ES2237495T3 - Uso de derivados de pleuromultilina para el tratamiento transdermico de enfermedades bacterianas. - Google Patents
Uso de derivados de pleuromultilina para el tratamiento transdermico de enfermedades bacterianas.Info
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Abstract
Uso de un compuesto de la fórmula I donde R1 es etilo o vinilo; Y representa un grupo seleccionado entre COOH, -CH2-R2, y R2 es H, halógeno, OH, NH2, SCN, N3, COOH, C(S)S-[alquilo con 1 a 5 átomos de carbono], -S-piridilo, -S-piridilo substituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquiltio con 1 a 5 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 5 átomos de carbono substituido con uno o más grupos amino, hidroxilo o carboxilo, -O-SO2-(4-metilfenilo), -S-(CH2)m-X, -(CH2- Z)r-(CH2)s-Q, o -S-C(CH3)2-CH2-NH-C(O)-Q; o -S-C(CH3)2- CH2-NH-C(O)-CH(NH2)-CH(CH3)2; X es un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado o insaturado que está unido al grupo -S-(CH2)m- a través de un átomo de carbono y que contiene uno o más heterogrupos seleccionados entre el grupo compuesto por O, S, N o - N(R3); con lo que dicho anillo heterocíclico está sin substituir o mono- o poli-substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por halógeno, hidroxi, mercapto, alquilo con 1 a 5 átomos de carbono, alcanoílo con 1 a 5 átomos de carbono, alquilsulfoxilo con 1 a 5 átomos de carbono, nitro, formilo, alcoxicarbonilo con 1 a 5 átomos de carbono e hidroxialquilo con 1 a 5 átomos de carbono; R3 es hidrógeno o alquilo con 1 a 5 átomos de carbono; Q representa el grupo -N(R4)(R5) donde R4 y R5 son, independientemente entre sí, alquilo con 1 a 5 átomos de carbono o forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado o insaturado que contiene opcionalmente un segundo hetero-resto seleccionado entre azufre o =N- (alquilo con 1 a 5 átomos de carbono); Z es O, S o =N(alquilo con 1 a 5 átomos de carbono); m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; r es 0 o 1; s es 2, 3, 4 o 5; en forma de base libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento transdérmico de infecciones bacterianas en seres humanos y animales.
Description
Uso de derivados de pleuromutilina para el
tratamiento transdérmico de enfermedades bacterianas.
La presente invención se refiere a la aplicación
transdérmica de derivados de pleuromutilina y valnemulina. Más
concretamente, se refiere a la fabricación de un medicamento para
tratamiento transdérmico de infecciones bacterianas en seres
humanos y animales que comprende un compuesto de la fórmula I como
se define más adelante. Dicho medicamento se usa en la profilaxis o
terapia de infecciones bacterianas sistémicas, preferiblemente
infecciones en animales ungulados tales como dermatitis digital
(pietín estable), pododermatitis digital (inflamación crónica entre
los dedos; pietín) y necrobacilosis digital (flemón digital,
podredumbre de las patas, necrosis etc.).
Una realización preferida de la presente
invención es la aplicación cutánea de un compuesto de la fórmula I
para conseguir su efecto sistémico o remoto
donde R_{1} es etilo o
vinilo;
Y representa un grupo seleccionado entre COOH,
-CH_{2}-R_{2}, y
R_{2} es H, halógeno, OH, NH_{2}, SCN,
N_{3}, COOH, C(S)S-[alquilo con 1 a 5 átomos de
carbono], -S-piridilo, -S-piridilo
substituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquiltio con 1 a 5
átomos de carbono, alquiltio con 1 a 5 átomos de carbono
substituido con uno o más grupos amino, hidroxilo o carboxilo,
-O-SO_{2}-(4-metilfenilo),
-S-(CH_{2})_{m}-X,
-(CH_{2}-Z)_{r}-(CH_{2})_{s}-Q,
o
-S-C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-NH-C(O)-Q;
o
-S-C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-NH-C(O)-CH(NH_{2})-CH(CH_{3})_{2};
X es un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros
saturado o insaturado que está unido al grupo
-S-(CH_{2})_{m}- a través de un átomo de carbono y que
contiene uno o más heterogrupos seleccionados entre el grupo
compuesto por O, S, N o -N(R_{3}); con lo que dicho anillo
heterocíclico está sin substituir o mono- o
poli-substituido con uno o más substituyentes
seleccionados entre el grupo compuesto por halógeno, hidroxi,
mercapto, alquilo con 1 a 5 átomos de carbono, alcanoílo con 1 a 5
átomos de carbono, alquilsulfoxilo con 1 a 5 átomos de carbono,
nitro, formilo, alcoxicarbonilo con 1 a 5 átomos de carbono e
hidroxialquilo con 1 a 5 átomos de carbono;
R_{3} es hidrógeno o alquilo con 1 a 5 átomos
de carbono;
Q representa el grupo -N(R_{4})(R_{5})
donde R_{4} y R_{5} son, independientemente entre sí, alquilo
con 1 a 5 átomos de carbono o forman junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos un anillo heterocíclico de 5 a 6
miembros saturado o insaturado que contiene opcionalmente un segundo
hetero-resto seleccionado entre azufre o
=N-(alquilo con 1 a 5 átomos de carbono);
Z es O, S o =N(alquilo con 1 a 5 átomos de
carbono);
m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; r es 0 o 1; s es 2, 3, 4
o 5; en forma de base libre o en forma de una sal farmacéuticamente
aceptable en la terapia de enfermedades humanas o veterinarias que
se producen por infecciones bacterianas.
Dentro del alcance de la presente invención,
dependiendo del número de átomos de carbono indicados, se entenderá
que el término "alquilo" significa, por ejemplo, los
siguientes grupos de cadena lineal y ramificada: metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, terc-butilo, isobutilo, etc.
"Halógeno" significa cloro, bromo, flúor o
yodo, preferiblemente cloro, bromo o flúor, más preferiblemente
cloro.
Los anillos heterocíclicos preferidos son anillos
de 5 y 6 miembros que contienen uno o más heteroátomos
seleccionados entre nitrógeno y azufre. El anillo más preferido
contiene al menos un átomo de nitrógeno.
Un grupo de tales anillos heterocíclicos puede
contener nitrógeno como único heteroátomo, en particular 1, 2 o 3
heteroátomos de nitrógeno. Los anillos heterocíclicos de 5 o 6
miembros adecuados que contienen un solo átomo de nitrógeno
incluyen piridina, pirrol y
4,5-dihidro-3H-pirrol.
Los anillos de 5 o 6 miembros adecuados que contienen dos átomos de
nitrógeno incluyen imidazol, piridazina y pirimidina. Tales anillos
pueden condensarse, por ejemplo, a uno o más anillos de benceno,
por ejemplo, para formar bencimidazol o pirimidina. Los anillos
heterocíclicos de 5 o 6 miembros adecuados que contienen 3 átomos de
nitrógeno incluyen 1,2,4-triazol.
Otro grupo de anillos heterocíclicos puede
contener un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, por ejemplo,
tiazol, 4,5-dihidrotiazol y benzotiazol. Otro grupo
de anillos heterocíclicos contienen dos átomos de nitrógeno y un
átomo de azufre, por ejemplo 1,3,4-tiadiazol.
Dentro de la presente invención es más preferido
el uso de compuestos de la fórmula I en la que R_{1} es etilo o
vinilo; R_{1} representa el grupo
-S-C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-NH-C(O)-Q;
en el que Q representa el grupo -N(R_{4})(R_{5}) donde
R_{4} y R_{5} son, independientemente entre sí, alquilo con 1 a
5 átomos de carbono o forman junto con el átomo de nitrógeno al que
están unidos un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado o
insaturado que contiene opcionalmente un segundo
hetero-resto seleccionado entre azufre o =
N-(alquilo con 1 a 5 átomos de carbono), en forma de base libre o en
forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
Es incluso más preferido el uso de compuestos de
fórmula I en la que R_{2} representa el grupo
-S-C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-NH-C(O)-CH(NH_{2})-CH(CH_{3})_{2};
en forma de base libre o en forma de una sal farmacéuticamente
aceptable.
También se prefiere el uso de compuestos de la
fórmula I en la que R_{1} es etilo o vinilo; e Y representa el
grupo
-(CH_{2}-Z)_{r}-(CH_{2})_{s}-Q
donde Z es azufre; r es 1; s es 2; Q representa el grupo
-N(R_{4})(R_{5}) donde R_{4} y R_{5} son,
independientemente entre sí, alquilo con 1 a 5 átomos de carbono o
forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un
anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado o insaturado que
contiene opcionalmente un segundo hetero-resto
seleccionado entre azufre o =N- (alquilo con 1 a 5 átomos de
carbono), donde R_{4} y R_{5} son aún más preferiblemente
etilo; en forma de base libre o en forma de una sal
farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos más preferidos son valnemulina y
tiamulina; especialmente valnemulina; en forma de base libre o en
forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
El antibiótico básico dentro de la fórmula I es
pleuromutilina (X es OH y R_{1} es vinilo) que se aisló en 1951
por Kavanagh et al. [Proc. Natl. Acad. Soc. 37,
570-574 (1951)]. En el documento
US-4.247.542 se describe otro derivado de
pleuromutilina de la fórmula (I), donde R_{1} es vinilo y X
representa el grupo \beta,D-xilopiranosilo. Son
representantes muy típicos de la fórmula I valnemulina y tiamulina.
La valnemulina se conoce con el nombre comercial Econor® y la
tiamulina con el nombre comercial Tiamutin®. Tienen las siguientes
estructuras químicas
Por los documentos, por ejemplo,
EP-0.153.277, específicamente como el ejemplo 12 de
dicho documento, y WO 98/01127 se conoce la valnemulina en forma de
base libre o en forma de sal fisiológicamente aceptable. En los
documentos US-4.032.530,
US-4.148.890, US-5.578.585,
US-4.428.953, 4.060.542, WO 98/01127 y
EP-0.153.277, por ejemplo, se conocen la tiamulina y
sus derivados y otros derivados de pleuromutilina en forma de base
libre o en forma de sales fisiológicamente aceptables.
El documento WO 99/51219 describe el uso de
pleuromutilina o ciertos derivados farmacéuticamente aceptables de
la misma para la fabricación de un medicamento adaptado para la
administración en la nasofaringe como tratamiento profiláctico de
infecciones bacterianas asociadas con la colonización de la
nasofaringe. De esta manera, esta referencia se refiere a la
absorción del ingrediente activo a través de la membrana mucosa de
la nasofaringe superior. En contraste a esto, la presente invención
se refiere a la absorción transdérmica del ingrediente activo
cuando se aplica tópicamente en la piel (epidermis) de un paciente o
en la piel o cuero de un animal.
El espectro de actividad de valnemulina,
tiamulina y también otros derivados de pleuromutilina es bien
conocido y se describe en las patentes mencionadas anteriormente y
en muchos documentos científicos.
De acuerdo con las referencias citadas, los
compuestos de fórmula I presentan su actividad antibacteriana
después de la administración oral o parenteral. El tratamiento
oral, que representa la absorción del ingrediente activo a través de
la membrana mucosa del tracto digestivo, incluye la profilaxis y la
terapia de infecciones bacterianas. En el campo veterinario,
preferiblemente se administran a animales domésticos en piensos o
en el agua para beber.
Sorprendentemente, ahora se ha descubierto que
los compuestos de la fórmula I pueden atravesar la piel, considerada
en este documento epidermis, sin metabolizarse y desactivarse. Era
absolutamente impredecible que un antibiótico con una estructura
química tan compleja pudiera pasar la barrera cutánea y penetrar en
el tejido, y alcanzar concentraciones sanguíneas y plasmáticas
suficientemente elevadas como para controlar satisfactoriamente las
infecciones bacterianas. Estas infecciones bacterianas incluyen
infecciones sistémicas en las que las bacterias colonizan células
intestinales, tejidos u órganos, e infecciones no sistémicas en las
que las bacterias colonizan una porción más pequeña o más grande de
la piel. Éste es uno de los casos excepcionales en los que puede
aplicarse un antibiótico a la piel en lugar de aplicarse para el
tratamiento de infecciones sistémicas por medio de una vía sistémica
convencional tal como la vía oral o percutánea. Este nuevo uso no
debe confundirse con el uso cutáneo convencional de un antibiótico
para desinfectar áreas de la piel que están infestadas con el
patógeno. La sorpresa fue el hecho de que los compuestos de la
fórmula I tuvieran la capacidad de atravesar la piel y combatir los
patógenos dentro del cuerpo del animal y en todo el cuerpo.
Los animales hospedadores de sangre caliente
representativos que pueden tratarse de acuerdo con la presente
invención incluyen seres humanos y preferiblemente animales
domésticos tales como vacas, caballos, ovejas, cabras, aves de
corral, cerdos, perros, gatos y animales de zoológico.
Esto abre una serie de nuevas alternativas para
tratar infecciones bacterianas y especialmente infecciones
bacterianas sistémicas. Estas nuevas alternativas pueden ser más
convenientes y requerir menos mano de obra para los granjeros y
veterinarios que la medicación convencional con comprimidos, bolos o
inyecciones.
De esta manera, la presente invención proporciona
una nueva técnica para combatir infecciones bacterianas en un
animal, que comprende aplicar en la piel del animal una cantidad de
un compuesto antibiótico de la fórmula I, con lo que el compuesto
se absorbe por el animal a través de su piel (epidermis).
La presente técnica preferiblemente se aplica a
mamíferos, especialmente a animales domésticos o de granja, tales
como ovejas, cerdos, terneros o vacas, caballos, cabras, perros y
gatos. También puede aplicarse a seres humanos. También puede
aplicarse a animales usados en laboratorios, tales como ratas,
ratones y cobayas. El compuesto puede usarse para prevenir o inhibir
la infección o para tratar una infección ya presente.
En la presente técnica, el animal absorbe el
compuesto a través de su piel. El compuesto normalmente se aplica en
una composición que contiene un vehículo fisiológicamente aceptable.
Puede emplearse una amplia serie de vehículos apropiados. La
composición puede ser una crema. Sin embargo, es particularmente
conveniente usar una composición líquida, por ejemplo, que facilite
medir las dosis y que facilite la absorción a través de la piel. De
esta manera, se prefiere una solución o suspensión del compuesto en
un vehículo líquido. Las soluciones son especialmente buenas para
transmitir el compuesto a través de la piel y, por lo tanto, son
las más preferidas.
Los compuestos de la fórmula I pueden formularse
para administración cutánea/tópica, para uso en medicina veterinaria
y humana, como pomadas, cremas, lociones, champús, polvos,
pulverizaciones (por ejemplo, por medio de un pulverizador manual o
en una manga de aspersión), inmersiones (por ejemplo, en un baño de
inmersión), aerosoles, gotas (por ejemplo, gotas oculares o
nasales), composiciones para verterse sobre el animal
(pour-on) o de aplicación en una pequeña región del
animal (spot-on) o por métodos manuales (por
ejemplo, vendaje manual). Para la administración animales de granja
o mascotas, tales como vacas, caballos, burros, camellos, perros,
gatos, aves de corral, ovejas, cabras, etc., las denominadas
formulaciones "pour-on" o
"spot-on" son especialmente adecuadas; estas
formulaciones líquidas o semi-líquidas tienen la
ventaja de que sólo tienen que aplicarse en una pequeña área de la
piel o el plumaje y, gracias a la proporción de aceites de extensión
u otros aditivos de extensión, se dispersan por sí mismas sobre un
área de mayor tamaño, mejorando la absorción de esta manera a
través de la epidermis.
Las pomadas y cremas pueden formularse, por
ejemplo, con una base acuosa o aceitosa con la adición de agentes
espesantes y/o gelificantes adecuados. Las pomadas para
administración en el ojo pueden fabricarse de una manera estéril
usando componentes esterilizados. Las formulaciones de
pour-on y spot-on pueden
formularse, por ejemplo, para uso veterinario en aceites que
contienen disolventes orgánicos, opcionalmente con auxiliares de
formulación, por ejemplo agentes estabilizadores y solubilizantes.
Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa y en
general también contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes
estabilizadores, agentes dispersantes, agentes de suspensión,
agentes espesantes o agentes colorantes. Los polvos pueden formarse
con la ayuda de cualquier base en polvo adecuada. Las gotas pueden
formularse con una base acuosa o no acuosa que comprenda también
uno o más agentes de dispersión, agentes estabilizadores, agentes
solubilizantes o agentes de suspensión. También pueden contener un
conservante.
Las formulaciones pour-on y
spot-on representan una realización preferida de la
presente invención. Se caracterizan porque el ingrediente activo se
disuelve, emulsiona o suspende en un disolvente adecuado o en una
mezcla de disolventes que sea tolerable por la piel, opcionalmente
con la adición de auxiliares adicionales, y se aplica con la ayuda
de un dispositivo adecuado, por ejemplo, un recipiente de medición
o un frasco de pulverización, en la piel del animal a tratar.
La tecnología pour-on y
spot-on es bien conocida en la medicina veterinaria,
pero principalmente en el contexto con el control de ecto- o
endoparásitos.
No es necesario decir que también puede
conseguirse un efecto profiláctico o curativo por medio de la
inhalación del fármaco. Para este fin, los ingredientes activos de
la invención pueden suministrarse para uso en medicina humana o
veterinaria en forma de una presentación de pulverización de aerosol
o en un insuflador.
Aparte del compuesto de la fórmula I y un
vehículo que sea eficaz para pasar el compuesto a través de la piel
del animal, la composición puede contener aditivos, por ejemplo,
para facilitar el uso en el animal. Por ejemplo, la composición
puede contener aditivos para facilitar el contacto con la piel del
animal, para proteger la piel de cualquier acción indeseable, por
ejemplo, irritación que se produce de otra manera por el vehículo,
o para mejorar la retención de la composición en el animal.
La viscosidad de las composiciones líquidas puede
aumentarse con respecto a la que tendría de otra manera, incluyendo
espesantes, que aumentan la viscosidad. Esto puede ser deseable
para retrasar o impedir que la composición se desplace y salga del
animal.
Los aditivos pueden incluir, por ejemplo, un
agente tensioactivo, una grasa o cera animal, por ejemplo lanolina,
un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida, un aceite vegetal,
por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de maíz o
aceite de ricino, o un polímero, por ejemplo, un polímero de
hidrocarburo tal como poliisobuteno.
Los agentes tensioactivos pueden comprender
compuestos aniónicos, por ejemplo, jabones, ésteres de sulfato graso
tales como dodecil sulfato sódico, sulfonatos aromáticos grasos
tales como alquilbenceno sulfonatos o butil naftaleno sulfonatos,
sulfonatos grasos más complejos tales como el producto de
condensación de amida de ácido oleico y N-metil
taurina o el sulfonato sódico de dioctil succinato.
En comparación con el tratamiento oral o el
tratamiento por inyección, las formulaciones pour-on
o spot-on ofrecen claras ventajas que tienen gran
importancia en la práctica veterinaria. Como ventajas típicas pueden
mencionar-
se:
se:
1) mayor facilidad de manipulación;
2) todos los animales de un rebaño pueden
medicarse fácilmente;
3) se reduce el riesgo de lesión en los animales
y las personas que proporcionan el tratamiento;
4) se reduce considerablemente el riesgo de
transmisión de enfermedades por inyección;
5) el fenómeno de intolerancia local es
substancialmente menor que en el caso de inyecciones; y
6) el gasto en el aparato y en la producción es
menor.
La acción de formulaciones administradas por vía
oral o en el caso del tratamiento por inyección normalmente es más
pronunciada que en el caso de la aplicación pour-on
o spot-on correspondiente. Sin embargo, teniendo en
cuenta las ventajas indicadas anteriormente, se puede proponer esta
acción menos pronunciada. Para conseguir una eficacia comparable a
la que se obtiene con el tratamiento oral o percutáneo, la cantidad
total de compuesto activo de la fórmula I puede aumentarse sin
producir efectos indeseables.
Dentro de la presente invención, la tiamulina y
especialmente la valnemulina representan los ingredientes activos
más preferidos para las formulaciones pour-on y
spot-on de antibióticos en la profilaxis o terapia
de infecciones bacterianas, y preferiblemente infecciones
bacterianas sistémicas, donde el tratamiento comprende la
penetración de una cantidad bactericidamente eficaz de un compuesto
de la fórmula I a través de la piel (epidermis).
Los compuestos de la fórmula I también pueden
administrarse en combinación con otros ingredientes
farmacéuticamente activos adecuados para ampliar el espectro de
actividad. La dosificación total puede variar para el mismo
ingrediente activo de una especie de animal a otra, así como dentro
de una especie de animal, ya que depende, entre otras cosas, del
peso y la constitución del animal. Las dosificaciones diarias
totales de los compuestos de la invención empleados tanto en
medicina humana como en medicina veterinaria convenientemente
estarán en el intervalo de 0,01-2000 mg/kg de peso
corporal, preferiblemente de 0,1-1000 mg/kg de peso
corporal, más preferiblemente de 1-100 mg/kg, y
pueden administrarse como una sola dosis o como dosis divididas.
Sin embargo, también pueden administrarse semanalmente, mensualmente
o a intervalos incluso mayores. En tales casos, la dosificación
será mucho mayor que la diaria y tiene que adaptarse a la forma de
administración, el peso corporal y la indicación concreta. La
dosificación apropiada puede determinarse realizando ensayos
modelo, preferiblemente a través de modelos animales. El intervalo
más adecuado para la administración debe determinarse caso por
caso.
Generalmente, tales formulaciones incluirán el
compuesto en asociación con un vehículo o diluyente adecuado. Tales
vehículos pueden ser líquidos o sólidos y diseñarse para ayudar a
la aplicación del compuesto por medio de su dispersión donde se va
a aplicar o para proporcionar una formulación que el usuario pueda
transformar en una preparación dispersable. Tales formulaciones son
bien conocidas en la técnica y pueden prepararse por métodos
convencionales tales como, por ejemplo, mezclando y/o triturando el
ingrediente o ingredientes activos junto con el vehículo o
diluyente, por ejemplo, un vehículo sólido, disolvente o agente
tensioactivo.
Los vehículos sólidos adecuados para uso en
formulaciones tales como polvo fino, granulados y polvos, pueden
seleccionarse entre, por ejemplo, cargas minerales naturales tales
como diatomita, talco, caolinita, montmorillonita, pirofilita o
atapulgita. Si se desea, en la composición se pueden incluir
polímeros ácidos muy dispersados o polímeros absorbentes muy
dispersados. Los vehículos de absorción granulados que pueden
usarse puede ser porosos (tales como piedra pómez, ladrillo
triturado, sepiolita o bentonita) o no porosos (tales como calcita
o arena). Los materiales pregranulados adecuados que pueden usarse
pueden ser orgánicos o inorgánicos, incluyendo dolomita y residuos
vegetales triturados. Los disolventes adecuados para uso como
vehículos o diluyentes incluyen, pero sin limitación: hidrocarburos
aromáticos, hidrocarburos alifáticos, alcoholes y glicoles o éteres
de los mismos, ésteres, cetonas, amidas de ácido, disolventes muy
polares, aceites vegetales opcionalmente epoxidados y agua. En las
composiciones también pueden usarse agentes tensioactivos no
iónicos, catiónicos o aniónicos convencionales, por ejemplo,
alquilfenoles etoxilados y alcoholes, sales de metales alcalinos o
de metales alcalinotérreos de ácidos alquilbenceno sulfónicos,
ácidos lignosulfónicos o ácidos sulfosuccínicos, o sulfonatos de
fenoles poliméricos que tienen buenas propiedades de emulsión,
dispersión y/o humectación, solos o en combinación.
Si se desea, en las composiciones pueden
incluirse agentes estabilizadores, agentes contra la formación de
tortas, agentes anti-espumantes, reguladores de la
viscosidad, aglutinantes y adhesivos, fotoestabilizadores así como
fertilizantes, estimuladores de la alimentación u otras substancias
activas. Los compuestos de la invención también pueden formularse
en mezcla con otros compuestos terapéuticamente activos. En las
formulaciones, la concentración de material activo generalmente es
del 0,01% al 99% y más preferiblemente está comprendida entre el
0,01% y el 40% en peso. Los productos comerciales generalmente se
proporcionan como composiciones concentradas a diluir a una
concentración apropiada, por ejemplo, del 0,1 al 0,01% en peso, para
su uso.
Sorprendentemente, también se ha descubierto que
los compuestos de la fórmula I en forma de base libre o en forma de
sal farmacéuticamente aceptable presentan una excelente actividad
contra la dermatitis digital (pietín estable) que es común en
animales de granja tales como ovejas, cabras y caballos, pero
particularmente en vacas lecheras y en vacas para la producción de
carne. También muestran una excelente actividad contra la
pododermatitis digital, o pietín, principalmente de ovejas, que
generalmente es una inflamación crónica de la piel en el área entre
los dedos del pie (hendidura digital). Esta infección se produce por
la bacteria Dichelobacter nodosus. La piel en el área de la
hendidura digital aparecerá hinchada con una exudación seca, que
ocasionará la formación de una costra. La afección ocasionalmente
puede originar cojera o agrietamiento del talón/erosión del talón,
pero generalmente produce una alteración en el modo de andar del
animal. Es habitual la infección secundaria con Fusobacterium
necrophorum y produce una falta de movimiento de la pezuña, que
produce una cojera grave.
La necrobacilosis digital (flemón digital,
podredumbre de las patas, necrosis etc.) es una enfermedad
infecciosa aguda de los animales ungulados, especialmente las
vacas. Esta enfermedad se caracteriza por hinchazón y cojera en una
o más patas. Puede volverse crónica si no se proporciona o se
retrasa el tratamiento. Se produce por la bacteria Fusobacterium
necrophorum. Pueden estar implicados otros organismos tales
como Bacteroides melaninogenicus. Los dos organismos son
bacterias gram negativas no móviles y anaerobias que se cultivan
rutinariamente a partir de las lesiones. Sin embargo,
Fusobacterium necrophorum es capaz de producir el pietín por
sí mismo cuando se inyecta experimentalmente en la piel del espacio
digital. También puede estar implicado Bacteroides nodosus,
el agente causante del pietín ovino. La necrobacilosis digital se
caracteriza por un inicio repentino de una cojera leve a grave con
hinchazón de la corona y el espacio digital. El espacio digital a
menudo se vuelve necrótico y se fisura, con un exudado escaso pero
de un olor fétido característico. La temperatura corporal a menudo
se eleva, se reduce el apetito y se pierde condición corporal. Los
animales afectados a menudo no tienen apetito, y se reduce la
capacidad de fijar la mirada en los animales de pasto. Los toros de
reproducción se ven incapacitados, especialmente si está implicada
una pata trasera.
La dermatitis digital, principalmente de las
vacas lecheras, es una enfermedad que se ha reconocido
recientemente. Se duda su etiología, pero se cree que en la causa
está implicada una espiroqueta, quizás en asociación con otras
bacterias. Se caracteriza por inflamación superficial de la piel
digital, especialmente en el talón, y produce cojera y una
reducción de la producción de leche. Dichas enfermedades
infecciosas de la pezuña son comunes en la mayoría de los países y
son las causas más comunes de cojera. La morbilidad varía desde uno
o dos animales de un rebaño hasta brotes explosivos con una
morbilidad muy elevada. Las enfermedades se ven durante todo el año.
Todas las edades son susceptibles, pero las enfermedades se ven más
comúnmente en los animales a la edad del destete y más mayores. Los
mismos animales pueden verse afectados repetidamente. La dermatitis
digital, pododermatitis digital y necrobacilosis digital se han
denominado erróneamente en el pasado dermatitis interdigital,
pododermatitis interdigital y necrobacilosis interdigital.
Sorprendentemente, ahora se ha descubierto que la
administración de un compuesto de la fórmula I en forma de base
libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable conduce a
una respuesta rápida al tratamiento y a una curación rápida, y no
produce ningún problema con respecto a la leche. En los casos
detectados precozmente, es suficiente un solo tratamiento. En casos
muy avanzados, en los que el organismo penetra en las vainas de
tendones adyacentes, en cápsulas de las articulaciones y/o en el
hueso, puede ser necesario un tratamiento repetido. Pueden tomarse
medidas preventivas fácilmente por medio del uso de baños de las
patas que contienen uno o más de los compuestos de la fórmula I en
forma de base libre o en forma de una sal farmacéuticamente
aceptable.
Los compuestos de la fórmula I en forma de base
libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable se
administran por vía cutánea. Por consiguiente, la presente
invención incluye la prevención o tratamiento de enfermedades
infecciosas de la pezuña en animales, que comprende administrar por
vía cutánea la composición antibacteriana de la presente invención,
preferiblemente en o cerca del área infectada. Más preferiblemente,
la composición se usa para tratar el pietín. La composición puede
aplicarse por vertido, por aplicación de un chorro, por lavado
abundante, por aplicación con una esponja o por pulverización en o
cerca del área infectada, o por medio de la incorporación en un
envoltorio para la pata. En una realización preferida, las
composiciones usadas en la presente invención se aplican por
pulverización. Como alternativa, la pezuña del animal puede
sumergirse, bañarse o meterse en las composiciones reivindicadas
para realizar el tratamiento.
Sin elaboración adicional, se cree que un
especialista en la técnica puede, basándose en la descripción de la
presente invención, utilizar la presente invención en su medida más
completa. Por lo tanto, el siguiente ejemplo específico debe
considerarse simplemente ilustrativo y no limita el resto de la
descripción en absoluto.
Los siguientes ejemplos de preparación y
aplicación sirven para explicar la invención sin limitarla a los
aspectos individuales de estos ejemplos.
Ejemplos de
Formulación
| Valnemulina: | del 0,1 al 10%, preferiblemente del 0,1 al 1% |
| Vehículo sólido: | del 99,9 al 90%, preferiblemente del 99,9 al 99% |
| Valnemulina: | del 5 al 75%, preferiblemente del 10 al 50% |
| Agua: | del 94 al 24%, preferiblemente del 88 al 30% |
| Tensioactivo: | del 1 al 40%, preferiblemente del 2 al 30% |
| Valnemulina: | 0,1-1,0 g |
| Aceite de cacahuete: | hasta 100 ml |
| o | |
| Valnemulina: | 0,1-1,0 g |
| Aceite de sésamo: | hasta 100 ml |
Preparación: El ingrediente activo se disuelve en
parte del aceite con agitación y cuando sea apropiado se calienta
suavemente, y después se lleva hasta el volumen deseado y se filtra
de forma estéril a través de un filtro de membrana adecuado con un
tamaño de poros de 0,22 \mum.
valnemulina al 15% en
2,2-dimetil-4-hidroxi-metil-1,3-dioxolano
valnemulina al 10% en monoetil éter de
dietilenglicol
valnemulina al 10% en polietilenglicol (peso mol.
300)
valnemulina al 5% en glicerol
Ejemplos
Biológicos
| Animales de ensayo: | cerdos (animal nº 1 y animal nº 2) |
| Formulación de ensayo para el animal nº 1: | solución acuosa que contiene valnemulina al 10% |
| Formulación de ensayo para el animal nº 2: | solución de etanol al 40%/agua que contiene valnemulina al 10% |
| Dosificación de ensayo: | 2 x 25 mg/kg de peso corporal |
La solución de ensayo se administra por vía
cutánea a la piel del animal y se determinan las concentraciones en
hígado, pulmón, piel, bilis y plasma. Los resultados se presentan
en la tabla 1.
Para determinar las concentraciones (\mug/ml de
plasma o gramo de tejido) se usa una curva de calibración de
valnemulina en plasma. Estas investigaciones no pretenden
determinar los valores exactos, sino proporcionar únicamente una
respuesta de sí o no. Demuestran el potencial transdérmico del
producto ensayado.
- \underline{Enfermedad}:
- Pietín
- \underline{Tipo \ de \ administración}:
- Baño de la pata o directamente como una pulverización
Protocolo de Ensayo: Para el estudio se
reclutan cuatro vacas adultas en periodo de lactancia con signos
clínicos de dermatitis digital bovina. Se toman muestras de sangre
y de leche antes y a intervalos después de la aplicación de una
solución de agua/etanol que contenía valnemulina al 10% como un baño
para la pata o directamente pulverizando la pata.
Formulación de Ensayo: solución de
agua/etanol que contiene valnemulina al 10%
| valnemulina | 10,65 g* |
| éster propílico de ácido p-hidroxibenzoico | 0,02 g \; |
| éster metílico de ácido p-hidroxibenzoico | 0,18 g \; |
| etanol | 5,00 g \; |
| agua (purificada) añadida para constituir | 100 ml \; |
| * Peso inicial basado en un contenido de valnemulina del 93,9% (base) |
Cada día de tratamiento se preparan soluciones de
baño para las patas recientes. Se añade una cantidad calculada de
producto de ensayo a un volumen estimado de agua, que se pone en el
baño de la pata de antemano.
Las vacas se dirigen individualmente al baño para
las patas y se dejan allí con sus pezuñas cubiertas por la solución
del baño durante 2 minutos.
La pulverización de la pata implica el uso de un
dispositivo de pulverización accionado de forma manual en el que se
ponen 10 ml del producto de ensayo. Estos 100 ml se distribuyen
entre las patas de cada vaca y se aplican directamente en las áreas
inferiores de las patas y alrededor y por debajo de cada pezuña.
El contenido de valnemulina de las muestras se
determina por una cromatografía líquida de alta resolución (HPLC)
validada. Día 1; se toman muestras de leche a.m. (50 ml/muestra)
antes del primer tratamiento, que sirven de esta manera como
medidas de control. Se toman muestras de sangre (20 ml/muestra) de
la vena coccígea de cada vaca en once ocasiones durante el
ensayo.
Programa de tratamiento (D = día) (a.m. = mañana;
p.m. = tarde)
- Día (D) 1
- Tratamiento individual por permanencia en un baño para las patas de 150-200 l que contenía valnemulina como una solución al 10% en una proporción de 3 litros por 100 litros de agua.
- Día (D) 3
- Tratamiento individual por permanencia en un baño para las patas de 150-200 l que contenía valnemulina como una solución al 10% en una proporción de 3 litros por 100 litros de agua.
- Día (D) 5
- Las patas afectadas y sanas se pulverizaron con 25 ml de una solución acuosa que contenía valnemulina al 10%.
Se toman muestras de sangre antes del primer
tratamiento y en las horas indicadas después de los tratamientos
posteriores. Se toman muestras de leche en el momento del
tratamiento y en las extracciones de leche posteriores.
Sorprendentemente, en la mayoría de las muestras de leche y de
sangre se encuentran concentraciones de valnemulina. Evidentemente,
el compuesto tiene la capacidad de atravesar la piel. No hay
ninguna correlación entre la gravedad de las lesiones y las
concentraciones en la sangre o en la leche. Después de una semana,
ninguna de las vacas tratadas muestra ningún síntoma de pietín.
Otros experimentos realizados en cerdos y en
vacas demuestran que después de la aplicación tópica de valnemulina
como una formulación spot-on, se encuentran
cantidades bastantes grandes de los ingredientes activos en muchos
tejidos, por ejemplo, en cerebro, hígado, músculo, bazo y
pulmón.
Claims (8)
1. Uso de un compuesto de la fórmula I
donde R_{1} es etilo o
vinilo;
Y representa un grupo seleccionado entre COOH,
-CH_{2}-R_{2}, y
R_{2} es H, halógeno, OH, NH_{2}, SCN,
N_{3}, COOH, C(S)S-[alquilo con 1 a 5 átomos de
carbono], -S-piridilo, -S-piridilo
substituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquiltio con 1 a 5
átomos de carbono, alquiltio con 1 a 5 átomos de carbono substituido
con uno o más grupos amino, hidroxilo o carboxilo,
-O-SO_{2}-(4-metilfenilo),
-S-(CH_{2})_{m}-X,
-(CH_{2}-Z)_{r}-(CH_{2})_{s}-Q,
o
-S-C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-NH-C(O)-Q;
o
-S-C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-NH-C(O)-CH(NH_{2})-CH(CH_{3})_{2};
X es un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros
saturado o insaturado que está unido al grupo
-S-(CH_{2})_{m}- a través de un átomo de carbono y que
contiene uno o más heterogrupos seleccionados entre el grupo
compuesto por O, S, N o -N(R_{3}); con lo que dicho anillo
heterocíclico está sin substituir o mono- o
poli-substituido con uno o más substituyentes
seleccionados entre el grupo compuesto por halógeno, hidroxi,
mercapto, alquilo con 1 a 5 átomos de carbono, alcanoílo con 1 a 5
átomos de carbono, alquilsulfoxilo con 1 a 5 átomos de carbono,
nitro, formilo, alcoxicarbonilo con 1 a 5 átomos de carbono e
hidroxialquilo con 1 a 5 átomos de carbono;
R_{3} es hidrógeno o alquilo con 1 a 5 átomos
de carbono;
Q representa el grupo -N(R_{4})(R_{5})
donde R_{4} y R_{5} son, independientemente entre sí, alquilo
con 1 a 5 átomos de carbono o forman junto con el átomo de nitrógeno
al que están unidos un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros
saturado o insaturado que contiene opcionalmente un segundo
hetero-resto seleccionado entre azufre o =N-(alquilo
con 1 a 5 átomos de carbono);
Z es O, S o =N(alquilo con 1 a 5 átomos de
carbono);
m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; r es 0 o 1; s es 2, 3, 4
o 5; en forma de base libre o en forma de una sal farmacéuticamente
aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
transdérmico de infecciones bacterianas en seres humanos y
animales.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 de un
compuesto de la fórmula I, donde R_{1} es etilo o vinilo; R_{1}
representa el grupo
-S-C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-NH-C(O)-Q;
en el que Q representa el grupo -N(R_{4})(R_{5}) donde
R_{4} y R_{5} son, independientemente entre sí, alquilo con 1 a
5 átomos de carbono o forman junto con el átomo de nitrógeno al que
están unidos un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado o
insaturado que contiene opcionalmente un segundo
hetero-resto seleccionado entre azufre o =
N-(alquilo con 1 a 5 átomos de carbono); en forma de base libre o en
forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
\newpage
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 de un
compuesto de la fórmula I, donde R_{2} representa el grupo
-S-C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-NH-C(O)-CH(NH_{2})-CH(CH_{3})_{2}; en forma de base libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
-S-C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-NH-C(O)-CH(NH_{2})-CH(CH_{3})_{2}; en forma de base libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 de un
compuesto de la fórmula I, donde R_{1} es etilo o vinilo; e Y
representa el grupo
-(CH_{2}-Z)_{r}-(CH_{2})_{s}-Q
donde Z es azufre; r es 1; s es 2; Q representa el grupo
-N(R_{4})(R_{5}) donde R_{4} y R_{5} son,
independientemente entre sí, alquilo con 1 a 5 átomos de carbono o
forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo
heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado o insaturado que contiene
opcionalmente un segundo hetero-resto seleccionado
entre azufre o =N-(alquilo con 1 a 5 átomos de carbono); en forma de
base libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde
el compuesto de la fórmula I es valnemulina o tiamulina en forma de
base libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
6. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 de un compuesto de la fórmula I,
caracterizado porque el medicamento es una formulación
pour-on, spot-on, de inmersión o de
pulverización.
7. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 de un compuesto de la fórmula I, para uso en
la prevención o tratamiento de enfermedades infecciosas de la pata
de un animal ungulado.
8. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, que comprende a) la administración cutánea
del medicamento que contiene un compuesto de la fórmula I, y b) la
penetración del compuesto de la fórmula I a través de la piel.
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