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KR20050074571A - Ｉｐ 수용체 길항제로서의 페닐 또는 헤테로아릴 아미노알칸 유도체 - Google Patents

Ｉｐ 수용체 길항제로서의 페닐 또는 헤테로아릴 아미노알칸 유도체 Download PDF

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KR20050074571A
KR20050074571A KR1020057008288A KR20057008288A KR20050074571A KR 20050074571 A KR20050074571 A KR 20050074571A KR 1020057008288 A KR1020057008288 A KR 1020057008288A KR 20057008288 A KR20057008288 A KR 20057008288A KR 20050074571 A KR20050074571 A KR 20050074571A
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KR
South Korea
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phenyl
optionally substituted
halogen
pyrimidin
mono
Prior art date
Application number
KR1020057008288A
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English (en)
Inventor
도시끼 무라따
마사오미 우메다
사또루 요시까와
클라우스 우르반스
장 굽타
오사무 사꾸라이
Original Assignee
바이엘 헬스케어 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 바이엘 헬스케어 아게 filed Critical 바이엘 헬스케어 아게
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Abstract

본 발명은 제약 제제의 활성 성분으로 유용한 페닐 또는 헤테로아릴 아미노 알칸 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 페닐 또는 헤테로아릴 아미노 알칸 유도체는 IP 수용체 길항 활성을 가지므로 IP 수용체 길항 활성과 관련된 질환의 예방 및 치료용으로 사용될 수 있다. 이러한 질환으로는 다음과 같은 비뇨기 질환 또는 장애들이 포함된다: 방광 출구 폐색, 과민성 방광, 요실금, 배뇨근 과다반사, 배뇨근 불안정, 방광 용적 감소, 배뇨 빈도 장애, 절박 요실금, 복압 요실금, 방광 과다반응, 양성 전립선 비대 (BPH), 전립선염, 빈뇨, 야간뇨, 요급, 골반 과민증, 요도염, 골반통 증후군, 전립선동통, 방광염 또는 특발 방광 과민증. 본 발명의 화합물은 염증 통증, 신경병증성 통증, 급성 통증, 만성 통증, 치통, 월경통, 내장통 및 두통 등을 비롯한 통증; 저혈압; 혈우병 및 출혈; 염증; 알레르기 또는 천식에 의한 호흡기 상태 (이에 제한되는 것은 아님)의 치료에도 유용한데, 상기 질환들이 IP 수용체 길항제에 의한 치료로써 완화되기 때문이다.

Description

ＩＰ 수용체 길항제로서의 페닐 또는 헤테로아릴 아미노 알칸 유도체 {PHENYL OR HETEROARYL AMINO ALKANE DERIVATIVES AS IP RECEPTOR ANTAGONIST}
본 발명은 제약 제제의 활성 성분으로 유용한 페닐 또는 헤테로아릴 아미노 알칸 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 페닐 또는 헤테로아릴 아미노 알칸 유도체는 IP 수용체 길항 활성을 가지므로 IP 수용체 길항 활성과 관련된 질환의 예방 및 치료용으로 사용될 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명의 페닐 또는 헤테로아릴 아미노 알칸 유도체는 비뇨기 질환 또는 장애의 치료 및 예방에 유용하다.
본 발명의 화합물은 통증; 저혈압; 혈우병 및 출혈; 염증; 알레르기 또는 천식에 의한 호흡 상태의 치료에도 유용한데, 상기 질환들 또한 IP 수용체 길항제에 의한 치료로써 완화되기 때문이다.
프로스타글란딘 (또는 프로스타노이드, PG)은 막 인지질로부터 생성되는 생활성 지질 매개물질군이다. 이들은 3, 4 또는 5개의 이중 결합을 함유하는 20-탄소 필수 지방산으로부터 형성되며 시클로펜탄 고리를 갖는다. 이들은 시클로펜탄 고리 구조에 따라 6개의 주요 유형 (D, E, F, G, H 또는 I)으로 분류된다. 주요 유형들은 아랫첨자 1, 2 또는 3으로 더 세분되어 이들의 지방산 전구체를 나타낸다. PGI2는 프로스타노이드의 일원으로서 이중 고리 구조를 갖고, 아라키돈산으로부터 유도된다. PGI2에 대한 수용체는 7회 막관통형 G-단백질 커플링 수용체로서 프로스타시클린 수용체 (IP)로 지칭된다. IP는 적어도 Gs형 G-단백질을 커플링하여 아데닐산 시클라제 및 포스폴리파제 C를 활성화시킨다. IP의 발현은 대동맥, 관상동맥/폐동맥/대뇌동맥, 혈소판, 폐 및 척수 신경절 뿐만 아니라 다른 여러 조직에서도 나타난다.
잘 알려져 있는 혈관 상에서의 PGI2의 작용 중 하나는 혈관확장 및 저혈압을 유발하는 것이다. 특히 패혈성 쇼크 중에 PGI2가 생성되어 전신성 저혈압의 유도에 관여한다 [G. D. Bottoms et al, Am J Vet Res 1982, 43(6), 999-1002]. 따라서, IP 수용체 길항제는 패혈성 쇼크와 관련된 저혈압을 막을 수 있다.
잘 알려져 있는 혈소판 상에서의 PGI2의 작용 중 하나는 응집을 억제하는 것이다. 야생형 마우스에 비해 IP 수용체 넉아웃 (knock out) 마우스에서 FeCl3-유도 혈전의 형성이 강화되었는데 [T. Murata et al, Nature 1997, 388, 678-682], 이는 IP 수용체가 혈소판 억제에 관여한다는 것을 입증한다. 따라서, IP 수용체 길항제는 혈소판의 활성화를 향상시키고, 과다 출혈, 예를 들어 혈우병 및 출혈 (이에 제한되는 것은 아님)을 억제할 수 있다.
PGI2는 염증에도 관여한다. 염증 조직에서는 프로스타글란딘을 비롯하여 다양한 염증 매개물질들이 생성된다. PGI2도 생성되어 혈관확장을 유도하여 혈류량을 증가시킨다. 이는 염증 부위에서의 혈관 투과성, 부종 형성 및 백혈구 염증을 심화시킨다 [T. Murata et al, Nature 1997, 388, 678-682]. 따라서, PGI2 수용체 길항제는 염증의 치료에 효능이 있을 수 있다.
PGI2는 호흡기 알레르기 또는 천식의 발병기전에 관여할 수 있다. 이는 인간의 폐에서 주요 프로스타글란딘으로서 자발적으로 생성되는데, 적절한 항원 도전이 PGI2 생성을 촉진한다 [E.S. Schulman et al, J Appl Physiol 1982, 53(3), 589-595]. 따라서, IP 길항제는 이러한 호흡기 질환의 치료에 유용할 수 있다.
또한, 통각과민의 유도에서의 IP 수용체의 중요한 역할이 IP 수용체 넉아웃 마우스에 의해 명백히 밝혀졌다 [T. Murata et al., Nature 1997, 388, 678-682]. 아세트산을 복막강에 주입하여 PGI2의 생성을 유도하였다. 이러한 PGI2는 감각 뉴런 상의 IP 수용체에 결합하는 것으로 생각된다. IP 수용체가 커플링되어 아데닐산 시클라제 및 포스폴리파제 C를 활성화시킴에 따라, cAMP-의존성 단백질 키나제 (PKA) 및 단백질 키나제 C (PKC)가 활성화된다. PKA 및 PKC는 VR1, P2X3 및 TTX-R 등의 감각 뉴런 상의 이온 채널을 조절한다고 알려져 있다. 따라서, PGI2는 감각 뉴런을 감작화시켜 신경전달물질의 분비를 촉진시킨다. 아세트산을 마우스에게 주입하는 경우 침해수용성 반응 (몸부림 (writhing))이 유도되는데, IP 수용체-무함유 마우스에서는 이러한 아세트산-유도 몸부림이 인도메타신-처리된 야생형 마우스와 동일한 수준으로 상당히 감소되었다. 설치류에서의 다른 여러 생체내 통각과민 연구 및 시험관내 연구 또한 PGI2가 통각과민의 유도에서 주요한 역할을 한다는 점과 PGI2가 감각 뉴런의 중요한 조정자로 작용한다는 점을 입증한다 [K. Bley et al, Trends in Pharmacological Sciences 1998, 19(4), 141-147]. 따라서, IP 수용체 길항제는 통증의 치료에 유용할 수 있다.
감각 뉴런은 통각에서 뿐만 아니라 방광 팽만의 지각에서도 매우 중요한 역할을 한다. 정상인 대상체에서, A-델타 감각 섬유는 방광 팽만을 지각하는 데 주요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 그러나, 척수 손상, 방광염, 파킨슨병, 다발성 경화증, 이전의 뇌혈관 사고, 및 양성 전립선 비대증 (BPH)에 의해 유발되는 방광 출구 폐색 (BOO) (이에 제한되는 것은 아님)에 의한 과민성 방광의 질환 증상에서는 C-섬유 감각 뉴런의 민감도가 상향조절되어 저부 요로 증상을 유도하는게 된다. 방광을 신경지배하는 VR1-양성 C-섬유 구심성 뉴런을 탈감작시키는 캅사이신 또는 그의 효능있는 유사체인 레시니페라톡신을 방광내 주사하여 과민성 방광 환자를 치료하는 것이 여러 임상 시험에서 효능있는 것으로 나타났다 [C. Silva et al, Eur Urol. 2000, 38(4), 444-452]. 따라서, C-섬유 감각 뉴런은 과민성 방광의 병리학에서 중요한 역할을 한다. PGI2는 방광 내에서 국소적으로 생성되며, 인간의 방광으로부터 분비되는 주요 프로스타글란딘이다. 래빗 BOO 모델에서는 PGI2의 안정한 대사물질이 BOO 방광 내에서 증가하는 것으로 보고되었다 [JM. Masick et al, Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2001, 66(3), 211-219]. 그러므로, 질환 방광으로부터의 PGI2는 C-섬유 감각 뉴런을 감작화시키며, 그 결과 과민성 방광의 증상을 유도할 수 있다. 따라서, IP 수용체의 길항제는 과민성 방광 및 관련된 비뇨기 장애의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
WO 제00/43369호에는 하기 화학식으로 표현되는, 면역 또는 염증 장애 치료용 제약 조성물이 개시되어 있다:
식 중, R34는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
그러나, 상기 참고문헌들 및 다른 참고문헌에는 IP 수용체 길항 활성을 갖는 페닐 또는 헤테로아릴 아미노 알칸 유도체가 개시된 바가 없다.
IP 수용체 길항 활성과 관련된 질환의 예방 및 치료용으로 사용될 수 있는, 효과적인 IP 수용체 길항 활성을 갖는 화합물의 개발이 요구되어 왔다.
<발명의 개요>
페닐 또는 헤테로아릴 아미노 알칸 유도체의 화학적 변형에 대해 광범위하게 연구한 결과, 본 발명자들은 본 발명과 관련된 구조의 화합물이 뜻밖에도 탁월한 IP 수용체 길항 활성을 갖는다는 점을 발견하였다. 이러한 발견을 토대로 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 신규한 하기 화학식 I의 페닐 또는 헤테로아릴 아미노 알칸 유도체, 그의 토오토머형 또는 입체이성질체형, 또는 이들의 염을 제공한다:
식 중,
Ar은 페닐렌, 또는 O, N 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로아릴이며,
상기 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, N-(C1-6)알킬아미노, N,N-디(C1-6)알킬아미노, 포르밀, (C1-6)알킬티오, (C1-6)알콕시, 및 히드록시 또는 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체를 임의로 갖고;
Q1, Q2, Q3 및 Q4는 독립적으로 CH, CR10 또는 N을 나타내고;
R10은 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 포르밀, 히드록시메틸, 메틸티오, 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알킬, 또는 페닐로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시를 나타내고;
R1은 -OR11, -CH2NHR11, -C(O)R11, -C(O)NHR11, -SR11, -SOR11, -S02R11, -NHR11, -NHC(O)OR11, -NHC(O)NR11, -NHC(O)R11, -NHS02R11, 수소, 히드록시, 할로겐,
O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 갖는 포화 또는 불포화 3-10원 모노- 또는 비-시클릭 고리,
아릴옥시이미노, 또는 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시, 또는 O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 갖는 포화 또는 불포화 3-10원 모노- 또는 비-시클릭 고리로 임의로 치환된 (C1-6)알킬,
O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 갖는 포화 또는 불포화 3-10원 모노- 또는 비-시클릭 고리로 임의로 치환된 (C2-6)알케닐,
O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 갖는 포화 또는 불포화 3-10원 모노- 또는 비-시클릭 고리로 임의로 치환된 (C2-6)알키닐을 나타내며,
상기 포화 또는 불포화 3-10원 모노- 또는 비-시클릭 고리 모두는 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, (C1-6)알킬티오, 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알킬, 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시, 니트로, (C1-6)알킬 또는 (C1-6)알콕시로 임의로 치환된 아릴, 아릴 잔기에서 니트로, (C1-6)알킬 또는 (C1-6)알콕시로 임의로 치환된 아랄킬, 및 니트로, (C1-6)알킬 또는 (C1-6)알콕시로 임의로 치환된 아릴옥시로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
R11은 (C1-6)알콕시(C1-6)알킬렌,
O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 갖는 포화 또는 불포화 3-10원 모노- 또는 비-시클릭 고리,
모노-, 디- 또는 트리- 할로겐, 또는 O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 갖는 포화 또는 불포화 3-10원 모노- 또는 비-시클릭 고리로 임의로 치환된 (C1-6)알킬,
O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 갖는 포화 또는 불포화 3-10원 모노- 또는 비-시클릭 고리로 임의로 치환된 (C2-6)알케닐, 또는
O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 갖는 포화 또는 불포화 3-10원 모노- 또는 비-시클릭 고리로 임의로 치환된 (C2-6)알키닐을 나타내며,
상기 포화 또는 불포화 3-10원 모노- 또는 비-시클릭 고리 모두는 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시, 및 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
R2는 수소, 히드록시, 아미노, N-(C1-6)알킬아미노, (C2-6)알케닐, (C2-6)알키닐, (C3-7)시클로알킬, (C1-6)알킬티오, (C1-6)알킬술포닐, 아릴, 헤테로아릴,
모노-, 디- 또는 트리- 할로겐, (C1-6)알킬술포닐, (C1-6)알킬티오, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 (C1-6)알킬, 또는
모노-, 디- 또는 트리- 할로겐, (C1-6)알킬술포닐, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시를 나타내며,
상기 아릴 또는 헤테로아릴 모두는 할로겐, 히드록시, 니트로, 아미노, N-(C1-6)알킬아미노, N,N-디(C1-6)알킬아미노, N-(4,5-디히드로-1H-이미다졸)아미노, (C1-6)알킬, 페닐, 및 O, N 및 S의 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로아릴, 및
모르폴리노, 아미노, N-(C1-6)알킬아미노 또는 N,N-디(C1-6)알킬아미노로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
R3은 수소, 또는 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알킬을 나타내고;
R4는 카르복시, 테트라졸릴 또는 N-(히드록시)아미노카르보닐을 나타내고;
R5는 수소, (C1-6)알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 또는 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알킬을 나타내고;
R6은 수소, 또는 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
R7은 수소 또는 (C1-6)알킬을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 놀랍게도 탁월한 IP 수용체 길항 활성을 나타낸다. 따라서, 이들은 IP 수용체 길항제에 의한 치료로써 완화되는 질환에 유용할 수 있는 약물 또는 의약 조성물의 제조에 적합하다.
보다 구체적으로, 본 발명의 카르복사미드 유도체는 IP 수용체를 길항하기 때문에 비뇨기 질환 또는 장애의 치료 및 예방에 유용하다.
본 발명의 화합물은 비뇨기 질환 또는 장애의 치료에도 유용하다. 이러한 질환 또는 장애로는 방광 출구 폐색, 과민성 방광, 요실금, 배뇨근 과다반사, 배뇨근 불안정, 방광 용적 감소, 배뇨 빈도 장애, 절박 요실금, 복압 요실금, 방광 과다반응, 양성 전립선 비대 (BPH), 전립선염, 빈뇨, 야간뇨, 요급, 골반 과민증, 요도염, 골반통 증후군, 전립선동통, 방광염 또는 특발 방광 과민증이 포함된다.
본 발명의 화합물은 염증 통증, 신경병증성 통증, 급성 통증, 만성 통증, 치통, 월경통, 내장통 및 두통 등을 비롯한 통증; 저혈압; 혈우병 및 출혈; 염증; 알레르기 또는 천식에 의한 호흡기 상태 (이에 제한되는 것은 아님)의 치료에도 유용한데, 상기 질환들이 IP 수용체 길항제에 의한 치료로써 완화되기 때문이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태로는,
Ar이 을 나타내고;
Q5, Q6, Q7 및 Q8이 독립적으로 CH, CR8 또는 N을 나타내고;
Q9, Q10 및 Q12가 독립적으로 O, S, CH, CR8, CH2, NH 또는 NR9를 나타내고;
R8이 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 포르밀, 히드록시메틸, 메틸티오, (C1-6)알콕시, 또는 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알킬을 나타내고;
R9가 (C1-6)알킬을 나타내고;
Q1, Q2, Q3 및 Q4가 독립적으로 CH, CR10 또는 N을 나타내고;
R10이 할로겐, 아미노, 니트로, 포르밀, 히드록시메틸, 메틸티오, 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알킬, 또는 페닐로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시를 나타내고;
R1이 -OR11, -CH2NHR11, -C(O)R11, -C(O)NHR11, -SR11, -SOR11, -S02R11, -NHR11, -NHC(O)R11, -NHC(O)OR11, -NHC(O)NR11, -NHS02R11, 수소, 히드록시, 할로겐,
O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 갖는 포화 또는 불포화 3-10원 모노- 또는 비-시클릭 고리,
아릴옥시이미노, 또는 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시, 또는 O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 갖는 포화 또는 불포화 3-10원 모노- 또는 비-시클릭 고리로 임의로 치환된 (C1-6)알킬,
O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 갖는 포화 또는 불포화 3-10원 모노- 또는 비-시클릭 고리로 임의로 치환된 (C2-6)알케닐, 또는
O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 갖는 포화 또는 불포화 3-10원 모노- 또는 비-시클릭 고리로 임의로 치환된 (C2-6)알키닐을 나타내며,
상기 포화 또는 불포화 3-10원 모노- 또는 비-시클릭 고리 모두가 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, (C1-6)알킬티오, 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알킬, 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시, 니트로, (C1-6)알킬 또는 (C1-6)알콕시로 임의로 치환된 아릴, 아릴 잔기에서 니트로, (C1-6)알킬 또는 (C1-6)알콕시로 임의로 치환된 아랄킬, 및 니트로, (C1-6)알킬 또는 (C1-6)알콕시로 임의로 치환된 아릴옥시로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
R11이 (C1-6)알콕시(C1-6)알킬렌,
O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 갖는 포화 또는 불포화 3-10원 모노- 또는 비-시클릭 고리,
모노-, 디- 또는 트리- 할로겐, 또는 O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 갖는 포화 또는 불포화 3-10원 모노- 또는 비-시클릭 고리로 임의로 치환된 (C1-6)알킬,
O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 갖는 포화 또는 불포화 3-10원 모노- 또는 비-시클릭 고리로 임의로 치환된 (C2-6)알케닐, 또는
O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 갖는 포화 또는 불포화 3-10원 모노- 또는 비-시클릭 고리로 임의로 치환된 (C2-6)알키닐을 나타내며,
상기 포화 또는 불포화 3-10원 모노- 또는 비-시클릭 고리 모두가 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시, 및 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
R2가 수소, 히드록시, 아미노, N-(C1-6)알킬아미노, (C2-6)알케닐, (C2-6)알키닐, (C3-7)시클로알킬, (C1-6)알킬티오, (C1-6)알킬술포닐, 아릴, 헤테로아릴,
모노-, 디- 또는 트리- 할로겐, (C1-6)알킬술포닐, (C1-6)알킬티오, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 (C1-6)알킬, 또는
모노-, 디- 또는 트리- 할로겐, (C1-6)알킬술포닐, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시를 나타내며,
상기 아릴 또는 헤테로아릴 모두가 할로겐, 히드록시, 니트로, 아미노, N-(C1-6)알킬아미노, N,N-디(C1-6)알킬아미노, N-(4,5-디히드로-1H-이미다졸)아미노, (C1-6)알킬, 페닐, 및 O, N 및 S의 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로아릴, 및
모르폴리노, 아미노, N-(C1-6)알킬아미노 또는 N,N-디(C1-6)알킬아미노로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
R3이 수소, 또는 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알킬을 나타내고;
R4가 카르복시, 테트라졸릴 또는 N-(히드록시)아미노카르보닐을 나타내고;
R5가 수소, (C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
R6이 수소를 나타내고;
R7이 수소 또는 (C1-6)알킬을 나타내는 것들이 있다.
화학식 I의 화합물의 또다른 실시양태로는,
Ar이 을 나타내고;
Q5, Q6, Q7 및 Q8이 독립적으로 CH, CR8 또는 N을 나타내고;
R8이 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 포르밀, 히드록시메틸, 메틸티오, (C1-6)알콕시, 또는 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알킬을 나타내고;
Q1, Q2, Q3 및 Q4가 독립적으로 CH, CR10 또는 N을 나타내고;
R10이 할로겐, 아미노, 니트로, 포르밀, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 메틸티오 또는 벤질옥시를 나타내고;
R1이 -OR11, -CH2OR11, -CH2NHR11, -C(O)R11, -C(O)NHR11, -SR11, -SOR11, -S02R11, -NHR11, -NHC(O)R11, -NHC(O)OR11, -NHC(O)NR11, -NHS02R11, 수소, 히드록시, 할로겐, 또는
페녹시이미노, (C1-6)알콕시 또는 R12로 임의로 치환된 (C1-6)알킬 (이때, 상기 (C1-6)알콕시는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤조디옥솔릴, 나프틸, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 또는 디히드로이소퀴놀릴로 임의로 치환됨),
R12로 임의로 치환된 (C2-6)알케닐,
R12로 임의로 치환된 (C2-6)알키닐, 또는
시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피롤릴, 피페리디노, 피페리딜, 피페라지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤조디옥솔릴, 나프틸, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 디히드로이소퀴놀릴로 구성된 군으로부터 선택되는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리들 중 하나를 나타내며,
상기 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 모두가 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 아미노, N-(C1-6)알킬아미노, N,N-디(C1-6)알킬아미노, (C1-6)알킬티오, 페닐, 페녹시, 벤질, 나프틸, 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알킬, 및 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐 또는 페닐로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
R11이 (C1-6)알콕시(C1-6)알킬렌, R101로 임의로 치환된 (C1-6)알킬, R101로 임의로 치환된 (C2-6)알케닐, R101로 임의로 치환된 (C2-6)알키닐, 또는
시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피롤릴, 피페리디노, 피페리딜, 피페라지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤조디옥솔릴, 나프틸, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 디히드로이소퀴놀릴로 구성된 군으로부터 선택되는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리들 중 하나를 나타내며,
상기 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 모두가 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 아미노, N-(C1-6)알킬아미노, N,N-디(C1-6)알킬아미노, (C1-6)알킬티오, 페닐, 페녹시, 벤질, 나프틸, 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알킬, 및 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
R101이 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피롤릴, 피페리디노, 피페리딜, 피페라지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤조디옥솔릴, 나프틸, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 디히드로이소퀴놀릴로 구성된 군으로부터 선택되는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리들 중 하나를 나타내며,
상기 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 모두가 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 아미노, N-(C1-6)알킬아미노, N,N-디(C1-6)알킬아미노, (C1-6)알킬티오, 페닐, 페녹시, 벤질, 나프틸, 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알킬, 및 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
R12가 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피롤릴, 피페리디노, 피페리딜, 피페라지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤조디옥솔릴, 나프틸, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 디히드로이소퀴놀릴로 구성된 군으로부터 선택되는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리들 중 하나를 나타내며,
상기 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 모두가 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 아미노, N-(C1-6)알킬아미노, N,N-디(C1-6)알킬아미노, (C1-6)알킬티오, 페닐, 페녹시, 벤질, 나프틸, 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알킬, 및 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
R2가 수소, 히드록시, 아미노, N-(C1-6)알킬아미노, (C2-6)알케닐, (C2-6)알키닐, (C3-7)시클로알킬, 피리미디닐, 인돌릴, 피리딜,
아미노, N-(C1-6)알킬아미노, N,N-디(C1-6)알킬아미노 또는 페닐로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시,
페닐, 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐, (C1-6)알킬티오 또는 (C1-6)알킬술포닐로 임의로 치환된 (C1-6)알킬, 또는
할로겐, 히드록시, 니트로, 아미노, N-(C1-6)알킬아미노, N-(디히드로이미다졸릴)아미노, (C1-6)알킬, 또는 R21로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
R21이 아미노, N-(C1-6)알킬아미노, N,N-디(C1-6)알킬아미노 또는 모르폴리노를 나타내고;
R3이 수소, 또는 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알킬을 나타내고;
R4가 카르복시, 테트라졸릴 또는 N-(히드록시)아미노카르보닐을 나타내고;
R5가 수소, (C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
R6이 수소를 나타내고;
R7이 수소 또는 (C1-6)알킬을 나타내는 것들이 있다.
화학식 I의 화합물의 또다른 실시양태로는,
Ar이 을 나타내고;
Q5 및 Q7이 독립적으로 CH 또는 N을 나타내고;
Q6 및 Q8이 독립적으로 CH 또는 CR8을 나타내고;
R8이 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 포르밀, 히드록시메틸, 메틸티오 또는 트리플루오로메틸을 나타내고;
Q1이 독립적으로 CH 또는 CR10을 나타내고;
R10이 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 포르밀, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 메틸티오 또는 벤질옥시를 나타내고;
Q2, Q3 및 Q4가 CH를 나타내고;
R1이 -OR11, -CH2NHR11, -C(O)R11, -C(O)NHR11, -SR11, -SOR11, -S02R11, -NHR11, -NHC(O)R11, -NHC(O)OR11, -NHC(O)NR11, -NHS02R11, 수소, 히드록시, 할로겐,
(C1-6)알콕시 또는 R12로 임의로 치환된 (C1-6)알킬 (이때, 상기 (C1-6)알콕시는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤조디옥솔릴, 나프틸, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 또는 디히드로이소퀴놀릴로 임의로 치환됨),
R12로 임의로 치환된 (C2-6)알케닐,
R12로 임의로 치환된 (C2-6)알키닐, 또는
시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피롤릴, 피페리디노, 피페리딜, 피페라지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤조디옥솔릴, 나프틸, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 디히드로이소퀴놀릴로 구성된 군으로부터 선택되는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리들 중 하나를 나타내며,
상기 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 모두가 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, N-(C1-6)알킬아미노, N,N-디(C1-6)알킬아미노, (C1-6)알킬티오, 페닐, 페녹시, 벤질, 나프틸, 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알킬, 및 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
R11이 (C1-6)알콕시(C1-6)알킬렌, R101로 임의로 치환된 (C1-6)알킬, R101로 임의로 치환된 (C2-6)알케닐, R101로 임의로 치환된 (C2-6)알키닐, 또는
시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피롤릴, 피페리디노, 피페리딜, 피페라지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤조디옥솔릴, 나프틸, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 디히드로이소퀴놀릴로 구성된 군으로부터 선택되는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리들 중 하나를 나타내며,
상기 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 모두가 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, N-(C1-6)알킬아미노, N,N-디(C1-6)알킬아미노, (C1-6)알킬티오, 페닐, 페녹시, 벤질, 나프틸, 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알킬, 및 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
R101이 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피롤릴, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 벤조디옥솔릴, 나프틸, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 디히드로이소퀴놀릴로 구성된 군으로부터 선택되는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리들 중 하나를 나타내며,
상기 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 모두가 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, N-(C1-6)알킬아미노, N,N-디(C1-6)알킬아미노, (C1-6)알킬티오, 페닐, 페녹시, 벤질, 나프틸, 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알킬, 및 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
R12가 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피롤릴, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 벤조디옥솔릴, 나프틸, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 디히드로이소퀴놀릴로 구성된 군으로부터 선택되는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리들 중 하나를 나타내며,
상기 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 모두가 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, N-(C1-6)알킬아미노, N,N-디(C1-6)알킬아미노, (C1-6)알킬티오, 페닐, 페녹시, 벤질, 나프틸, 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알킬, 및 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
R2가 수소, 히드록시, (C2-6)알케닐, (C2-6)알키닐, (C3-7)시클로알킬, 피리미디닐, 인돌릴, 피리딜,
아미노, N-(C1-6)알킬아미노, N,N-디(C1-6)알킬아미노 또는 페닐로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시,
페닐, 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐, (C1-6)알킬티오 또는 (C1-6)알킬술포닐로 임의로 치환된 (C1-6)알킬, 또는
할로겐, 히드록시, 니트로, 아미노, N-(C1-6)알킬아미노, N-(디히드로이미다졸릴)아미노, (C1-6)알킬, 또는 R21로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
R21이 아미노, N-(C1-6)알킬아미노, N,N-디(C1-6)알킬아미노 또는 모르폴리노를 나타내고;
R3이 수소, 또는 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알킬을 나타내고;
R4가 카르복시, 테트라졸릴 또는 N-(히드록시)아미노카르보닐을 나타내고;
R5가 수소, (C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, 페닐 또는 피리딜을 나타내고;
R6이 수소를 나타내고;
R7이 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내는 것들이 있다.
화학식 I의 화합물의 또다른 실시양태로는,
Ar이 을 나타내고;
Q5 및 Q7이 N을 나타내고;
Q6 및 Q8이 독립적으로 CH 또는 CR8을 나타내고;
R8이 플루오로, 클로로, 아미노, 니트로, 포르밀, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸 또는 메틸티오를 나타내고;
Q1, Q2, Q3 및 Q4가 CH 또는 CR10을 나타내고;
R10이 할로겐, 아미노, 니트로, 포르밀, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 메틸티오 또는 벤질옥시를 나타내고;
R1이 -OR11, -CH2NHR11, -C(O)R11, -C(O)NHR11, -SR11, -SOR11, -S02R11, -NHR11, -NHC(O)R11, -NHC(O)OR11, -NHC(O)NR11, -NHS02R11, 수소, 히드록시, 할로겐, 벤조디옥솔릴, 나프틸,
니트로, (C1-6)알콕시, (C1-6)알킬티오, 페닐 및 페녹시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐,
아닐리노, N-(벤질)아미노, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 디히드로이소퀴놀릴, 페녹시이미노, 또는 할로겐 또는 (C1-6)알콕시로 임의로 치환된 페닐로 임의로 치환된 (C1-6)알킬 (이때, 상기 (C1-6)알콕시는 페닐, 피리딜, 벤조디옥솔릴, 나프틸, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 또는 디히드로이소퀴놀릴로 임의로 치환됨),
페닐로 임의로 치환된 (C2-6)알케닐, 또는
페닐로 임의로 치환된 (C2-6)알키닐을 나타내고;
R11이 (C1-6)알콕시(C1-6)알킬렌, R101로 임의로 치환된 (C1-6)알킬, R101로 임의로 치환된 (C2-6)알케닐, R101로 임의로 치환된 (C2-6)알키닐, 또는
시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피롤릴, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 벤조디옥솔릴, 나프틸, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀릴 및 디히드로이소퀴놀릴로 구성된 군으로부터 선택되는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리들 중 하나를 나타내며,
상기 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 모두가 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-6)알킬티오, 페닐, 페녹시, 벤질, 나프틸, 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알킬, 및 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
R101이 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피롤릴, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 벤조디옥솔릴, 나프틸, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀릴 및 디히드로이소퀴놀릴로 구성된 군으로부터 선택되는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리들 중 하나를 나타내며,
상기 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 모두가 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-6)알킬티오, 페닐, 페녹시, 벤질, 나프틸, 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알킬, 및 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
R2가 수소, 히드록시, (C2-6)알케닐, (C2-6)알키닐, 피리미디닐, 인돌릴, 피리딜,
페닐로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시,
페닐, 메틸티오, 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐, 또는 (C1-6)알킬술포닐로 임의로 치환된 (C1-6)알킬, 또는
할로겐, 히드록시, 니트로, 아미노, N-(디히드로이미다졸릴)아미노 또는 (C1-6)알콕시로 임의로 치환된 페닐 (이때, 상기 (C1-6)알콕시는 아미노, N-(C1-6)알킬아미노, N,N-디(C1-6)알킬아미노 또는 모르폴리노로 임의로 치환됨)을 나타내고;
R3이 수소 또는 (C1-6)알킬을 나타내고;
R4가 카르복시, 테트라졸릴 또는 N-(히드록시)아미노카르보닐을 나타내고;
R5가 수소, 페닐 또는 피리딜을 나타내고;
R6이 수소를 나타내고;
R7이 수소를 나타내는 것들이 있다.
화학식 I의 화합물의 또다른 실시양태로는,
Ar이을 나타내고;
Q1, Q2, Q3 및 Q4가 CH를 나타내고;
R1이 수소, 히드록시, 할로겐, 벤조디옥솔릴, 나프틸, 시클로프로필메톡시, 시클로부틸메톡시, 시클로펜틸메톡시, 시클로헥실메톡시, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 피롤리디닐메톡시, 피롤리디닐에톡시, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로벤질옥시, 디플루오로벤질옥시, 히드록시벤질옥시, 메톡시벤질옥시, 디메톡시벤질옥시, 1H-피롤릴메톡시, 1H-피롤릴에톡시, 피리디닐옥시, 트리플루오로메틸피리디닐옥시, 피리디닐메톡시, 페닐에톡시, 피리디닐에톡시, 페닐프로폭시, 시아노피리디닐옥시, 피리미디닐옥시, 트리플루오로메틸피리미디닐옥시, 퀴놀리닐옥시, 벤조일, 플루오로벤조일, 클로로벤조일, 아닐리노카르보닐, 벤질아미노, 벤조일아미노, 페닐아세틸아미노, 페닐술포닐아미노, 플루오로페닐술포닐아미노, 시클로프로필메틸아미노, 아닐리노메틸,
니트로, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 페닐 및 페녹시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐,
아닐리노, N-(벤질)아미노, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 디히드로이소퀴놀릴, 페녹시, 페녹시이미노, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐로 임의로 치환된 (C1-6)알킬,
페닐로 임의로 치환된 (C2-6)알케닐,
페닐로 임의로 치환된 (C2-6)알키닐, 또는
트리플루오로 또는 메톡시로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시를 나타내고;
R2가 수소, (C2-6)알케닐, (C2-6)알키닐, 피리미디닐, 인돌릴, 피리딜,
페닐로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시,
페닐, 메틸티오, 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐, 또는 (C1-6)알킬술포닐로 임의로 치환된 (C1-6)알킬,
할로겐, 히드록시, 니트로, 아미노, N-(디히드로이미다졸릴)아미노, 또는 아미노, N-(C1-6)알킬아미노, N,N-디(C1-6)알킬아미노 또는 모르폴리노로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
R3이 수소를 나타내고;
R4가 카르복시 또는 테트라졸릴을 나타내고;
R5가 수소를 나타내고;
R6이 수소를 나타내고;
R7이 수소를 나타내는 것들이 있다.
상기 화학식 I의 페닐 또는 헤테로아릴 아미노 알칸 유도체는 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다:
3-(2-아미노에톡시)-N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라닌;
4-클로로-N-{6-[4-(시클로프로필메톡시)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라닌;
N-(6-{4-[(2-플루오로벤질)옥시]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라닌;
N-(6-{4-[(3,5-디플루오로벤질)옥시]페닐}피리미딘-4-일)-3-피리딘-2-일알라닌;
N-(6-{4-[(3,5-디플루오로벤질)옥시]페닐}피리미딘-4-일)노르류신;
N-(6-{4-[(3,5-디플루오로벤질)옥시]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라닌;
N-(6-{4-[(3,5-디메톡시벤질)옥시]페닐}피리미딘-4-일)-3-피리딘-2-일알라닌;
N-(6-{4-[(3,5-디메톡시벤질)옥시]페닐}피리미딘-4-일)노르류신;
N-(6-{4-[(3,5-디메톡시벤질)옥시]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라닌;
N-(6-{4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}피리미딘-4-일)-3-피리딘-2-일알라닌;
N-(6-{4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라닌;
N-(6-{4-[(3-메톡시벤질)옥시]페닐}피리미딘-4-일)-3-피리딘-2-일알라닌;
N-(6-{4-[(3-메톡시벤질)옥시]페닐}피리미딘-4-일)노르류신;
N-(6-{4-[(3-메톡시벤질)옥시]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라닌;
N-{6-{4-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라닌;
N-(6-{4-[2-(1H-피롤-1-일)에톡시]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라닌;
N-[6-(3'-메톡시비페닐-4-일)피리미딘-4-일]페닐알라닌;
N-[6-(4'-메톡시비페닐-4-일)피리미딘-4-일]페닐알라닌;
N-{6-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라닌;
N-{6-[4-(2-페닐에톡시)페닐]피리미딘-4-일}-3-피리딘-2-일알라닌;
N-{6-[4-(2-페닐에톡시)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라닌;
N-{6-[4-(벤질옥시)-3-플루오로페닐]피리미딘-4-일}-3-피리딘-2-일알라닌;
N-{6-[4-(벤질옥시)-3-플루오로페닐]피리미딘-4-일}페닐알라닌;
N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]-5-플루오로피리미딘-4-일}페닐알라닌;
N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-3-(2-모르폴린-4-일에톡시)-페닐알라닌;
N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-3-[2-(디메틸아미노)에톡시]-페닐알라닌;
N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-3-히드록시페닐알라닌;
N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-3-피리딘-2-일-알라닌;
N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-4-클로로페닐알라닌;
N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-4-플루오로페닐알라닌;
N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-노르류신;
N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-페닐알라닌;
N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}트립토판;
N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}티로신;
N-{6-[4-(시클로프로필메톡시)페닐]피리미딘-4-일}-4-플루오로페닐알라닌;
N-{6-[4-(시클로프로필메톡시)페닐]피리미딘-4-일}-페닐알라닌;
N-{6-[4-(페녹시메틸)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라닌;
N-{6-[4-(페닐에티닐)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라닌;
N-{6-[4-(피리딘-3-일메톡시)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라닌; 및
N-{6-[6-(벤질옥시)피리딘-3-일]피리미딘-4-일}페닐알라닌.
상기 화학식 I의 페닐 또는 헤테로아릴 아미노 알칸 유도체는 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 것이 보다 바람직하다:
N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-3-피리딘-2-일-D-알라닌;
N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-D-노르류신;
N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-D-페닐알라닌; 및
N-{6-[4-(시클로프로필메톡시)페닐]피리미딘-4-일}-D-페닐알라닌.
또한, 본 발명은 상기 기재된 화합물들 중 하나 및 임의로 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 약물을 제공한다.
알킬 그 자체, 및 알콕시, 알카노일, 알킬아미노, 알킬아미노카르보닐, 알킬아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐아미노 및 알카노일아미노 중의 "알크" 및 "알킬"은 일반적으로는 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬기를 나타내며, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실 등을 나타낸다.
알콕시는 바람직하게는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, tert-부톡시, n-펜톡시 및 n-헥속시 등을 나타낸다.
알킬아미노는 (독립적으로 선택되는) 1 또는 2개의 알킬 치환체를 갖는 알킬아미노기를 나타내며, 바람직하게는 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, tert-부틸아미노, n-펜틸아미노, n-헥실아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-메틸-N-n-프로필아미노, N-이소프로필-N-n-프로필아미노, N-t-부틸-N-메틸아미노, N-에틸-N-n-펜틸아미노 및 N-n-헥실-N-메틸아미노 등을 나타낸다.
시클로알킬은 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 아다만틸 등을 나타낸다.
아릴은 그 자체로 또는 임의의 다른 용어와의 조합으로 일반적으로는 6 내지 14개, 보다 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 모노- 내지 트리시클릭 방향족 카르보시클릭기를 나타낸다. 아릴기의 예로는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 아줄레닐, 플루오레닐, 안트라세닐 및 페난트레닐 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
헤테로아릴은 그 자체로 또는 임의의 다른 용어와의 조합으로 일반적으로는 5 내지 10개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자, 및 S, O 및 N으로 구성된 군으로부터 선택되는 5개 이하, 바람직하게는 4개 이하의 헤테로 원자를 갖는 방향족 모노- 또는 비시클릭기를 나타내며, 바람직하게는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 인돌릴, 인다졸릴,벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐 등을 나타낸다.
헤테로시클릭 고리는 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자로 구성된 3 내지 15원 고리기를 나타낸다. 헤테로시클릭 고리기는 융합 또는 가교 고리계를 포함할 수 있는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계일 수 있고; 헤테로시클릭 고리기 중의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 헤테로시클릭 고리계는 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 방향족일 수 있다. 이러한 고리의 예로는 티에닐, 푸릴, 벤조티에닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 티아디아조일, 벤조티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 카르바졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조디옥솔릴, 인다졸릴, 인다졸리놀릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아졸리디닐, 벤조푸라노일, 티아모르폴리닐 술폰, 벤족사졸릴, 옥소피페리디닐, 옥소피롤리디닐, 옥소아조피닐, 아제피닐, 푸라자닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔릴, 디옥시닐, 옥사티올릴 및 벤조디옥솔릴 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
아르알킬은 아릴기로 치환된 임의의 알킬기를 나타내며, 이때 아릴 및 알킬은 바람직하게는 상기 기재된 바와 같다. 이러한 아르알킬의 예로는 벤질, 페네틸, 나프틸에틸 및 디페닐메틸 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
<본 발명의 실시양태>
본 발명의 화학식 I의 화합물은 공지된 다양한 방법들의 조합으로 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 치환체, 예를 들어 출발 물질 또는 중간체로 사용되는 화합물의 아미노기, 카르복실기 및 히드록실기는 이롭게는 당업자에게 공지된 보호기로 보호된다. 보호기의 예는 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis (3rd Edition)" by Greene and Wuts, John Wiley and Sons, New York 1999]에 기재되어 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 방법 [A] 또는 [B]에 의해 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
방법 [A]
단계 A-1에서, (Ar, Q1, Q2, Q3, Q4, R1, R2, R3, R5, R6 및 R7이 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 I'의 화합물은 (Ar, Q1, Q2, Q3, Q4, R1, R2, R3, R5, R6 및 R7이 상기 정의된 바와 동일하고, Y1이 C1-6알킬을 나타내는) 화학식 II-a의 화합물을 가수분해함으로써 얻어질 수 있다.
반응은 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화리튬 및 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물을 비롯한 염기의 존재 하에 유리하게 수행될 수 있다.
반응은 예를 들어, 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄; 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 (THF) 및 1,2-디메톡시에탄; 방향족 탄화수소, 예를 들어 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 아미드, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈; 술폭시드, 예를 들어 디메틸술폭시드 (DMSO); 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올 및 tert-부탄올; 물 등을 비롯한 용매 중에 수행될 수 있다. 임의로는, 상기 열거된 것들로부터 선택되는 2종 이상의 용매가 혼합되어 사용될 수 있다.
반응 온도는 반응시킬 화합물에 따라 임의로 설정할 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 약 20 내지 100 ℃이나, 이에 제한되는 것은 아니다. 반응은 일반적으로는 30 분 내지 48 시간, 바람직하게는 1 내지 24 시간 동안 수행될 수 있다.
단계 A-2에서, (Ar, Q1, Q2, Q3, Q4, R1, R2, R3, R5, R6 및 R7이 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 I''의 화합물은 (Ar, Q1, Q2, Q3, Q4, R1, R2, R3, R5, R6 및 R7이 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 I'의 화합물을 (Y2가 보호기, 예를 들어 tert-부틸디메틸실릴, 트리메틸실릴 및 페닐 디메틸실릴 등을 나타내나, 이에 제한되는 것은 아닌) 화학식 III의 화합물과 두 단계 (A-2-1 및 A-2-2)로 반응시켜 얻어질 수 있다.
단계 A-2-1에서, 반응은 예를 들어, 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄; 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 (THF) 및 1,2-디메톡시에탄; 방향족 탄화수소, 예를 들어 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴; 아미드, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMAC) 및 N-메틸피롤리돈 (NMP); 우레아, 예를 들어 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI); 술폭시드, 예를 들어 디메틸술폭시드 (DMSO) 등을 비롯한 용매 중에 수행될 수 있다. 임의로는, 상기 열거된 것들로부터 선택되는 2종 이상의 용매가 혼합되어 사용될 수 있다.
반응 온도는 반응시킬 화합물에 따라 임의로 설정할 수 있다. 반응 온도는 일반적으로는 약 0 내지 200 ℃, 바람직하게는 약 10 내지 100 ℃이나, 이에 제한되는 것은 아니다. 반응은 일반적으로는 10 분 내지 48 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간 동안 수행될 수 있다.
반응은 예를 들어, 카르보디이미드, 예를 들어 N,N-디시클로헥실카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (HOBt) 및 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) 등을 비롯한 커플링제를 사용하여 유리하게 수행될 수 있다.
단계 A-2-2에서, 보호기 Y2의 제거는 예를 들어, 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 (THF) 및 1,2-디메톡시에탄; 방향족 탄화수소, 예를 들어 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 디메틸포름아미드 (DMF) 및 디메틸아세트아미드 (DMAC) 등을 비롯한 불활성 용매 중에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 또는 트리플루오로아세트산을 사용하여 수행될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로는 약 0 내지 200 ℃, 바람직하게는 약 20 내지 100 ℃이나, 이에 제한되는 것은 아니다. 반응은 일반적으로는 30 분 내지 48 시간, 바람직하게는 2 내지 24 시간 동안 수행될 수 있다.
방법 [B]
(Ar, Q1, Q2, Q3, Q4, R1, R2, R3, R5, R6 및 R7이 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 I'''의 화합물은 (Ar, Q1, Q2, Q3, Q4, R1, R2, R3, R5, R6 및 R7이 상기 정의된 바와 동일하고, Y3이 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEM), 2-메톡시에톡시메틸 (MEM) 및 트리페닐메틸 등의 보호기를 나타내는) 화학식 II-b의 화합물의 Y3을 제거함으로써 얻어질 수 있다.
보호기 Y3의 제거는 예를 들어, 트리플루오로아세트산 및 염산 등의 산, 또는 테트라-부틸암모늄 플루오라이드를 비롯한 시약을 사용하여 수행될 수 있다.
반응은 예를 들어, 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄; 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 1-프로판올 및 이소프로판올; 아세트산 등을 비롯한 용매 중에 또는 용매 없이 수행될 수 있다. 임의로는, 상기 열거된 것들로부터 선택되는 2종 이상의 용매가 혼합되어 사용될 수 있다.
반응 온도는 반응시킬 화합물에 따라 임의로 설정할 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 약 20 내지 120 ℃이나, 이에 제한되는 것은 아니다. 반응은 일반적으로는 30 분 내지 60 시간, 바람직하게는 1 내지 48 시간 동안 수행될 수 있다.
중간체 화합물의 제조
방법 [C]
(Ar, Q1, Q2, Q3, Q4, R1, R2, R3, R5, R6 및 R7이 상기 정의된 바와 동일하고, Ra가 인) 화학식 II의 화합물은 하기 방법에 의해 제조될 수 있다;
단계 C-1에서, (Ar, Ra, R2, R3, R5, R6 및 R7이 상기 정의된 바와 동일하고, L이 예를 들어, 할로겐 원자, 예를 들어 염소, 브롬 또는 요오드 원자; 및 C1-4알킬술포닐옥시기, 예를 들어 트리플루오로메탄술포닐옥시 및 메탄술포닐옥시 등을 비롯한 이탈기를 나타내는) 화학식 V의 화합물은 (Ar 및 L이 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 IV의 화합물을 (Ra, R2, R3, R5, R6 및 R7이 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 얻어질 수 있다.
반응은 예를 들어, 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄; 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 (THF) 및 1,2-디메톡시에탄; 방향족 탄화수소, 예를 들어 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 아미드, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈; 술폭시드, 예를 들어 디메틸술폭시드 (DMSO); 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올 및 tert-부탄올 등을 비롯한 용매 중에 수행될 수 있다. 임의로는, 상기 열거된 것들로부터 선택되는 2종 이상의 용매가 혼합되어 사용될 수 있다.
반응은 예를 들어, 유기 아민, 예를 들어 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 디메틸아닐린 및 디에틸아닐린 등을 비롯한 염기의 존재 하에 유리하게 수행될 수 있다.
반응은 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등의 팔라듐 촉매의 존재 하에 유리하게 수행될 수 있다.
반응 온도는 반응시킬 화합물에 따라 임의로 설정할 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 약 20 내지 100 ℃이나, 이에 제한되는 것은 아니다. 반응은 일반적으로는 30 분 내지 48 시간, 바람직하게는 1 내지 24 시간 동안 수행될 수 있다.
단계 C-2에서, (Ar, Q1, Q2, Q3, Q4, Ra, R1, R2, R3, R5, R6 및 R7이 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 II의 화합물은 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등의 팔라듐 촉매의 존재 하에 (L, Ar, Ra, R2, R3, R5, R6 및 R7이 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 V의 화합물을 (Q1, Q2, Q3, Q4 및 R1이 상기 정의된 바와 동일하고, X가 예를 들어, 유기보란기, 예를 들어 보론산 및 디-메톡시보릴; 유기스타닐기, 예를 들어 트리부틸 스타닐 등을 비롯한 금속기를 나타내는) 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 얻어질 수 있다.
반응은 예를 들어, 탄산세슘, 탄산나트륨 및 탄산칼륨 등을 비롯한 염기의 존재 하에 유리하게 수행될 수 있다.
반응은 예를 들어, 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 (THF) 및 1,2-디메톡시에탄; 방향족 탄화수소, 예를 들어 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 아미드, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈; 술폭시드, 예를 들어 디메틸술폭시드 (DMSO); 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올 및 tert-부탄올 등을 비롯한 용매 중에 수행될 수 있다. 임의로는, 상기 열거된 것들로부터 선택되는 2종 이상의 용매가 혼합되어 사용될 수 있다.
반응 온도는 반응시킬 화합물에 따라 임의로 설정할 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 약 20 내지 120 ℃이나, 이에 제한되는 것은 아니다. 반응은 일반적으로는 30 분 내지 48 시간, 바람직하게는 1 내지 24 시간 동안 수행될 수 있다.
별법으로, (Ar, Q1, Q2, Q3, Q4, Ra, R1, R2, R3, R5, R6 및 R7이 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 II의 화합물은 하기 방법에 의해 얻어질 수 있다;
단계 C-3에서, (L, Ar, Q1, Q2, Q3, Q4 및 R1이 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 VIII의 화합물은 화학식 II의 화합물의 제조를 위한 방법 [C]의 단계 C-2에 기재된 것과 유사한 방식으로 (Q1, Q2, Q3, Q4, R1 및 X가 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 VI의 화합물을 (L 및 Ar이 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 얻어질 수 있다.
단계 C-4에서, (Ar, Q1, Q2, Q3, Q4, Ra, R1, R2, R3, R5, R6 및 R7이 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 II의 화합물은 화학식 V의 화합물의 제조를 위한 방법 [C]의 단계 C-1에 기재된 것과 유사한 방식으로 (L, Ar, Q1, Q2, Q3, Q4 및 R1이 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 VIII의 화합물을 (Ra, R2, R3, R5, R6 및 R7이 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 얻어질 수 있다.
화학식 IV, VI 및 VII의 화합물들은 시판되거나, 또는 공지된 기술을 이용하여 제조될 수 있다.
방법 [D]
(Ar, Q1, Q2, Q3, Q4, Ra, R1, R2, R5 및 R6이 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 II-i의 화합물은 하기 방법에 의해 제조될 수 있다;
단계 D-1a에서, (Ar, Q1, Q2, Q3, Q4 및 R1이 상기 정의된 바와 동일하고, Y4가 예를 들어, tert-부톡시카르보닐 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐 등을 비롯한 아민의 보호기를 나타내는) 화학식 II-i-b의 화합물은 화학식 II의 화합물의 제조를 위한 방법 [C]의 단계 C-2에 기재된 것과 유사한 방식으로 (Q1, Q2, Q3, Q4, R1 및 X가 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 VI의 화합물을 (Ar, L 및 Y4가 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 II-i-d의 화합물과 반응시켜 얻어질 수 있다.
단계 D-2a에서, (Ar, Q1, Q2, Q3, Q4 및 R1이 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 II-i-a의 화합물은 (Ar, Q1, Q2, Q3, Q4, R1 및 Y4가 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 II-i-b의 화합물의 보호기 Y4를 제거함으로써 얻어질 수 있다.
보호기 Y4의 제거는 예를 들어, 트리플루오로아세트산 또는 염산 등의 산, 또는 모르폴린 또는 피페라진 등의 염기를 비롯한 시약을 사용하여 수행될 수 있다.
반응은 예를 들어, 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 (THF) 및 1,2-디메톡시에탄; 방향족 탄화수소, 예를 들어 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴; 아미드, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMAC) 및 N-메틸피롤리돈 (NMP); 우레아, 예를 들어 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI) 등을 비롯한 용매 중에 또는 용매 없이 수행될 수 있다. 임의로는, 상기 열거된 것들로부터 선택되는 2종 이상의 용매가 혼합되어 사용될 수 있다.
반응 온도는 반응시킬 화합물에 따라 임의로 설정할 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 약 20 내지 120 ℃이나, 이에 제한되는 것은 아니다. 반응은 일반적으로는 30 분 내지 60 시간, 바람직하게는 1 내지 48 시간 동안 수행될 수 있다.
별법으로, 단계 D-1b에서 (Ar, Q1, Q2, Q3, Q4 및 R1이 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 II-i-c의 화합물은 화학식 II의 화합물의 제조를 위한 방법 [C]의 단계 C-2에 기재된 것과 유사한 방식으로 (Q1, Q2, Q3, Q4, R1 및 X가 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 VI의 화합물을 (Ar 및 L이 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 II-i-e의 화합물과 반응시켜 얻어질 수 있다.
단계 D-2b에서, (Ar, Q1, Q2, Q3, Q4 및 R1이 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 II-i-a의 화합물은 예를 들어, 염산, 아세트산 및 이염화주석을 비롯한 산의 존재 하에 예를 들어, 아연 및 철 등의 금속을 비롯한 작용제를 사용하여 (Ar, Q1, Q2, Q3, Q4 및 R1이 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 II-i-c의 화합물의 니트로기를 환원시키거나, 또는 예를 들어, 탄소상 팔라듐 및 탄소상 백금을 비롯한 촉매를 사용하여 (Ar, Q1, Q2, Q3, Q4 및 R1이 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 II-i-c의 화합물의 니트로기를 수소화시켜 얻어질 수 있다.
반응은 예를 들어, 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 (THF) 및 1,2-디메톡시에탄; 방향족 탄화수소, 예를 들어 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올 및 tert-부탄올; 및 물 등을 비롯한 용매 중에 수행될 수 있다.
반응은 일반적으로, 30 분 내지 12 시간 동안 실온 내지 100 ℃에서 수행될 수 있다.
단계 D-3에서, (Ar, Q1, Q2, Q3, Q4, Ra, R1, R2, R5 및 R6이 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 II-i의 화합물은 예를 들어, 트리아세톡시보로하이드라이드 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 등의 환원제의 존재 하에 (Ar, Q1, Q2, Q3, Q4 및 R1이 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 II-i-a의 화합물을 (Ra, R2, R5 및 R6이 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 II-i-f의 화합물과 반응시켜 얻어질 수 있다.
반응은 예를 들어, 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 (THF) 및 1,2-디메톡시에탄; 방향족 탄화수소, 예를 들어 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 아미드, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈; 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올 및 tert-부탄올; 유기산, 예를 들어 아세트산; 및 물 등을 비롯한 용매 중에 수행될 수 있다. 임의로는, 상기 열거된 것들로부터 선택되는 2종 이상의 용매가 혼합되어 사용될 수 있다.
반응 온도는 반응시킬 화합물에 따라 임의로 설정할 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 약 20 내지 100 ℃이나, 이에 제한되는 것은 아니다. 반응은 일반적으로는 30 분 내지 48 시간, 바람직하게는 1 내지 24 시간 동안 수행될 수 있다.
화학식 II-i-d, II-i-e 및 II-i-f의 화합물들은 시판되거나, 또는 공지된 기술을 이용하여 제조될 수 있다.
방법 [E]
(Ar, Q1, Q2, Q3, Q4, Ra, R2, R3, R5, R6, R7 및 R11이 상기 정의된 바와 동일하고, Z가 O, S 또는 NH를 나타내는) 화학식 II-ii의 화합물은 하기 방법에 의해 제조될 수 있다;
단계 E-1에서, (Z, Ar, Q1, Q2, Q3, Q4, Ra, R2, R3, R5, R6 및 R7이 상기 정의된 바와 동일하고, Y5가 보호기, 예를 들어 산소-보호기, 예를 들어, C1-6알킬, 벤질, 4-메톡시벤질 및 3,4-디메톡시벤질 등; 황-보호기, 예를 들어, 아세틸 및 벤조일 등; 아미노-보호기, 예를 들어, t-부톡시카르보닐 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐 등을 나타내는) 화학식 II-ii-b의 화합물은 화학식 VI의 화합물 대신에 (Z, Q1, Q2, Q3, Q4, X 및 Y5가 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 II-ii-a를 사용하여 화학식 II 또는 II-i의 제조를 위한 방법 [C] 또는 [D]에 기재된 것과 유사한 방식으로 얻어질 수 있다.
단계 E-2에서, (Z, Ar, Q1, Q2, Q3, Q4, Ra, R2, R3, R5, R6 및 R7이 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 II-ii-c의 화합물은 (Z, Ar, Q1, Q2, Q3, Q4, Ra, R2, R3, R5 및 Y5가 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 II-ii-b의 화합물의 보호기 Y5를 제거함으로써 제조될 수 있다.
Z가 산소를 나타내는 경우, 보호기 Y5의 제거는 수산화나트륨, 수산화리튬 및 수산화칼륨 등을 비롯한 염기, 또는 염산, 트리플루오로아세트산 및 BBr3 등을 비롯한 산을 사용하여 수행될 수 있다. Y5가 벤질, 4-메톡시벤질 또는 3,4-디메톡시벤질인 경우, 탄소상 팔라듐 및 수산화팔라듐 등을 비롯한 촉매를 사용하여 수소화시켜 탈보호를 수행할 수 있다.
Z가 황을 나타내는 경우, 보호기 Y5의 제거는 수산화나트륨, 수산화리튬 및 수산화칼륨 등의 염기를 사용하여 수행될 수 있다.
Z가 아미노를 나타내는 경우, 보호기 Y5의 제거는 트리플루오로아세트산 및 염산 등의 산, 또는 모르폴린 및 피페라진 등의 염기를 사용하여 수행될 수 있다.
반응은 예를 들어, 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 (THF) 및 1,2-디메톡시에탄; 방향족 탄화수소, 예를 들어 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMAC), 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 (DMPU), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI); 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올 및 tert-부탄올; 및 물 등을 비롯한 용매 중에 수행될 수 있다. 임의로는, 상기 열거된 것들로부터 선택되는 2종 이상의 용매가 혼합되어 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로는 약 0 내지 200 ℃, 바람직하게는 약 20 내지 100 ℃이나, 이에 제한되는 것은 아니다. 반응은 일반적으로는 30 분 내지 48 시간, 바람직하게는 2 내지 24 시간 동안 수행될 수 있다.
단계 E-3에서, (Z, Ar, Q1, Q2, Q3, Q4, Ra, R2, R3, R5, R6, R7 및 R11이 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 II-ii의 화합물은 (Z, Ar, Q1, Q2, Q3, Q4, Ra, R2, R3, R5, R6 및 R7이 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 II-ii-c의 화합물을 (R11 및 L이 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 II-ii-d의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다.
반응은 예를 들어, 알콜, 예를 들어 메탄올 및 에탄올; 에테르, 예를 들어 디옥산 및 테트라히드로푸란 (THF); 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴; 아미드, 예를 들어 디메틸포름아미드 (DMF) 및 디메틸아세트아미드; 술폭시드, 예를 들어 디메틸 술폭시드 등을 비롯한 용매 중에 수행될 수 있다. 임의로는, 상기 열거된 것들로부터 선택되는 2종 이상의 용매가 혼합되어 사용될 수 있다.
반응 온도는 반응시킬 화합물에 따라 임의로 설정할 수 있다. 반응 온도는 일반적으로는 약 -10 내지 200 ℃, 바람직하게는 약 10 내지 80 ℃이나, 이에 제한되는 것은 아니다. 반응은 일반적으로는 30 분 내지 48 시간, 바람직하게는 1 내지 24 시간 동안 수행될 수 있다.
반응은 염기 존재 하에 유리하게 수행될 수 있다. 염기의 예로는 알칼리 금속 수소화물, 예를 들어 수소화나트륨 또는 수소화칼륨; 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들어 나트륨 메톡시드 또는 나트륨 에톡시드; 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화나트륨 또는 수산화칼륨; 탄산염, 예를 들어 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 및 탄산수소염, 예를 들어 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨; 유기 아민, 예를 들어 트리에틸아민이 포함된다.
화학식 II-ii-a 및 II-ii-d의 화합물들은 시판되거나, 또는 공지된 기술을 이용하여 제조될 수 있다.
방법 [F]
(Q1, Q2, Q3, Q4, Ra, R1, R2, R3, R5 및 R6이 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 II-iii의 화합물은 하기 방법에 의해 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다;
단계 F-1에서, (Q1, Q2, Q3, Q4 및 R1이 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 II-iii-b의 화합물은 (Q1, Q2, Q3, Q4 및 R1이 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 II-iii-a의 화합물을 N-[tert-부톡시(디메틸아미노)메틸]-N,N-디메틸아민과 반응시켜 얻어질 수 있다.
반응은 예를 들어, 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄; 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 (THF) 및 1,2-디메톡시에탄; 방향족 탄화수소, 예를 들어 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 아미드, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈; 술폭시드, 예를 들어 디메틸술폭시드 (DMSO) 등을 비롯한 용매 중에 수행될 수 있다. 임의로는, 상기 열거된 것들로부터 선택되는 2종 이상의 용매가 혼합되어 사용될 수 있다.
반응 온도는 반응시킬 화합물에 따라 임의로 설정할 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 약 0 내지 150 ℃이나, 이에 제한되는 것은 아니다.
반응은 일반적으로는 30 분 내지 48 시간, 바람직하게는 1 내지 24 시간 동안 수행될 수 있다.
단계 F-2에서, (Q1, Q2, Q3, Q4 및 R1이 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 II-iii-c의 화합물은 (Q1, Q2, Q3, Q4 및 R1이 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 II-iii-b의 화합물을 티오우레아와 반응시키고 이어서 요오드화메틸로 처리함으로써 얻어질 수 있다.
반응은 예를 들어, 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 (THF) 및 1,2-디메톡시에탄; 방향족 탄화수소, 예를 들어 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 아미드, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈; 술폭시드, 예를 들어 디메틸술폭시드 (DMSO); 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올 및 tert-부탄올 등을 비롯한 용매 중에 수행될 수 있다. 임의로는, 상기 열거된 것들로부터 선택되는 2종 이상의 용매가 혼합되어 사용될 수 있다.
반응은 예를 들어, 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화리튬 및 수산화칼륨 등을 비롯한 염기의 존재 하에 유리하게 수행될 수 있다.
반응 온도는 반응시킬 화합물에 따라 임의로 설정할 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 약 20 내지 100 ℃이나, 이에 제한되는 것은 아니다. 반응은 일반적으로는 30 분 내지 48 시간, 바람직하게는 1 내지 24 시간 동안 수행될 수 있다.
단계 F-3에서, (Q1, Q2, Q3, Q4 및 R1이 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 II-iii-d의 화합물은 과산화수소, m-클로로퍼벤조산 및 옥손 등의 산화제를 사용하여 (Q1, Q2, Q3, Q4 및 R1이 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 II-iii-c의 화합물을 산화 반응시켜 얻어질 수 있다.
반응은 예를 들어, 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄; 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 (THF) 및 1,2-디메톡시에탄; 방향족 탄화수소, 예를 들어 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올 및 tert-부탄올; 및 물 등을 비롯한 용매 중에 수행될 수 있다. 임의로는, 상기 열거된 것들로부터 선택되는 2종 이상의 용매가 혼합되어 사용될 수 있다.
반응 온도는 반응시킬 화합물에 따라 임의로 설정할 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 약 0 내지 150 ℃이나, 이에 제한되는 것은 아니다.
반응은 일반적으로는 30 분 내지 48 시간, 바람직하게는 1 내지 24 시간 동안 수행될 수 있다.
화학식 II-iii-a 및 VII'의 화합물들은 시판되거나, 또는 공지된 기술을 이용하여 제조될 수 있다.
방법 [G]
(Q1, Q2, Q3, Q4, Ra, R1, R2, R5 및 R6이 상기 정의된 바와 동일하고, Ar'가 또는 을 나타내는) 화학식 II-iv의 화합물은 하기 방법에 의해 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다;
단계 G-1에서, (Ar', L, Ra 및 Y4가 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 II-iv-a의 화합물은 (Ar', L 및 Y4가 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 IX'의 화합물을 (L 및 Ra가 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 II-iv-d와 반응시켜 얻어질 수 있다.
반응은 예를 들어, 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄; 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 (THF) 및 1,2-디메톡시에탄; 방향족 탄화수소, 예를 들어 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 아미드, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈; 술폭시드, 예를 들어 디메틸술폭시드 (DMSO) ; 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올 및 tert-부탄올 등을 비롯한 용매 중에 수행될 수 있다. 임의로는, 상기 열거된 것들로부터 선택되는 2종 이상의 용매가 혼합되어 사용될 수 있다.
반응은 예를 들어, 피리딘, 수산화나트륨 또는 탄산칼륨 등을 비롯한 염기의 존재 하에 유리하게 수행될 수 있다.
반응 온도는 반응시킬 화합물에 따라 임의로 설정할 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 약 20 내지 100 ℃이나, 이에 제한되는 것은 아니다.
반응은 일반적으로는 30 분 내지 48 시간, 바람직하게는 1 내지 24 시간 동안 수행될 수 있다.
단계 G-2에서, (Ar', Q1, Q2, Q3, Q4, R1, Ra 및 Y4가 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 II-iv-b의 화합물은 화학식 II의 화합물의 제조를 위한 방법 [C]의 단계 C-2에 기재된 것과 유사한 방식으로 (Ar', L, Ra 및 Y4가 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 II-iv-a의 화합물을 (Q1, Q2, Q3, Q4, R1 및 X가 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 얻어질 수 있다.
단계 G-3에서, (Ar', Q1, Q2, Q3, Q4, Ra, R1, R2, R5, R6 및 Y4가 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 II-iv-c의 화합물은 (Ar', Q1, Q2, Q3, Q4, R1, Ra 및 Y4가 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 II-iv-b의 화합물을 (L, R2, R5 및 R6이 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 II-iv-e의 화합물과 반응시켜 얻어질 수 있다.
반응은 예를 들어, 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄; 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 (THF) 및 1,2-디메톡시에탄; 방향족 탄화수소, 예를 들어 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 아미드, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산 트리아미드 및 N-메틸피롤리돈; 술폭시드, 예를 들어 디메틸술폭시드 (DMSO); 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올 및 tert-부탄올 등을 비롯한 용매 중에 수행될 수 있다. 임의로는, 상기 열거된 것들로부터 선택되는 2종 이상의 용매가 혼합되어 사용될 수 있다.
반응은 예를 들어, 수소화나트륨, 리튬디이소프로필아미드, n-부틸리튬, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 등을 비롯한 염기의 존재 하에 유리하게 수행될 수 있다.
반응 온도는 반응시킬 화합물에 따라 임의로 설정할 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 약 -100 내지 50 ℃이나, 이에 제한되는 것은 아니다.
반응은 일반적으로는 30 분 내지 48 시간, 바람직하게는 1 내지 24 시간 동안 수행될 수 있다.
단계 G-4에서, (Ar', Q1, Q2, Q3, Q4, Ra, R1, R2, R5 및 R6이 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 II-iv의 화합물은 화학식 II-Ia의 화합물의 제조를 위한 방법 [D]의 단계 D-2에 기재된 것과 유사한 방식으로 (Ar', Q1, Q2, Q3, Q4, Ra, R1, R2, R5, R6 및 Y4가 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 II-iv-c의 화합물의 보호기 Y4를 제거함으로써 제조될 수 있다.
화학식 IX', II-iv-d 및 II-iv-e의 화합물들은 시판되거나, 또는 공지된 기술을 이용하여 제조될 수 있다.
방법 [H]
(Ar, Q1, Q2, Q3, Q4, Ra, R2, R3, R5 및 R6이 상기 정의된 바와 동일하고, R1'가 카르보시클릭 고리, 헤테로시클릭 고리, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 치환된 C1-6알킬, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 치환된 C2-6알케닐, 또는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 치환된 C2-6알키닐을 나타내는) 화학식 II-v의 화합물은 하기 방법에 의해 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다;
단계 H-1에서, (Ar, Q1, Q2, Q3, Q4, Ra, R2, R3, R5, R6 및 R7이 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 II-v-a의 화합물은 (Ar, Q1, Q2, Q3, Q4, Ra, R2, R3, R5, R6 및 R7이 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 II-ii-c'의 화합물의 히드록실기를 예를 들어, 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄; 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 (THF) 및 1,2-디메톡시에탄을 비롯한 용매 중에 트리플루오로메탄술폰산 무수물로 처리하여 변환시킴으로써 얻어질 수 있다.
반응은 예를 들어, 트리에틸아민 또는 피리딘 등을 비롯한 염기의 존재 하에 유리하게 수행될 수 있다.
반응 온도는 반응시킬 화합물에 따라 임의로 설정할 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 약 0 내지 100 ℃이나, 이에 제한되는 것은 아니다.
반응은 일반적으로는 30 분 내지 48 시간, 바람직하게는 1 내지 24 시간 동안 수행될 수 있다.
단계 H-2에서, (Ar, Q1, Q2, Q3, Q4, Ra, R1`, R2, R3, R5, R6 및 R7이 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 II-v의 화합물은 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등의 팔라듐 촉매의 존재 하에 (Ar, Q1, Q2, Q3, Q4, Ra, R2, R3, R5, R6 및 R7이 상기 정의된 바와 동일한) 화학식 II-v-a의 화합물을 (R1'-a가 C2-6알케닐로 치환된 헤테로시클릭 고리, 또는 C2-6알키닐로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리인) 화학식 II-v-b의 화합물 또는 (R1'-b가 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리이고, X가 예를 들어, 유기보란기, 예를 들어 보론산 및 디-메톡시 보릴; 유기스타닐기, 예를 들어 트리부틸 스타닐 등을 비롯한 금속기를 나타내는) 화학식 II-v-c의 화합물과 반응시켜 얻어질 수 있다.
반응은 예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 탄산세슘, 탄산나트륨 및 탄산칼륨 등을 비롯한 염기의 존재 하에 유리하게 수행될 수 있다.
반응은 예를 들어, 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 (THF) 및 1,2-디메톡시에탄; 방향족 탄화수소, 예를 들어 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 아미드, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈; 술폭시드, 예를 들어 디메틸술폭시드 (DMSO); 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올 및 tert-부탄올 등을 비롯한 용매 중에 수행될 수 있다. 임의로는, 상기 열거된 것들로부터 선택되는 2종 이상의 용매가 혼합되어 사용될 수 있다.
반응 온도는 반응시킬 화합물에 따라 임의로 설정할 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 약 20 내지 120 ℃이나, 이에 제한되는 것은 아니다.
반응은 일반적으로는 30 분 내지 48 시간, 바람직하게는 1 내지 24 시간 동안 수행될 수 있다.
화학식 II-v-b 및 II-v-c의 화합물들은 시판되거나, 또는 공지된 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 화학식 II-ii-c'의 화합물은 방법 [E]에 의해 제조될 수 있다.
화학식 II-i 내지 II-v를 비롯한 화학식 II의 화합물들을 임의의 통상적인 방법 또는 임의의 통상적인 방법들의 조합에 의해 더 반응시켜 화학식 II-i 내지 II-v를 비롯한 화학식 II의 R1, R2 및 R10에서의 치환체들을 변형시킴으로써 본 발명의 범위에서의 표적 화합물을 합성할 수 있다. 또한, 상기 방법 [A] 내지 [H]의 과정에서, 화학식 II-i 내지 II-v를 비롯한 화학식 II의 R1, R2 및 R10에서의 치환체는 변형될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 염이 비대칭 탄소 구조를 갖는 경우에는 이들의 광학적으로 활성인 화합물 및 라세미 혼합물이 본 발명의 범주에 포함된다.
화학식 I의 화합물의 전형적인 염으로는 본 발명의 화합물과 무기산 또는 유기산, 또는 유기염 또는 무기염의 반응에 의해 제조된 염이 포함된다. 이러한 염은 차례로 산 부가염 및 염기 부가염으로 공지되어 있다.
염을 형성하는 산으로는 무기산, 예를 들어 비제한적으로 황산, 인산, 염산,브롬화수소산 및 요오드화수소산 등, 및 유기산, 예를 들어 비제한적으로 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, p-브로모페닐술폰산, 숙신산, 시트르산, 벤조산 및 아세트산 등이 포함된다.
염기 부가염으로는 무기염기, 예를 들어 비제한적으로 수산화암모늄, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염 및 중탄산염 등, 및 유기염기, 예를 들어 비제한적으로 에탄올아민, 트리에틸아민 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 등으로부터 유도된 것들이 포함된다. 무기염기의 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 수산화칼슘 및 탄산칼슘 등이 포함된다.
본 발명의 화합물 또는 그의 염은 그의 치환체에 따라 변형되어 저급 알킬에스테르 또는 공지된 다른 에스테르; 및(또는) 수화물 또는 다른 용매화물을 형성할 수 있다. 이러한 에스테르, 수화물 및 용매화물은 본 발명의 범주에 포함된다.
본 발명의 화합물은 예를 들어, 비제한적으로 일반 코팅 정제, 장용정제, 캡슐제, 환제, 산제, 입제, 엘릭시르제, 틴크제, 액제, 현탁제, 시럽제, 고체 및 액체 에어로졸제 및 유제의 경구용 형태로 투여될 수 있다.
이들은 예를 들어, 비제한적으로 정맥내, 복강내, 피하 및 근육내 등의 비경구 방식으로도 투여될 수 있으며, 제약 업계의 숙련자들에게 공지되어 있다. 본 발명의 화합물은 적합한 비내 비히클의 국소 사용을 통한 비내 방식으로, 또는 당업자에게 공지되어 있는 경피 전달계를 이용하여 경피 경로를 통해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물을 사용하는 투여 요법은 비제한적으로 수용자의 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태, 치료할 증상의 경중도, 투여 경로, 수용자의 대사 및 배설 기능, 이용되는 투여형, 사용되는 특정 화합물 및 그의 염 등의 다양한 요소의 관점에서 당업자에 의해 선택된다.
본 발명의 화합물은 투여 전에 1종 이상의 제약상-허용되는 부형제와 함께 제제화되는 것이 바람직하다.
부형제로는 불활성 물질, 예를 들어 비제한적으로 담체, 희석제, 착향제, 감미제, 윤활제, 가용화제, 현탁화제, 결합제, 정제 붕해제 및 캡슐화 물질이 있다.
본 발명의 또다른 실시양태로는 본 발명의 화합물, 및 제제의 다른 성분들과 상용가능하고 그의 수용자에게 무해한 1종 이상의 제약상-허용되는 부형제를 포함하는 제약 제제가 있다. 본 발명의 제약 제제는 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 1종 이상의 제약상-허용되는 부형제와 함께 배합하여 제조된다. 본 발명의 조성물을 제조하는 데 있어서, 활성 성분은 희석제와 혼합되거나, 또는 캡슐, 향낭, 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 담지될 수 있다. 담체는 비히클로 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있는 희석제로 기능할 수 있거나, 또는 정제, 환제, 산제, 지제, 엘릭시르제, 현탁제, 유제, 액제, 시럽제, 에어로졸제, 10 중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고제, 젤라틴 연캡슐 또는 경캡슐, 좌약제, 멸균 주사액제 및 멸균 포장된 산제의 형태일 수 있다.
경구 투여를 위해 활성 성분은 경구용 무독성 제약상-허용되는 담체, 예를 들어 비제한적으로 락토오스, 전분, 수크로오스, 글루코오스, 탄산나트륨, 만니톨, 소르비톨, 탄산칼슘, 인산칼슘, 황산칼슘 및 메틸 셀룰로오스 등; 및 또한 임의로 붕해제, 예를 들어 비제한적으로 옥수수, 전분, 메틸 셀룰로오스, 한천 벤토나이트, 크산탄 검 및 알긴산 등; 및 임의로 결합제, 예를 들어 비제한적으로 젤라틴, 천연 당, 베타-락토오스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 아카시아, 트라가칸드, 나트륨 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 및 왁스 등; 및 임의로 윤활제, 예를 들어 비제한적으로 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 스테아르산, 나트륨 올레에이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 클로라이드 및 탈크 등과 배합될 수 있다.
분말 형태에서, 담체는 미분된 활성 성분과 혼합된 미분된 고체일 수 있다. 활성 성분은 정제의 제조에 바람직한 형태 및 크기로 압축된, 적합하게 배합하는 결합 특성을 갖는 담체와 혼합될 수 있다. 분말 및 정제는 바람직하게는 본 발명의 신규 조성물인 활성 성분의 약 1 내지 약 99 중량％를 함유한다. 적합한 고체 담체로는 마그네슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 저융점 왁스 및 코코아 버터가 있다.
멸균 액체 제제로는 현탁제, 유제, 시럽제 및 엘릭시르제가 포함된다. 활성 성분은 제약상 허용되는 담체, 예를 들어 멸균수, 멸균 유기 용매, 또는 멸균수와 멸균 유기 용매의 혼합물에 용해 또는 현탁시킬 수 있다.
활성 성분은 적합한 유기 용매, 예를 들어 프로필렌 글리콜 수용액에도 용해시킬 수 있다. 기타 조성물은 미분된 활성 성분을 전분 또는 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 수용액, 또는 적합한 오일 중에 분산시켜 제조할 수 있다.
제제는 인간 또는 다른 포유동물으로의 투여에 적합한, 단위 용량을 함유하는 물리적으로 분리된 단위 투여형일 수 있다. 단위 투여형은 캡슐 또는 정제, 또는 다수의 캡슐 또는 정제일 수 있다. "단위 용량"은 본 발명의 활성 화합물의 소정량으로서, 1종 이상의 부형제와 함께 원하는 치료 효과를 내도록 계산된다. 단위 용량 중 활성 성분의 양은 관련된 특정 치료에 따라 약 0.1 내지 약 1000 밀리그램 이상으로 변경하거나 조정할 수 있다.
본 발명의 전형적인 경구 투여량은 상기 명시된 효능을 위해 사용되는 경우 약 0.01 내지 약 100 mg/kg/일, 바람직하게는 0.1 내지 30 mg/kg/일, 가장 바람직하게는 약 0.5 내지 약 10 mg/kg/일의 범위일 것이다. 비경구 투여의 경우에는 약 0.001 내지 100 mg/kg/일, 바람직하게는 0.01 내지 1 mg/kg/일의 양으로 투여하는 것이 유리한 것으로 일반적으로 입증되었다. 본 발명의 화합물은 1일 용량으로 1회 투여할 수 있거나, 또는 1일 용량 전체를 1일당 2, 3 또는 4회로 분할하여 투여할 수 있다. 경피 방식으로 투여하는 경우에는 물론 연속적으로 투여한다.
이제 본 발명을 실시예 형태로 상세하게 기술할 것이나, 이들이 본 발명의 경계를 한정하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
하기 실시예에서, 모든 정량적인 데이터의 단위는 달리 명시되어 있지 않다면 중량％이다.
융점은 보정되어 있지 않다. 1 ml/분의 유속으로 아세토니트릴-물 (9:1 내지 1:9)의 혼합물로 플러싱하는 시마주 페노메넥스 (Shimadzu Phenomenex) ODS 칼럼 (4.6 mm × 30 mm)을 갖춘 마이크로매스 플랫폼 (Micromass Platform) LC 상에 액체 크로마토그래피-질량 분석 (LC-MS) 데이터를 기록하였다. 전기분무 (ES) 이온화 기술 (마이크로매스 플랫폼 LC)을 이용하여 질량 스펙트럼을 얻었다. 미리 코팅된 실리카 겔 플레이트 (메르크 (Merck) 실리카 겔 60 F-254) 상에서 TLC를 수행하였다. 모든 칼럼 크로마토그래피 분리에 실리카 겔 (와코 (WAKO)-겔 C-200 (75-150 ㎛))을 사용하였다. 모든 화학물질은 시약 등급이며, 시그마-알드리치사 (Sigma-Aldrich), 영국에 소재한 와코 퓨어 케미컬 인더스트리즈, 엘티디.사 (Wako pure chemical industries, Ltd.), 일본에 소재한 도꾜 카세이 코교 컴패니, 엘티디사. (Tokyo kasei kogyo Co., Ltd.), 나칼라이 테스크, 인크.사 (Nacalai tesque, Inc.), 와따나베 케미컬 인더스트리즈 엘티디.사 (Watanabe Chemical Ind. Ltd.), 메이브릿지 피엘씨사 (Maybridge plc), 영국에 소재한 랭카스터 신세시스 엘티디.사 (Lancaster Synthesis Ltd.), 독일에 소재한 메르크 카게아아사 (Merck KgaA) 및 칸또 케미컬 컴패니, 엘티디.사 (Kanto Chemical Co., Ltd.)로부터 구입하였다. 브루커 (Bruker) DRX-300 (1H: 300 MHz) 분광계 또는 브루커 500 울트라쉴드 (UltraShield) (등록 상표) (1H: 500 MHz)를 이용하여 1H NMR 스펙트럼을 기록하였다. 테트라메틸실란 (TMS)을 0 ppm에서의 내부 표준 물질로 하여 화학적 이동을 백만분의 일 (ppm) 단위로 기록하였다. 커플링 상수 (J)는 헤르쯔 단위로 주어지고, 약어 s, d, t, q, m 및 br은 각각 단일피크, 이중피크, 삼중피크, 사중피크, 다중피크 및 넓은 피크를 나타낸다. MAT95 (피니건 (Finnigan) MAT)로 질량 측정을 수행하였다.
하기 분석 및 약리학적 시험에 의해 본 발명의 화합물의 효능을 조사하였다.
[HEL 세포로의 [3H]-일로프로스트 결합의 측정] (분석 1)
인간의 적백혈병 세포주 (HEL 92.1.7)를 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (American Type Culture Collection)으로부터 구입하여, 37 ℃에서 습도 5％의 C02 분위기 하에 10％ 소태아 혈청 (FCS), 글루타민 2 mM, 글루코오스 4.5 g/l, 헤페스 (Hepes) 10 mM, 나트륨 피루베이트 1 mM, 페니실린 100 U/ml 및 스트렙토마이신 100 ㎍/ml가 보강된 RPMI-1640 배지 (기브코 베에르엘사 (Gibco BRL) 제품) 중에 유지시켰다. 세포를 원심분리에 의해 수집하고, 결합 분석 완충액 (BAB: 트리스-HCl 50 mM, MgCl2 5 mM (pH 7.5))으로 세척하였다. 세포를 BAB 중에 6.25 × 106 세포/ml의 밀도로 현탁시키고, 백만개의 세포 (세포 현탁액의 160 ㎕ 분취액 중)를 96웰 플레이트 (팔콘사 (Falcon) 제품)의 웰에 넣었다. 이후, BAB 중 1% DMSO로 희석된 배합 용액 20 ㎕ 및 일로프로스트 100 μM (비특이적 결합용)을 첨가하거나, 또는 완충액 (전체 결합용)만 단독으로 첨가하였다. 최종적으로, BAB 중 [3H]-일로프로스트 (0.02 μCi, 0.5-1 pmol)를 함유하는 또다른 배합 용액 20 ㎕를 첨가하고, 30 분간 실온에서 서서히 교반하면서 인큐베이션하였다. 이후, 세포 현탁액을 GF/C 유리 필터 (밀리포어사 (Millipore) 제품)를 갖춘 멀티스크린 (MultiScreen) 플레이트의 웰로 옮겨 세포를 수확하였다. 세포를 빙냉된 BAB 200 ㎕로 2회 세척하고, 플레이트를 30 분간 55 ℃에서 유지시켜 필터를 건조시켰다. 웰 내의 필터를 계수기로 쳐내고, 얼티마 골드 (Ultima Gold) XR (팩커드사 (Packard) 제품) 2 ml를 첨가하였다. 필터의 [3H]-방사능을 액체 섬광 계수기 (미국에 소재한 벡맨사 (Beckman) 제품)으로 측정하였다.
[HEL 세포 중의 일로프로스트-유도 cAMP 생성물 분석] (분석 2)
HEL 세포를 원심분리에 의해 수집하고, cAMP 분석 완충액 (CAB: 행크 (Hank)의 평형 염 용액, 헤페스 17 mM, 0.1％ 소혈청 알부민, IBMX 1 mM, 0.4％ DMSO 및 L-아스코르빈산 나트륨 염 1 mM (pH 7.4))으로 세척하였다. 세포를 CAB 중에 2.5 × 105 세포/ml의 밀도로 현탁시키고, 2만개의 세포 (세포 현탁액의 80 ㎕ 분취액 중)를 96웰 플레이트 (팔콘사 제품)의 웰에 넣었다. 이후, CAB 중 1% DMSO로 희석된 배합 용액 10 ㎕를 첨가하거나, 또는 완충액만 단독으로 첨가하였다. 플레이트를 30 분간 37 ℃에서 인큐베이션하였다. 이후, CAB 중 일로프로스트 100 mM을 함유하는 또다른 배합 용액 10 ㎕를 첨가하거나, 또는 완충액만 단독으로 첨가하고, 30 분간 37 ℃에서 더 인큐베이션하였다. 웰 중의 cAMP 함량을 cAMP 엘리사 (ELISA) 키트 (미국에 소재한 어플라이드 바이오시스템즈사 (Applied Biosystems) 제품)로 측정하였다.
[마취된 래트에서의 주기적인 방광 수축의 측정]
(1) 동물
스프라그-돌리 (Sprague-Dawley) 래트 암컷 (200-250 g / 찰스 리버 재팬사 (Charles River Japan) 제품)을 사용하였다.
(2) 마취된 래트에서의 주기적인 방광 수축
우레탄 (시그마사 (Sigma) 제품)을 1.25 g/kg로 복강내 투여하여 래트를 마취하였다. 기관에 폴리에틸렌관 (히비끼사 (HIBIKI) 제품, 8번)을 삽입하여 호흡을 촉진하고; 시험 화합물의 정맥내 투여를 위해 캐뉼러 (벡턴 디킨슨사 (BECTON DICKINSON) 제품, PE-50)를 좌대퇴정맥에 배치하였다. 정중 절개를 통해 복부를 개방하고, 두 요관을 절단한 후, 물을 채운 풍선 (용량 약 1 ml)을 방광 돔의 꼭대기를 통해 삽입하였다. 풍선을 폴리그래프 상의 압력 변환기에 연결하였다. 방광내압을 약 15 cmH2O로 증가시켜 주기적인 방광 수축을 유도하였다. 방광 수축이 안정된 후, 시험 화합물을 정맥내 투여하였다. 주기적인 방광 수축의 소멸 시간 및 크기를 측정하여 활성을 추정하였다. 방광 수축 크기에 대한 결과는 방광 수축의 소멸이 회복된 후의 크기 억제율로 나타냈다. 실험치를 평균치±S.E.M.으로 나타냈다. 스튜던츠 (Student's) t-검정을 이용하여 주기적인 방광 수축의 시험 화합물-매개 억제를 평가하였다. 5% 미만의 확률 수준은 유의차로 허용하였다.
IP 수용체 결합/cAMP의 결과는 하기 실시예 및 실시예의 표에 제시되어 있다. 데이터는 고상 합성에 의해 수득되는 화합물에 상응하며, 약 40 내지 90%의 순도 수준에 이른다. 실용상, 화합물을 다음과 같이 3가지 유형의 활성으로 분류하였다:
IC50 = A < 0.1 μM ≤ B < 1 μM ≤ C
본 발명의 화합물은 또한, 생체내 분석에서 탁월한 선택성 및 강력한 활성을 나타낸다.
[출발 화합물 1A]
1-요오도-4-시클로프로필메톡시벤젠
4-요오도페놀 (108.6 g, 493.8 mmol), 탄산칼륨 (136.5 g, 988 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 l)의 혼합물에 (브로모메틸)시클로프로판 (72 ml, 741 mol)을 첨가하고, 혼합물을 4.5 시간 동안 80 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 침전을 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 고체를 메탄올에서 재결정화시켜 1-요오도-4-시클로프로필메톡시-벤젠 (124.8 g, 92％)을 무색의 판상 결정으로서 수득하였다.
4-(시클로프로필메톡시)페닐보론산
테트라히드로푸란 (20 ml) 중 1-요오도-4-시클로프로필메톡시-벤젠 (1.9 g, 6.93 mmol)의 용액에 n-부틸 리튬 (n-헥산 중 1.56 M, 5.33 ml, 8.32 mmol)을 -78 ℃에서 적가하였다. 20 분 후, 트리메틸 보레이트 (1.2 ml, 10.4 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 추가 30 분간 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 반응물을 1 M 염산 (30 ml)으로 켄칭하고, 30 분간 계속 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 톨루엔에 용해시킨 후에 농축하고, 생성된 고체를 헥산과 에틸 아세테이트 (8:2)의 혼합물로 세척하여 4-(시클로프로필메톡시)페닐보론산 (0.95 g, 71％)을 무색 고체로서 수득하였다.
[출발 화합물 1B]
[4-(아닐리노카르보닐)페닐]보론산
디클로로메탄 (3 ml) 중 4-카르복시페닐 보론산 (0.200 g, 1.21 mmol), 아닐린 (0.13 ml, 1.45 mmol) 및 트리에틸아민 (0.34 ml, 2.41 mmol)의 혼합물에 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(피롤리딘)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (0.753 g, 1.45 mmol)를 실온에서 첨가하고, 밤새 계속 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기상을 탄산나트륨 포화 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에서 재결정화시킴으로써 정제하여 [4-(아닐리노카르보닐)페닐]보론산 (0.183 g, 63％)을 무색 고체로서 수득하였다.
[출발 화합물 1C]
(2E)-3-(4-브로모페닐)-1-페닐프로프-2-엔-1-온
아세토페논 (1.00 g, 8.32 mmol), 4-브로모벤즈알데히드 (1.54 g, 8.32 mmol) 및 에탄올 (15 ml)의 혼합물에 물 (10 ml) 중 수산화칼륨 (1.03 g, 18.3 mmol)의 용액을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 (2E)-3-(4-브로모페닐)-1-페닐프로프-2-엔-1-온 (2.10 g, 88％)을 수득하였다.
1-브로모-4-(3-페닐프로필)벤젠
트리플루오로아세트산 (8 ml) 중 (2E)-3-(4-브로모페닐)-1-페닐프로프-2-엔-1-온 (380 mg, 1.32 mmol)의 혼합물에 트리에틸실란 (1.06 ml, 6.62 mmol)을 0 ℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 100:1)에 의해 정제하여 1-브로모-4-(3-페닐프로필)벤젠 (350 mg, 96％)을 수득하였다.
[4-(3-페닐프로필)페닐]보론산
테트라히드로푸란 (5 ml) 중 1-브로모-4-(3-페닐프로필)벤젠 (350 mg, 1.27 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (테트라히드로푸란 중 1.53 M, 1.00 ml, 1.53 mmol)을 -78 ℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 1 시간 동안 -78 ℃에서 교반한 후, 트리메틸 보레이트 (0.21 ml, 1.91 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 -78 ℃에서 교반한 후에 1 N 염산으로 켄칭하였다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 [4-(3-페닐프로필)페닐]보론산 (120 mg, 39％)을 수득하였다.
실시예 1-1
메틸 N-(6-클로로피리미딘-4-일)-D-페닐알라니네이트
4,6-디클로로피리미딘 (57 g, 383 mmol), D-페닐알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (75 g, 348 mmol) 및 1,4-디옥산 (440 ml)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (123 ml, 730 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 분리된 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카-겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트, 3:1)에 의해 정제하여 메틸 N-(6-클로로피리미딘-4-일)-D-페닐알라니네이트 (99.3 g, 98％)를 갈색 오일로서 수득하였다.
메틸 N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-D-페닐알라니네이트
메틸 N-(6-클로로피리미딘-4-일)-D-페닐알라니네이트 (30.0 g, 103 mmol), 4-(벤질옥시)페닐보론산 (28.1 g, 123 mmol), 탄산칼륨 (28.4 g, 206 mmol) 및 벤젠 (22 ml)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (5.94 g, 5.14 mmol)을 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트 (Celite) 패드를 통해 여과하여 무기염을 제거하였다. 여액을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카-겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트, 3:1 - 1:1)에 의해 정제하였다. 생성물을 디이소프로필 에테르 (300 ml)로 연화 처리하고, 현탁액을 3 시간 동안 강력 교반하였다. 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디이소프로필 에테르로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 메틸 N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-D-페닐알라니네이트 (30.2 g, 67％)를 백색 고체로서 수득하였다.
N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-D-페닐알라닌
테트라히드로푸란 (666 ml) 중 메틸 N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]-4-피리미디닐}-D-페닐알라니네이트 (20.0 g, 45.5 mmol)의 용액에 1 N 수산화리튬 수용액 (90.0 ml, 90.0 mmol)을 0 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1 N HCl (90.0 ml, 90.0 mmol)로 중화시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 분리된 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 아세토니트릴과 메탄올의 혼합물에서 재결정화시킴으로써 정제하여 메틸 N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-D-페닐알라니네이트 (16.3 g, 84％)를 백색 고체로서 수득하였다.
융점: 150 ℃
분자량: 425.49
질량 분석: 426 (M+H)+
시험관내 활성 등급: A
거울상이성질체 과잉률: >99％ ee (다이셀사 (DAICEL) 제품, 키랄셀 (CHIRALCEL) OJ 0.1％ 포스페이트 완충액 (pH 2): 아세트니트릴 (65:35), 유속; 1.0 ml/분, 체류 시간; 7 분)
선광도: [α]D= +25°(c = 1.0, DMF, 23 ℃)
실시예 1-2
메틸 N-{6-[4-(시클로프로필메톡시)페닐]피리미딘-4-일}-D-페닐알라니네이트
아르곤 분위기 하에 메틸 N-(6-클로로피리미딘-4-일)-D-페닐알라니네이트 (1.27 g, 4.34 mmol), 4-(시클로프로필메톡시)페닐보론산 [출발 화합물 1A] (1.0 g, 5.21 mmol) 및 벤젠 (8.7 ml)의 혼합물에 탄산칼륨 (1.2 g, 8.68 mmol)을 첨가한 후에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.25 g, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 분리된 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카-겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트, 8:2)에 의해 정제하여 메틸 N-{6-[4-(시클로프로필메톡시)페닐]피리미딘-4-일}-D-페닐알라니네이트 (1.05 g, 60％)를 옅은 황색의 오일로서 수득하였다.
N-{6-[4-(시클로프로필메톡시)페닐]피리미딘-4-일}-D-페닐알라닌
THF (100 ml) 중 메틸 N-{6-[4-(시클로프로필메톡시)페닐]피리미딘-4-일}-D-페닐알라니네이트 (5.0 g, 12 mmol)의 용액에 1 M 수산화리튬 수용액 (24.8 ml, 24.8 mmol)을 0 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 50 분간 실온에서 교반하고, 물로 희석시켰다. 용액을 디에틸 에테르로 세척하고, 분리된 수성상을 0 ℃에서 1 M HCl (25 ml)로 중화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 아세트니트릴과 메탄올의 혼합물에서 재결정화시켜 N-{6-[4-(시클로프로필메톡시)페닐]피리미딘-4-일}-D-페닐알라닌 (4.1 g, 85％)을 수득하였다.
융점: 180-183 ℃ (분해)
분자량: 389.453
질량 분석: 390 (M+H)+
시험관내 활성 등급: A
거울상이성질체 과잉률: >99％ ee (다이셀사 제품, 키랄셀 OJ 0.1％ 포스페이트 완충액 (pH 2): 아세트니트릴 (3:1), 유속; 0.7 ml/분, 체류 시간;17 분)
선광도: [α]D= +29°(c = 1.0, DMF, 23 ℃)
실시예 1-3
에틸 D-노르류시네이트 히드로클로라이드
에탄올 (300 ml) 중 D-노르류신 (15.0 g, 114 mmol)의 용액을 -70 ℃로 냉각시키고, 염화티오닐 (25.0 ml, 343 mmol)을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 밤새 환류 하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축하여 에틸 D-노르류시네이트 히드로클로라이드 (22.2 g, 정량적)를 무색 고체로서 수득하였다.
에틸 N-(6-클로로피리미딘-4-일)-D-노르류시네이트
디옥산 (440 ml) 중 4,6-디클로로피리미딘 (15.0 g, 101 mmol) 및 에틸 D-노르류시네이트 히드로클로라이드 (21.7 g, 111 mmol)의 혼합물에 N,N'-디이소프로필에틸아민 (38.6 ml, 222 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 밤새 65 ℃에서 교반한 후에 4 시간 동안 80 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 조 생성물을 실리카-겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트, 8:1 - 5:1 - 3:1)에 의해 정제하여 에틸 N-(6-클로로피리미딘-4-일)-D-노르류시네이트 (19.4 g, 71％)를 황색빛 오일로서 수득하였다.
에틸 N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-D-노르류시네이트
톨루엔 (570 ml) 중 에틸 N-(6-클로로피리미딘-4-일)-D-노르류시네이트 (19.0 g, 69.9 mmol), 4-(벤질옥시)페닐보론산 (19.1 g, 83.9 mmol) 및 탄산칼륨 (19.3 g, 140 mmol)의 혼합물을 10 분간 아르곤 기체로 버블링하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (4.03 g, 3.50 mmol)을 아르곤 기체 하에 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 20 시간 동안 80 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 클로로포름 (200 ml)에 용해시키고, 활성탄 (2 g)을 첨가하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 클로로포름과 함께 셀라이트 및 실리카-겔 패드에 통과시키고, 여액을 농축하였다. 생성된 오일을 실리카-겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트, 5:1 - 3:1 - 1:1)에 의해 정제하여 에틸 N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-D-노르류시네이트 (22.38 g, 76％)를 황색빛 고체로서 수득하였다.
N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일3-D-노르류신 히드로클로라이드
테트라히드로푸란 (320 ml) 중 N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-D-노르류시네이트 (16.12 g, 38.42 mmol)의 차가운 (0 ℃) 용액에 1 N 수산화리튬 수용액 (76.9 ml, 76.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 6 시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 디에틸 에테르와 물 사이에 분배시켰다. 분리된 수성상을 1 N HCl (76.9 ml)로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 황색빛 고체를 디이소프로필에틸로 연화 처리하고, 감압 하에 건조시켜 무색 고체를 얻었다. 생성물을 테트라히드로푸란 (300 ml)에 용해시키고, 디옥산 중 4 N 히드로클로라이드 (9.6 ml)로 처리하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 테트라히드로푸란 및 디이소프로필 에테르로 세척한 후에 감압 하에 건조시켰다. 얻어진 고체를 테트라히드로푸란과 물의 혼합물에서 재결정화시킴으로써 정제하여 N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-D-노르류신 히드로클로라이드 (14.7 g, 89％)를 무색 고체로서 수득하였다.
융점: 199-203 ℃
분자량: 427.93
질량 분석: 392 (M-HCl+H)+
시험관내 활성 등급: A
거울상이성질체 과잉률: 98.7％ ee (다이셀사 제품, 키랄셀 OJ 0.1％ 포스페이트 완충액 (pH 2): 아세트니트릴 (65:35), 유속; 1 ml/분, 체류 시간; 6 분)
선광도: [α]D= +0.58°(c = 1.0, DMF, 23 ℃)
실시예 1-4
메틸 3-피리딘-2-일-D-알라니네이트 디히드로클로라이드
차가운 (-40 ℃) 메탄올 (340 ml)에 염화티오닐 (65.8 ml, 903 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온으로 점차 가온하였다. 3-피리딘-2-일-D-알라닌 (50.0 g, 301 mmol)을 나누어 첨가하고, 생성된 혼합물을 5 시간 동안 80 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 메탄올로 희석시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류 고체를 디에틸 에테르로 연화 처리하고, 60 ℃에서 감압 하에 건조시켜 메틸 3-피리딘-2-일-D-알라니네이트 디히드로클로라이드 (55.8 g, 73％)를 백색 분말로서 수득하였다.
메틸 N-(6-클로로피리미딘-4-일)-3-피리딘-2-일-D-알라니네이트
4,6-디클로로피리미딘 (28.1 g, 189 mmol), 메틸 3-피리딘-2-일-D-알라니네이트 디히드로클로라이드 (52.6 g, 208 mmol) 및 1,4-디옥산 (300 ml)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (102 ml, 586 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 14 시간 동안 85 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 분리된 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카-겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트, 1:1)에 의해 정제하고, 디이소프로필에테르로 세척하여 메틸 N-(6-클로로피리미딘-4-일)-3-피리딘-2-일-D-알라니네이트 (33.3 g, 60％)를 옅은 황색의 고체로서 수득하였다.
메틸 N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-3-피리딘-2-일-D-알라니네이트
메틸 N-(6-클로로피리미딘-4-일)-3-피리딘-2-일-D-알라니네이트 (29.6 g, 101 mmol), 4-(벤질옥시)페닐보론산 (27.7 g, 121mmol), 탄산칼륨 (27.9 g, 202 mmol) 및 벤젠 (60 ml)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (5.00 g, 4.33 mmol)을 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 15 시간 동안 90 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 분리된 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카-겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:에틸 아세테이트, 1:1)에 의해 정제하고 디이소프로필 에테르와 에틸 아세테이트 (10:1)의 혼합물로 세척하여 메틸 N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-3-피리딘-2-일-D-알라니네이트 (37.7 g, 85％)를 백색 고체로서 수득하였다.
거울상이성질체 과잉률: >99％ ee (다이셀사 제품, 키라셀 OD 헥산:에탄올 (6:1), 유속; 1 ml/분, 체류 시간; 13 분).
N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-3-피리딘-2-일-D-알라닌
메탄올 (100 ml) 및 테트라히드로푸란 (400 ml) 중 메틸 N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-3-피리딘-2-일-D-알라니네이트 (30.8 g, 70.0 mmol)의 용액에 물 (140 ml) 중 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (5.86 g, 140 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1 N 염산 용액으로 중화시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물, 디이소프로필 에테르 및 메탄올로 연속해서 세척하고, 감압 하에 건조시켜 N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-3-피리딘-2-일-D-알라닌 (21.9 g, 74％)을 백색 고체로서 수득하였다.
융점: 142 ℃
분자량: 426.47
질량 분석: 427 (M+H)+
시험관내 활성 등급: A
거울상이성질체 과잉률: >99％ ee (디아조메탄을 사용하여 표제 화합물로부터 변환시킨 상응하는 메틸 에스테르 유사체의 키랄 HPLC 분석에 의해 거울상이성질체 과잉률을 결정하였다.)
선광도: [α]D= +33°(c = 1.0, DMF, 23 ℃)
실시예 1-5 내지 1-58
하기 표 1a 내지 1j에 제시된 바와 같은 실시예 1-5 내지 1-58의 화합물들을 상기 실시예 1-1 내지 실시예 1-4에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다.
실시예 2-1
메틸 N-[6-(4-히드록시페닐)피리미딘-4-일]페닐알라니네이트
메틸 N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라니네이트 (0.253 g, 0.576 mmol), 활성탄상 10％ 팔라듐 (0.050 g) 및 메탄올 (10 ml)의 혼합물을 2 일간 실온에서 수소 분위기 하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카-겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트, 1:1)에 의해 정제하여 메틸 N-[6-(4-히드록시페닐)피리미딘-4-일]페닐알라니네이트 (0.150 g, 75％)를 무색 오일로서 수득하였다.
메틸 N-{6-[4-(시클로프로필메톡시)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라니네이트
메틸 N-[6-(4-히드록시페닐)피리미딘-4-일]페닐알라니네이트 (0.020 g, 0.057 mmol), 탄산칼륨 (0.016 g, 0.11 mmol), 아세톤 (1.0 ml) 및 DMF (1.0 ml)의 혼합물에 (브로모메틸)시클로프로판 (0.008 ml, 0.09 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 정제용 TLC (헥산:에틸 아세테이트, 1:1)로 정제하여 메틸 N-{6-[4-(시클로프로필메톡시)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라니네이트 (0.024 g, 100％)를 황색 오일로서 수득하였다.
N-{6-[4-(시클로프로필메톡시)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라닌
메탄올 (2.0 ml) 중 메틸 N-{6-[4-(시클로프로필메톡시)페닐]피리미딘-4-일}-페닐알라니네이트 (0.024 g, 0.059 mmol)의 용액에 1 M NaOH 수용액 (0.5 ml)을 첨가하고, 밤새 실온에서 계속 교반하였다. 메탄올을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물로 희석시켰다. 용액을 디에틸 에테르로 세척하고 1 M 염산 수용액으로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 N-{6-[4-(시클로프로필메톡시)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라닌 (0.018 g, 77％)을 무색 고체로서 수득하였다.
융점: 216-218 ℃
분자량: 389.45
질량 분석: 390 (M+H)+
시험관내 활성 등급: A
실시예 2-2 내지 2-46
하기 표 2a 내지 2h에 제시된 바와 같은 실시예 2-2 내지 2-46의 화합물들을 상기 실시예 2-1에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다.
실시예 3-1
메틸 N-(2-클로로-4-피리미디닐)페닐알라니네이트
2,4-디클로로피리미딘 (0.800 g, 4.85 mmol), D,L-페닐알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (1.098 g, 5.090 mmol) 및 에탄올 (15 ml)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.773 ml, 10.18 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 여과에 의해 제거하고, 에탄올로 세척하였다. 합한 여액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 분리된 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카-겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트, 2:1)에 의해 정제하여 메틸 N-(2-클로로-4-피리미디닐)페닐알라니네이트 (1.020 g, 72％)를 무색 오일로서 수득하였다.
메틸 N-{2-[4-(벤질옥시)페닐]-4-피리미디닐}페닐알라니네이트
메틸 N-(2-클로로-4-피리미디닐)페닐알라니네이트 (0.368 g, 1.261 mmol), 4-(벤질옥시)페닐보론산 (0.316 g, 1.388 mmol) 및 DMF (5 ml)의 혼합물에 물 (2 ml) 중 탄산나트륨 (0.414 g, 3.910 mmol)의 용액을 첨가한 후에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.068 g, 0.059 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 95 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 1 N 수산화나트륨 수용액 (2 ml)으로 처리하고, 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 분리된 수성상을 1 N 염산 수용액으로 중화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 잔류물을 염화메틸렌 (10 ml)과 메탄올 (10 ml)의 혼합물에 용해시키고, 메틸-3-니트로-1-니트로소구아니딘 (0.5 g, 3.4 mmol), 수산화칼륨 (6 g), 물 (9 g) 및 에테르 (25 ml)로부터 제조된 에테르 중 디아조메탄의 용액으로 처리하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카-겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트, 2:1)에 의해 여과하여 메틸 N-{2-[4-(벤질옥시)페닐]-4-피리미디닐}페닐알라니네이트 (0.223 g, 40％)를 무색 오일로서 수득하였다.
N-{2-[4-(벤질옥시)페닐]-4-피리미디닐}페닐알라닌
메탄올 (2.0 ml), 물 (2.0 ml) 및 테트라히드로푸란 (4.0 ml) 중 메틸 N-{2-[4-(벤질옥시)페닐]-4-피리미디닐}페닐알라니네이트 (0.220 g, 0.501 mmol)의 용액에. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물 (5 ml)로 희석시켰다. 혼합물을 1 N 염산 용액 (0.715 ml)으로 중화시켰다. 생성된 결정을 여과에 의해 수집하고, 물 및 에테르로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 N-{2-[4-(벤질옥시)페닐]-4-피리미디닐}페닐알라닌 (0.178 g, 73％)을 백색 고체로서 수득하였다.
융점: 120-125 ℃
분자량: 425.49
질량 분석: 426 (M+H)+
시험관내 활성 등급: B
실시예 3-2 내지 3-4
하기 표 3에 제시된 바와 같은 실시예 3-2 내지 3-4의 화합물들을 상기 실시예 3-1에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다.
실시예 4-1
에틸 N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-3-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐알라니네이트
DMF (0.5 ml) 중 에틸 N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-3-히드록시페닐알라니네이트 (44.0 mg, 0.09 mmol), (2-클로로에틸)디메틸아민 히드로클로라이드 (16.2 mg, 0.11 mmol) 및 탄산칼륨 (32.4 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 밤새 60 ℃에서 교반하고, 4 시간 동안 90 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 침전물을 여과 제거하였다. 여액을 정제용 TLC (CH2Cl2/MeOH/진한 NH3, 100/10/1)로 정제하여 에틸 N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-3-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐알라니네이트 (30.0 mg, 59％)를 검으로서 수득하였다.
N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-3-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐알라닌
THF (0.1 ml) 중 N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-3-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐알라니네이트 (30 mg, 0.060 mmol)의 용액에 1 N LiOH 수용액 (0.08 ml, 0.08 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl (0.08 ml)로 중화시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 역상 정제용 TLC (메르크 RP-18, CH3CN/물, 2/1)로 정제한 후에 에틸 에테르에서 결정화시켜 N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-3-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐알라닌 (10.1 mg, 36％)을 무색 분말로서 수득하였다.
융점: 143.1 ℃
분자량: 512.61
질량 분석: 513 (M+H)+
시험관내 활성 등급: A
실시예 4-2
하기 표 4에 제시된 바와 같은 실시예 4-2의 화합물을 상기 실시예 4-1에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다.
실시예 5-1
에틸 N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-3-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에톡시}페닐알라니네이트
에틸 N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-3-히드록시페닐알라니네이트 (150.0 mg, 0.32 mmol), tert-부틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 (107.4 mg, 0.48 mmol), 탄산칼륨 (66.2 mg, 0.48 mmol) 및 DMF (1.0 ml)의 혼합물을 2 일간 실온에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 분리된 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 정제용 TLC (CHCl3/MeOH, 19/1; 이후, CHCl3/AcOEt, 2/1)로 정제하여 에틸 N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-3-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에톡시}페닐알라니네이트 (47.0 mg, 24％)를 검으로서 수득하였다.
3-(2-아미노에톡시)-N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라닌
에탄올 (1.0 ml) 중 에틸 N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-3-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에톡시}페닐알라니네이트 (47.0 mg, 0.080 mmol)의 용액에 1 N LiOH 수용액 (0.12 ml, 0.12 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl (0.12 ml)로 중화시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 메탄올 (1.0 ml)에 용해시켰다. 이 용액에 디옥산 중 HCl의 4 N 용액 (1.0 ml, 4.0 mmol)을 첨가하고, 이를 밤새 실온에서 유지시켰다. 휘발성 물질을 증발 제거하고, 잔류 고체를 에틸 에테르로 연화 처리하여 조질의 분말을 얻었고, 이를 THF와 물의 혼합물에서 재결정화시켜 3-(2-아미노에톡시)-N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라닌 (13.7 mg, 37％)을 무색 분말로서 수득하였다.
융점: 153.8 ℃
분자량: 484.55
질량 분석: 485 (M+H)+
시험관내 활성 등급: A
실시예 6-1
에틸 N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일아미노)페닐알라니네이트
아세트산 (0.20 ml) 중 4-아미노-N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라니네이트 (65.0 mg, 0.14 mmol) 및 메틸 2-(메틸티오)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-카르복실레이트 (29.0 mg, 0.17 mmol)의 혼합물을 2 일간 65 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 정제용 TLC (CH2Cl2/MeOH/진한 NH3, 100/10/1)로 정제하여 에틸 N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일아미노)페닐알라니네이트 (49.0 mg, 66％)를 검으로서 수득하였다.
N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일아미노)페닐알라닌
테트라히드로푸란 (1.0 ml) 중 에틸 N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일아미노)페닐알라니네이트 (49.0 mg, 0.09 mmol)의 빙냉된 용액에 1 N LiOH (0.14 ml, 0.14 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 1 N HCl (0.147 ml)로 중화시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 HP-20 칼럼 크로마토그래피 (물 > MeOH)에 의해 정제한 후에 에틸 에테르로 연화 처리하여 N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일아미노)페닐알라닌 (23.0 mg, 50％)을 상아색 분말로서 수득하였다.
융점: 169.2 ℃ (분해)
분자량: 508.58
질량 분석: 509 (M+H)+
시험관내 활성 등급: A
실시예 7-1
메틸 N-[6-(4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}페닐)피리미딘-4-일]페닐알라니네이트
디클로로메탄 (2 ml) 중 메틸 N-[6-(4-히드록시페닐)-4-피리미디닐]페닐알라니네이트 (0.03 g, 0.09 mmol) 및 트리에틸아민 (0.03 ml, 0.19 mmol)의 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.04 ml, 0.26 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 분리된 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카-겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트, 3:1)에 의해 정제하여 메틸 N-[6-(4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}페닐)피리미딘-4-일]페닐알라니네이트 (39 mg, 94％)를 미황색 오일로서 수득하였다.
메틸 N-(6-{4-[(E)-2-페닐비닐]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라니네이트
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중 메틸 N-[6-(4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}페닐)피리미딘-4-일]페닐알라니네이트 (0.046 g, 0.10 mmol) 및 트리메틸아민 (0.04 ml, 0.29 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.09 g, 0.01 mmol) 및 스티렌 (0.020 ml, 0.19 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 분리된 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 정제용 TLC (실리카-겔, 헥산:에틸 아세테이트, 3:2)로 정제하여 메틸 N-(6-{4-[(E)-2-페닐비닐]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라니네이트 (0.0126 g, 30％)를 무색 고체로서 수득하였다.
N-(6-{4-[(E)-2-페닐비닐]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라닌
메탄올 (2 ml) 중 N-(6-{4-[(E)-2-페닐비닐]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라니네이트 (0.016 g, 0.04 mmol)의 용액에 1 M NaOH 수용액 (0.5 ml)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압 하에 제거한 후, 잔류물을 물로 희석시켰다. 용액을 디에틸 에테르로 세척하고, 1 N 염산 수용액으로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 감압 하에 건조시켜 N-(6-{4-[(E)-2-페닐비닐]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라닌 (0.014 g, 92％)을 무색 고체로서 수득하였다.
융점: 214-216 ℃ (분해)
분자량: 421.503
질량 분석: 422 (M+H)+
시험관내 활성 등급: A
실시예 8-1
메틸 N-{6-[4-(2-페닐에틸)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라니네이트
메틸-(6-{4-[(E)-2-페닐비닐]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라니네이트 (0.016 g, 0.04 mmol), 활성탄상 10％ 팔라듐 (0.002 g) 및 메탄올 (1 ml)의 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 수소 분위기 하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 정제용 TLC (실리카-겔, 헥산:에틸 아세테이트, 1:1)로 정제하여 메틸 N-{6-[4-(2-페닐에틸)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라니네이트 (0.014 g, 88％)를 무색 오일로서 수득하였다.
N-{6-[4-(2-페닐에틸)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라닌
메탄올 (2 ml) 중 N-{6-[4-(2-페닐에틸)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라니네이트 (0.013 g, 0.03 mmol)의 용액에 1 M NaOH 수용액 (0.5 ml)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압 하에 제거한 후, 물을 잔류물에 첨가하였다. 용액을 디에틸 에테르로 세척하고, 1 N 염산 수용액으로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 감압 하에 건조시켜 N-{6-[4-(2-페닐에틸)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라닌 (0.01 g, 85％)을 무색 고체로서 수득하였다.
융점: 216-218 ℃
분자량: 423.519
질량 분석: 424 (M+H)+
시험관내 활성 등급: A
실시예 9-1
메틸 N-{6-[4-(페닐에티닐)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라니네이트
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중 메틸 N-[6-(4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}페닐)피리미딘-4-일]페닐알라니네이트 (0.05 g, 0.10 mmol) 및 트리메틸아민 (0.04 ml, 0.31 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.06 g, 0.01 mmol) 및 페닐아세틸렌 (0.02 ml, 0.21 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 7 시간 동안 80 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 분리된 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카-겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트, 4:1)에 의해 정제하여 메틸 N-{6-[4-(페닐에티닐)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라니네이트 (0.038 g, 85％)를 미황색 오일로서 수득하였다.
N-{6-[4-(페닐에티닐)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라닌
메탄올 (2 ml) 중 메틸 N-{6-[4-(페닐에티닐)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라니네이트 (0.011 g, 0.030 mmol)의 용액에 1 M NaOH 수용액 (0.5 ml)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압 하에 제거한 후, 물을 잔류물에 첨가하였다. 용액을 디에틸 에테르로 세척하고 1 N 염산 수용액으로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 감압 하에 건조시켜 N-{6-[4-(페닐에티닐)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라닌 (0.007 g, 67％)을 무색 고체로서 수득하였다.
융점: 215-218 ℃ (분해)
분자량: 419.487
질량 분석: 420 (M+H)+
시험관내 활성 등급: A
실시예 10-1
메틸 N-(6-{4-[(Z)-2-페닐비닐]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라니네이트
메틸 N-{6-[4-(페닐에티닐)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라니네이트 (0.025 g, 0.06 mmol), 팔라듐-바륨 술페이트 (0.001 g), 퀴놀린 (0.01 ml) 및 메탄올 (2 ml)의 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 수소 분위기 하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 정제용 TLC (실리카-겔, 헥산:에틸 아세테이트, 7:3 × 5)로 정제하여 메틸 N-(6-{4-[(Z)-2-페닐비닐]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라니네이트 (0.017 g, 69％)를 무색 오일로서 수득하였다.
N-(6-{4-[(Z)-2-페닐비닐]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라닌
메탄올 (2 ml) 중 메틸 N-(6-{4-[(Z)-2-페닐비닐]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라니네이트 (0.016 g, 0.04 mmol)의 용액에 1 M NaOH 수용액 (0.5 ml)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압 하에 제거하고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 용액을 디에틸 에테르로 세척하고, 분리된 수용액을 1 N 염산 수용액으로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 감압 하에 건조시켜 N-(6-{4-[(Z)-2-페닐비닐]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라닌 (0.008 g, 53％)을 미황색 고체로서 수득하였다.
융점: 217-220 ℃ (분해)
분자량: 421.503
질량 분석: 422 (M+H)+
시험관내 활성 등급: A
실시예 11-1
메틸 N-[6-(4'-메톡시비페닐-4-일)피리미딘-4-일]페닐알라니네이트
메틸 N-[6-(4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}페닐)피리미딘-4-일]페닐알라니네이트 (0.060 g, 0.12 mmol), 4-메톡시페닐보론산 (0.038 g, 0.25 mmol), 탄산칼륨 (0.052 g, 0.37 mmol) 및 벤젠 (0.4 ml)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.007 g, 0.01 mmol)을 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 85 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 분리된 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 정제용 TLC (실리카-겔, 헥산:에틸 아세테이트, 3:2)로 정제하여 메틸 N-[6-(4'-메톡시비페닐-4-일)피리미딘-4-일]페닐알라니네이트 (0.039 g, 72％)를 황색 고체로서 수득하였다.
N-[6-(4'-메톡시비페닐-4-일)피리미딘-4-일]페닐알라닌
메탄올(1 ml) 중 메틸 N-[6-(4'-메톡시비페닐-4-일)피리미딘-4-일]페닐알라니네이트 (0.038 g, 0.09 mmol)의 용액에 1 M NaOH 수용액 (0.5 ml)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압 하에 제거한 후, 물을 잔류물에 첨가하였다. 수용액을 에테르로 세척하고, 염산 수용액으로 중화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 감압 하에 건조시켜 N-[6-(4'-메톡시비페닐-4-일)피리미딘-4-일]-페닐알라닌 (0.034 g, 92％)을 미황색 고체로서 수득하였다.
융점: 123-125 ℃
분자량: 425.492
질량 분석: 426 (M+H)+
시험관내 활성 등급: A
실시예 11-2 내지 11-12
하기 표 11a 및 11b에 제시된 바와 같은 실시예 11-2 내지 11-12의 화합물들을 상기 실시예 11-1에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다.
실시예 12-1
메틸 N-(6-{4-[(4-시아노피리딘-2-일)옥시]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라니네이트
디메틸술폭시드 (1.0 ml) 중 메틸 N-[6-(4-히드록시페닐)피리미딘-4-일]페닐알라니네이트 (50 mg, 0.14 mmol)의 용액에 2-클로로-4-시아노피리딘 (30 mg, 0.21 mmol) 및 탄산칼륨 (30 mg, 0.21 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 60 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물의 혼합물에 부었다. 유기층을 분리하고 정제용 TLC (n-헥산/에틸 아세테이트, 1/1)로 정제하여 메틸 N-(6-{4-[(4-시아노피리딘-2-일)옥시]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라니네이트 (60.0 mg, 93％)를 검으로서 수득하였다.
N-(6-{4-[(4-시아노피리딘-2-일)옥시]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라닌
테트라히드로푸란 (1.0 ml) 중 N-(6-{4-[(4-시아노피리딘-2-일)옥시]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라니네이트 (60 mg, 0.13 mmol)의 빙냉된 용액에 1 N LiOH 수용액 (0.16 ml, 0.16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl (0.16 ml)로 중화시키고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 물로 세척하여 N-(6-{4-[(4-시아노피리딘-2-일)옥시]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라닌 (37.1 mg, 64％)을 무색 분말로서 수득하였다.
융점: 139.5 ℃
분자량: 437.46
질량 분석: 438 (M+H)+
시험관내 활성 등급: A
실시예 12-2 내지 12-6
하기 표 12에 제시된 바와 같은 실시예 12-2 내지 12-6의 화합물들을 상기 실시예 12-1에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다.
실시예 13-1
tert-부틸 (4-브로모페닐)카르바메이트
톨루엔 (150 ml) 중 4-브로모아닐린 (5.02 g, 29.18 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (7.64 g, 35.02 mmol)의 용액을 밤새 70 ℃에서 교반하였다. 톨루엔을 감압 하에 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 0.1 M 염산 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 헥산에서 재결정화시킴으로써 정제하여 tert-부틸 (4-브로모페닐)카르바메이트 (6.56 g, 83％)를 무색의 침상 결정으로서 수득하였다.
tert-부틸 벤질(4-브로모페닐)카르바메이트
테트라히드로푸란 (20 ml) 중 tert-부틸 (4-브로모페닐)카르바메이트 (0.50 g, 1.84 mmol) 및 벤질 브로마이드 (0.262 ml, 2.20 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (오일 중 60％, 0.11 g, 2.76 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 후에 4 시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카-겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트, 9:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 벤질(4-브로모페닐)카르바메이트 (0.68 g, 100％)를 무색 오일로서 수득하였다.
{4-[벤질(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}보론산
테트라히드로푸란 (15 ml) 중 tert-부틸 벤질(4-브로모페닐)카르바메이트 (0.682 g, 1.88 mmol)의 용액에 n-부틸 리튬 (n-헥산 중 1.56 M, 1.45 ml, 2.26 mmol)을 -78 ℃에서 적가하였다. 10 분 후, 트리메틸 보레이트 (0.27 ml, 2.45 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 추가 30 분간 교반한 후에 실온으로 가온하였다. 반응물을 1 M 염산 (6 ml)으로 켄칭하고, 30 분간 계속 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카-겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올, 49:1)에 의해 정제하여 {4-[벤질(tert-부톡시카르보닐)아미노]보론산 (0.21 g, 35％)을 무색 고체로서 수득하였다.
메틸 N-(6-{4-[벤질(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라니네이트
아르곤 분위기 하에 메틸 N-(6-클로로-4-피리미디닐)페닐알라니네이트 (0.12 g, 0.41 mmol), {4-[벤질(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}보론산 (0.20 g, 0.61 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml)의 혼합물에 2 N 탄산나트륨 수용액 (0.41 ml, 0.82 mmol)을 첨가한 후에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.024 g, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2 일간 85 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 분리된 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카-겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트, 4:1)에 의해 정제하여 메틸 N-(6-{4-[벤질(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라니네이트 (0.03 g, 14％)를 무색 오일로서 수득하였다.
N-(6-{4-[벤질(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라닌
메탄올 (2 ml) 중 메틸 N-(6-{4-[벤질(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라니네이트 (0.028 g, 0.05 mmol)의 용액에 1 M NaOH 수용액 (0.5 ml)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압 하에 제거한 후, 물을 잔류물에 첨가하였다. 용액을 디에틸 에테르로 세척하고 염산 수용액으로 중화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 감압 하에 건조시켜 N-(6-{4-[벤질(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라닌 (0.018 g, 66％)을 미황색 고체로서 수득하였다.
N-{6-[4-(벤질아미노)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라닌 히드로클로라이드
디옥산 (2 ml) 중 N-(6-{4-[벤질(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라닌 (0.015 g, 0.03 mmol)의 용액에 4 N 염산 디옥산 용액 (0.5 ml)을 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 감압 하에 건조시켜 N-{6-[4-(벤질아미노)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라닌 히드로클로라이드 (0.012 g, 93％)를 미황색 고체로서 수득하였다.
융점: 144-147 ℃ (분해)
분자량: 460.968
질량 분석: 425 (M-HCl+H)+
시험관내 활성 등급: A
실시예 14-1
{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}보론산
테트라히드로푸란 (7 ml) 중 tert-부틸 (4-브로모페닐)카르바메이트 (1.00 g, 3.67 mmol)의 용액에 메틸리튬 용액 (디에틸 에테르 중 1.5 M, 2.45 ml, 3.67 mmol)을 0 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 15 분간 0 ℃에서 교반한 후에 -78 ℃로 냉각시키고, n-부틸 리튬 (n-헥산 중 1.56 M, 1.45 ml, 2.26 mmol)을 적가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 트리메틸 보레이트 (1.03 ml, 9.19 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 추가 45 분간 교반한 후에 1 시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. 반응물을 15 분간 5％ 염산으로 처리하고, NaCl을 첨가하여 수층을 포화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 헥산과 에틸 아세테이트 (4:1)의 혼합물에서 재결정화시킴으로써 정제하여 {4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}보론산 (0.48 g, 55％)을 무색 고체로서 수득하였다.
메틸 N-(6-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라니네이트
아르곤 분위기 하에 메틸 N-(6-클로로-4-피리미디닐)페닐알라니네이트 (0.49 g, 1.69 mmol), {4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}보론산 (0.48 g, 2.02 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)의 혼합물에 2 N 탄산나트륨 수용액 (1.69 ml, 3.37 mmol)을 첨가한 후에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.097 g, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2 일간 85 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 분리된 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카-겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트, 4:1)에 의해 정제하여 메틸 N-(6-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리미딘-4-일)페닐알라니네이트 (0.189 g, 25％)를 무색 오일로서 수득하였다.
메틸 N-[6-(4-아미노페닐)피리미딘-4-일]페닐알라니네이트 히드로클로라이드
디옥산 (1 ml) 중 메틸 N-(6-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라니네이트 (0.187 g, 0.42 mmol)의 용액에 4 N 염산 디옥산 용액 (2 ml)을 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 2-[6-(4-아미노-페닐)피리미딘-4-일아미노]-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르 염산(0.133 g, 83％)을 미황색 고체로서 수득하였다.
메틸 N-{6-[4-(벤조일아미노)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라니네이트
디클로로메탄 (1.5 ml) 중 메틸 N-[6-(4-아미노페닐)피리미딘-4-일]페닐알라니네이트 히드로클로라이드 (0.020 g, 0.05 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.027 ml, 0.16 mmol)의 용액에 염화벤조일 (0.007 ml, 0.06 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 분리된 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 정제용 TLC (실리카-겔, 헥산:에틸 아세테이트, 1:1)로 정제하여 메틸 N-{6-[4-(벤조일아미노)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라니네이트 (0.021 g, 88％)를 미황색 오일로서 수득하였다.
N-{6-[4-(벤조일아미노)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라닌
메탄올 (1.5 ml) 중 메틸 N-{6-[4-(벤조일아미노)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라니네이트 (0.020 g, 0.04 mmol)의 용액에 1 N NaOH 수용액 (0.5 ml)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 30 분간 교반하고, 디에틸 에테르와 물 사이에 분배시켰다. 분리된 수성상을 염산 수용액으로 중화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 감압 하에 건조시켜 N-{6-[4-(벤조일아미노)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라닌 (0.012 g, 64％)을 무색 고체로서 수득하였다.
융점: 250-252 ℃ (분해)
분자량: 438.490
질량 분석: 439 (M+H)+
시험관내 활성 등급: B
실시예 14-2 및 14-3
하기 표 14에 제시된 바와 같은 실시예 14-2 및 14-3의 화합물들을 상기 실시예 14-1에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다.
실시예 15-1
메틸 N-(6-{4-[(페닐술포닐)아미노]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라니네이트
디클로로메탄 (1 ml) 중 메틸 N-[6-(4-아미노페닐)피리미딘-4-일]페닐알라니네이트 히드로클로라이드 (0.015 g, 0.04 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.02 ml, 0.12 mmol)의 용액에 벤젠술포닐 클로라이드 (0.006 ml, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 실온에서 교반하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 분리된 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 정제용 TLC (실리카-겔, 헥산:에틸 아세테이트, 7:13)로 정제하여 메틸 N-(6-{4-[(페닐술포닐)아미노]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라니네이트 (0.014 g, 71％)를 미황색 오일로서 수득하였다.
N-(6-{4-[(페닐술포닐)아미노]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라닌
테트라히드로푸란 (0.75 ml) 및 물 (0.25 ml) 중 메틸 N-(6-{4-[(페닐술포닐)아미노]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라니네이트 (0.013 g, 0.03 mmol)의 용액에 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (0.0013 g, 0.03 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 디에틸 에테르와 물 사이에 분배시켰다. 분리된 수성상을 1 N 염산 수용액으로 중화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 감압 하에 건조시켜 N-(6-{4-[(페닐술포닐)아미노]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라닌 (0.010 g, 79％)을 황색 고체로서 수득하였다.
융점: 235-237 ℃ (분해)
분자량: 474.542
질량 분석: 475 (M+H)+
시험관내 활성 등급: C
실시예 15-2
하기 표 15에 제시된 바와 같은 실시예 15-2의 화합물을 상기 실시예 15-1에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다.
실시예 16-1
메틸 N-(6-{4-[(시클로프로필메틸)아미노]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라니네이트
메탄올 중 메틸 N-[6-(4-아미노페닐)피리미딘-4-일]페닐알라니네이트 히드로클로라이드 (0.02 g, 0.05 mmol) 및 시클로프로판카르복시알데히드 (0.006 ml, 0.08 mmol)의 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드 (0.004 g, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 분리된 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 정제용 TLC (실리카-겔, 헥산:에틸 아세테이트, 1:1)로 정제하여 메틸 N-(6-{4-[(시클로프로필메틸)아미노]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라니네이트 (0.01 g, 48％)를 황색 오일로서 수득하였다.
N-(6-{4-[(시클로프로필메틸)아미노]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라닌
메탄올 (1 ml) 중 메틸 N-(6-{4-[(시클로프로필메틸)아미노]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라니네이트 (0.010 g, 0.02 mmol)의 용액에 1 N NaOH 수용액 (0.5 ml)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 메탄올을 감압 하에 제거한 후, 물을 잔류물에 첨가하였다. 용액을 디에틸 에테르로 세척하고, 1 N 염산 수용액으로 중화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 감압 하에 건조시켜 N-(6-{4-[(시클로프로필메틸)아미노]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라닌 (0.006 g, 65％)을 황색 고체로서 수득하였다.
융점: 135-138 ℃ (분해)
분자량: 388.473
질량 분석: 389 (M+H)+
시험관내 활성 등급: B
실시예 17-1
메틸 N-[6-(4-포르밀페닐)피리미딘-4-일]페닐알라니네이트
벤젠 (10 ml) 중 메틸 N-(6-클로로피리미딘-4-일)페닐알라니네이트 (300 mg, 1.03 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (59 mg, 0.05 mmol)의 혼합물에 2 M 탄산나트륨 용액 (2.1 ml)을 첨가한 후에 에탄올 (4.5 ml) 중 4-포르밀페닐보론산 (231 mg, 1.54 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 90 ℃에서 교반하였다. 이를 냉각시킨 후, 이 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 3:1)에 의해 정제하여 메틸 N-[6-(4-포르밀페닐)피리미딘-4-일]페닐알라니네이트 (346 mg, 93％)를 수득하였다.
메틸 N-(6-{4-[히드록시(페닐)메틸]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라니네이트
테트라히드로푸란 (3 ml) 중 메틸 N-[6-(4-포르밀페닐)피리미딘-4-일]페닐알라니네이트 (140 mg, 0.39 mmol)의 용액에 페닐마그네슘 브로마이드 용액 (테트라히드로푸란 중 1 M, 0.78 ml, 0.78 mmol)을 -78 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 -78 ℃에서 교반한 후, 염화암모늄 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 정제용 TLC (헥산/에틸 아세테이트, 2:1)로 정제하여 메틸 N-(6-{4-[히드록시(페닐)메틸]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라니네이트 (117 mg, 69％)를 수득하였다.
메틸 N-[6-(4-벤조일페닐)피리미딘-4-일]페닐알라니네이트
디클로로메탄 (2 ml) 중 메틸 N-(6-{4-[히드록시(페닐)메틸]페닐}피리미딘-4-일)-페닐알라니네이트 (59 mg, 0.13 mmol), N-메틸모르폴린 N-옥시드 (47 mg, 0.40 mmol) 및 분자체 4 Å (50 mg)의 혼합물에 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (TPAP, 9.4 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 정제용 TLC (헥산/에틸 아세테이트, 2:1)로 정제하여 메틸 N-[6-(4-벤조일페닐)피리미딘-4-일]페닐알라니네이트 (40 mg, 68％)를 수득하였다.
N-[6-(4-벤조일페닐)피리미딘-4-일]페닐알라닌
메탄올 (0.2 ml) 및 테트라히드로푸란 (0.2 ml) 중 메틸 N-[6-(4-벤조일페닐)피리미딘-4-일]페닐알라니네이트 (15 mg, 0.03 mmol)의 혼합물에 1 N 수산화나트륨 수용액 (0.1 ml, 0.1 mmol)을 적가하였다. 이 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반한 후, 1 N 염산으로 산성화시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디이소프로필에테르로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 N-[6-(4-벤조일페닐)피리미딘-4-일]페닐알라닌 (12 mg, 83％)을 백색 고체로서 수득하였다.
융점: 109-111 ℃
분자량: 423.47
시험관내 활성 등급: A
질량 분석: 424 (M+H)+
실시예 17-2 내지 17-5
하기 표 17에 제시된 바와 같은 실시예 17-2 내지 17-5의 화합물들을 상기 실시예 17-1에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다.
실시예 18-1
메틸 N-[6-(4-벤질페닐)피리미딘-4-일]페닐알라니네이트
트리플루오로아세트산 (0.5 ml) 중 메틸 N-[6-(4-벤조일페닐)피리미딘-4-일]페닐알라니네이트 (30 mg, 0.07 mmol)의 혼합물에 트리에틸실란 (0.03 ml, 0.21 mmol)을 0 ℃에서 적가하였다. 반응물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 정제용 TLC (헥산/에틸 아세테이트, 2:1)로 정제하여 메틸 N-[6-(4-벤질페닐)피리미딘-4-일]페닐알라니네이트 (26 mg, 90％)를 수득하였다.
N-[6-(4-벤질페닐)피리미딘-4-일]페닐알라닌
메탄올 (0.2 ml) 및 테트라히드로푸란 (0.2 ml) 중 메틸 N-[6-(4-벤질페닐)피리미딘-4-일]페닐알라니네이트 (19 mg, 0.04 mmol)의 혼합물에 1 N 수산화나트륨 수용액 (0.1 ml, 0.1 mmol)을 적가하였다. 이 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반한 후, 1 N 염산으로 산성화시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디이소프로필에테르로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 N-[6-(4-벤질페닐)피리미딘-4-일]페닐알라닌 (15 mg, 82％)을 백색 고체로서 수득하였다.
융점: 116-118 ℃
분자량: 409.49
질량 분석: 410 (M+H)+
실시예 18-2 및 18-3
하기 표 18에 제시된 바와 같은 실시예 18-2 및 18-3의 화합물들을 상기 실시예 18-1에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다.
실시예 19-1
메틸 N-{6-[4-(아닐리노메틸)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라니네이트
아세트산 (1.5 ml) 중 메틸 N-[6-(4-포르밀페닐)피리미딘-4-일]페닐알라니네이트 (0.05 g, 0.14 mmol), 아닐린 (0.015 ml, 0.17 mmol) 및 황산나트륨 (0.098 g, 0.69 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.044 g, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 30 분간 교반한 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 클로로포름과 물 사이에 분배시켰다. 분리된 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 정제용 TLC (헥산:에틸 아세테이트, 7:13)로 정제하여 메틸 N-{6-[4-(아닐리노메틸)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라니네이트 (0.061 g, 100％)를 황색 오일로서 수득하였다.
N-{6-[4-(아닐리노메틸)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라닌
메탄올 (2 ml) 중 메틸 N-{6-[4-(아닐리노메틸)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라니네이트 (0.058 g, 0.13 mmol)의 용액에 1 M NaOH 수용액 (0.5 ml)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압 하에 제거한 후, 물을 잔류물에 첨가하였다. 수용액을 디에틸 에테르로 세척하고 염산 수용액으로 중화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 감압 하에 건조시켜 N-{6-[4-(아닐리노메틸)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라닌 (0.035 g, 62％)을 미황색 고체로서 수득하였다.
융점: 115-118 ℃ (분해)
분자량: 424.507
질량 분석: 425 (M+H)+
시험관내 활성 등급: A
실시예 19-2 내지 19-4
하기 표 19에 제시된 바와 같은 실시예 19-2 내지 19-4의 화합물들을 상기 실시예 19-1에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다.
실시예 20-1
메틸 N-{6-[4-(히드록시메틸)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라니네이트
메탄올 (1.5 ml) 중 메틸 N-[6-(4-포르밀페닐)피리미딘-4-일]페닐알라니네이트 (0.06 g, 0.17 mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드 (0.009 g, 0.25 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 물로 켄칭하였다. 용매를 감압 하에 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 분리된 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카-겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트, 3:7)에 의해 정제하여 메틸 N-{6-[4-(히드록시메틸)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라니네이트 (0.04 g, 67％)를 무색 고체로서 수득하였다.
메틸 N-{6-[4-(페녹시메틸)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라니네이트
디클로로메탄 (1 ml) 중 메틸 N-{6-[4-(히드록시메틸)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라니네이트 (0.029 g, 0.08 mmol), 페놀 (0.0075 g, 0.08 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.021 g, 0.08 mmol)의 차가운 (0 ℃) 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트 (톨루엔 중 40％, 0.031 ml, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 조 생성물을 정제용 TLC (헥산:에틸 아세테이트, 1:1)로 정제하여 메틸 N-{6-[4-(페녹시메틸)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라니네이트 (0.027 g, 77％)를 황색 오일로서 수득하였다.
N-{6-[4-(페녹시메틸)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라닌
메탄올 (2 ml) 중 메틸 N-{6-[4-(페녹시메틸)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라니네이트 (0.020 g, 0.05 mmol)의 용액에 1 N NaOH 수용액 (0.5 ml)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압 하에 제거한 후, 물을 잔류물에 첨가하였다. 용액을 디에틸 에테르로 세척하고, 1 N 염산 수용액으로 중화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 감압 하에 건조시켜 N-{6-[4-(페녹시메틸)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라닌 (0.009 g, 45％)을 무색 고체로서 수득하였다.
융점: 207-210 ℃ (분해)
분자량: 425.49
질량 분석: 426 (M+H)+
시험관내 활성 등급: A
실시예 20-2
하기 표 20에 제시된 바와 같은 실시예 20-2의 화합물을 상기 실시예 20-1에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다.
실시예 21-1
메틸 N-(6-{4-[(E)-(페녹시이미노)메틸]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라니네이트
메틸 N-[6-(4-포르밀페닐)피리미딘-4-일]페닐알라니네이트 (30.0 mg, 0.08 mmol), O-페닐히드록실아민 히드로클로라이드 (18.1 mg, 0.12 mmol), 나트륨 아세테이트 (102.1 mg, 1.25 mmol) 및 메탄올 (2.0 ml)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 정제용 TLC (n-헥산/에틸 아세테이트, 2/1)로 정제하여 메틸 N-(6-{4-[(E)-(페녹시이미노)메틸]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라니네이트 (36.0 mg, 96％)를 검으로서 수득하였다.
N-(6-{4-[(E)-(페녹시이미노)메틸]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라닌
테트라히드로푸란 (1.0 ml) 중 메틸 N-(6-{4-[(E)-(페녹시이미노)메틸]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라니네이트 (36.0 mg, 0.08 mmol)의 빙냉된 용액에 1 N LiOH 수용액 (0.12 ml, 0.12 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 1 N HCl (0.12 ml)로 중화시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 에테르에서 결정화시키고, 디이소프로필 에테르로 세척하여 N-(6-{4-[(E)-(페녹시이미노)메틸]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라닌 (27.0 mg, 77％)을 상아색 분말로서 수득하였다.
융점: 152.8 ℃
분자량: 438.49
질량 분석: 439 (M+H)+
시험관내 활성 등급: A
실시예 22-1
4,6-디클로로피리미딘-5-카르브알데히드
옥시염화인 (20 ml, 0.22 mol)과 N,N-디메틸포름아미드 (6.4 ml)의 혼합물을 1 시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. 4,6-디클로로피리미딘 (5.00 g, 44.6 mmol)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 이를 3 시간 동안 120 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 빙수로 희석시키고 에테르로 추출하였다. 분리된 유기상을 탄산수소나트륨 포화 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류 고체를 헥산으로 연화 처리하여 4,6-디클로로피리미딘-5-카르브알데히드 (4.73 g, 60％)를 수득하였다.
메틸 N-(6-클로로-5-포르밀피리미딘-4-일)페닐알라니네이트
4,6-디클로로피리미딘-5-카르브알데히드 (50 mg, 0.28 mmol), 메틸 페닐알라니네이트 히드로클로라이드 (61 mg, 0.28 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.10 ml, 0.57 mmol) 및 메탄올 (1.5 ml)의 혼합물을 18 시간 동안 50 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 정제용 TLC (헥산/에틸 아세테이트, 2:1)로 정제하여 메틸 N-(6-클로로-5-포르밀피리미딘-4-일)페닐알라니네이트 (63 mg, 70％)를 수득하였다.
메틸 N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]-5-포르밀피리미딘-4-일}페닐알라니네이트
벤젠 (3 ml) 중 메틸 N-(6-클로로-5-포르밀피리미딘-4-일)페닐알라니네이트 (300 mg, 0.94 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (54 mg, 0.05 mmol) 및 탄산칼륨 (389 mg, 2.81 mmol)의 혼합물에 (4-벤질옥시-페닐)보론산 (321 mg, 1.41 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 19 시간 동안 80 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 정제용 TLC (헥산/에틸 아세테이트, 2:1)로 정제하여 메틸 N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]-5-포르밀피리미딘-4-일}페닐알라니네이트 (432 mg, 99％)를 수득하였다.
N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]-5-포르밀피리미딘-4-일}페닐알라닌
메탄올 (0.3 ml) 및 테트라히드로푸란 (0.3 ml) 중 메틸 N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]-5-포르밀피리미딘-4-일}페닐알라니네이트 (30 mg, 0.06 mmol)의 혼합물에 1 N 수산화나트륨 수용액 (0.1 ml, 0.1 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반한 후, 1 N 염산으로 산성화시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디이소프로필에테르 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]-5-포르밀피리미딘-4-일}페닐알라닌 (10 mg, 34％)을 백색 고체로서 수득하였다.
융점: >300 ℃
분자량: 453.5
질량 분석: 454 (M+H)+
시험관내 활성 등급: B
실시예 23-1
메틸 N-[6-[4-(벤질옥시)페닐]-5-(히드록시메틸)피리미딘-4-일]페닐알라니네이트
메탄올 (2 ml) 중 메틸 N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]-5-포르밀피리미딘-4-일}페닐알라니네이트 (100 mg, 0.21 mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드 (8.9 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 정제용 TLC (헥산/에틸 아세테이트, 3:2)로 정제하여 메틸 N-[6-[4-(벤질옥시)페닐]-5-(히드록시메틸)피리미딘-4-일]페닐알라니네이트 (81 mg, 81％)를 수득하였다.
N-[6-[4-(벤질옥시)페닐]-5-(히드록시메틸)피리미딘-4-일]페닐알라닌
메탄올 (0.3 ml) 및 테트라히드로푸란 (0.3 ml) 중 메틸 N-[6-[4-(벤질옥시)페닐]-5-(히드록시메틸)피리미딘-4-일]페닐알라니네이트 (22 mg, 0.05 mmol)의 혼합물에 1 N 수산화나트륨 수용액 (0.1 ml, 0.1 mmol)을 적가하였다. 이 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반한 후, 1 N 염산으로 산성화시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디이소프로필에테르로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 N-[6-[4-(벤질옥시)페닐]-5-(히드록시메틸)피리미딘-4-일]페닐알라닌 (15 mg, 70％)을 백색 고체로서 수득하였다.
융점: 114-117 ℃
분자량: 455.51
질량 분석: 456 (M+H)+
시험관내 활성 등급: B
실시예 24-1
N-(3-브로모페닐)페닐알라닌
3-브로모아닐린 (3.50 g, 20.4 mmol), 페닐피루브산 (6.68 g, 40.7 mmol), 황산나트륨 (28.9 g, 0.203 mol) 및 아세트산 (20 ml)의 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (4.74 g, 22.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3 일간 실온에서 교반하고, 물로 희석시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올, 30:1)에 의해 정제하여 N-(3-브로모페닐)페닐알라닌 (1.88 g, 29％)을 수득하였다.
메틸 N-(3-브로모페닐)페닐알라니네이트
에테르 (20 ml) 중 2-(3-브로모-페닐아미노)-3-페닐-프로피온산 (1.50 g, 4.68 mmol)의 용액에 에테르 중 디아조메탄의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 30 분간 실온에서 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 30:1)에 의해 정제하여 메틸 N-(3-브로모페닐)페닐알라니네이트 (1.40 g, 89％)를 수득하였다.
메틸 N-[4'-(벤질옥시)비페닐-3-일]페닐알라니네이트
메틸 N-(3-브로모페닐)페닐알라니네이트 (500 mg, 1.50 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (86 mg, 0.07 mmol), 불소화세슘 (909 mg, 5.98 mmol) 및 1,2-디메톡시에탄 (5 ml)의 혼합물에 (4-벤질옥시페닐)보론산 (682 mg, 2.99 mmol)을 나누어 첨가하였다. 이 혼합물을 18 시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 분리된 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카-겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 20:1)에 의해 정제하여 메틸 N-[4'-(벤질옥시)비페닐-3-일]페닐알라니네이트 (620 mg, 95％)를 수득하였다.
N-[4'-(벤질옥시)비페닐-3-일]페닐알라닌
메틸 N-[4'-(벤질옥시)비페닐-3-일]페닐알라니네이트 (31 mg, 0.07 mmol), 메탄올 (0.5 ml) 및 테트라히드로푸란 (0.5 ml)의 혼합물에 1 N 수산화나트륨 수용액 (0.3 ml, 0.3 mmol)을 적가하였다. 이 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 1 N 염산으로 산성화시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 정제용 TLC (클로로포름/메탄올 30:1)로 정제하여 N-[4'-(벤질옥시)비페닐-3-일]페닐알라닌 (25 mg, 83％)을 옅은 황색의 고체로서 수득하였다.
융점: 152-154 ℃
분자량: 423.51
질량 분석: 424 (M+H)+
시험관내 활성 등급: A
실시예 24-2
메틸 N-(4'-히드록시비페닐-3-일)페닐알라니네이트
테트라히드로푸란 (2 ml) 및 에틸 아세테이트 (2 ml) 중 메틸 N-[4'-(벤질옥시)비페닐-3-일]페닐알라니네이트 (212 mg, 0.48 mmol) 및 활성탄상 10％ 팔라듐 (5 mg)의 현탁액을 18 시간 동안 수소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 정제용 TLC (헥산/에틸 아세테이트, 3:1)로 정제하여 메틸 N-(4'-히드록시비페닐-3-일)페닐알라니네이트 (113 mg, 67％)를 수득하였다.
메틸 N-{4'-[(3-메톡시벤질)옥시]비페닐-3-일}페닐알라니네이트
아세톤 (1 ml) 중 메틸 N-(4'-히드록시비페닐-3-일)페닐알라니네이트 (20 mg, 0.06 mmol) 및 3-메톡시벤질 브로마이드 (14 mg, 0.07 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨 (8.8 mg, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 17 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 정제용 TLC (헥산/에틸 아세테이트, 5:1)로 정제하여 메틸 N-{4'-[(3-메톡시벤질)옥시]비페닐-3-일}페닐알라니네이트 (23 mg, 86％)를 수득하였다.
N-{4'-[(3-메톡시벤질)옥시]비페닐-3-일}페닐알라닌
메탄올 (0.3 ml) 및 테트라히드로푸란 (0.3 ml) 중 메틸 N-{4'-[(3-메톡시벤질)옥시]비페닐-3-일}페닐알라니네이트 (21 mg, 0.05 mmol)의 혼합물에 1 N 수산화나트륨 수용액 (0.3 ml, 0.3 mmol)을 적가하였다. 이 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 1 N 염산으로 산성화시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 N-{4'-[(3-메톡시벤질)옥시]비페닐-3-일}페닐알라닌 (18 mg, 81％)을 백색 고체로서 수득하였다.
융점: 159-162 ℃
분자량: 453.54
질량 분석: 454 (M+H)+
시험관내 활성 등급: A
실시예 24-3 내지 24-7
하기 표 24에 제시된 바와 같은 실시예 24-3 내지 24-7의 화합물들을 상기 실시예 24-1 및 24-2에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다.
실시예 25-1
2-(벤질옥시)-5-브로모피리딘
2,5-디브로모피리딘 (20 g, 84.4 mmol), 디벤조-18-크라운-6 (1.5 g, 4.2 mmol), 벤질 알콜 (11.9 g, 11.4 ml, 109.8 mmol), 수산화칼륨 (11.4 g, 202.6 mmol) 및 톨루엔 (200 ml)의 혼합물을 딘-스타크 (Dean-Stark) 장치를 이용하여 1.5 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거한 후, 잔류물을 물로 희석시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 분리된 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카-겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트, 98:2)에 의해 정제한 후에 헥산에서 재결정화시켜 2-(벤질옥시)-5-브로모피리딘 (20.6 g, 92％)를 무색 고체로서 수득하였다.
2-(벤질옥시)-5-(트리부틸스타닐)피리딘
디에틸 에테르 (200 ml) 중 2-(벤질옥시)-5-브로모피리딘 (10.0 g, 37.9 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (n-헥산 중 1.56 M, 29.1 ml, 45.4 mmol)을 -78 ℃에서 첨가하였다. 30 분간 -78 ℃에서 교반한 후, 트리부틸주석 클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 더 교반하고, 불소화칼륨 수용액으로 켄칭하였다. 용액을 에틸 에테르로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카-겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트, 98:2)에 의해 정제하여 2-(벤질옥시)-5-(트리부틸스타닐)피리딘 (15.4 g, 86％)을 무색 오일로서 수득하였다.
메틸 N-{6-[6-(벤질옥시)피리딘-3-일]피리미딘-4-일}페닐알라니네이트
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중 메틸 N-(6-클로로-4-피리미디닐)페닐알라니네이트 (0.100 g, 0.34 mmol), 2-(벤질옥시)-5-(트리부틸스타닐)피리딘 (0.195 g, 0.41 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.024 g, 0.02 mmol)의 혼합물을 밤새 100 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 불소화칼륨 수용액으로 켄칭하고, 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카-겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트, 8:2)에 의해 정제하여 메틸 N-{6-[6-(벤질옥시)피리딘-3-일]피리미딘-4-일}페닐알라니네이트 (0.104 g, 69％)를 무색 오일로서 수득하였다.
N-{6-[6-(벤질옥시)피리딘-3-일]피리미딘-4-일}페닐알라닌
메탄올 (2 ml) 중 메틸 N-{6-[6-(벤질옥시)피리딘-3-일]피리미딘-4-일}페닐알라니네이트 (0.100 g, 0.23 mmol)의 용액에 1 N NaOH 수용액 (0.5 ml)을 1 시간 동안 실온에서 첨가하였다. 메탄올을 감압 하에 제거한 후, 물을 잔류물에 첨가하였다. 수용액을 디에틸 에테르로 세척하고, 염산 수용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 이소-프로판올과 디이소프로필에테르의 혼합물에서 재결정화시킴으로써 정제하여 N-{6-[6-(벤질옥시)피리딘-3-일]피리미딘-4-일}페닐알라닌 (0.060 g, 62％)을 무색 고체로서 수득하였다.
융점: 130-133 ℃
분자량: 426.48
질량 분석: 427 (M+H)+
시험관내 활성 등급: A
실시예 25-2 및 25-3
하기 표 25에 제시된 바와 같은 실시예 25-2 및 25-3의 화합물들을 상기 실시예 25-1에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다.
실시예 26-1
N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-N-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐알라닌아미드
N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라닌 (0.059 g, 0.14 mmol), O-(tert-부틸디메틸실릴)히드록실아민 (0.031 g, 0.21 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (0.028 g, 0.21 mmol) 및 DMF (3 ml)의 차가운 (0 ℃) 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.040 g, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 10 분후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 실온에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 분리된 유기상을 중탄산나트륨 포화 수용액, 물 및 염수로 연속해서 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-N-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐알라닌아미드 (0.075 g, 98％)를 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고서 다음 단계에서 사용하였다.
N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-N-히드록시페닐알라닌아미드
THF (3 ml) 중 N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-N-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐알라닌아미드 (0.050 g, 0.090 mmol)의 용액에 THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1 M 용액 (1.0 ml, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 분리된 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 메탄올과 물의 혼합물에서 재결정화시킴으로써 정제하여 N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-N-히드록시페닐알라닌아미드 (0.020 g, 50％)를 오렌지색 고체로서 수득하였다.
융점: 235-239 ℃
분자량: 440.50
질량 분석: 441 (M+H)+
시험관내 활성 등급: A
실시예 27-1
N-[(벤질옥시)카르보닐]페닐알라닌아미드
N-[(벤질옥시)카르보닐]페닐알라닌 (5.00 g, 16.70 mmol), 디-tert-부틸 카르보네이트 (3.64 g, 20.88 mmol), 탄산수소암모늄 (1.58 g, 20.05 mmol) 및 1,4-디옥산 (25 ml)의 혼합물에 피리딘 (0.800 ml, 9.89 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물 (10 ml)을 혼합물에 첨가하고, 이를 30 분간 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 N-[(벤질옥시)카르보닐]페닐알라닌아미드 (3.97 g, 80％)를 백색 고체로서 수득하였다.
벤질 (1-시아노-2-페닐에틸)카르바메이트
N-[(벤질옥시)카르보닐]페닐알라닌아미드 (3.00 g, 10.06 mmol)와 DMF (20 ml)의 혼합물에 염화시아누르 (0.93 g, 5.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물 (10 ml)을 혼합물에 첨가하고, 이를 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 묽은 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 벤질 (1-시아노-2-페닐에틸)카르바메이트 (2.75 g, 98％)를 백색 고체로서 수득하였다.
벤질 [2-페닐-1-(1H-테트라졸-5-일)에틸]카르바메이트
벤질 (1-시아노-2-페닐에틸)카르바메이트 (0.476 g, 1.70 mmol), 나트륨 아자이드 (0.221 g, 3.40 mmol), 아연 디브로마이드 (0.191 g, 0.85 mmol), 물 (7 ml) 및 2-프로판올 (5 ml)의 혼합물을 6 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 혼합물울에 1 M 염산 수용액 (3 ml) 및 에틸 아세테이트 (3 ml)를 첨가하였다. 침전물이 형성되지 않을 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 분리된 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 벤질 [2-페닐-1-(1H-테트라졸-5-일)에틸]카르바메이트 (0.495 g, 90％)를 무색 오일로서 수득하였다.
벤질 [2-페닐-1-(2-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-테트라졸-5-일)에틸]카르바메이트
벤질 [2-페닐-1-(lH-테트라졸-5-일)에틸]카르바메이트 (0.495 g, 1.53 mmol)와 DMF (10 ml)의 혼합물에 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (0.281 ml, 1.68 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.400 ml, 2.30 mmol)을 연속해서 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 분리된 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 정제용 MPLC (헥산:에틸 아세테이트, 5:1)에 의해 정제하여 벤질 [2-페닐-1-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-테트라졸-5-일)에틸]카르바메이트와 벤질 [2-페닐-1-(2-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-2H-테트라졸-5-일)에틸]카르바메이트의 혼합물 (0.534 g, 77％)을 무색 오일로서 수득하였다.
[2-페닐-1-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-테트라졸-5-일)에틸]아민
벤질 [2-페닐-1-(2-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-테트라졸-5-일)에틸]카르바메이트 (0.534 g, 1.18 mmol), 활성탄상 10％ 팔라듐 (0.060 g) 및 에탄올 (10 ml)의 혼합물을 12 시간 동안 실온에서 수소 분위기 하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카-겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:에탄올, 40:1)에 의해 정제하여 [2-페닐-1-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-테트라졸-5-일)에틸]아민 (0.308 g, 82％)을 무색 오일로서 수득하였다.
4,6-디요오도피리미딘
어두운 곳에서 4,6-디클로로피리미딘 (29.80 g, 200 mmol)과 48％ 요오드화수소 수용액 (400ml)의 혼합물을 3 일간 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 클로로포름, 15％ 탄산칼륨 수용액 (400 ml) 및 10％ 티오황산나트륨 수용액 (400 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 분리된 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 헥산으로 연화 처리하여 4,6-디요오도피리미딘 (60.0 g, 90％)을 백색 고체로서 수득하였다.
6-요오도-N-[2-페닐-1-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-테트라졸-5-일)에틸]피리미딘-4-아민
4,6-디요오도피리미딘 (0.104 g, 0.31 mmol), [2-페닐-1-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-테트라졸-5-일)에틸]아민 (0.100 g, 0.31 mmol) 및 에탄올 (3 ml)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.060 ml, 0.34 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 분리된 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 정제용 TLC (클로로포름:에탄올, 40:1)로 정제하여 6-요오도-N-[2-페닐-1-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-테트라졸-5-일)에틸]피리미딘-4-아민 (0.071 g, 43％)을 베이지색 비결정질로서 수득하였다.
6-[4-(벤질옥시)페닐]-N-[2-페닐-1-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-테트라졸-5-일)에틸]피리미딘-4-아민
아르곤 분위기 하에 6-요오도-N-[2-페닐-1-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-테트라졸-5-일)에틸]피리미딘-4-아민 (0.071 g, 0.14 mmol), 4-(벤질옥시)페닐보론산 (0.031 g, 0.14 mmol) 및 DMF (2 ml)의 혼합물에 2 N 탄산나트륨 수용액 (0.2 ml, 0.40 mmol)을 첨가한 후에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.016 g, 0.01 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 분리된 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 정제용 TLC (클로로포름:에탄올, 60:1)로 정제하여 6-[4-(벤질옥시)페닐]-N-[2-페닐-1-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-테트라졸-5-일)에틸]피리미딘-4-아민 (0.049 g, 63％)을 무색 오일로서 수득하였다.
6-[4-(벤질옥시)페닐]-N-[2-페닐-1-(1H-테트라졸-5-일)에틸]피리미딘-4-아민
6-[4-(벤질옥시)페닐]-N-[2-페닐-1-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-테트라졸-5-일)에틸]피리미딘-4-아민 (0.0273 g, 0.047 mmol)과 1,4-디옥산 (1 ml)의 혼합물에 1 M 염산 수용액 (0.047 ml, 0.047 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 60 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 분리된 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸에테르로 연화 처리하여 6-[4-(벤질옥시)페닐]-N-[2-페닐-1-(1H-테트라졸-5-일)에틸]피리미딘-4-아민 (0.0089 g, 42％)을 회백색 고체로서 수득하였다.
융점: 150 ℃
분자량: 449.52
질량 분석: 450 (M+H)+
시험관내 활성 등급: A
실시예 27-2
하기 표 27에 제시된 바와 같은 실시예 27-2의 화합물을 상기 실시예 27-1에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다.
실시예 28-1
tert-부틸 (2-클로로피리딘-4-일)카르바메이트
아세토니트릴 (5 ml) 중 4-아미노-2-클로로피리딘 (193 mg, 1.50 mmol), 디-tert-부틸-디카르보네이트 (393 mg, 1.80 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (1.8 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카-겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 20:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2-클로로피리딘-4-일)카르바메이트 (250 mg, 73％)를 수득하였다.
에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(2-클로로피리딘-4-일)글리시네이트
N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중 tert-부틸 (2-클로로피리딘-4-일)카르바메이트 (250 mg, 1.09 mmol), 에틸 브로모아세테이트 (0.36 ml, 3.28 mmol) 및 탄산칼륨 (755 mg, 5.47 mmol)의 혼합물을 17 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 8:1)에 의해 정제하여 에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(2-클로로피리딘-4-일)글리시네이트 (316 mg, 92％)를 수득하였다.
에틸 N-{2-[4-(벤질옥시)페닐]피리딘-4-일}-N-(tert-부톡시카르보닐)글리시네이트
에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(2-클로로피리딘-4-일)글리시네이트 (316 mg, 1.00 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (58 mg, 0.05 mmol), 탄산칼륨 (416 mg, 3.01 mmol) 및 톨루엔 (5 ml)의 혼합물에 (4-벤질옥시페닐) 보론산 (343 mg, 1.51 mmol)을 나누어 첨가하였다. 혼합물을 19 시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 정제용 TLC (헥산/에틸 아세테이트, 1:1)로 정제하여 에틸 N-{2-[4-(벤질옥시)페닐]피리딘-4-일}-N-(tert-부톡시카르보닐)글리시네이트 (334 mg, 72％)를 수득하였다.
에틸 N-{2-[4-(벤질옥시)페닐]피리딘-4-일}-N-(tert-부톡시카르보닐)페닐알라니네이트
헥사메틸인산 트리아미드 (0.7 ml) 및 테트라히드로푸란 (7 ml) 중 에틸 N-{2-[4-(벤질옥시)페닐]피리딘-4-일}-N-(tert-부톡시카르보닐)글리시네이트 (314 mg, 0.68 mmol) 및 벤질 브로마이드 (0.12 ml, 1.02 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 중 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 1 M 용액 (1.03 ml, 1.03 mmol)을 -78 ℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 3 시간 동안 교반하고 -10 ℃로 가온한 후, 염화암모늄 포화 용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카-겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 5:1)에 의해 정제하여 에틸 N-{2-[4-(벤질옥시)페닐]피리딘-4-일}-N-(tert-부톡시카르보닐)페닐알라니네이트 (50 mg, 13％)를 수득하였다.
에틸 N-{2-[4-(벤질옥시)페닐]피리딘-4-일}페닐알라니네이트
디옥산 (0.5 ml) 중 에틸 N-{2-[4-(벤질옥시)페닐]피리딘-4-일}-N-(tert-부톡시카르보닐)페닐알라니네이트 (50 mg, 0.09 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 N 염화수소 (0.5 ml)를 적가하였다. 이 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 정제용 TLC (헥산/에틸 아세테이트, 1:1)로 정제하여 에틸 N-{2-[4-(벤질옥시)페닐]피리딘-4-일}페닐알라니네이트 (21 mg, 51％)를 수득하였다.
N-{2-[4-(벤질옥시)페닐]피리딘-4-일}페닐알라닌
메탄올 (0.3 ml) 및 테트라히드로푸란 (0.3 ml) 중 에틸 N-{2-[4-(벤질옥시)페닐]피리딘-4-일}페닐알라니네이트 (21 mg, 0.05 mmol)의 혼합물에 1 N 수산화나트륨 수용액 (0.3 ml, 0.3 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 1 N 염산으로 산성화시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 N-{2-[4-(벤질옥시)페닐]피리딘-4-일}페닐알라닌 (14 mg, 71％)을 백색 고체로서 수득하였다.
융점: 137-139 ℃
분자량: 424.5
질량 분석: 425 (M+H)+
시험관내 활성 등급: A
실시예 28-2 내지 28-4
하기 표 28에 제시된 바와 같은 실시예 28-2 내지 28-4의 화합물들을 상기 실시예 28-1에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하였다.
실시예 29-1
1-[4-(벤질옥시)페닐]에탄온
DMF (40 ml) 중 1-(4-히드록시페닐)에탄온 (2.0 g, 14.69 mmol) 및 염화벤질 (2.23 g, 17.63 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (2.64 g, 19.10 mmol) 및 요오드화나트륨 (0.22 g, 1.47 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 분리된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류 고체를 디이소프로필에테르로 연화 처리하여 1-[4-(벤질옥시)페닐]에탄온 (2.81 g, 85％)을 황색빛 과립으로서 수득하였다.
(2E)-1-[4-(벤질옥시)페닐]-3-(디메틸아미노)-2-프로펜-1-온
톨루엔 (12 ml) 중 1-[4-(벤질옥시)페닐]에탄온 (2.0 g, 8.84 mmol) 및 N-[tert-부톡시(디메틸아미노)메틸]-N,N-디메틸아민 (2.31 g, 13.26 mmol)의 혼합물을 3 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고, 잔류 고체를 디이소프로필에테르로 연화 처리하여 (2E)-1-[4-(벤질옥시)페닐]-3-(디메틸아미노)-2-프로펜-1-온 (2.51 g, 정량적)을 황색 분말로서 수득하였다.
4-[4-(벤질옥시)페닐]-2-(메틸술파닐)피리미딘
에탄올 (25 ml) 중 (2E)-1-[4-(벤질옥시)페닐]-3-(디메틸아미노)-2-프로펜-1-온 (2.51 g, 9.39 mmol) 및 티오우레아 (1.43 g, 18.78 mmol)의 용액에 나트륨 에톡시드 (1.49 g, 21.87 mmol)를 나누어 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 70 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 요오도메탄 (6.62 g, 46.94 mmol)을 첨가하고, 밤새 계속 교반하였다. 혼합물을 여과하여 침전물을 제거하고, 이를 에틸 아세테이트로 세정하였다. 합한 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 분리된 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카-겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트, 7:1 - 3:1)에 의해 정제하여 4-[4-(벤질옥시)페닐]-2-(메틸술파닐)피리미딘 (2.47 g, 85％)을 미황색 고체로서 수득하였다.
4-[4-(벤질옥시)페닐]-2-(메틸술포닐)피리미딘
디클로로메탄 (6.0 ml) 중 4-[4-(벤질옥시)페닐]-2-(메틸술파닐)피리미딘 (0.50 g, 1.62 mmol)의 차가운 (0 ℃) 용액에 m-클로로퍼벤조산 (75％, 0.75 g, 3.24 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 5％ 티오황산나트륨 수용액과 디클로로메탄의 혼합물에 부었다. 유기상을 분리하고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조질의 4-[4-(벤질옥시)페닐]-2-(메틸술포닐)피리미딘 (0.54 g, 98％)을 황색빛 고체로서 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고서 다음 단계에서 사용하였다.
tert-부틸 N-{4-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-2-일}페닐알라니네이트
4-[4-(벤질옥시)페닐]-2-(메틸술포닐)피리미딘 (300 mg, 0.88 mmol)과 D,L-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 (585 mg, 2.64 mmol)의 혼합물을 밤새 120 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 실리카-겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-{4-[4-(벤질옥시)페닐]피리디민-2-일}-페닐알라니네이트 (260 mg, 61％)를 황색빛 고체로서 수득하였다.
N-{4-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-2-일}페닐알라닌
테트라히드로푸란 (2.5 ml) 및 에탄올 (2.5 ml) 중 tert-부틸 N-{4-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-2-일}-페닐알라니네이트 (0.26 g, 0.54 mmol)의 용액에 1 N LiOH 수용액 (0.82 ml, 0.82 mmol)을 적가하고, 혼합물을 밤새 환류 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 물에 현탁시키고 1 N HCl 용액 (0.82 ml)으로 중화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 에틸 아세테이트로 연속해서 세척하여 N-{4-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-2-일}페닐알라닌 (0.117 g, 51％)을 무색 분말로서 수득하였다.
융점: 174 ℃
분자량: 425.49
질량 분석: 426 (M+H)+
시험관내 활성 등급: A

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I의 페닐 또는 헤테로아릴 아미노 알칸 유도체, 그의 토오토머형 또는 입체이성질체형, 또는 이들의 염:
    <화학식 I>
    식 중,
    Ar은 페닐렌, 또는 O, N 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로아릴이며,
    상기 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, N-(C1-6)알킬아미노, N,N-디(C1-6)알킬아미노, 포르밀, (C1-6)알킬티오, (C1-6)알콕시, 및 히드록시 또는 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체를 임의로 갖고;
    Q1, Q2, Q3 및 Q4는 독립적으로 CH, CR10 또는 N을 나타내고;
    R10은 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 포르밀, 히드록시메틸, 메틸티오, 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알킬, 또는 페닐로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시를 나타내고;
    R1은 -OR11, -CH2NHR11, -C(O)R11, -C(O)NHR11, -SR11, -SOR11, -S02R11, -NHR11, -NHC(O)OR11, -NHC(O)NR11, -NHC(O)R11, -NHS02R11, 수소, 히드록시, 할로겐,
    O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 갖는 포화 또는 불포화 3-10원 모노- 또는 비-시클릭 고리,
    아릴옥시이미노, 또는 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시, 또는 O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 갖는 포화 또는 불포화 3-10원 모노- 또는 비-시클릭 고리로 임의로 치환된 (C1-6)알킬,
    O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 갖는 포화 또는 불포화 3-10원 모노- 또는 비-시클릭 고리로 임의로 치환된 (C2-6)알케닐,
    O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 갖는 포화 또는 불포화 3-10원 모노- 또는 비-시클릭 고리로 임의로 치환된 (C2-6)알키닐을 나타내며,
    상기 포화 또는 불포화 3-10원 모노- 또는 비-시클릭 고리 모두는 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, (C1-6)알킬티오, 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알킬, 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시, 니트로, (C1-6)알킬 또는 (C1-6)알콕시로 임의로 치환된 아릴, 아릴 잔기에서 니트로, (C1-6)알킬 또는 (C1-6)알콕시로 임의로 치환된 아랄킬, 및 니트로, (C1-6)알킬 또는 (C1-6)알콕시로 임의로 치환된 아릴옥시로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
    R11은 (C1-6)알콕시(C1-6)알킬렌,
    O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 갖는 포화 또는 불포화 3-10원 모노- 또는 비-시클릭 고리,
    모노-, 디- 또는 트리- 할로겐, 또는 O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 갖는 포화 또는 불포화 3-10원 모노- 또는 비-시클릭 고리로 임의로 치환된 (C1-6)알킬,
    O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 갖는 포화 또는 불포화 3-10원 모노- 또는 비-시클릭 고리로 임의로 치환된 (C2-6)알케닐, 또는
    O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 갖는 포화 또는 불포화 3-10원 모노- 또는 비-시클릭 고리로 임의로 치환된 (C2-6)알키닐을 나타내며,
    상기 포화 또는 불포화 3-10원 모노- 또는 비-시클릭 고리 모두는 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시, 및 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
    R2는 수소, 히드록시, 아미노, N-(C1-6)알킬아미노, (C2-6)알케닐, (C2-6)알키닐, (C3-7)시클로알킬, (C1-6)알킬티오, (C1-6)알킬술포닐, 아릴, 헤테로아릴,
    모노-, 디- 또는 트리- 할로겐, (C1-6)알킬술포닐, (C1-6)알킬티오, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 (C1-6)알킬, 또는
    모노-, 디- 또는 트리- 할로겐, (C1-6)알킬술포닐, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시를 나타내며,
    상기 아릴 또는 헤테로아릴 모두는 할로겐, 히드록시, 니트로, 아미노, N-(C1-6)알킬아미노, N,N-디(C1-6)알킬아미노, N-(4,5-디히드로-1H-이미다졸)아미노, (C1-6)알킬, 페닐, 및 O, N 및 S의 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로아릴, 및
    모르폴리노, 아미노, N-(C1-6)알킬아미노 또는 N,N-디(C1-6)알킬아미노로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
    R3은 수소, 또는 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알킬을 나타내고;
    R4는 카르복시, 테트라졸릴 또는 N-(히드록시)아미노카르보닐을 나타내고;
    R5는 수소, (C1-6)알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 또는 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알킬을 나타내고;
    R6은 수소, 또는 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
    R7은 수소 또는 (C1-6)알킬을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    Ar이 을 나타내고;
    Q5, Q6, Q7 및 Q8이 독립적으로 CH, CR8 또는 N을 나타내고;
    Q9, Q10 및 Q12가 독립적으로 O, S, CH, CR8, CH2, NH 또는 NR9를 나타내고;
    R8이 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 포르밀, 히드록시메틸, 메틸티오, (C1-6)알콕시, 또는 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알킬을 나타내고;
    R9가 (C1-6)알킬을 나타내고;
    Q1, Q2, Q3 및 Q4가 독립적으로 CH, CR10 또는 N을 나타내고;
    R10이 할로겐, 아미노, 니트로, 포르밀, 히드록시메틸, 메틸티오, 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알킬, 또는 페닐로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시를 나타내고;
    R1이 -OR11, -CH2NHR11, -C(O)R11, -C(O)NHR11, -SR11, -SOR11, -S02R11, -NHR11, -NHC(O)R11, -NHC(O)OR11, -NHC(O)NR11, -NHS02R11, 수소, 히드록시, 할로겐,
    O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 갖는 포화 또는 불포화 3-10원 모노- 또는 비-시클릭 고리,
    아릴옥시이미노, 또는 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시, 또는 O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 갖는 포화 또는 불포화 3-10원 모노- 또는 비-시클릭 고리로 임의로 치환된 (C1-6)알킬,
    O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 갖는 포화 또는 불포화 3-10원 모노- 또는 비-시클릭 고리로 임의로 치환된 (C2-6)알케닐, 또는
    O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 갖는 포화 또는 불포화 3-10원 모노- 또는 비-시클릭 고리로 임의로 치환된 (C2-6)알키닐을 나타내며,
    상기 포화 또는 불포화 3-10원 모노- 또는 비-시클릭 고리 모두가 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, (C1-6)알킬티오, 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알킬, 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시, 니트로, (C1-6)알킬 또는 (C1-6)알콕시로 임의로 치환된 아릴, 아릴 잔기에서 니트로, (C1-6)알킬 또는 (C1-6)알콕시로 임의로 치환된 아랄킬, 및 니트로, (C1-6)알킬 또는 (C1-6)알콕시로 임의로 치환된 아릴옥시로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
    R11이 (C1-6)알콕시(C1-6)알킬렌,
    O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 갖는 포화 또는 불포화 3-10원 모노- 또는 비-시클릭 고리,
    모노-, 디- 또는 트리- 할로겐, 또는 O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 갖는 포화 또는 불포화 3-10원 모노- 또는 비-시클릭 고리로 임의로 치환된 (C1-6)알킬,
    O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 갖는 포화 또는 불포화 3-10원 모노- 또는 비-시클릭 고리로 임의로 치환된 (C2-6)알케닐, 또는
    O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 갖는 포화 또는 불포화 3-10원 모노- 또는 비-시클릭 고리로 임의로 치환된 (C2-6)알키닐을 나타내며,
    상기 포화 또는 불포화 3-10원 모노- 또는 비-시클릭 고리 모두가 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시, 및 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
    R2가 수소, 히드록시, 아미노, N-(C1-6)알킬아미노, (C2-6)알케닐, (C2-6)알키닐, (C3-7)시클로알킬, (C1-6)알킬티오, (C1-6)알킬술포닐, 아릴, 헤테로아릴,
    모노-, 디- 또는 트리- 할로겐, (C1-6)알킬술포닐, (C1-6)알킬티오, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 (C1-6)알킬, 또는
    모노-, 디- 또는 트리- 할로겐, (C1-6)알킬술포닐, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시를 나타내며,
    상기 아릴 또는 헤테로아릴 모두가 할로겐, 히드록시, 니트로, 아미노, N-(C1-6)알킬아미노, N,N-디(C1-6)알킬아미노, N-(4,5-디히드로-1H-이미다졸)아미노, (C1-6)알킬, 페닐, 및 O, N 및 S의 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로아릴, 및
    모르폴리노, 아미노, N-(C1-6)알킬아미노 또는 N,N-디(C1-6)알킬아미노로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
    R3이 수소, 또는 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알킬을 나타내고;
    R4가 카르복시, 테트라졸릴 또는 N-(히드록시)아미노카르보닐을 나타내고;
    R5가 수소, (C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
    R6이 수소를 나타내고;
    R7이 수소 또는 (C1-6)알킬을 나타내는, 페닐 또는 헤테로아릴 아미노 알칸 유도체, 그의 토오토머형 또는 입체이성질체형, 또는 이들의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    Ar이 을 나타내고;
    Q5, Q6, Q7 및 Q8이 독립적으로 CH, CR8 또는 N을 나타내고;
    R8이 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 포르밀, 히드록시메틸, 메틸티오, (C1-6)알콕시, 또는 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알킬을 나타내고;
    Q1, Q2, Q3 및 Q4가 독립적으로 CH, CR10 또는 N을 나타내고;
    R10이 할로겐, 아미노, 니트로, 포르밀, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 메틸티오 또는 벤질옥시를 나타내고;
    R1이 -OR11, -CH2OR11, -CH2NHR11, -C(O)R11, -C(O)NHR11, -SR11, -SOR11, -S02R11, -NHR11, -NHC(O)R11, -NHC(O)OR11, -NHC(O)NR11, -NHS02R11, 수소, 히드록시, 할로겐, 또는
    페녹시이미노, (C1-6)알콕시 또는 R12로 임의로 치환된 (C1-6)알킬 (이때, 상기 (C1-6)알콕시는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤조디옥솔릴, 나프틸, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 또는 디히드로이소퀴놀릴로 임의로 치환됨),
    R12로 임의로 치환된 (C2-6)알케닐,
    R12로 임의로 치환된 (C2-6)알키닐, 또는
    시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피롤릴, 피페리디노, 피페리딜, 피페라지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤조디옥솔릴, 나프틸, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 디히드로이소퀴놀릴로 구성된 군으로부터 선택되는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리들 중 하나를 나타내며,
    상기 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 모두가 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 아미노, N-(C1-6)알킬아미노, N,N-디(C1-6)알킬아미노, (C1-6)알킬티오, 페닐, 페녹시, 벤질, 나프틸, 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알킬, 및 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐 또는 페닐로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
    R11이 (C1-6)알콕시(C1-6)알킬렌, R101로 임의로 치환된 (C1-6)알킬, R101로 임의로 치환된 (C2-6)알케닐, R101로 임의로 치환된 (C2-6)알키닐, 또는
    시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피롤릴, 피페리디노, 피페리딜, 피페라지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤조디옥솔릴, 나프틸, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 디히드로이소퀴놀릴로 구성된 군으로부터 선택되는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리들 중 하나를 나타내며,
    상기 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 모두가 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 아미노, N-(C1-6)알킬아미노, N,N-디(C1-6)알킬아미노, (C1-6)알킬티오, 페닐, 페녹시, 벤질, 나프틸, 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알킬, 및 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
    R101이 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피롤릴, 피페리디노, 피페리딜, 피페라지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤조디옥솔릴, 나프틸, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 디히드로이소퀴놀릴로 구성된 군으로부터 선택되는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리들 중 하나를 나타내며,
    상기 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 모두가 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 아미노, N-(C1-6)알킬아미노, N,N-디(C1-6)알킬아미노, (C1-6)알킬티오, 페닐, 페녹시, 벤질, 나프틸, 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알킬, 및 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
    R12가 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피롤릴, 피페리디노, 피페리딜, 피페라지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤조디옥솔릴, 나프틸, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 디히드로이소퀴놀릴로 구성된 군으로부터 선택되는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리들 중 하나를 나타내며,
    상기 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 모두가 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 아미노, N-(C1-6)알킬아미노, N,N-디(C1-6)알킬아미노, (C1-6)알킬티오, 페닐, 페녹시, 벤질, 나프틸, 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알킬, 및 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
    R2가 수소, 히드록시, 아미노, N-(C1-6)알킬아미노, (C2-6)알케닐, (C2-6)알키닐, (C3-7)시클로알킬, 피리미디닐, 인돌릴, 피리딜,
    아미노, N-(C1-6)알킬아미노, N,N-디(C1-6)알킬아미노 또는 페닐로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시,
    페닐, 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐, (C1-6)알킬티오 또는 (C1-6)알킬술포닐로 임의로 치환된 (C1-6)알킬, 또는
    할로겐, 히드록시, 니트로, 아미노, N-(C1-6)알킬아미노, N-(디히드로이미다졸릴)아미노, (C1-6)알킬, 또는 R21로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
    R21이 아미노, N-(C1-6)알킬아미노, N,N-디(C1-6)알킬아미노 또는 모르폴리노를 나타내고;
    R3이 수소, 또는 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알킬을 나타내고;
    R4가 카르복시, 테트라졸릴 또는 N-(히드록시)아미노카르보닐을 나타내고;
    R5가 수소, (C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
    R6이 수소를 나타내고;
    R7이 수소 또는 (C1-6)알킬을 나타내는, 페닐 또는 헤테로아릴 아미노 알칸 유도체, 그의 토오토머형 또는 입체이성질체형, 또는 이들의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    Ar이 을 나타내고;
    Q5 및 Q7이 독립적으로 CH 또는 N을 나타내고;
    Q6 및 Q8이 독립적으로 CH 또는 CR8을 나타내고;
    R8이 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 포르밀, 히드록시메틸, 메틸티오 또는 트리플루오로메틸을 나타내고;
    Q1이 독립적으로 CH 또는 CR10을 나타내고;
    R10이 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 포르밀, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 메틸티오 또는 벤질옥시를 나타내고;
    Q2, Q3 및 Q4가 CH를 나타내고;
    R1이 -OR11, -CH2NHR11, -C(O)R11, -C(O)NHR11, -SR11, -SOR11, -S02R11, -NHR11, -NHC(O)R11, -NHC(O)OR11, -NHC(O)NR11, -NHS02R11, 수소, 히드록시, 할로겐,
    (C1-6)알콕시 또는 R12로 임의로 치환된 (C1-6)알킬 (이때, 상기 (C1-6)알콕시는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤조디옥솔릴, 나프틸, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 또는 디히드로이소퀴놀릴로 임의로 치환됨),
    R12로 임의로 치환된 (C2-6)알케닐,
    R12로 임의로 치환된 (C2-6)알키닐, 또는
    시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피롤릴, 피페리디노, 피페리딜, 피페라지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤조디옥솔릴, 나프틸, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 디히드로이소퀴놀릴로 구성된 군으로부터 선택되는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리들 중 하나를 나타내며,
    상기 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 모두가 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, N-(C1-6)알킬아미노, N,N-디(C1-6)알킬아미노, (C1-6)알킬티오, 페닐, 페녹시, 벤질, 나프틸, 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알킬, 및 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
    R11이 (C1-6)알콕시(C1-6)알킬렌, R101로 임의로 치환된 (C1-6)알킬, R101로 임의로 치환된 (C2-6)알케닐, R101로 임의로 치환된 (C2-6)알키닐, 또는
    시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피롤릴, 피페리디노, 피페리딜, 피페라지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤조디옥솔릴, 나프틸, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 디히드로이소퀴놀릴로 구성된 군으로부터 선택되는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리들 중 하나를 나타내며,
    상기 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 모두가 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, N-(C1-6)알킬아미노, N,N-디(C1-6)알킬아미노, (C1-6)알킬티오, 페닐, 페녹시, 벤질, 나프틸, 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알킬, 및 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
    R101이 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피롤릴, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 벤조디옥솔릴, 나프틸, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 디히드로이소퀴놀릴로 구성된 군으로부터 선택되는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리들 중 하나를 나타내며,
    상기 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 모두가 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, N-(C1-6)알킬아미노, N,N-디(C1-6)알킬아미노, (C1-6)알킬티오, 페닐, 페녹시, 벤질, 나프틸, 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알킬, 및 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
    R12가 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피롤릴, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 벤조디옥솔릴, 나프틸, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 디히드로이소퀴놀릴로 구성된 군으로부터 선택되는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리들 중 하나를 나타내며,
    상기 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 모두가 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, N-(C1-6)알킬아미노, N,N-디(C1-6)알킬아미노, (C1-6)알킬티오, 페닐, 페녹시, 벤질, 나프틸, 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알킬, 및 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
    R2가 수소, 히드록시, (C2-6)알케닐, (C2-6)알키닐, (C3-7)시클로알킬, 피리미디닐, 인돌릴, 피리딜,
    아미노, N-(C1-6)알킬아미노, N,N-디(C1-6)알킬아미노 또는 페닐로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시,
    페닐, 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐, (C1-6)알킬티오 또는 (C1-6)알킬술포닐로 임의로 치환된 (C1-6)알킬, 또는
    할로겐, 히드록시, 니트로, 아미노, N-(C1-6)알킬아미노, N-(디히드로이미다졸릴)아미노, (C1-6)알킬, 또는 R21로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
    R21이 아미노, N-(C1-6)알킬아미노, N,N-디(C1-6)알킬아미노 또는 모르폴리노를 나타내고;
    R3이 수소, 또는 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알킬을 나타내고;
    R4가 카르복시, 테트라졸릴 또는 N-(히드록시)아미노카르보닐을 나타내고;
    R5가 수소, (C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, 페닐 또는 피리딜을 나타내고;
    R6이 수소를 나타내고;
    R7이 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내는, 페닐 또는 헤테로아릴 아미노 알칸 유도체, 그의 토오토머형 또는 입체이성질체형, 또는 이들의 염.
  5. 제1항에 있어서,
    Ar이 을 나타내고;
    Q5 및 Q7이 N을 나타내고;
    Q6 및 Q8이 독립적으로 CH 또는 CR8을 나타내고;
    R8이 플루오로, 클로로, 아미노, 니트로, 포르밀, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸 또는 메틸티오를 나타내고;
    Q1, Q2, Q3 및 Q4가 CH 또는 CR10을 나타내고;
    R10이 할로겐, 아미노, 니트로, 포르밀, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 메틸티오 또는 벤질옥시를 나타내고;
    R1이 -OR11, -CH2NHR11, -C(O)R11, -C(O)NHR11, -SR11, -SOR11, -S02R11, -NHR11, -NHC(O)R11, -NHC(O)OR11, -NHC(O)NR11, -NHS02R11, 수소, 히드록시, 할로겐, 벤조디옥솔릴, 나프틸,
    니트로, (C1-6)알콕시, (C1-6)알킬티오, 페닐 및 페녹시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐,
    아닐리노, N-(벤질)아미노, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 디히드로이소퀴놀릴, 페녹시이미노, 또는 할로겐 또는 (C1-6)알콕시로 임의로 치환된 페닐로 임의로 치환된 (C1-6)알킬 (이때, 상기 (C1-6)알콕시는 페닐, 피리딜, 벤조디옥솔릴, 나프틸, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 또는 디히드로이소퀴놀릴로 임의로 치환됨),
    페닐로 임의로 치환된 (C2-6)알케닐, 또는
    페닐로 임의로 치환된 (C2-6)알키닐을 나타내고;
    R11이 (C1-6)알콕시(C1-6)알킬렌, R101로 임의로 치환된 (C1-6)알킬, R101로 임의로 치환된 (C2-6)알케닐, R101로 임의로 치환된 (C2-6)알키닐, 또는
    시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피롤릴, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 벤조디옥솔릴, 나프틸, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀릴 및 디히드로이소퀴놀릴로 구성된 군으로부터 선택되는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리들 중 하나를 나타내며,
    상기 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 모두가 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-6)알킬티오, 페닐, 페녹시, 벤질, 나프틸, 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알킬, 및 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
    R101이 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피롤릴, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 벤조디옥솔릴, 나프틸, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀릴 및 디히드로이소퀴놀릴로 구성된 군으로부터 선택되는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리들 중 하나를 나타내며,
    상기 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 모두가 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-6)알킬티오, 페닐, 페녹시, 벤질, 나프틸, 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알킬, 및 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
    R2가 수소, 히드록시, (C2-6)알케닐, (C2-6)알키닐, 피리미디닐, 인돌릴, 피리딜,
    페닐로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시,
    페닐, 메틸티오, 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐, 또는 (C1-6)알킬술포닐로 임의로 치환된 (C1-6)알킬, 또는
    할로겐, 히드록시, 니트로, 아미노, N-(디히드로이미다졸릴)아미노 또는 (C1-6)알콕시로 임의로 치환된 페닐 (이때, 상기 (C1-6)알콕시는 아미노, N-(C1-6)알킬아미노, N,N-디(C1-6)알킬아미노 또는 모르폴리노로 임의로 치환됨)을 나타내고;
    R3이 수소 또는 (C1-6)알킬을 나타내고;
    R4가 카르복시, 테트라졸릴 또는 N-(히드록시)아미노카르보닐을 나타내고;
    R5가 수소, 페닐 또는 피리딜을 나타내고;
    R6이 수소를 나타내고;
    R7이 수소를 나타내는, 페닐 또는 헤테로아릴 아미노 알칸 유도체, 그의 토오토머형 또는 입체이성질체형, 또는 이들의 염.
  6. 제1항에 있어서,
    Ar이을 나타내고;
    Q1, Q2, Q3 및 Q4가 CH를 나타내고;
    R1이 수소, 히드록시, 할로겐, 벤조디옥솔릴, 나프틸, 시클로프로필메톡시, 시클로부틸메톡시, 시클로펜틸메톡시, 시클로헥실메톡시, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 피롤리디닐메톡시, 피롤리디닐에톡시, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로벤질옥시, 디플루오로벤질옥시, 히드록시벤질옥시, 메톡시벤질옥시, 디메톡시벤질옥시, 1H-피롤릴메톡시, 1H-피롤릴에톡시, 피리디닐옥시, 트리플루오로메틸피리디닐옥시, 피리디닐메톡시, 페닐에톡시, 피리디닐에톡시, 페닐프로폭시, 시아노피리디닐옥시, 피리미디닐옥시, 트리플루오로메틸피리미디닐옥시, 퀴놀리닐옥시, 벤조일, 플루오로벤조일, 클로로벤조일, 아닐리노카르보닐, 벤질아미노, 벤조일아미노, 페닐아세틸아미노, 페닐술포닐아미노, 플루오로페닐술포닐아미노, 시클로프로필메틸아미노, 아닐리노메틸,
    니트로, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 페닐 및 페녹시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐,
    아닐리노, N-(벤질)아미노, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 디히드로이소퀴놀릴, 페녹시, 페녹시이미노, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐로 임의로 치환된 (C1-6)알킬,
    페닐로 임의로 치환된 (C2-6)알케닐,
    페닐로 임의로 치환된 (C2-6)알키닐, 또는
    트리플루오로 또는 메톡시로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시를 나타내고;
    R2가 수소, (C2-6)알케닐, (C2-6)알키닐, 피리미디닐, 인돌릴, 피리딜,
    페닐로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시,
    페닐, 메틸티오, 모노-, 디- 또는 트리- 할로겐, 또는 (C1-6)알킬술포닐로 임의로 치환된 (C1-6)알킬,
    할로겐, 히드록시, 니트로, 아미노, N-(디히드로이미다졸릴)아미노, 또는 아미노, N-(C1-6)알킬아미노, N,N-디(C1-6)알킬아미노 또는 모르폴리노로 임의로 치환된 (C1-6)알콕시로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
    R3이 수소를 나타내고;
    R4가 카르복시 또는 테트라졸릴을 나타내고;
    R5가 수소를 나타내고;
    R6이 수소를 나타내고;
    R7이 수소를 나타내는, 페닐 또는 헤테로아릴 아미노 알칸 유도체, 그의 토오토머형 또는 입체이성질체형, 또는 이들의 염.
  7. 제1항에 있어서,
    3-(2-아미노에톡시)-N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라닌;
    4-클로로-N-{6-[4-(시클로프로필메톡시)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라닌;
    N-(6-{4-[(2-플루오로벤질)옥시]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라닌;
    N-(6-{4-[(3,5-디플루오로벤질)옥시]페닐}피리미딘-4-일)-3-피리딘-2-일알라닌;
    N-(6-{4-[(3,5-디플루오로벤질)옥시]페닐}피리미딘-4-일)노르류신;
    N-(6-{4-[(3,5-디플루오로벤질)옥시]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라닌;
    N-(6-{4-[(3,5-디메톡시벤질)옥시]페닐}피리미딘-4-일)-3-피리딘-2-일알라닌;
    N-(6-{4-[(3,5-디메톡시벤질)옥시]페닐}피리미딘-4-일)노르류신;
    N-(6-{4-[(3,5-디메톡시벤질)옥시]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라닌;
    N-(6-{4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}피리미딘-4-일)-3-피리딘-2-일알라닌;
    N-(6-{4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라닌;
    N-(6-{4-[(3-메톡시벤질)옥시]페닐}피리미딘-4-일)-3-피리딘-2-일알라닌;
    N-(6-{4-[(3-메톡시벤질)옥시]페닐}피리미딘-4-일)노르류신;
    N-(6-{4-[(3-메톡시벤질)옥시]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라닌;
    N-{6-{4-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라닌;
    N-(6-{4-[2-(1H-피롤-1-일)에톡시]페닐}피리미딘-4-일)페닐알라닌;
    N-[6-(3'-메톡시비페닐-4-일)피리미딘-4-일]페닐알라닌;
    N-[6-(4'-메톡시비페닐-4-일)피리미딘-4-일]페닐알라닌;
    N-{6-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라닌;
    N-{6-[4-(2-페닐에톡시)페닐]피리미딘-4-일}-3-피리딘-2-일알라닌;
    N-{6-[4-(2-페닐에톡시)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라닌;
    N-{6-[4-(벤질옥시)-3-플루오로페닐]피리미딘-4-일}-3-피리딘-2-일알라닌;
    N-{6-[4-(벤질옥시)-3-플루오로페닐]피리미딘-4-일}페닐알라닌;
    N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]-5-플루오로피리미딘-4-일}페닐알라닌;
    N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-3-(2-모르폴린-4-일에톡시)-페닐알라닌;
    N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-3-[2-(디메틸아미노)에톡시]-페닐알라닌;
    N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-3-히드록시페닐알라닌;
    N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-3-피리딘-2-일-알라닌;
    N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-4-클로로페닐알라닌;
    N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-4-플루오로페닐알라닌;
    N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-노르류신;
    N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-페닐알라닌;
    N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}트립토판;
    N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}티로신;
    N-{6-[4-(시클로프로필메톡시)페닐]피리미딘-4-일}-4-플루오로페닐알라닌;
    N-{6-[4-(시클로프로필메톡시)페닐]피리미딘-4-일}-페닐알라닌;
    N-{6-[4-(페녹시메틸)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라닌;
    N-{6-[4-(페닐에티닐)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라닌;
    N-{6-[4-(피리딘-3-일메톡시)페닐]피리미딘-4-일}페닐알라닌; 및
    N-{6-[6-(벤질옥시)피리딘-3-일]피리미딘-4-일}페닐알라닌
    의 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 페닐 또는 헤테로아릴 아미노 알칸 유도체, 그의 토오토머형 또는 입체이성질체형, 또는 이들의 염.
  8. 제1항에 있어서,
    N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-3-피리딘-2-일-D-알라닌;
    N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-D-노르류신;
    N-{6-[4-(벤질옥시)페닐]피리미딘-4-일}-D-페닐알라닌; 및
    N-{6-[4-(시클로프로필메톡시)페닐]피리미딘-4-일}-D-페닐알라닌
    의 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는, 페닐 또는 헤테로아릴 아미노 알칸 유도체, 그의 토오토머형 또는 입체이성질체형, 또는 이들의 염.
  9. 제1항에 따른 페닐 또는 헤테로아릴 아미노 알칸 유도체, 그의 토오토머형 또는 입체이성질체형, 또는 이들의 생리학상 허용되는 염을 활성 성분으로 포함하는 약물.
  10. 제9항에 있어서, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 더 포함하는 약물.
  11. 제9항에 있어서, 페닐 또는 헤테로아릴 아미노 알칸 유도체, 그의 토오토머형 또는 입체이성질체형, 또는 이들의 생리학상 허용되는 염이 IP 수용체 길항제인 약물.
  12. 제9항에 있어서, 비뇨기 장애 또는 질환의 예방 및(또는) 치료용 약물.
  13. 제9항에 있어서, 통증의 예방 및(또는) 치료용 약물.
  14. 제9항에 있어서, 저혈압의 예방 및(또는) 치료용 약물.
  15. 제9항에 있어서, 혈우병 및 출혈의 예방 및(또는) 치료용 약물.
  16. 제9항에 있어서, 염증의 예방 및(또는) 치료용 약물.
  17. 비뇨기 장애의 예방 및(또는) 치료용 약물의 제조를 위한 제1항에 따른 화합물의 용도.
  18. 통증의 예방 및(또는) 치료용 약물의 제조를 위한 제1항에 따른 화합물의 용도.
  19. 저혈압의 예방 및(또는) 치료용 약물의 제조를 위한 제1항에 따른 화합물의 용도.
  20. 혈우병 및 출혈의 예방 및(또는) 치료용 약물의 제조를 위한 제1항에 따른 화합물의 용도.
  21. 염증의 예방 및(또는) 치료용 약물의 제조를 위한 제1항에 따른 화합물의 용도.
  22. 1종 이상의 제1항에 따른 화합물의 IP 수용체-길항 유효량을 투여하여 인간 및 동물에서의 비뇨기 장애를 억제하는 방법.
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