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WO2014075575A1 - 吡咯磺酰类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

吡咯磺酰类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

Info

Publication number
WO2014075575A1
WO2014075575A1 PCT/CN2013/086628 CN2013086628W WO2014075575A1 WO 2014075575 A1 WO2014075575 A1 WO 2014075575A1 CN 2013086628 W CN2013086628 W CN 2013086628W WO 2014075575 A1 WO2014075575 A1 WO 2014075575A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
cycloalkyl
alkyl
ring atoms
aryl
Prior art date
Application number
PCT/CN2013/086628
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
兰炯
孙飘扬
陈磊
彭伟
刘星
董庆
Original Assignee
江苏豪森药业股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 江苏豪森药业股份有限公司 filed Critical 江苏豪森药业股份有限公司
Priority to AU2013347383A priority Critical patent/AU2013347383B2/en
Priority to BR112015010908A priority patent/BR112015010908A2/pt
Priority to CA2891523A priority patent/CA2891523A1/en
Priority to RU2015122126A priority patent/RU2015122126A/ru
Priority to EP13855746.7A priority patent/EP2921479B1/en
Priority to US14/443,908 priority patent/US9388133B2/en
Priority to JP2015542147A priority patent/JP6292736B2/ja
Priority to CN201380046273.3A priority patent/CN104718189B/zh
Publication of WO2014075575A1 publication Critical patent/WO2014075575A1/zh
Priority to ZA2015/03753A priority patent/ZA201503753B/en

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a novel class of pyrrolesulfonyl derivatives, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same, and as therapeutic agents, particularly as gastric acid secretion inhibitors and potassium ion competitive acid blockers (P- Medium use of CABs). Background technique
  • Peptic ulcer is a common disease, and the incidence rate varies from time to time and from region to region. The usual incidence rate is about 10 to 20% of the total population.
  • the usual incidence rate is about 10 to 20% of the total population.
  • Proton Pump also known as gastric acid pump
  • H + /K + -adenosine triphosphatase H + /K + -ATPase
  • H + and K + exchange are performed by ATP degradation, and the ⁇ + is specifically pumped into the gastric cavity to form a strong acid state in the stomach.
  • a proton pump is a heterodimer consisting of two subunits of alpha and beta across the membrane.
  • the a subunit has 10 helical transmembrane segments ( ⁇ 1 ⁇ 10), which are mainly responsible for the catalytic activity of the enzyme and provide a ruthenium binding site, and also a cation binding site, also known as a catalytic subunit; functional expression of the enzyme
  • a single transmembrane beta subunit is required to participate.
  • PPIs are weak base and lipophilic compounds that can rapidly pass through the cell membrane of the stomach wall, accumulate in the strong acid secretion tubules, and convert to sulfenamide compounds under H + catalysis, and H + /K + -ATPase transmembrane region
  • the thiol group on the cysteine residue is covalently bound to form a disulfide bond, which inactivates the proton pump, thereby inhibiting central or peripherally mediated gastric acid secretion.
  • the first generation of PPIs significantly inhibited gastric acid secretion stimulated by basal, nocturnal gastric acid, pentagastrin, and test meals.
  • the effect of time of administration on the efficacy of the drug slow acid onset at night, and instability under acidic conditions (often formulated into enteric preparations, this In a case where it takes several hours to show the effect), dependence on CYP450 enzyme (a large difference in blood concentration of PPIs between different patients, which may lead to a huge difference in acid suppression between different patients), etc. Effects and clinical applications.
  • the new generation of PPIs has obvious advantages in the treatment of Gastroesophageal Reflux Disease (GERD) and other acid-related diseases.
  • GSD Gastroesophageal Reflux Disease
  • P-CABs Potassium-Competitive Acid Blockers
  • P-CABs act as a new class of antacids to inhibit the activity of H + /K + -ATPase by competitively binding H + .
  • it can be called an acid pump blocker.
  • P-CABs are lipophilic, weakly basic, have a high dissociation constant and are stable at low pH. In an acidic environment, P-CABs are immediately ionized, and the ionized form inhibits H + /K + -ATPase by ionic binding, preventing H + transport and acid secretion into the gastric cavity, without the need to concentrate on the microcapsules of the gastric parietal cells.
  • P-CABs are more effective than PPIs or H2 blockers and have a higher pH-raising effect. Some of the P-CABs have entered the sputum and phase III clinical studies. P-CABs have the following potential advantages: rapid onset, maximum effect in 1 hour; blood concentration is linearly related to oral dose, suggesting that the drug can easily achieve the best acid suppression state.
  • P-CABs potassium competing acid blockers
  • the object of the present invention is to provide a compound represented by the formula (I) or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer, a pharmaceutically acceptable form thereof, and a pharmaceutically acceptable form thereof.
  • R 1 is selected from a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group or heteroaryl group is further optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen and cyano. Substituted with a substituent of an alkyl group, a haloalkyl group, a hydroxyalkyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, a carboxyl group or a carboxylate group;
  • R 2 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the alkyl group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group or heteroaryl group is optionally further one Or a plurality selected from halogen, cyano, hydroxy, amino, alkyl, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, carboxy or carboxylic acid esters Substituted by a substituent of the group;
  • R 3 is selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • Ring A is selected from aryl or heteroaryl, wherein the aryl or heteroaryl is optionally further selected by one or more Substituted by a substituent of a halogen, cyano, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, alkoxy, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, carboxy or carboxylate group;
  • R 4 or R 5 are each independently selected from a hydrogen atom, a halogen, a cyano group, a hydroxyl group, an alkyl group, a halogenated alkyl group, an alkoxy group, a halogenated alkoxy group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group;
  • R 4 and R 5 form a cycloalkyl or heterocyclic group
  • R 6 or R 7 are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the alkyl group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group or hetero group
  • the aryl groups are each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, amino, oxo, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, Substituted with a substituent of an aryl, heteroaryl, carboxy or carboxylate group;
  • n 0, 1, or 2.
  • R 1 is selected from C 3 -C 2 .
  • R 2 is selected from a hydrogen atom, a CrC alkyl group, a C 3 -C 2Q cycloalkyl group, a heterocyclic group having 3 to 20 ring atoms, a 6-14 membered aryl group or a 5-14 membered heteroaryl group.
  • the alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl group is further optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, amino, and 2 .
  • a cycloalkyl group a heterocyclic group having 3 to 20 ring atoms, a 6-14 membered aryl group, a 5-14 membered heteroaryl group, a carboxyl group or a carboxylate group;
  • R 3 is selected from a hydrogen atom or a Cr o alkyl group
  • Ring A is selected from a 6-14 membered aryl group or a 5-14 membered heteroaryl group, wherein the aryl or heteroaryl group is further optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, cyano, d-oalkyl, d - o haloalkyl, d- o hydroxyalkyl, C 3 -C 2 . Cycloalkyl, 2 . Substituted with alkoxy, a substituent of a heterocyclic group of 3 to 20 ring atoms, a 6-14 membered aryl group, a 5-14 membered heteroaryl group, a carboxyl group or a carboxylate group;
  • R 4 or R 5 are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen, a cyano group, a hydroxyl group, and CrC 2 .
  • Haloalkoxy, C 3 -C 2 a cycloalkyl group, a heterocyclic group having 3 to 20 ring atoms, a 6-14 membered aryl group or a 5-14 membered heteroaryl group;
  • R 4 and R 5 form a C 3 -C 2Q cycloalkyl group or a heterocyclic group having 3 to 20 ring atoms;
  • R 6 or R 7 are each independently selected from a hydrogen atom, dC alkyl group, C 3 -C 2Q cycloalkyl group, heterocyclic group having 3 to 20 ring atoms, 6-14 membered aryl group or 5-14 members.
  • heteroaryl group wherein said alkyl group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group or heteroaryl group are each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, amino, oxo , dC ⁇ alkyl, dC ⁇ haloalkyl, dC ⁇ hydroxyalkyl, dC ⁇ alkoxy, C 3 -C 20 cycloalkyl, heterocyclic group having 3 to 20 ring atoms, 6-14 membered aryl Substituted with a substituent of a 5-14 membered heteroaryl, carboxy or carboxylate group;
  • R 1 is selected from a C 3 -C 6 cycloalkyl group, a heterocyclic group having 5 to 6 ring atoms, a 6-10 membered aryl group or a 5-6 membered heteroaryl group, wherein the cycloalkyl group Or a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, cyano, C r C 6 alkyl, C r C 6 haloalkyl, C r C 6 hydroxyalkyl, 3 ⁇ 4 6 Substituted by a substituent of a cycloalkyl group, a C r C 6 alkoxy group, a heterocyclic group having 5 to 6 ring atoms, a 6-10 membered aryl group, a 5-6 membered heteroaryl group, a carboxyl group or a carboxylate group ;
  • R 2 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a dC 6 alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, a heterocyclic group having 5 to 6 ring atoms, a 6-10 membered aryl group or a 5-6 membered heteroaryl group.
  • the alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl group is further optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, amino, dC 6 alkyl, dC 6 haloalkyl, Ci-C 6 hydroxyalkyl, dC 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, heterocyclic group having 5 to 6 ring atoms, 6-10 membered aryl group, 5-6 membered heteroaryl group, carboxyl group or carboxy group Substituted by a substituent of the acid ester group;
  • R 3 is selected from a hydrogen atom or a 2 () alkyl group
  • Ring A is selected from 6-10 membered aryl or 5-6 membered heteroaryl, wherein said aryl or heteroaryl is optionally further substituted by one or more groups selected from halo, cyano, dC 6 alkyl, dC 6 Haloalkyl, dC 6 hydroxyalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, dC 6 alkoxy, heterocyclic group having 5 to 6 ring atoms, 6-10 membered aryl, 5-6 membered heteroaryl Substituted by a substituent of a carboxyl group or a carboxylate group;
  • R 4 or R 5 are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen, a cyano group, a hydroxyl group, and CrC 2 .
  • R 4 and R 5 form a C 3 -C 6 cycloalkyl group or a heterocyclic group having 5 to 6 ring atoms;
  • R 6 or R 7 are each independently selected from hydrogen atoms, C r C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl group, a heterocyclic group having 5-6 ring atoms, 6-10 membered aryl or a 5- a 6-membered heteroaryl group, wherein said alkyl group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group or heteroaryl group are each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, amino, and oxygen.
  • n 0, 1, or 2.
  • a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer, a diastereomer And mixtures thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof which are compounds of the formula ( ⁇ ) or tautomers, meso, racemates, enantiomers thereof, Diastereomers, mixtures thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • R 1 is selected from a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group or heteroaryl group is further optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen and cyano. Substituted with a substituent of an alkyl group, a haloalkyl group, a hydroxyalkyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, a carboxyl group or a carboxylate group;
  • R 2 is selected from an alkyl group
  • R 3 is selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 4 or R 5 are each independently selected from a hydrogen atom, a halogen, a cyano group, a hydroxyl group, an alkyl group, a halogenated alkyl group, an alkoxy group, a halogenated alkoxy group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group;
  • R 4 and R 5 form a cycloalkyl or heterocyclic group
  • R 6 or R 7 are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the alkyl group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group or hetero group
  • the aryl groups are each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, amino, oxo, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, Substituted with a substituent of an aryl, heteroaryl, carboxy or carboxylate group;
  • n 0, 1, or 2.
  • R 1 is selected from a C 3 -C 2Q cycloalkyl group, a heterocyclic group having 3 to 20 ring atoms, a 6-14 membered aryl group or a 5-14 membered heteroaryl group, wherein the cycloalkane Or a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, cyano, Cr o alkyl, d- o haloalkyl, d- o hydroxyalkyl, C 3 -C 2 () a substituent of a cycloalkyl group, a d-o alkoxy group, a heterocyclic group having 3 to 20 ring atoms, a 6-14 membered aryl group, a 5-14 membered heteroaryl group, a carboxyl group or a carboxylate group
  • R 3 is selected from a hydrogen atom or a 2 () alkyl group
  • R 4 or R 5 are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen, a cyano group, a hydroxyl group, and CrC 2 .
  • Haloalkoxy, C 3 -C 2 a cycloalkyl group, a heterocyclic group having 3 to 20 ring atoms, a 6-14 membered aryl group or a 5-14 membered heteroaryl group;
  • R 4 and R 5 form a C 3 -C 2Q cycloalkyl group or a heterocyclic group having 3 to 20 ring atoms;
  • R 6 or R 7 are each independently selected from a hydrogen atom, dC alkyl group, C 3 -C 2Q cycloalkyl group, heterocyclic group having 3 to 20 ring atoms, 6-14 membered aryl group or 5-14 members.
  • heteroaryl group wherein said alkyl group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group or heteroaryl group are each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, amino, Oxo, d-oalkyl, C r C 2Q haloalkyl, d- o hydroxyalkyl, d- o alkoxy, C 3 -C 2() cycloalkyl, containing 3-20 ring atoms Substituted by a heterocyclic group, a 6-14 membered aryl group, a 5-14 membered heteroaryl group, a carboxyl group or a carboxylate group;
  • R 1 is selected from a C 3 -C 6 cycloalkyl group, a heterocyclic group having 5 to 6 ring atoms, a 6-10 membered aryl group or a 5-6 membered heteroaryl group, wherein the cycloalkyl group Or a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, cyano, C r C 6 alkyl, C r C 6 haloalkyl, C r C 6 hydroxyalkyl, 3 ⁇ 4 6 Substituted with a substituent of a cycloalkyl group, a dC 6 alkoxy group, a heterocyclic group having 5 to 6 ring atoms, a 6-10 membered aryl group, a 5-6 membered heteroaryl group, a carboxyl group or a carboxylate group;
  • R 2 is selected from the group consisting of CC 6 alkyl
  • R 3 is selected from a hydrogen atom or a dC 6 alkyl group
  • R 4 or R 5 are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen, a cyano group, a hydroxyl group, a dC 6 alkyl group, a dC 6 haloalkyl group, a dC 6 alkoxy group, a dC 6 haloalkoxy group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group. a heterocyclic group having 5 to 6 ring atoms, a 6-10 membered aryl group or a 5-6 membered heteroaryl group;
  • R 4 and R 5 form a C 3 -C 6 cycloalkyl group or a heterocyclic group having 5 to 6 ring atoms;
  • R 6 or R 7 are each independently selected from a hydrogen atom, a dC 6 alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, a heterocyclic group having 5 to 6 ring atoms, a 6-10 membered aryl group or 5-6 members.
  • heteroaryl group wherein said alkyl group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group or heteroaryl group are each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, amino, oxo , dC 6 alkyl, dC 6 haloalkyl, dC 6 hydroxyalkyl, dC 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, heterocyclic group having 5 to 6 ring atoms, 6-10 membered aryl group Substituted with a 5-6 membered heteroaryl, carboxy or carboxylate substituent;
  • n 0, 1, or 2.
  • a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer, a diastereomer And a mixture thereof wherein R 1 is a 6-14 membered aryl group or a C 3 -C 2Q cycloalkyl group, wherein the aryl group is optionally further substituted with one or more halogens Replaced.
  • a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer, a diastereomer a form, a mixture thereof, and a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein R 6 or R 7 are each independently selected from a hydrogen atom, a Cr o alkyl group or a C 3 -C 2Q cycloalkyl group, wherein the alkyl group Or a cycloalkyl group, each independently optionally further one or more heterocyclic groups selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, d-oalkoxy, C 3 -C 2Q cycloalkyl, 3-20 ring atoms Substituted by a 6-14 membered aryl group, a 5-14 membered heteroaryl group, a carboxyl group or a carboxylate group.
  • Typical compounds of the invention include, but are not limited to:
  • a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, a mixture thereof, and a pharmaceutically acceptable salt thereof relates to a compound of the formula (I-A) or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer, a diastereomer thereof, and a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 is selected from a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group or heteroaryl group is further optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen and cyano. Substituted with a substituent of an alkyl group, a haloalkyl group, a hydroxyalkyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, a carboxyl group or a carboxylate group;
  • R 2 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the alkyl group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group or heteroaryl group is optionally further one Or a plurality selected from halogen, cyano, hydroxy, amino, alkyl, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, carboxy or carboxylic acid esters Substituted by a substituent; preferably, R 2 is an alkyl group;
  • Ring A is selected from aryl or heteroaryl, wherein the aryl or heteroaryl is optionally further further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, cyano, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, alkane Substituted with a substituent of an oxy group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, a carboxyl group or a carboxylate group; the ring A is preferably an aryl group, more preferably a phenyl group;
  • R 4 or R 5 are each independently selected from a hydrogen atom, a halogen, a cyano group, a hydroxyl group, an alkyl group, a halogenated alkyl group, an alkoxy group, a halogenated alkoxy group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group;
  • R 4 and R 5 form a cycloalkyl or heterocyclic group
  • R 6 or R 7 are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the alkyl group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group or hetero group
  • the aryl groups are each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, amino, oxo, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, Substituted with a substituent of an aryl, heteroaryl, carboxy or carboxylate group;
  • n 0, 1 or 2;
  • PG is an amino protecting group, preferably a tert-butoxycarbonyl group.
  • R 1 is selected from the group consisting of C 3 -C 2Q cycloalkyl, heterocyclic group having 3-20 ring atoms, 6-14 yuan aromatic Or a 5-14 membered heteroaryl group, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl group is further optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, cyano, Cr o alkyl, d- o Haloalkyl, d-o hydroxyalkyl, C 3 -C 2 () cycloalkyl, d- oalkoxy, heterocyclic group having 3 to 20 ring atoms, 6-14 membered aryl, 5-14 Substituted by a substituent of a heteroaryl group, a carboxyl group or a carboxylate group;
  • R 2 is selected from a hydrogen atom, a CrC alkyl group, a C 3 -C 2Q cycloalkyl group, a heterocyclic group having 3 to 20 ring atoms, a 6-14 membered aryl group or a 5-14 membered heteroaryl group.
  • the alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl group is further optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, amino, and 2 .
  • a cycloalkyl group a heterocyclic group having 3 to 20 ring atoms, a 6-14 membered aryl group, a 5-14 membered heteroaryl group, a carboxyl group or a carboxylate group; preferably, R 2 is dC ⁇ alkyl group;
  • Ring A is selected from 6-14 membered aryl, or 5-14 membered heteroaryl, wherein said aryl or heteroaryl is optionally further substituted by one or more groups selected from halo, cyano, CrC 2.
  • a heterocyclic group having 3 to 20 ring atoms a 6-14 membered aryl group, a 5-14 membered heteroaryl group, a carboxyl group or a carboxylate group;
  • the ring A is preferably 6-14 a aryl group, more preferably a phenyl group;
  • R 4 or R 5 are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen, a cyano group, a hydroxyl group, and CrC 2 .
  • Haloalkoxy, C 3 -C 2 a cycloalkyl group, a heterocyclic group having 3 to 20 ring atoms, a 6-14 membered aryl group or a 5-14 membered heteroaryl group;
  • R 4 and R 5 form a C 3 -C 2Q cycloalkyl group or a heterocyclic group having 3 to 20 ring atoms;
  • R 6 or R 7 are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a d-O alkyl group, a d- o alkoxy group, a C 3 -C 2Q cycloalkyl group, a heterocyclic group having 3 to 20 ring atoms, 6-14 a arylaryl group or a 5-14 membered heteroaryl group, wherein said alkyl group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group or heteroaryl group are each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen and cyano.
  • n 0, 1 or 2;
  • PG is an amino protecting group, preferably a tert-butoxycarbonyl group.
  • R 1 is selected from a C 3 -C 6 cycloalkyl group, a heterocyclic group having 5 to 6 ring atoms, a 6-10 membered aryl group or a 5-6 membered heteroaryl group, wherein The cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl group is further optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, cyano, dC 6 alkyl, dC 6 haloalkyl, dC 6 hydroxyalkyl, C 3 - C 6 cycloalkyl, C r C 6 alkoxy group, a heterocyclic group having 5-6 ring atoms, 6-10 membered aryl, 5-6 membered heteroaryl, carboxyl or carboxylate group of substituents Replaced
  • R 2 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a dC 6 alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, a heterocyclic group having 5 to 6 ring atoms, a 6-10 membered aryl group or a 5-6 membered heteroaryl group.
  • the alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl group is further optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, amino, dC 6 alkyl, dC 6 haloalkyl, Ci-C 6 hydroxyalkyl, dC 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, heterocyclic group having 5 to 6 ring atoms, 6-10 membered aryl group, 5-6 membered heteroaryl group, carboxyl group or carboxy group Substituted by a substituent of the acid ester group; preferably, R 2 is a dC 6 alkyl group; Ring A is selected from 6-10 membered aryl or 5-6 membered heteroaryl, wherein said aryl or heteroaryl is optionally further substituted by one or more groups selected from halo, cyano, C r C 6 alkyl group, C r C 6 haloal
  • R 4 or R 5 are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen, a cyano group, a hydroxyl group, a dC 6 alkyl group, a dC 6 haloalkyl group, a dC 6 alkoxy group, a dC 6 haloalkoxy group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group. a heterocyclic group having 5 to 6 ring atoms, a 6-10 membered aryl group or a 5-6 membered heteroaryl group;
  • R 4 and R 5 form a C 3 -C 6 cycloalkyl group or a heterocyclic group having 5 to 6 ring atoms;
  • R 6 or R 7 are each independently selected from dC 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, heterocyclic group having 5 to 6 ring atoms, 6-10 membered aryl or 5-6 membered heteroaryl group.
  • alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl are each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, amino, oxo, Ci- C 6 courtyard base, Ci-C 6 13 ⁇ 4 generation courtyard base, Ci-C 6 light courtyard base, Ci-C 6 courtyard oxygenate, C 3 -C 6 ring courtyard base, heterocyclic group containing 5-6 ring atoms Substituted with a substituent of a 6-10 membered aryl group, a 5-6 membered heteroaryl group, a carboxyl group or a carboxylate group;
  • n 0, 1 or 2;
  • PG is an amino protecting group, preferably a tert-butoxycarbonyl group.
  • Another aspect of the invention relates to the preparation of a compound of the formula (I) according to claim 1 or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer thereof, A method of diastereomers, and mixtures thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof, the method comprising the steps of:
  • PG is an amino-protecting group, preferably a tert-butoxycarbonyl group; and 1 ⁇ 1 7 is as defined in the formula (I), wherein R 3 is preferably a hydrogen atom.
  • another aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound represented by the formula (I) or a tautomer thereof, a mesogen, a foreign body
  • Another aspect of the invention relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, a mixture thereof, and a pharmaceutically acceptable compound thereof Use of a salt, or a pharmaceutical composition comprising the same, in the preparation of a gastric acid secretion inhibitor.
  • Another aspect of the invention relates to a method of inhibiting gastric acid secretion comprising administering to a patient in need of treatment a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a tautomer, racemate, pair thereof a conjugate, a diastereomer, a mixture, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same.
  • Another aspect of the invention relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, a mixture thereof, and a pharmaceutically acceptable compound thereof A salt, or a pharmaceutical composition comprising the same, which acts as a gastric acid secretion inhibitor.
  • Another aspect of the invention relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, a mixture thereof, and a pharmaceutically acceptable compound thereof
  • a salt, or a pharmaceutical composition comprising the same, in the preparation of an H + /K + - adenosine triphosphatase (H + /K + -ATPase) inhibitor.
  • Another aspect of the invention relates to a method of inhibiting H + /K + -adenosine triphosphatase (H + /K + -ATPase), the method comprising administering to a patient in need of treatment a therapeutically effective amount of the formula (I) A compound, or a tautomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, a mixture thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same.
  • H + /K + -adenosine triphosphatase H + /K + -ATPase
  • Another aspect of the invention relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, a mixture thereof, and a pharmaceutically acceptable compound thereof A salt, or a pharmaceutical composition comprising the same, as an H + /K + - adenosine triphosphatase (H + /K + -ATPase) inhibitor.
  • H + /K + - adenosine triphosphatase H + /K + -ATPase
  • Another aspect of the invention relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, a mixture thereof, and a pharmaceutically acceptable compound thereof
  • a salt or a pharmaceutical composition comprising the same, in the preparation of potassium ion competitive acid blockers (P-CABs).
  • Another aspect of the invention relates to a method for competing acid to block potassium ions, which comprises administering to a patient in need of treatment a therapeutically effective amount of a compound of the formula (I) or a tautomer thereof, a foreign body A rot, an enantiomer, a diastereomer, a mixture, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same.
  • Another aspect of the invention relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, a mixture thereof, and a pharmaceutically acceptable compound thereof Salt, or a combination of drugs containing the same As a potassium ion competitive acid blocker (P-CABs).
  • P-CABs potassium ion competitive acid blocker
  • the present invention also relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, a mixture thereof, and a pharmaceutically acceptable salt thereof, Or a pharmaceutical composition comprising the same for the preparation or treatment of peptic ulcer, Zollinger-Ellison syndrome, gastritis, erosive esophagitis, reflux esophagitis, symptomatic gastroesophageal reflux disease (symptomatic GERD), Barrett's esophagitis, functional dyspepsia, Helicobacter pylori infection, gastric cancer, gastric MALT lymphoma, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) caused by ulcers or post-operative stress-induced gastric acid Use in a multi- or ulcerated drug; or in the preparation of a medicament for inhibiting upper gastrointestinal bleeding caused by peptic ulcer, acute stress ulcer, hemorrhagic gastritis or invasive stress.
  • Peptic ulcers include, but are not limited to, gastric ulcers, duodenal ulcers or anastomotic ulcers; symptomatic gastroesophageal reflux disease (symptomatic GERD) includes, but is not limited to, non-erosive reflux disease or no esophagitis Gastroesophageal reflux disease.
  • symptomatic GERD symptomatic gastroesophageal reflux disease
  • Another aspect of the invention relates to the treatment or prevention of peptic ulcer, Zollinger-Ellison syndrome, gastritis, erosive esophagitis, reflux esophagitis, symptomatic gastroesophageal reflux disease (symptomatic GERD), Barrett's esophagitis, functional dyspepsia, Helicobacter pylori infection, gastric cancer, gastric MALT lymphoma, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) caused by ulcers or post-operative stress-induced gastric acid a method of multiple or ulceration; or a method of inhibiting upper gastrointestinal bleeding caused by peptic ulcer, acute stress ulcer, hemorrhagic gastritis or invasive stress, the method comprising administering a therapeutically effective amount to a patient in need of treatment a compound represented by (I) or a tautomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, a mixture thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or
  • Peptic ulcers include, but are not limited to, gastric ulcers, duodenal ulcers or anastomotic ulcers; symptomatic gastroesophageal reflux disease (symptomatic GERD) including but not limited to non-erosive reflux disease or no esophagitis Gastroesophageal reflux disease.
  • symptomatic GERD symptomatic gastroesophageal reflux disease
  • Another aspect of the invention relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, a mixture thereof, and a pharmaceutically acceptable compound thereof Salt, or a pharmaceutical composition comprising the same, for treating or preventing peptic ulcer, Zollinger-Ellison syndrome, gastritis, erosive esophagitis, reflux esophagitis, symptomatic gastroesophageal reflux Disease (symptomatic GERD), Barrett esophagitis, functional dyspepsia, Helicobacter pylori infection, gastric cancer, gastric MALT lymphoma, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) caused by ulcers or post-operative stress A drug that causes hyperacidity or ulceration; or as a drug that inhibits upper gastrointestinal bleeding caused by peptic ulcer, acute stress ulcer, hemorrhagic gastritis, or invasive stress.
  • NSAIDs non-steroidal
  • Peptic ulcers include, but are not limited to, gastric ulcers, duodenal ulcers or anastomotic ulcers; symptomatic gastroesophageal reflux disease (symptomatic GERD) includes, but is not limited to, non-erosive reflux disease or no esophagitis Gastroesophageal reflux disease.
  • symptomatic GERD symptomatic gastroesophageal reflux disease
  • Alkyl means a saturated aliphatic hydrocarbon group including straight chain and branched chain groups of 1 to 20 carbon atoms. An alkyl group having 1 to 10 carbon atoms is preferred, and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is more preferred.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2 -methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, n-heptyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methylhexyl,
  • lower alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms More preferred are lower alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, and non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, sec-butyl Base, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethyl Butyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl Base, 2,3-dimethylbutyl and the like.
  • the alkyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent may be substituted at any available point of attachment, preferably one or more of the following groups, independently selected from alkyl, alkenyl, Block group, alkoxy group, alkylthio group, alkylamino group, halogen, thiol, hydroxy group, nitro group, cyano group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group, heteroaryl group, cycloalkoxy group, heterocyclic ring Alkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, oxo, amino, alkyl, hydroxyalkyl, carboxyl or carboxylate.
  • groups independently selected from alkyl, alkenyl, Block group, alkoxy group, alkylthio group, alkylamino group, halogen, thiol, hydroxy group, nitro group, cyano group, cycloalkyl group, heterocycl
  • Cycloalkyl means a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent comprising from 3 to 20 carbon atoms, preferably from 3 to 12 carbon atoms, more preferably the cycloalkyl ring comprises from 3 to 10 The carbon atom, most preferably the cycloalkyl ring contains from 3 to 6 carbon atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatriene
  • the alkenyl group, the cyclooctyl group and the like are preferably a cyclopropyl group or a cyclohexenyl group.
  • Polycyclic cycloalkyl groups include spiro, fused and bridged fluorenyl groups.
  • Spirocycloalkyl means a polycyclic group of 5 to 20 members which shares a carbon atom (referred to as a spiro atom) between the monocyclic rings. These may contain one or more double bonds, but none of the rings are fully conjugated. ⁇ electronic system. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • the spirocycloalkyl group is classified into a monospirocycloalkyl group, a bispirocycloalkyl group or a polyspirocycloalkyl group, preferably a monospirocycloalkyl group and a bispirocycloalkyl group, depending on the number of common spiro atoms between the ring and the ring.
  • spirocycloalkyl groups include
  • fused cycloalkyl means 5 to 20 members, each ring of the system sharing an adjacent carbon atom of an all-carbon polycyclic group with other rings in the system, wherein one or more rings may contain one or more Two double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members. Depending on the number of constituent rings, it may be classified into a bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused ring alkyl group, preferably a bicyclic ring or a tricyclic ring.
  • fused cycloalkyl groups include
  • Bridge cycloalkyl means 5 to 20 members, any two rings sharing two carbon-free all-carbon polycyclic groups, which may contain one or more double bonds, but none of the rings have a total The ⁇ electronic system of the yoke. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members. Depending on the number of constituent rings, it may be classified into a bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyl group, preferably a bicyclic ring, a tricyclic ring or a tetracyclic ring, and more preferably a bicyclic ring or a tricyclic ring. Bridged cycloalkyl
  • the cycloalkyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or heterocyclyl ring, wherein the ring to which the parent structure is attached is a cycloalkyl group, non-limiting examples include indanyl, tetrahydronaphthalene Base, benzocycloheptyl and the like.
  • the cycloalkyl group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, block, alkoxy, alkylthio Base, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclic, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, Heterocycloalkylthio, oxo, amino, alkylene, hydroxyalkyl, carboxy or carboxylate.
  • Heterocyclyl means a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent comprising from 3 to 20 ring atoms wherein one or more of the ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(0) m ( Wherein m is a hetero atom of the integer 0 to 2), but does not include a ring moiety of -0-0-, -0-S- or -SS-, and the remaining ring atoms are carbon. It preferably includes 3 to 12 ring atoms, of which 1 to 4 are hetero atoms, more preferably the heterocyclic ring contains 3 to 10 ring atoms, and more preferably the heterocyclic ring contains 5 to 6 ring atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic heterocyclic groups include pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl, pyranyl, tetrahydrofuranyl and the like.
  • the polycyclic heterocyclic group includes a spiro ring, a fused ring, and a heterocyclic group of a bridged ring.
  • spiroheterocyclyl means a polycyclic heterocyclic group of 5 to 20 members in which one atom (called a spiro atom) is shared between the monocyclic rings, wherein one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(0) m A hetero atom (where m is an integer from 0 to 2), and the remaining ring atoms are carbon. These may contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated pi-electron system. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • the spirocycloalkyl group is classified into a monospiroheterocyclic group, a dispiroheterocyclic group or a polyspiroheterocyclic group, preferably a monospiroheterocyclic group, depending on the number of common spiro atoms between the ring and the ring.
  • “Fused heterocyclic group” means 5 to 20 members, each ring in the system shares an adjacent pair of atomic polycyclic heterocyclic groups with other rings in the system, and one or more rings may contain one or more a bond, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system in which one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(0) m (where m is an integer from 0 to 2), and the remaining ring atoms are carbon. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • the bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused heterocyclic group may be classified according to the number of constituent rings, preferably bicyclic or tricyclic, more preferably 5- to 5- or 5-membered/6-membered bicyclic fused heterocyclic group.
  • fused heterocyclic groups include
  • “Bridge heterocyclyl” refers to a polycyclic heterocyclic group of 5 to 14 members in which two rings share two atoms which are not directly bonded, and these may contain one or more double bonds, but none of the rings have a complete conjugation
  • a ⁇ -electron system in which one or more of the rings are not a primary atom is selected from the group consisting of nitrogen, oxygen or S(0) m (where m is an integer from 0 to 2), and the remaining ring atoms are carbon. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 1 ⁇ 0 element u.
  • a bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridge heterocyclic group preferably a bicyclic ring, a tricyclic ring or a tetracyclic ring, and more preferably a bicyclic ring or a tricyclic ring.
  • the heterocyclyl ring may be fused to a 1 aryl; a heteroaryl or cycloalkyl ring, wherein the parent structure is attached
  • the ring is a heterocyclic group.
  • the heterocyclic group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, block, alkoxy, alkylthio Base, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclic, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, Heterocycloalkylthio, oxo, amino, alkylene, hydroxyalkyl, carboxy or carboxylate.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, block, alkoxy, alkylthio Base, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclic, ary
  • Aryl means a 6 to 14 membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic ring (i.e., a ring sharing a pair of adjacent carbon atoms) having a conjugated ⁇ -electron system, preferably 6 to 10 members, more preferably benzene.
  • the phenyl group is most preferred.
  • the aryl ring may be fused to a heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, which is attached to the parent structure
  • the aryl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, block, alkoxy, alkylthio, alkane.
  • Base amino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclic, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkane A thio group, an amino group, a halogenated alkyl group, a hydroxyalkyl group, a carboxyl group or a carboxylate group.
  • Heteroaryl means a 5 to 14 membered aryl group having from 1 to 4 heteroatoms as a ring atom and the remaining ring atoms being carbon, wherein the hetero atom includes oxygen, sulfur and nitrogen. It is preferably 5 to 10 yuan.
  • the heteroaryl group is preferably 5 or 6 members, such as a furyl group, a thienyl group, a pyridyl group, a pyrrolyl group, a fluorenyl-alkylpyrrolyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group, an imidazolyl group, a tetrazolyl group and the like.
  • the heteroaryl ring may be fused to an aryl, heterocyclic or cycloalkyl ring wherein the ring with the parent is a heteroaryl ring, non-limiting examples comprising:
  • the heteroaryl group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, block, alkoxy, alkylthio Base, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclic, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy A cycloalkylthio group, a heterocycloalkylthio group, an amino group, an alkylene group, a hydroxyalkyl group, a carboxyl group or a carboxylate group.
  • Alkoxy means -0-(fluorenyl) and -0-(unsubstituted cycloalkyl), wherein alkyl is as defined above. Non-limiting examples include methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like.
  • the alkoxy group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of an alkyl group, an alkenyl group, a block group, an alkoxy group, and an alkane group.
  • Haloalkyl means an alkyl group substituted by one or more halogens, wherein alkyl is as defined above.
  • Haldroxy means an -OH group.
  • Hydroalkyl means an alkyl group substituted by a hydroxy group, wherein the alkyl group is as defined above.
  • Halogen means fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • Amino means -NH 2 .
  • Neitro means -N0 2 .
  • Network group means -CH 2 -phenyl.
  • Carboxy means -C(0)OH.
  • the “carboxylate group” means -C(0)0(alkyl) or (cycloalkyl), wherein the alkyl group and the cycloalkyl group are as defined above.
  • the “amino protecting group” is such that the amino group remains unchanged in the reaction of other parts of the molecule, and the amino group is protected by a group which is easily removed. Non-limiting examples include formyl, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, benzoyl, aralkylcarbonyl, aralkoxycarbonyl, trityl, phthaloyl, N,N-dimethyl Aminoaminomethylene, substituted silyl, and the like. These groups may be optionally substituted with from 1 to 3 substituents selected from halogen, alkoxy or nitro.
  • the amino protecting group is preferably a tert-butoxycarbonyl group.
  • heterocyclic group optionally substituted by an alkyl group means that an alkyl group may be, but not necessarily, present, including the case where the heterocyclic group is substituted by an alkyl group and the case where the heterocyclic group is not substituted by an alkyl group.
  • Substituted means one or more hydrogen atoms in the group, preferably up to 5, more preferably 1 to 3, hydrogen atoms are independently substituted with each other by a corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, and those skilled in the art will be able to determine (by experiment or theory) substitutions that may or may not be possible without undue effort. For example, an amino or hydroxyl group having a free hydrogen may be unstable when combined with a carbon atom having an unsaturated (e.g., olefinic) bond.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture containing one or more of the compounds described herein, or a physiologically/pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, and other chemical components, as well as other components such as physiological/pharmaceutically acceptable carriers. And excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration of the organism, and to facilitate the absorption of the active ingredient. Biological activity. Method for synthesizing the compound of the present invention
  • the azole compound (a) and the benzenesulfonyl chloride (b) undergo an affinity substitution reaction in a solvent under basic conditions to obtain a benzenesulfonyl-substituted pyrrole compound (c); the compound (c) is removed in a solvent under acidic conditions. Protection gives compound (d) ;
  • the compound (d) is subjected to an affinity reaction with a halogenated amide compound in a solvent under basic conditions to obtain a benzenesulfonyl-substituted azole compound ( ⁇ -A); or the compound (d) and a hydroxy-substituted amide compound are in a solvent. Catalyzed by a catalyst to obtain a benzenesulfonyl substituted pyrrole compound ( ⁇ - ⁇ );
  • benzenesulfonyl-substituted azole compound ( ⁇ - ⁇ ) is deprotected in a solvent under acidic conditions to give a compound of the formula ( ⁇ ).
  • n, Ri ⁇ R 7 are as defined in the formula ( ⁇ ), wherein R 3 is preferably a hydrogen atom; PG is an amino protecting group, preferably a tert-butoxycarbonyl group.
  • X is a halogen
  • n, R 4 to R 7 are as defined in the compound of the formula 01
  • the structure of the hydroxy-substituted amide compound is as follows: Wherein n, R 4 to R 7 are as defined in the compound of formula 01).
  • Agents that provide acidic conditions include, but are not limited to, trifluoroacetic acid, formic acid, acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid.
  • the reagents providing basic conditions include organic bases including, but not limited to, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, n-butyllithium, potassium t-butoxide, and the like.
  • organic bases including, but not limited to, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, n-butyllithium, potassium t-butoxide, and the like.
  • the inorganic bases mentioned include, but are not limited to, sodium hydride, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium carbonate, potassium hydrogencarbonate or cesium carbonate.
  • Reducing agents include, but are not limited to, sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride or lithium aluminum hydride.
  • Solvents used include, but are not limited to, tetrahydrofuran, dichloromethane, 1,4-dioxane, water, methanol, ethanol, dimethyl sulfoxide or N,N-dimethylformamide. detailed description
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or mass spectrometry (MS).
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrometry
  • the NMR was measured by a Bruker AVANCE-400 nuclear magnetic apparatus, and the solvent was deuterated dimethyl sulfoxide ( ) 3 ⁇ 4>- ), deuterated chloroform (CDC1 3 ) deuterated methanol (CD 3 OD), and the internal standard was tetramethyl.
  • silane CTMS chemical shifts are given 10- 6 Cppm) as a unit.
  • the MS was assayed using a FINMGAN LCQAd (ESI) mass spectrometer (manufacturer: Thermo, model: Finnigan LCQ advantage MAX).
  • ESI FINMGAN LCQAd
  • the HPLC was measured using an Agilent 1200 DAD high pressure liquid chromatograph (Sunfire C18 150 x 4.6 mm column) and a Waters 2695-2996 high pressure liquid chromatograph (Gimini C18 150 x 4.6 mm column).
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Yellow Sea HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the silica gel plate used for thin layer chromatography (TLC) has a specification of 0.15 mm ⁇ 0.2 mm, and the thin layer chromatography separation and purification product adopts the specification of 0.4 mm. ⁇ 0.5 mm silica gel plate.
  • the known starting materials of the present invention may be synthesized by or according to methods known in the art, or may be purchased from ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organnics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc. Companies such as Dare Chemicals.
  • the reactions were all carried out under an argon atmosphere or a nitrogen atmosphere unless otherwise specified.
  • An argon atmosphere or a nitrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to an argon or nitrogen balloon having a volume of about 1 L.
  • the hydrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a hydrogen balloon of about 1 L volume.
  • the pressurized hydrogenation reaction was carried out using a Parr Model 3916EKX hydrogenation apparatus and a clear blue QL-500 type hydrogen generator or a HC2-SS type hydrogenation apparatus.
  • the hydrogenation reaction is usually evacuated, charged with hydrogen, and operated three times.
  • the microwave reaction was carried out using a CEM Discover-S Model 908860 microwave reactor.
  • the solution in the reaction means an aqueous solution unless otherwise specified.
  • the temperature of the reaction was room temperature unless otherwise specified.
  • Room temperature is the optimum reaction temperature, and the temperature range is from 20 ° C to 30 ° C.
  • the progress of the reaction in the examples was monitored by thin layer chromatography (TLC).
  • TLC thin layer chromatography
  • the system used for the reaction was: A: dichloromethane and methanol system, B: n-hexane and ethyl acetate system, C: petroleum ether And the ethyl acetate system, D: acetone, the volume ratio of the solvent is adjusted depending on the polarity of the compound.
  • the system of the eluent for column chromatography and the system for developing the thin layer chromatography of the purified compound include: A: dichloromethane and methanol system, B: n-hexane and ethyl acetate system, C: n-hexane and acetone System, D: hexamethylene, E: ethyl acetate, the volume ratio of the solvent is adjusted depending on the polarity of the compound, and may be adjusted by adding a small amount of triethylamine and an acidic or alkaline reagent.
  • Methyl 1-(methylcarbamoyl)cyclopropanecarboxylate 5b (942 mg, 6 mmol) was dissolved in 10 mL of tetrahydrofuran under dry ice-acetone, and a solution of diisobutylaluminum hydride in tetrahydrofuran (1 M, 18 mL), after the addition, the reaction was stirred for 1 hour, 3 mL of water was added, the dry ice acetone bath was removed, and the reaction mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was filtered, and the filtrate was evaporated, evaporated, mjjjjjjj
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified mjjjjjjjj Benzyl)cyclopropyl)methoxy)phenyl)sulfonyl)-lH-pyrrol-3-yl)methylXmethyl)carbamic acid tert-butyl ester 5d (100 mg, yellow oil), yield : 81%.
  • tert-Butyl 7-bromo-1H-pyrrol-3-yl)methyl Xmethyl)carbamate (632 mg, 2.2 mmol, It is dissolved in 25 mL of N,N-dimethylformamide by a known method "patent WO2007026916", and the temperature of the reaction solution is cooled to 0 ° C in an ice bath, and sodium hydride (218 mg, 60%) is added. The reaction was stirred for 1 hour, then additional 3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)phenyl-1-sulfonyl chloride lc C 500 mg, 1.8 mmol.
  • the compound is formulated in 100% DMSO to a suitable concentration: 10000, 1000, 100, 10, 1, O.lnM; 2.
  • Buffer 1 50 mmol/L HEPEs-Tris, 5 mmol/L magnesium chloride, pH 6.5 ;
  • ATP Dilute ATP to 2 mM with buffer 1;
  • malachite green solution 0.12% malachite green dissolved in 2.5 moles of sulfuric acid, 7.5% ammonium molybdate and 11% Tween 20 when used in a ratio of 100:25:2;
  • pig gastric mucosa microsomes rich in H + /K + -ATPase
  • the extraction method is sucrose gradient centrifugation: the pig stomach is washed with tap water, immersed in 3 mol / L concentrated brine for 1-2 minutes, and then wiped dry.
  • the gastric mucosa was separated, chopped, and then suspended in 0.25 mol/L sucrose, 1 mmol/LEDTA, 10 mmol/Ltris-HCl solution; homogenized (100 g: 330 mL, fully uniform and 300 mL)
  • the obtained homogenate was centrifuged at 20000G for 30 minutes to remove the precipitate; the supernatant was centrifuged at 100000G for 90 minutes to take a precipitate; the precipitate was suspended in a 0.25 mol/L sucrose solution and 0.25 mol/L sucrose was added at the bottom to add 7.5%.
  • Ficoll centrifuged at 100000G for 5 hours. The material between the two liquid layers was collected, washed with a 0.25 mol/L sucrose solution while shaking, and the obtained microsomal enzyme was stored at -80 ° C for storage.
  • the IC 5Q value of the compound can be calculated from the inhibition rates at different concentrations. Third, the experimental results: IC 5 J of the compound
  • Example 1 The compound of Example 1 was formulated as a solution/suspension with 0.5% CMC-Na.
  • Histamine dihydrochloride (specification: 5 g, batch number: F20100823, purity ⁇ 99%), urethane (specification: 500 g, batch number: F20110214, purity ⁇ 98.0%) and NaOH titration standard solution (specification: 0.1025 mol/ L, 500 ml, batch number: 20120208, shelf life to: 20120407) were purchased from Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.
  • Rats were fasted for about 4 hours, intragastrically injected with 1.2 mg/kg urethane in an intraperitoneal injection of 2 mg/kg of the compound of Example 1 or 0.5% CMC-Na, and the rats were anesthetized and ligated to the pylorus.
  • the muscle skin was subsequently sutured, and histamine dihydrochloride (30 mg / kg /10 ml) was injected.
  • the non-model group was injected with normal saline, and the animals were sacrificed 3 hours after the injection, and the stomach was collected. Stomach content. Centrifuge 4000 rpm X for 5 minutes, aspirate the supernatant and accurately measure each sample volume.
  • Gastric acid titration The mean value (m ean ⁇ SD ) was obtained by excel software in each group. The total acid value of gastric acid at each time point after administration was compared with the model group to check whether there was a significant difference.
  • Acid output (mmol/3 h) total volume of gastric acid / volume of gastric acid for titration X consumption NaOH standard solution volume X NaOH standard solution concentration (0.1025 mol / L ) X 1000
  • Example 1 The compound of Example 1 significantly inhibited gastric acid secretion within 3 hours after sputum ligation of gastric ulcer rats after administration for 1 hour, that is, when the dose was 2 mg/kg, the acid suppression rate was 89.3% at 1 hour, so Example 1 The one-hour acid suppression effect of the compound was remarkable.
  • Test Example 3 The compound of Example 1 significantly inhibited gastric acid secretion within 3 hours after sputum ligation of gastric ulcer rats after administration for 1 hour, that is, when the dose was 2 mg/kg, the acid suppression rate was 89.3% at 1 hour, so Example 1 The one-hour acid suppression effect of the compound was remarkable.
  • Test Example 3 Test Example 3:
  • SD male rats were purchased from Sipple-Beikai (batch number: 2008001621913), 7 weeks old, and weighed about 250 g. 4/cage support, 12/12 hour light/dark cycle adjustment, temperature 23 ⁇ 1 °C constant temperature, humidity 50 ⁇ 60%, free access to water.
  • Example 1 The compound of Example 1 was formulated as a solution/suspension with 0.5% CMC-Na.
  • Histamine dihydrochloride (specification: 5 g, batch number: F20100823, purity ⁇ 99%), urethane (specification: 500 g, batch number: F20110214, purity ⁇ 98.0%) and NaOH titration standard solution (specification: 0.1025 mol/ L, 500 ml, batch number: 20120208, shelf life to: 20120407) were purchased from Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.
  • Rats were fasted for more than 24 hours, intragastrically injected with 1.2 mg/kg urethane within 24 hours after intragastric administration of 4 mg/kg and 8 mg/kg of the compound of Example 1 or 0.5% CMC-Na. Rats were anesthetized and ligated to the junction of the pylorus and duodenum. The muscle skin was then sutured and histamine dihydrochloride (30 mg / kg /10 ml) was injected. The non-model group was injected with normal saline and sacrificed 3 hours after the injection. Animals, take the stomach, collect the stomach contents. Centrifuge at 4000 rpmX for 10 minutes, aspirate the supernatant and accurately measure each sample volume.
  • Refrigerated centrifuge Beckman Coulter, 25R.
  • Gastric acid titration The mean value (m ean ⁇ SD ) was obtained by excel software in each group. The total acid value of gastric acid at each time point after administration was compared with the model group to check whether there was a significant difference.
  • Acid discharge (mmol/3 h) total volume of gastric acid / volume of gastric acid for titration X consumption NaOH standard solution volume X NaOH standard solution concentration ( 0.1025 mol / L) X 1000
  • the compound of Example 1 significantly inhibited gastric acid secretion within 3 hours after administration of pylorus ligation gastric ulcer in 24 hours after administration, that is, the acid suppression rate was 89.6% at 24 hours after administration of 4 mg/kg and 8 mg/kg, respectively. 99.4%, therefore, the 24 hour long-acting acid suppression effect of the compound of Example 1 was remarkable.

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Abstract

本发明涉及吡咯磺酰类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式（I）所示的新的吡咯磺酰类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为胃酸分泌抑制剂和钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CABs）的用途，其中通式（I）的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

吡咯磺酰类衍生物、 其制备方法及其在医药上的应用 技术领域
本发明涉及一类新的吡咯磺酰类衍生物、 其制备方法及含有该衍生物的药物 组合物以及其作为治疗剂特别是作为胃酸分泌抑制剂和钾离子竞争性酸阻滞剂 (P-CABs)的中用途。 背景技术
消化性溃疡是一种常见病， 不同时期、 不同地区的发病率会有所不同， 通常发 病率约占人口总数的 10〜20%。 随着社会发展， 人们生活方式的变化， 因吸烟、 饮 酒、 情绪紧张及药物剌激等引起的消化性溃疡发病率正逐渐增高， 正在严重影响 人们的工作和生活。 现在医学界对其确切的发病机制还不清楚， 但是抑制胃酸分 泌己成为治疗此类疾病公认的首选方法。
自 1988年第一个质子泵抑制剂 (Proton Pump Inhibitors, PPIs)上市以来， 至今 全球已有数个 PPIs产品上市。 经过多年的临床应用， PPIs已经成为治疗胃酸相关 性疾病的首选药物。 质子泵 (Proton Pump)又称胃酸泵， 其实质为 H+/K+-腺苷三磷 酸酶（H+/K+-ATPase)， 是胃分泌 H+的最终共同途径， 它存在于胃壁细胞分泌小管 的细胞膜上， 借助 ATP降解供能进行 H+、 K+交换， 特异性地将 Η+泵入胃腔， 形 成胃内强酸状态。 质子泵是一种异质二聚体， 由跨膜的 α和 β两个亚单位组成。 a 亚基有 10个螺旋跨膜片段 (Μ1〜Μ10)， 主要负责酶的催化活性及提供 ΑΤΡ结合位 点， 同时也是阳离子的结合位点， 亦称为催化亚基； 酶的功能性表达则需要单次 跨膜的 β亚基参与。 PPIs均为弱碱、 亲脂性化合物， 能迅速穿过胃壁细胞膜， 聚 集在强酸性分泌小管中， 在 H+催化作用下转化为次磺酰胺类化合物， 与 H+/K+-ATPase跨膜区半胱氨酸残基上的巯基共价结合形成二硫键， 使质子泵失活， 从而抑制中枢或外周介导的胃酸分泌。
第一代 PPIs对基础、 夜间胃酸和五肽胃泌素、 试餐等刺激的胃酸分泌有明显 的抑制作用。 但因在药动学及药效学方面的局限性， 包括生物利用度、 给药时间 对药效的影响、 夜间酸突破起效慢、 酸性条件下不稳定 (经常需配制成肠制剂， 这 种情况下需要数小时才能表现出效果）、 对 CYP450 酶的依赖性 (不同患者之间的 PPIs血药浓度存在巨大差异， 可能导致不同患者间抑酸效果的巨大差异)等因素， 影响了治疗效果与临床应用。 与第一代 PPIs相比， 新一代 PPIs在治疗胃食管返流 病 (Gastroesophageal Reflux Disease, GERD)及其他酸相关性疾病时具有明显优势。
钾竞争性酸阻滞剂 (Potassium-Competitive Acid Blockers, P-CABs) 作为一类新 型抑酸剂， 通过竞争性地结合 H+而抑制 H+/K+-ATPase的活性， 其作用机制明显不 同于上述 PPIs, 因此可称为酸泵阻滞剂。 P-CABs具有亲脂性、 弱碱性、 解离常数 高和在低 pH值时稳定的特点。 在酸性环境下， P-CABs立刻离子化， 离子化形式 通过离子型结合抑制 H+/K+-ATPase， 阻止 H+运送以及酸分泌到胃腔中， 不需要集 中于胃壁细胞的微囊和微管及酸的激活， 能迅速升高胃内 pH值， 离解后酶活性恢 复。 人和动物口服后能吸收迅速， 达到血浆浓度的峰值。 临床和动物实验也表明， P-CABs比 PPIs或 H2受体阻滞剂起效更快，升高 pH的作用更强，其中部分 P-CABs 制剂已进入 Π期和 III期临床研究。 P-CABs具备以下潜在优势： 起效迅速， 在 1 小时内就能达到最大效果； 血药浓度与口服给药剂量线性相关， 提示该类药物可 以比较容易地达到最佳抑酸状态。
目前公开了一系列的钾竞争性酸阻滞剂 (P-CABs)的专利申请， 其中包括 WO200504196K WO2006134460 WO2009041447或 WO2010021149等。
尽管目前已公开了一系列的钾竞争性酸阻滞剂 (P-CABs)抑制剂， 但仍需要开 发新的具有更好的药效的化合物， 经过不断努力， 本发明设计具有通式（I )所示的 结构的化合物， 并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用。 发明内容
本发明的目的在于提供一种通式（ I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋 体、 外消旋体、 对映异构体、 合物形式、 及其可药用的盐:
Figure imgf000003_0001
( I )
其巾：
R1选自环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述环烷基、 杂环基、 芳基或 杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、 氰基、 烷基、 卤代烷基、 羟烷基、 环 烷基、 烷氧基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
R2选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述烷基、 环 烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、 氰基、 羟基、 氨基、 烷基、 ^代烷基、 羟烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧 基或羧酸酯基的取代基所取代；
R3选自氢原子或烷基；
环 A选自芳基或杂芳基， 其中所述芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选 自卤素、 氰基、 烷基、 卤代烷基、 羟烷基、 环烷基、 烷氧基、 杂环基、 芳基、 杂 芳基、 羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
R4或 R5各自独立地选自氢原子、 卤素、 氰基、 羟基、 烷基、 卤代烷基、 烷氧 基、 卤代烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基；
或者 R4和 R5形成一个环烷基或杂环基；
R6或 R7各自独立地选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其 中所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或 多个选自卤素、 氰基、 羟基、 氨基、 氧代基、 烷基、 卤代烷基、 羟烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧基或羧酸酯基的取代基所取代； 且
n为 0、 1或 2。
优选的， R1选自 C3-C2。环烷基、含 3-20个环原子的杂环基、 6-14元芳基或 5-14 元杂芳基， 其中所述环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选 自卤素、氰基、 CrC2。烷基、 Ci-C20卤代烷基、 CrC2。羟烷基、 C3-C2。环烷基、 Ci-C20 烷氧基、 含 3-20个环原子的杂环基、 6-14元芳基、 5-14元杂芳基、 羧基或羧酸酯 基的取代基所取代；
R2选自氢原子、 CrC^烷基、 C3-C2Q环烷基、含 3-20个环原子的杂环基、 6-14 元芳基或 5-14元杂芳基， 其中所述烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进 一步被一个或多个选自卤素、 氰基、 羟基、 氨基、 2。烷基、 2。卤代烷基、 C C20羟烷基、 CrC2。烷氧基、 C3-C2。环烷基、 含 3-20个环原子的杂环基、 6-14 元芳基、 5-14元杂芳基、 羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
R3选自氢原子或 Cr o烷基；
环 A选自 6-14元芳基或 5-14元杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选进一步被 一个或多个选自卤素、氰基、 d- o烷基、 d- o卤代烷基、 d- o羟烷基、 C3-C2。 环烷基、 2。烷氧基、 含 3-20个环原子的杂环基、 6-14元芳基、 5-14元杂芳基、 羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
R4或 R5各自独立地选自氢原子、 卤素、 氰基、 羟基、 CrC2。烷基、 d-C^卤 代烷基、 CrC2。烷氧基、 CrC2。卤代烷氧基、 C3-C2。环烷基、 含 3-20个环原子的杂 环基、 6-14元芳基或 5-14元杂芳基；
或者 R4和 R5形成一个 C3-C2Q环烷基或含 3-20个环原子的杂环基；
R6或 R7各自独立地选自氢原子、 d-C^烷基、 C3-C2Q环烷基、 含 3-20个环原 子的杂环基、 6-14元芳基或 5-14元杂芳基， 其中所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、 氰基、 羟基、 氨基、 氧代基、 d-C^烷基、 d-C^卤代烷基、 d-C^羟烷基、 d-C^烷氧基、 C3-C20环 烷基、 含 3-20个环原子的杂环基、 6-14元芳基、 5-14元杂芳基、 羧基或羧酸酯基 的取代基所取代； 且
n为 0、 1或 2。 进一步优选的， R1选自 C3-C6环烷基、含 5-6个环原子的杂环基、 6-10元芳基 或 5-6元杂芳基， 其中所述环烷基、杂环基、 芳基或杂芳基任选进一步被一个或多 个选自卤素、 氰基、 CrC6烷基、 CrC6卤代烷基、 CrC6羟烷基、 ¾ 6环烷基、 CrC6烷氧基、 含 5-6个环原子的杂环基、 6-10元芳基、 5-6元杂芳基、 羧基或羧 酸酯基的取代基所取代；
R2选自氢原子、 d-C6烷基、 C3-C6环烷基、 含 5-6个环原子的杂环基、 6-10 元芳基或 5-6元杂芳基， 其中所述烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进一 步被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、氨基、 d-C6烷基、 d-C6卤代烷基、 Ci-C6 羟烷基、 d-C6烷氧基、 C3-C6环烷基、含 5-6个环原子的杂环基、 6-10元芳基、 5-6 元杂芳基、 羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
R3选自氢原子或 2()烷基；
环 A选自 6-10元芳基或 5-6元杂芳基， 其中所述芳基或杂芳基任选进一步被 一个或多个选自卤素、 氰基、 d-C6烷基、 d-C6卤代烷基、 d-C6羟烷基、 C3-C6 环烷基、 d-C6烷氧基、 含 5-6个环原子的杂环基、 6-10元芳基、 5-6元杂芳基、 羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
R4或 R5各自独立地选自氢原子、 卤素、 氰基、 羟基、 CrC2。烷基、 d-C6卤代 烷基、 d-C6烷氧基、 d-C6卤代烷氧基、 C3-C6环烷基、 含 5-6个环原子的杂环基、 6-10元芳基或 5-6元杂芳基；
或者 R4和 R5形成一个 C3-C6环烷基或含 5-6个环原子的杂环基；
R6或 R7各自独立地选自氢原子、 CrC6烷基、 C3-C6环烷基、 含 5-6个环原子 的杂环基、 6-10元芳基或 5-6元杂芳基， 其中所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基 或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、 氰基、 羟基、 氨基、 氧 代基、 CrC6烷基、 d-C6卤代烷基、 CrC6羟烷基、 CrC6烷氧基、 C3-C6环烷基、 含 5-6个环原子的杂环基、 6-10元芳基、 5-6元杂芳基、 羧基或羧酸酯基的取代基 所取代； 且
n为 0、 1或 2。 在本发明的一个具体实施方案中， 一种通式（ I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其 可药用的盐， 其为通式（ Π )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用的盐：
Figure imgf000006_0001
其巾：
R1选自环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述环烷基、 杂环基、 芳基或 杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、 氰基、 烷基、 卤代烷基、 羟烷基、 环 烷基、 烷氧基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
R2选自烷基；
R3选自氢原子或烷基；
R4或 R5各自独立地选自氢原子、 卤素、 氰基、 羟基、 烷基、 卤代烷基、 烷氧 基、 卤代烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基；
或者 R4和 R5形成一个环烷基或杂环基；
R6或 R7各自独立地选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其 中所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或 多个选自卤素、 氰基、 羟基、 氨基、 氧代基、 烷基、 卤代烷基、 羟烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧基或羧酸酯基的取代基所取代； 且
n为 0、 1或 2。
优选的， 其中： R1选自 C3-C2Q环烷基、 含 3-20个环原子的杂环基、 6-14元芳 基或 5-14元杂芳基， 其中所述环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进一步被一个 或多个选自卤素、 氰基、 Cr o烷基、 d- o卤代烷基、 d- o羟烷基、 C3-C2()环 烷基、 d- o烷氧基、 含 3-20个环原子的杂环基、 6-14元芳基、 5-14元杂芳基、 羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
R ¾^自 C C2o ¾¾ ;
R3选自氢原子或 2()烷基；
R4或 R5各自独立地选自氢原子、 卤素、 氰基、 羟基、 CrC2。烷基、 d-C^卤 代烷基、 CrC2。烷氧基、 CrC2。卤代烷氧基、 C3-C2。环烷基、 含 3-20个环原子的杂 环基、 6-14元芳基或 5-14元杂芳基；
或者 R4和 R5形成一个 C3-C2Q环烷基或含 3-20个环原子的杂环基；
R6或 R7各自独立地选自氢原子、 d-C^烷基、 C3-C2Q环烷基、 含 3-20个环原 子的杂环基、 6-14元芳基或 5-14元杂芳基， 其中所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、 氰基、 羟基、 氨基、 氧代基、 d- o烷基、 CrC2Q卤代烷基、 d- o羟烷基、 d- o烷氧基、 C3-C2()环 烷基、 含 3-20个环原子的杂环基、 6-14元芳基、 5-14元杂芳基、 羧基或羧酸酯基 的取代基所取代； 且
n为 0、 1或 2。 进一步优选的， R1选自 C3-C6环烷基、含 5-6个环原子的杂环基、 6-10元芳基 或 5-6元杂芳基， 其中所述环烷基、杂环基、 芳基或杂芳基任选进一步被一个或多 个选自卤素、 氰基、 CrC6烷基、 CrC6卤代烷基、 CrC6羟烷基、 ¾ 6环烷基、 d-C6烷氧基、 含 5-6个环原子的杂环基、 6-10元芳基、 5-6元杂芳基、 羧基或羧 酸酯基的取代基所取代；
R2选自 C C6烷基；
R3选自氢原子或 d-C6烷基；
R4或 R5各自独立地选自氢原子、 卤素、 氰基、 羟基、 d-C6烷基、 d-C6卤代 烷基、 d-C6烷氧基、 d-C6卤代烷氧基、 C3-C6环烷基、 含 5-6个环原子的杂环基、 6-10元芳基或 5-6元杂芳基；
或者 R4和 R5形成一个 C3-C6环烷基或含 5-6个环原子的杂环基；
R6或 R7各自独立地选自氢原子、 d-C6烷基、 C3-C6环烷基、 含 5-6个环原子 的杂环基、 6-10元芳基或 5-6元杂芳基， 其中所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基 或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、 氰基、 羟基、 氨基、 氧 代基、 d-C6烷基、 d-C6卤代烷基、 d-C6羟烷基、 d-C6烷氧基、 C3-C6环烷基、 含 5-6个环原子的杂环基、 6-10元芳基、 5-6元杂芳基、 羧基或羧酸酯基的取代基 所取代； 且
n为 0、 1或 2。
在本发明的另一个具体实施方案中， 一种通式（I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其 可药用的盐，其中 R1为 6-14元芳基或 C3-C2Q环烷基，其中所述芳基任选进一步被 一个或多个卤素所取代。 在本发明的另一个具体实施方案中， 一种通式（I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其 可药用的盐， 其中 R1为苯基或环己烯基， 其中所述苯基任选进一步被一个或多个 卤素所取代。 在本发明的另一个具体实施方案中， 一种通式（I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其 可药用的盐， 其中 R4为氢原子。 在本发明的另一个具体实施方案中， 一种通式（I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其 可药用的盐， 其中 R5为氢原子。 在本发明的另一个具体实施方案中， 一种通式（ I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其 可药用的盐， 其中 R4和 R5形成一个 C3-C2Q环烷基， 优选为环丙基。 在本发明的另一个具体实施方案中， 一种通式（ I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其 可药用的盐， 其中 R6或 R7各自独立地选自氢原子、 Cr o烷基或 C3-C2Q环烷基， 其中所述的烷基或环烷基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 氨基、 d- o烷氧基、 C3-C2Q环烷基、 含 3-20个环原子的杂环基、 6-14元芳基、 5-14元杂芳基、 羧基或羧酸酯基的取代基所取代。 本发明的典型化合物包括， 但不限于:
实施例编号 化合物结构与命名
1
1
ο
2-(3-((2-(2-氟苯基 )-4-((甲胺基)甲基) - 1H-吡咯- 1 -基)磺酰基)苯 氧基) 甲基乙酰胺
2
Figure imgf000008_0001
2-(3-((2-(2-氟苯基 )-4-((甲胺基)甲基) - 1H-吡咯- 1 -基)磺酰基)苯 氧基)乙酰胺 N-环丙基 -2-(3-((2-(2-氟苯基 )-4-((甲氨基)甲基) - 1H-吡咯 -1 -基） 磺酰基)苯氧基)乙酰胺
Figure imgf000009_0001
° °、、
2-(4-((2-(2-氟苯基 )-4-((甲氨基)甲基) - 1H-吡咯- 1 -基)磺酰基)苯 氧基) 甲基乙酰 z工胺
4 ζ工
\
1 -((3-((2-(2-氟苯基 )-4-((甲氨基)甲基) - 1 H-吡咯- 1 -基)磺酰基)苯 氧基)甲 甲酰胺
Figure imgf000009_0002
1 -((4-((2-(2-氟苯基 )-4-((甲氨基)甲基) - 1 H-吡咯- 1 -基)磺酰基)苯 氧基)甲基) 甲基环丙甲酰胺
Figure imgf000010_0001
I 2-(3-((2-(2-氟苯基 )-4- ((甲氨基)甲基) -1H-吡咯 -1-基)磺酰基)苯 氧基) -N-(3-羟丙基)乙酰胺
或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合 物形式、 及其可药用的盐。 本发明涉及一种通式（I-A )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋 体、 对映异构体、 非对映异 其可药用的盐：
Figure imgf000011_0001
其巾：
R1选自环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述环烷基、 杂环基、 芳基或 杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、 氰基、 烷基、 卤代烷基、 羟烷基、 环 烷基、 烷氧基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
R2选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述烷基、 环 烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、 氰基、 羟基、 氨基、 烷基、 ^代烷基、 羟烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧 基或羧酸酯基的取代基所取代； 优选地， R2为烷基；
环 A选自芳基或杂芳基， 其中所述芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选 自卤素、 氰基、 烷基、 卤代烷基、 羟烷基、 环烷基、 烷氧基、 杂环基、 芳基、 杂 芳基、 羧基或羧酸酯基的取代基所取代； 环 A优选为芳基， 更优选为苯基；
R4或 R5各自独立地选自氢原子、 卤素、 氰基、 羟基、 烷基、 卤代烷基、 烷氧 基、 卤代烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基；
或者 R4和 R5形成一个环烷基或杂环基；
R6或 R7各自独立地选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其 中所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或 多个选自卤素、 氰基、 羟基、 氨基、 氧代基、 烷基、 卤代烷基、 羟烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧基或羧酸酯基的取代基所取代； 且
n为 0、 1或 2; 且
PG为氨基保护基， 优选叔丁氧羰基。
优选的， 其中： R1选自 C3-C2Q环烷基、 含 3-20个环原子的杂环基、 6-14元芳 基或 5-14元杂芳基， 其中所述环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进一步被一个 或多个选自卤素、 氰基、 Cr o烷基、 d- o卤代烷基、 d- o羟烷基、 C3-C2()环 烷基、 d- o烷氧基、 含 3-20个环原子的杂环基、 6-14元芳基、 5-14元杂芳基、 羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
R2选自氢原子、 CrC^烷基、 C3-C2Q环烷基、含 3-20个环原子的杂环基、 6-14 元芳基或 5-14元杂芳基， 其中所述烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进 一步被一个或多个选自卤素、 氰基、 羟基、 氨基、 2。烷基、 2。卤代烷基、 Ci-C20羟烷基、 2。烷氧基、 C3-C2。环烷基、 含 3-20个环原子的杂环基、 6-14 元芳基、 5-14元杂芳基、 羧基或羧酸酯基的取代基所取代； 优选地， R2为 d-C^ 烷基；
环 A选自 6-14元芳基或 5-14元杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选进一步被 一个或多个选自卤素、氰基、 CrC2。烷基、 CrC2。卤代烷基、 CrC2。羟烷基、 C3-C2o 环烷基、 2。烷氧基、 含 3-20个环原子的杂环基、 6-14元芳基、 5-14元杂芳基、 羧基或羧酸酯基的取代基所取代； 环 A优选为 6-14元芳基， 更优选为苯基；
R4或 R5各自独立地选自氢原子、 卤素、 氰基、 羟基、 CrC2。烷基、 d-C^卤 代烷基、 CrC2。烷氧基、 CrC2。卤代烷氧基、 C3-C2。环烷基、 含 3-20个环原子的杂 环基、 6-14元芳基或 5-14元杂芳基；
或者 R4和 R5形成一个 C3-C2Q环烷基或含 3-20个环原子的杂环基；
R6或 R7各自独立地选自氢原子、 d- o烷基、 d- o烷氧基、 C3-C2Q环烷基、 含 3-20个环原子的杂环基、 6-14元芳基或 5-14元杂芳基， 其中所述的烷基、 环烷 基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、 氰基、 羟基、 氨基、 氧代基、 d- o烷基、 d- o卤代烷基、 d- o羟烷基、 d- o烷氧 基、 C3-C2Q环烷基、 含 3-20个环原子的杂环基、 6-14元芳基、 5-14元杂芳基、 羧 基或羧酸酯基的取代基所取代； 且
n为 0、 1或 2; 且
PG为氨基保护基， 优选叔丁氧羰基。
进一步优选的， 优选的， 其中： R1选自 C3-C6环烷基、 含 5-6个环原子的杂环 基、 6-10元芳基或 5-6元杂芳基， 其中所述环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进 一步被一个或多个选自卤素、 氰基、 d-C6烷基、 d-C6卤代烷基、 d-C6羟烷基、 C3-C6环烷基、 CrC6烷氧基、 含 5-6个环原子的杂环基、 6-10元芳基、 5-6元杂芳 基、 羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
R2选自氢原子、 d-C6烷基、 C3-C6环烷基、 含 5-6个环原子的杂环基、 6-10 元芳基或 5-6元杂芳基， 其中所述烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进一 步被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、氨基、 d-C6烷基、 d-C6卤代烷基、 Ci-C6 羟烷基、 d-C6烷氧基、 C3-C6环烷基、含 5-6个环原子的杂环基、 6-10元芳基、 5-6 元杂芳基、 羧基或羧酸酯基的取代基所取代； 优选地， R2为 d-C6烷基； 环 A选自 6-10元芳基或 5-6元杂芳基， 其中所述芳基或杂芳基任选进一步被 一个或多个选自卤素、 氰基、 CrC6烷基、 CrC6卤代烷基、 CrC6羟烷基、 C3-C6 环烷基、 CrC6烷氧基、 含 5-6个环原子的杂环基、 6-10元芳基、 5-6元杂芳基、 羧基或羧酸酯基的取代基所取代； 环 A优选为 6-10元芳基， 更优选为苯基；
R4或 R5各自独立地选自氢原子、 卤素、 氰基、 羟基、 d-C6烷基、 d-C6卤代 烷基、 d-C6烷氧基、 d-C6卤代烷氧基、 C3-C6环烷基、 含 5-6个环原子的杂环基、 6-10元芳基或 5-6元杂芳基；
或者 R4和 R5形成一个 C3-C6环烷基或含 5-6个环原子的杂环基；
R6或 R7各自独立地选自 d-C6烷基、 C3-C6环烷基、 含 5-6个环原子 的杂环基、 6-10元芳基或 5-6元杂芳基， 其中所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基 或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、 氰基、 羟基、 氨基、 氧 代基、 Ci-C6院基、 Ci-C6 1¾代院基、 Ci-C6轻院基、 Ci-C6院氧基、 C3-C6环院基、 含 5-6个环原子的杂环基、 6-10元芳基、 5-6元杂芳基、 羧基或羧酸酯基的取代基 所取代； 且
n为 0、 1或 2; 且
PG为氨基保护基， 优选叔丁氧羰基。 本发明的另一方面涉及一种制备根据权利要求 1所述的通式（ I )所示的化合物 或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合 物形式 及其可药用的盐的方法， 该方法包括以下步骤：
Figure imgf000013_0001
通式 (I-A)化合物在溶剂中， 酸性条件下脱保护得到通式 (I)化合物；
其中： PG为氨基保护基， 优选叔丁氧羰基； 1^〜1 7的定义如通式（ I )中所定 义， 其中 R3优选为氢原子。 进一步， 本发明的另一方面涉及一种药物组合物， 所述药物组合物含有治疗 有效量的如通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异 构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用的盐及药学上可接受的载体、 稀释剂和赋形剂。 本发明的另一方面涉及通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对 映异构体、 非对映异构体、 混合物形式、 及其可药用的盐， 或包含其的药物组合 物在制备胃酸分泌抑制剂中的用途。 本发明的另一方面涉及一种抑制胃酸分泌的方法， 该方法包括给予需要治疗 的患者有效治疗量的通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对映异构 体、 非对映异构体、 混合物形式、 及其可药用的盐， 或包含其的药物组合物。 本发明的另一方面涉及通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对 映异构体、 非对映异构体、 混合物形式、 及其可药用的盐， 或包含其的药物组合 物， 其作为胃酸分泌抑制剂。 本发明的另一方面涉及通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对 映异构体、 非对映异构体、 混合物形式、 及其可药用的盐， 或包含其的药物组合 物在制备 H+/K+-腺苷三磷酸酶 (H+/K+-ATPase)抑制剂中的用途。 本发明的另一方面涉及一种抑制 H+/K+-腺苷三磷酸酶 (H+/K+-ATPase)的方法， 该方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量的通式（ I )所示的化合物或其互变异 构体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 混合物形式、 及其可药用的盐， 或包含其的药物组合物。 本发明的另一方面涉及通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对 映异构体、 非对映异构体、 混合物形式、 及其可药用的盐， 或包含其的药物组合 物， 其作为 H+/K+-腺苷三磷酸酶 (H+/K+-ATPase)抑制剂。 本发明的另一方面涉及通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对 映异构体、 非对映异构体、 混合物形式、 及其可药用的盐， 或包含其的药物组合 物在制备钾离子竞争性酸阻滞剂 (P-CABs)中的用途。 本发明的另一方面涉及一种竞争性酸阻滞钾离子的方法， 该方法包括给予需 要治疗的患者有效治疗量的通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对 映异构体、 非对映异构体、 混合物形式、 及其可药用的盐， 或包含其的药物组合 物。 本发明的另一方面涉及通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对 映异构体、 非对映异构体、 混合物形式、 及其可药用的盐， 或包含其的药物组合 物， 其作为钾离子竞争性酸阻滞剂 (P-CABs)。 本发明还涉及通式（I )所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、 非对映异构体、 混合物形式、 及其可药用的盐， 或包含其的药物组合物在制备治 疗或预防消化性溃疡， 卓-艾 (Zollinger-Ellison)综合征， 胃炎， 糜烂性食管炎， 反流 性食管炎， 症状性胃食管反流疾病 (症状性 GERD), 巴雷特 (Barrett)食管炎， 功能 性消化不良， 幽门螺旋杆菌感染， 胃癌， 胃 MALT淋巴瘤，非甾体抗炎药 (NSAIDs) 引起的溃疡或手术后应激导致的胃酸过多或溃疡的药物中的用途； 或者在制备抑 制由于消化性溃疡、 急性应激性溃疡、 出血性胃炎或侵入性应激造成的上消化道 出血的药物中的用途。 其中消化性溃疡包括但不限于胃溃疡， 十二指肠溃疡或吻 合口溃疡； 症状性胃食管反流疾病 (症状性 GERD)包括但不限于非糜烂性的反流性 疾病或无食管炎的胃食管反流疾病。 本发明的另一方面涉及一种治疗或预防消化性溃疡， 卓-艾 (Zollinger-Ellison) 综合征， 胃炎， 糜烂性食管炎， 反流性食管炎， 症状性胃食管反流疾病 (症状性 GERD), 巴雷特 (Barrett)食管炎， 功能性消化不良， 幽门螺旋杆菌感染， 胃癌， 胃 MALT淋巴瘤， 非甾体抗炎药 (NSAIDs)引起的溃疡或手术后应激导致的胃酸过多 或溃疡的方法； 或者抑制由于消化性溃疡、 急性应激性溃疡、 出血性胃炎或侵入 性应激造成的上消化道出血的方法， 该方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量 的通式（ I )所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、 混合物形式、 及其可药用的盐， 或包含其的药物组合物。 其中消化性溃疡包括但 不限于胃溃疡，十二指肠溃疡或吻合口溃疡；症状性胃食管反流疾病 (症状性 GERD) 包括但不限于非糜烂性的反流性疾病或无食管炎的胃食管反流疾病。 本发明的另一方面涉及通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对 映异构体、 非对映异构体、 混合物形式、 及其可药用的盐， 或包含其的药物组合 物， 其作为治疗或预防消化性溃疡， 卓-艾 (Zollinger-Ellison)综合征， 胃炎， 糜烂性 食管炎， 反流性食管炎， 症状性胃食管反流疾病 (症状性 GERD), 巴雷特 (Barrett) 食管炎， 功能性消化不良， 幽门螺旋杆菌感染， 胃癌， 胃 MALT淋巴瘤， 非甾体 抗炎药 (NSAIDs)引起的溃疡或手术后应激导致的胃酸过多或溃疡的药物； 或者作 为抑制由于消化性溃疡、 急性应激性溃疡、 出血性胃炎或侵入性应激造成的上消 化道出血的药物。 其中消化性溃疡包括但不限于胃溃疡， 十二指肠溃疡或吻合口 溃疡； 症状性胃食管反流疾病 (症状性 GERD)包括但不限于非糜烂性的反流性疾病 或无食管炎的胃食管反流疾病。 发明的详细说明
除非有相反陈述， 否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。 "烷基 "指饱和的脂族烃基团， 包括 1至 20个碳原子的直链和支链基团。 优选 含有 1至 10个碳原子的烷基， 更优选含有 1至 6个碳原子的烷基。 非限制性实施 例包括甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 仲丁基、 正戊 基、 1，1-二甲基丙基、 1，2-二甲基丙基、 2，2-二甲基丙基、 1-乙基丙基、 2-甲基丁基、 3-甲基丁基、正己基、 1-乙基 -2-甲基丙基、 1，1，2-三甲基丙基、 1，1-二甲基丁基、 1，2- 二甲基丁基、 2，2-二甲基丁基、 1，3-二甲基丁基、 2-乙基丁基、 2-甲基戊基、 3-甲基 戊基、 4-甲基戊基、 2，3-二甲基丁基、 正庚基、 2-甲基己基、 3-甲基己基、 4-甲基己 基、 5-甲基己基、 2，3-二甲基戊基、 2，4-二甲基戊基、 2，2-二甲基戊基、 3，3-二甲基 戊基、 2-乙基戊基、 3-乙基戊基、 正辛基、 2，3-二甲基己基、 2，4-二甲基己基、 2，5- 二甲基己基、 2，2-二甲基己基、 3，3-二甲基己基、 4，4-二甲基己基、 2-乙基己基、 3- 乙基己基、 4-乙基己基、 2-甲基 -2-乙基戊基、 2-甲基 -3-乙基戊基、 正壬基、 2-甲基 -2-乙基己基、 2-甲基 -3-乙基己基、 2，2-二乙基戊基、 正癸基、 3，3-二乙基己基、 2，2- 二乙基己基， 及其各种支链异构体等。 更优选的是含有 1至 6个碳原子的低级烷 基， 非限制性实施例包括甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁 基、 仲丁基、 正戊基、 1，1-二甲基丙基、 1，2-二甲基丙基、 2，2-二甲基丙基、 1-乙基 丙基、 2-甲基丁基、 3-甲基丁基、 正己基、 1-乙基 -2-甲基丙基、 1，1，2-三甲基丙基、 1，1-二甲基丁基、 1，2-二甲基丁基、 2，2-二甲基丁基、 1，3-二甲基丁基、 2-乙基丁基、 2-甲基戊基、 3-甲基戊基、 4-甲基戊基、 2，3-二甲基丁基等。 烷基可以是取代的或 未取代的， 当被取代时， 取代基可以在任何可使用的连接点上被取代， 优选为一 个或多个以下基团， 独立地选自烷基、 烯基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环烷氧基、 环烷硫基、 杂环烷硫基、 氧代基、 氨基、 ^代烷基、 羟烷基、 羧基 或羧酸酯基。
"环烷基"指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括 3至 20个碳 原子， 优选包括 3至 12个碳原子， 更优选环烷基环包含 3至 10个碳原子， 最优 选环烷基环包含 3至 6个碳原子。 单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、 环 丁基、 环戊基、 环戊烯基、 环己基、 环己烯基、 环己二烯基、 环庚基、 环庚三烯 基、 环辛基等， 优选环丙基、 环己烯基。 多环环烷基包括螺环、 稠环和桥环的环 焼基。
"螺环烷基"指 5至 20元， 单环之间共用一个碳原子 (称螺原子)的多环基团， 这些可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 π 电子系统。 优选 为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷 基分为单螺环烷基、 双螺环烷基基或多螺环烷基， 优选为单螺环烷基和双螺环烷 基。 更优选为 4元 /4元、 4元 /5元、 4元 /6元、 5元 /5元或 5元 /6元单螺环烷基。 螺环烷基的非限制性实施例包含
Figure imgf000017_0001
"稠环烷基"指 5至 20元， 系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对 碳原子的全碳多环基团， 其中一个或多个环可以含有一个或多个双键， 但没有一 个环具有完全共轭的 π电子系统。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 根据 组成环的数目可以分为双环、 三环、 四环或多环稠环烷基， 优选为双环或三环， 。 稠环烷基的非限制性实施例包含
Figure imgf000017_0002
"桥环烷基"指 5至 20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多 环基团， 这些可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 π 电子系 统。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 根据组成环的数目可以分为双环、 三环、 四环或多环桥环烷基， 优选为双环、 三环或四环， 更有选为双环或三环。 桥环烷基的非
Figure imgf000017_0003
所述环烷基环可以稠合于芳基、 杂芳基或杂环基环上， 其中与母体结构连接在一 起的环为环烷基， 非限制性实施例包括茚满基、 四氢萘基、 苯并环庚烷基等。 环 烷基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以下 基团， 独立地选自烷基、 烯基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环烷氧基、 环烷硫基、 杂环烷硫基、 氧代基、 氨基、 ^代烷基、 羟烷基、 羧基或羧酸酯基。
"杂环基"指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括 3至 20个环 原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或 S(0)m (其中 m是整数 0至 2)的杂原子， 但不包括 -0-0-、 -0-S-或 -S-S-的环部分， 其余环原子为碳。 优选包括 3至 12个环 原子， 其中 1〜4个是杂原子， 更优选杂环基环包含 3至 10个环原子， 更优选杂 环基环包含 5至 6个环原子。 单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、 哌啶 基、 哌嗪基、 吗啉基、 硫代吗啉基、 高哌嗪基、 吡喃基、 四氢呋喃基等。 多环杂 环基包括螺环、 稠环和桥环的杂环基。 "螺杂环基"指 5至 20元， 单环之间共用一个原子 (称螺原子)的多环杂环基团， 其中一个或多个环原子选自氮、 氧或 S(0)m (其中 m是整数 0至 2)的杂原子， 其余 环原子为碳。 这些可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 π 电 子系统。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 根据环与环之间共用螺原子的 数目将螺环烷基分为单螺杂环基、 双螺杂环基或多螺杂环基， 优选为单螺杂环基
4元 /6元、 5元 /5元或 5元 /6元单 螺杂环基。 螺杂环 实施例包含
Figure imgf000018_0001
"稠杂环基"指 5至 20元， 系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对 原子的多环杂环基团， 一个或多个环可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具 有完全共轭的 π电子系统， 其中一个或多个环原子选自氮、 氧或 S(0)m (其中 m是 整数 0至 2)的杂原子， 其余环原子为碳。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 根据组成环的数目可以分为双环、 三环、 四环或多环稠杂环基， 优选为双环或三 环， 更优选为 5元 /5元或 5元 /6元双环稠杂环基。 稠杂环基的非限制性实施例包 含
Figure imgf000018_0002
"桥杂环基"指 5至 14元， 任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环 基团， 这些可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 π电子系统， 其中一个或多个环不原原子」 选自氮、 氧或 S(0)m (其中 m是整数 0至 2)的杂原子， 其余 环原子为碳。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 1 ^0元u。o 根据组成环的数目可以分 为双环、 三环、 四环或多环桥杂环基， 优选为双环、 三环或四环， 更有选为双环 或三环。 桥杂环基
Figure imgf000018_0003
所述杂环基环可以稠合于 1芳； 基、 杂芳基或环烷基环上， 其中与母体结构连接在 起的环为杂环基，
Figure imgf000019_0001
等。 杂环基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多 个以下基团， 独立地选自烷基、 烯基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环烷 氧基、 环烷硫基、 杂环烷硫基、 氧代基、 氨基、 ^代烷基、 羟烷基、 羧基或羧酸 酯基。
"芳基"指具有共轭的 π电子体系的 6至 14元全碳单环或稠合多环 (也就是共享 毗邻碳原子对的环)基团， 优选为 6至 10元， 更优选苯基和萘基， 最优选苯基。 所 述芳基环可以稠合于杂芳基、 杂环基或环烷基环上， 其中与母体结构连接在一起
Figure imgf000019_0002
芳基可以是取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以下基团， 独立地选自烷基、 烯基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环烷氧基、 环烷硫 基、 杂环烷硫基、 氨基、 卤代烷基、 羟烷基、 羧基或羧酸酯基。
"杂芳基"指具有 1至 4个杂原子作为环原子，其余的环原子为碳的 5至 14元芳基， 其中杂原子包括氧、 硫和氮。 优选为 5至 10元。 杂芳基优选为是 5元或 6元， 例 如呋喃基、 噻吩基、 吡啶基、 吡咯基、 Ν-烷基吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪唑基、 四唑基等。 所述杂芳基环可以稠合于芳基、 杂环基或环烷基环上， 其中与母体结 一起的环为杂芳基环， 非限制性实施例包含：
Figure imgf000019_0003
杂芳基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以 下基团， 独立地选自烷基、 烯基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫 醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环烷氧 基、 环烷硫基、 杂环烷硫基、 氨基、 ^代烷基、 羟烷基、 羧基或羧酸酯基。
"烷氧基" 指 -0- (浣基)和 -0- (未取代的环烷基)， 其中烷基的定义如上所述。 非 限制性实施例包含甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 丁氧基、 环丙氧基、 环丁氧基、 环 戊氧基、 环己氧基等。 烷氧基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代时， 取代 基优选为一个或多个以下基团， 独立地选自为烷基、 烯基、 块基、 烷氧基、 烷硫 基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳 基、 环烷氧基、 杂环烷氧基、 环烷硫基、 杂环烷硫基、 氨基、 ^代烷基、 羟烷基、 羧基或羧酸酯基。
"卤代烷基"指烷基被一个或多个卤素取代， 其中烷基的定义如上所述。
"羟基 "指 -OH基团。
"羟烷基"指被羟基取代的烷基， 其中烷基的定义如上所述。
"卤素"指氟、 氯、 溴或碘。
"氨基 "指 -NH2。
"氰基 "指 -CN。
"硝基 "指 -N02。
"节基 "指 -CH2-苯基。
"氧代基"指 =0。
"羧基 "指 -C(0)OH。
"羧酸酯基"指 -C(0)0(烷基)或 (环烷基)， 其中烷基、 环烷基的定义如上所述。 "氨基保护基 "是为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变，用易于脱去的 基团对氨基进行保护。 非限制性实施例包含甲酰基、 烷基羰基、 烷氧基羰基、 苯 甲酰基、 芳烷基羰基、 芳烷氧基羰基、 三苯甲基、 邻苯二甲酰基、 N，N-二甲基氨 基亚甲基、 取代的甲硅烷基等。 这些基团可任选地被选自卤素、 烷氧基或硝基中 的 1-3个取代基所取代。 氨基保护基优选为叔丁氧羰基。
"任选 "或"任选地 "意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包 括该事件或环境发生或不发生地场合。例如， "任选被烷基取代的杂环基团"意味着 烷基可以但不必须存在， 该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被 烷基取代的情形。
"取代的"指基团中的一个或多个氢原子， 优选为最多 5个， 更优选为 1〜3个 氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。 不言而喻， 取代基仅处在它们的可 能的化学位置， 本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定 (通过实验或 理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和 (如烯属) 键的碳原子结合时可能是不稳定的。
"药物组合物 "表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上 /可药用的盐 或前体药物与其他化学组分的混合物， 以及其他组分例如生理学 /可药用的载体和 赋形剂。 药物组合物的目的是促进对生物体的给药， 利于活性成分的吸收进而发 挥生物活性。 本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的合成目的， 本发明采用如下合成技术方案：
本发明通式（Π )所述的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异 构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用的盐的方法， 该方法包括以 下步骤：
方案一：
Figure imgf000021_0001
吡咯类化合物 (a)与苯磺酰氯 (b)在碱性条件下溶剂中发生亲和取代反应， 得到 苯磺酰基取代的吡咯类化合物 (c); 化合物 (c)在酸性条件下溶剂中脱保护得到化合 物 (d);
化合物 （d) 与卤代酰胺化合物在碱性条件下溶剂中发生亲和反应， 得到苯磺 酰基取代的吡咯类化合物 (Π-A); 或者化合物 （d) 与羟基取代的酰胺化合物于溶 剂中经催化剂催化进行縮合反应得到苯磺酰基取代的吡咯类化合物 (Π-Α);
苯磺酰基取代的吡咯类化合物 (Π-Α)在酸性条件下溶剂中脱保护得到通式（ Π ) 化合物。 其中 n， Ri〜R7的定义如通式 (Π)化合物中所述， 其中 R3优选为氢原子； PG为氨基保护基， 优选为叔丁氧羰基。
结构如下：
Figure imgf000021_0002
， 其中 X为卤素， n， R4〜R7的定义如通式 01)化合物中所述; 羟基取代的酰胺化合物结构如下：
Figure imgf000022_0001
， 其中 n， R4〜R7的定义如通式 01)化合物中所述。
提供酸性条件的试剂包括但不限于三氟醋酸、 甲酸、 乙酸、 盐酸、 硫酸、 甲 磺酸、 对甲苯磺酸。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类， 所述的有机碱类包括但不限于 三乙胺、 N，N-二异丙基乙胺、 正丁基锂、 叔丁醇钾， 所述的无机碱类包括但不限 于氢化钠、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸钾、 碳酸氢钾或碳酸铯。
还原剂包括但不限于硼氢化钠， 三乙酰氧基硼氢化钠， 腈基硼氢化钠或氢化 铝锂。
所用溶剂包括但不限于： 四氢呋喃、 二氯甲烷、 1，4-二氧六环、 水、 甲醇、 乙 醇、 二甲基亚砜或 N，N-二甲基甲酰胺。 具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明， 但这些实施例并非限制着本发明的 范围。
本发明实施例中未注明具体条件的实验方法， 通常按照常规条件， 或按照原 料或商品制造厂商所建议的条件。 未注明具体来源的试剂， 为市场购买的常规试 剂。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振 (NMR)或质谱 (MS)来确定的。 NMR的测定是用 BrukerAVANCE-400核磁仪， 测定溶剂为氘代二甲基亚砜 ( ) ¾>- )、 氘代氯仿 (CDC13) 氘代甲醇 (； CD3OD)， 内标为四甲基硅烷 CTMS), 化学位移是以 10— 6Cppm) 作为单位给出。
MS的测定用 FINMGAN LCQAd (ESI)质谱仪 (生产商： Thermo, 型号： Finnigan LCQ advantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦 1200DAD高压液相色谱仪 (Sunfire C18 150x4.6mm 色谱柱)和 Waters 2695-2996高压液相色谱仪 (Gimini C18 150x4.6mm色谱柱）。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海 HSGF254或青岛 GF254硅胶板， 薄层色谱法 (TLC)使用的硅胶板采用的规格是 0.15 mm〜0.2 mm, 薄层层析分离纯化产品采用 的规格是 0.4 mm〜0.5 mm硅胶板。
柱层析一般使用烟台黄海 200〜300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成， 或可购 买自 ABCR GmbH & Co.KG, Acros Organnics, Aldrich Chemical Company, 韶远 化学科技 (； Accela ChemBio Inc) 达瑞化学品等公司。
实施例中如无特殊说明， 反应均在氩气氛或氮气氛下进行。 氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约 1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约 1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用 Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝 QL-500型氢气发生器或 HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空， 充入氢气， 反复操作 3次。
微波反应使用 CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中如无特殊说明， 反应中的溶液是指水溶液。
实施例中如无特殊说明， 反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度， 温度范围是 20°C〜30°C。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法 (TLC)， 反应所使用的展开剂的体 系有： A: 二氯甲烷和甲醇体系， B: 正己烷和乙酸乙酯体系， C: 石油醚和乙酸 乙酯体系， D: 丙酮， 溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包 括： A: 二氯甲烷和甲醇体系， B: 正己烷和乙酸乙酯体系， C: 正己烷和丙酮体 系， D: 正己浣， E: 乙酸乙酯， 溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节， 也可以加入少量的三乙胺和酸性或碱性试剂等进行调节。
实施例 1
2-(3-((2-(2-氟苯基 )-4-((甲胺基)甲基) -1H-吡咯 -1-基)磺酰基)苯氧基) 甲基乙酰胺
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
第一步
3-羟基苯基 -1-磺酰氯
将 3-羟基苯磺酸 la (5.6 g， 0.03 mol, 采用公知的方法 "/ owma/ o/Orgam'c Chemistry, 1984, 49(25), 4917-4923 "制备而得)溶解于 60 mL亚硫酰氯中，加入 0.25 mL的 N，N-二甲基甲酰胺，搅拌均匀，加热至 60°C搅拌反应 5小时。反应液减压浓縮， 向所得残余物中加入 100 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (100 mL X 3)， 合并有机相， 用无 水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 C纯化所得残 余物， 得到标题产物 3-羟基苯基 -1-磺酰氯 lb (1.6 g， 浅红色油状物)， 产率： 76%。
第二步
3- ((四氢 -2H-吡喃 -2-基)氧)苯基 -1-磺酰氯
将 3-羟基苯基小磺酰氯 lb (1.0 g， 5.2 mmol)、 3,4-二氢 -2H-吡喃 (0.87 g， 10 mmol)和 4-甲基苯磺酸吡啶 ClOO mg, 0.4 mmol)溶解于 100 mL二氯甲烷中， 搅拌反 应 1小时。 反应液减压浓縮， 向所得残余物中加入 100 mL水， 用二氯甲烷萃取 (100 mL X 3), 合并有机相， 用饱和碳酸氢钠溶液洗涤 (100 mL)， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 C纯化所得残余物， 得到标题 产物 3- ((四氢 -2H-吡喃 -2-基)氧)苯基 -1-磺酰氯 lc (1.18 g，无色油状物)，产率： 83%。 MS m/z (ESI): 193.1 [M-83]
第三步
l-(5-(2-氟苯基) -1H-吡咯 -3-基) -N-甲基甲胺 将 5-(2-氟苯基) -1H-吡咯 -3-甲醛 Id (1.89 g， 10 mmol,采用公知的方法"/ o ma/ of Medicinal Chemistry, 2012, 55(9), 4446-4456制备而得)溶解于 20 mL甲胺中， 搅 拌反应 1小时， 加入硼氢化钠 (1.14 g， 30 mmol), 继续搅拌 1小时。 向反应液中加 入 10 mL水， 反应液减压浓縮， 得到标题产物 1 5-(2-氟苯基) -1H-吡咯 -3-基) 甲基甲胺 le (2.0 g， 黄色油状物)， 直接用于下步反应。
第四步
((5-(2-氟苯基) -1H-吡咯 -3-基)甲基) (甲基)氨基甲酸叔丁酯 将 l-OO氟苯基) -1H-吡咯 -3-基) 甲基甲胺 le (4.2 g， 20.6 mmol) 二碳酸二 叔丁酯 (9 g， 41.2 mmol)和 11 mL三乙胺溶解于 50 mL二氯甲烷中， 搅拌反应 2小 时。 向反应液中加入 40 mL饱和氯化铵溶液， 用二氯甲烷萃取 (30 mL X 3)， 合并 有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体 系 C纯化所得残余物， 得到标题产物 ((5-(2-氟苯基) -1H-吡咯 -3-基)甲基) (甲基)氨基 甲酸叔丁酯 If (4.92 g， 红色固体)， 产率： 94%。
MS m/z (ESI): 249.2 [M-55]
第五步
《5-(2-氟苯基 )- 1 -((3- ((四氢 -2H-吡喃 -2-基)氧)苯基)磺酰基) - 1H-吡咯 -3-基)甲基 X甲 基)氨基甲酸叔丁酯
将《5-(2-氟苯基) -1H-吡咯 -3-基)甲基 X甲基)氨基甲酸叔丁酯 If (0.45 g， 1.5 mmol)溶解于 10 mL的 N，N-二甲基甲酰胺中， 冰浴冷却反应液温度至 0°C， 加入氢 化钠 (180 mg， 60%), 搅拌反应 1小时， 再加入 3- ((四氢 -2H-吡喃 -2-基)氧)苯基 -1- 磺酰氯 lc (0.82 g， 3.0 mmol), 继续搅拌 15分钟。 撤去冰浴， 用饱和氯化铵溶液 淬灭反应， 用乙酸乙酯萃取 (50 mL X 2)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤， 无 水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得 残余物， 得到标题产物 ((5-(2-氟苯基) -1-( H (四氢 -2H-吡喃 -2-基)氧)苯基)磺酰 基) -1H-吡咯 -3-基)甲基 X甲基)氨基甲酸叔丁酯 lg (0.45 g， 红色油状物)， 产率： 56%。
第六步
((5-(2-氟苯基 )-1-((3-羟苯基)磺酰基) -1H-吡咯 -3-基)甲基) (甲基)氨基甲酸叔丁酯 将《5-(2-氟苯基 )- 1 -((3- ((四氢 -2H-吡喃 -2-基)氧)苯基)磺酰基) - 1H-吡咯 -3-基)甲 基 X甲基)氨基甲酸叔丁酯 lg (0.45 g， 0.83 mmol)溶解于 5 mL甲醇中，加入对甲苯 磺酸 (16 mg， 0.08 mmol), 加毕， 搅拌反应 3小时。 反应液减压浓縮， 用硅胶柱色 谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 ((5-(2-氟苯基) -1-((3-羟苯基） 磺酰基 )-lH-吡咯 -3-基)甲基 X甲基)氨基甲酸叔丁酯 lh (0.35 g,红色油状物)，产率： 92%。
MS m/z (ESI): 405.1 [M-55]
第七步 2-CH(4-《(叔丁氧羰基 X甲基)氨基)甲基) -2-(2-氟苯基 )-lH-吡咯 -1-基)磺酰基)苯氧 基)醋酸甲酯
将 ((5-(2-氟苯基 )-1-((3-羟苯基)磺酰基) -1H-吡咯 -3-基)甲基) (甲基)氨基甲酸叔 丁酯 lh (100 mg， 0.22 mmol) 溴乙酸甲酯 (40 mg， 0.26 mmol)和碳酸钾 (45 mg， 0.33 mmol)加入到 5 mL乙腈中， 加毕， 加热至 50°C搅拌反应 16小时。 反应液减 压浓縮， 加入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mL X 3)， 合并有机相， 用无水硫酸 钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物 2-(3-((4-( ((叔丁氧羰基) (甲基)氨基） 甲基) -2-(2-氟苯基 )-lH-吡咯 -1-基)磺酰基)苯氧基)醋酸甲酯 li (110 mg， 黄色油状 物)， 直接用于下步反应。
第八步
((5-(2-氟苯基 )-1-((3-(2- (甲氨基) -2-氧代乙氧基)苯基)磺酰基) -1H-吡咯 -3-基)甲 基 X甲基)氨基甲酸叔丁酯
将 2- H(4-(((叔丁氧羰基 X甲基)氨基)甲基) -2-(2-氟苯基 )-lH-吡咯 -1-基)磺酰基) 苯氧基)醋酸甲酯 li Cl lO mg, 0.20 mmol)加入到 10 mL甲胺甲醇溶液 (33%)中， 加 热至 40°C搅拌反应 2小时。 反应液减压浓縮， 得到标题产物 ((5-(2-氟苯
基 )小((3-(2- (甲氨基) -2-氧代乙氧基)苯基)磺酰基) -1H-吡咯 -3-基)甲基 )(甲基)氨基甲 酸叔丁酯 lj (60 mg， 黄色油状物)， 直接用于下步反应。
第九步
2-(3-《2-(2-氟苯基 )-4-《甲胺基)甲基) -1H-吡咯 -1-基)磺酰基)苯氧基) 甲基乙酰胺 将 ((5-(2-氟苯基 )-1-((3-(2- (甲氨基) -2-氧代乙氧基)苯基)磺酰基) -1H-吡咯 -3-基） 甲基 X甲基)氨基甲酸叔丁酯 lj C60 mg， 0.11 mmol)溶解于 8 mL二氯甲烷中， 加入 2 mL三氟乙酸， 加毕， 搅拌反应 1小时。 向反应液中加入 20 mL饱和碳酸氢钠溶 液， 用二氯甲烷萃取 (30 mL X 2)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减 压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物
2-(3-((2-(2-氟苯基 )-4- ((甲胺基)甲基) -1H-吡咯 -1-基)磺酰基)苯氧基) 甲基乙酰胺 1 (15 mg, 黄色油状物)， 三步产率： 16%。
MS m/z (ESI): 432.4 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.60-7.61 (m, 1H), 7.35-7.43 (m, 2H), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.02-7.13 (m， 4H)， 6.93-6.94 (m， 1H), 6.32 (s， 1H), 4.41 (s， 2H), 3.56 (s， 1H), 3.87 (s, 2H), 2.76 (s， 3H), 2.54 (s， 3H) 实施例 2
2-(3-ίί2-(2-氟苯基 )-4-(ί甲胺基)甲基) -1H-吡咯 -1-基)磺酰基)苯氧基)乙酰胺
Figure imgf000027_0001
第一步
((1-((3-(2-氨基 -2-氧代乙氧基)苯基)磺酰基 )-5-(2-氟苯基) -1H-吡咯 -3-基)甲基) (甲基) 氨基甲酸叔丁酯
将 ((5-(2-氟苯基 )-1-((3-羟苯基)磺酰基) -1H-吡咯 -3-基)甲基) (甲基)氨基甲酸叔 丁酯 lh (100 mg， 0.22 mmol)溶解于 10 mL的 N，N-二甲基甲酰胺中， 加入碳酸铯 (215 mg， 0.66 mmol)和 2-溴乙酰胺 (61 mg， 0.44 mmol), 加毕， 搅拌反应 16小时。 反应液中加入 50 mL水， 用二氯甲烷萃取 (50 mL X 3)， 合并有机相， 用无水硫酸 钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 ((1-((3-(2-氨基 -2-氧代乙氧基)苯基)磺酰基 )-5-(2-氟苯基) -1H-吡咯 -3- 基)甲基 X甲基)氨基甲酸叔丁酯 2a (100 mg， 黄色油状物)， 产率： 90%。
MS m/z (ESI): 462.2 [M+l]
第二步
2-(3-((2-(2-氟苯基 )-4- ((甲胺基)甲基) -1H-吡咯 -1-基)磺酰基)苯氧基)乙酰胺 将《1-( H2-氨基 -2-氧代乙氧基)苯基)磺酰基 )-5-(2-氟苯基) -1H-吡咯 -3-基)甲 基 X甲基)氨基甲酸叔丁酯 2a (100 mg， 0.19 mmol)溶解于 20 mL二氯甲烷中，冰浴 冷却， 滴加 5 mL三氟乙酸， 加毕， 搅拌反应 2小时。 向反应液中加入 50 mL饱和 碳酸氢钠溶液， 用二氯甲烷萃取 (50 mL X 3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过 滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题 产物 2-(3-((2-(2-氟苯基 )-4- ((甲胺基)甲基) -1H-吡咯 -1-基)磺酰基)苯氧基)乙酰胺 2 (60 mg, 黄色油状物)， 产率： 75%。
MS m/z (ESI): 418.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.31-7.33 (m， 3H), 7.10-7.13 (m， 2H), 7.03-7.09 (m， 3H) 6.89 (s, 1H), 6.52 (br, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.84 (br, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 2.83 (s, 3H) 实施例 3
环丙基 -2-(3-ίί2-(2-氟苯基 )-4-((甲氨基)甲基) -1H-吡咯 -1-基)磺酰基)苯氧基)乙酰
Figure imgf000028_0001
第一步
《1-《3-(2- (环丙基氨基 2-氧代乙氧基)苯基)磺酰基 5-(2-氟苯基) -1H-吡咯 -3-基)甲 基 X甲基)氨基甲酸叔丁酯
将 ((5-(2-氟苯基 )-1-((3-羟苯基)磺酰基) -1H-吡咯 -3-基)甲基) (甲基)氨基甲酸叔 丁酯 lhC100mg， 0.22mmol)溶解于 20mL的 N，N-二甲基甲酰胺中， 加入碳酸铯 (215 mg, 0.66mmol)和 2-溴 环丙基-乙酰胺 (61 mg， 0.34 mmol, 采用公知的方 法" Journal of Medicinal Chemistry, 9 Ί , 30(1 , 20-24"制备而得)， 加毕， 搅拌反 应 16小时。 反应液中加入 50mL水， 用二氯甲烷萃取 C50mLX3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤，滤液减压浓縮， 得到标题产物 ((1-((3-(2- (环丙基氨基 )-2- 氧代乙氧基)苯基)磺酰基 )-5-(2-氟苯基 )-lH-吡咯 -3-基)甲基) (甲基)氨基甲酸叔丁酯 3a (100 mg, 黄色油状物)， 直接用于下步反应。
第二步
环丙基 -2-(3-((2-(2-氟苯基 )-4-《甲氨基)甲基) -1H-吡咯 -1-基)磺酰基)苯氧基)乙酰 胺
将《1-《3-(2 环丙基氨基 )-2-氧代乙氧基)苯基)磺酰基 )-5-(2-氟苯基) -1H-吡咯
-3-基)甲基 X甲基)氨基甲酸叔丁酯 3a(122mg， 0.22 mmol)溶解于 8 mL二氯甲烷 中， 冰浴冷却， 滴加 2 mL三氟乙酸， 加毕， 撤去冰浴， 室温搅拌反应 2小时。 向 反应液中加入 20 mL饱和碳酸氢钠溶液， 用二氯甲烷萃取 (20mLX3)， 合并有机 相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A 纯化所得残余物，得到标题产物 N-环丙基 -2-(3-((2-(2-氟苯基 )-4- ((甲氨基)甲基) -1H- 吡咯 -1-基)磺酰基)苯氧基)乙酰胺 3(80mg， 无色油状物)， 产率： 80%。
MS m/z (ESI): 458.2 [M+l] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40-7.42 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 7.07-7.09 (m, 4H): 6.98-6.99 (m， 1H)， 6.20 (s, 1H)， 4.45 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.72-2.75 (m: 1H), 0.76-0.78 (m, 2H), 0.57-0.58 (m, 2H) 实施例 4
2-(4-ί(2-ί2-氟苯基 )-4-((甲氨基)甲基) -IH-吡咯 -1-基)磺酰基)苯氧基) -N-甲基乙酰胺
Figure imgf000029_0001
4e 4f 4
第一步
4- ((四氢 -2H-吡喃 -2-基)氧代)苯 -1-磺酰氯
将 4-羟基苯基 -1-磺酰氯 4a (4.0 g， 20.8 mmol, 采用公知的方法 " Przem^/ Chemiczny, 1980, 59(9), 495-498 "制备而得)溶解于 150 mL二氯甲烷中， 加入 3,4-二氢 -2H-吡喃 (3.5 g， 41.5 mmol)和 4-甲基苯磺酸吡啶 (400 mg， 1.6 mmol), 搅拌 反应 1小时。 反应液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 4- ((四氢 -2H-吡喃 -2-基)氧代)苯 -1-磺酰氯 4b (3.5g， 无色油状物)， 产 率： 60%
第二步
((5-(2-氟苯基 )-1-((4- ((四氢 -2H-吡喃 -2-基)氧代)苯基)磺酰基) -1H-吡咯 -3-基)甲 基 X甲基)氨基甲酸叔丁酯
将《5-(2-氟苯基) -1H-吡咯 -3-基)甲基 X甲基)氨基甲酸叔丁酯 lf (100 mg， 0.33 mmol)溶解于 3 mL的 N，N-二甲基甲酰胺中， 冰浴冷却反应液温度至 0°C， 加入氢 化钠 (66 mg， 60%)和 4- ((四氢 -2H-吡喃 -2-基)氧代)苯小磺酰氯 4b (182 mg， 0.66 mmol), 撤去冰浴， 搅拌反应 1小时。 用饱和氯化铵溶液淬灭反应， 用二氯甲烷萃 取 (50 mL X 3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤 液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 ((5-(2-氟苯基 )- 1 -((4- ((四氢 -2H-吡喃 -2-基)氧代)苯基)磺酰基) - 1H-吡咯 -3-基)甲 基 X甲基)氨基甲酸叔丁酯 4c (115 mg， 无色油状物)， 产率： 65%。
MS m/z (ESI): 445.2 [M-99]
第三步
((5-(2-氟苯基 )-l-((4-羟苯基)磺酰基) -1H-吡咯 -3-基)甲基) (甲基)氨基甲酸叔丁酯 将《5-(2-氟苯基) -1-《4-( (四氢 -2H-吡喃 -2-基)氧代)苯基)磺酰基) -1H-吡咯 -3-基） 甲基 X甲基)氨基甲酸叔丁酯 4c C2.3 g， 4.28 mmol)溶解于 30 mL甲醇中，加入对甲 苯磺酸 (148 mg， 0.86 mmol), 加毕， 搅拌反应 3小时。 反应液减压浓縮， 用硅胶 柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 ((5-(2-氟苯基 )-1-((4-羟苯 基)磺酰基 )-lH-吡咯 -3-基)甲基 X甲基)氨基甲酸叔丁酯 4d (2.0 g， 无色油状物)， 产 率： 80%。
MS m/z (ESI): 405.1 [M-55]
第四步
2-(4-((4-《(叔丁氧羰基 X甲基)氨基)甲基) -2-(2-氟苯基 )-lH-吡咯 -1-基)磺酰基)苯氧 基)醋酸甲酯
将 ((5-(2-氟苯基 )-1-((4-羟苯基)磺酰基) -1H-吡咯 -3-基)甲基) (甲基)氨基甲酸叔 丁酯 4d (100 mg， 0.22 mmol)溶解于 3 mL的 N，N-二甲基甲酰胺中， 加入溴乙酸甲 酯 (40 mg， 0.26 mmol)和碳酸钾 (45 mg， 0.33 mmol), 加毕， 加热至 60°C搅拌反应 16小时。 反应液减压浓縮， 加入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mL X 3)， 合并有 机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标 题产物 2-(4-((4-( ((叔丁氧羰基) (甲基)氨基)甲基) -2-(2-氟苯基) -1H-吡咯 -1-基)磺酰基) 苯氧基)醋酸甲酯 4e (100 mg， 黄色油状物)， 直接用于下步反应。
第五步
((5-(2-氟苯基 )-1-((4-(2- (甲氨基) -2-氧代乙氧基)苯基)磺酰基) -1H-吡咯 -3-基)甲 基 X甲基)氨基甲酸叔丁酯
将 2-(4-((4-( ((叔丁氧羰基 )(甲基)氨基)甲基) -2-(2-氟苯基) -1H-吡咯 -1-基)磺酰基) 苯氧基)醋酸甲酯 4e C100 mg， 0.19 mmol)加入到 5 mL甲胺甲醇溶液 (；33%)中， 加 热至 40°C搅拌反应 2小时。 反应液减压浓縮， 得到标题产物 ((5-(2-氟苯
基 )小((4-(2- (甲氨基) -2-氧代乙氧基)苯基)磺酰基) -1H-吡咯 -3-基)甲基) (甲基)氨基甲 酸叔丁酯 4f (100 mg， 黄色油状物)， 直接用于下步反应。
第六步
2-(4-《2-(2-氟苯基 )-4-《甲氨基)甲基) -1H-吡咯 -1-基)磺酰基)苯氧基) 甲基乙酰胺 将 ((5-(2-氟苯基 )-1-((4-(2- (甲氨基) -2-氧代乙氧基)苯基)磺酰基) -1H-吡咯 -3-基） 甲基 X甲基)氨基甲酸叔丁酯 4f (100 mg， 0.19 mmol)溶解于 3 mL二氯甲烷中， 加 入 l mL三氟乙酸， 加毕， 搅拌反应 1小时。 向反应液中加入 10 mL饱和碳酸氢钠 溶液， 用二氯甲烷萃取 (20 mL X 2)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液 减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 2-(4-((2-(2-氟苯基 )-4- ((甲氨基)甲基) -1H-吡咯 -1-基)磺酰基)苯氧基) 甲基乙酰胺 4 (15 mg， 无色油状物)， 三步产率： 16%。
MS m/z (ESI): 432.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.60 (s，lH)， 7.38-7.46 (m， 3H), 7.00-7.17 (m，5H)， 6.32 (s, 1H)， 4.57 (s， 2H), 3.86 (s， 2H), 2.81 (s， 3H), 2.55 (s， 3H) 实施例 5
ί3-ίί2-(2-氟苯基 )-4-((甲氨基)甲基) -1H-吡咯 -1-基)磺酰基)苯氧基)甲基) -N-甲基
Figure imgf000031_0001
1 - (甲基氨基甲酰基)环丙羧酸甲酯
将 1- (；甲氧羰基)环丙羧酸 5a (2.5 g， 13.9 mmol, 采用公知的方法" re ra/i ri Letters, 1987, 28(36), 4225-4228 "制备而得)溶解于 20 mL的 N，N-二甲基甲酰 胺中， 加入盐酸甲胺 (1.4 g， 20.8 mmol) N，N-二异丙基乙胺 (5.4 g， 41.7 mmol)和 2-(7-偶氮苯并三氮唑) -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (7.9 g， 20.8 mmol), 加毕， 搅拌反应 3小时。 向反应液中加入 50 mL饱和碳酸氢钠溶液， 用乙酸乙酯萃取 (40 mL X 3), 合并有机相， 用饱和碳酸氢钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液 减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 1- (甲 基氨基甲酰基)环丙羧酸甲酯 5b (700 mg， 无色油状物)， 产率： 32%。
第二步
1- (羟甲基) 甲基环丙羧酸甲酯
干冰丙酮浴下，将 1- (甲基氨基甲酰基)环丙羧酸甲酯 5b (942 mg， 6 mmol)溶解 于 10 mL四氢呋喃中， 加入二异丁基氢化铝的四氢呋喃溶液 (1 M， 18 mL), 加毕， 搅拌反应 1小时， 加入 3 mL水， 撤去干冰丙酮浴， 反应液于室温下继续搅拌 1小 时。 过滤反应液， 滤液减压浓縮得到标题产物 1- (羟甲基) 甲基环丙羧酸甲酯 5c (800 mg, 黄色固体)， 直接用于下步反应。
第三步
((5-(2-氟苯基 )-1-((3-((1- (甲基氨基甲酰基)环丙基)甲氧基)苯基)磺酰基) -1H-吡咯 -3- 基)甲基 X甲基)氨基甲酸叔丁酯
将《5-(2-氟苯基) -1- 3-羟苯基)磺酰基) -1H-吡咯 -3-基)甲基 X甲基)氨基甲酸叔 丁酯 lh (100 mg， 0.22 mmol) 1- (羟甲基) 甲基环丙羧酸甲酯 5c (47 mg， 0.33 mmol)、 偶氮二甲酸二异丙酯 (150 mg， 0.65 mmol)和三苯基膦 (171 mg， 0.65 mmol) 加入到 3 mL二氯甲烷中， 加毕， 搅拌反应 16小时。 反应液减压浓縮， 用薄层层 析以展开剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 ((5-(2-氟苯基 )-1-((3-((1- (甲基氨 基甲酰基)环丙基)甲氧基)苯基)磺酰基) -1H-吡咯 -3-基)甲基 X甲基)氨基甲酸叔丁酯 5d (100 mg, 黄色油状物)， 产率： 81%。
MS m/z (ESI): 472.3 [M-99]
第四步
l-( H(2-(2-氟苯基 )-4-《甲氨基)甲基) -1H-吡咯 -1-基)磺酰基)苯氧基)甲基) -N-甲基 环丙甲酰胺
将《5-(2-氟苯基 )-1-《3-《1- (甲基氨基甲酰基)环丙基)甲氧基)苯基)磺酰基 )-lH- 吡咯 -3-基)甲基 X甲基)氨基甲酸叔丁酯 5d (100 mg， 0.18 mmol)溶解于 3 mL二氯 甲烷中， 加入 l mL三氟乙酸， 加毕， 搅拌反应 1小时。 向反应液中加入 10 mL饱 和碳酸氢钠溶液， 用二氯甲烷萃取 (20 mL X 2)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产 物 1-((3-((2-(2-氟苯基 )-4- ((甲氨基)甲基) -1H-吡咯 -1-基)磺酰基)苯氧基)甲基) 甲 基环丙甲酰胺 5 (20 mg， 黄色油状物)， 产率： 24%。
MS m/z (ESI): 472.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.57 (s，lH)， 7.42-7.47 (m， 1H)， 7.34-7.38 (dd， 1H): 7.05-7.21 (m， 5H)， 6.91 (s, 1H)， 6.31-6.33 (m， 1H)， 4.02 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.75 (s: 3H), 2.49 (m， 3H), 1.21-1.25 (m， 2H), 0.88-0.90 (m， 2H) 实施例 6
1 -((4-((2-(2-m¾¾)-4-((甲氨基)甲基) - 1H-吡咯- 1 -基)磺酰基)苯氧基)甲基) 甲基
Figure imgf000033_0001
((5-(2-氟苯基 )-1-《4-《1- (甲基氨基甲酰基)环丙基)甲氧基)苯基)磺酰基) -1H-吡咯 -3- 基)甲基 X甲基)氨基甲酸叔丁酯
将 ((5-(2-氟苯基 )-1-((4-羟苯基)磺酰基) -1H-吡咯 -3-基)甲基) (甲基)氨基甲酸叔 丁酯 4d (100 mg， 0.22 mmol)、 1- (羟甲基) 甲基环丙羧酸甲酯 5c (47 mg， 0.33 mmol)、 偶氮二甲酸二异丙酯 (150 mg， 0.65 mmol)和三苯基膦 (171 mg， 0.65 mmol) 加入到 3 mL二氯甲烷中， 加毕， 搅拌反应 16小时。 反应液减压浓縮， 用薄层层 析以展开剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 ((5-(2-氟苯基 )-1-((4-((1- (甲基氨 基甲酰基)环丙基)甲氧基)苯基)磺酰基) -1H-吡咯 -3-基)甲基 X甲基)氨基甲酸叔丁酯 6a (100 mg, 黄色油状物)， 产率： 81%。
MS m/z (ESI): 472.2 [M-99]
第二步
1 -((4-((2-(2-氟苯基 )-4-((甲氨基)甲基) - 1H-吡咯- 1 -基)磺酰基)苯氧基)甲基) 甲 基环丙甲酰胺
将《5-(2-氟苯基 )-1-((4-((1- (甲基氨基甲酰基)环丙基)甲氧基)苯基)磺酰基 )-lH- 吡咯 -3-基)甲基 X甲基)氨基甲酸叔丁酯 6a (100 mg， 0.18 mmol)溶解于 3 mL二氯甲 烷中， 加入 1 mL三氟乙酸， 加毕， 搅拌反应 1小时。 向反应液中加入 10 mL饱和 碳酸氢钠溶液， 用二氯甲烷萃取 (20 mL X 2)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过 滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 1-((4-((2-(2-氟苯基 )-4- ((甲氨基）甲基) -1H-吡咯 -1-基)磺酰基)苯氧基）甲基) 甲基 环丙甲酰胺 6 C30 mg， 黄色油状物)， 产率： 37%。
MS m/z (ESI): 472.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58 (s, 1H), 7.39-7.44 (m， 1H), 7.31-7.35 (m， 2H), 7.10-7.14 (dd, 1H), 7.02-7.06 (m, 2H), 6.90-6.92 (m, 2H), 6.29-6.31 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.87 (s， 2H), 2.69 (s， 3H), 2.55 (m， 3H), 1.17-1.20 (m， 2H), 0.85-0.88 (m， 2H) 实施例 7
2-(3-((2- (环己 -1-烯小基 )-4-((甲氨基)甲 -1H-吡咯小基)磺酰)苯氧基) -N-环丙乙酰
Figure imgf000034_0001
第一步
《5-溴 -1 -((3- ((四氢 -2H-吡喃 -2-基)氧)苯基)磺酰) - 1H-吡咯 -3-基)甲基 X甲基)氨基甲 酸叔丁酯
将《5-溴 -1H-吡咯 -3-基)甲基 X甲基)氨基甲酸叔丁酯 7a (632 mg， 2.2 mmol, 采 用公知的方法 "专利 WO2007026916"制备而得)溶解于 25 mL的 N，N-二甲基甲酰 胺中， 冰浴冷却反应液温度至 0°C， 加入氢化钠 (218 mg， 60%), 搅拌反应 1小时， 再加入 3-( 四氢 -2H-吡喃 -2-基)氧)苯基 -1-磺酰氯 lc C500 mg， 1.8 mmol), 继续搅拌 20分钟。 撤去冰浴， 用饱和氯化铵溶液淬灭反应， 用乙酸乙酯萃取 (50 mL X 4)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 C纯化所得残余物， 得到标题产物 ((5-溴 -1-((3- ((四 氢 -2H-吡喃 -2-基)氧)苯基)磺酰) -1H-吡咯 -3-基)甲基 X甲基)氨基甲酸叔丁酯 7b (770 mg, 无色油状物)， 产率： 80%。
MS m/z (ESI): 388.0 [M-141]
第二步
((5- (环己 -1 -烯 - 1 -基)小((3-( (四氢 -2H-吡喃 -2-基)氧)苯)磺酰) - 1H-吡咯 -3-基)甲基 X甲 基)氨基甲酸叔丁酯
将 ((5-溴 -1-((3- ((四氢 -2H-吡喃 -2-基)氧)苯基)磺酰) -1H-吡咯 -3-基)甲基 )(甲基)氨 基甲酸叔丁酯 7b (770 mg， 1.5 mmol) 2- (环己 -1-烯小基 )-4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二 氧杂硼戊院 (394 mg, 1.4 mmol，采用公知的方法" /owm<¾/ o/ e Amen'cim C¾em c<¾/ Society, 2002, 124(27), 8001-8006"制备而得)、 [1，Γ-双 (二苯基磷)二茂铁]二氯化钯 (53 mg, 0.07 mmol)和碳酸钾 （401 mg， 2.9 mmol)依次加入到 15 mL的乙二醇二甲 醚和水 (V/V=3: l)混合溶剂中， 加毕， 加热至 100°C， 搅拌反应 10小时。 向反应液 中加入 15 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mL X 4)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 C纯化所得残余物， 得到标 题产物 ((5- (环己 -1-烯 -1-基 )小((3- ((四氢 -2H-吡喃 -2-基)氧)苯)磺酰) -1H-吡咯 -3-基） 甲基 )(甲基)氨基甲酸叔丁酯 7c (554 mg， 浅黄色油状物)， 产率： 72%。
MS m/z (ESI): 389.0 [M-141]
第三步
((5- (环己小烯小基 )小((3-羟苯基)磺酰) -1H-吡咯 -3-基)甲基) (甲基)氨基甲酸叔丁酯 将《5- (环己 - 1 -烯 -1 -基 )小((3- ((四氢 -2H-吡喃 -2-基)氧)苯)磺酰) - 1H-吡咯 -3-基)甲 基 X甲基)氨基甲酸叔丁酯 7c (600 mg， l . l mol)溶解于 50 mL二氯甲烷中， 加入对 甲苯磺酸 C195 mg， 1.1 mmol), 加毕， 搅拌反应 3小时。 向反应液中加入 50 mL饱 和氯化钠溶液， 分液， 水相用二氯甲烷萃取 (50 mL X 3)， 合并有机相， 用无水硫酸 钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 C纯化所得残余物， 得到标题产物 ((5- (环己小烯 -1-基 )小((3-羟苯基)磺酰) -1H-吡咯 -3-基)甲基 X甲基)氨 基甲酸叔丁酯 7d C384 mg， 无色油状物)， 产率： 76%。
MS m/z (ESI): 389.0 [M-140]
第四步
((5- (环己 -1-烯 -1-基 )小((3-(2- (环丙基氨基 )-2-氧代乙氧基)苯基)磺酰基) -1H-吡咯 -3- 基)甲基 X甲基)氨基甲酸叔丁酯 将 ((5- (环己小烯小基 )小((3-羟苯基)磺酰) -1H-吡咯 -3-基)甲基) (甲基)氨基甲酸 叔丁酯 7d C100 mg， 0.22 mmol)溶解于 20 mL的 N，N-二甲基甲酰胺中， 加入碳酸 铯 （146 mg， 0.45 mmol)和 2-溴 环丙基-乙酰胺 （79 mg， 0.45 mmol, 采用公知 的方法 " Journal of Medicinal Chemistry, 1987 , 30(V>, 20-24 "制备而得)， 加毕， 搅 拌反应 16小时。 反应液减压浓縮， 用薄层层析以展开剂体系 C纯化所得残余物， 得到标题产物 ((5- (环己小烯 -1-基 )小((3-(2- (环丙基氨基 )-2-氧代乙氧基)苯基)磺酰 基) -1H-吡咯 -3-基)甲基) (甲基)氨基甲酸叔丁酯 7e (117 mg， 浅黄色油状物)， 产率： 98%。
MS m/z (ESI): 486.3 [M-55]
第五步
2- H(2- (环己 -1-烯 -1-基) -4-《甲氨基)甲基) -1H-吡咯 -1-基)磺酰)苯氧基) -N-环丙乙酰 胺
将 ((5- (环己 -1-烯 -1-基 )小((3-(2- (环丙基氨基 )-2-氧代乙氧基)苯基)磺酰基) -1H- 吡咯 -3-基)甲基 X甲基)氨基甲酸叔丁酯 7e (97 mg， 0.22 mmol)溶解于 8 mL二氯甲 烷中， 冰浴冷却， 滴加 2 mL三氟乙酸， 加毕， 撤去冰浴， 室温搅拌反应 2小时。 滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液 ρΗ为 7〜8， 用二氯甲烷萃取 (20 mL X 3)， 合并有 机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析以展开剂体系 A纯 化所得残余物， 得到标题产物 (环己小烯 -1-基) -4 甲氨基)甲基) -1H-吡咯 -1-基)磺酰)苯氧基) 环丙乙酰胺 7 (67 mg， 浅黄色油状物)， 产率： 85%。
MS m/z (ESI): 444.4 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.26 (s, 1H)， 7.25 (d, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.72 (m， 2H), 2.38 (s, 3H), 2.08 (m， 4H)， 1.64 (m， 4H)， 0.74 (m， 2H), 0.74 (m， 2H) 实施例 8
2-(3-((2- (环己 - 1 -烯 - 1 -基) -4-((甲氨基)甲基) - 1H-吡咯- 1 -基)磺酰基)苯氧基) -N，N-二甲 基乙酰胺
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
第一步
2-(3-((4-( ((叔丁氧羰基) (甲基)氨基)甲基) -2- (环己小烯小基) -1H-吡咯小基)磺酰基） 苯氧基)醋酸乙酯
将 ((5- (环己小烯小基 )小((3-羟苯基)磺酰) -1H-吡咯 -3-基)甲基) (甲基)氨基甲酸 叔丁酯 7d C100 mg， 0.22 mmol)溶解于 20 mL的 N，N-二甲基甲酰胺中， 加入碳酸 铯 （146 mg， 0.45 mmol)和溴乙酸乙酯 (102 mg， 0.67 mmol), 加毕， 搅拌反应 3小 时。 反应液减压浓縮， 加入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mL X 3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓縮，得到标题产物 2-(3-((4-( ((叔丁氧羰基) (甲 基)氨基)甲基) -2- (环己小烯 -1-基) -1H-吡咯 -1-基)磺酰基)苯氧基)醋酸乙酯 8a (99 mg， 浅黄色油状物)， 产率： 81%。
MS m/z (ESI): 477.2 [M-55]
第二步
2-(3-((4-( ((叔丁氧羰基) (甲基)氨基)甲基) -2- (环己小烯小基) -1H-吡咯小基)磺酰基） 苯氧基)乙酸
将 2-(3-((4- (《叔丁氧羰基) (甲基)氨基)甲基) -2- (环己小烯 -1-基) -1H-吡咯 -1-基） 磺酰基)苯氧基)醋酸乙酯 8a (97 mg， 0.18 mmol)和氢氧化锂 （100 mg， 4.2 mmol) 加入到 25 mL四氢呋喃和水的混合溶剂中 (V:V=1 : 1)， 加毕， 搅拌反应 1小时。 反 应液用二氯甲烷萃取 (50 mL X 3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸 钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物 2-(3-((4-( ((叔丁氧羰基) (甲基)氨基） 甲基 )-2— (环己小烯- i -基)—iW-吡咯 -1-基)磺酰基)苯氧基)乙酸 8b (69 mg， 无色油状 物)， 产率： 75%。
MS m/z (ESI): 449.0 [M-55]
第三步
((5- (环己 -1-烯 -1-基 )小《3-(2- (二甲氨基) -2-氧代乙氧基)苯基)磺酰基) -1H-吡咯 -3-基) 甲基 X甲基)氨基甲酸叔丁酯 将 2-(3-((4- (《叔丁氧羰基) (甲基)氨基)甲基) -2- (环己小烯 -1-基) -1H-吡咯 -1-基） 磺酰基)苯氧基)乙酸 8b (69 mg, 0.14 mmol)溶解于 15 mL的 N，N-二甲基甲酰胺中， 加入乙醇胺 （16.7 mg， 0.27 mmol)、 2-(7-偶氮苯并三氮唑) -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟 磷酸酯 （104 mg， 0.27 mmol)和 N，N-二异丙基乙胺 （53 mg， 0.41 mmol), 加毕， 搅 拌反应 1小时。 反应液减压浓縮， 用薄层层析以展开剂体系 C纯化所得残余物， 得到标题产物 ((5- (环己小烯 -1-基 )小((3-(2- (二甲氨基) -2-氧代乙氧基)苯基)磺酰 基) -1H-吡咯 -3-基)甲基 X甲基)氨基甲酸叔丁酯 8c (55 mg， 无色油状物)， 产率： 76%。
MS m/z (ESI): 476.3 [M-55]
第四步
2-(3-((2- (环己 - 1 -烯 - 1 -基) -4-((甲氨基)甲基) - 1H-吡咯- 1 -基)磺酰基)苯氧基) -N，N- 二甲基乙酰胺
将 ((5- (环己 -1-烯 -1-基 )小((3-(2- (二甲氨基) -2-氧代乙氧基)苯基)磺酰基) -1H-吡 咯 -3-基)甲基 X甲基)氨基甲酸叔丁酯 8c (69 mg， 0.13 mmol)溶解于 8 mL二氯甲烷 中， 冰浴冷却， 滴加 2 mL三氟乙酸， 加毕， 撤去冰浴， 室温搅拌反应 2小时。 滴 加饱和碳酸氢钠溶液至反应液 ρΗ为 7〜8， 用二氯甲烷萃取 (20 mL X 3)， 合并有机 相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析以展开剂体系 A纯化 所得残余物， 得到标题产物 2-(3-((2- (环己小烯 -1-基) -4- ((甲氨基)甲基) -1H-吡咯 -1- 基)磺酰基)苯氧基) -N，N-二甲基乙酰胺 8 (39 mg， 无色油状物)， 产率： 69%。
MS m/z (ESI): 432.5 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 (t， 1H), 7.34 (d， 1H), 7.28 (s， 1H), 7.25 (s， 1H)， 7.23 (d， 1H), 6.02 (s, 1H), 5.40 (m， 1H), 3.59 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.38 (s， 3H), 2.09 (m， 4H)， 1.68 (m， 4H) 实施例 9
2-(3-ίί2-(2-氟苯基 )-4-((甲氨基)甲基) -1H吡咯 -1-基)磺酰基)苯氧基) -N，N-二甲乙酰
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
第一步
2-CH(4-《(叔丁氧羰基 X甲基)氨基)甲基) -2-(2-氟苯基 )-lH-吡咯 -1-基)磺酰基)苯氧 基)乙酸乙酯
将 ((5-(2-氟苯基 )-1-((3-羟苯基)磺酰基) -1H-吡咯 -3-基)甲基) (甲基)氨基甲酸叔 丁酯 lh C100 mg， 0.22 mmol)溶解于 20 mL的 N，N-二甲基甲酰胺中， 加入碳酸铯 (146 mg， 0.45 mmol)和溴乙酸乙酯 (102 mg， 0.67 mmol), 加毕， 搅拌反应 3小时。 反应液减压浓縮， 加入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mL X 3)， 合并有机相， 用 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物 2-(3-((4-( ((叔丁氧羰基) (甲 基)氨基)甲基) -2-(2-氟苯基) -1H-吡咯 -1-基)磺酰基)苯氧基)乙酸乙酯 9a (84 mg， 褐 色油状物)， 产率： 70%。
MS m/z (ESI): 491.3 [M-55]
第二步
2-CH(4-《(叔丁氧羰基 X甲基)氨基)甲基) -2-(2-氟苯基 )-lH-吡咯 -1-基)磺酰基)苯氧 基)乙酸
将 2- H(4-(((叔丁氧羰基 X甲基)氨基)甲基) -2-(2-氟苯基 )-lH-吡咯 -1-基)磺酰基) 苯氧基)乙酸乙酯 9a (170 mg， 0.31 mmol)和氢氧化锂 （71 mg， 3.0 mmol)加入到 20 mL四氢呋喃和水的混合溶剂中 (V:V=1 :1)， 加毕， 搅拌反应 3小时。 滴加 1 M盐 酸至反应液 ρΗ为 5， 用乙酸乙酯萃取 (30 mL X 2)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶 液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物 2-(3-((4-( ((叔丁氧 羰基 X甲基)氨基)甲基 2-(2-氟苯基) -1H-吡咯小基)磺酰基)苯氧基)乙酸 9b (160 mg， 黄色油状物)， 直接用于下步反应。
MS m/z (ESI): 517.1 [M-l]
第三步
((1-((3-(2- (二甲氨基) -2-氧代乙氧基)苯基)磺酰基 )-5-(2-氟苯基) -1H-吡咯 -3-基)甲 基) (甲基）氨基甲酸叔丁酯
将 2- H(4-(((叔丁氧羰基 X甲基)氨基)甲基) -2-(2-氟苯基 )-lH-吡咯 -1-基)磺酰基) 苯氧基)乙酸 9b C170 mg， 0.33 mmol)加入到甲胺的四氢呋喃溶液 C2 N， 5 mL)中， 加入 2-(7-偶氮苯并三氮唑) -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 （104 mg， 0.91 mmol), 加毕， 搅拌反应 3小时。 反应液中加入 20 mL水和 20 mL乙酸乙酯， 分液， 水相 用乙酸乙酯萃取 (20 mL X l)， 合并有机相， 用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析以展开剂体系 C纯化所得残余物， 得到标题产 物 ((1-((3-(2- (二甲氨基) -2-氧代乙氧基)苯基)磺酰基 )-5-(2-氟苯基) -1H-吡咯 -3-基)甲 基) (甲基）氨基甲酸叔丁酯 9c (50 mg， 白色固体)， 产率： 28%。
MS m/z (ESI): 446.3 [M-99]
第四步
2-(3-《2-(2-氟苯基 )-4-《甲氨基)甲基) -1H吡咯 -1-基)磺酰基)苯氧基) -N，N-二甲乙酰 胺
将 (G H2- (二甲氨基) -2-氧代乙氧基)苯基)磺酰基 )-5-(2-氟苯基) -1H-吡咯 -3- 基)甲基) (甲基） 氨基甲酸叔丁酯 9c (54 mg， 0.10 mmol)溶解于 4 mL二氯甲烷中， 冰浴冷却， 滴加氯化氢的 1，4-二氧六环溶液 (4 N， 4 mL), 加毕， 撤去冰浴， 室温 搅拌反应 3小时。 滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液 ρΗ为 7〜8， 加入 5 mL水， 用 乙酸乙酯萃取 (10 mLX 3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓縮， 得到标题产物 2-(3-((2-(2-氟苯基 )-4- ((甲氨基）甲基) -1H 吡咯 -1-基)磺酰基)苯氧 基) -N，N-二甲乙酰胺 9 (20 mg， 黄色固体)， 产率： 45%。
MS m/z (ESI): 446.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 2.43 (s， 3H), 2.83 (s， 3H), 2.97 (s， 3H), 3.87 (s， 2H), 4.86 (s, 2H), 6.34 (m， 1H), 6.87 (br, 1H), 6.97-7.14 (m， 2H), 7.24 (d， 2H), 7.21 (d, 1H)， 7.44 (s, 2H), 7.69 (s, 1H) 实施例 10
2-(3-ίί2-(2-氟苯基 )-4-((甲氨基)甲基) -1H-吡咯 -1-基)磺酰基)苯氧基) -N-(2-羟乙基)乙
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
第一步
((5-(2-氟苯基 )-l-((3-(2-((2-羟乙基)氨基) -2-氧代乙氧基)苯基)磺酰基) -1H-吡咯 -3-基) 甲基 X甲基)氨基甲酸叔丁酯
将 2-(3-((4-( ((叔丁氧羰基 )(甲基)氨基)甲基) -2-(2-氟苯基) -1H-吡咯 -1-基)磺酰基） 苯氧基)乙酸乙酯 9a (100 mg， 0.18 mmol)溶解于 10 mL异丙醇中， 加入 1滴乙醇 胺， 加毕， 加热至 50°C搅拌反应 24小时。 反应液减压浓縮， 用薄层层析以展开剂 体系 C纯化所得残余物， 得到标题产物 ((5-(2-氟苯基 )小((3-(2-((2-羟乙基)氨基) -2- 氧代乙氧基)苯基)磺酰基 )-lH-吡咯 -3-基)甲基 X甲基)氨基甲酸叔丁酯 10a (85 mg， 黄色固体)， 产率： 84%。
MS m/z (ESI): 462.3 [M-99]
第二步
2-(3-((2-(2-氟苯基 )-4- ((甲氨基)甲基) -1H-吡咯 -1-基)磺酰基)苯氧基) -N-(2-羟乙基)乙 酰胺
将《5-(2-氟苯基 )-1-((3-(2-((2-羟乙基)氨基) -2-氧代乙氧基)苯基)磺酰基) -1H-吡 咯 -3-基)甲基 X甲基)氨基甲酸叔丁酯 10a (83 mg， 0.15 mmol)加入到氯化氢的 1，4- 二氧六环溶液中 (4 N， 20 mL), 加毕， 搅拌反应 2小时。 用饱和碳酸氢钠溶液调节 反应液 ρΗ为 7〜8， 用二氯甲烷萃取 (50 mL X 2)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产 物 2-(3-((2-(2-氟苯基 )-4-《甲氨基)甲基) -1H-吡咯 -1-基)磺酰基)苯氧基) -ΛΚ2-羟乙基) 乙酰胺 l(K34 mg， 黄色油状物)， 产率： 50%。
MS m/z (ESI): 462.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 2.43 (s, 3H), 3.06-3.31 (m, 3H), 3.42 (t, 2H), 3.86 (br, 2H), 4.49 (br, 2H), 6.38 (m, 1H), 6.94-7.13 (m, 3H), 7.13-7.37 (m, 3H), 7.39-7.60 (m, 2H), 7.67 (br, 1H)， 8.18 (br, 1H) 实施例 11
2-(3-ίί2-(2-氟苯基 4-((甲氨基)甲基) -1H-吡咯 -1-基)磺酰基)苯氧基 )-N-(3-羟丙基)乙
Figure imgf000042_0001
第一步
((5-(2-氟苯基 )-l-((3-(2-((3-羟丙基)氨基) -2-氧代乙氧基)苯基)磺酰基) -1H-吡咯 -3-基) 甲基 X甲基）氨基甲酸叔丁酯
将 2-(3-((4-( ((叔丁氧羰基 )(甲基)氨基)甲基) -2-(2-氟苯基) -1H-吡咯 -1-基)磺酰基） 苯氧基)乙酸乙酯 9a (100 mg， 0.18 mmol)溶解于 10 mL异丙醇中， 加入 2滴丙醇 胺， 加毕， 加热至 50°C搅拌反应 24小时。 反应液减压浓縮， 用薄层层析以展开剂 体系 C纯化所得残余物， 得到标题产物 ((5-(2-氟苯基 )-1-((3-(2-((3-羟丙基)氨基) -2- 氧代乙氧基)苯基)磺酰基) -1H-吡咯 -3-基)甲基 X甲基）氨基甲酸叔丁酯 11a (99 mg， 浅黄色固体)， 产率： 96%。
MS m/z (ESI): 476.4 [M-99]
第二步
2-(3-((2-(2-氟苯基 )-4- ((甲氨基)甲基) -1H-吡咯 -1-基)磺酰基)苯氧基) -N-(3-羟丙基)乙 酰胺
将《5-(2-氟苯基) -l-( H2- 3-羟丙基)氨基) -2-氧代乙氧基)苯基)磺酰基) -1H-吡 咯 -3-基)甲基) (甲基）氨基甲酸叔丁酯 lla (99 mg， 0.17 mmol)溶解于 5 mL二氯甲 烷中， 冰浴冷却， 滴加氯化氢的 1，4-二氧六环溶液 (4 N， 2 mL), 加毕， 搅拌反应 3 小时。 用饱和碳酸氢钠溶液调节反应液 ρΗ为 7〜8， 用二氯甲烷萃取 (50 mL X 2)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析以展开剂体 系 A纯化所得残余物，得到标题产物 2-(3-((2-(2-氟苯基 )-4- ((甲氨基)甲基) -1H-吡咯 -1-基)磺酰基)苯氧基) -N-(3-羟丙基)乙酰胺 ll (80 mg，浅黄色油状物)，产率： 97% MS m/z (ESI): 476.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 (br， 2H), 1.99 (br， 1H), 2.42 (br， 3H), 3.18 (br， 3H), 3.41 (br， 3H), 3.85 (br， 2H), 4.04 (br， 1H)， 4.49 (br， 2H), 6.34 (m， 1 H)， 6.99 (br， 1H), 7.08 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.22 (d， J=8.03 Hz, 2H), 7.30 (br， 1H), 7.50 (br， 2H), 7.66 (br, 1H), 8.22 (br, 1H) 测试例 1 :
H+/K+-ATPase生物学评价
下面的体外筛选试验是用来测定本发明化合物对于 H+/K+-ATPase 酶活性的 抑制作用。
实验材料及仪器：
1、 猪胃粘膜微粒体 （富含 H+/K+-ATPaSe ) (自提）
2、 ATP (sigma-aldrich, A1852-1VL)
3、 孔雀石绿 (Malachite green) (sigma-aldrich, 213020-25G)
4、 钼酸铵 （Ammonium molybdate) (sigma-aldrich, 277908-5G)。 实验步骤简述如下：
一、 试剂准备
1、化合物用 100%DMSO配制成合适的浓度: 10000， 1000， 100， 10， 1， O.lnM; 2、 缓冲液 1 : 50 mmol/L HEPEs-Tris，5 mmol/L氯化镁，pH6.5 ;
3、缓冲液 2: 50 mmol/L HEPEs-Tris，5 mmol/L氯化镁， pH6.5， 10 mmol/L氯化 钾， pH=6.5 ;
4、 ATP:用缓冲液 1稀释 ATP至 2 mM;
5、 孔雀石绿溶液： 0.12% 孔雀石绿溶于 2.5摩尔硫酸， 7.5%钼酸铵和 11%的 Tween 20 使用时按 100:25:2 比例混合；
6、 猪胃粘膜微粒体 （富含 H+/K+-ATPase)， 提取方法为蔗糖梯度离心： 把猪 胃用自来水清洗， 浸入 3 mol/L浓盐水 1-2分钟， 然后擦干。将胃粘膜分离， 剁碎， 然后悬于 0.25 mol/L蔗糖， 1 mmol/LEDTA， 10 mmol/Ltris-HCl溶液； 匀浆处理（比 例 100 g: 330 mL， 充分均匀完成后再加 300 mL), 将获得的匀浆在 20000G离心 30分钟， 去除沉淀； 取上清液在 100000G离心 90分钟， 取沉淀； 把沉淀悬于 0.25 mol/L蔗糖溶液并在底部加入 0.25 mol/L蔗糖加入 7.5%聚蔗糖， 100000G离心 5 小时。 收集处于两液面层之间的物质， 用 0.25 mol/L蔗糖溶液边摇晃边清洗， 获 得的微粒体酶放置于 -80°C保存备用。
二、 实验过程：
向 79 μ 缓冲液 2中加入 10 μΐ的胃粘膜微粒体 （ H+/K+-ATPase )， 再加入 1 不同浓度的化合物溶液， 然后加入 10 2 mM的 ATP启动反应。 在 37°C 反 应 30分钟。 加入 30 孔雀石绿溶液终止反应， 室温平衡 20分钟， 在 Victor3酶 标仪上 620 nm处读 OD值， 计算化合物在不同浓度对 H+/K+-ATPase的抑制率。
同时， 以不加氯化钾的反应作为背景， 在计算酶活性时减去。
化合物的 IC5Q值可通过不同浓度下的抑制率计算得出。 三、 实验结果： 化合物的 IC5J
化合物编号 IC50( H+/K+-ATPase )/(nM)
实施例 1 21
实施例 4 63
实施例 5 81
实施例 6 106
实施例 7 95
实施例 10 49
实施例 11 61
结论： 本发明化合物对 H+/K+-ATPase 具有明显的抑制活性。 测试例 2:
本发明化合物对幽门结扎型溃疡大鼠胃酸分泌的抑制效果测试 下面实验通过幽门结扎加以组胺盐酸促进大鼠胃酸分泌建立大鼠胃溃疡模型， 评价受试化合物抑制胃酸分泌的作用。
2.1 实验动物和伺养条件：
SD雄性大鼠 16只购自西普尔 -必凯 (批号: 2008001621913 ), 7周龄， 体重 250 g左右。 4只 /笼伺养， 12/12小时光 /暗周期调节， 温度 23±1 °C恒温， 湿度 50〜60 %， 自由进食进水。
2.2 实验药品和试剂：
实施例 1化合物， 以 0.5 % CMC-Na配置为溶液 /混悬液。
组胺二盐酸盐（规格： 5 g， 批号： F20100823, 纯度 ≥99 %)、 乌拉坦 （规格： 500 g，批号： F20110214,纯度 ≥ 98.0 %)与 NaOH滴定标准液（规格： 0.1025 mol/L, 500 ml, 批号： 20120208， 保质期至： 20120407)均购自国药集团化学试剂有限公 司。
2.3 实验方法：
大鼠禁食 4小时左右， 灌胃 （i.g) 给予 2 mg/kg实施例 1化合物或 0.5 %的 CMC-Na后 1小时内于腹腔注射 1.2 g/kg乌拉坦，将大鼠麻醉后结扎幽门与十二指 肠连接处， 随后缝合肌肉皮肤， 注射组胺二盐酸盐 （30 mg /kg /10 ml)， 非模型组 注射生理盐水， 并于注射 3小时后处死动物， 取胃， 收集胃容物。 离心 4000 rpm X 5 分钟， 吸取上清并准确计量每个样本体积， 将一定量的胃酸样品稀释到检测 体积后， 用自动滴定仪采用 NaOH标准液进行电位滴定， 测定其含酸量， 并根据 该样品总体积计算组胺刺激后 3 小时的总酸值， 与模型组减去非模型组基础胃酸 值后， 对比不同浓度各化合物抑制胃酸分泌的效果。
2.4. 实验仪器
自动滴定仪： 由上海雷磁公司提供， 型号 ZDJ-5, 编号： 640411120019。 冷冻离心机： Beckman Coulter, 25R。
2.5. 数据表达和统计学处理
胃酸滴定： 各组内部采用 excel软件求得均值 （mean ± S.D. )， 将给药后各时 间点胃酸总酸值度与模型组进行 t检验， 比较是否存在显著差异。
注射组胺盐酸后 3 h内胃液总酸度值：
酸排出量（Acid output) (mmol/3 h)=胃酸总体积 /滴定用胃酸体积 X消耗 NaOH 标准液体积 X NaOH标准液浓度 （0.1025mol/L ) X 1000
酸排出量 （药物组一非模型组）
胃酸分泌抑制率 （1 %) = [ 1— ] X 100% 酸排出量 （模型组一非模型组）
2.6 结果与讨论
实施例 1化合物在给药 1小时后能显著抑制幽门结扎胃溃疡大鼠 3小时内胃酸 分泌， 即当给药剂量为 2 mg/kg时， 1小时抑酸率为 89.3%， 因此实施例 1化合物 的 1小时抑酸效果显著。 测试例 3:
本发明化合物对幽门结扎型溃疡大鼠胃酸分泌的抑制效果测试 下面实验通过幽门结扎加以组胺盐酸促进大鼠胃酸分泌建立大鼠胃溃疡模型， 评价受试化合物抑制胃酸分泌的作用。
3.1 实验动物和伺养条件：
SD雄性大鼠 24只购自西普尔 -必凯（批号： 2008001621913 )， 7周龄， 体重 250 g 左右。 4只 /笼伺养， 12/12小时光 /暗周期调节， 温度 23±1 °C恒温， 湿度 50〜60 %， 自由进食进水。
3.2 实验药品和试剂：
实施例 1化合物， 以 0.5 % CMC-Na配置为溶液 /混悬液。
组胺二盐酸盐（规格： 5 g， 批号： F20100823 , 纯度 ≥99 %)、 乌拉坦 （规格： 500 g，批号： F20110214,纯度 ≥ 98.0 %)与 NaOH滴定标准液（规格： 0.1025 mol/L, 500 ml, 批号： 20120208， 保质期至： 20120407)均购自国药集团化学试剂有限公 司。
3.3 实验方法：
大鼠禁食 24小时以上， 灌胃 （i.g) 给予 4 mg/kg和 8 mg/kg的实施例 1化合 物或 0.5 %的 CMC-Na后 24小时内于腹腔注射 1.2 g/kg乌拉坦， 将大鼠麻醉后结 扎幽门与十二指肠连接处， 随后缝合肌肉皮肤， 注射组胺二盐酸盐 （30 mg /kg /10 ml), 非模型组注射生理盐水， 并于注射 3小时后处死动物， 取胃， 收集胃容物。 离心 4000 rpmX 10 分钟， 吸取上清并准确计量每个样本体积， 将一定量的胃酸样 品稀释到检测体积后， 用自动滴定仪采用 NaOH标准液进行电位滴定， 测定其含 酸量， 并根据该样品总体积计算组胺刺激后 3 小时的总酸值， 与模型组减去非模 型组基础胃酸值后， 对比不同浓度各化合物抑制胃酸分泌的效果。
3.4. 实验仪器
自动滴定仪： 由上海雷磁公司提供， 型号 ZDJ-5 , 编号： 640411120019。
冷冻离心机： Beckman Coulter, 25R。
3.5. 数据表达和统计学处理
胃酸滴定： 各组内部采用 excel软件求得均值 （mean ± S.D. )， 将给药后各时 间点胃酸总酸值度与模型组进行 t检验， 比较是否存在显著差异。
注射组胺盐酸后 3 h内胃液总酸度值：
酸排出量 (mmol/3 h)=胃酸总体积 /滴定用胃酸体积 X消耗 NaOH标准液体积 XNaOH标准液浓度 ( 0.1025mol/L) X 1000
酸排出量 （药物组一非模型组）
胃酸分泌抑制率 （1 %) = [ 1— ] X 100% 酸排出量 （模型组一非模型组）
3.6 结果与讨论
实施例 1化合物在给药 24小时后能显著抑制幽门结扎胃溃疡大鼠 3小时内胃 酸分泌，即给药剂量 4 mg/kg和 8mg/kg时， 24小时的抑酸率分别为 89.6%和 99.4%, 因此实施例 1化合物的 24小时长效抑酸效果显著。

Claims

权利要求书:
1、 一种通式（ I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映 异构体、 非对映异构体、 及 用的盐：
Figure imgf000047_0001
其巾 :
R1选自 C3-C2Q环烷基、 含 3-20个环原子的杂环基、 6-14元芳基或 5-14元杂 芳基， 其中所述环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤 素、 氰基、 CrC2Q烷基、 CrC2Q卤代烷基、 2()羟烷基、 C3-C2Q环烷基、 CrC2Q 烷氧基、 含 3-20个环原子的杂环基、 6-14元芳基、 5-14元杂芳基、 羧基或羧酸酯 基的取代基所取代；
R2选自氢原子、 d-C^烷基、 C3-C2Q环烷基、含 3-20个环原子的杂环基、 6-14 元芳基或 5-14元杂芳基， 其中所述烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进 一步被一个或多个选自卤素、 氰基、 羟基、 氨基、 -C20烷基、 -C20卤代烷基、 -C20羟烷基、 -C20烷氧基、 C3-C2Q环烷基、 含 3-20个环原子的杂环基、 6-14 元芳基、 5-14元杂芳基、 羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
R3选自氢原子或 -C20烷基；
环 A选自 6-14元芳基或 5-14元杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选进一步被 一个或多个选自卤素、氰基、 -C20烷基、 -C20卤代烷基、 d-C^羟烷基、 C3-C20 环烷基、 -C2Q烷氧基、 含 3-20个环原子的杂环基、 6-14元芳基、 5-14元杂芳基、 羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
R4或 R5各自独立地选自氢原子、 卤素、 氰基、 羟基、 d-C2。烷基、 -C20卤 代烷基、 -C20烷氧基、 -C20卤代烷氧基、 C3-C2Q环烷基、 含 3-20个环原子的杂 环基、 6-14元芳基或 5-14元杂芳基；
或者 R4和 R5形成一个 C3-C2Q环烷基或含 3-20个环原子的杂环基；
R6或 R7各自独立地选自氢原子、 CrC2Q烷基、 C3-C2Q环烷基、 含 3-20个环原 子的杂环基、 6-14元芳基或 5-14元杂芳基， 其中所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、 氰基、 羟基、 氨基、 氧代基、 CrC2Q烷基、 CrC2Q ^代烷基、 2()羟烷基、 ^ ^烷氧基、 C3-C2Q环 烷基、 含 3-20个环原子的杂环基、 6-14元芳基、 5-14元杂芳基、 羧基或羧酸酯基 的取代基所取代； 且
n为 0、 1或 2。
2、 根据权利要求 1所述的通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用的盐， 其 为通式（II )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非 对映异构体、 及其混合物形 及其可药用的盐：
Figure imgf000048_0001
其巾：
R1选自 C3-C2Q环烷基、 含 3-20个环原子的杂环基、 6-14元芳基或 5-14元杂 芳基， 其中所述环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤 素、 氰基、 -C20烷基、 -C20卤代烷基、 -C20羟烷基、 C3-C2Q环烷基、 -C20 烷氧基、 含 3-20个环原子的杂环基、 6-14元芳基、 5-14元杂芳基、 羧基或羧酸酯 基的取代基所取代；
R2选自 -C20烷基；
R3选自氢原子或 -C20烷基；
R4或 R5各自独立地选自氢原子、 卤素、 氰基、 羟基、 d-C^烷基、 ^^^卤 代烷基、 CrC2Q烷氧基、 CrC2Q卤代烷氧基、 C3-C2Q环烷基、 含 3-20个环原子的杂 环基、 6-14元芳基或 5-14元杂芳基；
或者 R4和 R5形成一个 C3-C2Q环烷基或含 3-20个环原子的杂环基；
R6或 R7各自独立地选自氢原子、 -C20烷基、 C3-C2Q环烷基、 含 3-20个环原 子的杂环基、 6-14元芳基或 5-14元杂芳基， 其中所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、 氰基、 羟基、 氨基、 氧代基、 -C20烷基、 d-C^ ^代烷基、 -C20羟烷基、 -C20烷氧基、 C3-C20环 烷基、 含 3-20个环原子的杂环基、 6-14元芳基、 5-14元杂芳基、 羧基或羧酸酯基 的取代基所取代； 且
n为 0、 1或 2。
3、 根据权利要求 1或 2所述的通式（ I )所示的化合物或其互变异构体、 内消 旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用的 盐，其中 R1为 6-14元芳基或 C3-C2Q环烷基，其中所述芳基任选进一步被一个或多 个卤素所取代。
4、 根据权利要求 3所述的通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用的盐， 其 中 R1为苯基或环己烯基， 其中所述苯基任选进一步被一个或多个卤素所取代。
5、根据权利要求 1〜4任意一项所述的通式（ I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药 用的盐， 其中 R4为氢原子。
6、根据权利要求 1〜5任意一项所述的通式（ I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药 用的盐， 其中 R5为氢原子。
7、根据权利要求 1〜4任意一项所述的通式（ I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药 用的盐， 其中 R4和 R5形成一个 C3-C2Q环烷基， 优选为环丙基。
8、根据权利要求 1〜7任意一项所述的通式（ I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药 用的盐， 其中 R6或 R7各自独立地选自氢原子、 d- o烷基或 C3-C2o环烷基， 其中 所述的烷基或环烷基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 氨基、 -C2Q烷氧基、 C3-C2Q环烷基、 含 3-20个环原子的杂环基、 6-14元芳基、 5-14元 杂芳基、 羧基或羧酸酯基的取代基所取代。
9、 根据权利要求 1~8任意一项所述的通式（ I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药 用的盐， 其中该化合物为：
Figure imgf000050_0001
10、 一种通式（I-A )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对 映异构体、 非对映异构体、 及 药用的盐：
Figure imgf000050_0002
其中：
R1选自 C3-C2。环垸基、 含 3-20个环原子的杂环基、 6-14元芳基或 5-14元杂 芳基， 其中所述环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进一歩被一个或多个选自卤 素、 氰基、 CrC2。烷基、 -C20卤代烷基、 CrC2。羟垸基、 C3-C2Q环烷基、 CrC20 烷氧基、 含 3-20个环原子的杂环基、 6-14元芳基、 5-14元杂芳基、 羧基或羧酸酯 基的取代基所取代；
R2选自氢原子、 d-C^垸基、 C3-C2Q环烷基、含 3- 20个环原子的杂环基、 6-14 元芳基或 5-14元杂芳基， 其中所述烷基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进 一步被一个或多个选自卤素、 氰基、 羟基、 氨基、 CrC2Q烷基、 CrC2Q卤代烷基、 CrC2Q羟烷基、 CrC2Q烷氧基、 C3-C2Q环烷基、 含 3-20个环原子的杂环基、 6-14 元芳基、 5-14元杂芳基、 羧基或羧酸酯基的取代基所取代； 优选地， R2为 d-C^ 焼基；
环 A选自 6-14元芳基或 5-14元杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选进一步被 一个或多个选自卤素、氰基、 -C20烷基、 -C20卤代烷基、 d-C^羟烷基、 C3-C20 环烷基、 -C20烷氧基、 含 3-20个环原子的杂环基、 6-14元芳基、 5-14元杂芳基、 环 A优选为 6-14元芳基， 更优选为苯基；
R4或 氢原子、 卤素、 氰基、 羟基、 d-C^烷基、 -C20卤 代烷基、 -C20烷氧基、 -C20卤代烷氧基、 C3-C2Q环烷基、 含 3-20个环原子的杂 环基、 6-14元芳基或 5-14元杂芳基；
或者 R4和 R5形成一个 C3-C2Q环烷基或含 3-20个环原子的杂环基；
R6或 R7各自独立地选自氢原子、 -C20烷基、 C3-C2Q环烷基、 含 3-20个环原 子的杂环基、 6-14元芳基或 5-14元杂芳基， 其中所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、 氰基、 羟基、 氨基、 氧代基、 -C20烷基、 d-C^卤代烷基、 -C20羟烷基、 -C20烷氧基、 C3-C2o环 烷基、 含 3-20个环原子的杂环基、 6-14元芳基、 5-14元杂芳基、 羧基或羧酸酯基 的取代基所取代； 且
n为 0、 1或 2; 且
PG为氨基保护基， 优选叔丁氧羰基。
11、 一种制备根据权利要求 1所述的通式（ I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药 用的盐的方法， 该方法包括以下步骤：
Figure imgf000051_0001
通式 (I-A)化合物在溶剂中， 酸性条件下脱保护得到通式 (I)化合物；
其中： PG为氨基保护基， 优选叔丁氧羰基； n、 环 、 1^〜1 7的定义如权利 要求 1中所述， 其中 R3优选为氢原子。
12、 一种药物组合物， 所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求 1〜9 任意一项所述的通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对 映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用的盐及药学上可接受的 载体、 稀释剂和赋形剂。
13、 根据权利要求 1〜9任意一项所述的通式（ I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其 可药用的盐， 或根据权利要求 12所述的药物组合物在制备胃酸分泌抑制剂中的用 途。
14、 根据权利要求 1〜9任意一项所述的通式（ I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其 可药用的盐， 或根据权利要求 12所述的药物组合物在制备 H+/K+-ATPaSe抑制剂 中的用途。
15、 根据权利要求 1〜9任意一项所述的通式（ I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其 可药用的盐， 或根据权利要求 12所述的药物组合物在制备钾离子竞争性酸阻滞剂 中的用途。
16、 根据权利要求 1〜9任意一项所述的通式（ I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其 可药用的盐，或根据权利要求 12所述的药物组合物在制备治疗或预防消化性溃疡， 卓 -艾综合征， 胃炎， 糜烂性食管炎， 反流性食管炎， 症状性胃食管反流疾病， 巴 雷特食管炎， 功能性消化不良， 幽门螺旋杆菌感染， 胃癌， 胃 MALT淋巴瘤， 非 体抗炎药引起的溃疡或手术后应激导致的胃酸过多或溃疡的药物中的用途； 或 者在制备抑制由于消化性溃疡、 急性应激性溃疡、 出血性胃炎或侵入性应激造成 的上消化道出血的药物中的用途； 所述的消化性溃疡优选自胃溃疡， 十二指肠溃 疡或吻合口溃疡； 所述的症状性胃食管反流疾病优选自非糜烂性的反流性疾病或 无食管炎的胃食管反流疾病。
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