CN1391472A - 截短侧耳素衍生物在细菌性疾病的透皮治疗中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明描述了结构式I的化合物在人类和动物细菌感染的透皮治疗药物的生产中的用途，其中的取代基所具有的意义已在权利要求1中给出，并进一步描述了用于所述治疗的透皮组合物。

Description

截短侧耳素衍生物在细菌性疾病 的透皮治疗中的用途

本发明涉及截短侧耳素和伐奈莫林(valnemulin)衍生物。更为具体地说，它涉及用于人类和动物的细菌感染的透皮治疗药物的生产，其中含有如下定义的结构式I的化合物。此药物用于全身性的细菌感染的预防或治疗，优选有蹄类动物的感染，如趾皮炎(digitaldermatitis)(厩家畜蹄坏疽病(stable footrot))、趾蹄皮炎(digitalpododermatitis)(足趾间的慢性炎症；蹄坏疽病)以及趾坏死杆菌病(digital necrobacillosis)(趾蜂窝织炎(digital phlegmon)、足部恶臭、阴蒂病等)。

本发明的一种优选的实施方案是皮肤敷用结构式I的化合物从而在由细菌性感染引起的人或兽类疾病的治疗中获得全身性或远期效应

其中R₁为乙基或乙烯基；Y代表一种选自COOH，-CH₂-R₂和

的基团；R₂为H，卤素，OH，NH₂，SCN，N₃，COOH，C(S)S-[C_1-5烷基]，-S-吡啶基，被一个或两个羟基取代的-S-吡啶基，C_1-5硫代烷基，被一个或多个氨基、羟基或羧基取代的C_1-5硫代烷基，-O-SO₂-(4-甲苯基)，-S-(CH₂)_m-X，-(CH₂-Z)_r-(CH₂)_s-Q，或-S-C(CH₃)₂-CH₂-NH-C(O)-Q；或-S-C(CH₃)₂-CH₂-NH-C(O)-CH(NH₂)-CH(CH₃)₂；X为通过一个碳原子与-S-(CH₂)_m-基团相连的饱和的或不饱和的5至6元杂环，其中含有一个或多个杂基团，选自O，S，N或-N(R₃)；此处所说的杂环为未取代或被一个或多个取代基进行单取代或多取代的杂环，这些取代基选自卤素、羟基、巯基、C_1-5烷基、C_1-5烷酰基、C_1-5烷基次硫基(alkylsulfoxyl)、硝基、甲酰基、C_1-5烷氧羰基以及C_1-5羟烷基；R₃为氢原子或C_1-5烷基；Q代表-N(R₄)(R₅)基团，其中的R₄和R₅彼此独立地是C_1-5烷基或与相连氮原子共同构成一个饱和的或不饱和的5至6元杂环，任选含有选自硫或＝N-(C_1-5烷基)的第二个杂基；Z为O，S或＝N(C_1-5烷基)；m为0，1，2，3，4或5；r为0或1；s为2，3，4或5；为游离碱或可药用盐的形式。

在本发明范围内，根据所给出的碳原子的数目，术语″烷基″的意义可以理解为例如下列的直链和支链基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基等。

″卤素″代表氯、溴、氟或碘，优选氯、溴或氟，更优选氯。

优选的杂环为含有一个或多个杂原子(选自氮原子和硫原子)的5和6元环。更优选杂环含有至少一个氮原子。

这些杂环中的一组可含有氮作为唯一的杂原子，特别是1，2或3个氮杂原子。含有一个氮原子的适合的5或6元杂环包括吡啶、吡咯和4，5-二氢-3H-吡咯。含有二个氮原子的适合的5或6元杂环包括咪唑、哒嗪、嘧啶。这样的环可与如一个或多个苯环融合形成如苯并咪唑或萘嵌间二氮杂苯。含有三个氮原子的适合的5或6元杂环包括1，2，4-三唑。

杂环的另一组可含有一个氮原子和一个硫原子，如噻唑、4，5-二氢噻唑和苯并噻唑。另一组杂环含有二个氮原子和一个硫原子，如1，3，4-噻二唑。

在本发明中更优选结构式I的化合物，其中R₁为乙基或乙烯基；R₂代表-S-C(CH₃)₂-CH₂-NH-C(O)-Q基团；其中的Q代表基团-N(R₄)(R₅)，而其中的R₄和R₅彼此独立地是C_1-5烷基或与相连氮原子共同构成一个饱和的或不饱和的5至6元杂环，任选含有选自硫或＝N-(C_1-5烷基)的第二个杂基；以游离碱或可药用盐的形式使用。

更优选的是结构式I的化合物，其中R₂代表-S-C(CH₃)₂-CH₂-NH-C(O)-CH(NH₂)-CH(CH₃)₂基团；以游离碱或可药用盐的形式使用。

也优选结构式I的化合物，其中R₁为乙基或乙烯基；而Y代表-(CH₂-Z)_r-(CH₂)_s-Q基团其中的Z为硫；r为1；s为2；Q代表-N(R₄)(R₅)基团，其中的R₄和R₅彼此独立地是C_1-5烷基或与相连氮原子共同构成一个饱和的或不饱和的5至6元杂环，任选含有选自硫或＝N-(C_1-5烷基)的第二个杂基，其中的R₄和R₅最优选乙基；以游离碱或可药用盐的形式使用。

最优选的化合物是伐奈莫林和硫姆林；尤其是伐奈莫林；以游离碱或可药用盐的形式使用。

在结构式I之内的基本抗生素为截短侧耳素(X为OH并且R₁为乙烯基)，它是由Kavanagh等人在1951年分离得到[Proc.Natl.Acad.Soc.37，570-574(1951)]。在US-4’247’542描述了结构式(I)的另一种截短侧耳素衍生物，其中R₁是乙烯基并且X代表β，D-吡喃木糖基(xylopranosyl)基团。结构式I的非常典型的代表是伐奈莫林和硫姆林。已知伐奈莫林的商品名为Econor^_，硫姆林的商品名为Tiamutin^_。它们具有如下的化学结构：

                        伐奈莫林

                        Y＝-C(CH₃)₂-CH₂-CH(NH₂)-CH(CH₃)₂———————————————————

                        硫姆林

                        Y＝-(CH₂)₂-N(C₂H₅)₂

游离碱或生理可接受盐形式的伐奈莫林从如EP-0’153’277，特别是其中的实施例2，以及WO98/01127中获知。游离碱形式或生理可接受盐形式的硫姆林及其衍生物以及其他的截短侧耳素衍生物从如US-4’032’530，US-4,148,890，US-5’578’585，US-4,428,953，4,060,542，WO 98/01127和EP-0,153,277中获知。

WO 99/51219描述了截短侧耳素或其某些可药用衍生物用于生产适应鼻咽给药，作为与鼻咽定植相关细菌感染的预防性治疗药物的用途。因此，此参考文献是针对通过鼻咽上部的粘膜对活性成分的摄取。与其相比，本发明是针对在患者的皮肤(表皮层)或动物的皮肤或毛皮局部使用时，活性成分的透皮摄取。

伐奈莫林、硫姆林以及其他的截短侧耳素衍生物的活性谱已广为人知，并且在上述引用的专利和许多科学论文中进行了描述。

根据对比文件，结构式I的化合物在经口服或非肠道给药后显示出它们的抗菌活性作用。口服治疗，代表了活性成分经消化道粘膜的摄取，包括细菌感染的预防和治疗。在兽医领域中，它们优选在食物或饮用水中对家畜进行给药。

目前令人惊异地发现，结构式I的化合物能够透过皮肤(此处是指表皮)，而不被代谢和失活。完全不可预知具有如此复杂化学结构的一种抗生素可以通过皮肤屏障而渗透入组织，并且达到足够成功地控制细菌感染的血和血浆药物浓度。这些细菌感染包括全身性感染，其中细菌定植在肠道细胞、组织或器官中，以及非全身性感染，其中细菌定植在或大或小部分的皮肤。这是特例之一，一类抗生素能用于皮肤，从而替代经传统的全身性途径(如口服给药或经皮给药)用于对全身性感染的治疗。这种新用法不应与传统的抗生素用以消毒病原体侵染的皮肤区域的皮肤应用相混淆，令人惊讶的事实是，结构式I的化合物具有渗透入皮肤的能力，并且能够在动物体内以及全身对抗病原体。

能按照本发明的方法进行治疗的，典型的温血动物宿主包括人和优选的家畜如牛、马、羊、山羊、家禽、猪、狗、猫和动物园动物。

这为治疗细菌感染，尤其是全身性细菌感染开辟了一系列的新的可选方法。这些新的可选方法对于农民和兽医来说，可能比用传统的片剂、丸剂或注射剂投药法更方便和减少劳动强度。

因此，本发明提供了一种对抗动物细菌感染的新技术，包括在动物皮肤表面涂一定量的结构式(I)的抗生素化合物，并且化合物通过动物的皮肤(表皮层)被吸收。

目前的技术优选用于哺乳动物，特别是那些家畜或农场动物，例如羊、猪、小牛或牛、马、山羊、狗和猫。还能用于人类。也能用于实验室所用的动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠。此化合物能用于预防或抑制感染，或治疗已经存在的感染。

在目前的技术中，动物经过皮肤吸收化合物。化合物通常以组合物形式使用，其中含有生理可接受载体。能使用的适合载体范围很广。组合物可以是乳膏。然而，液体组合物是特别便于使用的，如利于测量外部剂量，并且利于通过皮肤吸收。因此，优选液体载体中的化合物的溶液或悬浮液。溶液尤其有益于经过皮肤传送化合物，因此是最优选的。

结构式I的化合物可配制成皮肤/局部给药形式用于兽医和人类医学，如软膏、乳膏、洗液、香波、粉剂、喷雾剂(如用手动喷雾器或置于喷雾急流(spray races)中)、浸渍液(如使用一个浸渍液池)、气雾剂、滴剂(如滴眼剂或滴鼻剂)、倾洗液(Pour-ons)/点洒液(Spot-ons)或采用手工方法(如手工包扎)。对农场动物或宠物，如母牛、马、驴、骆驼、狗、猫、家禽、羊、山羊等给药时，所谓的“倾洗液”或“点洒液”的配方是特别适合的；这些液体或半液体配方所具有的优点是，它们只需用于毛皮或羽衣的一小部分区域，并且由于加入了一定比例的分散油或其他的分散添加剂，能自行在较大的面积分散开，藉此增加透皮吸收。

软膏和乳膏能例如以水性或油性基质加入适当的增稠剂和/或凝胶剂配制。用于眼部给药的软膏可用无菌成分以无菌的方式生产。倾洗液和点洒液能例如以含有机溶剂的油类与任选的配方辅剂(如稳定剂和增溶剂)配制以作兽医用。洗液能以水性或油性基质配制，并且一般而言也含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。在任何适合的粉末基质的辅助下能形成散剂。滴剂能以水性或非水性基质配制并且包含一种或多种分散剂、稳定剂、助溶剂或悬浮剂。也可能包含防腐剂。

倾洗液和点洒液配方代表了本发明的一项优选实施方案。它们的特征在于活性成分溶解、乳化或悬浮于适当的皮肤可耐受的溶剂或溶剂混合物中，任选加入其他辅剂，并在适当装置(如量杯或喷雾瓶)的帮助下应用于治疗动物的皮肤。

倾洗液和点洒液技术在兽医领域已广为人知，但是主要在控制体内外的寄生虫方面。

不用说，通过吸入药物也能达到预防或治疗效果。为此，发明中的活性成分可以喷雾剂方式或通过一个吹入器给药，用于人类医学或兽医。

除了结构式I的化合物和对化合物透过动物皮肤有效的载体之外，组合物还可包含添加剂，如有助于在动物上使用。举例来说，组合物可包含添加剂，有助于药物与动物的皮肤相接触，保护动物的皮肤免受任何不良作用(如由载体引起的的刺激)，或增加组合物在动物上的停留。

液体组合物的粘度能通过加入一些增稠剂(它能增加粘度)以提高它原有的粘度。为了延迟或防止组合物从动物上流失，此类方法是可取的。

添加剂可能包括例如表面活性剂、动物脂肪或蜡(如羊毛脂)、矿物油(如液体石蜡)、植物油(如花生油、橄榄油、玉米油或蓖麻油)或聚合物(例如烃类聚合物，如聚异丁烯)。

表面活性剂可包含阴离子化合物(如肥皂)、脂肪酸硫酸酯类(如十二烷基硫酸钠)、脂肪酸芳族磺酸盐/酯类(如烷基苯磺酸盐/酯类或丁基萘磺酸盐/酯类)、更复杂的脂肪酸磺酸盐/酯类(如油酸和N-甲基牛磺酸的酰胺缩合产物或琥珀酸二辛酯磺酸钠)。

与口服治疗或注射治疗相比较，倾洗液和点洒液配方提供了在兽医实践中十分重要的显著优势。典型的优势叙述如下：1)    操作更轻松；2)    易于对兽群中的所有动物给药；3)    减少了对动物和实施治疗人员伤害的危险；4)    注射疾病传播的危险大大减少；5)    局部不耐受现象基本上少于注射；以及6)    生产中的仪器开支比较低。

在口服给药或注射治疗时配方的作用通常比相应的施用倾洗液或点洒液更显著。然而，考虑到上述的优点，这种不显著的作用是能够容忍的。为达到与经口服或经皮肤治疗时相当的疗效，可以增加结构式I活性化合物的总量而不引起不良效应。

在本发明内，硫姆林特别是伐奈莫林代表了最优选的预防或治疗细菌感染(优选全身性细菌感染)的抗生素倾洗液和点洒液的配方的活性成分，其中的治疗包括使有效杀菌量的结构式I的化合物透过皮肤(表皮层)。

结构式I的化合物还能与其他的适宜的药物活性成分联合用药以扩展其活性谱。对于相同的活性成分，其总剂量可随着动物种类的不同以及同一种类的不同个体而发生变化，这是由于它格外取决于动物的体质和重量。在兽医和人类医学中，所使用本发明的化合物的每日总剂量适合的范围在0.01至2000毫克/公斤体重，优选范围为0.1至1000毫克/公斤体重，更优选的范围为1至100毫克/公斤体重，可作为单剂或多剂给药。然而，它们也能每周、每月或甚至更长的时间间隔给药。此种情况下，剂量将会比日剂量高得多，并且必须与给药形式，体重和具体的适应症相适应。适当的剂量能通过实施模型试验优选经由动物模型决定。给药的最适间隔必须以个案为基础，加以确定。

通常此类配方将包括化合物以及适当载体或稀释剂。这些载体可以是液态的或固态的，其设计是通过在所要使用的部位将其分散的方式或提供一种配方(使用者可以将其制成可分散制剂)有助于化合物的应用。此类配方在该领域广为人知，并且能通过传统的方法制备，例如，可以通过将活性成分和载体或稀释剂(如固体载体、溶剂或表面活性剂)一起混合和/或研磨制备。

配方中使用的适当的固体载体，如粉末、颗粒物和细粉可选自如天然矿物填料，如硅藻土、滑石、高岭石、蒙脱石、前千枚岩(prophyllite)或绿坡缕石。如果需要，组合物中可包含高度分散的酸或高度分散的吸附剂聚合物。可用的颗粒状吸附载体，可以是多孔的(例如，浮石、地面砖、海泡石或皂土)或无孔的(例如，方解石或沙子)。可用的适当的成颗粒之前的材料，可以是有机的或无机的，包括白云石和地面植物残留物。用于作为载体或稀释剂的适当的溶剂包括但并不仅限于：芳香烃、脂族烃、醇和乙二醇或其醚、酯、酮、酰胺、强极性溶剂、选择性环氧化的植物油和水。传统的非离子、阳离子或阴离子表面活性剂，举例来说，乙氧基化烷基酚和醇类、碱金属或碱土金属的烷基苯磺酸盐、木素磺酸盐或磺基琥珀酸盐类，或聚合酚的磺酸酯，具有良好的乳化性、分散性和/或润湿性，也能单独或联合用于组合物中。

如果需要，组合物中可包括稳定剂、防结块剂、消沫剂、粘度调节剂、粘合剂和胶粘剂、光稳定剂、以及肥料、喂养刺激剂或其他的活性物质。本发明的化合物也能与其他的治疗活性化合物混合配制。在配方中，活性物质浓度通常是从0.01到99％，更优选范围是介于0.01％和40％重量百分比之间。商业产品通常以浓缩组合物的形式提供，可以稀释至一适当的浓度，如从0.1到0.01％的重量百分比，供使用。

同时还令人惊讶地发现，游离碱和可药用盐形式的结构式I的化合物显示出对抗农场动物(如羊、山羊、马特别是奶牛和肉牛)中常见的趾皮炎(厩家畜蹄坏疽病)的极好活性。它们在对抗趾蹄皮炎或蹄坏疽病(主要为羊类的，它通常是一种介于足趾之间区域的皮肤-足趾裂口的慢性炎症)中也显示出极好的活性作用。此类感染是由节瘤偶蹄形菌(Dichelobacter nodosus)引起的。趾裂缝区域的皮肤将显得肿胀，同时带有干性的渗出物而引起痂形成。这一情况有时引起跛行或足跟龟裂/足跟腐烂，但通常导致动物的步态的改变。坏死梭杆菌的二重感染很常见，造成蹄子底部流液及因此而产生的严重的跛行。

趾坏死杆菌病(趾蜂窝织炎、足部恶臭、阴蒂病等)是一种有蹄类动物(尤其是牛)的急性感染性疾病。此疾病的特点是动物的一或多足发生肿胀和跛行。如果得不到治疗或延误治疗的话，能转变成慢性感染。它是由坏死梭杆菌(Fusobacterium necrophorum)引起的。还可能涉及其他的生物体如产黑素拟杆菌(Bacteroidsmelaninogenicus)。此二种生物体均是无动力、厌氧性的革兰氏阴性细菌，通常可从损伤处培养得到。然而，坏死梭杆菌当以实验方式注射进入趾间的皮肤时，能够独自引起蹄坏疽病。还可能涉及引起羊蹄坏疽病的节瘤偶蹄形菌。趾坏死杆菌病的特点是，突然发生的中度至重度的跛行，同时伴有马蹄冠和趾间皮肤的肿胀。趾间皮肤通常坏死和裂开，并伴有特殊的恶臭味，但渗出物很少。通常还伴有体温升高、食欲减退和身体健康状况受损。通常患病动物是没胃口的，并且在食草动物中其吃草量减少。用于繁殖的种牛丧失了繁殖能力，尤其是当疾病涉及后足时。

最近已经认识到趾皮炎主要是奶牛的趾皮炎是一种疾病。它的病因不明，但认为偶尔涉及螺旋体，可能还与其他的细菌有关联。其特点是，趾皮肤表面发炎，尤其是在足后根处，并且导致跛行和牛奶产量减少。

在大多数国家中，所述的蹄感染性疾病是很普遍的，并且是引起跛行的最常见原因。发病率有所不同，可以是一个兽群或圈中有一或二只动物、至发病率很高的爆发性流行。终年可以看到此类疾病。所有年龄段的动物都是易感的，但是疾病在断奶后和年龄较大的动物中最为常见。同一动物可反复感染。在过去曾经将趾皮炎、趾蹄皮炎和趾坏死杆菌错误地叙述为趾间皮炎、趾间蹄皮炎和趾间坏死杆菌病。

目前令人惊异地发现，给予游离碱形式或可药用盐形式的结构式I的化合物可对治疗产生快速反应，快速愈合，而在有关牛奶方面不引起任何问题。对于早期患病动物，一次治疗就足够了。对于病情严重进展的患病动物，其中的生物体已渗透入邻近的腱鞘、关节囊和/或骨中，进行多次治疗是必要的。用含有一种或多种游离碱或可药用盐形式的结构式I的化合物作足浴为易于进行的预防措施。

因此，本发明的一个进一步目标是提供一种用于预防或治疗足部感染性疾病的抗菌组合物，优选用于那些由下列一种或多种细菌引起的足部感染，包括节瘤偶蹄形菌、坏死梭杆菌、和产黑素拟杆菌。组合物中包含：以游离碱形式或可药用盐形式的结构式I的化合物作为活性成分和生理可接受的载体。本发明的组合物和方法在许多条件和稀释下是有效的。本发明的组合物也可包含其他的添加剂，此类添加剂为能够提高组合物的以下特性的任何物质。这些特性包括能够提高其他组分的溶解度或分散度，提高组合物对患病的蹄部区域的粘附能力，控制润湿特性并且增加稳定性。这可能与表面张力、粘度相关，和其他的一些特性。本发明的组合物还可包含着色剂，从而在使用时提供一种可见的组合物，以确保适当和完全施用。

游离碱形式或可药用盐形式的结构式I的化合物能够经不同的途径给药，如经皮肤给药或全身性给药。最优选经皮肤给药。因此，本发明包含了预防或治疗动物蹄部的感染性疾病的方法，包括经皮给予本发明的抗菌组合物，优选在感染区域或其周围使用。该组合物更优选治疗蹄坏疽病。该组合物的使用方式为倾倒、喷射、冲洗、用海棉擦拭或将其在受感染区域或其周围进行喷雾，或置入裹足物中。在优选的实施方案中，本发明的组合物是以喷雾的形式施用的。也可以将动物的蹄部浸湿、淹没或浸泡于权利要求的组合物中，以达到治疗的目的。

基于上述描述，本领域技术人员易于确定本发明的本质特征，并且在不背离其精神和范围的情况下，能对本发明作出不同的变化和改进以使其适应不同的用途和条件。因此，其他的实施方案也在权利要求之中。

无需进一步详细阐明，相信本领域技术人员在此描述基础上，能够最大限度地利用本发明。因此，下述的具体实施例仅仅是举例说明，而非以任何方式对其余公开内容进行限制。所提到的公开内容在此引入，作为参考。

下列制备和应用的实施例是用于解释本发明的，而非将其限制于这些实施例的各个方面。

配方实施例

粉末：

伐奈莫林：                   0.1至10％，优选0.1至1％

固体载体：                   99.9至90％，优选99.9至99％

悬浮液浓缩物：

伐奈莫林：                   5至75％，优选10至50％

水：                         94至24％，优选88至30％

表面活性剂：                 1至40％，优选2至30％

缓释配方：

伐奈莫林：                   0.1-1.0g

花生油：                     加至100ml

或

伐奈莫林：                        0.1-1.0g

芝麻油：                          加至100ml

制备：将活性成分经搅拌和适当地缓缓加热溶解于一部分油中，然后加至所需体积，并且通过一个具有0.22μm孔径的适当的膜滤器无菌过滤。溶液：

15％伐奈莫林溶于2，2-二甲基-4-羟甲基1-1，3-二氧戊环

10％伐奈莫林溶于二甘醇单乙醚

10％伐奈莫林溶于聚乙二醇(分子量300)

5％伐奈莫林溶于甘油倾洗液/点洒液：    (i)       (ii)     (iii)     (iv)伐奈莫林          10.65g    10.65g    10.65g    21.00g高粘度液体石蜡      --      10.00g      --        --植物油              --        --        --       30ml异丙基肉豆蔻酸酯    --        --      10.00g      --三甲苯              --        --        --      10.00g异丙醇             加至      加至      加至      加至

               100ml    100ml      100ml    100ml生物学实施例 1.初步试验：  在猪中的透皮研究测试动物：               猪(动物编号1&动物编号2)动物编号1的测试配方：    包含10％伐奈莫林的水溶液动物编号2的测试配方：    包含10％伐奈莫林的40％乙醇/水溶液测试剂量：               2×25mg/Kg体重

测试溶液经皮肤给药，并且测定动物的肝、肺脏、皮肤、胆汁和血浆中的药物浓度。结果见表1。

表1

	动物编号1	动物编号2
			肝	0.175	0.132
肺	0.916	0.353
			皮肤	39.056	6.965
胆汁	0.155	＜检测限
			第一次用药后3小时的血浆	＜检测限	＜检测限
第一次用药后6小时的血浆	＜检测限	0.07

为了确定伐奈莫林的浓度(血浆的μg/ml或组织的g)，采用了血浆中伐奈莫林的校正曲线。这些研究的意义并不在于测定确切的数值，而只是提供一种是或非的答案。它们证明了被测试产品的透皮潜能。2.牛中伐奈莫林类化合物经皮肤给药后的全身性吸收的评价 疾病：蹄坏疽病给药类型：足浴或直接喷雾给药测试方案：征招四只具有牛趾皮炎临床体征的泌乳的成年母牛用于研究。在用药前和用药(以足浴或直接对足部进行喷雾的方式施用一种含10％伐奈莫林的水/乙醇溶液)后的一定时间间隔采集血和奶样。测试配方：包含10％伐奈莫林的水/乙醇溶液

伐奈莫林                      10.65g^*

对羟苯甲酸丙酯                0.02g

对羟苯甲酸甲酯                0.18g

乙醇                          5.00g

加水(纯化水)至                100ml

^*基于93.9％伐奈莫林(碱)含量的最初重量

每治疗日制备新鲜的足浴溶液。将经计算数量的测试产品加入预先置于足浴盆中的一定估算体积的水中。

分别驱使母牛进入足浴盆，并使其站立其中足部被足浴液浸没2分钟。

足部喷雾使用了手动操作的喷雾装置，其中装入了100ml的测试产品。将所述100ml散布于每只牛的足部，并且直接用于下腿部以及每只脚底和周围区域。

样品中伐奈莫林的含量通过一种经过验证的高效液相色谱(HPLC)法测定。第一日上午，首次治疗前取奶样(50ml/样)，以此作为测量对照。试验期间，从每只母牛的尾静脉取血样(20ml/样)11次。

治疗日程(D＝日)(a.m.＝上午；p.m.＝下午)

第一日(D)  通过站立在150-200L的足浴中进行个体治疗，其中

           包含比率为每100升水中3升10％的伐奈莫林溶液。

第三日(D)  通过站立在150-200L的足浴中进行个体治疗，其中

           包含比率为每100升水中3升10％的伐奈莫林溶液。

第五日(D)  用含有10％伐奈莫林的水溶液25ml喷洒患足和健

           足。

首次治疗前和随后的治疗之后的规定时间取血样。治疗时和随后的挤奶时取奶样。

令人惊讶地发现在大多数奶样和血样中均有一定浓度的伐奈莫林。显然，化合物具有穿透皮肤的能力。损害的严重程度和血样或奶样中伐奈莫林的浓度之间不相关。经过一周，没有一头所治疗的母牛显出任何蹄坏疽病的症状。

在猪和牛中进行了另外的试验，表明经过以点洒形式的伐奈莫林局部用药之后，在许多组织如脑、肝、肌肉、脾和肺脏中，发现了相当大量的活性成分。

Claims (14)

1.游离碱或可药用盐形式的结构式I的化合物在生产用于人类和动物细菌感染的透皮治疗药物中的用途，其中的R₁为乙基或乙烯基；Y代表选自COOH，-CH₂-R₂，和

           的一种基团；

R₂为H，卤素，OH，NH₂，SCN，N₃，COOH，C(S)S-[C_1-5烷基]，-S-吡啶基，被一个或两个羟基取代的-S-吡啶基，C_1-5硫代烷基，被一个或多个氨基、羟基或羧基取代的C_1-5硫代烷基，-O-SO₂-(4-甲苯基)，-S-(CH₂)_m-X，-(CH₂-Z)_r-(CH₂)_s-Q，或-S-C(CH₃)₂-CH₂-NH-C(O)-Q；或-S-C(CH₃)₂-CH₂-NH-C(O)-CH(NH₂)-CH(CH₃)₂；

X为通过一个碳原子与-S-(CH₂)_m-基团相连的饱和的或不饱和的5至6元杂环，其中含有一个或多个杂基团，选自O，S，N或-N(R₃)；所说的杂环为未取代或被一个或多个取代基进行单取代或多取代的杂环，这些取代基选自卤素、羟基、巯基、C_1-5烷基、C_1-5烷酰基、C_1-5烷基次硫基、硝基、甲酰基、C_1-5烷氧羰基以及C_1-5羟烷基；

R₃为氢原子或C_1-5烷基；

Q代表-N(R₄)(R₅)基团，其中的R₄和R₅彼此独立地是C_1-5烷基或与相连氮原子共同构成一个饱和的或不饱和的5至6元杂环，任选含有选自硫或＝N-(C_1-5烷基)的第二个杂基；

Z为O，S或＝N(C_1-5烷基)；

m为0，1，2，3，4或5；r为0或1；s为2，3，4或5。

2.根据权利要求1的游离碱或可药用盐形式的结构式I的化合物的用途，其中的R₁为乙基或乙烯基；R₁代表-S-C(CH₃)₂-CH₂-NH-C(O)-Q基团；其中的Q代表-N(R₄)(R₅)基团，而其中的R₄和R₅彼此独立地是C_1-5烷基或与相连氮原子共同构成一个饱和的或不饱和的5至6元杂环，任选含有选自硫或＝N(C_1-5烷基)的第二个杂基。

3.根据权利要求1的游离碱或可药用盐形式的结构式I的化合物的用途，其中的R₂代表-S-C(CH₃)₂-CH₂-NH-C(O)-CH(NH₂)-CH(CH₃)₂基团。

4.根据权利要求1的游离碱或可药用盐形式的结构式I的化合物的用途，其中的R₁为乙基或乙烯基；而Y代表-(CH₂-Z)_r-(CH₂)_s-Q基团，其中的Z为硫；r为1；s为2；Q代表-N(R₄)(R₅)基团，其中的R₄和R₅彼此独立地是C_1-5烷基或与相连氮原子共同构成一个饱和的或不饱和的5至6元杂环，任选含有选自硫或＝N-(C_1-5烷基)的第二个杂基。

5.根据权利要求1的用途，其中的结构式I的化合物为游离碱或可药用盐形式的伐奈莫林或硫姆林。

6.根据权利要求1至5中任何一项的结构式I的化合物的用途，特征在于药物是倾洒液、点洒液、滴剂或喷雾剂。

7.根据权利要求1至6中任何一项的结构式I的化合物的用途，用于有蹄动物足部感染性疾病的预防或治疗。

8.根据权利要求1至5中任何一项的用途，包括a)含有结构式I的化合物的药物的经皮肤给药，和b)结构式I的化合物透过皮肤。

9.用于人类和动物细菌感染的透皮治疗的组合物，其中含有，如权利要求1至5中的任何一项所定义的结构式I的化合物。

10.根据权利要求1至5中的任何一项所定义结构式I的化合物在生产有蹄类动物足部感染性疾病的预防性或治疗性治疗的药物中的用途。

11.根据权利要求10的用途，其中的有蹄类动物足部感染性疾病是由一种或多种下列细菌引起的，包括节瘤偶蹄形菌(Dichelobacternodosus)、坏死梭杆菌(Fusobacterium necrophorum)和产黑素拟杆菌(Bacteriodes melaninogenicus)。

12.根据权利要求10的用途，其中的有蹄类动物足部感染性疾病是趾间皮炎、趾间蹄皮炎或趾间坏死杆菌病。

13.对于人类和动物的细菌感染的透皮治疗，包括将权利要求1至5中的任何一项所定义的结构式I的化合物经皮肤或毛皮给药。

14.权利要求1至5中的任何一项中所定义的结构式I的化合物在人类和动物的细菌感染的透皮治疗中的用途。