DE10024319A1

DE10024319A1 - Bisacylguanidine

Info

Publication number: DE10024319A1
Application number: DE10024319A
Authority: DE
Inventors: Rolf Gericke; Norbert Beier
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2000-05-17
Filing date: 2000-05-17
Publication date: 2001-11-22
Also published as: AU2001258349A1; WO2001087829A1

Abstract

Bisacylguanidine der Formel I DOLLAR F1 worin R·1·, R·2·, R·3·, R·4·, R·5·, R·6·, R·7·, R·8·, R·9·, R·10· und X die angegebenen Bedeutungen haben sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze und/oder Solvate, zeigen kardioprotektive Eigenschaften und wirken als Inhibitoren des zellulären Na·+·/H·+·-Antiporters vom Subtyp 1.

Description

Die Erfindung betrifft Bisacylguanidine der Formel I

worin
einer der Reste R¹, R², R³, R⁴ oder R⁵ und
einer der Reste R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ oder R¹⁰

die anderen Reste jeweils unabhängig voneinander
H, A, CN, Hal, -S-A, OA, -SO₂A, Ph, OPh, Het, OH, NH₂, NHA, NA₂ oder -CO-A,
X fehlt oder S, SO₂, (CH₂)_n, CO, O oder OCH₂,
A Alkyl mit 1-8 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I,
Ph unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, NH₂, NHA, NA₂, F, Cl, Br und/oder CF₃ substituiertes Phenyl,
Het einkerniges unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Hal, A, OA, COOA, ON und/oder Carbonylsauerstoff substituiertes gesättigtes oder ungesättigtes heterocyclisches Ringsystem, welches eines oder zwei gleiche oder verschiedene Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält,
n 1, 2 oder 3,
bedeuten,
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wert vollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstel lung von Arzneimitteln verwendet werden können.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre physio logisch unbedenklichen Salze bei guter Verträglichkeit wertvolle pharma kologische Eigenschaften besitzen.

Bei den neuen Verbindungen handelt es sich um Inhibitoren des zellulären Na⁺/H⁺-Antiporters vom Subtyp 1, d. h. um Wirkstoffe, die den Na⁺/H⁺- Austauschmechanismus der Zellen hemmen (Düsing et al., Med. Klin. 87 378-384 (1992)) und die somit gute Antiarrhythmika darstellen, die sich insbesondere zur Behandlung von Arrhythmien eignen, die als Folge von Sauerstoffmangel auftreten.

Die neuen Verbindungen können auch zur Behandlung des Insulin unabhängigen Diabetes mellitus (NIDDM) verwendet werden.

Der bekannteste Wirkstoff der Gruppe der Acylguanidine ist Amilorid. Diese Substanz zeigt jedoch in erster Linie eine blutdrucksenkende und saluretische Wirkung, was insbesondere bei der Behandlung von Herz- Rhythmus-Störungen unerwünscht ist, während die antiarrhythmischen Eigenschaften nur sehr schwach ausgeprägt sind.

Benzoylguanidine sind z. B. in DE 44 04 183 beschrieben. Die im Stand der Technik beschriebenen Verbindungen sind jedoch strukturell deutlich von den hier beanspruchten verschieden.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze.

Die erfindungsgemäßen Substanzen der vorliegenden Anmeldung zeigen eine gute kardioprotektive Wirkung und eignen sich daher besonders zur Infarktbehandlung, Infarktprophylaxe und zur Behandlung von Angina pectoris. Ferner wirken die Substanzen allen pathologischen hypoxischen und ischämischen Schädigungen entgegen, so daß die dadurch primär oder sekundär verursachten Krankheiten behandelt werden können. Die Wirkstoffe sind ebenfalls für präventive Anwendungen gut geeignet.

Aufgrund der protektiven Wirkungen dieser Substanzen bei pathologi schen, hypoxischen oder ischämischen Situationen resultieren daraus weitere Anwendungsmöglichkeiten bei chirurgischen Eingriffen zum Schutz zeitweilig minderversorgter Organe, bei Organtransplantationen zum Schutz der entnommenen Organe, bei angioplastischen Gefäß- oder Herzeingriffen, bei Ischämien des Nervensystems, bei der Therapie von Schockzuständen und zur präventiven Verhinderung der essentiellen Hypertonie.

Ferner können die Verbindungen auch als Therapeutika bei durch Zell proliferation bedingten Erkrankungen wie Arteriosklerose, diabetische Spätkomplikationen, Tumorerkrankungen, fibrotischen Erkrankungen, insbesondere von Lunge, Leber und Nieren sowie Organhypertrophien und -hyperplasien, eingesetzt werden. Darüber hinaus eignen sich die Substanzen zur diagnostischen Anwendung zur Erkennung von Krank heiten, die von einer gesteigerten Aktivität des Na⁺/H⁺-Antiporters z. B. in Erythrozyten, Thrombozyten oder Leukozyten begleitet werden.

Die Wirkungen der Verbindungen können mit Hilfe an sich bekannter Methoden ermittelt werden, wie sie z. B. von N. Escobales and J. Figueroa in J. Membrane Biol. 120, 41-49 (1991) oder von L. Counillon, W. Scholz, H. J. Lang und J. Pouysségur in Mol. Pharmacol. 44, 1041-1045 (1993) angegeben werden.

Als Versuchstiere eignen sich z. B. Mäuse, Raffen, Meerschweinchen, Hunde, Katzen, Affen oder Schweine.

Die Wirkungen der Verbindungen zur Behandlung des NIDDM können analog den in der WO 99-08795 beschriebenen Methoden ermittelt werden.

Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 2 sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Arzneimittel.

Die Verbindungen können daher als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin verwendet werden. Ferner können sie als Zwischen produkte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe Verwendung finden.

Gegenstand der Erfindung sind daher auch die genannten Arzneimittel als Inhibitoren des zellulären Na⁺/H⁺ Antiporters vom Subtyp 1 sowie diese Arzneimittel zur Behandlung von Arrhythmien, Angina pectoris, Infarkten sowie des Insulin-unabhängigen Diabetes mellitus (NIDDM).

In den angegebenen Formeln bedeutet A eine verzweigte oder unver zweigte Alkylgruppe mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, bevorzugt 1, 2, 3 oder 4, insbesondere 1, 2 oder 3 C-Atomen, im einzelnen vorzugsweise Methyl, ferner bevorzugt Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, weiterhin bevorzugt sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl (3-Methylbutyl), Hexyl oder Isohexyl (4-Methylpentyl).

In A können auch 1-7 H-Atome durch Fluor oder Chlor ersetzt sein. A bedeutet daher z. B. auch Trifluormethyl oder Pentafluorethyl.

Vorzugsweise bedeutet einer der Reste R¹, R², R³, R⁴ oder R⁵ sowie einer der Reste R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ oder R¹⁰

ein und/oder zwei andere Reste H, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Alkylsulfonyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, und die verbleibenden Reste H.

X bedeutet vorzugsweise S, SO₂, OH₂, CH₂CH₂, CO oder X fehlt.

Ph bedeutet vorzugsweise z. B. Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p- Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p- Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)- phenyl, o-, m- oder p-(N-Methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p- Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxy phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethyl amino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p- Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Di bromphenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2-Amino-3- chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2- Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylaminophenyl, 2,3- Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, 3,6-Dichlor-4-amino phenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-brom phenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4- acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl oder 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl.

Het bedeutet z. B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5- Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5- Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder - 5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3- Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 4- oder 5-Isoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6- Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1,3-Benzodioxol-5-yl, 1,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1,3-Benzothia diazol-4- oder -5-yl oder 2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl.

Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.

Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1,3-Dioxo lan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli dinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder - 4-pyranyl, 1,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3- Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4- Dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.

"Mehrfach" bedeutet zwei-, drei-, vier- oder fünffach.

Unter Solvaten versteht man z. B. Hydrate, wie die Hemi-, Mono- oder Dihydrate, oder z. B. Alkoholadditionsverbindungen wie z. B. mit Methanol oder Ethanol.

Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br.

Allgemein gilt, daß sämtliche Reste wie z. B. A, die mehrfach im Molekül auftreten können, gleich oder verschieden, d. h. unabhängig voneinander sein können.

Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die Verbindungen der nachstehenden Formel Ia

worin
einer der Reste R¹, R² oder R³

sowie alle tautomeren Formen und cis-trans-Isomeren, die anderen Reste jeweils unabhängig voneinander
H, A, oder -SO₂A,
X fehlt oder S, SO₂, (CH₂)_n, CO,
A Alkyl mit 1-8 C-Atomen,
n 1 oder 2
bedeuten,
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, sowie von deren Salzen und/oder Solvaten, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der Formel II
worin
einer der Reste R¹, R², R³, R⁴ oder R⁵ und
einer der Reste R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ oder R¹⁰
und
Q Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionstähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe,
bedeuten,
die anderen Reste jeweils unabhängig voneinander die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben
mit Guanidin umsetzt,
oder
b) sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, indem man
eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasserstoff ersetzt oder eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt,
und/oder daß man eine erhaltene Base der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze umwandelt.

Die Verbindungen der Formel I werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme- Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; sowie in der oben angegebenen Patentanmeldung) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.

Die Ausgangsstoffe können gewünschtenfalls auch in situ gebildet werden, derart, daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.

Vorzugsweise werden Verbindungen der Formel I hergestellt, indem man ein aktiviertes Carbonsäurederivat der Formel II, wobei Q besonders be vorzugt Cl, Br, I oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z. B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C- Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C- Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy) ist, mit Guanidin umsetzt. Besonders geeignet sind auch Reaktionsvarianten, bei denen die freie Carbonsäure II (Q = OH) in an sich bekannter Weise zu dem jeweiligen aktivierten Derivat umgesetzt und dieses dann direkt, ohne Zwischenisolierung, mit Guanidin oder geschütztem Guanidin zur Reaktion gebracht wird. Methoden, bei denen eine Zwischenisolierung entbehrlich ist, sind beispielsweise eine Aktivierung mit Carbonyldiimidazol, Dicyclohexylcarbodiimid oder die Mukaiyama-Variante (Angew. Chem. 91, 788-812 (1979)).

Die als Zwischenstufen verwendeten Carbonsäuren der Formel II, worin zwei der Reste R¹-R¹⁰ COOH bedeuten, sind zum Teil bekannt oder können nach üblichen Methoden hergestellt werden.

Die Verbindungen mit der 2-Methyl-propensäure-guanidid-Struktur werden in der Regel ebenfalls aus den Dicarbonsäure hergestellt:

a) durch Reduktion zu den Dialkoholen (z. B. mit LiAlH₄),
b) anschließende Oxidation zu den Dialdehyden (z. B. mit DMSO/Oxalylchlorid nach Swern),
c) Olefinierung mit 2-Phosphonopropionsäuretriethylester nach Horner- Emmons (wie beschrieben in Eur. J. Physiol. 1998, 436, 797-800),
d) Verseifung der Diester zu den Dicarbonsäuren (z. B. mit NaOH),
e) Guanylierung der ungesättigten Dicarbonsäuren zu den Bisacylguanidinen.

Die angegebenen Reaktionen sind Standardreaktionen der Organischen Chemie und werden beispielsweise in J. March, Adv. Org. Chemistry, 3rd. Ed., John Wiley & Sons (1985) beschrieben.

Die Umsetzung eines reaktionsfähigen Carbonsäurederivates der Formel II mit Guanidin erfolgt in an sich bekannter Weise vorzugsweise in einem protischen oder aprotischen polaren oder unpolaren inerten organischen Lösungsmittel.

Eine bevorzugte Variante besteht allerdings auch darin, daß man die Reaktionspartner direkt, ohne Zusatz eines Lösungsmittels, miteinander zur Reaktion bringt.

Bei der Herstellung von II oder bei der Umsetzung von II mit Guanidin ist es ebenfalls zweckmäßig, in Gegenwart einer Base oder mit einem Über schuß der basischen Komponente zu arbeiten. Als Basen eignen sich bevorzugt z. B. Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, -carbonate, -alkoholate oder organische Basen wie Triethylamin, Pyridin oder N-Ethyl diisopropylamin, die auch im Überschuß angewendet werden und dann gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich insbesondere Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, THF oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Nitrile wie Acetonitril; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat; Amide wie Phosphorsäurehexamethyltriamid; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlor methan, Chloroform, Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan oder Kohlenstoff tetrachlorid; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol. Weiterhin eignen sich Gemische dieser Lösungsmittel untereinander.

Besonders geeignete Lösungsmittel sind Methanol, THF, Dimethoxyethan, Dioxan, Wasser oder daraus herstellbare Gemische. Als Reaktions temperatur sind beispielsweise Temperaturen zwischen 200 und dem Siedepunkt des Lösungsmittels geeignet. Die Reaktionszeiten liegen zwischen 5 Min. und 12 Stunden.

Häufig empfiehlt es sich auch, das Guanidin in geschützter Form, z. B. als Boc- oder als Cbz-Derivat umzusetzen.

In diesem Fall können die Verbindungen der Formel I erhalten werden, indem man sie aus ihren funktionellen Derivaten durch Solvolyse, insbesondere Hydrolyse, oder durch Hydrogenolyse in Freiheit setzt.

Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder meh rerer freier Aminogruppen entsprechende geschützte Aminogruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer HN-Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet.

Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Aminogruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.

Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umset zungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nach dem die gewünschte chemische Reaktion an einer anderen Stelle des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbe sondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl- (z. B. 2,4-Dinitro phenyl (DNP)), Aralkoxymethyl- (z. B. Benzyloxymethyl (BOM)) oder Aral kylgruppen (z. B. Benzyl, 4-Nitrobenzyl, Triphenylmethyl). Da die Amino schutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) ent fernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Aus druck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren im weitesten Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, arali phatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Sul fonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aral kanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluoyl; Aryloxyalkanoyl wie Phenoxyacetyl; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl (BOC), 2-Jodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie Benzyloxycarbonyl (CBZ), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (FMOC). Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC, DNP und BOM ferner CBZ, Benzyl und Acetyl.

Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktio nellen Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit Trifluoressigsäure oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispiels weise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan, Amide wie Dimethylformamid (DMF), halogenierte Kohlen wasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. Trifluoressigsäure wird vorzugs weise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwen det, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70%iger Perchlorsäure im Verhältnis 9 : 1. Die Reaktionstemperaturen für die Spal tung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°; vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).

Die BOC-Gruppe kann z. B. bevorzugt mit 40%iger Trifluoressigsäure in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5 n HCl in Dioxan bei 15-60° abgespal ten weden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5-20%igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-50°. Eine Abspal tung der DNP-Gruppe gelingt z. B. auch mit einer etwa 3-10%igen Lösung von 2-Mercaptoethanol in DMF/Wasser bei 15-30°.

Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. BOM, CBZ oder Benzyl) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweck mäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungs mittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydro genolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5-10%igem Pd-C in Methanol bei 20-30°.

Eine Base der Formel I kann ferner mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure.

Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfa minsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicycli sche, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehr basige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Ameisensäure, Essig säure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bern steinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Wein säure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 2- oder 3-Phenylpropion säure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonico tinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxy ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefelsäure.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate können zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen verwendet werden, insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenen falls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoff(en) in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.

Gegenstand der Erfindung sind somit auch pharmazeutische Zubereitun gen, enthaltend mindestens ein Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 5 bis 6 sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe und gegebenen falls andere Wirkstoffe.

Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veteri närmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbin dungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Lanolin, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes, Pasten, Lotionen, Gele, Sprays, Schäume, Aerosole, Lösungen (z. B. Lösungen in Alkoholen wie Ethanol oder Isopropanol, Acetonitril, DMF, Dimethylacetamid, 1,2-Propandiol oder deren Gemischen untereinander und/oder mit Wasser) oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyo philisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden.

Insbesondere für die topische Anwendung kommen auch liposomale Zubereitungen in Betracht. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Geleit-, Konservierungs-, Stabi lisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotisches Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können an Menschen oder Tiere, insbesondere Säugetiere wie Affen, Hunde, Katzen, Ratten oder Mäuse verabreicht und bei der thera peutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers sowie bei der Bekämpfung von Krankheiten verwendet werden, insbesondere bei der Therapie und/oder Prophylaxe von Störungen des cardiovasculären Systems. Sie eignen sich daher zur Behandlung von Arrhythmien, ins besondere wenn diese durch Sauerstoffmangel hervorgerufen werden, von Angina pectoris, Infarkten, Ischämien des Nervensystems wie z. B. Schlaganfall oder Hirnödeme, von Schockzuständen und zur Präventiv behandlung.

Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Verbindungen gemäß der Ansprüche 1 bis 2 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Erkrankungen, vorzugsweise von Arrhythmien, Angina pectoris, Infarkten sowie des Insulin-unabhängigen Diabetes mellitus (NIDDM).

Die Substanzen können ferner als Therapeutika bei Erkrankungen einge setzt werden, bei denen Zellproliferationen eine Rolle spielen wie Arterio sklerose, diabetische Spätkomplikationen, Tumorerkrankunken, Fibrosen sowie Organhypertrophien und -hyperplasien, insbesondere bei Erkran kungen der Prostata.

Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel in Analo gie zu bekannten Antiarrhythmika, z. B. Aprindin, verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 0,01 und 5 mg, insbesondere zwischen 0,02 und 0,5 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,0001 und 0,1, insbesondere zwischen 0,0003 und 0,01 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden bestimmten Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbin dung, vom Alter, Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.

In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung":

Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, extrahiert mit einem organischen Lösungsmittel wie Ethylacetat, trennt die organische Phase ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert, dampft ein und reinigt durch Chromatographie und/oder Kristallisation.

Beispiel 1

Eine Lösung von 1,0 g 3-[2-(3-Carboxy-phenyl)-ethyl]-benzoesäure in 30 ml 1-Methyl-2-pyrrolidon wird mit 1,89 g 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid versetzt und 2 h bei RT gerührt. Man gibt 1,788 g Boc-Guanidin und 3,15 ml N-Ethyldiisopropylamin zu und rührt 2 h nach (Mukaiyama-Reaktion).

Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 1,85 g N-{3-[2-(3-N-Boc-Guanidino carbonyl-phenyl)-ethyl]-benzoyl}-N'-Boc-guanidin ("AA")

Beispiel 2

0,5 g "AA" wird mit 20 ml 25%iger Salzsäure versetzt und 2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 0,37 g N-{3-[2-(3- Guanidinocarbonyl-phenyl)-ethyl]-benzoyl}-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 295-297° (Zersetzung).

Analog erhält man
aus 3-[2-(2-Carboxy-phenyl)-ethyl]-benzoesäure
N-{3-[2-(2-Guanidinocarbonyl-phenyl)-ethyl]-benzoyl}-guanidin,
Dihydrochlorid, Fp. 180°;
aus 4-[2-(2-Carboxy-phenyl)-ethyl]-benzoesäure
N-{4-[2-(2-Guanidinocarbonyl-phenyl)-ethyl]-benzoyl}-guandin,
Dihydrochlorid, Fp. 190°;
aus 2-[(2-Carboxy-phenyl)-sulfanyl]-benzoesäure
N-{2-[(2-Guanidinocarbonyl-phenyl)-sulfanyl]-benzoyl}-guanidin,
Dihydrochlorid, Fp. 335,4°;
aus 2-[2-(2-Carboxy-phenyl)-ethyl]-benzoesäure
N-{2-[2-(2-Guanidinocarbonyl-phenyl)-ethyl]-benzoyl}-guanidin,
Dihydrochlorid, Fp. 280-283°;
aus 4-[(2-Carboxy-phenyl)-sulfanyl]-benzoesäure
N-{4-[(2-Guanidinocarbonyl-phenyl)-sulfanyl]-benzoyl}-guanidin,
Dihydrochlorid, Fp. 269,7°;
aus 4-[(2-Carboxy-phenyl)-sulfanyl]-2-methyl-5-methylsulfonyl benzoesäure
N-{4-[(2-Guanidinocarbonyl-phenyl)-sulfanyl]-2-methyl-5- methylsulfonyl-benzoyl}-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 289,5°;
aus 3-[(2-Carboxy-phenyl)-sulfanyl]-benzoesäure
N-{3-[(2-Guanidinocarbonyl-phenyl)-sulfanyl]-benzoyl}-guanidin,
Dihydrochlorid, Fp. 288°;
aus 3-[(4-Carboxy-phenyl)-sulfanyl]-benzoesäure
N-{3-[(4-Guanidinocarbonyl-phenyl)-sulfanyl]-benzoyl}-guanidin,
Dihydrochlorid, Fp. 287°;
aus 3-[(3-Carboxy-phenyl)-sulfanyl]-benzoesäure
N-{3-[(3-Guanidinocarbonyl-phenyl)-sulfanyl]-benzoyl}-guanidin,
Dihydrochlorid, Fp. 275°.

Beispiel 3

Analog den Beispielen 1 und 2 erhält man
aus Biphenyl-2,2'-dicarbonsäure
N-{2-(2-Guanidinocarbonyl-phenyl)-benzoyl}-guanidin, Dihydrochlorid,
Fp. 302° (Zersetzung);
aus Biphenyl-4,4'-dicarbonsäure
N-{4-(4-Guanidinocarbonyl-phenyl)-benzoyl}-guanidin, Dihydrochlorid,
Fp. 347° (Zersetzung);
aus Biphenyl-3,3'-dicarbonsäure
N-{3-(3-Guanidinocarbonyl-phenyl)-benzoyl}-guanidin, Dihydrochlorid,
Fp. 271-273° (Zersetzung);
aus 3-[2'-(2-Carboxy-propenyl)-biphenyl-2-yl]-2-methyl-acrylsäure
N-{3-[2'-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-biphenyl-2-yl]-2- methyl-acryloyl}-guanidin

Dihydrochlorid, Fp. 230° (Zersetzung);
aus 3-[4'-(2-Carboxy-propenyl)-biphenyl-4-yl]-2-methyl-acrylsäure
N-{3-[4'-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-biphenyl-4-yl]-2- methyl-acryloyl}-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 312-315°;
aus 3-{4-[4-(2-Carboxy-propenyl)-benzyl]-phenyl}-2-methyl-acrylsäure
N-(3-{4-[4-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-benzyl]-phenyl}-2- methyl-acryloyl)-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 269,2°;
aus 3-{4-[3-(2-Carboxy-propenyl)-benzyl]-phenyl}-2-methyl-acrylsäure
N-(3-{4-[3-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-benzyl]-phenyl}-2- methyl-acryloyl)-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 285,7°;
aus 3-{3-[2-(2-Carboxy-propenyl)-benzolsulfonyl]-phenyl}-2-methyl acrylsäure
N-(3-{3-[2-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-benzolsulfonyl]- phenyl}-2-methyl-acryloyl-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 104,1°;
aus 3-{2-[4-(2-Carboxy-propenyl)-benzyl]-phenyl}-2-methyl-acrylsäure
N-(3-{2-[4-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-benzyl]-phenyl}-2- methyl-acryloyl)-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 184-187°;
aus 3-{2-[2-(2-Carboxy-propenyl)-benzoyl]-phenyl}-2-methyl-acrylsäure
N-(3-{2-[2-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-benzoyl]-phenyl}-2- methyl-acryloyl)-guanidin, Dihydrochlorid, F. 189° (Zersetzung);
aus 3-{2-[4-(2-Carboxy-propenyl)-benzoyl]-phenyl}-2-methyl-acrylsäure
N-(3-{2-[4-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-benzoyl]-phenyl}-2- methyl-acryloyl)-guanidin, Dihydrochlorid, F. 189-190°;
aus 3-{2-[2-(2-Carboxy-propenyl)-benzolsulfanyl]-phenyl}-2-methyl acrylsäure
N-(3-{2-[2-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-benzolsulfanyl]- phenyl}-2-methyl-acryloyl)-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 259,0°;
aus 3-{2-[2-(2-Carboxy-propenyl-benzyl]-phenyl}-2-methyl-acrylsäure
N-(3-{2-[2-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-benzyl]-phenyl}-2- methyl-acryloyl)-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 194-197°;
aus 3-{4-[2-(2-Carboxy-propenyl)-benzolsulfanyl]-phenyl}-2-methyl acrylsäure
N-(3-{4-[2-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-benzolsulfanyl] phenyl}-2-methyl-acryloyl)-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 285°;
aus 3-{2-[2-(2-Carboxy-propenyl)-benzolsulfonyl]-phenyl}-2-methyl acrylsäure
N-(3-{2-[2-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-benzolsulfonyl]- phenyl}-2-methyl-acryloyl)-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 315°;
aus 3-{4-[2-(2-Carboxy-propenyl)-benzolsulfonyl]-phenyl}-2-methyl acrylsäure
N-(3-{4-[2-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-benzolsulfonyl] phenyl)-2-methyl-acryloyl)-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 234°;
aus 3-{3-[4-(2-Carboxy-propenyl)-benzolsulfonyl]-phenyl}-2-methyl acrylsäure
N-(3-{3-[4-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-benzolsulfonyl]- phenyl}-2-methyl-acryloyl)-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 279°;
aus 3-{3-[2-(2-Carboxy-propenyl)-benzolsulfanyl]-phenyl}-2-methyl acrylsäure
N-(3-{3-[2-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-benzolsulfanyl]- phenyl}-2-methyl-acryloyl-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 223°;
aus 3-{3-[4-(2-Carboxy-propenyl)-benzolsulfanyl]-phenyl}-2-methyl acrylsäure
N-(3-{3-[4-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-benzolsulfanyl]- phenyl}-2-methyl-acryloyl)-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 211°;
aus 3-(2-{2-[4-(2-Carboxy-propenyl)-phenyl]-ethyl}-phenyl)-2-methyl acrylsäure
N-[3-(2-{2-[4-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenyl]-ethyl}- phenyl)-2-methyl-acryloyl]-guanidin, Fp. 160-165°;
aus 3-{3-[3-(2-Carboxy-propenyl)-benzolsulfanyl]-phenyl}-2-methyl acrylsäure
N-(3-{3-[3-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-benzolsulfanyl]- phenyl}-2-methyl-acryloyl)-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 237°;
aus 3-{3-[3-(2-Carboxy-propenyl)-benzolsulfonyl]-phenyl}-2-methyl acrylsäure
N-(3-{3-[3-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-benzolsulfonyl]- phenyl}-2-methyl-acryloyl]-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 240°;
aus 3-(3-{2-[3-(2-Carboxy-propenyl)-phenyl)-ethyl]-phenyl)-2-methyl acrylsäure
N-[3-(3-{2-[3-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenyl]-ethyl}- phenyl)-2-methyl-acryloyl)-guanidin, Fp. 156° (Zersetzung);
aus 3-(3-{2-[2-(2-Carboxy-propenyl)-phenyl]-ethyl}-phenyl)-2-methyl acrylsäure
N-[3-(3-{2-[2-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenyl]-ethyl}- phenyl)-2-methyl-acryloyl]-guanidin, Fp. 175-180°.

Beispiel 4

Eine Suspension von 1,0 g 4-[2-(3-Carboxy-phenyl)-ethyl]-benzoesäure in 35 ml THF wird mit 1,2 g 1,1'-Carbonyldiimidazol und versetzt und 2 h nachgerührt. Eine Mischung von 2,12 g Guanidiniumchlorid in 4,1 ml Natriummethylat (30%ige Lösung in Methanol) wird eingeengt und die Benzoesäurelösung wird dazu gegeben und 2 Stunden nachgerührt.

Man arbeitet wie üblich auf und erhält 0,84 g N-{4-[2-(3-Guanidino carbonyl-phenyl)-ethyl]-benzoyl}-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 262-266° (Zersetzung).

Analog erhält man
aus 4-[(4-Carboxy-phenyl)-methyl]-benzoesäure
N-{4-[(4-Guanidinocarbonyl-phenyl)-methyl]-benzoyl}-guanidin,
Dihydrochlorid, Fp. 269,3°;
aus 3-[(3-Carboxy-phenyl)-methyl]-benzoesäure
N-{3-[(3-Guanidinocarbonyl-phenyl)-methyl]-benzoyl}-guanidin,
Dihydrochlorid, Fp. 224,2°;
aus 3-[(4-Carboxy-phenyl)-carbonyl]-benzoesäure
N-{3-[(4-Guanidinocarbonyl-phenyl)-carbonyl]-benzoyl}-guanidin,
Dihydrochlorid, Fp. 273-275°;
aus 4-[(4-Carboxy-phenyl)-carbonyl]-benzoesäure
N-{4-[(4-Guanidinocarbonyl-phenyl)-carbonyl]-benzoyl}-guanidin,
Dihydrochlorid, Fp. 295-297°;
aus 2-[(4-Carboxy-phenyl)-methyl]-benzoesäure
N-{2-[(4-Guanidinocarbonyl-phenyl)-methyl]-benzoyl}-guanidin,
Dihydrochlorid, Fp. 247-249°;
aus 2-[(3-Carboxy-phenyl)-carbonyl]-benzoesäure
N-{2-[(3-Guanidinocarbonyl-phenyl)-carbonyl]-benzoyl}-guanidin,
Dihydrochlorid, Fp. 239-240°;
aus 2-[(2-Carboxy-phenyl-sulfonyl]-benzoesäure
N-{2-[(2-Guanidinocarbonyl-phenyl)-sulfonyl]-benzoyl}-guanidin,
Dihydrochlorid, Fp. 300,4°;
aus 4-[(2-Carboxy-phenyl)-sulfonyl]-benzoesäure
N-{4-[(2-Guanidinocarbonyl-phenyl)-sulfonyl]-benzoyl}-guanidin,
Dihydrochlorid, Fp. 261,8°;
aus 2-[(2-Carboxy-phenyl)-methyl]-benzoesäure
N-{2-[(2-Guanidinocarbonyl-phenyl)-methyl]-benzoyl}-guanidin,
Dihydrochlorid, Fp. 271-273°.

Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:

Beispiel A Injektionsgläser

Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium hydrogenphosphat werden in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.

Beispiel B Suppositorien

Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.

Beispiel C Lösung

Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH₂PO₄ . 2H₂O, 28,48 g Na₂HPO₄ . 12H₂O und 0,1 g Benzalkonium chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.

Beispiel D Salbe

Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.

Beispiel E Tabletten

Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kar toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel F Dragees

Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.

Beispiel G Kapseln

2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.

Beispiel H Ampullen

Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

1. Verbindungen der Formel I
worin
einer der Reste R¹, R², R³, R⁴ oder R⁵ und
einer der Reste R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ oder R¹⁰
die anderen Reste jeweils unabhängig voneinander
H, A, CN, Hal, -S-A, OA, -SO₂A, Ph, OPh, Het, OH, NH₂, NHA, NA₂ oder -CO-A,
X fehlt oder S, SO₂, (CH₂)_n, CO, O oder OCH₂,
A Alkyl mit 1-8 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I,
Ph unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, NH₂, NHA, NA₂, F, Cl, Br und/oder CF₃ substituiertes Phenyl oder Benzyl,
Het einkerniges unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Hal, A, OA, COOA, ON und/oder Carbonylsauerstoff substituiertes gesättigtes oder ungesättigtes heterocyclisches Ringsystem, welches eines oder zwei gleiche oder verschiedene Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält,
n 1, 2 oder 3,
bedeuten,
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate.

2. Verbindungen nach Anspruch 1

a) N-{3-[2-(3-Guanidinocarbonyl-phenyl)-ethyl]-benzoyl}-guanidin;
b) N-{3-{2'-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-biphenyl-2-yl]-2- methyl-acryloyl}-guanidin

sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate.

3. Verfahren zur Herstellung von Bisacylguanidinen der Formel I gemäß Anspruch 1 sowie von deren Salzen und/oder Solvaten, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der Formel II
worin
einer der Reste R¹, R², R³, R⁴ oder R⁵ und
einer der Reste R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ oder R¹⁰
und
Q Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionstähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe,
bedeuten,
die anderen Reste jeweils unabhängig voneinander die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben
mit Guanidin umsetzt,
oder
b) sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, indem man
eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasserstoff ersetzt oder
eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt,
und/oder daß man eine erhaltene Base der Formel I durch Behan deln mit einer Säure in eines ihrer Salze umwandelt.

4. Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 2 sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Arzneimittel.

5. Arzneimittel nach Anspruch 4 als Inhibitor des zellulären Na⁺/H⁺ Antiporters vom Subtyp 1.

6. Arzneimittel nach Anspruch 5 zur Behandlung von Arrhythmien, Angina pectoris, Infarkten sowie des Insulin-unabhängigen Diabetes mellitus (NIDDM).

7. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens ein Arznei mittel gemäß einem der Ansprüche 5 bis 6 sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe und gegebenenfalls andere Wirkstoffe.

8. Verwendung von Verbindungen gemäß der Ansprüche 1 bis 2 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Erkrankungen.

9. Verwendung nach Anspruch 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Arrhythmien, Angina pectoris, Infarkten sowie des Insulin-unabhängigen Diabetes mellitus (NIDDM).