ES2394772T3 - Derivados antitumorales de ecteinascidina ET-743 - Google Patents

Abstract

Un compuesto de la fórmula general Ia: en la que R2 R4, y R5 se seleccionan cada uno independientemente de H, C(>=O)R', C(>=O)OR', P>=O(OR')2, alquilo C1-C18 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C18 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido; en la que R1 es C(>=O)R'' o C(>=O)OR'', y R'' es un alquilo con al menos 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un alquenilo opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de arilo o grupo heterocíclico; o R'' se deriva de un aminoácido protegido opcionalmente; en la que R6 y R7 son ambos >=O y las líneas de puntos indican un anillo de quinona, o R6 es -OR3, en el que R3 es H, C(>=O)R', C(>=O)OR', alquilo C1-C18 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C18 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, R7 es H, y las líneas de puntos indican un anillo de fenilo.

Description

Derivados antitumorales de ecteinascidina ET-743.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

Las ecteinascidinas tales como ET-743 son agentes antitumorales extremadamente potentes aislados del tunicado marino Ecteinascidia turbinata. Se han notificado varias ecteinascidinas previamente en la bibliografia cientifica y de patentes. Veanse, por ejemplo:

La patente estadounidense numero 5.256.663, que describe composiciones farmaceuticas que comprenden materia extraida del invertebrado marino tropical, Ecteinascidia turbinata, y designadas en ese documento como ecteinascidinas, y el uso de tales composiciones como agentes antibacterianos, antivirales y/o antitumorales en mamiferos.

La patente estadounidense numero 5.089.273, que describe composiciones novedosas de materia extraida del invertebrado marino tropical, Ecteinascidia turbinata, y designadas en ese documento como ecteinascidinas 729, 743, 745, 759A, 759B y 770. Estos compuestos son utiles como agentes antibacterianos y/o antitumorales en mamiferos.

La patente estadounidense numero 5.478.932, que describe ecteinascidinas aisladas del tunicado caribeno Ecteinascidia turbinata, que proporcionan protecci6n in vivo frente al linfoma P388, melanoma B16, sarcoma de ovarios M5076, carcinoma pulmonar de Lewis, y los xenoinjertos de carcinoma mamario humano MX-1 y pulmonar humano LX-1.

La patente estadounidense numero 5.654.426, que describe varias ecteinascidinas aisladas del tunicado caribeno Ecteinascidia turbinata, que proporcionan protecci6n in vivo frente al linfoma P388, melanoma B16, sarcoma de ovarios M5076, carcinoma pulmonar de Lewis, y los xenoinjertos de carcinoma mamario humano MX-1 y pulmonar humano LX-1.

La patente estadounidense numero 5.721.362, que describe un procedimiento sintetico para la formaci6n de compuestos de ecteinascidina y estructuras relacionadas.

La patente estadounidense numero 6.124.293, que se refiere a ecteinascidinas semisinteticas.

El documento WO 9846080, que proporciona ecteinascidinas N-6xido y sustituidas con nucle6filo.

El documento WO 9958125, que se refiere a un metabolito de ecteinascidina.

El documento WO 0069862, que describe la sintesis de compuestos de ecteinascidina a partir de cianosafracina B.

Los documentos WO 0177115, WO 0187894 y WO 0187895, que describen nuevos compuestos sinteticos de la serie de la ecteinascidina, su sintesis y propiedades biol6gicas.

Veanse tambien: Corey, E.J., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9202-9203; Rinehart, et al., Journal of National Products 1990, "Bioactive Compounds from Aquatic and Terrestrial Sources", 53, 771-792; Rinehart et al., Pure and Appl. Chem. 1990, "Biologically active natural products", 62, 1277-1280; Rinehart, et al., J. Org. Chem. 1990, "Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B, y 770: Potent Antitumor Agents from the Caribbean Tunicate Ecteinascidia turbinata", 55, 4512-4515; Wright et al., J. Org. Chem. 1990, "Antitumor Tetrahydroisoquinoline Alkaloids from the Colonial Ascidian Ecteinascidia turbinata", 55, 4508-4512; Sakai et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, "Additional antitumor ecteinascidins from a Caribbean tunicate: Crystal structures and activities in vivo", 89, 11456-11460; Science 1994, "Chemical Prospectors Scour the Seas for Promising Drugs", 266, 1324; Koenig, K.E., "Asymmetric Synthesis", ed. Morrison, Academic Press, Inc., Orlando, FL, vol. 5, 1985, pag. 71; Barton, et al., J. Chem Soc. Perkin Trans. I 1982, "Synthesis and Properties of a Series of Sterically Hindered Guandidine Bases", 2085; Fukuyama et al., J. Am Chem. Soc. 1982, "Stereocontrolled Total Synthesis of (+) - Saframycin B", 104, 4957; Fukuyama et al., J. Am Chem Soc. 1990, "Total Synthesis of (+) - Saframycin A", 112, 3712; Saito, et al., J. Org. Chem. 1989, "Synthesis of Saframycins. Preparation of a Key Tricyclic Lactam Intermediate to Saframycin A", 54, 5391; Still, et al., J. Org. Chem. 1978, "Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separations with Moderate Resolution", 43, 2923; Kofron, W.G.; Baclawski, L.M., J. Org. Chem. 1976, 41, 1879; Guan et al., J. Biomolec. Struc. & Dynam. 1993, 10, 793-817; Shamma et al., "Carbon-13 NMR Shift Assignments of Amines and Alkaloids", pag. 206, 1979; Lown et al., Biochemistry 1982, 21, 419-428; Zmijewski et al., Chem. Biol. Interactions 1985, 52, 361-375; Ito, CRC CRIT. Rev. Anal. Chem. 1986, 17, 65-143; Rinehart et al., "Topics in Pharmaceutical Sciences 1989" pags. 613-626, D. D. Breimer, D.J. A. Cromwelin, K.K. Midha, Eds., Amsterdam Medical Press B.V., Noordwijk, Los Paises Bajos (1989); Rinehart et al., "Biological Mass Spectrometry," 233-258 eds. Burlingame et al., Elsevier Amsterdam (1990); Guan et al., Jour. Biomolec. Struct. & Dynam. 1993, 10, 793-817; Nakagawa et al., J. Amer. Chem. Soc. 1989, 111: 2721-2722; Lichter et al., "Food and Drugs from the Sea Proceedings" (1972), Marine Technology Society, Washington, D.C. 1973, 117-127; Sakai et al., J. Amer. Chem. Soc. 1996, 118, 9017; Garcia-Rocha et al., Brit. J. Cancer 1996, 73: 875-883; Pommier et al., Biochemistry 1996, 35: 13303-13309, Rinehart, K. L. Med. Res.

Rev. 2000, 20, 1-27 y Manzanares I. et al. Org. Lett. 2000, 2 (16), 2545-2548; Corey et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96, 3496-3501. SUMARIO DE LA INVENCION La presente invenci6n se refiere a compuestos de f6rmula general Ia.:

como se definen en la reivindicaci6n 1.

Los sustituyentes de hal6geno adecuados en los compuestos de la presente invenci6n incluyen F, Cl, Br y I.

Los grupos alquilo tienen preferiblemente desde 1 hasta 24 atomos de carbono. Una clase mas preferida de grupos alquilo tiene de 1 a aproximadamente 12 atomos de carbono, aun mas preferiblemente de 1 a aproximadamente 8 atomos de carbono, todavia mas preferiblemente de 1 a aproximadamente 6 atomos de carbono, y lo mas preferiblemente 1, 2, 3, 6 4 atomos de carbono. Otra clase mas preferida de grupos alquilo tiene de 12 a aproximadamente 24 atomos de carbono, aun mas preferiblemente de 12 a aproximadamente 18 atomos de carbono, y lo mas preferiblemente 13, 15 6 17 atomos de carbono. Metilo, etilo y propilo incluyendo isopropilo son grupos alquilo particularmente preferidos en los compuestos de la presente invenci6n. Tal como se usa en el presente documento, el termino alquilo, a menos que se modifique de otra manera, se refiere tanto a grupos cicliclos como no ciclicos, aunque los grupos ciclicos comprenderan al menos tres miembros del anillo de carbono.

Los grupos alquenilo y alquinilo preferidos en los compuestos de la presente invenci6n tienen uno o mas enlaces insaturados y desde 2 hasta aproximadamente 12 atomos de carbono, mas preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 atomos de carbono, todavia mas preferiblemente de 2 a aproximadamente 6 atomos de carbono, incluso mas preferiblemente 1, 2, 3 6 4 atomos de carbono. Los terminos alquenilo y alquinilo tal como se usan en el presente documento se refieren tanto a grupos ciclicos como no ciclicos, aunque se prefieren mas generalmente grupos no ciclicos lineales o ramificados.

Los grupos alcoxilo preferidos en los compuestos de la presente invenci6n incluyen grupos que tienen uno o mas enlaces de oxigeno y desde 1 hasta aproximadamente 12 atomos de carbono, mas preferiblemente desde 1 hasta aproximadamente 8 atomos de carbono, y todavia mas preferiblemente de 1 a aproximadamente 6 atomos de carbono, y lo mas preferiblemente 1, 2, 3 6 4 atomos de carbono.

Los grupos alquiltio preferidos en los compuestos de la presente invenci6n tienen uno o mas enlaces tioeter y desde 1 hasta aproximadamente 12 atomos de carbono, mas preferiblemente desde 1 hasta 8 atomos de carbono, y todavia mas preferiblemente de 1 a aproximadamente 6 atomos de carbono. Se prefieren particularmente grupos alquiltio que tienen 1, 2, 3 6 4 atomos de carbono.

Los grupos alquilsulfinilo preferidos en los compuestos de la presente invenci6n incluyen aquellos grupos que tienen uno o mas grupos sulf6xido (SO) y desde 1 hasta aproximadamente 12 atomos de carbono, mas preferiblemente desde 1 hasta aproximadamente 8 atomos de carbono, y todavia mas preferiblemente de 1 a 6 atomos de carbono. Se prefieren particularmente grupos alquilsulfinilo que tienen 1, 2, 3 6 4 atomos de carbono.

Los grupos alquilsulfonilo preferidos en los compuestos de la presente invenci6n incluyen aquellos grupos que tienen uno o mas grupos sulfonilo (SO2) y desde 1 hasta aproximadamente 12 atomos de carbono, mas preferiblemente desde 1 hasta aproximadamente 8 atomos de carbono, y todavia mas preferiblemente de 1 a 6 atomos de carbono. Se prefieren particularmente grupos alquilsulfonilo que tienen 1, 2, 3 6 4 atomos de carbono.

Los grupos aminoalquilo preferidos incluyen aquellos grupos que tienen uno o mas grupos de amina primaria, secundaria y/o terciaria, y desde 1 hasta 12 atomos de carbono, mas preferiblemente de 1 a aproximadamente 8 atomos de carbono, todavia mas preferiblemente de 1 a aproximadamente 6 atomos de carbono, incluso mas preferiblemente 1, 2, 3 6 4 atomos de carbono. Los grupos de amina secundaria y terciaria son generalmente mas preferidos que los restos de amina primaria.

Los grupos heterociclicos adecuados incluyen grupos heteroaromaticos y heteroaliciclicos. Los grupos heteroaromaticos adecuados en los compuestos de la presente invenci6n contienen uno, dos o tres heteroatomos seleccionados de atomos de N, O o S e incluyen, por ejemplo, cumarinilo incluyendo 8-cumarinilo, quinolinilo incluyendo 8-quinolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, indolilo, benzofuranilo y benzotiazol. Los grupos heteroaliciclicos adecuados en los compuestos de la presente invenci6n contienen uno, dos o tres heteroatomos seleccionados de atomos de N, O o S e incluyen, por ejemplo, grupos tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolino y pirrolindinilo.

Los grupos arilo carbociclicos adecuados en los compuestos de la presente invenci6n incluyen compuestos de anillo unico o multiples anillos, incluyendo compuestos de multiples anillos que contienen grupos arilo separados y/o condensados. Los grupos arilo carbociclicos tipicos contienen de 1 a 3 anillos separados o condensados y desde 6 hasta aproximadamente 18 atomos de anillo de carbono. Los grupos arilo carbociclicos especificamente preferidos incluyen fenilo incluyendo fenilo sustituido tal como fenilo 2-sustituido, fenilo 3-sustituido, fenilo 2,3-sustituido, fenilo 2,5-sustituido, fenilo 2,3,5-sustituido y 2,4,5-sustituido, incluyendo en los que uno o mas de los sustituyentes del fenilo es un grupo atractor de electrones tal como hal6geno, ciano, nitro, alcanoilo, sulfinilo, sulfonilo y similares; naftilo incluyendo 1-naftilo y 2-naftilo; bifenilo; fenantrilo; y antracilo.

Las referencias en el presente documento a grupos R' sustituidos en los compuestos de la presente invenci6n se refieren al resto especificado, normalmente alquilo o alquenilo, que puede estar sustituido en una o mas posiciones disponibles con uno o mas grupos adecuados, por ejemplo, hal6geno tal como fluor, cloro, bromo y yodo; ciano; hidroxilo; nitro; azido; alcanoilo tal como grupos alcanoilo C1-6 tal como acilo y similares, carboxamido; grupos alquilo incluyendo aquellos grupos que tienen de 1 a aproximadamente 12 atomos de carbono o desde 1 hasta 6 atomos de carbono y mas preferiblemente 1-3 atomos de carbono; grupos alquenilo y alquinilo incluyendo grupos que tienen uno o mas enlaces insaturados y desde 2 hasta aproximadamente 12 atomos de carbono o desde 2 hasta aproximadamente 6 atomos de carbono; grupos alcoxilo que tienen aquellos que tienen uno o mas enlaces de oxigeno y desde 1 hasta aproximadamente 12 atomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 atomos de carbono; ariloxilo tal como fenoxilo; grupos alquiltio incluyendo aquellos restos que tienen uno o mas enlaces tioeter y desde 1 hasta aproximadamente 12 atomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 atomos de carbono; grupos alquilsulfinilo incluyendo aquellos restos que tienen uno o mas enlaces sulfinilo y desde 1 hasta aproximadamente 12 atomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 atomos de carbono; grupos alquilsulfonilo incluyendo aquellos restos que tienen uno o mas enlaces sulfonilo y desde 1 hasta aproximadamente 12 atomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 atomos de carbono; grupos aminoalquilo tales como grupos que tienen uno o mas atomos de N y desde 1 hasta aproximadamente 12 atomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 atomos de carbono; arilo carbociclico que tiene 6 o mas carbonos, particularmente fenilo (por ejemplo, siendo R un resto de bifenilo sustituido o no sustituido); y aralquilo tal como bencilo; grupos heterociclicos incluyendo grupos heteroaliciclicos y heteroaromaticos, especialmente con de 5 a 10 atomos de anillo de los que de 1 a 4 son heteroatomos, mas preferiblemente grupos heterociclicos con 5 6 6 atomos de anillo y 1 6 2 heteroatomos o con 10 atomos de anillo y de 1 a 3 heteroatomos.

Los grupos R' preferidos estan presentes en grupos de f6rmula R', COR' o OCOR' e incluyen alquilo o alquenilo, que pueden estar sustituidos en una o mas posiciones disponibles con uno o mas grupos adecuados, por ejemplo, hal6geno tal como fluor, cloro, bromo y yodo, especialmente -cloro o perfluoro; grupos aminoalquilo tales como grupos que tienen uno o mas atomos de N y desde 1 hasta aproximadamente 12 atomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 atomos de carbono, e incluyendo especialmente aminoacidos, en particular glicina, alanina, arginina, asparagina, acido asparaginico, cisteina, glutamina, acido glutamico, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, tript6fano, tirosina o valina, especialmente formas protegidas de tales aminoacidos; arilo carbociclico que tiene 6 o mas carbonos, particularmente fenilo; y aralquilo tal como bencilo; grupos heterociclicos incluyendo grupos heteroaliciclicos y heteroaromaticos, especialmente con de 5 a 10 atomos de anillo de los que de 1 a 4 son heteroatomos, mas preferiblemente grupos heterociclicos con 5 6 6 atomos de anillo y 1 6 2 heteroatomos o con 10 atomos de anillo y de 1 a 3 heteroatomos, estando sustituidos opcionalmente los grupos heterociclicos con uno o mas de los sustituyentes permitidos para R' y especialmente amino tal como dimetilamino o con ceto.

DESCRIPCION DE REALIZACIONES PREFERIDAS

Una clase de compuestos preferidos de esta invenci6n incluye compuestos de esta invenci6n que tienen uno o mas de los siguientes sustituyentes:

R1 es

C(=O)R', en el que R' es alquilo, mas preferiblemente alquilo de 1 a 24 atomos de carbono, especialmente de 1 a 8 o de 12 a 18 atomos de carbono; haloalquilo, mas preferiblemente -cloro o perfluoroalquilo de 1 a 4 atomos de carbono, especialmente -cloroetilo o perfluorometilo, etilo o propilo; alquilo heterociclico, mas preferiblemente un alquilo de 1 a 6 atomos de carbono con un sustituyente -heterociclico que tiene adecuadamente de 5 a 10 atomos de anillo y de 1 a 4 heteroatomos, incluyendo grupo heteroaliciclico condensado con 3 heteroatomos, tal como biotina; aminoalquilo, mas preferiblemente alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, especialmente de 2 atomos de carbono, con un grupo -amino opcionalmente protegido por ejemplo con alcoxicarbonilo tal como (CH3)3C-O-C=O- u otro grupo protector;

arilalquileno, especialmente cinamoilo; alquileno, especialmente vinilo o alilo; aralquilo, tal como bencilo; o

C(=O)OR', en el que R' es alquilo, mas preferiblemente alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, especialmente alquilo ramificado; alquenilo, mas preferiblemente alilo;

R2 es hidr6geno, metilo, o un grupo protector incluyendo alcoxicarbonilo tal como (CH3)3C-O-C=O-.

R3 es hidr6geno;

alquilo, mas preferiblemente alquilo de 1 a 6 atomos de carbono;

(C=O)R', en el que R' es alcoxilo, especialmente con un grupo alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; alquilo, mas preferiblemente alquilo de 1 a 24 atomos de carbono, preferiblemente de 1 a 8 o de 12 a 18 atomos de carbono; haloalquilo, mas preferiblemente perfluoroalquilo de 1 a 4 atomos de carbono, especialmente perfluorometilo, etilo o propilo; arilalquileno, especialmente cinamoilo, alquilo heterociclico, mas preferiblemente un alquilo de 1 a 6 atomos de carbono con un sustituyente -heterociclico que tiene adecuadamente de 5 a 12 atomos de anillo y de 1 a 4 heteroatomos, incluyendo grupo heterociclico condensado con 3 atomos de anillo, tal como biotina; heterociclilalquilo, con preferiblemente 1 atomo de carbono en el grupo alquilo, y mas preferiblemente metilo heteroaliciclico con de 5 a 10 atomos de anillo y de 1 a 4 atomos de anillo, especialmente grupo heterociclico condensado con de 1 a 4 heteroatomos, tal como dimetilaminocumarina o cumarina; alquenilo, especialmente alilo; aralquilo, tal como bencilo;

(C=O)OR', en el que R' es alquilo, mas preferiblemente alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; alquileno, especialmente vinilo o alilo; aralquilo, tal como bencilo.

R4 es C(=O)R', en el que R' es alquilo, mas preferiblemente alquilo de 1 a 24 atomos de carbono, preferiblemente de 1 a 8 o de 12 a 18 atomos de carbono; haloalquilo, mas preferiblemente -cloro o perfluoroalquilo de 1 a 4 atomos de carbono, especialmente -cloroetilo o perfluorometilo, etilo o propilo; aralquilo, tal como bencilo o fenetilo; arilalquileno, especialmente cinamoilo, aminoalquilo, especialmente aminoacido, mas especialmente aminoacido protegido, incluyendo cisteinina protegida, particularmente FmSCH2CH(NHARoc)-cys o alanina protegida, particularmente (CH3)3C-O-C=O-ala; heterociclilalquilo, mas preferiblemente un alquilo de 1 a 6 atomos de carbono con un sustituyente -heterociclico que tiene adecuadamente de 5 a 12 atomos de anillo y de 1 a 4 heteroatomos, incluyendo grupo heterociclico condensado con 3 atomos de anillo, tal como biotina, heterociclilalquilo, con preferiblemente 1 atomo de carbono en el grupo alquilo, y mas preferiblemente heteroaliciclilmetilo con 5 a 10 atomos en el anillo y 1 a 4 atomos en el anillo, especialmente heterociclilo condensado con 1 a 4 heteroatomos, tal como cumarina o dimetilaminocumarina;

(C=O)OR�, donde R� es alquilo, mas preferiblemente alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; alquileno, especialmente vinilo o alilo; aralquilo, tal como bencilo;

P=O(OR�)2, donde R� es bencilo.

R5 es hidr6geno;

alquilo, mas preferiblemente alquilo de 1 a 6 atomos de carbono;

(C=O)OR', en el que R' es alquileno, especialmente vinilo.

X1 es hidr6geno, hidroxilo o ciano.

X2 es hidr6geno

X3 es OR', en el que R' es alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, especialmente metilo.

X4 es hidr6geno.

X5 es hidr6geno.

X6 es hidr6geno o alquilo, especialmente hidr6geno o alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, de manera mas especial hidr6geno.

Los compuestos en los que R3 no es hidr6geno son una clase de compuestos preferidos. En el articulo de Corey et al., Proc. Natl, Acad. Sci. USA 1999, 96, 3496-3501, se muestra una relaci6n de estructura-actividad para los compuestos de tipo ecteinascidina, que indica que es esencial un hidr6geno. Se establece en la pagina 3498 que "la protecci6n del otro grupo hidroxilo fen6lico en la subunidad E daba como resultado una disminuci6n de la actividad". Nosotros encuentramos que el hidr6geno no es esencial, veanse los compuestos 96, 97 y 98, entre muchos otros.

Los compuestos en los que R4 es un ester o un eter estan entre los compuestos preferidos, por ejemplo los compuestos 57, 60, 61, 63, 65, 68 y 76. En general, tienen propiedades toxicol6gicas mejoradas y por tanto proporcionan una ventana terapeutica mas amplia.

En particular, se prefieren compuestos en los que tanto R3 como R4 no son hidr6geno. De esos, los mas preferidos son los compuestos con un ester o un eter en estas posiciones, y en particular, esteres y carbonatos. Veanse los compuestos 78, 82, 83, 84, 86, 88, 92. Los esteres con grupos voluminosos (residuos aromaticos o alifaticos largos) dan mejores resultados. Los ejemplos de sustituyentes particularmente preferidos incluyen octanoico, palmitico, cinamoilo, hidrociamoilo. Veanse los compuestos 86, 92. Entre los carbonatos, terc-butiloxicarbonilo (tBOC) y viniloxicarbonilo (VOC) son los sustituyentes mas preferidos para estas posiciones. Veanse los compuestos 86 y 92, que estan entre los mejores en actividad y toxicologia. Para los otros sustituyentes en estas posiciones, se prefiere etilo o un grupo voluminoso.

Se prefieren compuestos con etilo en R5, N 2', dado que hay actividad a concentraciones inferiores que aquellas a las que el compuesto comienza a ser t6xico.

Los compuestos con cambios en R1 son parte de esta invenci6n, especialmente grupos ester, R1=R'CO-, siendo R' un grupo aromatico o alifatico largo. Veanse los compuestos 161, 162, 164, 165, 168, 169, 170, 171, 172, 174, 175. Algunos de estos compuestos tienen sustituyentes tanto en R1 como en R3. Tienen buenas propiedades de actividad/toxicidad. Por ejemplo, 170 es activo y no mielot6xico o t6xico en el coraz6n. El compuesto 174 es muy activo (E-10) y t6xico a concentraciones superiores (E-8).

Hay compuestos que tienen buenas propiedades ADME (absorci6n-distribuci6n-metabolismo-excreci6n) que son buenos indicativos de la farmacocinetica.

Tal como se mencion6 anteriormente, los compuestos de la presente invenci6n, preferiblemente aquellos con grupos sustituidos voluminosos, tiene una buena ventana terapeutica y la esterificaci6n de los fenoles con diferentes acidos y carbonatos da como resultado una mejora general de las propiedades farmaceuticas: hay un descenso significativo de la toxicidad en hepatocitos, y tambien un buen perfil de interacciones farmaco-farmaco dado que estos derivados no muestran inhibici6n de citrocromo teniendo ademas una estabilidad metab6lica superior.

En un aspecto relacionado de esta invenci6n, los compuestos tienen una o mas de las siguientes caracteristicas:

R1 no es acetilo. Preferiblemente, tiene al menos 4, 5 6 6 atomos de carbono, por ejemplo hasta 18 6 24 atomos de carbono. Los sustituyentes adecuados incluyen esteres COR', en los que R' es alquilo, alquenilo, a menudo con uno o mas sustituyentes. Se prefieren alquilo, alquilo sustituido, alquenilo y arilalquenilo, incluyendo los sustituyentes adecuados arilo, grupo heterociclico. Otras definiciones para R1 incluyen esteres de f6rmula COR' derivados de un aminoacido, opcionalmente un aminoacido protegido.

R3 no es hidr6geno. Preferiblemente es R', COR' o COOR' en los que R' es un sustituyente con algo de volumen. Tales sustituyentes voluminosos incluyen aquellos con grupos de cadena ramificada, grupos insaturados o grupos ciclicos incluyendo grupos aromaticos. Por tanto, se prefieren grupos alquilo ramificados, cicloalquilo, alquenilo ramificados, arilo, heteroaromaticos y relacionados para su inclusi6n dentro de la estructura del sustituyente R3. Preferiblemente, el numero total de atomos de carbono en R3 es de 2 a 24, mas preferiblemente de 6 a 18 atomos de carbono. Normalmente, R3 es un ester, eter o carbonato, siendo de f6rmula COR', R' o COOR'.

R4 no es hidr6geno. Preferiblemente es R', COR' o COOR' en los que R' es un sustituyente con algo de volumen. Tales sustituyentes voluminosos incluyen aquellos con grupos de cadena ramificada, grupos insaturados o grupos ciclicos incluyendo grupos aromaticos. Por tanto, se prefieren grupos alquilo ramificados, cicloalquilo, alquenilo ramificados, arilo, heteroaromaticos y relacionados para su inclusi6n dentro de la estructura del sustituyente R4. Preferiblemente, el numero total de atomos de carbono en R4 es de 2 a 24, mas preferiblemente de 6 a 18 atomos de carbono. Normalmente, R4 es un ester, eter o carbonato, siendo de f6rmula COR', R' o COOR'.

Se proporcionan ejemplos de grupos protectores para amino y otros sustituyentes en el documento WO 0069862, y se incorpora expresamente esa descripci6n.

Sin ser exhaustivo, otra clase de compuestos preferidos de esta invenci6n tiene una o mas de las siguientes definiciones:

X1 es H, -CN u -OH, lo mas especialmente -OH o -CN.

X2 es hidr6geno.

X3 es metoxilo.

X4 y X5 son hidr6geno.

R1 es preferiblemente H o acetilo; arilalquilo, especialmente bencilo; alquil-CO-(siendo el alquilo de hasta 25 atomos de carbono, tal como hasta 17, 19 6 21 atomos de carbono y preferiblemente un numero impar de atomos de carbono correspondiente a un acido carboxilico de acido graso de numero par de atomos de carbono o de lo contrario un numero bajo de atomos de carbono tal como de 1 a 6) especialmente CH3-(CH2)n-CO en el que n es por ejemplo 1, 2, 4, 6, 12, 14 6 16; haloalquil-CO-, especialmente trifluorometilcarbonilo; arilalquil-CO-, especialmente bencil-CO-; arilalquenil-CO-, especialmente cinamoil-CO-; lo mas especialmente R1 es H, acetilo o cinamoilo.

R2 es H; alquilo, especialmente metilo; alquil-O-CO-, especialmente t-butil-O-CO- o alquenil-O-CO-, especialmente alil-O-CO-.

R3 es preferiblemente H o acetilo; alquilo (siendo el alquilo de 1 a 6 atomos de carbono), especialmente alquilo C1 a C3; alquenilo, especialmente alilo; arilalquilo, especialmente bencilo; alquil-CO- (siendo el alquilo de hasta 25 atomos de carbono, tal como hasta 17, 19 6 21 atomos de carbono y preferiblemente un numero impar de atomos de carbono correspondiente a un acido carboxilico de acido graso de numero par de atomos de carbono o de lo contrario un numero bajo de atomos de carbono tal como de 1 a 6) especialmente CH3-(CH2)n-CO-en el que n es por ejemplo 1, 2, 4, 6, 12, 14 6 16 y derivados del mismo, tal como en biotina-(CH2)4-CO-; arilalquenil-CO-, especialmente cinamoil-CO-; alquil-O-CO-, especialmente t-butil-O-CO-; arilalquil-O-CO-, especialmente bencil-O-CO-; alquenil-O-CO, especialmente alil-O-CO-.

R4 es preferiblemente H, acetilo, alquilo (siendo el alquilo de 1 a 6 atomos de carbono) especialmente alquilo C1 a C3; alquenilo, especialmente alilo; arilalquilo, especialmente bencilo; alquil-CO-(siendo el alquilo de hasta 25 catomos de carbono, tal como hasta 17, 19 o 21 atomos de carbono y preferiblemente un numero impar de atomos de carbono correspondiente a un acido graso acido carboxilico de numero par de atomos de carbono o de otro modo un numero bajo de atomos de carbono tal como 1 a 6) especialmente CH3-(CH2)n-CO-en el que n es por ejemplo 1, 2, 4, 6, 12, 14 6 16 y derivados del mismo, tal como en biotina-(CH2)4-CO-; haloalquil-COespecialmente trifluorometilcarbonilo; acil aminoacido o un derivado del mismo, como en FmSCH2CH(NHAlloc)CO-, arilalquenil-CO-, especialmente cinamoil-CO-; alquil-O-CO-, especialmente terc-butil-O-CO-; alquenil-O-CO-, especialmente alil-O-CO; arilalquil-O-CO-, especialmente bencil-O-CO-; grupo protector como en PO(OBn)2; lo mas especialmente R4 es H, acilo o cinamoilo.

R5 es H o alquilo (siendo el alquilo de 1 a 6 atomos de carbono) y R5 es lo mas especialmente H o alquilo C1 a C3.

Esta solicitud reivindica prioridad de una solicitud de patente britanica. Se incorpora expresamente como referencia cualquier descripci6n que este en la memoria descriptiva de esa solicitud de prioridad britanica y que no este en la presente solicitud.

Ademas, se incorpora expresamente como referencia cada uno de los documentos WO 0069862, WO 0177115, WO 0187894 y WO 0187895 para su discusi6n sobre los sustituyentes que corresponden a los sustituyentes de la presente invenci6n. Cualquier definici6n proporcionada en cualquiera de estas solicitudes anteriores para un sustituyente particular puede adoptarse para un sustituyentes de un compuesto de esta invenci6n.

Ademas, no se reivindica ninguno de los compuestos descritos en las solicitudes anteriores, y se renuncia expresamente a cualquiera de tales compuestos. Se incorporan expresamente como referencia cada una de las solicitudes anteriores para la redacci6n de cualquier descargo de responsabilidad que pudiera ser necesario.

En un aspecto, esta invenci6n se refiere a un derivado de Et-743 o Et-770 o Et-729 que difiere en uno o mas de los siguientes aspectos:

R1 no es acetilo, y en particular es un grupo que no es COR' cuando R' es hidr6geno, metilo o etilo, o que no es COR' cuando R' es hidr6geno, metilo, etilo o propilo.

R1 no es R' cuando R' es metilo o etilo, o cuando R' es metilo, etilo o propilo o cuando R' es metilo, etilo, propilo o butilo.

R2 no es metilo.

R6 es R3 y no es hidr6geno.

R4 no es hidr6geno.

R5 no es hidr6geno.

R6 y R7 son =O.

X1 no es hidroxilo ni ciano.

En un aspecto, esta invenci6n proporciona un derivado en el que: R1 no es acetilo, y en particular es un grupo que no es COR' cuando R' es hidr6geno, metilo o etilo, o que no es COR' cuando R' es hidr6geno, metilo, etilo o propilo; R1 no es R' cuando R' es metilo o etilo, o cuando R' es metilo, etilo o propilo o cuando R' es metilo, etilo, propilo o butilo; y R6 es R3 y no es hidr6geno.

En un aspecto adicional, esta invenci6n proporciona un derivado en el que: R1 no es acetilo, y en particular es un grupo que no es COR' cuando R' es hidr6geno, metilo o etilo, o que no es COR' cuando R' es hidr6geno, metilo, etilo

o propilo; R1 no es R' cuando R' es metilo o etilo, o cuando R' es metilo, etilo o propilo o cuando R' es metilo, etilo, propilo o butilo; y R4 no es hidr6geno.

En un aspecto relacionado, esta invenci6n proporciona un derivado en el que: R6 es R3 y no es hidr6geno; y R4 no es hidr6geno.

Aun en otro aspecto, esta invenci6n proporciona un derivado en el que: R1 no es acetilo, y en particular es un grupo que no es COR' cuando R' es hidr6geno, metilo o etilo, o que no es COR' cuando R' es hidr6geno, metilo, etilo o propilo; R1 no es R' cuando R' es metilo o etilo, o cuando R' es metilo, etilo, propilo o cuando R' es metilo, etilo, propilo o butilo; R6 es R3 y no es hidr6geno; R4 no es hidr6geno.

Los compuestos de la presente invenci6n pueden prepararse sinteticamente a partir del compuesto intermedio 15 descrito en la patente estadounidense numero 5.721.362, ET-770 y ET-729. Se han preparado numerosos compuestos antitumorales activos a partir de este compuesto y se cree que pueden formarse muchos mas compuestos de acuerdo con las ensenanzas de la presente descripci6n.

Las actividades antitumorales de estos compuestos incluyen leucemias, cancer de pulm6n, cancer de colon, cancer de rin6n, cancer de pr6stata, cancer de ovarios, cancer de mama, sarcomas y melanomas.

Otra realizaci6n especialmente preferida de la presente invenci6n son composiciones farmaceuticas utiles como agentes antitumorales que contienen como principio activo un compuesto o compuestos de la invenci6n, asi como los procedimientos para su preparaci6n.

Los ejemplos de composiciones farmaceuticas incluyen cualquier s6lido (comprimidos, pildoras, capsulas, granulos, etc) o liquido (soluciones, suspensiones o emulsiones) con composici6n adecuada para administraci6n oral, t6pica o parenteral.

La administraci6n de los compuestos o composiciones de la presente invenci6n puede ser mediante cualquier metodo adecuado, tal como infusi6n intravenosa, preparaci6n oral, preparaci6n intraperitoneal e intravenosa.

La administraci6n de los compuestos o composiciones de la presente invenci6n puede ser mediante cualquier metodo adecuado, tal como infusi6n intravenosa, preparaciones orales, administraci6n intraperitoneal e intravenosa. Se prefiere usar tiempos de infusi6n de hasta 24 horas, mas preferiblemente de 2-12 horas, siendo lo mas preferido de 2-6 horas. Son especialmente deseables tiempos de infusi6n cortos que permitan que se lleve a cabo el tratamiento sin pasar la noche en el hospital. Sin embargo, la infusi6n puede ser de 12 a 24 horas o incluso mas larga si se requiere. La infusi6n puede llevarse a cabo a intervalos adecuados, es decir, de 2 a 4 semanas. Las composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de la invenci6n pueden administrarse mediante encapsulaci6n en liposomas o nanoesferas, en formulaciones de liberaci6n sostenida o mediante otros medios de administraci6n convencionales.

La dosificaci6n correcta de los compuestos variara segun la formulaci6n particular, el modo de aplicaci6n y el sitio particular, huesped y tumor que se esta tratando. Deben tenerse en cuenta otros factores como la edad, el peso corporal, el sexo, la dieta, el tiempo de administraci6n, la tasa de excreci6n, el estado del huesped, las combinaciones de farmaco, las sensibilidades de reacci6n y la gravedad de la enfermedad. La administraci6n puede llevarse a cabo de manera continua o peri6dica dentro de la dosis maxima tolerada.

8 Los compuestos y composiciones de esta invenci6n pueden usarse con otros farmacos para proporcionar una terapia de combinaci6n. Los otros farmacos pueden formar parte de la misma composici6n, o proporcionarse como una composici6n separada para su administraci6n al mismo tiempo o a un tiempo diferente. La identidad del otro farmaco no esta particularmente limitada, y los candidatos adecuados incluyen:

a) farmacos con efectos antimit6ticos, especialmente aquellos que seleccionan como diana elementos citoesqueleticos, incluyendo moduladores de microtubulos tales como farmacos de taxano (tales como taxol, paclitaxel, taxotere, docetaxel), podofilotoxinas o alcaloides de la vinca (vincristina, vinblastina);

b) farmacos antimetabolitos tales como 5-fluorouracilo, citarabina, gemcitabina, analogos de purina tales como pentostatina, metotrexato);

c) agentes alquilantes tales como mostazas de nitr6geno (tales como ciclofosfamida o ifosfamida); d) farmacos que seleccionan como diana el ADN tales como los farmacos de antraciclina adriamicina, doxorubicina, farmorubicina o epirubicina;

e) farmacos que seleccionan como diana topoisomerasas tales como etop6sido;

f) hormonas y agonistas o antagonistas de hormonas tales como estr6genos, antiestr6genos (tamoxifeno y compuestos relacionados) y andr6genos, flutamida, leuprorelina, goserelina, ciproterona u octreotida; g) farmacos que seleccionan como diana la transducci6n de senales en celulas tumorales incluyendo derivados

de anticuerpos tales como herceptina;

h) farmacos alquilantes tales como farmacos de platino (cis-platino, carboplatino, oxaliplatino, paraplatino) o nitrosoureas; i) farmacos que afectan potencialmente a la metastasis de tumores tales como inhibidores de la metaloproteinasa

de la matriz; j) terapia genica y agentes antisentido; k) productos terapeuticos de anticuerpos; l) otros compuestos bioactivos de origen marino, en particular las didemninas tales como aplidina; m) analogos de esteroides, en particular dexametasona; n) farmacos antiinflamatorios, en particular dexametasona; y o) farmacos antiemeticos, en particular dexametasona.

Se incluyen ejemplos de actividades biol6gicas de los compuestos de la presente invenci6n en las tablas I, II y III al final del documento. DESCRIPCION DETALLADA DE LAS REALIZACIONES PREFERIDAS Los metodos preferidos para producir los compuestos se describen a continuaci6n en los esquemas I-VI.

El esquema I incluye reacciones de acilaci6n mediante los diferentes procedimientos descritos en la parte experimental. El compuesto I corresponde a Et-770. Partiendo de este compuesto es posible obtener compuestos diana siguiendo metodos de acilaci6n: A ((RCO)2O/base), B (RCOCl/base), C (RCOOH/DMAP/EDC.HCl) y D (ROCOCl/base). Se han realizado otras reacciones de acilaci6n a partir del compuesto 25 que pertenece a la familia de las estructuras de f6rmula I y el compuesto 47 cuya estructura se describe adicionalmente.

Los compuestos 29, 30, 31, 32 y 33 con compuestos en los que R1, R2 y R3 son un radical vinilo o un atomo de hidr6geno.

En el esquema II el metodo E implica reacciones de alquilaci6n (RBr/CS2CO3) y el metodo G (RCHO/NaBCNBH3/AcOH) es la alquilaci6n reductora en N-2'. Los compuestos 34, 35 y 36 se obtienen cuando la reacci6n de alquilaci6n se realiza con MeI. Con estas metodologias se generan derivados de N y O-alquilo partiendo del compuesto 1. En el compuesto 53 se introduce un grupo fosfato en la posici6n C-6' usando fosfito de dibencilo.

El esquema III incluye la hidr6lisis de terc-butilcarbonato en C-6' mediante el metodo F (TFA/H2O/CH2Cl2) y la hidr6lisis de grupos acetilo en C-5 a partir del compuesto 42 con KOH/H2O/THF y en C-6' a partir del compuesto 6 con TEA/MeOH/THF. Tambien se describe la formaci6n del compuesto 52 partiendo del compuesto 1 mediante una reacci6n de oxidaci6n del anillo aromatico correcto.

12 Los diferentes analogos de Et-743 en los que R1, R2 y R3 son grupos acilo, carbonato, carbamato o alquilo se preparan siguiendo el metodo H (AgNO3/CH3CN/H2O) o I (CuBr/THF/H2O) a partir de los derivados de Et-770 (esquema IV). En ambos casos la reacci6n implica la transformaci6n del grupo nitrilo en C-21 en el grupo hidroxilo. Otros derivados especificos como los compuestos 96, 97, 98, 99, 100, 101 y 102 se sintetizan a partir de sus analogos correspondientes de Et-770, los compuestos 51, 47, 36, 31, 32, 52 y 48 siguiendo la misma metodologia.

En el esquema V el material de partida es el compuesto 106 obtenido a partir del compuesto 4 mediante hidr6lisis del grupo acetilo en C-5 con KOH/THF/H2O. A partir del compuesto 106 y mediante reacciones de esterificaci6n y alquilaci6n, pueden prepararse derivados con estructuras de f6rmula Ia. La siguiente etapa incluye la hidr6lisis del grupo terc-butilcarbonato (metodo F: TFA/H2O/CH2Cl2 o metodo J: TMSCl, NaI; CH3CN/H2O) para dar derivados de estructuras de f6rmula III que se transforman en los compuestos finales (estructura de f6rmula IV) mediante conversi6n del grupo nitrilo en C-21 en el grupo hidroxilo. Esta ultima etapa se logra siguiendo el metodo H (AgNO3/CH3CN/H2O), metodo I (CuBr/THF/H2O) o metodo K (CuCl/THF/H2O). En el caso de derivados de estructura de f6rmula Ia en los que R1 y R2 son Boc, R1 es radicales Boc, AlaBoc y Voc, la hidr6lisis del terc-butilcarbonilo implica tambien la hidr6lisis de estas funcionalidades ester. Estos compuestos se transforman en los analogos finales mediante el metodo H.

A partir de Et-729 es posible obtener compuestos diana mediante diferentes condiciones experimentales. En los intentos para preparar el compuesto 186, se aislaron otros dos compuestos (184 y 185) tal como se describe en el esquema VI. El tratamiento del compuesto 186 con cloroformiato de Alloc, piridina y DMAP da el compuesto 187. 5 Con anhidrido de Boc con o sin DIPEA pueden obtenerse derivados de Boc (compuestos 188, 189 y 190). A partir del compuesto 190, mediante una reacci6n de alquilaci6n (Cs2CO3, bromuro de alilo) se prepara el compuesto 199 que se transforma en el compuesto 201 mediante hidr6lisis de grupos carbonato de terc-butilo siguiendo el metodo

F.

A partir del compuesto clave 188, mediante reacciones de esterificaci6n, es posible generar compuestos de

10 estructura de f6rmula Ia mono o disustituidos. La hidr6lisis del grupo carbonato de terc-butilo (metodo F) y la transformaci6n del grupo nitrilo en C-21 en el grupo hidroxilo (metodo H) conducen a los compuestos de estructura de f6rmula III. Tambien a partir del compuesto 188, mediante una metilaci6n reductora, se obtiene el compuesto 200 con un grupo metilo en la posici6n N-2'. La hidr6lisis del enlace amida (metodo F) y la conversi6n del grupo nitrilo en el grupo hidroxilo (metodo H) da el compuesto 217.

En este esquema, puede obtenerse el compuesto 221 a partir del compuesto 218, descrito en la patente WO 01/77115 A1 como compuesto 24, siguiendo una reacci6n de transaminaci6n para dar 219 y una ciclaci6n de Pictect-Spengler para proporcionar el compuesto 220. La etapa final es la conversi6n del grupo nitrilo en OH en C-21

5 con la metodologia habitual (metodo K) usando AgNO3. Tambien puede obtenerse el compuesto 224 a partir del compuesto 222, descrito en el documento WO 00/69862 como compuesto 36, siguiendo una ciclaci6n Pictect-Splenger para dar el compuesto 223. La etapa final es la conversi6n del grupo nitrilo en OH en C-21 con la metodologia habitual (metodo K).

PARTE EXPERIMENTAL

10 Metodo A: a una disoluci6n de 1 equivalente de ET-770 (1) en CH2Cl2 (0,032 M) bajo arg6n se anadieron 2 equivalentes del anhidrido y 2 equivalentes de piridina. Se sigui6 la reacci6n mediante CCF y se extingui6 con NaHCO3, se extrajo con CH2Cl2 y se secaron las fases organicas sobre Na2SO4. La cromatografia ultrarrapida da compuestos puros.

Ejemplo 1.

(s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,27 (d, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,55 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,42 (s, 1H); 3,16-3,06 (m, 1H); 2,94-2,92 (m, 2H); 2,81-2,75 (m, 1H); 2,64-2,58 (m, 1H); 2,51-2,44 (m, 1H); 2,35-2,12 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,23 (s, 3H)'; 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H).

20 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,1, 168,9, 168,1, 148,4, 147,8, 145,3, 143,0, 141,3, 140,1, 138,5, 132,5, 130,8, 129,3, 128,7, 122,4, 121,0, 120,7, 118,1, 118,0, 114,0, 111,8, 102,0, 101,8, 64,8, 61,1, 60,3, 60,1, 59,5, 55,1, 54,7, 53,3, 42,3, 41,9, 41,6, 39,5, 29,6, 28,6, 24,1, 20,5, 20,3, 15,7, 9,6.

EM-ESI m/z: Calc. para C42H44N4O10S: 812,3 encontrado (M+H+): 813,3 Ejemplo 2

3. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,48 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,44 (s, 1H); 6,01 (dd, 2H); 5,70 (s, 1H); 5,50 (s, 1H);

5 4,70-4,78 (m, 2H); 4,39 (s, 1H); 4,24 (dd, 1H); 4,12-4,08 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,59 (s, 3H); 3,55 (d, 1H); 3,42-3,39 (m, 1H); 3,22 (d, 1H); 2,90 (d, 2H); 2,65 (t, 2H); 2,51 (d, 1H); 2,32 (s, 3H); 2,27-2,03 (m, 2H); 2,40 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,03 (s, 3H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 168,5, 167,6, 147,3, 145,4, 145,2, 143,1, 141,8, 140,7, 130,8, 129,7, 127,0, 126,3, 125,3, 122,5, 121,4, 118,5, 117,8, 114,3, 114,0, 113,8, 109,5, 102,1, 71,4, 62,2, 61,0, 60,3, 60,2, 60,1, 55,3, 55,1, 10 54,9, 42,6, 41,9, 39,0, 31,7, 29,3, 24,8, 22,8, 20,5, 15,7, 14,2, 9,9.

EM-ESI m/z: Calc. para C42H41F3N4O11S: 867,2 encontrado (M+H+): 866,2

Ejemplo 3

4. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,68 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,57 (s, 1H); 6,00 (dd, 2H); 5,74 (s, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,54

15 (s, 1H); 4,31 (s, 1H); 4,26 (dd, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,42-3,40 (m, 1H); 3,14-3,06 (m, 1H); 2,94-2,92 (m, 2H); 2,81-2,75 (m, 1H); 2,64-2,58 (m, 1H); 2,51-2,44 (m, 1H); 2,35-2,21 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,50 (s, 9H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,0, 168,0, 151,5, 148,5, 147,8, 145,3, 143,0, 141,2, 140,0, 138,8, 132,4, 130,7, 129,2, 128,6, 122,1, 122,0, 120,6, 118,1, 118,0, 113,9, 111,9, 101,8, 83,3, 64,7, 61,0, 60,2, 60,0, 59,6, 59,5, 55,2,

20 54,6, 54,5, 42,2, 41,8, 41,5, 39,5, 28,6, 27,5, 24,1, 20,3, 15,7, 9,6.

EM-ESI m/z: Calc. para C45H50N4O12S: 870,3 encontrado (M+H+): 871,3

5: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,92 (s, 1H); 6,69 (s, 1H); 6,55 (s, 1H); 6,00 (dd, 2H); 5,73 (s, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,44 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,09 (dd, 1H); 3,93 (d, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,53 (d, 1H); 3,46-3,44 (m, 1H); 3,12-3,04 (m, 1H); 2,97 (d, 2H); 2,83-2,77 (m, 1H); 2,65-2,58 (m, 1H); 2,51-2,46 (m, 1H); 2,32-2,03 (m, 2H); 2,32

25 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,04 (s, 3H); 1,53 (s, 9H); 1,50 (s, 9H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,0, 168,4, 151,5, 151,2, 148,5, 148,1, 145,6, 144,0, 141,3, 140,1, 138,9, 132,3, 131,3, 130,3, 128,7, 126,9, 124,3, 122,2, 121,0, 117,8, 113,8, 111,8, 101,9, 83,4, 83,2, 64,9, 61,1, 60,0, 59,9, 59,6, 59,1, 55,6, 55,2, 54,4, 42,2, 41,9, 41,5, 39,5, 28,6, 27,6, 27,5, 23,9, 20,1, 15,7, 9,6.

EM-ESI m/z: Calc. para C50H58N4O14S: 970,1 encontrado (M+H+): 971,3.

30 Ejemplo 4

Se obtiene el compuesto 6 con 45 equivalentes de Ac2O y 113 equivalentes de piridina y una cantidad catalitica de DMAP.

6. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,95 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,01 (d, 1H), 4,44 (sa, 1H),

5 4,32 (s, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,82 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,53 (da, 1H), 3,47-3,43 (m, 1H), 3,14-3,05 (m, 1H), 3,00-2,97 (m, 2H), 2,86-2,78 (m, 1H), 2,69-2,58 (m, 1H), 2,52-2,44 (m, 1H), 2,38-2,15 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C44H46N4O12S: 854,3 encontrado (M+H+): 855,3

Ejemplo 5

10 Metodo B: a una disoluci6n de 1 equivalente de Et-770 (1) en CH2Cl2 (0,032 M) bajo arg6n a temperatura ambiente se anadieron 2 equivalentes de base y 2 equivalentes del cloruro de acido. Se sigui6 la reacci6n mediante CCF y se extingui6 con NaHCO3, se extrajo con CH2Cl2 y se secaron las fases organicas con Na2SO4. La cromatografia ultrarrapida da compuestos puros.

15 Tras la purificaci6n cromatografica se recuper6 el 25� del material de partida.

7. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,59 (s, 2H); 6,56 (s, 1H); 6,00 (dd, 2H); 5,74 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,27 (dd, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,54 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,42 (s, 1H); 3,16-3,05 (m, 1H); 2,94-2,93 (m, 2H); 2,81-2,75 (m, 1H); 2,64-2,58 (m, 1H); 2,51-2,44 (m, 1H); 2,48 (t, 2H); 2,35-2,11 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,73 (m, 2H); 1,00 (t, 3H).

20 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,1, 168,9, 168,1, 148,4, 147,8, 145,3, 143,0, 141,3, 140,1, 132,4, 130,8, 129,3, 128,6, 122,4, 121,0, 120,7, 118,1, 114,0, 111,7, 107,2, 101,8, 64,8, 61,0, 60,3, 60,0, 59,6, 59,5, 55,1, 54,7, 54,6, 42,3, 41,9, 41,6, 39,5, 35,8, 33,7, 29,6, 28,6, 24,1, 20,3, 18,5, 15,7, 14,0, 9,6.

EM-ESI m/z: Calc., para C44H48N4O11S: 840,3 encontrado (M+H+): 841,3.

Ejemplo 6

Tras la purificaci6n cromatografica se recuper6 el 28� del material de partida.

8. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 7,80 (d, 1H); 7,56-7,54 (m, 2H); 7,41-7,39 (m, 3H); 6,69 (s, 1H); 6,60 (s, 2H); 6,59 (d, 1H); 6,00 (dd, 2H); 5,74 (s, 1H); 5,03 (d, 1H); 4,56 (s, 1H); 4,33 (s, 1H); 4,28 (dd, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H);

5 3,79 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,52 (d, 1H); 3,42-3,40 (m, 1H); 3,16-3,06 (m, 1H); 2,96-2,93 (m, 2H); 2,82-2,75 (m, 1H); 2,64-2,59 (m, 1H); 2,54-2,46 (m, 1H); 2,38-2,12 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 2,04 (s, 3H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,1, 169,0, 148,4, 147,8, 145,3, 143,0, 141,3, 140,1, 138,5, 132,5, 130,8, 129,3, 128,9, 128,6, 127,4, 127,3, 122,4, 121,0, 120,7, 118,1, 114,0, 111,7, 101,8, 64,8, 61,1, 60,3, 60,1, 59,6, 59,5, 55,1 54,7, 54,6, 42,3, 41,9, 41,6, 39,5, 29,7, 28,6, 24,1, 20,6, 20,4, 15,8, 9,7.

10 EM-ESI m/z: Calc. para C49H48N4O11S: 900,3 encontrado (M+H+): 901,3

Ejemplo 7

Se obtuvo el compuesto 9 usando 10 equivalentes de cloruro de butirilo y 10 equivalentes de TEA.

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,95 (s, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 6,01 (dd, 2H); 5,01 (d, 1H); 4,45 (s, 1H); 4,32

15 (s, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,09 (dd, 1H); 3,80 (d, 1 H); 3,75 (s, 3H); 3,54 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,44 (s, 1 H); 3,16-3,05 (m, 1H); 2,99-2,97 (m, 2H); 2,85-2,79 (m, 1H); 2,64-2,58 (m, 1H); 2,61 (t, 2H); 2,51-2,44 (m, 1H); 2,48 (t, 2H); 2,33-2,02 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,29 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 2,04 (s, 3H); 1,86 (m, 2H); 1,73 (m, 2H); 1,09 (t, 3H); 1,00 (t, 3H).

EM-ESI m/z: Calc., para C48H54N4O12S: 910,3 encontrado (M+ H+): 911,3.

Ejemplo 8

10. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 7,94 (d, 1H); 7,81 (d, 1H); 7,63-7,54 (m, 4H); 7,46-7,39 (m, 6H); 6,99 (s, 1H); 6,70 (s, 1H); 6,66 (d, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,02 (dd, 2H); 5,04 (d, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,35 (s, 1H); 4,21 (d, 1H); 4,13 (dd, 1 H); 3,92 (d, 1 H); 3,79 (s, 3H); 3,57 (s, 3H); 3,54 (d, 1H); 3,48-3,45 (m, 1H); 3,20-3,10 (m, 1H); 3,01-2,99 (m, 2H); 2,88-2,80 (m, 1H); 2,74,2,62 (m, 1H); 2,56-2,50 (m, 1H); 2,41-2,15 (m, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,34 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,06 (s, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C58H54N4O12S: 1030,3 encontrado (M+H+):1031,3.

Ejemplo 9

10 Se realiz6 la reacci6n usando 4 equivalentes de cloruro de hidrocinamoilo y 2 equivalentes de piridina. Tras la purificaci6n cromatografica se recuper6 el 25� del material de partida.

11. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 7,31-7,20 (m, 5H); 6,59 (s, 1H); 6,55 (s, 1H); 6,53 (s, 1H); 6,03 (s, 1H); 5,97 (s, 1H); 5,76 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,56 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,28 (d, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,563,50 (m, 1H); 3,51 (s, 3H); 3,42 (s, 1H); 3,14-2,92 (m, 3H); 3,02 (t, 2H); 2,87-2,78 (m, 1H); 2,83 (t, 2H); 2,67-2,43 (m,

15 4H); 2,3,2,25 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,2, 171,2, 148,6, 148,0, 145,5, 143,2, 141,5, 140,4, 140,3, 138,7, 132,6, 131,0, 129,6, 128,8, 128,7, 128,6, 128,5, 126,5, 122,6, 121,2, 120,9, 118,3, 118,2, 114,2, 111,9, 102,1, 65,0, 61,3, 60,5, 60,3, 59,8, 59,7, 55,3, 54,8, 54,7, 42,3, 42,1, 41,8, 39,6, 35,6, 35,5, 31,4, 30,9, 29,9, 28,6, 24,3, 20,6, 16,0, 9,9.

EM-ESI m/z: Calc. para C49H50N4O11S: 902,3 encontrado (M+H+): 903,2.

20 Ejemplo 10

12. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,68 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,06 (d, 1H); 5,97 (d, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,59 (s, 1H); 4,37 (s, 1H); 4,29 (d, 1H); 4,19-4,16 (m, 2H); 3,85 (s, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,55 (s, 3H); 3,53 (s, 1H); 3,43 (d, 1H); 3,07-2,80 (m, 5H); 3,00 (t, 2H); 2,83 (t, 2H); 2,61-2,57 (m, 1H); 2,44-2,33 (m, 1H); 2,37 (m, 3H); 2,29 (s, 3H); 2,21 (s, 3H); 2,03 (s; 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C43H45ClN4O11S: 860,2 encontrado (M+H+): 861,3.

Ejemplo 11

13. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,69 (s, 1H); 6,63 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,04 (s, 1H); 5,96 (s, 1H); 5,74 (s, 1H); 5,02

10 (d, 1H); 4,58 (s, 1H); 4,33 (s, 1H); 4,28 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,57 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,42 (s, 1H); 3,14-3,06 (m, 1H); 2,94 (d, 2H); 2,82-2,76 (m, 1H); 2,69-2,59 (m, 1H); 2,54-2,48 (m, 1H); 2,36-2,14 (m, 1H); 2,32 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C44H41F7N4O11S: 966,2 encontrado (M+H+): 967,3.

Ejemplo 12

15 Metodo C: a una disoluci6n de 1 equivalente de ET-770 (1) en CH2Cl2 (0,032 M) bajo arg6n se anadieron 2 equivalentes de acido, 2 equivalentes de DMAP y 2 equivalentes de EDC.HCl. Se agit6 la reacci6n a temperatura ambiente durante 2 h. Tras este tiempo, se diluy6 con CH2Cl2, se lav6 con salmuera y se sec6 la capa organica con Na2SO4. La cromatografia ultrarrapida da compuestos puros.

14. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,59 (s, 2H); 6,56 (s, 1H); 6,00 (dd, 2H); 5,72 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,27 (dd, 1H); 4,17 (d 1H); 4,10 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,54 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,42 (s, 1H); 3,16-3,05 (m, 1H); 2,94-2,93 (m, 2H); 2,81-2,75 (m, 1H); 2,64-2,58 (m, 1H); 2,51-2,44 (m, 1H); 2,49 (t, 2H); 2,35-2,11 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,73-1,68 (m, 2H); 1,25-1,15 (m, 8H); 1,02 (t, 3H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,1, 171,8, 148,4, 147,8, 145,3, 143,0, 141,3, 140,1, 138,6, 132,4, 130,8, 129,3, 128,6, 122,9, 122,4, 121,0, 120,7, 120,6, 118,1, 114,0, 111,7, 101,8, 64,8, 61,0, 60,3, 60,0, 59,6, 59,5, 55,1, 54,7, 54,6, 42,3, 41,8, 41,5, 39,5, 33,9, 33,7, 31,9, 31,6, 30,1, 29,3, 28,9, 28,8, 28,6, 26,9, 24,9, 24,1, 22,6, 22,5, 20,3, 15,7, 14,0, 9,6.

EM-ESI m/z: Calc. para C48H56N4O11S: 896,3 encontrado (M+H+): 897,3.

Ejemplo 13

Se obtiene el compuesto 15 siguiendo el metodo C, usando 10 equivalentes de acido octanoico y 10 equivalentes de EDC�HCl y 10 equivalentes de DMAP:

15. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,94 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,53 (s, 1H); 6,01 (dd, 2H); 5,01 (d, 1H); 4,45 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,10 (dd, 1H); 3,80 (d, 1H); 3,74 (s, 3H); 3,54 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,44 (s, 1H); 3,16-3,05 (m, 1H); 2,99-2,97 (m, 2H); 2,88-2,79 (m, 1H); 2,64-2,58 (m, 1H); 2,61 (t, 2H); 2,51-2,44 (m, 1H); 2,49 (t, 2H); 2,352,15 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,29 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,88-1,78 (m, 2H); 1,74-1,56 (m, 4H); 1,39-1,24 (m, 20H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 182,1, 172,2, 172,0 171,4, 148,7, 148,2, 145,7, 143,9, 141,5, 140,4, 138,9, 132,3, 131,7, 130,8, 128,8, 127,4, 124,6, 122,8, 121,0, 118,0, 114,1, 111,9, 102,2, 65,1, 61,3, 60,3, 60,2, 59,8, 59,4, 56,1, 55,3, 54,6, 42,6, 42,3, 41,8, 39,7, 34,4, 34,1, 33,8, 31,8, 29,9, 29,4, 29,2, 29,1, 29,0, 28,7, 25,4, 25,2, 24,9, 24,2, 22,7, 20,5, 16,0, 14,2, 9,8.

EM-ESI m/z: Calc. para C56H70N4O12S: 1022,4 encontrado (M+H+): 1023,5

Ejemplo 14

Se obtuvieron los compuestos 16 y 17 usando el metodo C.

16: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,61 (s, 2H); 6,56 (s, 1H); 6,00 (dd, 2H); 5,75 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,56 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,27 (dd, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,09 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,53 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,16-3,05 (m, 1H); 2,95-2,93 (m, 2H); 2,81-2,75 (m, 1H); 2,68-2,55 (m, 1H); 2,51-2,44 (m, 1H); 2,49 (t, 2H); 2,39-2,11 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,73-1,64 (m, 2H); 1,40-1,17 (m, 27H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,0, 171,8, 168,0, 148,4, 147,8, 145,3, 143,0, 141,3, 140,1, 138,6, 132,3, 130,8, 129,8, 129,3, 128,6, 122,4, 121,0, 120,7, 118,0, 114,0, 111,7, 101,8, 64,8, 61,0, 60,2, 60,0, 59,6, 59,5, 55,1, 54,6, 54,6, 42,2, 41,8, 41,5, 39,5, 33,9, 31,8, 29,7, 29,63, 29,60, 29,44, 29,30, 29,21, 29,07, 28,9, 28,5, 24,9, 24,1, 22,6,

20,3, 15,7, 14,0, 9,6.

EM-ESI m/z: Calc. para C56H72N4O11S: 1008,4 encontrado (M+H+): 1009,5.

17: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,94 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 6,02 (dd, 2H); 5,01 (d, 1H); 4,45 (s, 1H); 4,33 (s, 1H); 4,18 (d 1H); 4,10 (dd, 1H); 3,79 (d, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,54 (s, 3H); 3,52 (d, 1H); 3,49 (s, 1H); 3,15-3,05 (m, 1H); 2,99-2,97 (m, 2H); 2,83-2,75 (m, 1H); 2,68-2,55 (m, 1H); 2,62 (t, 2H); 2,51-2,44 (m, 1H); 2,49 (t, 2H); 2,362,11 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,29 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,04 (s, 3H); 1,86-1,78 (m, 2H); 1,72-1,75 (m, 2H); 1,40-1,10 (m, 54H).

EM-ESI m/z: Calc. para C72H102N4O12S: 1246,7 encontrado (M+H+): 1247,6.

Ejemplo 15

Se obtiene el compuesto 18 con 1,5 equivalentes de acido, 2,5 equivalentes de DMAP y 2,5 equivalentes de EDC.HCl (metodo C).

18 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 7,74 (d, 2H), 7,64 (t, 2H), 7,38 (t, 2H), 7,31-7,27 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,98 (d, 2H), 5,96-5,83 (m, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,58 (d, 1H), 5,37-5,18 (m, 2H), 5,04 (d, 1H), 4,88-4,79 (m, 1H), 4,58 (da, 3H), 4,32 (s, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,18 (d, 1H), 4,12-4,08 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,51 (d, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,45-3,42 (m, 1H), 3,16-3,11 (m, 5H), 2,95-2,93 (m, 2H), 2,82-2,75 (m, 1H), 2,63-2,50 (m, 1H), 2,46-2,41 (m, 1H), 2,32-2,13 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C61H61N5O13S2: 1135,4 encontrado (M+H+): 1136,3.

Ejemplo 16

Se obtuvo una mezcla de los compuestos 19 y 20 con 1,5 equivalentes de biotina, 2,5 equivalentes de DMAP y 2,5 equivalentes de EDC.HCl (metodo C).

19: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,59 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,00 (d, 2H), 5,81 (sa, 1H), 5,26 (sa, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,83 (sa, 1H), 4,57 (sa, 3H), 4,51-4,47 (m, 1H), 4,33-4,29 (m, 3H), 4,18 (d, 1H), 4,14-4,11 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,52-3,50 (m, 1H), 3,49-3,42 (m, 1H), 3,19-3,13 (m, 2H), 2,94-2,87 (m, 3H), 2,78-2,70 (m, 2H), 2,62-2,48 (m, 4H), 2,38-2,16 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,79-1,50 (m, 6H).

EM-ESI m/z: Calc. para C50H56N6O12S2: 996,3 encontrado (M+H+): 997,3.

20: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,95 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,52 (sa, 1H), 6,01 (d, 2H), 5,57 (sa, 1H), 5,40 (sa, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,99 (sa, 1H), 4,92 (sa, 1H), 4,51-4,28 (m, 6H), 4,18 (d, 1H), 4,13-4,09 (m, 1H), 3,80-3,77 (m, 4H), 3,55 (s, 3H), 3,55-3,52 (m, 1H), 3,46-3,42 (m, 1H), 3,24-3,12 (m, 3H), 3,02-2,52 (m, 13H), 2,33-2,15 (m, 2H), 2,33 (s, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,87-1,47 (m, 12H).

EM-ESI m/z: Calc. para C60H70N8O14S3: 1222,4 encontrado (M+H+): 1223,3.

24 Ejemplo 17

Se obtuvo el compuesto 21 usando el metodo C.

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8,66 (s, 1H); 7,66-7,59 (m, 2H); 7,35-7,29 (m, 2H); 6,74 (s, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 5,94 (d, 1H); 5,81 (s, 1H); 5,02 (d, 1 H); 4,55 (s, 1 H); 4,31 (s, 1H); 4,26 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,134,06 (m, 2H); 3,77 (s, 3H); 3,55 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,15-3,06 (m, 1H); 2,94 (d, 2H); 2,80-2,75 (m, 1H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,52-2,47 (m, 1H); 2,37-2,11 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,02 (s, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C50H46N4O13S: 942,8 encontrado (M+Na+): 965,1.

Ejemplo 18

22, 23. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 7,46 (d, 1H); 7,43 (d, 1H); 6,89 (s, 1H); 6,64-6,34 (m, 9H); 6,19 (s, 1H); 6,18 (s, 1H); 6,03 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 5,97 (d, 1H); 5,95 (d, 1H); 5,80 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,99 (d, 1H); 4,55 (s, 2H); 4,30 (s, 2H); 4,27-4,23 (m 2H); 4,19-4,15 (m, 2H); 4,10 (dd, 1H); 4,09 (dd, 1H); 4,01-3,90 (m, 2H); 3,85 (s, 4H); 3,77 (s,

15 6H); 3,68 (s, 2H); 3,59 (s, 1H); 3,56-3,46 (m, 2H); 3,49 (s, 6H); 3,40 (s, 2H); 3,13-3,06 (m, 2H); 3,04 (s, 12H); 2,96 (s, 6H); 2,92 (d, 4H); 2,81-2,73 (m, 2H); 2,63-2,56 (m, 2H); 2,49-2,41 (m, 2H); 2,30 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,10 (s, 3H); 2,09 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 2,01 (s, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C53H53N5O13S (22) 1000,08 y calc. para C66H64N6O16S (23) 1229,3, encontrado (M+): 1000,2

(22) y 1229,2 (23).

20 Ejemplo 19 Se obtuvo el compuesto 24 usando el metodo C.

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,61 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,98 (d, 2H), 5,84 (s, 1H), 5,09 (da, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,54-4,51 (m, 2H), 4,31 (s, 1H), 4,27 (d, 1H), 4,17 (d, 1H), 4,12-4,07 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,50 (d, 1H), 3,42-3,39 (m, 1H), 3,13-3,04 (m, 1H), 2,94-2,92 (m, 2H), 2,79-2,75 (m, 1H), 2,66-2,56 (m, 1H), 2,50-2,45 (m,

5 1H), 2,35-2,02 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,48 (d, 3H), 1,43 (s, 9H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,0, 171,5, 168,1, 154,9, 148,1, 147,8, 145,3, 142,9, 141,2, 140,0, 138,2, 132,7, 130,7, 129,3, 128,6, 122,2, 120,9, 120,6, 118,0, 113,9, 113,3, 111,7, 101,8, 79,8, 64,8, 61,0, 60,2, 60,1, 59,5, 59,5, 55,1, 54,6, 54,5, 42,1, 41,8, 41,5, 39,4, 28,5, 28,2, 24,1, 20,4, 18,7, 15,7, 9,6.

EM-ESI m/z: Calc. para C48H55N5O13S: 941,3 encontrado (M+H+): 942,3.

10 Ejemplo 20

Metodo D: a una disoluci6n de 1 equivalente de material de partida en CH2Cl2 (0,032 M) bajo arg6n se anadieron 2 equivalentes de cloroformiato y 2 equivalentes de base y se agit6 la mezcla a temperatura ambiente. Se sigui6 la reacci6n mediante CCF y se extingui6 con NaHCO3, se extrajo con CH2Cl2 y se secaron las fases organicas con Na2SO4. La cromatografia ultrarrapida da compuestos puros.

La reacci6n se realiza con 3,3 equivalentes de cloruro de Alloc y 3,3 equivalentes de piridina.

25. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,70 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,07-5,89 (m, 1H), 6,00 (d, 2H), 5,76 (s, 1H), 5,42-5,27 (m, 2H), 5,01 (d, 1H), 4,69-4,66 (m, 2H), 4,56 (sa, 1H), 4,33 (s, 1H), 4,27 (d, 1H), 4,17 (d, 1H), 4,01 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,51 (da, 1H), 3,45-3,40 (m, 1H), 3,16-3,06 (m, 1H), 2,97-2,91 (m, 2H), 2,85-2,75 20 (m, 1H), 2,70-2,57 (m, 1H), 2,53-2,45 (m, 1H), 2,37-2,12 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C44H46N4O12S: 854,3 encontrado (M+H+): 855,0.

Ejemplo 21

Se realiz6 la reacci6n con exceso de cloruro de Alloc y piridina y DMAP catalitico (metodo D). Se recuper6 algo de 25 material de partida tras la purificaci6n cromatografica.

26. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,96 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,06-5,89 (m, 2H), 6,01 (d, 2H), 5,44-5,27 (m, 4H), 5,00 (d, 1H), 4,82-4,67 (m, 4H), 4,47 (sa, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,19-4,09 (m, 2H), 3,94 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,54-3,45 (m, 2H), 3,15-3,03 (m, 1H), 2,99-2,97 (m, 2H), 2,84-2,77 (m, 1H), 2,70-2,59 (m, 1H), 2,53-2,44

(m, 1H), 2,32-2,17 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 2,05 (s, 3H). EM-ESI m/z: Calc. para C48H50N4O14S: 938,3 encontrado (M+H+): 939,3. Ejemplo 22

5 Se realiz6 la reacci6n con 3,0 equivalentes de piridina (metodo D).

27. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 7,38-7,33 (m, 5H); 6,69 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,57 (s, 1H); 5,99 (dd, 2H); 5,75 (s, 1H); 5,21 (s, 2H); 5,00 (d, 1H); 4,56 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,27 (dd, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,10 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,54 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,16-3,06 (m, 1H); 2,94-2,93 (m, 2H); 2,81-2,75 (m, 1H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,492,44 (m, 1H); 2,35-2,13 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H).

10 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,0, 168,1, 148,4, 147,8, 145,3, 143,0, 141,3, 140,1, 138,9, 134,9, 132,8, 130,7, 129,3, 128,7, 128,5, 128,3, 121,9, 121,0, 120,7, 118,0, 114,0, 111,9, 101,8, 70,2, 64,8, 61,0, 60,3, 60,1, 59,6, 59,5, 55,1, 54,7, 54,6, 42,2, 41,8, 41,5, 39,5, 29,6, 28,6, 24,1, 20,3, 15,7, 9,6.

EM-ESI m/z: Calc. para C48H48N4O12S: 904,3 encontrado (M+ H+): 905,3.

Ejemplo 23

28: se obtuvo siguiendo el metodo C, usando TEA como base.

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 7,40-7,34 (m, 10H); 6,95 (s, 1H); 6,69 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 5,99 (dd, 2H); 5,33 (d, 1H); 5,23 (s, 1H); 5,21 (s, 2H); 5,00 (d, 1H); 4,43 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,10 (dd, 1H); 3,90 (d, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,53 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,44 (s, 1H); 3,20-3,01 (m, 1H); 2,97-2,96 (m, 2H); 2,82-2,75 (m, 1H); 2,68-2,56 (m,

20 1H); 2,51-2,42 (m, 1H); 2,28-2,00 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,12 (s,3H); 2,03 (s, 3H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,2, 168,7, 153,4, 153,1, 148,6, 148,2, 145,7, 144,3, 141,5, 140,4, 139,1, 135,1, 132,8, 131,7, 130,8, 129,0, 128,9, 128,8, 128,7, 128,5, 128,4, 127,5, 124,5, 122,4, 122,2, 121,1, 117,9, 114,0, 113,6, 112,1, 102,1, 70,7, 70,5, 65,2, 61,3, 60,4, 60,2, 59,8, 59,4, 55,7, 55,3, 54,6, 42,4, 42,1, 41,7, 39,7, 28,8, 24,1, 20,2, 15,9, 9,8.

25 EM-ESI m/z: Calc. para C56H54N4O14S: 1038,3 encontrado (M+ H+): 1039,8.

Ejemplo 24

Se obtuvo el compuesto 29 usando el metodo D.

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 7,08 (dd, 1H); 6,72 (s, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,03 (s, 1H); 5,96 (s, 1H); 5,77 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,99 (dd, 1H); 4,63 (dd, 1H); 4,56 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,27 (d, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,42 (s, 1H); 3,15-3,06 (m, 1H); 2,93 (d, 2H); 2,82-2,75 (m, 1H); 2,68-2,57 (m, 1H); 2,52-2,46 (m, 1H); 2,36-2,14 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,02 (s, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C43H44N4O12S: 840,2 encontrado (M+ H+): 841,3.

Ejemplo 25

10 Se realiz6 la reacci6n con 5,0 equivalentes de TEA y 10 equivalentes de cloroformiato de vinilo (metodo D).

30: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 7,14 (dd, 1H); 7,08 (dd, 1H); 6,99 (s, 1H); 6,73 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,04 (d, 1H); 5,97 (d, 1H); 5,03-4,97 (m, 2H); 4,70 (dd, 1H); 4,63 (dd, 1H); 4,48 (s, 1H); 4,33 (s, 1H); 4, 17 (d, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,95 (d, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,59 (s, 3H); 3,54 (d, 1H); 3,46 (s, 1H); 3,13-3,05 (m, 1H); 2,99 (d, 2H); 2,88-2,77 (m, 1H); 2,70-2,59 (m, 1H); 2,52-2,46 (m, 1H); 2,27-2,12 (m, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,05 (s, 3H).

15 EM-ESI m/z: Calc. para C46H46N4O14S: 910,2 encontrado (M+ H+): 911,2.

31: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 7,17 (dd, 1H); 7,07 (dd, 1H); 7,02 (dd, 1H); 6,86 (s, 1H); 6,74 (s, 1H); 6,33 (s, 1H); 6,07 (d, 1H); 5,95 (d, 1 H); 5,01 (dd, 1H); 4,99 (dd, 1H); 4,83 (d, 1H); 4,75 (dd, 1H); 4,68 (dd, 1 H); 4,65 (dd, 1H); 4,51 (s, 1H); 4,43 (dd, 1H); 4,35 (s, 1H); 4,12 (d, 1H); 4,05 (dd, 1H); 3,92 (d, 1H); 3,83 (s, 3H); 3,56 (s, 3H); 3,52 (d, 1H); 3,46-3,44 (m, 1H); 3,34 (d, 1H); 3,02-2,88 (m, 2H); 2,77-2,66 (m, 1H); 2,52-2,27 (m, 3H); 2,41 (s, 3H); 2,23 (s, 3H);

20 2,14 (s, 3H); 2,04 (s, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C49H48N4O16S: 980,2 encontrado (M+ Na+): 1003,2.

Ejemplo 26

32: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 7,07 (dd, 1H); 7,01 (dd, 1H); 6,72 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,35 (s, 1H); 6,06 (s, 1H); 5,94 (s, 1H); 5,74 (s, 1H); 5,00 (dd, 1H); 4,84 (d, 1H); 4,72 (d, 1H); 4,65 (dd, 1H); 4,62 (s, 1H); 4,41 (dd, 1H); 4,34 (s, 1H); 4,25 (d, 1H); 4,15-3,99 (m, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,55 (s, 3H); 3,51-3,27 (m, 3H); 2,96-2,82 (m, 2H); 2,77-2,66 (m, 1H); 2,54-2,44 (m, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,21 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,01 (s, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C46H46N4O14S: 910,2 encontrado (M+ H+): 911,2.

33: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 7,02 (dd, 1H); 6,46 (s, 1H); 6,46 (s, 1H); 6,17 (s, 1H); 6,06 (d, 1H); 5,95 (d, 1H); 5,75 (s, 1H); 5,47 (s, 1H); 4,82 (d, 1H); 4,72 (d, 1H); 4,62 (s, 1H); 4,40 (dd, 1H); 4,33 (s, 1H); 4,25 (d, 1H); 4,11 (d, 1H); 4,01 (dd, 1H); 4,03-3,96 (m, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,59 (s, 3H); 3,51-3,38 (m, 3H); 3,22 (d, 1H); 2,96-2,82 (m, 2H); 2,72-2,62 (m, 1H); 2,52-2,40 (m, 2H); 2,33 (s, 3H); 2,28-2,18 (m, 1H); 2,22 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,03 (s, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C43H44N4O12S: 840,2 encontrado (M+ Na+): 863,2.

Ejemplo 27

Metodo E: a una disoluci6n de 1 equivalente de Et-770 (1), o compuesto 4 en DMF (0,032 M) bajo arg6n a temperatura ambiente, se anadieron 2 equivalentes de Cs2CO3 y 2 equivalentes de haluro de alquilo. Se sigui6 la reacci6n mediante CCF y se extingui6 con NaHCO3, se extrajo con CH2Cl2 y se secaron las fases organicas con Na2SO4. La cromatografia ultrarrapida da compuestos puros.

Se obtiene esta mezcla de compuestos con 1,5 equivalentes de MeI y 1,0 equivalentes de Cs2CO3. Tras la purificaci6n cromatografica, se recupera el 21� del material de partida y una fracci6n de la mezcla de los tres compuestos.

34: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,60 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,01 (d, 2H), 5,72 (s, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,57 (pa, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,28 (d, 1H), 4,18 (d, 1H), 4,13-4,11 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,51 (d, 1H), 3,44-3,41 (m, 1H), 3,17-3,10 (m, 1H), 2,95-2,94 (m, 2H), 2,82-2,78 (m, 1H), 2,70-2,62 (m, 1H), 2,52-2,47 (m, 1H), 2,38-2,04 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C41H44N4O10S: 784,8 encontrado (M+H+): 785,3.

35: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,78 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,02 (d, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,47 (pa, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,23 (d, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,13-4,11 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,51 (d, 1H), 3,45-3,42 (m, 1H), 3,17-3,09 (m, 1H), 2,96-2,93 (m, 2H), 2,85-2,81 (m, 1H), 2,71-2,61 (m, 1H), 2,53-2,48 (m, 1H), 2,34-2,01 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C42H46N4O10S: 798,3 encontrado (M+H+): 799,2

36: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,76 (s, 1H), 6,47(s, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,01 (d, 2H), 5,41 (sa, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,47 (pa, 1H), 4,33 (s, 1H), 4,22 (d, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,50 (d, 1H), 3,44-3,42 (m, 1H), 3,14-3,06 (m, 1H), 3,00-2,87 (m, 2H), 2,82-2,78 (m, 1H), 2,67-2,56 (m, 1H), 2,50-2,44 (m, 1H), 2,32-2,11 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,6, 168,1, 164,3, 151,7, 148,6, 145,3, 144,5, 144,2, 141,2, 140,1, 131,4, 130,2, 129,0, 127,6, 125,6, 124,3, 121,3, 118,1, 114,1, 109,7, 101,8, 64,7, 61,2, 60,0, 59,7, 59,4, 59,1, 55,1, 54,9, 54,5, 42,2, 41,9, 41,7, 39,5, 28,7, 24,1, 20,2, 15,8, 9,7.

EM-ESI m/z: Calc. para C41H44N4O10S: 784,8 encontrado (M+H+): 785,3.

Ejemplo 28

37. (Metodo E) 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,59 (s, 1H); 6,47 (s, 1 H); 6,40 (s, 1H); 6,01 (dd, 2H); 5,76 (s, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,27 (d, 1H); 4,19 (d, 1H); 4,12 (dd, 1H); 3,98 (q, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,59 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,42 (s, 1H); 3,15-3,06 (m, 1H); 2,94-2,92 (m, 2H); 2,81-2,75 (m, 1H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,56-2,42 (m,

5 1H); 2,39-2,10 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,37 (t, 3H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,8, 167,9, 148,0, 147,5, 146,3, 143,2, 141,7, 141,6, 141,5, 132,7, 131,0, 130,1, 129,5, 129,0, 128,6, 121,3, 120,9, 118,3, 114,2, 112,8, 111,3, 102,1, 68,3, 64,3, 61,3, 60,5, 60,2, 59,8, 55,4, 54,9, 54,8, 39,9, 29,6, 29,1, 24,4, 22,8, 20,6, 16,0, 14,3, 9,6.

EM-ESI m/z: Calc. para C42H46N4O10S: 798,2 encontrado (M+H+): 799,3.

10 38. (Metodo E): 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,72 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 6,02 (dd, 2H); 5,02 (d, 1H); 4,50 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,24 (d, 1H); 4,20 (d, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,99 (q, 2H); 3,96 (q, 2H); 3,83 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,42 (s, 1H); 3,15-3,06 (m, 1H); 2,96-2,93 (m, 2H); 2,84-2,78 (m, 1H); 2,70-2,58 (m, 1H); 2,53-2,42 (m, 1H); 2,33-2,11 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 2,04 (s, 3H); 1,40 (t, 3H); 1,37 (s, 3H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,8, 168,2, 151,0, 147,5, 147,0, 145,5, 141,4, 140,4, 131,4, 130,4, 129,0, 128,5,

15 128,4, 124,4, 121,5, 118,3, 114,2, 112,8, 111,0, 102,0, 68,3, 64,3, 61,5, 60,0, 59,4, 55,4, 55,3, 54,9, 54,5, 42,2, 42,1, 41,9, 39,8, 29,5, 29,2, 24,4, 22,8, 20,4, 16,4, 16,0, 14,3, 9,8.

EM-ESI m/z: Calc. para C44H50N4O10S: 826,3 encontrado (M+H+): 827,3.

Ejemplo 29

20 39. (Metodo E) 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,59 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 6,01 (dd, 2H); 5,74 (s, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,31 (s, 1H); 4,27 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,84 (q, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,59 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,16-3,06 (m, 1H); 2,96-2,92 (m, 2H); 2,81-2,73 (m, 1H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,54-2,42 (m, 1H); 2,39-2,10 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,80-1-71 (m, 2H); 0,96 (s, 3H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,8, 167,9, 148,0, 147,5, 146,3, 143,2, 141,7, 141,6, 141,5, 131,0, 130,1, 129,5,

25 129,0, 128,6, 121,3, 120,9, 118,3, 114,2, 112,8, 111,3, 102,1, 70,5, 61,3, 60,5, 60,2, 60,0, 59,8, 59,7, 55,5, 54,9, 54,8, 42,3, 42,1, 41,8, 39,9, 29,9, 24,4, 22,5, 20,6, 16,0, 10,5, 9,9.

EM-ESI m/z: Calc. para C43H48N4O10S: 812,3 encontrado (M+H+): 813,3.

40. (Metodo E). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,77 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 6,03 (dd, 2H); 5,02 (d, 1H); 4,52 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,22 (d, 1H); 4,19 (d, 1H); 4,12 (dd, 1H); 3,87-3,80 (m, 4H); 3,82 (s, 3H); 3,59 (s, 3H); 3,51

30 (d, 1H); 3,43 (s, 1H); 3,15-3,06 (m, 1H); 2,96-2,93 (m, 2H); 2,84-2,74 (m, 1H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,53-2,42 (m, 1H); 2,38-2,07 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 2,04 (s, 3H); 1,83-1,72 (m, 4H); 1,10 (t, 3H); 0,96 (s, 3H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,8, 168,2, 151,2, 147,8, 147,1, 145,5, 141,7, 141,4, 131,4, 130,4, 128,6, 127,8,

125,4, 124,4, 121,5, 118,3, 114,2, 113,0, 111,3, 102,0, 74,3, 70,5, 61,4, 60,0, 59,6, 59,5, 55,5, 55,4, 54,9, 42,2, 42,1, 41,9, 39,8, 31,7, 29,9, 24,4, 24,2, 22,8, 22,5, 20,4, 16,0, 14,3, 11,1, 10,5, 9,8. EM-ESI m/z: Calc. para C46H54N4O10S: 854,3 encontrado (M+H+): 855,3. Ejemplo 30

Se obtuvieron los compuestos 41 y 42 usando el metodo E.

41: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,59 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 6,04-5,92 (m, 1H); 6,01 (dd, 2H); 5,72 (s, 1H); 5,31 (dd, 1H); 5,22 (dd, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,49 (d, 2H); 4,32 (s, 1H); 4,27 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,12 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,16-3,06 (m, 1H); 2,95-2,92 (m, 2H); 2,82-2,74 (m,

10 1H); 2,67-2,58 (m, 1H); 2,52-2,42 (m, 1H); 2,37-2,10 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,8, 167,9, 148,0, 147,2, 143,2, 141,5, 140,3, 133,4, 131,0, 129,5, 128,6, 126,8, 121,3, 120,9, 118,4, 118,3, 117,9, 114,2, 113,4, 111,2, 102,1, 69,9, 64,7, 61,3, 60,5, 60,2, 59,8, 59,7, 55,5, 54,9, 54,8, 42,4, 42,0, 41,9, 41,8, 39,9, 29,9, 29,2, 24,4, 20,6, 16,0, 9,9.

EM-ESI m/z: Calc. para C43H46N4O10S: 810,2 encontrado (M+H+): 811,2.

15 42: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,79 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 6,16-5,92 (m, 2H); 6,03 (dd, 2H); 5,45 (dd, 1H); 5,31 (dd, 1H); 5,24 (dd, 1H); 5,21 (dd, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,82-4,77 (m, 1H); 4,53 (s, 1H); 4,49 (d, 2H); 4,37-4,31 (m, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,24 (d, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,12 (dd, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,42 (s, 1H); 3,15-3,06 (m, 1H); 2,96-2,93 (m, 2H); 2,84-2,74 (m, 1H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,53-2,42 (m, 1H); 2,34-2,11 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H).

20 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,8, 169,5, 150,7, 149,0, 147,2, 146,3, 141,5, 140,3, 134,8, 133,4, 131,4, 130,5, 128,5, 124,9, 124,7, 121,4, 118,2, 118,0, 116,9, 114,2, 113,4, 111,2, 102,1, 73,1, 69,8, 61,4, 60,0, 59,6, 59,5, 55,4, 55,3, 54,8, 42,3, 42,1, 41,9, 39,8, 29,9, 29,1, 24,4, 20,5, 16,0, 9,8.

EM-ESI m/z: Calc. para C46H50N4O10S: 850,3 encontrado (M+H+): 851,3.

Ejemplo 31

Se obtuvieron los compuestos 43 y 44 usando el metodo E.

43: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 7,38-7,26 (m, 5H); 6,59 (s, 1H); 6,51 (s, 1H); 6,41 (s, 1H); 6,02 (dd, 2H); 5,73 (s, 1H); 5,03 (s, 2H); 5,01 (d, 1H); 4,56 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,27 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,12 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,61 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,42 (s, 1H); 3,13-3,06 (m, 1H); 2,94-2,92 (m, 2H); 2,80-2,72 (m, 1H); 2,62-2,53 (m, 1H); 2,47

30 2,37 (m, 1H); 2,34-2,10 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,8, 169,5, 168,3, 148,0, 147,3, 145,5, 143,2, 141,5, 140,3, 137,3, 132,4, 131,0, 128,6, 127,9, 127,3, 127,0, 121,3, 120,9, 118,3, 114,2, 113,9, 111,4, 102,1, 70,9, 64,7, 61,3, 60,5, 60,2, 59,8, 59,7, 55,5, 54,9, 54,8, 42,3, 42,0, 41,8, 39,9, 29,9, 29,1, 24,4, 20,6, 16,0, 9,9.

EM-ESI m/z: Calc. para C47H48N4O10S: 860,3 encontrado (M+H+): 861,3.

5 44: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 7,47-7,25 (m, 10H); 6,81 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,41 (s, 1H); 6,01 (dd, 2H); 5,32 (d, 1H); 5,03 (s, 2H); 5,01 (d, 1H); 4,84 (d, 1H); 4,50 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,21 (d, 1H); 4,19 (d, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,86 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,49 (d, 1H); 3,40 (s, 1H); 3,15-3,06 (m, 1H); 2,96-2,93 (m, 2H); 2,81-2,71 (m, 1H); 2,64-2,51 (m, 1H); 2,50-2,40 (m, 1H); 2,33-2,11 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,04 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 2,00 (s, 3H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,7, 168,3, 149,2, 147,4, 147,3, 145,5, 141,4, 140,3, 138,1, 137,2, 131,5, 130,3,

10 128,8, 128,7, 128,6, 128,2, 128,1, 127,9, 127,3, 127,0, 125,0, 124,9, 121,4, 118,2, 114,2, 114,0, 111,3, 102,0, 74,3, 70,9, 64,9, 61,4, 60,1, 60,0, 59,7, 59,5, 55,5, 55,4, 54,8, 42,2, 42,1, 41,7, 39,7, 31,7, 29,9, 24,4, 22,8, 20,1, 16,0, 14,3, 9,8.

EM-ESI m/z: Calc. para C54H54N4O10S: 950,3 encontrado (M+H+): 951,3.

Ejemplo 32

Se realiz6 la reacci6n con 1,0 equivalente de MeI y 1,0 equivalente de Cs2CO3 (Metodo E). Tras la purificaci6n cromatografica se recuper6 el material de partida (16�).

45. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,76 (s, 1H), 6,47(s, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,01 (d, 2H), 5,41 (sa, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,47 (pa, 1H), 4,33 (s, 1H), 4,22 (d, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,50 (d,

20 1H), 3,44-3,42 (m, 1H), 3,14-3,06 (m, 1H), 3,00-2,87 (m, 2H), 2,82-2,78 (m, 1H), 2,67-2,56 (m, 1H), 2,50-2,44 (m, 1H), 2,32-2,11 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,6, 168,1, 164,3, 151,7, 148,6, 145,3, 144,5, 144,2, 141,2, 140,1, 131,4, 130,2, 129,0, 127,6, 125,6, 124,3, 121,3, 118,1, 1 14, 1, 109,7, 101,8, 64,7, 61,2, 60,0, 59,7, 59,4, 59,1, 55,1, 54,9, 54,5, 42,2, 41,9, 41,7, 39,5, 28,7, 24,1, 20,2, 15,8, 9,7.

25 EM-ESI m/z: Calc. para C46H52N4O12S: 884,3 encontrado (M+H+): 985,3.

Ejemplo 33

Se obtuvo el compuesto 46 con 15 equivalentes de bromuro de isopropilo y 15 equivalentes de Cs2CO3 (Metodo E).

46. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,75 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,03 (d, 1H), 5,96(d, 1H); 4,99 (d, 1H), 4,864,80 (m, 1H); 4,51 (s, 1H), 4,35-4,31 (m, 2H), 4,18 (s, 1H), 4,11 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,48 (d, 1H), 3,41

5 (s, 1H), 3,15-3,08 (m, 1H), 2,95-2,93 (m, 2H), 2,82-2,74 (m, 1H), 2,68-2,48 (m, 2H); 2,27 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,17-2,12 (m, 1H); 2,04 (s, 3H); 1,50 (s, 9H); 1,45 (d, 3H); 1,14 (d, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C48H56N4O12S: 912,3 encontrado (M+H+): 913,3.

Ejemplo 34

Metodo F: Se agit6 a temperatura ambiente una disoluci6n de 1 equivalente de material de partida en

10 CH2Cl2/H2O/TFA 2:1:3,3 (0,013 M) durante 15 min. Se sigui6 la reacci6n mediante CCF y se neutraliz6 con NaHCO3, se extrajo con CH2Cl2 y se secaron las fases organicas con Na2SO4. La cromatografia ultrarrapida da compuestos puros.

Se obtuvo el compuesto 47 usando el metodo F

15 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,93 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,42 (s, 1H); 6,02 (dd, 2H); 5,39 (s, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,47 (s, 1H); 4,33 (s, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,93 (d, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 3,52 (d, 1H); 3,46-3,44 (m, 1H); 3,12-3,04 (m, 1H); 2,98 (d, 2H); 2,83-2,76 (m, 1H); 2,64-2,57 (m, 1H); 2,51-2,46 (m, 1H); 2,24-2,03 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,06 (s, 3H); 1,56 (s, 9H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,0, 168,4, 151,3, 148,3, 145,6, 144,8, 144,5, 141,5, 140,4, 131,6, 130,5, 129,4,

20 127,1, 125,7, 124,5, 121,4, 118,1, 114,3, 114,2, 113,6, 109,9, 102,0, 83,4, 67,4, 61,4, 60,2, 60,0, 59,8, 59,3, 55,9, 55,8, 54,7, 42,4, 42,1, 41,8, 39,8, 29,9, 29,0, 27,8, 24,2, 20,3, 16,0, 9,8.

EM-ESI m/z: Calc. para C45H50N4O12S: 870,3 encontrado (M+H+): 871,3.

Se obtuvo el compuesto 48 usando el metodo F.

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,76 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,04 (d, 1H), 5,97 (d, 1H); 5,42 (s, 1H); 5,01 (d, 1H), 4,89-4,80 (m, 1H); 4,53 (s, 1H), 4,34 (dd, 1H); 4,31 (s, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,49 (d, 1H), 3,42 (s, 1H), 3,12-3,04 (m, 1H), 2,95 (d, 2H), 2,78-2,73 (m, 1H), 2,64-2,47 (m, 2H); 2,30-2,10 (m, 2H); 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,04 (s, 3H); 1,45 (d, 3H); 1,14(d,3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C43H48N4O10S: 812,3 encontrado (M+H+): 813,3.

Ejemplo 36

10 Tras la purificaci6n cromatografica se recuper6 material de partida (33�). El compuesto 36 se ha descrito previamente. Otras transformaciones quimicas: Ejemplo 37 Se acil6 el compuesto 47 siguiendo el metodo B.

(d, 1H); 6,57 (s, 1H); 6,00 (dd, 2H); 5,02 (d, 1H); 4,45 (s, 1H); 4,34 (s, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,93 (d, 1H);

3,80 (s, 3H); 3,56 (s, 3H); 3,52 (d, 1H); 3,46-3,43 (m, 1H); 3,15-3,06 (m, 1H); 2,98-2,96 (m, 2H); 2,86-2,80 (m, 1H); 2,64-2,59 (m, 1H); 2,54-2,46 (m, 1H); 2,35-2,05 (m, 2H); 2,33 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,05 (s, 3H); 1,53 (s, 9H).

EM-ESI m/z: Calc. para C54H56N4O13S: 1000,3 encontrado (M+H+): 1001,3.

Ejemplo 38

A una disoluci6n de compuesto 42 en THF/MeOH 1:1 se anadieron 2 equivalentes de KOH. Se agit6 la mezcla de reacci6n a temperatura ambiente durante 5 h. Tras este tiempo se extingui6 la reacci6n con NaCl o disoluci6n acuosa diluida de HCl, se extrajo con CH2Cl2. Se sec6 la fase organica con Na2SO4. La cromatografia da el

10 compuesto 50 puro (79�).

50. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,81 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,17-5,90 (m, 2H), 5,94 (d, 2H), 5,45-5,22 (m, 4H), 4,98 (d, 1H), 4,83-4,77 (m, 1H), 4,56-4,27 (m, 5H), 4,16-4,02 (m, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,58 (sa, 4H), 3,44-3,40 (m, 1H), 3,20-2,16 (m, 8H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C44H48N4O9S: 808,3 encontrado (M+H+): 809,2.

15 Ejemplo 39

A una disoluci6n de compuesto 6 en MeOH/THF 3:4 (0,011 M) a temperatura ambiente se anadieron 150 equivalentes de Et3N. Tras 7 dias se evapor6 el disolvente. La cromatografia ultrarrapida da el compuesto 51 puro.

51. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,95 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,40 (sa, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,42 (sa, 1H), 5,02 (d, 1H),

20 4,45 (sa, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,21-4,10 (m, 2H), 3,84-3,68 (m, 4H), 3,62 (s, 3H), 3,53 (da, 1H), 3,48-3,44 (m, 1H), 3,162,75 (m, 4H), 2,67-2,14 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,01 (s, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C42H44N4O11S: 812,3 encontrado (M+H+): 813,3.

Ejemplo 40

A una disoluci6n de Et-770 (1) (1,0 equivalente) en MeOH (0,0032 M) a temperatura ambiente bajo arg6n, se anadieron RuCl2(PPh3)3 (0,1 equivalentes) y H2O2 (8 equivalentes). Se agit6 la mezcla de reacci6n a temperatura ambiente durante 4 h. Tras este tiempo, se diluy6 con CH2Cl2, se lav6 con salmuera y se sec6 la fase organica sobre

5 Na2SO4. La cromatografia ultrarrapida da el compuesto 52.

52. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,48 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 6,05 (s, 1H); 5,99 (s, 1H); 5,42 (s, 1H); 4,92 (d, 1H); 4,50 (s, 1H); 4,22 (s, 1H); 4,18-4,15 (m, 1H); 4,12-3,98 (m, 2H); 4,10 (s, 3H); 3,61 (s, 3H); 3,58-3,55 (m, 1H); 3,42-3,37 (m, 2H); 3,12-3,03 (m, 1H); 2,90-2,59 (m, 3H); 2,55-2,27 (m, 4H); 2,24 (s, 3H); 2,21 (s, 3H); 2,04 (s, 3H); 2,02 (s, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C40H40N4O11S: 784,2, encontrado (M+Na+): 807,2.

10 Ejemplo 41

Se enfri6 una suspensi6n de compuesto 1, evaporado conjuntamente dos veces con tolueno anhidro, en CH3CN (0,03 M) bajo arg6n a -10�C. A esta temperatura se anadieron 5 equivalentes de CCl4, 2,1 equivalentes de iPr2NEt, 0,1 equivalentes de DMAP y 1,45 equivalentes de fosfito de dibencilo. Tras 1 h se extingui6 la reacci6n con 1,2

15 equivalentes de KH2PO4 (0,5 M). Se calent6 la mezcla de reacci6n hasta temperatura ambiente, se agit6 durante 5 min, se diluy6 con EtOAc y se lav6 con agua. Se secaron las fases organicas con Na2SO4. La cromatografia ultrarrapida da el compuesto 53 puro (75�).

53: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 7,29 (s, 10H), 6,71 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,00 (d, 2H), 5,76 (s, 1H), 5,12-5,07 (m, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,57 (sa, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,27 (d, 1H), 4,18 (d, 1H), 4,11 (da, 1H), 3,78 (s, 3H),

20 3,50 (sa, 4H), 3,44-3,39 (m, 1H), 3,12-3,03 (m, 1H), 2,95-2,92 (m, 2H), 2,81-2,72 (m, 1H), 2,60-2,04 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C54H55N4O13PS: 1030,3 encontrado (M+H+): 1031,3.

Ejemplo 42

Metodo G: a una disoluci6n de Et-770 (1) en CH3CN (0,016 M) a temperatura ambiente bajo arg6n, se anadieron 200

25 equivalentes del aldehido (37� en peso en agua) y 10 equivalentes de NaCNBH3. Tras 1 h 10 min, se anadieron 40 equivalentes de acido acetico. Se agit6 la mezcla de reacci6n durante 2 h mas. Tras este tiempo, se diluy6 CH2Cl2, se neutraliz6 con NaHCO3 y se extrajo con CH2Cl2. Se secaron las fases organicas sobre Na2SO4. La cromatografia ultrarrapida da compuestos puros.

Se obtuvo el compuesto 54 siguiendo el metodo G.

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,47 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,73 (sa, 1H), 5,44 (sa, 1H), 4,94 (d, 1H), 4,60 (sa, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,07 (d 1H), 3,88-3,82 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,52 (da, 1H), 3,42-3,39 (m, 1H), 3,20 (pa, 1H), 3,00-2,44 (m, 5H), 2,35-2,16 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,21 (sa, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C41H44N4O10S: 784,3. encontrado (M+H+): 785,2.

Ejemplo 43

1H-RMN (300 MHz, CD3OD): 6,41 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,09 (d, 2H), 4,97 (d, 1H), 4,67 (sa, 1H), 4,36 (sa, 2H), 4,27 (d, 1H), 3,95 (dd 1H), 3,73 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,45-3,41 (m, 2H), 2,98-2,47 (m, 6H), 2,37-2,03 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 0,88 (t, 3H).

15 EM-ESI m/z: Calc. para C42H46N4O10S: 798,3. encontrado (M+H+): 799,2.

Ejemplo 44

Se obtuvo el compuesto 56 siguiendo el metodo G.

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,46 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,03 (d, 2H), 5,86 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 4,96 (d, 1H), 4,63 (sa, 1H), 4,46 (d, 1H), 4,27 (d, 1H), 4,08 (d 1H), 3,95-3,85 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,56 (d, 1H), 3,52 (s, 3H), 5 3,46-3,41 (m, 1H), 3,00-2,85 (m, 3H), 2,72-2,64 (m, 2H), 2,50-2,42 (m, 1H), 2,36-2,03 (m, 4H), 2,33 (s, 6H), 2,07 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,35-1,24 (m, 2H), 0,87 (t, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C43H48N4O10S: 812,3, encontrado (M+H+): 813,3.

Ejemplo 45

Metodo H: A una disoluci6n de 1 equivalente de material de partida en CH3CN/H2O 3:2 (0,009 M) se anadieron 30

10 equivalentes de AgNO3. Tras 24 horas, se extingui6 la reacci6n con una mezcla 1:1 de disoluciones saturadas de salmuera y NaHCO3, se agit6 durante 10 min y se diluy6 y extrajo con CH2Cl2. Se sec6 la fase organica sobre Na2SO4. La cromatografia da compuestos puros.

Se obtuvo el compuesto 57 usando el metodo H.

15 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,60 (s, 2H); 6,57 (s, 1H); 5,97 (dd, 2H); 5,70 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,82 (s, 1H); 4,48 (d, 1H); 4,47 (s, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,58 (d, 1H); 3,54 (s, 3H); 3,23-3,20 (m, 1H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,88-2,86 (m, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,66-2,58 (m, 1H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,35-2,12 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,01 (s, 3H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,0, 168,9, 148,3, 147,6, 145,1, 141,2, 140,4, 139,1, 138,4, 131,4, 130,8, 128,7,

20 128,6, 122,9, 122,3, 121,6, 120,9, 120,6, 115,8, 111,7, 101,6, 82,0, 64,9, 61,4, 60,3, 57,8, 57,6, 55,9, 55,0, 54,9, 42,1, 41,3, 39,5, 29,6, 24,0, 20,5, 15,7, 9,6.

EM-ESI m/z: Calc. para C41H45N3O12S: 803,2 encontrado (M-H2O+H+): 786,2.

Ejemplo 46

Se obtuvo el compuesto 58 usando el metodo H.

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,60 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,57 (s, 1H); 5,97 (dd, 2H); 5,72 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,47 (d, 1H); 4,47-4,45 (m, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,03 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,58 (d, 1H); 3,53 (s, 3H); 3,26-3,20 5 (m, 1H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,88-2,86 (m, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,69-2,58 (m, 1H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,48 (t, 2H); 2,35-2,12 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 1,78-1,67 (m, 2H); 1,00 (t, 3H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 171,8, 167,2, 148,6, 147,9, 145,4, 141,5, 141,5, 140,7, 138,7, 132,9, 132,4, 131,7, 131,0, 130,5, 128,8, 127,8, 122,6, 121,1, 120,8, 116,2, 112,0, 101,9, 82,3, 65,1, 61,6, 60,5, 58,0, 56,1, 55,3, 55,1, 42,5, 41,6, 39,8, 29,9, 28,9, 24,3, 22,8, 20,6, 18,7, 16,0, 14,3, 13,7, 9,8.

10 EM-ESI m/z: Calc. para C43H49N3O12S: 814,3 encontrado (M+-H2O): 796,3.

Ejemplo 47

Se obtuvo el compuesto 59 usando el metodo H.

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,59 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,55 (s, 1H); 5,96 (dd, 2H); 5,69 (s, 1H); 5,11 (d, 1H); 4,80

15 (s, 1H); 4,47-4,45 (m, 2H); 4,14 (d, 1H); 4,02 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,56 (d, 1H); 3,53 (s, 3H); 3,24-3,18 (m, 1H); 3,14-3,04 (m, 1H); 2,86-2,84 (m, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,69-2,58 (m, 1H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,48 (t, 2H); 2,35-2,12 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 1,73-1,61 (m, 2H); 1,40-1,14 (m, 11H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,0, 171,8, 148,4, 147,7, 145,1, 142,9, 141,3, 140,5, 138,5, 132,7, 131,5, 129,9, 128,6, 122,4, 121,7, 120,9, 115,8, 111,7, 101,6, 82,1, 64,9, 61,4, 60,3, 57,8, 57,7, 55,9, 55,1, 54,9, 42,2, 41,4, 39,6,

20 33,9, 31,6, 29,6, 28,9, 28,6, 21,0, 24,0, 22,5, 20,4, 15,7, 14,0, 9,6.

EM-ESI m/z: Calc. para C47H57N3O12S: 888,0 encontrado (M+-H2O): 870,3.

Ejemplo 48

Se obtuvo el compuesto 60 usando el metodo H.

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,60 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,56 (s, 1H); 5,96 (dd, 2H); 5,72 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,48 (d, 1H); 4,47-4,45 (m, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,03 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,58 (d, 1H); 3,53 (s, 3H); 3,24-3,19 5 (m, 1H); 3,14-3,09 (m, 1H); 2,87-2,84 (m, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,69-2,58 (m, 1H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,49 (t, 2H); 2,37-2,12 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 1,73-1,62 (m, 2H); 1,40-1,20 (m, 27H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,2, 172,0, 168,5, 148,6, 147,9, 145,4, 143,2, 141,5, 140,7, 138,8, 132,8, 131,7, 129,4, 128,8, 125,3, 122,6, 121,9, 121,1, 116,0, 111,9, 101,9, 82,3, 65,1, 61,6, 60,5, 58,0, 57,8, 56,1, 55,3, 55,1, 53,6, 42,4, 41,5, 39,8, 34,2, 32,1, 31,7, 29,89, 29,85, 29,82, 29,7, 29,5, 29,4, 29,3, 29,2, 28,8, 25,3, 22,9, 22,8, 20,6,

10 16,0, 14,3, 9,8.

EM-ESI m/z: Calc. para C55H73N3O12S: 1000,2 encontrado (M+-H2O): 982,4.

Ejemplo 49

Se obtuvo el compuesto 61 usando el metodo H.

15 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 7,80 (d, 1H); 7,57-7,54 (m, 2H); 7,40-7,38 (m, 3H); 6,68 (s, 1H); 6,60 (s, 2H); 6,59 (d, 1H); 5,96 (dd, 2H); 5,70 (s, 1H); 5,13 (d, 1H); 4,82 (s, 1H); 4,48 (d, 1H); 4,48-4,46 (m, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,05 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,59 (d, 1H); 3,55 (s, 3H); 3,25-3,20 (m, 1H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,88-2,85 (m, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,70-2,60 (m, 1H); 2,56-2,44 (m, 1H); 2,35-2,08 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,01 (s, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C48H49N3O12S: 892,3 encontrado (M+-H2O): 874,3.

20 Ejemplo 50 Se obtuvo el compuesto 62 usando el metodo H.

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 7,75-7,73 (d, 2H), 7,66-7,61 (m, 2H), 7,40-7,33 (t, 2H), 7,30-7,27 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,96 (d, 2H), 5,98-5,85 (m, 1H), 5,58 (d, 1H), 5,30-5,18 (m, 2H), 5,10 (d, 1H), 4,87-4,02 (m, 9H), 3,80 (s, 3H), 3,64-3,57 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,16-2,42 (m, 11H), 2,34-2,17 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C60H62N4O14S2: 1126,4 encontrado (M-H2O+H+): 1109,3.

Ejemplo 51

Se obtuvo el compuesto 63 usando el metodo H.

10 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,59 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 5,96 (d, 2H), 5,96 (sa, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,13 (s, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,80 (sa, 1H), 4,47-4,43 (m, 3H), 4,28 (dd, 1H), 4,16 (d, 1H), 4,03 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,57 (d, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,22-3,10 (m, 3H), 2,92-2,46 (m, 9H), 2,36-2,17 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,76-1,65 (m, 3H), 1,50-148 (m, 3H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,0, 171,7, 168,5, 163,3, 148,2, 147,7, 145,1, 142,9, 141,2, 140,4, 138,3, 132,8,

15 131,5, 129,2, 128,6, 122,4, 121,6, 120,8, 118,0, 115,8, 111,6, 101,7, 82,0, 64,9, 61,9, 61,4, 60,3, 60,0, 57,7, 57,6, 55,9, 55,4, 55,1, 54,8, 42,2, 41,4, 40,5, 39,5, 33,5, 28,6, 28,1, 24,7, 24,0, 20,4, 15,8, 9,6.

EM-ESI m/z: Calc. para C49H57N5O13S2: 987,3 encontrado (M-H2O+H+): 970,2.

Ejemplo 52

20 Se obtuvo el compuesto 64 usando el metodo H.

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,70 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,04-5,89 (m, 1H), 5,97 (dd, 2H), 5,69 (s, 1H), 5,42-5,27 (m, 2H), 5,12 (d, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,68 (d, 2H), 4,48-4,45 (m, 2H), 4,16 (d, 1H), 4,03 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,59-3,57 (m, 1H), 3,21-3,10 (m, 2H), 2,93-2,79 (m, 3H), 2,68-2,60 (m, 1H), 2,52-2,47 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,38-2,17 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,02 (s, 3H).

25 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,0, 168,4, 153,1, 148,3, 147,7, 145,1, 142,9, 141,3, 140,5, 138,7, 133,2, 131,5, 131,2, 129,1, 128,6, 122,0, 121,7, 120,9, 119,1, 117,9, 115,8, 111,9, 101,7, 82,1, 69,1, 64,9, 61,5, 60,3, 57,7, 57,7, 55,9, 55,2, 54,9, 42,2, 41,4, 39,5, 28,7, 24,0, 20,4, 15,8, 9,6.

EM-ESI m/z: Calc. para C43H47N3O13S: 845,3 encontrado (M-H2O+H+): 828,3.

Ejemplo 53

Se obtuvo el compuesto 65 usando el metodo H.

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 7,40-7,33 (m, 5H); 6,69 (s, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,57 (s, 1H); 5,96 (dd, 2H); 5,70 (s, 1H);

5 5,21 (s, 2H); 5,11 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,47 (d, 1H); 4,47-4,45 (m, 1H); 4,15 (d, IH); 4,03 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,58 (d, 1H); 3,54 (s, 3H); 3,23-3,20 (m, 1H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,87-2,85 (m, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,69,2,58 (m, 1H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,36-2,12 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,01 (s, 3H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,0, 168,9, 148,3, 147,6, 145,1, 141,2, 140,4, 139,1, 138,7, 131,4, 130,8, 128,7, 128,5, 122,1, 121,9, 121,1, 120,9, 120,6, 116,0, 112,1, 101,9, 82,3, 70,5, 65,1, 61,7, 60,5, 58,0, 57,9, 56,1, 55,3,

10 55,1, 42,4, 41,6, 39,7, 29,9, 29,5, 24,2, 22,9, 20,6, 16,0, 9,8.

EM-ESI m/z: Calc. para C47H49N3O13S: 895,9 encontrado (M-H2O+H+): 878,6.

Ejemplo 54

Se obtuvo el compuesto 66 usando el metodo H.

15 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,68 (s, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,57 (s, 1H); 5,97 (dd, 2H); 5,70 (s, 1H); 5,11 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,47 (d, 1H) ; 4,46 (s, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,02 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,58-3,56 (m, 1H); 3,57 (s, 3H); 3,23-3,20 (m, 1H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,87-2,84 (m, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,66-2,58 (m, 1H); 2,52-2,44 (m, 1 H); 2,36-2,12 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,50 (s, 9H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,2, 168,6, 151,8, 148,7, 147,9, 145,4, 143,1, 141,5, 140,7, 139,0, 133,0, 131,7,

20 129,4, 128,8, 122,3, 121,8, 121,1, 116,0, 112,1, 101,9, 83,6, 82,3, 65,1, 61,6, 60,5, 58,0, 57,8, 56,1, 55,4, 55,1, 42,4, 41,2, 39,8, 29,9, 28,9, 27,8, 24,2, 20,6, 16,0, 9,8.

EM-ESI m/z: Calc. para C44H51N3O13S: 861,9 encontrado (M-H2O+H+): 844,2.

Ejemplo 55

Se obtuvo el compuesto 67 usando el metodo H.

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,61 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,98 (dd, 2H), 5,70 (s, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,49-4,46 (m, 2H), 4,17 (da, 1H), 4,05 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,60-3,51 (m, IH), 5 3,22-3,13 (m, 2H), 2,94-2,82 (m, 3H), 2,70-2,62 (m, 1H), 2,53-2,47 (m, 1H), 2,39-2,07 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,02 (s, 3H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,7, 148,0, 147,9, 146,7, 145,3, 143,1, 141,4, 140,7, 131,7, 129,3, 128,5, 126,6, 121,9, 121,1, 118,2, 116,0, 111,2, 110,6, 101,9, 82,3, 64,8, 61,5, 60,5, 58,0, 57,9, 56,1, 55,9, 55,1, 42,3, 41,6, 39,9, 29,2, 24,2, 20,6, 16,0, 9,8.

10 EM-ESI m/z: Calc. para C40H45N3O11S: 775,8 encontrado (M-H2O+H+): 758,2.

Ejemplo 56

Se obtuvo el compuesto 68 usando el metodo H.

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,61 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 5,97 (dd, 2H); 5,69 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,82 (s, 15 1H); 4,48 (d, 1H); 4,47 (s, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,97 (q, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,65 (d, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,233,20 (m, 1H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,88-2,86 (m, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,66-2,58 (m, 1H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,352,12 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,37 (t, 3H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,2, 168,8, 165,4, 148,1, 145,8, 143,4, 141,2, 141,0, 135,0, 131,4, 130,1, 129,8, 129,0, 127,9, 121,0, 120,9, 120,7, 118,6, 115,4, 112,9, 102,0, 81,7, 61,9, 60,6, 58,0, 57,9, 57,7, 56,2, 55,2, 52,2, 20 42,4, 41,5, 32,9, 32,8, 23,8, 20,7, 19,4, 18,2, 16,6, 9,7.

EM-ESI m/z: Calc. para C41H47N3O11S: 789,8 encontrado (M-H2O+H+): 772,2.

Ejemplo 57

Se obtuvo el compuesto 69 usando el metodo H.

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,60 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 5,97 (dd, 2H); 5,69 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,48 (d, 1H); 4,47-4-46 (m, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,84 (q, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,61-3,54 (m, 1H); 5 3,58 (s, 3H); 3,22-3,18 (m, 1H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,88-2,84 (m, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,39-2,12 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,80-1,73 (m, 2H); 0,96 (t, 3H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,9, 147,9, 147,6, 147,0, 145,4, 143,1, 141,4, 140,7, 131,7, 128,5, 126,6, 121,9, 121,1, 116,0, 112,7, 111,1, 101,9, 82,3, 70,4, 64,8, 61,5, 60,5, 58,0, 57,8, 56,1, 55,4, 55,1, 42,3, 41,6, 39,9, 32,1, 28,8, 29,2, 24,2, 22,9, 22,5, 20,6, 16,0, 14,3, 10,6, 9,8.

10 EM-ESI m/z: Calc. para C42H49N3O11S: 803,9 encontrado (M-H2O+H+): 786,2.

Ejemplo 58

Se obtuvo el compuesto 70 usando el metodo H.

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,60 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 6,03-5,94 (m, 1H); 5,97 (dd, 2H); 5,72 (s, 1H);

15 5,32 (dd, 1 H); 5,21 (dd, 1H); 5,12 (d, 1 H); 4,81 (s, 1H); 4,50-4,47 (m, 4H); 4,16 (d IH); 4,04 (dd, IH); 3,79 (s, 3H); 3,61 (d, 1H); 3,59 (s, 3H); 3,22-3,18 (m, 1H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,88-2,84 (m, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,33-2,12 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,02 (s, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C42H47N3O11S: 801,2 encontrado (M-H2O+H+): 784,2.

Ejemplo 59

Se obtuvo el compuesto 71 usando el metodo H.

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 7,36-7,25 (m, 5H); 6,60 (s, 1H); 6,50 (s, 1H); 6,41 (s, 1H); 5,98 (dd, 2H); 5,69 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 5,02 (s, 2H); 4,81 (s, 1H); 4,48 (d, 1H); 4,48-4,46 (m, 1H); 4,16 (d 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,22-3,18 (m, 1H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,88-2,84 (m, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,64-2,58 (m, 1H); 2,46-2,40 (m, 1H); 2,34-2,12 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,03 (s, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C46H47N3O11S: 851,9 encontrado (M-H2O+H+): 834,3.

Ejemplo 60

10 Se recuper6 el compuesto 11 (31�) tras la purificaci6n cromatografica.

Se obtuvo el compuesto 72 usando el metodo H.

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 7,31-7,20 (m, 5H); 6,60 (s, 1H); 6,55 (s, 1H); 6,53 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 5,93 (d, 1H); 5,70(s, 1H); 5,11 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,47 (d, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,02 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,58 (d, 1H); 3,50 (s, 3H); 3,21-3,08 (m, 2H); 3,02 (t, 2H); 2,87-2,80 (m, 5H); 2,66-2,44 (m, 3H); 2,36-2,22 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,27 (s,

15 3H); 2,17 (s, 3H); 2,01 (s, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C48H51N3O12S: 893,2 encontrado (M-H2O+H+): 876,5.

Ejemplo 61

Se obtuvo el compuesto 73 usando el metodo H.

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,61 (s, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,57 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 5,93 (d, 1H); 5,73 (s, 1H); 5,11 (d, 1H); 4,82 (s, 1H); 4,84 (s, 2H); 4,17-4,15 (m, 1H); 4,03 (dd, 1H); 3,80 (t, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,65-3,58 (m, 1H ); 3,54 (s, 5 3H); 3,23-3,10 (m, 2H); 2,99 (t, 2H); 2,88-2,80 (m, 4H); 2,68-2,46 (m, 3H); 2,37-2,17 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,01 (s, 3H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,2, 168,6, 148,4, 147,9, 145,4, 143,2, 141,5, 140,7, 138,3, 133,3, 131,6, 129,8, 129,7, 129,5, 128,8, 122,5, 121,8, 121,1, 115,9, 112,0, 101,9, 82,3, 65,1, 61,6, 60,5, 58,0, 57,8, 56,1, 55,3, 55,1, 42,4, 41,5, 39,7, 39,0, 37,5, 29,9, 28,8, 27,1, 24,3, 20,6, 16,0, 9,9.

10 EM-ESI m/z: Calc. para C42H46ClN3O12S: 851,2 encontrado (M-H2O+H+): 834,2.

Ejemplo 62

Se obtuvo el compuesto 74 usando el metodo H.

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,60 (s, 1H); 6,46 (s, 1H); 6,44 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 5,93 (d, 1H); 5,73 (s, 1H); 5,12 (d,

15 1H); 4,81 (s, 1H); 4,48 (s, 2H); 4,16 (d, 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,58-3,56 (m, 1H); 3,22-3,08 (m, 2H); 2,93-2,75 (m, 3H); 2,65-2,44 (m, 2H); 2,37-2,14 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,02 (s, 3H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,7, 147,9, 145,3, 144,6, 144,4, 143,1, 141,4, 140,7, 131,7, 131,1, 129,4, 129,2, 129,0, 122,0, 121,1, 116,1, 114,2, 110,0, 101,8, 82,3, 65,7, 64,8, 61,5, 60,5, 58,0, 57,9, 56,1, 55,3, 55,1, 42,3, 41,6, 39,8, 29,9, 29,5, 29,0, 24,2, 22,9, 20,6, 19,4, 16,0, 14,3, 9,8.

20 EM-ESI m/z: Calc. para C43H42F7N3O12S: 957,2 encontrado (M-C4F7O-H2O+2H+): 744,2.

Ejemplo 63

Se obtuvo el compuesto 75 usando el metodo H.

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 7,08 (dd, 1H); 6,71 (s, 1H); 6,60 (s, 2H); 6,00 (d, 1H); 5,92 (d, 1H); 5,74 (s, 1H); 5,12, (d, 1H); 4,99 (dd, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,63 (dd, 1H); 4,48 (d, 2H); 4,17 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,60-3,57 (m, 1H); 3,57 (s, 5 3H); 3,24-3,22 (m, 1H); 3,17-3,09 (m, 1H); 2,93-2,78 (m, 3H); 2,68-2,46 (m, 2H); 3,37-2,22 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,01 (s, 3H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,1, 151,0, 148,4, 147,9, 145,4, 142,9, 141,5, 140,7, 138,5, 133,7, 131,6, 129,5, 128,9, 122,0, 121,8, 121,1, 118,0, 116,0, 112,2, 101,9, 98,7, 82,3, 65,1, 61,7, 60,5, 58,0, 57,8, 56,1, 55,4, 55,1, 42,2, 41,6, 39,7, 29,9, 28,8, 24,2, 20,6, 16,0, 9,8.

10 EM-ESI m/z: Calc. para C42H45N3O13S: 831,2 encontrado (M- H2O+H+): 814,2.

Ejemplo 64

Se recuper6 el compuesto 21 (17�) tras la purificaci6n cromatografica. Se obtuvo el compuesto 76 usando el metodo H.

15 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8,66 (s, 1H); 7,67-7,70 (m, 2H); 7,36-7,29(m, 2H); 6,74 (s, 1H); 6,60 (s, 2H); 5,99 (d, 1H); 5,92 (d, 1H); 5,76 (s, 1H); 5,13 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,47 (s, 2H); 4,15 (d, 1H); 4,04 (d, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,573,56 (m, 1H); 3,54 (s, 3H); 3,47-3,44 (m, 1H); 3,21-3,10 (m, 2H); 2,92-2,79 (m, 3H); 2,70-2,48 (m, 2H); 2,38-2,19 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,01 (s, 3H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,2, 160,9, 156,5, 155,6, 150,0, 148,4, 147,9, 145,3, 143,1, 141,5, 140,7, 138,3,

20 134,9, 133,5, 131,7, 129,9, 129,4, 128,9, 125,1, 122,6, 121,9, 121,1, 118,2, 118,0, 117,4, 117,0, 116,0, 112,0, 101,9, 82,3, 65,2, 61,7, 60,5, 58,0, 57,9, 56,1, 55,4, 55,1, 42,4, 41,6, 39,7, 29,9, 28,8, 24,2, 20,6, 16,0, 9,8.

EM-ESI m/z: Calc. para C49H47N3O14S: 933,2 encontrado (M-H2O+H+): 916,3.

Ejemplo 65

Se realiz6 la reacci6n con una mezcla de compuesto 22 y 23 (3:1) usando el metodo H, se aislaron asi los compuesto 77 y 78 tras la purificaci6n cromatografica como compuestos puros.

77: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 7,44 (d, 1H); 6,61-6,51 (m, 5H); 6,19 (s, 1H); 6,00 (s, 1H); 5,92 (s, 1H); 5,73 (s,

5 1H); 5,10 (d, 1H); 4,79 (s, 1H); 4,45 (s, 2H); 4,15-4,14 (m, 1H); 4,01 (d, 1H); 3,85 (s, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,57-3,56 (m, 1H); 3,49 (s, 3H); 3,21-3,00 (m, 3H); 3,04 (s, 6H); 2,86-2,78 (m, 3H); 2,64-2,43 (m, 2H); 2,30 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,00 (s, 3H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 171,9, 167,1, 161,6, 155,8, 152,9, 148,0, 147,9, 147,6, 145,1, 142,9, 141,2, 140,4, 138,1, 133,2, 131,5, 129,1, 128,6, 125,2, 122,0, 121,6, 120,8, 117,8, 115,7, 111,7, 110,7, 108,8, 108,4, 101,6, 98,3, 10 82,0, 64,9, 61,4, 60,3, 57,7, 55,9, 55,0, 54,8, 42,1, 41,3, 40,1, 39,4, 37,6, 29,6, 28,6, 24,0, 20,4, 15,7, 14,1, 9,6.

EM-ESI m/z: Calc. para C52H54N4O14S: 990,3 encontrado (M-H2O+H+): 973,3.

78: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 7,69 (s, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 6,92 (s, 1H); 6,61-6,48 (m, 5H); 6,33 (s, 1H); 6,21 (s, 1H); 6,19 (s, 1H); 6,01 (s, 1H); 5,94 (s, 1H); 5,08 (d, 1H); 4,74 (s, 1H); 4,47 (s, 1H); 4,32-4,28 (m, 2H); 4,04-3,94 (m, 3H); 3,85 (s, 2H); 3,67 (s, 3H); 3,61 (d, 1H); 3,47 (s, 3H); 3,26-2,80 (m, 5H); 3,05 (s, 6H); 2,97 (s, 6H);

15 2,60-2,42 (m, 2H); 2,29 (s, 6H); 2,19 (s, 3H); 2,06 (s, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C65H65N5O17S: 1220,3 encontrado (M+H+): 1221,3.

Ejemplo 66

Se obtuvo el compuesto 79 usando el metodo H.

20 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,62 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,97 (d, 2H), 5,72 (s, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,08 (da, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,55-4,44 (m, 3H), 4,17 (d, 1H), 4,03 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,59 (d, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,253,20 (m, 1H), 3,15-3,09 (m, 1H), 2,92-2,78 (m, 3H), 2,67-2,59 (m, 1H), 2,52-2,47 (m, 1H), 2,37-2,18 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,50 (d, 3H), 1,44 (s, 9H).

EM-ESI m/z: Calc. para C47H56N4O14S: 932,3 encontrado (M-H2O+H+): 915,3.

25 Ejemplo 67

Se recuper6 el compuesto 6 (42�) tras la purificaci6n cromatografica. Se obtuvo el compuesto 80 usando el metodo

H.

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,96 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,98 (dd, 2H), 5,12 (d, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,49 (d, 1H), 4,33 (sa, 1H), 4,03 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,70 (d, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,29-3,24 (m, 1H), 3,183,09 (m, 1H), 3,03-2,80 (m, 3H), 2,69-2,59 (m, 1H), 2,53,2,05 (m, 1H), 2,42-2,13 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C43H47N3O13S: 845,3 encontrado (M+H+): 846,3.

Ejemplo 68

Se obtuvo el compuesto 81 usando el metodo H.

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,95 (s, 1H); 6,59 (s, 2H); 6,54 (d, 1H); 6,01 (dd, 1H); 5,94 (dd, 2H); 5,12 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,49 (d, 1H); 4,34 (s, 1H); 4,02 (dd, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,67 (d, 1H); 3,58 (d, 1H); 3,53 (s, 3H); 3,25-3,23 (m,

15 1H); 3,17-3,12 (m, 1 H); 2,92-2,80 (m, 3H); 2,69-2,63 (m, 1H); 2,60 (t, 2H); 2,54-2,50 (m, 1H); 2,48 (t, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,29 (s, 3H); 2,13 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,91-1,80 (m, 2H); 1,79-1,68 (m, 2H); 1,09 (t, 3H); 1,00 (t, 3H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,1, 171,9, 171,4, 148,6, 148,0, 145,5, 143,7, 141,4, 140,8, 138,8, 132,7, 131,6, 131,5, 128,8, 127,6, 124,5, 122,6, 121,7, 116,0, 111,9, 102,0, 82,0, 65,2, 61,5, 60,3, 57,9, 57,8, 56,4, 56,2, 55,2, 42,6, 41,6, 39,8, 36,3, 36,0, 29,9, 29,5, 28,8, 24,2, 20,5, 18,9, 18,7, 16,0, 14,0, 13,7, 9,8.

20 EM-ESI m/z: Calc. para C47H55N3O13S: 901,3 encontrado (M-H2O+H+): 884,5.

Ejemplo 69

Se obtuvo el compuesto 82 usando el metodo H.

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,95 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 5,94 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,49 (s, 1H); 4,35 (s, 1H); 4,02 (d, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,68-3,67 (m, 1H); 3,58-3,56(m, 1H); 3,53 (s, 3H); 3,26-3,24 (m, 1H); 3,14-3,08 (m, 1H); 2,92-2,80 (m, 3H); 2,61 (t, 2H); 2,49 (t, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,29 (s, 3H); 2,13 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,83-1,59 (m, 4H); 1,42-1,14 (m, 20H).

EM-ESI m/z: Calc. para C55H71N3O13S: 1013,4 encontrado (M-H2O+H+): 996,5.

Ejemplo 70

10 Se obtuvo el compuesto 83 usando el metodo H.

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,95 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 5,98 (dd, 2H); 5,12 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,48 (d, 1H); 4,47-4,45 (m, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,01 (dd, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,66 (d, 1H); 3,59-3,56(m, 1H); 3,53 (s, 3H); 3,26-3,21 (m, 1H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,93-2,90 (m, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,69-2,58 (m, 1H); 2,61(t, 2H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,49 (t, 2H); 2,37-2,12 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,29 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,84-1,80 (m, 2H); 1,71

15 1,64(m, 2H); 1,40-1,17 (m, 54H).

Ejemplo 71

Se obtuvo el compuesto 84 usando el metodo H.

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 7,94 (d, 1H); 7,81 (d, 1H); 7,61-7,53 (m, 4H); 7,45-7,39 (m, 6H); 6,99 (s, 1H); 6,67 (d, 20 1H); 6,66 (d, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,57 (d, 1H); 6,02 (s, 1H); 5,94 (d, 1H); 5,15 (d, 1H); 4,83 (s, 1H); 4,51 (d, 1H); 4,484,46 (m, 1H); 4,05 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,62-3,61 (m, 1H) ; 3,56 (s, 3H); 3,27-3,16 (m, 1H); 2,96-2,88 (m, 3H); 2,702,50 (m, 2H); 2,43-2,39 (m, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,234 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,05 (s, 3H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,0, 164,9, 164,5, 148,5, 148,0, 146,8, 146,5, 145,3, 143,4, 141,2, 140,6, 138,5, 134,2, 134,0, 131,4, 130,8, 130,5, 129,0, 128,9, 128,7, 128,2, 127,5, 125,0, 124,4, 122,5, 116,9, 115,8, 111,7, 101,7, 81,7, 67,6, 65,0, 61,2, 60,2, 57,7, 56,0, 55,1, 42,5, 41,4, 39,6, 32,6, 31,9, 29,6, 26,3, 28,6, 23,9, 22,6, 20,4, 15,8, 14,1, 9,6.

EM-ESI m/z: Calc. para C57H55N3O13S: 1021,4 encontrado (M-H2O+H+): 1004,6.

Ejemplo 72

10 Se obtuvo el compuesto 85 usando el metodo H.

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 7,41-7,34 (m, 10H); 6,95 (s, 1H); 6,69 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 5,93 (s, 1H); 5,35-5,25(m, 2H); 5,11 (d, 1H); 4,80 (s, 1H); 4,47 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,03 (dd, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,52 (s, 3H); 3,24 (s, 1H); 3,14-3,06 (m, 1H); 2,90-2,78 (m, 3H); 2,66-2,45 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,26-2,16 (m, 2H); 2,20 (s, 3H); 2,09 (s, 3H); 2,02 (s, 3H).

15 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,1, 153,5, 153,2, 148,5, 148,0, 145,5, 144,1, 141,5, 140,7, 139,0, 135,2, 135,1, 133,1, 131,6, 128,9, 128,8, 128,8, 128,7, 128,6, 128,4, 127,7, 122,2, 115,8, 112,0, 101,9, 82,0, 70,6, 70,5, 65,3, 61,6, 60,4, 57,8, 56,2, 55,9, 55,3, 42,4, 41,5, 39,7, 31,8, 29,9, 28,8, 24,1, 22,8, 20,3, 15,9, 14,3, 9,8.

EM-ESI m/z: Calc. para C55H55N3O15S: 1029,3 encontrado (M-H2O+H+): 1012,4.

Ejemplo 73

Se obtuvo el compuesto 86 usando el metodo H.

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,92 (s, 1H); 6,69 (s, 1H); 6,55 (s, 1H); 5,97 (dd, 2H); 5,12 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,49 (d, 1H); 4,33 (s, 1H); 4,03 (dd, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,60-3,56 (m, 1H); 3,57 (s, 3H); 3,26-3,24 (m, 1H); 3,16-3,06 (m, 1H); 2,90-2,89 (m, 2H); 2,88-2,78 (m, 1H); 2,69-2,58 (m, 1H); 2,53-2,44 (m, 1H); 2,34-2,26 (m, 2H); 2,33 (s, 3H); 2,31

25 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 2,04 (s, 3H); 1,53 (s, 9H); 1,50 (s, 9H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,2, 151,8, 151,4, 148,7, 148,1, 145,5, 141,2, 141,5, 140,8, 139,0, 132,8, 131,3, 128,9, 127,3, 124,4, 122,4, 121,9, 116,0, 112,1, 101,9, 83,5, 83,2, 82,0, 65,4, 61,5, 60,2, 57,9, 56,3, 56,0, 55,4, 42,4, 41,6, 39,5, 29,9, 28,9, 27,8, 27,7, 24,1, 20,3, 15,9, 14,3, 9,7.

EM-ESI m/z: Calc. para C49H59N3O15S: 961,4 encontrado (M-H2O+H+) 944,4.

51 Ejemplo 74

Se obtuvo el compuesto 87 usando el metodo H.

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,76 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 6,39 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 5,93 (d, 1H); 5,13 (d, 1H); 4,81 (s,

5 1H); 4,49 (d, 1H); 4,36 (s, 1H); 4,18(d, 1H); 4,11 (d, 1H); 4,03(d, 1H); 3,90 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,58-3,56(m, 1H); 3,23-3,11 (m, 2H); 2,94-2,81 (m, 3H); 2,71-2,61 (m, 1H); 2,53-2,47(m, 1H); 2,35-2,27 (m, 1H); 2,27 (s, 3H); 2,22 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,01 (s, 3H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,7, 151,8, 148,7, 148,0, 146,6, 145,4, 141,4, 140,7, 131,4, 131,3, 128,5, 126,6, 124,6, 124,4, 122,0, 116,1, 111,2, 110,6, 101,9, 81,7, 64,9, 61,3, 60,2, 59,6, 58,0, 57,9, 56,2, 55,9, 55,3, 55,2, 42,3,

10 41,7, 39,9, 31,8, 29,9, 29,2, 24,3, 22,8, 20,4, 16,0, 14,3, 9,8.

EM-ESI m/z : Calc. para C41H47N3O11S: 789,2 encontrado (M-H2O+H+): 772,2.

Ejemplo 75

Se obtuvo el compuesto 88 usando el metodo H.

15 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,77 (s, 1H); 6,46 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 5,97 (dd, 2H); 5,13 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,49 (d, 1H); 4,39 (s, 1H); 4,10 (d 1H); 4,03 (dd, 1H); 3,99 (q, 2H); 3,96 (q, 2H); 3,83 (s, 3H); 3,61-3,54 (m, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,24-3,18 (m, 1H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,88-2,85 (m, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,69-2,58 (m, 1H); 2,54-2,44 (m, 1H); 2,35-2,12 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,40 (t, 3H); 1,36 (t, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C43H51N3O11S: 817,3 encontrado (M-H2O+H+): 800,3.

20 Ejemplo 76

Se obtuvo el compuesto 89 usando el metodo H.

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,79 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 5,98 (dd, 2H); 5,13 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,48 (d, 1H); 4,42 (s, 1H); 4,10 (d, 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,86 (q, 2H); 3,84 (q, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,60-3,58 (m, 1H); 3,24-3,18 (m, 1H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,88-2,84 (m, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,39-2,12 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,84-1,74 (m, 4H); 1,10 (t, 3H); 0,96 (t, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C45H55N3O11S: 845,3 encontrado (M, H2O+H+): 828,0

Ejemplo 77

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,79 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 6,16-5,92 (m, 2H); 5,97 (dd, 2H); 5,45 (dd, 1H); 5,31 (dd, 1H); 5,24 (dd, 1H); 5,50 (dd, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,80 (s, 1H); 4,78 (dd, 1H); 4,49 (d, 2H); 4,30 (s, 1H); 4,35 (dd, 1H); 4,11 (d, 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,83 (s, 3H); 3,59 (s, 3H); 3,59-3,58 (m, 1H); 3,24-3,18 (m, 1H); 3,18-3,09 (m,

15 1H); 2,90-2,88 (m, 2H); 2,88-2,78 (m, 1H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,37-2,12 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,02 (s, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C45H51N3O11S: 841,3 encontrado (M-H2O+H+): 824,3.

Ejemplo 78

Se obtuvo el compuesto 91 usando el metodo H.

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 7,48-7,25 (m, 10H); 6,82 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,41 (s, 1H); 5,98 (dd, 2H); 5,32 (d, 1H); 5,12 (d, 1H); 5,02 (s, 2H); 4,84 (d, 1H); 4,80 (s, 1H); 4,48 (d, 1H); 4,45 (s, 1H); 4,50-4,00 (m, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,615 3,57 (m, 1H); 3,60 (s, 3H); 3,24-3,18 (m, 1H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,88-2,84 (m, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,64-2,58 (m, 1H); 2,46-2,40 (m, 1H); 2,36-2,12 (m, 2H); 2,30 (s, 3H); 2,03 (s, 9H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,6, 150,5, 149,1, 147,3, 145,4, 141,4, 140,7, 138,4, 137,3, 131,4, 131,3, 128,7, 128,6, 128,5, 128,1, 128,0, 127,9, 127,3, 125,1, 124,9, 122,1, 116,2, 116,1, 113,9, 11,3, 101,8, 82,0, 74,2, 71,0, 64,9, 61,4, 59,8, 58,1, 58,0, 56,2, 55,7, 55,4, 42,4, 42,2, 41,5, 39,8, 29,9, 29,1, 24,3, 20,1, 16,0, 9,8.

10 EM-ESI m/z: Calc. para C53H55N3O11S: 941,4 encontrado (M-H2O+H+): 924,3.

Ejemplo 79

Se recuper6 el compuesto 30 (15�) tras la purificaci6n cromatografica.

Se obtuvo el compuesto 92 usando el metodo H.

15 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 7,17 (dd, 1H); 7,08 (dd, 1H); 6,96 (s, 1H); 6,72 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 5,94 (d, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,99 (dd, 2H); 4,82 (s, 1H); 4,69 (dd, 1H); 4,63 (dd, 1H); 4,50-4,48 (m, 1H); 4,39-4,37 (m, 1H); 4,05 (dd, 1H); 3,84-3,79 (m, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,61-3,59 (m, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,29-3,26 (m, 1H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,93-2,80 (m, 3H); 2,70-2,47 (m, 2H); 2,53 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,30-2,24 (m, 1H); 2,15 (s, 3H); 2,04 (s, 3H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,1, 168,8, 151,0, 150,8, 148,4, 147,9, 145,5, 143,8, 143,1, 142,9, 141,5, 140,8,

20 138,5, 133,5, 131,8, 129,0, 128,1, 124,2, 122,1, 121,6, 115,8, 112,8, 112,2, 102,0, 98,7, 82,0, 65,3, 61,6, 60,6, 57,8, 56,2, 56,0, 55,3, 42,5, 41,5, 39,7, 29,9, 28,9, 24,1, 20,4, 15,9, 9,8.

EM-ESI m/z: Calc. para C45H47N3O15S: 901,2 encontrado (M-H2O+H+): 884,3.

Ejemplo 80

Se obtuvo el compuesto 93 usando el metodo H.

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,47 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,98 (dd, 2H), 5,70 (pa, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,83 (d, 1H), 4,48 (pa, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,14 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,78 (dd, 1H), 3,58 (d, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,23-3,20 (m, 5 2H), 2,91-2,70 (m, 2H), 2,63-2,47 (m, 5H), 2,30 (s, 3H), 2,23 (s, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,01 (s, 3H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 168,7, 147,4, 145,4, 144,4, 144,1, 142,6, 141,7, 140,8, 131,3, 129,6, 129,1, 127,1, 122,1, 121,3, 118,0, 116,1, 113,8, 111,6, 110,5, 101,7, 83,2, 71,2, 62,5, 60,1, 59,2, 57,7, 55,3, 54,9, 49,0, 43,1, 42,1, 41,6, 38,9, 28,5, 24,8, 20,3, 15,6, 9,7.

EM-ESI m/z: Calc. para C40H45N3O11S: 775,3, encontrado (M+H+): 776,1.

10 Ejemplo 81

Se obtuvo el compuesto 94 usando el metodo H.

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,48 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,98 (d, 2H), 5,69 (sa, 1H), 4,99 (d, 1H), 4,87 (d, 1H), 4,50-4,44 (m, 2H), 4,17-4,12 (m, 1H), 3,89-3,84 (m 1H), 3,80 (s, 3H), 3,58-3,55 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,2615 3,22 (m, 1H), 3,02-2,42 (m, 6H), 2,37-2,02 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 0,88 (t, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C41H47N3O11S: 789,3, encontrado (M-H2O+H+): 772,3.

Ejemplo 82

Se recuper6 el compuesto 32 tras la purificaci6n cromatografica (15�). Se obtuvo el compuesto 95 usando el metodo H. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 7,05 (dd, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,46 (s, 1H); 6,15 (s, 1H); 6,03 (s, 1H); 5,92 (s, 1H); 5,73 (s,

1H); 4,91 (dd, 1H); 4,83 (s, 1H); 4,72 (dd, 1H); 4,45-4,48 (m, 3H); 4,13 (d, 1H); 4,01-3,94 (m, 2H); 3,81 (s, 3H); 3,713,66 (m, 2H); 3,59 (s, 3H); 3,23-3,20 (m, 3H); 2,83-2,81 (m, 2H); 2,72-2,62 (m, 1H); 2,54-2,42 (m, 2H); 2,33 (s, 3H); 2,22 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 2,02 (s, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C42H45N3O13S: 831,3, encontrado (M-H2O+H+): 814,2. Ejemplo 83

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 7,00 (sa, 1 H), 6,49 (s, 1H), 6,42 (sa, 1H), 6,00 (dd, 2H), 5,40 (sa, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,84-3,69 (m, 4H), 3,84-3,50 (m, 5H), 3,50 (s, 3H), 3,24-2,57 (m, 7H), 2,42-2,13 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).

15 EM-ESI m/z: Calc. para C41H45N3O12S: 803,3 encontrado (M-H2O+H+): 804.

Ejemplo 84

Se obtuvo el compuesto 97 usando el metodo H.

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,93 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,42 (s, 1H); 5,98 (dd, 2H); 5,13 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,50 (d, 1H); 4,36 (s, 1H); 4,05 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,62-3,58 (m, 1H); 3,61 (s, 3H); 3,27-3,24 (m, 1H); 3,18-3,06 (m, 5 1H); 2,91-2,89 (m, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,68-2,56 (m, 1H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,33-2,12 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 2,04 (s, 3H); 1,53 (s, 9H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,6, 151,4, 148,1, 145,4, 144,6, 144,4, 144,2, 141,5, 140,0, 131,4, 131,3, 129,4, 127,3, 126,1, 124,4, 122,1, 116,0, 114,2, 110,0, 101,8, 83,2, 82,0, 65,1, 61,4, 60,2, 57,9, 56,3, 56,1, 55,3, 42,4, 41,3, 39,8, 32,1, 30,6, 29,9, 29,5, 29,0, 27,8, 24,1, 22,8, 20,3, 15,5, 14,2, 9,8.

10 EM-ESI m/z: Calc. para C44H51N3O13S: 861,2 encontrado (M-H2O+H+): 844,2.

Ejemplo 85

Se recuper6 el compuesto 36 (11�) tras la purificaci6n cromatografica.

Se obtuvo el compuesto 98 usando el metodo H.

15 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,77 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,98 (dd, 2H), 5,40 (pa, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,49 (sa, 1H), 4,37 (pa, 1H), 4,11 (d, 1H), 4,03 (dd, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,58-3,56 (m, 1H), 3,23-3,21 (m, 1H), 3,16-3,09 (m, 1H), 2,95-2,79 (m, 3H), 2,67-2,57 (m, 1H), 2,50-2,45 (m, 1H), 2,34-2,13 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,5, 168,1, 151,6, 148,5, 145,1, 144,4, 144,2, 141,2, 140,5, 131,2, 131,0, 129,1,

20 126,0, 124,5, 124,2, 122,0, 115,9, 114,0, 109,8, 101,6, 81,7, 64,8, 61,1, 60,0, 59,4, 57,8, 57,7, 56,0, 55,1, 55,1, 42,2, 42,2, 41,5, 39,6, 28,8, 24,1, 20,2, 15,8, 9,6.

EM-ESI m/z: Calc. para C40H45N3O11S: 775,8 encontrado (M-H2O+H+): 758,7.

Ejemplo 86

Se obtuvo el compuesto 99 usando el metodo H.

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 7,18 (dd, 1H); 7,08 (dd, 1H); 7,04 (dd, 1H); 6,87 (s, 1H); 6,73 (s, 1H); 6,31 (s, 1H); 6,04 (d, 1H); 5,91 (d, 1H); 5,01 (dd, 1H); 4,99 (dd, 1H); 4,92 (d, 1H); 4,83 (s, 1H); 4,75 (d, 1H); 4,69-4,63 (m, 2H); 4,454,42 (m, 2H); 4,01-3,96 (m, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,81-3,89 (m, 1H); 3,60-3,57 (m, 1H); 3,55 (s, 3H); 3,37-3,25 (m, 2H); 2,90-2,87 (m, 2H); 2,77-2,67 (m, 1H); 2,53-2,28 (m, 3H); 2,41 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,03 (s, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C48H49N3O17S: 971,2 encontrado (M-H2O+H+): 954,3.

Ejemplo 87

10 Se obtuvo el compuesto 100 usando el metodo H.

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 7,08 (dd, 1H); 7,04 (dd, 1H); 6,72 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,34 (s, 1H); 6,04 (s, 1H); 5,91 (s, 1H); 5,73 (s, 1H); 5,00 (dd, 1H); 4,93 (dd, 1H); 4,83 (s, 1H); 4,73 (d, 1H); 4,64 (dd, 1H); 4,51 (s, 1H); 4,44-4,40 (m, 2H); 4,14 (d, 1H); 4,07-4,01 (m, 1H); 3,96 (dd, 1H); 3,81 (s, 3H); 3,58-3,49 (m, 2H); 3,55 (s, 3H); 3,35-3,20 (m, 2H); 2,81 (d, 2H); 2,76-2,66 (m, 1H); 2,56-2,46 (m, 2H); 2,33 (s, 3H); 2,22 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 2,01 (s, 3H).

15 EM-ESI m/z: Calc. para C45H47N3O15S: 901,9 encontrado (M-H2O+H+): 884,2.

Ejemplo 88

Se recuper6 el compuesto 52 (19�) tras la purificaci6n cromatografica. Se obtuvo el compuesto 101 usando el metodo H. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,48 (s, 1H); 6,44 (s, 1H); 6,03 (d, 1H); 5,93 (d, 1H); 5,39 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,72 (s, 1H); 4,41-4,39 (m, 2H); 4,11-3,99 (m, 3H); 4,10 (s, 3H); 3,64-3,61 (m, 1H); 3,61 (s, 3H); 3,26-3,06 (m, 3H); 2,81-2,29 (m, 8H); 2,23 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,05 (s, 3H); 2,03 (s, 3H). EM-ESI m/z: Calc. para C39H41N3O12S: 775,2 encontrado (M+Na+): 798,2. Ejemplo 89

10 Se obtuvo el compuesto 102 usando el metodo H.

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,77 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,01 (d, 1H), 5,94 (d, 1H); 5,13 (d, 1H), 4,894,80 (m, 1H); 4,80 (s, 1H), 4,48 (d, 1H); 4,42 (s, 1H), 4,21 (d, 1H), 4,05 (dd, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,55 (d, 1H), 3,20 (s, 1H), 3,16-3,08 (m, 1H), 2,89-2,86 (m, 2H), 2,80-2,76 (m, 1H), 2:64-2,47 (m, 2H); 2,32-2,12 (m, 2H); 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); 1,45 (d, 3H); 1,14 (d, 3H).

15 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,7, 168,5, 149,3, 148,8, 145,2, 144,6, 144,4, 141,3, 140,7, 135,8, 131,1, 129,2, 128,6, 126,3, 124,3, 116,1, 114,2, 109,9, 101,8, 81,9, 73,3, 64,9, 61,2, 59,1, 58,2, 58,1, 56,2, 55,3, 42,2, 42,1, 41,7, 39,6, 31,8, 29,9, 29,0, 24,2, 23,8, 22,8, 20,5, 16,0, 14,3, 9,8.

EM-ESI m/z: Calc. para C42H49N3O11S: 803,4 encontrado (M+H+): 804,4.

Ejemplo 90

20 Metodo I: a una disoluci6n de 1 equivalente de compuesto 3 en THF/H2O 4,5:0,5 (0,0052 M) se anadieron 5 equivalentes de CuBr. Tras 24 h se extingui6 la reacci6n con NaHCO3, se diluy6 y se extrajo con CH2Cl2. Se sec6 la fase organica con Na2SO4. La cromatografia da el compuesto 104 puro (50�).

Ejemplo 90

Se obtuvo el compuesto 104 usando el metodo I.

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,47 (s, 2H); 6,45 (s, 1H); 5,98 (dd, 2H); 5,68 (s, 1H); 4,87 (s, 1H); 4,77 (d, 1H); 4,57 (s, 1H); 4,45 (d, 1H); 4,15 (d, 1H); 4,05 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,64 (d, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,25-3,20 (m, 2H); 2,80-2,82 5 (m, 3H); 2,67-2,63 (m, 2H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,32-2,12 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,02 (s, 3H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,0, 168,9, 148,3, 147,6, 145,1, 141,2, 140,4, 139,1, 138,4, 131,4, 130,8, 128,7, 128,6, 122,9, 122,3, 121,6, 120,9, 120,6, 115,8, 111,7, 101,6, 82,0, 64,9, 61,4, 60,3, 57,8, 57,6, 55,9, 55,0, 54,9, 42,1, 41,3, 39,5, 29,6, 24,0, 20,5, 15,7, 9,6.

EM-ESI m/z: Calc. para C41H42F3N3O12S: 857,8 encontrado (M-H2O+H+): 840,2.

10 Ejemplo 91

A una disoluci6n de compuesto 4 en THF/H2O 3:1 (0,027 M) se anadieron 15 equivalentes de KOH. Se agit6 la mezcla de reacci6n a temperatura ambiente durante 5 h. Tras este tiempo se extingui6 la reacci6n con NaCl o disoluci6n acuosa diluida de HCl, se extrajo con CH2Cl2. Se sec6 la fase organica con Na2SO4. La cromatografia da

15 el compuesto 106 puro.

106. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,70 (s, 1H); 6,61 (s, 1H); 6,53 (s, 1H); 5,92 (dd, 2H); 5,84 (s, 1H); 5,41 (s, 1H); 4,97 (d, 1H); 4,48 (d, 1H); 4,34 (s, 1H); 4,31 (dd, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,03 (dd, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,59 (d, 1H); 3,55 (s, 3H); 3,43-3,40 (m, 1H); 3,18-3,08 (m, 1H); 2,95-2,93 (m, 2H); 2,81-2,75 (m, 1H); 2,69-2,58 (m, 1H); 2,45-2,24 (m, 2H); 2,34 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 1,50 (s, 9H).

20 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 171,7, 148,6, 148,0, 146,2, 146,0, 143,1, 139,0, 136,1, 132,4, 130,7, 129,4, 128,7, 122,4, 122,7, 118,2, 118,1, 113,1, 111,6, 101,2, 83,5, 64,4, 60,9, 60,7, 60,4, 59,8, 59,3, 55,2, 54,7, 54,6, 51,7, 43,1, 41,5, 39,5, 30,1, 29,8, 29,7, 28,6, 27,6, 25,5, 24,2, 15,9, 8,7.

EM-ESI m/z: Calc. para C43H48N4O11S: 828,9 encontrado (M+H+): 829,3.

Ejemplo 92

25 Metodo A: a una disoluci6n de 1 equivalente de compuesto 106 en CH2Cl2 (0,032 M) bajo arg6n se anadieron 2 equivalentes del anhidrido y 2 equivalentes de piridina. Se sigui6 la reacci6n mediante CCF y se extingui6 con NaHCO3, se extrajo con CH2Cl2 y se secaron las fases organicas con Na2SO4. La cromatografia ultrarrapida dacompuestos puros.

Se obtuvo el compuesto 107 usando el metodo A. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,70 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,04 (dd, 2H); 5,69 (s, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,58 (s, 1H); 4,34 (s, 1H); 4,29 (dd, 1H); 4,21 (d 1H); 4,13 (dd, 1H); 5 3,76 (s, 3H); 3,59 (s, 3H); 3,50 (dd, 1H); 3,44-3,41 (m, 1H); 3,19-3,10 (m, 1H); 2,94 (d, 2H); 2,81-2,73 (m, 1H); 2,692,58 (m, 1H); 2,54-2,46 (m, 1H); 2,34-2,04 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 2,06 (s, 3H); 1,50 (s, 9H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,0, 168,0, 157,9, 151,7, 149,0, 148,2, 145,8, 143,4, 141,4, 139,4, 130,7, 122,7, 120,7, 118,1, 117,8, 114,7, 113,1, 112,0, 102,5, 97,6, 83,7, 64,7, 61,3, 60,4, 60,0, 59,4, 55,7, 54,8, 54,6, 41,8, 41,7, 39,6, 32,1, 29,9, 29,5, 27,8, 24,1, 20,8, 16,0, 14,3, 9,4.

10 EM-ESI m/z: Calc. para C45H47F3N4O12S: 924,3 encontrado (M+H+): 925,3.

Ejemplo 93

Se obtuvo el compuesto 108 usando el metodo A. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,69 (s, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,03 (d, 1H); 5,96 (d, 1H); 5,69 (s, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,68 (s, 1H); 4,29-4,27 (m, 2H); 4,16-4,09 (m, 2H); 3,78 (s, 15 3H); 3,59 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,15-3,06 (m, 1H); 2,98-2,94 (m, 2H); 2,80-2,74 (m, 1H); 2,69-2,59 (m, 1H); 2,50-2,45 (m, 1H); 2,37-2,21 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,08 (s, 3H); 1,51 (s, 9H); 1,47 (s, 9H).

EM-ESI m/z: Calc. para C48H56N54O13S: 928,4 encontrado (M+H+): 929,3.

Ejemplo 94

Si la reacci6n de acilaci6n del compuesto 106 se realiza con TEA (10 equivalentes) como base en lugar de piridina, se obtiene el compuesto 109 (metodo A).

109. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,89 (s, 1H); 6,72 (s, 1H); 6,18 (s, 1H); 6,16 (d, 1H); 6,04 (d, 1H); 4,76 (d, 1H);

5 4,54 (s, 1H); 4,41 (s, 1H); 4,12 (d, 1H); 4,08 (dd, 1H); 3,79-3,70 (m, 2H); 3,77 (s, 3H); 3,57 (d, 1H); 3,55 (s, 3H); 3,47 (d, 1H); 3,29 (d, 1H); 2,97 (d, 2H); 2,73-2,68 (m, 2H); 2,54 (d, 1H); 2,26 (s, 3H); 2,24-2,12 (m, 1H); 2,08 (s, 3H); 2,05 (s, 3H); 1,51 (s, 9H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 167,0, 151,5, 149,8, 147,4, 146,2, 142,1, 141,9, 139,8, 139,7, 132,8, 132,6, 131,1, 129,2, 126,7, 123,3, 122,7, 121,5, 117,9, 114,4, 112,4, 111,3, 102,8, 84,1, 71,5, 62,0, 60,6, 60,3, 59,6, 55,4, 54,5, 10 42,7, 42,2, 41,8, 39,0, 29,0, 27,7, 24,4, 15,8, 9,6.

EM-ESI m/z: Calc. para C47H46F6N4O13S: 1020,2 encontrado (M+H+): 1021,3.

Ejemplo 95

Se realiza la reacci6n con 6 equivalentes de anhidrido y 9 equivalentes de base (metodo A). Tambien se obtienen 15 cantidades minoritarias del compuesto 110 cuando la reacci6n de acilaci6n se realiza con piridina como base y el compuesto 108 es el producto principal.

110. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,92 (s, 1H); 6,69 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,03 (d, 1H); 5,96 (d, 1H); 4,99 (d, 1H); 4,64 (s, 1H); 4,27 (s, 2H); 4,13 (s, 1H); 4,12 (dd, 1H); 3,97 (d, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,59 (s, 3H); 3,53 (d, 1H); 3,43-3,41 (m, 1H); 3,15-3,05 (m, 1H); 2,97-2,95 (m, 2H); 2,80-2,74 (m, 1H); 2,70-2,60 (m, 1H); 2,50-2,45 (m, 1H); 2,37-2,18 (m,

20 1H); 2,31 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,09 (s, 3H); 1,53 (s, 9H); 1,51 (s, 9H); 1,48 (s, 9H).

EM-ESI m/z: Calc. para C53H64N4O15S: 1028,4 encontrado (M+H+): 1029,3.

Ejemplo 96

Metodo B: a una disoluci6n de 1 equivalente de compuesto 106 en CH2Cl2 (0,032 M) bajo arg6n a temperatura ambiente se anadieron 2 equivalentes de base y 2 equivalentes de cloruro de acido. Se sigui6 la reacci6n mediante 25 CCF y se extingui6 con NaHCO3, se extrajo con CH2Cl2 y se secaron las fases organicas con Na2SO4. La cromatografia ultrarrapida da compuestos puros.

Ejemplo 96

Se obtuvo el compuesto 111 usando el metodo B. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,68 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,56 (s, 1H); 6,00 (dd, 2H); 5,67 (s, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,58 (s, 1H); 4,36 (s, 1H); 4,27 (dd, 1H); 4,19 (d 1H); 4,12 (dd, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,59 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,43-3,40 (m, 1H); 3,17-3,08 (m, 1H); 2,92 (d, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,722,60 (m, 1H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,50 (t, 2H); 2,34-2,04 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 1,82-1,67 (m, 2H); 1,50 (s, 9H); 1,00 (t, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C47H54N4O12S: 898,3 encontrado (M+H+): 899,3.

Ejemplo 97

10 Tambien se aisla el compuesto 111 como un componente minoritario en estas condiciones de reacci6n (10 equivalentes de cloruro de butirilo y 10 equivalentes de TEA).

Se obtuvo el compuesto 112 usando el metodo B. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,93 (s, 1H); 6,69 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 6,05 (s, 1H); 5,97 (s, 1H); 4,99 (d, 1H); 4,54 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,07 (dd, 1H); 3,79 (d, 1H); 3,74 (s, 3H); 3,69-3,31 (m, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,52 (d, 1H); 3,43 (s, 1H); 3,18-3,08 (m, 1H); 2,98 (d, 2H); 2,85-2,79 (m, 1H);

15 2,68-2,44 (m, 2H); 2,60 (t, 2H); 2,55 (t, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,89-1,74 (m, 4H); 1,50 (s, 9H); 1,08 (t, 3H); 1,01 (t, 3H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,1, 171,3, 151,8, 148,8, 148,2, 145,7, 143,9, 141,5, 140,3, 139,1, 132,4, 131,7, 130,9, 128,8, 127,4, 124,6, 122,4, 120,8, 119,9, 118,1, 114,0, 112,0, 105,0, 102,2, 83,7, 61,2, 60,3, 59,9, 59,6, 56,1, 55,4, 54,5, 42,6, 42,2, 41,8, 39,8, 36,3, 36,0, 29,9, 28,7, 27,8, 24,3, 18,9, 18,5, 16,0, 14,1, 14,0, 10,0.

20 EM-ESI m/z: Calc. para C51H60N4O13S: 968,3 encontrado (M+H+): 969,3.

Ejemplo 98

Se obtuvo el compuesto 113 usando el metodo B. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 7,88 (d, 1H); 7,62-7,58 (m, 2H); 7,47-7,44 (m, 3H); 6,70 (s, 1H); 6,59 (d, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 6,03 (dd, 2H); 5,42 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,58 (s, 1H); 4,36 (s, 1H); 4,26 (dd, 1H); 4,19 (d 1H); 4,12 (dd, 1H); 3,61 (s, 3H); 3,55 (d, 1H); 3,46 (s, 3H); 3,43-3,40 (m,

5 1H); 3,16-3,08 (m, 1H); 2,92 (d, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,72-2,60 (m, 1H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,34-2,04 (m, 2H); 2,47 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,08 (s, 3H); 1,50 (s, 9H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,2, 151,8, 148,8, 147,9, 145,6, 143,2, 141,3, 141,6, 140,4, 139,1, 134,4, 132,6, 131,0, 129,6, 129,3, 129,1, 128,8, 128,4, 122,4, 121,5, 120,7, 118,3, 118,1, 116,8, 114,3, 112,1, 102,1, 83,6, 65,2, 61,4, 60,2, 59,9, 59,5, 55,4, 54,8, 54,7, 42,4, 42,3, 41,8, 39,8, 29,9, 28,7, 27,8, 24,3, 15,9, 10,0.

10 EM-ESI m/z: Calc. para C52H54N4O12S: 958,3 encontrado: (M+H+): 959,3.

Ejemplo 99

Se obtuvo el compuesto 114 usando el metodo B. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 7,85 (d, 2H); 7,55-7,21 (m, 10H); 6,93 (s, 1H); 6,73 (s, 1H); 6,70-6,50 (m, 2H) ; 6,56 (s, 1H); 6,09 (s, 1H); 5,99 (s, 1H); 5,03 (d, 1H); 4,53 (s, 1H); 4,39

15 (s, 1H); 4,21 (d, 1H); 4,11 (dd 1H); 3,91 (d, 1H); 3,61 (s, 3H); 3,45 (s, 3H); 3,20-3,11 (m, 1H); 2,99 (d, 2H); 2,74-2,65 (m, 1H); 2,53-2,47 (m, 1H); 2,28 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,11 (s, 3H); 1,52 (s, 9H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,1, 164,7, 164,3, 151,8, 148,8, 148,4, 147,5, 147,4, 145,9, 143,5, 141,5, 140,6, 139,1, 134,3, 133,9, 132,4, 131,7, 131,2, 131,0, 130,9, 129,2, 129,1, 128,9, 128,5, 128,3, 127,3, 124,5, 122,5, 121,3, 118,0, 116,6, 116,2, 114,3, 112,0, 102,2, 83,7, 65,4, 61,4, 60,2, 59,7, 59,2, 55,7, 55,3, 54,6, 42,7, 41,8, 39,9, 32,1,

20 31,8, 29,9, 29,6, 28,8, 27,8, 22,8, 16,0, 14,3, 10,1.

EM-ESI m/z: Calc. para C61H60N4O13S: 1088,3 encontrado (M+H+): 1089,4.

Ejemplo 100

Se obtuvo el compuesto 115 usando el metodo B. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,69 (s, 1H); 6,58 (s, 2H); 6,04 (d, 1H); 5,99 (d, 1H); 5,96-5,85 (m, 1H); 5,71 (s, 1H); 5,38 (dd, 1H); 5,27 (dd, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,67 (s, 1H); 4,64-4,61 (m, 2H); 4,30 (s, 1H); 4,28 (dd, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,41 (s, 1H);

5 3,16-3,08 (m, 1H); 2,93 (d, 2H); 2,81-2,74 (m, 1H); 2,69-2,59 (m, 1H); 2,51-2,45 (m, 1H); 2,39 (d, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,21-2,16 (m, 1H); 2,19 (s, 3H); 2,09 (s, 3H); 1,50 (s, 9H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,3, 15,5, 151,8, 148,7, 148,1, 145,6, 143,2, 141,4, 140,5, 139,1, 132,7, 131,4, 130,9, 129,5, 128,8, 122,5, 121,5, 120,7, 119,1, 118,3, 118,2, 114,2, 113,5, 112,0, 102,2, 83,7, 69,4, 64,9, 61,3, 60,5, 60,2, 59,8, 55,4, 54,9, 54,8, 42,6, 41,8, 41,7, 39,7, 29,9, 28,8, 27,8, 24,3, 16,0, 9,5.

10 EM-ESI m/z: Calc. para C47H52N4O13S: 912,3 encontrado (M+H+): 913,3.

Ejemplo 101

Se obtuvo el compuesto 116 usando el metodo B. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,69 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,56 (s, 1H); 6,05 (d, 1H); 5,98 (d, 1H); 5,74 (s, 1H); 5,00 (d, 1 H); 4,52 (s, 1 H); 4,32 (s, 1H); 4,27 (d, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,09 15 (dd, 1H); 3,84 (ddd, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,12-3,02 (m, 1H); 3,04 (t, 2H); 2,93 (d, 2H); 2,81-2,75 (m, 1H); 2,69-2,58 (m, 1H); 2,50-2,44 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,04 (s, 3H); 1,50 (s, 9H).

EM-ESI m/z: Calc. para C46H51ClN4O12S: 918,3 encontrado (M+H+): 919,7,

Ejemplo 102Se obtuvo el compuesto 117 usando el metodo B. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,70 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 6,11 (d, 1H); 6,04 (d, 1H); 5,67 (s, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,46 (s, 1H); 4,33 (s, 2H); 4,29 (d, 1H); 4,20 (s, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,73 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,44 (s, 1H); 3,21-3,11 (m, 1H); 3,05-2,93 (m, 2H); 2,84-2,78 (m, 1H); 2,68-2,60 (m, 1H); 2,52-2,47 (m, 1H); 2,35 (s, 3H); 2,20 (s, 2H); 2,14 (s, 3H); 2,04 (s, 3H); 1,50 (s, 9H).

EM-ESI m/z: Calc. para C47H47F7N4O12S: 1024,3 encontrado (M+H+): 1025,2.

Ejemplo 103

Se obtuvo el compuesto 118 usando el metodo B 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,98 (dd, 1H); 6,70 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,58 (s, 1 H); 6,06 (d, 1H); 5,99 (d, 1H); 5,74 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,98 (dd, 1H); 4,65 (s, 1H); 4,60 (dd, 1H);

10 4,31 (s, 2H); 4,28 (d, 1 H); 4,18 (s, 1H); 4,12 (dd, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,18-3,10 (m, 1H); 2,93 (d, 2H); 2,81-2,74 (m, 1H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,51-2,46 (m, 1H); 2,38 (d, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 2,10 (s, 3H); 1,50 (s, 9H).

EM-ESI m/z: Calc. para C46H50N4O13S: 898,3 encontrado (M+H+): 899,3.

Ejemplo 104

15 Metodo C: a una disoluci6n de 1 equivalente de compuesto 106 en CH2Cl2 (0,032 M) bajo arg6n se anadieron 2 equivalentes de acido, 2 equivalentes de DMAP y 2 equivalentes de EDC.HCl. Se agit6 la reacci6n a temperatura ambiente durante 2 h. Tras este tiempo se diluy6 con CH2Cl2, se lav6 con salmuera y se sec6 la fase organica con Na2SO4. La cromatografia ultrarrapida da compuestos puros.

20 Se obtuvo el compuesto 119 usando el metodo C. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,68 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,56 (s, 1H); 6,00 (dd, 2H); 5,66 (s, 1H); 4,99 (d, 1H); 4,53 (s, 1H); 4,31 (s, 1H); 4,26 (dd, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,09 (dd, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,57 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,42-3,40 (m, 1H); 3,16-3,05 (m, 1H); 2,93 (d, 2H); 2,82-2,74 (m, 1H); 2,692,58 (m, 1H); 2,51-2,44 (m, 1H); 2,53 (t, 2H); 2,34-2,14 (m, 2H); 2,31(s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 1,75-1,70 (m, 2H); 1,50 (s, 9H); 1,35-1,25 (m, 11H).

25 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,0, 170,8, 151,5, 148,5, 147,7, 145,3, 143,0, 141,4, 141,3, 140,0, 138,9, 132,4, 130,8, 129,2, 128,6, 122,1, 121,0, 120,6, 118,2, 118,0, 113,9, 111,9, 101,9, 83,3, 64,8, 61,0, 60,2, 60,1, 59,7, 59,6, 55,2, 54,7, 54,6, 42,3, 41,8, 41,5, 39,6, 33,9, 31,6, 29,6, 29,3, 28,9, 28,6, 27,5, 24,8, 24,2, 22,5, 15,7, 14,0, 9,7.

EM-ESI m/z: Calc. para C51H62N4O12S: 954,4 encontrado (M+H+): 955,5.

Ejemplo 105

Se obtiene el compuesto 120 con 10 equivalentes de cada reactivo (Metodo C). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,93 (s, 1H); 6,69 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 6,00 (dd, 2H); 4,99 (d, 1H); 4,44 (s, 1H); 4,31 (s, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,09 (dd, 1H); 3,86 (d, 1H); 3,73 (s, 3H); 3,57 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,44-3,42 (m, 1H); 3,16-3,05 (m, 1H); 2,97 (d, 2H); 2,84-2,79 (m,

5 1H); 2,64-2,44 (m, 6H); 2,35-2,15 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,94-1,58 (m, 8H); 1,50 (s, 9H); 1,38-1,18 (m, 18H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,2, 171,4 170,8, 151,8, 148,8, 148,2, 145,7, 143,9, 141,5, 140,4, 139,1, 132,5, 131,6, 130,8, 128,8, 127,4, 124,7, 122,4, 120,9 118,0, 114,1, 112,1, 102,2, 83,6, 65,1, 61,3, 60,3, 60,2, 59,9, 59,5, 56,1, 55,4, 54,6, 42,6, 42,2, 41,8, 39,8, 34,4, 34,1, 31,8, 29,6, 29,5, 29,2, 29,1, 29,0, 28,8, 27,8, 25,4, 24,9, 22,8,

10 16,0, 14,2, 9,9.

EM-ESI m/z: Calc. para C59H76N4O13S: 1080,5 encontrado (M+H+): 1081,3.

Ejemplo 106

Se us6 1 equivalente de acido palmitico (metodo C).

15 121: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,68 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,56 (s, 1H); 6,00 (dd, 2H); 5,66 (s, 1H); 4,99 (d, 1H); 4,53 (s, 1H); 4,31 (s, 1H); 4,26 (dd, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,09 (dd, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,42-3,40 (m, 1H); 3,16-3,08 (m, 1H); 2,93 (d, 2H); 2,84-2,76 (m, 1H); 2,69-2,44 (m, 2H); 2,53 (t, 2H); 2,35-2,15 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 1,74-1,69 (m, 2H); 1,50 (s, 9H); 1,38-1,10 (m, 27H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,0, 171,8, 148,4, 148,0, 145,5, 143,2, 141,6, 140,2, 139,1, 137,4, 132,6, 131,0,

20 129,5, 128,8, 122,4, 121,2, 120,9, 118,3, 114,2, 112,1, 102,0, 65,1, 61,3, 60,5, 60,3, 59,9, 59,8, 55,4, 54,9, 54,8, 42,5, 42,0, 41,8, 39,8, 34,2, 32,1, 29,9, 29,7, 29,6, 29,5, 28,8, 27,8, 25,1, 24,4, 22,8, 16,0, 14,3, 9,9.

EM-ESI m/z: Calc. para C59H78N4O12S: 1066,5 encontrado (M+H+): 1067,4.

122: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,94 (s, 1H); 6,70 (s, 1H); 6,55 (s, 1H); 6,02 (dd, 2H); 5,00 (d, 1H); 4,46 (s, 1H); 4,33 (s, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,09 (dd, 1H); 3,79 (d, 1H); 3,74 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,52 (d, 1H); 3,46-3,43 (m, 1H); 3,15

25 3,05 (m, 1H); 2,99-2,97 (m, 2H); 2,68-2,45 (m, 7H); 2,36-2,11 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,861,60 (m, 4H); 1,50 (s, 9H); 1,40-1,10 (m, 54H).

EM-ESI m/z: Calc. para C75H108N4O13S: 1302,7 encontrado (M+H+): 1303,6.

Ejemplo 107

Se aisl6 el compuesto 124 con impurezas de DMAP.

Se obtuvo el compuesto 123 usando el metodo C: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 7,74 (s, 1H); 6,96 (s, 1H); 6,69 (s, 1H); 6,54 (s, 2H); 6,04 (d, 1H); 5,96 (d, 1H); 5,09(s, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,51-4,48 (m, 2H); 4,34 (s, 2H); 4,30 (d, 1H); 5 4,19 (d, 1H); 4,06 (dd, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,57 (s, 3H); 3,52 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,19-3,08 (m, 2H); 2,92-2,80 (m, 3H); 2,75-2,44 (m, 5H); 2,29 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 2,82-1,66 (m, 6H); 1,50 (s, 9H).

EM-ESI m/z: Calc. para C53H62N6O13S2: 1055,2 encontrado (M+H+): 1056,3.

Se obtuvo el compuesto 124 usando el metodo C: EM-ESI m/z: Calc. para C63H76N8O15S3: 1281,5 encontrado (M+H+): 1282,4.

10 Ejemplo 108

Se obtuvo el compuesto 125 usando el metodo C. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,69 (s, 1H); 6,55 (s, 2H); 6,05 (d, 1H); 5,97 (d, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,61 (t, 1H); 4,51 (s, 1H); 4,34 (s, 1 H); 4,27 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,12-4,06 (m, 2H); 3,76 (s, 3H); 3,57 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,42 (s, 1H); 3,14-3,06 (m, 1H); 2,92 (d, 1H); 2,84-2,80 (m, 1H); 2,69-2,60 (m,

15 1H); 2,50-2,45 (m, 1H); 2,30 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,61 (d, 3H); 1,50 (s, 9H); 1,43 (s, 9H).

EM-ESI m/z: Calc. para C51H61N5O14S: 999,4 encontrado (M+H+): 1000,3.

Ejemplo 109

Metodo E: A una disoluci6n de 1 equivalente de compuesto 106 en DMF (0,032 M) bajo arg6n a temperatura ambiente se anadieron 2 equivalentes de Cs2CO3 y 2 equivalentes del bromuro de alquilo. Se sigui6 la reacci6n

20 mediante CCF y se extingui6 con NaHCO3, se extrajo con CH2Cl2 y se secaron las fases organicas con Na2SO4. La cromatografia ultrarrapida da compuestos puros.

126: se obtuvo usando el metodo E. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,70 (s, 1H); 6,58 (s, 2H); 5,97 (d; 1H); 5,90 (d,

1H); 5,79 (s, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,88 (s, 1H); 4,30-4,29 (m, 3H); 4,15-4,11 (m, 2H); 3,85-3,82 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,40 (s, 1H); 3,12-3,00 (m, 1H); 2,92 (d, 2H); 2,83-2,79 (m, 1H); 2,67-2,60 (m, 1H); 2,502,44 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,28-2,37 (m, 1H); 2,20 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 1,50 (s, 9H).

EM-ESI m/z: Calc. para C44H50NaO11S: 842,3 encontrado (M+H+): 843,4.

5 Se obtuvo el compuesto 127 usando el metodo E: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,75 (s, 1H); 6,71 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 5,98 (s, 1H); 5,91 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,29 (s, 1H); 4,26 (dd, 1H); 4,15 (s, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,96 (s, 3H); 3,85-3,74 (m, 1H); 3,83 (s, 3H); 3,74 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,10-3,04 (m, 1H); 2,93 (d, 2H); 2,85-2,80 (m, 1H); 2,70-2,59 (m, 1H); 2,51-2,44 (m, 1H); 2,31-2,20 (m, 1H); 2,28 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 1,51 (s, 9H).

10 EM-ESI m/z: Calc. para C45H52N4O11S: 856,3 encontrado (M+H+): 857,3.

Ejemplo 110

Se recuper6 el compuesto 106 (15�) tras la purificaci6n cromatografica.

128: se obtuvo usando el metodo E. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,70 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 5,97 (s,

15 1H); 5,90 (s, 1H); 5,75 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,91 (s, 1H); 4,29 (s, 2H); 4,16 (s, 1H); 4,14 (dd, 1H); 3,82 (q, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,11-3,03 (m, 1H); 2,92 (d, 2H); 2,84-2,80 (m, 1H); 2,70-2,60 (m, 1H); 2,50-2,45 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,23 (s, 2H); 2,20 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 1,50 (s, 9H); 1,39 (t, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C45H52N4O11S: 856,3 encontrado (M+H+): 857,3.

Se obtuvo el compuesto 129 usando el metodo E: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,75 (s, 1H); 6,70 (s, 1H); 6,58 (s,

20 1H); 5,97 (d, 1H); 5,91 (d, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,87 (s, 1H); 4,29-4,26 (m, 2H); 4,1-4,13 (m, 2H); 3,89-3,81 (m, 4H); 3,85 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,42 (s, 1H); 3,11-3,04 (m, 1H); 2,94 (d, 2H); 2,85-2,80 (m, 1H); 2,70-2,60 (m, 1H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,27 (s, 3H); 2,22 (s, 2H); 2,20 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 1,51 (s, 9H); 1,41 (t, 3H); 1,40 (t, 3H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,0, 151,8, 151,0, 149,6, 149,0, 148,7, 145,8, 139,0, 138,7, 132,6, 131,4, 130,5, 129,0, 124,7, 124,3, 122,5, 122,0, 118,3, 114,0, 113,2, 111,9, 101,7, 83,7, 69,2, 68,2, 65,6, 61,7, 60,6, 60,3, 59,7,

25 59,6, 55,3, 54,9, 42,9, 42,1, 41,9, 39,8, 29,9, 28,9, 27,8, 24,5, 16,4, 16,0, 15,6, 9,8.

EM-ESI m/z: Calc. para C47H56N4O11S: 884,3 encontrado (M+H+): 885,5.

Ejemplo 111

Se recuper6 el compuesto 106 (33�) tras la purificaci6n cromatografica.

30 Se obtuvo el compuesto 130 usando el metodo E: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,70 (s, 1H); 6,58 (s, 2H); 5,96 (s, 1H); 5,90 (s, 1H); 5,68 (s, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,90 (s, 1H); 4,29 (s, 2H); 4,15 (s, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,85-3,78 (m, 2H);

3,79 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,40 (s, 1H); 3,12-3,04 (m, 1H); 2,92 (d, 2H); 2,86-2,80 (m, 1H); 2,71-2,60 (m, 1H); 2,50-2,43 (m, 1H); 2,30 (s, 3H); 2,23 (s, 2H); 2,19 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 1,83-1,76 (m, 2H); 1,50 (s, 9H); 1,06 (t, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C46H54N4O11S: 871,3 encontrado (M+H+): 872,5.

Se obtuvo el compuesto 131 usando el metodo E: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,75 (s, 1H); 6,70 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 5,97 (d, 1H); 5,90 (d, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,88 (s, 1H); 4,28-4,11 (m, 4H); 3,85 (s, 3H); 3,82-3,64 (m, 4H); 3,58 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,12-3,05 (m, 1H); 2,94 (d, 2H); 2,86-2,80 (m, 1H); 2,74-2,62 (m, 1H); 2,51-2,46 (m, 1H); 2,27 (s, 3H); 2,22 (s, 2H); 2,20 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 1,81-1,75 (m, 4H); 1,50 (s, 9H); 1,07 (t, 3H); 1,02 (t, 3H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 170,9, 150,6, 150,0, 148,3, 147,8, 147,4, 144,6, 137,8, 137,4, 131,4, 130,1, 129,3, 127,8, 123,4, 123,1, 121,3, 120,7, 117,1, 112,7, 112,0, 110,7, 100,4, 82,4, 73,6, 73,3, 64,4, 60,4, 59,5, 59,1, 58,6, 58,5, 54,1, 54,0, 53,6, 41,8, 40,8, 40,7, 38,6, 28,6, 27,7, 26,5, 23,3, 22,9, 22,4, 14,7, 9,9, 9,4, 8,5.

EM-ESI m/z: Calc. para C49H60N4O11S: 912,4 encontrado (M+H+): 913,5.

Ejemplo 112

Con 1 equivalente de bromuro de alilo y 1 equivalente de carbonato de cesio, se completa la reacci6n y se aisla otra fracci6n tras la purificaci6n cromatografica que es una mezcla de compuesto 131 y compuesto 132 (metodo E).

132: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,70 (s, 1H); 6,58 (s, 2H); 6,15-6,02 (m, 1H); 5,98 (d, 1H); 5,91 (d, 1H); 5,69 (s, 1H); 5,43 (dd, 1H); 5,26 (d, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,91 (s, 1H); 4,48 (dd, 1H); 4,29-4,28 (m, 2H); 4,23-4,12 (m, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,12-3,03 (m, 1H); 2,95-2,91 (m, 2H); 2,88-2,80 (m, 1H); 2,70-2,60 (m, 1H); 2,50-2,45 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,24 (s, 2H); 2,20 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 1,51 (s, 9H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,3, 168,5, 152,0, 149,7, 148,9, 148,2, 146,0, 143,5, 139,3, 139,0, 134,0, 132,8, 131,3, 129,7, 129,3, 129,2, 122,7, 122,2, 121,0, 118,5, 118,4, 117,9, 114,2, 113,4, 112,1, 101,9, 83,9, 74,5, 65,8, 61,8, 60,8, 60,6, 60,0, 55,5, 55,1, 55,1, 43,1, 42,3, 42,0, 40,1, 30,1, 29,1, 28,0, 24,6, 16,2, 14,5, 10,1.

EM-ESI m/z: Calc. para C46H52N4O11S: 868,3 encontrado (M+H+): 869,3.

Compuesto 133: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,77 (s, 1H); 6,70 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,14-6,01 (m, 2H); 5,97 (s, 1H); 5,91 (s, 1H) 5,43 (dd, 1H); 5,37 (dd, 1H); 5,23 (dd, 1H); 5,19 (dd, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,89 (s, 1H); 4,78 (dd, 1H); 4,71-4,36 (m, 2H); 4,28-4,12 (m, 4H); 3,84 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,12-3,03 (m, 1H); 2,93 (d, 2H); 2,86-2,80 (m, 1H); 2,72-2,60 (m, 1H); 2,51-2,46 (m, 1H); 2,28 (s, 3H); 2,23 (s, 2H); 2,18 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 1,50 (s, 9H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,1, 151,8, 150,8, 149,3, 149,0, 148,7, 145,8, 139,1, 138,8, 134,7, 133,6, 132,5, 131,4, 130,5, 129,0, 124,7, 124,5, 122,5, 122,0, 118,3, 118,0, 117,2, 113,9, 113,2, 111,8, 101,7, 83,7, 74,2, 73,3, 65,6, 61,6, 60,5, 60,3, 59,8, 59,7, 55,3, 54,8, 43,0, 42,0, 41,9, 39,8, 38,9, 27,8, 24,5, 16,0, 9,9.

EM-ESI m/z: Calc. para C49H56N4O11S: 909,1 encontrado (M+H+): 910,3.

Ejemplo 113

Se obtuvo el compuesto 134 usando el metodo E: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 7,52-7,50 (m, 2H); 7,43-7,37 (m, 3H); 6,70 (s, 1H); 6,61 (s, 1H); 6,57 (s, 1H); 5,97 (dd, 2H); 5,56 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,99 (d, 1H); 4,87 (s, 1H); 4,74 (d, 1H); 4,30 (s, 1H); 4,20-4,14 (m, 3H); 3,76 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,41 (d, 2H); 3,13-3,02 (m, 1H); 2,90-2,88 (m, 2H);

5 2,88-2,78 (m, 1H); 2,64-2,58 (m, 1H); 2,51-2,44 (m, 1H); 2,34-2,10 (m, 2H); 2,30 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 1,50 (s, 9H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,1, 149,0, 148,7, 148,0, 145,9, 139,0, 137,4, 132,6, 131,1, 129,5, 129,1, 128,7, 128,6, 128,3, 128,2, 122,5, 120,8, 118,3, 118,2, 114,1, 113,4, 112,0, 101,8, 83,7, 74,8, 65,6, 61,8, 60,6, 60,4, 59,7, 55,4, 54,8, 43,0, 42,2, 41,8, 39,9, 29,9, 29,0, 27,8, 24,4, 16,0, 9,9.

10 EM-ESI m/z: Calc. para C50H54N4O11S: 918,3 encontrado (M+H+): 919,3.

Se obtuvo el compuesto 135 usando el metodo E: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 7,47-7,43 (m, 2H); 7,32-7,20 (m, 8H); 6,79 (s, 1H); 6,71 (s, 1H); 6,62 (s, 1H); 5,96 (dd, 2H); 5,24 (d, 1H); 5,03-4,93 (m, 4H); 4,68 (d, 1H); 4,28 (s, 1H); 4,18-4,08 (m, 3H); 3,87 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,43 (d, 1H); 3,35-3,32 (m, 1H); 3,15-3,08 (m, 1H); 2,92-2,91 (m, 2H); 2,88-2,80 (m, 1H); 2,72-2,60 (m, 1H); 2,54-2,46 (m, 1H); 2,32 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,22 (d, 1H); 2,05 (d, 1H); 1,84 (s,

15 3H); 1,51 (s, 9H).

EM-ESI m/z: Calc. para C57H60N4O11S: 1008,4 encontrado (M+H+): :1009,3.

Ejemplo 114

Metodo F: se agit6 una disoluci6n de 1 equivalente de material de partida en CH2Cl2/H2O/TFA 2:1:3,3 (0,013 M) a temperatura ambiente durante 15 min. Se sigui6 la reacci6n mediante CCF y se neutraliz6 con NaHCO3, se extrajo

20 con CH2Cl2 y se secaron las fases organicas sobre Na2SO4. La cromatografia ultrarrapida da compuestos puros.

Se obtuvo el compuesto 136 usando el metodo F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,61 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,39 (s, 1H); 5,92 (dd, 2H); 5,69 (s, 1H); 4,90 (d, 1H); 4,48 (s, 1H); 4,34 (s, 1H); 4,31 (dd, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,03 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,63-3-59 (m, 1H); 3,60 (s, 3H); 3,44-3,40 (m, 1H); 3,16-3,08 (m, 1H); 2,94 (d, 2H); 2,82-2,73 (m, 1H);

25 2,69-2,54 (m, 1H); 2,51-2,46 (m, 1H); 2,41-2,24 (m, 2H); 2,39 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,16 (s, 3H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,0, 148,2, 146,4, 144,5, 136,3, 130,8, 129,6, 125,9, 120,9, 118,3, 114,5, 113,4, 109,7, 101,4, 64,2, 61,1, 60,7, 60,0, 59,3, 55,4, 54,9, 54,8, 43,3, 41,7, 41,5, 39,8, 29,9, 29,5, 28,9, 24,4, 16,1, 14,3, 8,9.

EM-ESI m/z: Calc. para C38H40N4O9S: 728,2 encontrado (M+H+): 729,3.

30 Ejemplo 115

Se obtuvo el compuesto 137 usando el metodo F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 7,87 (d, 1H); 7,60-7,57 (m, 2H); 7,46-7,44 (m, 3H); 6,58 (d, 1H); 6,54 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 6,03 (dd, 2H); 5,42 (s, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,60 (s, 1H); 4,36 (s, 1H); 4,26 (dd, 1H); 4,19 (d, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,64 (s, 3H); 3,55 (d, 1H); 3,44 (s, 3H); 3,44-3,40 (m, 5 1H); 3,16-3,08 (m, 1H); 2,92 (d, 2H); 2,84-2,78 (m, 1H); 2,69-2,58 (m, 1H); 2,49-2,42 (m, 1H); 2,38-2,29 (m, 2H); 2,24 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,09 (s, 3H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,2, 147,9, 146,7, 145,6, 144,7, 144,5, 143,2, 141,6, 134,4, 131,0, 129,5, 129,3, 128,4, 125,9, 121,7, 120,8, 118,3, 118,1, 116,9, 114,4, 114,2, 110,0, 102,0, 65,0, 61,4, 60,2, 60,1, 59,9, 59,5, 55,3, 54,9, 54,8, 42,5, 42,3, 41,8, 39,9, 32,1, 31,7, 30,6, 29,9, 29,0, 24,3, 22,8, 15,9, 14,3, 10,0.

10 EM-ESI m/z: Calc. para C47H46N4O10: 858,2 encontrado (M+H+): 859,3.

Ejemplo 116

Se obtuvo el compuesto 138 usando el metodo F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 7,87 (d, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,56-7,53 (m, 4H); 7,46-7,31 (m, 6H); 6,93 (s, 1H); 6,64 (d, 1H); 6,52 (d, 1 H); 6,51 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 6,10 (s, 1H); 6,00 (s,

15 1H); 5,43 (s, 1H); 5,04 (d, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,40 (s, 1H); 4,23 (d, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,92 (d, 1H); 3,65 (s, 3H); 3,59 (d, 1H); 3,51-3,46 (m, 1H); 3,44 (s, 3H); 3,19-3,11 (m, 1H); 3,00 (d, 2H); 2,93-2,86 (m, 1H); 2,74-2,63 (m, 1H); 2,502,45 (m, 1H); 2,36-2,24 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,13 (s, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C56H52N4O11S: 989,1 encontrado (M+H+): 990,2.

Ejemplo 117

Se obtuvo el compuesto 139 usando el metodo F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,58 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 6,04 (d, 1H); 5,97 (d, 1H); 5,67 (s, 1H); 5,41 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,26 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,61 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,15-3,08 (m, 1H); 2,93 (d, 2H); 2,82-2,76 (m, 1H); 2,61-2,42 (m, 2H); 2,53 (t, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,79-1,72 (m, 2H); 1,02 (t, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C42H46N4O10S: 798,3 encontrado (M+H+): 799,3.

Ejemplo 118

Se obtuvo el compuesto 140 usando el metodo F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,94 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,41 (s,

10 1H); 6,06 (d, 1H); 5,98 (d, 1H); 5,42 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,47 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,813,66 (m, 2H); 3,74 (s, 3H); 3,61 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,44 (s, 1H); 3,16-3,06 (m, 1H); 2,98 (d, 2H); 2,83-2,79 (m, 1H); 2,64-2,48 (m, 2H); 2,60 (t, 2H); 2,55 (t, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,93-1,73 (m, 4H); 1,09 (t, 3H); 1,01 (t, 3H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 171,4, 170,0, 147,0, 144,4, 143,5, 143,2, 142,6, 140,3, 139,1, 130,4, 129,6, 128,1,

15 126,2, 124,4, 123,4, 119,8, 116,8, 113,0, 112,9, 108,7, 100,7, 63,7, 60,1, 59,0, 58,9, 58,7, 58,3, 54,9, 54,0, 53,4, 41,4, 40,9, 40,6, 38,7, 35,0, 34,8, 28,6, 27,7, 23,0, 17,6, 17,2, 14,8, 12,9, 12,8, 8,7.

EM-ESI m/z: Calc. para C46H52N4O11S: 868,3 encontrado (M+H+): 869,3.

Ejemplo 119

Se obtuvo el compuesto 141 usando el metodo F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,58 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 6,05 (d, 1H); 5,98 (d, 1H); 5,72 (s, 1H); 5,37 (dd, 1H); 5,26 (dd, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,67 (s, 1H); 4,62 (d, 1H); 4,31 (s, 1H); 4,26 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,61 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,16-3,08 (m, 1H); 2,93 (d, 2H); 2,80-2,74 (m, 1H); 2,68-2,56 (m, 1H); 2,48-2,36 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,18-2,14 (m, 2H); 2,09 (s, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C42H44N4O11S: 812,3 encontrado (M+H+): 813,3.

Ejemplo 120

10 Se obtuvo el compuesto 142 usando el metodo F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,59 (s, 1H) ; 6,47 (s, 1,H); 6,43 (s, 1H); 6,06 (d, 1H); 5,99 (d, 1H) ; 5,75 (s, 1H); 5,41 (s, 1,H); 5,01 (d, 1H); 4,53 (s, 1H); 4,33 (s, 1H); 4,27 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,83 (ddd, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,42 (s, 1H); 3,16-3,08 (m, 1H); 3,04 (t, 2H); 2,93 (d, 2H); 2,82-2,76 (m, 1H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,48,2,42 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,05 (s, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C41H43ClN4O10S: 818,2 encontrado (M+H+): 819,2.

15 Ejemplo 121 Se obtuvo el compuesto 143 usando el metodo F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,59 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 6,10 (d, 1H); 6,03 (d, 1H); 5,68 (s, 1H); 5,47 (s, 1H); 5,04 (d, 1H); 4,57 (s, 1H); 4,34 (s, 1H); 4,29 (d, 1H); 4,21 (d, 1H); 4,14 (dd, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,43 (s, 1H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,94 (d, 2H); 2,80-2,72 (m, 1H); 2,68-2,56 (m, 1H); 2,52-2,45 (m, 1H); 2,35-2,04 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 2,04 (s, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C42H39F7N4O10S: 924,2 encontrado (M+H+): 925,2.

Ejemplo 122

Se obtuvo el compuesto 144 usando el metodo F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,59 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 6,01 (dd, 2H); 5,68 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,56 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,27 (dd, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,12 (dd, 1H);

10 3,78 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,43-3,40 (m, 1H); 3,18-3,06 (m, 1H); 2,93 (d, 2H); 2,82-2,76 (m, 1H); 2,632,44 (m, 2H); 2,53 (t, 2H); 2,36-2,15 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,75-1,70 (m, 2H); 1,40-1,21 (m, 11H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,5, 170,9, 147,7, 145,2, 144,5, 144,2, 143,0, 141,3, 140,0, 130,7, 129,2, 129,1, 127,1, 125,7, 121,1, 120,7, 118,1, 114,0, 113,2, 109,8, 101,7, 64,6, 61,1, 60,3, 60,0, 59,7, 59,6, 55,1, 54,7, 54,6,

15 42,2, 41,7, 41,5, 39,7, 34,0, 31,6, 29,6, 29,3, 28,9, 28,7, 24,8, 24,2, 22,5, 15,7, 14,0, 9,7.

EM-ESI m/z: Calc. para C46H54N4O10S: 854,3 encontrado (M+H+): 855,3.

Ejemplo 123

Se obtuvo el compuesto 145 usando el metodo F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,94 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,41 (s,

20 1H); 6,01 (dd, 2H); 5,01 (d, 1H); 4,47 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,79 (d, 1H); 3,73 (s, 3H); 3,61 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,45-3,42 (m, 1H); 3,16-3,04 (m, 1H); 2,99-2,97 (m, 2H); 2,82-2,78 (m, 1H); 2,64-2,54 (m, 5H); 2,48-2,42 (m, 1H); 2,36-2,09 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,85-1,77 (m, 2H); 1,73-1,66 (m, 2H); 1,44-1,18 (m, 22H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,6, 171,5, 148,2, 145,6, 144,8, 144,5, 143,9, 141,5, 140,3, 131,7, 130,8, 129,3,

25 127,4, 125,6, 124,6, 121,0, 118,1, 115,0, 114,9, 114,2, 114 ,1, 109,9, 102,1, 64,8, 61,1, 60,3, 60,1, 59,9, 59,5, 56,1, 55,2, 54,6, 42,6, 42,1, 41,8, 39,9, 34,5, 34,1, 32,0, 31,9, 29,9, 29,6, 29,5, 29,2, 29,1, 28,9, 25,4, 24,9, 24,2, 22,8, 16,0, 14,2, 9,9.

EM-ESI m/z: Calc. para C46H54N4O10S: 980,5 encontrado (M+H+): 981,5.

Ejemplo 124

Se obtuvo el compuesto 146 usando el metodo F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,59 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 6,01 (dd, 2H); 5,66 (s, 1H); 5,39 (s, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,31 (s, 1H); 4,26 (dd, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,11

5 (dd, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,61 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,42-3,40 (m, 1H); 3,16-3,04 (m, 1H); 2,94-2-92 (m, 2H); 2,82-2,74 (m, 1H); 2,66-2,44 (m, 2H); 2,53 (t, 2H); 2,36-2,15 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,78-1,59 (m, 4H); 1,40-1,16 (m, 25H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,0, 148,0, 144,7, 144,5, 143,2, 141,5, 140,5, 138,7, 137,5, 131,0, 129,5, 129,3, 129,0, 125,9, 121,4, 120,9, 118,3, 114,2, 102,0, 64,8, 61,3, 60,5, 60,2, 59,9, 59,8, 55,3, 54,9, 54,8, 42,5, 42,0, 41,8,

10 39,9, 34,2, 32,1, 31,7, 29,9, 29,7, 29,6, 29,5, 29,4, 29,0, 25,0, 24,4, 22,8, 16,0, 14,2, 9,9.

EM-ESI m/z: Calc. para C54H70N4O10S: 966,4 encontrado (M+H+): 967,5.

Ejemplo 125

Se obtuvo el compuesto 147 usando el metodo F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 7,58 (s, 1H); 6,91 (s, 1H); 6,54 (s,

15 1H); 6,46 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 6,04 (d, 1H); 5,96 (d, 1H); 5,66 (s, 1H); 5,26 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,50-4,46 (m, 2H); 4,34 (s, 1H); 4,31-4,26 (m, 2H); 4,18 (d, 1H); 4,08 (dd, 1H); 3,74 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,40 (s, 1H); 3,173,08 (m, 2H); 2,92-2,80 (m, 4H); 2,74-2,35 (m, 5H); 2,28 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,80-1,70 (m, 6H).

EM-ESI m/z: Calc. para C48H54N6O11S2: 954,4 encontrado (M+H+): 955,4.

Ejemplo 126 EM-ESI m/z: Calc. para C58H68N8O13S3: 1180,4 encontrado (M+H+): 1181,3. Ejemplo 127

Se obtuvo el compuesto 149 usando el metodo F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,58 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,44 (s, 1H); 5,99 (s, 1H); 5,91 (s, 1H); 5,78 (s, 1H); 5,41 (s, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,87 (s, 1H); 4,30-4,29 (m, 2H); 4,15-4,13 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,65 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,40 (s, 1H); 3,12-3,02 (m, 1H); 2,93 (d, 2H); 2,82-2,78 (m, 1H); 2,66-2,58 (m, 1H); 2,48-2,43 (m, 1H); 2,32 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 2,18 (s, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C39H42N4O9S: 742,3 encontrado (M+H+): 743,3.

Ejemplo 128

1H); 6,00 (s, 1H); 5,92 (s, 1H); 5,39 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,81 (s, 1H) ; 4,30-4,25 (m, 2H); 4,16-4,13 (m, 2H); 3,95 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 3,74 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,12-3,02 (m, 1H); 2,93 (d, 2H); 2,87-2,80 (m, 1H); 2,66-2,58 (m, 1H); 2,49-2,43 (m, 1H); 2,28 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,18 (s, 3H).

15 EM-ESI m/z: Calc. para C40H44N4O9S: 756,3 encontrado (M+H+): 757,3.

Ejemplo 129

Se obtuvo el compuesto 151 usando el metodo F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,58 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,44 (s, 1H); 5,99 (s, 1H); 5,91 (s, 1H); 5,75 (s, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,90 (s, 1H); 4,30 (d, 2H); 4,17 (s, 1H); 4,15 (dd, 1H); 3,88 (q, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,40 (s, 1H); 3,12-3,02 (m, 1H); 2,93 (d, 2H); 2,86-2,80 (m, 1H); 2,682,56 (m, 1H); 2,48-2,42 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,23-2,21 (m, 2H); 2,20 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 1,39 (t, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C40H44N4O9S: 756,3 encontrado (M+H+): 757,5.

Ejemplo 130

Se obtuvo el compuesto 152 usando el metodo F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,76 (s, 1H); 6,50 (s, 1H); 6,44 (s,

10 1H); 5,99 (d, 1H); 5,92 (d, 1H); 5,42 (s, 1H); 5,001 (d, 1H); 4,87 (s, 1H); 4,35-4,27 (m, 3H); 4,18 (s, 1H); 4,16 (dd, 1H); 3,97-3,80 (m, 4H); 3,85 (s, 3H); 3,63 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,43 (s, 1H); 3,14-3,06 (m, 1H); 2,95 (d, 2H); 2,882,80 (m, 1H); 2,70-2,58 (m, 1H); 2,50-2,45 (m, 1H); 2,28 (s, 3H); 2,21 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 1,41 (t, 3H); 1,40 (t, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C42H48N4O9S: 784,3 encontrado (M+H+): 785,3.

Ejemplo 131

Se obtuvo el compuesto 153 usando el metodo F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,58 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 5,98 (s, 1H); 5,91 (s, 1H); 5,70 (s, 1H); 5,40 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,90 (s, 1H); 4,30 (s, 2H); 4,17 (s, 1H); 4,15 (dd, 1H); 3,85-3,73 (m, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,14-3,04 (m, 1H); 2,93 (d, 2H); 2,86-2,82 (m, 1H); 2,70-2,60 (m, 1H); 2,48-2,42 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,23 (s, 2H); 2,19 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 1,821,76 (m, 2H); 1,06 (t, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C41H46N4O9S: 770,3 encontrado (M+H+): 771,3.

Ejemplo 132

10 Se obtuvo el compuesto 154 usando el metodo F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,76 (s, 1H); 6,50 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 5,98 (d, 1H); 5,91 (d, 1H); 5,40 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,88 (s, 1H); 44,32-4,12 (m, 5H); 3,85 (s, 3H); 3,82-3,59 (m, 4H); 3,62 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,43 (s, 1H); 3,14-3,06 (m, 1H); 2,94 (d, 2H); 2,87-2,80 (m, 1H); 2,71-2,60 (m, 1H); 2,49-2,44 (m, 1H); 2,27 (s, 3H); 2,21 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 1,82-1,67 (m, 4H); 1,07 (t, 3H); 1,02 (t, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C44H52N4O9S: 812,3 encontrado (M+H+): 813,3.

15 Ejemplo 133 Se obtuvo el compuesto 155 usando el metodo F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,58 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,44 (s, 1H); 6,15-6,02 (m, 1H); 5,99 (s, 1H); 5,92 (s, 1H); 5,70 (s, 1H); 5,43 (dd, 1H); 5,26 (dd, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,91 (s, 1H); 4,49 (dd, 1H); 4,32-4,28 (m, 2H); 4,21-4,13 (m, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,123,04 (m, 1H); 2,93 (d, 2H); 2,86-2,82 (m, 1H); 2,67-2,58 (m, 1H); 2,48-2,43 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,24 (s, 2H); 2,20 (s, 3H); 2,18 (s, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C41H44N4O9S: 768,3 encontrado (M+H+): 769,2.

Ejemplo 134

Se obtuvo el compuesto 156 usando el metodo F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,77 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,43 (s,

10 1H); 6,15-6,01 (m, 2H); 5,99 (d, 1H); 5,92 (d, 1H); 5,43 (dd, 1 H); 5,37 (dd, 1H); 5,24-5,18 (m, 2H); (dd, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,89 (s, 1H); 4,78 (dd, 1H); 4,48-4,35 (m, 2H); 4,29-4,26 (m, 2H); 4,23-4,13 (m, 3H); 3,84 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,14-3,05 (m, 1H); 2,94 (d, 2H); 2,86-2,82 (m, 1H); 2,70-2,60 (m, 1H); 2,49-2,43 (m, 1H); 2,28 (s, 3H); 2,23 (s, 2H); 2,19 (s, 3H); 2,18 (s, 3H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,2, 150,8, 149,4, 149,0, 145,8, 144,7, 144,4, 138,8, 134,7, 133,6, 131,4, 130,5,

15 129,5, 124,7, 124,5, 122,2, 118,3, 118,0, 117,2, 114,4, 114,0, 113,2, 109,7, 101,7, 74,2, 73,3, 65,4, 61,6, 60,5, 60,3, 59,8, 59,7, 55,3, 55,2, 54,8, 42,9, 42,0, 41,9, 40,0, 29,9, 29,0, 24,5, 16,0, 9,8.

EM-ESI m/z: Calc. para C44H48N4O9S: 808,3 encontrado (M+H+): 809,5.

Ejemplo 135

20 Se obtuvo el compuesto 157 usando el metodo F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 7,53-7,50(m, 2H); 7,44-7,37 (m, 3H); 6,57 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 5,97 (dd, 2H); 5,56 (s, 1H); 5,02 (d, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,87 (s, 1H); 4,76 (d, 1H); 4,31 (s, 1H); 4,20-4,14 (m, 3H); 3,76 (s, 3H); 3,64 (s, 3H); 3,41 (d, 2H); 3,13-3,05 (m, 1H); 2,92 (d, 2H); 2,842,78 (m, 1H); 2,69-2,58 (m, 1H); 2,49-2,42 (m, 1H); 2,35-2,04 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,17 (s, 3H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 72,5, 148,9, 148,0, 145,9, 144,4, 143,3, 139,0, 137,3, 131,0, 129,6, 128,6, 128,4,

25 128,2, 120,8, 118,4, 118,2, 114,9, 114,4, 114,2, 113,3, 109,8, 101,8, 92,6, 65,4, 61,6, 60,6, 60,4, 59,7, 55,2, 54,8, 42,9, 42,02, 41,8, 40,0, 31,8, 29,9, 24,4, 22,8, 16,0, 14,3, 9,9.

EM-ESI m/z: Calc. para C45H46N4O9S: 818,3 encontrado (M+H+): 819,2.

80 Ejemplo 136

Se obtuvo el compuesto 158 usando el metodo F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 7,51-7,47 (m, 2H); 7,30-7,25 (m, 5H); 7,22-7,18 (m, 3H); 6,79 (s, 1H); 6,50 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 5,93 (d, 1H); 5,43 (s, 1H); 5,24 (d, 1H);

5 5,02 (d, 1H); 5,01 (s, 2H); 4,95 (d, 1H); 4,66 (d, 1H); 4,28 (s, 1H); 4,18-4,09 (m, 3H); 3,88 (s, 3H); 3,64 (s, 3H); 3,43 (d, 2H); 3,36-3,34 (m, 1H); 3,16-3,07 (m, 1H); 2,91 (d, 2H); 2,88-2,80 (m, 1H); 2,69-2,59 (m, 1H); 2,50-2,45 (m, 1H); 2,37-2,29 (m, 2H); 2,32 (s, 6H); 2,23 (s, 3H).

13C-RMN (75 MHz, CDCI3): 172,7, 150,8, 149,3, 148,9, 146,1, 144,9, 144,6, 139,2, 138,0, 137,3, 131,6, 131,2, 130,8, 128,7, 128,6, 128,5, 128,4, 128,3, 126,0, 125,1, 124,8, 122,6, 118,6, 114,6, 114,4, 113,6, 110,0, 101,9, 74,8, 10 74,6, 65,5, 61,9, 60,7, 60,1, 59,9, 55,4, 55,0, 53,8, 43,3, 42,2, 41,7, 40,1, 29,3, 24,7, 16,2, 10,0.

EM-ESI m/z: Calc. para C52H52N4O9S: 908,3 encontrado (M+H+): 909,3.

Ejemplo 137

Metodo J: a una disoluci6n de 1 equivalente de material de partida en CH3CN/CH2Cl2 1,2:1 se anadieron NaI (6 equivalentes) y TMSCl (6 equivalentes). Tras 1 h se extingui6 la reacci6n con salmuera, se extrajo la fase acuosa 15 con CH2Cl2. Se sec6 la fase organica sobre Na2SO4. La cromatografia da compuestos puros.

Se obtuvo el compuesto 159 usando el metodo J. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,59 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,46 (s, 1H); 6,10 (d, 1H); 6,03 (d, 1H); 5,69 (s, 1H); 5,04 (d, 1H); 4,58 (s, 1H); 4,34 (s, 1H); 4,29 (d, 1H); 4,21 (d, 1H); 4,14 (dd, 1H); 3,76 (s, 3H); 3,63 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,43 (s, 1H); 3,20-3,08 (m, 1H); 2,95 (d, 2H); 2,90-2,84 (m, 1H);

20 2,78-2,72 (m, 1H); 2,91-2,48 (m, 1H); 2,34-2,03 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 2,06 (s, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C40H39F3N4O10S: 824,2 encontrado (M+H+): 825,2.

Ejemplo 138

Se obtuvo el compuesto 160 usando el metodo J. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,89(s, 1H); 6,50 (s, 1H); 6,13 (d, 1H); 6,04 (d, 1H); 6,01 (s, 1H); 5,50 (s, 1H); 4,80 (d, 1H); 4,56 (s, 1H); 4,21 (s, 1H); 4,14-4,10 (m, 2H); 3,79-3,65 (m, 2H); 3,77 (s, 3H); 3,59 (s, 3H); 3,47 (s, 1H); 3,20 (d, 1H); 2,98 (d, 2H); 2,67 (t, 3H); 2,51 (d, 1H); 2,26 (s, 3H); 2,08 (s,

5 3H); 2,06 (s, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C42H38F6N4O11S: 920,2 encontrado (M+H+): 921,3.

Ejemplo 139

Metodo H: a una disoluci6n de 1 equivalente de material de partida en CH3CN/H2O 3:2 (0,009 M) se anadieron 30 equivalentes de AgNO3. Tras 24 h, se extingui6 la reacci6n con una mezcla 1:1 de disoluciones saturadas de

10 salmuera y NaHCO3, se agit6 durante 10 min y se diluy6 y extrajo con CH2Cl2. Se sec6 la fase organica sobre Na2SO4. La cromatografia da compuestos puros.

Se obtuvo el compuesto 161 usando el metodo H. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 7,89 (d, 1H); 7,60-7,56 (m, 2H); 7,46-7,44 (m, 3H); 6,57 (d, 1H); 6,56 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,44 (s, 1H); 5,99 (dd, 2H); 5,43 (s, 1H); 5,14 (d, 1H); 4,86 15 (s, 1H); 4,52-4,50 (m, 2H); 4,19 (d, 1H); 4,06 (dd, 1H); 3,63 (s, 3H); 3,46 (s, 3H); 3,25-3,02 (m, 3H); 2,88-2,85 (m, 3H); 2,73-2,59 (m, 1H); 2,50-2,24 (m, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,07 (s, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C46H47N3O11S: 849,3 encontrado (M+H+): 850,3.

Ejemplo 140

Se obtuvo el compuesto 162 usando el metodo H. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 7,88 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,45-7,31 (m, 10H); 6,94 (s, 1H); 6,63 (d, 1H); 6,52 (d, 1H); 6,51 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 6,07 (s, 1H); 5,97 (s, 1H); 5,42 (s, 1H); 5,16 (d, 1H); 4,88 (s, 1H); 4,54 (s, 1H); 4,45 (s, 1H); 4,06 (d, 1H); 3,80-3,78 (m, 1H); 3,64 (s, 3H); 3,46 (s, 3H); 3,285 3,15 (m, 2H); 3,00-2,88 (m, 3H); 2,76-2,66 (m, 1H); 2,50-2,17 (m, 4H); 2,28 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 2,11 (s, 3H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,3, 164,5, 164,2, 148,0, 147,2, 146,9, 145,4, 144,5, 144,2, 143,1, 141,2, 140,7, 134,1, 133,7, 131,3, 130,9, 130,7, 129,1, 129,0, 128,9, 128,2, 128,1, 127,3, 125,6, 124,1, 121,8, 116,6, 116,1, 116,0, 114,0, 112,5, 109,7, 101,7, 81,6, 64,9, 61,1, 59,9, 57,7, 57,6, 56,1, 55,8, 54,9, 42,7, 42,5, 41,4, 39,8, 29,6, 28,7, 23,9, 22,6, 15,8, 9,7.

10 EM-ESI m/z: Calc. para C55H53N3O12S: 979,3 encontrado (M+H+): 980,3.

Ejemplo 141

Se obtuvo el compuesto 163 usando el metodo H. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,59 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 5,93 (d, 1H); 5,64 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,47 (s, 1H); 4,15 (d, 1H); 4,03 (dd, 1H); 3,78 15 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,60-3,59 (m, 1H); 3,58 (d, 1H); 3,21-3,10 (m, 2H); 2,87-2,79 (m, 3H); 2,68-2,58 (m, 2H); 2,542,38 (m, 2H); 2,52 (t, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 1,81-1,73 (m, 2H); 1,02 (t, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C41H47N3O11S: 789,3 encontrado (M+H+): 790,1.

Ejemplo 142

Se obtuvo el compuesto 164 usando el metodo H. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 7,96 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,42 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 5,93 (d, 1H); 5,40 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,47 (s, 1H); 4,18-4,16 (m, 1H); 4,03 (d, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,71-3,70 (m, 2H); 3,61 (s, 3H); 3,23-3,10 (m, 2H); 2,87-2,79 (m, 3H); 2,68-2,40 (m, 3H); 2,60 (t, 2H); 2,60 (t, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 1,84-1,73 (m, 4H); 1-09 (t, 3H); 1,03 (t, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C45H53N3O12S: 859,3 encontrado (M+H+): 860,3.

Ejemplo 143

Se obtuvo el compuesto 165 usando el metodo H. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,59 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,45 (s, 10 1H); 6,03 (d, 1H); 5,98-5,85 (m, 1); 5,95 (d, 1H); 5,70 (s, 1H); 5,37 (dd, 1H); 5,26 (dd, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,80 (s, 1H); 4,64-4,62 (m, 2H); 4,58 (s, 1H); 4,48 (d, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,05 (dd, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,57 (d, 1H); 3,223,10 (m, 2H); 2,87-2,78 (m, 3H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,49-2,20 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,08 (s, 3H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,7, 152,7, 147,9, 145,3, 144,6, 144,4, 143,1, 141,3, 140,9, 131,5, 129,4, 129,2, 126,2, 122,3, 121,0, 119,0, 116,1, 114,2, 112,6, 109,9, 101,9, 82,3, 69,3, 64,7, 61,4, 60,5, 57,9, 57,8, 56,2, 55,3, 15 55,0, 42,5, 42,0, 41,6, 39,8, 29,9, 28,9, 24,2, 16,0, 9,5.

EM-ESI m/z: Calc. para C41H45N3O12S: 803,3 encontrado (M+H+): 804,3.

Ejemplo 144 Se obtuvo el compuesto 166 usando el metodo H. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,60 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,32 (s, 1H); 6,03 (d, 1H); 5,95 (d, 1H); 5,72 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,82 (s, 1H); 4,48 (d, 1H); 4,43 (s, 1H); 4,17-4,14 (m, 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,85 (ddd, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,61 (s, 3H); 3,60-3,57 (m, 1H); 3,24-3,10 (m, 2H); 3,03 (t, 2H); 2,88-2,78 (m, 3H); 2,68-2,56 (m, 1H); 2,49-2,43 (m, 1H); 2,38-2,13 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,04 (s, 3H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,6, 167,8, 147,8, 145,4, 144,6, 144,4, 143,2, 141,1, 140,9, 131,6, 129,3, 126,1, 121,8, 114,2, 109,9, 101,9, 82,2, 64,7, 61,5, 60,6, 58,0, 57,8, 56,1, 55,3, 55,1, 42,5, 42,3, 41,6, 39,9, 38,8, 37,7, 29,9, 29,5, 29,0, 24,3, 22,9, 16,0, 14,3, 9,9.

EM-ESI m/z: Calc. para C40H44ClN3O11S: 809,2 encontrado (M+H+): 810,3.

Ejemplo 145

4,06 (dd, 1H); 3,76 (d, 1H); 3,62 (s, 3H); 3,57-3,56 (m, 1H); 3,24-3,12 (m, 2H); 2,89-2,85 (m, 2H); 2,79-2,73 (m, 1H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,52-2,45 (m, 1H); 2,37-2,10 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,03 (s, 3H). 15 EM-ESI m/z: Calc. para C41H40F7N3O11S: 915,2 encontrado (M+H+): 916,2. Ejemplo 146

Se obtuvo el compuesto 168 usando el metodo H. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,60 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 5,97 (dd, 2H); 5,64 (s, 1H); 5,32 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,48 (s, 1H); 4,48-4,45 (m, 1H); 4,16 (d, 1H);

20 4,03 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,58 (d, 1H); 3,24-3,08 (m, 2H); 2,94-2,78 (m, 3H); 2,66-2,42 (m, 2H); 2,53 (t, 2H); 2,38-2,12 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 1,80-1,68 (m, 2H); 1,42-1,23 (m, 11H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,6, 171,3, 147,8, 145,3, 144,6, 144,4, 143,1, 141,5, 140,6, 131,6, 129,3, 129,2, 121,9, 121,1, 114,2, 110,0, 101,8, 82,3, 64,9, 61,6, 60,5, 58,0, 57,9, 56,1, 55,2, 55,1, 42,3, 41,6, 39,9, 34,2, 31,9, 29,9, 29,6, 29,2, 25,1, 24,3, 22,8, 16,0, 14,3, 9,9.

25 EM-ESI m/z: Calc. para C45H55N3O11S: 845,4 encontrado (M+H+): 846,7.

Ejemplo 147

Se obtuvo el compuesto 169 usando el metodo H. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,94 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,41 (s, 1H); 6,03 (s, 1H); 5,94 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,49 (s, 1H); 4,37 (s, 1H); 4,03 (d, 1H); 3,74 (s, 3H); 3,673,57 (m, 2H); 3,60 (s, 3H); 3,24-3,10 (m, 2H); 2,92-2,80 (m, 3H); 2,68-2,44 (m, 2H); 2,61 (t, 2H); 2,56 (t, 2H); 2,382,18 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,84-1,68 (m, 4H); 1,42-1,20 (m, 22H).

EM-ESI m/z: Calc. para C53H69N3O12S: 971,5 encontrado (M+H+): 972,7.

Ejemplo 148

Se obtuvo el compuesto 170 usando el metodo H. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,59 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,43 (s,

10 1H); 6,01 (dd, 2H); 5,66 (s, 1H); 5,39 (s, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,31 (s, 1H); 4,26 (dd, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,11 (dd, IH); 3,77 (s, 3H); 3,61 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,42-3,40 (m, 1H); 3,16-3,04 (m, 1H); 2,94-2,92 (m, 2H); 2,82-2,74 (m, 1H); 2,66-2,44 (m, 2H); 2,53 (t, 2H); 2,36-2,15 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,78-1,59 (m, 2H); 1,40-1,16 (m, 27H).

EM-ESI m/z: Calc. para C53H71N3O11S: 957,5 encontrado (M+H+): 958,4.

15 Ejemplo 149

Se recuper6 el compuesto 147 (19�) tras la purificaci6n cromatografica.

Se obtuvo el compuesto 171 usando el metodo H. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 7,50 (s, 1H); 6,81 (s, 1H); 6,56 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 5,93 (d, 1H); 5,21 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,84 (s, 1H); 4,51-4,46 (m, 2H);

20 4,41 (s, 1H); 4,32-4,21 (m, 3H); 4,01 (dd, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,75-3,71 (m, 1H); 3,65 (s, 3H); 3,59 (s, 3H); 3,23 (s, 1H); 3,17-3,10 (m, 2H); 2,89-2,80 (m, 3H); 2,74-2,37 (m, 4H); 2,29 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,00 (s, 3H); 1,80-1,68 (m, 4H); 1,55-1,39 (m, 2H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,6, 171,4, 164,5, 148,4, 145,4, 144,7, 144,6, 143,4, 141,5, 140,7, 131,1, 129,2, 129,0, 122,0, 120,6, 116,2, 114,3, 110,1, 101,9, 82,1, 70,7, 65,0, 62,4, 61,8, 60,5, 60,3, 58,1, 57,9, 56,1, 55,2, 55,0, 42,5, 41,6, 40,8, 40,1, 33,7, 32,1, 29,9, 29,5, 28,7, 28,2, 24,7, 24,3, 16,1, 14,3, 9,9.

EM-ESI m/z: Calc. para C47H55N5O12S2: 945,3 encontrado (M-H2O+H+): 928,3.

Ejemplo 150

Se obtuvo el compuesto 172 usando el metodo H. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,94 (s, 1H); 6,46 (s, 1H); 6,39 (s, 1H); 6,26 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 5,94 (d, 1H); 5,57-5,55 (m, 2H); 5,11 (d, 1H); 4,82 (s, 1H); 4,48-4,45 (m, 3H); 4,324,22 (m, 3H); 4,01 (dd, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,75-3,71 (m, 1H); 3,67-3,64 (m, 6H); 3,59 (s, 3H); 3,25-3,24 (m, 1H); 3,19

10 3,10 (m, 3H); 2,92-2,83 (m, 4H); 2,74-2,60 (m, 6H); 2,46-2,14 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,11 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,911,66 (m, 8H); 1,59-1,44 (m, 4H).

EM-ESI m/z: Calc. para C47H55N5O12S2: 1171,4 encontrado (M-H2O+H+): 1154,3.

Ejemplo 151

15 Se obtuvo el compuesto 173 usando el metodo H. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,69 (s, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,00 (s, 1H); 5,92 (s, 1H); 5,66 (s, 1H); 5,11 (d, 1H); 4,78 (s, 1H); 4,59 (s, 1H); 4,46 (d, 1H); 4,15 (d, 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,57 (s, 3H); 3,56-3,52 (m, 1H); 3,21-3,09 (m, 2H); 2,87-2,75 (m, 3H); 2,69-2,38 (m, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,30-2,10 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 2,06 (s, 3H); 1,50 (s, 9H); 1,48 (s, 9H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,2, 151,8, 150,9, 148,6, 147,9, 145,3, 143,1, 141,3, 140,6, 138,9, 133,1, 131,7,

20 129,3, 128,8, 122,3, 121,0, 118,1, 115,9, 112,7, 112,1, 101,8, 83,6, 83,3, 82,3, 65,1, 61,6, 60,4, 57,9, 56,2, 55,4, 55,1, 42,5, 42,0, 41,6, 39,7, 29,9, 28,8, 27,9, 27,8, 24,3, 16,0, 9,5.

EM-ESI m/z: Calc. para C47H57N3O14S: 919,4 encontrado (M+H+): 920,3.

Ejemplo 152

Se obtuvo el compuesto 174 usando el metodo H. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,92 (s, 1H); 6,69 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,01 (s, 1H); 5,93 (s, 1H); 5,10 (d, 1H); 4,76 (s, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,46 (d, 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,84 (d, 1H); 3,81 (s, 3H); 3,61-3,58 (m, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,24-3,10 (m, 2H); 2,99-2,77 (m, 3H); 2,70-2,60 (m, 1H); 2,51-2,17 (m, 3H); 2,30 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 2,07 (s, 3H); 1,55 (s, 9H); 1,51 (s, 9H); 1,49 (s, 9H).

EM-ESI m/z: Calc. para C52H65N3O16S: 1019,4 encontrado (M+H+): 1020,4.

Ejemplo 153

Se obtuvo el compuesto 175 usando el metodo H. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,69 (s, 1H); 6,57 (s, 1H); 6,55 (s,

10 1H); 6,02 (d, 1H); 5,94 (d, 1H); 5,12 (d, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,82 (s, 1H); 4,61 (t, 1H); 4,49 (d, 1H); 4,41 (s, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,00 (dd, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,57-3,55 (m, 1H); 3,56 (s, 3H); 3,22-3,09 (m, 2H); 2,86-2,80 (m, 3H); 2,69-2,60 (m, 1H); 2,50-2,36 (m, 2H); 2,30 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 1,61 (d, 3H); 1,50 (s, 9H); 1,43 (s, 9H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,2, 171,3, 155,5, 151,8, 148,7, 147,9, 145,5, 143,3, 140,9, 139,0, 132,8, 131,7, 129,6, 128,8, 122,4, 122,0, 120,9, 118,1, 116,2, 112,1, 102,0, 83,6, 82,1, 65,3, 61,5, 60,6, 58,0, 56,2, 55,4, 54,9,

15 49,3, 42,4, 41,6, 39,9, 29,9, 28,9, 28,5, 27,8, 24,2, 18,6, 16,0, 9,8.

EM-ESI m/z: Calc. para C50H62N4O15S: 990,4 encontrado (M+H+): 991,4.

Ejemplo 154

Se obtuvo el compuesto 176 usando el metodo H. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,99 (dd, 1H); 6,69 (s, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,03 (d, 1H); 5,95 (d, 1H); 5,70 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,97 (dd, 1H); 4,80 (s, 1H); 4,60 (dd, 1H); 4,56 (s, 1H); 4,48 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,76 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,58-3,56 (m, 1H); 3,47 (d, 1H); 3,24-3,12 5 (m, 2H); 2,87-2,78 (m, 3H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,52-2,47 (m, 1H); 2,43-2,20 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,08 (s, 3H); 1,50 (s, 9H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,3, 151,8, 150,5, 148,7, 148,0, 145,4, 143,1, 141,1, 140,9, 139,0, 133,1, 131,6, 129,4, 128,8, 122,4, 122,3, 120,9, 116,1, 112,6, 112,0, 102,0, 98,6, 86,6, 82,2, 64,8, 61,4, 60,5; 57,9, 57,7, 56,2, 55,5, 55,0, 42,5, 42,0, 41,6, 39,7, 29,9, 28,8, 27,8, 24,1, 16,0, 9,5.

10 EM-ESI m/z: Calc. para C45H51N3O14S: 889,3 encontrado (M+H+): 890,2.

Ejemplo 155

Metodo I: a una disoluci6n de 1 equivalente de material de partida en THF/H2O 4:1 (0,009 M) se anadieron 5 equivalentes de BrCu. Tras 24 h se extingui6 la reacci6n con NH4Cl, se diluy6 con CH2Cl2, se lav6 con salmuera y NaHCO3 y se extrajo con CH2Cl2. Se sec6 la fase organica sobre Na2SO4. La cromatografia da compuestos puros.

748,1.

Ejemplo 156

Se obtuvo el compuesto 178 usando el metodo I. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,59 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,44 (s, 1H); 5,96 (s, 1H); 5,87 (s, 1H); 5,67 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,85 (s, 1H); 4,78 (s, 1H); 4,49 (s, 1H); 4,20-4,18 (m, 1H); 4,08 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,61 (s, 3H); 3,23-3,10 (m, 2H); 2,87-2,80 (m, 2H); 2,70-2,58 (m, 1H); 2,49-2,42 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,26-2,22 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 2,15 (s, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C40H47N3O10S: 761,3 encontrado (M+H+): 762,3.

Ejemplo 157

Se obtuvo el compuesto 179 usando el metodo I. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,79 (s, 1H); 6,50 (s, 1H); 6,45 (s,

10 1H); 6,15-6,02 (m, 2H); 5,97 (d, 1H); 5,88 (d, 1H); 5,46-5,35 (m, 3H); 5,20 (dd, 2H); 5,13 (d, 1H); 4,84 (s, 1H); 4,784,74 (m, 2H); 4,49-4,38 (m, 3H); 4,21-4,08 (m, 3H); 3,84 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 3,57 (d, 1H); 3,49 (s, 1H); 3,22-3,08 (m, 2H); 2,92-2,82 (m, 3H); 2,72-2,60 (m, 1H); 2,52-2,46 (m, 1H); 2,28 (s, 3H); 2,26-2,23 (m, 2H); 2,17 (s, 6H).

EM-ESI m/z: Calc. para C43H49N3O10S: 799,3 encontrado (M+H+): 800,2.

Ejemplo 158 Se obtuvo el compuesto 180 usando el metodo I. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 7,54-7,51 (m, 2H); 7,40-7,29 (m, 3H); 6,58 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 5,99 (d, 1H); 5,91 (d, 1H); 5,34 (s, 1H); 5,14 (d, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,84 (s, 1H); 4,79 (s, 1H); 4,72 (d, 1H); 4,49 (d, 1H); 4,12-4,07 (m, 2H); 3,77 (s, 3H); 3,64 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,22-3,10 (m, 2H); 2,87-2,82 (m, 2H); 2,70-2,60 (m, 1H); 2,49-2,43 (m, 1H); 2,34-2,10 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 2,15 (s, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C44H47N3O10S: 809,3 encontrado (M+H+): 810,3.

Ejemplo 159

Se obtuvo el compuesto 181 usando el metodo I. EM-ESI m/z: Calc. para C51H53N3O10S: 899,4 encontrado (M+H+): 900,3,

10 Ejemplo 160

Metodo K: a una disoluci6n de 1 equivalente de material de partida en THF/H2O 4:1 (0,009 M) se anadieron 5 equivalentes de ClCu. Tras 24 h se extingui6 la reacci6n con NH4Cl, se diluy6 con CH2Cl2, se lav6 con salmuera y NaHCO3 y se extrajo con CH2Cl2. Se sec6 la fase organica sobre Na2SO4. La cromatografia da compuestos puros.

15 Se obtuvo el compuesto 182 usando el metodo I. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,60 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 5,97 (s, 1H); 5,88 (s, 1H); 5,76 (s, 1H); 5,11 (d, 1H); 4,80 (s, 1H); 4,48-4,46 (m, 1H); 4,20-4,18 (m, 1H); 4,07 (dd, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,74, (s, 3H); 3,74-3,60 (m, 2H); 3,61 (s, 3H); 3,22-3,08 (m, 2H); 2,87-2,78 (m, 3H); 2,66-2,58 (m, 1H); 2,49-2,44 (m, 1H); 2,32 (s, 3H); 2,31-2,24 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 2,17 (s, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C38H43N3O10S: 733,3 encontrado (M+H+): 734,2.

20 Ejemplo 161

Se obtuvo el compuesto 183 usando el metodo I. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,59 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 6,15-6,02 (m, 1H); 5,97 (d, 1H); 5,88 (d, 1H); 5,69 (s, 1H); 5,43 (dd, 1H); 5,24 (dd, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,85 (s, 1H); 4,78 (s, 1H); 4,52-4,47 (m, 2H); 4,21-4,15 (m, 2H); 4,08 (dd, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,64-3,57 (m, 2H); 3,61 (s, 3H);

5 3,22-3,20 (m, 1H); 3,16-3,08 (m, 1H); 2,87-2,80 (m, 3H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,49-2,43 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,26 (d, 2H); 2,18 (s, 3H); 2,17 (s, 3H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,5, 149,4, 147,9, 145,6, 144,6, 144,4, 143,2, 139,2, 134,0, 129,5, 122,9, 121,0, 117,5, 115,9, 114,3, 112,4, 109,8, 101,8, 82,3, 74,1, 65,4, 61,7, 60,6, 58,4, 58,0, 56,5, 55,2, 55,1, 43,1, 42,3, 41,6, 40,0, 29,9, 29,5, 29,1, 24,4, 22,9, 16,0, 14,3, 9,8.

10 EM-ESI m/z: Calc. para C40H45N3O10S: 759,3 encontrado (M+H+): 760,3.

Ejemplo 162

A una disoluci6n de Et-743 en MeOH (0,19 M) se anadieron 15 equivalentes de KOH. Se agit6 la mezcla de reacci6n a temperatura ambiente durante 1 h 30 minutos. Tras este tiempo se extingui6 la reacci6n con NH4Cl, se diluy6 y se

15 extrajo con CH2Cl2. Se sec6 la fase organica sobre Na2SO4. La cromatografia da Et-701 puro.

Et-701 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,60 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 5,93 (d, 2H); 5,84 (d, 1H); 5,08 (d, 1H); 4,82 (s, 1H); 4,46 (d, 1H); 4,43 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 3,97 (dd, 1H); 3,70 (s, 3H); 3,65 (d, 1H); 3,57 (s, 3H); 3,23-3,08 (m, 2H); 2,88-2,78 (m, 3H); 2,65-2,55 (m, 1H); 2,49-2,36 (m, 2H); 2,30 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 2,13 (s, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C37H41N3O11S: 719,3 encontrado (M-H2O+H+): 702,2.

20 Ejemplo 163

A una disoluci6n de Et-729 en MeOH (0,005 M) a temperatura ambiente bajo arg6n, se anadieron 30 equivalentes de KCN. Se agit6 la mezcla de reacci6n durante 6 h. Tras este tiempo se diluy6 la reacci6n con CH2Cl2, se lav6 con NaCl, se extrajo con CH2Cl2. Se secaron las fases organicas sobre Na2SO4. La cromatografia ultrarrapida da el

5 compuesto 184 puro (20�).

184. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,64 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,94 (d, 2H), 5,42 (sa, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,54 (d, 1H), 4,48 (s, 1H), 4,36 (s, IH), 4,19 (d, 1H), 4,04 (dd 1H), 3,88-3,83 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,60 (sa, 4H), 3,173,06 (m, 2H), 2,99 (dd, 1H), 2,82-2,74 (m, 1H), 2,66-2,55 (m, 1H), 2,54-2,04 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C37H38N4O9S: 714,2, encontrado (M+H+): 715,2.

10 Ejemplo 164

A una disoluci6n de ET-729 en acetonitrilo (0,016 M) a temperatura ambiente bajo arg6n, se anadieron 200 equivalentes de formalina y 10 equivalentes de NaBH3CN. Se agit6 la mezcla de reacci6n durante 1 h, se anadi6 entonces acido acetico (40 equivalentes) y se dej6 la reacci6n durante 1 hora mas. Tras este tiempo se diluy6 la

15 reacci6n con CH2Cl2, se anadi6 una disoluci6n acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo la fase acuosa con CH2Cl2. Se secaron las fases organicas sobre Na2SO4. La cromatografia ultrarrapida da el compuesto 185 puro (60�).

185. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD): 6,40 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,06 (d, 2H), 5,01 (d, 1H), 4,63 (sa, 1H), 4,26 (d, 1H), 3,88-3,85 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,32-3,11 (m, 4H), 3,00-2,79 (m, 3H), 2,66-2,51 (m, 3H), 2,50-2,20 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).

20 EM-ESI m/z: Calc. para C40H45N3O10S: 759,3. Encontrado (M+H+): 760,2.

Ejemplo 165

A una disoluci6n de ET-729 en MeOH (0,005 M) a temperatura ambiente bajo arg6n, se anadieron 4,2 equivalentes de KCN y 4,2 equivalentes de acido acetico. Se agit6 la mezcla de reacci6n durante 1h 30 min. Tras este tiempo se diluy6 la reacci6n con CH2Cl2, se extingui6 con NaHCO3, se extrajo con CH2Cl2. Se secaron las fases organicas

5 sobre Na2SO4. La cromatografia ultrarrapida da el compuesto 186 puro (93�).

186. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,60 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,00 (d, 2H), 5,96 (sa, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,55 (sa, 1H), 4,49 (d, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,18 (d, 1H), 4,10 (dd 1H), 3,82 (da, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,50, (d, 1H), 3,12-2,92 (m, 3H), 2,79-2,75 (m, 1H), 2,61-2,53 (m, 1H), 2,46-2,41 (m, 1H), 2,37-2,03 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).

10 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,5, 168,1, 145,7, 145,2, 144,5, 144,3, 142,7, 141,2, 140,0, 131,2, 129,4, 129,0, 125,5, 124,3, 121,2, 121,0, 118,0, 114,1, 113,8, 113,3, 109,8, 101,8, 64,5, 61,1, 60,2, 59,8, 58,9, 58,7, 55,0, 48,5, 47,5, 42,0, 41,8, 39,6, 28,7, 28,0, 20,3, 15,6, 9,6.

EM-ESI m/z: Calc. para C39H40N4O10S: 756,2. Encontrado (M+H+): 757,2.

Ejemplo 166

A una disoluci6n de 1 equivalente de compuesto 186 en CH2Cl2 (0,036 M) bajo arg6n a temperatura ambiente, se anadieron 40 equivalentes de piridina, 20 equivalentes de cloroformiato de alilo y una cantidad catalitica de DMAP en pequenas porciones durante 26 h. Se extingui6 entonces la reacci6n con agua/hielo. Se extrajo la fase acuosa con CH2Cl2 y se sec6 la fase organica sobre Na2SO4. La cromatografia ultrarrapida da el compuesto 187 puro (88�).

20 187. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,72 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,56 (sa, 1H), 6,02 (d, 2H), 6,04-5,76 (m, 2H), 5,69-5,57 (m, 1H), 5,42-4,97 (m, 6H), 4,69-4,49 (m, 5H), 4,34-4,29 (m, 1H), 4,22-4,09 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,783,48 (m, 2H), 3,22-3,05 (m, 3H), 2,89-2,43 (m, 3H), 2,36-2,16 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,05, 2,04 (2s, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C47H48N4O14S: 924,3. Encontrado (M+H+): 925,3.

Ejemplo 167

25 Metodo A: A una disoluci6n de 1 equivalente de material de partida en CH2Cl2 (0,032 M) bajo arg6n se anadieron 2 equivalentes del anhidrido y 2 equivalentes de base. Se sigui6 la reacci6n mediante CCF y se extingui6 con NaHCO3, se extrajo con CH2Cl2 y se secaron las fases organicas sobre Na2SO4. La cromatografia ultrarrapida da compuestos puros.

Se obtiene el compuesto 188 con 1,5 equivalentes de ((CH3)3COCO)2O sin base en CH3CN). Se obtienen los compuestos 189 y 190 con 1 equivalente de ((CH3)3COCO)2O y 4 equivalentes de iPr2NEt en CH3CN. Puede modificarse la raz6n de estos dos compuestos usando otras condiciones experimentales (tiempo de reacci6n y equivalentes de reactivos); incluso puede obtenerse el compuesto 190 (78�) tras 5 dias cuando la reacci6n se realiza con 7 equivalentes de (CH3)3COCO)2O y 21 equivalentes de iPr2NEt.

188: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,58 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,45, 6,43 (2s, 1H), 6,36, 5,80 (sa, s, 1H), 6,05-5,97 (m, 2H), 5,79, 5,44 (2d, 1H), 5,48 (sa, 1H), 5,05-4,94 (m, 2H), 4,67, 4,61 (2sa, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,23-4,10 (m, 2H), 3,76, 3,75 (2s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,52-3,46 (m, 1H), 3,18-3,05 (m, 3H), 2,78-2,04 (m, 5H), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,04, 1,98 (2s, 3H), 1,46, 1,32 (2s, 9H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,8, 172,4, 168,1, 154,5, 152,9, 146,9, 145,9, 145,3, 144,9, 144,5, 144,3, 143,2, 142,7, 141,2, 141,1, 140,0, 139,6, 131,0, 130,4, 130,1, 129,7, 129,0, 128,9, 125,5, 125,3, 121,6, 121,3, 121,1, 121,0, 120,6, 120,0, 116,8, 116,4, 114,1, 113,6, 113,3, 109,8, 101,7, 81,1, 80,7, 64,3, 61,2, 60,8, 60,2, 60,1, 59,9, 59,3, 58,3, 58,2, 58,1, 57,4, 55,0, 48,4, 48,2, 47,2, 45,8, 42,0, 41,7, 41,4, 39,6, 39,4, 28,6, 28,0, 27,9, 27,2, 20,7, 20,2, 15,7, 14,0, 9,6, 9,4.

EM-ESI m/z: Calc. para C44H48N4O12S: 856,3. Encontrado (M+H+): 857,2.

189: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,68 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,78 (sa, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,54 (sa, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,18 (d 1H), 4,09 (dd, 1H), 3,87-3,82 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,53 (da, 1H), 3,13-3,07 (m, 2H), 2,98 (dd, 1H), 2,83-2,75 (m, 1H), 2,68-2,57 (m, 1 H), 2,52-2,43 (m, 1H), 2,37-2,16 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,50 (s, 9H).

EM-ESI m/z: Calc. para C44H48N4O12S: 856,3. Encontrado (M+H+): 857,3.

190: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,69 (s, 1H), 6,59-6,56 (m, 2H), 6,05-5,97 (m, 2H), 5,93, 5,77 (2s, 1H), 5,68, 5,43 (2d, 1H), 5,04-4,99 (m, 2H), 4,64-4,58 (m, 1H), 4,32-4,08 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,47-3,44 (m, 1H), 3,113,06 (m, 3H), 2,83-2,02 (m, 11H), 2,04, 2,02 (2s, 3H), 1,50, 1,45, 1,33 (3s, 18H).

EM-ESI m/z: Calc. para C49H56N4O14S: 956,3. Encontrado (M+H+): 957,2.

Ejemplo 168

Se obtiene el compuesto 191 usando 3 equivalentes de anhidrido acetico como el anhidrido y 5 equivalentes de piridina como base (metodo A).

191. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,61, 6,60 (2s, 1H), 6,57, 6,56 (2s, 2H), 6,40, 5,81 (sa, s, 1H), 6,04-5,97 (m, 2H),

5 5,79, 5,44 (2d, 1H), 5,05-5,00 (m, 1H),4,94-4,90 (m, 1H), 4,67, 4,60 (2sa, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,22-4,08 (m, 2H), 3,77, 3,76 (2s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,51-3,46 (m, 1H), 3,18-3,10 (m, 3H), 2,79-2,72 (m, 1H), 2,66-2,56 (m, 1H), 2,51-2,45 (m, 1H), 2,39-2,03 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,28, 2,27 (2s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,03, 1,97 (2s, 3H), 1,46, 1,32 (2s, 9H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,3, 172,1, 169,0, 168,1, 156,6, 152,9, 148,4, 146,6, 145,9, 145,2, 143,2, 142,8, 141,4, 138,6, 132,5, 131,2, 130,7, 130,0, 129,8, 128,7, 122,5, 121,7, 121,3, 120,8, 120,5, 116,6, 116,4, 113,4, 111,8,

10 101,9, 81,2, 80,9, 64,7, 61,2, 60,9, 60,3, 60,1, 59,8, 58,4, 58,2, 57,9, 55,1, 48,5, 48,2, 47,3, 45,9, 42,3, 41,5, 39,6, 39,5, 28,6, 28,3, 28,2, 28,1, 27,4, 20,6, 20,4, 15,8, 9,7.

EM-ESI m/z: Calc. para C46H50N4O13S: 898,3. Encontrado (M+H+): 899,3.

Ejemplo 169

Metodo B: A una disoluci6n de 1 equivalente de material de partida en CH2Cl2 (0,032 M) bajo arg6n a temperatura

15 ambiente se anadieron 2 equivalentes de base y 2 equivalentes del cloruro de acido. Se sigui6 la reacci6n mediante CCF y se extingui6 con NaHCO3, se extrajo con CH2Cl2 y se secaron las fases organicas sobre Na2SO4. La cromatografia ultrarrapida da compuestos puros.

Se obtiene el compuesto 192 con 2,5 equivalentes de cloruro de butirilo y 3,5 equivalentes de piridina. Se recuper6 20 algo de material de partida (11�) tras la purificaci6n cromatografica (metodo B).

192. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,60-6,55 (m, 3H), 6,47, 5,82 (2sa, 1H), 6,04-5,97 (m, 2H), 5,81, 5,44 (2d, 1H), 5,05-5,00 (m, 1H), 4,95-4,93 (m, 1H), 4,67, 4,59 (2sa, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,21 (s, 1H), 4,15-4,08 (m, 1H), 3,77, 3,76 (2s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,52-3,46 (m, 1H), 3,18-3,10 (m, 3H), 2,79-2,75 (m, 1H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,50-2,45 (m, 1H), 2,48 (t, 2H), 2,38-2,03 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,28, 2,27 (2s, 3H), 2,04, 1,96 (2s, 3H), 1,79-1,67 (m, 2H), 1,47, 1,32

25 (2s, 9H), 1,00 (t, 3H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,3, 172,1, 171,6, 168,0, 154,6, 152,9, 148,5, 146,7, 145,9, 145,2, 143,2, 142,8, 141,4, 138,7, 132,3, 131,2, 130,7, 130,0, 129,8, 128,6, 122,5, 121,7, 121,3, 120,8, 120,5, 116,7, 116,4, 113,7, 113,4, 111,8, 101,9, 81,2, 80,9, 64,7, 61,2, 60,9, 60,3, 60,3, 60,1, 59,8, 58,4, 58,2, 57,9, 55,1, 48,5, 48,2, 47,3, 45,9, 42,3, 41,5, 39,6, 39,5, 35,8, 28,6, 28,3, 28,2, 28,1, 27,4, 20,6, 20,4, 18,5, 15,8, 13,5, 9,7, 9,6.

30 EM-ESI m/z: Calc. para C48H54N4O13S: 926,3. Encontrado (M+H+): 927,3.

Ejemplo 170

Se obtiene el compuesto 193 usando 10 equivalentes de cloruro de butirilo como el cloruro de acido y 10 equivalentes de Et3N como base (metodo B). Se recupera el compuesto 192 (13�) tras la purificaci6n 5 cromatografica.

193. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,94 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,01 (d, 2H), 5,34-5,32 (m, 0,4H), 5,114,93 (m, 2,6H), 4,52-4,50 (m, 1H), 4,32-4,30 (m, 1H), 4,21 (d, 1H), 4,13-4,09 (m, 1H), 3,75, 3,74 (2s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,48-3,46 (m, 1H), 3,22-3,08 (m, 3H), 2,82-2,78 (m, 1H), 2,66-2,59 (m, 1H), 2,62 (t, 2H), 2,51-2,46 (m, 1H), 2,49 (t, 2H), 2,35-2,17 (m, 2H), 2,32, 2,31 (2s, 6H), 2,04 (s, 3H), 2,01-1,85 (m, 2H), 1,80-1,67 (m, 2H), 1,44, 1,37 (2s, 9H),

10 1,12 (t, 3H), 1,00 (t, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C52H60N4O14S: 996,4. Encontrado (M+H+): 997,3.

Ejemplo 171

Se obtiene el compuesto 194 usando 2,5 equivalentes de cloruro de cinamoilo como el cloruro de acido y 3,5

15 equivalentes de piridina como base (metodo B). Se recupera el compuesto 188 (8�) tras la purificaci6n cromatografica.

194 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 7,80 (d, 1H), 7,68-7,54 (m, 2H), 7,50-7,38 (m, 3H), 6,69-6,57 (m, 4H), 6,47, 5,84 (2sa, 1H), 6,04-5,97 (m, 2H), 5,81, 5,45 (2d, 1H), 5,06-5,01 (m, 1H), 4,95-4,93 (m, 1H), 4,68, 4,61 (2sa, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,23-4,10 (m, 2H), 3,77, 3,76 (2s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,52-3,47 (m, 1H), 3,19-3,09 (m, 3H), 2,82-2,78 (m, 1H),

20 2,69-2,62 (m, 1H), 2,54-2,47 (m, 1H), 2,41-2,20 (m, 2H), 2,30, 2,28 (2s, 6H), 2,04, 1,97 (2s, 3H), 1,47, 1,33 (2s, 9H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,3, 172,1, 168,1, 164,9, 152,9, 148,6, 146,7, 146,5, 145,9, 145,5, 143,2, 142,8, 138,6, 134,2, 132,3, 131,2, 130,7, 130,6, 130,3, 130,0, 129,8, 128,9, 128,7, 128,2, 128,1, 122,6, 121,3, 120,8, 120,5, 116,9, 116,7, 116,5, 113,7, 113,4, 111,8, 101,9, 81,2, 64,8, 61,2, 60,9, 60,3, 60,3, 60,2, 59,8, 58,4, 58,2, 57,9, 55,2, 48,5, 48,2, 47,3, 45,9, 42,3, 41,5, 39,6, 39,5, 28,6, 28,3, 28,2, 28,1, 27,4, 20,6, 20,4, 15,8, 9,7, 9,6.

25 EM-ESI m/z: Calc. para C53H54N4O13S: 986,3. Encontrado (M+H+): 987,3.

Ejemplo 172

Metodo C: A una disoluci6n de 1 equivalente de material de partida en CH2Cl2 (0,032 M) bajo arg6n se anadieron 2 equivalentes de acido, 2 equivalentes de DMAP y 2 equivalentes de EDC.HCl. Se agit6 la reacci6n a temperatura ambiente durante 2 h. Tras este tiempo se diluy6 con CH2Cl2, se lav6 con salmuera y se sec6 la fase organica sobre

35 Na2SO4. La cromatografia ultrarrapida da compuestos puros.

Usando 1,5 equivalentes de acido octanoico como el acido, se obtiene una mezcla de los compuestos 195 y 196.

195: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,59-6,55 (m, 3H), 6,08, 5,78 (sa, s, 1H), 6,04-5,97 (m, 2H), 5,72, 5,44 (2d, 1H), 5,05-4,99 (m, 1H), 4,95-4,92 (m, 1H), 4,65, 4,60 (2sa, 1H), 4,31, 4,30 (2s, 1H), 4,22-4,18 (m, 1H), 4,14-4,09 (m, 1H), 3,77 (1s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,47 (d, 1H), 3,18-3,06 (m, 3H), 2,79-2,75 (m, 1H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,52-2,44 (m, 1H), 2,49 (t, 2H), 2,37-2,14 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,28, 2,27 (2s, 3H), 2,04, 2,00 (2s, 3H), 1,74-1,64 (m, 2H), 1,46, 1,33 (2s, 9H), 1,37-1,28 (m, 8H), 0,87 (t, 3H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,3, 172,1, 171,8, 168,1, 154,6, 152,9, 148,5, 146,6, 145,9, 145,5, 145,3, 143,1, 142,8, 141,4, 140,1, 139,9, 138,7, 132,3, 132,1, 131,2, 130,8, 129,9, 129,8, 128,7, 122,5, 121,7, 121,3, 120,7, 120,6, 116,6, 116,5, 114,7, 113,7, 113,4, 111,8, 102,0, 81,2, 80,9, 64,8, 61,2, 60,9, 60,4, 60,1, 59,9, 58,4, 58,2, 58,0, 55,1, 48,5, 48,2, 47,3, 45,9, 42,3, 41,6, 41,5, 39,6, 39,5, 34,0, 31,6, 28,9, 28,9, 28,6, 28,4, 28,2, 28,1, 27,4, 25,0, 22,6, 20,5, 20,4, 15,8, 14,0, 9,7.

EM-ESI m/z: Calc. para C52H62N4O13S: 982,4. Encontrado (M+H+): 983,3.

196: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,94 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,01 (d, 2H), 5,34-5,30, 5,11-4,93 (2m, 3H), 4,52-4,49 (m, 1H), 4,34-4,32 (m, 1H), 4,22-4,09 (m, 2H), 3,74, 3,73 (2s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,48-3,45 (m, 1H), 3,22-3,07 (m, 3H), 2,82-2,79 (m, 1H), 2,65-2,60 (m, 1H), 2,62 (t, 2H), 2,52-2,45 (m, 1H), 2,50 (t, 2H), 2,37-2,17 (m, 2H), 2,31, 2,30 (2s, 6H), 2,04 (s, 3H), 1,89-1,82 (m, 2H), 1,75-1,65 (m, 2H), 1,59-1,23 (m, 16H), 1,44, 1,37 (2s, 9H), 0,90-0,85 (m, 6H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,2, 171,8, 170,1, 167,7, 153,1, 148,5, 147,8, 145,6, 141,3, 140,2, 138,8, 132,1, 131,9, 131,3, 128,8, 127,7, 126,6, 125,1, 122,5, 120,5, 116,2, 114,7, 113,7, 113,6, 111,7, 102,0, 81,5, 64,8, 61,2, 60,0, 59,9, 58,6, 58,4, 58,0, 55,1, 48,5, 47,8, 46,4, 42,5, 41,6, 39,6, 34,3, 34,0, 31,7, 29,3, 29,2, 28,9, 28,9, 28,6, 28,1, 28,0, 27,5, 25,2, 25,0, 22,6, 20,3, 15,9, 14,0, 9,7.

EM-ESI m/z: Calc. para C60H76N4O14S: 1108,5. Encontrado (M+H+): 1109,4.

Ejemplo 173

Usando 1,5 equivalentes de acido palmitico como el acido, se obtiene una mezcla de los compuestos 197 y 198 (metodo C).

197: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,59-6,55 (m, 3H), 6,25, 5,78 (sa, s, 1H), 6,04-5,97 (m, 2H), 5,77, 5,44 (2da, 1H), 5,05-5,00 (m, 1H), 4,96-4,93 (m, 1H), 4,66, 4,60 (2sa, 1H), 4,31 (sa, 1H), 4,23-4,19 (m, 1H), 4,15-4,09 (m, 1H), 3,77, 3,76 (2s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,50-3,47 (m, 1H), 3,18-3,07 (m, 3H), 2,79-2,75 (m, 1H), 2,66-2,57 (m, 1H), 2,52-2,47 (m, 1H), 2,49 (t, 2H), 2,39-2,13 (m, 2H), 2,30, 2,28, 2,27 (3s, 6H), 2,04, 1,98 (2s, 3H), 1,71-1,64 (m, 2H), 1,46, 1,33 (2s, 9H), 1,46-1,25 (m, 24H), 0,88 (t, 3H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,3, 172,1, 171,8, 168,1, 154,6, 152,9, 148,5, 146,6, 145,9, 145,5, 143,1, 142,7, 141,4, 140,1, 138,7, 132,3, 131,2, 130,8, 129,8, 128,6, 122,5, 121,7, 121,3, 120,6, 116,6, 116,5, 113,7, 113,4, 111,8, 102,0, 81,2, 80,9, 64,8, 61,2, 60,9, 60,4, 60,1, 59,9, 58,4, 58,2, 58,0, 55,1, 53,4, 48,5, 48,2, 47,3, 45,9, 42,3, 41,6, 41,5, 39,6, 39,5, 34,0, 31,6, 29,7, 29,6, 29,6, 29,5, 29,3, 29,3, 29,0, 28,6, 28,2, 28,1, 27,4, 25,0, 22,7, 20,5, 20,4, 15,8, 14,1, 9,7.

EM-ESI m/z: Calc. para C60H78N4O13S: 1094,5. Encontrado (M+H+): 1095,4.

5 198: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,94 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,01 (d, 2H), 5,34-5,33, 5,11-4,93 (2m, 3H), 4,53-4,52 (m, 1H), 4,32-4,29 (m, 1H), 4,22-4,09 (m, 2H), 3,74, 3,73 (2s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,48-3,46 (m, 1H), 3,22-3,09 (m, 3H), 2,82-2,78 (m, 1H), 2,65-2,60 (m, 1H), 2,62 (t, 2H), 2,52-2,47 (m, 1H), 2,50 (t, 2H), 2,37-2,17 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,89-1,81 (m, 2H), 1,72-1,64 (m, 2H), 1,44-1,25 (m, 48H), 1,44, 1,37 (2s, 9H), 0,90-0,85 (m, 6H).

10 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,1, 171,8, 170,4, 170,1, 167,7, 153,1, 148,5, 147,9, 145,6, 141,3, 140,2, 138,8, 132,1, 131,9, 131,3, 128,8, 127,7, 126,6, 125,1, 122,5, 120,5, 116,2, 114,7, 113,6, 111,7, 102,0, 81,5, 64,8, 61,2, 60,0, 58,6, 58,1, 55,1, 48,5, 47,8, 46,4, 42,5, 41,6, 39,6, 34,3, 34,0, 31,9, 29,7, 29,7, 29,5, 29,5, 29,3, 29,3, 29,0, 28,6, 28,1, 28,0, 27,4, 25,2, 25,0, 22,7, 20,3, 15,9, 14,1, 9,7.

EM-ESI m/z: Calc. para C76H108N4O14S: 1332,8. Encontrado (M+H+): 1333,6.

15 Ejemplo 174

A una disoluci6n de 1 equivalente de compuesto 190 en DMF (0,02 M) bajo arg6n a temperatura ambiente, se anadieron 0,7 equivalentes de Cs2CO3 y 2 equivalentes de bromuro de alilo. Se agit6 la reacci6n durante 72 h y se extingui6 entonces con AcOH. Se diluy6 el producto bruto con Hex/EtOAc 1:3, se lav6 con una disoluci6n saturada

20 de NaCl, se extrajeron las fases acuosas con Hex/EtOAc 1:3 y se secaron las fases organicas sobre Na2SO4. La cromatografia ultrarrapida da el compuesto 199 puro (66�).

199. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,79 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,57, 6,56 (2s, 1H), 6,28-6,01 (m, 1H), 6,01 (d, 1H), 5,56-5,24 (m, 3H), 5,07-4,43 (m, 5H), 4,31-4,29 (m, 1H), 4,20-4,08 (m, 2H), 3,84, 3,81 (2s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,483,45 (m, 1H), 3,17-3,06 (m, 3H), 2,83-2,77 (m, 1H), 2,69-2,59 (m, 1H), 2,55-2,47 (m, 1H), 2,36-2,17 (m, 2H), 2,28 (s,

25 3H), 2,24 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,50, 1,43, 1,40 (3s, 18H).

EM-ESI m/z: Calc. para C52H60N4O14S: 996,4. Encontrado (M+H+): 997,2.

Ejemplo 175

A una disoluci6n de compuesto 188 en CH3CN (0,016 M) a temperatura ambiente bajo arg6n, se anadieron 100

equivalentes de formalina (37� en peso en agua) y 5 equivalentes de NaCNBH3. Tras 1 h, se anadieron 20 equivalentes de acido acetico. Se agit6 la reacci6n durante 2 h mas. Tras este tiempo, se diluy6 con CH2Cl2, se neutraliz6 con NaHCO3 y se extrajo con CH2Cl2. Se secaron las fases organicas sobre Na2SO4. La cromatografia ultrarrapida da compuestos puros (86�).

5 200 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,47-6,45 (m, 2H), 6,18 (s, 1H), 6,09-5,96 (m, 2H), 5,77, 5,42 (2s, 1H), 5,66, 5,43 (2d, 1H), 4,99-4,87 (m, 2H), 4,66, 4,62 (2 s a, 1H), 4,35-4,32 (m, 1H), 4,13, 4,05 (2d, 1H), 3,90-3,83 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,49-3,44 (m, 1H), 3,23-3,13 (m, 2H), 3,04-2,93 (m, 1H), 2,71-2,56 (m, 3H), 2,47-2,17 (m, 2H), 2,32, 2,30 (2s, 3H), 2,2,20, 2,17 (2s, 6H), 2,02, 2,01 (2s, 3H), 1,46, 1,32 (2s, 9H).

EM-ESI m/z: Calc. para C45H50N4O12S: 870,3. Encontrado (M+H+): 871,2.

10 Ejemplo 176

Metodo F: Se agit6 una disoluci6n de 1 equivalente de material de partida en CH2Cl2/H2O/TFA 2:1:3,3 (0,013 M) a temperatura ambiente durante 15 min. Se sigui6 la reacci6n mediante CCF y se neutraliz6 con NaHCO3, se extrajo con CH2Cl2 y se secaron las fases organicas con Na2SO4. La cromatografia ultrarrapida da compuestos puros.

15 Se obtuvo el compuesto 201 usando el metodo F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,82 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,41 (sa, 1H), 6,16-5,98 (m, 1H), 6,03 (d, 2H), 5,46-5,23 (m, 2H), 5,03 (d, 1H), 4,86-4,79 (m, 1H), 4,56-3,81 (m, 7H), 3,63 (s, 3H), 3,55-3,52 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,14-2,96 (m, 3H), 2,86-2,17 (m, 8H), 2,25 (sa, 3H), 2,04 (1s, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C42H44N4O10S: 796,3. Encontrado (M+H+): 797,3.

Ejemplo 177

1H), 6,00 (dd, 2H), 5,78 (sa, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,56 (sa, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,19 (d 1H), 4,11 (dd, 1H), 3,86-3,83 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,53 (da, 1H), 3,14-3,09 (m, 2H), 2,99 (dd, 1H), 2,83-2,73 (m, 1H), 2,682,59 (m, 1H), 2,51-2,45 (m, 1H), 2,38-2,17 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).

25 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,0, 169,0, 168,2, 148,4, 145,7, 145,4, 142,7, 141,3, 140,1, 138,5, 132,4, 131,3, 129,5, 128,6, 124,3, 122,5, 121,3, 120,9, 118,1, 113,9, 111,7, 101,9, 64,8, 61,2, 60,4, 60,0, 59,0, 58,8, 55,1, 48,6, 47,6, 41,9, 39,6, 28,6, 28,1, 20,6, 20,4, 15,8, 9,7.

EM-ESI m/z: Calc. para C41H42N4O11S: 798,3. Encontrado (M+H+): 799,3.

100 Ejemplo 178

Se obtuvo el compuesto 203 usando el metodo F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,62 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,97 (dd, 2H), 5,78 (sa, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,56 (sa, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,19 (d 1H), 4,10 (dd, 1H), 3,86-3,83 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,53 (da, 1H), 3,14-3,09 (m, 2H), 2,99 (dd, 1H), 2,82-2,75 (m, 1H), 2,632,55 (m, 1H), 2,52-2,46 (m, 1H), 2,48 (t, 2H), 2,38-2,17 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,79-1,67 (m, 2H), 1,00 (t, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C43H46N4O11S: 826,3. Encontrado (M+H+): 827,3.

Ejemplo 179

7,41-7,39 (m, 3H), 6,66 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,01 (d, 2H), 5,79 (sa, 1H), 5,04 (d, 1H), 4,57 (sa, 1H), 4,51 (d, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,20 (d 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,87-3,84 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,54 (da, 1H), 3,15-3,09 (m, 2H), 3,00 (dd, 1H), 2,83-2,78 (m, 1H), 2,75-2,62 (m, 1H), 2,54-2,48 (m, 1H), 2,41-2,19 (m, 2H),

15 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).

13C-RMN (300 MHz, CDCl3): 172,2, 168,2, 164,9, 148,6, 146,5, 145,8, 145,4, 142,8, 141,4, 140,1, 138,6, 134,2, 132,5, 131,3, 130,6, 129,6, 128,9, 128,7, 128,3, 124,4, 122,6, 121,0, 118,1, 116,9, 113,9, 113,4, 111,8, 101,9, 64,9, 61,2, 60,4, 60,0, 59,1, 58,8, 55,2, 48,6, 47,6, 42,2, 42,0, 39,6, 28,7, 28,2, 20,4, 15,8, 9,7.

EM-ESI m/z: Calc. para C48H46N4O11S: 886,3. Encontrado (M+H+): 887,2.

20 Ejemplo 180

Se obtuvo el compuesto 205 usando el metodo F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,62 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,02 (d, 2H), 5,79 (sa, 1H), 5,03 (d, 1H), 4,57 (sa, 1H), 4,51 (d, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,20 (d 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,87-3,84 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,54 (da, 1H), 3,15-3,09 (m, 2H), 3,00 (dd, 1H), 2,82-2,78 (m, 1H), 2,682,60 (m, 1H), 2,53-2,46 (m, 1H), 2,50 (t, 2H), 2,39-2,18 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,73-1,65 (m, 2H), 1,39-1,24 (m, 8H), 0,88 (t, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C47H54N4O11S: 882,3. Encontrado (M+H+): 883,3.

Ejemplo 181

10 Se obtuvo el compuesto 206 usando el metodo F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,95 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,45 (sa, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,11 (dd, 1H), 4,04 (d, 1H), 3,88-3,85 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,54 (sa, 4H), 3,17-3,08 (m, 2H), 3,01 (dd, 1H), 2,83-2,78 (m, 1H), 2,64-2,59 (m, 1H), 2,62 (t, 2H), 2,52-2,47 (m, 1H), 2,50 (t, 2H), 2,38-2,17 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,87-1,77 (m, 2H), 1,721,64 (m, 2H), 1,49-1,23 (m, 16H), 0,89-0,85 (m, 6H).

15 EM-ESI m/z: Calc. para C55H68N4O12S: 1008,5. Encontrado (M+H+): 1009,4.

Ejemplo 182

Se obtuvo el compuesto 207 usando el metodo F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,62 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,78 (sa, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,56 (sa, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,33 (s, 1H), 4,19 (d 1H), 4,10 (dd, 1H), 20 3,86-3,83 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,53 (da, 1H), 3,14-3,08 (m, 2H), 2,99 (dd, 1H), 2,81-2,78 (m, 1H), 2,68

2,55 (m, 1H), 2,52-2,45 (m, 1H), 2,49 (t, 2H), 2,38-2,17 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,72-1,64 (m, 2H), 1,38-1,25 (m, 24H), 0,87 (t, 3H). EM-ESI m/z: Calc. para C55H70N4O11S: 994,5. Encontrado (M+H+): 995,5. Ejemplo 183

1H), 6,02 (dd, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,45 (sa, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,10 (dd, 1H), 4,05 (d, 1H), 3,88-3,85 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,55 (sa, 4H), 3,17-3,07 (m, 2H), 3,01 (dd, 1H), 2,84-2,80 (m, 1H), 2,69-2,59 (m, 1H), 2,62 (t, 2H), 2,52-2,47 (m, 1H), 2,50 (t, 2H), 2,37-2,19 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,87-1,77 (m, 2H), 1,74

10 1,64 (m, 2H), 1,45-1,25 (m, 48H), 0,88 (t, 6H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,1, 171,9, 171,3, 167,6, 148,4, 147,6, 145,6, 141,4, 141,3, 140,2, 138,7, 132,1, 131,6, 131,3, 130,1, 128,6, 128,0, 122,5, 120,7, 117,8, 113,8, 111,7, 102,0, 72,5, 65,0, 64,9, 61,2, 60,2, 59,9, 58,9, 58,4, 55,1, 48,7, 48,4, 42,3, 42,2, 39,6, 34,2, 34,0, 31,9, 29,7, 29,6, 29,5, 29,3, 29,2, 29,0, 28,6, 27,7, 25,2, 25,0, 22,7, 20,3, 15,8, 14,1, 9,7.

15 EM-ESI m/z: Calc. para C71H100N4O12S: 1232,7. Encontrado (M+H+): 1233,6.

Ejemplo 184

Se obtuvo el compuesto 209 usando el metodo F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,50 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,02 (d, 2H), 5,77 (pa 1H), 5,46 (pa, 1H), 4,96 (d, 1H), 4,59 (pa, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,10 (d, 1H),

20 3,87-3,82 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,53 (d, 1H), 3,30-3,15 (m, 1H), 3,07-2,91 (m, 2H), 2,69-2,55 (m, 3H), 2,46-2,39 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,02 (s, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C40H42N4O10S: 770,3. Encontrado (M+H+): 771,3.

Ejemplo 185

Metodo H: A una disoluci6n de 1 equivalente de material de partida en CH3CN/H2O 3:2 (0,009 M) se anadieron 30

25 equivalentes de AgNO3. Tras 24 h, se extingui6 la reacci6n con una mezcla 1:1 de disoluciones saturadas de salmuera y NaHCO3, se agit6 durante 10 min y se diluy6 y extrajo con CH2Cl2. Se sec6 la fase organica sobre Na2SO4. La cromatografia da compuestos puros.

Ejemplo 185

Se obtuvo el compuesto 210 usando el metodo H. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,62 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,99, 5,97 (2d, 2H), 5,13 (d, 1H), 4,84, 4,74 (2s, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,45 (sa, 1H), 4,38 (d 1H), 4,02 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,64-3,54 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,17-3,00 (m, 2H), 2,92-2,80 (m, 2H), 2,69-2,46 (m, 2H), 2,40-2,17 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,02 (s, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C40H43N3O12S: 789,3. Encontrado (M-H2O+H+): 772,3.

Ejemplo 186

Se obtuvo el compuesto 211 usando el metodo F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,62 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,56 (s,

10 1H), 5,99, 5,98 (d, dd, 2H), 5,76 (pa, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,84, 4,74 (2s, 1H), 4,52-4,37 (m, 3H), 1,06-4,00 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,67-3,54 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,12-3,00 (m, 2H), 2,92-2,80 (m, 2H), 2,68-2,60 (m, 1H), 2,51-2,46 (m, 1H), 2,48 (t, 2H), 2,40-1,99 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,80-1,67 (m, 2H), 1,00 (t, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C42H47N3O12S: 817,3. Encontrado (M-H2O+H+): 800,2.

Ejemplo 187 7,41-7,39 (m, 3H), 6,66 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,99, 5,98 (2d, 2H), 5,75 (pa, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,85, 4,75 (2s, 1H), 4,54-4,38 (m, 3H), 4,06-4,03 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,65-3,56 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,18-3,02 (m, 2H), 2,93-2,80 (m, 2H), 2,66-2,62 (m, 1H), 2,54-2,49 (m, 1H), 2,42-2,20 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,02 (s, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C47H47N3O12S: 877,3. Encontrado (M-H2O+H+): 860,3.

Ejemplo 188

Se obtuvo el compuesto 213 usando el metodo F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,62 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,99, 5,98 (2d, 2H), 5,72 (sa, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,84, 4,74 (2s, 1H), 4,51-4,37 (m, 3H), 4,06-4,04 (m, 1H), 7,78, 10 3,76 (2s, 3H), 3,64-3,54 (m, 2H), 3,54, 3,53 (2s, 3H), 3,15-3,00 (m, 2H), 2,92-2,83 (m, 2H), 2,68-2,47 (m, 2H), 2,49 (t, 2H), 2,40-2,27 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,72-1,65 (m, 2H), 1,39-1,24 (m, 8H), 0,88 (t, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C46H55N3O12S: 873,4. Encontrado (M-H2O+H+): 856,3.

Ejemplo 189

15 Se obtuvo el compuesto 214 usando el metodo F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,96 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,99 (d, 2H), 5,14 (d, 1H), 4,84, 4,77 (2s, 1H), 4,54 (pa, 1H), 4,36 (pa, 1H), 4,02 (dd, 1H), 3,90 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,62-3,49 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,15-2,86 (m, 4H), 2,64-2,47 (m, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,41-2,17 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,85-1,67 (m, 4H), 1,50-1,25 (m, 16H), 0,90-0,85 (m, 6H).

EM-ESI m/z: Calc. para C54H69N3O13S: 999,5. Encontrado (M-H2O+H+): 982,4.

20 Ejemplo 190

Se obtuvo el compuesto 215 usando el metodo F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,62 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,99, 5,98 (2d, 2H), 5,13 (d, 1H), 4,84, 4,74 (2s, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,45 (sa, 1H), 4,38 (d 1H), 4,02 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,76-3,53 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,16-3,00 (m, 2H), 292-2,80 (m, 2H), 2,63-2,58 (m, 1H), 2,52-2,47 (m, 3H), 2,40-2,19 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,72-1,67 (m, 2H), 1,38-1,25 (m, 24H), 0,87 (t, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C54H71N3O12S: 986,2. Encontrado (M-H2O+): 968,5.

Ejemplo 191

Se obtuvo el compuesto 216 usando el metodo F. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,96 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,54 (s,

10 1H), 6,00, 5,99 (d, dd, 2H), 5,14 (d, 1H), 4,85, 4,78 (2s, 1H), 4,54 (pa, 1H), 4,35 (pa, 1H), 4,02 (dd, 1H), 3,90 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,62-3,49 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,17-2,86 (m, 4H), 2,70-2,59 (m, 3H), 2,52-2,47 (m, 3H), 2,40-2,17 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,85-1,67 (m, 4H), 1,45-1,25 (m, 48H), 0,88 (t, 6H).

EM-ESI m/z: Calc. para C70H101N3O13S: 1224,6. Encontrado (M-H2O+): 1206,6.

Ejemplo 192

1H), 6,06 (d, 2H), 5,04 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 4,60 (pa, 1 H), 4,42 (d 1H), 4,10 (d, 1H), 3,81 (dd, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,65-3,60 (m, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,13-3,01 (m, 2H), 2,86 (d, 1H), 2,65-2,32 (m, 5H), 2,32 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,19 (s,

3H), 2,01 (s, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C39H43N3O11S: 761,3 encontrado (M+H+): 762,3.

Ejemplo 193

Se trat6 una disoluci6n de yoduro de N-metilpiridina-4-carboxaldehido en DMF anhidro (0,26 M) con tolueno anhidro

5 (2 x 5 ml). Se anadi6 una disoluci6n de compuesto 218 (118,7 mg, 1 equivalente) (tratado previamente con tolueno anhidro 2 x 5 ml) en CH2Cl2 anhidro (0,03 M), mediante una canula, a 23�C a la disoluci6n de yoduro de Nmetilpiridina-4-carboxaldehido. Se agit6 la mezcla de reacci6n a 23�C durante 4 horas. Tras este tiempo se anadi6 gota a gota DBU (1,0 equivalente) a 23�C y se agit6 durante 15 minutos a 23�C. Se anadi6 una disoluci6n saturada acuosa reciente de acido oxalico (5,4 ml) a la mezcla de reacci6n y se agit6 durante 30 minutos a 23�C. Entonces se

10 enfri6 la mezcla de reacci6n hasta 0�C y se anadi6 en porciones NaHCO3 seguido por la adici6n de disoluci6n saturada acuosa de NaHCO3. Se extrajo la muestra con Et2O. Se secaron las fases organicas combinadas sobre Na2SO4, se filtraron y se elimin6 el disolvente a presi6n reducida. La cromatografia ultrarrapida da el compuesto 219 puro (54�).

15 219. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,46 (s, 1H), 6,06 (dd, 2H), 5,59 (s, 1H), 5,08 (d, 1H), 4,66 (sa, 1H), 4,54 (sa, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,28 (dd, 1H), 4,20 (dd, 1H), 4,14 (d, 1H), 3,54 (d, 1H), 3,43-3,40 (m, 1H), 2,93-2,82 (m, 2H), 2,71-2,55 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 186,5, 168,7, 160,5, 146,4, 143,5, 141,6, 140,6, 138,2, 127,2, 123,3, 121,0, 120,0, 118,0, 117,5, 113,4, 113,3, 102,2, 61,8, 61,3, 59,8, 59,0, 54,6, 54,5, 43,1, 41,6, 36,9, 23,9, 20,4, 15,7, 9,7.

20 EM-ESI m/z: Calc. para C30H29N3O9S: 607,3 encontrado (M+H+): 608,2.

Ejemplo 194

A una disoluci6n de 1 equivalente de compuesto 219 en EtOH (0,03 M) se anadieron 5 equivalentes de AcOH y 3,5 equivalentes de 2-�3-hidroxi-4-metoxifenil�etilamina. Se agit6 la reacci6n durante toda la noche. Entonces se elimin6 el disolvente a presi6n reducida. La cromatografia ultrarrapida da el compuesto puro (62�).

4H), 4,29 (s, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,13-4,09 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,51-3,49 (m, 1H), 3,41-3,38 (m, 1H), 3,21 (dt, 1H), 3,00-2,85 (m, 3H), 2,71-2,60 (m, 1H), 2,42-1,97 (m, 3H), 2,28 (s, 6H), 2,21 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).

13C-RMN (75 MHz, CDCl3): 172,1, 145,6, 145,3, 144,7, 144,5, 141,4, 140,0, 138,5, 128,7, 127,8, 124,9, 120,8, 119,8, 118,1, 118,0, 114,0, 113,8, 109,8, 101,8, 64,3, 60,9, 60,6, 60,2, 59,6, 55,2, 54,9, 54,6, 42,2, 41,7, 41,6, 28,3, 24,2, 20,5, 15,9, 9,7.���

EM-ESI m/z: Calc. para C39H40N4O10S: 756,3 encontrado (M+H+): 757,2.

Ejemplo 195

5 A una disoluci6n de 1 equivalente de compuesto 220 en CH3CN/H2O 3:2 (0,015 M) se anadieron 30 equivalentes de AgNO3. Se agit6 la reacci6n durante 24 h protegida de la luz. Tras este tiempo, se anadieron 2 ml de una disoluci6n saturada de NaCl y 2 ml de una disoluci6n saturada de NaHCO3 y se agit6 el producto bruto durante 10 min. Entonces se diluy6 con CH2Cl2, se lav6 con 15 ml de salmuera y se extrajo con CH2Cl2. Se sec6 la fase organica sobre Na2SO4, se filtr6 y se elimin6 el disolvente a presi6n reducida. La cromatografia preparativa da el compuesto

10 puro (11�).

221 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 6,57 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,99 (d, 2H), 5,10 (d, 1H), 4,80 (s, 1 H), 4,50-4,46 (m, 2H), 4,16 (d, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,58,-3,57 (m, 1H), 3,23-3,19 (m, 1H), 3,00-2,83 (m, 3H), 2,71-2,60 (m, 1H), 2,48-1,97 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).

15 EM-ESI m/z: Calc. para C38H41N3O11S: 747,3 encontrado (M-H2O+H+): 730,2.

Ejemplo 196

A una disoluci6n de 1 equivalente de compuesto 222 en EtOH (0,064 M) bajo arg6n a temperatura ambiente se anadieron 3,5 equivalentes de clorhidrato de a-etil-3-hidroxi-4-metilfenetilamina y 2 equivalentes de K2CO3 y gel de silice. Se agit6 la reacci6n a temperatura ambiente durante 7 horas. Entonces se elimin6 el disolvente a presi6n

20 reducida. La cromatografia ultrarrapida da el compuesto puro (68�). Se aisla el compuesto 223 como una mezcla de dos is6meros. Tambien pueden obtenerse estos compuestos cuando la reacci6n se realiza con acido acetico como disolvente y calentando a 50�C durante 24 horas (99�).

223. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,79 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,13-6,08 (m,

25 3H), 6,03-6,02 (m, 2H), 5,74 (s, 1H), 5,71 (d, 1H); 5,03 (d, 1H); 4,94 (d, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,34-4,08 (m, 10H); 3,77 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,51-3-49 (m, 2H), 3,41 (s, 2H), 2,96-2,87 (m, 4H), 2,51-2,37 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,47-1,34 (m, 4H); 0,98 (t, 6H).

EM-ESI m/z: Calc. para C42H46N4O9S: 782,3 encontrado (M+H+): 783,3.

Ejemplo 197

A una disoluci6n de 1 equivalente de compuesto 223 en CH3CN/H2O 3:2 (0,01 M) se anadieron 30 equivalentes de AgNO3. Se agit6 la reacci6n a temperatura ambiente durante 24 h protegida de la luz. Tras este tiempo, se extingui6 la reacci6n con una mezcla 1:1 de unas disoluciones saturadas acuosas de NaCl y NaHCO3, se agit6 durante 10 min y se diluy6 y se extrajo con CH2Cl2. Se sec6 la fase organica sobre Na2SO4, se filtr6 y se elimin6 el disolvente a presi6n reducida. La cromatografia da una mezcla de los dos is6meros del compuesto 224 (72�).

10 Primer is6mero 224A: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,59(s, 1H); 6,52 (s, 1H); 6,29 (s, 1H); 6,06 (d, 1H); 6,01 (d, 1H); 5,68 (s, 1H); 5,06 (d, 1H); 4,80 (s, 1H); 4,48 (m, 2H); 4,16 (d, 1H); 4,07 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,59 (d, 3H); 3,23-3,21 (m, 1H); 3,05-3,01 (m, 1H); 2,87-2,84 (m, 2H); 2,44-2,20 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 2,06 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,01 (t, 3H).

EM-ESI m/z: Calc. para C41H47N3O10S: 773,3 encontrado (M-H2O+H+): 756,2. 15 Segundo is6mero 224B: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,80(s, 1H); 6,55 (s, 1H); 6,26 (s, 1H); 6,09 (d, 1H); 6,00 (d, 1H); 5,66 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,82 (s, 1H); 4,48 (m, 2H); 4,20-4,13 (m, 3H); 3,77 (s, 3H); 3,57 (d, 1H); 3,21 (s, 1H);

2,83-2,80 (m, 2H); 2,55-2,50 (m, 1H); 2,33-2,06 (m, 2H), 2,30 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,08 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,451,37 (m, 2H), 1,01 (t, 3H). EM-ESI m/z: Calc. para C41H47N3O10S: 773,3 encontrado (M-H2O+H+): 756,3.

20 BIOENSA�OS PARA LA SELECCION ANTITUMORAL

La finalidad de estos ensayos es interrumpir el crecimiento de un cultivo de celulas tumorales in vitro mediante una exposici6n continuada de las celulas a la muestra que va a someterse a prueba. L�NEAS CELULARES

Nombre N� de la ATCC Especie Tejido Caracteristicas P-388 CCL-46 rat6n liquido neoplasma linfoide

ascitico K-562 CCL-243 ser humano leucemia eritroleucemia (efusi6n pleural) A-549 CCL-185 ser humano pulm6n carcinoma pulmonar "NSCL" SK-MEL-HTB-72 ser humano melanoma melanoma maligno

28 HT-29 HTB-38 ser humano colon adenocarcinoma de colon

LoVo CCL-229 ser humano colon adenocarcinoma de colon

LoVo-ser humano colon adenocarcinoma de colon (MDR) Dox

SW620 CCL-228 ser humano colon adenocarcinoma de colon (metastasis de ganglios linfaticos)

DU-145 HTB-81 ser humano pr6stata carcinoma de pr6stata, sin receptores de andr6genos

LNCaP CRL-1740 ser humano pr6stata adenocarcinoma de pr6stata, con receptores de andr6genos

SK-BR-3 HTB-30 ser humano mama adenocarcinoma de mama, Her2/neu+, (efusi6n pleural)

MCF-7 HTB-22 ser humano mama adenocarcinoma de mama, (efusi6n pleural)

MDA-MB-HTB-26 ser humano mama adenocarcinoma de mama, Her2/neu+, (efusi6n 231 pleural)

IGROV-1 ser humano ovario adenocarcinoma de ovario

IGROV-ser humano ovario adenocarcinoma de ovario, caracterizado como ET celulas resistentes a ET-743

SK-OV-3 HTB-77 ser humano ovario adenocarcinoma de ovario (ascitis maligna)

OVCAR-HTB-161 ser humano ovario adenocarcinoma de ovario 3

HeLa CCL-2 ser humano cuello uterino carcinoma epiteloide de cuello uterino

HeLa-CCL-3 ser humano cuello uterino carcinoma epiteloide de cuello uterino, APL caracterizado como celulas resistentes a aplidina

A-498 HTB-44 ser humano rin6n carcinoma de rin6n

PANC-1 CRL-1469 ser humano pancreas carcinoma epiteloide de pancreas

HMEC1 ser humano endotelio

1�.- Inhibici6n del crecimiento celular mediante el recuento de celulas

Esta forma del ensayo emplea placas multiples de 24 pocillos de 16 mm de diametro (Bergeron, 1984; Schroeder, 1981). Las lineas de celulas tumorales empleadas son: P-388 (ATCC CCL 46), cultivo en suspensi6n de un neoplasma linfoide de un rat6n DBA/2; A-549 (ATCC CCL 185), cultivo en monocapa de un carcinoma pulmonar humano; HT-29 (ATCC HTB-38), cultivo en monocapa de un carcinoma de colon humano; MEL-28 (ATCC HTB-72), cultivo en monocapa de un melanoma humano y DU-145 (ATCC HTB-81), cultivo en monocapa de un carcinoma de pr6stata humano.

Se mantuvieron las celulas, en fase logaritmica de crecimiento en medio esencial minimo de Eagle, con sales equilibradas de Earle, con aminoacidos no esenciales, con L-glutamina 2,0 mM, sin bicarbonato de sodio (EMEM/neaa), complementado con suero de ternero fetal (FCS) al 10�, bicarbonato de sodio 10-2 M y 0,1 U/l de penicilina G + 0,1 g/l de sulfato de estreptomicina. Para los experimentos, se recogieron las celulas a partir de los cultivos subconfluentes usando tripsina y se resuspendieron en medio nuevo antes de sembrar en placas.

Se sembraron celulas P-388 en pocillos de 16 mm de diametro a 1 x 104 celulas por pocillo en alicuotas de 1 ml de EMEM con FCS al 5� que contenian diferentes concentraciones de la muestra que iba a someterse a prueba. Se sembr6 un conjunto separado de cultivos sin farmaco como control de crecimiento, para garantizar que las celulas se mantenian en fase de crecimiento exponencial. Se llevaron a cabo todas las determinaciones por duplicado. Despues de tres dias de incubaci6n a 37�C, 5� de CO2 en una atm6sfera humeda al 98�, se determin6 una CI50 aproximada comparando el crecimiento en los pocillos con farmaco con el crecimiento en los pocillos control.

Compuesto

CI5o(molar)

P-388

A-549 HT-29 MEL-28 DU-145

2

1,48E-10 1,48E-10 1,48E-10 1,48E-10

3

1,15E-09 1,15E-09 1,15E-09 1,15E-09 1,15E-09

4

1,15E-10 1,15E-10 1,15E-10 1,15E-10 1,15E-10

Se sembraron celulas A-549, HT-29, MEL-28 y DU-145 en pocillos de 16 mm de diametro a 1 x 104 celulas por pocillo en alicuotas de 1 ml de EMEM con FCS al 5� que contenian diferentes concentraciones de la muestra que iba a someterse a prueba. Se sembr6 un conjunto separado de cultivos sin farmaco como control de crecimiento, para garantizar que las celulas se mantenian en fase de crecimiento exponencial. Se llevaron a cabo todas las determinaciones por duplicado. Despues de tres dias de incubaci6n a 37�C, 5� de CO2 en una atm6sfera humeda al 98�, se tineron las celulas con violeta cristal al 0,1�. Se determin6 una CI50 aproximada comparando el crecimiento en los pocillos con farmaco con el crecimiento en los pocillos control.

Para cuantificar la actividad, tras el tiempo de incubaci6n, se tratan las celulas tripsina y se cuentan en un contador Coulter ZM. Todos los recuentos (celulas netas por pocillo), representan el promedio de pocillos duplicados. � G, porcentaje de crecimiento en relaci6n con cultivos sin farmaco. Se usan los resultados de estos ensayos para generar curvas de dosis-respuesta a partir de las cuales se determinan valores de CI50 mas precisos (concentraci6n de la muestra que produce el 50� de inhibici6n del crecimiento celular). Los resultados obtenidos pueden predecir la utilidad de un determinado farmaco como un posible tratamiento para el cancer. Para esta tecnica, se seleccionan los compuestos que muestran valores de CI50 inferiores a 1 g/ml para continuar con estudios adicionales. Los datos de CI50 permiten predecir que un farmaco no s6lo puede ser citostatico, si no que tambien puede tener potencial en cuanto a la reducci6n tumoral.

2�.- Inhibici6n del crecimiento celular mediante ensayo colorimetrico

Se ha adaptado un tipo de ensayo colorimetrico, que usa una reacci6n de sulforodamina B (SRB), para una medici6n cuantitativa del crecimiento y viabilidad celulares (siguiendo la tecnica descrita por Philip Skehan, et al. (1990), New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer drug screening, J. Natl. Cancer Inst., 82:1107-1112�

Esta forma de ensayo emplea microplacas de cultivo celular de 96 pocillos de 9 mm de diametro (Faircloth, 1988; Mosmann, 1983). La mayoria de las lineas celulares se obtienen de la American Type Culture Collection (Colecci6n americana de cultivos tipo) (ATCC) derivadas de diferentes tipos de canceres humanos.

Se mantuvieron las celulas en RPMI 1640 con FBS al 10�, complementado con 0,1 g/l de penicilina y 0,1 g/l de sulfato de estreptomicina y se incub6 entonces a 37�C, 5� de CO2 y una humedad del 98�. Para los experimentos, se recogieron las celulas a partir de cultivos subconfluentes usando tripsina y se resuspendieron en medio nuevo antes de sembrar en placas.

Se siembran las celulas en placas de microtitulaci6n de 96 pocillos, a 5 x 103 celulas por pocillo en alicuotas de 195 l de medio, y se deja que se unan a la superficie de la placa haciendolas crecer en medio libre de farmaco durante 18 horas. Despues de eso, se anaden las muestras en alicuotas de 5 l en un intervalo de desde 10 hasta 10-8

g/ml, disueltas en DMSO/EtOH/PBS (0,5:0,5:99). Tras una exposici6n de 48 horas, se mide el efecto antitumoral mediante la metodologia SRB: se fijan las celulas anadiendo 50 l de acido tricloroacetico (TCA) al 50� (p/v) frio e incubando durante 60 minutos a 4�C. Se lavan las placas con agua desionizada y se secan. Se anaden cien disoluci6n SRB (al 0,4� p/v en acido acetico al 1�) a cada pocillo de microtitulaci6n y se incuban durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se elimina el SRB no unido lavando con acido acetico al 1�. Se secan las placas al aire y se solubiliza la tinci6n unida con tamp6n Tris. Se leen las densidades 6pticas en un lector de placas espectrofotometrico automatizado a una longitud de onda unica de 490 nm.

Se calculan los valores de la media +/- DE de datos a partir de pocillos por triplicado. Pueden calcularse algunos parametros para respuestas celulares: GI = inhibici6n del crecimiento, TGI = inhibici6n total del crecimiento (efecto cistostatico) y LC = destrucci6n celular (efecto citot6xico).

Los resultados obtenidos pueden predecir la utilidad de un farmaco determinado como un posible tratamiento para el cancer. Para esta tecnica, se seleccionan los compuestos que muestran valores de GI50 inferiores a 10 g/ml para continuar con estudios adicionales. Los datos de GI50 permiten predecir que un farmaco no s6lo puede ser citostatico, si no que tambien puede tener potencial en cuanto a la reducci6n tumoral.

Datos de actividad

Compuesto

CI5o(molar)

P-388

A-549 HT-29 MEL-28 DU-145

5

5,15E-10 5,15E-10 5,15E-10 5,15E-10 5,15E-10

6

1,41E-09 2,93E-09 2,93E-09 2,93E-09

7

1,19E-10 1,19E-10 5,95E-10 1,19E-10 5,95E-10

8

1,11E-10 1,11E-10 5,56E-10 1,11E-10 5,56E-10

9

1,10E-10 1,10E-10 1,10E-10 1,10E-10 1,10E-10

1o

9,70E-09 9,70E-09 9,70E-09 9,70E-09 9,70E-09

11

5,54E-10 5,54E-10

12

1,16E-10 1,16E-10

14

1,11E-09 1,11E-09 1,11E-09 1,11E-09 1,11E-09

15

9,78E-08 9,78E-08 9,78E-08 9,78E-08 9,78E-08

16

9,91E-09 9,91E-09 9,91E-09 9,91E-09 9,91E-09

17

8,02E-08 8,02E-08 8,02E-08 8,02E-08 8,02E-08

18

4,41E-10 4,41E-10 4,41E-10 4,41E-10 4,41E-10

19

5,02E-10 5,02E-10 5,02E-10 5,02E-10 5,02E-10

2o

8,18E-09 8,18E-09 8,18E-09 8,18E-09 8,18E-09

24

5,31E-10 5,31E-10

25

1,41E-10 1,41E-10 1,41E-10 1,41E-10

26

5,33E-09 5,33E-09 5,33E-09 5,33E-09

27

1,11E-10 1,11E-10 1,11E-10 1,11E-10 1,11E-10

28

9,62E-09 9,62E-09 9,62E-09 9,62E-09 9,62E-09

37

1,25E-10 1,25E-10 1,25E-10 1,25E-10

38

1,21E-08 1,21E-08 1,21E-08 1,21E-08 1,21E-08

39

6,16E-10 6,16E-10 6,16E-10 6,16E-10

4o

1,17E-06 1,17E-06 1,17E-06 1,17E-06 1,17E-06

41

1,23E-09 1,23E-09 1,23E-09 1,23E-09 1,23E-09

42

1,18E-08 1,18E-08 1,18E-08 1,18E-08 1,18E-08

43

1,16E-09 1,16E-09 1,16E-09 1,16E-09 1,16E-09

44

1,05E-07 1,05E-07 1,05E-07 1,05E-07 1,05E-07

45

1,13E-10 1,13E-10

Compuesto

CI5o(molar)

P-388

A-549 HT-29 MEL-28 DU-145

47

1,15E-09 1,15E-09 1,15E-09 1,15E-09 1,15E-09

49

9,99E-10 9,99E-10 9,99E-10 9,99E-10 9,99E-10

5o

1,24E-07 1,24E-07 1,24E-07 1,24E-07 1,24E-07

51

6,16E-10 1,23E-09 1,23E-09 1,23E-09

52

1,27E-09 1,27E-09

53

4,85E-09 9,71E-09 9,71E-09 9,71E-09

54

1,28E-10 1,28E-10 1,28E-10 1,28E-10

55

3,13E-09 3,13E-09 3,13E-09 6,26E-09

56

1,23E-10 1,23E-10 1,23E-10 1,23E-10

57

1,49E-10 1,49E-10 1,49E-10 1,49E-10

58

1,20E-10 1,20E-10 1,20E-10 1,20E-10 1,20E-10

59

1,13E-10 1,13E-10 1,13E-10 1,13E-10 1,13E-10

6o

1,00E-08 5,00E-09 5,00E-09 5,00E-09 5,00E-09

61

1,12E-10 1,12E-10 1,12E-10 1,12E-10 1,12E-10

62

8,88E-10 8,88E-10 8,88E-10 8,88E-10 8,88E-10

63

5,06E-10 5,06E-10 5,06E-10 5,06E-10 5,06E-10

64

1,18E-10 5,92E-10 5,92E-10 5,92E-10

65

1,12E-10 1,12E-10 1,12E-10 1,12E-10 1,12E-10

66

1,16E-10 1,16E-10 1,16E-10 1,16E-10 1,16E-10

68

- 6,33E-10 6,33E-10

69

1,25E-10 6,23E-10 6,23E-10 6,23E-10 6,23E-10

7o

1,25E-10 1,25E-10 1,25E-10 1,25E-10 1,25E-10

71

5,88E-10 5,88E-10 5,88E-10 5,88E-10 5,88E-10

79

1,07E-10 1,07E-10

8o

2,96E-09 5,92E-09 5,92E-09 5,92E-09

81

5,54E-09 5,54E-09

82

9,86E-08 9,86E-08

83

8,08E-08 8,08E-08 8,08E-08 8,08E-08 8,08E-08

84

4,89E-08 4,89E-08

Compuesto

CI5o(molar)

P-388

A-549 HT-29 MEL-28 DU-145

85

9,71E-09 9,71E-09

86

5,20E-10 5,20E-10 5,20E-10 5,20E-10 5,20E-10

85

1,22E-08 1,22E-08 1,22E-08 1,22E-08 1,22E-08

89

5,91E-07 5,91E-07 5,91E-07 5,91E-07 5,91E-07

9o

1,19E-08 1,19E-08 1,19E-08 1,19E-08 1,19E-08

91

1,06E-07 1,06E-07 1,06E-07 1,06E-07 1,06E-07

94

1,52E-10 1,52E-10 1,52E-10 1,52E-10

96

1,25E-09 1,25E-09 1,25E-09 1,25E-09

98

1,29E-10 1,29E-10

1o4

1,17E-10 5,83E-10 5,83E-10 5,83E-10 5,83E-10

1o6

1,21E-09 1,21E-09 1,21E-09 1,21E-09 1,21E-09

1o7

1,08E-09 1,08E-09 1,08E-09 1,08E-09 1,08E-09

1o8

1,08E-10 1,08E-10

1o9

9,80E-10 9,80E-10

11o

9,72E-11 9,72E-11

111

1,11E-09 1,11E-09 1,11E-09 1,11E-09 1,11E-09

112

1,03E-08 1,03E-08

113

1,04E-08 1,04E-08 1,04E-08 1,04E-08 1,04E-08

114

9,18E-09 9,18E-09

115

1,10E-10 1,10E-10

116

1,09E-10 1,09E-10

119

1,05E-08 1,05E-08 1,05E-08 1,05E-08 1,05E-08

12o

4,63E-07 4,63E-07 4,63E-07 4,63E-07 4,63E-07

121

4,69E-07 4,69E-07 4,69E-07 4,69E-07 4,69E-07

122

8,30E-07 8,30E-07 8,30E-07 8,30E-07 8,30E-07

126

1,19E-10 1,19E-10

127

1,17E-10 1,17E-10

128

1,17E-09 1,17E-09

129

1,13E-08 1,13E-08

Compuesto

CI5o(molar)

P-388

A-549 HT-29 MEL-28 DU-145

13o

1,15E-09 1,15E-09

131

1,10E-07 1,10E-07

132

1,15E-09 1,15E-09

133

1,10E-07 1,10E-07

134

5,44E-10 5,44E-10 5,44E-10 5,44E-10 5,44E-10

135

4,96E-09 4,96E-09 4,96E-09 4,96E-09 4,96E-09

136

1,37E-10 1,37E-10 1,37E-10 1,37E-10 1,37E-10

137

1,17E-10 1,17E-10 1,17E-10 1,17E-10 1,17E-10

138

1,01E-09 1,01E-09

139

1,25E-09 1,25E-09

14o

1,15E-09 1,15E-09

141

1,23E-10 1,23E-10

142

1,22E-09 1,22E-09

144

1,17E-09 1,17E-09 1,17E-09 1,17E-09 1,17E-09

145

1,02E-07 1,02E-07

146

1,03E-07 1,03E-07 1,03E-07 1,03E-07 1,03E-07

149

1,35E-10 1,35E-10

15o

1,32E-09 1,32E-09

151

1,32E-10 1,32E-10

152

1,28E-08 1,28E-08

153

1,30E-10 1,30E-10

154

1,23E-08 1,23E-08

155

1,30E-09 1,30E-09

156

1,24E-08 1,24E-08

157

1,22E-10 1,22E-10

158

1,10E-09 1,10E-09

159

1,37E-09 1,37E-09 1,37E-09 1,37E-09 1,37E-09

16o

1,09E-09 1,09E-09

161

1,18E-10 1,18E-10 1,18E-10 1,18E-10 1,18E-10

Compuesto

CI5o(molar)

P-388

A-549 HT-29 MEL-28 DU-145

162

5,10E-09 5,10E-09

164

1,16E-08 1,16E-08

168

5,91E-10 5,91E-10 5,91E-10 5,91E-10 5,91E-10

169

1,03E-09 1,03E-09

17o

5,22E-08 5,22E-08 5,22E-08 5,22E-08 5,22E-08

177

1,34E-10 1,34E-10

178

1,31E-09 1,31E-09

179

1,25E-08 1,25E-08

18o

6,18E-10 6,18E-10

181

1,11E-08 1,11E-08

183

1,32E-10 1,32E-10

184

6,99E-10 6,99E-10 6,99E-10 6,99E-10

185

1,32E-08 1,32E-08 1,32E-08 1,32E-08

186

1,59E-10 1,59E-10 1,59E-10 1,59E-10

187

1,08E-09 1,08E-09 1,08E-09 1,08E-09

188

5,83E-10 5,83E-10 5,83E-10 5,83E-10

189

5,83E-10 5,83E-10 5,83E-10 5,83E-10

19o

5,22E-09 5,22E-09 5,22E-09 5,22E-09

191

1,11E-09 1,11E-09 1,11E-09 1,11E-09 1,11E-09

192

5,39E-09 5,39E-09 5,39E-09 5,39E-09 5,39E-09

194

5,07E-08 5,07E-08 5,07E-08 5,07E-08 5,07E-08

195

1,02E-08 1,02E-08 1,02E-08 1,02E-08 1,02E-08

196

9,02E-06 9,02E-06 9,02E-06 9,02E-06 9,02E-06

197

9,13E-06 9,13E-06 9,13E-06 9,13E-06 9,13E-06

198

7,50E-06 7,50E-06 7,50E-06 7,50E-06 7,50E-06

2o1

1,26E-08 1,57E-08 1,57E-08 1,57E-08

2o2

1,25E-10 1,25E-10 1,25E-10 6,25E-11 6,25E-11

2o3

1,21E-10 1,21E-10 1,21E-10 1,21E-10 1,21E-10

2o4

1,13E-10 1,13E-10 1,13E-10 1,13E-10 1,13E-10

Compuesto

CI5o(molar)

P-388

A-549 HT-29 MEL-28 DU-145

2o5

1,13E-10 1,13E-10 1,13E-10 1,13E-10 1,13E-10

2o6

4,96E-08 4,96E-08 4,96E-08 4,96E-08 4,96E-08

2o7

5,03E-09 5,03E-09 5,03E-09 5,03E-09 5,03E-09

2o8

8,11E-06 8,11E-06 8,11E-06 8,11E-06 8,11E-06

213

1,14E-10 1,14E-10

214

5,00E-09 5,00E-09

216

8,16E-08 8,16E-08

221

1,34E-09 1,34E-09

Compuesto 13

Compuesto 21 Compuesto 29

A-549

GI50 1,08E-09 3,24E-09 8,65E-09 3,34E-09 1,06E-08 1,06E-05 2,16E-09 4,32E-09 1,08E-08

TGI

LC50

HT-29

GI50 3,24E-10 3,24E-10 1,08E-08 5,31E-09 1,06E-07 1,06E-05 2,16E-09 2,16E-09 1,08E-06

TGI

LC50

SW-62o

GI50

TGI

LC50

MEL-28

GI50

TGI

LC50

OVCAR

GI50

TGI

LC50

A-498

GI50

TGI

LC50

DU-145

GI50

Compuesto 13

Compuesto 21 Compuesto 29

TGI

LC50

MCF

GI50

TGI

LC50

MB-231

GI50

TGI

LC50

HMEC-1

GI50

TGI

LC50

LNCAP

GI50

TGI

LC50

SK-OV3

GI50

TGI

LC50

IGROV

GI50

TGI

LC50

IGROV-ET

GI50

TGI

LC50

SK-BR3

GI50

TGI

LC50

K-562

GI50

TGI

LC50

PANC-1

GI50

TGI

Compuesto 13

Compuesto 21 Compuesto 29

LC50

LOVO

GI50

TGI

LC50

LOVO-DO�

GI50

TGI

LC50

HELA

GI50

TGI

LC50

HELA-APL

GI50

TGI

LC50

Compuesto 3o

Compuesto 31 Compuesto 32

A-549

GI50 3,29E-08 5,49E-08 3,29E-06 4,08E-08 9,17E-08 1,02E-06 2,20E-09 6,59E-09 1,10E-08

TGI

LC50

HT-29

GI50 8,78E-08 8,78E-08 1,10E-05 8,15E-08 8,15E-08 1,02E-05 1,10E-09 6,60E-09 9,88E-09

TGI

LC50

SW-62o

GI50

TGI

LC50

MEL-28

GI50

TGI

LC50

OVCAR

GI50

TGI

LC50

Compuesto 3o

Compuesto 31 Compuesto 32

A-498

GI50

TGI

LC50

DU-145

GI50

TGI

LC50

MCF

GI50

TGI

LC50

MB-231

GI50

TGI

LC50

HMEC-1

GI50

TGI

LC50

LNCAP

GI50

TGI

LC50

SK-OV3

GI50

TGI

LC50

IGROV

GI50

TGI

LC50

IGROV-ET

GI50

TGI

LC50

SK-BR3

GI50

Compuesto 3o

Compuesto 31 Compuesto 32

TGI

LC50

K-562

GI50

TGI

LC50

PANC-1

GI50

TGI

LC50

LOVO

GI50

TGI

LC50

LOVO-DO�

GI50

TGI

LC50

HELA

GI50

TGI

LC50

HELA-APL

GI50

TGI

LC50

Compuesto 33

Compuesto 34 Compuesto 35

A-549

GI50 4,37E-09 2,50E-08 1,27E-05 7,64E-10 2,84E-09 9,06E-09 5,68E-09 7,22E-08 2,15E-06

TGI

LC50

GI50

3,42E-08 1,25E-07 1,25E-05 8,09E-10 1,29E-08 1,27E-05 5,41E-09 1,25E-08 1,25E-05

HT-29

TGI

LC50

Compuesto 33

Compuesto 34 Compuesto 35

SW-62o

GI50

TGI

LC50

MEL-28

GI50

TGI

LC50

OVCAR

GI50

TGI

LC50

A-498

GI50

TGI

LC50

DU-145

GI50

TGI

LC50

MCF

GI50

TGI

LC50

MB-231

GI50

TGI

LC50

HMEC-1

GI50

TGI

LC50

LNCAP

GI50

TGI

LC50

SK-OV3

GI50

Compuesto 33

Compuesto 34 Compuesto 35

TGI

LC50

IGROV

GI50

TGI

LC50

IGROV-ET

GI50

TGI

LC50

SK-BR3

GI50

TGI

LC50

K-562

GI50

TGI

LC50

PANC-1

GI50

TGI

LC50

LOVO

GI50

TGI

LC50

LOVO-DO�

GI50

TGI

LC50

HELA

GI50

TGI

LC50

HELA-APL

GI50

TGI

LC50

Compuesto 36

Compuesto 46 Compuesto 48

A-549

GI50 6,26E-09 1,03E-07 4,14E-06 1,79E-07 4,06E-07 9,27E-07 2,72E-07 7,50E-07 3,89E-06

TGI

LC50

HT-29

GI50 5,67E-09 2,55E-08 1,27E-05 3,98E-07 1,95E-06 1,10E-05 1,97E-06 1,23E-05 1,23E-05

TGI

LC50

SW-62o

GI50

TGI

LC50

MEL-28

GI50 1,10E-06 2,87E-06 7,06E-06

TGI

LC50

OVCAR

GI50

TGI

LC50

A-498

GI50

TGI

LC50

DU-145

GI50 6,14E-07 3,20E-06 1,23E-05

TGI

LC50

MCF

GI50

TGI

LC50

MB-231

GI50

TGI

LC50

HMEC-1

GI50 1,52E-07

Compuesto 36

Compuesto 46 Compuesto 48

TGI

5,18E-07 1,10E-05

LC50

LNCAP

GI50

TGI

LC50

SK-OV3

GI50 6,14E-07 3,40E-06 1,23E-05

TGI

LC50

IGROV

GI50 4,39E-07 1,78E-06 7,98E-06

TGI

LC50

IGROV-ET

GI50 6,78E-07 2,93E-06 1,23E-05

TGI

LC50

SK-BR3

GI50 4,43E-07 1,54E-06 6,97E-06

TGI

LC50

K-562

GI50 2,23E-07 5,47E-07 1,23E-06

TGI

LC50

PANC-1

GI50 9,10E-07 5,10E-06 1,23E-05

TGI

LC50

LOVO

GI50 7,13E-07 2,95E-06 1,23E-05

TGI

LC50

LOVO-DO�

GI50 7,90E-07 4,18E-06

TGI

Compuesto 36

Compuesto 46 Compuesto 48

LC50

1,23E-05

HELA

GI50

TGI

LC50

GI50

HELA-APL

TGI

LC50

Compuesto 67

Compuesto 72 Compuesto 73

A-549

GI50 1,31E-09 3,63E-09 1,01E-08 1,12E-09 3,36E-09 7,83E-09 3,52E-10 2,35E-09 5,87E-09

TGI

LC50

HT-29

GI50 7,41E-10 5,59E-09 1,29E-05 2,24E-09 7,83E-09 1,12E-08 9,39E-10 7,04E-09 1,06E-08

TGI

LC50

SW-62o

GI50 2,24E-09 3,36E-09 1,12E-08 3,52E-10 1,17E-09 9,39E-09

TGI

LC50

MEL-28

GI50 4,11E-10 9,90E-10 6,24E-09 2,24E-09 3,36E-09 7,83E-09 8,22E-10 9,39E-10 3,52E-09

TGI

LC50

OVCAR

GI50

TGI

LC50

A-498

GI50 2,24E-09 4,47E-09 1,12E-08 3,52E-10 7,04E-10 3,52E-09

TGI

LC50

DU-145

GI50 4,33E-10 8,61E-10 2,24E-09 3,36E-09 2,35E-10 3,52E-10

TGI

Compuesto 67

Compuesto 72 Compuesto 73

LC50

4,47E-06 8,95E-09 9,39E-10

MCF

GI50 2,24E-09 4,47E-09 1,12E-08 7,04E-10 3,52E-09 1,17E-08

TGI

LC50

MB-231

GI50 2,24E-09 3,36E-09 1,12E-08 2,35E-10 4,69E-11 1,17E-09

TGI

LC50

HMEC-1

GI50 1,02E-09 8,49E-09 5,05E-06

TGI

LC50

LNCAP

GI50 3,07E-10 5,09E-10 8,44E-10

TGI

LC50

SK-OV3

GI50 3,85E-10 8,52E-10 7,94E-06

TGI

LC50

IGROV

GI50 2,66E-10 5,67E-10 1,21E-09

TGI

LC50

IGROV-ET

GI50 1,88E-09 7,02E-09 4,96E-06

TGI

LC50

SK-BR3

GI50 3,94E-10 1,11E-09 7,48E-09

TGI

LC50

K-562

GI50 1,18E-10 2,85E-10 8,00E-10

TGI

LC50

Compuesto 67

Compuesto 72 Compuesto 73

PANC-1

GI50 4,43E-10 1,09E-09 2,67E-06

TGI

LC50

LOVO

GI50 6,02E-10 3,34E-09 1,77E-08

TGI

LC50

LOVO-DO�

GI50 4,21E-09 3,65E-08 1,28E-05

TGI

LC50

HELA

GI50

TGI

LC50

HELA-APL

GI50

TGI

LC50

Compuesto 74

Compuesto 75 Compuesto 76

A-549

GI50 3,99E-10 9,04E-10 6,38E-09 4,26E-09 8,23E-09 4,90E-08 2,06E-09 4,31E-09 9,07E-09

TGI

LC50

HT-29

GI50 3,54E-10 8,35E-10 1,04E-05 3,89E-09 1,18E-08 1,20E-07 1,28E-09 6,18E-09 4,52E-06

TGI

LC50

SW-62o

GI50

TGI

LC50

MEL-28

GI50 2,75E-10 5,22E-10 9,94E-10 2,00E-09 4,82E-09 1,17E-08 6,22E-10 2,51E-09 8,28E-09

TGI

LC50

Compuesto 74

Compuesto 75 Compuesto 76

OVCAR

GI50

TGI

LC50

A-498

GI50

TGI

LC50

DU-145

GI50 3,66E-10 7,61E-10 2,79E-06 5,63E-10 9,47E-10 8,33E-06 2,49E-10 6,16E-10 2,14E-06

TGI

LC50

MCF

GI50

TGI

LC50

MB-231

GI50

TGI

LC50

HMEC-1

GI50 5,98E-10 1,45E-08 4,70E-06 6,97E-09 5,77E-08 1,20E-05 1,83E-09 6,55E-09 1,86E-07

TGI

LC50

LNCAP

GI50 1,29E-10 2,69E-10 5,64E-10 5,79E-10 8,31E-10 1,19E-09 2,17E-10 4,40E-10 8,91E-10

TGI

LC50

SK-OV3

GI50 2,48E-10 4,76E-10 1,11E-09 2,19E-09 1,04E-08 1,20E-05 2,93E-10 8,93E-10 4,81E-06

TGI

LC50

IGROV

GI50 2,37E-10 4,65E-10 9,11E-10 5,20E-10 1,63E-09 1,00E-08 1,92E-10 4,56E-10 1,66E-09

TGI

LC50

IGROV-ET

GI50 1,76E-09 4,69E-09 3,38E-09 6,58E-09 1,52E-09 3,92E-09

TGI

Compuesto 74

Compuesto 75 Compuesto 76

LC50

1,97E-08 1,20E-08 2,10E-08

SK-BR3

GI50 2,75E-10 7,64E-10 4,18E-09 1,20E-09 3,21E-09 8,58E-09 3,37E-10 1,24E-09 6,17E-09

TGI

LC50

K-562

GI50 5,26E-11 2,10E-10 6,61E-10 3,64E-10 7,42E-10 4,16E-09 2,78E-12 3,78E-11 3,51E-10

TGI

LC50

PANC-1

GI50 3,13E-10 6,77E-10 2,55E-09 3,04E-09 8,45E-09 3,59E-08 1,22E-09 4,68E-09 4,41E-08

TGI

LC50

LOVO

GI50 3,69E-10 1,16E-09 1,10E-08 2,25E-09 4,82E-09 1,20E-08 1,03E-09 3,30E-09 1,08E-08

TGI

LC50

LOVO-DO�

GI50 6,31E-09 6,33E-08 3,59E-07 4,26E-08 1,23E-07 1,20E-05 1,39E-08 4,70E-08 1,07E-07

TGI

LC50

HELA

GI50

TGI

LC50

HELA-APL

GI50

TGI

LC50

Compuesto 77

Compuesto 78 Compuesto 87

A-549

GI50 2,11E-09 3,64E-09 6,29E-09 9,59E-09 1,99E-08 4,11E-08 2,38E-08 4,77E-08 9,58E-08

TGI

LC50

HT-29

GI50 2,96E-09 9,52E-09 1,01E-05 1,71E-08 1,10E-07 8,19E-06 2,44E-08 1,12E-07 3,80E-07

TGI

LC50

SW-62o

GI50

TGI

LC50

MEL-28

GI50 2,66E-10 5,06E-10 9,62E-10 2,15E-09 4,48E-09 1,69E-08 1,92E-08 4,57E-08 1,09E-07

TGI

LC50

OVCAR

GI50

TGI

LC50

A-498

GI50

TGI

LC50

DU-145

GI50 4,88E-10 1,45E-09 1,01E-05 3,21E-09 8,52E-09 8,19E-06 1,35E-08 5,22E-08 1,80E-07

TGI

LC50

MCF

GI50

TGI

LC50

MB-231

GI50

TGI

LC50

HMEC-1

GI50 5,28E-09 2,83E-08 1,67E-08

Compuesto 77

Compuesto 78 Compuesto 87

TGI

5,28E-08 1,01E-05 2,35E-07 8,19E-06 9,65E-08 1,27E-05

LC50

LNCAP

GI50 3,28E-10 6,12E-10 1,58E-09 2,74E-09 4,05E-09 5,99E-09 4,73E-09 1,12E-08 4,05E-08

TGI

LC50

SK-OV3

GI50 2,55E-09 7,76E-09 1,01E-05 3,79E-09 6,27E-08 8,19E-06 2,16E-08 6,56E-08 8,99E-06

TGI

LC50

IGROV

GI50 4,54E-10 1,53E-09 8,82E-09 2,38E-09 6,27E-09 5,39E-08 4,80E-09 1,63E-08 8,04E-08

TGI

LC50

IGROV-ET

GI50 4,22E-09 9,57E-08 3,03E-07 1,14E-07 7,42E-07 8,19E-06 2,84E-08 7,77E-08 5,84E-06

TGI

LC50

SK-BR3

GI50 4,75E-10 2,04E-09 8,12E-09 4,31E-09 1,70E-08 6,33E-08 1,65E-08 4,08E-08 1,01E-07

TGI

LC50

K-562

GI50 2,77E-10 7,77E-10 3,79E-08 1,24E-09 2,56E-09 7,50E-09 8,71E-10 2,96E-09 7,15E-09

TGI

LC50

PANC-1

GI50 3,27E-09 9,14E-09 6,30E-06 5,42E-09 3,24E-08 4,90E-06 2,53E-08 7,39E-08 8,76E-07

TGI

LC50

LOVO

GI50 1,91E-09 3,96E-09 8,21E-09 1,07E-08 2,83E-08 7,43E-08 2,27E-08 5,27E-08 1,23E-07

TGI

LC50

LOVO-DO�

GI50 3,13E-08 9,39E-08 1,01E-05 8,85E-08 8,77E-07 8,19E-06 3,87E-08 1,42E-07 1,27E-05

TGI

LC50

Compuesto 77

Compuesto 78 Compuesto 87

HELA

GI50

TGI

LC50

GI50

HELA-APL

TGI

LC50

Compuesto 92

Compuesto 93 Compuesto 95

A-549

GI50 3,33E-09 7,77E-09 3,33E-08 4,63E-10 2,90E-09 1,29E-08 2,68E-08 5,55E-08 1,47E-07

TGI

LC50

HT-29

GI50 1,11E-09 1,11E-09 5,55E-08 6,35E-10 1,29E-08 1,29E-05 4,04E-08 1,27E-07 1,20E-05

TGI

LC50

SW-620

GI50

TGI

LC50

MEL-28

GI50 2,81E-10 6,24E-10 3,58E-09 2,52E-08 4,58E-08 8,32E-08

TGI

LC50

OVCAR

GI50

TGI

LC50

A-498

GI50

TGI

LC50

DU-145

GI50 3,31E-10 6,30E-10 1,29E-09 3,76E-08 8,92E-08 1,01E-06

TGI

LC50

Compuesto 92

Compuesto 93 Compuesto 95

MCF

GI50

TGI

LC50

MB-231

GI50

TGI

LC50

HMEC-1

GI50 3,70E-11 1,55E-10 4,87E-10 9,36E-09 2,80E-08 7,56E-08

TGI

LC50

LNCAP

GI50 2,85E-09 6,77E-09 1,29E-07 1,77E-08 3,41E-08 6,60E-08

TGI

LC50

SK-OV3

GI50 4,09E-10 1,29E-09 1,29E-05 2,81E-08 6,59E-08 3,68E-07

TGI

LC50

IGROV

GI50 2,14E-10 6,46E-10 1,29E-07 2,80E-08 6,67E-08 1,09E-06

TGI

LC50

IGROV-ET

GI50 2,15E-08 1,31E-07 1,29E-05 5,05E-08 1,16E-07 1,20E-05

TGI

LC50

SK-BR3

GI50 4,45E-10 1,96E-09 9,50E-09 2,98E-08 7,62E-08 5,22E-07

TGI

LC50

K-562

GI50 6,11E-10 1,29E-08 9,54E-06 1,53E-08 5,30E-08 2,22E-06

TGI

LC50

PANC-1

GI50 3,14E-10 3,88E-08

Compuesto 92

Compuesto 93 Compuesto 95

TGI

1,29E-09 1,29E-05 1,08E-07 1,09E-06

LC50

LOVO

GI50 7,68E-10 4,58E-09 1,29E-05 2,62E-08 5,40E-08 1,11E-07

TGI

LC50

LOVO-DOX

GI50 7,71E-09 9,87E-08 1,29E-05 2,40E-07 8,68E-07 1,20E-05

TGI

LC50

HELA

GI50

TGI

LC50

HELA-APL

GI50

TGI

LC50

Compuesto 97

Compuesto 99 Compuesto 1oo

AS-49

GI50 3,48E-10 9,28E-10 3,48E-09 4,35E-08 9,96E-08 1,03E-05 2,98E-08 6,20E-08 1,12E-07

TGI

LC50

HT-29

GI50 9,28E-10 2,32E-09 9,28E-09 3,43E-08 1,03E-07 1,03E-05 3,50E-08 8,07E-08 1,11E-05

TGI

LC50

SW-62o

GI50 5,80E-10 2,32E-09 9,28E-09

TGI

LC50

MEL-28

GI50 3,48E-10 9,28E-10 3,48E-09 2,65E-08 5,04E-08 9,59E-08

TGI

LC50

Compuesto 97

Compuesto 99 Compuesto 1oo

OVCAR

GI50

TGI

LC50

A-498

GI50 5,80E-10 2,32E-09 9,28E-09

TGI

LC50

DU-145

GI50 2,32E-10 3,48E-10 9,28E-10 4,31E-08 1,03E-07 8,32E-06

TGI

LC50

MCF

GI50 1,16E-09 3,48E-09 1,16E-08

TGI

LC50

MB-231

GI50 3,48E-10 6,96E-10 3,48E-08

TGI

LC50

HMEC-1

GI50 2,75E-08 5,14E-08 9,61E-08

TGI

LC50

LNCAP

GI50 2,15E-08 3,79E-08 6,65E-08

TGI

LC50

SK-OV3

GI50 2,82E-08 5,74E-08 1,11E-07

TGI

LC50

IGROV

GI50 3,51E-08 6,54E-08 9,15E-07

TGI

LC50

IGROV-ET

GI50 6,32E-08

Compuesto 97

Compuesto 99 Compuesto 1oo

TGI

7,41E-07 1,11E-05

LC50

SK-BR3

GI50 4,05E-08 9,87E-08 1,72E-06

TGI

LC50

K-562

GI50 3,64E-08 6,20E-08 1,06E-07

TGI

LC50

PANC-1

GI50 4,14E-08 1,14E-08 8,32E-06

TGI

LC50

LOVO

GI50 2,44E-08 4,48E-08 8,23E-08

TGI

LC50

LOVO-DO�

GI50 3,92E-07 2,73E-06 1,11E-05

TGI

LC50

HELA

GI50

TGI

LC50

HELA-APL

GI50

TGI

LC50

Compuesto 1o1

Compuesto �1o2 Compuesto 118

A5-49

GI50 3,69E-09 6,52E-09 1,15E-08 1,52E-07 4,24E-07 1,19E-06 3,34E-09 8,90E-08 2,22E-06

TGI

LC50

Compuesto 1o1

Compuesto �1o2 Compuesto 118

HT-29

GI50 3,57E-09 1,03E-08 1,29E-05 8,70E-08 2,19E-06 1,24E-05 7,79E-09 7,79E-09 1,11E-05

TGI

LC50

SW-62o

GI50

TGI

LC50

MEL-28

GI50 3,35E-09 7,02E-09 2,60E-08 3,79E-08 6,89E-08 1,28E-07

TGI

LC50

OVCAR

GI50

TGI

LC50

A-498

GI50

TGI

LC50

DU-145

GI50 3,74-09 7,46E-09 1,79E-08 3,98E-08 7,84E-08 1,24E-07

TGI

LC50

MCF

GI50

TGI

LC50

MB-231

GI50

TGI

LC50

HMEC-1

GI50 3,05E-09 1,17E-08 1,29E-05

TGI

LC50

LNCAP

GI50 2,50E-09 1,75E-08

Compuesto 1o1

Compuesto �1o2 Compuesto 118

TGI

4,40E-09 7,71E-09 4,09E-08 9,54E-08

LC50

SK-OV3

GI50 4,49E-09 9,77E-09 1,29E-05 4,13E-08 1,10E-07 1,24E-07

TGI

LC50

IGROV

GI50 2,50E-09 5,17E-09 1,07E-08 3,53E-08 7,63E-08 1,34E-07

TGI

LC50

IGROV-ET

GI50 3,05E-08 6,88E-08 2,46E-07 1,01E-07 1,53E-06 7,81E-06

TGI

LC50

SK-BR3

GI50 2,63E-09 6,44E-09 4,68E-08

TGI

LC50

K-562

GI50 2,50E-10 6,20E-10 1,92E-08 1,02E-08 4,35E-08 1,26E-07

TGI

LC50

PANC-1

GI50 5,66E-09 2,27E-08 1,34E-06 5,54E-08 1,39E-07 1,24E-05

TGI

LC50

LOVO

GI50 1,34E-08 4,68E-08 2,19E-07 6,98E-08 4,58E-07 1,24E-05

TGI

LC50

LOVO-DO�

GI50 2,51E-07 9,29E-07 1,29E-05 4,17E-07 1,02E-06 1,24E-05

TGI

LC50

HELA

GI50

TGI

Compuesto 1o1

Compuesto �1o2 Compuesto 118

LC50

HELA-APL

GI50

TGI

LC50

Compuesto 123

Compuesto 124 Compuesto 125

A-549

GI50 7,33E-09 2,09E-08 7,33E-08 6,87E-09 7,33E-07 -7,80E-06 1,00E-09 3,00E-09 8,00E-09

TGI

LC50

HT-29

GI50 3,14E-09 3,14E-09 3,14E-08 3,56E-09 7,80E-08 7,80E-06 2,00E-10 2,00E-10 3,00E-09

TGI

LC50

SW-62o

GI50

TGI

LC50

MEL-28

GI50

TGI

LC50

OVCAR

GI50

TGI

LC50

A-498

GI50

TGI

LC50

DU-145

GI50

TGI

LC50

MCF

GI50

Compuesto 123

Compuesto 124 Compuesto 125

TGI

LC50

MB-231

GI50

TGI

LC50

HMEC-1

GI50

TGI

LC50

LNCAP

GI50

TGI

LC50

SK-OV3

GI50

TGI

LC50

IGROV

GI50

TGI

LC50

IGROV-ET

GI50

TGI

LC50

SK-BR3

GI50

TGI

LC50

K-562

GI50

TGI

LC50

PANC-1

GI50

TGI

Compuesto 123

Compuesto 124 Compuesto 125

LC50

LOVO

GI50

TGI

LC50

LOVO-DO�

GI50

TGI

LC50

HELA

GI50

TGI

LC50

HELA-APL

GI50

TGI

LC50

Compuesto 143

Compuesto 147 Compuesto 148

A-549

GI50 2,16E-08 4,32E-08 1,08E-07 3,26E-08 6,84E-08 1,05E-06 2,55E-07 5,19E-07 2,88E-06

TGI

LC50

HT-29

GI50 1,08E-08 1,08E-08 1,08E-05 1,97E-08 1,05E-07 1,05E-05 1,40E-07 3,32E-07 7,86E-07

TGI

LC50

SW-62o

GI50

TGI

LC50

MEL-28

GI50

TGI

LC50

OVCAR

GI50

TGI

Compuesto 143

Compuesto 147 Compuesto 148

LC50

A-498

GI50

TGI

LC50

DU-145

GI50

TGI

LC50

MCF

GI50

TGI

LC50

MB-231

GI50

TGI

LC50

HMEC-1

GI50

TGI

LC50

LNCAP

GI50

TGI

LC50

SK-OV3

GI50

TGI

LC50

IGROV

GI50

TGI

LC50

IGROV-ET

GI50

TGI

LC50

SK-BR3

GI50

Compuesto 143

Compuesto 147 Compuesto 148

TGI

LC50

K-562

GI50

TGI

LC50

PANC-1

GI50

TGI

LC50

LOVO

GI50

TGI

LC50

LOVO-DO�

GI50

TGI

LC50

HELA

GI50

TGI

LC50

HELA-APL

GI50

TGI

LC50

Compuesto 163

Compuesto 165 Compuesto 166

A-549

GI50 3,80E-10 2,53E-09 8,86E-09 1,24E-10 3,73E-10 1,24E-09 9,88E-10 3,70E-09 9,88E-09

TGI

LC50

HT-29

GI50 3,80E-10 1,14E-09 3,80E-09 2,49E-10 3,73E-10 9,95E-10 1,23E-09 3,70E-09 9,88E-09

TGI

LC50

Compuesto 163

Compuesto 165 Compuesto 166

SW-620

GI50 3,80E-10 2,53E-09 1,01E-08 1,24E-10 4,98E-10 6,22E-09 3,70E-10 3,70E-09 1,11E-08

TGI

LC50

MEL-28

GI50 2,53E-10 1,01E-09 3,80E-09 1,24E-10 3,73E-10 9,95E-10 4,94E-10 1,23E-09 4,94E-09

TGI

LC50

OVCAR

GI50

TGI

LC50

A-498

GI50 3,80E-10 1,27E-09 1,27E-08 2,49E-10 6,22E-10 2,49E-09 1,23E-09 4,94E-09 1,11E-08

TGI

LC50

DU-145

GI50 2,53E-10 3,80E-10 1,01E-09 2,49E-11 6,22E-11 2,49E-10 3,70E-10 4,94E-10 1,23E-09

TGI

LC50

MCF

GI50 2,53E-09 5,06E-09 1,27E-08 9,95E-10 4,98E-09 1,12E-08 2,47E-09 8,64E-09 1,11E-08

TGI

LC50

MB-231

GI50 2,53E-10 6,33E-10 1,27E-08 2,49E-10 1,24E-09 1,12E-08 4,94E-10 2,47E-09 1,23E-08

TGI

LC50

HMEC-1

GI50

TGI

LC50

LNCAP

GI50

TGI

LC50

SK-OV3

GI50

Compuesto 163

Compuesto 165 Compuesto 166

TGI

LC50

IGROV

GI50

TGI

LC50

IGROV-ET

GI50

TGI

LC50

SK-BR3

GI50

TGI

LC50

K-562

GI50

TGI

LC50

PANC-1

GI50

TGI

LC50

LOVO

GI50

TGI

LC50

LOVO-DOX

GI50

TGI

LC50

HELA

GI50

TGI

LC50

HELA-APL

GI50

TGI

Compuesto 163

Compuesto 165 Compuesto 166

LC50

Compuesto 167

Compuesto 171 Compuesto 172

A-549

GI50 2,83E-08 6,54E-08 4,82E-07 2,28E-08 4,68E-08 9,60E-08 2,41E-07 4,59E-07 8,53E-07

TGI

LC50

HT-29

GI50 2,89E-08 1,51E-07 1,09E-05 3,91E-09 3,24E-08 1,06E-05 3,88E-08 1,43E-07 8,53E-06

TGI

LC50

SW-62o

GI50

TGI

LC50

MEL-28

GI50 2,38E-08 5,06E-08 1,07E-07 5,65E-09 2,33E-08 1,02E-07 1,31E-09 3,22E-09 7,97E-09

TGI

LC50

OVCAR

GI50

TGI

LC50

A-498

GI50

TGI

LC50

DU-145

GI50 4,88E-08 1,01E-07 1,09E-05 5,05E-09 2,96E-08 1,06E-05 3,79E-08 8,31E-08 8,53E-06

TGI

LC50

MCF

GI50

TGI

LC50

MB-231

GI50

Compuesto 167

Compuesto 171 Compuesto 172

TGI

LC50

HMEC-1

GI50 5,15E-08 3,49E-07 1,09E-05 2,94E-09 6,90E-09 1,06E-05 4,32E-07 8,53E-06 8,53E-06

TGI

LC50

LNCAP

GI50 1,97E-08 3,80E-08 7,36E-08 1,66E-09 3,14E-09 5,94E-09 2,77E-08 4,31E-08 6,68E-08

TGI

LC50

SK-OV3

GI50 4,02E-08 1,48E-07 1,09E-05 6,89E-09 9,73E-08 1,06E-05 2,19E-07 5,09E-07 8,53E-07

TGI

LC50

IGROV

GI50 6,46E-09 2,49E-08 8,92E-08 1,93E-09 4,12E-09 8,80E-09 1,42E-08 3,01E-08 6,36E-08

TGI

LC50

IGROV-ET

GI50 7,76E-08 9,05E-07 5,24E-06 2,25E-07 7,08E-07 1,06E-05 1,65E-07 4,18E-07 8,53E-07

TGI

LC50

SK-BR3

GI50 1,76E-08 5,19E-08 2,38E-07 2,47E-09 6,54E-09 3,75E-08 5,02E-08 2,00E-07 7,85E-07

TGI

LC50

K-562

GI50 7,00E-09 9,64E-09 7,17E-08 2,43E-10 4,88E-10 9,82E-10 6,03E-09 9,98E-09 3,53E-08

TGI

LC50

PANC-1

GI50 4,65E-08 1,09E-07 1,09E-05 7,30E-09 4,63E-08 1,06E-06 3,26E-07 8,34E-07 8,53E-06

TGI

LC50

LOVO

GI50 3,36E-08 6,74E-08 2,37E-08 7,66E-08 2,26E-07 4,61E-07

TGI

Compuesto 167

Compuesto 171 Compuesto 172

LC50

1,90E-07 1,06E-05 8,53E-07

LOVO-DO�

GI50 4,16E-07 1,58E-06 1,09E-05 9,38E-07 1,23E-06 1,06E-05 2,88E-06 7,23E-06 8,53E-06

TGI

LC50

GI50

HELA

TGI

LC50

GI50

HELA-APL

TGI

LC50

Compuesto 173

Compuesto 174 Compuesto 175

A-549

GI50 3,26E-09 4,35E-09 1,09E-08 9,80E-10 2,94E-09 9,80E-09 2,25E-09 4,24E-09 7,97E-09

TGI

LC50

HT-29

GI50 2,17E-09 6,52E-09 9,78E-09 1,96E-09 6,86E-09 9,80E-09 4,15E-09 1,54E-08 1,01E-05

TGI

LC50

SW-62o

GI50 3,26E-09 6,52E-09 2,17E-08 9,80E-10 6,86E-09 6,86E-07

TGI

LC50

MEL-28

GI50 2,17E-09 5,43E-09 1,09E-08 1,96E-09 4,90E-09 9,80E-09 3,28E-09 6,63E-09 2,52E-08

TGI

LC50

OVCAR

GI50

TGI

LC50

A-498

GI50 2,17E-09 1,96E-09

Compuesto 173

Compuesto 174 Compuesto 175

TGI

4,35E-09 2,17E-08 3,92E-09 9,80E-09

LC50

DU-145

GI50 1,09E-09 2,17E-09 3,26E-09 2,94E-10 9,80E-10 3,92E-09 3,67E-09 9,20E-09 1,01E-05

TGI

LC50

MCF

GI50 3,26E-09 9,78E-09 1,09E-07 3,92E-09 1,96E-08 8,82E-08

TGI

LC50

MB-231

GI50 2,17E-09 7,61E-09 2,17E-08 9,80E-10 5,88E-09 9,80E-08

TGI

LC50

HMEC-1

GI50 3,54E-09 1,29E-08 1,01E-05

TGI

LC50

LNCAP

GI50 3,82E-10 1,12E-09 3,64E-09

TGI

LC50

SK-OV3

GI50 3,56E-09 8,77E-09 1,01E-05

TGI

LC50

IGROV

GI50 6,41E-10 2,37E-09 8,13E-09

TGI

LC50

IGROV-ET

GI50 3,97E-09 9,56E-09 1,72E-06

TGI

LC50

SK-BR3

GI50 1,31E-09 3,78E-09

TGI

Compuesto 173

Compuesto 174 Compuesto 175

LC50

1,32E-08

K-562

GI50 2,93E-10 4,76E-10 7,75E-10

TGI

LC50

PANC-1

GI50 4,38E-09 1,33E-08 1,01E-05

TGI

LC50

LOVO

GI50 2,30E-09 4,38E-09 8,33E-09

TGI

LC50

LOVO-DO�

GI50 4,33E-08 1,55E-07 1,01E-05

TGI

LC50

HELA

GI50

TGI

LC50

HELA-APL

GI50

TGI

LC50

Compuesto 176

Compuesto 182 Et-7o1

A-549

GI50 2,75E-09 6,01E-09 1,12E-08 4,09E-10 1,36E-09 6,81E-08 2,99E-09 7,06E-09 1,39E-08

TGI

LC50

GI50

3,83E-09 7,96E-09 1,12E-05 2,72E-10 1,09E-09 1,36E-09 4,24E-09 3,72E-08 9,56E-06

HT-29

TGI

LC50

SW-62o

GI50 1,09E-09

Compuesto 176

Compuesto 182 Et-7o1

TGI

4,09E-09 1,36E-08

LC50

MEL-28

GI50 2,58E-08 4,97E-08 9,56E-08 4,09E-10 1,36E-09 5,45E-09 9,74E-09 3,50E-08 1,22E-07

TGI

LC50

OVCAR

GI50

TGI

LC50

A-498

GI50 4,09E-10 1,36E-09 5,45E-09

TGI

LC50

DU-145

GI50 5,24E-09 1,10E-08 8,36E-06 2,72E-10 4,09E-10 1,09E-09 4,04E-09 9,70E-09 2,97E-06

TGI

LC50

MCF

GI50 2,72E-09 5,45E-09 1,36E-08

TGI

LC50

MB-231

GI50 2,72E-10 6,81E-10 8,17E-09

TGI

LC50

HMEC-1

GI50 3,46E-09 1,48E-07 1,12E-05 3,99E-09 1,35E-08 4,57E-06

TGI

LC50

LNCAP

GI50 1,62E-09 3,25E-09 6,49E-09 3,24E-10 1,56E-09 5,28E-09

TGI

LC50

SK-OV3

GI50 3,26E-09 8,07E-09 2,10E-09 1,08E-08

TGI

Compuesto 176

Compuesto 182 Et-7o1

LC50

1,10E-08 9,85E-06

IGROV

GI50 1,74E-09 4,30E-09 1,07E-08 2,33E-09 5,08E-09 1,11E-08

TGI

LC50

IGROV-ET

GI50 4,88E-09 3,38E-08 3,45E-06 1,64E-08 7,78E-08 3,75E-06

TGI

LC50

SK-BR3

GI50 2,70E-09 7,73E-09 4,06E-08 2,21E-09 6,25E-09 2,75E-08

TGI

LC50

K-562

GI50 7,37E-10 1,52E-09 6,89E-09 1,33E-09 3,50E-09 1,13E-08

TGI

LC50

PANC-1

GI50 5,31E-09 1,97E-08 3,20E-06 4,61E-09 1,19E-08 2,06E-07

TGI

LC50

LOVO

GI50 1,11E-08 5,12E-08 1,12E-07 4,56E-09 1,18E-08 3,75E-06

TGI

LC50

LOVO-DO�

GI50 4,73E-08 1,15E-06 1,12E-05 5,06E-08 5,46E-07 1,39E-05

TGI

LC50

HELA

GI50

TGI

LC50

HELA-APL

GI50

TGI

LC50

Compuesto 193

Compuesto 2oo Compuesto 2o9

A-549

GI50 4,01E-10 4,01E-09 1,00E-07 2,30E-08 3,45E-08 1,15E-07 9,09E-11 3,90E-10 1,17E-09

TGI

LC50

HT-29

GI50 1,00E-10 2,01E-08 2,01E-05 2,30E-08 8,05E-09 1,15E-06 7,79E-11 3,90E-10 1,17E-09

TGI

LC50

SW-62o

GI50 7,79E-11 3,90E-10 1,30E-09

TGI

LC50

MEL-28

GI50 6,49E-11 2,60E-10 1,30E-09

TGI

LC50

OVCAR

GI50

TGI

LC50

A-498

GI50 1,30E-10 3,90E-10 1,30E-09

TGI

LC50

DU-145

GI50 1,30E-11 3,90E-11 1,30E-10

TGI

LC50

MCF

GI50 2,60E-10 7,79E-10 5,19E-09

TGI

LC50

MB-231

GI50 1,30E-11 2,60E-10 1,30E-09

TGI

LC50

HMEC-1

GI50

Compuesto 193

Compuesto 2oo Compuesto 2o9

TGI

LC50

LNCAP

GI50

TGI

LC50

SK-OV3

GI50

TGI

LC50

IGROV

GI50

TGI

LC50

IGROV-ET

GI50

TGI

LC50

SK-BR3

GI50

TGI

LC50

K-562

GI50

TGI

LC50

PANC-1

GI50

TGI

LC50

LOVO

GI50

TGI

LC50

LOVO-DO�

GI50

TGI

Compuesto 193

Compuesto 2oo Compuesto 2o9

LC50

HELA

GI50

TGI

LC50

GI50

HELA-APL

TGI

LC50

Compuesto 21o

Compuesto 211 Compuesto 212

A-549

GI50 6,33E-14 5,06E-13 3,80E-05 3,67E-12 6,11E-09 6,11E-05 9,11E-09 2,28E-08 1,14E-07

TGI

LC50

HT-29

GI50 6,33E-14 6,33E-08 6,33E-05 1,22E-12 1,22E-12 6,11E-05 2,28E-09 4,56E-09 1,14E-08

TGI

LC50

SW-62o

GI50 2,28E-11 1,14E-08 2,28E-06

TGI

LC50

MEL-28

GI50 1,14E-09 3,42E-09 9,11E-09

TGI

LC50

OVCAR

GI50 3,42E-10 3,42E-09 2,28E-06

TGI

LC50

A-498

GI50 2,28E-09 1,14E-08 1,14E-06

TGI

LC50

DU-145

GI50 1,14E-10 6,83E-10 1,14E-08

TGI

LC50

MCF

GI50 3,42E-10 1,14E-08 3,42E-07

TGI

LC50

MB-231

GI50 2,28E-10 5,69E-09 1,14E-07

TGI

LC50

HMEC-1

GI50

Compuesto 21o

Compuesto 211 Compuesto 212

TGI

LC50

LNCAP

GI50

TGI

LC50

SK-OV3

GI50

TGI

LC50

IGROV

GI50

TGI

LC50

IGROV-ET

GI50

TGI

LC50

SK-BR3

GI50

TGI

LC50

K-562

GI50

TGI

LC50

PANC-1

GI50

TGI

LC50

LOVO

GI50

TGI

LC50

LOVO-DO�

GI50

TGI

Compuesto 21o

Compuesto 211 Compuesto 212

LC50

HELA

GI50

TGI

LC50

GI50

HELA-APL

TGI

LC50

Compuesto 215

Compuesto 217 Compuesto 219

A-549

GI50 9,24E-08 1,01E-05 1,01E-05 2,10E-09 6,16E-09 4,57E-08 8,24E-09 1,65E-06 1,65E-05

TGI

LC50

HT-29

GI50 8,68E-08 1,01E-05 1,01E-05 1,31E-08 1,31E-05 1,31E-05 8,24E-08 1,65E-06 1,65E-05

TGI

LC50

SW-62o

GI50

TGI

LC50

MEL-28

GI50 1,97E-08 4,54E-08 1,19E-07 5,37E-10 1,48E-09 9,39E-09

TGI

LC50

OVCAR

GI50

TGI

LC50

A-498

GI50

TGI

LC50

DU-145

GI50 4,22E-08 5,03E-10

Compuesto 215

Compuesto 217 Compuesto 219

TGI

8,06E-08 1,01E-05 8,77E-10 1,31E-09

LC50

MCF

GI50

TGI

LC50

MB-231

GI50

TGI

LC50

HMEC-1

GI50 6,76E-10 7,95E-10 1,01E-09 1,82E-10 4,08E-10 9,19E-10

TGI

LC50

LNCAP

GI50 3,65E-08 5,50E-08 1,01E-07 3,44E-09 9,78E-09 6,60E-06

TGI

LC50

SK-OV3

GI50 3,45E-08 1,29E-07 1,01E-05 4,76E-10 1,31E-09 1,31E-05

TGI

LC50

IGROV

GI50 2,68E-08 5,82E-08 1,01E-07 2,63E-08 6,35E-08 1,31E-07

TGI

LC50

IGROV-ET

GI50 2,87E-07 7,32E-07 1,01E-05 2,44E-08 1,31E-07 1,31E-05

TGI

LC50

SK-BR3

GI50 1,62E-08 4,85E-08 3,88E-07 4,94E-10 2,14E-09 8,34E-09

TGI

LC50

K-562

GI50 3,39E-07 2,79E-06 1,01E-05 3,68E-10 1,42E-09 4,27E-06

TGI

LC50

Compuesto 215

Compuesto 217 Compuesto 219

PANC-1

GI50 2,92E-08 1,74E-07 1,01E-05 6,05E-10 9,32E-09 1,31E-05

TGI

LC50

LOVO

GI50 2,35E-08 5,19E-08 1,01E-07 1,38E-09 5,47E-09 1,31E-08

TGI

LC50

LOVO-DO�

GI50 6,07E-07 1,01E-05 1,01E-05 3,85E-08 1,31E-07 1,31E-05

TGI

LC50

HELA

GI50

TGI

LC50

HELA-APL

GI50

TGI

LC50

Compuesto 22o

Compuesto 223 Compuesto 224

A-549

GI50 1,32E-07 3,96E-07 6,61E-06 3,87E-09 1,01E-08 1,28E-05 5,32E-09 1,10E-08 1,29E-05

TGI

LC50

HT-29

GI50 1,32E-07 5,28E-07 1,32E-06 6,54E-09 1,28E-07 1,28E-05 5,19E-09 1,36E-08 1,26E-05

TGI

LC50

SW-62o

GI50

TGI

LC50

MEL-28

GI50 2,79E-09 5,35E-09

TGI

Compuesto 22o

Compuesto 223 Compuesto 224

LC50

1,02E-08

OVCAR

GI50

TGI

LC50

A-498

GI50

TGI

LC50

DU-145

GI50 5,07E-09 1,08E-08 3,32E-08

TGI

LC50

MCF

GI50

TGI

LC50

MB-231

GI50

TGI

LC50

HMEC-1

GI50 1,01E-09 2,58E-09 6,91E-09

TGI

LC50

LNCAP

GI50 1,83E-09 3,62E-09 7,16E-09

TGI

LC50

SK-OV3

GI50 4,47E-09 8,33E-09 6,60E-06

TGI

LC50

IGROV

GI50 3,55E-09 8,61E-09 4,35E-06

TGI

LC50

Compuesto 22o

Compuesto 223 Compuesto 224

IGROV-ET

GI50 4,16E-08 1,11E-07 1,29E-05

TGI

LC50

SK-BR3

GI50 4,61E-09 1,27E-06 3,06E-07

TGI

LC50

K-562

GI50 1,72E-09 3,44E-09 5,94E-08

TGI

LC50

PANC-1

GI50 3,49E-09 1,01E-08 5,12E-07

TGI

LC50

LOVO

GI50 5,07E-09 2,57E-08 4,19E-06

TGI

LC50

LOVO-DO�

GI50 6,41E-08 7,00E-07 1,29E-05

TGI

LC50

HELA

GI50

TGI

LC50

HELA-APL

GI50

TGI

LC50

DATOS DE TOXICIDAD

Se evalu6 la toxicidad mediante los metodos notificados en Toxicology in Vitro, 15 (2001) 571-577. J, Luber Narod et al.: "Evaluation of the use of in vitro methodologies as tools for screening new compounds for potential in vivo toxocity".

Compuesto

Higado Coraz6n Tejido mieloide Musculo esqueletico Rin6n

57

4,66E-09 3,48E-09 1,85E-08 REDO 3,35E-09

59

2,53E-08 8,14E-08 4,18E-08 1,46E-07 2,87E-08

61

1,32E-08 2,76E-08 1,69E-08 1,47E-08 5,12E-09

63

1,44E-08 6,66E-08 1,52E-08 3,06E-09 1,58E-08

64

2,57E-08 5,50E-08 1,93E-08 1,66E-09 1,77E-08

65

5,30E-09 9,00E-09 1,70E-08 3,77E-09 3,15E-09

67

3,20E-08 4,54E-08 3,27E-08 2,37E-08 5,36E-08

68

1,76E-08 1,13E-08 1,89E-08 1,27E-08 5,10E-09

70

3,16E-08 2,20E-07 6,61E-08 3,67E-08 1,07E-07

72

1,55E-08 3,78E-08 2,15E-08 1,32E-08 1,85E-08

74

3,07E-08 2,86E-08 3,30E-08 8,30E-10 3,05E-08

75

4,11E-08 8,17E-08 5,85E-08 4,06E-09 3,86E-08

76

1,35E-08 1,62E-08 8,19E-09 2,15E-09 3,20E-09

77

9,53E-09 1,64E-08 8,52E-09 2,20E-09 3,22E-09

78

5,88E-08 8,19E-07 NT 1,96E-08 2,59E-07

79

2,28E-08 3,46E-08 1,35E-08 2,75E-09 1,74E-08

86

1,47E-08 8,16E-08 8,35E-08 3,88E-08 1,37E-08

87

6,18E-08 3,60E-08 2,44E-07 2,00E-07 8,09E-08

92

2,30E-08 2,80E-08 1,92E-08 1,21E-08 1,35E-08

93

1,13E-08 4,46E-08 3,35E-09 5,52E-10 6,32E-08

94

1,24E-08 6,66E-08 1,13E-08 1,44E-09 3,49E-09

97

1,57E-08 9,63E-08 1,77E-08 4,62E-09 1,43E-08

98

4,21E-08 4,98E-0,8 3,79E-08 1,24E-08 1,08E-06

99

4,80E-08 1,13E-07 1,45E-07 9,71E-08 2,56E-08

101

5,40E-08 7,67E08 1,96E-08 3,40E-09 3,17E-08

104

4,16E-09 3,44E-09 1,93E-08 4,10E-07 2,67E-09

161

8,58E-09 1,13E-08 2,27E-08 1,65E-08 2,60E-09

Compuesto

Higado Coraz6n Tejido mieloide Musculo esqueletico Rin6n

163

9,80E-07 4,80E-07 2,38E-07 2,53E-06 6,33E-07

165

1,68E-08 2,79E-08 2,87E-08 1,47E-08 1,89E-08

167

4,83E-07 4,28E-07 1,01E-06 1,09E-07 2,77E-07

170

3,58E-07 NT NT 3,29E-07 3,01E-07

171

8,37E-08 3,13E-08 1,37E-07 3,58E-08 2,70E-08

172

2,47E-07 7,52E-07 3,81E-07 8,53E-07 7,93E-07

173

4,03E-08 1,19E-07 4,98E-06 2,49E-06 7,09E-08

174

1,34E-08 2,76E-08 7,27E-08 9,80E-07 1,24E-08

175

3,87E-09 2,82E-09 1,59E-08 2,12E-07 2,84E-09

176

2,95E-08 1,98E-08 1,42E-08 2,41E-08 2,80E-09

182

3,98E-09 3,95E-08 3,19E-08 1,49E-08 1,26E-08

183

3,03E-08 3,72E-08 2,39E-08 2,67E-08 6,72E-03

212

8,68E-08 3,20E-08 8,58E-09 2,21E-08 3,34E-09

213

3,93E-08 1,82E-07 2,70E-08 1,72E-07 1,48E-08

217

1,07E-09 TT TT 3,37E-12 2,66E-13

En la siguiente lista numerada se proporcionan algunas realizaciones de la presente invenci6n:

1. Un compuesto de la f6rmula general Ia:

en la que los grupos sustitutyentes definidos por R1 R2, R4, R5 se seleccionan cada uno independientemente de H, C(=O)R', C(=O)OR', alquilo C1-C18 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C18 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido;

en la que R6 y R7 son ambos =O y las lineas de puntos indican un anillo de quinona, o R6 es -OR3, en el que R3 es H, C(=O)R', C(=O)OR', alquilo C1-C18 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C18 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, R7 es H, y las lineas de puntos indican un anillo de fenilo;

en la que cada uno de los grupos R� se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, OH, NO2, NH2, SH, CN, hal6geno, =O, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, PO(OR�)2, alquilo C1-C18 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C18 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-C18 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir;

en la que los grupos sustituyentes para X2, X3, X4, X5, X6 se seleccionan independientemente de H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', C(=O)R', C(=O)OR', NO2, NH2, NHR', N(R')2, NHC(=O)R', CN, hal6geno, =O, alquilo C1-C24 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C18 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, grupo heteroaromatico sustituido o no sustituido;

en la que X1 se selecciona independientemente de OR1, CN, (=O) o H;

en la que los grupos sustituyentes para R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', C(=O)R', C(=O)OR', NO2, NH2, NHR', N(R')2, NHC(O)R', CN, hal6geno, =O, alquilo C1-C18 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C18 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, grupo heterociclico sustituido o no sustituido.

2.

Un compuesto segun la reivindicaci6n 1, en el que: R1, R3, y R4 se seleccionan independientemente de hidr6geno, R', C=OR' o COOR', donde R' es alquilo o alquenilo

opcionalmente sustituido, eligiendose los sustituyentes opcionales de hal6geno, amino incluyendo amino derivado de aminoacido, arilo o grupo heterociclico; R2 es hidr6geno, alquilo o C(=O)OR', donde R' es alquilo; R5 es hidr6geno, alquilo o C(=O)OR', donde R' es alquileno; X1 es hidr6geno, hidroxilo o ciano; X2, X4 y X5 son hidr6geno; X3 es OR', donde R' es alquilo; y X6 es hidr6geno o alquilo;

3.

Un compuesto segun la reivindicaci6n 1 6 2; en el que R1 es:

hidr6geno; alquilo; C(=O)R�, donde R� es alquilo, haloalquilo, heterociclilalquilo, aminoalquilo, arilalquileno, alquileno, aralquilo; o C(=O)OR�, donde R� es alquilo o alquenilo.

4.

Un compuesto segun la reivindicaci6n 1, 2 6 3 en el que R2 es hidr6geno, metilo o alcoxicarbonilo.

5.

Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R3 es: hidr6geno; alquilo; (C=O)R', donde R' es alquilo; haloalquilo; arilalquileno; heterociclilalquilo; alquileno, aralquilo; (C=O)OR', donde R' es alquilo; alquileno o aralquilo.

6.

Un compuesto segun cualquier reivindicaci6n anterior, en el que R4 es: C(=O)R', donde R' es alquilo; haloalquilo, aralquilo, arilalquileno, aminoalquilo, heterociclilalquilo; (C=O)OR', donde R' es alquilo; alquileno, aralquilo, P=O(OR')2 donde R' es bencilo.

7.

Un compuesto segun cualquier reivindicaci6n anterior, en el que R5 es: hidr6geno; alquilo; (C=O)OR', donde R' es alquileno.

8.

Un compuesto segun cualquier reivindicaci6n anterior, en el que X1 es hidr6geno, hidroxilo o ciano.

9.

Un compuesto segun cualquier reivindicaci6n anterior, en el que X2 es hidr6geno.

10.

Un compuesto segun cualquier reivindicaci6n anterior, en el X3 es OR', donde R' es alquilo.

11.

Un compuesto segun cualquier reivindicaci6n anterior, en el que X4 es hidr6geno.

12.

Un compuesto segun cualquier reivindicaci6n anterior, en el que X5 es hidr6geno.

13.

Un compuesto segun cualquier reivindicaci6n anterior, en el que X6 es hidr6geno o alquilo.

14.

Un compuesto segun cualquier reivindicaci6n anterior, en el que R1 es COR�, donde R� es alquilo opcionalmente sustituido con al menos 4 atomos de carbono o alquenilo opcionalmente sustituido.

15.

Un compuesto segun la reivindicaci6n 14, en el que el sustituyente opcional de R1 es arilo o heterocicliclo o R� deriva de un aminoacido protegido opcionalmente.

16.

Un compuesto segun cualquier reivindicaci6n anterior, en el que R3 es R�, COR' o COOR' donde R� es un sustituyente con algun grupo voluminoso seleccionado entre alquilo ramificado opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido ramificado opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, grupo heteroaromatico opcionalmente sustituido

17.

Un compuesto segun cualquier reivindicaci6n anterior, en el que R4 es R�, COR' o COOR' donde R� es un sustituyente con algun grupo voluminoso seleccionado entre alquilo ramificado opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido ramificado opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, grupo heteroaromatico opcionalmente sustituido

18.

Un compuesto segun cualquier reivindicaci6n anterior, en el que R1 no es COR' donde R' es hidr6geno, metilo o etilo; y R6 es OR3 y no es hidr6geno.

19.

Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que R1 no es COR' donde R' es hidr6geno, metilo o etilo; y R4 no es hidr6geno.

20.

Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que R6 es OR3 y no es hidr6geno; y R4 no

es hidr6geno.

21, Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que R1 no es COR' donde R' es hidr6geno, metilo o etilo; R6 es OR3 y no es hidr6geno, y R4 no es hidr6geno.

22. Un compuesto segun la reivindicaci6n 1 y que es un compuesto numerado dado en la presente memoria.

22.

Una composici6n farmaceutica que comprende un compuesto segun cualquier reivindicaci6n anterior y un vehiculo farmaceutico.

23.

El uso de un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 en la preparaci6n de un medicamento para el tratamiento de un cancer.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de la f6rmula general Ia:

   en la que R2 R4, y R5 se seleccionan cada uno independientemente de H, C(=O)R', C(=O)OR', P=O(OR')2, alquilo C1-C18 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C18 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido;

   en la que R1 es C(=O)R'' o C(=O)OR'', y R'' es un alquilo con al menos 4 atomos de carbono opcionalmente sustituido o un alquenilo opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de arilo o grupo heterociclico; o R'' se deriva de un aminoacido protegido opcionalmente;

   en la que R6 y R7 son ambos =O y las lineas de puntos indican un anillo de quinona, o R6 es -OR3, en el que R3 es H, C(=O)R', C(=O)OR', alquilo C1-C18 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C18 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, R7 es H, y las lineas de puntos indican un anillo de fenilo;

   en la que X2, X3, X4, X5, X6 se seleccionan independientemente de H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', C(=O)R', C(=O)OR', NO2, NH2, NHR', N(R')2, NHC(=O)R', CN, hal6geno, alquilo C1-C24 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C18 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, grupo heteroaromatico sustituido o no sustituido;

   en la que X1 se selecciona independientemente de OH, CN, (=O) o H;

   en la que cada uno de los grupos R� se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, OH, NO2, NH2, SH, CN, hal6geno, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, PO(OR�)2, alquilo C1-C18 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C18 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-C18 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir;

   en la que cuando R2, R3, R4 y R5 estan sustituidos, los sustituyentes se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', C(=O)R', C(=O)OR', NO2, NH2, NHR', N(R')2, NHC(O)R', CN, hal6geno, =O, alquilo C1-C18 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C18 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, grupo heterociclico sustituido o no sustituido.
2. 2. Un compuesto segun la reivindicaci6n 1, en el que: R6 es OR3; R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidr6geno, alquilo, C(=O)R' o C(=O)OR', donde R' es alquilo o

   alquenilo opcionalmente sustituido, eligiendose los sustituyentes opcionales de hal6geno, amino incluyendo amino derivado de aminoacido, arilo o grupo heterociclico; R2 es hidr6geno, alquilo o C(=O)OR', donde R' es alquilo; R5 es hidr6geno, alquilo o C(=O)OR', donde R' es alquenilo; X1 es hidr6geno, hidroxilo o ciano; X2, X4 y X5 son hidr6geno;

   X3 es OR', donde R' es alquilo; X6 es hidr6geno o alquilo; R7 es H, y las lineas de puntos indican un anillo de fenilo.

3. 3.

   Un compuesto segun la reivindicaci6n 1 6 2 en el que R2 es hidr6geno, metilo o alcoxicarbonilo.

4. 4.

   Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3; en el que R3 es: hidr6geno; alquilo; C(=O)R�, donde R� es alquilo, haloalquilo, arilalquenilo, heterociclilalquilo, alquenilo, aralquilo; o C(=O)OR�, donde R� es alquilo; alquenilo; aralquilo.

5. 5.

   Un compuesto segun cualquier reivindicaci6n anterior, en el que R4 es: C(=O)R�, donde R� es alquilo, haloalquilo, aralquilo, arilalquenilo; aminoalquilo, heterociclilalquilo C(=O)OR' donde R� es alquilo, alquenilo, aralquilo o P=O(OR')2 donde R' es bencilo.

6. 6.

   Un compuesto segun cualquier reivindicaci6n anterior, en el que R5 es: hidr6geno; alquilo; o (C=O)OR', donde R' es alquenilo.

7. 7.

   Un compuesto segun cualquier reivindicaci6n anterior, en el que R6 es OR3 donde R3 es hidr6geno, R7 es hidr6geno y las lienas de puntos indican un anillo de fenilo.

8. 8.

   Un compuesto segun cualquier reivindicaci6n anterior, en el que X1 es hidr6geno, hidroxilo o ciano.

9. 9.

   Un compuesto segun cualquier reivindicaci6n anterior, en el que X2 es hidr6geno.

10. 10.

    Un compuesto segun cualquier reivindicaci6n anterior, en el X3 es OR', donde R' es alquilo.

11. 11.

    Un compuesto segun cualquier reivindicaci6n anterior, en el que X4 es hidr6geno.

12. 12.

    Un compuesto segun cualquier reivindicaci6n anterior, en el que X5 es hidr6geno.

13. 13.

    Un compuesto segun cualquier reivindicaci6n anterior, en el que X6 es hidr6geno o alquilo.

14. 14.

    Una composici6n farmaceutica que comprende un compuesto segun cualquier reivindicaci6n anterior y un vehiculo farmaceutico.

15. 15.

    El uso de un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la preparaci6n de un medicamento para el tratamiento de un cancer.