil]azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (296 mg, 0.687 mmol). Se disolvió 3-[(3R)-1-[(2R)-2-(benciloxicarbonilamino)propil]-3-piperidil]azetidina-1-carboxilato de tertbutilo (296 mg, 0.687 mmol) en metanol (5 mL) y se añadió paladio sobre carbono al 10 % en peso (89.4 mg), la mezcla se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno (globo) y se agitó durante 15 minutos, se filtró a través de Celite, se concentró a presión reducida, se diluyó con DCM (5 mL), se trató con trietilamina (0.29 mL, 2.07 mmol) y cloruro de acetilo (0.15 mL, 2.07 mmol), se agitó durante 30 minutos, se inactivó con carbonato de sodio 1 M, se extrajo con acetato de etilo ( 2 x 5 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se concentró al vacío para producir 3-[(3R)-1-[(2r )-2-acetamidopropil]-3-piperidil]azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (220 mg, 0.648 mmol). Después se condensó 3-[(3R)-1-[(2R)-2-acetamidopropil]-3-piperidil]azetidina-1-carboxilato de tert-butilo con el Precursor V usando los procedimientos generales C y D para proporcionar el compuesto del título. RMN1H (400 MHz, metanol-d4; sal de HCl) 8 7.93 (s, 1H), 7.49 (d, j = 2.1 Hz, 1H), 7.35 (d, j = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, j = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.44 (q, j = 7.2 Hz, 1H), 4.39 -4.24 (m, 3H), 4.08 - 3.93 (m, 2H), 3.58 - 3.47 (m, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 3.17 -2.94 (m, 2H), 2.86 -2.49 (m, 2H), 2.19 -2.00 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.98 - 1.94 (m, 3H), 1.91 (d, j = 7.1 Hz, 3H), 1.83- 1.68 (m, 1H), 1.24 (d, j = 6.8 Hz, 3H), 1.20 -1.17 (m, 1H). LCMS [M H] 598.1.
Ejemplo 106
Figure imgf000185_0002
N-((S)-1-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il)propan-2-il)acetamida. El Precursor VI (270 mg, 1.13 mmol) se condensó con ácido (2S)-2-(benciloxicarbonilamino)propanoico (376.7 mg, 1.69 mmol) en DMF (3 mL) usando hexafluorofosfato (V) de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4.5-b] piridin-3-il)-1, 1,3,3-tetrametilisouronio (642 mg, 1.69 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.587 mL, 3.38 mmol) durante 12 horas y luego se vertió en acetato de etilo (50 mL), se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando gel de sílice y un gradiente de acetato de etilo (10 a 100 %) en hexanos para proporcionar 3-[(3R)-1-[(2S)-2-(benciloxicarbonilamino) propanoil]-3-piperidil]azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (501 mg, 1.13 mmol). Se disolvió 3-[(3R)-1-[(2S)-2-(benciloxicarbonilamino)propanoil]-3-piperidil]azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (501 mg, 1.13 mmol) en tetrahidrofurano (6 mL) y se trató con complejo de borano - tetrahidrofurano (3.37 mL, 3.37 mmol, 1 M en tetrahidrofurano) y se agitó durante 12 horas, se inactivó con metanol y se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utilizando gel de sílice y un gradiente de metanol (0 a 20 %) en DCM para producir 3-[(3R)-1-[(2S)-2-(benciloxicarbonilamino)propil]-3-piperidil]azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (485 mg, 1.13 mmol). Se disolvió 3-[(3R)-1-[(2S)-2-(benciloxicarbonilamino)propil]-3-piperidil]azetidina-1-carboxilato de tertbutilo (485 mg, 1.13 mmol) en metanol (5 mL) y se añadió paladio sobre carbono al 10 % en peso (89.4 mg), la mezcla se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno (globo) y se agitó durante 15 minutos, se filtró a través de Celite, se concentró a presión reducida, se diluyó con DCM (5 mL), se trató con trietilamina (0.468 mL, 3.38 mmol) y cloruro de acetilo (0.245 mL, 3.38 mmol), se agitó durante 30 minutos, se inactivó con carbonato de sodio 1 M, se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se concentró al vacío para producir 3-[(3R)-1-[(2S)-2-acetamidopropil]-3-piperidil]azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (230 mg, 0.678 mmol). Después se condensó 3-[(3R)-1-[(2S)-2-acetamidopropil]-3-piperidil]azetidina-1-carboxilato de tert-butilo con el Precursor V usando los procedimientos generales C y D para producir el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4; sal de HCl) 6 7.95 (s, 1H), 7.48 (d, j = 2.1 Hz, 1H), 7.36 (d, j = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, j = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.45 (q, j = 7.0 Hz, 1H), 4.50 -4.39 (m, 1H), 4.37 -4.26 (m, 2H), 4.18 - 3.97 (m, 4H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 3.23 - 3.06 (m, 2H), 3.06 -2.90 (m, 1H), 2.76 -2.62 (m, 1H), 2.61 -2.48 (m, 1H), 2.06 -2.00 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.91 (d, j = 7.1 Hz, 3H), 1.89 - 1.82 (m, 1H), 1.25 (d, j = 6.8 Hz, 3H), 1.23 -1.14 (m, 1H). LCMS [M H] 598.2.
Ejemplo 107
Figure imgf000186_0001
3-((R)-3-(1-(3-ciano-1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il)propano-1-sulfonamida. Se preparó una mezcla del compuesto del título y su diastereómero usando el procedimiento general B (b) y 3-cloropropano-1-sulfonamida, seguido por el procedimiento general C y D con el Precursor IV. El compuesto del título se separó de su diastereómero mediante SFC usando una columna AD-H y eluyendo con isopropanol al 30 % (dietilamina al 0.1 %) en CO2 para obtener el compuesto del título como el primer isómero eluido. RMN 1H (400 MHz, CDCla, sal de HCl) 67.83 (s, 1H), 7.38 (d, j = 2.1 Hz, 1H), 7.36 (d, j = 8.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, j = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.46 (q, j = 7.0 Hz, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.26 - 3.15 (m, 2H), 3.04 - 2.85 (m, 2H)), 2.65 -2.49 (m, 3H), 2.23 - 1.94 (m, 3H), 1.90 (d, j = 7.1 Hz, 3H), 1.84 - 1.50 (m, 5H), 1.02 - 0.88 (m, 1H). LCMS [M H] 577.1.
Ejemplo 108
Figure imgf000186_0002
3-((S)-3-(1-(3-ciano-1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il)propano-1-sulfonamida. Se preparó una mezcla del compuesto del título y su diastereómero tal como se describe en el ejemplo anterior. El compuesto del título se separó de su diastereómero mediante SFC usando una columna AD-H y eluyendo con isopropanol al 30 % (dietilamina al 0.1 %) en CO2 para obtener el compuesto del título como el segundo isómero eluido. RMN 1H (400 MHz, CDCla, sal de HCl) 67.83 (s, 1H), 7.38 (d, j = 2.1 Hz, 1H), 7.37 (d, j = 8.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, j = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.45 (q, j = 7.0 Hz, 1H), 4.29 -4.17 (m, 2H), 4.04 - 3.89 (m, 2H), 3.26 -3.16 (m, 2H), 3.00 -2.85 (m, 2H), 2.68 -2.48 (m, 3H), 2.25 - 1.92 (m, 4H), 1.90 (d, j = 7.1 Hz, 3H), 1.85 - 1.67 (m, 3H), 1.64 - 1.49 (m, 1H), 1.03 - 0.89 (m, 1H). LCMS [M H] 577.0.
E je m p lo 109
Figure imgf000187_0001
N-(2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il) etil)propano-2-sulfonamida. Se preparó una mezcla del compuesto del título y su diastereómero utilizando el procedimiento general A con 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanal, seguido de la eliminación del grupo ftaloílo con hidrato de hidracina (4 equivalentes) en metanol (0.4 M) a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con DCM, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El material crudo se disolvió en DCM y se añadieron 3 equivalentes de trietilamina a la mezcla de reacción seguido de 1.2 equivalentes de cloruro de 2-propanosulfonilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se logró la conversión completa (mediante LCMS). La reacción se inactivó con carbonato de sodio 1 M, se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. Luego, el producto crudo se usó en el procedimiento general C y se acopló con el Precursor V usando el procedimiento general D. El compuesto del título se separó de su diastereómero mediante SFC usando una columna AD-H y eluyendo con isopropanol al 20 % (dietilamina al 0.1 %) en CO2 para obtener la base libre como el primer isómero eluido. RMN 1H (400 MHz, m etano l^, sal de HCl) 67.93 (s, 1H), 7.50 -7.46 (m, 1H), 7.36 (d, j = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, j = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.45 (q, j = 7.1 Hz, 1H), 4.40 -4.25 (m, 2H), 4.14 -3.93 (m, 2H), 3.81 -3.70 (m, 1H), 3.69 -3.61 (m, 1H), 3.61 - 3.43 (m, 2H)), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 3.06 -2.88 (m, 1H), 2.78 -2.57 (m, 2H), 2.23 -2.11 (m, 1H), 2.10 -1.93 (m, 4H), 1.91 (d, j = 7.0 Hz, 3H), 1.38 (d, j = 6.8 Hz, 3H), 1.36 (d, j = 6.8 Hz, 3H), 1.28 -1.17 (m, 1H). LCMS [M H] 648.1.
Ejemplo 110
Figure imgf000187_0002
N-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol[3,4-b]pirazin-6-il)azetidin-3-il)piperidin-1-il) etil)propano-2-sulfonamida. Se preparó una mezcla del compuesto del título y su diastereómero utilizando el procedimiento general A con 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanal, seguido de la eliminación del grupo ftaloílo con hidrato de hidracina (4 equivalentes) en metanol (0.4 M) a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con DCM, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El material crudo se disolvió en DCM y se añadieron 3 equivalentes de trietilamina a la mezcla de reacción seguido de 1.2 equivalentes de cloruro de 2-propanosulfonilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se logró la conversión completa (mediante LCMS). La reacción se inactivó con carbonato de sodio 1 M, se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. Luego, el producto crudo se usó en el procedimiento general C y se acopló con el Precursor V usando el procedimiento general D. El compuesto del título se separó de su diastereómero mediante SFC usando una columna AD-H y eluyendo con isopropanol al 20 % (dietilamina al 0.1 %) en CO2 para obtener la base libre como el segundo isómero eluyente. RMN 1H (400 MHz, m etano l^, sal de HCl) RMN1H(400 MHz, m etano l^) 67.93 (s, 1H), 7.48 (d, j = 2.1 Hz, 1H), 7.36 (d, j = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, j = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.44 (q, j = 7.1 Hz, 1H), 4.38 -4.25 (m, 2H), 4.11 -3.97 (m, 2H), 3.80 - 3.71 (m, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 1H), 3.61 - 3.45 (m, 2H)), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.77 -2.63 (m, 2H), 2.23 -2.10 (m, 1H), 2.09 - 1.92 (m, 3H), 1.91 (d, j = 7.1 Hz, 3H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 1.38 (d, j = 6.8 Hz, 3H), 1.37 (d, j = 6.8 Hz, 3H), 1.28 -1.14 (m, 1H). LCMS [M H] 648.1.
E je m p lo 111
Figure imgf000188_0001
6-(3-((S)-1-((1H-imidazol-5-il)metil)piperidin-3-il)azetidin-1-il)-1-((R)-1-(2,4-didorofenil)etil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-3-carbonitrilo. Se preparó una mezcla del compuesto del título y su diastereómero usando el procedimiento general A a partir de 1H-imidazol-5-carbaldehído usando 1,2-dicloroetano/DMF 2:1 como disolvente, seguido por el procedimiento C. El producto resultante se condensó con Precursor IV utilizando el procedimiento D. El compuesto del título se separó de su diastereómero mediante SFC utilizando una columna AD-H de 20 x 250 mm y eluyendo con isopropanol al 30 % (dietilamina al 0.1 %) en CO2 para obtener la base libre del compuesto del título como el primer isómero eluido y convertido en la sal de HCl por disolución en EtOH, enfriamiento a 0 °C y adición de 1 equivalente de HCl 0.01 M en EtOH. RMN 1H (400 MHz, m e ta n o ld sal de HCl) 67.94 (s, 1H), 7.64 (d, j = 1.1 Hz, 1H), 7.48 (d, j = 2.1 Hz, 1H), 7.38 (d, j = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, j = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.45 (q, j = 7.0 Hz, 1H), 4.33 -4.18 (m, 2H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.34 - 3.32 (m, 1H), 2.98 - 2.85 (m, 2H), 2.68 - 2.54 (m, 1H), 2.12 -2.01 (m, 1H), 1.90 (d, j = 7.0 Hz, 3H), 1.87 - 1.70 (m, 4H), 0.98 - 0.84 (m, 1H). LCMS [M H] 536.0.
Ejemplo 112
Figure imgf000188_0002
6-(3-((R)-1-((1H-imidazol-5-il)metil)piperidin-3-il)azetidin-1-il)-1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-3-carbonitrilo. Se preparó una mezcla del compuesto del título y su diastereómero usando el procedimiento general A a partir de 1H-imidazol-5-carbaldehído usando 1,2-dicloroetano/DMF 2:1 como disolvente, seguido por el procedimiento C. El producto resultante se condensó con Precursor IV utilizando el procedimiento D. El compuesto del título se separó de su diastereómero mediante SFC utilizando una columna AD-H de 20 x 250 mm y eluyendo con isopropanol al 30 % (dietilamina al 0.1 %) en CO2 para obtener la base libre del compuesto del título como el segundo isómero eluido y convertido en la sal de HCl por disolución en EtOH, enfriamiento a 0 °C y adición de 1 equivalente de HCl 0.01 M en EtOH. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4, sal de HCl) 67.94 (s, 1H), 7.64 (d, j = 1.2 Hz, 1H), 7.49 (d, j = 2.1 Hz, 1H), 7.38 (d, j = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, j = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.45 (q, j = 7.0 Hz, 1H), 4.34 -4.16 (m, 2H), 4.03 - 3.86 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.34 - 3.32 (m, 1H), 2.97 - 2.84 (m, 2H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.90 (d, j = 7.0 Hz, 3H), 1.88 - 1.70 (m, 3H), 1.72 - 1.53 (m, 1H), 0.97 - 0.83 (m, 1H). LCMS [M H] 536.0.
Ejemplo 113
Figure imgf000188_0003
1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-3-metil-6-(3-((S)-1-(3-(metilsulfonil)propil)piperidin-3-il)azetidina-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b] pirazina. Se preparó una mezcla del compuesto del título y su diastereómero usando el procedimiento B(b) usando 1-bromo-3-(metilsulfonil)propano, seguido del procedimiento general C y acoplamiento con el Precursor II usando el procedimiento general D. El compuesto del título se separó de su diastereómero por SFC usando una columna IC 20 x 250 mm y eluyendo con etanol al 40 % (dietilamina al 0.1 %) en CO2 para obtener la base libre del compuesto del título como el primer isómero eluido. RMN1H (400 MHz, m e ta n o ld sal de HCl) 67.74 (s, 1H), 7.45 (d, j = 2.1 Hz, 1H), 7.36 (d, j = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, j = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.29 (q, j = 7.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 4.01 - 3.94 (m, 2H), 3.51 -3.45 (m, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.34 -3.32 (m, 1H), 3.28 - 3.23 (m, 3H), 3.17 -3.10 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.75 -2.63 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.28 -2.20 (m, 2H), 2.10 -1.91 (m, 3H), 1.87 (d, j = 7.1 Hz, 3H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.23 -1.14 (m, 1H). LCMS [M H] 565.0.
Ejemplo 114
Figure imgf000189_0001
1-((R)-1-(2,4-didorofenil)etil)-3-metil-6-(3-((R)-1-(3-(metilsulfonil)propil)piperidin-3-il)azetidina-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b] pirazina. Se preparó una mezcla del compuesto del título y su diastereómero usando el procedimiento B(b) usando 1-bromo-3-(metilsulfonil)propano, seguido del procedimiento general C y acoplamiento con el Precursor II usando el procedimiento general D. El compuesto del título se separó de su diastereómero por SFC usando una columna IC 20 x 250 mm y eluyendo con etanol al 40 % (dietilamina al 0.1 %) en CO2 para obtener la base libre del compuesto del título como el segundo isómero eluido. r Mn 1H (400 MHz, m e ta n o ld sal de HCl) 67.74 (s, 1H), 7.45 (d, j = 2.1 Hz, 1H), 7.36 (d, j = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, j = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.29 (q, j = 7.0 Hz, 1H), 4.32 -4.22 (m, 2H), 4.02 -3.94 (m, 2H), 3.51 - 3.38 (m, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.26 (t, j = 7.3 Hz, 2H), 3.21 - 3.11 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 2.73 -2.59 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.31 -2.20 (m, 2H), 2.13 -1.91 (m, 3H), 1.87 (d, j = 7.1 Hz, 3H), 1.84 - 1.69 (m, 1H), 1.25 -1.11 (m, 1H). LCMS [M H] 565.0.
Ejemplo 115
Figure imgf000189_0002
1-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-6-(3-((S)-1-(3-(metilsulfonil)propil)piperidin-3-il)azetidin-1-ilo)-3-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina. Se preparó una mezcla del compuesto del título y su diastereómero usando el procedimiento B(b) usando 1-bromo-3-(metilsulfonil)propano, seguido del procedimiento general C y acoplamiento con el Precursor V usando el procedimiento general D. El compuesto del título se separó de su diastereómero por SFC usando una columna IC 20 x 250 mm y eluyendo con etanol al 35 % (dietilamina al 0.1 %) en CO2 para obtener la base libre del compuesto del título como el primer isómero eluido. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4, sal de HCl) 6 7.93 (s, 1H), 7.49 (d, j = 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, j = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, j = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.44 (q, j = 7.1 Hz, 1H), 4.35-4.28 (m, 2H), 4.06 - 3.97 (m, 2H), 3.50 - 3.47 (m, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 3H), 3.28 - 3.20 (m, 2H)), 3.15 - 3.10 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.76 -2.64 (m, 2H), 2.30 -2.16 (m, 2H), 2.10 - 1.93 (m, 3H), 1.91 (d, j = 7.1 Hz, 3H), 1.82 - 1.67 (m, 1H), 1.25 - 1.12 (m, 1H). LCMS [M H] 619.1.
Ejemplo 116
Figure imgf000190_0001
1-((R)-1-(2,4-didorofenil)etil)-6-(3-((R)-1-(3-(metilsulfonil)propil)piperidin-3-il)azetidin-1-ilo)-3-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina. Se preparó una mezcla del compuesto del título y su diastereómero usando el procedimiento B(b) usando 1-bromo-3-(metilsulfonil)propano, seguido del procedimiento general C y acoplamiento con el Precursor V usando el procedimiento general D. El compuesto del título se separó de su diastereómero por SFC usando una columna IC 20 x 250 mm y eluyendo con etanol al 35 % (dietilamina al 0.1 %) en CO2 para obtener la base libre del compuesto del título como el segundo isómero eluido. RMN1H (400 MHz, metanol-d4, sal de HCl) 67.93 (s, 1H), 7.49 (d, j = 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, j = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, j = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.44 (q, j = 7.1 Hz, 1H), 4.37 -4.26 (m, 2H), 4.08 - 3.96 (m, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 3.26 (t, j = 7.4 Hz, 2H), 3.22 - 3.15 (m, 3H), 3.14 - 3.12 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.75 -2.64 (m, 2H), 2.31 -2.20 (m, 2H), 2.13 - 1.91 (m, 3H), 1.91 (d, j = 7.1 Hz, 3H), 1.82 - 1.69 (m, 1H), 1.25 - 1.12 (m, 1H). LCMS [M H] 619.1.
Muestras biológicas y ensayos
Se usaron los siguientes materiales y métodos generales, donde se indica, o pueden usarse en los Ejemplos. Los métodos estándar en biología molecular se describen en la literatura científica (véase, por ejemplo, Sambrook y Russell (2001) Molecular Cloning, 3a ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY.; y Ausubel, et al., (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vols. 1-4, John Wiley and Sons, Inc. Nueva York, NY., que describe la clonación en células bacterianas y la mutagénesis del ADN (Vol. 1), la clonación en células de mamíferos y levaduras (Vol. 2), glicoconjugados y expresión de proteínas (Vol. 3) y bioinformática (Vol. 4)).
La literatura científica describe métodos para la purificación de proteínas, que incluyen inmunoprecipitación, cromatografía, electroforesis, centrifugación y cristalización, así como análisis químico, modificación química, modificación postraduccional, producción de proteínas de fusión y glicosilación de proteínas (véase, por ejemplo, Coligan, et al., (2000) Protocols in Protein Science, Vols. 1-2, John Wiley and Sons, Inc., Nueva York).
Están disponibles paquetes de software y bases de datos para determinar, por ejemplo, fragmentos antigénicos, secuencias guía, plegamiento de proteínas, dominios funcionales, sitios de glicosilación y alineamientos de secuencias (véase, por ejemplo, GCG Wisconsin Package (Accelrys, Inc., San Diego, CA); y DeCypherMC (TimeLogic Corp., Crystal Bay, NV).
Los expertos en la técnica conocen múltiples ensayos que pueden usarse para evaluar los compuestos de la presente invención y/o se describen en la literatura científica y de patentes (véase, por ejemplo, los documentos US 2006/0004010; US 2002/0173524; Imai et al., (1997) J. Biol. Chem. 272: 15036-15042; Imai et al., (1998) J. Biol. Chem. 273: 1764-1768). Los siguientes procedimientos son representativos de los tipos de experimentos que se pueden usar para demostrar, por ejemplo, la actividad antagonista de los compuestos CCR4, la actividad inhibidora de las funciones de las células efectoras, la actividad reguladora del TNFa y la eficacia en modelos animales de enfermedades.
Ensayo de flujo de calcio. Los compuestos se evaluaron en un ensayo de flujo de calcio realizado sustancialmente tal como sigue. Se cultivaron células Chem5-hCCR4 (EMD Millipore, Hayward, CA; HTS009C) en condiciones estándar y se congelaron en alícuotas de 10 x 106 células/mL. El día anterior a la prueba del compuesto, se descongeló rápidamente un vial y se pipeteó en 20 mL de medio (DMEM FBS al 10 % Pen-Strep al 1 % L-glutamina al 1 %). Las células se recogieron por centrifugación y se resuspendieron en medio de cultivo fresco. Se sembraron 25 pL de suspensión celular en placas de 384 pocillos (Corning, Tewksbury, MA; CellBind con pared negra/fondo transparente). Las placas se centrifugaron a 300 g durante 10 segundos y se incubaron durante la noche a 37 °C y 5 % de CO2. El día de la prueba del compuesto, se retiró el medio de las placas y se añadieron 25 pL de medio sin suero a cada pocillo. Las placas se devolvieron a la incubadora durante 2 h. Se agregaron a cada pocillo 25 pL de tampón de ensayo (solución salina equilibrada de Hank HEPES 20 mM, pH 7.4) que contenía colorante FLIPR Calcium 6 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA # R8191) y probenecid (2.5 mM) y se incubó a 37 °C y 5 % de CO2 durante 2 h. Los compuestos en DMSO se añadieron a las placas utilizando un dispensador digital HP D300e y todos los pocillos se normalizaron para contener 0.25 pL (0.5 %) de DMSO. Las placas se incubaron durante 1 hora a 37 °C y 5 % de CO2. CCL22 (Peprotech; Rockyhill, NJ) se diluyó en tampón de ensayo que contenía BSA al 0.1 % a 7.5 nM (que corresponde a 5 x ECsq de 1.5 nM).
Las placas de ensayo y la solución de trabajo de CCL22 se transfirieron al lector de placas FlexStation (Molecular Devices) a 37 °C durante 5 min de equilibrio. Se realizaron registros de fluorescencia a 485 de excitación/525 de emisión a intervalos de 2.5 segundos. En t=16 segundos, se añadieron 12.5 pL de solución de CCL22 a cada pocillo y las lecturas continuaron durante 30 segundos a intervalos de 2.5 segundos. La fluorescencia mínima (Fmín.) se calculó promediando las lecturas antes de la adición del ligando y el cambio en la fluorescencia (AF) se calculó restando el Fmín. del promedio de las lecturas después de la adición del ligando. La respuesta AF/Fmín. se representó en función de la concentración del compuesto y los valores de IC50 se determinaron mediante análisis de regresión no lineal utilizando un ajuste de 4 parámetros en el software PRISM (GraphPad; La Jolla, CA) o Dotmatics Browser.
Usando el ensayo de flexión de calcio descrito en este documento, se determinó la actividad de varios compuestos descritos en este documento.
Los niveles de potencia se establecen en Tabla 2, en donde IC50: A < 0.1 pM; B = 0.1-0.5 pM; y C > 0.5 pM.
TABLA 2
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Los antagonistas potentes y selectivos del receptor de quimiocinas del motivo C-C (CCR4) potencian las respuestas inmunitarias antitumorales al inhibir las células T reguladoras (Treg).
Las Treg CD4+ Foxp3+ supresoras de origen natural son esenciales para la tolerancia inmunológica. Aunque la supresión de células efectoras mediada por Treg es importante para controlar las respuestas inflamatorias y prevenir enfermedades autoinmunes, la presencia de Treg en el microambiente tumoral (TME) ha demostrado amortiguar las respuestas inmunitarias antitumorales. Las Treg humanas expresan CCR4, el receptor de las quimiocinas CCL17 y CCL22. Estas quimiocinas son producidas por células tumorales o macrófagos asociados a tumores y células dendríticas, así como por células T efectoras (Tef.). Los datos preclínicos y clínicos en varios tipos de cáncer respaldan un papel para el reclutamiento y la acumulación de Treg mediados por CCR4 en el TME que puede asociarse a mal pronóstico. Además, estudios longitudinales recientes en pacientes que reciben agentes IO demuestran una afluencia de Treg en pacientes que responden, lo que puede amortiguar las respuestas antitumorales óptimas. Por lo tanto, CCR4 es un objetivo ideal para bloquear selectivamente el reclutamiento de Treg en el TME.
Se han desarrollado múltiples series estructuralmente únicas de antagonistas selectivos de moléculas pequeñas de CCR4. Estos antagonistas tienen potencias celulares en múltiples ensayos (incluido un ensayo de quimiotaxis funcional con Treg humanas primarias en 100 % de suero) en el intervalo bajo nM de dos dígitos. Los compuestos representativos son selectivos frente a otros receptores de quimiocinas, GPCR y canales iónicos, incluido el canal de hERG, y carecen de inhibición de las enzimas CYP450 humanas comunes. Además, los compuestos tienen excelentes propiedades de ADME in vitro e in vivo, consistentes con una dosificación oral conveniente. En modelos de tumores singénicos preclínicos, nuestros antagonistas de CCR4 bloquean la migración Treg y apoyan la expansión de Tef. activadas. En contraste con el enfoque no selectivo de agotamiento de anticuerpos anti-CCR4, nuestros compuestos reducen Treg en el tumor, pero no en tejidos periféricos tales como sangre, bazo o piel. En estudios preclínicos de eficacia, los antagonistas de CCR4 potencian los efectos antitumorales de varios inhibidores de puntos de control y estimuladores inmunitarios tal como los anticuerpos anti-PD-Ll y anti-CD137. Se observó una mayor inhibición del crecimiento tumoral y aumentos en el porcentaje de ratones libres de tumores cuando estos agentes se combinaron con antagonistas de CCR4, sin ninguna toxicidad grande.
Ensayos de quimiotaxis. En términos generales, los ensayos de quimiotaxis pueden realizarse utilizando placas filtrantes de 5 pm (Neuroprobe) con el quimioatrayente (m Dc , TARC o SDF) colocado en la cámara inferior y una suspensión celular de 100,000 células CEM en la cámara superior. Los ensayos pueden incubarse de 1 a 2 horas a 37 °C y cuantificar el número de células en la cámara inferior mediante el ensayo CyQUANT (Molecular Probes).
Se usó el siguiente ensayo de quimiotaxis en suero para determinar hasta qué punto los compuestos de la presente invención bloquean la migración celular mediada por CCR4. El ensayo se realizó utilizando el sistema de migración ChemoTX (Gaithersburg, MD) con una membrana de policarbonato para traqueotomía (PCTE) de 5 pm de tamaño de poro. Las células CCRF-CEM que expresan CCR4 se recogieron mediante centrifugación a 400 x g a temperatura ambiente y luego se suspendieron a razón de 2 millones de células/mL en suero humano. A continuación, se añadieron los compuestos (o un volumen equivalente de disolvente (DMSO)) a la mezcla de células/suero a una concentración final de DMSO del 0.25 % (v/v), seguido de un período de preincubación del compuesto de 30 minutos. Por separado, las MDC humanas recombinantes se diluyeron hasta 0.9 nM en HBSS 1x con BSA al 0.1 % y se colocaron 29 pL de MDC diluidas en los pocillos inferiores de la placa ChemoTX. La membrana de policarbonato (o PCTE) (tamaño de poro de 5 pm) se colocó en la placa y se transfirieron 50 pL de la mezcla de células/compuesto a cada pocillo de la membrana. Las placas se incubaron a 37 °C durante 60 minutos, después de lo cual se retiraron las membranas de policarbonato y se añadieron 10 pL del agente de intercalación de ADN CyQUANT a los pocillos inferiores. La cantidad de fluorescencia, correspondiente al número de células migradas, se midió usando un lector de placas EnVision (PerkinElmer; Waltham, MA).
Detección de la unión a CCR4 de TARC y/o MDC radiomarcadas - Protocolo A. Las placas fuente de bibliotecas químicas se pueden obtener de proveedores comerciales y pueden contener compuestos individuales a razón de 5 mg/mL en DMSO. A partir de estos, se pueden preparar placas de múltiples compuestos que contengan 10 compuestos en cada pocillo y luego diluirse en DMSO al 20 % hasta una concentración de 50 pg/mL. Se puede poner una alícuota de 20 pL de cada mezcla en las placas de prueba y almacenarlas congeladas hasta su uso.
Se puede preparar una línea celular transfectante estable que exprese CCR4 usando métodos de biología molecular estándar actuales. Los transfectantes de CCR4 pueden cultivarse en IMDM-FBS al 5 % y cosecharse cuando la concentración esté entre 0.5 y 1.0 x 106 células/mL. Las células pueden centrifugarse y resuspenderse en tampón de ensayo (HEPES 20 mM, pH 7.1, NaCl 140 mM, CaCl21 mM, MgCl25 mM, y con BSA al 0.2 %) a una concentración de 5.6 x 106 células/mL. Para establecer los ensayos de detección, se pueden agregar 0.09 mL de células a las placas de ensayo que contienen los compuestos (lo que produce una concentración final de compuesto de 1-5 pg/mL cada vez (~2-10 pM)), y luego 0.09 mL de 125I-t A r C o 125I-MDC diluido en tampón de ensayo (concentración final ~ 50 pM, con ~ 30,000 cpm por pocillo). A continuación, las placas se pueden sellar e incubar durante aproximadamente 3 horas a 4 °C en una plataforma de agitación. Las placas de ensayo se pueden recolectar utilizando placas de filtro Packard, previamente empapadas en una solución de PEI (polietilenimina) al 0.3 %, en un recolector de células al vacío Packard. Se añadió líquido de centelleo (50 pL) a todos los pocillos y las placas se pueden sellar y contar en un contador de centelleo TopCount. Se pueden utilizar pocillos de control que contengan solo diluyente (para recuentos totales) o MDC o TARC en exceso (1 pg/mL, para unión no específica) para calcular el porcentaje de inhibición total para cada conjunto de compuestos. Los valores de IC50 son aquellas concentraciones requeridas para reducir la unión de MDC o TARC marcadas al receptor en un 50 %.
Detección de unión de TARC y/o MDC radiomarcadas a CCR4 - Protocolo B. Las TARC y MDC marcadas con 125I están disponibles de fuentes comerciales (por ejemplo, Perkin Elmer Life Sciences). Todos los tampones y materiales están disponibles de fuentes comerciales (por ejemplo, Sigma).
Para medir la unión de 125I-TARC o 121I-MDC a células que expresan CCR4 (por ejemplo, células CEM (por ejemplo, ATCC HB-12624)), 125I-TARC o 125I-MDC se diluye a una concentración de aproximadamente 200 pM en una solución salina tamponada (por ejemplo, RPMI complementado con BSA al 0.5 %) y se agrega a un volumen igual de una suspensión de células (por ejemplo, células CEM a razón de 5 x 106 células/mL). La mezcla resultante se incuba durante un período de tiempo (por ejemplo, 2 horas) y 125I-TARC o 125I-MDC no unidas se separa de las células por filtración, por ejemplo, pasándolas a través de una placa filtrante GF/B (Packard Biosciences) pretratadas con polietilenimina al 0.3 % (Sigma), usando un Packard Filtermate 96 (Packard Biosciences). La cantidad de 125I-TARC o 125I-MDC retenida con las células en la placa filtrante se mide agregando una pequeña cantidad de líquido de centelleo (por ejemplo, 50 pL de Microscint-20 Packard Biosciences) y leyendo el centelleo en un equipo de detección apropiado, por ejemplo, un Packard TopCount 383 (Packard Biosciences).
La unión no específica de 125I-TARC o 125I-MDC se puede estimar midiendo la cantidad de 125I-TARC o 125I-MDC retenida con las células en la placa filtrante cuando el ensayo se realiza en presencia de un gran exceso de TARC o MDC sin marcar. La inhibición de la unión de 125I-TARC o 125I-MDC a CCR4 se define como una disminución en la retención de 125I-TARC o 125I-MDC a las células en la placa filtrante.
Ensayo de movilización de calcio. Los experimentos de movilización de calcio se pueden realizar marcando la línea de células T humanas CEM con colorante NDO-1 (45 min a temperatura ambiente), lavando con PBS y resuspendiendo en tampón de flujo (HBSS con FBS al 1 %). Para cada experimento, se pueden incubar 1x106 células a 37 °C en la cubeta de un espectrómetro PTI, y la relación de emisión de 410/490 nm se representa en el tiempo (típicamente 2-3 minutos), con compuestos agregados a los 5 segundos, seguidos de MDC, TARC u otras quimiocinas.
Producción de TNFa. La presente invención contempla el uso de un modelo murino de producción de TNFa por estimulación con LPS. Un compuesto o compuestos antagonistas de CCR4 pueden suspenderse en un medio, administrarse por vía oral a un ratón (macho, C57BL/6) y, después de 0.5 horas administrarse por vía peritoneal LPS (055:B5, Sigma) al ratón a una dosis de 60 mg/kg. A los grupos de control solo se les puede administrar el medio. Sesenta minutos después del tratamiento con LPS, se puede extraer sangre de la vena cava abdominal con heparina añadida bajo anestesia con éter y centrifugar (12,000 rpm) a 4 °C durante 3 minutos para proporcionar plasma (que se puede almacenar a -80 °C antes de su uso). El TNFa en el plasma se puede cuantificar usando un kit de ELISA (R&D Systems; Minneapolis, MN).
Eficacia de los antagonistas de CCR4 para indicaciones terapéuticas. En el presente documento se describe un procedimiento representativo para evaluar la eficacia de los antagonistas de CCR4 para el tratamiento del choque séptico. Se puede inducir un modelo animal de choque endotóxico inyectando LPS en ratones. Se pueden tratar tres grupos (15 ratones por grupo) con una inyección ip de una dosis de LPS que produce un 90 % de mortalidad en ratones. Un grupo de ratones también puede recibir PBS y 0.5 % de Tween ip, 30 min antes de la administración de LPS. Un segundo grupo de ratones también puede recibir diferentes dosis del antagonista o antagonistas de CCR4 administrados ip, IV, Sc , IM, PO o mediante cualquier otro modo de administración 30 min antes o al mismo tiempo que la administración de LPS. Un tercer grupo de ratones puede servir como control positivo y consiste en ratones tratados con IL-10 de ratón ip o anticuerpos anti-TNF ip 30 min antes de la administración de LPS. Se monitoriza la muerte de los ratones durante 72 h después de la inyección de LPS.
Asma. Los procedimientos representativos para evaluar la eficacia de los antagonistas de CCR4 para el tratamiento del asma son los descritos en este documento. Procedimiento A: Se puede inducir un modelo animal de asma sensibilizando a los ratones a un antígeno experimental (por ejemplo, OVA) mediante técnicas de inmunización estándar y, posteriormente, introduciendo ese mismo antígeno en los pulmones de los ratones mediante aerosolización. Tres grupos de ratones (10 ratones por grupo) pueden sensibilizarse activamente el día 0 mediante una sola inyección ip con 100 pg de OVA en PBS, junto con un adyuvante selectivo de IgE (por ejemplo, hidróxido de aluminio). Once días después de la sensibilización, en el punto máximo de su respuesta de IgE, los ratones pueden colocarse en una cámara de plexiglás y desafiarse con OVA en aerosol (1 %) durante 30 min usando el nebulizador ultrasónico (por ejemplo, De Vilbliss; Ingersoll Rand; Dublín, IE). Un grupo de ratones puede recibir adicionalmente PBS y 0.5 % de Tween ip en la sensibilización inicial, y en diferentes programas de dosificación a partir de entonces, hasta el desafío con OVA en aerosol. Un segundo grupo de ratones puede recibir diferentes dosis del antagonista o antagonistas de CCR4 por vía ip, IV, SC, IM, PO o mediante cualquier otro modo de administración en la sensibilización inicial, y en diferentes programas de dosificación a partir de entonces, hasta el desafío con OVA en aerosol. Un tercer grupo de ratones, que sirve como control positivo, puede tratarse con IL-10 de ratón ip, anticuerpos anti-IL-4 ip o anticuerpos anti-IL5 ip en la sensibilización inicial, y en diferentes programas de dosificación a partir de entonces, hasta el desafío con OVA en aerosol.
Después del desafío con OVA en aerosol, los ratones pueden analizarse en diferentes puntos de tiempo para determinar la función pulmonar, los infiltrados celulares en el lavado broncoalveolar (BAL), el examen histológico de los pulmones y la medición de los títulos de IgE en suero específicos de OVA.
Procedimiento B. La ovoalbúmina (OVA, 0.2 mg/mL) y el alumbre (8 mg/mL) preparados en solución salina fisiológica pueden administrarse por vía intraperitoneal (500 j L) a ratones (macho, C57BL/6) el día 1 (día de inicio de la prueba) y el día 8 (1 semana después), para sensibilizar a los ratones. Los días 15 a 21, los ratones pueden colocarse en una cámara de inhalación (ancho: 240 mm x largo: 240 mm x alto: 120 mm), y se puede rociar una solución de OVA al 2 % con un nebulizador de ondas ultrasónicas (NE-U12; Omron, San Ramón, CA) durante 20 min para realizar la inducción. Un antagonista o antagonistas de CCR4 pueden suspenderse en un medio y administrarse por vía oral 30 min antes de la sensibilización con OVA el día 8 y 30 min antes de la inducción con OVA los días 15 a 21. Para un grupo de control, solo se puede administrar el medio. Tres horas después de la inhalación de OVA en el día 21, los ratones pueden desangrarse, insertarse tubos de catéter en la tráquea y lavarse los pulmones con solución salina fisiológica que contiene heparina (10 U/mL) para proporcionar un líquido de lavado broncoalveolar (BALF). El número de leucocitos en BALF se puede contar utilizando un contador de hemocitos (SF-3000; Sysmex, Kobe, JP).
Dermatitis. Los procedimientos representativos para evaluar la eficacia de los antagonistas de CCR4 para el tratamiento de la dermatitis son los descritos en el presente documento. Modelo DTH de ratón. A los ratones (macho, Balb/c) se les puede afeitar el abdomen con un cortador de pelo y se les puede aplicar una solución de etanol (100 j L) de 2,4,6-trinitroclorobenceno (TNCB) al 7 % (p/v) en el abdomen para sensibilizar a los ratones. Siete días después de la sensibilización, se puede aplicar una solución de TNCB al 1 % (p/v) en aceite de oliva (20 j L) en el pabellón auricular de los ratones (ambos lados de la oreja derecha) para realizar la inducción. Un antagonista o antagonistas de CCR4 pueden disolverse en un medio, aplicarse a ambos lados de la oreja derecha (20 j L) 2 h antes de aplicar TNCB. A los grupos de control solo se les puede aplicar el medio. Inmediatamente después de la administración del compuesto o compuestos y 24 h después de la aplicación de TNCB, se puede medir el grosor de las aurículas de los ratones con un medidor Dialthickness (Ozaki Seisakusho, JP), que se puede usar como indicador de la eficacia en el modelo de DTH en ratones.
Modelo de Dermatitis al que se le aplica Hapteno. En el pabellón auricular (ambos lados de la oreja derecha) de los ratones (macho, Balb/c), se puede aplicar una solución de TNCB al 1 % (p/v) (acetona:aceite de oliva = 4:1) (20 j L) para realizar la primera sensibilización. Siete días después de la sensibilización, se puede aplicar TNCB al 1 % (p/v) (acetona:aceite de oliva = 4:1) (20 j L) en la aurícula de los ratones, para realizar la inducción (día 0); este procedimiento puede repetirse los días 2, 4, 6 , 8 , 10, 12, 14 y 16. Un antagonista o antagonistas de CCR4 pueden disolverse en un medio y aplicarse a ambos lados de la oreja derecha (20 j L) dos horas antes de aplicar TNCB. A los grupos de control, solo se puede aplicar medio. Inmediatamente después de la administración del compuesto o compuestos y 24 h después de la aplicación de TNCB, se puede medir el grosor de las aurículas de los ratones con un medidor Dialthickness, que se puede usar como indicador de eficacia en el modelo de dermatitis en ratones al que se aplica continuamente hapteno.
Infección. Un procedimiento representativo para evaluar la eficacia de los antagonistas de CCR4 para aumentar la inmunidad protectora frente a virus, bacterias y parásitos es como se describe en el presente documento. La inmunidad protectora frente a patógenos microbianos está frecuentemente mediada por células T reguladoras Th1. Debido a que se cree que los antagonistas de CCR4 son inhibidores de las células reguladoras Th2, pueden alterar la regulación cruzada que normalmente existe entre las células Th1 y Th2 y potenciar las células Th1, aumentando así la protección contra enfermedades infecciosas.
Tres grupos de ratones (15 ratones por grupo) pueden infectarse con el parásito intracelular Leishmania major (L major) inyectando promastigotes SC de L major en sus patas traseras izquierdas. Cuatro semanas después de la infección, los ratones pueden ser desafiados con antígeno congelado-descongelado de Leishmania, o PBS como control negativo, en la almohadilla plantar contralateral. Un grupo de ratones también puede recibir PBS y 0.5 % de Tween ip en la sensibilización inicial, y en diferentes programas de dosificación a partir de entonces, hasta el desafío con antígeno de Leishmania. Un segundo grupo de ratones puede recibir diferentes dosis del antagonista o antagonistas de CCR4 por vía ip, IV, SC, IM, PO o mediante cualquier otro modo de administración en la sensibilización inicial, y en diferentes programas de dosificación a partir de entonces, hasta el desafío con el antígeno de Leishmania. Un tercer grupo de ratones, que sirve como control positivo, puede consistir en ratones tratados con IL-12, anticuerpos anti-IL-4 ip o anticuerpos anti-IL-5 ip en la sensibilización inicial y con diferentes programas de dosificación a partir de entonces hasta el desafío con antígeno de Leishmania.
Durante las siguientes 48 h, hinchazón de la planta plantar, causada por una reacción de hipersensibilidad de tipo retardado al desafío de antígeno de Leishmania, puede monitorearse con un calibrador métrico. La respuesta del drenaje de las células T de los ganglios linfáticos a Leishmania estimulación de antígenos in vitro también se pueden medir, tanto a nivel de proliferación, producción de citocinas y otros criterios fenotípicos.
Artritis reumatoide. La artritis reumatoide (AR), que generalmente se caracteriza por una inflamación crónica en el revestimiento de la membrana (la sinovia) de las articulaciones, afecta aproximadamente al 1 % de la población de los Estados Unidos, o a 2.1 millones de personas en los Estados Unidos. Además de la comprensión del papel de las citoquinas, incluido TNF-a e IL-1, en el proceso inflamatorio ha permitido el desarrollo y la introducción de una nueva clase de fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD). Los agentes (algunos de los cuales se superponen con las modalidades de tratamiento para la AR) incluyen ENBREL (etanercept), REMICADE (infliximab), HUMIRA (adalimumab) y KINERET (anakinra). Aunque algunos de estos agentes alivian los síntomas, inhiben la progresión del daño estructural y mejoran la función física en poblaciones particulares de pacientes, todavía existe la necesidad de agentes alternativos con eficacia mejorada, mecanismos de acción complementarios y efectos adversos menos severos.
Un procedimiento representativo para evaluar la eficacia de los antagonistas de CCR4 para el tratamiento de la artritis reumatoide es como se describe en este documento. Se puede inducir un modelo animal de artritis reumatoide en roedores inyectándoles colágeno tipo II en adyuvantes seleccionados. Tres grupos de roedores, cada uno compuesto por 15 ratones o ratas genéticamente susceptibles, se pueden inyectar SC o por vía intradérmica con colágeno tipo II emulsionado en adyuvante completo de Freund en los días 0 y 21. Un grupo de roedores puede recibir adicionalmente PBS y 0.5 % de Tween ip en la sensibilización inicial, y en diferentes programas de dosificación a partir de entonces. Un segundo grupo de roedores puede recibir diferentes dosis del antagonista o antagonistas de c CR4 administrados ip, IV, SC, IM, PO o mediante cualquier otro modo de administración en la sensibilización inicial y en diferentes programas de dosificación a partir de entonces. Un tercer grupo, que sirve como control positivo, puede consistir en roedores tratados con IL-10 de ratón ip o anticuerpos anti-TNF ip en la sensibilización inicial, y en diferentes programas de dosificación a partir de entonces.
Los animales pueden ser monitorizados desde la semana 3 hasta la 8 por el desarrollo de articulaciones o patas hinchadas, y clasificados en una escala estándar de gravedad de la enfermedad. La gravedad de la enfermedad puede confirmarse mediante un análisis histológico de las articulaciones.
Lupus eritematoso sistémico. Un procedimiento representativo para evaluar la eficacia de los antagonistas de CCR4 para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico (SLE) es como se describe en este documento. Los ratones hembra NZB/W F1 desarrollan espontáneamente una patología similar al SLE que comienza a los 6 meses de edad y se caracteriza por proteinuria, autoanticuerpos séricos, glomerulonefritis y finalmente la muerte.
Pueden evaluarse tres grupos de ratones NZB/W, cada uno de los cuales comprende 20 ratones por grupo. Un grupo de ratones puede recibir PBS y 0.5 % de Tween ip poco después del destete y, posteriormente, con diferentes esquemas de dosificación. Un segundo grupo de ratones puede recibir diferentes dosis del antagonista o antagonistas de CCR4 por vía ip, IV, SC, IM, PO o mediante cualquier otro modo de administración poco después del destete y, posteriormente, con distintos programas de dosificación. Un tercer grupo de ratones, que sirve como control positivo, puede comprender ratones tratados con anticuerpos anti-IL-10 administrados poco después del destete y, posteriormente, con diferentes programas de dosificación. El desarrollo de la enfermedad puede monitorizarse en términos de mortalidad final, histología renal, niveles de autoanticuerpos séricos y proteinuria.
Neoplasia maligna relacionada con el cáncer. Un procedimiento representativo para evaluar la eficacia de los antagonistas de CCR4 para el tratamiento del cáncer es como se describe en este documento. Ratones homocigotos para la mutación espontánea de inmunodeficiencia combinada severa Prkdcscid (ratones SCID), se caracterizan por la ausencia de células T y células B funcionales, linfopenia, hipogammaglobulinemia y un microambiente hematopoyético normal. Los antecedentes genéticos de ratón adicionales pueden resultar en la falta de células asesinas naturales (en NOD-SCID); mientras que la adición de mutaciones en la cadena gamma del receptor de IL2 da como resultado la pérdida de gran parte de la señalización de citoquinas, lo que da como resultado ratones altamente inmunodeficientes (NSG). A los ratones inmunodeficientes (ratones SCID, ratones NOD-SCID, NSG u otros) se les puede injertar un sistema inmunitario humano después del trasplante de PBMC, células madre hematopoyéticas CD34+ o poblaciones de efectores inmunitarios aislados. Estos ratones humanizados se pueden trasplantar con líneas de células tumorales humanas establecidas cultivadas (xenoinjerto) o con células tumorales humanas primarias para crear un xenoinjerto derivado del paciente (PDX). Además, las cepas de ratones normales se pueden trasplantar con una variedad de líneas tumorales de ratón bien caracterizadas, incluida la línea celular EL4 de timoma, que se han transfectado con OVA para permitir una fácil evaluación de las respuestas antigénicas específicas del tumor después de la vacunación con OVA. Se pueden analizar tres grupos de ratones de cualquiera de estos modelos tumorales para determinar la eficacia antagonista de CCR4. Un grupo recibe PBS y 0.5 % de Tween ip poco después del trasplante del tumor y, posteriormente, con diferentes esquemas de dosificación. Un segundo grupo recibe diferentes dosis del antagonista o antagonistas de CCR4 por vía ip, IV, SC, IM, PO o mediante cualquier otro modo de administración después del trasplante de tumor y, posteriormente, con diferentes esquemas de dosificación. Un tercer grupo, que sirve como control positivo, puede comprender ratones tratados con anticuerpos anti-IL-4, anticuerpos anti-IFNY, IL-4 o TNF, administrados ip poco después del trasplante del tumor y, posteriormente, con diferentes esquemas de dosificación.
Un segundo grupo recibe diferentes dosis del antagonista o antagonistas de CCR4 por vía ip, IV, SC, IM, PO o mediante cualquier otro modo de administración después del trasplante de tumor y, posteriormente, con diferentes esquemas de dosificación. Un tercer grupo, que sirve como control positivo, puede comprender ratones tratados con anticuerpos anti-IL-4, anticuerpos anti-IFNY, IL-4 o TNF, administrados ip poco después del trasplante del tumor y, posteriormente, con diferentes esquemas de dosificación.
La eficacia puede controlarse a través del crecimiento tumoral frente a la regresión. En el caso del modelo de timoma EL4 transfectado con OVA, las respuestas citolíticas específicas de OVA se pueden medir estimulando las células de los ganglios linfáticos que drenan con OVA in vitro, y midiendo la citotoxicidad específica de antígeno en varios momentos, tal como 72 h.
Modelos de trasplante de aloinjertos. Los sistemas de tumor de ratón de aloinjerto, también conocidos como modelos singénicos, pueden usarse para evaluar los compuestos de la presente invención. A diferencia de los modelos de xenoinjerto convencionales, que a menudo carecen de relevancia debido al estado inmunocomprometido de los animales, el sistema inmunitario del huésped es normal en los modelos singénicos, que pueden representar más fielmente el microambiente tumoral nativo. Debido a que conservan intactos los sistemas inmunitarios, los modelos de ratones singénicos son particularmente relevantes para los estudios de terapias dirigidas de base inmunológica, que modulan la capacidad del sistema inmunitario para buscar y destruir las células cancerosas. Por ejemplo, el modelo MC38 de cáncer colorrectal se puede utilizar para explorar la actividad del tratamiento con un inhibidor de CCR4. El tratamiento con el inhibidor de CCR4 y/u otros agentes puede iniciarse antes, junto con o después de que se hayan implantado o inyectado células cancerosas MC38 en ratones receptores. A continuación, los ratones se dividen o distribuyen aleatoriamente en grupos de tratamiento, cada uno de los cuales contiene varios ratones, y se puede medir el impacto del tratamiento. Los criterios de valoración para las respuestas antitumorales incluyen la ausencia o presencia de un tumor, su tamaño, el tiempo hasta alcanzar un tamaño (incluida cualquier detección) o el tiempo hasta la regresión, la regresión a largo plazo u otros criterios de valoración aceptados. Los criterios de valoración adicionales de la actividad incluyen, por ejemplo, una caracterización de las poblaciones de células inmunitarias en y alrededor del tumor o sistémicamente o marcadores de respuestas de células inmunitarias (por ejemplo, niveles de citoquinas).
Los modelos singénicos consisten en tejidos tumorales derivados del mismo ambiente genético que una cepa de ratón dada. Las células cancerosas o los tumores sólidos se pueden trasplantar a un ratón huésped. Debido a que los tejidos cancerosos y el receptor comparten ascendencia, el sistema inmunitario del huésped no rechaza el trasplante. A continuación, los tejidos pueden controlarse en busca de cambios tales como el crecimiento o el encogimiento, la metástasis y la tasa de supervivencia. Se pueden realizar intervenciones terapéuticas y evaluar los resultados para comprender los potenciales del tratamiento.
Una discusión de modelos singénicos y otros modelos tumorales para determinaciones de eficacia se expone en Teicher, BA, (octubre de 2006) Mol Cancer Ther 5: 2435. Modelos de tumores singénicos múltiples con respuestas bien caracterizadas a inhibidores de puntos de control inmunitarios conocidos (por ejemplo, anti-PDL-1, anti-PD-1 y anti-CTLA-4) están disponibles comercialmente (por ejemplo, GenScript (Piscataway, NH) y Charles River Labs (Wilmington, MA)).
Psoriasis. La psoriasis, una constelación de enfermedades comunes de la piel crónicas mediadas inmunológicamente, afecta a más de 4.5 millones de personas en los Estados Unidos, de las cuales se considera que 1.5 millones tienen una forma de la enfermedad de moderada a grave. Además, más del 10 % de los pacientes con psoriasis desarrollan artritis psoriásica, que daña los huesos y el tejido conectivo alrededor de las articulaciones. Una mejor comprensión de la fisiología subyacente de la psoriasis ha resultado en la introducción de agentes que, por ejemplo, atacan la actividad de los linfocitos T y las citocinas responsables de la naturaleza inflamatoria de la enfermedad. Dichos agentes incluyen los inhibidores de TNF-a (también utilizados en el tratamiento de la artritis reumatoide (AR)), incluidos ENBREL (etanercept), REMICADE (infliximab) y HUMIRA (adalimumab)), e inhibidores de células T tales como AMEVIVE (alefacept) y RAPTIVA (efalizumab). Aunque varios de estos agentes son efectivos hasta cierto punto en ciertas poblaciones de pacientes, ninguno ha demostrado que trate de manera efectiva a todos los pacientes.
Un procedimiento representativo para evaluar la eficacia de los antagonistas de CCR4 para el tratamiento de la psoriasis es como se describe en el presente documento. Se puede generar un modelo de psoriasis en roedores transfiriendo por vía intravenosa una población de células T purificadas (por ejemplo, células T CD45Rbhi) obtenidas de los bazos de ratones BALB/c en ratones receptores inmunodeficientes c B l7 scid/scid. Los ratones desarrollan signos de enrojecimiento, hinchazón y lesiones cutáneas similares a las de la psoriasis humana en las orejas, las patas y la cola 8 semanas después de la transferencia. A tres grupos de ratones, cada uno compuesto por 10-15 ratones CB.17 scid/scid, se les puede inyectar células T CD45Rbhi purificadas. Un grupo de ratones puede recibir adicionalmente PBS y 0.5 % de Tween ip en la transferencia celular inicial, y en diferentes programas de dosificación a partir de entonces. Un segundo grupo de ratones puede recibir diferentes dosis del antagonista o antagonistas de c CR4 por vía ip, IV, SC, IM, PO o mediante cualquier otro modo de administración en la transferencia celular inicial, y en diferentes programas de dosificación a partir de entonces. Un tercer grupo de ratones, que sirve como control positivo, puede consistir en ratones tratados con anticuerpos contra IL-12, IL-4, IFNy o TNF, o con citoquina IL-10 en la transferencia celular inicial y en diferentes programas de dosificación a partir de entonces. Los animales pueden controlarse para detectar el desarrollo de lesiones de tipo psoriásico durante 3 meses después de la transferencia de células.
Enfermedad inflamatoria intestinal. Se han desarrollado varios modelos murinos de IBD (por ejemplo, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa). Algunos de los modelos ocurren en ratones transgénicos modificados genéticamente a los que se les han agotado ciertos genes de citoquinas (por ejemplo, IL-10 o IL-2) por recombinación homóloga. Se obtiene un modelo murino particular de IBD mediante la transferencia de poblaciones altamente purificadas de linfocitos T CD4+ que portan el fenotipo marcador de superficie cd45rb hi en ratones SCID.
Los procedimientos representativos para evaluar la eficacia de los antagonistas de CCR4 para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal comprenden tres grupos de ratones de cualquiera de los modelos antes mencionados. Un grupo de ratones puede recibir PBS y 0.5 % de Tween ip poco después del destete en el caso de los modelos espontáneos en ratones transgénicos, o en el momento de la transferencia celular a ratones SCID y dosis variables posteriormente para el modelo de transferencia celular. Un segundo grupo de ratones puede recibir diferentes dosis del antagonista o antagonistas de CCR4 por vía ip, IV, SC, IM, PO o mediante cualquier otro modo de administración poco después del destete en el caso de los modelos espontáneos en ratones transgénicos, o en el momento de la transferencia de células en ratones SCID y dosis variables a partir de entonces para el modelo de transferencia de células. Un tercer grupo de ratones, que sirve como control positivo, puede comprender ratones tratados con anticuerpos contra IFNy o TNF, o con la citocina IL-10 poco después del destete en el caso de los modelos espontáneos en ratones transgénicos, o en el momento de la transferencia de células a ratones SCID y dosis variables a partir de entonces para el modelo de transferencia celular. Los ratones pueden ser evaluados durante 6-8 semanas para el desarrollo de la enfermedad, monitorizados inicialmente para la pérdida de peso y/o prolapso del recto, y posteriormente para la evaluación histológica de su colon y tracto intestinal.

Claims (24)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la Fórmula estructural (II):
Figure imgf000200_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde:
X2 es CR9 o N;
X3 es CR10 o N;
n1, n2, n3.2, n3.3, n4, n7, n9 y n10 son independientemente un número entero de 0 a 4;
m1, m2, m3.2, m3.3, m4, m7, m9, m10. v1, v2, v3.2, v3.3, v4, v7, v9 y v10 son independientemente 1 o 2;
z4 es un número entero de 0 a 1;
L7 es un enlace, -O-, -S-, -NR72B-, -C(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, alquileno sustituido o no sustituido, heteroalquileno sustituido o no sustituido, cicloalquileno sustituido o no sustituido, heterocicloalquileno sustituido o no sustituido, arileno sustituido o no sustituido, o heteroarileno sustituido o no sustituido;
R1 es hidrógeno, halógeno, -CX113, -CHX112, -CH2X11 , -CN, -N3, -SOn1R1A, -SOv1NR1BR1C, -NHNR1BR1C, -ONR1BR1C, -NHC(O)NHNR1BR1C, -NHC(O)NR1BR1C, -N(O)m1, -NR1BR1C, -C(O)R1D, -C(O)OR1D, -C(O)NR1BR1C, -OR1A, -NR1BSO2R1A, -NR1BC(O)R1D, -NR1BC(O)OR1D, -NR1BOR1D, -OCX113, -OCHX112, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido;
R2 es hidrógeno, halógeno, -CX213, -CHX212, -CH2X21, -CN, -N3, -SOn2R2A, -SOv2NR2BR2C, -NHNR2BR2C, -ONR2BR2C, -NHC(O)NHNR2BR2C, -NHC(O)NR2BR2C, -N(O)m2, -NR2BR2C, -C(O)R2D, -C(O)OR2D, -C(O)NR2BR2C, -OR2A, -NR2BSO2R2A, -NR2BC(O)2D, -NR2BC(O)OR2D, -NR2BOR2D, -OCX213, -OCHX212, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido;
R32 es hidrógeno, halógeno, -CX323, -CHX322, -CH2X32, -CN, -N3, -SOn32R32A, -SOv32NR32BR32C, -NHNR32BR32C, -ONR32BR32C, -NHC(O)NHNR32BR32C, -NHC(O)NR32BR32C, -N(O)m32, -NR32BR32C, -C(O)R32D, -C(O)OR32D, -C(O)NR32BR32C, -OR32A, -NR32BSO2R32A, -NR32BC(O)R32D, -NR32BC(O)OR32D, -NR32BOR32D, -OCX323, -OCHX322, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido;
R33 es hidrógeno, halógeno, -CX333, -CHX332, -CH2X33, -CN, -N3, -SOn33R33A, -SOv33NR33BR33C, -NHNR33BR33C, -ONR33BR33C, -NHC(O)NHNR33BR33C, -NHC(O)NR33BR33C, -N(O)m33, -NR33BR33C, -C(O)R33D, -C(O)OR33D, -C(O)NR33BR33C, -OR33A, -NR33BSO2R33A, -NR33BC(O)R33D, -NR3.3BC(O)OR33D, -NR33BOR33D, -OCX333, -OCHX332, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido;
R4 es hidrógeno, halógeno, -CX413, -CHX412, -CH2X41, -CN, -N3, -SOn4R4A, -SOv4NR4BR4C, -NHNR4BR4C, -ONR4BR4C, -NHC(O)NHNR4BR4c, -NHC(O)NR4BR4C, -N(O)m4, -NR4BR4C, -C(O)R4D, -C(O)OR4D, -C(O)NR4BR4C, -OR4A, -NR4BSO2R4A, -NR4BC(O)R4D, -NR4BC(O)OR4D, -NR4BOR4D, OCX413, -OCHX412, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
R7 es hidrógeno, halógeno, -CX713, -CHX712, -CH2X71 , -CN, -N3, -SOn7R7A, -SOv7NR7BR7C, -NHNR7BR7C, -ONR7BR7C, -NHC(O)NHNR7BR7C, -NHC(O)NR7BR7C, -N(O)m7, -NR7BR7C, -C(O)R7D, -C(O)OR7D, -C(O)NR7BR7C, -OR7A, -NR7BSO2R7A, -NR7BC(O)R7D, -NR7BC(O)OR7D, -NR7BOR7D, -OCX713, -OCHX712, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
R9 es hidrógeno, halógeno, -CX913, -CHX912, -CH2X91, -CN, -N3, -SOn9R9A, -SOv9NR9BR9C, -NHNR9BR9C, -ONR9BR9C, -NHC(O)NHNR9BR9c, -NHC(O)NR9BR9C, -N(O)m9, -NR9BR9C, -C(O)R9D, -C(O)OR9D, -C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, -NR9BC(O)OR9D, -NR9BOR9D, -OCX913, -OCHX912, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido;
R10 es hidrógeno, halógeno, -CX1013, -CHX1012, -CH2X101, -CN, -N3, -SOn10R10A, -SOv10NR10BR10c, -NHNR10BR10C, -ONRi°BRi°c -n h c (O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)m10. -NR10BR10C, -C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, -OR10A, -NR10BSO2R10A, -NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, -OCX1013, -OCHX1012, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido;
r 1A r 1B r 1C r 1D r 2A r 2B r 2C r 2D r 3.2A r 3.2B r 3.2C r 3.2D r 3.3A r 3.3B r 3.3C r 3.3D r 4A r 4B r 4C r 4D r 7A r 7B
R7C, R7D, R72B, R9A, R9B, R9C, R9D, R10A, R10B, R10C y R10D son independientemente hidrógeno, h -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; los sustituyentes R1b, R1c, R2B, R2C, R32B, R32C, R33B, R33C, R4B, R4C, R7B, R7C, R9B, R9C,
R10B y R10C unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; y
X11 , X21, X32, X33, X41, X71 , X91 y X101 son independientemente -Cl, -Br, -I o -F,
donde el alquilo sustituido, alquileno sustituido, heteroalquilo sustituido, heteroalquileno sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquileno sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquileno sustituido, arilo sustituido, arileno sustituido, heteroarilo sustituido o heteroarileno sustituido está sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de:
(A) oxo, halógeno, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido y
(B) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, sustituido por al menos un sustituyente seleccionado entre:
(i) oxo, halógeno, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido y
(ii) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, sustituido por al menos un sustituyente seleccionado entre:
(a) oxo, halógeno, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido y
(b) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, sustituido por al menos un sustituyente seleccionado entre: oxo, halógeno, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido.
2. El compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o heteroalquilo sustituido o no sustituido.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde z4 es 1.
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde el compuesto tiene la Fórmula estructural (IIc) o la Fórmula estructural (IId):
Figure imgf000201_0001
donde R32 y R33 son independientemente halógeno.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde el compuesto tiene la Fórmula estructural (IIc) o la Fórmula estructural (IId):
Figure imgf000202_0001
donde L7 es un enlace o alquileno sustituido o no sustituido.
6. El compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde el compuesto tiene la estructura:
Figure imgf000202_0002
Figure imgf000203_0001
Figure imgf000204_0001
Figure imgf000205_0001
Figure imgf000206_0001
7. El compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde el compuesto tiene la estructura:
Figure imgf000206_0002
Figure imgf000207_0001
Figure imgf000208_0001
Figure imgf000209_0001
Figure imgf000210_0001
8. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula:
Figure imgf000211_0001
, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
9. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula:
Figure imgf000211_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
10. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula:
Figure imgf000211_0003
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
11. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula:
Figure imgf000211_0004
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
12. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula:
Figure imgf000212_0001
, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
13. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula:
Figure imgf000212_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
14. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula:
Figure imgf000212_0003
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
15. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula:
Figure imgf000212_0004
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
16. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula:
Figure imgf000213_0001
, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
17. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula:
Figure imgf000213_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
18. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula:
Figure imgf000213_0003
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
19. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula:
Figure imgf000213_0004
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
20. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
21. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 20, para usar en un método para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno mediado por CCR4, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica, donde la enfermedad o trastorno mediado por CCR4 es una enfermedad o trastorno inmunitario, una enfermedad o trastorno inflamatorio, una enfermedad o trastorno cardiovascular, una enfermedad o trastorno metabólico o cáncer.
22. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en un método para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno mediado por CCR4, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde la enfermedad o trastorno mediado por CCR4 es una enfermedad o trastorno inmunitario, una enfermedad o trastorno inflamatorio, una enfermedad o trastorno cardiovascular, una enfermedad o trastorno metabólico o cáncer.
23. El compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el uso de la reivindicación 22, donde la enfermedad o trastorno es cáncer, y que comprende además coadministrar un agente quimioterapéutico o un agente anticancerígeno en combinación con el compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
24. El compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el uso de la reivindicación 23, donde dicho agente quimioterapéutico o agente anticanceroso es un inhibidor de la vía PD-L1/PD-1, un inhibidor de CTLA-4 o un anticuerpo agonista de CD137 (4-1BB), opcionalmente donde:
(i) el inhibidor de la vía PD-L1/PD-1 se selecciona de pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab o avelumab; y/o (ii) el inhibidor de CTLA-4 es tremelimumab; y/o
(iii) el anticuerpo agonista de CD137 (4-1BB) se selecciona de urelumab o utomilumab.
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