ES2332659T3 - Derivados de amino-5,5-difenilimidazolona para la inhibicion de beta-secretasa. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** en la que W es CO, CS o CH2; X es N, NO o CR10; Y es N, NO o CR11; Z es N, NO o CR19 con la condición de que no más de dos de X, Y o Z pueden ser N o NO; R1 y R2 son cada uno independientemente H, COR20, CO2R21 o un grupo alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido; R3 es H, OR12 o un grupo alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8 o aril-alquilo (C1-C6), cada uno opcionalmente sustituido; R4 y R5 son cada uno independientemente H, halógeno, NO2, CN, OR13, NR14R15 o un grupo alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o cicloalquilo C3-C6, cada uno opcionalmente sustituido, o, cuando se unen a átomos de carbono adyacentes, R4 y R5 se pueden tomar junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N o S; R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R19 son cada uno independientemente H, halógeno, NO2, CN, OR16, NR17R18 o un grupo alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o cicloalquilo C3-C8, cada uno opcionalmente sustituido; n es 0 ó 1; - - - - - es un enlace sencillo cuando n es 0, o un enlace doble cuando n es 1; R12, R13, R16, R20 y R21 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8 o arilo, cada uno opcionalmente sustituido; y R14, R15, R17 y R18 son cada uno independientemente H o alquilo C1-C4; o un tautómero del mismo, un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Derivados de
amino-5,5-difenilimidazolona para la
inhibición de \beta-secretasa.
La enfermedad de Alzheimer (EA), una enfermedad
degenerativa progresiva del cerebro asociada principalmente con el
envejecimiento, es un problema grave de asistencia sanitaria.
Clínicamente, la EA se caracteriza por la pérdida de memoria,
conocimiento, razonamiento, juicio y orientación. También se ven
afectadas, a medida que avanza la enfermedad, las capacidades
motora, sensorial y lingüística hasta que se produce el deterioro
global de múltiples funciones cognitivas. Estas pérdidas cognitivas
tienen lugar gradualmente, pero típicamente conducen a un deterioro
grave y a la muerte en 4 a 12 años. Los pacientes con EA presentan
depósitos de \beta-amiloide característicos en el
cerebro y en vasos sanguíneos del cerebro (angiopatía
\beta-amiloide), así como enmarañamientos
neurofibrilares. Las placas amiloidógenas y la angiopatía amiloide
vascular caracterizan también los cerebros de pacientes con trisomía
21 (síndrome de Down), hemorragia cerebral hereditaria con
amiloidosis de tipo holandés (HCHWA-D) y otros
trastornos neurodegenerativos. Los enmarañamientos neurofibrilares
también se producen en otros trastornos que inducen demencia.
Se cree que la familia de proteínas conocida
como \beta-amiloide es la causa de la patología y
subsiguiente disminución cognitiva en la enfermedad de Alzheimer. El
tratamiento proteolítico de la proteína precursora amiloide (APP)
genera el péptido \beta amiloide (A-beta);
específicamente, A-beta se produce por la escisión
de APP en el término N mediante \beta-secretasa,
y en el término C mediante una o más
\gamma-secretasas. La actividad de la enzima
aspartil proteasa, o enzima \beta-secretasa
(BACE), está correlacionada directamente con la generación de
péptido A-beta a partir de APP (Sinha, et
al., Nature, 1999, 402, 537-540). Cada vez más,
los estudios indican que la inhibición de la enzima
\beta-secretasa inhibe la producción de péptido
A-beta. La inhibición de
\beta-secretasa y la consiguiente disminución de
péptido A-beta pueden conducir a la reducción de
depósitos de \beta-amiloide en el cerebro y
niveles de \beta-amiloide en los vasos sanguíneos
del cerebro, y a un tratamiento eficaz de la enfermedad o trastorno
causado por los mismos.
Por lo tanto, un objetivo de la presente
invención consiste en proporcionar compuestos que son inhibidores
de \beta-secretasa y son útiles como agentes
terapéuticos en el tratamiento, prevención o mejora de una
enfermedad o trastorno caracterizado por elevados depósitos de
\beta-amiloide o niveles de
\beta-amiloide en un paciente.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar procedimientos terapéuticos y composiciones
farmacéuticas útiles para el tratamiento, prevención o mejora de una
enfermedad o trastorno caracterizado por elevados depósitos de
\beta-amiloide o niveles de
\beta-amiloide en un paciente.
Es una característica de la presente invención
que los compuestos proporcionados también pueden ser útiles para
estudiar más y elucidar la enzima
\beta-secretasa.
Estos y otros objetivos y características de la
invención se pondrán más claramente de manifiesto mediante la
descripción detallada expuesta aquí a continuación.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
W es CO, CS o CH_{2};
X es N, NO o CR_{10};
Y es N, NO o CR_{11};
Z es N, NO o CR_{19} con la condición de que
no más de dos de X, Y o Z pueden ser N o NO;
R_{1} y R_{2} son cada uno
independientemente H, COR_{20}, CO_{2}R_{21} o un grupo
alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente susti-
tuido;
tuido;
R_{3} es H, OR_{12} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o aril-alquilo
(C_{1}-C_{6}), cada uno opcionalmente
sustituido;
R_{4} y R_{5} son cada uno
independientemente H, halógeno, NO_{2}, CN, OR_{13},
NR_{14}R_{15} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6} o cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cada uno opcionalmente sustituido,
o, cuando se unen a átomos de carbono adyacentes, R_{4} y R_{5}
se pueden tomar junto con los átomos a los que están unidos para
formar un anillo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que
contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N
o S;
R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10},
R_{11} y R_{19} son cada uno independientemente H, halógeno,
NO_{2}, CN, OR_{16}, NR_{17}R_{18} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, cada uno opcionalmente
sustituido;
n es 0 ó 1;
- - - - - es un enlace sencillo cuando n
es 0, o un enlace doble cuando n es 1;
R_{12}, R_{13}, R_{16}, R_{20} y
R_{21} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o arilo, cada uno opcionalmente
sustituido; y
R_{14}, R_{15}, R_{17} y R_{18} son cada
uno independientemente H o alquilo C_{1}-C_{4};
o un tautómero del mismo, un estereoisómero del mismo o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona asimismo una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I
como se define aquí, y proporciona el uso de tal compuesto en la
preparación de un medicamento para el tratamiento, prevención o
mejora de una enfermedad o trastorno caracterizado por el aumento
de los depósitos de \beta-amiloide o el aumento de
las concentraciones de \beta-amiloide en un
paciente. La invención se refiere además a un procedimiento para la
preparación de un compuesto de fórmula I como se define aquí.
\vskip1.000000\baselineskip
La enfermedad de Alzheimer (EA) es una
enfermedad degenerativa importante del cerebro, que se presenta
clínicamente mediante pérdida progresiva de memoria, conocimiento,
razonamiento, juicio y estabilidad emocional, y conduce gradualmente
al deterioro mental profundo y a la muerte. La causa exacta de la
EA es desconocida, pero cada vez más las pruebas indican que el
péptido beta amiloide (A-beta) desempeña una
función central en la patogénesis de la enfermedad. (D. B. Schenk;
R. E. Rydel et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1995,
21, 4141 y D. J. Selkoe, Physiology Review, 2001, 81, 741). Los
pacientes con EA presentan marcadores neuropatológicos
característicos tales como placas neuríticas (y en la angiopatía
\beta-amiloide, depósitos en los vasos sanguíneos
cerebrales) así como enmarañamientos neurofibrilares detectados en
el cerebro en la autopsia. A-beta es un componente
principal de las placas neuríticas en cerebros con EA. Además, los
depósitos de \beta-amiloide y la angiopatía
\beta-amiloide vascular también caracterizan a
individuos con síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria
con amiloidosis de tipo holandés y otros trastornos
neurodegenerativos y que provocan demencia. La sobreexpresión de la
proteína precursora amiloide (APP), la escisión alterada de APP a
A-beta, o una disminución en la eliminación de
A-beta del cerebro de los pacientes puede aumentar
las concentraciones de formas solubles o fibrilares de
A-beta en el cerebro. La enzima de escisión de APP
en el punto \beta, BACE1, denominada también
memapsina-2 o Asp-2, fue
identificada en 1999 (R. Vassar, B. D. Bennett, et al.,
Nature, 1999, 402, 537). La BACE1 es una proteasa aspártica unida a
la membrana, con todas las propiedades y características
funcionales conocidas de la \beta-secretasa. En
paralelo a BACE1, se descubrió una segunda aspartil proteasa
homóloga, denominada BACE2, que tenía actividad in vitro de
\beta-secretasa. Se buscan con interés inhibidores
de BACE1 o \beta-secretasa no relacionados con el
sustrato, no peptídicos, de bajo peso molecular, tanto como una
ayuda en el estudio de la enzima \beta-secretasa
como como agentes terapéuticos
potenciales.
potenciales.
Sorprendentemente, se ha descubierto ahora que
los compuestos de
amino-5,5-difenilimidazolona,
-imidazotiona e -imidazol, de fórmula I, demuestran
inhibición de \beta-secretasa y la inhibición
selectiva de BACE1. Ventajosamente, dichos compuestos se pueden
usar como agentes terapéuticos eficaces para el tratamiento,
prevención o mejora de una enfermedad o trastorno caracterizado por
el aumento de depósitos de \beta-amiloide o
concentraciones elevadas de \beta-amiloide en un
paciente. Por consiguiente, la presente invención proporciona un
compuesto de
fórmula I
fórmula I
en la
que
W es CO, CS o CH_{2};
X es N, NO o CR_{10};
Y es N, NO o CR_{11};
Z es N, NO o CR_{19}, con la condición de que
no más de dos de X, Y o Z puedan ser N o NO;
R_{1} y R_{2} son cada uno
independientemente H, COR_{20}, CO_{2}R_{21} o un grupo
alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente
sustituido;
R_{3} es H, OR_{12} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o aril-alquilo
(C_{1}-C_{6}), cada uno opcionalmente
sustituido;
R_{4} y R_{5} son cada uno
independientemente H, halógeno, NO_{2}, CN, OR_{13},
NR_{14}R_{15} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, cada uno opcionalmente sustituido,
o, cuando están unidos a átomos de carbono adyacentes, R_{4} y
R_{5} se pueden tomar junto con los átomos a los que están unidos
para formar un anillo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido
que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de
O, N o S;
R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10},
R_{11} y R_{19} son cada uno independientemente H, halógeno,
NO_{2}, CN, OR_{16}, NR_{17}R_{18} o un grupo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, cada uno opcionalmente
sustituido;
n es 0 ó 1;
- - - - - es un enlace sencillo cuando n
es 0, o un enlace doble cuando n es 1;
R_{12}, R_{13}, R_{16}, R_{20} y
R_{21} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o arilo, cada uno opcionalmente
sustituido; y
R_{14}, R_{15}, R_{17} y R_{18} son cada
uno independientemente H o alquilo C_{1}-C_{4};
o un tautómero del mismo, un estereoisómero del mismo o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
X es N, NO o CR_{10}; preferentemente N o
CR_{10}. Y es N, NO o CR_{11}; preferentemente CR_{11}. Z es
N, NO o CR_{19}; preferentemente CR_{19}. El símbolo n es 0 ó 1,
preferentemente 1. R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10},
R_{11} y R_{19} son cada uno independientemente H, halógeno,
NO_{2}, CN, OR_{16}, NR_{17}R_{18} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6} o cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cada uno opcionalmente sustituido;
preferentemente H, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}
o alcoxi C_{1}-C_{4}. El anillo que contiene X,
Y y Z sustituye al grupo fenilo preferentemente en su posición 3.
El elemento anular del anillo que contiene X, Y y Z que está
enlazado al grupo fenilo es preferentemente el átomo de carbono
enlazado a Y y Z.
R_{1} y R_{2} son cada uno
independientemente H, COR_{20}, CO_{2}R_{21} o un grupo
alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido;
preferentemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido; más preferentemente H, un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} o un grupo haloalquilo
C_{1}-C_{4}; ventajosamente H.
W es preferentemente CO.
R_{4} y R_{5} son cada uno
independientemente H, halógeno, NO_{2}, CN, OR_{13},
NR_{14}R_{15} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6} o cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cada uno opcionalmente sustituido,
o, cuando están unidos a átomos de carbono adyacentes, R_{4} y
R_{5} se pueden tomar junto con los átomos a los que están unidos
para formar un anillo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido
que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de
O, N o S. Preferentemente, R_{4} y R_{5} son cada uno
independientemente H, halógeno, CN, OR_{13}, o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, o cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cada uno opcionalmente sustituido,
o, cuando están unidos a átomos de carbono adyacentes, R_{5} y
R_{6} se pueden tomar junto con dichos átomos de carbono
adyacentes para formar un anillo de 5 a 7 miembros opcionalmente
sustituido que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos
seleccionados de O, N o S, conteniendo el anillo preferentemente
dos átomos de oxígeno como heteroátomos. Más preferentemente,
R_{4} y R_{5} son cada uno independientemente H, halógeno, CN,
OR_{13}, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6},
haloalquilo C_{1}-C_{6}, o cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, o, cuando están unidos a átomos de
carbono adyacentes, R_{4} y R_{5} se pueden tomar junto con
dichos átomos de carbono adyacentes para formar un anillo de 5 a 7
miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos
seleccionados de O, N o S, estando el anillo opcionalmente
sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno. Ventajosamente, al menos
uno de R_{4} y R_{5} es OR_{13}, o R_{4} y R_{5}, cuando
se toman juntos, representan un radical divalente que es un radical
metilendioxi o etilendioxi opcionalmente sustituido con uno o más
átomos de halógeno. R_{13} es H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o arilo, cada uno opcionalmente
sustituido; preferentemente alquilo C_{1}-C_{6}
sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
independientemente de átomos de halógeno, grupos nitro, ciano,
tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi,
haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, formilo,
alcoxicarbonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, alcanoilo,
alcanoiloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo,
carbamoilo, alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi,
heterociclilo y cicloalquilo.
Tal como se usa en la memoria descriptiva y en
las reivindicaciones, el término halógeno designa F, Cl, Br o I, y
el término cicloheteroalquilo designa un sistema anular
cicloalquílico de cinco a siete miembros que contiene 1 ó 2
heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de
N, O o S, y que contiene opcionalmente un doble enlace. Ejemplos de
sistemas anulares cicloalquílico incluidos en el término tal como se
designa en la presente memoria son los anillos siguientes, en los
que X_{1} es NR, O o S; y R es H o un sustituyente opcional tal
como se describe a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Asimismo, tal como se usa en la memoria
descriptiva y en las reivindicaciones, el término heteroarilo
designa a un sistema anular aromático de cinco a diez miembros que
contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes,
seleccionados de N, O o S. Dichos sistemas anulares heteroarílicos
incluyen pirrolilo, azolilo, oxazolílo, tiazolilo, imidazolilo,
furilo, tienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo,
benzotienilo, benzofuranilo, bencisoxazolilo o similares. El
término arilo designa un sistema anular aromático carbocíclico tal
como fenilo, naftilo, antracenilo o similares. El término
aril-alquilo(C_{1}-C_{4})
designa un grupo arilo como se define anteriormente unido a un
grupo alquilo C_{1}-C_{4} que puede ser lineal
o ramificado. Dichos grupos
aril-alquilo(C_{1}-C_{4})
incluyen bencilo, fenetilo, naftilmetilo o similares. El término
haloalquilo tal como se usa en la presente memoria designa un grupo
C_{n}H_{2n+1}, que tiene de uno a 2n+1 átomos de halógeno, que
pueden ser iguales o diferentes, y el término haloalcoxi tal como
se usa en la presente memoria designa un grupo OC_{n}H_{2n+1},
que tiene de uno a 2n+1 átomos de halógeno, que pueden ser iguales
o diferentes. Preferentemente, el término haloalquilo designa a
CF_{3}, y el término haloalcoxi designa a OCF_{3}.
En la memoria descriptiva y en las
reivindicaciones, cuando los términos alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, cicloheteroalquilo, arilo,
aril-alquilo (C_{1}-C_{4}) o
heteroarilo se designan como opcionalmente sustituidos, los grupos
sustituyentes que están opcionalmente presentes pueden ser uno o más
de los empleados habitualmente en el desarrollo de compuestos
farmacéuticos o en la modificación de dichos compuestos para
influir en su estructura/actividad, persistencia, absorción,
estabilidad u otra propiedad beneficiosa. Ejemplos específicos de
dichos sustituyentes incluyen átomos de halógeno, grupos nitro,
ciano, tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo, haloalquilo,
alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, formilo,
alcoxicarbonilo, carboxilo, alcanoilo, alquiltio, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, carbamoilo, alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo,
benciloxi, heterociclilo o cicloalquilo, preferentemente átomos de
halógeno o grupos alquilo inferior o alcoxi inferior. Por lo
general, pueden estar presentes 0 a 3 sustituyentes. Cuando
cualquiera de los sustituyentes anteriores representa o contiene un
grupo alquilo sustituyente, éste puede ser lineal o ramificado y
puede contener hasta 12, preferentemente hasta 6, más
preferentemente hasta 4 átomos de carbono.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden
ser cualquier sal de adición de ácidos formada por un compuesto de
fórmula I y un ácido farmacéuticamente aceptable, tal como el ácido
fosfórico, sulfúrico, clorhídrico, bromhídrico, nítrico, maleico,
malónico, mandélico, succínico, fumárico, acético, láctico,
nítrico, sulfónico, p-toluenosulfónico,
metanosulfónico o similares.
Los compuestos de la invención pueden existir
como uno o más tautómeros. Un experto en la materia reconocerá que
los compuestos de fórmula I también pueden existir como el
tautómero It como se presenta a continuación.
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Los tautómeros existen con frecuencia en
equilibrio entre sí. Dado que estos tautómeros se interconvierten
en las condiciones del medio y fisiológicas, proporcionan los
mismos efectos biológicos útiles. La presente invención incluye
mezclas de dichos tautómeros así como los tautómeros individuales
de Fórmula I y Fórmula It.
Los compuestos de la invención pueden contener
uno o más átomos de carbono asimétricos o uno o más centros
asimétricos (quirales), y pueden dar lugar de este modo a isómeros
ópticos y diastereómeros. Por lo tanto, la invención incluye dichos
isómeros ópticos y diastereómeros; así como los estereoisómeros
enantioméricamente puros, racémicos y resueltos; así como otras
mezclas de los estereoisómeros R y S. Un experto en la materia
apreciará que un estereoisómero puede ser más activo o puede
presentar efectos beneficiosos cuando se enriquece con relación a
otro u otros esteroisómeros, o cuando se separa del otro o de los
otros estereoisómeros. Además, el experto sabe cómo separar,
enriquecer o preparar selectivamente dichos estereoisómeros. Por
consiguiente, la presente invención comprende compuestos de Fórmula
I, sus estereoisómeros, sus tautómeros y sus sales
farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la invención pueden
estar presentes como mezcla de estereoisómeros, como estereoisómeros
individuales o como una forma ópticamente activa o
enantioméricamente pura.
Los compuestos preferidos de la invención son
aquellos compuestos de fórmula I en la que W es CO. Otro grupo de
compuestos preferidos de la invención son aquellos compuestos de
fórmula I en la que R_{1} y R_{2} son H, y R_{3} es alquilo
C_{1}-C_{4}. Asimismo se prefieren aquellos
compuestos de fórmula I en los que n es 1. Un grupo adicional de
compuestos preferidos de la invención son aquellos compuestos de
fórmula I en los que el anillo heteroarílico de 5 miembros o 6
miembros que contiene nitrógeno está unido al anillo fenílico en la
posición 3 del anillo fenílico; este grupo preferido de compuestos
de fórmula I se denomina en la memoria descriptiva y en las
reivindicaciones como fórmula Ia. El compuesto de fórmula Ia se
presenta a continuación.
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Los compuestos más preferidos de la invención
son aquellos compuestos de fórmula Ia en los que el anillo
heteroarílico que contiene nitrógeno es un anillo de 6 miembros y
está unido al anillo fenílico en la posición 3 de dicho anillo
heteroarílico; este grupo más preferido de compuestos de fórmula I
se denomina en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones
como fórmula Ib. La fórmula Ib se presenta a continuación.
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Otro grupo de compuestos más preferidos de la
invención son aquellos compuestos de fórmula Ib en los que R_{3}
es metilo. Un grupo adicional de compuestos más preferidos de la
invención son aquellos compuestos de fórmula Ib en los que Y es
CR_{11}, R_{1} y R_{2} son H, y R_{3} es metilo.
Los ejemplos de compuestos preferidos de fórmula
I incluyen:
- \quad
- 2-amino-5-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- (5S)-2-amino-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 2-amino-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-5-(3-pirimidin-5-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- (5S)-2-amino-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-5-(3-pirimidin-5-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- (5R)-2-amino-5-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)-3-metil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 4-[2-amino-4-(4-metoxi-3-metilfenil)-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-il]-2-piridin-3-ilbenzonitrilo;
- \quad
- 2-amino-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-5-(4-metil-3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 2-amino-5-(4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil]-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 2-amino-3-etil-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 2-amino-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-5-(3-pirazin-2-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 2-amino-3-metil-5-(3-pirimidin-2-ilfenil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 2-amino-5-(4-hidroxi-3-metilfenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 2-amino-5-[4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil]-3-metil-5-(3-pirazin-2-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- (5R)-2-amino-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-5-(3-pirimidin-5-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 2-amino-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 2-amino-5-(3,4-dietoxifenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 2-amino-5-(3-ciclopentil-4-metoxifenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 2-amino-5-(4-metoxi-3-propoxifenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 2-amino-5-(3-butoxi-4-metoxifenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 2-amino-5-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3, 5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 2-amino-5-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 2-amino-5-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 2-amino-5-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 5-[2-amino-1-metil-5-oxo-4-(3-piridin-3-ilfenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-il]-2-metoxibenzonitrilo;
- \quad
- 2-amino-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 2-amino-5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 2-amino-5-(3-cloro-4-metoxifenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 2-amino-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 2-amino-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-5-(3-piridin-4-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 2-amino-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 2-amino-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 2-amino-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-5-[(4-trifluorometoxi-3-trifluorometil)fenil]-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 2-amino-5-(3,4-dietoxifenil)-5-(4-fluoro-3-piridin-3-ilfenil)-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 2-amino-5-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-(4-fluoro-3-piridin-3-ilfenil)-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
un tautómero de los mismos; un
estereoisómero de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable
de los
mismos.
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Ventajosamente, la presente invención
proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de
fórmula I, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula
II, en la que Hal es Cl o Br, con un compuesto de fórmula III, en la
que Q es B(OH)_{2}, Sn(Bu)_{3} o
Sn(CH_{3})_{3}, en presencia de un catalizador de
paladio y una base inorgánica, opcionalmente en presencia de un
disolvente. El procedimiento se presenta en el diagrama de flujo I,
en el que Hal y Q son como se definen anteriormente aquí.
\vskip1.000000\baselineskip
Diagrama de flujo
I
\vskip1.000000\baselineskip
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Los catalizadores de paladio adecuados para uso
en el procedimiento de la invención incluyen catalizadores de
Pd(0) o Pd(II) tales como
diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paladio(II),
Pd(OCOCH_{3})_{2}/tri-o-tolilfosfina,
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0),
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)
trifenilfosfina, o similares.
\newpage
Las bases inorgánicas adecuadas para uso en el
procedimiento de la invención incluyen hidróxidos, carbonatos o
bicarbonatos de Na o K, preferentemente Na_{2}CO_{3} o
K_{2}CO_{3}.
Los disolventes adecuados para uso en el
procedimiento de la invención incluyen disolventes orgánicos
polares o apolares tales como tolueno, éter dietoxietílico, dioxano,
éter etilenglicoldimetílico o cualquier disolvente orgánico no
reactivo que sea capaz de disolver los compuestos de fórmula II o
fórmula III.
Los compuestos de fórmula II pueden prepararse
usando métodos de síntesis convencionales y, si se requiere,
técnicas de separación o aislamiento convencionales. Por ejemplo,
los compuestos de fórmula II en los que W es CO y R_{1} y R_{2}
son H (IIa), se pueden preparar haciendo reaccionar una dicetona de
fórmula IV con una guanidina sustituida de fórmula V en presencia
de una base, tal como Na_{2}CO_{3}, para proporcionar el
compuesto de fórmula IIa deseado. La reacción se presenta en el
diagrama de flujo II, en el que Hal es Cl o Br.
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Diagrama de flujo
II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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Los compuestos de formula IV se pueden preparar
haciendo reaccionar una sal de trifenilfosfonio de fórmula VI con
un cloruro de benzoilo de fórmula VII en presencia de una base, tal
como Na_{2}CO_{3}, para formar el iluro de trifenilfosfina
correspondiente, y oxidando dicho iluro con KMnO_{4} en presencia
de MgSO_{4} para dar la dicetona deseada de fórmula IV. La
reacción se muestra en el diagrama de flujo III, en el que Hal and
Hal' son cada uno independientemente Cl o Br, y Ph representa un
grupo fenilo.
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Diagrama de flujo
III
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Como alternativa, los compuestos de fórmula I en
los que W es CO y R_{1} y R_{2} son H (Ic) se pueden preparar
haciendo reaccionar una dicetona de fórmula IV con un compuesto de
fórmula III en presencia de un catalizador de paladio y una base
inorgánica para dar la dicetona de fórmula VIII, y haciendo
reaccionar dicha dicetona de fórmula VIII con una guanidina
sustituida de fórmula V (como se muestra en el diagrama de flujo II
aquí anteriormente) para dar el compuesto deseado de fórmula Ic. Los
compuestos de fórmula I en los que R_{1} es distinto de H (Id) se
pueden preparar usando técnicas estándar de alquilación, tales como
la reacción del compuesto de fórmula Ic con un haluro de alquilo,
R_{1}-Hal, para dar el compuesto de fórmula I en
el que R_{1} es distinto de H y R_{2} es H (Id). La reacción se
muestra en el diagrama de flujo IV, en el que Q es
B(OH)_{2}, Sn(Bu)_{3} o
Sn(CH_{3}), y Hal es Cl o
Br.
Br.
\newpage
Diagrama de flujo
IV
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I en los que W es CO y
R_{1} y R_{2} son distintos de H se pueden preparar haciendo
reaccionar dicho compuesto de fórmula Id con un segundo haluro de
alquilo, R_{2}-Hal, para dar el compuesto de
fórmula 1 deseado en el que R_{1} y R_{2} son distintos de
H.
Ventajosamente, los compuestos de la invención
son útiles en la preparación de un medicamento para el tratamiento,
prevención o mejora de una enfermedad o trastorno caracterizado por
depósitos de \beta-amiloide o concentraciones de
\beta-amiloide elevados en un paciente,
incluyendo la enfermedad de Alzheimer, la alteración cognitiva leve,
el síndrome de Down, la hemorragia cerebral hereditaria con
amiloidosis de tipo holandés, angiopatía amiloide cerebral,
demencia degenerativa, u otros trastornos neurodegenerativos o
inductores de demencia. El medicamento se puede suministrar mediante
administración oral o parenteral o de cualquier manera habitual
conocida por ser una administración eficaz de un agente terapéutico
a un paciente que lo necesita.
Como se describe aquí, una cantidad terapéutica
o profilácticamente útil de un compuesto de la invención es aquella
cantidad de un compuesto que alivia los síntomas de la enfermedad,
por ejemplo, EA, o que previene el comienzo de los síntomas, o el
comienzo de síntomas más graves. Las cantidades útiles de un
compuesto pueden variar dependiendo de la formulación y la vía de
administración. Por ejemplo, se pueden administrar oralmente
mayores cantidades que cuando el compuesto se formula para
inyección o inhalación, a fin de administrar una cantidad
biológicamente equivalente del fármaco. De forma adecuada, una
dosis individual (es decir, por unidad) de un compuesto de la
invención está en el intervalo desde aproximadamente 1 \mug/kg
hasta aproximadamente 10 g/kg. De forma deseable, estas cantidades
se proporcionan diariamente. Sin embargo, la dosis a usar en el
tratamiento o prevención de un déficit cognitivo específico u otra
afección puede ser determinada subjetivamente por el médico. Las
variables implicadas incluyen el déficit cognitivo específico y el
tamaño, edad y patrón de respuesta del paciente. Por ejemplo,
basándose en el perfil de actividad y en la potencia de los
compuestos de la presente invención, una dosis inicial de
aproximadamente 375 a 500 mg por día, con un incremento gradual en
la dosis diaria hasta aproximadamente 1000 mg por día, puede
proporcionar el nivel de dosificación deseado en el ser humano.
En la práctica real, los compuestos de la
invención se proporcionan administrando el compuesto o un precursor
del mismo en una forma sólida o líquida, ya sea puro o en
combinación con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticos
convencionales. Por consiguiente, la presente invención proporciona
una composición farmacéutica que comprende un vehículo
farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto
de fórmula 1 como se describió aquí anteriormente.
Los vehículos sólidos adecuados para uso en la
composición de la invención incluyen una o más sustancias que
pueden actuar también como agentes aromatizantes, lubricantes,
solubilizantes, agentes de suspensión, cargas, agentes deslizantes,
adyuvantes de la compresión, aglutinantes, agentes disgregantes de
comprimidos, o materiales de encapsulamiento. En los polvos, el
vehículo puede ser un sólido finamente dividido, que está mezclado
con un compuesto finamente dividido de fórmula I. En los
comprimidos, el compuesto de fórmula I se puede mezclar en
proporciones adecuadas con un vehículo que tiene las propiedades de
compresión necesarias, y se puede compactar en la forma y el tamaño
deseados. Dichos polvos y comprimidos pueden contener hasta 99% en
peso del compuesto de fórmula I. Los vehículos sólidos adecuados
para uso en la composición de la invención incluyen fosfato cálcico,
estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón,
gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica,
polivinilpirrolidona, ceras de bajo punto de fusión y resinas de
intercambio iónico.
En la composición de la invención se puede
emplear cualquier vehículo líquido farmacéuticamente aceptable
adecuado para preparar disoluciones, suspensiones, emulsiones,
jarabes y elixires. Los compuestos de fórmula I se pueden disolver o
suspender en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable tal
como agua, un disolvente orgánico, o un aceite o grasa
farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de los mismos. Dicha
composición líquida puede contener otros aditivos farmacéuticamente
adecuados, tales como solubilizantes, emulsionantes, tampones,
conservantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes de
suspensión, agentes espesantes, agentes colorantes, reguladores de
la viscosidad, estabilizantes, osmo-reguladores, o
similares. Ejemplos de vehículos líquidos adecuados para
administración oral y parenteral incluyen agua (específicamente que
contiene aditivos como anteriormente, p. ej., derivados de
celulosa, preferentemente disolución de carboximetilcelulosa
sódica), alcoholes (incluyendo los alcoholes monohidroxilados y los
alcoholes polihidroxilados, p. ej., glicoles) o sus derivados, o
aceites (p. ej. aceite de coco y aceite de cacahuete fraccionados).
Para la administración parenteral, el vehículo puede ser también un
éster oleoso, tal como oleato de etilo o miristato de
isopropilo.
Las composiciones de la invención que son
disoluciones o suspensiones estériles son adecuadas para la
inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las
disoluciones estériles también se pueden administrar por vía
intravenosa. Las composiciones de la invención adecuadas para
administración oral pueden estar en forma de composición líquida o
sólida.
Alternativamente, puede ser deseable el uso de
dispositivos de administración sostenida, con objeto de evitar la
necesidad de que el paciente tome medicaciones a diario.
"Administración sostenida" se define como retrasar la
liberación de un agente activo, es decir, un compuesto de la
invención, hasta después de la colocación en un medio de
administración, seguido de una liberación sostenida del agente en un
periodo posterior. Los expertos en la materia conocen dispositivos
de administración sostenida adecuados. Ejemplos de dispositivos de
administración sostenida adecuados incluyen, p. ej., hidrogeles
(véanse, p. ej., las patentes US nº 5.266.325; 4.959.217; y
5.292.515), una bomba osmótica, tal como la descrita por Alza
(patentes US nº 4.295.987 y 5.273.752) o Merck (patente europea nº
314.206), entre otros; materiales de membrana hidrófobos, tales
como etileno-metacrilato (EMA) y
etileno-acetato de vinilo (EVA); sistemas
poliméricos biorreabsorbible (véanse, p. ej., la publicación de
patente internacional nº WO 98/44964, Bioxid y Cellomeda; las
patentes US nº 5.756.127 y 5.854.388); se han descrito otros
dispositivos de implante biorreabsorbibles que están compuestos, por
ejemplo, de poliésteres, polianhídridos o copolímeros de ácido
láctico y ácido glicólico (véase, p. ej., la patente US nº
5.817.343 (Alkermes Inc.)). Para uso en dichos dispositivos de
administración sostenida, los compuestos de la invención se pueden
formular como se describe en la presente memoria.
Los compuestos de la invención se pueden
proporcionar como un kit farmacéutico para la administración de un
producto. De manera adecuada, el kit contiene un envase o un
recipiente con el compuesto formulado para la vía de administración
deseada. Por ejemplo, si el kit se diseña para la administración
por inhalación, puede contener una suspensión que contiene un
compuesto de la invención formulado para la administración por
aerosol o atomización de una dosis predeterminada por inhalación. De
manera apropiada, el kit contiene instrucciones sobre dosificación
y un prospecto en relación con el agente activo. Opcionalmente, el
kit puede contener además instrucciones para monitorizar las
concentraciones en circulación del producto, y materiales para
realizar dichos análisis, incluyendo, por ejemplo, reactivos,
placas de pocillos, recipientes, marcadores o etiquetas, y
similares. Dichos kits se envasan fácilmente de manera adecuada
para el tratamiento de una indicación deseada. Por ejemplo, el kit
puede contener también instrucciones para uso de la bomba de
atomización u otro dispositivo de administración.
Otros componentes adecuados para dichos kits
serán fácilmente evidentes para un experto en la materia, teniendo
en cuenta la indicación y la vía de administración deseadas. Las
dosis se pueden repetir diaria, semanal o mensualmente, durante una
duración de tiempo predeterminada o según se prescriba.
Para una comprensión más clara, y con objeto de
ilustrar la invención de forma más clara, se indican a continuación
en la presente memoria ejemplos específicos de la misma. Los
siguientes ejemplos son meramente ilustrativos y no deben entenderse
como limitantes del alcance y los principios subyacentes de la
invención en modo alguno.
A menos que se indique de otro modo, todas las
partes son partes en peso. Los términos RMN H y HPLC designan
resonancia magnética nuclear de protón y cromatografía de líquidos
de altas prestaciones, respectivamente. Los términos EtOAc y THF
designan acetato de etilo y tetrahidrofurano, respectivamente. En
las estructuras, el término Ph designa un grupo fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Una disolución de bromo (7,0 ml, 137,3 mmoles)
en diclorometano se añadió gota a gota a una disolución fría
(-10ºC) de 4-aminobenzoato de etilo (22,0 g, 133,3
mmoles) en diclorometano. La mezcla de reacción se dejó elevar
hasta la temperatura ambiente, se agitó durante 18 h y se diluyó
con agua. La fase orgánica se separó, se lavó dos veces con
salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío. El
residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida
(SiO_{2}, 8/1 hexanos/EtOAc como eluyente) para dar el compuesto
del título como un sólido blanco, 28,6 g (rendimiento 88%),
identificado mediante análisis de RMN H y espectral de masas. MS
m/e 242 (M-H)^{+}; RMN ^{1}H (400
MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,28 (t, J = 7,01
Hz, 3 H), 4,22 (q, J = 7,16 Hz, 2 H), 6,18 (brs, 2 H), 6,81
(d, J = 7,91 Hz, 1 H), 7,65 (dd, J = 8,54, 1,98 Hz 1
H), 7,89 (d, J = 1,83 Hz, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Una disolución de
4-amino-3-bromobenzoato
de etilo (23,5 g, 96,3 mmoles) en cloruro de metileno a
-10ºC se trató gota a gota con nitrito de
terc-butilo (14,0 ml, 118,4 mmoles), seguido
de trifluoruro de boro - eterato de dietilo
(18,4 ml, 146,5 mmoles). La mezcla de reacción se dejó elevar hasta
la temperatura ambiente, se agitó durante 4 h, se dilutó con éter
etílico, y se filtró. La torta del filtro se secó, se dispersó en
tolueno, se enfrió hasta 0ºC, se trató con una disolución de
cianuro de cobre (I) (11,5 g, 129,2 mmoles) y cianuro de sodio
(15,8 g, 323,1 mmoles) en agua, se agitó a 0ºC durante 30 min., se
calentó hasta 60ºC, se agitó durante 1 h, se enfrió hasta la
temperatura ambiente, y se diluyó con EtOAc y agua. La fase
orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró a
vacío. El residuo resultante se cristalizó en éter
etílico/hexanos para dar el éster etílico del compuesto del título
como un sólido blanquecino, 18,6 g (rendimiento 76%). Una
disolución de este éster (8,5 g, 33,6 mmoles) en THF se trató con
una disolución de NaOH (30 ml, 2,5 N) y etanol, se agitó durante 20
h, se acidificó con HCl 2N y se extrajo con éter etílico. Los
extractos de éter se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron a vacío. El residuo resultante se cristalizó en
éter etílico/hexanos para dar el compuesto del título como un
sólido beige, 6,81 g (rendimiento 90%), identificado mediante
análisis de RMN H y espectral de masas. MS m/e 223
(M-H)^{+}; RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,05 (dd, J = 9,76,
1,37 Hz 1H), 8,09 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 8,29 (d, J =
1,37 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Una suspensión de ácido
3-bromo-4-cianobenzoico
(1,65 g, 7,28 mmoles) en cloruro de tionilo (10 ml) se trató con 3
gotas de N,N-dimetilformamida, se calentó a la
temperatura de reflujo durante 1 h y se concentró a vacío.
Este residuo de cloruro de ácido se evaporó nuevamente 3X con
tolueno para eliminar cualquier cloruro de tionilo que queda. Una
mezcla de cloruro de
3-metil-4-metoxibenciltrifenilfosfonio
(6,3 g, 14,55 mmoles) en tolueno a 0ºC se trató gota a gota con
n-butil-litio (6,1 ml, 2,5 M en
hexanos), se dejó elevar hasta la temperatura ambiente, se agitó
durante 2 h, se enfrió hasta 0ºC, se trató gota a gota con una
disolución del cloruro de ácido obtenido anteriormente en tolueno,
se dejó elevar hasta la temperatura ambiente, se agitó durante 2 h,
se paralizó con agua y se concentró a vacío. El residuo
resultante se dispersó en acetona y agua, se trató con MgSO_{4}
(7,5 g, 62,5 mmoles) y KMnO_{4} (2,18 g, 13,8 mmoles), se agitó
vigorosamente a 45ºC durante 18 h y se filtró. El filtrado se diluyó
con EtOAc, se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó
sobre MgSO_{4} y se evaporó hasta sequedad. Este residuo se
purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, 2/1
hexanos/EtOAc como eluyente) para dar el compuesto del título como
un sólido amarillo, 1,8 g (rendimiento 69%), identificado mediante
análisis de RMN H y espectral de masas. MS m/e 357
(M+H)^{+}; RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,21 (s, 3H), 3,93 (s, 3H),
7,15 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,38 Hz, 1H),
7,85 (dd, J = 8,54, 2,14 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,08,
1,52 Hz 1H), 8,18 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 8,30 (d, J =
1,38 Hz, 1H).
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Ejemplo
4
Una mezcla de
2-bromo-4-[(4-metoxi-3-metilfenil)(oxo)acetil]benzonitrilo
(200 mg, 0,56 mmoles) y 3-(tributilestannil)piridina (268
mg, 0,73 mmoles) en 1,2-dietoxietano se trató con
diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paladio(II)
(39,6 mg, 0,05 mmoles), se calentó a 145ºC, se agitó durante 30
min. y se filtró para eliminar el catalizador. El filtrado se
evaporó hasta sequedad. El residuo resultante se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 2/1 hexanos/EtOAc como
eluyente) y cristalizacion en éter etílico/hexanos para dar el
compuesto del título como un sólido amarillo, 181 mg (rendimiento
91%), identificado mediante análisis de RMN H y espectral de masas.
MS m/e 357 (M+H)^{+}; RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,21 (s, 3H), 3,93 (s, 3H),
7,18 (d, J = 8,69 Hz, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,82 (d, J =
8,54, 1H), 7,84 (dd, J = 8,54, 1,99 Hz 1H), 8,07 (dd,
J = 7,76, 1,67 Hz, 1H), 8,12 (m, J = 1,38 Hz, 2H),
8,25 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 8,74 (m, 1H), 8,85 (d, 1,68 Hz,
1H).
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Ejemplo
5
Una mezcla de
4-[(4-metoxi-3-metilfenil)(oxo)acetil]-2-piridin-3-ilbenzonitrilo
(160 mg, 0,45 mmoles) e hidrocloruro de
1-metilguanidina (222 mg, 2,02 mmoles) en dioxano y
alcohol etílico se trató con Na_{2}CO_{3} (214 mg, 2,02 mmoles)
en agua, se agitó a 85ºC durante 3 h y se concentró a vacío.
El residuo resultante se repartió entre cloroformo y agua. Las
fases se separaron, y la fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró a vacío. Este residuo se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 15/1 EtOAc/metanol como
eluyente) y cristalización en CHCl_{3}/hexanos para dar el
compuesto del título como un sólido blanco, 138 mg (rendimiento
75%), identificado mediante análisis de RMN H y espectral de masas.
MS m/e 412 (M+H)^{+}; RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,09 (s, 3H), 2,98 (s, 3H),
3,74 (s, 3H), 6,74 (brs, 2H), 6,86 (d, J = 8,69 Hz, 1H), 7,22
(s, 1H), 7,26 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,69 (s,
1H), 7,70 (s, 1H), 7,9-8,0 (m, 2H), 8,7 (m,
2H).
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Ejemplos
6-33
Usando esencialmente los mismos procedimientos
descritos en los Ejemplos 4 y 5 aquí anteriormente, y empleando el
sustrato de diona apropiado, el intermedio de
tributilestannil-piridina o -pirimidina y
el reactivo de guanidina deseado, se obtuvieron los compuestos
mostrado en la Tabla I y se identificaron mediante análisis de RMN H
y espectral de masas.
Ejemplo
34
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Una disolución de
2-amino-5-[4-fluoro-3-(pirimidin-5-il)fenil]-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona
(0,398 g, 0,92 mmoles) en dimetilformamida se trató con KOH (0,057
g, 1,01 mmoles), se enfrió hasta -45ºC, y se burbujeó
con clorodifluorometano (1,40 g, 17,6 mmoles). La vasija de la
reacción se cerró herméticamente y se calentó a 70ºC durante 18 h.
La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se paralizó
mediante adición cuidadosa a agua, se extrajo con acetato de etilo,
se diluyó con salmuera y se extrajo nuevamente con acetato de etilo.
Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre
sulfato de sodio y se concentraron. El residuo resultante se
purificó dos veces mediante cromatografía ultrarrápida (sílice,
95:5:0,5 hasta 90:10:0,5 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de
amonio concentrado, y 100:0 hasta 98:2 cloruro de metileno/metanol
como eluyentes) para dar el compuesto del título como un sólido
blanco, 0,064 g (rendimiento 14%), p.f. 82-94ºC,
identificado mediante análisis de RMN H, de infrarrojos y espectral
de masas. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,21 (s, 1H),
8,89 (s, 2H), 7,64-7,60 (m, 2H), 7,54 (d, J =
8,8 Hz, 2H), 7,23-7,18 (m, 3H), 6,95 (t, J =
58 Hz, 1H), 4,92 (br s, 2H); IR (ATR) 3497, 3309, 3149, 1761, 1678,
1497, 1449, 1416, 1252, 1212, 1162 cm^{-1}; ESI MS m/z 482
[C_{21}H_{13}F_{6}N_{5}O_{2} +
H]^{+};
H]^{+};
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Ejemplo
35
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Una disolución de
1-(3-bromo-fenil)-2-(4-metoxi-3-metilfenil)etano-1,2-diona
(0,25 g, 0,75 mmoles) en dioxano se trató secuencialmente con
tri-o-tolilfosfina (57 mg, 0,187
mmoles), acetato de paladio (II) (21 mg, 0,093 mmoles), ácido
piridin-4-borónico (139 mg, 1,125
mmoles) y H_{2}O, se agitó a 100ºC durante 4 h, se enfrió hasta la
temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se evaporó a
vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc 3/7 como eluyente),
para dar el compuesto del título como un sólido amarillo, 0,145 g
(rendimiento 58%), identificado mediante análisis de RMN H y
espectral de masas. MS m/e (M+H)^{+}, 332; RMN
^{1}H (400 MHZ, CDCl_{3}) \delta 2,28 (s, 3H) 3,95 (s, 3H)
6,94 (d, 1H) 7,68 (m, 3H) 7,84 (m, 2H) 7,88 (m, 1 H) 8,08 (m, 1H)
8,30 (m, 1 H) 8,75 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo
36
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Usando esencialmente el mismo procedimiento
descrito en el Ejemplo 5 aquí anteriormente, y empleando
1-(4-metoxi-3-metilfenil)-2-(3-piridin-4-ilfenil)etano-1,2-diona
e hidrocloruro de 1-metilguanidina como agentes
reaccionantes, el compuesto del título se obtuvo como un sólido
blanco, 0,15 g (rendimiento 90%), p.f. 175ºC, identificado mediante
análisis de RMN H y espectral de masas. MS m/e
(M)^{+} 387; RMN ^{1}H (400 MHZ,
DMSO-d_{6}) \delta 2,05 (s, 3H) 3,00 (s, 3H)
3,75 (s, 3H) 6,60 (bs, 2H) 6,82 (d, 1H) 7,20 (m, 1H) 7,25 (m, 1H)
7,40 (m, 1H) 7,50 (m, 3H) 7,62 (m, 1H) 7,8 (m, 1H) 8,6 (m, 2H).
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Ejemplo
37
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Usando esencialmente el mismo procedimiento
descrito en el Ejemplo 36 aquí anteriormente, y empleando
1-(3-pirimidin-2-ilfenil)-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]etano-1,2-diona
e hidrocloruro de metilguanidina como agentes reaccionantes, el
compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco, identificado
mediante análisis de RMN H y espectral de masas. MS m/e 428
(M+H)^{+}; RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 3,01 (s, 1H), 6,79 (brs,
2H), 7,33-7,49 (m, 2H), 7,58-7,66
(m, 3H), 8,27 (m, 2H), 7,59 (d, J = 7,77 Hz, 1H), 7,98 (d,
J = 7,47 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,61 (t, J = 1,67 Hz,
1H), 8,90 (d, J = 4,88 Hz, 2H).
\newpage
Ejemplo
38
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\vskip1.000000\baselineskip
La
2-amino-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-5-(3-pirimidin-5-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona
racémica se resolvió usando técnica de HPLC quiral en una Chiralcel
AD, 2x25 cm y usando como fase móvil 50% de IPA/DEA en 7200/DEA con
un caudal de 10 ml/min. El isómero R, compuesto del título A, se
obtuvo, después de la cristalización en cloroformo/hexano, como un
sólido blanco, 98% de ee; identificado mediante análisis de RMN H y
espectral de masas. MS m/e 388 (M+H)^{+}; RMN
^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,07 (s,
3H), 2,97 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 6,63 (brs, 2H), 6,85 (d, J =
8,39 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,25 (dd, J = 7,88, 1,01, 1H),
7,46 (t, J = 7,55 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,89 Hz, 1H),
7,63 (dd, J = 7,54, 0,84 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,99 (s,
2H), 9,18 (s, 1H). [\alpha]_{D}^{25} = +40,2 (c = 1% en
CH_{3}OH).
El isómero S, compuesto del título B, se obtuvo,
después de la cristalización en cloroformo/hexano, como un sólido
blanco, 95% de ee; identificado mediante análisis de RMN H y
espectral de masas. MS m/e 388 (M+H)^{+}; RMN
^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,07 (s,
3H), 2,97(s, 3H), 3,72 (s, 3H), 6,63 (brs, 2H), 6,85 (d,
J = 8,39 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,25 (dd, J = 7,88,
1,01, 1H), 7,46 (t, J = 7,55 Hz, 1H), 7,52 (d, J =
7,89 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,54, 0,84 Hz, 1H), 7,75 (s,
1H), 8,99 (s, 2H), 9,18 (s, 1H). [\alpha]_{D}^{25} =
-79,6 (c = 0,67% en CH_{3}OH).
La configuración absoluta para cada compuesto
del título A y B se determina mediante crostalografía de rayos
X.
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Ejemplo
39
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Una mezcla de
1-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)-fenil]etano-1,2-diona
(0,594 g, 1,45 mmoles) e hidrocloruro de
1-metilguanidina (0,716 g, 6,53 mmoles) en dioxano
y etanol se agitó a temperatura ambiente durante 5 min., se trató
con una disolución de carbonato de sodio (0,692 g, 6,53 mmoles) en
agua (5 ml), se calentó a 85ºC con agitación durante 45 min., se
enfrió hasta la temperatura ambiente, y se concentró a
vacío. El residuo resultante se repartió entre cloruro de
metileno y agua. La fase orgánica se separó, se lavó
secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio
y se concentró a vacío. Este residuo se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida (sílice, 95:5:0,5 cloruro de
metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado como eluyente)
para dar un aceite viscoso. Este aceite se disolvió en una cantidad
mínima de cloruro de metileno, se trató con hexanos y después se
concentró para dar el producto del título como un sólido
blanquecino, 0,30 g (rendimiento 45%), identificado mediante
análisis de RMN H y espectral de masas. RMN ^{1}H (500 MHz,
CD_{3}OD) \delta 7,64 (dd, J = 6,6, 2,2 Hz, 1H),
7,43-7,37 (m, 2H), 7,33 (dd, J = 11,5, 2,1
Hz, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,18 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 3,11 (s,
3H); ESI MS m/z 464 [C_{17}H_{11}BrF_{5}N_{3}O_{2}
+ H]^{+}.
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Ejemplo
40
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Una mezcla de éter dimetílico de etilenglicol,
tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(0)
(0,015 g, 16,5 \mumoles) y trifenilfosfina (0,008 g, 32,0
\mumoles) en nitrógeno se agitó durante 5 min, se trató con
2-amino-5-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]-3-metil-3,5-dihidroimidazol-4-ona
(0,154 g, 0,33 mmoles), ácido 5-pirimidinborónico
(0,046 g, 0,37 mmoles), carbonato de sodio (0,105 g, 0,99 mmoles) y
agua, se calentó a la temperatura de reflujo durante 1,25 h, se
enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a vacío.
El residuo resultante se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida (sílice, 95:5:0,5 cloruro de metileno/metanol/hidróxido
de amonio concentrado como eluyente) para dar un aceite viscoso.
Este aceite se suspendió en una mezcla de cloruro de
metileno/hexanos y se concentró para dar el compuesto del título
como un sólido blanquecino, 0,045 g (rendimiento 29%), p.f.
102-110ºC, identificado mediante análisis de RMN H
y espectral de masas. RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta
9,15 (s, 1H), 8,95 (s, 2H), 7,62-7,56 (m, 2H),
7,39-7,27 (m, 4H), 3,12 (s, 3H); IR 3353, 3061,
2956, 1732, 1668, 1498, 1470, 1416, 1251, 1216, 1170 cm^{-1}; ESI
MS m/z 464 [C_{21}H_{14}F_{5}N_{5}O_{2}+ H]-; HPLC
(Método 2) 95,0% (AUC) t_{R} = 13,78 min.
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Ejemplo
41
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Una mezcla de
2-amino-5-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]-3-metil-3,5-dihidroimidazol-4-ona
(0,17 g, 0,366 mmoles),
5-fluorpiridin-3-il-tri(n-butil)estannato
(0,212 g, 0,55 mmoles) y cloruro de
bis(trifenil-fosfino)paladio(II)
(0,013 g, 0,018 mmoles) en dimetilformamida se desgasificó, se
calentó a 150ºC durante 1 h, se enfrió hasta la temperatura
ambiente y se diluyó con acetato de etilo y cloruro de litio acuoso
al 2%. La fase orgánica se separó, se lavó con cloruro de litio
acuoso al 2%, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a
vacío. La purificación del residuo resultante mediante
cromatografía ultrarrápida (sílice, 97:3:0,25 cloruro de
metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado como eluyente) da
el compuesto del título como un sólido blanco, 0,130 g (rendimiento
74%), p.f. 91-97ºC; identificado mediante análisis
de RMN H y espectral de masas. RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD)
8,55 (m, 1H), 8,49 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J =
9,6 Hz, 1H), 7,60-7,21 (m, 6H), 3,13 (s, 3H); IR
(ATR) 3352, 3070, 1732, 1669, 1598, 2502, 1479, 1421, 1252, 1217,
1171, 883, 817, 794, 703 cm^{-1}; ESI MS m/z
481.
481.
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Ejemplos
42-99
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Usando esencialmente los mismos procedimientos
descritos aquí anteriormente para los ejemplos 40 y 41, y empleando
el sustrato de
2-amino-5-(3-bromofenil)-5-(fenilo
sustituido)imidazolona apropiado y el reactivo de piridinilo
o pirimidinilo, se obtuvieron los compuestos mostrados en la Tabla
II, y se identificaron mediante análisis de RMN H y espectral de
masas.
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Ejemplo
100
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Usando esencialmente el mismo procedimiento
descrito en el Ejemplo 41 aquí anteriormente, y empleando
2-amino-5-(3-bromo-4-fluorofenil)-3-metil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona
y
1-metil-4-(tributilestannil)-1H-pirazol
como agentes reaccionantes, el producto del título se obtuvo como
un sólido blanco, identificado mediante análisis de RMN H y
espectral de masas. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO d_{6}) \delta
2,95 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,7 (brs, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,28 (m,
3H), 7,5 (m, 2H), 7,65 (m, 2H),8,0 (d, 1 H) MS m/e
(M+H)^{+}
448.
448.
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Ejemplo
101
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La
2-amino-5-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)-3-metil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona
racémica se resolvió usando técnica de HPLC quiral en una Chiralcel
AD, 2x25 cm, y usando como fase móvil EtOH con un caudal de 11
ml/min. El isómero S, compuesto del título A, se obtuvo; después de
la cristalización en cloroformo/hexanos, como un sólido blanco,
98,8% de ee; identificado mediante análisis de RMN H y espectral de
masas. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO d_{6}) 2,95 (s, 3H), 3,95 (m,
4H), 6,72 (brs, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,32 (t, 1H),
7,55-7,6 (m, 3H), 7,65 (dd, 1H), 8,9 (s, 2H), 9,2
(s, 1H) MS m/e (M+H)^{+} 446.
El isómero R, compuesto del título B, se obtuvo,
después de la cristalización en cloroformo/hexanos, como un sólido
blanco, 98,4% de ee; identificado mediante análisis de RMN H y
espectral de masas. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO d_{6}) \delta
2,95 (s, 3H), 3,95 (m, 4H), 6,72 (brs, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,32 (t,
1H), 7,55-7,6 (m, 3H), 7,65 (dd, 1H), 8,9 (s, 2H),
9,2 (s, 1H) MS m/e (M+H)^{+} 446.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
102
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La
2-amino-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-5-(4-metoxi-3-metilfenil]-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona
racémica se resolvió usando técnica de HPLC quiral en una Chiralcel
AD, 2x25 cm, y usando como fase móvil 9% de EtOH/DEA en hexano/DEA
con un caudal de 25 ml/min. El isómero R, compuesto del título A,
se obtuvo, después de la cristalización en cloroformo/hexanos, como
un sólido blanco, 100% de ee; identificado mediante análisis de RMN
H y espectral de masas. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO d_{6}) \delta
2,05 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 6,62 (brs, 2H), 6,6 (d,
1H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,35-7,5 (m,
2H), 7,65 (m, 1H), 7,95 (m, 2H), 8,4 (dd, 1H) MS m/e
(M+H)^{+} 405 [\alpha]_{D}^{25} = +22 (c = 1%
en CH_{3}OH).
El isómero S, compuesto del título B, se obtuvo,
después de la cristalización en cloroformo/hexanos, como un sólido
blanco, 98% de ee; identificado mediante análisis de RMN H y
espectral de masas. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO d_{6}) \delta
2,05 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 6,62 (brs, 2H), 6,6 (d,
1H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,35-7,5 (m,
2H), 7,65 (m, 1H), 7,95 (m, 2H), 8,4 (dd, 1H) MS m/e
(M+H)^{+} 405 [\alpha]_{D}^{25} =
-9,5 (c = 0,4% en CH_{3}OH).
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Ejemplo
103
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La
2-amino-5-(3,4-dietoxifenil)-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona
racémica se resolvió usando técnica de HPLC quiral en una columna
Chiralcel AD, 0,46 x 25 cm, y usando como fase móvil 25% de EtOH en
hexanos/DEA. El isómero R, compuesto del título A, se obtuvo y se
identificó mediante análisis de RMN H y espectral de masas. RMN
^{1}H (DMSO d_{6} 300 MHz) \delta 1,22 (m, 6H), 2,95 (s, 3H),
3,95 (m, 4H), 6,6 (brs, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,37
-7,45 (m, 3H), 7,48 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,96 (m, 1H),
8,2 (d, 1H) MS m/e (M+H)^{+} 449
[\alpha]_{D}^{25} = +7,4 (c = 1% en CH_{3}OH).
El isómero S, compuesto del título B, se obtuvo
y se identificó mediante análisis de RMN H y espectral de masas.
RMN ^{1}H (DMSOd_{6} 300 MHz) \delta 1,22 (m, 6H), 2,95 (s,
3H), 3,95 (m, 4H), 6,6 (brs, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,37
-7,45 (m, 3H), 7,48 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,96 (m, 1H),
8,2 (d, 1H) MS m/e (M+H)^{+} 449
[\alpha]_{D}^{25} = -9,8 (c = 1% en
CH_{3}OH).
\newpage
Ejemplo
104
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Etapa
a)
Se lavó hidruro de sodio (1,82 g de una
dispersión al 60% en aceite, 45,5 mmoles) con hexanos, se suspendió
en DMF (5 ml) y se trató gota a gota con una disolución de 1 (2,0
g, 13,0 mmoles) en DMF (15 ml) durante un periodo de 10 min a
temperatura ambiente. Tras agitar durante 1,5 h adicionales a
temperatura ambiente, la mezcla se trató con una disolución de
1-bromo-2-fluoroetano
en DMF (15 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
18 h, después se calentó a 60ºC durante 4 h adicionales. La mezcla
se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con acetato de
etilo (100 ml) y agua (100 ml). La capa orgánica se separó y se lavó
con NaOH 1 N (100 ml), con cloruro de litio acuoso al 5% (2 x 100
ml), con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía
ultrarrápida (sílice, 1:3 acetato de etilo/hexanos) dio 2 (1,00 g,
26%) como un sólido blanco: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,74 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J =
2,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,84 (m, 2H), 4,75
(m, 3H), 4,67 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,36 (m, 2H),
4,30 (m, 2H); ESI MS m/z 293 [C_{13}H_{15}F_{3}O_{4}
+ H]^{+}.
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Etapa
b)
Una mezcla de 2 (1,00 g, 3,42 mmoles) en etanol
(10 ml) y NaOH 1 N (10 ml) se calentó a 75ºC durante 1 h. La mezcla
se enfrió hasta la temperatura ambiente, se concentró, se diluyó
con agua (10 ml) y se acidificó con HCl 6 N. Los sólidos que se
formaron se recogieron mediante filtración y se secaron para dar 3
(0,76 g, 90%) como un sólido blanco: RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 12,8 (br s, 1H), 7,58 (dd,
J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,11
(d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,84 (m, 2H). 4,67 (m, 2H),
4,39-4,22 (m, 4H).
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Etapa
c)
Una mezcla de 3 (0,76 g, 3,09 mmoles), cloruro
de tionilo (8 ml) y DMF (1 gota) se calentó a reflujo durante 4 h.
La mezcla se enfrió entonces hasta la temperatura ambiente, y se
concentró. El residuo se disolvió en tolueno y se concentró
nuevamente para dar 4 (0,82 g, 100%) como un sólido blanco: RMN
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,85 (dd, J = 8,4, 1,8
Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,7
Hz, 1H), 4,89 (m, 2H). 4,75 (m, 2H), 4,43-4,26 (m,
4H); IR (ATR) 1734, 1582, 1513, 1417 cm^{-1}.
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Etapa
d)
Se añadió una disolución 1,0 M de
bis(trimetilsilil)amiduro de litio en
tetrahidrofurano (3,25 ml, 3,25 mmoles) a una suspensión agitada de
bromuro de
(3-bromo-4-fluorobencil)trifenilfosfonio
(1,72 g, 3,25 mmoles) en tetrahidrofurano (6 ml). La mezcla se
agitó durante 25 min a temperatura ambiente, después se enfrió hasta
-40ºC, se trató con una disolución de 4 (0,82 g, 3,10
mmoles) en tetrahidrofurano (3 ml) y se agitó durante 2 h
adicionales mientras se calentaba lentamente hasta la temperatura
ambiente. La reacción se hizo reaccionar entonces con agua (5 ml) y
peryodato de sodio (0,69 g, 3,25 mmoles), después se calentó a 50ºC
durante 19 h. Después de este tiempo, la mezcla se enfrió hasta la
temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (25 ml). La
capa orgánica se separó y se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10
ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró.
La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, 1:3
acetato de etilo/hexanos) dio 6 (0,27 g, 20%) como un sólido
amarillo pálido: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,22
(dd, J = 6,5, 2,1 Hz, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,63 (d, J =
2,0 Hz), 7,51 (dd, J = 8,4, 2,9 Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,96
(d, J = 8,5 Hz, 1H) 4,85 (m, 2H), 4,76 (m, 2H),
4,39-4,31 (m, 4H).
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Etapa
e)
Una mezcla de 6 (0,26 g, 0,603 mmoles) e
hidrocioruro de 1-metilguanidina (0,30 g, 2,71
mmoles) en dioxano (8 ml) y etanol (5,3 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 5 min. Entonces se añadió una disolución de
carbonato de sodio (0,29 g, 2,71 mmoles) en agua (2,3 ml), y la
mezcla se sumergió en un baño de aceite a 85ºC y se agitó durante
30 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura
ambiente, se concentró, y el residuo se repartió entre cloruro de
metileno (50 ml) y agua (20 ml). La capa orgánica se separó, se
lavó con agua (20 ml), con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato
de magnesio se filtró y se concentró. La purificación mediante
cromatografía ultrarrápida (sílice, 95:5:0,5 cloruro de
metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado) dio 7 (0,154 g,
53%) como un sólido blanco: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,68 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,07(m, 3H), 6,89 (m,
1H), 4,80 (m, 2H), 4,66 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 4,18 (m, 2H); ESI MS
m/z 486 [C_{20}H_{19}BrF_{3}N_{3}O_{3} +
H]^{+}
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Etapa
f)
Una mezcla de 7 (0,140 g, 0,288 mmoles), ácido
2-fluoropiridin-3-borónico
(0,061 g, 0,430 mmoles), carbonato de sodio (0,092 g, 0,860
mmoles), cloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio(II) (0,010 g, 0,014
mmoles) y trifenilfosfina (0,008 g, 0,028 mmoles) en 1:1
tolueno/etanol (8 ml) se desgasificó y se calentó a 110ºC durante
1,5 h. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se
concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida
(sílice, 97:3:0,25 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio
concentrado) para dar 8 (0,055 g, 39%) como un sólido blanco, p.f.
85-95ºC; RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta
8,23 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,51-7,38 (m, 3H), 7,21
(t, J = 9,0 Hz, 1H), 6,98 (m, 3H), 4,78 (m, 2H), 4,68 (m,
2H), 4,62-4,58 (m, 4H), 3,11 (s, 3H); IR (ATR)
1733, 1666, 1502, 1260 cm^{-1}; ESI MS m/z 503
[C_{25}H_{24}F_{4}N_{4}O_{3} + H]+. Anal. Calc. para
C_{25}H_{24}F_{4}N_{4}O_{3} \cdot 0,25H_{2}O: C,
59,28; H, 4,45; N, 10,73. Encontrado: C, 59,23; H, 4,47; N,
11,05.
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Ejemplo
105
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La
2-amino-5-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona
racémica se separó mediante HPLC usando Chiralcel OJ, 2 x 25 cm,
fase móvil 15% de EtOH/DEA en hexano, y un caudal de 21 ml/min, para
dar el isómero S del título (A), RMN ^{1}H (DMSOd_{6} 300 MHz)
\delta 2,0 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 6,6 (b, 2H), 6,8
(d, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,5 (m, 3H), 8,0 (m, 1H), 8,3 (m, 1H); MS m/e
(M)^{+} 423;
[\alpha]_{25} = +76,4 (C = 1% en MeOH); p.f. 103-105ºC, y el isómero R del título (B), RMN ^{1}H (DMSOd_{6} 300 MHz) \delta 2,0 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 6,6 (b, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,5 (m, 3H), 8,0 (m, 1H), 8,3 (m, 1H); MS m/e (M)^{+} 423; [\alpha]_{25} = -40,8 (C= 1% en MeOH); p.f. 103-105ºC.
[\alpha]_{25} = +76,4 (C = 1% en MeOH); p.f. 103-105ºC, y el isómero R del título (B), RMN ^{1}H (DMSOd_{6} 300 MHz) \delta 2,0 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 6,6 (b, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,5 (m, 3H), 8,0 (m, 1H), 8,3 (m, 1H); MS m/e (M)^{+} 423; [\alpha]_{25} = -40,8 (C= 1% en MeOH); p.f. 103-105ºC.
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Ejemplo
106
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La
2-amino-5-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona
racémica se separó mediante HPLC usando Chiralcel OD, 2 x 25 cm,
usando una fase móvil de MeOH (30% con 0,1% de DEA) en CO_{2} (100
bares) y un caudal de 50 ml/min, para dar el isómero S del título
(A), RMN ^{1}H (400 MHZ, DMSO-d_{6}) \delta
2,04 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 6,61 (bs, 2H), 6,81 (m,
1H), 7,22 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,61
(m, 1H), 8,89 (d, 2H), 9,18 (d, 1H); MS m/e (M+H)^{+} 406;
p.f. 115ºC; [\alpha]_{26} = 48 (C = 1% en MeOH); y el
isómero R del título (B), RMN ^{1}H (400 MHZ,
DMSO-d_{6}) \delta 2,04 (s, 3H), 2,93 (s, 3H),
3,69 (s, 3H), 6,60 (bs, 2H), 6,81 (m, 1H), 7,22 (m, 1H),
7,27(m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 8,89
(d, 2H), 9,18 (d, 1H); MS m/e (M+H)^{+} 406; p.f. 115ºC;
[\alpha]_{25} = -39,2 (C = 1% en MeOH).
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Ejemplo
107
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla racémica de
2-amino-5-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)-5-[4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil]-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona
se separó mediante HPLC usando Chiralcel OD, 2 x 25 cm, una fase
móvil de EtOH/Hexano (15/85) y un caudal de 20 ml/min, para dar el
isómero S del título (A), RMN ^{1}H (400 MHZ,
DMSO-d_{6}) \delta 2,94(s, 3H), 3,81 (s,
3H), 6,76 (bs, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,50
(m, 1H), 7,70 (m, 2H), 8,89 (d, 2H), 9,18 (d, 1H); MS m/e
(M+H)^{+} 460,1; p.f. 100ºC; [\alpha]_{25} = 1,6
(C = 1% en MeOH); y el isómero R del título (B), RMN ^{1}H (400
MHZ, DMSO-d_{6}) \delta 2,94 (s, 3H), 3,81 (s,
3H), 6,76 (bs, 2H), 6,82 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,50
(m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 8,89 (d, 2H), 9,18 (d, 1H); MS
m/e (M-H)^{-} 458; p.f. 100ºC;
[\alpha]_{25} = - 1,8 (C = 1% en
MeOH).
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Ejemplo
108
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Etapa
a)
En una atmósfera de nitrógeno, se añadió NaH
(60%; 2,2 g) en porciones durante 20 minutos a una disolución fría
(5ºC) de éster metílico del ácido
4-hidroxi-benzoico (7 g, 46 mmoles)
en DMF (30 ml). Después de que la adición estuvo terminada, se
retiró el baño de hielo, y la suspensión blanca resultante se
calentó hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 3 horas.
Se añadió una disolución preparada de
1-bromo-2-fluoro-etano
(6,42 g, 50 56 mmoles) en DMF (20 ml), y la nueva mezcla se agitó a
50ºC durante 18 horas. Después de enfriar hasta la temperatura
ambiente, la mezcla se vertió en una mezcla de hielo y HCl 1 N
(1:1), y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos
se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}. La evaporación
y la purificación mediante cromatografía ultrarrápida
(hexano/acetato de etilo 9/1) dieron un sólido blanco (7,75,
rendimiento 85%); RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,86
(s, 3H), 4,20 (m, 1H), 4,21 (m, 1H),
\hbox{4,27 (m, 1H), 4,28
(m, 1H), 6,93 (d, 2H), 7,98 (d, 2H); MS m/e (M+H) ^{+} 198;
p.f. 77ºC.}
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Etapa
b)
A una disolución de
4-(2-fluoroetoxi)benzoato de metilo (7,7 g,
38,85 mmoles) en dioxano (100 ml) se añadió LiOH (2M, 39 ml). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18
horas, y después se concentró a vacío. El residuo se disolvió en
H_{2}O (30 ml), y se extrajo con éter. Con enfriamiento, la fase
acuosa se acidificó con HCl (6N) y se extrajo con CHCl_{3}. Los
extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}. La evaporación y
la recristalización en acetato de etilo y cloruro de metileno dieron
el compuesto del título como un sólido blanco (5 g, rendimiento
71%); RMN ^{1}H (400 MHZ, DMSO-d_{6}) \delta
4,28 (m, 1H), 4,35 (m, 1H,) 4,68 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 7,04 (d,
2H), 7,89 (d, 2H); MS m/e (M-H)^{-} 183,1;
p.f. 203ºC.
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Etapa
c)
Se añadió una disolución 1,0 M de
bis(trimetiisilil)amiduro de litio en
tetrahidrofurano (20 ml, 20 mmoles) a temperatura ambiente a una
suspensión agitada de bromuro de
(3-bromo-4-fluoro-bencil)trifenilfosfonio
(10,6 g, 20 mmoles) en tetrahidrofurano (40 ml). La mezcla se agitó
durante 40 minutos, después se enfrió hasta -
20ºC y se trató con cloruro de
4-(2-fluoroetoxi)benzoilo (4,1 g, 20 mmoles)
en tetrahidrofurano (40 ml) y se agitó durante 2 horas adicionales
mientras se calentaba lentamente hasta temperatura ambiente. La
mezcla se trató con agua (20 ml) y peryodato de sodio (4,3 g, 20
mmoles), después se agitó a 50ºC durante 18 horas. Después de
enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera,
se secaron sobre MgSO_{4}. La evaporación y purificación mediante
cromatografía ultrarrápida (hexano/acetato de etilo 9/1) dieron un
sólido amarillo (3 g, rendimiento 41%); RMN ^{1}H (400 MHZ,
CDCl_{3}) \delta 4,25 (m, 1H), 4,32 (m, 1H,) 4,70 (m, 1H), 4,82
(m, 1H), 7,01 (d, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,94 (m, 3H), 8,22 (m, 1H); MS
m/e (M+CH_{3}COO)- 427; p.f. 107ºC.
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Etapa
d)
Usando esencialmente el mismo procedimiento
descrito en los Ejemplos 39 y 40, y empleando metilaminoguanidina y
ácido
2-fluoropiridin-3-borónico,
respectivamente, se obtuvo el producto del título como un sólido
blanco, p.f. 135ºC, RMN ^{1}H (400 MHZ,
DMSO-d_{6}) \delta 2,93 (s, 3H), 4,09 (m, 1H),
4,11 (m, 1H,) 4,59 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 6,84, (bs, 2H), 6,86 (m,
2H), 7,30 (m, 3H), 7,44 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,95 (m, 1H), 8,26
(m, 1H); MS m/e (M-H)^{-} 439,2.
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Ejemplos
109-124
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Usando esencialmente el mismo procedimiento
descrito en el Ejemplo 108, y empleando el ácido borónico y el
sustrato de 5-(3-bromofenil)hidantoína
apropiados, se obtuvieron los compuestos mostrados en la Tabla III,
y se identificaron mediante análisis de RMN y espectral de
masas.
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Ejemplo
125
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Se añadió diisopropiletilamina (3,58 g; 27,7
mmoles) a una mezcla agitada de hidrocloruro de
2-fluoroetilamina (1,50 g; 15,1 mmoles) e
hidrocloruro de
1H-pirazol-1-carboxamidina
(1,77 g; 12,1 mmoles) en DMF. La mezcla se agitó en atmósfera de
nitrógeno durante 3 horas. Se añadió éter dietílico (35 ml), y la
mezcla se agitó y el producto oleoso se dejó sedimentar en el fondo
del matraz, con lo que se decantó el éter. Esto se repitió, y el
aceite transparente se secó a alto vacío a temperatura ambiente
durante 24 horas. El producto de
N-(2-fluoroetil)-guanidina se usó
sin purificación adicional (1,6 g).
Una disolución de
1-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etano-1,2-diona
(0,181 g; 0,46 mmoles) y
N-(2-fluoroetil)-guanidina (0,105 g;
0,74 mmoles) en una mezcla de dioxane, agua y etanol, se trató con
carbonato de sodio sólido calentado a 90ºC durante cinco horas, y
se evaporó hasta sequedad. El residuo resultante se disolvió en
cloroformo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, y se
evaporó para dar el compuesto del título como un sólido verde claro,
116 mg (rendimiento 52%), MS (API-ES) 480,3
[M+H]^{+}.
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Ejemplos
126-128
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Usando esencialmente el mismo procedimiento
descrito en el Ejemplo 108, y empleando el ácido borónico y el
sustrato de
3-alquil-2-amino-5-(3-bromofenil)hidantoína
apropiados, se obtuvieron los compuestos mostrados en la Tabla IV,
y se identificaron mediante análisis de RMN y espectral de
masas.
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Ejemplo
129
Una disolución de
2-amino-5-(4-hidroxi-3-metilfenil)-3-metil-5-(3-pirimidin-5-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona
(74,6 mg, 0,2 mmoles) en N,N-dimetilformamida se
trató con 2-yodopropano (31,2 mg, 0,4 mmoles) y
Cs_{2}CO_{3} (130 mg, 0,4 mmoles) a temperatura ambiente, se
agitó toda la noche a temperatura ambiente y se paralizó con
H_{2}O. Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se combinó con los extractos, se
lavó secuencialmente con H_{2}O y salmuera, se secó sobre
MgSO_{4} y se evaporó hasta sequedad. El residuo resultante se
purificó mediante cromatografía ultrarrápida con acetato de
etilo/etanol (amoníaco 2M) (90/10) como eluyente para dar el
compuesto del título como un sólido blanco, 60 mg (rendimiento 65%),
p.f. 64-66ºC; MS (+) ES: 458
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
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Ejemplo
130
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Una disolución enfriada de PPh_{3} (262 mg 10
mmoles) en THF se trató con azodicarboxilato de dietilo (1,74 g, 10
mmoles) a 0ºC, se agitó durante 5 min, se dejó calentar hasta la
temperatura ambiente, se trató con
4-yodo-2-metilfenol
(1,17 g, 5 mmoles) y
R(+)-1-feniletanol (1,22 g, 10
mmoles), se agitó durante 24 h a temperatura ambiente y se
concentró a vacío. El residuo resultante se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida (sílice gel, hexano al 100%) para dar el
compuesto del título como un aceite transparente 2,5 g (50%). MS
(+): EI 338 M.
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Ejemplo
131
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Una disolución de
4-yodo-2-metil-1-[(1R)-1-feniletoxi]benceno
(10 mmoles) en trietilamina se trató con
tetraquis(trifenilfosfina)Pd (0,69 mmoles), yoduro de
cobre (0,97 mmoles) y una disolución de
3-(pirimidin-5-il)etinilbenceno
(10 mmoles) en acetonitrilo a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se calentó durante 1 h a 80ºC, se enfrió y se concentró
a vacío. El residuo resultante se purificó mediante
cromatografía para dar
5-[3-({3-metil-4-[(1R)-1-fenil}etinil)fenil]pirimidine
como un aceite, MS (+) ES: 391(M+H)^{+}. Una
disolución de
5-[3-({3-metil-4-[(1R)-1-fenil}etinil)fenil]pirimidina
(8,3 mmoles) en acetona se trató con una disolución tibia (-40ºC)
de NaHCO_{3} (4,98 mmoles) y MgSO_{4} (12,45 inmoles) en agua
(80 mmoles), seguido de una sola porción de KMnO_{4} sólido (8,3
mmoles), se agitó durante 40 min. a temperatura ambiente y se
extrajo con éter:hexano 1:1. Los extractos se combinaron, se
secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron hasta sequedad para dar
1-{3-metil-4-[(1R)-1-feniletoxi]fenil}-2-(3-pirimidin-5-ilfenil)etano-1,2-diona
como una espuma, MS (+) ES: 423 (M+H)+. Una disolución de
1-{3-metil-4-[(1R)-1-feniletoxi]fenil}-2-(3-pirimidin-5-ilfenil)etano-1,2-diona
(5,0 mmoles) en etanol se trató con hidrocloruro de
N-metilguanidina (5,5 mmoles) y una disolución
acuosa de Na_{2}CO_{3} (10,0 mmoles), se calentó a la
temperatura de reflujo durante 1 h y se concentró a vacío. El
residuo resultante se purificó mediante cromatografía para dar el
producto del título como un sólido blanco, p.f.
112-114ºC. MS (+) ES: 478 (M+H)^{+}.
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Ejemplo
132
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Una mezcla racémica de
2-amino-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona
se separó mediante HPLC quiral usando Chiralcel AD, 2x25 cm
(columna) con una fase móvil de 9% de EtOH en hexanos (0,1% de
dietilamina) para dar el isómero R del título:
[\alpha]_{25} = -13,4 (1% en MeOH); RMN
^{1}H (DMSOd_{6} 300 MHz) \delta 2,95 (s, 3H), 6,65 (brs, 2H),
7,28 (d, 2H), 7,4-7,45 (m, 3H), 7,5 (m, 1H), 7,55
(d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,95-8,0 (m, 1H), 8,2 (m,
1H); MS m/e (M+H)^{+} 445.
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Ejemplo
133
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Una mezcla racémica de
2-amino-5-[4-(difluorometoxi)fenil]-5-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona
se separó mediante HPLC quiral: Chiralcel AD, 2x25 cm (columna) con
una fase móvil de 9% de EtOH en hexanos/TFA para dar el producto
del título A, [\alpha]_{25} = +11,4 (1% en MeOH); RMN
^{1}H (DMSOd_{6} 300 MHz) \delta 3,12 (s, 3H), 7,25 (m, 3H),
7,4-7,5 (m, 4H), 7,5 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,6 (m,
1H), 9,5-9,7 (br, 2H); MS m/e (M+H)^{+}
445, y el producto del título B, [\alpha]_{25} =
-10,4 (1% en MeOH); RMN ^{1}H (DMSOd_{6} 300 MHz)
\delta 3,12 (s, 3H), 7,25 (m, 3H), 7,4-7,5 (m,
4H), 7,5 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,6 (m, 1H), 9,5-9,7
(br, 2H); MS m/e (M+H)^{+} 445.
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Ejemplo
134
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Una mezcla racémica de
2-amino-5-[4-(difluorometoxi)fenil]-5-[4-fluoro-3-(6-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona
se separó mediante HPLC quiral: Chiralcel OJ, 0,46x10 cm (columna)
con una fase móvil de 15% de EtOH en hexanos para dar el isómero S
del título (A): [\alpha]_{25} = +6 (1% en MeOH); RMN
^{1}H (DMSOd_{6} 300 MHz) \delta 2,94 (s, 3H), 6,8 (brs, 2H),
7,08 (d, 2H), 7,12 (t, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,4-7,5
(m, 3H), 7,6 (dd, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,3 (s, 1H); MS m/e
(M+H)^{+} 445, y el isómero R del título (B):
[\alpha]_{25} = -7,4 (1% en MeOH); RMN ^{1}H
(DMSOd_{6} 300 MHz) \delta 2,94 (s, 3H), 6,8 (brs, 2H), 7,08
(d, 2H), 7,12 (t, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,45 (d, 2H),
7,4-7,5 (m, 1H), 7,6 (dd, 1H), 8,05 (m, 1 H), 8,3
(s, 1 H); MS m/e (M+H)^{+} 445.
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Ejemplo
135
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Una mezcla racémica de
2-amino-5-[4-(difluorometoxi)fenil]-5-[3-(6-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona
se separó mediante HPLC quiral: Chiralcel OJ, 0,46x10 cm (columna)
con una fase móvil de 15% de EtOH en hexanos, para dar el isómero S
del título (A): [\alpha]_{25} = -7,4 (1% en
MeOH); RMN ^{1}H (DMSOd_{6} 300 MHz) \delta 2,95 (s, 3H), 6,7
(brs, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,12 (t, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,4 (t, 1H),
7,5-7,55 (m, 4H), 7,7 (s, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,37
(s, 1H); MS m/e (M+H)^{+} 427; y el isómero R del título
(B): [\alpha]_{25} +8,4 (1% en MeOH); RMN ^{1}H
(DMSOd_{6} 300 MHz) \delta 2,95 (s, 3H), 6,7 (brs, 2H), 7,08
(d, 2H), 7,12 (t, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,4 (t, 1H),
7,5-7,55 (m, 4H), 7,7 (s, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,37
(s, 1 H); MS m/e (M+H)^{+} 427.
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Ejemplo
136
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Una mezcla racémica de
2-amino-5-(3,4-dietoxifenil)-5-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona
se separó usando una columna de HPLC quiral WhelkO, 2x25 cm y 20% de
EtOH en heptano con 1% de trietilamina como el eluyente, para dar
el isómero S del título (A) como un sólido blanco,
[\alpha]_{25} = -22,2, 1% en metanol; RMN
^{1}H (DMSOd_{6} 300 MHz) \delta 1,3 (t, 6H), 2,9 (s, 3H), 3,9
(dxq, 4H), 6,6 (b, 2H), 6,8 (d, 1H) 7,0 (m, 2H), 7,3 (t, 1H), 7,5
(m, 3H), 7,9 (s, 1H), 8,3 (m, 1H); MS m/e (M)^{+} 467; y el
isómero R del título (B) como un sólido blanco,
[\alpha]_{25} = +26,0, 1% en metanol; RMN ^{1}H
(DMSOd_{6} 300 MHz) \delta 1,3 (t, 6H), 2,9 (s, 3H), 3,9 (dxg,
4H), 6,6 (b, 2H), 6,8 (d, 1H) 7,0 (m, 2H), 7,3 (t, 1H), 7,5 (m,
3H), 7,9 (s, 1H), 8,3 (m, 1H); MS m/e (M)^{+} 467.
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Ejemplo
137
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Una mezcla racémica de
2-amino-5-[4-(difluorometoxi)fenil]-5-[3-(2,5
difluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona
se separó mediante HPLC quiral: Chiralcel OJ, 2x25 cm (columna) con
una fase móvil de 35% de EtOH en hexanos/DEA, para dar el isómero S
del título (A): [\alpha]_{2}5 = +2,8 (1% en MeOH); RMN
^{1}H (DMSOd_{6} 300 MHz) \delta 2,94 (s, 3H), 6,7 (brs, 2H),
7,08 (d, 2H), 7,12 (t, 1H), 7,4-7,5 (m, 5H), 7,7 (s,
1H), 8,0 (m, 1H), 8,2 (m, 1H); MS míe (M+H)^{+} 445; y el
isómero R del título (B): [\alpha]_{25} = +2,8 (1% en
MeOH); RMN ^{1}H (DMSO-d_{6} 300 MHz) \delta
2,94 (s, 3H), 6,7 (brs, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,12 (t, 1H),
7,4-7,5 (m, 5H), 7,7 (s, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,2 (m,
1H); MS m/e (M+H)^{+} 445.
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Ejemplo
138
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Usando esencialmente el mismo procedimiento
descrito en los Ejemplos 133-137, y empleando una
mezcla racémica de
2-amino-5-[4-(2-fluoroetoxi)-3-metilfenil]-3-metil-5-(3-pirimidin-5-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona,
se obtuvo el isómero S del título (A) como un sólido blanco, p.f.
116-118ºC; [\alpha]_{25} =
-31,46 (1% en DMSO); MS(+)ES: 438 (M+H)^{+}; y
se obtuvo el isómero R del título como un sólido blanco, p.f.
112-114ºC; [\alpha]_{25} +35 (1% en
DMSO); MS(+)ES: 438 (M+H)^{+}.
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Ejemplo
139
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Una mezcla racémica de
2-amino-5-[4-(2-fluoroetoxi)fenil]-5-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona
se separó mediante HPLC quiral: Chiralcel AD, 2 x 25 cm, usando una
fase móvil de EtOH:Hexano (15:85) y un caudal de 20 ml/min para dar
el isómero S del título (A) como un sólido blanco, p.f. 120ºC;
[\alpha]_{25} = -35,09 (0,53% en MeOH); RMN
^{1}H (400 MHZ, DMSO-d_{6}) \delta 2,97 (s,
3H), 4,14-4,15 (m, 1H), 4,20-4,21
(m, 1H,) 4,65-4,66 (m, 1H),
4,74-4,75 (m, 1H), 6,67 (bs, 2H),
6,88-6,89 (d, 2H), 7,34 (m, 1H),
7,35-7,37 (d, 2H), 7,57, (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 8,92
(s, 2H), 9,22 (s, 1 H).;MS m/e
(M-H)-422,1; y el isómero R del
título como un sólido blanco, p.f. 120ºC; [\alpha]_{25} =
+31,2 (1% en MeOH); RMN ^{1}H (400 MHZ,
DMSO-d_{6}) \delta 2,97 (s, 3H),
4,15-4,16 (m, 1H,), 4,20-4,21 (m,
1H), 4,65-4,66 (m, 1H), 4,74-4,75
(m, 1H), 6,67 (bs, 2H), 6,88-6,89 (d, 2H), 7,34 (m,
1H), 7,35-7,37 (d, 2H), 7,55, (m, 1H), 7,65 (m,
1H), 8,92 (s, 2H), 9,22 (s, 1H); MS m/e
(M-H)-422,1.
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Ejemplos 140 y
141
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Usando esencialmente el mismo procedimiento
descrito en el Ejemplo 40, y empleando
(5S)-2-amino-5-(3-bromofenil)-5-[4-(2-fluoroetoxi)fenil]-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona
y un ácido heteroarilborónico adecuado, se obtuvieron los compuestos
mostrados en la Tabla V y se identificaron mediante análisis de RMN
H y espectral de masas.
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Ejemplo
142
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Una mezcla racémica de
2-amino-5-[4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-3-il)fenil]-5-(4-metoxifenil)-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona
se separó mediante HPLC quiral: Chiralcel OJ, 2x25 cm (columna) con
una fase móvil de 30% de EtOH en hexanos (0,1% de dietilamina),
para dar el isómero S del título (A): [\alpha]_{25} =
-37,6 (1% en MeOH); RMN ^{1}H (DMSOd_{6} 300 MHz)
\delta 2,93 (s 3H), 3,63 (s 3H), 6,6 (brs, 2H), 6,8 (d, 2H),
7,22-7,35 (m, 3H), 7,5 (m, 1H), 7,6 (dd, 1H), 7,8
(m, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,6 (d, 1H); MS m/e (M+H)^{+} 409, y
el isómero R del título (B): [\alpha]_{25} = +35,4 (1% en
MeOH); RMN ^{1}H (DMSOd_{6} 300 MHz) \delta 2,93 (s 3H), 3,63
(s 3H), 6,6 (brs, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,22-7,35 (m,
3H), 7,5 (m, 1H), 7,6 (dd, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,6 (d,
1H); MS m/e (M+H)^{+} 409.
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Ejemplo
143
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Una mezcla racémica de
2-amino-5-[4-fluoro-3-(4-fluoropiridin-3-il)fenil]-5-(4-metoxifenil)-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona
se separó mediante HPLC quiral: Chiralcel OJ, 0,46x25 cm (columna)
con una fase móvil de 80% de EtOH en hexanos (0,1% de dietilamina),
para dar el isómero S del título (A): [\alpha]_{25} =
-40 (1% en MeOH); RMN ^{1}H (DMSOd_{6} 300 MHz)
\delta 2,93 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 6,65 (brs, 2H), 6,8 (d, 2H),
7,3 (m, 3H), 7,43 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 8,55 (d, 1H), 8,63 (t,
1H); MS m/e (M+H)^{+} 409; y el isómero R del título (B):
[\alpha]_{25} = +38,8 (1% en MeOH); RMN ^{1}H
(DMSOd_{6} 300 MHz) 2,93 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 6,65 (brs, 2H),
6,8 (d, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,43 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 8,55 (d, 1H),
8,63 (t, 1 H), MS m/e (M+H)^{+} 409.
\newpage
Ejemplo
144
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Etapa
a)
Una mezcla de 1 (2,00 g, 5,1 mmoles) y
1-metil-2-tiourea
(2,07 g, 23,0 mmoles) en etanol (50 ml) y dioxano (50 ml) se agitó
a temperatura ambiente durante 5 min. Se añadió una disolución de
carbonato de sodio (2,44 g, 23,0 mmoles) en agua (20 ml), y la
reacción se agitó a 85ºC durante 15 min. La reacción se enfrió
entonces hasta la temperatura ambiente, se concentró y se diluyó
con acetato de etilo (100 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica
se separó y se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de
sodio, se filtró y se concentró. La purificación mediante
cromatografía ultrarrápida (sílice, 1:9 acetato de etilo/hexanos)
dio 2 (2,30 g, 97%) como un sólido amarillo: RMN ^{1}H (300 MHz,
CD_{3}OD) \delta 7,61 (dd, 6,3, 2,4 Hz, 1 H),
7,46-7,27 (m, 6H), 3,27 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
Una mezcla de 2 (2,20 g, 4,75 mmoles) y complejo
1,0 M de borano-tetrahidrofurano en tetrahidrofurano
(47,5 ml, 47,5 mmoles), en tetrahidrofurano (66 ml), se calentó a
reflujo toda la noche, después se trató con HCl 6 N (24 ml, 143
mmoles) y se calentó a 80ºC durante 1 h. La reacción se enfrió
hasta la temperatura ambiente, se neutralizó con bicarbonato de
sodio sólido (12,0143 mmoles) y se diluyó con acetato de etilo (200
ml). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (20 ml), se
secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La
purificación mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, 1:9 hasta
2:8 acetato de etilo/hexanos) dio 3 (0,73 g, 34%) como un aceite
incoloro: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,14 (s, 1H),
7,42 (m, 1H), 7,31-7,05 (m, 6H), 4,18 (s, 2H), 3,19
(s, 3H); ESI MS m/z 450 [C_{17}H_{13}BrF_{4}N_{2}OS +
H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
c)
Una mezcla de 3 (0,73 g, 1,63 mmoles), yoduro de
metilo (0,25 g, 1,79 mmoles) en isopropanol (10 ml) se calentó a
80ºC durante 1 h, se concentró, se redisolvió en isopropanol (20
ml), se enfrió hasta 0ºC y se cargó con amoníaco gaseoso (2,0 g). La
vasija de la reacción se cerró herméticamente y se calentó a 80ºC
durante 48 h. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente,
se concentró y se purificó mediante cromatografía en matraz
(100:0:0 hasta 80:20:0,5 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de
amonio concentrado) dando 4 (0,62 g, 88%) como un jarabe incoloro:
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,62 (dd, J = 6,3, 2,4
Hz, 1H), 7,61-7,20 (m, 6H), 4,35 (s, 2H), 3,08 (s,
3H); ESI MS m/z 432 [C_{17}H_{14}BrF_{4}N_{3}O +
H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
d)
Una mezcla de 4 (0,52 g, 1,20 mmoles),
4-dimetilaminopiridina (0,77 g, 6,32 mmoles) y
dicarbonato de di-terc-butilo
(1,38 g, 6,32 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 1 h y se concentró. La purificación
mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, 1:9 hasta 2:8 acetato
de etilo/hexanos) dio 5 (0,49 g, 65%) como un sólido blanco: RMN
^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,67 (dd, J = 6,6, 2,1
Hz, 1H), 7,44-7,03 (m, 6H), 4,05 (d, J = 9,9
Hz, 1H), 3,86 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,79 (s, 3H), 1,39 (s,
18H); ESI MS m/z 632 [C_{27}H_{30}BrF_{4}N_{3}O_{5}
+
H]^{+}.
H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
e)
Una mezcla de 5 (0,19 g, 0,300 mmoles), ácido
2-fluoropiridin-3-borónico
(0,064 g, 0,451 mmoles), carbonato de sodio (0,096 g, 0,900
mmoles), dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio
(II) (0,021 g, 0,030 mmoles) y trifenilfosfina (0,016 g, 0,060
mmoles) en 1:1 tolueno/EtOH (10 ml) se desgasificó y se calentó a
110ºC durante 20 min. La mezcla se enfrió hasta la temperatura
ambiente y se concentró. La purificación mediante cromatografía
ultrarrápida (sílice, 1:9 hasta 4:6 acetato de etilo/hexanos) dio 6
(0,055 g, 28%) como un sólido blanco: RMN ^{1}H (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,24 (m, 1H), 7,82 (m, 1H),
7,48-7,11 (m, 8H), 4,03 (d, J = 9,5 Hz, 1H),
3,95 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,78 (s, 3H), 1,31 (s, 18H); ESI
MS m/z 649 [C_{32}H_{33}F_{5}N_{4}O_{5} +
H]^{+}.
\newpage
Etapa
f)
Una mezcla de 6 (0,055 g, 0,085 mmoles) y
cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (5 ml) se calentó a 50ºC
durante 1 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se
concentró. La mezcla de reacción se diluyó entonces con cloroformo
(50 ml) y bicarbonato de sodio (10 ml). La capa orgánica se separó
y se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se
filtró y se concentró. La purificación mediante HPLC preparativa
dio el producto del título como un sólido blanco, 0,031 g
(rendimiento 82%), p.f. 65-70ºC; RMN ^{1}H (500
MHz, CD_{3}OD) \delta 8,22 (m, 1H), 7,95 (m, 1H),
7,35-7,23 (m, 8H), 4,10 (t, J = 7,5 Hz, 2H),
2,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H); IR (ATR) 3059, 2926, 1670, 1641,
1570, 1503, 1427, 1253, 1201, 1161, 829, 804, 765, 718 cm^{-1};
ESI MS m/z 449 [C_{22}H_{17}F_{5}N_{4}O +
H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
145
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
Una mezcla de hidrocloruro de metilamina (0,210
g, 3,18 mmoles), trietilamina (0,320 g, 3,18 mmoles) y 1 (0,470 g,
1,06 mmoles) en etanol se agitó a 70ºC durante 1 h. Los disolventes
se evaporaron, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y
agua. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (30 ml), se
secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar 2
(0,460 g, 99%) como un sólido amarillo: RMN ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,71 (br s, 1H), 7,58-7,49 (m,
2H), 7,37 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,30-7,19 (m,
3H), 3,68 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
Preparación del compuesto 3
Una mezcla de 2 (0,458 g, 1,05 mmoles) e
hidroperóxido de t-butilo (1,88 g de una
disolución al 70% en agua, 21,0 mmoles) en metanol (50 ml) e
hidróxido de amonio acuoso concentrado (10 ml) se agitó toda la
noche a temperatura ambiente. Después de este tiempo, se añadió
tiosulfato de sodio acuoso al 10% (30 ml); la mezcla se concentró
para eliminar la mayor parte del metanol, y después la mezcla acuosa
se diluyó con cloruro de metileno. La capa orgánica se separó, se
lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se
filtró y se concentró. La purificación del residuo resultante
mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, 95:5 cloruro de
metileno/metanol) dio 3 (0,250 g, 57%) como un sólido blanco: RMN
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,88 (t, J = 1,7 Hz, 1H),
7,81 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,72-7,65 (m, 2H),
7,36 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,90 (s,
3H); ESI MS m/z 444 [C_{17}H_{13}BrF_{3}N_{3}OS +
H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
c)
Una mezcla de 3 (0,16 g, 0,38 mmoles), ácido
2-fluoropiridin-3-borónico
(0,075 g, 0,530 mmoles), cloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio(II) (0,013 g, 0,019
mmoles), trifenilfosfina (0,010 g, 0,038 mmoles) y carbonato de
sodio (0,121 g 1,14 mmoles) en 3:1 DME/agua (6,0 ml) se calentó a
80ºC durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta la temperatura
ambiente, y se concentró a vacío. El residuo resultante se
diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se
lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se
filtró y se concentró. La purificación de este residuo mediante
cromatografía ultrarrápida (sílice, 97:2,5:0,5 cloruro de
metileno/metano)/hidróxido de amonio concentrado) dio 0,087 g de un
sólido amarillo pálido. Este material se liofilizó en 1:1
acetonitrilo/agua (6 ml) para dar el producto del título como un
sólido amarillo pálido, 0,069 g (rendimiento 39%), p.f.
89-99ºC; RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,17 (dt, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,86-7,79 (m, 1H),
7,65 (br s, 1H), 7,55-7,48 (m, 4H),
7,44-7,38 (m, 1H), 7,27-7,25 (m,
1H), 7,14 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,48 (s, 3H); ESI MS
m/z 461 [C_{22}H_{16}F_{4}N_{4}OS +
H]^{+};
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
146
Condiciones del ensayo: 25 \muM de
sustrato de BACE1 humana 10 nM (o BACE1 murina 10 nM, BACE2 humana
1,5 nM) (WABC-6, MW 1549,6, de AnaSpec); condiciones
finales del tampón: acetato Na 50 mM, pH 4,5, CHAPS al 0,05%, PBS
al 25%; temperatura: temperatura ambiente; datos del reactivo:
acetato Na: Aldrich, nº de cat. 24.124-5 CHAPS:
Research Organics, nº de cat. 1304C 1x PBS: Mediatech (Cellgro), nº
de cat. 21-031-CV; sustrato
peptídico AbzSEVNLDAEFRDpa: AnaSpec, nombre del péptido:
WABC-6; determinación de la concentración del
sustrato de la disolución madre (AbzSEVNLDAEFRDpa): se prepara una
disolución madre 25 mM en dimetilsulfóxido (DMSO) usando el peso de
péptido y el MW, y se diluye hasta 25 \muM. La concentración se
determina mediante absorbancia a 354 nm usando un coeficiente de
extinción \varepsilon de 18172 M-1 cm^{-1}. La
disolución madre del sustrato se almacena en pequeñas alícuotas a
-80ºC. [disolución madre del sustrato] = ABS^{354\ nm}
\times 10^{6}/18172 (en mM).
Determinación de la concentración de la
enzima en la disolución madre: La concentración en la
disolución madre de cada enzima se determinó mediante ABS a 280 nm
utilizando \varepsilon de 64150 M^{-1}cm^{-1} para BACE1h y
BACE1mu, 62870 M^{-1}cm^{-1} para BACE2h en hidrocloruro de
guanidinio 6 M (de Research Organics, nº de cat.
5134G-2),
pH 6.
pH 6.
(El coeficiente de extinción
\varepsilon^{280\ nm} para cada enzima se calculó basándose en
la composición de aminoácidos conocida y en los coeficientes de
extinción publicados para los restos Trp (5,69 M^{-1} cm^{-1})
y Tyr (1,28 M^{-1} cm^{-1}) (Anal. Biochem. 182,
319-326).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapas de dilución y mezclamiento:
Volumen de reacción total: 100 \mul
- 1.
- Se preparan 2\times diluciones de inhibidor en tampón A (acetato Na 66,7 mM, pH 4,5, CHAPS al 0,0667%),
- 2.
- Se preparan 4\times diluciones de la enzima en tampón A (acetato Na 66,7 mM, pH 4,5, CHAPS al 0,0667%),
- 3.
- Se prepara una dilución del sustrato 100 \muM en 1\times PBS,
- 4.
- Se añaden 50 \mul de 2\times inhibidor y 25 \mul de sustrato 100 \muM a cada pocillo de una placa de 96 pocillos (de DYNEX Technologies, VWR nº: 11311-046), se añaden inmediatamente 25 \mul de 4\times enzima al mezclador de inhibidor y sustrato, y se inician las lecturas de fluorescencia.
\vskip1.000000\baselineskip
Lecturas de fluorescencia: Las lecturas a
\lambda_{ex} 320 nm y \lambda_{em} 420 nm se toman cada 40
s. durante 30 min. a temperatura ambiente, para determinar la
pendiente lineal para la velocidad de escisión del sustrato
(v_{i}).
%\ de\
inhibición = 100\ \times
(1-v_{i}/v_{0})
(v_{i} = velocidad de escisión del sustrato en
presencia de inhibidor, v_{0} = velocidad de escisión del
sustrato en ausencia de inhibidor)
Determinación de IC_{50}: % de inhibición =
[(B \times IC_{50}^{n}) + (100 \times
I_{0}^{n})]/(IC_{50}^{n} + I_{0}^{n}),
\vskip1.000000\baselineskip
Este ensayo se usa para proporcionar parámetros
cinéticos y de selectividad para los análisis de los compuestos
ensayados.
Materiales y métodos: condición final del
ensayo: 25 \muM de sustrato de BACE1 humana 10 nM (o BACE1 murina
10 nM, BACE2 humana 1,5 nM) (WABC-6, MW 1549,6, de
AnaSpec). Condiciones finales del tampón: acetato de Na 50 mM, pH
4,5, CHAPS al 0,05%, PBS al 25%. Temperatura: temperatura ambiente.
Datos del reactivo: acetato de Na: Aldrich, nº de cat.
24.124-5 CHAPS: Research Organics, nº de cat. 1304C
1\times PBS: Mediatech (Cellgro), nº de cat.
21-031-CV; sustrato peptídico
AbzSEVNLDAEFRDpa: AnaSpec, nombre del péptido:
WABC-6.
Determinación de la concentración del
sustrato en la disolución madre (AbzSEVNLDAEFRDpa): Se prepara
una disolución madre 25 mM en dimetilsulfóxido (DMSO) usando el
peso de péptido y MW, y se diluye hasta 25 \muM. La concentración
se determina mediante absorbancia a 354 nm utilizando un
coeficiente de extinción de 18172 M^{-1}cm^{-1}. La disolución
madre del sustrato se almacena en pequeñas alícuotas a
-80ºC. [disolución madre del sustrato] = ABS^{354\ nm}
\times 10^{6}/18172 (en mM).
Determinación de la concentración de la
enzima en la disolución madre: La concentración en la
disolución madre de cada enzima se determinó mediante ABS a 280 nm
usando \varepsilon de 64150 M^{-1}cm^{-1} para BACE1h y
BACE1mu, 62870 M^{-1}cm^{-1} para BACE2h en hidrocloruro de
guanidinio 6 M (de Research Organics, nº de cat.
5134G-2), pH 6. (El coeficiente de extinción
\varepsilon^{280\ nm} para cada enzima se calculó basándose en
la composición de aminoácidos conocida y en los coeficientes de
extinción publicados para los restos Trp (5,69 M^{-1} cm^{-1})
y Tyr (1,28 M^{-1} cm^{-1}) (Anal. Biochem. 182,
319-326).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapas de dilución y mezclamiento:
Volumen de reacción total: 100 \mul
- 1.
- Se preparan 2\times diluciones de inhibidor en tampón A (acetato de Na 66,7 mM, pH 4,5, CHAPS al 0,0667%),
- 2.
- Se preparan 4\times diluciones de la enzima en tampón A (acetato de Na 66,7 mM, pH 4,5, CHAPS al 0,0667%),
- 3.
- Se añaden dilución del sustrato 100 \muM en 1\times PBS, 50 \mul de 2\times inhibidor y 25 \mul de sustrato 100 \muM a cada pocillo de una placa de 96 pocillos (de DYNEX Technologies, VWR nº: 11311-046), entonces se añaden inmediatamente 25 \mul de 4\times enzima al mezclador de inhibidor y sustrato, y se inician las lecturas de fluorescencia.
\vskip1.000000\baselineskip
Lecturas de fluorescencia: Las lecturas a
\lambda_{ex} 320 nm y \lambda_{em} 420 nm se toman cada 40
s. durante 30 min. a temperatura ambiente, para determinar la
pendiente lineal para la velocidad de escisión del sustrato
(v_{i}).
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis del cálculo del % de
inhibición:
%\ de\
inhibición = 100\ \times
(1-v_{i}/v_{0}).
v_{i} = velocidad de escisión del
sustrato en presencia de
inhibidor,
v_{0} = velocidad de escisión del sustrato en
ausencia de inhibidor)
Determinación de IC_{50}:
%\ de\
inhibición = ((B\ \times IC_{50}{}^{n}) + (100 \times
I_{0}{}^{n}))/(IC_{50}{}^{n} +
I_{0}{}^{n}),
Los datos obtenidos se presentan en la Tabla
VI.
\newpage
A = 0,01 \muM-0,10 \muM
B = 0,11 \muM-1,00 \muM
C = >1,00 \mum
I = selectividad >100 veces
II = selectividad 10-100
veces
III = selectividad <10 veces.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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Como se puede apreciar a partir de los datos
mostrados en la Tabla VI anteriormente, los compuestos de la
invención son inhibidores potentes y selectivos de BACE1.
Claims (14)
1. Compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
W es CO, CS o CH_{2};
X es N, NO o CR_{10};
Y es N, NO o CR_{11};
Z es N, NO o CR_{19} con la condición de que
no más de dos de X, Y o Z pueden ser N o NO;
R_{1} y R_{2} son cada uno
independientemente H, COR_{20}, CO_{2}R_{21} o un grupo
alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente
sustituido;
R_{3} es H, OR_{12} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o aril-alquilo
(C_{1}-C_{6}), cada uno opcionalmente
sustituido;
R_{4} y R_{5} son cada uno
independientemente H, halógeno, NO_{2}, CN, OR_{13},
NR_{14}R_{15} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6} o cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cada uno opcionalmente sustituido,
o, cuando se unen a átomos de carbono adyacentes, R_{4} y R_{5}
se pueden tomar junto con los átomos a los que están unidos para
formar un anillo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que
contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N
o S;
R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10},
R_{11} y R_{19} son cada uno independientemente H, halógeno,
NO_{2}, CN, OR_{16}, NR_{17}R_{18} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, cada uno opcionalmente
sustituido;
n es 0 ó 1;
- - - - - es un enlace sencillo cuando n
es 0, o un enlace doble cuando n es 1;
R_{12}, R_{13}, R_{16}, R_{20} y
R_{21} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o arilo, cada uno opcionalmente
sustituido; y
R_{14}, R_{15}, R_{17} y R_{18} son cada
uno independientemente H o alquilo C_{1}-C_{4};
o
un tautómero del mismo, un estereoisómero del
mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que W es CO.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en
el que R_{1} y R_{2} son H y R_{3} es alquilo
C_{1}-C_{4}.
4. Compuesto según la reivindicación 1, 2 ó 3,
en el que n es 1.
5. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2, 3 y 4, en el que la fórmula 1 tiene la
estructura Ia
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuesto según la reivindicación 5, en el
que la fórmula Ia tiene la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuesto según la reivindicación 6, en el
que R_{3} es metilo.
8. Compuesto según la reivindicación 7, en el
que Y es CR_{11}, y R_{1} y R_{2} son H.
9. Compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado de entre el grupo que consiste en:
- \quad
- 2-amino-5-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-3, 5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- (5S)-2-amino-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 2-amino-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-5-(3-pirimidin-5-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- (5S)-2-amino-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-5-(3-pirimidin-5-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- (5R)-2-amino-5-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)-3-metil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 4-[2-amino-4-(4-metoxi-3-metilfenil)-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-il]-2-piridin-3-ilbenzonitrilo;
- \quad
- 2-amino-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-5-(4-metil-3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 2-amino-5-[4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil]-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 2-amino-3-etil-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 2-amino-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-5-(3-pirazin-2-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 2-amino-3-metil-5-(3-pirimidin-2-ilfenil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 2-amino-5-(4-hidroxi-3-metilfenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 2-amino-5-[4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil]-3-metil-5-(3-pirazin-2-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- (5R)-2-amino-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-5-(3-pirimidin-5-ilfenil)-3, 5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 2-amino-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 2-amino-5-(3,4-dietoxifenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 2-amino-5-(3-ciclopentil-4-metoxifenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 2-amino-5-(4-metoxi-3-propoxifenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 2-amino-5-(3-butoxi-4-metoxifenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 2-amino-5-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3, 5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 2-amino-5-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 2-amino-5-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 2-amino-5-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 5-[2-amino-1-metil-5-oxo-4-(3-piridin-3-ilfenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-il]-2-metoxibenzonitrilo;
- \quad
- 2-amino-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 2-amino-5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 2-amino-5-(3-cloro-4-metoxifenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 2-amino-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 2-amino-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-5-(3-piridin-4-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 2-amino-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 2-amino-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 2-amino-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-5-[(4-trifluorometoxi-3-trifluorometil)fenil]-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 2-amino-5-(3,4-dietoxifenil)-5-(4-fluoro-3-piridin-3-ilfenil)-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
- \quad
- 2-amino-5-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-(4-fluoro-3-piridin-3-ilfenil)-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona;
un tautómero del mismo, un estereoisómero del
mismo y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un
compuesto reivindicado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
9.
11. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de un medicamento para
el tratamiento, prevención o mejora de una enfermedad o trastorno
caracterizado por cantidades elevadas de depósitos de
13-amiloide o concentraciones elevadas de
\beta-amiloide en un paciente.
12. Uso según la reivindicación 11, en el que
dicha enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste
en enfermedad de Alzheimer; alteración cognitiva leve; síndrome de
Down; hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo
holandés; angiopatía amiloide cerebral y demencia degenerativa.
13. Uso según la reivindicación 12, en el que
dicha enfermedad es enfermedad Alzheimer.
\newpage
14. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I
en la que W, X, Y, Z,
R_{1}-R_{9} y n son tales como se definen en la
reivindicación
1;
procedimiento el cual comprende hacer reaccionar
un compuesto de fórmula II
en la que Hal es Cl o Br, y
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son
como se describen para la fórmula I aquí anteriormente, con un
compuesto de fórmula
III
en la que Q es
B(OH)_{2}, Sn(nBu)_{3} o
Sn(CH_{3})_{3}, y X, Y, Z, R_{8}, R_{9} y n
son como se describen para la fórmula 1 aquí anteriormente, en
presencia de un catalizador de paladio, opcionalmente en presencia
de un
disolvente.
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