KR20230037853A - 췌장암의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
췌장암의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230037853A KR20230037853A KR1020210120912A KR20210120912A KR20230037853A KR 20230037853 A KR20230037853 A KR 20230037853A KR 1020210120912 A KR1020210120912 A KR 1020210120912A KR 20210120912 A KR20210120912 A KR 20210120912A KR 20230037853 A KR20230037853 A KR 20230037853A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- pancreatic cancer
- compound
- formula
- present
- preventing
- Prior art date
Links
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 60
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 60
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 60
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 title claims abstract description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 23
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 101000970023 Homo sapiens NUAK family SNF1-like kinase 1 Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 102100021732 NUAK family SNF1-like kinase 1 Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 11
- 102000010400 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity proteins Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 102000019058 Glycogen Synthase Kinase 3 beta Human genes 0.000 claims description 4
- 108010051975 Glycogen Synthase Kinase 3 beta Proteins 0.000 claims description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 53
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 230000007903 penetration ability Effects 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- -1 for example Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 3
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- 238000009650 gentamicin protection assay Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000002991 immunohistochemical analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRUEHMBFUJKAK-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound FC(F)(F)C1=CN=C(Cl)N=C1Cl IDRUEHMBFUJKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQDJLAWUTBCDHK-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound FC(F)(F)C1=NC=CC=N1 BQDJLAWUTBCDHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 238000011729 BALB/c nude mouse Methods 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102100033215 DNA nucleotidylexotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124602 FDA-approved drug Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNOGYQAEJGADFJ-YFKPBYRVSA-N [(2s)-oxolan-2-yl]methanamine Chemical compound NC[C@@H]1CCCO1 YNOGYQAEJGADFJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000003783 cell cycle assay Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N lauric acid triglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000010232 migration assay Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000013152 negative regulation of cell migration Effects 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000001875 tumorinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000013042 tunel staining Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 함유하는 췌장암의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명에서는 상기 화합물은 NUAK1 저해제로, PI3K 신호경로를 차단함으로써, 암세포의 증식 및 전이를 억제하는 효과가 우수하므로, 췌장암을 비롯한 암 질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 췌장암의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
췌장암은 예후가 매우 좋지 않으며 암 환자 중 사망률의 7위로 대표적인 악성암이다. 지금까지 췌장암은 초기 증상이 애매하여 조기 진단이 어렵고, 주변 장기나 림프절로 쉽게 전이되는 특징이 있어 대부분의 환자는 진단 당시 3-4기인 경우가 80% 이상이다. 이러한 췌장암의 치료는 크게 수술적 절제, 방사선 요법, 화학요법 3가지로 나뉘며 그 중에도 수술로 절제하는 것이 가장 효과적인 치료법이다.
하지만 조기에 발견한 환자들만이 수술이 가능한 것으로 알려져 있으며, 수술을 받은 환자들 중에서도 회복이 더디어 일반적인 화학 요법이나, 방사선 요법 등의 치료가 어렵고 전이와 합병증의 발생률도 높다.
3-4기를 진단받은 환자들 경우에 화학요법이 주요 치료법이며, 지난 20년 동안 치료에 가장 일반적으로 많이 사용되는 약물은 젬시타빈(gemcitabine)이다. 젬시타빈과 함께, 다양한 약물과의 병용 치료가 췌장암에서 사용되고 있지만, 그 효과는 미미할 뿐만 아니라 내성을 일으켜 췌장암 환자들의 유의적인 생존률 증가에는 영향을 미치고 있지 않다. 따라서, 췌장암 환자들에게는 이를 대체할 새로운 치료제가 필요한 상황이다.
NUAK1은 다양한 암 조직에서 많이 발현되는 단백질이며, 특히 암세포의 이동과 침윤에 관련이 있다. 최근 들어 NUAK1에 대한 연구가 많이 이루어지고 있으며 그에 따라 NUAK1 저해제의 개발도 진행되었다. 하지만 현재까지 개발된 NUAK1 저해제 중 FDA승인 받은 약물은 없으며 췌장암에서 항암효과를 나타내는 약물 또한 없다.
본 발명의 목적은 췌장암의 예방 및 치료 효과가 우수한 NUAK1 저해제를 유효성분으로 포함하는 췌장암 예방 및 치료용 조성물를 제공하는 데에 있다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 췌장암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 PI3K 신호전달 억제용 시약 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 췌장암 예방 또는 치료용 조성물은 신호전달 경로를 차단함으로써, 암세포의 증식 및 전이를 억제하는 효과가 우수하므로, 췌장암을 비롯한 암 질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 화학식 1의 화합물 처리에 의한 췌장암 세포의 MTT 실험을 통해 세포 생존율을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 화학식 1의 화합물 처리에 의한 췌장암 세포에서 신호전달경로 단백질의 발현 저해 효과를 나타낸 이미지이다.
도 3은 본 발명의 화학식 1의 화합물 처리에 의한 췌장암 세포에서 세포 이동 능력의 저해 효과를 나타낸 도면이다.
도 4는 본 발명의 화학식 1의 화합물 처리에 의한 췌장암 세포의 침투 능력의 저해 효과를 나타낸 도면이다.
도 5는 본 발명의 화학식 1의 화합물 처리에 의한 췌장암 세포주를 이용한 동물실험을 통해 얻어진 종양의 사진과 무게를 나타낸 그래프이다.
도 6 및 도 7은 본 발명의 화학식 1의 화합물 처리에 의한 췌장암 세포주를 이용한 동물실험을 통해 얻어진 종양을 면역조직화학염색법을 수행한 결과이다.
도 8은 본 발명의 화학식 1의 화합물 처리에 의한 췌장암 세포주를 이용한 동물실험을 통해 얻어진 종양을 면역조직화학염색법 및 TUNEL 실험법을 수행한 결과이다.
도 2는 본 발명의 화학식 1의 화합물 처리에 의한 췌장암 세포에서 신호전달경로 단백질의 발현 저해 효과를 나타낸 이미지이다.
도 3은 본 발명의 화학식 1의 화합물 처리에 의한 췌장암 세포에서 세포 이동 능력의 저해 효과를 나타낸 도면이다.
도 4는 본 발명의 화학식 1의 화합물 처리에 의한 췌장암 세포의 침투 능력의 저해 효과를 나타낸 도면이다.
도 5는 본 발명의 화학식 1의 화합물 처리에 의한 췌장암 세포주를 이용한 동물실험을 통해 얻어진 종양의 사진과 무게를 나타낸 그래프이다.
도 6 및 도 7은 본 발명의 화학식 1의 화합물 처리에 의한 췌장암 세포주를 이용한 동물실험을 통해 얻어진 종양을 면역조직화학염색법을 수행한 결과이다.
도 8은 본 발명의 화학식 1의 화합물 처리에 의한 췌장암 세포주를 이용한 동물실험을 통해 얻어진 종양을 면역조직화학염색법 및 TUNEL 실험법을 수행한 결과이다.
이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위하여 본 발명에 따른 바람직한 실시예를 첨부된 도면을 참조하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 본 발명은 여기서 설명되어지는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다.
이러한 업계에서의 요구에 부응하기 위해 본원출원인은 췌장암의 치료 효과가 우수한 신규 항암 치료제에 관해 연구하던 중, NUAK1 표적하는 KI-301670이라는 약물을 개발하였고, 약물을 투여하여 췌장암 치료 효과를 극대화하고자 하였다. NUAK1 저해제(KI-301670)는 PI3K 신호 전달 단백질과의 상호작용을 억제함으로서 암 세포의 생존, 증식 및 전이를 억제하였고 세포 사멸 효과 또한 유의적으로 증가시킴을 확인하였다.
이에, 본원출원인은 기존의 NUAK1 저해제와는 다르게 췌장암의 치료 효과가 우수한 NUAK1 저해제를 제공할 수 있는 기술을 이하에 제안하려고 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 췌장암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화합물은 0.1 내지 10 μM, 0.1 내지 7 μM 또는 1 내지 5 μM의 농도로 포함될 수 있다.
상기 화합물은 NUAK1을 표적으로 하는 저해제로서, PI3K 신호전달경로를 차단하여 암세포의 증식 및 전이를 억제할 수 있다.
또한, 상기 화합물은 phospho-AKT, P70S6K 및 GSK3β 중 적어도 어느 하나 이상의 단백질의 발현을 감소시켜 암세포의 증식 및 전이를 억제함으로써 항암 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 조성물이 약학 조성물인 경우, 투여를 위하여, 상기 기재한 유효성분 이외에 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용할 수 있다. 상세하게는 제형화할 경우 통상 사용하는 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형 제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 고형 제제는 상기 유효성분 외에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 첨가하여 조제될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 과제를 포함한다. 비수성 용제 및 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로솔, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 적합한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 시간에 따라 다르지만, 당 업자에 의해 적절하게 선택될 수 있는 바, 상기 조성물의 일일 투여량은 바람직하게는 0.001 mg/kg 내지 50 mg/kg 또는 1 mg/kg 내지 50 mg/kg이며, 필요에 따라 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 나타내는 화합물을 유효성분으로 포함하는 PI3K 신호전달 억제용 시약 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실시예 1> 화학식 1의 화합물의 제조
1.1) 2-클로로-4-((S)-테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-5-
트리플루오로메틸피리미딘의 제조
둥근바닥플라스크에 2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘 (0.3 g, 1.38 mmol)을 넣고 테드라하이드로퓨란 (20 ml)에 녹인 후 (S)-테트라하이드로펄퓨릴아민 (0.14 g, 0.1.38 mmol)과 트리에틸아민(0.39 ml, 2.76 mmol)을 넣고 2시간 동안 0 ℃에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 물을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥세인, 1:3)로 분리하여 화합물 (0.171 g, 44 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.56-1.65 (m, 1H), 1.91-1.98 (m, 2H), 2.03-2.11 (m, 1H), 3.48-3.54 (m, 1H), 3.77-3.93 (m, 3H), 4.09-4.15 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 8.26 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 25.80, 28.64, 44.75, 68.24, 76.61, 105.89 (q, J = 32.51 Hz), 123.55 (q, J = 271.38 Hz), 155.02 (q, J = 5.14 Hz), 159.19, 163.56.
1.2) 4-((S)-테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-5-트리플루오
로메틸-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘의 제조
둥근바닥플라스크에 2-클로로-4-((S)-테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-5-트리플루오로메틸피리미딘 (0.1 g, 0.355 mmol)과 4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)아닐린 (0.073 g, 0.355 mmol)을 2-메톡시에탄올 (9 ml)에 녹인 후 염산 (4M 다이옥세인용액의 0.04 ml)을 넣고 24시간 동안 110 ℃에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피(메탄올 : 디클로로메테인, 2:3)로 분리하여 화합물 (0.105 g, 66 %)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55-1.63 (m, 1H), 1.79-1.82 (m, 4H), 1.86-1.92 (m, 2H), 1.93-2.02 (m, 1H), 2.61-2.64 (m, 4H), 2.90 (t, J = 5.99 Hz, 2H), 3.48-3.54 (m, 1H), 3.69-3.75 (m, 1H), 3.75-3.80 (m, 1H), 3.85-3.91 (m, 1H), 4.10 (t, J = 5.99 Hz, 3H), 5.58 (s, 1H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.99 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.12 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 23.47, 25.91, 28.69, 44.41, 54.69, 55.13, 67.37, 68.29, 77.21, 114.72, 122.22, 125.03 (q, J = 269.41 Hz), 132.35, 154.71 (q, J = 4.95 Hz), 155.01, 159.05, 161.21.
본 발명의 실시예에서는 항암 활성을 측정하기 위해 화학식 1의 화합물(KI-301670)을 사용하였으며, 실험 시 DMSO에 녹여 사용하였고, 동물 실험 시 DMSO:PEG400:DW = 1:4:5 비율로 녹여 사용하였다.
<실험예 1> 췌장암 세포의 MTT 실험을 통해 세포 생존율을 측정
본 발명의 화학식 1의 화합물 처리에 의한 췌장암 세포 생존율을 알아보기 위하여, 두 가지 췌장암 세포주인 MIA PaCa-2와 AsPC-1 세포주에 대한 세포 생존율 평가를 수행하였다.
1. 췌장암 세포주의 준비
췌장암 세포주인 MIA PaCa-2와 AsPC-1 세포주를 American Type Culture Collection (ATCC Manassas, VA)에서 구매하여 10% Fetal Bovine SerμM (FBS)와 1% Antibiotics가 포함된 DMEM와 RPMI배지에서 5% CO2와 37℃에서 습도가 유지되는 인큐베이터에서 키운다.
2. 췌장암 세포 생존율 측정
본 발명의 화학식 1의 화합물 처리에 따른 췌장암 세포 생존율을 알아보기 위하여, 상기 실시예 1에서 준비한 화학식 1의 화합물을 처리한 췌장암 세포들에 대한 세포 생존율을 종래 공지된 MTT 실험법으로 측정하였다.
구체적으로는, 상기 1에서 준비된 두 가지 췌장암 세포주인 MIA PaCa-2와 AsPC-1세포주에 0-10 μM 농도의 화학식 1의 화합물을 48시간 처리하여 48시간 동안 처리하였다. 이후, 각 반응 배양물에 대한 MTT 실험법을 수행하였다. 화학식 1의 화합물 처리에 따른 췌장암 세포 생존율 평가 결과를 비교하기 위하여, MTT 실험법을 통해 산출된 측정값의 수치를 분석하였으며, 이의 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 화합물을 처리한 실험군은 두 가지 췌장암 세포주인 MIA PaCa-2와 AsPC-1 세포주의 세포 생존율을 모두 유의적으로 저해시켰다.
따라서, 본 발명의 화학식 1의 화합물을 처리한 경우는 췌장암 세포의 생존율을 저해시키는 효과가 우수하므로, 본 발명에 따른 조성물은 췌장암 세포의 증식을 저해하는 효과가 우수함을 알 수 있다.
<실험예 2. 췌장암 세포에서 신호전달경로 단백질의 발현 저해 효과>
본 발명의 화학식 1의 화합물 처리에 의한 PI3K 신호전달경로 차단 효과를 알아보기 위하여, 신호전달경로의 단백질, 즉 phospho-AKT, P70S6K 및 GSK3β에 대한 웨스턴 블롯을 수행하였다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 화합물 처리한 군은 phospho-AKT, P70S6K 및 GSK3β 단백질 수치를 현저히 감소시켰음을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 화학식 1의 화합물을 처리함으로써, 암세포의 증식 및 전이에 관여하는 PI3K 신호전달경로를 차단하므로, 본 발명에 따른 조성물은 암을 예방 또는 치료하는 효과가 우수함을 알 수 있다.
<실험예 3. 췌장암 세포에서 세포 이동 능력의 저해 효과>
본 발명의 화학식 1의 화합물 처리에 의한 세포이동 능력을 알아보기 위하여, 마이그레이션 분석(Migration assay)을 수행하였다.
구체적으로는, 상기 실험예 1에서 준비된 췌장암 세포주인 MIA PaCa-2 와 AsPC-1 세포가 플레이트에 90% 정도 자랐을 때 상기 실시예 1에서 준비된 0-2 μM 화학식 1의 화합물을 처리한 후, 마이그레이션 분석법을 수행하여 세포의 이동 능력을 확인하였다. 이의 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 화합물을 처리한 실험군은 세포 이동 능력이 현저히 저해된 것과 달리, 대조군 세포의 상처부위는 최대 100%까지 24시간 이내에 치유되는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 화학식 1의 화합물을 처리한 경우는 췌장암 세포에서 세포이동 능력을 저해시키므로, 본 발명에 따른 조성물은 췌장암 세포의 전이를 억제하는 효과가 우수함을 알 수 있다.
<실험예 4. 췌장암 세포의 침투 능력의 저해 효과>
본 발명의 화학식 1의 화합물 처리에 의한 세포침투 능력을 알아보기 위하여, 인베이젼 분석(Invasion assay)을 수행하였다.
구체적으로는, 상기 실험예 1에서 준비된 췌장암 세포주인 MIA PaCa-2 와 AsPC-1 세포에 상기 실시예 1에서 준비된 0-2 μM 화학식 1의 화합물을 24 시간 동안 처리한 후, 인베이젼 분석법을 수행하였다. 이들의 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 화합물을 처리한 실험군은 대조군과 비교하여 세포 침투 능력이 현저히 저해되었다. 구체적으로, 화학식 1의 화합물의 농도가 증가할수록 췌장암 세포가 눈에 띄게 감소하는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 화학식 1의 화합물을 처리한 경우는 췌장암 세포에서 세포침투 능력을 저해시키므로, 본 발명에 따른 조성물은 췌장암 세포의 전이를 억제하는 효과가 우수함을 알 수 있다.
<실험예 5. 췌장암 세포에서 세포 주기 정지 효과>
본 발명의 화학식 1의 화합물 처리에 의한 세포주기정지 능력을 알아보기 위하여, 셀사이클 분석(Cell cycle assay)을 수행하였다.
구체적으로는, 상기 실험예 1의 1에서 준비된 췌장암 세포주인 MIA PaCa-2 와 AsPC-1 세포에 상기 실시예 1에서 준비된 0-2 μM 화학식 1의 화합물을 24 시간 동안 처리한 후, 셀사이클 분석법을 수행하였다. 이들의 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 화합물을 처리한 경우는 세포 주기 정지 능력이 현저히 증가하였고, 화학식 1의 화합물의 농도가 증가할수록 G0-G1의 세포의 비율이 증가하는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 화학식 1의 화합물을 처리한 경우는 췌장암 세포에서 세포주기 정지 능력을 증가시키므로, 본 발명에 따른 조성물은 췌장암 세포주기를 정지하는 효과가 우수함을 알 수 있다.
<실험예 6. 종양 성장 억제 효과>
본 발명의 화학식 1의 화합물을 처리에 의한 종양 억제 효과가 생체 내에서도 유효한지 확인하기 위하여, 동물실험을 하기와 같이 수행하였다.
구체적으로는, 화학식 1의 화합물을 처리를 하였을 때 종양 성장 억제 효과를 확인하기 위하여 in vivo 에서 종양 크기를 확인하였다. 구체적으로는, 췌장암 세포주 MIA PaCa-2를 5주령 수컷 BALB/c 누드 마우스에 5×106 세포수로 200 μL의 PBS에 섞어 접종하였다. 종양의 크기가 50 mm3 이상 되었을 때 3개의 실험군에 7 마리씩 분류하여 화학식 1의 화합물(10, 30 mg/kg)을 매일 21일 동안 복강 내 주사하였다. 그리고 몸무게는 3일에 한번 측정하였으며, 마지막 날에 sacrifice 하여 종양의 크기 및 무게를 측정하여 그 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6에 나타낸 바와 같이, 동물 실험을 통해 화학식 1의 화합물을 처리한 경우는 대조군에 비해 종양의 성장을 효과적으로 저해하는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 화학식 1의 화합물을 포함하는 조성물은 동물모델에서도 효과적으로 종양의 성장을 억제시키는 효과가 우수함을 알 수 있다.
<실험예 7. 종양 억제 효과>
본 발명의 화학식 1의 화합물 처리에 의한 췌장암 세포주를 이용한 동물실험을 통해 얻어진 다른 장기로 전이된 암을 면역조직화학염색법을 통해 분석하여 나타낸 도이다.
구체적으로는, 화학식 1의 화합물 처리를 하였을 때 종양 억제 효과를 가지는지 확인하기 위하여, 파라핀 블록을 만들어 헤마톡실린-에오신(Hematoxylin-eosin) 염색을 수행하였으며, 이 결과를 도 7에 나타내었다.
도 7에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 화합물을 처리한 경우는 대조군에 비해 종양의 성장을 효과적으로 저해하는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명에 따른 조성물은 종양을 효과적으로 억제하는 효과가 우수함을 알 수 있다.
<실험예 8. 유전자의 선택적 저해 효과>
본 발명의 화학식 1의 화합물 처리에 의한 유전자의 선택적 저해 효과를 확인하기 위하여, 면역조직화학 염색법, 그리고 TUNEL 실험법을 하기와 같이 수행하였다.
면역조직화학 염색은 phospho-NUAK1, AKT 및 Ki67 항체를 1:30 비율로 희석하여 하루 동안 처리한 후 비오틴 결합(biotinylated) 이차 항체를 1:60 비율로 희석하여 1시간 동안 처리하고 ABC(Avidin-Biotin complex) kit를 사용하여 면역조직 화학 염색을 수행하였다.
TUNEL 실험법 또한 마찬가지로 비특이적 반응을 감소시키기 위하여 TdT 효소를 37℃에서 3시간 동안 반응시킨 후, 이차 항체로 실온에서 1시간 반응시켜 TUNEL 염색을 수행하였다. 이 결과를 도 8에 나타내었다.
도 8에 나타낸 바와 같이, 동물 실험을 통한 면역조직 화학 분석에서는 화학식 1의 화합물을 처리한 경우가 대조군과 비교하여 PI3K의 하위 신호전달 경로를 효과적으로 저해함을 확인하였고, TUNEL 분석에서는 화학식 1의 화합물을 처리한 경우가 대조군과 비교하여 세포 사멸을 효과적으로 유도함을 확인하였다.
따라서, 본 발명에 따른 조성물은 면역조직 화학 분석 및 TUNEL 분석에서도 효과적으로 특정 신호전달체계를 억제하고, 세포 사멸을 유도하는 효과가 우수함을 알 수 있다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술한 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 즉, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다.
Claims (5)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 췌장암 예방 또는 치료용 약학 조성물:
[화학식 1]
- 제 1 항에 있어서,
상기 화합물의 농도는 0.1 내지 10 μM인 것을 특징으로 하는 췌장암 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제 1 항에 있어서,
상기 화합물은 NUAK1을 표적으로 하는 저해제로서, PI3K 신호전달경로를 차단하여 암세포의 증식 및 전이를 억제하는 것을 특징으로 하는 췌장암 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제 1 항에 있어서,
상기 화합물은 phospho-AKT, P70S6K 및 GSK3β 중 적어도 어느 하나 이상의 단백질의 발현을 감소시켜 암세포의 증식 및 전이를 억제하는 것을 특징으로 하는 췌장암 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 PI3K 신호전달 억제용 시약 조성물:
[화학식 1]
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020210120912A KR20230037853A (ko) | 2021-09-10 | 2021-09-10 | 췌장암의 예방 또는 치료용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020210120912A KR20230037853A (ko) | 2021-09-10 | 2021-09-10 | 췌장암의 예방 또는 치료용 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230037853A true KR20230037853A (ko) | 2023-03-17 |
Family
ID=85872101
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020210120912A KR20230037853A (ko) | 2021-09-10 | 2021-09-10 | 췌장암의 예방 또는 치료용 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20230037853A (ko) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20140006048A (ko) | 2011-03-24 | 2014-01-15 | 케밀리아 에이비 | 신규한 피리미딘 유도체 |
-
2021
- 2021-09-10 KR KR1020210120912A patent/KR20230037853A/ko unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20140006048A (ko) | 2011-03-24 | 2014-01-15 | 케밀리아 에이비 | 신규한 피리미딘 유도체 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Zhang et al. | Anti-tumor effects of paeoniflorin on epithelial-to-mesenchymal transition in human colorectal cancer cells | |
| KR102338568B1 (ko) | 퀴나졸린 유도체 | |
| US20110212911A1 (en) | Transcription factor inhibitors and related compositions, formulations and methods | |
| KR102382039B1 (ko) | 티로신 키나아제 저해제 및 이의 응용 | |
| CN112656795A (zh) | 防己诺林碱在抗结膜黑色素瘤中的作用机制及应用 | |
| Li et al. | S3I-201 derivative incorporating naphthoquinone unit as effective STAT3 inhibitors: Design, synthesis and anti-gastric cancer evaluation | |
| US10093642B2 (en) | Multitarget hedgehog pathway inhibitors and uses thereof | |
| KR20230037853A (ko) | 췌장암의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| CN108752412B (zh) | 乳香酸衍生物及其应用 | |
| Xu et al. | Discovery of second generation heat shock protein 110 (HSP110) inhibitors for potential treatment of Colorectal cancer | |
| KR101821498B1 (ko) | 브루소찰콘 a를 유효성분으로 함유하는 암질환 예방 또는 치료용 약학조성물 | |
| CN113444074B (zh) | 一种具有EGFR和Wnt双重抑制作用的化合物及其制备方法和应用 | |
| CN104884061A (zh) | 用于治疗Rac-GTP酶介导的病症的化合物 | |
| WO2023224163A1 (ko) | 제주쑥 추출물을 함유하는 항암용 조성물 | |
| JP7388702B2 (ja) | 抗腫瘍剤及び配合剤 | |
| CN113395968A (zh) | 用于治疗疾病的fak抑制剂和btk抑制剂的组合 | |
| CN107235897B (zh) | 酪氨酸激酶抑制剂及其应用 | |
| KR102608183B1 (ko) | 신규한 인돌라진 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| US20240109890A1 (en) | Bridged heterocyclyl-substituted pyrimidine compounds, preparation method and medical use thereof | |
| Zhang et al. | Anti-cancer effects of bis-oxidized thiopyran derivatives on non-small cell lung cancer: rational design, synthesis, and activity evaluation | |
| US8729053B2 (en) | Nuclear factor kappa B pathway inhibitor composition and use of same | |
| CN103450062B (zh) | 一种治疗肿瘤的双靶点药物化合物及其制备方法和用途 | |
| EP4015506A2 (en) | Composition for preventing or treating cancer, containing novel trifluoromethyl phenyl pyrazole derivative as active ingredient | |
| CN111170943B (zh) | 苯并[f]环戊烷并[c]喹啉衍生物及其应用 | |
| CN110283138B (zh) | 化合物、该化合物的制备方法及该化合物的应用和应用该化合物的产品 |