CN109431980A - 一种用于治疗动物皮肤细菌感染的羟啶妙林软膏剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于治疗动物皮肤细菌感染的羟啶妙林软膏剂，该羟啶妙林软膏剂主要由以下组分组成：羟啶妙林、软膏基质和抗氧化剂。该羟啶妙林软膏剂可通过将羟啶妙林和抗氧化剂溶于有机溶剂，得到混合溶液；将软膏基质加热融化；待软膏基质的温度降至45～55℃后，在搅拌下加入混合溶液，混均，得到所述的羟啶妙林软膏剂。本发明羟啶妙林软膏剂具有稳定性好，粘度和稠度适中、涂展性良好，无刺激性气味，对皮肤无刺激性，易于清洗等特点，是一种性能优良的治疗动物皮肤细菌感染的外用药物。所用原料成本低廉，制备操作简单、条件温和、生产过程中不产生“三废”，无环境污染。

Description

一种用于治疗动物皮肤细菌感染的羟啶妙林软膏剂及其制备 方法

技术领域

本发明属于兽药领域，具体涉及一种用于治疗犬猫等宠物由金黄色葡萄球菌或酿脓链球菌等感染引起的脓包性皮炎、皮肤创伤或术后皮肤感染的羟啶妙林软膏剂。

背景技术

截短侧耳素(pleuromutilin)是上世纪50年代首次从高等真菌Pleurotusmultilus(Fr.)Sacc.和Pleurotus Passecke-rianus Pilat中分离的一种具有抗菌活性的双萜类化合物。该化合物由一个含有8个手性中心的5-6-8三元环骨架和一个乙醇酸酯的侧链组成。截短侧耳素及其衍生物作用于细菌核糖体50S亚基的23SRNA上，从核糖体水平上抑制细菌蛋白质的合成。目前，已上市的截短侧耳素类药有三种：分别是泰妙菌素(tianmulin)、沃尼妙林(Valnemulin)、瑞他莫林(Retapmulin)。其中前两种药物作为兽用药物，临床上主要用于动物呼吸道疾病的治疗或预防，后一种为人用皮肤感染治疗药物。

通过对截短侧耳素C-14位链结构修饰，经体内外的抑菌试验、急性毒性试验、初步的稳定性试验等一系列研究，筛选出一种截短侧耳素类候选药物“羟啶妙林”(化学结构如式1)。羟啶妙林的药效学研究表明，该化合物对引起皮肤感染的大多数细菌或耐药菌，如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes，S.pyogenes)、肺炎支原体(Mycoplasma pneumonia，M.Pneumonia)、化脓链球菌(Pyogeniccoccus)等有着良好的抑菌活性。另外，该化合物结构新颖、毒性低、稳定性好，而且没有延胡索酸泰妙菌素所具有的强烈刺激性。

长期以来，兽药的研究往往是仿造人用药物或直接使用人药产品，这对公共卫生安全是十分不利的，诸如耐药性的产生和传播，往往造成人类疾病治疗失败、过敏反应等，人畜交叉用药的危害十分普遍。因此，今后对兽药的研究与使用必须是动物专用的，对于一些药物甚至从母核上就应严格地进行划分，这样将有效地减少了人类交叉耐药菌株的产生。

发明内容

本发明的目的在于根据上述背景技术的现状，提供了一种专用于治疗犬猫等宠物由金黄色葡萄球菌或酿脓链球菌等感染引起的脓包性皮炎、皮肤创伤或术后皮肤感染的羟啶妙林软膏剂。

为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：

一种用于治疗动物皮肤细菌感染的羟啶妙林软膏剂，其特征在于，所述羟啶妙林软膏剂主要由以下组分组成：羟啶妙林、软膏基质和抗氧化剂。

优选地，按重量百分比计，所述羟啶妙林软膏剂由以下组分组成：

羟啶妙林1％～5％、软膏基质70％～95％、抗氧化剂0.1％～5％，余量为有机溶剂。

更优选地，按重量百分比计，所述羟啶妙林软膏剂由以下组分组成：

羟啶妙林1％～5％、软膏基质80％～95％、抗氧化剂0.4％～2％，余量为有机溶剂。

优选地，所述软膏基质为凡士林、液体石蜡、聚乙二醇、二甲基硅油、蜂蜡、羊毛脂、硬脂酸中的一种或多种。

更优选地，所述软膏基质由白凡士林、液体石蜡和羊毛脂按重量比为22～30∶12～15∶1组成。

优选地，所述抗氧化剂为特丁基对苯二酚、叔丁基对羟基茴香醚、2，6-二叔丁基化羟基甲苯、维生素E中的一种或多种。更优选地，所述抗氧化剂为特丁基对苯二酚。

优选地，所述有机溶剂为乙醇、二甲基亚砜、甘油、丙二醇中的一种或多种。更优选地，所述有机溶剂为乙醇。

优选地，所述动物为犬、猫。

优选地，所述细菌为金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌、肺炎支原体和/或化脓链球菌。

上述羟啶妙林软膏剂的制备方法，包括：

将羟啶妙林和抗氧化剂溶于有机溶剂，得到混合溶液；

将软膏基质加热融化；

待软膏基质的温度降至45～55℃后，在搅拌下加入混合溶液，混均，得到所述的羟啶妙林软膏剂。

有益效果

1.本发明软膏剂具有粘度和稠度适中、涂展性良好，便于皮肤涂抹用药，临床使用较方便。

2.本发明软膏无刺激性气味，对皮肤无刺激性，易于清洗，不妨碍皮肤的正常功能与伤口愈合。

3.本发明软膏剂解决了在高温、长期存放时主药易被氧化的问题，提高了主药稳定性和产品质量。

4.本发明软膏剂所含的主药与同类产品如瑞他莫林、莫匹罗星等原料的生产成本较低。另外，软膏基质、抗氧化剂及有机溶剂价廉易得，因此本发明软膏剂价廉，易于推广应用。

5.本发明软膏剂制备操作简单、条件温和、生产过程中不产生“三废”，无环境污染。也无有毒有害气体产生，不会威胁到生产人员的身体健康。

附图说明

附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：

图1是羟啶妙林软膏剂对小鼠创伤感染金黄色葡萄球菌后的治疗效果；

图2是羟啶妙林软膏剂对小鼠创伤感染化脓链球菌后的治疗效果。

具体实施方式

以下结合附图对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例1 1％的羟啶妙林软膏剂(规格：5g/支)的制备

1.处方：

2.制备方法：

基质调配：按处方量称取白凡士林、液体石蜡和羊毛脂，水浴加热约至60℃，使基质完全熔化、并搅拌均匀。

主药与抗氧化剂溶液配制：按处方量称取羟啶妙林和特丁基对苯二酚，溶于无水乙醇中。室温搅拌并使两种成分完全溶解。

软膏调制：撤去调配好基质的水浴加热装置，温度降至50℃左右时，加入配置好的乙醇溶液，边加入边按同一方向搅拌，一直搅拌至均匀，同时混合体系温度降至室温。

软膏灌装：用软膏灌装机将调至好的软膏灌装为5g、10g或20g的规格。

实施例2 2％的羟啶妙林软膏剂(规格：5g/支)的制备

1.处方：

2.制备方法：

同实施例1。

实施例3 5％的羟啶妙林软膏剂(规格：5g/支)的制备

1.处方：

2.制备方法：

同实施例1。

在使用过程中观察到，相比其软膏基质而言，采用本发明的软膏基质组合，软膏剂具有良好的涂展性，且无刺激，易清洗。

实施例4羟啶妙林软膏剂的稳定性

将上述各实施例制备的三种规格软膏剂(带包装)置于温度为40±2℃、相对湿度为75±5℃条件下放置6个月。在第0、1、2、3、6个月月末取样，用高效液相色谱法测定羟啶妙林和有关物质的含量(不测定基质与其他辅料的含量)，结果见下表1。

从加速稳定性试验可以看出，本发明制备的羟啶妙林软膏剂在所述条件下放置6个月后，含量未发生明显的降低，表明本发明提供的软膏剂的质量稳定性较好。

本发明的羟啶妙林软膏剂中主药羟啶妙林的含量按照高效液相色谱法(中国兽药典2015版一部附录66)测定：

1.色谱条件与系统适用性：色谱柱为ODS-C18(250mm×4.6mm×5μm)；流动相为乙腈-水(40∶60)；紫外检测器，检测波长为210nm；理论塔板数按羟啶妙林计算应不低于2000，羟啶妙林与相邻杂质峰的分离度不小于1.5。

2.含量测定：精密称取制备的羟啶妙林软膏剂，用乙腈溶解并定容至100mL，制得软膏剂供试品溶液(100μg/mL)。超声并过滤，取10μl进样测定。另取精密称取羟啶妙林对照品，同法测定。按照外标法以峰面积计算其含量。

实施例5羟啶妙林软膏剂对皮肤创伤模型的小鼠治疗效果

将48只的SPF的Balb/c小鼠(25-30g)饲养一周后，随机分为6组，即1％和2％的羟啶妙林软膏剂组、1％的瑞他莫林软膏剂组(Altabax)和2％莫匹罗星软膏剂组(百多邦)、阳性对照组和空白对照组，每组8只。每一组的小鼠先在后背用脱毛膏(Fuyanbo)脱毛，再用手术刀割开2.0±0.3cm的伤口，并破坏筋膜。除空白对照组外，每组老鼠割开的伤口处涂抹100μL菌浓度为10⁴CFU/mL菌液(金黄色葡萄球菌和化脓链球菌)。1h后，除阳性对照组和空白组外，每组小鼠的伤口处均涂抹0.1g的药物。涂抹后，取缝合线(长约5cm)缝合伤口。给药后，羟啶妙林软膏剂药物组和对照药物组的小鼠每天再在缝合的伤口处涂抹药物一次，共4d。在最后一次给药后18h时，对小鼠腹腔注射Barbiturate注射液安乐死处死，用剪刀剪取伤口处约1cm²的皮肤，用PBS缓冲液冲洗三次，洗下剪取皮肤上的细菌，涂至选择性培养基(金黄色葡萄球菌用甘露糖培养基，化脓链球菌用血平板)，37℃培养24h后计数。结果见图1-2所示。

结果表明，对金黄色葡萄球菌感染的创伤模型小鼠分别使用2％和1％的羟啶妙林软膏剂后，与阳性组相比，分别使其Log₁₀ CFU从6.75降低到1.83和2.63，而瑞他莫林和百多邦分别下降到2.96和3.64。对化脓链球菌感染的创伤模型小鼠分别使用两种规格的羟啶妙林软膏剂后，与阳性组相比，分别使化脓链球菌的Log10 CFU从7.15降低到1.95和2.835，而瑞他莫林和百多邦分别下降到2.79和3.45。这一结果表明，2％的羟啶妙林软膏剂的治疗效果要显著优于对照药物瑞他莫林和莫匹罗星。而1％的羟啶妙林软膏剂治疗效果与瑞他莫林相当，但优于对照药物莫匹罗星。

最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种用于治疗动物皮肤细菌感染的羟啶妙林软膏剂，其特征在于，所述羟啶妙林软膏剂主要由以下组分组成：羟啶妙林、软膏基质和抗氧化剂。

2.根据权利要求1所述的羟啶妙林软膏剂，其特征在于：按重量百分比计，所述羟啶妙林软膏剂由以下组分组成：

羟啶妙林1％～5％、软膏基质70％～95％、抗氧化剂0.1％～5％，余量为有机溶剂。

3.根据权利要求2所述的羟啶妙林软膏剂，其特征在于：按重量百分比计，所述羟啶妙林软膏剂由以下组分组成：

羟啶妙林1％～5％、软膏基质80％～95％、抗氧化剂0.4％～2％，余量为有机溶剂。

4.根据权利要求1或2所述的羟啶妙林软膏剂，其特征在于：所述软膏基质为凡士林、液体石蜡、聚乙二醇、二甲基硅油、蜂蜡、羊毛脂、硬脂酸中的一种或多种。

5.根据权利要求3所述的羟啶妙林软膏剂，其特征在于：所述软膏基质由白凡士林、液体石蜡和羊毛脂按重量比为22～30∶12～15∶1组成。

6.根据权利要求1或2所述的羟啶妙林软膏剂，其特征在于：所述抗氧化剂为特丁基对苯二酚、叔丁基对羟基茴香醚、2，6-二叔丁基化羟基甲苯、维生素E中的一种或多种。

7.根据权利要求2所述的羟啶妙林软膏剂，其特征在于：所述有机溶剂为乙醇、二甲基亚砜、甘油、丙二醇中的一种或多种。

8.根据权利要求1或2所述的羟啶妙林软膏剂，其特征在于：所述动物为犬、猫。

9.根据权利要求1或2所述的羟啶妙林软膏剂，其特征在于：所述细菌为金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌、肺炎支原体和/或化脓链球菌。

10.权利要求1～9任一所述的羟啶妙林软膏剂的制备方法，包括：

将羟啶妙林和抗氧化剂溶于有机溶剂，得到混合溶液；

将软膏基质加热融化；

待软膏基质的温度降至45～55℃后，在搅拌下加入混合溶液，混均，得到所述的羟啶妙林软膏剂。