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ES2225252T3 - Compuestos n-heterociclicos de 5 miembros con actividad hipoglucemica e hipolipidemica. - Google Patents

Compuestos n-heterociclicos de 5 miembros con actividad hipoglucemica e hipolipidemica.

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Publication number
ES2225252T3
ES2225252T3 ES00974857T ES00974857T ES2225252T3 ES 2225252 T3 ES2225252 T3 ES 2225252T3 ES 00974857 T ES00974857 T ES 00974857T ES 00974857 T ES00974857 T ES 00974857T ES 2225252 T3 ES2225252 T3 ES 2225252T3
Authority
ES
Spain
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group
carbon atoms
atoms
substituted
carbon
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES00974857T
Other languages
English (en)
Inventor
Yu Momose
Tsuyoshi Maekawa
Hiroyuki Odaka
Hiroyuki Kimura
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Application granted granted Critical
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Abstract

Un compuesto de la **fórmula** en la que R1 representa 1) un grupo hidrocarbonado seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo hidrocarbonado alifático que tiene 1 a 8 átomos de carbono, un hidrocarbonado alicíclico que tiene 3 a 7 átomos de carbono, un grupo hidrocarbonado alicíclico-alifático que tiene 4 a 9 átomos de carbono, un grupo hidrocarbonado aromático-alifático que tiene 7 a 13 átomos de carbono, y un grupo hidrocarbonado aromático que tiene 6 a 14 átomos de carbono, o 2) un grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes de anillo; o grupo heterocíclico condensado que resulta de la condensación de dicho grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros con un anillo de 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de nitrógeno, anillos de benceno o un anillo de 5 miembros que contiene 1 átomo de azufre, cada uno de 1) y 2) anteriormente mencionados puede tener 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en (i) un átomo de halógeno, (ii) grupo nitro, (iii) un grupo hidrocarbonado alifático de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 15 átomos de carbono.

Description

Compuestos N-heterocíclicos de 5 miembros con actividad hipoglucémica e hipolipidémica.
Compuestos heterocíclicos de 5 miembros que contienen nitrógeno
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto heterocíclico de 5 miembros que contiene nitrógeno, que tiene una excelente acción hipoglucémica y acción hipolipidémica, que es útil como un agente para prevenir o tratar la diabetes mellitus, hiperlipidemia, alteración de la tolerancia a la glucosa, enfermedades inflamatorias, arteriosclerosis, etc.
La presente invención también se refiere a un agente para prevenir o tratar diabetes mellitus, hiperlipidemia o alteración de la tolerancia a la glucosa, que comprende un compuesto heterocíclico de 5 miembros que contiene nitrógeno.
La presente invención se refiere además a un agente que regula la función receptora relacionada con retinoides o un agente que mejora la resistencia a insulina, que comprende un compuesto heterocíclico de 5 miembros que contiene nitrógeno.
Antecedentes de la técnica
La publicación internacional JP-A 10-72434 describe un derivado de anilina 2,4-sustituida de la fórmula:
1
en la que R^{1} representa alquilo, haloalquilo, alcoxi o similar;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno, alquilo, haloalquilo o similar;
R^{3} representa alquilo, cicloalquilo, alquenilo o similar; X representa oxígeno, azufre, NR^{5} o un enlace sencillo; Q representa un azol o similar, y un herbicida que lo comprende.
No obstante, no se reseña que dicho derivado posea acción hipoglucémica y acción hipolipidémica.
El receptor activado por el proliferador de peroxisoma gamma (PPAR\gamma), un miembro de la superfamilia del receptor hormonal intranuclear, que se ejemplifica típicamente mediante los receptores de la hormona esteroidea y receptores de la hormona tiroidea, cumple una función importante como regulador principal en la diferenciación de células adiposas con su expresión inducida en la etapa muy temprana de la diferenciación celular adiposa. El PPAR\gamma forma un dímero con el receptor retinoide X (RXR) uniéndose a un ligando, y se une a un sitio de respuesta del gen diana en el núcleo para controlar directamente la eficiencia de la transcripción (activa). En los últimos años, se ha sugerido la posibilidad de que 15-desoxi-\Delta^{12,14} prostaglandina J_{2}, un metabolito de la prostaglandina D_{2}, sirva como un ligando endógeno para el PPAR\gamma, y se ha demostrado que un clase de mejorador de resistencia a insulina, típicamente ejemplificada por derivados de tiazolidindiona, posee actividad de ligando para PPAR\gamma, y que su potencia es proporcional a su acción hipoglucémica o acción de promoción de la diferenciación celular adiposa [Cell, vol,83, p, 803 (1995): the Journal of Biological Chemistry, vol, 270, p, 12953 (1995): Journal of Medicinal Chemistry, vol, 39, p, 655 (1996)].
Además, en los últimos años se ha demostrado que 1) el PPAR\gamma se expresa en células de cultivo de origen de liposarcoma humano, cuya proliferación cesa mediante la adición de un ligando de PPAR\gamma [Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol, 94, p, 237 (1997)], 2) los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos, típicamente ejemplificados por indometacina y fenoprofeno, tienen actividad de ligando de PPAR\gamma [the Journal of Biological Chemistry, vol, 272, p, 3406 (1997)], 3) El PPAR\gamma se expresa en altos niveles en macrófagos activados, donde la transcripción de un gen implicado en la inflamación se inhibe mediante la adición de un ligando [Nature, vol, 391, p, 79 (1998)] y 4) los ligandos de PPAR\gamma suprimen la producción de citocinas inflamatorias (TNF\alpha, IL-1\beta, IL-6) por monocitos [Nature, vol, 391, p, 82 (1998)].
Existe una necesidad de desarrollo de un compuesto nuevo, útil como agente para prevenir o tratar diabetes mellitus, hiperlipidemia, alteración de la tolerancia a la glucosa, enfermedades inflamatorias, arteriosclerosis, etc. y que tenga propiedades farmacéuticamente excelentes, como leves efectos colaterales, etc.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a (1) un compuesto de la fórmula:
2
en la que R^{1} representa
1) un grupo hidrocarbonado seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo hidrocarbonado alifático que tiene 1 a 8 átomos de carbono, grupo hidrocarbonado alicíclico que tiene 3 a 7 átomos de carbono,
un grupo hidrocarbonado alicíclico-alifático que tiene 4 a 9 átomos de carbono,
un grupo hidrocarbonado alicíclico-alifático que tiene 7 a 13 átomos de carbono, y
un grupo hidrocarbonado aromático que tiene 6 a 14 átomos de carbono, o
2) un grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno, además de átomo de carbono, como átomos constituyentes de anillo; o un grupo heterocíclico condensado que resulta de la condensación de dicho grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros con un anillo de 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de nitrógeno, anillos de benceno o un anillo de 5 miembros que contiene 1 átomo de azufre,
cada uno de 1) y 2) anteriormente mencionados puede tener 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
(i) un átomo de halógeno,
(ii) grupo nitro,
(iii) un grupo hidrocarbonado alifático de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 15 átomos de carbono,
que se puede sustituir con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono; un grupo arilo que tiene 6 a 14 átomos de carbono; un grupo heterocíclico aromático seleccionado entre tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo y tiazolilo; un grupo heterocíclico no aromático seleccionado entre tetrahidrofurilo, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo, piperazinilo; un grupo aralquilo que tiene 7 a 9 átomos de carbono; grupo amino; un grupo amino mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo acilo que tiene 2 a 9 átomos de carbono; grupo amidino; un grupo acilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo carbamoilo; un grupo carbamoilo mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; grupo sulfamoilo; un grupo sulfamoilo mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo hidroxi; un grupo alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo alqueniloxi que tiene 2 a 5 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo cicloalquiloxi que tiene 3 a 7 átomos de carbono; un grupo aralquiloxi que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariloxi que tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo tiol; un grupo alquiltio que tiene 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo aralquiltio que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariltio que tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo sulfo; grupo ciano; grupo azida; grupo nitro; grupo nitroso; y un átomo de
halógeno,
(iv) un grupo hidrocarbonado alicíclico saturado o insaturado que tiene 3 a 12 átomos de carbono,
(v) un grupo hidrocarbonado aromático que tiene 6 a 14 átomos de carbono,
(vi) un grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 a 7-miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes de anillo; o un grupo heterocíclico condensado aromático bicíclico o tricíclico que tiene 3 a 13 átomos de carbono y que contiene 1 a 5 heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes de anillo,
(vii) un grupo heterocíclico no aromático que tiene 2 a 10 átomos de carbono y que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes de anillo,
(viii) un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de carbono que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C_{1-6} que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6} que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, nitro, hidroxi y amino,
(ix) un grupo amino que puede estar mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalquenilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de carbono o un grupo arilo que tiene 6 a 12 átomos de carbono,
(x) un grupo hidroxi que se puede sustituir con un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un grupo aralquilo que tiene 7 a 10 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de carbono o un grupo arilo que tiene 6 a 12 átomos de carbono,
cada uno de los cuales se puede sustituir con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6} que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno, hidroxi, nitro y amino,
(xi) un grupo tiol que se puede sustituir con un alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono, un aralquilo que tiene 7 a 10 átomos de carbono, un acilo que tiene 2 a 13 átomos de carbono, un arilo que tiene 6 a 14 átomos de carbono o un heteroarilo, y
(xii) un grupo carboxilo que se puede esterificar o amidar en el que (iv), (v), (vi) y (vii) anteriormente mencionados se pueden sustituir con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo alquenilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono; un grupo arilo que tiene 6 a 14 átomos de carbono; un grupo heterocíclico aromático seleccionado entre tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo y tiazolilo; un grupo heterocíclico no aromático seleccionado entre tetrahidrofurilo, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo, piperazinilo; un grupo aralquilo que tiene 7 a 9 átomos de carbono; grupo amino; un grupo amino mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo acilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo amidino; un grupo acilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo carbamoilo; un grupo carbamoilo mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; grupo sulfamoilo; un grupo sulfamoilo mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo hidroxi; un grupo alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo alqueniloxi que tiene 2 a 5 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo cicloalquiloxi que tiene 3 a 7 átomos de carbono; un grupo aralquiloxi que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariloxi que tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo tiol; un grupo alquiltio que tiene 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo aralquiltio que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariltio que tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo sulfo; grupo ciano; grupo azida; grupo nitro; grupo nitroso; y un átomo de halógeno;
X representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo de la fórmula: -CO-, CS-, -CR^{4}(OR^{5})- o -NR^{6}-, en la que cada uno de R^{4} y R^{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, nitro, amino y un grupo acilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono,
R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-6}, fenilo, tritilo, un aralquilo C_{7-10}, formilo, un alquilo C_{1-6},-carbonilo, benzoilo, un aralquilo C_{7-10-}carbonilo, 2-tetrahidropiranilo, 2-tetrahidrofuranilo, un sililo y un alquenilo C_{2-6}, cada uno de los cuales se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o nitro;
m representa un entero del 0 al 3;
Y representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo de la fórmula: -SO-, -SO_{2}-, -NR^{7}-, -CONR^{7}- o -NR^{7}CO-, en la que R^{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, nitro, amino y un grupo acilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono;
el anillo A representa un anillo aromático seleccionado entre el grupo que consiste en (i) anillo benceno, (ii) un anillo hidrocarbonado aromático condensado que tiene 9 a 14 átomos de carbono, (iii) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, además de átomos de carbono, y (iv) anillos heteroaromáticos condensados de 9 a 14 miembros que contienen 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, además de átomos de carbono;
en el que el anillo aromático puede adicionalmente tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
i) un grupo hidrocarbonado alifático de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 15 átomos de carbono,
que se puede sustituir con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono; un grupo arilo que tiene 6 a 14 átomos de carbono; un grupo heterocíclico aromático seleccionado entre tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo y tiazolilo; un grupo heterocíclico no aromático seleccionado entre tetrahidrofurilo, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo, piperazinilo; un grupo aralquilo que tiene 7 a 9 átomos de carbono; grupo amino; un grupo amino mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo acilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo amidino; un grupo acilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo carbamoilo; un grupo carbamoilo mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; grupo sulfamoilo; un grupo sulfamoilo mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo hidroxi; un grupo alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo alqueniloxi que tiene 2 a 5 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo cicloalquiloxi que tiene 3 a 7 átomos de carbono; un grupo aralquiloxi que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariloxi que tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo tiol; un grupo alquiltio que tiene 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo aralquiltio que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariltio que tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo sulfo; grupo ciano; grupo azida; grupo nitro; grupo nitroso; y un átomo de halógeno,
ii) un grupo hidroxi que se puede sustituir con un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un aralquilo que tiene 7 a 10 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de carbono o un grupo arilo que tiene 6 a 12 átomos de carbono,
cada uno de los cuales se puede sustituir con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6} que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno, hidroxilo, nitro y amino,
iii) un átomo de halógeno,
iv) un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de carbono que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C_{1-6} que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6} que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, nitro, hidroxi y amino,
v) grupo nitro, y
vi) un grupo amino que se puede mono o di-sustituir con un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalquenilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de carbono o un grupo arilo que tiene 6 a 12 átomos de carbono,
n representa un entero del 1 al 8;
el anillo B representa un anillo hetero de 5 miembros que contiene nitrógeno que adicionalmente se puede sustituir con un grupo alquilo;
X^{1} representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo de la fórmula: -SO-, -SO_{2}-, O-SO_{2}- o -NR^{16}-, en la que R^{16} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, nitro, amino y un grupo acilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono;
R^{2} representa 1) un átomo de hidrógeno,
2) un grupo hidrocarbonado seleccionado entre el grupo que consiste en
un grupo hidrocarbonado alifático que tiene 1 a 8 átomos de carbono,
un grupo hidrocarbonado alicíclico que tiene 3 a 7 átomos de carbono,
un grupo hidrocarbonado alicíclico-alifático que tiene 4 a 9 átomos de carbono,
un grupo hidrocarbonado aromático-alifático que tiene 7 a 13 átomos de carbono, y
un grupo hidrocarbonado aromático que tiene 6 a 14 átomos de carbono, o
3) un grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes de anillo; o grupo heterocíclico condensado que resulta de la condensación de dicho grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros con un anillo de 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de nitrógeno, anillos de benceno o un anillo de 5 miembros que contiene 1 átomo de azufre,
cada uno de 2) y 3) anteriormente mencionados puede tener 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
(i) un átomo de halógeno,
(ii) grupo nitro,
(iii) un grupo hidrocarbonado alifático de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 15 átomos de carbono,
que se puede sustituir con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono; un grupo arilo que tiene 6 a 14 átomos de carbono; un grupo heterocíclico aromático seleccionado entre tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo y tiazolilo; un grupo heterocíclico no aromático seleccionado entre tetrahidrofurilo, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo, piperazinilo; un grupo aralquilo que tiene 7 a 9 átomos de carbono; grupo amino; un grupo amino mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo acilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo amidino; un grupo acilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo carbamoilo; un grupo carbamoilo mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; grupo sulfamoilo; un grupo sulfamoilo mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo hidroxi; un grupo alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo alqueniloxi que tiene 2 a 5 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo cicloalquiloxi que tiene 3 a 7 átomos de carbono; un grupo aralquiloxi que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariloxi que tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo tiol; un grupo alquiltio que tiene 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo aralquiltio que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariltio que tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo sulfo; grupo ciano; grupo azida; grupo nitro; grupo nitroso; y un átomo de halógeno,
(iv) un grupo hidrocarbonado alicíclico saturado o insaturado que tiene 3 a 12 átomos de carbono,
(v) un grupo hidrocarbonado aromático que tiene 6 a 14 átomos de carbono,
(vi) un grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes de anillo; o un grupo heterocíclico condensado aromático bicíclico o tricíclico que tiene 3 a 13 átomos de carbono y que contiene 1 a 5 heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes de anillo,
(vii) un grupo heterocíclico no aromático que tiene 2 a 10 átomos de carbono y que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes de anillo,
(viii) un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de carbono que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C_{1-6} que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6} que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, nitro, hidroxi y amino,
(ix) un grupo amino que se puede mono o di-sustituir con un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalquenilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de carbono o un grupo acilo que tiene 6 a 12 átomos de carbono,
(x) un grupo hidroxi que se puede sustituir con un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un aralquilo que tiene 7 a 10 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de carbono o un grupo arilo que tiene 6 a 12 átomos de carbono,
cada uno de los cuales se puede sustituir con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6} que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno, hidroxi, nitro y amino,
(xi) un grupo tiol que se puede sustituir con un alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono, un aralquilo que tiene 7 a 10 átomos de carbono, un acilo que tiene 2 a 13 átomos de carbono, un arilo que tiene 6 a 14 átomos de carbono o un heteroarilo, y
(xii) un grupo carboxilo que se puede esterificar o amidar en el que los anteriormente mencionados (iv), (v), (vi) y (vii) se pueden sustituir con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo alquenilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono; un grupo arilo que tiene 6 a 14 átomos de carbono; un grupo heterocíclico aromático seleccionado entre tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo y tiazolilo; un grupo heterocíclico no aromático seleccionado entre tetrahidrofurilo, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo, piperazinilo; un grupo aralquilo que tiene 7 a 9 átomos de carbono; grupo amino; un grupo amino mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo acilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo amidino; un grupo acilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo carbamoilo; un grupo carbamoilo mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; grupo sulfamoilo; un grupo sulfamoilo mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo hidroxi; un grupo alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo alqueniloxi que tiene 2 a 5 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo cicloalquiloxi que tiene 3 a 7 átomos de carbono; un grupo aralquiloxi que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariloxi que tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo tiol; un grupo alquiltio que tiene 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo aralquiltio que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariltio que tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo sulfo; grupo ciano; grupo azida; grupo nitro; grupo nitroso; y un átomo de halógeno;
W representa un enlace o un residuo de hidrocarbonado divalente que tiene 1 a 20 átomos de carbono;
R^{3} representa un grupo de la fórmula: -OR^{8} (R^{8} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado seleccionado entre el grupo que consiste en
un grupo hidrocarbonado alifático que tiene 1 a 8 átomos de carbono,
un grupo hidrocarbonado alicíclico que tiene 3 a 7 átomos de carbono,
un grupo hidrocarbonado alicíclico-alifático que tiene 4 a 9 átomos de carbono,
un grupo hidrocarbonado aromático-alifático que tiene 7 a 13 átomos de carbono, y
un grupo hidrocarbonado aromático que tiene 6 a 14 átomos de carbono, que pueden tener 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
(i) un átomo de halógeno,
(ii) grupo nitro,
(iii) un grupo hidrocarbonado alifático de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 15 átomos de carbono,
que se puede sustituir con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono; un grupo arilo que tiene 6 a 14 átomos de carbono; un grupo heterocíclico aromático seleccionado entre tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo y tiazolilo; un grupo heterocíclico no aromático seleccionado entre tetrahidrofurilo, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo, piperazinilo; un grupo aralquilo que tiene 7 a 9 átomos de carbono; grupo amino; un grupo amino mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo acilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo amidino; un grupo acilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo carbamoilo; un grupo carbamoilo mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; grupo sulfamoilo; un grupo sulfamoilo mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo hidroxi; un grupo alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo alqueniloxi que tiene 2 a 5 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo cicloalquiloxi que tiene 3 a 7 átomos de carbono; un grupo aralquiloxi que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariloxi que tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo tiol; un grupo alquiltio que tiene 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo aralquiltio que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariltio que tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo sulfo; grupo ciano; grupo azida; grupo nitro; grupo nitroso; y un átomo de halógeno,
(iv) un grupo hidrocarbonado alicíclico saturado o insaturado que tiene 3 a 12 átomos de carbono,
(v) un grupo hidrocarbonado aromático que tiene 6 a 14 átomos de carbono,
(vi) un grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes de anillo; o un grupo heterocíclico condensado aromático bicíclico o tricíclico que tiene 3 a 13 átomos de carbono y que contiene 1 a 5 heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes de anillo,
(vii) un grupo heterocíclico no aromático que tiene 2 a 10 átomos de carbono y que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes de anillo,
(viii) un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de carbono que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C_{1-6} que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6} que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, nitro, hidroxi y amino,
(ix) un grupo amino que se puede mono o di-sustituir con un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalquenilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de carbono o un grupo arilo que tiene 6 a 12 átomos de carbono,
(x) un grupo hidroxi que se puede sustituir con un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un aralquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de carbono o un grupo arilo que tiene 6 a 12 átomos de carbono,
cada uno de los cuales se puede sustituir con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6} que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno, hidroxi, nitro y amino,
(xi) un grupo tiol que se puede sustituir con un alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono, un aralquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un acilo que tiene 2 a 13 átomos de carbono, un arilo que tiene 6 a 14 átomos de carbono o un heteroarilo, y
(xii) un grupo carboxilo que se puede esterificar o amidar, en el que (iv), (v), (vi) y (vii) anteriormente mencionados se pueden sustituir con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo alquenilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono; un grupo arilo que tiene 6 a 14 átomos de carbono; un grupo heterocíclico aromático seleccionado entre tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo y tiazolilo; un grupo heterocíclico no aromático seleccionado entre tetrahidrofurilo, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo, piperazinilo; un grupo aralquilo que tiene 7 a 9 átomos de carbono; grupo amino; un grupo amino mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo acilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo amidino; un grupo acilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo carbamoilo; un grupo carbamoilo mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; grupo sulfamoilo; un grupo sulfamoilo mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo hidroxi; un grupo alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo alqueniloxi que tiene 2 a 5 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo cicloalquiloxi que tiene 3 a 7 átomos de carbono; un grupo aralquiloxi que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariloxi que tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo tiol; un grupo alquiltio que tiene 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo aralquiltio que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariltio que tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo sulfo; grupo ciano; grupo azida; grupo nitro; grupo nitroso; y un átomo de halógeno o -NR^{9}R^{10} (cada uno de R^{9} y R^{10}, ya sean idénticos o no, representa 1) un átomo de hidrógeno, 2) un grupo hidrocarbonado seleccionado entre el grupo que consiste en
un grupo hidrocarbonado alifático que tiene 1 a 8 átomos de carbono,
un grupo hidrocarbonado alicíclico que tiene 3 a 7 átomos de carbono,
un grupo hidrocarbonado alicíclico-alifático que tiene 4 a 9 átomos de carbono,
un grupo hidrocarbonado aromático-alifático que tiene 7 a 13 átomos de carbono,
y un grupo hidrocarbonado aromático que tiene 6 a 14 átomos de carbono, o
3) un grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes de anillo; o grupo heterocíclico condensado que resulta de la condensación de dicho grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros con un anillo de 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de nitrógeno, anillos de benceno o un anillo de 5 miembros que contiene 1 átomo de azufre,
cada uno de 2) y 3) anteriormente mencionados puede tener 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
(i) un átomo de halógeno,
(ii) grupo nitro,
(iii) un grupo hidrocarbonado alifático de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 15 átomos de carbono,
que se puede sustituir con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono; un grupo arilo que tiene 6 a 14 átomos de carbono; un grupo heterocíclico aromático seleccionado entre tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo y tiazolilo; un grupo heterocíclico no aromático seleccionado entre tetrahidrofurilo, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo, piperazinilo; un grupo aralquilo que tiene 7 a 9 átomos de carbono; grupo amino; un grupo amino mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo acilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo amidino; un grupo acilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo carbamoilo; un grupo carbamoilo mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; grupo sulfamoilo; un grupo sulfamoilo mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo hidroxi; un grupo alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo alqueniloxi que tiene 2 a 5 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo cicloalquiloxi que tiene 3 a 7 átomos de carbono; un grupo aralquiloxi que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariloxi que tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo tiol; un grupo alquiltio que tiene 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo aralquiltio que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariltio que tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo sulfo; grupo ciano; grupo azida; grupo nitro; grupo nitroso; y un átomo de halógeno,
(iv) un grupo hidrocarbonado alicíclico saturado o insaturado que tiene 3 a 12 átomos de carbono,
(v) un grupo hidrocarbonado aromático que tiene 6 a 14 átomos de carbono,
(vi) un grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes de anillo; o un grupo heterocíclico condensado aromático bicíclico o tricíclico que tiene 3 a 13 átomos de carbono y que contiene 1 a 5 heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes de anillo,
(vii) un grupo heterocíclico no aromático que tiene 2 a 10 átomos de carbono y que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes de anillo,
(viii) un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de carbono que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C_{1-6} que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6} que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, nitro, hidroxi y amino,
(ix) un grupo amino que se puede mono o di-sustituir con un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalquenilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de carbono o un grupo arilo que tiene 6 a 12 átomos de carbono,
(x) un grupo hidroxi que se puede sustituir con un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un aralquilo que tiene 7 a 10 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de carbono o un grupo arilo que tiene 6 a 12 átomos de carbono,
cada uno de los cuales se puede sustituir con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6} que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno, hidroxi, nitro, y amino,
(xi) un grupo tiol que se puede sustituir con un alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono, un aralquilo que tiene 7 a 10 átomos de carbono, un acilo que tiene 2 a 13 átomos de carbono, un arilo que tiene 6 a 14 átomos de carbono o un heteroarilo, y
(xii) un grupo carboxilo que se puede esterificar o amidar en el que (iv), (v), (vi) y (vii) anteriormente mencionados se pueden sustituir con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo alquenilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono; un grupo arilo que tiene 6 a 14 átomos de carbono; un grupo heterocíclico aromático seleccionado entre tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo y tiazolilo; un grupo heterocíclico no aromático seleccionado entre tetrahidrofurilo, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo, piperazinilo; un grupo aralquilo que tiene 7 a 9 átomos de carbono; grupo amino; un grupo amino mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo acilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo amidino; un grupo acilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo carbamoilo; un grupo carbamoilo mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; grupo sulfamoilo; un grupo sulfamoilo mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo hidroxi; un grupo alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo alqueniloxi que tiene 2 a 5 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo cicloalquiloxi que tiene 3 a 7 átomos de carbono; un grupo aralquiloxi que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariloxi que tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo tiol; un grupo alquiltio que tiene 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno; un aralquiltio que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariltio que tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo sulfo; grupo ciano; grupo azida; grupo nitro; grupo nitroso; y un átomo de halógeno; o
4) un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de carbono que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C_{1-6} que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6} que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, nitro, hidroxi y amino; R^{9} y R^{10} se pueden unir para formar un grupo amino cíclico de 5 a 7 miembros);
siempre que R^{1} sea un grupo heterocíclico que se puede sustituir como anteriormente o R^{2} sea un grupo hidrocarbonado aromático que se puede sustituir como anteriormente o un grupo heterocíclico que se pueda sustituir como anteriormente, si el anillo A es un anillo de benceno que además puede tener 1 a 3 sustituyentes como anteriormente, y Y es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -NH- o -CONH-; o una de sus sales;
(2) un compuesto de acuerdo con (1) anteriormente mencionado, en el que X^{1} es un enlace y el anillo B es un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene nitrógeno;
(3) un compuesto de acuerdo con (1) anteriormente mencionado, en el que R^{1} es un grupo heterocíclico que se puede sustituir tal como se definió previamente en (1) o un grupo hidrocarbonado cíclico que se puede sustituir tal como se definió previamente en (1);
(4) un compuesto de acuerdo con (1) anteriormente mencionado, en el que R^{1} es un grupo heterocíclico que se puede sustituir tal como se definió previamente en (1);
(5) un compuesto de acuerdo con (1) anteriormente mencionado, en el que X es un enlace;
(6) un compuesto de acuerdo con (1) anteriormente mencionado, en el que m es 1 ó 2;
(7) un compuesto de acuerdo con (1) anteriormente mencionado, en el que Y es un átomo de oxígeno;
(8) un compuesto de acuerdo con (1) anteriormente mencionado, en el que el anillo A es un anillo de benceno o un anillo de piridina, cada uno de los cuales se puede sustituir adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes, tal como se definió previamente en (1);
(9) un compuesto de acuerdo con (1) anteriormente mencionado, en el que n es un entero del 1 al 3;
(10) un compuesto de acuerdo con (1) anteriormente mencionado, en el que X^{1} es un enlace o un átomo de oxígeno;
(11) un compuesto de acuerdo con (1) anteriormente mencionado, en el que W es un residuo hidrocarbonado divalente que tiene 1 a 8 átomos de carbono;
(12) un compuesto de acuerdo con (1) anteriormente mencionado, en el que R^{3} es un grupo de la fórmula: -OR^{8}, tal como se definió previamente en (1);
(13) un compuesto de acuerdo con (1) anteriormente mencionado, que es
ácido 3-[3-etoxi-1-[4-(2-fenil-4-tiazolilometoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico,
ácido 3-[3-etoxi-1-[4-(2-fenil-4-oxazolilometoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico,
ácido 3-[3-etoxi-1-[4-[3-metil-1-(2-piridilo)-1H-pirazol-4-ilmetoxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico,
ácido 3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilometoxi)bencil]-3-(2-tienilo)-1H-pirazol-4-il]propiónico,
ácido 3-[1-[4-(2-fenil-4-tiazoliloetoxi)bencil]-3-(2-tienilo)-1H-pirazol-4-il]propiónico, o
ácido 3-[1-[4-(2-fenil-4-oxazolilometoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-il]propiónico;
(14) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula:
3
en la que los símbolos son tal como se definió anteriormente en 1), excepto que se excluya la estipulación de (1) previamente expuesta;
o una de sus sales;
(15) una composición de acuerdo con (14) anteriormente mencionado, en el que X^{1} es un enlace y el anillo B es un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene nitrógeno;
(16) un agente para prevenir o tratar diabetes mellitus que comprende un compuesto de la fórmula (II) o una de sus sales;
(17) un agente para prevenir o tratar la hiperlipidemia que comprende un compuesto de la fórmula (II) o una de sus sales;
(18) un agente para prevenir o tratar la alteración de la tolerancia a la glucosa que comprende un compuesto de la fórmula (II) o una de sus sales;
(19) un agente mejorador de resistencia a insulina que comprende un compuesto de la fórmula (II) o una de sus sales;
(20) uso de un compuesto de la fórmula (II) o una de sus sales, para la fabricación de una preparación farmacéutica para prevenir o tratar la diabetes mellitus;
(21) uso de un compuesto de la fórmula (II) o una de sus sales, para la fabricación de una preparación farmacéutica a fin de prevenir o tratar la hiperlipidemia;
(22) uso de un compuesto de la fórmula (II) o una de sus sales, para la fabricación de una preparación farmacéutica a fin de prevenir o tratar la alteración de la tolerancia a la glucosa; y
(23) uso de un compuesto de la fórmula (II) o una de sus sales, para la fabricación de un agente para regular una función receptora relacionada con retinoides.
(1) Definición de R^{1} (1-1) Definición del "grupo hidrocarbonado" en R^{1}
Cuando los grupos hidrocarbonados alifáticos son grupos hidrocarbonados alifáticos que tienen 1 a 8 átomos de carbono, los ejemplos de los grupos hidrocarbonados alifáticos incluyen grupos hidrocarbonados alifáticos saturados que tienen 1 a 8 átomos de carbono (p. ej., grupos alquilo), como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo, t.-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, heptilo y octilo;
y grupos hidrocarbonados alifáticos insaturados que tienen 2 a 8 átomos de carbono (p. ej., grupos alquenilo que tienen 2 a 8 átomos de carbono, grupos alcadienilo que tienen 4 a 8 átomos de carbono, grupos alquenilalquinilo que tienen 2 a 8 átomos de carbono, grupos alcadienilo que tienen 4 a 8 átomos de carbono), como etenilo, 1-propenilo, 2-propenililo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-hexenilo, 3-hexenilo, 2,4-hexadienilo, 5-hexenilo, 1-heptenilo, 1-octenilo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 3-hexinilo, 2,4-hexadinilo, 5-hexinilo, 1-heptinilo, y 1-octinilo,
Cuando los grupos hidrocarbonados alicíclicos son grupos hidrocarbonados alicíclicos que tienen 3 a 7 átomos de carbono, los ejemplos de grupos hidrocarbonados alicíclicos incluyen grupos hidrocarbonados alicíclicos saturados que tienen 3 a 7 átomos de carbono (p. ej., grupos cicloalquilo), como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; y grupos hidrocarbonados alicíclicos insaturados que tienen 5 a 7 átomos de carbono (p. ej., grupos cicloalquenilo, grupos cicloalcadienilo), como 1-ciclopentenilo, 2-ciclopentenilo, 3-ciclopentenilo, 1-ciclohexenilo, 2-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, 1-cicloheptenilo, 2-cicloheptenilo, 3-cicloheptenilo y 2,4-cicloheptadienilo.
Los grupos hidrocarbonados alicíclico-alifáticos se ejemplifican mediante aquellos que surgen de unir los grupos hidrocarbonados alicíclicos y los grupos hidrocarbonados alifáticos (p. ej., grupos cicloalquil-alquilo, grupos cicloalquenil-alquilo) para producir los grupos hidrocarbonados alicíclico-alifáticos que tienen 4 a 9 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos hidrocarbonados alicíclico-alifáticos incluyen ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, 2-ciclopentenilmetilo, 3-ciclopentenilmetilo, ciclohexilmetilo, 2-ciclohexenilmetilo, 3-ciclohexenilmetilo, ciclohexiletilo, ciclohexilpropilo, cicloheptilmetilo y cicloheptiletilo.
Los grupos hidrocarbonados aromático-alifáticos que tienen 7 a 13 átomos de carbono incluyen grupos aralquilo que tienen 7 a 13 átomos de carbono y grupos arilalquenilo que tienen 8 a 13 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos hidrocarbonados aromático-alifáticos incluyen fenilalquilos que tienen 7 a 9 átomos de carbono, como bencilo, fenetilo, 1-feniletilo, 1-fenilpropilo, 2-fenilpropilo y 3-fenilpropilo; naftilalquilos que tienen 11 a 13 átomos de carbono, como \alpha-naftilmetilo, \alpha-naftiletilo, \beta-naftilmetilo y \beta-naftiletilo; fenilalquenilos que tienen 8 a 10 átomos de carbono, como estirilo; y naftilalquenilos que tienen 12 a 13 átomos de carbono, como 2-(2-naftilvinilo).
Cuando los grupos hidrocarbonados aromáticos son grupos hidrocarbonados que tienen 6 a 14 átomos de carbono (p. ej., grupos arilo), los ejemplos de los grupos hidrocarbonados aromáticos incluyen fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, acenaftilenilo y bifenililo, dándose preferencia a fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, etc.
De los grupos hidrocarbonados anteriormente mencionados, se prefieren los grupos hidrocarbonados cíclicos, como los grupos hidrocarbonados cíclicos y los grupos hidrocarbonados aromáticos. Los grupos hidrocarbonados son más preferentemente grupos hidrocarbonados aromáticos que tienen 6 a 14 átomos de carbono, dándose preferencia a fenilo, naftilo etc.
(1-2) Definición del "grupo heterocíclico" en R^{1}
Específicamente, los ejemplos de los grupos heterocíclicos incluyen grupos heterocíclicos aromáticos, como 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piririlo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 2-pirazinilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-2-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo, tetrazol-1-ilo, tetrazol-5-ilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 2-quinazolilo, 4-quinazolilo, 2-quinoxalilo, 2-benzoxazolilo, 2-benzotiazolilo, bencimidazol-1-ilo, bencimidazol-2-ilo, indol-1-ilo, indol-3-ilo, 1H-indazol-3-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ilo y benztriazol-1-ilo; y grupos heterocíclicos no aromáticos, como 1-pirrolidinilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, 1-piperazinilo, hexametilenimin-1-ilo, oxazolidin-3-ilo, tiazolidin-3-ilo, imidazolidin-3-ilo, 2-oxoimidazolidin-1-ilo, 2,4-dioxoimidazolidin-3-ilo, 2,4-dioxo-oxazolidin-3-ilo, 2,4-dioxotiazolidin-3-ilo, 1-oxo-ftalazin-2-ilo y 2-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-4-ilo.
Los grupos heterocíclicos son preferentemente grupos heterocíclicos aromáticos y más preferentemente grupos heterocíclicos aromáticos de 5 ó 6 miembros que se pueden condensar con un anillo de benceno (preferentemente furilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo). Se prefieren especialmente furilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, etc.
(1-3) Definición de los "sustituyentes" en R^{1}
Cada uno de los grupos hidrocarbonados (1-1) y grupos heterocíclicos (1-2) para R^{1} en las fórmulas (I) y (II) puede tener 1 a 5, preferentemente 1 a 3, sustituyentes en posiciones sustituibles.
Los ejemplos de "átomos de halógeno" incluyen flúor, cloro, bromo y yodo, dándose preferencia a flúor y cloro.
Los "grupos hidrocarbonados alifáticos de cadena recta o ramificada que tienen 1 a 15 átomos de carbono", incluyen grupos alquilo, grupos alquenilo y grupos alquinilo.
Los ejemplos preferidos de los grupos alquilo incluyen grupos alquilo que tienen 1 a 10 átomos de carbono, como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo, t.-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo.
Los ejemplos preferidos de los grupos alquenilo incluyen grupos alquenilo que tienen 2 a 10 átomos de carbono, como etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-hexenilo, 3-hexenilo, 5-hexenilo, 1-heptenilo, y 1-octenilo.
Los ejemplos preferidos de los grupos alquinilo incluyen grupos que tienen 2 a 10 átomos de carbono, como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, 1-heptinilo y 1-octinilo.
Los sustituyentes para los grupos hidrocarbonados alifáticos de cadena recta o ramificada que tienen 1 a 15 átomos de carbono incluyen grupos cicloalquilo que tienen 3 a 10 átomos de carbono, grupos arilo que tienen 6 a 14 átomos de carbono (p. ej., fenilo, naftilo), grupos heterocíclicos aromáticos seleccionados entre tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo y tiazolilo, grupos heterocíclicos no aromáticos seleccionados entre tetrahidrofurilo, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo y piperazinilo, grupos aralquilo que tienen 7 a 9 átomos de carbono, grupo amino, grupo amino mono o di-sustituido con grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono o grupos acilo que tienen 2 a 8 átomos de carbono (p. ej., grupos alcanoilo), grupos amidino, grupos acilo que tienen 2 a 8 átomos de carbono (p. ej., grupos alcanoilo), grupo carbamoilo, grupo carbamoilo mono o di-sustituido con grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono, grupo sulfamoilo, grupo sulfamoilo mono o di-sustituido con alquilo, grupos que tienen 1 a 4 átomos de carbono, grupo carboxilo, grupos alcoxicarbonilo que tienen 2 a 8 átomos de carbono, grupo hidroxi, grupos alcoxi que tienen 1 a 6 átomos de carbono que se pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), grupos alqueniloxi que tienen 2 a 5 átomos de carbono que se pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), grupos cicloalquiloxi que tienen 3 a 7 átomos de carbono, grupos aralquiloxi que tienen 7 a 9 átomos de carbono, grupos ariloxi que tienen 6 a 14 átomos de carbono (p. ej., feniloxi, naftiloxi), grupo tiol, grupos alquiltio que tienen 1 a 6 átomos de carbono que se pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), grupos aralquiltio que tienen 7 a 9 átomos de carbono, grupos ariltio que tienen 6 a 14 átomos de carbono (p. ej., feniltio, naftiltio), grupo sulfo, grupo ciano, grupo azida, grupo nitro, grupo nitroso y átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo). El número de los sustituyentes es 1 a 3.
Los grupos hidrocarbonados alicíclicos saturados o insaturados que tienen 3 a 12 átomos de carbono pueden ser grupos cicloalquilo, grupos cicloalquenilo o grupos cicloalcadienilo.
Los ejemplos preferidos de los grupos cicloalquilo incluyen grupos cicloalquilo que tienen 3 a 10 átomos de carbono, como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclo-octilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[3.2.2]nonilo, biciclo[3.3.1)nonilo, biciclo[4.2.1]nonilo y biciclo[4.3.1]decilo.
Los ejemplos preferidos de los grupos cicloalquenilo incluyen grupos cicloalquenilo que tienen 3 a 10 átomos de carbono, como 2-ciclopenten-1-ilo, 3-ciclopenten-1-ilo, 2-ciclohexen-1-ilo y 3-ciclohexen-1-ilo.
Los ejemplos preferidos de los grupos cicloalcadienilo incluyen grupos cicloalcadienilo que tienen 4 a 10 átomos de carbono, como 2,4-ciclopentadien-1-ilo, 2,4-ciclohexadien-1-ilo y 2,5-ciclohexadien-1-ilo.
Los ejemplos preferidos de los "grupos hidrocarbonados aromáticos que tienen 6 a 14 átomos de carbono" incluyen grupos arilo, como fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, acenaftilenilo y bifenililo, dándose preferencia a fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo etc.
Los ejemplos preferidos de "grupos heterocíclicos monocíclicos aromáticos de 5 a 7 miembros que contienen 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes de anillo" incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, furazanilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo y triazinilo; y los ejemplos preferidos de los "grupos heterocíclicos condensados aromáticos bicíclicos o tricíclicos que tienen 3 a 13 átomos de carbono y que contienen 1 a 5 heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes de anillo" incluyen benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzo[b]tienilo, indolilo, isoindolilo, 1H-indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, 1H-benzotriazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolilo, quinazolilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, naftilidinilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, \alpha-carbonililo, \beta-carbonililo, \gamma-carbonililo, acridinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, fenazinilo, fenoxatiinilo, tiantrenilo, indolizinilo, pirrolo[1,2-b]piridazinilo, pirazolo[1,5-a]piridilo, imidazo[1,2-a]piridilo, imidazo[1,5-a]piridilo, imidazo[1,2-b]piridazinilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridilo y 1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinilo.
Los ejemplos preferidos de los "grupos heterocíclicos no aromáticos que tienen 2 a 10 átomos de carbono y que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes de anillo", incluyen oxilanilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piperidino, morfolino y tiomorfolino.
Los sustituyentes en los ya mencionados "grupos hidrocarbonados alicíclicos saturados o insaturados", "grupos hidrocarbonados aromáticos", "grupos heterocíclicos monocíclicos aromáticos de 5 a 7 miembros", "grupos heterocíclicos condensados aromáticos bicíclicos o tricíclicos" y "grupos heterocíclicos no aromáticos" incluyen grupos alquilo que tienen 1 a 6 átomos de carbono que se pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), grupos alquenilo que tienen 2 a 6 átomos de carbono que se pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), grupos cicloalquilo que tienen 3 a 10 átomos de carbono, grupos arilo que tienen 6 a 14 átomos de carbono (p. ej., fenilo, naftilo), grupos heterocíclicos aromáticos seleccionados entre tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo y tiazolilo, grupos heterocíclicos no aromáticos seleccionados entre tetrahidrofurilo, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo y piperazinilo, grupos aralquilo que tienen 7 a 9 átomos de carbono, grupo amino, grupo amino mono o di-sustituido con grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono o grupos acilo que tienen 2 a 8 átomos de carbono (p. ej., grupos alcanoilo), grupo amidino, grupos acilo que tienen 2 a 8 átomos de carbono (p. ej., grupos alcanoilo), grupo carbamoilo, grupos carbamoilo mono o di-sustituidos con grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono, grupo sulfamoilo, grupo sulfamoilo mono o di-sustituido con grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono, grupo carboxilo, grupos alcoxicarbonilo que tienen 2 a 8 átomos de carbono, grupo hidroxi, grupos alcoxi que tienen 1 a 6 átomos de carbono que se pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), grupos alqueniloxi que tienen 2 a 5 átomos de carbono que se pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), grupos cicloalquiloxi que tienen 3 a 7 átomos de carbono, grupos aralquiloxi que tiene 7 a 9 átomos de carbono, grupos ariloxi que tienen 6 a 14 átomos de carbono (p. ej., feniloxi, naftiloxi), grupo tiol, grupos alquilitio que tienen 1 a 6 átomos de carbono que se pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), grupos aralquiltio que tienen 7 a 9 átomos de carbono, grupos ariltio que tienen 6 a 14 átomos de carbono (p. ej., feniltio, naftiltio), grupo sulfo, grupo ciano, grupo azida, grupo nitro, grupo nitroso y átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo,
yodo).
El número de los sustituyentes es 1 a 3.
Los "grupos acilo que tienen 1 a 13 átomos de carbono" incluyen formilo y grupos de las fórmulas: -COR^{11}, -SO_{2}R^{11}, SOR^{11} o -PO_{3}R^{11}R^{12}, en las que cada uno de R^{11} y R^{12}, ya sean idénticos o no, representa un grupo hidrocarbonado o un grupo heterocíclico aromático.
El grupo hidrocarbonado para R^{11} o R^{12} se ejemplifica mediante los grupos hidrocarbonados mencionados anteriormente para ejemplificar R^{1}.
Se prefieren especialmente los grupos alquilo que tienen 1 a 10 átomos de carbono, grupos cicloalquilo que tienen 3 a 10 átomos de carbono, grupos alquenilo que tienen 2 a 10 átomos de carbono, grupos cicloalquenilo que tienen 3 a 10 átomos de carbono y grupos arilo que tienen 6 a 12 átomos de carbono.
El grupo heterocíclico aromático para R^{11} o R^{12} se ejemplifica mediante los grupos heterocíclicos aromáticos anteriormente mencionados para ejemplificar R^{1}. Se prefieren especialmente tienilo, furilo, piridilo, etc.
Los ejemplos preferidos de los grupos acilo incluyen acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo, ciclobutanocarbonilo, ciclopentanocarbonilo, ciclohexanocarbonilo, cicloheptanocarbonilo, crotonilo, 2-ciclohexenocarbonilo, benzoilo, nicotinoilo y isonicotinoilo.
Dicho grupo acilo puede tener 1 a 3 sustituyentes en posiciones sustituibles. Los ejemplos de dichos sustituyentes incluyen grupos alquilo C_{1-6} que se pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, yodo), grupos alcoxi C_{1-6} que se pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), nitro, hidroxi y amino.
Un "grupo amino que se puede mono o di-sustituir con grupos alquilo que tienen 1 a 10 átomos de carbono, grupos cicloalquilo que tienen 3 a 10 átomos de carbono, grupos alquenilo que tienen 2 a 10 átomos de carbono, grupos cicloalquenilo que tienen 3 a 10 átomos de carbono, grupos acilo que tienen 1 a 13 átomos de carbono o grupos arilo que tienen 6 a 12 átomos de carbono",
los grupos acilo se ejemplifican mediante los mismos grupos acilo previamente mencionados, y son preferentemente grupos alcanoilo que tienen 2 a 10 átomos de carbono, grupos arilcarbonilo que tienen 7 a 13 átomos de carbono, etc.
Los ejemplos de grupos amino sustituidos incluyen metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino, dibutilamino, dialilamino, ciclohexilamino, acetilamino, propionilamino, benzoilamino, fenilamino y N-metil-N-fenilamino.
Los ejemplos de "grupos hidroxi que se pueden sustituir con un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un aralquilo que tiene 7 a 10 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de carbono o un grupo arilo que tiene 6 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales se puede sustituir con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6} que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno, hidroxi, nitro y amino", incluyen grupos alcoxi, grupos alqueniloxi, grupos aralquiloxi, grupos aciloxi y grupos ariloxi, donde cada uno de dichos grupos se puede sustituir.
Los ejemplos preferidos de los grupos alcoxi incluyen grupos alcoxi que tienen 1 a 10 átomos de carbono, como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, t-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi, hexiloxi, heptiloxi, noniloxi, ciclobutoxi, ciclopentiloxi, y ciclohexiloxi.
Los ejemplos preferidos de los grupos alqueniloxi incluyen grupos alqueniloxi que tienen 2 a 10 átomos de carbono, como aliloxi, crotiloxi, 2-penteniloxi, 3-hexeniloxi, 2-ciclopenteniloxi y 2-ciclohexeniloxi.
Los ejemplos preferidos de los grupos aralquiloxi incluyen grupos aralquiloxi que tienen 7 a 10 átomos de carbono, como fenil-alquiloxi C_{1-4} (p. ej., benciloxi, fenetiloxi).
Los ejemplos preferidos de los grupos aciloxi incluyen grupos que tienen 2 a 13 átomos de carbono, dándose mayor preferencia a alcanoiloxis que tienen 2 a 4 átomos de carbono (p. ej., acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi, isobutiriloxi).
Los ejemplos preferidos de los grupos ariloxi incluyen grupos ariloxi que tienen 6 a 14 átomos de carbono, como fenoxi y naftiloxi.
Los grupos alcoxi, grupos alqueniloxi, grupos aralquiloxi, grupos aciloxi y grupos ariloxi previamente mencionados pueden tener 1 a 2 sustituyentes en posiciones sustituibles. Los ejemplos de dichos sustituyentes incluyen átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), grupos alcoxi C_{1-6} que se pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), hidroxi, nitro y amino. Por ejemplo, los ejemplos de grupos ariloxi sustituidos incluyen 4-clorofenoxi y 2-metoxifenoxi.
Los ejemplos del grupo tiol que se puede sustituir con un alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono, un aralquilo que tiene 7 a 10 átomos de carbono, un acilo que tiene 2 a 13 átomos de carbono, un arilo que tiene 6 a 14 átomos de carbono o un heteroarilo, incluyen alquiltios, cicloalquiltios, aralquiltios, aciltios, ariltios y heteroariltios.
Los ejemplos de los grupos alquiltio incluyen grupos alquiltio que tienen 1 a 10 átomos de carbono, como metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, t-butiltio, pentiltio, isopentiltio, neopentiltio, hexiltio, heptiltio y noniltio.
Los ejemplos preferidos de los grupos cicloalquiltio incluyen grupos cicloalquiltio que tienen 3 a 10 átomos de carbono, como ciclobutiltio, ciclopentiltio y ciclohexiltio.
Los ejemplos preferidos de los grupos aralquiltio incluyen grupos aralquiltio que tienen 7 a 10 átomos de carbono, como fenil-alquiltios C_{1-4} (p. ej., benciltio, fenetiltio).
Los ejemplos preferidos de los grupos aciltio incluyen grupos aciltio que tienen 2 a 13 átomos de carbono, dándose mayor preferencia a grupos alcanoiltio que tienen 2 a 4 átomos de carbono (p. ej., acetiltio, propioniltio, butiriltio, isobutiriltio).
Los ejemplos preferidos de los grupos ariltio incluyen grupos ariltio que tienen 6 a 14 átomos de carbono, como feniltio y naftiltio.
Los ejemplos preferidos de los grupos heteroariltio incluyen 2-piridiltio, 3-piridiltio, 2-imidazoliltio y 1,2,4-triazol-5-iltio.
Los grupos carboxilo esterificados en los grupos carboxilo que se pueden esterificar se ejemplifican mediante los grupos alcoxicarbonilo que tienen 2 a 5 átomos de carbono (p. ej., grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo), grupos aralquiloxicarbonilo que tienen 8 a 10 átomos de carbono (p. ej., benciloxicarbonilo) y grupos ariloxicarbonilo que tienen 7 a 15 átomos de carbono (p. ej., fenoxicarbonilo, p-toliloxicarbonilo) que se pueden sustituir con 1 ó 2 grupos alquilo que tienen 1 a 3 átomos de carbono.
Los grupos carboxilo amidados en los grupos carboxilo que se pueden amidar se ejemplifican mediante los grupos de la fórmula: -CON(R^{13}) (R^{14}), en la que cada uno de R^{13} y R^{14}, ya sean idénticos o no, representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado que se puede sustituir o un grupo heterocíclico que se puede sustituir.
En la presente, el grupo hidrocarbonado en el "grupo hidrocarbonado que se puede sustituir" para R^{13} y R^{14} se ejemplifica mediante los grupos hidrocarbonados alifáticos, grupos hidrocarbonados alicíclicos y grupos hidrocarbonados aromáticos mencionados para ejemplificar el "grupo hidrocarbonado en el grupo hidrocarbonado que se puede sustituir" para R^{1}. Además, el grupo heterocíclico en el "grupo heterocíclico que se puede sustituir" para R^{13} y R^{14} se ejemplifica mediante los grupos heterocíclicos mencionados para ejemplificar el grupo heterocíclico en el "grupo heterocíclico que se puede sustituir" para R^{1}. Estos grupos hidrocarbonados y los grupos heterocíclicos pueden tener 1 a 3 sustituyentes en posiciones sustituibles. Los ejemplos de dichos sustituyentes incluyen átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), grupos alquilo C_{1-6} que se pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), grupos alcoxi C_{1-6} que se pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), nitro, hidroxi y amino.
Los sustituyentes en el grupo hidrocarbonado y en el grupo heterocíclico para R^{1} en las fórmulas (I) y (II) son preferentemente:
1) grupos alquilo que tienen 1 a 10 (preferentemente 1 a 4) átomos de carbono que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en grupos alcoxi que tienen 1 a 6 átomos de carbono que se pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), nitro, hidroxi y amino;
2) grupos cicloalquilo que tienen 3 a 10 (preferentemente 3 a 7) átomos de carbono que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste grupos alquilo que tienen 1 a 6 átomos de carbono que se pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), grupos alcoxi que tienen 1 a 6 átomos de carbono que se pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej.,. cloro, bromo, yodo), átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), nitro, hidroxi y amino;
3) grupos heterocíclicos aromáticos (preferentemente furilo, tienilo, piridilo, pirazinilo, etc.) que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en grupos alquilo que tienen 1 a 6 átomos de carbono que se pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), grupos alcoxi que tienen 1 a 6 átomos de carbono que se pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), nitro, hidroxi y amino;
4) grupos arilo que tienen 6 a 14 átomos de carbono (preferentemente fenilo, naftilo, etc.) que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en grupos alquilo que tienen 1 a 6 átomos de carbono que se pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), grupos alcoxi que tienen 1 a 6 átomos de carbono que se pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), nitro, hidroxi, y amino; etc. El número de los sustituyentes es, por ejemplo, 1 a 3, preferentemente 1 ó 2.
Los sustituyentes son preferentemente grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono, furilo, tienilo, fenilo, naftilo, etc.
(1-4) Ejemplos preferidos de R^{1}
En las fórmulas (I) y (II), R^{1} es preferentemente un grupo heterocíclico que se puede sustituir o un grupo hidrocarbonado cíclico que se puede sustituir. R^{1} es más preferentemente un grupo heterocíclico que se puede sustituir.
En la presente, el grupo heterocíclico es preferentemente un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros (preferentemente furilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo) que se puede condensar con un anillo de benceno. Se prefieren especialmente furilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, pirazolilo, etc.
Los ejemplos preferidos de los sustituyentes que puede poseer el grupo heterocíclico o el grupo hidrocarbonado cíclico anteriormente mencionados incluyen
1) furilo, tienilo, piridilo, pirazinilo, fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en grupos alquilo que tienen 1 a 6 átomos de carbono que se pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), grupos alcoxi que tienen 1 a 6 átomos de carbono que se pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), nitro, hidroxi y amino;
2) grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono o grupos cicloalquilo que tienen 3 a 7 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en grupos alcoxi que tienen 1 a 6 átomos de carbono que se pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), nitro, hidroxi y amino.
El número de los sustituyentes es, por ejemplo, 1 ó 2.
R^{1} es en especial preferentemente piridilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo o pirazolilo, cada uno de los cuales puede tener 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en grupos alquilo que tienen 1 a 3 átomos de carbono, grupos cicloalquilo que tienen 3 a 7 átomos de carbono, furilo, tienilo, piridilo, fenilo y naftilo.
(2) Definición de X
En las fórmulas (I) y (II), X representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo de la fórmula: -CO-, -CS-, -CR^{4}(OR^{5})- o -NR^{6}-, en la que cada uno de R^{4} y R^{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, nitro, amino y un grupo acilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono,
R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-6}, fenilo, tritilo, un aralquilo C_{7-10}, formilo, un alquilo C_{1-6}-carbonilo, benzoilo, un aralquilo C_{7-10}-carbonilo, 2-tetrahidropiranilo, 2-tetrahidrofuranilo, un sililo y un alquenilo C_{2-6}, cada uno de los cuales se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o nitro
y es preferentemente un enlace, -CR^{4}(OR^{5})- o -NR^{5}-, en el que los símbolos tienen los mismos significados que anteriormente, más preferentemente, un enlace o -NR^{6}-, en el que el símbolo tiene el mismo significado que anteriormente. Se prefiere que X sea especialmente un enlace.
En la presente, los "grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono que pueden tener 1 a 3 sustituyentes" para R^{4} y R^{6} son preferentemente grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono que se pueden sustituir, como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y t-butilo.
Dichos grupos alquilo pueden tener 1 a 3 sustituyentes en posiciones sustituibles. Los ejemplos de dichos sustituyentes incluyen átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), grupos alcoxi que tienen 1 a 4 átomos de carbono (p. ej., metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, t-butoxi), hidroxi, nitro, amino y grupos acilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono (p. ej., grupos alcanoilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono, como formilo, acetilo y propionilo).
R^{4} y R^{6} son preferentemente grupos alquilo o átomo de hidrógeno que tienen 1 a 4 átomos de carbono.
Los ejemplos de R^{5} incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, fenilo, tritilo, bencilo, acetilo, propionilo, bencilcarbonilo, trimetilsililo, trietilsililo, dimetilfenilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildietilsililo. Estos grupos se pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), alquilos C_{1-6} (p. ej., metilo, etilo, propilo), alcoxi C_{1-6} (p. ej., metoxi, etoxi, propoxi) o nitro.
(3) Definiciones de m y Y
En las fórmulas (I) y (II), m representa un entero del 0 al 3, preferentemente un entero del 1 al 3, y más preferentemente 1 ó 2.
En las fórmulas (I) y (II), Y representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo de la fórmula: -SO-, - SO_{2}-, -NR^{7}-, -CONR^{7}- o -NR^{7}CO-, en la que R^{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquenilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, hidrógeno, nitro, amino y un grupo acilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, y es preferentemente un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -NR^{7}- o -NR^{7}CO-, en la que el símbolo tiene el mismo significado que anteriormente.
R7 es preferentemente un átomo de hidrógeno. Se prefiere que Y sea especialmente un átomo de oxígeno.
(4) Definición del anillo A
Los ejemplos de los "anillos aromáticos condensados que tienen 9 a 14 átomos de carbono" incluyen naftaleno, indeno, flúor, antraceno, etc.
Los ejemplos de los "anillos heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros que contienen 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, además de átomos de carbono", incluyen tiofeno, furano, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, furazano, etc.
Los ejemplos de los anillos heteroaromáticos condensados de 9 a 14 miembros que contienen 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, además de átomos de carbono consisten preferentemente en un anillo condensado de 9 ó 10 miembros.
Específicamente, se pueden mencionar benzofurano, benzotiofeno, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, bencisotiazol, nafto[2,3-b]tiofeno, isoquinolina, quinolina, indol, quinoxalina, fenantridina, fenotiazina, fenoxazina, ftalazina, naftiridina, quinazolina, cinnolina, carbazol, \beta-carbolina, acridina, fenazina, ftalimida, etc.
El "anillo aromático" para el anillo A es preferentemente un anillo de benceno, un anillo de hidrocarbonado aromático condensado que tiene 9 a 14 átomos de carbono (preferentemente naftaleno, etc.), un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros (preferentemente, piridina, isoxazol, etc.) o similar.
Los ejemplos de los "sustituyentes" en el "anillo aromático que adicionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes" para el anillo A incluyen grupos hidrocarbonados alifáticos de cadena recta o ramificada (preferentemente grupos alquilo) que se pueden sustituir, grupo hidroxi que se puede sustituir, átomos de halógeno, grupos acilo que se pueden sustituir, grupo nitro y grupo amino que se puede sustituir. Todos estos sustituyentes son aquellos mencionados para ejemplificar los sustituyentes en R^{1}. Dichos sustituyentes son preferentemente grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono, grupo hidroxi, grupos alcoxi que tienen 1 a 4 átomos de carbono, grupos aralquiloxi que tienen 7 a 10 átomos de carbono (preferentemente benciloxi) o átomos de halógeno.
El anillo A es preferentemente un "anillo de benceno o anillo de piridina, cada uno de los cuales puede adicionalmente tener 1 a 3 sustituyentes", más preferentemente anillo de benceno o anillo de piridina, cada uno de los cuales puede tener adicionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono, grupo hidroxi, grupos alcoxi que tienen 1 a 4 átomos de carbono, grupos aralquiloxi que tienen 7 a 10 átomos de carbono y átomos de halógeno. Se prefiere que el anillo A sea preferentemente un anillo de benceno.
(5) Definición de n
En las fórmulas (I) y (II), n representa un entero del 1 al 8, preferentemente un entero del 1 al 3.
(6) Definición del anillo B
En las fórmulas (I) y (II), el "anillo hetero de 5 miembros que contiene nitrógeno" en el "anillo hetero de 5 miembros que contiene nitrógeno que adicionalmente se puede sustituir con un grupo alquilo" para el anillo B se ejemplifica mediante los anillos hetero de 5 miembros que contienen al menos 1 átomo de nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes de anillo y que pueden adicionalmente contener 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno.
Los ejemplos preferidos de los anillos hetero de 5 miembros que contienen nitrógeno incluyen anillos heteroaromáticos de 5 miembros como pirrol, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, 1,2,4-triazol, 1,2,3-triazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, furazano, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol y tetrazol; y anillos hetero no aromáticos de 5 miembros, como pirrolidina, imidazolidina, y pirazolidina. Los anillos hetero de 5 miembros que contienen nitrógeno son preferentemente anillos heteroaromáticos de 5 miembros que contienen al menos 1 átomo de nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes de anillo, y que además contienen 1 heteroátomo seleccionado entre átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno, como pirrol, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. Se prefieren especialmente pirrol, pirazol,
imidazol, etc.
El "grupo alquilo" en el "anillo hetero de 5 miembros que contiene nitrógeno que además se puede sustituir con un grupo alquilo" se ejemplifica mediante grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono. Específicamente, se pueden mencionar metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, etc., dándose preferencia a metilo y
etilo.
El anillo B es preferentemente pirrol, pirazol o imidazol, cada uno de los cuales puede adicionalmente sustituirse con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Se prefiere que el anillo B sea especialmente pirazol.
(7) Definición de X^{1}
En las fórmulas (I) y (II), X^{1} representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo de la fórmula: -SO-, -SO_{2}-, -O-SO_{2}- o -NR^{16}- en la que R^{16} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, nitro, amino y un grupo acilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono
X^{1} es preferentemente un enlace o un átomo de oxígeno.
(8) Definición de R^{2}
En las fórmulas (I) y (II), el "grupo hidrocarbonado que se puede sustituir" y el "grupo heterocíclico que se puede sustituir", para R^{2} se ejemplifica respectivamente con los "grupos hidrocarbonados que se pueden sustituir" y los "grupos heterocíclicos que se pueden sustituir" mencionados para ejemplificar R^{1}.
(8-1) Casos en los que X^{1} de las fórmulas (I) y (II) es un enlace
El grupo hidrocarbonado en el "grupo hidrocarbonado que se puede sustituir" para R^{2} es preferentemente un grupo hidrocarbonado alifático que tiene 1 a 8 átomos de carbono (preferentemente un grupo alquilo) o un grupo hidrocarbonado aromático que tiene 6 a 14 átomos de carbono y más preferentemente, un grupo hidrocarbonado aromático que tiene 6 a 14 átomos de carbono (p. ej., fenilo, naftilo).
El grupo heterocíclico en el "grupo heterocíclico que se puede sustituir" para R^{2} es preferentemente un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros (p. ej., furilo, tienilo, piridilo).
Los sustituyentes en el "grupo hidrocarbonado que se puede sustituir" y en el "grupo heterocíclico que se puede sustituir" previamente mencionados son preferentemente 1) átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), 2) grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono (p. ej., metilo, trifluorometilo, propilo, isopropilo) los cuales se pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), 3) grupos alcoxi que tienen 1 a 4 átomos de carbono (p. ej., metoxi, trifluorometoxi) los que se pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo). 4) grupos aralquiloxi que tienen 7 a 10 átomos de carbono (p. ej., benciloxi), 5) grupos ariloxi que tienen 6 a 14 átomos de carbono (p. ej., fenoxi), 6) grupos heterocíclicos aromáticos (p. ej., furilo, tienilo) o similares.
El número de los sustituyentes es, por ejemplo, 1 a 3.
R^{2} es preferentemente 1) grupos hidrocarbonados aromáticos que tienen 6 a 14 átomos de carbono (p. ej., fenilo, naftilo) que se pueden sustituir, o 2) grupos heterocíclicos aromáticos de 5 ó 6 miembros (p. ej., furilo, tienilo, piridilo) que se pueden sustituir.
R^{2} es más preferentemente 1) grupos hidrocarbonados aromáticos que tienen 6 a 14 átomos de carbono (p. ej., fenilo, naftilo) o 2) grupos heterocíclicos aromáticos de 5 ó 6 miembros (p. ej., furilo, tienilo, piridilo). Se prefieren especialmente fenilo, furilo, tienilo, etc.
(8-2) Casos en los que X^{1} de las fórmulas (I) y (II) es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo de la fórmula: -SO-, -SO_{2}-, -O-SO_{2}- o -NR^{16}- en la que el símbolo tiene el mismo significado que anteriormente.
Los grupos hidrocarbonados en el "grupo hidrocarbonado que se puede sustituir" para R^{2} es preferentemente un grupo hidrocarbonado alifático que tiene 1 a 8 átomos de carbono (preferentemente un grupo alquilo (p. ej., metilo, etilo, propilo, isopropilo)), un grupo hidrocarbonado aromático-alifático que tiene 7 a 13 átomos de carbono (preferentemente un grupo aralquilo (p. ej., bencilo)), un grupo hidrocarbonado aromático que tiene 6 a 14 átomos de carbono (p. ej., fenilo, naftilo).
El grupo heterocíclico en el "grupo heterocíclico que se puede sustituir" para R^{2} es preferentemente un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros (p. ej., furilo, tienilo, piridilo).
Los sustituyentes en el "grupo hidrocarbonado que se puede sustituir" y en el "grupo heterocíclico que se puede sustituir" anteriormente mencionados, son preferentemente 1) átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), 2) grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono (p. ej., metilo, etilo, trifluorometilo) que se pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), 3) grupos aralquiloxi que tienen 7 a 10 átomos de carbono (p. ej., benciloxi), 4) [grupos heterocíclicos aromáticos de 5 ó 6 miembros (p. ej., piridilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo) que pueden tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre grupos alquilo que tienen 1 a 3 átomos de carbono, grupos cicloalquilo que tienen 3 a 7 átomos de carbono (p. ej., ciclohexilo), grupos furilo, tienilo, fenilo y naftilo]-alcoxi que tienen 1 a 6 átomos de carbono (p. ej., metoxi, etoxi), 5) grupos heterocíclicos aromáticos (p. ej., furilo, tienilo, piridilo), 6) grupos ariloxi que tienen 6 a 14 átomos de carbono (p. ej., fenoxi). 7) grupos alcoxi que tienen 1 a 4 átomos de carbono (p. ej., metoxi, etoxi, trifluorometoxi) que se pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo) o similares. El número de los sustituyentes es, por ejemplo, 1 a 3.
R^{2} es preferentemente un grupo hidrocarbonado alifático que tiene 1 a 8 átomos de carbono (preferentemente un grupo alquilo (p. ej., metilo, etilo, propilo, isopropilo)) que se puede sustituir, un grupo hidrocarbonado aromático-alifático que tiene 7 a 13 átomos de carbono (preferentemente un grupo aralquilo (p. ej., bencilo)) que se puede sustituir o un grupo heterocíclico (preferentemente un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros (p. ej., furilo, tienilo, piridilo)) que se puede sustituir.
R^{2} es más preferentemente un grupo hidrocarbonado alifático que tiene 1 a 8 átomos de carbono (preferentemente un grupo alquilo (p. ej., metilo, etilo, propilo, isopropilo)) o un grupo hidrocarbonado aromático-alifático que tiene 7 a 13 átomos de carbono (preferentemente un grupo aralquilo (p. ej., bencilo)).
(9) Definición de W
En las fórmulas (I) y (II), el "resido de hidrocarbonado divalente que tiene 1 a 20 átomos de carbono" para W se ejemplifica mediante "residuos de hidrocarbonado no cíclicos divalentes", "residuos de hidrocarbonado cíclicos divalentes" y grupos divalentes obtenidos combinando 1 o más "residuos de hidrocarbonados no cíclicos divalentes" y 1 o más "residuos de hidrocarbonado cíclicos divalentes".
En la presente, los ejemplos de los "residuos de hidrocarbonado no cíclicos divalentes" incluyen alquilenos que tienen 1 a 20 átomos de carbono, alquenilenos que tienen 2 a 20 átomos de carbono y alquinilenos que tienen 2 a 20 átomos de carbono.
Los ejemplos de los "residuos de hidrocarbonado cíclicos divalentes" incluyen grupos divalentes obtenidos eliminando dos átomos de hidrógeno opcionalmente seleccionados a partir de cicloalcanos que tienen 5 a 20 átomos de carbono, cicloalquenos que tienen 5 a 20 átomos de carbono o hidrocarbonados aromáticos que tienen 6 a 20 átomos de carbono (p. ej., benceno, naftaleno, indeno, antraceno).
Específicamente, se pueden mencionar 1,2-ciclopentileno, 1,3-ciclopentileno, 1,2-ciclohexileno, 1,3-ciclohexileno, 1,4-ciclohexileno, 1,2-cicloheptileno, 1,3-cicloheptileno, 1,4-cicloheptileno, 3-ciclohexen-1,4-ileno, 3-ciclohexen-1,2-ileno, 2,5-ciclohexadien-1,4-ileno, 1,2-fenileno, 1,3-fenileno, 1,4-fenileno, 1,4-naftileno, 1,6-naftileno, 2,6-naftileno, 2,7-naftileno, 1,5-indenileno, 2,5-indenileno, etc.
Los compuestos en los que W de las fórmulas (I) y (II) es un residuo de hidrocarbonado divalente que tiene 1 a 20 átomos de carbono poseen acciones hipoglucémicas e hipolipidémicas más potentes que aquellos en los que es un enlace. Por lo tanto, es preferible que W sea un residuo de hidrocarbonado divalente que tenga 1 a 20 átomos de carbono. W es más preferentemente un "residuo de hidrocarbonado divalente que tiene 1 a 8 átomos de carbono", dándose preferencia a:
(1) alquilenos C_{l-8} (p. ej., -CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-, -(CH2)_{5}-, -(CH_{2})_{6}-, -(CH_{2})_{7}-, -(CH_{2})_{8}-, -CH(CH_{3})-, -C(CH_{3})_{2}-, -(CH(CH_{3}))_{2}-, -(CH_{2})_{2}C(CH_{3})_{2}-, -(CH_{2})_{3}C(CH_{3})_{2}-);
(2) alquenilenos C_{2-8}, (p. ej., -CH=CH-, -CH_{2}-CH=CH-, -C(CH_{3})_{2}-CH=CH-, -CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-
CH=CH-, -CH=CH-CH=, -CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-); o
(3) alquinilenos C_{2-8} (p. ej., -C=C-, -CH_{2}-C=C-, -CH_{2}-C=C-CH_{2}-CH_{2}-).
Se prefiere especialmente que W sea -CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-, -CH=CH- o similar.
(10) Definición de R^{3}
En las fórmulas (I) y (II), R^{3} es un grupo de la fórmula: -OR^{8} (R^{8} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado que se puede sustituir) o -NR^{9}R^{10} (cada uno de R^{9} y R^{10}, ya sean idénticos o no, representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado que se puede sustituir, un grupo heterocíclico que se puede sustituir o un grupo acilo que se puede sustituir; R^{9} y R^{10} se pueden unir entre sí para formar un anillo).
El "grupo hidrocarbonado que se puede sustituir" para R_{8} se ejemplifica mediante los "grupos hidrocarbonados que se pueden sustituir" mencionados para ejemplificar R_{1}.
Dicho "grupo hidrocarbonado que se puede sustituir" es preferentemente un "grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono", un "grupo arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono y átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo)" o similares. En la presente, los ejemplos de "grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono" incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo etc., dándose preferencia a metilo y etilo. Como un "átomo de halógeno", se prefiere cloro. Los ejemplos del "grupo arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono" incluyen fenilo y naftilo, dándose preferencia a fenilo.
El "grupo hidrocarbonado que se puede sustituir" y el "grupo heterocíclico que se puede sustituir" para R^{9} y R^{10} se ejemplifican mediante el "grupo hidrocarbonado que se puede sustituir" y el "grupo heterocíclico que se puede sustituir" respectivamente mencionados para ejemplificar R^{1}.
El "grupo acilo que se puede sustituir" para R^{9} y R^{10} se ejemplifica mediante el "grupo acilo que se puede sustituir" mencionado para ejemplificar un sustituyente en R^{1}.
Los ejemplos del anillo formado por R^{9} y R^{10} unidos entre sí, incluyen grupos amino cíclicos de 5 a 7 miembros, preferentemente 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-hexametilenoiminilo, 4-morfolino, 4-tiomorfolino, etc.
R^{9} y R^{10} son preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono (p. ej., metilo, etilo).
R^{3} es preferentemente un grupo de la fórmula: -OR^{8} (el símbolo tiene el mismo significado que anteriormente) y R^{8} es preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono (p. ej., metilo, etilo).
(11) Compuestos preferidos
Los ejemplos preferidos de compuestos de las fórmulas (I) y (II) incluyen los compuestos expuestos a continuación.
(A) Compuestos en los cuales
R^{1} es un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros (preferentemente furilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo) que se pueden condensar con un anillo de benceno y que pueden tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre
1) furilo, tienilo, piridilo, pirazinilo, fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en grupos alquilo que tienen 1 a 6 átomos de carbono que se pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), grupos alcoxi que tienen 1 a 6 átomos de carbono que se pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), nitro, hidroxi y amino; y
2) grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono o grupos cicloalquilo que tienen 3 a 7 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en grupos alcoxi que tienen 1 a 6 átomos de carbono, que se pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), átomo de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), nitro, hidroxi y amino;
X es un enlace o -NR^{6}-, en la que R^{6} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono;
m es 1 ó 2;
Y es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -NH- o -NHCO; el anillo A es un anillo de benceno, un anillo de hidrocarbonado aromático condensado que tiene 9 a 14 átomos de carbono (preferentemente naftaleno, etc.) o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros (preferentemente piridina, isoxazol, etc.), donde cada uno de dichos anillos puede adicionalmente tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono, grupo hidroxi, grupos alcoxi que tienen 1 a 4 átomos de carbono, grupos aralquiloxi que tienen 7 a 10 átomos de carbono y átomos de halógeno;
n es un entero del 1 al 3;
el anillo B es un "anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene al menos 1 átomo de nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes de anillo y que además puede contener 1 heteroátomo seleccionado entre átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno" (p. ej., pirrol, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol) que puede adicionalmente sustituirse con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono;
X^{1} es un enlace;
R^{2} es un grupo hidrocarbonado alifático que tiene 1 a 8 átomos de carbono (preferentemente un grupo alquilo), un grupo hidrocarbonado aromático que tiene 6 a 14 átomos de carbono (p. ej., fenilo, naftilo) o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros (p. ej., furilo, tienilo, piridilo), cada uno de los cuales se puede sustituir con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en 1) átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), 2) grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono (p. ej., metilo, trifluorometilo, propilo, isopropilo) que se pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), 3) grupos alcoxi que tienen 1 a 4 átomos de carbono (p. ej., metoxi, trifluorometoxi) que se pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), 4) grupos aralquiloxi que tienen 7 a 10 átomos de carbono (p. ej., benciloxi), 5) grupos ariloxi que tienen 6 a 14 átomos de carbono (p. ej., fenoxi) y 6) grupos heterocíclicos aromáticos (p. ej., furilo, tienilo);
W es un alquileno C_{1-8}, un alquenileno C_{2-8} o un alquinileno C_{2-8};
\newpage
R^{3} es -OR^{8} (R^{8} es un átomo de hidrógeno, un "grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono" o un "grupo arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono y átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo)") o -NR^{9}R^{10} (cada uno de R^{9} y R^{10}, ya sean idénticos o no, es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono).
(B) Compuestos en los cuales
R^{1} es un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros (preferentemente furilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo) que se puede condensar con un anillo de benceno y que puede tener l ó 2 sustituyentes seleccionados entre
1) furilo, tienilo, piridilo, pirazinilo, fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en grupos alquilo que tienen 1 a 6 átomos de carbono, que se pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), grupos alcoxi que tienen 1 a 6 átomos de carbono, que se pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), átomo de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), nitro, hidroxi, y amino; y
2) grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono o grupos cicloalquilo que tienen 3 a 7 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en grupos alcoxi que tienen 1 a 6 átomos de carbono que se pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), átomo de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), nitro, hidroxi, y amino;
X es un enlace o -NR^{6}-, en el que R^{6} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono;
m es 1 ó 2;
Y es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -NH- o -NHCO; el anillo A es un anillo de benceno, un anillo de hidrocarbonado aromático condensado que tiene 9 a 14 átomos de carbono (preferentemente naftaleno, etc.) o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros (preferentemente piridina, isoxazol, etc.), donde cada uno de dichos anillos puede adicionalmente tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono, grupo hidroxi, grupos alcoxi que tienen 1 a 4 átomos de carbono, grupos aralquiloxi que tienen 7 a 10 átomos de carbono y átomos de halógeno;
n es un entero del 1 al 3;
el anillo B es un "anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene al menos 1 átomo de nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes de anillo y que adicionalmente puede contener 1 heteroátomo seleccionado entre átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno" (p. ej., pirrol, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol) que adicionalmente se pueden sustituir con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono;
X^{1} es un enlace;
R^{2} es un grupo hidrocarbonado alifático que tiene 1 a 8 átomos de carbono (preferentemente un grupo alquilo (p. ej., metilo, etilo, propilo, isopropilo), un grupo hidrocarbonado aromático-alifático que tiene 7 a 13 átomos de carbono (preferentemente un grupo aralquilo (p. ej., bencilo)) o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros (p. ej., furilo, tienilo, piridilo), cada uno de los cuales se puede sustituir con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en 1) átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), 2) grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono (p. ej., metilo, etilo, trifluorometilo) que se pueden sustituir con 1 a 3 átomo de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), 3) grupos aralquiloxi que tienen 7 a 10 átomos de carbono (p. ej., benciloxi), 4) [grupos heterocíclicos aromáticos de 5 ó 6 miembros (p. ej., piridilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo) que pueden tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre grupos alquilo que tienen 1 a 3 átomos de carbono, grupos cicloalquilo que tienen 3 a 7 átomos de carbono (p. ej., ciclohexilo), grupos furilo, tienilo, fenilo y naftilo]-alcoxi que tienen 1 a 6 átomos de carbono (p. ej., metoxi, etoxi), 5) grupos heterocíclicos aromáticos (p. ej., furilo, tienilo, piridilo), 6) grupos ariloxi que tienen 6 a 14 átomos de carbono (p. ej., fenoxi) y 7) grupos alcoxi que tienen 1 a 4 átomos de carbono (p. ej., metoxi, etoxi, trifluorometoxi) que se pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo,
yodo);
W es un alquileno C_{1-8}, un alquenileno C_{2-8} o un alquinileno C_{2-8};
R^{3} es -OR^{8} (R^{8} es un átomo de hidrógeno, un "grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono" o un "grupo arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono y átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo)") o -NR^{9}R^{10} (cada uno de R^{9} y R^{10}, sean idénticos o no, es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 a átomos de carbono).
(12) Sales
La sal de un compuesto de la fórmula (I) o (II) (en adelante también denominada Compuesto (I) o (II), respectivamente) es preferentemente una sal farmacológicamente aceptable y se ejemplifica mediante sales con bases inorgánicas, sales con bases orgánicas, sales con ácidos inorgánicos, sales con ácidos orgánicos y sales con aminoácidos básicos o ácidos.
Los ejemplos preferidos de las sales con bases inorgánicas incluyen sales de metales alcalinos, como sales de sodio y sales de potasio; sales de metal alcalino-térreo, como sales de calcio y sales de magnesio; y sales de aluminio y sales de amonio. Los ejemplos preferidos de las sales con bases orgánicas incluyen sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, N,N-dibenciletilendiamina, etc.
Los ejemplos preferidos de las sales con ácidos inorgánicos incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, etc.
Los ejemplos preferidos de las sales con ácidos orgánicos incluyen sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, etc.
Los ejemplos preferidos de las sales con aminoácidos básicos incluyen sales con arginina, lisina, ornitina, etc.
Los ejemplos de sales preferidas con ácido aminoácido incluyen sales con ácido aspártico, ácido glutámico, etc.
De las sales previamente mencionadas, se prefieren las sales de sodio, sales de potasio e hidrocloruros.
Además, el Compuesto (I) y el Compuesto (II) se pueden marcar con un isótopo (p. ej., ^{3}H, ^{14}C, ^{35}S, ^{125}I).
Asimismo, el Compuesto (I) y el Compuesto (II) pueden ser anhídridos o hidratos.
(13) Formulaciones
Los Compuestos (I) y (II) y sus sales (en adelante también denominados "compuesto de la presente invención") poseen baja toxicidad y se pueden usar como un agente para prevenir o tratar las distintas enfermedades mencionadas a continuación en mamíferos (p. ej., seres humanos, ratones, ratas, conejos, perros, gatos, bovinos, caballos, porcinos, monos), como tales o en la forma de composiciones farmacéuticas preparadas mezclando con un vehículo farmacológicamente aceptable, etc.
En la presente, los vehículos farmacológicamente aceptables se ejemplifican mediante distintas sustancias portadoras orgánicas o inorgánicas de uso común como materiales para preparaciones farmacéuticas, y se formulan como excipientes, lubricantes, aglutinantes y desintegrantes para preparaciones sólidas; y como disolventes, solubilizantes, agentes de suspensión, agentes de isotonización, tampones, agentes para el alivio, etc. para preparaciones líquidas. Además, también se pueden usar otros aditivos para preparaciones farmacéuticas, como antisépticos, antioxidantes, agentes colorantes y agentes edulcorantes, según sea necesario.
Los ejemplos preferidos de los excipientes incluyen lactosa, sacarosa, D-manitol, D-sorbitol, almidón, almidón gelatinizado, dextrina, celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, carboximetilcelulosa de sodio, goma arábiga, dextrina, pululano, anhídrido silícico liviano, silicato de aluminio sintético y aluminometasilicato de magnesio.
Los ejemplos preferidos de los lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, talco y sílice coloidal. Los ejemplos preferidos de los aglutinantes incluyen almidón gelatinizado, sacarosa, gelatina, goma arábiga, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, celulosa cristalina, sacarosa, D-manitol, trehalosa, dextrina, pululano, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona.
Los ejemplos preferidos de los desintegrantes incluyen lactosa, sacarosa, almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa de sodio, carboximetilalmidón de sodio, anhídrido salicílico liviano e hidroxipropilcelulosa poco sustituida.
Los ejemplos preferidos de los disolventes incluyen agua para inyección, solución salina fisiológica, solución de Ringer, alcohol, propilenglicol, polietilenglicol, aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de oliva y aceite de semilla de algodón.
Los ejemplos preferidos de solubilizantes incluyen polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, trehalosa, bencilbenzoato, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio, citrato de sodio, salicilato de sodio y acetato de sodio.
Los ejemplos preferidos de los agentes de suspensión incluyen tensioactivos tales como esteariltrietanolamina, laurilsulfato de sodio, ácido laurilaminopropiónico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y glicerol monoesteárico; polímeros hidrófilos, como alcohol de polivinilo, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilcelulosa; y polisorbatos y aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno.
Los ejemplos preferidos de los agentes isotonizantes incluyen cloruro de sodio, glicerol, D-manitol, D-sorbitol, y glucosa.
Los ejemplos preferidos de los tampones incluyen soluciones tamponadoras de fosfatos, acetatos, carbonatos, citratos etc.
Los ejemplos preferidos de agentes para el alivio incluyen alcohol bencílico.
Los ejemplos preferidos de los antisépticos incluyen ésteres de ácido p-oxibenzoico, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol de fenetílico, ácido deshidroacético y ácido sórbico.
Los ejemplos preferidos de los antioxidantes incluyen sulfitos y ascorbatos.
Los ejemplos preferidos de los agentes colorantes incluyen colores para alimentos, como colores de alquitrán solubles en agua para alimentos (p. ej., Color Rojo para Alimentos Nos. 2 y 3, Color Amarillo para Alimentos Nos. 4 y 5, Color Azul para Alimentos Nos. 1 y 2), colores laqueados insolubles en agua (p. ej., sales de aluminio de los colores para alimentos de alquitrán solubles en agua previamente mencionados), y colores naturales (p. ej., \beta-caroteno, clorofila y óxido rojo).
Los ejemplos preferidos de los agentes edulcorantes incluyen sacarina de sodio, glicirretinato de potasio, aspartamo y estevia.
(14) Formas de dosificación
Los ejemplos de las formas de dosificación de la composición farmacéutica incluyen preparaciones orales, como comprimidos, cápsulas (incluyendo cápsulas blandas y microcápsulas), gránulos, polvos, jarabes, emulsiones y suspensiones; y preparaciones no orales, como inyecciones (p. ej., inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas, inyecciones intramusculares, inyecciones intraperitoneales), preparaciones externas (p. ej., preparaciones para administración nasal, preparaciones dérmicas, ungüentos), supositorios (p. ej., supositorios rectales, supositorios vaginales), pastillas, infusiones en gotas y preparaciones de liberación prolongada. Estas preparaciones pueden administrarse cada una de modo seguro, oral o no oralmente.
La composición farmacéutica se puede preparar a través de métodos convencionales en los campos de técnicas de fabricación farmacéutica, por ejemplo, métodos descritos en la farmacopea japonesa. Los métodos de producción específicos para dichas preparaciones se describen en detalle a continuación.
Una preparación oral, por ejemplo, se produce agregando al ingrediente activo un excipiente (p. ej., lactosa, sacarosa, almidón, D-manitol), un desintegrante (p. ej., carboximetilcelulosa de calcio), un aglutinante (p. ej., almidón gelatinizado, goma arábiga, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona) o un lubricante (p. ej., talco, estearato de magnesio, polietilenglicol 6000), moldeando por compresión la mezcla obtenida, luego, si es necesario, recubriendo mediante un método conocido per se, usando una base de recubrimiento para enmascarar el gusto, recubrimiento entérico o de liberación prolongada.
Los ejemplos de la base de recubrimiento incluyen una base de recubrimiento con azúcar, una base de recubrimiento con película soluble en agua, una base de recubrimiento con película entérica, una base de película de liberación prolongada.
Como la base de recubrimiento de azúcar se emplea sacarosa. A su vez, se puede utilizar una combinación de una, dos o más especies seleccionadas entre talco, carbonato de calcio precipitado, gelatina, goma arábiga, pululano, cera de carnauba y similares.
Los ejemplos de la base de recubrimiento de película soluble en agua incluyen polímeros de celulosa, como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa; polímeros sintéticos, como polivinilacetaldietilaminoacetato, copolímero E de aminoalquilmetacrilato [Eudragit E (marca), Rhom Pharma] y polivinilpirrolidona; polisacáridos tales como pululano.
Los ejemplos de la base de recubrimiento de película entérica incluyen polímeros de celulosa, como hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato, carboximetiletilcelulosa, celulosa acetato ftalato; polímeros de ácido acrílico, tales como polímeros de ácido acrílico, como copolímero L de ácido metacrílico [Eudragit L (marca), Rhom Pharma], copolímero LD de ácido metacrílico [Eudragit L-30D55 (marca), Rhom Pharma], copolímero S de ácido metacrílico [Eudragit S (marca), Rhom Pharma]; productos naturales, como laca y similares.
Los ejemplos de la base de recubrimiento de película de liberación prolongada incluyen polímeros de celulosa, como etilcelulosa; polímeros de ácido acrílico, como copolímero RS de aminoalquilmetacrilato [Eudragit RS (marca), Rhom Pharma] y una suspensión de copolímero de etilacrilato-metilmetacrilato [Eudragit NE (marca), Rhom Pharma].
Se pueden usar dos o más de las bases de recubrimiento previamente mencionadas en mezcla, en una relación apropiada. En el caso de recubrimiento, se puede usar un agente matiz, como óxido de titanio, óxido férrico rojo.
Las inyecciones se producen disolviendo, suspendiendo o emulsionando el ingrediente activo en un disolvente acuoso (p. ej., agua destilada, solución salina fisiológica, solución de Ringer) o un disolvente oleaginoso (p. ej., aceites vegetales, como aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz; propilenglicol), junto con un dispersante (p. ej., polisorbato 80, aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno 60), polietilenglicol, carboximetilcelulosa, alginato de sodio), un conservante (p. ej., metilparabeno, propilparabeno, alcohol bencílico, clorobutanol, fenol), un agente isotonizante (p. ej., cloruro de sodio, glicerol, D-manitol, D-sorbitol, glucosa) y similares. Si es conveniente, se pueden usar aditivos tales como un solubilizante (p. ej., salicilato de sodio, acetato de sodio), un estabilizador (p. ej., albúmina de suero humano), un agente para el alivio (p. ej., alcohol
bencílico).
(15) Agentes
El compuesto de la presente invención se puede utilizar como un agente que mejora la resistencia a insulina, un agente mejorador de la sensibilidad a insulina, un agente regulador de la función receptora relacionada con retinoides, un ligando para receptores activados por el proliferador de peroxisoma y un ligando para el receptor del retinoide X, etc. La expresión "agente que regula la función" utilizada en la presente equivale tanto a un agonista como a un antagonista. El agente que regula la función puede ser un agonista parcial o un antagonista parcial.
El compuesto de la presente invención tiene una acción hipoglucémica, una acción hipolipidémica, una acción hipoinsulinémica, una acción mejoradora de la resistencia a insulina, una acción mejoradora de la sensibilidad a insulina y una acción reguladora de la función del receptor relacionado con retinoides. La expresión "receptor relacionado con retinoides" utilizada en la presente, se clasifica como receptores nucleares y es un factor de transcripción de unión al ADN cuyo ligando es una molécula de señal, como vitaminas solubles en aceite, etc., y puede ser cualquier receptor de monómero, un receptor de homodímero y un recepetor de heterodímero.
En la presente, los ejemplos del receptor de monómero incluyen el receptor del retinoide O (en adelante, también abreviado ROR) \alpha (GenBank Accession No. L14611), ROR\beta (GenBank Accession No. L14160), ROR\gamma (GenBank Accession No. U16997); Rev-erb \alpha (GenBank Accession No. M24898), Rev-erb \beta (GenBank Accession No. L31785); ERR\alpha (GenBank Accession No. X51416), ERR\beta (GenBank Accession No. X51417); Ftz-FI\alpha (GenBank Accession No. S65876), Ftz-FI\beta (GenBank Accession No. M81385); TIx (GenBank Accession No. S77482); GCNF (GenBank Accession No. U14666).
Los ejemplos del receptor de homodímero incluyen homodímeros formados por el receptor del retinoide X (en adelante, también abreviados como RX R) \alpha(GenBank Accession No. X52733), RXR\beta (GenBank Accession No. M84820), RXR\gamma (GenBank Accession No. U38480); COUP\alpha (GenBank Accession No. X12795), COUP\beta (GenBank Accession No. M64497), COUP\gamma (GenBank Accession No. X12794); TR2\alpha (GenBank Accession No. M29960), TR2\beta (GenBank Accession No. L27586); o HNF4\alpha (GenBank Accession No. X76930), HNF4\gamma (GenBank Accession No. Z49826), etc.
Los ejemplos del receptor de heterodímero incluyen heterodímeros formados por el receptor del retinoide X anteriormente mencionado (RXR\alpha RXR\beta o RXT\gamma) y un receptor seleccionado entre el receptor de retinoide A (en adelante, también abreviado RAR) \alpha (GenBank Accession No. X00614), RAR\beta (GenBank Accession No. YO0291), RAR\gamma (GenBank Accession No. M24857); receptor de la hormona tiroidea (en adelante, también abreviado TR) \alpha (GenBank Accession No. M24748), TR\beta (GenBank Accession No. M26747); receptor de vitamina D (VDR) (GenBank Accession No. JO3258): receptor activado por el proliferador de peroxisoma (en adelante, también abreviado PPAR) \alpha (GenBank Accession No. LO2932), PPAR\beta (PPAR \delta) (GenBank Accession No. U10375), PPAR \gamma (GenBank Accession No. L40904); LXR\alpha (GenBank Accession No. U22662), LXR\beta (GenBank Accession No. U14534); FXR (GenBank Accession No. U18374); MB67 (GenBank Accession No. L29263); ONR (GenBank Accession No. X75163); y NUR\alpha (GenBank Accession No. L13740), NUR\beta (GenBank Accession No. X75918) y NUR\gamma (GenBank Accession No. U12767).
El compuesto de la presente invención posee una excelente actividad de ligando particularmente para los receptores del retinoide X (RXR\alpha, RXR\beta, RXR\gamma) y para los receptores activados por el proliferador de peroxisoma (PPAR\alpha, PPAR\beta (PPAR\delta), PPAR\gamma) entre los receptores relacionados con retinoides anteriormente mencionados.
A su vez, el compuesto de la presente invención tiene una excelente actividad de ligando para receptores activados por el proliferador de peroxisoma en receptores de heterodímeros formados a partir del receptor del retinoide X y un receptor activado por el proliferador de peroxisoma, y preferentemente en receptores de heterodímeros formados a partir de RXR\alpha y PPAR\gamma.
Por consiguiente, el ligando del receptor relacionado con retinoides de la presente invención se puede utilizar ventajosamente como un ligando para los receptores activados por el proliferador de peroxisoma o un ligando para receptores del retinoide X.
Del compuesto de la presente invención, se puede usar especialmente uno que tiene un residuo de hidrocarbonado divalente que tiene 1 a 20 átomos de carbono (especialmente alquileno, como metileno) para W, preferentemente como un agonista del PPAR\gamma o agonista parcial del PPAR\gamma.
Del compuesto de la presente invención, se puede usar especialmente uno que tenga un enlace para W, preferentemente como antagonista del PPAR\gamma o antagonista parcial del PPAR\gamma.
(16) Enfermedades diana
El compuesto de la presente invención y la composición farmacéutica de la presente invención se pueden utilizar, por ejemplo, como un agente para prevenir o tratar la diabetes (p. ej., diabetes mellitus del tipo 1, diabetes mellitus del tipo 2, diabetes mellitus gestacional); un agente para prevenir o tratar la hiperlipidemia (p. ej., hipertriglicemia, hipercolesterolemia, lipoproteinemia de hipo alta densidad, hiperlipemia postprandial); un agente para mejorar la sensibilidad a insulina; un agente para mejorar la resistencia a insulina: un agente para prevenir o tratar alteración de la tolerancia a la glucosa (IGT); y un agente para prevenir el avance de alteración de la tolerancia a la glucosa a la diabetes mellitus.
Con respecto a los criterios de diagnóstico de la diabetes mellitus, en 1998 la Japan Diabetes Society ha reseñado nuevos criterios de diagnóstico.
De acuerdo con esta reseña, la diabetes mellitus es un estado en el que la glucemia en ayunas (concentración de glucosa en plasma venoso) no es inferior a 126 mg/dl, el valor después de 2 horas (concentración de glucosa en plasma venoso) de la prueba de tolerancia a la glucosa oral de 75 g (75 g OGTT) no es inferior a 200 mg/dl, o la glucemia no en ayunas (concentración de glucosa en plasma venoso) no es inferior a 200 mg/dl. Además, un estado que no yace dentro del alcance de la definición anterior de la diabetes mellitus y que no es un "estado en el que la glucemia en ayunas (concentración de glucosa en plasma venoso) es inferior a 110mg/dl o el valor después de 2 horas (concentración de glucosa en plasma venoso) de la prueba de tolerancia a la glucosa oral de 75 g (75 g OGTT) es inferior a 140 mg/dl" (tipo normal), se denomina del "tipo limítrofe".
Además, con respecto a los criterios de diagnóstico para la diabetes mellitus, los nuevos criterios de diagnóstico fueron reseñados por ADA (American Diabetic Association) en 1997 y por WHO en 1998.
De acuerdo con estas reseñas, la diabetes mellitus es una enfermedad en la que la glucemia en ayunas (concentración de glucosa en plasma venoso) no es inferior a 126 mg/dl y el valor después de 2 horas (concentración de glucosa en plasma venoso) de la prueba de tolerancia a la glucosa oral de 75 g no es inferior a 200 mg/dl.
Además, de acuerdo con las reseñas ya citadas, la alteración de la tolerancia a la glucosa es una enfermedad en la que la glucemia en ayunas (concentración de glucosa en plasma venoso) es inferior a 126 mg/dl y el valor después de 2 horas (concentración de glucosa en plasma) de la prueba de tolerancia a la glucosa oral de 75 g no es inferior a 140 mg/dl e inferior a 200 mg/dl. Asimismo, de acuerdo con la reseña de ADA, una enfermedad en la que la glucemia en ayunas (concentración de glucosa en plasma venoso) no es inferior a 110 mg/dl e inferior a 126 mg/d, se denomina IFG (alteración de la glucosa en ayunas). Por otra parte, de acuerdo con la reseña de WHO, una enfermedad de IFG (alteración de la glucosa en ayunas) como tal, en la que el valor después de 2 horas (concentración de glucosa en plasma venoso) de la prueba de tolerancia a la glucosa oral de 75 g es inferior a 140 mg/dl, se denomina IFG (alteración de la glucemia en ayunas).
El compuesto de la presente invención y la composición farmacéutica de la presente invención se pueden utilizar como un agente para prevenir o tratar diabetes mellitus, del tipo limítrofe, alteración de la tolerancia a la glucosa, IFG (alteración de la glucosa en ayunas) y IFG (alteración de la glucemia en ayunas), tal como se definió anteriormente a través de los nuevos criterios de diagnóstico.
Además, el compuesto de la presente invención y la composición farmacéutica de la presente invención también se pueden utilizar para prevenir el avance del tipo limítrofe, alteración de la tolerancia a la glucosa, IFG (alteración de la glucosa en ayunas) o IFG (alteración de la glucemia en ayunas) a la diabetes mellitus.
El compuesto de la presente invención y la composición farmacéutica de la presente invención se pueden utilizar también como un agente para prevenir o tratar complicaciones diabéticas (p. ej., neuropatía, nefropatía, retinopatía, catarata, macroangiopatía, osteopenia, coma diabético hiperosmolar, enfermedades infecciosas (p. ej., infección respiratoria, infección de las vías urinarias, infección del tubo digestivo, infección del tejido blando dérmico, infección de las extremidades inferiores), gangrena diabética, xerostomía, sentido disminuido de la audición, enfermedad cerebrovascular, trastorno circulatorio periférico, etc.), obesidad, osteoporosis, caquexia (p. ej., caquexia carcinomatosa, caquexia tuberculosa, caquexia diabética, caquexia hemopática, caquexia endocrinopática, caquexia infecciosa, caquexia inducida por el síndrome de inmunodeficiencia adquirida), hígado adiposo, hipertensión, síndrome del ovario poliquístico, enfermedades renales (p. ej., nefropatía diabética, nefritis glomerular, glomerulosclerosis, síndrome nefrótico, nefrosclerosis hipertensiva, trastorno renal terminal), distrofia muscular, infarto de miocardio, angina de pecho, enfermedad cerebrovascular (p. ej., infarto cerebral, apoplejía cerebral), síndrome de resistencia a insulina, síndrome X, hiperinsulinemia, trastorno sensorial inducido por hiperinsulinemia, tumor (p. ej., leucemia, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de piel), síndrome de intestino irritable, diarrea crónica o aguda, enfermedades inflamatorias (p. ej., artritis reumatoidea crónica, espondilitis deformante, osteoartritis, lumbago, gota, inflamación post-operatoria o traumática, remisión de inflamación, neuralgia, faringolaringitis, cistitis, hepatitis (incluyendo esteatohepatitis, como esteatohepatitis no alcohólica), neumonía, pancreatitis, colitis inflamatoria, colitis ulcerosa), síndrome de obesidad visceral, etc.
El compuesto de la presente invención y la composición farmacéutica de la presente invención poseen una acción reductora de colesterol total y mejoran un índice anti-arteriosclerosis en plasma [(colesterol HDL /colesterol total) X100] y, por lo tanto, se pueden utilizar como un agente para prevenir o tratar arteriosclerosis (p. ej., aterosclerosis), etc.
Asimismo, el compuesto de la presente invención y la composición farmacéutica de la presente invención se pueden usar para aliviar dolor de estómago, náuseas, vómitos o disforia en epigastrio, cada uno de los cuales se acompaña con úlcera gastrointestinal, gastritis aguda o crónica, discinesia biliar o colecistitis.
Además, el compuesto de la presente invención y la composición farmacéutica de la presente invención pueden controlar (mejorar o inhibir) el apetito y la ingesta de alimentos y, en consecuencia, se pueden utilizar como un agente para tratar delgadez y cibofobia (el aumento de peso en la administración a sujetos que sufren de delgadez o cibofobia) o como un agente para tratar obesidad.
El compuesto de la presente invención y la composición farmacéutica de la presente invención se pueden utilizar también como un agente para prevenir o tratar enfermedades inflamatorias mediadas por TNF-\alpha. Las enfermedades inflamatorias mediadas por TNF-\alpha son enfermedades inflamatorias que se manifiestan en presencia de TNF-\alpha y se pueden tratar mediante una acción inhibitoria de TNF-\alpha. Los ejemplos de dichas enfermedades inflamatorias incluyen complicaciones diabéticas (p. ej., retinopatía, nefropatía, neuropatía, macroangiopatía), artritis reumatoidea, espondilitis deformante, osteoartritis, lumbago, gota, inflamación postoperatoria o traumática, remisión de inflamación, neuralgia, faringolaringitis, cistitis, hepatitis, neumonía, lesión de la mucosa gástrica (incluyendo lesión de la mucosa gástrica inducida por aspirina), etc.
El compuesto de la presente invención y la composición farmacéutica de la presente invención tienen una actividad inhibitoria de apoptosis y se pueden usar como un agente para prevenir o tratar enfermedades mediadas por promoción de apoptosis. Los ejemplos de las enfermedades mediadas por promoción de apoptosis incluyen enfermedades virales (p. ej., sida, hepatitis fulminante), enfermedades (p. ej., enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrópica, retinitis pigmentosa, degeneración cerebelar), mielodisplasia (p. ej., anemia aplásica), enfermedades isquémicas (p. ej., infarto de miocardio, apoplejía cerebral), enfermedades hepáticas (p. ej., hepatitis alcohólica, hepatitis B, hepatitis C), enfermedades de las articulaciones (p. ej., osteoartritis), aterosclerosis, etc.
El compuesto de la presente invención y la composición farmacéutica de la presente invención se pueden utilizar para reducir grasas viscerales, inhibir la acumulación de grasas viscerales, mejorar el glucometabolismo, mejorar el metabolismo de lípidos, mejorar la resistencia a insulina, inhibir la producción de colesterol LDL oxidado, mejorar el metabolismo de lipoproteínas, mejorar el metabolismo de las arterias coronarias, prevenir o tratar complicaciones cardiovasculares, prevenir o tratar complicaciones de insuficiencia cardiaca, reducir remanente sanguíneo, prevenir o tratar la anovulación, prevenir o tratar hirsutismo, prevenir o tratar hiperandrogenismo, etc.
El compuesto de la presente invención y la composición farmacéutica de la presente invención se pueden utilizar para prevención secundaria y para la inhibición en progreso de las distintas enfermedades previamente descritas (p. ej., eventos cardiovasculares, como infarto de miocardio, etc.).
El compuesto de la presente invención y la composición farmacéutica de la presente invención se pueden utilizar en combinación con midazolam, cetoconazol, etc.
Si bien las dosis del compuesto de la presente invención y de la composición farmacéutica de la presente invención varían dependiendo del sujeto de administración, la ruta de administración, la enfermedad diana, el estado clínico, etc., es conveniente que el ingrediente activo, es decir, el compuesto de la presente invención, se administre en la dosis usual para administración de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal; preferentemente 0,05 a 10 mg/kg de peso corporal, más preferentemente 0,1 a 2 mg/kg de peso corporal, 1 a 3 veces al día, para administración oral a un paciente diabético adulto, por ejemplo.
(17) Uso concomitante de fármacos
El compuesto de la presente invención se puede usar en combinación con un fármaco como un agente terapéutico para la diabetes mellitus, un agente terapéutico para complicaciones diabéticas, un agente antihiperlipidémico, un agente hipotensivo, un agente antiobesidad, un agente diurético, un agente quimioterapéutico, un agente inmunoterapéutico, un agente terapéutico para osteoporosis, un agente antidemencia, un agente mejorador de la disfunción eréctil, un agente terapéutico para incontinencia o polaquiuria y similar (en adelante, abreviado como fármaco concomitante). En dichas ocasiones, la regulación de la administración del compuesto de la presente invención y aquella del fármaco concomitante no está limitada. Se pueden administrar simultánea o alternadamente al sujeto de administración. La dosis del fármaco concomitante se puede seleccionar apropiadamente en base a la dosis clínicamente empleada. La proporción del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante se puede seleccionar apropiadamente de acuerdo con el sujeto de administración, la ruta de administración, el estado clínico de la enfermedad, combinación y otros factores. En los casos en los que el sujeto de administración sea un ser humano, por ejemplo, el fármaco concomitante se podrá utilizar en una cantidad comprendida entre 0,01 y 100 partes en peso por parte en peso del compuesto de la presente invención.
Los ejemplos del agente terapéutico para la diabetes mellitus incluyen preparaciones de insulina (p. ej., preparaciones de insulina animal extraída de páncreas bovino o porcino; preparaciones de insulina humana sintetizadas por una técnica de ingeniería genética, usando Escherichia coli o una levadura), agentes que mejoran la resistencia a insulina (p. ej., hidrocloruro de pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona o su maleato, GI-262570, JTT-501, MCC-555, YM-440, KRP-297, CS-011, FK-614), inhibidores de \alpha-glucosidasa (p. ej., voglibosa, acarbosa, miglitol, emiglitato), biguanidas (p. ej., fenformina, metformina, buformina), secretagogos de insulina [sulfonilureas (p. ej., tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, gliclopiramida, glimepirida, glipizida, glibuzol), repaglinida, senaglinida, nateglinida, mitiglinida o su hidrato de sal de calcio, GLP-l), agonista de amirina (p. ej., pramlintida), inhibidores de fosfotirosina fosfatasa (p. ej., ácido vanádico), inhibidores de dipeptidilpeptidasa IV (p. ej., NVP-DPP-278, PT-100, P32/98), agonistas \beta3 (p. ej., CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140), inhibidores de gluconeogénesis (p. ej., inhibidores de glucógeno fosforilasa, inhibidores de glucosa-6-fosfotasa, antagonistas de glucagón), inhibidores de SGLT (cotransportador de glucosa de sodio) (p. ej., T-1095).
Los ejemplos del agente terapéutico para complicaciones diabéticas incluyen inhibidores de aldosa reductasa (p. ej., tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat, SNK-860, CT-112), factores neurotróficos (p. ej., NGF, NT-3, BDNF), inhibidores de PKC (p. ej., LY-333531), inhibidores de AGE (p. ej., ALT946, pimagedina, piratoxatina, bromuro de N-fenaciltiazolio (ALT766), EXO-226), depuradores de oxígeno activo (p. ej., ácido tióctico), vasodilatadores cerebrales (p. ej., tiapurida, mexiletina).
Los ejemplos del agente antihiperlipidémico incluyen compuestos de estatina que son inhibidores de síntesis de colesterol (p. ej., cerivastatina, pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, itavastatina o sus sales (p. ej., sal de sodio) inhibidores de escualeno sintasa o compuestos de fibrato (p. ej., bezafibrato, clofibrato, simfibrato, clinofibrato) que tienen una acción reductora de triglicéridos.
Los ejemplos del agente hipotensivo incluyen inhibidores de la enzima que convierte la angiotensina (p. ej., captopril, enalapril, delapril), antagonistas de angiotensina II (p. ej., losartan, ciesartan cilexetil, losartan, eprosartan, valsartan, termisartan, irbesartan, tasosartan), antagonista de calcio (p. ej., manidipina, nifedipina, amlodipina, efonidipina, nicardipina), clonidina.
Los ejemplos antiobesidad incluyen fármacos antiobesidad que actúan en el sistema nervioso central (p. ej., dexfenfluramina, fenfluramina, fentermina, sibutramina, anfepramon, dexamfetamina, mazindol, fenilopropanolamina, clobenzorex), inhibidores de lipasa pancreática (p. ej., orlistat), agonistas de \beta3 (p. ej., CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140), péptidos anorécticos (p. ej., leptina, CNTF (Factor Neurotrófico Ciliar)), agonistas de colecistoquinina (p. ej., lintitript, FPL-15849).
Los ejemplos del agente diurético incluyen derivados de xantina (p. ej., teobromo y salicilato de sodio, teobromo y salicilato de calcio), preparaciones de tiazida (p. ej., etiazida, ciclopentiazida, triclormetiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, bencilhidroclorotiazida, penflutizida, politiazida, meticlotiazida), preparaciones de antialdosterona (p. ej., espironolactona, triamtereno), inhibidores de deshidratasa carbonato (p. ej., acetazolamida), preparaciones de clorobencenosulfonamida (p. ej., clortalidona, mefrusida, indapamida), azosemida, isosorbida, ácido etacrínico, piretanida, bumetanida, furosemida.
Los ejemplos del agente quimioterapéutico incluyen agentes alquilantes (p. ej., ciclofosfamida, ifosamida), antagonistas metabólicos (p. ej., metotrexato, 5-fluorouracilo), antibióticos antitumorales (p. ej., mitomicina, adriamicina), agentes antitumorales derivados de vegetales (p. ej., vincristina, vindesina, Taxol), cisplatino, carboplatino, etopósido. Entre éstos, se prefieren los derivados de 5-fluorouracilo, como Furtulon y Neo-Furtulon.
Los ejemplos del agente inmunoterapéutico incluyen componentes derivados de microorganismos o bacterias (p. ej., derivados de dipéptido de murmamilo, Picibanil), polisacáridos inmunopotenciadores (p. ej., lentinan, esquizofilan, krestina), citocinas genéticamente modificadas (p. ej., interferones, interleucinas (IL)), agentes estimulantes de colonias (p. ej., granulocito, factor estimulante de colonias, eritropoyetina), etc. Entre éstos, se prefieren IL-1, IL-2, IL-12 y similares.
Los ejemplos del agente terapéutico para osteoporosis incluyen alfacalcidol, calcitriol, elcaltonina, calcitonina salmon, estriol, ipriflavona, pamidronato disódico, hidrato de alendronato sódico, incadronato disódico.
Los ejemplos del agente antidemencia incluyen tacrina, donepezil, rivastigmina, galantamina.
Los ejemplos del agente mejorador de la disfunción eréctil incluyen apomorfina, citrato de sildenafilo.
Los ejemplos del agente terapéutico para incontinencia o polaquiuria incluyen hidrocloruro de flavoxato, hidrocloruro de oxibutinina, hidrocloruro de propiverina.
Además, los agentes cuyos efectos de mejorar la caquexia han sido confirmados en modelos de animales o clínicamente, a saber: inhibidores de ciclo-oxigenasa (p. ej., indometacina) (Cancer Research, vol. 49, pp. 5935-5939, 1989), derivados de progesterona (p. ej., acetato de megestrol) (Journal of Clinical Oncology, vol. 12, pp. 213-225, 1994), glucocorticoides (p. ej. dexametasona), productos farmacéuticos de metoclopramida, productos de tetrahidrocanabinol (las referencias anteriores se aplican a ambos), agentes que mejoran el metabolismo de grasas (p. ej., ácido eicosapentanoico) (British Journal of Cancer, vol. 68, pp. 314-318, 1993), hormonas de crecimiento, IGF-l y anticuerpos al factor inductor de caquexia TNF-\alpha, LIF, IL-6 u oncostatina M, también se pueden usar en combinación con el compuesto de la presente invención.
El fármaco concomitante es preferentemente una preparación de insulina, un agente mejorador de la resistencia a insulina, un inhibidor de \alpha-glucosidasa, una biguanida, un secretagogo de insulina (preferentemente, sulfonilurea), etc.
Los fármacos concomitantes anteriormente mencionados se pueden utilizar como una mezcla de dos o más especies en una relación apropiada. En el caso de usar dos o más fármacos concomitantes, las combinaciones preferidas incluyen las siguientes.
1) un agente mejorador de la resistencia a insulina y una preparación de insulina;
2) un agente mejorador de la resistencia a insulina y un secretagogo de insulina (preferentemente una sulfonilurea);
3) un agente mejorador de resistencia a la insulina y un inhibidor de \alpha-glucosidasa;
4) un agente mejorador de resistencia a insulina y una biguanida;
5) un agente mejorador de resistencia a insulina, una preparación de insulina y una biguanida;
6) un agente mejorador de resistencia a insulina, una preparación de insulina y un secretagogo de insulina (preferentemente, una sulfonilurea);
7) un agente mejorador de resistencia a insulina, una preparación de insulina y un inhibidor de \alpha-glucosidasa;
8) un agente mejorador de resistencia a insulina, un secretagogo de insulina (preferentemente, una sulfonilurea) y una biguanida;
9) un agente mejorador de resistencia a insulina, un secretatogo de insulina (preferentemente, una sulfonilurea) y un inhibidor de \alpha-glucosidasa; y
10) un agente mejorador de resistencia a insulina, una biguanida y un inhibidor de \alpha-glucosidasa.
Cuando el compuesto o la composición farmacéutica de la presente invención se utilizan en combinación con un fármaco concomitante, la cantidad de cada fármaco se puede reducir dentro de un intervalo seguro, teniendo en cuenta sus efectos adversos. Particularmente, la dosis de un agente mejorador de la resistencia a insulina, un secretagogo de insulina (preferentemente, una sulfonilurea) y una biguanida se pueden reducir, en comparación con la dosis normal. Por consiguiente, un efecto adverso que puede ser causado por estos agentes puede prevenirse de modo seguro. Además, la dosis de un agente para complicaciones diabéticas, un agente anti-hiperlipémico y un agente hipertensivo se puede reducir a la vez que se puede prevenir efectivamente un efecto adverso causado por estos agentes.
(18) Método de producción
El método de producción para el compuesto de la presente invención se describe a continuación. Dado que el Compuesto (I) se incluye en el Compuesto (II), se describe el método de producción para el Compuesto (II).
El Compuesto (II) se puede producir a través de un método conocido per se, p. ej., cualquiera de los Métodos de la A a la F, y el Método H expuestos a continuación o métodos análogos a éstos.
Método A
4
en el que Z representa un grupo hidroxi, un átomo de halógeno o un grupo de la fórmula: OSO_{2}R^{15}, en la que R^{15} representa un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono que se puede sustituir con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; los otros símbolos tienen el mismo significado que anteriormente.
En la presente, el grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono en el "grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono" y el "grupo arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono que se puede sustituir con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono" para R^{15} se ejemplifican a través de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo, y t.-butilo, dándose preferencia a metilo. El grupo arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono en el "grupo arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono que se puede sustituir con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono" para R^{15} se ejemplifica a través de fenilo y naftilo, dándose preferencia a fenilo.
En este método, el Compuesto (II) se produce por reacción del Compuesto (III) y Compuesto (IV).
Cuando Z es un grupo hidroxi, esta reacción se lleva a cabo a través de un método conocido per se, p. ej., el método descrito en Synthesis, página 1 (1981), o un método análogo a éste.
A saber, esta reacción normalmente se lleva a cabo en presencia de un compuesto de fósforo orgánico y un agente electrófilo en un disolvente que no interfiere con la reacción.
Los ejemplos del compuesto de fósforo orgánico incluyen trifenilfosfina y tributilfosfina.
Los ejemplos del agente electrófilo incluyen azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo y azodicarbonilpiperazina.
La cantidad del compuesto de fósforo orgánico y agente electrófilo utilizada es preferentemente aproximadamente 1 a aproximadamente 5 equivalentes molares relativos al Compuesto (IV).
Los ejemplos del disolvente que no interfiere con la reacción incluyen éteres, como dietiléter, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarbonados halogenados, como cloroformo y diclorometano; hidrocarbonados aromáticos, como benceno, tolueno y xileno; amidas, como N,N-dimetilformamida; y sulfóxidos, como dimetilsulfóxido. Estos disolventes se pueden utilizar en mezcla en relaciones apropiadas.
La temperatura de reacción es normalmente aproximadamente -50 a aproximadamente l50ºC, preferentemente aproximadamente -10 a aproximadamente 100ºC.
El tiempo de reacción es normalmente aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 horas.
Cuando Z es un átomo de halógeno o un grupo de la fórmula: OSO_{2}R^{15}, esta reacción se lleva a cabo a través de un método convencional en presencia de una base en un disolvente que no interfiere con la reacción.
Los ejemplos de la base incluyen sales de metal alcalino, como hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, carbonato de hidrógeno de sodio y carbonato de potasio; aminas, como piridina, trietilamina, N,N-dimetilanilina y 1,8-diazobiciclo[5.4.0]undec-7-eno; hidruros de metal, como hidruro de potasio e hidruro de sodio; y alcóxidos de metal alcalino, como metóxido de sodio, etóxido de sodio y t.-butóxido de potasio.
La cantidad utilizada de estas bases es preferentemente aproximadamente 1 a aproximadamente 5 equivalentes molares relativos al Compuesto (IV).
Los ejemplos del disolvente que no interfiere con la reacción incluyen hidrocarbonados aromáticos, como benceno, tolueno y xileno; éteres, tales como tetrahidrofurano, dioxano y dietiléter; cetonas, como acetona y 2-butanona; hidrocarbonados halogenados, como cloroformo y diclorometano; amidas, tales como N,N-dimetilformamida; y sulfóxidos, como dimetilsulfóxido. Estos disolventes se pueden utilizar en mezcla en relaciones apropiadas.
La temperatura de reacción es normalmente aproximadamente -50 a aproximadamente 150ºC, preferentemente aproximadamente -10 a aproximadamente 100ºC.
El tiempo de reacción es normalmente aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 horas. El Compuesto (II) así obtenido se puede aislar y purificar a través de métodos conocidos de separación y purificación, como concentración a presión reducida, extracción por disolvente, cristalización, recristalización, redisolución y cromatografía.
El Compuesto (III) y el Compuesto (IV), que se utilizan como los compuestos de inicio en el Método A anteriormente expuesto, son compuestos conocidos. El Compuesto (III), en el que Z es un grupo hidroxi, por ejemplo, se describe en la publicación internacional EP-A 710659. Además, el Compuesto (III) se describe en las publicaciones internacionales EP-A 629624 (JP-A 7(1995)-53555), WO 98/03505, etc. A su vez, el Compuesto (III) también se puede producir mediante métodos análogos a aquellos descritos en estas publicaciones de patentes.
Por otra parte, el Compuesto (IV) se describe en, por ejemplo, Journal of Heterocyclic Chemistry, vol. 24, p. 1669 (1987); Journal of Organic Chemistry, vol. 62, p. 2649 (1997); Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 6, p. 1047 (1996), etc. Además, el Compuesto (IV) también se puede producir por métodos análogos a aquellos descritos en estas publicaciones.
Un compuesto de la fórmula (II), en la que R^{3} es OR^{8} y W es -CH=CH- o -(CH_{2})_{2}- [Compuesto (II-2) o (II-3), respectivamente] también se puede producir por el Método B expuesto a continuación.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Método B
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9
en el que los símbolos tienen el mismo significado que anteriormente.
Procedimiento 1
Esta reacción se lleva a cabo a través de un método convencional, en presencia de un agente reductor en un disolvente que no interfiere con la reacción.
Los ejemplos del agente reductor incluyen borohidruro de sodio, borohidruro de litio, borohidruro de aluminio y litio e hidruro de aluminio y diisobutilo.
La cantidad del agente reductor utilizada es preferentemente aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 equivalentes molares relativos al Compuesto (II-1).
Los ejemplos del disolvente que no interfiere con la reacción incluyen hidrocarbonados aromáticos, como benceno, tolueno y xileno; hidrocarbonados halogenados, como cloroformo y diclorometano; éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano y dietiléter; agua; y alcoholes, como metanol, etanol e isopropanol. Estos disolventes se pueden utilizar en mezcla en relaciones apropiadas.
La temperatura de reacción es normalmente aproximadamente -50 a aproximadamente 150ºC, preferentemente aproximadamente -10 a aproximadamente 100ºC.
El tiempo de reacción es normalmente aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 horas.
El Compuesto (V) así obtenido se puede aislar y purificar a través de métodos conocidos de separación y purificación, como concentración, concentración a presión reducida, extracción por disolvente, cristalización, recristalización, redisolución y cromatografía.
El Compuesto (II-1), que se utiliza como el compuesto de inicio en el Procedimiento 1 del Método B anterior, se puede producir, por ejemplo, por el Método A anteriormente mencionado. Además, el Compuesto (II-l) también se puede producir por el método descrito en, por ejemplo, Journal of Heterocyclic Chemistry, vol. 24, p. 1669 (1987); Journal of Organic Chemistry, vol. 62, p. 2649 (1997); Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 6, p. 1047 (1996), etc., o un método análogo a éste.
Procedimiento 2
Esta reacción se lleva a cabo mediante un método convencional, en presencia de un oxidante en un disolvente que no interfiere con la reacción.
Los ejemplos del oxidante incluyen oxidantes de metal, como dióxido de manganeso, clorocromato de piridinio, dicromato de piridinio y óxido de rutenio.
La cantidad del oxidante utilizada es preferentemente aproximadamente 1 a aproximadamente 10 equivalentes molares relativos al Compuesto (V).
Los ejemplos del disolvente que no interfiere con la reacción incluyen hidrocarbonados aromáticos, como benceno, tolueno y xileno; éteres, como tetrahidrofurano, dioxano y dietiléter; e hidrocarbonados halogenados, como cloroformo y diclorometano. Estos disolventes se pueden utilizar en mezcla en relaciones apropiadas.
La temperatura de reacción es normalmente aproximadamente -50 a aproximadamente 150ºC, preferentemente aproximadamente -10 a aproximadamente 100ºC.
El tiempo de reacción es normalmente aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 horas.
Además, el Compuesto (VI) también se puede producir agregando un reactivo de reacción, como complejo piridina-trióxido de azufre o cloruro de oxalilo al compuesto (V) en dimetilsulfóxido o una mezcla de disolvente de dimetilsulfóxido y un hidrocarbonado halogenado tal como cloroformo o diclorometano y haciéndolo reaccionar con una base orgánica tal como trietilamina o N-metilmorfolina.
La cantidad del reactivo de reacción es preferentemente aproximadamente 1 a aproximadamente 10 equivalentes molares relativos al Compuesto (V).
La cantidad de la base orgánica utilizada es preferentemente aproximadamente 1 a aproximadamente 10 equivalentes molares relativos al Compuesto (V).
La temperatura de reacción es normalmente aproximadamente -50 a aproximadamente 150ºC, preferentemente aproximadamente -10 a aproximadamente 100ºC.
El tiempo de reacción es normalmente aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 horas.
El Compuesto (VI) así obtenido se puede aislar y purificar a través de métodos conocidos de separación y purificación, como concentración, concentración a presión reducida, extracción por disolvente, cristalización, recristalización, redisolución y cromatografía.
Procedimiento 3
En esta reacción, el Compuesto (II-2) se produce mediante la reacción de un reactivo de fósforo orgánico y el Compuesto (VI).
Esta reacción se lleva a cabo a través de un método convencional, en presencia de una base en un disolvente que no interfiere con la reacción.
Los ejemplos del reactivo de fósforo orgánico incluyen metildimetilfosfonoacetato, etildietilfosfonoacetato y etildimetilfosfonoacetato.
La cantidad del reactivo de fósforo orgánico utilizada es preferentemente aproximadamente 1 a aproximadamente 10 equivalentes molares relativos al Compuesto (VI).
Los ejemplos de la base incluyen sales de metal alcalino, como hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, carbonato de hidrógeno de sodio y carbonato de potasio; aminas, como piridina, trietilamina, N,N-dimetilanilina y 1,8-diazobiciclo[5.4.0]undec-7-eno; hidruros de metal, como hidruro de potasio e hidruro de sodio; y alcóxidos de metal alcalino, como metóxido de sodio, etóxido de sodio y t.-butóxido de potasio.
La cantidad utilizada de estas bases es preferentemente aproximadamente 1 a aproximadamente 5 equivalentes molares relativos al Compuesto (VI).
Los ejemplos del disolvente que no interfiere con la reacción incluyen hidrocarbonados aromáticos, como benceno, tolueno y xileno; éteres, como tetrahidrofurano, dioxano y dietiléter; hidrocarbonados halogenados, como cloroformo y diclorometano; amidas, tales como N,N-dimetilformamida; y sulfóxidos, como dimetilsulfóxido. Estos disolventes se pueden utilizar en mezcla en relaciones apropiadas.
La temperatura de reacción es normalmente aproximadamente -50 a aproximadamente 150ºC, preferentemente aproximadamente -10 a aproximadamente 100ºC.
El tiempo de reacción es normalmente aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 horas.
El Compuesto (II-2) así obtenido se puede aislar y purificar a través de métodos conocidos de separación y purificación, como concentración, concentración a presión reducida, extracción por disolvente, cristalización, recristalización, redisolución y cromatografía.
Procedimiento 4
Esta reacción se lleva a cabo a través de un método convencional bajo una atmósfera de hidrógeno o en presencia de una fuente de hidrógeno (p. ej., ácido fórmico) y un catalizador de metal en un disolvente que no interfiere con la reacción.
Los ejemplos del catalizador de metal incluyen catalizadores de metales de transición, como paladio sobre carbono, negro de paladio, óxido de platino, níquel de Raney y catalizador de Wilkinson.
La cantidad de estos catalizadores de metales de transición utilizada es preferentemente aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 equivalentes molares relativos al Compuesto (II-2).
Los ejemplos del disolvente que no interfiere con la reacción incluyen hidrocarbonados aromáticos, como benceno, tolueno y xileno; éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano y dietiléter; hidrocarbonados halogenados, como cloroformo y diclorometano; amidas, como N,N-dimetilformamida; y alcoholes como metanol, etanol e isopropanol. Estos disolventes se pueden utilizar en mezcla en relaciones apropiadas.
La temperatura de reacción es normalmente aproximadamente -50 a aproximadamente 150ºC, preferentemente aproximadamente -10 a aproximadamente 100ºC.
El tiempo de reacción es normalmente aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 horas.
El Compuesto (II-3) así obtenido se puede aislar y purificar a través de métodos conocidos de separación y purificación, como concentración, concentración a presión reducida, extracción por disolvente, cristalización, recristalización, redisolución y cromatografía.
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Método C
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10
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en el que Y' representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo de la fórmula: -NR^{7}-, en la que R^{7} tiene el mismo significado que anteriormente; los otros símbolos tienen el mismo significado que anteriormente.
En este método, el compuesto (II-4) se produce mediante la reacción del Compuesto (VII) y el Compuesto (VIII). Esta reacción se lleva a cabo en el mismo modo que la reacción del Compuesto (III) y el Compuesto (IV) en el Método A.
El Compuesto (II-4) así obtenido se puede aislar y purificar por métodos conocidos de separación y purificación, como concentración, concentración a presión reducida, extracción por disolvente, cristalización, recristalización, redisolución y cromatografía.
El Compuesto (VII), que se utiliza como el compuesto inicial en el Método C anteriormente expuesto, es un compuesto conocido y descrito, por ejemplo, en Chemical y Pharmaceutical Bulletin, vol. 34, p. 2840 (1986); Journal of Medicinal Chemistry, vol. 35, p. 2617 (1992); WO 98/03505, etc. Además, el Compuesto (VII) se puede producir por un método análogo a los métodos descritos en estas publicaciones.
Método D
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en el que los símbolos tienen los mismos significados que anteriormente.
En este método, el Compuesto (II-6) se produce hidrolizando el Compuesto (II-5).
Esta reacción hidrolítica se lleva a cabo a través de un método convencional en presencia de un ácido o una base en un disolvente hidratado.
Los ejemplos del ácido incluyen ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético y ácido bromhídrico.
Los ejemplos de la base incluyen carbonatos de metal alcalino, como carbonato de potasio y carbonato de sodio; alcóxidos de metal alcalino, como metóxido de sodio; e hidróxidos de metal alcalino, como hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio.
La cantidad del ácido o base utilizada es normalmente mayor a la del Compuesto (II-5). Preferentemente, la cantidad del ácido utilizada es aproximadamente 2 a aproximadamente 50 equivalentes relativos al Compuesto (II-5) y la cantidad de la base utilizada es aproximadamente 1,2 a aproximadamente 5 equivalentes relativos al Compuesto (II-5).
Los ejemplos de los disolventes hidratados incluyen mezclas de disolventes de agua y uno o más disolventes seleccionados entre alcoholes, como metanol y etanol; éteres como tetrahidrofurano, dioxano y dietiléter; dimetilsulfóxido y acetona.
La temperatura de reacción es normalmente aproximadamente -20 a aproximadamente 150ºC, preferentemente aproximadamente -10 a aproximadamente 100ºC.
El tiempo de reacción es normalmente aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 horas.
El Compuesto (II-6) así obtenido se puede aislar y purificar a través de métodos conocidos de separación y purificación, como concentración, concentración a presión reducida, extracción por disolvente, cristalización, recristalización, redisolución y cromatografía.
El Compuesto (II-5), que se usa como el material de inicio en el Método D anteriormente expuesto, se produce, por ejemplo, por los Métodos A a C anteriormente exhibidos.
El Compuesto (II-7) que tiene NR^{9}R^{10} para R^{3} en la fórmula (II) también se puede producir a través del Método E a continuación.
Método E
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12
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en el que los símbolos tienen los mismos significados que anteriormente.
En este método, el Compuesto (II-7) se produce amidando el Compuesto (II-6). Esta reacción se lleva a cabo a través de un método conocido per se, p. ej., un método en el que el Compuesto (II-6) y el Compuesto (IX) se condensan directamente mediante un agente de condensación (p. ej., diciclohexilcarbodiimida), un método en el que un derivado reactivo del Compuesto (II-6) y el Compuesto (IX) se hacen reaccionar según sea apropiado, o similar. En la presente, el derivado reactivo del Compuesto (II-6) se ejemplifica mediante anhídridos ácidos, haluros ácidos (cloruros ácidos, bromuros ácidos), imidazolidas o anhídridos ácidos mixtos (p. ej., anhídridos con ácido metoxicarbónico, ácido etoxicarbónico o ácido isobutoxicarbónico).
Cuando se utiliza el haluro ácido, por ejemplo, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base en un disolvente que no interfiere con la reacción.
Los ejemplos de la base incluyen trietilamina, N-metilmorfolina, N,N-dimetilanilina, carbonato de hidrógeno de sodio, carbonato de sodio y carbonato de potasio.
Los ejemplos del disolvente que no interfiere con la reacción incluyen hidrocarbonados halogenados, como cloroformo y diclorometano; hidrocarbonados aromáticos, como benceno y tolueno; éteres como tetrahidrofurano, dioxano y dietiléter; acetato de etilo y agua. Estos disolventes se pueden usar en mezcla en relaciones apropiadas.
La cantidad del Compuesto (IX) utilizada es 0,1 a 10 equivalentes molares, preferentemente 0,3 a 3 equivalentes molares, relativos al Compuesto (II-6).
La temperatura de reacción es normalmente -30 a 100ºC.
El tiempo de reacción es normalmente 0,5 a 20 horas.
Además, cuando se utiliza un anhídrido ácido mixto, el Compuesto (II-6) y un éster de ácido clorocarbónico (p. ej., clorocarbonato de metilo, clorocarbonato de etilo, clorocarbonato de isobutilo) se hacen reaccionar en presencia de una base (p. ej., trietilamina, N-metilmorfolina, N,N-dimetilanilina, carbonato de hidrógeno de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio) y se hacen reaccionar adicionalmente con el Compuesto (IX).
La cantidad del Compuesto (IX) utilizada es normalmente 0,1 a 10 equivalentes molares, preferentemente 0,3 a 3 equivalentes molares, relativos al Compuesto (II-6).
La temperatura de reacción es normalmente -30 a 100ºC.
El tiempo de reacción es normalmente 0,5 a 20 horas.
El Compuesto (II-7) así obtenido se puede aislar y purificar a través de métodos conocidos de separación y purificación, como concentración, concentración a presión reducida, extracción por disolvente, cristalización, recristalización, redisolución y cromatografía.
El Compuesto (II-6), que se utiliza como el compuesto inicial en el Método E anteriormente expuesto, se puede producir, por ejemplo, mediante los Métodos A a D previamente exhibidos.
Método F
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en el que X^{2} representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo de la fórmula: -NR^{16}- en la que R^{16} posee el mismo significado que anteriormente; Z^{1} representa un grupo hidroxi, un átomo de halógeno o un grupo de la fórmula: OSO_{2}R^{17}, en la que R^{17} representa un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono que se puede sustituir con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; los otros símbolos tienen los mismos significados que anteriormente.
El "grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono" y el "grupo arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono que se puede sustituir con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono" para R^{17} se ejemplifican mediante aquellos mencionados previamente para ejemplificar R^{15}.
En este método, el Compuesto (II-9) se produce por una reacción del Compuesto (II-8) y el Compuesto (XI). Esta reacción se lleva a cabo del mismo modo que la reacción del Compuesto (III) y el Compuesto (IV) en el Método A.
El Compuesto (II-9) así obtenido se puede aislar y purificar mediante métodos conocidos de separación y purificación, como concentración, concentración a presión reducida, extracción por disolvente, cristalización, recristalización, redisolución y cromatografía.
El Compuesto (II-8), que se usa como el compuesto de inicio en el Método F previamente expuesto, también se puede producir, por ejemplo, a través del método descrito en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 6, p. 1047 (1996), etc., o un método análogo al mismo. Además, el Compuesto (II-8) también se puede producir por los Métodos A a E anteriormente expuestos.
El Compuesto (VIII), que se utiliza como el compuesto de inicio en el Método C, se puede producir, por ejemplo, a través del Método G a continuación.
Método G
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en el que los símbolos tienen el mismo significado que anteriormente.
Esta reacción se lleva a cabo en el mismo modo que la reacción del Compuesto (III) y el Compuesto (IV) en el Método A.
La reacción de condensación se puede llevar a cabo con la parte -Y'H del Compuesto (X) protegida, y desprotegerse después de la reacción. Los grupos protectores útiles incluyen grupo bencilo, grupo metoximetilo y grupos sililo (p. ej., grupo trimetilsililo, grupo terc-butildimetilsililo).
El Compuesto (II-10) que tiene OH para R^{3} y que tiene -CH^{2}- para W en la fórmula (II) también se puede producir a través del Método H a continuación.
Método H
\vskip1.000000\baselineskip
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en el que los símbolos tienen el mismo significado que anteriormente.
Procedimiento 5
El Compuesto (XII) se puede producir haciendo reaccionar el Compuesto (VI) y p-toluensulfonilmetilisocianida en presencia de una base, como t-butóxido de potasio, hidruro de sodio e hidruro de litio, en un disolvente que no interfiere con la reacción, y luego llevando a cabo la alcoholisis.
La cantidad de p-toluenosulfonilmetilisocianida utilizada es preferentemente aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 equivalentes molares, relativos al Compuesto (VI).
La cantidad de la base utilizada es preferentemente aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 equivalentes molares, relativos al Compuesto (VI).
Los ejemplos de los alcoholes usados en la alcoholisis incluyen metanol, etanol, propanol, butanol e isopropanol. Los ejemplos del disolvente que no interfiere con la reacción incluyen hidrocarbonados aromáticos, como benceno, tolueno y xileno; hidrocarbonados halogenados, como cloroformo y diclorometano; y éteres, como tetrahidrofurano, dioxano, dietiléter, 1,2-dimetoxietano. Estos disolventes se pueden utilizar en mezcla en relaciones
apropiadas.
La temperatura de reacción es normalmente aproximadamente -100 a aproximadamente 150ºC, preferentemente aproximadamente -80 a aproximadamente 100ºC.
El tiempo de reacción es normalmente aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 horas.
El Compuesto (XII) así obtenido se puede aislar y purificar a través de métodos conocidos de separación y purificación, como concentración, concentración a presión reducida, extracción por disolvente, cristalización, recristalización, redisolución y cromatografía.
El Compuesto (VI), que se utiliza como el compuesto de inicio en el Procedimiento 5 del Método H anteriormente expuesto, se puede producir, por ejemplo, mediante el Procedimiento 2 del Método B previamente expuesto.
Procedimiento 6
En este método, el Compuesto (II-10) se produce hidrolizando el Compuesto (XII).
Esta reacción hidrolítica se lleva a cabo a través de un método convencional en presencia de un ácido o una base en un disolvente hidratado.
Los ejemplos del ácido incluyen ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético y ácido bromhídrico.
Los ejemplos de la base incluyen carbonatos de metal alcalino, como carbonato de potasio y carbonato de sodio; alcóxidos de metal alcalino, como metóxido de sodio; e hidróxidos de metal alcalino, como hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio.
La cantidad del ácido o base utilizada es normalmente mayor a la del Compuesto (XII). Preferentemente, la cantidad del ácido utilizado es aproximadamente 2 a aproximadamente 50 equivalentes relativos al Compuesto (XII) y la cantidad de la base utilizada es aproximadamente 1,2 a aproximadamente 5 equivalentes relativos al Compuesto
(XII).
Los ejemplos de los disolventes hidratados incluyen mezclas de disolventes de agua y uno o más disolventes seleccionados entre alcoholes como metanol y etanol; éteres como tetrahidrofurano, dioxano y dietiléter; dimetilsulfóxido y acetona.
La temperatura de reacción es normalmente aproximadamente -20 a aproximadamente 150ºC, preferentemente aproximadamente -10 a aproximadamente 100ºC.
El tiempo de reacción es normalmente aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 horas.
El Compuesto (II-10) entonces obtenido se puede aislar y purificar a través de métodos conocidos de separación y purificación, como concentración, concentración a presión reducida, extracción por disolvente, cristalización, recristalización, redisolución y cromatografía.
Cuando el compuesto inicial tiene amino, carboxi, hidroxi o carbonilo como sustituyente en las reacciones individuales descritas anteriormente, estos grupos pueden tener un grupo protector de uso común en la química de péptidos y otros campos introducidos allí. El compuesto deseado se puede obtener eliminando el grupo protector después de la reacción, si es necesario.
Los ejemplos de los grupos protectores para amino incluyen formilo, alquilo C_{1-6}-carbonilos (p. ej., acetilo, propionilo), alcoxi C_{1-6}-carbonilo (p. ej., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo), benzoilo, aralquilo C_{7-10}-carbonilos (p. ej., bencilcarbonilo), aralquiloxi C_{7-14}-carbonilos (p. ej., benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo), tritilo, ftaloilo, N,N-dimetilaminometileno, sililos (p. ej., trimetilsililo, trietilsililo, dimetilfenilosililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildietilsililo), y alquenilos C_{2-6} (p. ej., 1-alilo). Estos grupos se pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), alcoxi C_{1-6} (p. ej., metoxi, etoxi, propoxi), nitro o
similar.
Los ejemplos de los grupos protectores para carboxi incluyen alquilos C_{1-6} (p. ej., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo), aralquilos C_{7-11} (p. ej., bencilo), fenilo, tritilo, sililo (p. ej., trimetilsililo, trietilsililo, dimetilfenilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildietilsililo) y alquenilos C_{2-6} (p. ej., 1-alilo). Estos grupos se pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), alcoxis C_{1-6} (p. ej., metoxi, etoxi, propoxi), nitro o
similar.
Los ejemplos de los grupos protectores para hidroxi incluyen alquilos C_{1-6} (p. ej., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo), fenilo, tritilo, aralquilos C_{7-10} (p. ej., bencilo), formilo, alquilo C_{1-6}-carbonilos (p. ej., acetilo, propionilo), benzoilo, aralquilo C_{7-lO}-carbonilos (p. ej., bencilcarbonilo), 2-tetrahidropiranilo, 2-tetrahidrofuranilo, sililos (p. ej., trimetilsililo, trietilsililo, dimetilfenilosililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildietilsililo) y alquenilos C_{2-6} (p. ej., 1-alilo). Estos grupos se pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo) alquilos C_{1-6} (p. ej., metilo, etilo, propilo), alcoxis C_{1-6} (p. ej., metoxi, etoxi, propoxi), nitro o similares.
Los ejemplos de los grupos protectores para carbonilo incluyen acetales cíclicos (p. ej., 1,3-dioxano) y acetales no cíclicos (p. ej., di-alquilacetales C_{1-6}).
Además, estos grupos protectores se pueden eliminar a través de un método conocido per se, p. ej., el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, publicado por John Wiley and Sons (1980). Por ejemplo, se pueden usar métodos que emplean un ácido, una base, rayos ultravioleta, hidrazina, fenilhidrazina, N-metilditiocarbamato de sodio, fluoruro de tetrabutilamonio, acetato de paladio, un haluro de trialquilsililo (p. ej., yoduro de trimetilsililo, bromuro de trimetilsililo) o similar, el método de reducción y similar.
Cuando el compuesto (II) contiene un isómero óptico, un estereómero, un isómero de posición o un isómero de rotación, estos isómeros también están contenidos como el Compuesto (II) y cada uno se puede obtener como una sustancia simple, mediante un método conocido per se de síntesis o separación. Por ejemplo, cuando está presente un isómero óptico en el Compuesto (II), el isómero óptico separado de dicho compuesto también se incluye en el Compuesto (II).
Los isómeros ópticos se pueden producir a través de un método conocido per se. Específicamente, los isómeros ópticos se obtienen utilizando un intermedio de síntesis ópticamente activo u ópticamente resolviendo un racemato del producto final a través de un método convencional.
Los ejemplos de los métodos de resolución óptica incluyen métodos conocidos per se, como el método de recristalización fraccional, el método de columna quiral y el método del diaestereómero.
1) Método de recristalización fraccional
Un método en el que se forma una sal entre un racemato y un compuesto ópticamente activo [p. ej., (+)-ácido miélico, (-)-ácido miélico, (+)-ácido tartárico, (-)-ácido tartárico, (+)-1-fenetilamina, (-)-1-fenetilamina, cinconina,
(-)-cinconidina, brucina], cuya sal se separa por recristalización fraccional, etc., y, si se desea, se somete a un procedimiento de neutralización, para producir un isómero óptico libre.
2) Método de columna quiral
Un método en el que un racemato o una de sus sales se aplica a una columna para separación de isómero óptico (columna quiral). En el caso de cromatografía líquida, por ejemplo, los isómeros ópticos se separan agregando una mezcla de los isómeros ópticos a una columna quiral, como ENANTIO-OVM (producida por Tosoh Corporation) o la serie CHIRAL producida por DAICEL CHEMICAL IND., y desarrollándola en agua, distintos tampones (p. ej., tampón de fosfato), un disolvente orgánico (p. ej., etanol, metanol, isopropanol, acetonitrilo, ácido trifluoroacético, dietilamina) o una de sus mezclas de disolvente. En el caso de cromatografía de gas, por ejemplo, se usa una columna quiral, como CP-Chirasil-DeX CB (producida por GL Science) para separar los isómeros
ópticos.
3) Método de diastereómero
Un método en el que se hacen reaccionar químicamente una mezcla de racemato y un reactivo ópticamente activo para producir una mezcla de diaestereómero, que se somete luego a medios ordinarios de separación (p. ej., recristalización fraccional, cromatografía) para obtener sustancias simples, que se someten a una reacción química, como hidrólisis ácida, para reducir el resto del reactivo ópticamente activo, mediante el cual se obtiene el isómero óptico deseado. Por ejemplo, cuando el Compuesto (I) tiene hidroxi o amino primario o secundario en su molécula, dicho compuesto, un ácido orgánico ópticamente activo (p. ej., MTPA [ácido \alpha-metoxi-\alpha-(trifluorometil)feniloacético],
(-)-ácido mentoxiacético) y similar se puede someter a una reacción de condensación para producir un diaestereómero de un éster o amida, respectivamente. Por otra parte, cuando el Compuesto (I) tiene un grupo carboxilo, dicho compuesto y una amina ópticamente activa o un reactivo de alcohol se pueden someter a una reacción de condensación para producir un diaestereómero de una amida o éster, respectivamente. El diaesteréomero así separado se convierte a un isómero óptico del compuesto original, sometiéndose a una reacción de hidrólisis ácida o hidrólisis
básica.
Modo óptimo para llevar a cabo la invención
La presente invención se define a continuación en más detalle mediante los siguientes Ejemplos de prueba, Ejemplos de referencia, Ejemplos y Preparación de ejemplos no limitantes. Además, % en los Ejemplos de referencia y en los Ejemplos a continuación significa porcentaje en peso, a menos que se mencione lo contrario. Temperatura ambiente significa la temperatura comprendida entre 1 y 30ºC.
Las abreviaturas para bases, aminoácidos y otros utilizados en la presente memoria se basan en abreviaturas especificadas por la IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature o abreviaturas de uso común en los campos relevantes. A continuación, se exponen algunos ejemplos. Cuando un isómero óptico puede estar presente en un aminoácido, será de configuración en L, a menos que se mencione lo contrario.
Los números de secuencias en la lista de secuencias de la presente memoria muestran las respectivas secuencias a continuación.
[SEQ ID NO:1]
Muestra la secuencia de bases del cebador PAG-U que se usa en el Ejemplo de referencia 1.
[SEQ ID NO:2]
Muestra la secuencia de bases del cebador PAG-L que se usa en el Ejemplo de referencia 1.
[SEQ ID NO:3]
Muestra la secuencia de bases del cebador XRA-U que se usa en el Ejemplo de referencia 2.
[SEQ ID NO:4]
Muestra la secuencia de bases del cebador XRA-L que se usa en el Ejemplo de referencia 2.
[SEQ ID NO:5]
Muestra la secuencia de bases del cebador PPRE-U que se usa en el Ejemplo de referencia 4.
[SEQ ID NO:6]
Muestra la secuencia de bases del cebador PPRE-L que se usa en el Ejemplo de referencia 4.
[SEQ ID NO:7]
Muestra la secuencia de bases del cebador TK-U que se usa en el Ejemplo de referencia 4.
[SEQ ID NO:8]
Muestra la secuencia de bases del cebador TK-L que se usa en el Ejemplo de referencia 4.
Ejemplo de prueba 1
Acciones hipoglucémicas e hipolipidémicas en ratones
Se mezclaron los compuestos de prueba en una dieta en polvo (CE-2, Japan Clea) en la concentración de 0,01% (compuestos de los Ejemplos 12, 30, 89, 182), 0,005% (compuestos de los Ejemplos 7, 80, 82, 177, 178, 180, 252, 258, 277), 0,001% (compuestos de los Ejemplos 9, 104, 110, 153, 154, 158, 163, 165, 168, 170, 172, 185) ó 0,0003% (compuestos de los Ejemplos 38, 40, 44) y se administraron libremente a ratones KKA^{y} (9 a 12 semanas de edad, 5 ratones por grupo), un modelo de obeso y diabetes mellitus del tipo 2, durante cuatro días. Durante este período, se administró agua libremente. Se obtuvo una muestra de sangre de plexo venoso orbitario, y se determinaron de manera enzimática los niveles de triglicérido y glucosa en plasma separados de la sangre, usando Wako Glu2 tipo L (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) o Wako TG H tipo L (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), respectivamente. Los resultados se exponen en la Tabla 1.
En la Tabla, el valor de cada grupo de tratamiento se representa como la reducción de porcentaje, en comparación con el grupo sin tratamiento.
TABLA 1
Compuesto de prueba Acción Acción
(Ejemplo Nº) hipoglucémica (%) hipolipidémica (%)
7 54 60
9 48 70
12 46 63
30 54 77
38 44 69
40 41 66
44 47 74
80 42 22
82 50 58
89 48 70
104 43 42
110 50 70
153 49 56
154 45 80
158 54 57
163 48 60
165 48 39
168 42 62
170 40 52
172 40 66
177 56 63
178 34 12
180 56 82
182 57 78
185 44 75
252 57 16
258 45 61
277 52 78
Estos resultados indicaron que los compuestos de la presente invención poseen acciones hipoglucémicas e hipolipidémicas. Por lo tanto, se comprueba que los compuestos son útiles como agentes para prevenir o tratar la diabetes mellitus, la hiperlipidemia (especialmente hipertrigliceridemia), la alteración de la tolerancia a la glucosa, etc.
Ejemplo de prueba 2
Acción reductora de colesterol total y acción mejoradora del índice anti-arteriosclerosis en plasma de ratones
Los compuestos de prueba se mezclaron en un polvo dietario (CE-2, Japan Clea) en la concentración de 0,01% (compuestos de los Ejemplos 12, 30, 89), 0,005% (compuestos de los Ejemplos 44, 177, 180, 258, 277) ó 0,001% (compuestos de los Ejemplos 9, 154, 163, 168, 170, 172, 185), y se administraron libremente a ratones KKA^{y} (9 a 12 semanas de edad, 5 ratones por grupo), un modelo de obeso y diabetes mellitus del tipo 2, durante cuatro días. Durante este período, se administró agua libremente. Se extrajo una muestra de sangre de plexo venoso orbitario y se separó el plasma. Los niveles de colesterol total se determinaron usando Wako Cholesterol tipo L (Wako Pure Chemical Industries, Ltd).
Se añadió el reactivo de precipitación para apoB que contenía lipoproteína sin HDL y se determinó el colesterol (colesterol HDL) en el sobrenadante resultante. El índice anti-arteriosclerosis en plasma [(colesterol HDL/colesterol total)X 100] se calculó utilizando estos niveles de colesterol. Los resultados se exponen en la Tabla 2.
En la Tabla, "Acción reductora de colesterol total (%)" representa la reducción en porcentaje (%) de nivel de colesterol total en el grupo de tratamiento, cuando el nivel de colesterol total en el grupo sin tratamiento se toma como 100%. "Acción mejoradora del índice anti-arteriosclerosis en plasma (%)" representa el aumento en porcentaje (%) del índice anti-arteriosclerosis en plasma en el grupo de tratamiento, cuando el índice anti-arteriosclerosis en plasma en el grupo sin tratamiento se toma como 100%.
TABLA 2
Compuesto de Acción reductora Acción mejoradora del índice
prueba de colesterol anti-arteriosclerosis en
(Ejemplo No.) total (%) plasma (%)
9 16 12
12 15 24
30 27 16
38 24 21
40 19 22
44 23 21
89 8 15
154 20 15
163 19 9
168 20 11
170 19 10
172 23 11
177 25 21
180 27 17
185 21 20
258 22 9
277 24 19
Estos resultados indicaron que los compuestos de la presente invención poseen acciones de reducción del colesterol total y mejoradoras del índice anti-arteriosclerosis en plasma. Por lo tanto, se comprueba que los compuestos son útiles como agentes para prevenir o tratar arteriosclerosis, mejorando los perfiles de lipoproteínas en plasma de hipercolesterolemia y/o hipo-colesterolemia de hipo HDL.
Ejemplo de prueba 3
Actividad de ligandos del heterodímero del PPAR\gamma-RXR\alpha
Células PPAR\gamma:RXR\alpha:4ERPP/CHO-K1 obtenidas en el Ejemplo de referencia 5, descritas a continuación, se cultivaron en un medio HAM Fl2 (producido por NISSUI SEIYAKU) que contenía 10% suero bovino fetal (producido por Life Technologies, Inc., EE. UU.) y luego se inocularon a una placa blanca de 96 pocillos (producida por Corning Costar Corporation, EE. UU.) en la densidad de 2^{X}10^{4} células/pocillo y se cultivaron en un incubador de CO_{2}gas a 37ºC durante toda la noche.
Después de lavar la placa blanca de 96 pocillos con PBS (solución salina tamponada con fosfato), se añadieron 90\mul del medio HAM F12 que contenía 0,1% de albúmina de suero bovino sin ácido graso (BSA) y 10\mul del compuesto de prueba, que se cultivaron en un incubador de CO_{2}gas a 37ºC durante 48 horas. Después de eliminar el medio, se añadieron 40\mul de PIKKAGENE 7,5 (producido por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Después de agitar, se determinó la actividad de luciferasa utilizando Lumistar (producido por BMG Labtechnologies GmbH, Alemania).
Se calculó una inducción doble en base a la actividad de luciferasa de cada compuesto de prueba, tomando la actividad de luciferasa en el grupo sin tratamiento como 1. Los valores de la concentración del compuesto de prueba y la inducción duplicada se analizaron usando PRISM 2.01 (producido por GrafPad Software Inc. EE. UU.) para calcular los valores EC_{50}, la concentración efectiva de un compuesto de prueba para 50% de la inducción duplicada máxima. Los resultados se exponen en la Tabla 3.
TABLA 3
Compuesto de prueba EC_{50}
(Ejemplo Nº) (nM)
7 3,8
8 2,7
9 1,5
12 320
30 9,7
38 38
40 57
44 13
80 2,5
82 1,4
89 0,23
100 1,8
104 2,0
110 3,5
252 53
258 33
277 0,22
Estos resultados indicaron que los compuestos de la presente invención tienen una potente actividad de ligando de heterodímero PPAR\gamma-RXR\alpha.
Ejemplo de referencia 1
Clonación del gen del PPAR\gamma humano
Se clonó un gen del PPAR\gamma usando un ADNc de corazón (producido por Toyobo Co., Ltd., marca: QUICK-Clone cDNA) como molde mediante un método de PCR, empleando un equipo cebador expuesto a continuación, que se preparó con referencia a la secuencia de base del gen PPAR\gamma reseñado por Greene et al (Gene Expr., 1995, Vol. 4 (4-5), página 281-299).
PAG-U: 5'-GTG GGT ACC GAA ATG ACC ATG GTT GAC ACA GAG-3' (Número de identificación de secuencia: 1)
PAG-L: 5'-GGG GTC GAC CAG GAC TCT CTG CTA GTA CAA GTC-3' (Número de identificación de secuencia: 2)
La reacción del PCR se llevó a cabo a través del método Hot Start, usando AmpliWax PCR Gem 100 (producido por TAKARA SHUZO CO., LTD.). Primero, se mezclaron 2\mul de 10XLA tampón PCR, 3\mul de disolución dNTP 2,5 mM, 2,5\mul de cada una de disoluciones cebadoras 12,5\muM y 10\mul de agua destilada esterilizada para obtener una mezcla de disolución de la capa inferior. Se mezclaron 1\mul de ADNc de corazón humano (1 ng/ml) como molde, 3\mul de tampón 10XLA PCR, 1\mul de disolución dNTP 2,5, 0,5\mul de polimerasa de ADN TaKaRa LA Taq (producida por TAKARA SHUZO CO., LTD.) y 24,5\mul de agua destilada esterilizada para obtener una mezcla de disolución de la capa superior.
A la mezcla de disolución de la capa inferior descrita anteriormente, se le añadió una unidad de AmpliWax PCR Gem 100 (producido por TAKARA SHUZO CO., LTD.), que se trató a 70ºC durante 5 minutos y luego en hielo durante 5 minutos. Luego la mezcla de disolución de la capa superior se añadió a la mezcla para preparar la mezcla de reacción de PCR. Se colocó un tubo que contenía la mezcla de reacción en un termociclador (producido por Perkin Elmer, EE. UU.) y se trató a 95ºC durante 2 minutos. Después de repetir el ciclo de 95ºC durante 15 segundos y 68ºC durante 2 minutos otras 35 veces, el tubo se trató a 72ºC durante 8 minutos.
El producto de PCR así obtenido se sometió a electroforesis en gel de agarosa (1%), y se recuperó del gel de fragmento de ADN de 1,4 kb que contenía el gen del PPAR\gamma y luego se insertó en un vector pT7 Blue-T (producido por TAKARA SHUZO CO., LTD.) para obtener un plásmido pTBT-h PPAR\gamma.
\newpage
Ejemplo de referencia 2
Clonación del gen RXR\alpha humano
Se clonó un gen RXR\alpha humano utilizando ADNc de riñón (producido por Toyobo Co., Ltd., marca: QUICK-Clone cDNA) como molde a través del método PCR, empleando un conjunto cebador que se muestra a continuación, el cual se preparó con referencia a la secuencia de base del gen RXR\alpha reseñado por Mangelsdorf, D.J. et al (Nature, 1990, Vol. 345 (6272), page 224-229).
XRA-U: 5'-TTA GAA TTC GAC ATG GAC ACC AAA CAT TTC CTG-3' (Número de identificación de secuencia: 3)
XRA-L: 5'-CCC CTC GAG CTA AGT CAT TTG GTG CGG CGC CTC-3' (Número de identificación de secuencia: 4)
La reacción de PCR se llevó a cabo a través del método Hot Start, utilizando AmpliWax PCR Gem 100 (producido por TAKARA SHUZO CO., LTD.). Primero, se mezclaron 2\mul de 10XLA tampón PCR, 3\mul de disolución dNTP 2,5 mM, 2,5\mul cada uno de disoluciones cebadoras 12,5\muM y 10\mul de agua destilada esterilizada, para obtener una mezcla de disolución de capa inferior. Se mezclaron 1\mul de ADNc de riñón humano (1 ng/ml) como molde, 3\mul de 10XLA tampón PCR, 1\mul de disolución dNTP 2,5 mM, 0,5\mul de polimerasa de ADN TaKaRa LA Taq (producida por TAKARA SHUZO CO., LTD.) y 24,5\mul de agua destilada esterilizada, para obtener una mezcla de disolución de capa superior.
A la mezcla de disolución de capa inferior descrita anteriormente, se le añadió una unidad de AmpliWax PCR Gem 100 (producido por TAKARA SHUZO CO., LTD.), que se trató a 70ºC durante 5 minutos y luego en hielo durante 5 minutos. Luego, la mezcla de disolución de capa superior se añadió a la mezcla para preparar la mezcla de reacción de PCR. Se colocó un tubo que contenía la mezcla de reacción en un termociclador (producido por Perkin Elmer, EE. UU.) y se trató a 95ºC durante 2 minutos. Después de repetir el ciclo de 95ºC durante 15 segundos y 68ºC durante 2 minutos otras 35 veces, el tubo se trató a 72ºC durante 8 minutos.
El producto de PCR así obtenido se sometió a electroforesis en gel de agarosa (1%), y se recuperó del gel de fragmento de ADN de 1,4 kb que contenía el gen RXR\alpha, y luego se insertó en un vector pT7 Blue-T (producido por TAKARA SHUZO CO., LTD.) para obtener un plásmido pTBT-hRXR\alpha.
Ejemplo de referencia 3
Construcción de plásmidos para expresar PPAR\gamma, RXR\alpha humano
Se ligó un fragmento FspI-NotI de 7,8 kb de plásmido pVgRXR (producido por Invitrogen, EE. UU.) a un fragmento FspI-NotI de 0,9 kb que contenía el gen RXR\alpha del plásmido pTBT-hRXR\alpha obtenido en el Ejemplo de referencia 2 para preparar el plásmido pVgRXR2. Luego, se digirió pVgRXR2 con BstXI y luego se trató con polimerasa T4DNA (producida por TAKARA SHUZO CO., LTD.) para obtener un extremo romo. Luego la digestión en KpnI produjo un fragmento de ADN de 6,5 kb.
Por otra parte, se digirió el plásmido pTBT-hPPAR\gamma, obtenido en el Ejemplo de referencia 1, con Sal I y luego se trató con polimerasa T4DNA (producida por TAKARA SHUZO CO., LTD.) para obtener un extremo romo. Luego, la digestión a KpnI produjo un fragmento de ADN de 1,4 kb que contenía el gen del PPAR\gamma humano.
Ambos fragmentos de ADN se ligaron para construir el plásmido pVgRXR2-hPPAR\gamma.
Ejemplo de referencia 4
Construcción de plásmidos indicadores
Se preparó un fragmento de ADN que contenía el elemento de respuesta al PPAR (PPRE) de una acilo CoA oxidasa, utilizando el siguiente ADN sintético fosforilado 5'-terminal.
PPRE-U: 5'-pTCGACAGGGGACCAGGACAAAGGTCACGTTCGGGAG-3' (Número de identificación de secuencia: 5)
PPRE-L: 5'-pTCGACTCCCGAACGTGACCTTTGTCCTGGTCCCCTG-3' (Número de identificación de secuencia: 6)
Primero, se asociaron PPRE-U y PPRE-L y se insertaron a un sitio Sal I del plásmido pBlue Script SK+. Al determinar la secuencia de base del fragmento insertado, se seleccionó en tándem el plásmido pBSS-PPRE4 en el que estaban ligados 4 PPRE.
Se clonó una región promotora mínima de timidina quinasa de HSV (promotor TK) utilizando el vector pRL-TK (producido por Promega, EE. UU.) como molde, a través del método PCR, empleando un conjunto cebador que se muestra a continuación, el cual se preparó con referencia a la secuencia de base de la región promotora de timidina quinasa reseñada por Luckow, B et al (Nucleic Acids Res., 1987, Vol. 15(13), p.5490)
TK-U: 5'-CCCAGATCTCCCCAGCGTCTTGTCATTG-3' (Número de identificación de secuencia: 7)
TK-L: 5'-TCACCATGGTCAAGCTTTTAAGCGGGTC-3' (Número de identificación de secuencia: 8)
La reacción PCR se llevó a cabo a través del método Hot Start, utilizando AmpliWax PCR Gem 100 (TAKARA SHUZO CO., LTD.). Primero, se mezclaron 2\mul de tampón de PCR 10XLA, 3\mul de disolución de dNTP 2,5 mM, 2,5\mul cada uno de disoluciones cebadoras 12,5\muM y 10\mul de agua destilada esterilizada, para obtener una mezcla de disolución de capa inferior. Se mezclaron 1\mul de vector pRL-TK (producido por Promega, EE. UU.) como molde, 3\mul de tampón de PCR 10XLA, 1\mul de disolución de dNTP 2,5 mM, 0,5\mul de polimerasa de ADN TaKaRa LA Taq (producida por TAKARA SHUZO CO., LTD.) y 24,5\mul de agua destilada esterilizada, para obtener una mezcla de disolución de capa superior.
A la mezcla de disolución de capa inferior previamente descrita, se le añadió una unidad de AmpliWax PCR Gem 100 (producido por TAKARA SHUZO CO., LTD.), que se trató a 70ºC durante 5 minutos y luego en hielo durante 5 minutos. Luego, la mezcla de disolución de capa superior se añadió a la mezcla para preparar la mezcla de reacción de PCR. Se colocó un tubo que contenía la mezcla de reacción en un termociclador (producido por Perkin Elmer, EE. UU.) y se trató a 95ºC durante 2 minutos. Después de repetir el ciclo de 95ºC durante 15 segundos y 68ºC durante 2 minutos otras 35 veces, se trató el tubo a 72ºC durante 8 minutos.
El producto de PCR así obtenido se sometió a electroforesis en gel de agarosa (1%) y se recuperó del gel un fragmento de ADN de 140 b que contenía el promotor TK y se insertó luego en el vector pT7 Blue-T (producido por TAKARA SHUZO CO., LTD.). Al digerir el plásmido así obtenido con las enzimas de restricción Bgl II y NcoI, se obtuvo un fragmento que contenía el promotor TK, que se ligó al fragmento de Bgl II-NcoI del vector plásmido pGL3-Basic (producido por Promega, EE. UU.) para obtener el plásmido pGL3-TK.
Un fragmento de NheI-XhoI de 4,9 kb del plásmido pGL3-TK así obtenido se ligó a un fragmento NheI-XhoI de 200 b del plásmido pBSS-PPRE4 para obtener el plásmido pGL3-4ERPP-TK.
Este plásmido pGL3-4ERPP-TK así obtenido se digirió con BamHI (producido por TAKARA SHUZO CO., LTD.) y luego se trató con polimerasa T4DNA (producida por TAKARA SHUZO CO., LTD.) para formar un extremo romo, obteniendo así un fragmento de ADN.
Por otra parte, se digirió pGFP-C1 (producido por Toyobo Co., Ltd.) con Bsu36I (NEB) y luego se trató con polimerasa T4DNA (producida por TAKARA SHUZO CO., LTD.) para formar un extremo romo, obteniendo así un fragmento de ADN de 1,6 kb.
Ambos fragmentos de ADN se ligaron para construir un plásmido indicador pGL3-4ERPP-TK neo.
Ejemplo de referencia 5
Introducción del plásmido que expresa PPAR\gamma- y RXR\alpha-humanos y plásmido indicador en célula CHO-K1 y establecimiento de la célula expresada
Después de fragmentar una célula CHO-K1 cultivada en un matraz de cultivo de tejido de 750 ml (producido por Corning Costar Corporation, EE. UU.) que contenía medio HAM F12 (producido por NISSUI SEIYAKU) enriquecido con 10% suero bovino fetal (producido por Life Technologies, Inc., EE. UU.) tratado con 0,5 g/L tripsina-0,2 g/L EDTA (ácido etilendiamintetraacético) (producido por Life Technologies, Inc., EE. UU.), la célula se lavó con PBS (disolución salina de tampón de fosfato) (producida por Life Technologies, Inc., EE. UU.), se centrifugó (1000 rpm, 5 minutos) y luego se suspendió en PBS. Posteriormente, se introdujo un ADN a la célula bajo las condiciones expuestas a continuación, utilizando GENE PULSER (producido por Bio-Rad Laboratories, EE. UU.).
A saber, a una cubeta que tiene un orificio de 0,4 cm se le añadieron células 8X10^{6} y 10\mug del plásmido pVgRXR2-hPPAR\gamma obtenido en el Ejemplo de referencia 3 y 10\mug del plásmido indicador pGL3-4ERPP-TK neo obtenido en el Ejemplo de referencia 4, que se sometió a electroporación al voltaje de 0,25 kV bajo la capacitancia de 960 \muF. Subsiguientemente, la célula se transfirió a un medio HAM F12 que contenía 10% de suero bovino fetal y se cultivó durante 24 horas y luego se fragmentó la célula nuevamente y se centrifugó, y luego se suspendió en medio HAM F12 que contenía 10% de suero bovino fetal enriquecido con 500\mug/ml de GENETICIN (producido por Life Technologies, Inc., EE. UU.) y 250\mug/ml de ZEOCIN (producido por Invitrogen, EE. UU.) y se diluyó a la densidad de 10^{4} células/ml al momento de inoculación a una placa de 96 pocillos (producida por Corning Costar Corporation, EE.UU), que se cultivó en un incubador de CO_{2}gas a 37ºC, obteniendo de este modo un transformado resistente a GENETICIN y ZEOCIN.
Subsiguientemente, después de que la línea celular del transformante así obtenida se cultivó en una placa de 24 pocillos (producida por Corning Costar Corporation, EE. UU.), se seleccionó una línea celular en la que se expresó e indujo luciferasa, es decir, célula CHO-K1/PPAR\gamma:RXR\alpha:4ERPP por adición de 10\muM hidrocloruro de pioglitazona.
Ejemplo de referencia 6
Se añadió hidruro de aluminio y litio (2,53 g) a una disolución de 1-(4-benciloxibencil)-4-fenilopirrol-3-carboxilato de metilo (21,52 g) en tetrahidrofurano (100 ml) a 0ºC, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Se añadieron decahidrato de sulfato de sodio (30,00 g) y hexano (100 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después de eliminar el precipitado por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo [1-(4-benciloxibencil)-4-fenilo-3-pirrolil]metanol (19,68 g, rendimiento: 98%) como cristales incoloros de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano.
Punto de fusión: 122-123ºC.
Ejemplo de referencia 7
Se agitó a temperatura ambiente una mezcla de [1-(4-benciloxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]metanol (19,00 g), dióxido de manganeso activado (41,19 g) y tetrahidrofurano (300 ml) durante toda la noche. Después de eliminar el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a una cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 1-(4-benciloxibencil)-4-fenilpirrol-3-carbaldehído (18,56 g, rendimiento: 98%) como cristales incoloros de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 100-101ºC.
Ejemplo de referencia 8
Se agitó una mezcla de (E)-3-[1-(4-benciloxibencil)-4-fenilo-3-pirrolil]propenoato de etilo (19,50 g), paladio al 5% sobre carbono (20,00 g) y tetrahidrofurano (200 ml) durante toda la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de eliminar el paladio sobre carbono por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a cromatografía en columa de gel de sílice y se obtuvo 3-[1-(4-hidroxibencil)-4-fenilo-3-pirrolil]propionato de etilo (14,92 g, rendimiento: 96%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta :1,20(3H, t, J=7,0 Hz), 2,44-2,58(2H, m), 2,88-3,02(2H, m), 4,08(2H, q, J=7,0 Hz), 4,93(2H, s), 6,46-6,54(1H, m), 6,66-6,84(3H, m), 7,02-7,12(2H, m), 7,14-7,44(5H, m).
Ejemplo de referencia 9
Se añadió hidruro de aluminio y litio (232 mg) a una mezcla de 1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-fenilpirrol-3-carboxilato de metilo (2,92 g), dietiléter (50 ml) y tetrahidrofurano (25 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó a 0ºC durante 3 horas. Después de añadir agua a la mezcla de reacción, se eliminó el precipitado por filtración. El filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo [1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]metanol (2,37 g, rendimiento: 86%) como una sustancia amorfa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (2:3, relación de
volumen).
NMR(CDCl^{3}) \delta :2,43(3H, s), 4,64(2H, s), 4,99(4H, tipo s), 6,73-6,77(1H, m), 6,80-6,83(1H, m), 7,04(2H, d, J=8,6 Hz), 7,12-7,56(10H, m), 7,98-8,04(2H, m).
Ejemplo de referencia 10
Se agitó una mezcla de [1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]metanol (3,98 g), dióxido de manganeso activado (8,00 g) y tolueno (50 ml) a 80ºC durante 10 horas. Después de eliminar el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-fenilpirrol-3-carbaldehído (2,85 g, rendimiento: 72%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (2:3, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 117-118ºC.
Ejemplo de referencia 11
Se añadió hidruro de aluminio y litio (305 mg) a una disolución de 1-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino]etoxi]bencil]-4-fenil-3-pirrolcarboxilato de metilo (1,78 g) en tetrahidrofurano (40 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después de añadir agua a la mezcla de reacción, se eliminó el precipitado por filtración y se concentró el filtrado. El residuo se sometió a cromatografía de columna en gel de sílice y se obtuvo [1-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino]etoxi]bencil]-4-fenil-3-pirrolil]metanol (1,45 g, rendimiento: 87%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,35-1,5(1H, m), 3,15(3H, s), 3,99(2H, t, J=5,5 Hz), 4,18(2H, t, J=5,5 Hz), 4,63(2H, d, J=4,5 Hz), 4,96(2H, s), 6,45-6,6(2H, m), 6,73(1H, d, J=2,5 Hz), 6,79(1H, d, J=2,5 Hz), 6,87(2H, d, J=9,0 Hz), 7,12(2H, d, J=9,0 Hz), 7,15-7,6(6H, m), 8,1-8,2(1H, m).
Ejemplo de referencia 12
Se agitó una mezcla de [1-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino]etoxi]bencil]-4-fenilo-3-pirrolil]metanol (1,45 g), dióxido de manganeso activado (4,0 g) y tetrahidrofurano (60 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de eliminar el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el filtrado para obtener 1-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino]etoxi]bencil]-4-fenilpirrol-3-carbaldehído (1,40 g, rendimiento: 97%) como una sustancia oleosa. NMR(CDCl_{3}) \delta : 3,15(3H, s), 3,99(2H, t, J=5,5 Hz), 4,19(2H, t, J=5,5 Hz), 5,02(2H, s), 6,45-6,6(2H, m), 6,73(1H, d, J=2,0 Hz), 6,90(2H, d, J=8,5 Hz), 7,15(2H, d, J=8,5 Hz), 7,2-7,5(7H, m), 8,1-8,2(1H, m), 9,84(1H, s).
Ejemplo de referencia 13
Se añadió hidruro de aluminio y litio (0,258 g) a una disolución de 1-(6-benciloxi-2-naftilmetil)-4-fenilpirrol-3-carboxilato de metilo (3,04 g) en tetrahidrofurano (30 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadieron decahidrato de sulfato de sodio (2,19 g) y hexano (30 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de eliminar el precipitado por filtración, se concentró el filtrado. Los cristales incoloros obtenidos se recolectaron por filtración para producir [1-(6-benciloxi-2-naftilmetil)-4-fenil-3-pirrolil]metanol (2,54 g, rendimiento: 89%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 116-117ºC.
Ejemplo de referencia 14
Se agitó una mezcla de [1-(6-benciloxi-2-naftilmetil)-4-fenil-3-pirrolil]metanol (2,39 g), dióxido de manganeso activado (4,80 g) y tetrahidrofurano (50 ml) a temperatura ambiente durante una hora. Después de eliminar el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el filtrado. Los cristales incoloros obtenidos se recolectaron por filtración para producir 1-(6-benciloxi-2-naftilmetil)-4-fenilpirrol-3-carbaldehído (2,24 g, rendimiento: 94%). Éste se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 140-141ºC.
Ejemplo de referencia 15
Se agitó una mezcla de (E)-3-[1-(6-benciloxi-2-naftilmetil)-4-fenil-3-pirrolil]propenoato de etilo (1,46 g), paladio al 5% sobre carbono (1,5 g), etanol (15 ml) y tetrahidrofurano (15 ml) durante 4 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de eliminar el paladio sobre carbono por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice y se obtuvo 3-[1-(6-hidroxi-2-naftilmetil)-4-fenilo-3-pirrolil]propionato de etilo (1,08 g. rendimiento: 90%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,17(3H, t, J=7,2 Hz), 2,53(2H, t, J=7,6 Hz), 2,97(2H, t, J=7,6 Hz), 4,07(2H, q, J=7,2 Hz), 5,10(2H, s), 5,57(1H, br.s), 6,55(1H, d, J=2,4 Hz), 6,76(1H, d, J=2,4 Hz), 7,07-7,45(8H, m), 7,54(1H, s), 7,60-7,71(2H, m).
Ejemplo de referencia 16
Se añadió hidruro de aluminio y litio (0,25 g) a una disolución de 1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-(2-piridil)pirrol-3-carboxilato de etilo (2,40 g) en tetrahidrofurano (30 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos. Después de añadir decahidrato de sulfato de sodio (2,13 g) y hexano (30 ml) a la mezcla de reacción, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de eliminar el precipitado por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo [1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-(2-piridil)-3-pirrolil]metanol (2,09 g, rendimiento: 95%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 2,44(3H, s), 4,55(2H, s), 4,99(4H, s), 6,68(1H, d, J=2,2 Hz), 6,94-7,22(6H, m), 7,36-7,69(5H, m), 7,96-8,08(2H, m), 8,46-8,53(1H, m).
Ejemplo de referencia 17
Se agitó una mezcla de [1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-(2-piridil)-3-pirrolil)metanol (2,01 g), dióxido de manganeso activado (5,09 g) y tetrahidrofurano (50 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de eliminar el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-(2-piridil)pirrol-3-carbaldehído (1,71 g, rendimiento: 85%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 2,44(3H, s), 5,00(2H, s), 5,06(2H, s), 6,96-7,28(6H,m), 7,38-7,49(4H, m), 7,62-7,74(1H,m), 7,79-7,86(1H, m), 7,96-8,08(2H, m), 8,54-8,60(1H, m), 10,16(1H, s).
Ejemplo de referencia 18
Se añadió lentamente cloruro de metansulfonilo (5,03 ml) a una mezcla de alcohol de 3,5-dibenciloxibencilo (16,0 g), trietilamina (9,06 ml) y tetrahidrofurano (200 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos.
La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recolectaron por filtración para producir 3,5-dibenciloxibencilmetansulfonato (22,20 g, rendimiento: 91%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano.
Punto de fusión: 85-86ºC.
Ejemplo de referencia 19
Se añadió hidruro de aluminio y litio (1,97 g) a una disolución de 1-(3,5-dibenciloxibencil)-4-fenil-3-pirrolcarboxilato de metilo (26,2 g) en tetrahidrofurano (250 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadieron decahidrato de sulfato de sodio (16,1 g) y hexano (250 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de eliminar el precipitado por filtración, se concentró el filtrado. Los cristales incoloros obtenidos se recolectaron por filtración para producir [1-(3,5-dibenciloxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]metanol (24,20 g, rendimiento: 98%). Éste se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 115-116ºC.
Ejemplo de referencia 20
Se agitó una mezcla de [1-(3,5-dibenciloxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]metanol (23,8 g), dióxido de manganeso activado (50,00 g) y tetrahidrofurano (200 ml) a temperatura ambiente durante dos horas. Después de eliminar el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el filtrado. Los cristales incoloros obtenidos se recolectaron por filtración para producir 1-(3,5-dibenciloxibencil)-4-fenilpirrol-3-carbaldehído (23,10 g, rendimiento: 97%). Éste se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 117-118ºC.
Ejemplo de referencia 21
Se agitó una mezcla de (E)-3-[1-(3,5-dibenciloxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propenoato de etilo (19,0 g), paladio al 5% sobre carbono (40,0 g), etanol (200 ml) y tetrahidrofurano (200 ml) durante 4 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. Después de eliminar el paladio sobre carbono por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[1-(3,5-dihidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (12,10 g, rendimiento: 95%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (3:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,13(3H, t, J=7,2 Hz), 2,49(2H, t, J=7,4 Hz), 2,93(2H, t, J=7,4 Hz), 4,01(2H, q, J=7,2 Hz), 4,77(2H, s), 6,09(2H, d, J=2,2 Hz), 6,24(1H, t, J=2,2 Hz), 6,33(2H, s), 6,42(1H, d, J=2,4 Hz), 6,65(1H, d, J=2,4Hz), 7,14-7,37(5H, m).
Ejemplo de referencia 22
Se añadió hidruro de aluminio y litio (884 mg) a una disolución de 1-(4-benciloxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (9,61 g) en tetrahidrofurano (50 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó a 0ºC durante una hora.
Después de agregar agua, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después de eliminar el precipitado por filtración, el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio (MgSO_{4}) y luego se concentró. Los cristales obtenidos se recolectaron por filtración para producir [1-(4-benciloxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]metanol (23,10 g, rendimiento: 97%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 88-89ºC.
Ejemplo de referencia 23
Se añadió cloruro de tionilo (1,83 ml) gota a gota a una disolución de [1-(4-benciloxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]metanol (8,43 g) en tolueno (100 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (30 ml) y esta disolución se añadió a una mezcla de dietilmalonato (18,3 g), hidruro de sodio (60%, oleoso, 3,65 g) y tetrahidrofurano (100 ml) a 0ºC. La mezcla anteriormente mencionada se agitó a 0ºC durante una hora y luego a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 2-[1-(4-benciloxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]metilmalonato de dietilo (9,50 g, rendimiento: 81%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,15(6H, t, J=7,1 Hz), 3,21(2H, d, J=8,0 Hz), 3,52(1H, t, J=8,0 Hz), 4,08(4H, q, J=7,1 Hz), 5,06(2H, s), 5,21(2H, s), 6,94(2H, d, J=8,8 Hz), 7,15-7,47(11H, m), 7,60-7,66(2H, m).
Ejemplo de referencia 24
Se agitó una mezcla de 3-[1-(4-benciloxibencil)-3-fenilo-1H-pirazol-4-il]propionato de metilo (500 mg), paladio al 5% sobre carbono (1,00 g) y tetrahidrofurano (10 ml) durante 18 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. Después de eliminar el paladio sobre carbono por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a cromatografía de columna en gel de sílice y se obtuvo 3-[1-(4-hidroxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato de metilo (325 mg, rendimiento:80%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (2:3, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 87-88ºC.
Ejemplo de referencia 25
Se añadió cloruro de metansulfonilo (3,37 g) gota a gota a una mezcla de 2-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazoilmetoxi)fenil]etan-1-ol (7,0 g), trietilamina (2,97 g) y acetato de etilo (300 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con bicarbonato de sodio saturado acuoso, ácido clorhídrico 1N y luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, luego se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales obtenidos se recolectaron por filtración para producir 2-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazoilmetoxi)fenil]etil metansulfonato (8,44 g, rendimiento: 96%). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 66-67ºC.
Ejemplo de referencia 26
Se agitó una mezcla de 4-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-ilmetil)fenoximetil]-5-metil-2-fenilo-oxazol (1,62 g), oxicloruro de fósforo (1,00 g) y N,N-dimetilformamida (20 ml) durante 5 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con bicarbonato de sodio saturado acuoso y con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, luego se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3,5-dimetil-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-carbaldehído (950 mg, rendimiento: 55%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1,1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 2,43(3H, s), 2,47(6H, s), 4,97(2H, s), 518(2H, s), 6,98(2H, d, J=9 Hz), 7,10(2H, d, J=9 Hz), 7,4-7,5(3H, m), 7,95-8,05(2H, m), 9,92(1H, s).
Ejemplo de referencia 27
Se añadió hidruro de aluminio y litio (262 mg) a una disolución de 3-[1-(4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato de metilo (3.50 g) en dietiléter (50 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a 0ºC durante una hora. Después de agregar agua, la mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo.
La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice y se obtuvo 3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propan-1-ol (3,04 g, rendimiento: 92%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (3:2, relación volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,72-1,87(2H, m), 2,44(3H, s), 2,65-2,74(2H, m), 3,63(2H, t, J=6,4Hz), 4,99(2H, s), 5,25(2H, s), 7,00(2H, d, J=8,8 Hz), 7,17-7,46(9H, m), 7,62-7,68(2H, m), 7,98-8,04(2H,m).
Ejemplo de referencia 28
Se añadió cloruro de metansulfonilo (0,625 ml) a una mezcla de 3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propan-1-ol (2,98 g), trietilamina (1,74 ml) y acetato de etilo (50 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se lavó con agua y luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. Después de disolver el residuo en acetona (50 ml), se añadió yoduro de sodio (1,86 g) y la disolución se agitó a 50ºC durante 3 horas. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, el residuo se disolvió en agua, que se extrajo con acetato de éter. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró para obtener 1-yodo-3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propano (3,60 g, rendimiento: 98%) como una sustancia oleosa incolora.
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,96-2.08(2H. m), 2,44(3H, s), 2,69-2,77(2H, m), 3,15(2H, t, J=6,8Hz), 4,99(2H, s), 5,25(2H, s), 7,0l(2H, d, J=8,8 Hz), 7,19-7,48(9H, m), 7,60-7,66(2H, m), 7,98-8,04(2H, m).
\newpage
Ejemplo de referencia 29
Se agitó una mezcla de 1-yodo-3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propano (1,75 g), cianuro de sodio (291 mg) y dimetilsulfóxido (5 ml) a 60ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 4-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]butironitrilo (1,34 g, rendimiento: 92%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (2:3, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,76-1,92(2H, m), 2,28(2H, t, J=7,0 Hz), 2,44(3H, s), 2,78(2H, t, J=7,5 Hz), 4,99(2H, s), 5,25(2H, s), 7,01(2H, d, J=8,8 Hz), 7,19-7,47(9H, m), 7,58-7,64(2H, m), 7,98-8,04(2H, m).
Ejemplo de referencia 30
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 476 mg) a una disolución de dietilmalonato (2,37 g) en tetrahidrofurano (50 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió gota a gota una disolución de 1-yodo-3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propano (1,75 g) en tetrahidrofurano (15 ml) a la mezcla anterior, que se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 2-[3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propil]malonato de dietilo (1,63, rendimiento: 88%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,23(6H, t, J=7,1 Hz), 1,50-1,65(2H, m), 1,86-1,98(2H, m), 2,43(3H, s), 2,63(2H, t, J=7,7 Hz), 3,29(1H, t, J=7,6 Hz), 4,15(4H, q, J=7,1 Hz), 4,99(2H, s), 5,24(2H, s), 7,00(2H, d, J=8,8 Hz), 7,17-7,47(9H, m), 7,59-7,65(2H, m), 7,98-8,04(2H, m).
Ejemplo de referencia 31
Se añadió hidruro de aluminio y litio (2,03 g) a una disolución de 1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)benciloxi]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (40,00 g) en tetrahidrofurano (150 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de agregar agua a la mezcla de reacción, se eliminó el precipitado por filtración y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para producir [1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)benciloxi]-1H-pirazol-4-il]metanol (35,91 g, rendimiento: 95%). Éste se cristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 157-158ºC.
Ejemplo de referencia 32
Se agitó una mezcla de [1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)benciloxi]-1H-pirazol-4-il]metanol (27,02 g), dióxido de manganeso activado (52,29 g), cloroformo (50 ml) y tetrahidrofurano (300 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de eliminar el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el filtrado. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para producir 1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)benciloxi]-1H-pirazol-4-carbaldehído (25,69 g, rendimiento: 95%). Esto se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 155-156ºC.
Ejemplo de referencia 33
Se añadió hidruro de aluminio y litio (0,98 g) a una disolución de 1-[4-[2-(2-furilo)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-3-[4-(2-(2-furilo)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]benciloxi]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (19,16 g) en tetrahidrofurano (75 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de agregar agua a la mezcla de reacción, el precipitado se eliminó por filtración y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para producir [1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-3-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]benciloxi]-1H-pirazol-4-il]metanol (17,25 g, rendimiento: 96%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 80-81ºC.
Ejemplo de referencia 34
Se agitó una mezcla de [1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-3-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]benciloxi]-1H-pirazol-4-il]metanol (16,59 g), dióxido de manganeso activado (35,19 g) y tetrahidrofurano (100 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de eliminar el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el filtrado. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para producir 1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-3-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]benciloxi]-1H-pirazol-4-carbaldehído (14,73 g, rendimiento: 89%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 109-110ºC.
Ejemplo de referencia 35
Se añadió hidruro de aluminio y litio (0,58 g) a una disolución de 3-isopropil-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo (9,02 g) en tetrahidrofurano (50 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de añadir agua a la mezcla de reacción, el precipitado se eliminó por filtración y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo [3-isopropil-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]metanol (8,20 g, rendimiento: 97%) a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 98-99ºC.
Ejemplo de referencia 36
Se sometió a reflujo una mezcla de 3-oxohexanoato de etilo (15,80 g) y N,N-dimetilformamida dimetilacetal
(17,9 g) durante 2,5 horas y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Después de que el residuo se disolvió en etanol (200 ml) y se desgaseó, se añadió dihidrocloruro de bencilhidrazina (22,0 g) y la disolución se sometió a reflujo durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 1-bencil-5-propil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (22,81 g, rendimiento: 84%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:9, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 0,92(3H, t, J=7,2 Hz), 1,34(3H, t, J=7,2 Hz), 1,39-1,59(2H, m), 2,84-2,92(2H, m), 4,28(2H, q, J=7,2 Hz), 5,32(2H, s), 7,08-7,13(2H, m), 7,26-7,34(3H, m), 7,92(1H, s).
Ejemplo de referencia 37
Se añadió hidruro de aluminio y litio (2,58 g) a una disolución de 1-bencil-5-propil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (18,50 g) en tetrahidrofurano (300 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadieron decahidrato de sulfato de sodio (21,88 g) y hexano (100 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de eliminar el precipitado por filtración, el filtrado se concentró para obtener (1-bencil-5-propil-1H-pirazol-4-il)metanol (14,99 g, rendimiento: 96%) como una sustancia oleosa incolora.
NMR(CDCl_{3}) \delta : 0,90(3H, t, J=7,6 Hz), 1,38-1,57(2H, m), 2,59(2H, t, J=7,6 Hz), 4,52(2H, s), 5,29(2H, s), 7,06-7,11(2H, m), 7,21-7,36(3H, m), 7,51(1H, s).
Ejemplo de referencia 38
Se agitó una mezcla de (1-bencil-5-propil-1H-pirazol-4-il)metanol (14,99 g), dióxido de manganeso activado
(30,0 g) y tetrahidrofurano (300 ml) a temperatura ambiente durante 3 días. Después de eliminar el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 1-bencil-5-propil-1H-pirazol-4-carbaldehído (10,69 g, rendimiento: 72%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 0,93(3H, t, J=7,0 Hz), 1,43-1,58(2H, m), 2,89(2H, t, J=8,0 Hz), 5,33(2H, s), 7,11-7,16(2H, m), 7,26-7,37(3H, m), 7,96(1H, s), 9,88(1H, s).
Ejemplo de referencia 39
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 2,25 g) a una mezcla de 1-bencil-5-propil-1H-pirazol-4-carbaldehído (12,60 g), dietilfosfonoacetato de etilo (10,69 g) y N,N-dimetilformamida (150 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo (E)-3-(1-bencil-5-propil-1H-pirazol-4-il)propenoato de etilo (11,90 g, rendimiento: 85%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:4, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 0,90(3H, t, J=7,2 Hz), 1,32(3H, t, J=7,2 Hz), 1,36-1,60(2H, m), 2,65(2H, t, J=7,6 HZ)), 4,24(2H, q, J=7,2 Hz), 5,30(2H, s), 6,17(1H, d, J=15,6Hz), 7,07-7,12(2H, m), 7,26-7,37(3H, m), 7,50(1H, d, J=15,6 Hz), 7,77(1H, s).
Ejemplo de referencia 40
Se sometió a reflujo una mezcla de (E)-3-(1-bencil-5-propil-1H-pirazol-4-il)propenoato de etilo (6,00 g), paladio al 5% sobre carbono (12,0 g), ácido fórmico (50 ml) y etanol (100 ml) durante 16 horas. Después de eliminar el paladio sobre carbono por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado acuoso y luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-(3-propil-1H-pirazol-4-il)propionato de etilo (3,45 g, rendimiento: 82%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 0,97(3H, t, J=7,2 Hz), 1,25(3H, t, J=7,2 Hz), 1,56-1,76(2H, m), 2,50-2,79(6H, m), 4,13(2H, q, J=7,2 Hz), 7,34(1H, s).
Ejemplo de referencia 41
Se sometió a reflujo una mezcla de benzoilacetato de etilo (20.0 g) y N,N-dimetilformamida dimetilacetal
(18,59 g) durante 1,5 hora y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Después de que se disolvió el residuo en etanol (200 ml) y se desgaseó, se añadió dihidrocloruro de bencilhidrazina (22,25 g) y la disolución se sometió a reflujo durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 1-bencil-5-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (20,9 g, rendimiento: 66%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:6, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 78-79ºC.
Ejemplo de referencia 42
Se añadió hidruro de aluminio y litio (2,50 g) a una disolución de 1-bencil-5-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (20,2 g) en tetrahidrofurano (300 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora.
Se añadieron decahidrato de sulfato de sodio (21,23 g) y hexano (100 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después de eliminar el precipitado por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo (1-bencil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)metanol (17,4 g, rendimiento: 100%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 4,46(2H, s), 5,25(2H, s), 6,99-7,04(2H, m), 7,23-7,32(5H, m), 7,41-7,45(3H, m), 7,69(1H, s).
Ejemplo de referencia 43
Se agitó una mezcla de (1-bencil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)metanol (9,76 g), dióxido de manganeso activado (20,0 g) y tetrahidrofurano (200 ml) a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de eliminar el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 1-bencil-5-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído (7,30 g, rendimiento: 75%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 99-100ºC.
Ejemplo de referencia 44
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 1,28 g) a una mezcla de 1-bencil-5-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído
(7,00 g), dietilfosfonoacetato de etilo (6,59 g) y N,N-dimetilformamida (100 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 días. La mezcla de reacción se vertió en agua helada, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo (E)-3-(1-bencil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)propenoato de etilo (6,30 g, rendimiento: 7l%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:4, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 62-63ºC.
Ejemplo de referencia 45
Se sometió a reflujo una mezcla de (E)-3-(1-bencil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)propenoato de etilo (300mg), paladio al 5% sobre carbono (600 mg), ácido fórmico (3 ml) y etanol (10 ml) durante 2 horas. Después de eliminar el paladio sobre carbono por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado acuoso y luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-(3-fenil-1H-pirazol-4-il)propionato de etilo (120 mg, rendimiento: 55%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (2:3, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,23(3H, t, J=7,2 Hz), 2,58(2H, t, J=7,6 Hz), 2,98(2H, t, J=7,6Hz), 4,12(2H, q, J=7,2Hz), 7,38-7,58(6H, m).
\newpage
Ejemplo de referencia 46
Se añadió hidruro de aluminio y litio (1,93 g) a una disolución de 3-metil-1-(2-piridil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (15,00 g) en tetrahidrofurano (150 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadieron decahidrato de sulfato de sodio (21,03 g) y hexano (100 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después de eliminar el precipitado por filtración, se concentró el filtrado. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para producir [3-metil-1-(2-piridil)-1H-pirazol-4-il]metanol (11,38 g). Éste se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 116-117ºC.
Ejemplo de referencia 47
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 0,80 g) a una disolución de [3-metil-1-(2-piridil)-1H-pirazol-4-il]metanol (3,20 g) en N,N-dimetilformamida (50 ml) a 0ºC, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió 4-fluorobenzaldehído (2 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó durante toda la noche a 50ºC. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 4-[3-metil-1-(2-piridil)-1H-pirazol-4-ilmetoxi]benzaldehído (4,26 g, rendimiento: 86%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 84-85ºC.
Ejemplo de referencia 48
Se añadió borohidruro de sodio (0,25 g) a una mezcla de 4-[3-metil-1-(2-piridil)-1H-pirazol-4-ilmetoxi]benzaldehído (3,50 g), metanol (5 ml) y tetrahidrofurano (25 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de que la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió ácido clorhídrico diluido al residuo, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo alocohol 4-[3-metil-1-(2-piridil)-1H-pirazol-4-lmetoxi] bencílico (3,41 g, rendimiento: 97%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación volumen). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 83-84ºC.
Ejemplo de referencia 49
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 180 mg) a una mezcla de 3-(3-fenil-1H-pirazol-4-il)propionato de etilo (1,00 g), 4-clorometilbenzoato de bencilo (1,17 g) y N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y se agitó la mezcla durante 2,5 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 4-[4-(3-etoxi-3-oxo-1-propil)-3-fenil-1H-pirazol-1-ilmetil]benzoato de bencilo (1,68 g, rendimiento: 88%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:4, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,18(3H, t, J=7,0 Hz), 2,53(2H, t, J=7,6 Hz), 2,96(2H, t, J=7,6 Hz), 4,07(2H, q, J=7,0 Hz), 5,35(4H, s), 7,25-7,46(11H, m), 7,60-7,66(2H, m), 8,02-8,07(2H, m).
Ejemplo de referencia 50
Se agitó una mezcla de 4-[4-(3-etoxi-3-oxo-1-propil)-3-fenil-1H-pirazol-1-ilmetil]benzoato de bencilo (1,67g), paladio al 5% sobre carbono (2,00 g) y etanol (50 ml) durante 5 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de eliminar el paladio sobre carbono por filtración, se concentró el filtrado. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para producir 4-[4-(3-etoxi-3-oxo-1-propil)-3-Fenil-1H-pirazol-1-ilmetil]benzoato (1,08 g, rendimiento: 79%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 97-98ºC.
Ejemplo de referencia 51
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 850 mg) a una mezcla de 3-(3-fenil-1H-pirazol-4-il)propionato de etilo (4,69 g), 3-clorometilbenzoato de bencilo (5,50 g) y N,N-dimetilformamida (50 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó durante 2,5 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:4, relación de volumen). Se agitó una mezcla de la sustancia oleosa obtenida, paladio al 5% sobre carbono (12,0 g) y etanol (200 ml) durante 5 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de eliminar el paladio sobre carbono por filtración, se concentró el filtrado.
Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para producir 3-[4-(3-etoxi-3-oxo-1-propil)-3-fenil-1H-pirazol-1-ilmetil]benzoato (2,41 g, rendimiento: 33%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 101-102ºC.
Ejemplo de referencia 52
Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (4,35 g) a una disolución de (1-bencil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)metanol (8,06 g) en tolueno (100 ml) a 0ºC, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante un hora y luego se sometió a reflujo durante diez minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida.
El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado acuoso y luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 1-bencil-4-clorometil-5-fenil-1H-pirazol (8,31 g, rendimiento: 96%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:4, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 4,44(2H, s), 5,23(2H, s), 6,99-7,04(2H, m), 7,22-7,36(5H, m), 7,42-7,47(3H, m), 7,72(1H, s).
Ejemplo de referencia 53
Se agitó una mezcla de 1-bencil-4-clorometil-5-fenil-1H-pirazol (8,31 g), cianuro de potasio (2,87 g) y N,N-dimetilformamida (100 ml) durante 15 horas a 90ºC y se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo (1-bencil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)acetonitrilo (3,50 g, rendimiento: 44%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 3,45(2H, s), 5,21(2H, s), 6,97-7,02(2H, m), 7,19-7,30(5H, m), 7,43-7,50(3H, m), 7,67(1H, s).
Ejemplo de referencia 54
Se sometió a reflujo una mezcla de (1-bencil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)acetonitrilo (3,50 g), una disolución acuosa 4N de hidróxido de potasio (16 ml) y etanol (50 ml) durante 4 horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico 1N, que se extrajo con acetato de etilo.
La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró para obtener ácido(1-bencil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)acético (3,70 g, rendimiento: 99%) como una sustancia oleosa incolora. NMR(CDCl_{3}) \delta : 3,42(2H, s), 5,22(2H, a), 6,97-7,02(2H, m), 7,22-7,26(5H, m), 7,40-7,44(3H, m), 7,65(1H, s).
Ejemplo de referencia 55
Se sometió a reflujo una mezcla de ácido (1-bencil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)acético (3,70 g), ácido sulfúrico concentrado (0,5 ml) y etanol (200 ml) durante 5 horas. La mezcla de reacción se alcalinizó con bicarbonato de sodio saturado acuoso, que se extrajo con acetato de etilo.
La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró.
El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo (1-bencil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)acetato de etilo (3,62 g, rendimiento: 89%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:6, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,22(3H, t, J=7,2 Hz), 3,38(2H, S), 4,11(2H, q, J=7,2 HZ), 5,21(2H, s), 6,98-7,03(2H, m), 7,21-7,28(5H, m), 7,37-7,44(3H, m), 7,63(1H, s).
Ejemplo de referencia 56
Se sometió a reflujo una mezcla de (1-bencil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)acetato de etilo (3,60 g), paladio al 5% sobre carbono (7,00 g), ácido fórmico (40 ml) y etanol (150 ml) durante 2 horas. Después de eliminar el paladio sobre carbono por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado acuoso y luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró para obtener (3-fenil-1H-pirazol-4-il)acetato de etilo (2,33 g, rendimiento: 90%) como una sustancia oleosa
incolora.
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,23(3H, t, J=7,2 Hz), 3,61(2H, s), 4,15(2H, q, J=7,2 Hz), 7,36-7,64(6H, m).
Ejemplo de referencia 57
Se agitó una mezcla de (1-[2-(4-benciloxifenil)etil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il)acetato de etilo (800 mg), paladio al 5% sobre carbono (1,50 g), tetrahidrofurano (20 ml) y etanol (30 ml) durante 3 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de eliminar el paladio sobre carbono por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo [1-[2-(4-hidroxifenil)etil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]acetato de etilo (400 mg, rendimiento: 63%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:4, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,23(3H, t, J=7,0 Hz), 3,11(2H, t, J=7,2 Hz), 3,57(2H, s), 4,13(2H, q, J=7,0 Hz), 4,29(2H, t, J=7,2 Hz), 5,36(1H, br,s), 6,69-6,74(2H, m), 6,93-6,98(2H, m), 7,26-7,45(4H, m), 7,58-7,62(2H, m).
Ejemplo de referencia 58
Se añadió hidruro de aluminio y litio (323 mg) a una mezcla de 1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (3,55 g), dietiléter (25 ml) y tetrahidrofurano (25 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio, que se extrajo con dietiléter. La capa de dietiléter se lavó con agua y luego con disolución de saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. Los cristales obtenidos se filtraron para obtener [1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]metanol (2,93 g, rendimiento: 92%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 100-101ºC.
Ejemplo de referencia 59
Se agitó una mezcla de [1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]metanol (2,82 g), dióxido de manganeso activado (6,00 g) y tetrahidrofurano (50 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de eliminar el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-carbaldehído
(2,63 g, rendimiento: 94%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 2,44(3H, s), 5,00(2H, s), 5,27(2H, s), 7,03(2H, d, J=8,8Hz), 7,24(2H, d, J=8,8Hz), 7,40-7,48(3H, m), 7,84(1H, s), 7,97-8,04(3H, m), 9,82(1H, s).
Ejemplo de referencia 60
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 880 mg) a una mezcla de 3,5-dimetilpirazol (2,11 g) y tetrahidrofurano (50 ml) a 0ºC, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de añadir 4-(4-clorometilfenoximetil)-5-metil-2-feniloxazol (6,28 g) a la mezcla de reacción, la mezcla se sometió a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró.
El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3,5-dimetil-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol (5,49 g, rendimiento: 74%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano.
Punto de fusión: 66-87ºC.
Ejemplo de referencia 61
Se agitó una mezcla de 3-hidroxi-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (11,53 g), bencilbromuro (18 ml), carbonato de potasio (21,12 g) y N,N-dimetilformamida (300ml) durante 5 horas a 80ºC. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo.
La capa de acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico diluido y luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró.
El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 1-bencil-3-benciloxi-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (13,52 g, rendimiento: 95%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:4, relación de volumen). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 71-72ºC.
Ejemplo de referencia 62
Se añadió hidruro de aluminio y litio (6,64 g) a una disolución de 1-bencil-3-benciloxi-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (58,90 g) en tetrahidrofurano (500 ml) a 0ºC, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de verter la mezcla de reacción en agua y de eliminar el precipitado por filtración, el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo (1-bencil-3-benciloxi-1H-pirazol-4-il)metanol (45,30 g, rendimiento: 88%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo. Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 79-80ºC.
\newpage
Ejemplo de referencia 63
Se agitó una mezcla de (1-bencil-3-benciloxi-1H-pirazol-4-il)metanol (14,70 g), dióxido de manganeso activado (30,00 g) y tetrahidrofurano (200 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de eliminar el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el filtrado. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para producir 1-bencil-3-benciloxi-1H-pirazol-4-carbaldehído (13,10 g, rendimiento: 90%). Éste se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 85-86ºC.
Ejemplo de referencia 64
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 1,94 g) a una mezcla de 1-bencil-3-benciloxi-1H-pirazol-4-carbaldehído (12,90 g), dietilfosfonoacetato de etilo (9,60 ml) y N,N-dimetilformamida (200 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió rn agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico diluido y luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para producir (E)-3-(1-bencil-3-benciloxi-1H-pirazol-4-il)propenoato de etilo (14,50 g, rendimiento: 91%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 88-89ºC.
Ejemplo de referencia 65
Se agitó una mezcla de (E)-3-(1-bencil-3-benciloxi-1H-pirazol-4-il)propenoato de etilo (14,30 g), paladio al 5% sobre carbono (28,00 g), etanol (150 ml) y tetrahidrofurano (150 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de eliminar el paladio sobre carbono por filtración, se concentró el filtrado. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para producir 3-(1-bencil-3-hidroxi-1H-pirazol-4-il)propionato de etilo (9,01 g, rendimiento: 83%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 75-76ºC.
Ejemplo de referencia 66
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 1,28 g) a una disolución de 3-(1-bencil-3-hidroxi-1H-pirazol-4-il)propionato de etilo (8,78 g) en N,N-dimetilformamida (100 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió yodoetano (2,82 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico 1N y luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-(1-bencil-3-etoxi-1H-pirazol-4-il)propionato de etilo (8,80 g, rendimiento: 91%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:5, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21 (3H, t, J=1,2 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,48-2,55 (2H, m), 2,62-2,70 (2H, m), 4,09 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,22 (2H, q, J=7,0 Hz), 5,07 (2H, s), 6,96 (1H, s), 7,13-7,18 (2H, m), 7,26-7,37 (3H, m).
Ejemplo de referencia 67
Se sometió a reflujo una mezcla de 3-(1-bencil-3-etoxi-1H-pirazol-4-il)propionato de etilo (21,20 g), paladio al 5% sobre carbono (40,00 g), etanol (200 ml) y ácido fórmico (100 ml) durante una hora. Después de eliminar el paladio sobre carbono por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se disolvió en acetato de etilo, que se lavó con bicarbonato de sodio saturado acuoso y luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-(3-etoxi-1H-pirazol-4-il)propionato de etilo (10,70 g, rendimiento: 72%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,24 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,39 (3H, t, 1=7,0 Hz), 2,51-2,59 (2H, m), 2,66-2,74 (2H, m), 4,12 (2H, q, 1=7,2 Hz), 4,24 (2H, q, J=7,0 Hz), 7,18 (1H, s), 9,15 (1H, s).
Ejemplo de referencia 68
Se agitó una mezcla de 3-[1-(4-benciloxibencil)-3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (5,32 g), paladio al 5% sobre carbono (3,45 g) y tetrahidrofurano (100 ml) durante 3 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de eliminar el paladio sobre carbono por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[3-etoxi-1-(4-hidroxibencil)-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (3,56 g, rendimiento; 86%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,22 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,4 Hz), 2,44-2,72 (4,H, m), 4,03-4,29 (4H, m), 4,96 (2H, s), 6,58-6,68 (2H, m), 6,90-7,03 (3H, m).
\newpage
Ejemplo de referencia 69
Se añadió hidruro de aluminio y litio (1,52 g) a una disolución de 1-(4-benciloxibencil)-3-(4-benciloxibenciloxi)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (11,00 g) en tetrahidrofurano (200 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después de agregar agua a la mezcla de reacción, se eliminó el precipitado por filtración y se extrajo el filtrado con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS0_{4}) y luego se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para producir [1-(4-benciloxibencil)-3-(4-benciloxibenciloxi)-1H-pirazol-4-il]metanol (7,11 g, rendimiento: 70%). Éste se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 128-129ºC.
Ejemplo de referencia 70
Se agitó una mezcla de [1-(4-benciloxibencil)-3-(4-benciloxibenciloxi)-1H-pirazol-4-il]metanol (6,84 g), dióxido de manganeso activado (14,00 g) y tetrahidrofurano (70 ml) a temperatura ambiente durante una hora. Después de eliminar el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el filtrado. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para producir 1-(4-benciloxibencil)-3-(4-benciloxibenciloxi)-1H-pirazol-4-carbaldehído (6,50 g, rendimiento: 95%). Éste se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 138 \sim 139ºC.
Ejemplo de referencia 71
Se agitó una mezcla de (E)-3-[1-(4-benciloxibencil)-3-(4-benciloxibenciloxi)-1H-pirazol-4-il]propenoato de etilo (6,61 g), paladio al 5% sobre carbono (13,00 g), etanol (150 ml) y tetrahidrofurano (150 ml) durante una hora a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de eliminar el paladio sobre carbono por filtración, se concentró el filtrado. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para obtener 3-[1-(4-hidroxibencil)-3-hidroxi-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (2,98 g, rendimiento: 89%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 143-144ºC.
Ejemplo de referencia 72
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 2,40 g) a una disolución de 5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetanol (9,46 g) en N,N-dimetilformamida (50 ml) a 0ºC, que se agitó durante 15 minutos. Se añadió una disolución de 2-cloro-4-piridinacarboxilato de metilo (8,58 g) en tetrahidrofurano (50 ml) a la mezcla. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-4-piridinacarboxilato de metilo (2190 mg, rendimiento 14%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen). Éste se recristalizó con acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 106-107ºC.
Ejemplo de referencia 73
Se añadió hidruro de aluminio y litio (228 mg) a una disolución de 2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-4-piridinacarboxilato de metilo (1,95 g) en tetrahidrofurano (20 ml) a 0ºC, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió decahidrato de sulfato de sodio (1,93 g) a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los precipitados se eliminaron por filtración, el filtrado se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener 2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-4-piridilmetanol (1,37 g, rendimiento 77%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 100-101ºC
Ejemplo de referencia 74
Se agitó una mezcla de 2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-4-piridilmetanol (1,19 g) y cloruro de tionilo (4 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora.
Después de concentrar la mezcla de reacción, se añadió disolución acuosa de bicarbonato de sodio a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró.
El residuo se sometió a cromatografía de columna en gel de sílice para obtener 4-clorometil-2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)piridina (680 mg, rendimiento 54%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 104-105ºC
Ejemplo de referencia 75
Se agitó una mezcla de 5-hidroxi-3-piridinacarboxilato de metilo (9,84 g), 4-clorometil-5-metil-2-feniloxazol (13,40 g), carbonato de potasio (8,90 g) y N,N-dimetilformamida (100 ml) a 80ºC durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó, (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 5-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridinacarboxilato de metilo (12,42 g, rendimiento 59%) como cristales de color amarillo pálido a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 119-120ºC
Ejemplo de referencia 76
Se añadió hidruro de aluminio y litio (1,02 g) a una disolución de 5-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridinacarboxilato de metilo (10,70 g) en tetrahidrofurano (100 ml) a 0ºC, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió decahidrato de sulfato de sodio (8,93 g) a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado se eliminó por filtración y se concentró el filtrado. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener 5-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetanol (8,93 g, rendimiento 91%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 111-112ºC
Ejemplo de referencia 77
Se agitó una mezcla de 5-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetanol (1,33 g) y cloruro de tionilo (4 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de concentrar la mezcla de reacción, se añadió disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-clorometil-5-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)piridina (911 mg, rendimiento 64%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con tetrahidrofurano-hexano (1:1, relación de volumen). Ésta se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 98-99ºC
Ejemplo de referencia 78
Se añadió hidruro de sodio (0,378 g) a una mezcla de 4-metoxi-3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)benzaldehído (3,23 g), tetrahidrofurano (15 ml) y metanol (15 ml) a temperatura ambiente, la cual se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró para obtener cristales de alcohol 4-metoxi-3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencílico. Esto se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano para obtener placas de color amarillo pálido (3,22 g, 99%). Punto de fusión: 144-145ºC
Ejemplo de referencia 79
Se sometió a reflujo una mezcla de alcohol 4-metoxi-3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencílico (3,22 g), cloruro de tionilo (0,73 ml) y tolueno (50 ml) durante 1 hora. Después de concentrar la mezcla de reacción, se añadió disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo.
La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 4-(5-clorometil-2-metoxifenoximetil)-5-metil-2-feniloxazol (2,59 g, rendimiento 75%) como cristales incoloros. Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 129-130ºC
Ejemplo de referencia 80
Se añadió lentamente borohidruro de sodio (378 mg) a una mezcla de 3-etoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)benzaldehído (3,37 g), tetrahidrofurano (50 ml) y metanol (50 ml) a temperatura ambiente, la cual se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió a agua, que se extrajo con acetato de etilo.
La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró para obtener alcohol 3-etoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencílico (3,28 g, rendimiento 97%) como cristales incoloros. Éste se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 130-131ºC
Ejemplo de referencia 81
Se añadió lentamente cloruro de tionilo (0,73 ml) a una mezcla de alcohol 3-etoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencílico (3,05 g), tetrahidrofurano (25 ml) y tolueno (50 ml) a temperatura ambiente, que se agitó a 80ºC durante 30 minutos. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de carbonato de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró para obtener 4-(4-clorometil-2-etoxifenoximetil)-5-metil-2-feniloxazol (2,94 g, rendimiento 91%) como cristales incoloros. Éste se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 138-139ºC
Ejemplo de referencia 82
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 1,40 g) a una disolución de 3-hidroxi-isoxazol-5-carboxilato de metilo (5,01 g) en N,N-dimetilformamida (70 ml) a 0ºC, la cual se agitó durante 15 minutos. Se añadió 4-clorometil-5-metil-2-feniloxazol (7,26 g) a la mezcla. Después de agitarse a 60ºC durante 2 horas, la mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-5-isoxazolcarboxilato de metilo (7,96 g, rendimiento 72%) como cristales incoloros. Éste se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 123-124ºC
Ejemplo de referencia 83
Se añadió lentamente hidruro de diisobutilaluminio (disolución de tetrahidrofurano 1,0M, 60 ml) a una disolución de 3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-5-isooxazolcarboxilato de metilo (7.86 g) en tetrahidrofurano (150 ml) a 0ºC, la cual se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró para obtener 3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-5-isoxazolilmetanol
(5,93 g, rendimiento 86%) como cristales incoloros. Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 99-100ºC
Ejemplo de referencia 84
Se añadió lentamente cloruro de tionilo (0,80 ml) a una disolución de 3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-5-isoxazolilmetanol (2,86 g) en tolueno (50 ml) a temperatura ambiente, la cual se agitó durante 30 minutos bajo reflujo. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió a una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró para obtener 5-clorometil-3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)isoxazol
(2,70 g, rendimiento 89%) como cristales incoloros. Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 105-106ºC
Ejemplo de referencia 85
Se añadió borohidruro de sodio (620 mg) a una mezcla de 4-[2-[1-oxo-2(1H)-ftaladinil]etoxi]benzaldehído
(4,90 g), metanol (20 ml) y tetrahidrofurano (20 ml) a 0ºC, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió ácido clorhídrico diluido a la mezcla de reacción, y los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener alcohol 4-[2-[1-oxo-2(1H)-ftaladinil]etoxi]bencílico (4,53 g, rendimiento 92%). Éste se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 142-143ºC
Ejemplo de referencia 86
Se añadió borohidruro de sodio (600 mg) a una mezcla de 3-[2-[1-oxo-2(1H)-ftaladinil]etoxi]benzaldehído
(5,00 g), metanol (30 ml) y tetrahidrofurano (30 ml) a 0ºC, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió ácido clorhídrico diluido a la mezcla de reacción, y los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener alcohol 3-[2-[1-oxo-2(1H)-ftaladinil]etoxi]bencílico (4,80 g, rendimiento 95%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 133-134ºC
Ejemplo de referencia 87
Se añadió lentamente cloruro de tionilo (1 ml) a una disolución de alcohol 4-[2-[1-oxo-2(1H)-ftaladinil]etoxi]bencílico (3,80 g) en tolueno (40 ml) a temperatura ambiente, la cual se agitó a 90ºC durante 30 minutos. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró para obtener 2-[2-(4-clorometilfenoxi)etil]-1(2H)-ftaladinona (3,62 g, rendimiento 95%) como una sustancia oleosa incolora.
NMR(CDCl_{3}) \delta : 4,37-4,47(2H, m), 4,54(2H, s), 4,60-4,70(2H, m), 6,86-6,96(2H, m), 7,24-7,34(2H, m), 7,66-7,86(3H, m), 8,19(1H, s), 8,40-8,48(1H, m).
Ejemplo de referencia 88
Se añadió lentamente cloruro de tionilo (1,3 ml) a una disolución de alcohol 3-[2-[1-oxo-2(1H)-ftaladinil]etoxi]bencílico (4,59 g) en tolueno (30 ml) a temperatura ambiente, la cual se agitó a 90ºC durante 30 minutos. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró para obtener 2-[2-(3-clorometilfenoxi)etil]-1(2H)-ftaladinona (4,39 g, rendimiento 95%) como una sustancia oleosa incolora.
NMR(CDCl_{3}) \delta : 4,40-4,48(2H, m), 4,51(2H, s), 4,62-4,70(2H, m), 6,84-7,00(3H, m), 7,l8-7,26(1H, m), 7,64-7,88(3H, m), 8,19(1H, s), 8,40-8,50(1H, m).
\newpage
Ejemplo de referencia 89
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 1,80 g) a una disolución de 5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetanol (8,51 g) en tetrahidrofurano (100 ml) a 0ºC, que se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió una disolución de 6-cloro-2-piridinacarboxilato de metilo (7,72 g) en tetrahidrofurano (75 ml) a la mezcla. Después de agitarse a 40ºC durante 5 horas, se vertió la mezcla en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró para obtener 6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-2-piridinacarboxilato de metilo (7,41 g, rendimiento 51%) como cristales amarillos. Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 97-98ºC.
Ejemplo de referencia 90
Se añadió hidruro de aluminio y litio (759 mg) a una disolución de 6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-2-piridinacarboxilato de metilo, (6,49 g) en tetrahidrofurano (60 ml) a 0ºC, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió decahidrato de sulfato de sodio (6,44 g) a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado se eliminó por filtración, y se concentró el filtrado. Se agitó una mezcla del residuo y cloruro de tionilo (20 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró, se añadió disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 2-clorometil-6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)piridina (2,74 g, rendimiento 44%) como cristales incoloros. Ésta se recristalizó a partir acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 85-86ºC
Ejemplo de referencia 91
Se añadió hidruro de aluminio y litio (2,43 g) a una disolución de 6-fenil-3-piridinacarboxilato de metilo (14,00 g) en tetrahidrofurano (200 ml) a 0ºC, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió decahidrato de sulfato de sodio (22,50 g) a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado se eliminó por filtración y se concentró el filtrado para obtener 6-fenil-3-piridilmetanol (11,63 g, rendimiento 96%) como una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,91(1H, br.s), 4,78(2H, d, J=5,6 Hz), 7,34-7,54(3H, m), 7,70-7,84(2H, m), 7,93-8,04(2H, m), 8,64-8,71(1H, m).
Ejemplo de referencia 92
Se añadió lentamente cloruro de tionilo (10 ml) a una disolución de 6-fenil-3-piridilmetanol (11,60 g) en tolueno (100 ml) a temperatura ambiente, la cual se agitó a 100ºC durante 1 hora. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió a una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró para obtener 5-clorometil-2-fenilpiridina (11,49 g, rendimiento 89%) como cristales incoloros. Ésta se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 95-96ºC
Ejemplo de referencia 93
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 2,88 g) a una mezcla de 2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetanol (10,80 g), 2-cloro-4-piridinacarboxilato de metilo (10,30 g), tetrahidrofurano (100 ml) y N,N-dimetilformamida (100 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró.
El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 2-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]-4-piridinacarboxilato de etilo (2,86 g, rendimiento 15%) como cristales incoloros. Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 80-81ºC
Ejemplo de referencia 94
Se añadió hidruro de aluminio y litio (304 mg) a una disolución de 2-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]-4-piridinacarboxilato de etilo (2,63 g) en tetrahidrofurano (30 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió decahidrato de sulfato de sodio (2,58 g) a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado se eliminó por filtración y se concentró el filtrado. Se agitó una mezcla del residuo, cloruro de tionilo (10 ml) y tolueno (5 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que se concentró la mezcla de reacción, se añadió disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio al residuo, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 4-clorometil-2-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]piridina (1020 mg, rendimiento 42%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen). Ésta se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 107-108ºC
Ejemplo de referencia 95
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 2,00 g) a una mezcla de 5-cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetanol
(8,77 g), 2-cloro-4-piridinacarboxilato de metilo (8,24 g) y N,N-dimetilformamida (150ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 2-(5-cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)-4-pirdinacarboxilato de metilo (2,78 g, rendimiento 18%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con tetrahidrofurano. Éste se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 157-158ºC
Ejemplo de referencia 96
Se añadió hidruro de diisobutilaluminio (disolución de tetrahidrofurano 1,0M, 30 ml) a una disolución de 2-(5-cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)-4-piridinacarboxilato de metilo (3.97 g) en tetrahidrofurano (150ml) a 0ºC, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió decahidrato de sulfato de sodio (12,2 g) a la mezcla de reacción, la cual se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado se eliminó por filtración y el filtrado se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener 2-(5-cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)-4-piridilmetanol (3,12 g, rendimiento 86%). Éste se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 143-144ºC
Ejemplo de referencia 97
Se agitó una mezcla de 2-(5-cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)-4-piridilmetanol (2,90 g) y cloruro de tionilo (10 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que la mezcla de reacción se concentró, se añadió disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio al residuo, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 5-cloro-2-(4-clorometil-2-piridiloximetil)imidazo[1,2-a]piridina (2,63 g, rendimiento 85%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con tetrahidrofurano. Ésta se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 118-119ºC
Ejemplo de referencia 98
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 2,88 g) a una disolución de 5-hidroxi-3-piridinacarboxilato de metilo (10,00 g) y N-feniltrifluorometansulfonimida (24,00 g) en tetrahidrofurano (200 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 5-trifluorometansulfoniloxi-3-piridinacarboxilato de metilo (18,06 g, rendimiento 97%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:4. relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 4,01(3H, s), 8,23(1H, dd, J=1,4, 2,6 Hz), 8,77(1H, d, J=2,6 Hz), 9,26(1H, d, J=1,4 Hz).
Ejemplo de referencia 99
Se sometió a reflujo una mezcla de 5-trifluorometansulfoniloxi-3-piridinacarboxilato de metilo (18,00 g), ácido fenilbórico (7,88 g), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (3,01 g), carbonato de sodio (13,51 g), etanol (80 ml), agua (50 ml) y tolueno (500 ml) durante toda la noche bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 5-fenil-3-piridinacarboxilato de etilo (8,63 g, rendimiento 60%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo.
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,44(3H, t, J=6,8Hz), 4,46(2H, q, J=6,8Hz), 7,42-7,70(5H, m), 8,44-8,56(1H, m), 9,00(1H, d, J=2,2 Hz), 9,20(1H, d, J=1,8 Hz).
Ejemplo de referencia 100
Se añadió hidruro de aluminio y litio (1,45 g) a una disolución de 5-fenil-3-piridinacarboxilato de etilo (8,60 g) en tetrahidrofurano (100 ml) a 0ºC, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió decahidrato de sulfato de sodio (13,40 g) a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado se eliminó por filtración, y se concentró el filtrado. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener 5-fenil-3-piridilmetanol (4,82 g, rendimiento 69%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 71-72ºC
Ejemplo de referencia 101
Se agitó una mezcla de 5-fenil-3-piridilmetanol (4,50 g) y cloruro de tionilo (5 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que se concentró la mezcla de reacción, se añadió disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo.
La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró.
El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-clorometil-5-fenilpiridina
(4,28 g, rendimiento 86%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con tetrahidrofurano. Ésta se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 75-76ºC
Ejemplo de referencia 102
Se agitó una mezcla de 3-hidroxiisoxazol-5-carboxilato de metilo (5,01 g), hidrocloruro de 2-clorometilquinolina (8,99 g), carbonato de potasio (14,50 g) y N,N-dimetilformamida (100 ml) a 60ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-(2-quinolilmetoxi)-5-isoxazolcarboxilato de metilo (7,78 g, rendimiento 78%) como cristales incoloros. Éste se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 133-134ºC
Ejemplo de referencia 103
Se añadió lentamente hidruro de diisobutilaluminio (disolución de tetrahidrofurano 1,0M, 60 ml) a una disolución de 3-(2-quinolilmetoxi)-5-isoxazolcarboxilato de metilo (7,39 g) en tetrahidrofurano (150 ml) a 0ºC, la cual se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró para obtener 3-(2-quinolilmetoxi)-5-isoxazolilmetanol (4,95 g, rendimiento 74%) como cristales incoloros. Éste se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 111-112ºC
Ejemplo de referencia 104
Se agitó una mezcla de 3-(2-quinolilmetoxi)-5-isoxazolilmetanol (1,54 g) y cloruro de tionilo (5 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio al residuo, que se extrajo con acetato de etilo.
La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró para obtener 2-(5-clorometil-3-isoxazoliloximetil)quinolina (1,61 g, rendimiento 98%) como cristales incoloros. Ésta se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 126-127ºC
Ejemplo de referencia 105
Se añadió lentamente terc-butil-litio (disolución de pentano 1,7M, 15 ml) a una disolución de 5-cloro-2-fenilpiridina (4,70 g) en tetrahidrofurano (50 ml) a -78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno, que se agitó durante 1 hora. Se añadió lentamente N,N-dimetilformamida (2,3 ml) a la mezcla, que se agitó durante 1 hora mientras se elevaba la temperatura hasta temperatura ambiente. Después de la adición de ácido clorhídrico diluido, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se neutralizó con disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Se añadió lentamente borohidruro de sodio (946 mg) a una mezcla del residuo, tetrahidrofurano (50 ml) y metanol (50 ml) a temperatura ambiente, que se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-cloro-6-fenil-2-piridilmetanol (2,35 g, rendimiento 43%) como cristales color amarillo pálido a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:6, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 69-70ºC
Ejemplo de referencia 106
Se agitó una mezcla de 3-cloro-6-fenil-2-piridiletanol (2,20 g), paladio al 5% sobre carbono (1,10 g), trietilamina (1,4 ml), metanol (20 ml) y tetrahidrofurano (20 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de eliminar el paladio sobre carbono por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 6-fenil-2-piridilmetanol (1,76 g, rendimiento 95%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:5 relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 4,20(1H, t, J=3,8 Hz), 4,82(2H, d, J=3,8Hz), 7,16(1H, dd, J=0,8, 7,6 Hz), 7,38-7,54(3H, m), 7,64(1H, dd, J=0,8, 7,6 Hz), 7,76(1H, t, J=7,6 Hz), 7,99-8,05(2H, m).
Ejemplo de referencia 107
Se agitó una mezcla de 3-cloro-6-fenil-2-piridilmetanol (2,20 g) y cloruro de tionilo (15 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio al residuo, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró para obtener 3-cloro-2-clorometil-5-fenilpiridina (2,25 g, rendimiento 94%) como cristales incoloros. Ésta se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 74-75ºC
Ejemplo de referencia 108
Se agitó una mezcla de 6-fenil-2-piridilmetanol (1,76 g) y cloruro de tionilo (10 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio al residuo, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 2-clorometil-5-fenilpiridina (1,91 g, rendimiento 99%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:5, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 4,75(2H, s), 7,36-7,52(4H, m), 7,64(1H, dd, J=1,0, 7,6 Hz), 7,77(1H, t, J=7,6 Hz), 7,96-8,02(2H, m).
Ejemplo de referencia 109
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 1,40 g) a una disolución de 2-fenil-4-tiazolilmetanol (6,69 g) y 6-cloro-3-piridinacarboxilato de metilo (6,01 g) en N,N-dimetilformamida (100 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró.
Se añadió hidruro de aluminio y litio (1,33 g) a una disolución del residuo en tetrahidrofurano (150 ml) a 0ºC, que se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió decahidrato de sulfato de sodio (11,3 g) a la mezcla de reacción, que se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. El precipitado se eliminó por filtración, y se concentró el filtrado. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 6-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)-3-piridilmetanol (5,81 g, rendimiento 56%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con tetrahidrofurano. Éste se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 134-135ºC
Ejemplo de referencia 110
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 1,58 g) a una disolución de 2-quinolilmetanol (6,29 g) y metil 6-cloro-3-piridinacarboxilato (6,78 g) en N,N-dimetilformamida (100 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró.
Se añadió hidruro de aluminio y litio (1,50 g) a una disolución del residuo en tetrahidrofurano (150 ml) a 0ºC, que se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió decahidrato de sulfato de sodio (12,7 g) a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado se eliminó por filtración y se concentró el filtrado. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 2-(2-quinolilmetoxi)-5-piridilmetanol (5,31 g, rendimiento 50%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo. Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 124-125ºC
Ejemplo de referencia 111
Se agitó una mezcla de 6-(2-quinolilmetoxi)-3-piridilmetanol (2,66 g) y cloruro de tionilo (10 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio al residuo, que se extrajo con acetato de etilo.
La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró.
El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 2-(5-clorometil-2-piridiloximetil)quinolina (2,50 g, rendimiento 88%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). Ésta se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 118-119ºC
Ejemplo de referencia 112
Se agitó una mezcla de 6-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)-3-piridilmetanol (2,98 g) y cloruro de tionilo (15 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio al residuo, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 5-clorometil-2-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)piridina (2,40 g, rendimiento 76%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo. Ésta se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 117-118ºC
Ejemplo de referencia 113
Se agitó una mezcla de 3-metil-1-(2-piridil)-1H-pirazol-4-ilmetanol (3,00 g), cloruro de tionilo (2,5 ml) y tolueno (50 ml) a 70ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio al residuo, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró para obtener 4-clorometil-3-metil-1-(2-piridil)-1H-pirazol (3,10 g, rendimiento 94%) como una sustancia oleosa incolora.
NMR(CDCl_{3}) \delta : 2,44(3H, s), 4,58(2H, s), 7,46-7,60(1H, m), 8,18-8,42(2H, m), 8,50-8,60(1H, m), 9,43(1H, s).
Ejemplo de referencia 114
Se agitó una mezcla de 2-metil-5-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)piridina (18,04 g), ácido 3-cloroperbenzoico (18,85 g) y tetrahidrofurano (100 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con tetrahidrofurano. Se agregó lentamente una disolución de la sustancia oleosa incolora obtenida en anhídrido acético (100 ml) a anhídrido acético (200 ml) calentado a 130ºC, que se agitó durante 2 horas y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, que se lavó con una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, luego con una disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener [5-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-2-piridilmetil] acetato (18,09 g, rendimiento 83%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 2,13(3H, s), 2,45(3H, s), 5,05(2H, s), 5,16(2H, s), 7,26-7,50(5H, m), 7,94-8,05(2H, m), 8,38-8,43(1H, m).
Ejemplo de referencia 115
Se agitó una mezcla de [5-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-2-piridilmetil] acetato (18,00 g), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (75 ml) y metanol (100 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, que se lavó con agua y disolución saturada acuosa de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener 5-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-2-piridilmetanol (14,29 g, rendimiento 91%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 125-126ºC
Ejemplo de referencia 116
Se añadió gradualmente borohidruro de sodio (835 mg) a una disolución de 6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)nicotinaldehído (13,0 g) en tetrahidrofurano (150 ml)-metanol (10 ml) a 0ºC. Después de agitar durante 30 minutos, se añadió agua a la mezcla de reacción, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para obtener cristales de 6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetanol. Esto se recristalizó a partir de acetona-éter de isopropilo para obtener cristales en rombo incoloros (12,4 g, rendimiento 95%). Punto de fusión: 121-122ºC
Ejemplo de referencia 117
Se añadió cloruro de etilo (5,39 g) a una mezcla de 6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetanol
(12,2 g) y tolueno (200 ml), que se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua helada a la mezcla de reacción, que se neutralizó con disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 5-clorometil-2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)piridina (11,7 g, rendimiento 90%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen). Ésta se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para obtener cristales en rombo incoloros. Punto de fusión: 86-87ºC
Ejemplo de referencia 118
Se añadió borohidruro de sodio (410 mg) a una mezcla de 6-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]nicotinaldehído (3,10 g), tetrahidrofurano (50 ml) y etanol (50 mL) a temperatura ambiente, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para obtener 6-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]-3-piridilmetanol (2,86 g, rendimiento 92%) como cristales incoloros. Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 120-l21ºC
Ejemplo de referencia 119
Se agitó una mezcla de 6-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]-3-piridilmetanol (1,87 g) y cloruro de tionilo (l5 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio al residuo, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 5-clorometil-2-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]piridina (1,41 g, rendimiento 71%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen). Ésta se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 95-96ºC
Ejemplo de referencia 120
Se añadió hidruro de aluminio y litio (1,33 g) a una disolución de 1-(4-benciloxibencil)-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (15,1 g) en tetrahidrofurano (300 ml) a 0ºC, que se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió decahidrato de sulfato de sodio (12,26 g) y hexano (100 ml) a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de eliminar el precipitado por filtración, se concentró el filtrado para obtener 1-(4-benciloxibencil)-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-ilmetanol (12,9 g, rendimiento 95%) como cristales incoloros. Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 112-113ºC
Ejemplo de referencia 121
Se agitó una mezcla de 1-(4-benciloxibencil)-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-ilmetanol (11,7 g), dióxido de manganeso activo (20,0 g) y tetrahidrofurano (150 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de eliminar el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el filtrado para obtener 1-(4-benciloxibencil)-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbaldehído (10,9 g, rendimiento 94%) como cristales incoloros. Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 97-98ºC
Ejemplo de referencia 122
Se agitó una mezcla de 5-hidroxi-2-metilpiridina (8,46 g), 4-clorometil-5-metil-2-feniloxazol (15,20 g), carbonato de potasio (15,98 g) y N,N-dimetilformamida (200 ml) a 80ºC durante 3 horas, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 2-metil-5-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)piridina (19,68 g, rendimiento 96%) como cristales color amarillo pálido a partir de la fracción eluída con tetrahidrofurano-hexano (1:1, relación de volumen). Ésta se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 103-104ºC
Ejemplo de referencia 123
Se agitó una mezcla de 3-[1-(4-hidroxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (2,02 g), 1,2-dibromoetano (20 ml), carbonato de potasio (1,68 g) y N,N-dimetilformamida (20 ml) a 90ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-[1-[4-(2-bromoetoxi)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (1530 mg, rendimiento 58%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:4, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,19(3H, t, J=7,0 Hz), 2,46=2,58(2H, m), 2,88-3,00(2H, m), 3,59-3,70(2H, m), 4,08(2H, q, J=7,0 Hz), 4,24-4,35(2H, m), 5,24(2H, s), 6,84-6,94(2H, m), 7,16-7,52(6H, m), 7,58-7,68(2H, m).
Ejemplo de referencia 124
Se añadió una disolución de p-toluensulfonilmetilisocianuro (12,3 g) en dimetoxietano (60 ml) a una mezcla de t-butóxido de potasio (13,5 g) y dimetoxietano (60 ml) a -78ºC, y el residuo se agitó durante 5 minutos. Se agregó una disolución de 1-bencil-5-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeheído (13,0 g) en dimetoxietano (60 ml) a la mezcla. Después de agitar a la misma temperatura durante 1 hora, se agitó la mezcla durante 1 hora elevando la temperatura. Se añadió metanol (180 ml) a la mezcla y se sometió a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar, la disolución de reacción se vertió en disolución saturada acuosa de cloruro de amonio, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Se sometió a reflujo una mezcla de la sustancia oleosa incolora resultante, disolución acuosa de hidróxido de sodio 4N (100 ml), tetrahidrofurano (100 ml) y etanol (100 ml) durante 3 días. Después de enfriar, la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Se agitó una mezcla del residuo, yoduro de etilo (6,5 ml), carbonato de potasio (14,9 g) y N,N-dimetilformamida (150 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Se sometió a reflujo una mezcla de la sustancia oleosa resultante, paladio al 5% sobre carbono (30,0 g), ácido fórmico (80 ml) y etanol (160 ml) durante 1 hora. Después de enfriar, se eliminó el paladio sobre carbono por filtración y se concentró el filtrado. El residuo se disolvió en acetato de etilo, que se lavó con disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-fenil-1H-pirazol-4-ilacetato de etilo (4,65 g, rendimiento 34%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de
volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,23(3H, t, J=7,0 Hz), 3,61(2H, s), 4,14(2H, q, J=7,0 Hz), 7,32-7,47(3H, m), 7,51-7,59(3H, m), 11,38(1H, br.s).
Ejemplo de referencia 125
Se añadió gradualmente hidruro de aluminio y litio (300 mg) a una disolución de 1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (1,56 g) en tetrahidrofurano (70 ml) a 0ºC, que se agitó durante 2 horas. Se añadió decahidrato de sulfato de sodio (3,40 g) a la mezcla de reacción y se filtró el precipitado. El filtrado se concentró y se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-ilmetanol (1,21 g, rendimiento 89%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetona-hexano (2:3, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,60(1H, t, J=5,5 Hz), 2,48(3H, s), 4,68(2H, d, J=5,5 Hz), 5,26(2H, s), 5,30(2H, s), 6,82(1H, d, J=8,5 Hz), 7,25-7,5 (7H, m), 7,56(1H, dd, J=8,5, 2 Hz), 7,7-7,8(2H, m), 7,95-8,05(1H, m), 8,15(1H, d, J=2 Hz).
Ejemplo de referencia 126
Se agitó una mezcla de 1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil)-3-fenil-1H-pirazol-4-iletanol
(1,25 g), dióxido de manganeso activo (3,00 g) y acetato de etilo (80 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de separar el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído (1,20 g, rendimiento 96%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 2,48(3H, s), 5,30(2H, s), 5,31(2H, s), 6,85(1H, d, J=8,5 Hz), 7,4-7,6(7H, m), 7,59(1H, dd, J=8,5, 2,5 Hz), 7,65-7,8(2H, m), 7,97(1H, s), 8,0-8,05(2H, m), 8,21(1H, d, J=2 Hz), 9,93(1H, s).
Ejemplo de referencia 127
Se añadió una disolución de p-toluensulfonilmetilisocianuro (3,08 g) en dimetoxietano (15 ml) a una mezcla de t-butóxido de potasio (3,37 g) y dimetoxietano (15 ml) a -78ºC y el resultado se agitó durante 5 minutos. Se añadió una disolución de 1-(4-benciloxibencil)-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbaldehído (5,80 g) en dimetoxietano (30 ml) a la mezcla. Después de agitar a la misma temperatura, la mezcla se agitó durante 1 hora mientras se elevaba la temperatura. Se añadió metanol (45 ml) a la mezcla, que se sometió a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en una disolución saturada acuosa de cloruro de amonio, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgsO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 1-(4-benciloxibencil)-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-ilacetonitrilo (4,52 g, rendimiento 76%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 86-87ºC
Ejemplo de referencia 128
Se agitó una mezcla de 1-(4-fenoxibencil)-3-(4-fenoxibenciloxi)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (21,50 g), paladio al 5% sobre carbono (10,43 g) y tetrahidrofurano (300 ml) durante toda la noche bajo una atmósfera de hidrógeno. Se eliminó el paladio sobre carbono por filtración, se concentró el filtrado para obtener 3-hidroxi-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (13,35 g, rendimiento 96%) como cristales incoloros. Éste se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 117-118ºC
Ejemplo de referencia 129
Se añadió gradualmente hidruro de aluminio y litio (205 mg) a una disolución de 1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-4-fenilpirrol-3-carboxilato de metilo (1,30 g) en tetrahidrofurano (40 ml) a 0ºC y el resultado se agitó durante 3 horas. Se agregó decahidrato de sulfato de sodio (2,80 g) a la mezcla de reacción, y se eliminó el precipitado por filtración. El filtrado se concentró y se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener [1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-4-fenil-3-pirrolil]metanol (1,15 g, rendimiento 94%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (3:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 2,48(3H, s), 4,63(2H, br s), 4,98(2H, s), 5,30(2H, s), 6,7-6,85(2H, m), 7,2-7,55(10H, m), 7,95-8,1(3H, m).
Ejemplo de referencia 130
Se agitó una mezcla de [1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridiletil]-4-fenil-3-pirrolil]metanol (1,15 g), dióxido de manganeso activo (2,30 g) y acetato de etilo (80 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de eliminar el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el filtrado para obtener 1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-4-fenilpirrol-3-carbaldehído (1,06 g, rendimiento 93%) como una sustancia oleosa incolora.
NMR(CDCl_{3}) \delta : 2,48(3H, s), 5,04(2H, s), 5,31(2H, s), 6,75(1H, d, J=2 Hz), 6,84(1H, d, J=8,5 Hz), 7,25-7,5(1H, m), 7,95-8,15(3H, m), 9,86(1H, s).
Ejemplo de referencia 131
Se agitó una mezcla de (E)-3-[1-(4-benciloxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propenoato de etilo (12,13 g), paladio al 5% sobre carbono (10,22 g) y tetrahidrofurano (100 ml) durante 5 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de eliminar el paladio sobre carbono por filtración, se concentró el filtrado para obtener 3-[1-(4-hidroxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (9,52 g, rendimiento 98%) como una sustancia oleosa incolora.
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,19(3H, t, J=7,2 Hz), 2,48-2,58(2H, m), 2,88-3,00(2H, m), 4,08(2H, q, J=7,2 Hz), 5,19(2H, s), 6,62-6,74(2H, m), 6,98-7,10(2H, m), 7,18-7,45(4H, m), 7,56-7,66(2H, m).
Ejemplo de referencia 132
Se agitó una mezcla de (E)-3-[1-(4-benciloxibencil)-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]propenoato de etilo (10,0 g), paladio al 5% sobre carbono (20,0 g), etanol (100 ml) y tetrahidrofurano (100 ml) durante 1 hora bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de eliminar el paladio sobre carbono por filtración, se concentró el filtrado para obtener 3-[3-(4-fluorofenil)-1-(4-hidroxibencil)-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (7,15 g, rendimiento 88%) como una sustancia oleosa incolora.
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,19(3H, t, J=7,2 Hz), 2,52(2H, t, J=7,6Hz), 2,90(2H, t, J=7,6 Hz), 4,08(2H, q, J=7,2 Hz), 5,15(2H, s), 6,57(2H, d, J=8,4 Hz), 6,97(2H, d, J=8,4 Hz), 7,07(2H, t, J=8,8 Hz), 7,24(1H, s), 7,56(2H, dd, J=5,4, 8,8Hz), 7,59(1H, s).
Ejemplo de referencia 133
Se agitó una mezcla de 5-fenil-2-piridilmetilacetato (3,68 g), una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N
(30 ml), tetrahidrofurano (30 ml) y metanol (300 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, que se concentró. Se disolvió el residuo en acetato de etilo, y luego la disolución se lavó con agua, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros residuales se recogieron por filtración para obtener 5-fenil-2-piridilmetanol (2,84 g, rendimiento 95%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 86-87ºC
Ejemplo de referencia 134
Se agitó una mezcla de 5-fenil-2-piridilmetanol (1,98 g), cloruro de tionilo (1,6 ml) y tolueno (30 ml) a 70ºC durante 2 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción, se añadió disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio al residuo, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Se agitó una mezcla del residuo, alcohol 4-hidroxibencílico (1,37 g), carbonato de potasio (3,18 g) y N,N-dimetilformamida (50 ml) a 80ºC durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 4-alcohol (5-fenil-2-piridilmetoxi)bencílico (2,69 g, rendimiento 86%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 159-160ºC
Ejemplo de referencia 135
Se añadió borohidruro de sodio (0,36 g) a una mezcla de 4-(2-fenil-4-oxazolilmetoxi)benzaldehído (2,65 g) y metanol (50 ml) bajo enfriamiento con hielo, que se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron ácido clorhídrico diluido y agua a la mezcla de reacción, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró para obtener alcohol 4-(2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencílico (2,43 g, rendimiento 91%) como cristales incoloros. Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 141-142ºC
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Ejemplo de referencia 136
Se agitó una mezcla de alcohol 4-(2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencílico (2,39 g), cloruro de tionilo (0,69 ml) y tolueno (50 ml) a 40ºC durante toda la noche y luego se concentró la mezcla de reacción.
Se añadió la disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio al residuo, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró.
El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 4-(4-clorometilfenoximetil)-2-feniloxazol (2,34 g, rendimiento 92%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 129-130ºC
Ejemplo de referencia 137
Se añadió gradualmente hidruro de aluminio y litio (320 mg) a una disolución de 3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4 carboxilato de metilo (4.00g) en tetrahidrofurano (30 ml) a 0ºC, que se agitó durante 2 horas. Se añadió decahidrato de sulfato de potasio (2,95 g) a la mezcla de reacción y se separó el precipitado por filtración. Se concentró el filtrado y se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener [3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4-il]metanol (3,56 g, rendimiento 97%) como cristales incoloros. Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 103-104ºC
Ejemplo de referencia 138
Se agitó una mezcla de [3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4-il]metanol (2,85 g), dióxido de manganeso activo (8,42 g) y tetrahidrofurano (50 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de que se separó el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4-carbaldehído (2,61 g, rendimiento 92%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 129-130ºC
Ejemplo de referencia 139
Se agitó una mezcla de 4-(2-bromoetoxi)benzaldehído (4,97 g), 1(2H)-ftalazinona (3,21 g), carbonato de potasio (6,20 g) y N,N-dimetilformamida (50 ml) a 80ºC durante 5 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró para obtener 4-[2-[1-oxo-2(1H)-ftalazinil]etoxi]benzaldehído
(5,36 g, rendimiento 84%) como cristales incoloros. Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 126-127ºC
Ejemplo de referencia 140
Se agitó una mezcla de 3-(2-bromoetoxi)benzaldehído (6,00 g), 1(2H)-ftalazinona (4,21 g), carbonato de potasio (7,24 g) y N,N-dimetilformamida (40 ml) a 80ºC durante 5 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró para obtener 3-[2-(1-oxo-2(1H)-ftalazinil]etoxi]benzaldehído
(6,94 g, rendimiento 90%) como cristales incoloros. Éste se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 110-111ºC
Ejemplo de referencia 141
Se agitó una mezcla de 3-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (7,59 g), 2-cloropiridina (5 ml), hidruro de sodio (60%, oleoso, 2,32 g) y N,N-dimetilformamida (150 ml) a 180ºC durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-metil-1-(2-piridil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (8,31 g, rendimiento 73%) a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:9, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 79-80ºC
Ejemplo de referencia 142
Se añadió borohidruro de sodio (0,45 g) a una mezcla de 4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)benzaldehído (6,35 g), tetrahidrofurano (30 ml) y metanol (20 ml) bajo enfriamiento con hielo, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico diluido y agua para producir un precipitado, que se recogió por filtración y luego se secó al aire para obtener cristales de alcohol 4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencílico (5,76 g, rendimiento 90%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para obtener agujas incoloras. Punto de fusión: 145-146ºC
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Ejemplo de referencia 143
Se añadió una disolución de cloruro de tionilo (1,5 ml) en tolueno (5 ml) a una mezcla de alcohol 4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencílico (4,35 g), tetrahidrofurano (50 ml) y tolueno (50 ml) bajo enfriamiento con hielo, que se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción. El residuo se disolvió en acetato de etilo y la disolución se lavó con disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para obtener cristales incoloros de 4-(4-clorometilfenoximetil)-2-feniltiazol (4,10 g, rendimiento 89%). Punto de fusión: 98-99ºC
Ejemplo de referencia 144
Se agitó una mezcla de 4-clorometil-5-metil-2-feniltiazol (5,40 g), 4-hidroxibenzaldeheído (2,91 g), carbonato de potasio anhidro (4,95 g) y N,N-dimetilformamida (50 ml) a 80ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, se recogió el sólido precipitado por filtración y se secó al aire para obtener cristales de 4-(5-metil-2-fenil-4-tiazolilmetoxi)benzaldehído (6,85 g, rendimiento 93%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para obtener rombos incoloros. Punto de fusión: 118-119ºC
Ejemplo de referencia 145
Se añadió borohidruro de sodio (0,38 g) a una mezcla de 4-(5-metil-2-fenil-4-tiazolilmetoxi)benzaldehído (6,00 g), tetrahidrofurano (30 ml) y metanol (20 ml) bajo enfriamiento con hielo, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico diluido y agua para producir un precipitado, que se recogió por filtración y se secó al aire para obtener cristales de alcohol 4-(5-metil-2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencílico (5,68 g, rendimiento 94%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para obtener rombos incoloros. Punto de fusión: 94-95ºC
Ejemplo de referencia 146
Se añadió una disolución de cloruro de tionilo (1,5 mL) en tolueno (5 mL) a una mezcla de alcohol 4-(5-metil-2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencílico (4,50 g), tetrahidrofurano (50 mL) y tolueno (50 mL) bajo enfriamiento con hielo, que se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción. El residuo se disolvió en acetato de etilo, que se lavó con disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para obtener cristales incoloros de 4-(4-clorometilfenoximetil)-5-metil-2-feniltiazol (4,50 g, rendimiento 94%). Punto de fusión: 100-101ºC
Ejemplo de referencia 147
Se agitó una mezcla de 4-clorometil-2-feniltiazol (8,60 g), acetato de sodio (10,1 g) y N,N-dimetilformamida (80 ml) a 80ºC durante 6 horas. Después de enfriar, la disolución de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Se agitó una mezcla del residuo, disolución acuosa de hidróxido de sodio 4N (25 ml), tetrahidrofurano (50 ml) y metanol (50 ml) a temperatura ambiente durante 5 minutos y se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 2-fenil-4-tiazolilmetanol (7,05 g, rendimiento 90%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de hexano. Punto de fusión: 71-72ºC
Ejemplo de referencia 148
Se agitó una mezcla de hidrocloruro de 2-clorometilquinolina (21,4 g), acetato de sodio (32,8 g) y N,N-dimetilformamida (200 ml) a 60ºC durante toda la noche. Después de enfriar, la disolución de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Se agitó una mezcla del residuo, disolución acuosa de hidróxido de sodio 4N (50 ml), tetrahidrofurano (100 ml) y metanol (100 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora y se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 2-quinolilmetanol (14,0 g, rendimiento 88%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión:
68-69ºC
Ejemplo de referencia 149
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 5,01 g) a una disolución de 5-hidroxi-2-metilpiridina (12,45 g) y N-feniltrifluorometanosulfonimida (40,80 g) en tetrahidrofurano (500 ml) a 0ºC, que se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, que se lavó con disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, y luego se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 6-metil-3-piridil trifluorometanosulfonato (23,10 g, rendimiento 84%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:4, relación de volumen). NMR(CDCl_{3}) \delta : 2,61(3H, s), 7,27(1H, d, J=8,4 Hz), 7,52(1H, dd, J=2,8, 8,4 Hz), 8,47(1H, d, J=2,8 Hz).
Ejemplo de referencia 150
Se sometió a reflujo una mezcla de 6-metil-3-piridil trifluorometanosulfonato (23,00 g), ácido fenilbórico
(11,83 g), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (5,00 g), carbonato de sodio (22,43 g), etanol (100 ml), agua (100 ml) y tolueno (500 ml) durante toda la noche bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 2-metil-5-fenilpiridina (15,24 g, rendimiento 94%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo.
NMR(CDCl_{3}) \delta : 2,61(3H, s), 7,23(1H, d, J=8,0 Hz), 7,32-7,63(5H, m), 7,78(1H, dd, J=2,6, 8,0 Hz), 8,73(1H, d, J=2,6 Hz).
Ejemplo de referencia 151
Se agitó una mezcla de 2-metil-5-fenilpiridina (3,00 g), ácido 3-cloroperbenzoico (4,79 g) y tetrahidrofurano
(50 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con tetrahidrofurano. Se añadió lentamente una disolución de la sustancia oleosa incolora resultante en anhídrido acético (50 ml) a anhídrido acético (50 ml), se calentó a 130ºC y se agitó durante 2 horas y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, que se lavó con disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, y luego se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 5-fenil-2-piridilmetilacetato (3,68 g, rendimiento 92%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 71-72ºC
Ejemplo de referencia 152
Se añadió una disolución de p-toluenosufonilmetilisocianuro (10,3 g) en dimetoxietano (50 ml) a una mezcla de
t-butóxido de potasio (11,2 g) y dimetoxietano (50 ml) a -78ºC, y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se añadió una disolución de 1-bencil-3-benciloxi-1H-pirazol-4-carbaldehído (14,6 g) en dimetoxietano (50 ml) a la mezcla. Después de agitar a la misma temperatura durante 1 hora, se agitó la mezcla durante 1 hora mientras se elevaba la temperatura. Se agregó metanol (150 ml) a la mezcla, que se sometió a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar, la disolución de reacción se vertió en disolución saturada acuosa de cloruro de amonio, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 1-bencil-3-benciloxi-1H-pirazol-4-ilacetonitrilo (13,1 g, rendimiento 86%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen), NMR(CDCl_{3}) \delta : 3,42(2H, s), 5,11(2H, s), 5,24(2H, s), 7,18-7,24(3H, m), 7,27-7,47(8H, m).
Ejemplo de referencia 153
Se sometió a reflujo una mezcla de 1-bencil-3-benciloxi-1H-pirazol-4-ilacetonitrilo (13,0 g), disolución acuosa de hidróxido de sodio 4N (100 ml), tetrahidrofurano (100 ml) y etanol (100 ml) durante 3 días. Después de enfriar, la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Se agitó una mezcla del residuo, yoduro de etilo (5,2 ml), carbonato de potasio (11,9 g) y N,N-dimetilformamida (100 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener etil-bencil-3-benciloxi-1H-pirazol-4-ilacetato (14,9 g, rendimiento 99%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,22(3H, t, J=7,2 Hz), 3,39(2H, s), 4,12(2H, q, J=7,2 Hz), 5,12(2H, s), 5,24(2H, s), 7,17-7,26(3H, m), 7,28-7,49(8H, m).
Ejemplo de referencia 154
Se agitó una mezcla de 1-bencil-3-benciloxi-1H-pirazol-4-ilacetato de etilo (14,9 g), paladio al 5% sobre carbono (15,0 g), tetrahidrofurano (150 ml) y etanol (150 ml) durante 2 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de eliminar el paladio sobre carbono por filtración, se concentró el filtrado para obtener 1-bencil-3-hidroxi-1H-pirazol-4-ilacetato de etilo (9,76 g, rendimiento 88%) como cristales incoloros. Éste se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 156-157ºC
\newpage
Ejemplo de referencia 155
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 1,20 g) a una disolución de 1-bencil-3-hidroxi-1H-pirazol-4-ilacetato de etilo (7,81 g) en N,N-dimetilformamida (100 ml) a 0ºC, que se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió yoduro de etilo (2,40 ml) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 1-bencil-3-etoxi-1H-pirazol-4-ilacetato de etilo (7,52 g, rendimiento 87%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de
volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,25(3H, t, J=7,0 Hz), 1,35(3H, t, J=7,0Hz), 3,36(2H, s), 4,14(2H, q, J=7,0 Hz), 4,23(2H, q, J=7,0 Hz), 5,10(2H, s), 7,16-7,38(6H, m).
Ejemplo de referencia 156
Se sometió a reflujo una mezcla de 1-bencil-3-etoxi-1H-pirazol-4-ilacetato de etilo (7,50 g), paladio al 5% sobre carbono (15,0 g), ácido fórmico (50 ml) y etanol (100 ml) durante 1 hora. Después de enfriar, el paladio sobre carbono se eliminó por filtración y se concentró el filtrado. El residuo se disolvió en acetato de etilo, que se lavó con disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y con una disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-etoxi-1H-pirazol-4-ilacetato de etilo (2,19 g, rendimiento 54%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,27(3H, t, J=7,2 Hz),1,38(3H, t, J=7,0 Hz), 3,41(2H, s), 4,14(2H, q, J=7,2 Hz), 4,25(2H, q, J=7,0 Hz) 7,38(1H, s), 9,38(1H, br.s).
Ejemplo de referencia 157
Se añadió gradualmente hidruro de aluminio y litio (1100 mg) a una disolución de 1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (14,39 g) en tetrahidrofurano (50 ml) a 0ºC, que se agitó durante 30 minutos. Se añadió decahidrato de sulfato de sodio (12,14 g) a la mezcla de reacción, y el precipitado se eliminó por filtración. El filtrado se concentró y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener [1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-il]metanol (12,20 g, rendimiento: 93%) como una sustancia oleosa de color amarillo pálido a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 2,44(3H, s), 4,69(2H, d, J=5,4 Hz), 4,99(2H, s), 5,24(2H, s), 6,96-7,13(3H, m), 7,20-7,34(4H, m), 7,38-7,48(4H, m), 7,96-8,06(2H, m).
Ejemplo de referencia 158
Se agitó una mezcla de [1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-il]metanol
(12,15 g), dióxido de manganeso activado (37,03 g) y tetrahidrofurano (200 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de eliminar el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el filtrado para obtener 1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-carbaldehído (11,68 g, rendimiento: 96%) como cristales incoloros. Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 136\sim137ºC.
Ejemplo de referencia 159
Se añadió gradualmente hidruro de aluminio y litio (540 mg) a una disolución de 1-[4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (7,10 g) en tetrahidrofurano (50 ml) a 0ºC, que se agitó durante 30 minutos. Se añadió decahidrato de sulfato de sodio (4,33 g) a la mezcla de reacción, y el precipitado se eliminó por filtración. Se concentró el filtrado y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener [1-[4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-il]metanol (6,31 g, rendimiento: 96%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 147\sim148ºC.
Ejemplo de referencia 160
Se agitó una mezcla de [1-(4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-il]metanol (5,57 g), dióxido de manganeso activado (16,11 g) y tetrahidrofurano (100 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de eliminar el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el filtrado para obtener 1-[4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-carbaldehído (5,39 g, rendimiento: 98%) como cristales incoloros. Éste se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 115\sim116ºC.
\newpage
Ejemplo de referencia 161
Se añadió una disolución de P-toluensulfonilmetilisocianuro (0,95 g) en dimetoxietano (10 ml) a una mezcla de terc-butóxido de potasio (1,01 g) y dimetoxietano (10 ml) a -78ºC, y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se añadió una disolución de 1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-carbaldehído (2,01 g) en dimetoxietano (20 ml) a la mezcla, y luego se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió metanol (40 ml) a la mezcla y se sometió a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en disolución saturada acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener [1-[4-(5-metil-2-fenil-4oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-il]acetonitrilo (1,69 g, rendimiento: 78%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 2,44(3H, s), 3,69(2H, s), 4,99(2H, s), 5,24(2H, s), 6,96-7,48(11H, m), 7,95-8,08(2H, m).
Ejemplo de referencia 162
Se sometió una mezcla de 1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-carbaldehído (5,02 g), malonato de dietilo (2,12 g), piperidina (0,35 ml), ácido benzoico (0,27 g) y tolueno (50 ml) a deshidratación azeotrópica durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Se añadió borohidruro de sodio (170 mg) a una mezcla de la sustancia oleosa incolora obtenida, etanol (20 ml) y tetrahidrofurano (20 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener [1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-il]metilmalonato de dietilo (6,08 g, rendimiento: 92%) como una sustancia oleosa de color amarillo pálido a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,14-1,35(6H, m), 2,44(3H, s), 3,24(2H, d, J=7,6 Hz), 3,61(1H, t, J=7,6 Hz), 4,05-4,18(4H, m), 4,98(2H, s), 5,20(2H, s), 6,92-7,34(8H, m), 7,38-7,48(3H, m), 7,96-8,06(2H, m).
Ejemplo de referencia 163
Se sometió una mezcla de 1-[4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-carbaldehído (3,70 g), malonato de dietilo (1,56 g), piperidina (0,25 ml, ácido benzoico (0,20 g) y tolueno (50 ml) a deshidratación azeotrópica durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice para obtener una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Se añadió borohidruro de sodio (150 mg) a una mezcla de la sustancia oleosa incolora obtenida, etanol (30 ml) y tetrahidrofurano (30 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener [1-[4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-il]metilmalonato de dietilo (4,09 g, rendimiento: 84%) como una sustancia oleosa de color amarillo pálido a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,18(6H, t, J=7,0 Hz), 3,24(2H, d, J=7,6 Hz), 3,62(1H, t, J=7,6 Hz), 4,12(4H, q, J=7,0 Hz), 5,20(2H, s), 5,26(2H, s), 6,94-7,04(2H, m), 7,09(1H, dd, J=3,6, 5,2 Hz), 7,15-7,36(6H, m), 7,40-7,48(3H, m), 7,90-7,99(2H, m).
Ejemplo de referencia 164
Se añadió hidruro de aluminio y litio (210 mg) por porciones a una disolución de 1-[4-(2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (2,73 g) en tetrahidrofurano (50 ml) a 0ºC, que se agitó durante 30 minutos. Después de agregar decahidrato de sulfato de sodio (1,80 g) a la mezcla de reacción y de eliminar el precipitado por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener [1-[4-(2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-il]metanol (2,33 g, rendimiento: 94%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 155\sim156ºC.
Ejemplo de referencia 165
Se agitó una mezcla de [1-[4-(2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)1H-pirazol-4-il]metanol (2,03 g), dióxido de manganeso activado (6,00 g) y tetrahidrofurano (50 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de eliminar el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el filtrado para obtener 1-[4-(2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-carbaldehído (1,74 g, rendimiento: 86%) como cristales incoloros. Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 153\sim154ºC.
Ejemplo de referencia 166
Se sometió una mezcla de 1-[4-(2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-carbaldehído (1,60 g), malonato de dietilo (0,69 g), piperidina (0,12 ml), ácido benzoico (0,09 g) y tolueno (50 ml) a deshidratación azeotrópica durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. La capa de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Se añadió borohidruro de sodio (105 mg) a una mezcla de la sustancia oleosa obtenida, etanol (20 ml) y tetrahidrofurano (20 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice para obtener [1-[4-(2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-il]metil malonato de dietilo (1,76 g, rendimiento: 83%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,18(6H, t, J=7,0 Hz), 3,24(2H, d, J=7,8 Hz), 3,61(1H, , J=7,8 Hz), 4,11(2H, q, J=7,0 Hz), 4,12(2H, q, J=7,2 Hz), 5,07(2H, d, J=1,0 Hz), 5,20(2H, s), 6,95-7,01(2H, m), 7,0(1H, dd, J=5,0, 3,6 Hz), 7,17-7,32(5H, m), 7,42-7,50(3H, m), 7,73(1H, J=1,0 Hz), 8,02-8,08(2H, m).
Ejemplo de referencia 167
Se agitó una mezcla de 2-acetiltiofeno (50,75 g), hidruro de sodio (60% oleosa, 16,33 g) y carbonato de dietilo (500 ml) a 80ºC durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la capa de agua se neutralizó con ácido clorhídrico diluido. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS0_{4}) y se concentró. Se sometió a reflujo una mezcla del residuo y N,N-dimetilformamida dimetilacetal (52,46 g) durante 1,5 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en etanol (500 ml). Se añadió hidrato de hidrazina (20,09 g) a la disolución y se sometió a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y se agregó disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio al residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales resultantes se recogieron por filtración para obtener 3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
(73,22 g, rendimiento: 82%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 123\sim124ºC.
Ejemplo 1
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 2,55 g) a una mezcla de 4-fenilpirrol-3-carboxilato de metilo (11,61 g), cloruro de 4-benciloxibencilo (15,23 g) y N,N-dimetilformamida (100 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 1-(4-benciloxibencil)-4-fenilpirrol-3-carboxilato de metilo (22,16 g, rendimiento: 97%) a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:4, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 97-98ºC.
Ejemplo 2
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 2,13 g) a una mezcla de 1-(4-benciloxibencil)-4-fenilpirrol-3-carbaldehído (18,00 g), dietilfosfonoacetato de etilo (12,09 g) y N,N-dimetilformamida (150 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo (E)-3-[1-(4-benciloxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propenoato de etilo (20,16 g, rendimiento: 94%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:4, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 111-112ºC.
Ejemplo 3
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 298 mg) a una mezcla de 4-fenilpirrol-3-carboxilato de metilo (1,50 g), 4-(4-clorometilfenoximetil)-5-metil-2-feniloxazol (2,34 g) y N,N-dimetilformamida (15 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 1-(4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-fenilpirrol-3-carboxilato de metilo (3,12 g, rendimiento: 88%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano.
Punto de fusión: 115-116ºC.
Ejemplo 4
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 222 mg) a una mezcla de 1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-fenilpirrol-3-carbaldehído (2,37 g), dietilfosfonoacetato de etilo (1,1 ml) y tetrahidrofurano (30 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo (E)-3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propenoato de etilo (2,13 g, rendimiento: 78%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:4, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 120-121ºC.
Ejemplo 5
Se agitó una mezcla de (E)-3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propenoato de etilo (600 mg), una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a 60ºC durante 3 horas y se añadió ácido clorhídrico 1N (7 ml), que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido (E)-3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propenoico (521 mg, rendimiento: 92%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 154-155ºC.
Ejemplo 6
Se agitó una mezcla de (E)-3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propenoato de etilo (700 mg), paladio al 5% sobre carbono (1,00 g) y tetrahidrofurano (15 ml) durante una hora a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de eliminar el paladio sobre carbono por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (618 mg, rendimiento: 88%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (2:7, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20(3H, t, J=7,1 Hz), 2,43(3H, s), 2,47-2,56(2H, m), 2,91-3,00(2H, m), 4,08(2H, q, J=7,1 Hz), 4,95(2H, s), 4,98(2H, s), 6,51(1H, d, J=2,2 Hz), 6,7l(1H, d, J=2,2 Hz), 6,98(2H, d, J=8,8 Hz), 7,10-7,47(10H, m), 7,97-8,04(2H, m).
Ejemplo 7
Se agitó una mezcla de 3-(1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazoliletoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo
(531 mg), monohidrato de hidróxido de litio (128 mg), tetrahidrofurano(6 ml), etanol (4 m) y agua (4 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas y se acidificó agregando ácido clorhídrico 1N, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propiónico (451 mg, rendimiento: 90%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 124-125ºC.
Ejemplo 8
Se agitó una mezcla de 3-[1-(4-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (1,01 g), 4-clorometil-2-(2-furil)-5-metiloxazol (0,75 g), carbonato de potasio (0,63 g) y N,N-dimetilformamida (15 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Se agitó una mezcla de la sustancia oleosa obtenida, disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (6 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (10 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas y se eliminó el disolvente orgánico a presión reducida. Después de agregar agua, se acidificó el residuo añadiendo ácido clorhídrico 1N. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propiónico (1,02 g, rendimiento: 13%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 86-87ºC.
Ejemplo 9
Se agitó una mezcla de 3-[1-(4-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (1,30 g), 4-clorometil-5-metil-2-(2-tienil)oxazol (0,95 g), carbonato de potasio (1,20 g) y N,N-dimetilformamida (15 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Se agitó una mezcla de la sustancia oleosa obtenida, disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (8 ml), tetrahidrofurano (10 ml) y etanol (8 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas y el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. Después de añadir agua, el residuo se acidificó agregando ácido clorhídrico 1N. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[1-[4-[5-metil-2-(2-tienil)-4-oxazolilmetoxi]bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propiónico (1,43 g, rendimiento: 77%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 117-118ºC.
Ejemplo 10
Se agitó una mezcla de 3-[1-(4-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (1,55 g), bencilbromuro (0,7 ml) carbonato de potasio (0,92 g) y N,N-dimetilformamida (15 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvo una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:4, relación de volumen). Se agitó una mezcla de la sustancia oleosa obtenida, disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (8 ml), tetrahidrofurano (8 m1) y etanol (8 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas y el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. Después de añadir agua, el residuo se acidificó agregando ácido clorhídrico 1N. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[1-(4-benciloxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propiónico (1,53 g, rendimiento: 84%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 130-131ºC.
Ejemplo 11
Se agitó una mezcla de 3-[1-(4-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (1,31 g), cloruro de 2-picolilo (0,73 g), carbonato de potasio (0,69 g) y N,N-dimetilformamida (15 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvo una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Se agitó una mezcla de la sustancia oleosa, disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (8 ml), tetrahidrofurano (8 ml) y etanol (8 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas y el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. Después de añadir agua, se neutralizó el residuo agregando ácido clorhídrico 1N. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[4-fenil-1-[4-(2-piridilmetoxi)bencil]-3-pirrolil]propiónico (1,06 g, rendimiento: 69%). Éste se recristalizó a partir de etanol-agua. Punto de fusión: 109-110ºC.
Ejemplo 12
Se agitó una mezcla de 3-[1-(4-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (1,35 g), hidrocloruro de cloruro 3-picolilo (0,76 g), carbonato de potasio (0,85 g) y N,N-dimetilformamida (15 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). Se agitó una mezcla de la sustancia oleosa obtenida, disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (8 ml), tetrahidrofurano (8 ml) y etanol (8 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas y el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. Después de añadir agua, se neutralizó el residuo agregando ácido clorhídrico 1N. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[4-fenil-1-[4-(3-piridilmetoxi)bencil]-3-pirrolil]propiónico (0,76 g, rendimiento: 48%). Éste se recristalizó a partir de etanol-agua. Punto de fusión: 131-132ºC.
Ejemplo 13
Se agitó una mezcla de 3-[1-(4-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (1,10 g), hidrocloruro de cloruro 4-picolilo (0,60 g), carbonato de potasio (0,88 g) y N,N-dimetilformamida (15 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). Se agitó una mezcla de la sustancia oleosa obtenida, disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (6 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas y se eliminó el disolvente orgánico a presión reducida. Después de añadir agua, el residuo se neutralizó agregando ácido clorhídrico 1N. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[4-fenil-1-[4-(4-piridilmetoxi)bencil]-3-pirrolil]propiónico (0,98 g, rendimiento: 75%). Éste se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 124-125ºC.
Ejemplo 14
Se añadió gota a gota una disolución de tolueno (5,66 g) de 40% azodicarboxilato de dietilo lentamente a la mezcla de 3-[1-(4-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (2,84 g), 2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etanol (2,48 g), trifenilfosfina (3,31 g) y tetrahidrofurano (25 ml) a temperatura ambiente. Después de que la disolución mencionada se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, el disolvente de reacción se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:4, relación de volumen). Se agitó una mezcla de la sustancia oleosa obtenida, disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (15 ml), tetrahidrofurano (15 ml) y etanol (15 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas y el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. Después de añadir agua, el residuo se acidificó agregando ácido clorhídrico 1N. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[1-[4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etoxi]bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propiónico (2,72 g, rendimiento: 57%). Éste se recristalizó a partir de etanol-agua. Punto de fusión: 147-148ºC.
Ejemplo 15
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg) a una disolución de 3-[1-(4-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (524 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió 2-(4-clorometil-2-tiazolil)pirazina (349 mg) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvo 3-[4-fenil-1-[4-[2-(2-piradinil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-3-pirrolil]propionato de etilo (629 mg, rendimiento: 80%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20(3H, t, J=7,2 Hz), 2,52(2H, t, J=7,8 Hz), 2,95(2H, t, J=7,8 Hz), 4,08(2H, q, J=7,2 Hz), 4,96(2H, s), 5,28(2H, s), 6,51(1H, d, J=2,4 Hz), 6,72(1H, d, J=2,4 Hz), 6,99(2H, d, J=8,8 Hz), 7,16(2H, d, J=8,8 Hz), 7,19-7,42(5H, m), 7,50(1H, s), 8,56(1H, dd, J=2,4, 1,6 Hz), 8,61(1H, d, J=2,4 Hz), 9,43(1H, d, J=1,6 Hz).
Ejemplo 16
Se agitó una mezcla de 3-[4-fenil-1-[4-[2-(2-pirazinil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-3-pirrolil]propionato de etilo
(629 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2,5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche y se añadió ácido clorhídrico 1N (2,5 ml), que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[4-fenil-1-[4-[2-(2-pirazinil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-3-pirrolil]propiónico (523 mg, rendimiento: 88%) como cristales incoloros. Éste se recristalizó a partir de etanol. Punto de fusión: 137-138ºC.
Ejemplo 17
Se añadió lentamente gota a gota una disolución de tolueno (1,04 g) de 40% azodicarboxilato de dietilo a una mezcla de 3-[1-(4-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (699 mg), 3-furanmetanol (0,172 ml), trifenilfosfina (577 mg) y tetrahidrofurano (20 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar la disolución a temperatura ambiente durante toda la noche, el disolvente de reacción se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[1-[4-(3-furilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (385 mg, rendimiento: 45%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:4, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,19(3H, t, J=7,0 Hz), 2,51(2H, t, J=7,8 Hz), 2,94(2H, t, J=7,8 Hz), 4,08(2H, q, J=7,0 Hz), 4,91(2H, s), 4,94(2H, s), 6,48(1H, d, J=1,8 Hz), 6,50(1H, d, J=2,6 Hz), 6,71(1H, d, J=2,6 Hz), 6,92(2H, d, J=8,8 Hz), 7,12(2H, d, J=8,8 Hz), 7,16-7,43(5H, m), 7,49(1H, d, J=1,8 Hz).
Ejemplo 18
Se agitó una mezcla de 3-[1-[4-(3-furilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (382 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2 ml), tetrahidrofurano (4 ml) y etanol (4 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche y se añadió ácido clorhídrico 1N (2 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se
concentró.
Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[1-[4-(3-furilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propiónico (257 mg, rendimiento: 72%).
Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 110-111ºC.
Ejemplo 19
Se añadió una disolución de tolueno (1,74 g) de 40% azodicarboxilato de dietilo gota a gota lentamente a una mezcla de 3-[1-(4-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (873 mg), 2-tiofenometanol (0,237 ml), trifenilfosfina (984 mg) y tetrahidrofurano (20 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar la disolución durante toda la noche a temperatura ambiente, el disolvente de reacción se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[1-[4-(2-tienilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (620 mg, rendimiento: 56%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:4, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,19(3H, t, J=7,3 Hz), 2,51(2H, t, J=7,8 Hz), 2,95(2H, t, J=7,8 Hz), 4,08(2H, q, J=7,2 Hz), 4,94(2H, s), 5,20(2H, s), 6,50(1H, d, J=2,2 Hz), 6,70(1H, d, J=2,2 Hz), 6,90-7,02(3H, m), 7,14-7,25(4H, m), 7,30-7,41(5H, m).
Ejemplo 20
Se agitó una mezcla de 3-[4-fenil-1-[4-(2-tienilmetoxi)bencil]-3-pirrolil)propionato de etilo (620 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente durante 7 horas y se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. Esta capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4})y luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[4-fenil-1-[4-(2-tienilmetoxi)bencil]-3-pirrolil]propiónico (272 mg, rendimiento: 47%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 127-128ºC
Ejemplo 21
Se añadió lentamente gota a gota una disolución de tolueno (1,74 g) de 40% azodicarboxilato de dietilo a una mezcla de 3-[1-(4-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (873 mg), 3-tiofenometanol (0,236 ml), trifenilfosfina (984 mg) y tetrahidrofurano (20 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar la disolución durante toda la noche a temperatura ambiente, el disolvente de reacción se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[1-[4-(3-tienilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (629 mg, rendimiento: 56%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:4, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,19(3H, t, J=7,2 Hz), 2,51(2H, t, J=7,8 Hz), 2,95(2H, t, J=7,8 Hz), 4,08(2H, q, J=7,0 Hz), 4,93(2H, s), 5,05(2H, s), 6,50(1H, d, J=2,2 Hz), 6,71(1H, d, J=2,2 Hz), 6,92(2H, d, J=8,8 Hz), 7,08-7,22(4H, m), 7,31-7,41(6H, m).
Ejemplo 22
Se agitó una mezcla de 3-[4-fenil-1-[4-(3-tienilmetoxi)bencil]-3-pirrolil]propionato de etilo (624 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente durante 5 horas y se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[4-fenil-1-[4-(3-tienilmetoxi)bencil]-3-pirrolil]propiónico (421 mg, rendimiento: 72%). Este se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 118-119ºC
Ejemplo 23
Se añadió una disolución de tolueno (1,74 g) de 40% azodicarboxilato de dietilo gota a gota lentamente a una mezcla de 3-[1-(4-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (873 mg), alcohol de furfurilo (0,216 ml), trifenilfosfina (984 mg) y tetrahidrofurano (20 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar la disolución durante toda la noche a temperatura ambiente, el disolvente de reacción se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[1-[4-(2-furilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (624 mg, rendimiento: 58%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:4, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20(3H, t, J=7,2 Hz), 2,52(2H, t, J=7,8 Hz), 2,95(2H, t, J=7,8 Hz), 4,08(2H, q, J=7,2 Hz), 4,94(2H, s), 4,99(2H, s), 6,38(1H, dd, J=3,2, 1,4 Hz), 6,43(1H, d, J=3,2 Hz), 6,50(1H, d, J=2,4 Hz), 6,71(1H, d, J=2,4 Hz), 6,95(2H, d, J=8,8 Hz), 7,10-7,45(8H, m).
Ejemplo 24
Se agitó una mezcla de 3-[1-[4-(2-furilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (624 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas y se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo ácido 3-[1-[4-(2-furilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propiónico (386 mg, rendimiento:66%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 2,58(2H, t, J=7,8 Hz), 2,96(2H, t, J=7,8 Hz), 4,94(2H, s), 4,98(2H, s), 6,37(1H, dd, J=3,4, 1,8 Hz), 6,42(1H, d, J=3,4 Hz), 6,52(1H, d, J=2,4 Hz), 6,71(1H, d, J=2,4 Hz), 6,94(2H, d, J=8,8 Hz), 7,12(2H, d, J=8,8 Hz), 7,19-7,44(8H, m).
Ejemplo 25
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg) a una disolución de 3-[1-(4-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (524 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió 3-clorometil-2-metilpiridina (212 mg) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[1-[4-(2-metil-3-piridilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (581 mg, rendimiento: 85%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano(1:1 relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20(3H, t, J=7,0 Hz), 2,52(2H, t, J=7,8 Hz), 2,59(3H, s), 2,96(2H, t, J=7,8 Hz), 4,08(2H, q, J=7,0 Hz), 4,96(2H, s), 5,03(2H, s), 6,51(1H, d, J=2,6 Hz), 6,72(1H, d, J=2,6 Hz), 6,72(1H, d, J=2,6 Hz), 6,94(2H, d, J=8,8 Hz), 7,1l-7,42(8H, m), 7,71(1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 8,48(1H, dd, J=4,8, 1,8 Hz).
Ejemplo 26
Se agitó una mezcla de 3-[1-[4-(2-meti-3-piridilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (568 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente durante 4 horas y se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[1-[4-(2-metil-3-piridilmetoxi)bencil)-4-fenil-3-pirrolil]propiónico (465 mg, rendimiento: 81%). Éste se recristalizó a partir acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 158-159ºC
Ejemplo 27
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg) a una disolución de 3-[1-(4-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (524 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió 4-clorometil-5-metil-2-feniltiazol (336 mg) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (690 mg, rendimiento: 86%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,19(3H, t, J=7,2 Hz), 2,51(2H, t, J=7,8 Hz), 2,52(3H, s), 2,95(2H, t, J=7,8 Hz), 4,08(2H, q, J=7,2 Hz), 4,94(2H, s), 5,15(2H, s), 6,50(1H, d, J=2,4 Hz), 6,71(1H, d, J=2,4 Hz), 7,00(2H, d, J=8,8 Hz), 7,13(2H, d, J=8,8 Hz), 7,16-7,25(1H, m), 7,29-7,46(7H, m), 7,86-7,91(2H, m).
Ejemplo 28
Se agitó una mezcla de 3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo
(671 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2,5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche y se añadió ácido clorhídrico 1N (2,5 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propiónico (495 mg, rendimiento: 78%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 157-158ºC.
Ejemplo 29
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg) a una disolución de 3-[1-(4-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (524 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió 4-clorometil-2-feniltiazol (315 mg) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[4-fenil-1-[4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-3-pirrolil]propionato de etilo (717 mg, rendimiento: 91%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20(3H, t, J=7,2 Hz), 2,52(2H, t, J=7,8Hz), 2,95(2H, t, J=1,8 Hz), 4,08(2H, q, J=7,2 Hz), 4,95(2H, s), 5,25(2H, s), 6,51(1H, d, J=2,4 Hz), 6,71(1H, d, J=2,4 Hz), 6,98(2H, d, J=8,8Hz), 7,l3(2H, d, J=8,8Hz), 7,18-7,25(1H, m), 7,30-7,49(8H, m), 7,91-7,99(2H, m).
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Ejemplo 30
Se agitó una mezcla de 3-[4-fenil-1-[4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-3-pirrolil]propionato de etilo (706 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2,5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 6 horas y se añadió ácido clorhídrico 1N (2,5 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[4-fenil-1-[4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-3-pirrolil)propiónico (619 mg, rendimiento: 93%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 111-112ºC.
Ejemplo 31
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg) a una disolución de 3-[1-(4-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (524 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió 4-clorometil-2-(2-piridil)tiazol (316 mg) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró.
El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[4-fenil-1-[4-[2-(2-piridil)-4-tiazolilmetoxi)bencil]-3-pirrolil]propionato de etilo (590 mg, rendimiento: 75%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 81-82ºC.
Ejemplo 32
Se agitó una mezcla de 3-[4-fenil-1-[4-[2-(2-piridil)-4-tiazolilmetoxi)bencil]-3-pirrolil]propionato de etilo
(471 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche y se añadió ácido clorhídrico 1N (2 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[4-fenil-1-[4-[2-(2-piridil)-4-tiazolilmetoxi)bencil]-3-pirrolil]propiónico (408 mg, rendimiento: 91%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 117-118ºC
Ejemplo 33
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg) a una disolución de 3-[1-(4-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (524 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió 4-clorometil-2-(4-piridil)tiazol (316 mg) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[4-fenil-1-[4-[2-(4-piridil)-4-tiazolilmetoxi)bencil]-3-pirrolil]propionato de etilo (867 mg, rendimiento: 89%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (2:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20(3H, t, J=7,2 Hz), 2,51(2H, t, J=7,8 Hz), 2,95(2H, t, J=7,8 Hz), 4,08(2H, q, J=7,2 Hz), 4,95(2H, s), 5,27(2H, s), 6,51(1H, d, J=2,4 Hz), 6,71(1H, d, J=2,4 Hz), 6,98(2H, d, J=8,8Hz), 7,14(2H, d, J=8,8 Hz), 7,18-7,26(1H, m), 7,29-7,41(4H, m), 7,45(1H, s), 7,81(2H, dd, J=4,8, 1,4 Hz), 8,71(2H, dd, J=4,8, 1,4 Hz).
Ejemplo 34
Se agitó una mezcla de 3-[4-fenil-1-[4-[2-(4-piridil)-4-tiazolilmetoxi)bencil]-3-pirrolil]propionato de etilo (864 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche y se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[4-fenil-1-[4-[2-(4-piridil)-4-tiazolilmetoxi)bencil]-3-pirrolil]propiónico (771 mg, rendimiento: 94%). Éste se recristalizó a partir de etanol. Punto de fusión: 149-150ºC.
Ejemplo 35
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg) a una disolución de 3-[1-(4-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (524 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió 2-(3-clorometilfenil)pirazina (307 mg) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[4-fenil-1-[4-[3-(2-pirazinil)benciloxi]bencil]-3-pirrolil]propionato de etilo (647 mg, rendimiento: 83%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,19(3H, t, J=7,2 Hz), 2,52(2H, t, J=7,8 Hz), 2,95(2H, t, J=7,8 Hz), 4,08(2H, q, J=7,2 Hz), 4,94(2H, s), 5,15(2H, s), 6,51(1H, d, J=2,2 Hz), 6,71(1H, d, J=2,2 Hz), 6,96(2H, d, J=8,8 Hz), 7,13(2H, d, J=8,8 Hz), 7,18-7,41(5H, m), 7,49-7,56(2H, m), 7,92-8,00(1H, m), 8,10(1H, s), 8,52(1H, d, J=2,6 Hz), 8,64(1H, dd, J=2,6, 1,4 Hz), 9,04(1H, d, J=1,4 Hz).
Ejemplo 36
Se agitó una mezcla de 3-[4-fenil-1-[4-[3-(2-pirazinil)benciloxi]bencil]-3-pirrolil)propionato de etilo (647 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2,5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche y se añadió ácido clorhídrico 1N (2,5 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[4-fenil-1-[4-[3-(2-pirazinil)benciloxi]bencil]-3-pirrolil]propiónico (470 mg, rendimiento:77%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 91-92ºC.
Ejemplo 37
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg) a una disolución de 3-[1-(4-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (524 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió 4-clorometil-2-(2-furil)tiazol (299 mg) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[1-[4-[2-(2-furil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (643 mg, rendimiento: 84%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20(3H, t, J=7,0 Hz), 2,52(2H, t, J=7,8 Hz), 2,95(2H, t, J=7,8 Hz), 4,08(2H, q, J=7,0 Hz), 4,95(2H, s), 5,23(2H, s), 6,52-6,55(2H, m), 6,71(1H, d, J=2,2 Hz), 6,96(2H, d, J=8,8 Hz), 7,01(1H, d, J=2,2 Hz), 7,13(2H, d, J=8,8 Hz), 7,16-7,41(6H, m), 7,51(1H, dd, J=1,8, 0,6 Hz).
Ejemplo 38
Se agitó una mezcla de 3-[1-[4-[2-(2-furil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (641 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2,5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 5 horas y se añadió ácido clorhídrico 1N (2,5 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[1-[4-[2-(2-furil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propiónico (485 mg, rendimiento: 78%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 114-115ºC.
Ejemplo 39
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg) a una disolución de 3-[1-(4-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (524 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó 4-clorometil-2-(2-tienil)tiazol (324 mg) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[4-fenil-1-[4-[2-(2-tienil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-3-pirrolil]propionato de etilo (590 mg, rendimiento: 74%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20(3H, t, J=7,0 Hz), 2,52(2H, t, J=7,8 Hz), 2,95(2H, t, J=7,8 Hz), 4,08(2H, q, J=7,0 Hz), 4,94(2H, s), 5,22(2H, s), 6,51(1,H, d, J=2,2 Hz), 6,70(1H, d, J=2,2 Hz), 6,96(2H, d, J=8,8 Hz), 7,03-7,40(10H, m), 7,52(1H, dd, J=3,6, 1,0 Hz).
Ejemplo 40
Se agitó una mezcla de 3-[4-fenil-1-[4-[2-(2-tienil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-3-pirrolil]propionato de etilo
(582 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2,5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche y se añadió ácido clorhídrico 1N (2,5 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[4-fenil-1-[4-[2-(2-tienil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-3-pirrolil]propiónico (421 mg, rendimiento: 76%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 106-107ºC.
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Ejemplo 41
Se agitó una mezcla de 3-[1-(4-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (349 mg), hidrocloruro de 4-clorometil-2-metiltiazol (276 mg), carbonato de potasio (276 mg) y N,N-dimetilformamida (5 ml) a 90ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[1-[4-(2-metil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (373 mg, rendimiento: 81%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20(3H, t, J=1,2 Hz), 2,52(2H, t, 3=7,8 Hz), 2,73(3H, s), 2,95(2H, t, J=7,8 Hz), 4,08(2H, q, J=7,2 Hz), 4,94(2H, s), 5,15(2H, s), 6,50(1H, d, J=2,2 Hz), 6,71(1H, d, J=2,2 Hz), 6,95(2H, d, J=8,8 Hz), 7,12(2H, d, J=8,8 Hz), 7,14-7,41(6H, m).
Ejemplo 42
Se agitó una mezcla de 3-[1-[4-(2-metil-4-tiazolilmetoxi]bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (368 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2 ml), tetrahidrofurano (4 ml) y etanol (4 ml) a temperatura ambiente durante 4 horas y se añadió ácido clorhídrico 1N (2 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[1-[4-(2-metil-4-tiazolilmetoxi]bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propiónico (251 mg, rendimiento: 73%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 113-114ºC.
Ejemplo 43
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg, a una disolución de 3-[1-(4-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (524 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió 4-clorometil-2-feniloxazol (290 mg) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[4-fenil-1-[4-(2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-pirrolil]propionato de etilo (550 mg, rendimiento: 72%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20(3H, t, J=7,2 HZ), 2,52(2H, t, J=7,8 Hz), 2,95(2H, t, J=7,8 Hz), 4,08(2H, q, J=7,2 Hz), 4,95(2H, s), 5,07(2H, s), 6,51(1H, d, J=2,4 Hz), 6,71(1H, d, J=2,4 Hz), 6,97(2H, d, J=8,8 Hz), 7,01-7,50(10H, m), 7,73(1H, s), 8,01-8,10(2H, m).
Ejemplo 44
Se agitó una mezcla de 3-[4-fenil-1-[4-(2-fenil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-3-pirrolil]propionato de etilo (532 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2,5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche y se añadió ácido clorhídrico 1N (2,5 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[4-fenil-1-[4-(2-fenil-4-oxazolilmetoxi]bencil)-3-pirrolil]propiónico (428 mg, rendimiento: 85%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 139-140ºC.
Ejemplo 45
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg) a una disolución de 3-[1-(4-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (524 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió 4-clorometil-2-(3-piridil)tiazol (316 mg) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[4-fenil-1-[4-[2-(3-piridil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]3-pirrolil]propionato de etilo (657 mg, rendimiento: 84%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20(3H, t, J=7,2Hz), 2,52(2H, t, J=7,8 Hz), 2,95(2H, t, J=7,8 Hz), 4,08(2H, q, J=7,2 Hz), 4,96(2H, s), 5,27(2H, s), 6,51(1H, d, J=2,4 Hz), 6,71(1H, d, J=2,4 Hz), 6,99(2H, d, J=8,6 Hz), 7,02-7,42(9H, m), 8,24(1H, ddd, J=8,2, 2,0, 1,2 Hz), 8,66(1H, dd, J=4,8, 1,2 Hz), 9,17(1H, d, J=2,0 Hz).
Ejemplo 46
Se agitó una mezcla de 3-[4-fenil-1-[4-[2-(3-piridil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-3-pirrolil]propionato de etilo
(655 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2,5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 6 horas y ácido clorhídrico 1N (2,5 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[4-fenil-1-[4-[2-(3-piridil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-3-pirrolil]propiónico (537 mg, rendimiento: 92%). Éste se recristalizó a partir de etanol. Punto de fusión: 118-119ºC.
Ejemplo 47
Se añadió cloruro de tionilo (830 mg) gota a gota a una disolución de alcohol 4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino]etoxi]bencílico (1,50 g) en tolueno (40 ml) a 0ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró la mezcla de reacción. El residuo y 4-fenilpirrol-3-carboxilato de metilo (1,40 g) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (40 ml). Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 465 mg) a la disolución a 0ºC, que se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se vertió en disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, luego se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 1-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino]etoxi]bencil]-4-fenilpirrol-3-carboxilato de metilo (1,80 g, rendimiento: 70%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 3,15(3H, s), 3,70(3H, s), 3,99(2H, t, J=5,0 Hz), 4,19(2H, t, J=5,0 Hz), 4,97(2H, s), 6,5-6,6(2H, m), 6,64(1H, d, J=2,5 Hz), 6,88(2H, d, J=8,5 Hz), 7,13(2H, d, J=8,5 Hz), 7,2-7,55(7H, m), 8,1-8,2(1H, m).
Ejemplo 48
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 200,0 mg) a una disolución de 1-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino]etoxi]bencil]-4-fenilpirrol-3-carbaldehído (1,35 g) y dietilfosfonoacetato de etilo (1,10 g) en N,N-dimetilformamida (30 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua helada, luego se neutralizó usando ácido clorhídrico 2N, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo (E)-3-[1-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino]etoxi]bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propenoato de etilo (1,35 g, rendimiento: 85%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con acetona-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,26(3H, t, J=7 Hz), 3,16(3H, s), 3,95-4,25(6H, m), 4,98(2H, s), 6,05(1H, d, J=16 Hz), 6,5-6,6(2H, m), 6,69(1H, d, J=2,5 Hz), 6,88(2H, d, J=9 Hz), 7,03(1H, d, J=2,5Hz), 7,l4(2H, d, J=9 Hz), 7,2-7,55(6H, m), 7,69(2H, d, J=16 Hz), 8,1-8,2(1H, m).
Ejemplo 49
Se llevó a cabo hidrogenación catalítica de una mezcla de (E)-3-[1-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino]etoxi]bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propenoato de etilo (1,32 g), paladio al 5% sobre carbono (1,0 g) tetrahidrofurano (40 ml) y etanol (40 ml) a temperatura ordinaria y presión ordinaria. Después de eliminar el paladio sobre carbono por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se disolvió en una disolución mixta de tetrahidrofurano (10 ml) y etanol (10 ml), luego se añadió a la disolución una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (10 ml), que se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, luego se neutralizó con ácido clorhídrico 1N (10 ml), que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[1-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino]etoxi]bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propiónico (900 mg, rendimiento: 72%). Éste se recristalizó a partir de acetona-acetato de etilo. Punto de fusión: 110-111ºC
Ejemplo 50
Se disolvieron cloruro de 3-fenoxibencilo (11,32 g) y 3-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (11,30 g) en N,N-dimetilformamida (100 ml). Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 2,49 g) a la disolución a 0ºC, y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se vertió en disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, que se extrajo con acetato de etilo.
La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Se sometió a reflujo una mezcla de la sustancia oleosa obtenida, hidróxido de potasio (8,53 g) y etanol (150 ml) durante 5 horas. Después de eliminar el disolvente de reacción a presión reducida, se añadió agua a la mezcla, luego la mezcla se acidificó utilizando ácido clorhídrico 1N. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 1-(3-fenoxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico (14,83 g, rendimiento: 77%). Éste se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 148-149ºC.
Ejemplo 51
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 0,36 g) a una mezcla de 4-fenilpirrol-3-carboxilato de metilo (1,81 g), 6-benciloxi-2-clorometilnaftaleno (2,54 g) y N,N-dimetilformamida (35 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 1-(6-benciloxi-2-naftilmetil)-4-fenilpirrol-3-carboxilato de metilo (3,20 g, rendimiento: 80%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con tetrahidrofurano-hexano (1:2, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 109-110ºC.
Ejemplo 52
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 0,20 g) a una mezcla de dietilfosfonoacetato de etilo (0,992 ml) y tetrahidrofurano (20 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió lentamente una disolución de 1-(6-benciloxi-2-naftilmetil)-4-fenilpirrol-3-carbaldehído (2,09 g) en tetrahidrofurano (20 ml) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir (E)-3-[1-(6-benciloxi-2-naftilmetil)-4-fenil-3-pirrolil]propenoato de etilo (1,65 g, rendimiento: 68%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 119-120ºC.
Ejemplo 53
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 36,0 mg) a una disolución de 3-[1-(6-hidroxi-2-naftilmetil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (360 mg) en N,N, metilformamida (10 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió 4-clorometil-5-metil-2-feniloxazol (207 mg) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-2-naftilmetil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (304 mg, rendimiento: 59%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen).
HMR(CDCl_{3}) \delta : 1,17(3H, t, J=7,0 Hz), 2,47(3H, s), 2,52(2H, t, J=7,8 Hz), 2,97(2H, t, J=7,8 Hz), 4,06(2H, q, J=7,0 Hz), 5,11(2H, s), 5,13(2H, s), 6,56(1H, d, J=2,2 Hz), 6,77(1H, d, J=2,2 Hz), 7,15-7,48(11H, m), 7,56(1H, s), 7,71(2H, d, J=8,8 Hz), 7,99-8,06(2H, m).
Ejemplo 54
Se agitó una mezcla de 3-[1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-2-naftilmetil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (304 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2 ml), tetrahidrofurano (4 ml) y etanol (4 ml) a temperatura ambiente durante 7 horas y se añadió ácido clorhídrico 1N (2 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-2-naftilmetil]-4-fenil-3-pirrolil]propiónico (243 mg, rendimiento: 84%). Éste se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 122-123ºC.
Ejemplo 55
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 36,0 mg) a una disolución de 3-[1-(6-hidroxi-2-naftilmetil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (360 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió cloruro de 2-fluorobencilo (0,119 ml) a esta mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[1-[6-(2-fluorobenciloxi)-2-naftilmetil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (404 mg, rendimiento: 88%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,17(3H, t, J=1,2 Hz), 2,52(2H, t, J=7,8 Hz), 2,96(2H, t, J=7,8 Hz), 4,06(2H, q, J=7,2 Hz), 5,12(2H, s), 5,24(2H, s), 6,55(1H, d, J=2,4 Hz), 6,76(1H, d, J=2,4 Hz), 7,06-7,43(11H, m), 7,51-7,59(2H, m), 7,68-7,75(2H, m).
Ejemplo 56
Se agitó una mezcla de 3-[1-[6-(2-fluorobenciloxi)-2-naftilmetil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (401 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2 ml), tetrahidrofurano (4 ml) y etanol (4 ml) a temperatura ambiente durante 7 horas y se añadió ácido clorhídrico 1N (2 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[1-[6-(2-fluorobenciloxi)-2-naftilmetil]-4-fenil-3-pirrolil]propiónico (289 mg, rendimiento: 16%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 143-144ºC.
Ejemplo 57
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg) a una disolución de 3-[1-(6-hidroxi-2-naftilmetil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (599 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió cloruro de 3-picolilo (230 mg) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[4-fenil-1-[6-(3-piridilmetoxi)-2-naftilmetil]-3-pirrolil]propionato de etilo (647 mg, rendimiento: 88%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,17(3H, t, J=7,0 Hz), 2,52(2H, t, J=7,6Hz), 2,97(2H, t, J=7,6 Hz), 4,06(2H, q, J=7,0 Hz), 5,13(2H, s), 5,19(2H, s), 6,56(1H, d, J=2,6 Hz), 6,76(1H, d, J=2,6 Hz), 7,16-7,43(9H, m), 7,57(1H, s), 7,68-7,84(3H, m), 8,60(1H, d, J=4,4 Hz), 8,74(1H, s).
Ejemplo 58
Se agitó una mezcla de 3-[4-fenil-1-[6-(3-piridilmetoxi)-2-naftilmetil]-3-pirrolil]propionato de etilo (638 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2,5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche y se añadió ácido clorhídrico 1N (2,5 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos ser recogieron por filtración para obtener ácido 3-[4-fenil-1-[6-(3-piridilmetoxi)-2-naftilmetil]-3-pirrolil]propiónico (508 mg, rendimiento: 84%). Éste se recristalizó a partir de etanol. Punto de fusión: 158-159ºC.
Ejemplo 59
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 80,0 mg) a una disolución de 3-[1-(6-hidroxi-2-naftilmetil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (799 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó 3-clorometil-2-metilpiridina (283 mg) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel se sílice y se obtuvo 3-[1-[6-(2-metil-3-piridilmetoxi)-2-naftilmetil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (959 mg, rendimiento: 95%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,17(3H, t, J=7,2 Hz), 2,52(2H, t, J=7,8 Hz), 2,63(3H, s), 2,97(2H, t, J=7,8 Hz), 4,07(2H, q, J=7,2 Hz), 5,13(2H, s), 5,15(2H, s), 6,56(1H, d, J=2,6 Hz), 6,77(1H, d, J=2,6 Hz), 7,l4-7,18(9H, m), 7,57(1H, s), 7,69-7,79(3H, m), 8,49(1H, dd, J=4,8, 1,8 Hz).
Ejemplo 60
Se agitó una mezcla de 3-[1-[6-(2-metil-3-piridilmetoxi)-2-naftilmetil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo
(959 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (4 ml), tetrahidrofurano (8 ml) y etanol (8 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche y se añadió ácido clorhídrico 1N (4 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[1-[6-(2-metil-3-piridilmetoxi)-2-naftilmetil]-4-fenil-3-pirrolil]propiónico (750 mg, rendimiento: 83%). Éste se recristalizó a partir de etanol. Punto de fusión: 163-164ºC.
Ejemplo 61
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 0,22 g) a una mezcla de 4-(2-piridil)pirrol-3-carboxilato de etilo
(1,10 g), 4-(4-clorometilfenoximetil)-5-metil-2-feniloxazol (1,83 g) y N,N-dimetilformamida (25 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel se sílice y se obtuvo 1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-(2-piridil)pirrol-3-carboxilato de etilo (2,43 g, rendimiento: 97%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con tetrahidrofurano-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,28(3H, t, J=7,2 Hz), 2,44(3H, s), 4,22(2H, q, J=7,2 Hz), 4,99(2H, s), 5,02(2H, s), 6,94-7,24(6H, m), 7,35-7,48(4H, m), 7,60-7,72(1H, m), 7,84-7,92(1H, m), 7,96-8,08(2H, m), 8,51-8,58(1H, m).
Ejemplo 62
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 0,17 g) a una mezcla de dietilfosfonoacetato de etilo (1,00 g) y N,N-dimetilformamida (5 ml) a 0ºC, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió lentamente una disolución de 1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-fenilpirrol-3-carbaldehído (1,65 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo (E)-3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-(2-piridil)-3-pirrolil]propenoato de etilo (1,83 g, rendimiento: 96%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1 relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,29(3H, t, J=7,2 Hz), 2,44(3H, s), 4,21(2H, q, J=7,2 Hz), 4,99(2H, s), 5,02(2H, s), 6,14(1H, d, J=16,0 Hz), 6,94-7,24(7H, m), 7,34-7,52(4H, m), 7,58-7,72(1H, m), 7,86-8,16(3H, m), 8,58-8,66(1H, m).
Ejemplo 63
Se agitó una mezcla de (E)-3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-(2-piridil)-3-pirrolil]propenoato de etilo (1,80 g), paladio al 5% sobre carbono (2,32 g) y tetrahidrofurano (30 ml) durante toda la noche en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. Después de eliminar el paladio sobre carbono por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-(2-piridil)-3-pirrolil]propionato de etilo (1,61 g, rendimiento: 89%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21(3H, t, J=7,0 Hz), 2,43(3H, s), 2,56-2,66(2H, m), 3,04-3,16(2H, m), 4,09(2H, q, J=7,0 Hz), 4,96(2H, s), 4,98(2H, s), 6,51(1H, d, J=2,6 Hz), 6,92-7,18(6H, m), 7,34-7,66(5H, m), 7,94-8,04(2H, m), 8,50-8,56(1H, m).
Ejemplo 64
Se agitó una mezcla de 3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-(2-piridil)-3-pirrolil]propionato de etilo (1,46 g), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (6 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (10 ml) a temperatura ambiente durante 5 horas y se añadió ácido clorhídrico 1N (6 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-(2-piridil)-3-pirrolil]propiónico (1,20 g, rendimiento:87%). Éste se recristalizó a partir de N,N-dimetilformamida-agua. Punto de fusión: 155-156ºC.
Ejemplo 65
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 2,20 g) a una mezcla de 4-fenilpirrol-3-carboxilato (11,10 g), 3,5-dibenciloxibencilmetansulfonato de metilo (21,9 g) y N,N-dimetilformamida (200 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 1-(3,5-dibenciloxibencil)-4-fenilpirrol-3-carboxilato de metilo (26,4 g, rendimiento: 95%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con tetrahidrofurano-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 3,72(3H, s), 4,95(2H, s), 4,99(4H, s), 6,41(1H, d, J=2,6 Hz), 6,56(1H, t, J=2,2 Hz), 6,64(1H, d, J=2,6 Hz), 7,21-7,42(15H, m), 7,44-7,50(2H, m).
Ejemplo 66
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 2,11 g) a una mezcla de dietilfosfonoacetato de etilo (10,5 ml) y tetrahidrofurano (150 ml) a 0ºC, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió lentamente a la mezcla una disolución de 1-(3,5-dibenciloxibencil)-4-fenilpirrol-3-carbaldehído (22,7 g) en tetrahidrofurano (20 ml), que se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo (E)-3-[1-(3,5-dibenciloxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propenoato de etilo (21,9 g, rendimiento: 84%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 98-99ºC.
Ejemplo 67
Después de agitar una mezcla de (E)-3-[1-(3,5-dibenciloxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propenoato de etilo (544 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) durante toda la noche a 50ºC, se añadió ácido clorhídrico 1N (2 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El cristal incoloro obtenido se filtró y se obtuvo ácido E-3-[1-(3,5-dibenciloxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propenoico (479 mg, rendimiento: 93%). Éste se recristalizó a partir de etanol. Punto de fusión: 182-183ºC.
Ejemplo 68
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 0,54 g) a la disolución de 3-[1-(3,5-dihidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (4,93 g) en N,N-dimetilformamida (50 ml) a 0ºC y esta disolución se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió 2-(4-clorometil-2-tiazolil)pirazina (2,86 g) a la disolución, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[1-[3-hidroxi-5-[2-(2-pirazinil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-4-fenil-pirrolil]propionato de etilo (2,00 g, rendimiento: 27%) como cristales incoloros. Éste se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 156-157ºC.
Ejemplo 69
Se agitó una mezcla de 3-[1-[3-hidroxi-5-[2-(2-pirazinil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-4-fenil-pirrolil]propionato de etilo (324 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (1,5 ml), tetrahidrofurano (3 ml) y etanol (3 ml) a 50ºC durante 2 horas y se añadió ácido clorhídrico 1N (1,5 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[1-[3-hidroxi-5-[2-(2-pirazinil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-4-fenil-pirrolil]propiónico (277 mg, rendimiento: 90%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 206-207ºC.
Ejemplo 70
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 28,0 mg) a una disolución de 3-[1-[3-hidroxi-5-[2-(2-pirazinil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (378 mg) en N,N-dimetilformamida (5 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió yodometano (0,0523 ml) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[1-[3-metoxi-5-[2-(2-pirazinil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (361 mg, rendimiento: 93%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20(3H, t, J=7,2 Hz), 2,52(2H, t, J=7,8 Hz), 2,96(2H, t, J=7,8 Hz), 3,77(3H, s), 4,09(2H, q, J=7,2 Hz), 4,95(2H, s), 5,23(2H, s), 6,36(1H, s), 6,43(1H, s), 6,52(1H, t, J=2,2 Hz), 6,53(1H, d, J=2,2 Hz), 6,73(1H, d, J=2,2 Hz), 7,16-7,42(5H, m), 7,48(1H, s), 8,56(1H, dd, J=2,6, 1,4 Hz), 8,61(1H, d, J=2,6 Hz), 9,43(1H, d, J=1,4 Hz).
Ejemplo 71
Se agitó una mezcla de 3-[1-[3-metoxi-5-[2-(2-pirazinil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (361 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (1,5 ml), tetrahidrofurano (3 ml) y etanol (3 ml) a temperatura ambiente durante 4 horas y se añadió ácido clorhídrico 1N (1,5 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[1-[3-metoxi-5-[2-(2-pirazinil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propiónico (338 mg, rendimiento: 99%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 111-112ºC.
Ejemplo 72
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 28,0 mg) a una disolución de 3-[1-[3-hidroxi-5-[2-(2-pirazinil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (378 mg) en N,N-dimetilformamida (5 ml) a 0ºC, que se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó yodoetano (0,0672 ml) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[1-[3-etoxi-5-[2-(2-pirazinil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (385 mg, rendimiento: 97%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl _{3}) \delta : 1,20(3H, t, J=7,2 Hz), 1,39(3H, t, J=7,0 Hz), 2,52(2H, t, J=7,8 Hz), 2,96(2H, t, J=1,8 Hz), 3,98(2H, q, J=7,0Hz), 4,09(2H, q, J=7,2Hz), 4,94(2H, s), 5,23(2H, s), 6,35(1H, s), 6,42(1H, s), 6,50-6,53(2H, m), 6,73(1H, d, J=2,6 Hz), 7,16-7,42(5H, m), 7,48(1H, s), 8,56(1H, dd, J=2,4, 1,2 Hz), 8,61(1H, d, J=2,4 Hz), 9,42(1H, d, J=1,2 Hz).
\newpage
Ejemplo 73
Se agitó una mezcla de 3-[1-[3-etoxi-5-[2-(2-pirazinil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (310 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (6 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) durante toda la noche bajo condiciones de reflujo y luego se añadió ácido clorhídrico 1N (6 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[1-[3-etoxi-5-[2-(2-pirazinil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propiónico (210 mg, rendimiento: 60%). Éste se recristalizó a partir de etanol. Punto de fusión: 97-98ºC.
Ejemplo 74
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 28,0 mg) a una disolución de 3-[1-[3-hidroxi-5-[2-(2-pirazinil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (378 mg) en N,N-dimetilformamida (5 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó bencilbromuro (0,10 ml) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[1-[3-benciloxi-5-[2-(2-pirazinil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (419 mg, rendimiento: 95%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 126-127ºC.
Ejemplo 75
Se agitó una mezcla de 3-[1-[3-benciloxi-5-[2-(2-pirazinil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (347 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) durante toda la noche bajo condiciones de reflujo y luego se añadió ácido clorhídrico 1N (5 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[1-[3-benciloxi-5-[2-(2-pirazinil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propiónico (274 mg, rendimiento: 83%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 109-110ºC.
Ejemplo 76
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 1,85 g) a una mezcla de cloruro de 4-benciloxibencilo (10,8 g), 3-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (10,0 g) y N,N-dimetilformamida (50 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros se recogieron por filtración para producir 1-(4-benciloxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (15,3 g, rendimiento: 80%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-diisopropiléter. Punto de fusión: 102-103ºC.
Ejemplo 77
Se sometió a reflujo una mezcla de 2-[1-(4-benciloxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-ilmetil]malonato de dietilo (9,41 g), disolución de hidróxido de potasio 4N (30 ml) y etanol (30 ml) durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se disolvió en piridina (20 ml), que se agitó a 110ºC durante 2 horas. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, el residuo se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico diluido, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[1-(4-benciloxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propiónico (7,52 g, rendimiento: 99%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 147-148ºC.
Ejemplo 78
Se agitó una mezcla de ácido 3-[1-(4-benciloxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propiónico (7,01 g), yodometano (2,12 ml), carbonato de potasio (4,70 g) y N,N-dimetilformamida (30 ml) a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[1-(4-benciloxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato de metilo (6,51 g, rendimiento: 90%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 2,48-2,57(2H, m), 2,90-2,98(2H, m), 3,61(3H, s), 5,06(2H, s), 5,23(2H, s), 6,95(2H, d, J=8,8 Hz), 7,17-7,46(11H, m), 7,59-7,66(2H, m).
Ejemplo 79
Se agitó una mezcla de 4-clorometil-2-(2-furil)-5-metiloxazol (312 mg), 3-[1-(4-hidroxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato de metilo (500 mg), carbonato de potasio (397 mg) y N,N-dimetilformamida (7 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato de metilo (687 mg, rendimiento: 87%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (5:6, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 2,42(3H, s), 2,49-2,58(2H, m), 2,90-2,99(2H, m), 3,61(3H, s), 4,98(2H, s), 5,24(2H, s), 6,51-6,54(1H, m), 6,94-7,02(3H, m), 7,18-7,46(6H, m), 7,52-7,55(1H, m), 7,60-7,66(1H,m).
Ejemplo 80
Se agitó una mezcla de 3-[1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato de metilo (610 mg), monohidrato de hidróxido de litio (154 mg), tetrahidrofurano (6 ml), agua (4 ml) y metanol (4 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas y se añadió ácido clorhídrico 1N (3,7 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros se recogieron por filtración para producir ácido 3-[1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propiónico (583 mg, rendimiento: 98%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 152-153ºC.
Ejemplo 81
Se agitó una mezcla de 4-clorometil-5-metil-2-(2-tienil)oxazol (338 mg), 3-[1-(4-hidroxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato de metilo (500 mg), carbonato de potasio (397 mg) y N,N-dimetilformamida (7 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[1-[4-[5-metil-2-(2-tienil)-4-oxazolilmetoxi]bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato de metilo (715 mg, rendimiento: 88%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (2:3, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 2,41(3H, s), 2,49-2,58(2H, m), 2,90-2,99(2H, m), 3,61(3H, s), 4,96(2H, s), 5,24(2H, s), 6,98(2H, d, J=8,8 Hz), 7,06-7,12(1H, m), 7,17-7,46(7H, m), 7,60-7,66(3H, m).
Ejemplo 82
Se agitó una mezcla de 3-[1-[4-[5-metil-2-(2-tienil)-4-oxazolilmetoxi]bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato de metilo (633 mg), monohidrato de hidróxido de litio (155 mg), tetrahidrofurano (6 ml), agua (4 ml) y metanol (4 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas y se añadió ácido clorhídrico 1N (3,7 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[1-[4-[5-metil-2-(2-tienil)-4-oxazolilmetoxi]bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propiónico (581 mg, rendimiento: 95%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 159-160ºC.
Ejemplo 83
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (40% en tolueno, 753 mg) gota a gota lentamente a una mezcla de 3-[1-(4-hidroxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato de metilo (500 mg), [5-metil-2-(4-piridil)-4-oxazolil)metanol (274 mg), trifenilfosfina (414 mg) y tetrahidrofurano (7 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, el disolvente de reacción se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (3:1, relación de volumen). Se agitó una mezcla de la sustancia oleosa obtenida, monohidrato de hidróxido de litio (181 mg), tetrahidrofurano (6 ml), agua (4 ml) y metanol (4 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas y se añadió ácido clorhídrico 1N (4,3 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[1-[4-[5-metil-2-(4-piridil)-4-oxazolilmetoxi]bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propiónico (470 mg, rendimiento: 68%). Éste se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 154-155ºC.
Ejemplo 84
Se agitó una mezcla de 3-clorometil-5-fenil-1,2,4-oxadiazol (307 mg), 3-[1-(4-hidroxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il)propionato de metilo (500 mg), carbonato de potasio (397 mg) y N,N-dimetilformamida (7 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[3-fenil-1-[4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-ilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de metilo (651 mg, rendimiento: 89%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 2,49-2,57(2H, m), 2,90-2,99(2H, m), 3,61(3H, s), 5,25(4H, s), 7,04(2H, d, J=8,8 Hz), 7,18-7,66(11H, m), 8,13-8,19(2H,m).
Ejemplo 85
Se agitó una mezcla de 3-[3-fenil-1-[4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-ilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de metilo (560 mg), monohidrato de hidróxido de litio (139 mg), tetrahidrofurano (6 ml), agua (4 ml) y metanol (4 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas y se añadió ácido clorhídrico 1N (3,4 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[3-fenil-1-[4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-ilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (529 mg, rendimiento: 97%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 166-167ºC.
Ejemplo 86
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (40% en tolueno, 1,00 g) gota a gota lentamente a una mezcla de 3-[1-(4-hidroxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato de metilo (500 mg), (2,5-dimetil-4-oxazolil]metanol (275 mg), trifenilfosfina (585 mg) y-tetrahidrofurano (10 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 8 horas, el disolvente de reacción se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[1-[4-(2,5-dimetil-4-oxazolilmetoxi)bencil]3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato de metilo (288 mg, rendimiento: 44%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (6:5, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 2,31(3H, s), 2,41(3H, s), 2,49-2,58(2H, m), 2,90-2,99(2H, m), 3,62(3H, s), 4,86(2H, s), 5,24(2H, s), 6,97(2H, d, J=8,8Hz), 7,18-7,47(6H, m), 7,59-7,66(2H, m).
Ejemplo 87
Se agitó una mezcla de 3-[1-[4-(2,5-dimetil-4-oxazolilmetoxi)bencil]3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato de metilo (254 mg), monohidrato de hidróxido de litio (69,9 mg), tetrahidrofurano (6 ml), agua (4 ml) y metanol (4 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas y se añadió ácido clorhídrico 1N (1,7 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró para producir ácido 3-[1-[4-(2,5-dimetil-4-oxazolilmetoxi)bencil]3-fenil-1H-pirazol-4-il]propiónico (243 mg, rendimiento: 99%) como una sustancia amorfa.
NMR(CDCl_{3}) \delta : 2,30(3H, s), 2,41(3H, s), 2,54(2H, t, J=7,4 Hz), 2,92(2H, t, J=7,4 Hz), 4,85(2H, s), 5,21(2H, s), 6,94(2H, d, J=8,4 Hz), 7,15-7,47(6H, m), 7,61(2H, d, J=7,0 Hz).
Ejemplo 88
Se agitó una mezcla de 3-clorometil-5-metil-2-feniloxazol (324 mg), 3-[1-(4-hidroxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato de metilo (500 mg), carbonato de potasio (397 mg) y N,N-dimetilformamida (7 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato de metilo (657 mg, rendimiento: 90%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 2,43(3H, s), 2,49-2,58(2H, m), 2,95(2H, t, J=7,7 Hz), 3,61(3H, s), 4,99(2H, s), 5,24(2H, s), 7,00(2H, d, J=8,8 Hz), 7,18-7,47(9H, m), 7,60-7,66(2H, m), 7,98-8,04(2H, m).
Ejemplo 89
Se agitó una mezcla de 3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato de metilo (640 mg), monohidrato de hidróxido de litio (363 mg), tetrahidrofurano (6 ml), agua (4 ml) y metanol (4 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas y se añadió ácido clorhídrico 1N (9 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propiónico (592 mg, rendimiento: 97%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 179-180ºC.
Ejemplo 90
Se añadió alcohol 4-[3-metil-1-(2-piridil)-1H-pirazol-4-ilmetoxi]bencílico (400 mg) a cloruro de tionilo (1 ml) a 0ºC, que se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de eliminar el cloruro de tionilo a presión reducida, el residuo se disolvió en acetato de etilo, que se lavó sucesivamente con disolución saturada acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio y disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60 mg) a una mezcla del residuo, 3-(3-fenil-1H-pirazol-4-il)propionato de etilo (320 mg) y N,N-dimetilformamida (20 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[1-[4-[3-metil-1-(2-piridil)-1H-pirazol-4-ilmetoxi]bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (340 mg, rendimiento: 50%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,18(3H, t, J=7,2 Hz), 2,39(3H, s), 2,52(2H, t, J=7,7 Hz), 2,94(2H, t, J=7,7 Hz), 4,07(2H, q, J=7,2 Hz), 4,97(2H, s), 5,24(2H, s), 6,94-6,99(2H, m), 7,11-7,45(7H, m), 7,61-7,65(2H, m), 7,74-7,82(1H, m), 7,91(1H, d, J=8,4 Hz), 8,36-8,39(1H, m), 8,53(1H, s).
Ejemplo 91
Se agitó una mezcla de hidrocloruro de cloruro 3-picolilo (148 mg), 3-[1-(4-hidroxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato de metilo (300 mg), carbonato de potasio (357 mg) y N,N-dimetilformamida (5 ml) a 50ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo. Se agitó una mezcla de la sustancia oleosa obtenida, monohidrato de hidróxido de litio (108 mg), tetrahidrofurano (6 ml), agua (4 ml) y metanol (4 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas y se agitó ácido clorhídrico 1N (2,6 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[3-fenil-1-[4-(3-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (279 mg, rendimiento: 78%). Este se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión:
112-113ºC.
Ejemplo 92
Se sometió a reflujo una mezcla de 1-(4-benciloxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (1,79 g), hidróxido de potasio (0,75 g) y etanol (30 ml) durante 5 horas. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, se añadió agua a la mezcla de reacción, luego la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 1N. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para producir 1-(4-benciloxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-ácido carboxílico (1,36 g, rendimiento: 82%). Éste se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 152 -153ºC.
Ejemplo 93
Se agitó una mezcla de 4-clorometil-5-metil-2-feniloxazol (2,42 g), 1-(4-hidroxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (3.40 g), carbonato de potasio (2,51 g) y N,N-dimetilformamida (50 ml) durante toda la noche a 80ºC. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Se sometió a reflujo una mezcla del residuo, hidróxido de potasio (1,78 g) y etanol (50 ml) durante 5 horas. Después de eliminar el disolvente de reacción a presión reducida, se añadió agua a la mezcla de reacción, luego la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 1N. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 1-[4-(5-metil-2 fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico (3,66 g, rendimiento: 75%). Éste se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 165-166ºC.
Ejemplo 94
Se agitó una mezcla de 4-clorometil-2-feniltiazol (1,19 g), 1-(4-hidroxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (1,65 g), carbonato de potasio (1,16 g) y N,N-dimetilformamida (25 ml) durante toda la noche a 80ºC. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Se sometió a reflujo una mezcla del residuo, hidróxido de potasio (0,93 g) y etanol (50 ml) durante 5 horas. Después de que el disolvente de reacción se eliminó a presión reducida, se añadió agua a la mezcla de reacción, luego la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 1N. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-fenil-1-[4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-carboxílico (1,82 g, rendimiento: 76%). Éste se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 119-120ºC.
Ejemplo 95
Se añadió cloruro de tionilo (1 ml) gota a gota a una disolución de [1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]metanol (3,01 g) en tolueno (50 ml) a 0ºC, y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo. La disolución se lavó con agua, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (50 ml). Después de añadir cianuro de sodio (0,82 g) a la disolución a 0ºC, la disolución se agitó durante toda la noche a 70ºC. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo una sustancia amorfa a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Se sometió a reflujo una mezcla de la sustancia amorfa obtenida, disolución acuosa de hidróxido de potasio 4N (10 ml) y etanol (20 ml) durante toda la noche. Después de eliminar el disolvente, se añadió agua a la mezcla, luego la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 1N. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para producir [1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]acetato (2,38 g, rendimiento: 74%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 156-157ºC.
Ejemplo 96
Se sometió a reflujo una mezcla de 4-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]butironitrilo (1,27 g), disolución acuosa de hidróxido de potasio 4N (5 ml) y etanol (10 ml) durante 18 horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 4-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]butanoico (709 mg, rendimiento: 54%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 118-119ºC.
Ejemplo 97
Se agitó una mezcla de 2-[3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propil]malonato de dietilo (1,56 g), disolución acuosa de hidróxido de potasio 4N (5 ml) y etanol (10 ml) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Se agitó una mezcla del residuo y piridina (10 ml) a 110ºC durante 2 horas. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico diluido, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 5-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]pentanoico (857 mg, rendimiento: 65%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 109-110ºC.
Ejemplo 98
Se añadió tetrakis(trifenolfosfina)paladio (120 mg) a una mezcla de 3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-trifluorometansulfoniloxi-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (1,20 g), ácido 4-trifluorometilfenilbórico (0,46 g), disolución acuosa de carbonato de sodio 2N (2,6 ml), etanol (3 ml) y tolueno (50 ml). Esta mezcla se sometió a reflujo bajo una atmósfera de argón durante 13 horas. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción y la mezcla se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvo una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen). Se agitó una mezcla de la sustancia oleosa obtenida, disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (5 ml), etanol (5 ml) y tetrahidrofurano (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-il]propiónico (250 mg, rendimiento: 22%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 149-150ºC.
Ejemplo 99
Se añadió tetrakis(trifenolfosfina)paladio (130 mg) a una mezcla de 3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-trifluorometansulfoniloxi-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (1,31 g), ácido 4-fluorofenilbórico (0,31 g), disolución acuosa de carbonato sódico 2N (2,9 ml), etanol (3 ml) y tolueno (50 ml). Esta mezcla se sometió a reflujo bajo una atmósfera de argón durante 13 horas. Se añadió acetato de etilo a esta mezcla de reacción y la mezcla se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[3-(4-fluorofenil)-1[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (540 mg, rendimiento 45%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 93-94ºC.
Ejemplo 100
Se agitó una mezcla de 3-[3-(4-fluorofenil)-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (500 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2 ml), etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (5 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico 1N, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[3-(4-fluorofenil)-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (330 mg, rendimiento: 69%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 139-140ºC.
Ejemplo 101
Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (790 mg) a una mezcla de 3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-trifluorometansulfoniloxi-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (2,00 g), ácido 4-metoxifenilbórico (0,77 g), disolución acuosa de carbonato sódico 2N (5,0 ml), etanol (5 ml) y tolueno (100 ml). Esta mezcla se sometió a reflujo bajo una atmósfera de argón durante 13 horas. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción, que se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[3-(4-metoxifenil)-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (450 mg, rendimiento: 24%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,19(3H, t, J=7,0 Hz), 2,44(3H, s), 2,51(2H, t, J=7,5 Hz), 2,92(2H, t, J=7,5 Hz), 3,84(3H, s), 4,08(2H, q, J=7,0 Hz), 4,99(2H, s), 5,22(2H, s), 6,93-7,02(4H, m), 7,16-7,26(3H, m), 7,52-7,59(2H, m), 7,99-8,04(2H, m).
Ejemplo 102
Se agitó una mezcla de 3-[3-(4-metoxifenil)-1[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (450 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2 ml), etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico 1N, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[3-(4-metoxifenil)-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (350 mg, rendimiento: 81%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 137-138ºC.
Ejemplo 103
Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (990 mg) a una mezcla de 3-[1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-trifluorometansulfoniloxi-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (2,50 g), ácido 4-trifluorometilfenilbórico (1,23 g), disolución acuosa de carbonato de sodio 2N (6,5 ml), etanol (7 ml) y tolueno (100 ml). Esta mezcla se sometió a reflujo bajo una atmósfera de argón durante 13 horas. Se añadió acetato de etilo a esta mezcla de reacción, que se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen). Se agitó una mezcla de la sustancia oleosa obtenida, disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (5 ml), etanol (5 ml) y tetrahidrofurano (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-il]propiónico (680 mg, rendimiento; 29%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 92-93ºC.
Ejemplo 104
Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (878 mg) a una mezcla de 3-[1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-trifluorometansulfoniloxi-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (2,22 g), ácido 4-fluorofenilbórico (798 mg), disolución acuosa de carbonato sódico 2N (10 ml), etanol (10 ml) y tolueno (30 ml). Esta mezcla se sometió a reflujo bajo una atmósfera de argón durante 13 horas. Se añadió acetato de etilo a esta mezcla de reacción, que se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[3-(4-fluorofenil)-1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (350 mg, rendimiento: 17%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,19(3H, t, 3=7,2 Hz), 2,42(3H, s), 2,51(2H, t, J=7,6 Hz), 2,91(2H, t, J=7,6 Hz), 4,08(2H, q, J=7,2Hz), 4,98(2H, s), 5,22(2H, s), 6,53(1H, dd, J=3,4, 1,8 Hz), 6,96-7,01(3H, m), 7,05-7,23(5H, m), 7,53-7,63(2H, m).
Ejemplo 105
Se agitó una mezcla de 3-[3-(4-fluorofenil)-1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (350 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2 ml), etanol (4 ml) y tetrahidrofurano (4 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[3-(4-fluorofenil)-1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (150 mg, rendimiento: 45%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 125-126ºC.
Ejemplo 106
Se agitó una mezcla de 4-(4-clorometilfenoxi)metil-5-metil-2-feniloxazol (7,13 g), 3-isopropil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (6,17 g), carbonato de potasio (4,72 g) y N,N-dimetilformamida (70 ml) a 80ºC durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Se sometió a reflujo una mezcla del residuo, hidróxido de potasio (4,83 g) y etanol (150 ml) durante 5 horas. Después de eliminar el disolvente de reacción a presión reducida, se añadió agua a la mezcla, luego la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico diluido. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-isopropil-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-carboxílico (11,39 g, rendimiento: 78%). Éste se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 194-195ºC.
Ejemplo 107
Se agitó una mezcla de ácido 3-isopropil-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-carboxílico (10,09 g), yodometano (2 ml), carbonato de potasio (4,83 g) y N,N-dimetilformamida (50 ml) a 80ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-isopropil-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo (9,80 g, rendimiento: 94%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 90-91ºC.
Ejemplo 108
Se añadió cloruro de metansulfonilo gota a gota a una mezcla de [3-isopropil-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]metanol (2,02 g), trietilamina (0,8 ml) y acetato de etilo (30 ml) a 0ºC, que se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml). Esta disolución se añadió gota a gota, a 0ºC, a una disolución de tetrahidrofurano preparada por separado (30 ml) de dietilmalonato de sodio, usando dietilmalonato (2,35 g) e hidruro de sodio (60%, oleoso, 0,55 g). La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se disolvió en etanol (50 ml), luego se añadió disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (15 ml) a la disolución, que se agitó a 60ºC durante 2 horas. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, se añadió agua a la mezcla, que se acidificó con ácido clorhídrico diluido. Después de filtrar y lavar con agua los cristales obtenidos, éstos se disolvieron en piridina (50 ml), que se agitó a 120ºC durante 2 horas. Después de eliminar la piridina a presión reducida, el residuo se disolvió en acetato de etilo, que se lavó con ácido clorhídrico diluido, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[3-isopropil-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (1,23 g, rendimiento: 55%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 97-98ºC.
Ejemplo 109
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 110 mg) a una mezcla de 4-[(4-clorometilfenoxi)metil]-5-metil-2-feniloxazol (910 mg), 3-(3-propil-1H-pirazol-4-il)propionato de etilo (500 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml), que se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-propil-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (620 mg, rendimiento: 53%) como una sustancia oleosa incolora.
NMR(CDCl_{3}) \delta : 0,97(3H, t, J=7,2 Hz), 1,21(3H, t, J=7,2 Hz), 1,60-1,75(2H, m), 2,43(3H, s), 2,45-2,59(4H, m), 2,66-2,75(2H, m), 4,10(2H, q, J=7,2 Hz), 4,98(2H, s), 5,14(2H, s), 6,94-7,04(3H, m), 7,11-7,16(2H, m), 7,42-7,45(3H, m), 7,98-8,04(2H, m).
Ejemplo 110
Se agitó una mezcla de 3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-propil-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (610 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2,6 ml), etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-propil-1H-pirazol-4-il]propiónico (480 mg, rendimiento: 80%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 153-154ºC.
Ejemplo 111
Se obtuvo 3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-5-propil-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (240 mg, rendimiento: 21%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída subsiguiente a la elución del compuesto del Ejemplo 109, en la cromatografía en columna de gel de sílice del Ejemplo 109. NMR(CDCl_{3}) \delta : 0,89(3H, t, J=7,2 Hz), 1,24(3H, t, J=7,2 Hz), 1,35-1,47(2H, m), 2,42(3H, s), 2,43-2,58(4H, m), 2,67-2,75(2H, m), 4,13(2H, q, J=7,2 Hz), 4,96(2H, s), 5,20(2H, s), 6,91-7,06(4H, m), 7,33(1H, s), 7,41-7,45(3H, m), 7,98-8,03(2H, m).
Ejemplo 112
Se agitó una mezcla de 3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-5-propil-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (210 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (1 ml), etanol (1 ml) y tetrahidrofurano (1 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-5-propil-1H-pirazol-4-il]propiónico (170 mg, rendimiento: 85%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 158-159ºC.
Ejemplo 113
Se agitó una mezcla de 3-[1-[4-[3-metil-1-(2-piridil)-4-ilmetoxi]bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (340 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (1,5 ml), etanol (2 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[1-[4-(3-metil-1-(2-piridil)-1H-pirazol-4-ilmetoxi]bencil]-3-fenil)-4-il]propiónico (320 mg, rendimiento: 88%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 131-132ºC.
Ejemplo 114
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 200 mg) a una disolución de N,N-dimetilformamida (15 ml) de 3-(3-fenil-1H-pirazol-4-il)propionato de etilo (1,04 g) a 0ºC, que se agitó a 0ºC durante 30 minutos. Se añadió 4-[2-(4-clorometilfenoxi)etil]-5-metil-2-feniloxazol (1,43 g) a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Se agitó una mezcla de la sustancia obtenida, disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (4 ml), etanol (5 ml) y tetrahidrofurano (5 ml) durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[1-[4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etoxi]bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propiónico (930 mg, rendimiento: 71%). Éste se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 142-143ºC.
Ejemplo 115
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 170 mg) a una disolución de N,N-dimetilformamida (50 ml) de 3-(3-fenil-1H-pirazol-4-il)propionato de etilo (890 mg) a 0ºC y esta mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos. Se añadió 2-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)fenil]etilmetansulfonato (2,79 g) a la mezcla de reacción, que se agitó a 90ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[1-[2-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)fenil]etil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (1,19 g, rendimiento: 62%) como cristales incoloros. Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 81-82ºC.
Ejemplo 116
Se agitó una mezcla de 3-[1-[2-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)fenil]etil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (900 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3,4 ml), etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[1-[2-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)fenil]etil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propiónico (860 mg, rendimiento: 91%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 85-86ºC.
\newpage
Ejemplo 117
Se añadió cloruro de tionilo (0,31 ml) gota a gota a una disolución de tolueno (30 ml) de alcohol 4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino]etoxi]bencílico (900 mg) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, que se lavó con disolución saturada acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Se disolvieron el residuo y 3-(3-fenil-1H-pirazol-4-il)propionato de etilo (860 mg) en N,N-dimetilformamida (15 ml). Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 100 mg) a la disolución, que luego se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[1-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino]etoxi]bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (0,75 g, rendimiento: 68%) como una sustancia oleosa incolora.
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,17(3H, t, J=7,0 Hz), 2,46-2,54(2H, m), 2,89-2,97(2H, m), 3,16(3H, s), 3,99(2H, t, J=5,4 Hz), 4,06(2H, q, J=7,0 Hz), 4,19(2H, t, J=5,4 Hz), 5,21(2H, s), 6,51-6,59(2H, m), 6,83-6,89(2H, m), 7,15-7,51(7H, m), 7,59-7,64(2H, m), 8,13-8,17(1H, m).
Ejemplo 118
Se agitó una mezcla 3-[1-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino]etoxi]bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (750 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3 ml), etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo ácido 3-[1-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino]etoxi]bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propiónico (610 mg, rendimiento: 90%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 110-111ºC.
Ejemplo 119
Se disolvieron 2-clorometil-6-(2-fluorobenciloxi)naftaleno (540 mg) y 3-(3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (390 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml). Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 70 mg) a la disolución a 0ºC, que se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de reacción se vertió en disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[1-[6-(2-fluorobenciloxi)-2-naftilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il)propionato de etilo (0,58 g, rendimiento: 72%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:4, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,14(3H, t, J=7,0 Hz), 2,47-2,50(2H, m), 2,91-2,98(2H, m), 4,04(2H, q, J=7,0 Hz), 5,25(2H, s), 7,06-7,77(16H, m).
Ejemplo 120
Se agitó una mezcla de 3-[1-[6-[2-fluorobenciloxi-2-naftilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (580 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2,2 ml), etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico diluido y los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo ácido 3-[1-[6-(2-fluorobenciloxi)-2-naftilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propiónico (450 mg, rendimiento: 85%). Éste se recristalizó a partir de etanol. Punto de fusión: 152-153ºC.
Ejemplo 121
Se agitó una mezcla de ácido 4-[4-(2-etoxicarboniletil)-3-fenil-1H-pirazol-1-ilmetil]benzoico (500 mg), 4-trifluorometilbencilamina (250 mg), monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (210 mg), WSC (270 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml) a temperatura ambiente durante 13 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, ácido clorhídrico 1N, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[3-fenil-1-[4-(4-trifluorometilbencilaminocarbonil)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (550 mg, rendimiento: 77%) como una sustancia amorfa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (3:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,18(3H, t, J=7,0 Hz), 2,47(3H, s), 2,53(2H, t, J=7,6 Hz), 2,95(2H, t, J=7,6 Hz), 4,07(2H, q, J=7,0 Hz), 4,52(2H, d, J=5,2 Hz), 5,33(2H, s), 6,83(1H, br.s), 7,24-7,47(9H, m), 7,60-7,65(2H, m), 7,76-7,81(2H, m), 7,96-8,01(2H, m).
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Ejemplo 122
Se agitó una mezcla de 3-[3-fenil-1-[4-(4-trifluorometilbencilaminocarbonil)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (680 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (1,7 ml), etanol (2 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo ácido 3-[3-fenil-1-[4-(4-trifluorometilbencilaminocarbonil)bencil]-1H-pirazol-4-il] propiónico (620 mg, rendimiento: 94%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano.
Punto de fusión: 151-152ºC.
Ejemplo 123
Se agitó una mezcla de ácido 4-[4-(2-etoxicarboniletil)-3-fenil-1H-pirazol-1-ilmetil]benzoico (500 mg), (5-metil-2-fenil-4-oxazolil)metilamina (260 mg), monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (210 mg), WSC (270 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml) a temperatura ambiente durante 13 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, ácido clorhídrico 1N, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales amarillos obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo 3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetilaminocarbonil)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (600 mg, rendimiento: 87%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 190-191ºC.
Ejemplo 124
Se agitó una mezcla de 3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetilaminocarbonil)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (550 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (1,3 ml), etanol (2 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo ácido 3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetilaminocarbonil)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propiónico (500 mg, rendimiento: 96%). Éste se recristalizó a partir de acetona-metanol.
Punto de fusión: 177-178ºC.
Ejemplo 125
Se agitó una mezcla de ácido 3-[4-(2-etoxicarboniletil)-3-fenil-1H-pirazol-1-ilmetil]benzoico (700 mg), 4-trifluorometilbencilamina (390 mg), monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (340 mg), WSC (430 mg) y N,N-dimetilformamida (30 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[3-fenil-1-[3-(4-trifluorometilbencilaminocarbonil)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (900 mg, rendimiento: 91%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con acetona-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,13(3H, t, J=7 Hz), 2,52(2H, t, J=7,3 Hz), 2,96(2H, t, J=7,3 Hz), 3,98(2H, q, J=7 Hz), 4,68(2H, d, J=6 Hz), 5,35(2H, s), 6,80(1H, br.s), 7,25-7,65(13H, m), 7,7-7,8(1H, m).
Ejemplo 126
Se agitó una mezcla de 3-[3-fenil-1-[3-(4-trifluorometilbencilaminocarbonil)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (870 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2 ml), etanol (6 ml) y tetrahidrofurano (4 ml) a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, luego se añadió ácido clorhídrico 1N (2 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo ácido 3-[3-fenil-1-[3-(4-trifluorometilbencilaminocarbonil)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (730 mg, rendimiento: 89%). Éste se recristalizó a partir de acetona-isopropiléter. Punto de fusión: 165-166ºC.
Ejemplo 127
Se agitó una mezcla de ácido 4-[4-(2-etoxicarboniletil)-3-fenil-1H-pirazol-1-ilmetil]benzoico (300 mg), 2-picolilamina (95 mg), monohidrato de l-hidroxibenzotriazol (130 mg), WSC (170 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml) a temperatura ambiente durante 2,5 días. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[3-fenil-1-[3-(2-picolilaminocarbonil)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (200 mg, rendimiento: 54%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-metanol (50:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,17(3H, t, J=7,2 Hz), 2,53(2H, t, J=7,6 Hz), 2,96(2H, t, J=7,6 Hz), 4,06(2H, q, 3=7,2 Hz), 4,76(2H, d, J=4,8 Hz), 5,36(2H, s), 7,18-7,49(7H, m), 7,61-7,84(6H, m), 8,53(1H, d, J=4,0 Hz).
Ejemplo 128
Se agitó una mezcla de 3-[3-fenil-1-[3-(2-picolilaminocarbonil)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (180 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (0,77 ml), etanol (1 ml) y tetrahidrofurano (1 ml) a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió ácido clorhídrico 1N (0,77 ml) a la mezcla de reacción, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo ácido 3-[3-fenil-1-[3-(2-picolilaminocarbonil)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (120 mg, rendimiento: 71%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión 83-85ºC (descomposición).
Ejemplo 129
Se agitó una mezcla de ácido 4-[4-(2-etoxicarboniletil)-3-fenil-1H-pirazol-1-ilmetil]benzoico (400 mg, 2-aminopiridina (120 mg), monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (200 mg), WSC (250 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml) a temperatura ambiente durante 2,5 días. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, ácido clorhídrico 1N, luego con disolución saturada de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[3-fenil-1-[3-(2-piridilaminocarbonil)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (200 mg, rendimiento: 40%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (5:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,18(3H, t, J=7,0 Hz), 2,54(2H, t, J=7,4 Hz, 2,97(2H, t, J=7,4 Hz), 4,08(2H, q, J=7,0 Hz), 5,37(2H, s), 7,05-7,12(1H, m), 7,26-7,86(11H, m), 8,30-8,39(2H, m), 8,56(1H, br s).
Ejemplo 130
Se agitó una mezcla de 3-[3-fenil-1-[3-(2-piridilaminocarbonil)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo
(200 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (0,88 ml), etanol (1 ml) y tetrahidrofurano (1 ml) a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió ácido clorhídrico 1N (0,88 ml) a la mezcla de reacción, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo ácido 3-[3-fenil-1-[3-(2-piridilaminocarbonil)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (110 mg, rendimiento: 58%). Éste se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 187-188ºC.
Ejemplo 131
Se agitó una mezcla de ácido 4-[4-(2-etoxicarboniletil)-3-fenil-1H-pirazol-1-ilmetil]benzoico (400 mg), 2-(2-piridil)etilamina (170 mg), monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (200 mg), WSC (250 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml) a temperatura ambiente durante 2,5 días. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, ácido clorhídrico 1N, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[3-fenil-1-[3-[2-(2-piridil)etilaminocarbonil)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (460 mg, rendimiento: 87%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-metanol (50:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,17(3H, t, J=7,0 Hz), 2,52(2H, t, J=7,6 Hz), 2,95(2H, t, J=7,6 Hz), 3,08(2H, t, J=6,0 Hz), 3,85(2H, q, J=6,0 Hz), 4,06(2H, q, J=7,0 Hz), 5,33(2H, s), 7,07-7,72(13H, m), 8,49(1H, d, J=4,0 Hz).
Ejemplo 132
Se agitó una mezcla de 3-[3-fenil-1-[3-[2-(2-piridil)etilaminocarbonil]bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (450 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2 ml), etanol (2 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) a temperatura ambiente durante una hora. Después de añadir ácido clorhídrico 1N (2 ml) a la mezcla de reacción, ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo 3-[3-fenil-1-[3-[2-(2-piridil)etilaminocarbonil]bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (400 mg, rendimiento: 95%). Éste se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 166-167ºC.
Ejemplo 133
Se agitó una mezcla ácido 4-[4-(2-etoxicarboniletil)-3-fenil-1H-pirazol-1-ilmetil]benzoico (400 mg), 3-aminopiridina (160 mg), monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (200 mg), WSC (250 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml) a temperatura ambiente durante 2,5 días. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, ácido clorhídrico 1N, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[3-fenil-1-[3-(3-piridilaminocarbonil)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (280 mg, rendimiento: 56%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-metanol (50:1, relación de volumen). Punto de fusión: 111-112ºC.
Ejemplo 134
Se agitó una mezcla de 3-[3-fenil-1-[3-(3-piridilaminocarbonil)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (230 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (1,2 ml), etanol (2 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) a temperatura ambiente durante una hora. Después de añadir ácido clorhídrico 1N (1,2 ml) a la mezcla de reacción, ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo ácido 3-[3-fenil-1-[3-(3-piridilaminocarbonil)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (190 mg, rendimiento: 86%). Éste se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 131-132ºC.
Ejemplo 135
A una mezcla de 2-(4-benciloxifenil)etanol (1,19 g), trietilamina (700 mg) y acetato de etilo (30 ml), se le añadió cloruro de metansulfonilo (790 mg) gota a gota a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de reacción se lavó con agua, disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, ácido clorhídrico 1N, luego se concentró con disolución saturada de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y se concentró. A una mezcla del residuo, (3-fenil-1H-pirazol-4-il)acetato de etilo (1,0 g) y N,N-dimetilformamida (50 ml), se le añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 190 mg) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo [1-[2-(4-benciloxifenil)etil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]acetato de etilo (0,45 g, rendimiento: 24%) como una sustancia oleosa incolora en la fracción eluída con dietiléter-hexano (2:3, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,22(3H, t, J=7,0 Hz), 3,15(2H, t, J=7,4 Hz), 3,57(2H, s), 4,13(2H, q, J=7,0 Hz), 4,31(2H, t, J=7,4 Hz), 5,05(2H, s), 6,87-6,92(2H, m), 7,02-7,07(2H, m), 7,31-7,47(9H, m), 7,58-7,64(2H, m).
Ejemplo 136
A una disolución de 1-[2-(4-hidroxifenil)etil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]acetato de etilo (400 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml), se le añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 50 mg) a 0ºC, y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta disolución, se le añadió 4-clorometil-5-metil-2-feniloxazol (290 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo [1-[2-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)fenil]etil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]acetato de etilo (260 mg, rendimiento: 46%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,22(3H, t, J=7,0 Hz), 2,43(3H, s), 3,15(2H, t, J=7,4 Hz), 3,57(2H, s), 4,13(2H, q, J=7,0 Hz), 4,31(2H, t, J=7,4 Hz), 4,97(2H, s), 6,91-6,96(2H, m), 7,03-7,08(2H, m), 7,26-7,45(7H, m), 7,58-7,63(2H, m), 7,99-8,04(2H, m).
Ejemplo 137
Se agitó una mezcla de [1-[2-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)fenil]etil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]acetato de etilo (260 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (1 ml), etanol (2 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) a temperatura ambiente durante una hora. Después de añadir ácido clorhídrico 1N (1 ml) a la mezcla de reacción, ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo ácido 1-[2-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)fenil]etil-3-fenil-1H-pirazol-4-ilacético (170 mg, rendimiento: 68%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 104-105ºC.
Ejemplo 138
Se agitó una mezcla de 4-(4-clorometilfenoxi)metil-5-metil-2-feniloxazol (3,55 g), 1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (1,50 g), carbonato de potasio (2,76 g) y N,N-dimetilformamida (25 ml) a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo 1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (3,79 g, rendimiento: 91%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 108-109ºC.
\newpage
Ejemplo 139
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 336 mg) a 0ºC a una disolución de dietilfosfonoacetato de etilo (1,67 ml) en tetrahidrofurano (20 ml), que se agitó a 0ºC durante 30 minutos. A esta disolución, se le añadió una disolución de 1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-carbaldehído (2,61 g) en tetrahidrofurano (20 ml) gota a gota a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo (E)-3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propenoato de etilo (2,78 g, rendimiento: 90%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 112-113ºC.
Ejemplo 140
Se agitó una mezcla de (E)-3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propenoato de etilo (887 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (4 ml), etanol (8 ml) y tetrahidrofurano (8 ml) a 40ºC durante 3 horas. Después de que la mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico 1N, los cristales obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo ácido (E)-3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propenoico
(672 mg, rendimiento: 81%). Éste se recristalizó a partir de etanol. Punto de fusión: 186-187ºC.
Ejemplo 141
Se agitó una mezcla de (E)-3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il)propenoato de etilo (1,78 g), paladio al 5% sobre carbono (2,0 g), etanol (20 ml) y tetrahidrofurano (20 ml) a temperatura ambiente durante una hora bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de eliminar el catalizador por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (1,57 g, rendimiento: 88%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21(3H, t, J=7,0 Hz), 2,42(3H, s), 2,52(2H, t, J=7,2 Hz), 2,77(2H, t, J=7,2 Hz), 4,10(2H, q, J=7,0 HZ), 4,97(2H, s), 5,17(2H, s), 6,98(2H, d, J=8,6 Hz), 7,15(1H, s), 7,18(2H, d, J=8,6 Hz), 7,36(1H, s), 7,39-7,46(3H, m), 7,97-8,03(2H, m).
Ejemplo 142
Se agitó una mezcla de 3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo
(1,34 g), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (6 ml), etanol (12 ml) y tetrahidrofurano (12 ml) a temperatura ambiente durante dos horas. Después de añadir ácido clorhídrico 1N (6 ml) a la mezcla de reacción, ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración, se obtuvo ácido 3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (1,21 g, rendimiento: 97%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano.
Punto de fusión: 124-125ºC.
Ejemplo 143
A una disolución de 3,5-dimetil-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-carbaldehído
(900 mg) y dietilfosfonoacetato de etilo (1,10 g) en N,N-dimetilformamida (20 ml), se le añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 200 mg) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo (E)-3-[3,5-dimetil-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propenoato de etilo (740 mg). Después de que se concentró el licor madre, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron adicionalmente 150 mg de cristales a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (2:3, relación de volumen). El total consistió en 890 mg (rendimiento: 87%). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-isopropiléter. Punto de fusión: 98-99ºC.
Ejemplo 144
Se agitó una mezcla de (E)-3-[3,5-dimetil-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propenoato de etilo (800 mg), paladio al 5% sobre carbono (400 mg), etanol (30 ml) y tetrahidrofurano (10 ml) a temperatura ambiente durante una hora bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de eliminar el catalizador por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[3,5-dimetil-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (770 mg, rendimiento: 96%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,22(3H, t, J=7Hz), 2,09(3H, s), 2,22(3H, s), 2,35-2,5(5H, m), 2,6-2,75(2H, m), 4,09(2H, q, J=7 Hz), 4,96(2H, s), 5,14(2H, s), 6,94(2H, d, J=9 Hz), 7,02(2H, d, J=9 Hz), 7,4-7,5(JH, m), 7,95-8,1(2H, m).
Ejemplo 145
Se agitó una mezcla de 3-[3,5-dimetil-1-[4-5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (760 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (5 ml), etanol (5 ml) y tetrahidrofurano (5 ml) a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se acidificó con ácido clorhídrico 1N y los cristales precipitados se recogieron por filtración. Esto se recristalizó a partir de metanol-acetato de etilo y se obtuvo ácido 3-[3,5-dimetil-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (550 mg, rendimiento: 77%). Punto de fusión: 170-171ºC.
Ejemplo 146
Se agitó una mezcla de [1-[2-(4-benciloxifenil)etil]-3-fenil-1H-pirazol-4il]acetato de etilo (440 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2 ml), etanol (2 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico 1N. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo ácido [1-(2-(4-benciloxifenil)etil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]acético (350 mg, rendimiento: 85%). Éste se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 199-200ºC.
Ejemplo de referencia 168
Se agitó una mezcla de 3-hidroxi-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (12,18 g), 4-(4-clorometilfenoximetil)-5-metil-2-feniloxazol (55,11 g), carbonato de potasio (25,52 g), y N,N-dimetilformamida (300 ml) a 90ºC durante 8 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico diluido, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)benciloxi]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (48,16 g, rendimiento: 87%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 118-119ºC.
Ejemplo de referencia 169
A una mezcla de 1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)benciloxi]-1H-pirazol-4-carbaldehído (25,20 g), dietilfosfonoacetato de etilo (9,50 g) y N,N-dimetilformamida (200 ml), se le añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 1,68 g) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se añadió a agua helada y los cristales obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo (E)-3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)benciloxi]-1H-pirazol-4-il]propenoato de etilo (25,58 g, rendimiento: 92%). Éste se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 148-149ºC.
Ejemplo 147
Se agitó una mezcla de (E)-3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)benciloxi]-1H-pirazol-4-il]propenoato de etilo (24,15 g), paladio al 5% sobre carbono (34,22 g) y tetrahidrofurano (400 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante toda la noche. Después de eliminar el catalizador por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[(3-hidroxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (2:1, relación de volumen) como cristales incoloros (13,93 g, rendimiento: 92%). Éste se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 137-138ºC.
Ejemplo 148
Después de agitar una mezcla de 3-[3-hidroxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (650 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (10 ml), a temperatura ambiente durante tres horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (5 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo ácido 3-[3-hidroxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (560 mg, rendimiento: 91%). Éste se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 197-198ºC.
Ejemplo 149
A una disolución de 3-[3-hidroxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (1,00 g) en tetrahidrofurano (80 ml), se le añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 100 mg) a 0ºC, y la disolución se agitó durante 30 minutos. Se agregó N-feniltrifluorometansulfonimida (930 mg) a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, ácido clorhídrico 1N, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-trifluorometansulfoniloxi-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (1,31 g, rendimiento: 100%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,20 (3H, t, J= 7,0 Hz), 2,43 (3H, s), 2,48-2,56 (2H, m), 2,69-2,76 (2H, m), 4,09 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,99 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,98-7,02 (2H, m), 7,11-7,20 (3H, m), 7,42-7,46 (3H, m), 7,99-8,04 (2H, m).
Ejemplo 150
A una disolución de 3-[3-hidroxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (462 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml), se le añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 40,0 mg) a 0ºC, y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió yodometano (0,187 ml) a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[3-metoxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (382 mg, rendimiento: 80%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,43 (3H, s), 2,46-2,54 (2H, m), 2,60-2,68 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,09 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,98 (2H, s), 5,01 (2H, s), 6,93 (1H, s), 6,98 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,15 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,40-7,47 (3H, m), 7,99-8,04 (2H, m).
Ejemplo 151
Se agitó una mezcla de 3-[3-metoxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (380 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2 ml), tetrahidrofurano (4 ml) y etanol (4 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyó con ácido clorhídrico 1N (2 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo ácido 3-[3-metoxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il)propiónico (319 mg, rendimiento: 89%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 127-128ºC.
Ejemplo 152
A una disolución de 3-[3-hidroxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (462 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml), se le añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 40,0 mg) a 0ºC y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió yodoetano (0,240 ml) a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[3-etoxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (452 mg, rendimiento: 92%), como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,43 (3H, s), 2,47-2,55 (2H, m), 2,61-2,69 (2H, m) 4,09 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,23 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,98 (2H, s), 5:00 (2H, s), 6,93 (1H, s), 6,97 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,40-7,47 (3H, m), 7,97-8,06 (2H, m).
Ejemplo 153
Se agitó una mezcla de 3-[3-etoxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (4,41 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2 ml), tetrahidrofurano (4 ml) y etanol (4 ml) a temperatura ambiente durante dos horas, se diluyó con ácido clorhídrico 1N (2 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo ácido 3-[3-etoxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (328 mg, rendimiento: 79%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 96-97ºC.
Ejemplo 154
A una disolución de 3-[3-hidroxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (710 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml), se le añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 72,0 mg) a 0ºC, y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó yodopropano (0,33 g) a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Se agitó una mezcla de la sustancia oleosa obtenida, disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante dos horas, se diluyó con ácido clorhídrico 1N (3 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo ácido 3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-propiloxi-1H-pirazol-4-il]propiónico (0,59 g, rendimiento: 81%). Éste se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 108-109ºC.
Ejemplo 155
Se agitó una mezcla de 3-[3-hidroxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (700 mg), carbonato de potasio (250 mg), yodoisopropano (1,03 g) y N,N-dimetilformamida (15 ml) a 80-90ºC durante cuatro horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[3-isopropoxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo como una sustancia oleosa incolora (460 mg, rendimiento: 60%) a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21 (3H, t, J=7 Hz), 1,32 (6H, d, J=6 Hz), 2,43 (3H, s), 2,45-2,7 (4H, m), 4,09 (2,H, q, J=7 Hz), 4,75-4,95 (1H, m), 4,98 (2H, s), 5,00 (2H, s), 6,92 (1H, s), 6,97 (2H, d, J=9 Hz), 7,14 (2H, d, J=9 Hz), 7,4-7,5 (3H, m), 7,95-8,1 (2H, m).
Ejemplo 156
Se agitó una mezcla de 3-[3-isopropoxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (440 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante una hora, se diluyó con ácido clorhídrico 1N (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo ácido 3-[3-isopropoxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (380 mg, rendimiento: 91%). Éste se recristalizó a partir de acetona-isopropiléter. Punto de fusión: 106-107ºC.
Ejemplo 157
Se agitó una mezcla de 3-[3-hidroxi-1-(4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (500 mg), carbonato de potasio (165 mg), bencilbromuro (205 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml) a 80ºC durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[3-benciloxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (385 mg, rendimiento: 64%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,19 (3H, t, J=7 Hz), 2,44 (3H, s), 2,45-2,7 (4H, m), 4,07 (2H, q, J=7 Hz), 4,99 (2H, s), 5,03 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,96 (1H, s), 6,98 (2H, d, J=9 Hz), 7,14 (2H, d, J=9 Hz), 7,3-7,5 (6H, m), 7,95-8,1 (2H, m).
Ejemplo 158
Se agitó una mezcla de 3-[3-benciloxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (380 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3 ml), tetrahidrofurano (3 ml) y etanol (3 ml) a temperatura ambiente durante una hora y luego se diluyó con ácido clorhídrico 1N (5 ml) para producir cristales incoloros, que se recogieron por filtración. Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano, para producir ácido 3-[3-benciloxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (300 mg, rendimiento: 83%). Punto de fusión: 108-109ºC.
Ejemplo 159
A una disolución de 3-[3-hidroxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (1,00 g) en N,N-dimetilformamida (80 ml), se le añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 100 mg) a 0ºC y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó 2-cloro-5-trifluorometilpiridina (0,45 g) a la mezcla de reacción, que se agitó a 90ºC durante dos horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). Se agitó una mezcla de la sustancia oleosa obtenida, disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (10 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche, se diluyó con ácido clorhídrico 1N (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo ácido 3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-1H-pirazol-4-il]propiónico (960 mg, rendimiento: 76%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo hexano. Punto de fusión: 107-108ºC.
Ejemplo de referencia 170
Se agitó una mezcla de 3-hidroxi-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (5,50 g), 4-(4-clorometilfenoximetil)-2-(2-furil)-5-metiloxazol (22,85 g), carbonato de potasio (15,11 g) y N,N-dimetilformamida (200 ml) a 90ºC durante 8 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico diluido, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-3-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]benciloxi]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (19,96 g, rendimiento: 82%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 133-134ºC.
Ejemplo de referencia 171
A una mezcla de 1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]
benciloxi]-1H-pirazol-4-carbaldehído (14,09 g), dietilfosfonoacetato de etilo (5,88 g) y N,N-dimetilformamida (100 ml), se le añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 1,01 g) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y los cristales obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo (E)-3-[1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-3-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]benciloxi]-1H-pirazol-4-il]propenoato de etilo (13,91 g, rendimiento: 89%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano.
Punto de fusión: 138-139ºC.
Ejemplo 160
Se agitó una mezcla de (E)-3-[1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-3-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]benciloxi]-1H-pirazol-4-il]propenoato de etilo (12,5 g), paladio al 5% sobre carbono (20,0 g), etanol (200 ml) y tetrahidrofurano (200 ml) bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 7 horas. Después de eliminar el catalizador por filtración, se concentró el filtrado. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo 3-[1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-3-hidroxi-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (4.40 g, rendimiento: 56%). Éste se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 145-140ºC.
Ejemplo 161
A una disolución de 3-[1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-3-hidroxi-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (4,29 g) en tetrahidrofurano (100 ml), se le añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 420 mg) a 0ºC y la disolución se agitó durante 10 minutos. Se añadió N-feniltrifluorometansulfonimida (3,75 g) a la mezcla de reacción, que se agitó a 0ºC durante 20 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se agitó con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, ácido clorhídrico 1N, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-3-trifluorometansulfoniloxi-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (5,02 g, rendimiento: 91%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,42 (3H, s), 2,53 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,73 (2H, t, J=7,0 Hz), 4,09 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,98 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,52 (1H, dd, J=3,6, 1,8 Hz), 6,96-7,01 (3H, m), 7,12 (1H, s), 7,17 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,53 (1H, dd, J=1,8, 0,8 Hz).
Ejemplo 162
A una disolución de 3-[1-[4-[2-(2 furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-3-hidroxi-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (452 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml), se le agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 40,0 mg) a 0ºC y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió yodoetano (0,240 ml) a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[3-etoxi-1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (348 mg, rendimiento: 73%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,47 (3H, s), 2,48-2,55 (2H, m), 2,61-2,69 (2H, m), 4,09 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,22 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,97 (2H, s), 5,00 (2H, s), 6,52 (1H, dd, J=3,6, 2,0 Hz), 6,92-6,99 (4H, m), 7,13 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,54 (1H, dd, J=2,0, 0,6 Hz).
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Ejemplo 163
Se agitó una mezcla de 3-[3-etoxi-1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (381 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2 ml), tetrahidrofurano (4 ml) y etanol (4 ml) a temperatura ambiente durante cuatro horas, se diluyó con ácido clorhídrico 1N (2 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo ácido 3-[3-etoxi-1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (327 mg, rendimiento: 91%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 129-130ºC.
Ejemplo 164
A una disolución de 3-[1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-3-hidroxi-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (452 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml), se le añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 40,0 mg) a 0ºC, y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió bencilbromuro (0,178 ml) a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[3-benciloxi-1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (383 mg, rendimiento: 71%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,19 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,42 (3H, s), 2,47-2,55 (2H, m), 2,63-2,71 (2H, m), 4,07 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,97 (2H, s), 5,02 (2H, s), 5,23 (2H, s), 6,52 (1H, dd, J=3,6, 1,8 Hz), 6,90-6,99 (4H, m), 7,13 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27-7,47 (5H, m), 7,54 (1H, dd, J=1,8, 1,0 Hz).
Ejemplo 165
Se agitó una mezcla de 3-[3-benciloxi-1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (379 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2 ml), tetrahidrofurano (4 ml) y etanol (4 ml) a temperatura ambiente durante 5 horas, se diluyó con ácido clorhídrico 1N (2 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo ácido 3-[3-benciloxi-1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (299 mg, rendimiento: 83%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 104-105ºC.
Ejemplo 166
A una mezcla de 3-(3-etoxi-1H-pirazol-4-il)propionato de etilo (1,59 g), cloruro de 4-benciloxi-3-metoxibencilo (1,97 g) y N,N-dimetilformamida (30 ml), se le añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 0,30 g) a 0ºC y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[1(4-benciloxi-3-metoxibencil)-3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (2,93 g, rendimiento: 89%) como una sustancia oleosa incolora a partir de las fracciones eluídas con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,46-2,54 (2H, m), 2,60-2,68 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,08 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,22 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,97 (2H, s), 5,14 (2H, s), 6,66 (1H, dd, J=8,4, 2,0 Hz), 6,76 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,81 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,93 (1H, S), 7,28-7,44 (5H, m).
Ejemplo 167
A una disolución de 3-[3-etoxi-1-(4-hidroxi-3-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)propionato de etilo (505 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml), se le añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 58,0 mg) a 0ºC, y luego se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió 4-clorometil-5-metil-2-feniloxazol (301 mg) a la mezcla de reacción, que se agitó a 60ºC durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[3-etoxi-1-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1-pirazol-4-il]propionato de etilo (661 mg, rendimiento: 88%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,22 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,41 (3H, s), 2,47-2,55 (2H, m), 2,61-2,69 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,09 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,23 (2H, q, J=7,2 Hz), 5,00 (2H, s), 5,04 (2H, s), 6,72 (1H, dd, J=8,2, 2,2 Hz), 6,76 (1H, d, J=2,2 Hz), 6,95 (1H, s), 7,00 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,40-7,46 (3H, m), 7,98-8,03 (2H, m).
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Ejemplo 168
Se agitó una mezcla de 3-[3-etoxi-1-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (660 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, se diluyó con ácido clorhídrico 1N (3 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo ácido 3-[3-etoxi-1-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (510 mg, rendimiento: 82%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 122-123ºC.
Ejemplo 169
A una disolución de 3-[3-etoxi-1-(4-hidroxi-3-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (505 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml), se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 58,0 mg) a 0ºC, y luego la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió 4-clorometil-2-(2-furil)-5-metiloxazol (573 mg) a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3[3-etoxi-1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]-3-metoxibencil]-1H-pirazol-4il]propionato de etilo (564 mg, rendimiento: 76%) como una sustancia oleosa amarilla a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,31 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,40 (3H, s), 2,47-2,55 (2H, m), 2,61-2,69 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,09 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,23 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,99 (2H, s), 5,03 (2H, s), 6,52 (1H, dd, J=3,6, 1,8 Hz), 6,71 (1H, dd, J=8,2, 2,0 Hz), 6,75 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,94 (1H, s), 6,96 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,96 (1H, dd, J=3,6, 0,8 Hz), 7,53 (1H, dd, J=1,8, 0,8 Hz).
Ejemplo 170
Se agitó una mezcla de 3-[3-etoxi-1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]-3-metoxibencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (561 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2,5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante dos horas, se diluyó con ácido clorhídrico 1N (2,5 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo ácido 3-[3-etoxi-1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]-3-metoxibencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (506 mg, rendimiento: 96%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 133-134ºC.
Ejemplo 171
A una disolución de 3-[3-etoxi-1-(4-hidroxi-3-metoxibencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (505 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml), se le añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 58,0 mg) a 0ºC, y luego la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió 4-clorometil-5-metil-2-(2-tienil)oxazol (310 mg) a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se agitó con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[3-etoxi-1-[3-metoxi-4-[5-metil-2-(2-tienil)-4-oxazolilmetoxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (500 mg, rendimiento: 66%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,2 HZ), 2,39 (3H, s), 2,47-2,55 (2H, m), 2,61-2,69 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,09 (2H, q, J=7,2 HZ), 4,23 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,99 (2H, s), 5,01 (2H, S), 6,71 (1H, dd, J=8,0, 2,2 Hz), 6,75 (1H, d, J=2,2 HZ), 6,94 (1H, s), 6,96(1H, d, J=8,0 Hz), 7,09 (1H, dd, J=4,8, 3,6 Hz), 7,39 (1H, dd, J=4,8, 1,2 Hz), 7,62 (1H, dd, J=3,6, 1,2 Hz).
Ejemplo 172
Se agitó una mezcla de 3-[3-etoxi-1-[3-metoxi-4-[5-metil-2-(2-tienil)-4-oxazolilmetoxi]bencil]-1-pirazol-4-il]propionato de etilo (499 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2 ml), tetrahidrofurano (4 ml) y etanol (4 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, se diluyó con ácido clorhídrico 1N (2 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo ácido 3-[3-etoxi-1-[3-metoxi-4-[5-metil-2-(2-tienil)4-oxazolilmetoxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (392 mg, rendimiento: 83%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 123-124ºC.
Ejemplo 173
Se agitó una mezcla de 3-[3-etoxi-1-(4-hidroxi-3-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (505 mg), hidrocloruro de cloruro 3-picolilo (476 mg), carbonato de potasio (601 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[3-etoxi-1-[3-metoxi-4-(3-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (531 mg, rendimiento: 83%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo.
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21 (3H, t, J=7,0Hz), 1,37 (3H, t, J=7,0 H2), 2,47-2,55 (2H, m), 2,61-2,69 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,09 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,22 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,99 (2H, s), 5,13 (2H, s), 6,68 (1H, dd, J=8,0, 2,2 Hz), 6,77 (1H, d, J=2,2 Hz), 6,84 (1H, d, J=8,0 HZ), 6,95 (1H, s), 7,31 (1H, dd, J=8,0, 4,8 Hz), 7,79 (1H, dt, J=8,0, 1,8 Hz), 8,57 (1H, d, J=4,8 Hz), 8,67 (1H, s).
Ejemplo 174
Se agitó una mezcla de 3-[3-etoxi-1-[3-metoxi-4-(3-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (527 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2,5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante dos horas, se diluyó con ácido clorhídrico 1N (2,5 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo ácido 3-[3-etoxi-1-[3-metoxi-4-(3-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (381 mg, rendimiento: 77%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 124-125ºC.
Ejemplo 175
A una mezcla de 3-[3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (1,50 g, cloruro de 4-benciloxibencilo (1,81 g) y N,N-dimetilformamida (30 ml), se le añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 0,35 g) a 0ºC, y luego se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[1-(4-benciloxibencil)-3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (2,76 g, rendimiento 96%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:4, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,44-2,70 (4H, m), 4,09 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,25 (2H, q, J=7,0 Hz), 5,03 (2H, s), 5,05 (2H, s), 6,88-6,98 (3H, m), 7,09-7,19 (2H, m), 7,30-7,48 (5H, m).
Ejemplo 176
Se agitó una mezcla de 3-[1-(4-benciloxibencil)-3-etoxi-1H-pirazol-4-il)propionato de etilo (490 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante dos horas, se diluyó con ácido clorhídrico 1N (3 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración, y se obtuvo ácido 3-[1-(4-benciloxibencil)-3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propiónico (430 mg, rendimiento: 94%). Éste se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 115-116ºC.
Ejemplo 177
Se agitó una mezcla de 3-[3-etoxi-1-(4-hidroxibencil)-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (1,50 g), 4-clorometil-2-feniltiazol (1,05 g), carbonato de potasio (1,30 g) y N,N-dimetilformamida (20 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Se agitó una mezcla de la sustancia oleosa obtenida, disolución acuosa de hidróxido de potasio 1N (10 ml), tetrahidrofurano (10 ml) y etanol (10 ml) a temperatura ambiente durante dos horas, se diluyó con ácido clorhídrico 1N (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo ácido 3-[3-etoxi-1-[4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (1,60 g, rendimiento: 73%). Éste se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 114-115ºC.
Ejemplo 178
Se agitó una mezcla de 3-[3-etoxi-1-(4-hidroxibencil)-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (1,20 g), 4-clorometil-5-metil-2-feniltiazol (0,95 g), carbonato de potasio (1,06 g) y N,N-dimetilformamida (20 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Se agitó una mezcla de la sustancia oleosa obtenida, disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (10 ml), tetrahidrofurano (10 ml) y etanol (10 ml) a temperatura ambiente durante dos horas, se diluyó con ácido clorhídrico 1N (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo ácido 3-[3-etoxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (1,46 g, rendimiento: 81%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 73-74ºC.
Ejemplo 179
A una mezcla de 3-[3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (318 mg), 5-clorometil-2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)piridina (472 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml), se le añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg) a 0ºC y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[3-etoxi-1-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-5-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (651 mg, rendimiento: 88%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,47-2,55 (5H, m), 2,61-2,69 (2H, m), 4,09 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,21 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,98 (2H, s), 5,28 (2H, s), 6,77 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,97 (1H, s), 7,39-7,46 (4H, m), 7,98-8,04 (3H, m).
Ejemplo 180
Se agitó una mezcla de 3-[3-etoxi-1-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-5-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (638 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2,5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, se diluyó con ácido clorhídrico 1N (2,5 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo ácido 3-[3-etoxi-1-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-5-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (495 mg, rendimiento: 82%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 143-144ºC.
Ejemplo 181
A una mezcla de 3-[3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (318 mg), 4-(4-clorometilfenoximetil)-2-feniloxazol (450 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg) a 0ºC, y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo 3-[3-etoxi-1-[4-(2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (616 mg, rendimiento: 86%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 80-81ºC.
Ejemplo 182
Se agitó una mezcla de 3-[3-etoxi-1-[4-(2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (523 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2,5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, se diluyó con ácido clorhídrico 1N (2,5 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo ácido 3-[-3-etoxi-1-[4-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (456 mg, rendimiento: 93%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 135-136ºC.
Ejemplo 183
A una mezcla de 3-(3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (415 mg), se le añadió 3-(4-clorometilfenoximetil)piridina (554 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml), se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 80,0 mg) a 0ºC, y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo.
La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[3-etoxi-1-[4-(3-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (340 mg, rendimiento: 55%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21 (3H, t, J=7,2 HZ), 1,36 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,47-2,55 (2H, m,), 2,61-2,69 (2H, m), 4,09 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,22 (2H, q, J=7,0 Hz), 5,00 (2H, s), 5,07 (2H, s), 6,92 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,93 (1H, s), 7,14 (2H, d, J=8,8 HZ), 7,32 (1H, dd, J=7,4, 4,8 Hz), 7,77 (1H, dt, J=7,4, 2,0 Hz), 8,59 (1H, dd, J=4,8, 2,0 Hz), 8,68 (1H, d, J=2,0 Hz).
Ejemplo 184
Se agitó una mezcla de 3-[3-etoxi-1-[4-(3-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (340 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2 ml), tetrahidrofurano (4 ml) y etanol (4 ml) a temperatura ambiente durante dos horas, se diluyó con ácido clorhídrico 1N (2 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo ácido 3-[3-etoxi-1-[4-(3-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (260 mg, rendimiento: 82%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 120-121ºC.
Ejemplo 185
A una mezcla de 3-(3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (300 mg), 4-(4-clorometilfenoximetil)-5-metil-2-(2-tienil)oxazol (450 mg) y N,N-dimetilformamida (5 ml), se añadió hidruro de sodio (60, oleoso, 70,0 mg) a 0ºC, y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Se agitó una mezcla de la sustancia oleosa incolora obtenida, disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche, se diluyó con ácido clorhídrico 1N (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo ácido 3-[3-etoxi-1-[4-[5-metil-2-(2-tienil)-4-oxazolilmetoxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (460 mg, rendimiento: 70%). Éste se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 156-157ºC.
Ejemplo 186
A una mezcla de 3-(3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (415 mg), 2-[N-[2-(4-clorometilfenoxi)etil]-N-metilamino]piridina (554 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml),se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 80,0 mg) a 0ºC y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[3-etoxi-1-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino]etoxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (771 mg, rendimiento: 85%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,47-2,54 (2H, m), 2,59-2,67 (2H, m), 3,14 (3H, s), 3,97 (2H, t, J=5,6 Hz), 4,08 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,17 (2H, t, J=5,6Hz), 4,21 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,97 (2H, s), 6,49-6,58 (2H, m), 6,84 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,89 (1H, s), 7,10 (2H, d, J=8,6 HZ), 7,45 (1H, ddd, J=8,6, 7,2, 1,8 Hz), 8,15 (1H, ddd, J=5,0, 1,8, 1,0 Hz).
Ejemplo 187
Se agitó una mezcla de 3-[3-etoxi-1-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino]etoxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (769 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (4 ml), tetrahidrofurano (8 ml) y etanol (8 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, se diluyó con ácido clorhídrico 1N (4 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo ácido 3-[3-etoxi-1-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino]etoxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (402 mg, rendimiento: 56%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo.
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,34 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,50-2,68 (4H, m), 3,12 (3H, s), 3,94 (2H, t, J=5,4 Hz), 4,15 (2H, t, J=5,4 Hz), 4,21 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,97 (2H, s), 6,50-6,58 (2H, m), 6,82 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,90 (1H, s), 7,08 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,45 (1H, ddd, J=8,6, 7,2, 2,0 Hz), 8,15 (1H, ddd, J=7,2, 2,0, 1,0 Hz).
Ejemplo 188
A una mezcla de 3-(3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (318 mg), 2-[4-(4-clorometilfenoxi)piperidina-1-il]piridina (404 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml), se le añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg) a 0ºC, y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvo 3-[3-etoxi-1-[4-[1-(2-piridil)piperidina-4-iloxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (609 mg, rendimiento: 85%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,76-1,93 (2H, m), 1,98-2,12 (2H, m), 2,48-2,55 (2H, m), 2,61-2,69 (2H, m), 3,39-3,49 (2H, m), 3,85-3,97 (2H, m), 4,09 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,23 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,46-4,57 (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,60 (1H, ddd, J=7,0, 5,0, 0,8 Hz), 6,69 (1H, dt, J=8,8, 0,8 Hz), 6,88 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,93 (1H, s), 7,12 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,47 (1H, ddd, J=8,8, 7,0, 1,8 Hz), 8,19 (1H, ddd, J=5,0, 1,8, 0,8 Hz).
Ejemplo 189
Se agitó una mezcla de 3-[3-etoxi-1-[4-[1-(2-piridil)piperidina-4-iloxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (598 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2,5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, se diluyó con ácido clorhídrico 1N (2,5 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo ácido 3-[3-etoxi-1-[4-[1-(2-piridil)piperidina-4-iloxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (408 mg, rendimiento: 72%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 142-143ºC.
Ejemplo 190
A una mezcla de 3-(3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (318 mg), 2-[2-(4-clorometilfenoxi)etil]-5-etilpiridina (414 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg) a 0ºC, y luego se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[3-etoxi-1-[4-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (520 mg, rendimiento: 77%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20 (3H, t, 3=7,0 HZ), 1,24 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, 3=7,0 Hz), 2,46-2,54 (2H, m), 2,57-2,68 (4H, m), 3,22 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,08 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,12 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,33 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,97 (2H, s), 6,85 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,90 (1H, s), 7,11 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,18 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,45 (1H, dd, J=7,8, 2,0 Hz), 8,39 (1H, d, J=2,0 Hz).
Ejemplo 191
Se agitó una mezcla de 3-[3-etoxi-1-[4-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (519 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2,5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, se diluyó con ácido clorhídrico 1N (2,5 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo ácido 3-[3-etoxi-1-[4-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]bencil]-1H-pirazol-4-il] propiónico (228 mg, rendimiento: 47%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 89-90ºC.
Ejemplo 192
A una mezcla de 3-(3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (690 mg), 4-[2-(4-clorometilfenoxi)etil)]-5-metil-2-feniloxazol (1,05 g) y N,N-dimetilformamida (20 ml), se le añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 130 mg) a 0ºC y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Se agitó una mezcla de la sustancia oleosa incolora obtenida, disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (6 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente durante dos horas, se diluyó con ácido clorhídrico 1N (6 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración, y se obtuvo ácido 3-[3-etoxi-1-[4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etoxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (1,09 g, rendimiento: 72%). Éste se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 142-143ºC.
Ejemplo 193
A una disolución de 3-(3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (780 mg) en N,N-dimetilformamida (50 ml) se le añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 180 mg) a 0ºC, y luego la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió 2-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)metoxi]fenil]etilmetansulfonato (2,17 g) a la mezcla de reacción a 0ºC, y luego la mezcla se agitó a 90ºC durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[3-etoxi-1-[2-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)fenil]etil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (1,08 g, rendimiento: 58%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:4, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,23 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,38 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,43 (3H, s), 2,49-2,65 (4H, m), 3,00 (2H, t, J=7,0 Hz), 4,04 (2H, t, J=7,0 Hz), 4,11 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,24 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,97 (2H, s), 6,78 (1H, s), 6,89-7,01 (4H, m), 7,42-7,46 (3H, m), 7,99-8,04 (2H, m).
Ejemplo 194
Se agitó una mezcla de 3-[3-etoxi-1-[2-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)fenil]etil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (1,08 g), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (4,2 ml), tetrahidrofurano (3 ml) y etanol (3 ml) a temperatura ambiente durante dos horas, se diluyó con ácido clorhídrico 1N (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo ácido 3-[3-etoxi-1-[2-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)fenil]etil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (880 mg, rendimiento: 88%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 110-111ºC.
Ejemplo 195
A una mezcla de 3-(3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (509 mg), 4-(2-clorometilfenoximetil)-5-metil-2-feniloxazol (753 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml), se le añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 96,0 mg) a 0ºC y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[3-etoxi-1-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (1,09 g, rendimiento: 93%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20 (3H, t, J=7,2Hz), 1,34 (3H, t, J=7,2Hz), 2,39 (3H, s), 2,46-2,54 (2H, m), 2,60-2,68 (2H, m), 4,08 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,20 (2H, q, J=7,2 Hz), 5,03 (2H, s), 5,11 (2H, s), 6,91-6,93 (2H, m), 7,01-7,06 (2H, m), 7,22-7,31 (1H, m), 7,41-7,48 (3H, m), 7,98-8,05 (2H, m).
Ejemplo 196
Se agitó una mezcla de 3-[3-etoxi-1-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (1,09 g), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (5 ml), tetrahidrofurano (10 ml) y etanol (10 ml) a temperatura ambiente durante dos horas, se diluyó con ácido clorhídrico 1N (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo ácido 3-[3-etoxi-1-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (834 mg, rendimiento: 82%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 127-128ºC.
Ejemplo 197
A una mezcla de 3-(3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (509 mg), 4-(3-clorometilfenoximetil)-5-metil-2-feniloxazol (753 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml), se le añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 96,0 mg) a 0ºC, y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[3-etoxi-1-[3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (809 mg, rendimiento: 69%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,42 (3H, s), 2,48-2,55 (2H, m), 2,61-2,69 (2H, m), 4,09 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,22 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,95 (2H, s), 5,04 (2H, s), 6,74-6,83 (2H, m), 6,91-6,97 (2H, m), 7,25 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,42-7,45 (3H, m), 7,99-8,04 (2H, m).
Ejemplo 198
Se agitó una mezcla de 3-[3-etoxi-1-[3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il)propionato de etilo (808 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (4 ml), tetrahidrofurano (8 ml) y etanol (8 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, se diluyó con ácido clorhídrico 1N (4 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo ácido 3-[3-etoxi-1-[3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (709 mg, rendimiento: 93%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-metanol (5:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,35 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,48 (3H, s), 2,67 (4H, s), 4,21 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,96 (2H, s), 5,11 (2H, s), 6,42 (1H, s), 6,84-6,91 (2H, m), 7,19 (1H, s), 7,26 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,43-7,47 (3H, m), 7,94-7,99 (2H, m).
Ejemplo 199
Se agitó una mezcla de 1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)benciloxi]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (2,84 g), paladio al 5% sobre carbono (5,00 g), etanol (25 ml) y tetrahidrofurano (25 ml) bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de eliminar el catalizador por filtración, se concentró el filtrado. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo 3-hidroxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (968 mg, rendimiento: 56%). Éste se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 152-153ºC.
Ejemplo 200
Se agitó una mezcla de 3-hidroxi-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (10,30 g), cloruro de 4-benciloxibencilo
(18,60 g), carbonato de potasio (16,60 g), y N,N-dimetilformamida (200 ml) a 100ºC durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico diluido, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 1-(4-benciloxibencil)-3-(4-benciloxibenciloxi)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (11,90 g, rendimiento: 54%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo. Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 124-125ºC.
Ejemplo 201
A una disolución de dietilfosfonoacetato de etilo (2,74 ml) en tetrahidrofurano (50 ml), se le añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 552 mg) a 0ºC, y luego la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción, se le agregó lentamente una disolución de 1-(4-benciloxibencil)-3-(4-benciloxibenciloxi)-1H-pirazol-4-carbaldehído (6,31 g) en tetrahidrofurano (100 ml) y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico diluido, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo 3-[1-(4-benciloxibencil)-3-(4-benciloxibenciloxi)-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (6,79 g, rendimiento: 95%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 98-99ºC.
Ejemplo 202
A una disolución de 3-[3-hidroxi-1-(4-hidroxibencil)-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo, (435 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml), se le añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 120 mg) a 0ºC y luego la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó cloruro de 3-picolilo (574 mg) a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico diluido, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[3-(3-piridilmetoxi)-1-[4-(3-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (533 mg, rendimiento: 75%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo.
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,19 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,46-2,54 (2H, m), 2,62-2,70 (2H, m), 4,07 (2H, q, J=7,2 Hz), 5,01 (2H, s), 5,07 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,93 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,26-7,36 (2H, m), 7,74-7,80 (2H, m), 8,55-8,60 (2H, m), 8,69 (2H, s).
Ejemplo 203
Se agitó una mezcla de 3-[3-(3-piridilmetoxi)-1-[4-(3-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il] propionato de etilo (529 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente durante una hora, se diluyó con ácido clorhídrico 1N (3 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo ácido 3-[3-(3-piridilmetoxi)-1-[4-(3-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (427 mg, rendimiento: 86%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 116-117ºC.
Ejemplo 204
Se agitó una mezcla de 3-[1-(4-benciloxi-3-metoxibencil)-3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (2,92 g), paladio al 5% sobre carbono (6,00 g), etanol (20 ml) y tetrahidrofurano (20 ml) a temperatura ambiente durante una hora bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de eliminar el catalizador por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 3-[3-etoxi-1-(4-hidroxi-3-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (2,04 g, rendimiento: 89%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,47-2,55 (2H, m), 2,61-2,69 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,08 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,23 (2H, g, J=7,0 Hz), 4,97 (2H, s), 5,65 (1H, br.s), 6,71 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,73 (1H, s), 6,86 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,93 (1H, s).
Ejemplo 205
Se agitó una mezcla de 3-[3-etoxi-1-(4-hidroxibencil)-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (360 mg), hidrocloruro de 2-clorometilquinolina (270 mg), carbonato de potasio (300 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml) a 80ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). Después de agitar una mezcla de la sustancia oleosa resultante, disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (5 ml) a la mezcla y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[3-etoxi-1-[4-(2-quinolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (420 mg, rendimiento: 86%). Éste se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 140-141ºC.
Ejemplo 206
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg) a una disolución de 3-(3-etoxi-1H-pirazol-4-il)propionato de etilo (318 mg) y 4-clorometil-2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)piridina (472 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-[3-etoxi-1-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-4-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il)propionato de etilo (640 mg, rendimiento: 87%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de
volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21(3H, t, J=7,0 Hz), 1,35(3H, t, J=7,0 Hz), 2,46(3H, s), 2,49-2,57(2H, m), 2,62-2,70(2H, m), 4,10(2H, q, J=7,0 Hz), 4,19(2H, q, J=7,0 Hz), 5,01(2H, s), 5,27(2H, s), 6,46(1H, s), 6,63(1H, d, J=5,2 Hz), 7,03(1H, s), 7,39-7,46(3H, m), 7,97-8,04(2H, m), 8,09(1H, d, J=5,2 Hz).
Ejemplo 207
Después de agitar una mezcla de 3-[3-etoxi-1-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-4-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (638 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[3-etoxi-1-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-4-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (495 mg, rendimiento: 82%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 114-115ºC.
Ejemplo 208
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg) a una disolución de 3-(3-etoxi-1H-pirazol-4-il)propionato de etilo (318 mg) y 3-clorometil-5-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)piridina (472 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-[3-etoxi-1-[5-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo. (616 mg, rendimiento: 84%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo.
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21(3H, t, J=7,0 Hz), 1,36(3H, t, J=7,0 Hz), 2,43(3H, s), 2,47-2,55(2H, m), 2,61-2,69(2H, m), 4,10(2H, q, J=7,0 Hz), 4,21(2H, q, J=7,0 Hz), 5,00(2H, s), 5,07(2H, s), 7,02(1H, s), 7,l4(1H, dd, J=1,4,3,0 Hz), 7,41-7,47(3H, m), 7,97-8,03(2H, m), 8,10(1H, d, J=1,4 Hz), 8,34(1H, d, J=3,0 Hz).
Ejemplo 209
Después de agitar una mezcla de 3-[3-etoxi-1-[5-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (613 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[3-etoxi-1-[5-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (532 mg, rendimiento: 92%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 133-134ºC.
Ejemplo 210
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg) a una disolución de 3-(3-etoxi-1H-pirazol-4-il)propionato de etilo (318 mg) y 4-(5-clorometil-2-metoxifenoximetil)-5-metil-2-feniloxazol (516 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-[3-etoxi-1-[4-metoxi-3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo
(647 mg, rendimiento: 83%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 109-110ºC.
Ejemplo 211
Después de agitar una mezcla de 3-[3-etoxi-1-[4-metoxi-3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (572 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[3-etoxi-1-[4-metoxi-3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (498 mg, rendimiento: 92%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 136-137ºC.
Ejemplo 212
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 50,0 mg) a una disolución de 3-(3-etoxi-1H-pirazol-4-il)propionato de etilo (265 mg) y 4-(4-clorometil-2-etoxifenoximetil)-5-metil-2-feniloxazol (447 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-[3-etoxi-1-[3-etoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (548 mg, rendimiento: 82%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen)
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21(3H, t, J=7,0Hz), 1,37(3H, t, J=7,0 Hz), 1,42(3H, t, J=7,0 Hz), 2,43(3H, s), 2,47-2,55(2H, m), 2,61-2,69(2H, m), 4,05(2H, q, J=7,0 Hz), 4,09(2H, q, J=7,0 Hz), 4,23(2H, q, J=7,0 Hz), 4,98(2H, s), 5,06(2H, s), 6,70(1H, dd, J=1,8, 8,0 Hz), 6,75(1H, d, J=1,8 Hz), 6,94(1H, s), 6,98(1H, d, J=8,0 Hz), 7,40-7,49(3H, m), 7,96-8,03(2H, m).
Ejemplo 213
Después de agitar una mezcla de 3-[3-etoxi-1-[3-etoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (544 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3ml) a la mezcla y luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[3-etoxi-1-[3-etoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (466 mg, rendimiento: 90%) Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 105-106ºC.
Ejemplo 214
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg) a una disolución de 3-(3-etoxi-1H-pirazol-4-il)propionato de etilo (318 mg) y 5-clorometil-3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)isoxazol (457 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-[3-etoxi-1-[3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-5-isoxazolilmetil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (653 mg, rendimiento: 91%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 82-83ºC.
Ejemplo 215
Después de agitar una mezcla de 3-[3-etoxi-1-[3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-5-isoxazolilmetil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (519 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[3-etoxi-1-[3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-5-isoxazolilmetil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (459 mg, rendimiento: 94%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 142-143ºC.
Ejemplo 216
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 90,3 mg) a una disolución de 3-(3-etoxi-1H-pirazol-4-il)propionato de etilo (400 mg) y 2-[2-(4-clorometilfenoxi)etil]-1(2H)-ftalazinona (650 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con agua y con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). Después de agitar una mezcla de la sustancia oleosa incolora, disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (5 ml), tetrahidrofurano(5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (5 ml) a la mezcla y luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[3-etoxi-1-[4-[2-[1-oxophtalazin-2(1H)-il]etoxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (7,30 mg, rendimiento: 84%). Éste se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 152-153ºC.
Ejemplo 217
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 90,3 mg) a una disolución de 3-(3-etoxi-1H-pirazol-4-il)propionato de etilo (400 mg) y 2-[2-(3-clorometilfenoxi)etil]-1(2H)-ftalazinona (650 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con agua y disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). Después de agitar una mezcla de la sustancia oleosa incolora resultante, disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (5 ml) a la mezcla y luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[3-etoxi-1-[3-[2-[1-oxoftalazin-2(1H)-il]etoxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (690 mg, rendimiento: 79%). Éste se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 146-147ºC.
Ejemplo 218
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg) a una disolución de 3-(3-etoxi-1H-pirazol-4-il)propionato de etilo (3l8 mg) y 2-clorometil-6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)piridina (472 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-[3-etoxi-1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-2-piridilmetil)-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (656 mg, rendimiento: 89%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,22(3H, t, J=7,0 Hz), 1,37(3H, t, J=7,0 Hz), 2,47(3H, s), 2,51-2,59(2H, m), 2,66-2,74(2H, m), 4,11(2H, q, J=7,0 Hz), 4,23(2H, q, J=7,0 Hz), 5,11(2H, s), 5,28(2H, s), 6,46(1H, d, J=7,2 Hz), 6,70(1H, d, J=8,0 Hz), 7,13(1H, s), 7,41-7,46(3H, m), 7,48(1H, dd, J=7,2, 8,0 Hz), 7,99-8,05(2H,m).
Ejemplo 219
Después de agitar una mezcla de 3-[3-etoxi-1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-2-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (652 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[3-etoxi-1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-2-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (522 mg, rendimiento: 85%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 144-145ºC.
Ejemplo 220
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg) a una disolución de 3-[3-etoxi-1-(4-hidroxibencil)-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (302 mg) y 5-cloro-2-clorometilimidazo[1,2-a]piridina (302 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-[1-[4-(5-cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)bencil]-3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (625 mg, rendimiento: 86%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo. Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 69-70ºC.
Ejemplo 221
Después de agitar una mezcla de 3-[1-[4-(5-cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)bencil]-3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (507 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2 ml), tetrahidrofurano (4 ml) y etanol (4 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (2 ml) a la mezcla y luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[1-[4-(5-cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)bencil]-3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propiónico (448 mg, rendimiento: 94%). Éste se recristalizó a partir de etanol. Punto de fusión: 153-154ºC.
Ejemplo 222
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg) a una disolución de 3-[3-etoxi-1-(4-hidroxibencil)-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (478 mg) y 2-clorometil-5-etoxi-imidazo[1,2-a]piridina (316 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-[3-etoxi-1-[4-(5-etoxiimidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (442 mg, rendimiento: 60%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo.
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20(3H, t, J=7,0 Hz), 1,36(3H, t, J=7,0 Hz), 1,55(3H, t, J=7,0 Hz), 2,47-2,54(2H, m), 2,61-2,68(2H, m), 4,08(2H, q, J=7,0 Hz), 4,22(2H, q, J=7,0 Hz), 4,29(2H, q, J=7,0 Hz), 4,99(2H, s), 5,25(2H, s), 6,02(1H, dd, J=2,0, 6,2 Hz), 6,92(1H, s), 7,00(2H, d, J=8,8 Hz), 7,13(2H, d, J=8,8 Hz), 7,18-7,25(2H, m), 7,71(1H, s).
Ejemplo 223
Después de agitar una mezcla de 3-[3-etoxi-1-[4-(5-etoxi-imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (441 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2 ml), tetrahidrofurano (4 ml) y etanol (4 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (2 ml) a la mezcla, y luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[3-etoxi-1-[4-(5-etoxi-imidazo[1,2-a)piridin-2-ilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (335 mg, rendimiento: 81%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 197-198ºC.
Ejemplo 224
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg) a una disolución de 3-[3-etoxi-1-(4-hidroxibencil)-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (478 mg) y 1-clorometil-1H-benzotriazol (251 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-[1-[4-(1H-benzotriazol-1-ilmetoxi)bencil]-3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (652 mg, rendimiento: 97%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,19(3H, t, J=7,2 Hz), 1,35(3H, t, J=7,0 Hz), 2,45-2,53(2H, m), 2,59-2,67(2H, m), 4,08(2H, q, J=7,2 Hz), 4,20(2H, q, J=7,0 Hz), 4,96(2H, s), 6,53(2H, s), 6,90(1H, s), 7,01-7,11(4H, m), 7,40(1H, ddd, J=1,2, 7,0, 8,4 Hz), 7,53(1H, ddd, J=1,2, 7,0, 8,4 Hz), 7,69(1H, dd, J=1,2, 8,4 Hz), 8,07(1H, dd, 3=1,2, 8,4 Hz).
Ejemplo 225
Después de agitar una mezcla de 3-[1-[4-(1H-benzotriazol-1-ilmetoxi)bencil]-3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (6,52 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla, y luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[1-[4-(1H-benzotriazol-1-ilmetoxi)bencil]-3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propiónico (576 mg; rendimiento: 94%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 136-137ºC.
Ejemplo 226
Se agitó una mezcla de 3-[3-etoxi-1-(4-hidroxibencil)-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (690 mg), 5-clorometil-2-fenilpiridina (470 mg), carbonato de potasio (450 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml) a 80ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). Después de agitar una mezcla de la sustancia oleosa incolora resultante, se agitó una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (5 ml) y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[3-etoxi-1-[4-(6-fenil-3-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (900 mg, rendimiento: 91%). Éste se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 140-141ºC.
Ejemplo 227
Se sometió a reflujo una mezcla de 3-[1-[4-(5-cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)bencil]-3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (676 mg), ácido fenilbórico (195-mg), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (40,4 mg), carbonato de sodio (3.39 mg), etanol (3 ml), agua (3 ml) y tolueno (15 ml) durante toda la noche bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-[3-etoxi-1-[4-(5-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (707 mg, rendimiento: 96%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo. Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 104-105ºC.
Ejemplo 228
Después de agitar una mezcla de 3-[3-etoxi-1-[4-(5-fenilimidazo [1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (551 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla, y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[3-etoxi-1-[4-(5-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (469 mg, rendimiento: 90%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 160-161ºC.
Ejemplo 229
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg) a una disolución de 3-(3-etoxi-1H-pirazol-4-il)propionato de etilo (318 mg) y 4-clorometil-2-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]piridina (457 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-[3-etoxi-1-[2-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]-piridilmetil)-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (643 mg, rendimiento : 89%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,22(3H, t, J=7,2 Hz), 1,36(3H, t, J=7,0 Hz), 2,46(3H, s), 2,49-2,57(2H, m), 2,63-2,71(2H, m), 4,10(2H, q, J=7,2 Hz), 4,20(2H, q, J=7,0 Hz), 5,01(2H, s), 5,25(2H, s), 6,44(1H, dd, J=0,8, 1,8 Hz), 6,51(1H, dd, J=1,8, 3,4 Hz), 6,63(1H, dd, J=1:8, 5,4 Hz), 6,97(1H, dd, J=0,8, 3,4 Hz), 7,03(1H, s), 7,52(1H, dd, J=0,6, 1,8 Hz), 8,08(1H, dd, J=0,6, 5,4 Hz).
Ejemplo 230
Después de agitar una mezcla de 3-[3-etoxi-1-[2-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi)-4-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (639 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[3-etoxi-1-[2-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]-4-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (569 mg, rendimiento: 94%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 136-139ºC.
Ejemplo 231
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 160 mg) a una disolución de 3-(3-etoxi-1H-pirazol-4-il)propionato de etilo (849 mg) y 5-cloro-2-(4-clorometil-2-piridiloximetil)imidazo[1,2-a]piridina (1230 mg) en N,N-dimetilformamida (20 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-[1-[2-(5-cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)-4-piridilmetil]-3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (1570 mg, rendimiento : 81%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo.
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,22(3H, t, J=7,2 Hz), 1,36(3H, t, J=7,2 Hz), 2,50-2,58(2H, m), 2,63-2,71(2H, m), 4,11(2H, q, J=7,2 Hz), 4,20(2H, q, J=7,2 Hz), 5,04(2H, s), 5,56(2H, d, J=0,8 Hz), 6,50(1H, d, J=0,6 Hz), 6,65(1H, dd, J=1,4, 5,2 Hz), 6,89(1H, dd, JJ=0,8, 7,2 Hz), 7,05(1H, s), 7,18(1H, dd, J=7,2, 9,2 Hz), 7,55-7,60(1H, m), 7,84(1H, d, J=0,8 Hz), 8,12(1H, dd, J=0,6, 5,2 Hz).
Ejemplo 232
Después de agitar una mezcla de 3-[1-[2-(5-cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)-4-piridilmetil]-3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (605 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[1-[2-(5-cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)-4-piridilmetil]-3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propiónico (534 mg, rendimiento: 94%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 160-161ºC.
Ejemplo 233
Se sometió a reflujo una mezcla de 3-[1-[2-(5-cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)-4-piridilmetil]-3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (968 mg), ácido fenilbórico (280 mg), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (57,8 mg), carbonato de sodio (488 mg), etanol (3 ml), agua (3 ml) y tolueno (15 ml) durante toda la noche bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-[3-etoxi-1-[2-(5-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)-4-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (1040 mg, rendimiento: 99%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo.
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21(3H, t, J=7,0 Hz), 1,35(3H, t, J=7,0 Hz), 2,49-2,56(2H, m), 2,62-2,70(2H, m), 4,10(2H, q, J=7,0 Hz), 4,19(2H, q, J=7,0 Hz), 5,01(2H, s), 5,49(2H, s), 6,47(1H, s), 6,61(1H, d, J=5,2 Hz), 6,74(1H, d, J=7,0 Hz), 7,02(1H, s), 7,27(1H, dd, J=7,0, 9,2 Hz), 7,42-7,72(7H, m), 8,08(1H, d, J=5,2 Hz).
Ejemplo 234
Después de agitar una mezcla de 3-[3-etoxi-1-[2-(5-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)-4-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (1030 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (4 ml), tetrahidrofurano (8 ml) y etanol (8 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (4 ml) a la mezcla y luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[3-etoxi-1-[2-(5-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)-4-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il)propiónico (922 mg, rendimiento: 95%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 177-178ºC.
Ejemplo 235
Se agitó una mezcla de 3-[3-etoxi-1-4-hidroxibencil)-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (700 mg), 3-clorometil-5-fenilpiridina (500 mg), carbonato de potasio (500 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml) a 80ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-[3-etoxi-1-[4-(5-fenil-3-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il)propionato de etilo (720 mg, rendimiento: 67%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,45-2,70(4H, m), 4,09(2H, q, J=7,0 Hz), 4,22(2H, q, J=7,0 Hz), 5,01(2H, s), 5,13(2H, s), 6,88-7,02(2H, m), 7,10-7,22(2H, m), 7,40-7,64(5H, m), 7,96(1H, t, J=2,2 Hz), 8,65(1H, d, J=2,2 Hz), 8,82(1H, d, J=2,2 Hz).
Ejemplo 236
Después de agitar una mezcla de 3-[3-etoxi-1-[4-(5-fenil-3-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (700 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[3-etoxi-1-[4-(5-fenil-3-piridilmetoxi)bencil-1H-pirazol-4-il]propiónico (560 mg, rendimiento: 85%). Éste se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 92-93ºC.
Ejemplo 237
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 70,0 mg) a una disolución de 3-(3-etoxi-1H-pirazol-4-il)propionato de etilo (371 mg) y 2-(5-clorometil-3-isoxazolilmetil)quinolina (481 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-[3-etoxi-1-[3-(2-quinolilmetoxi)-5-isoxazolilmetil)-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (722 mg, rendimiento: 92%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,23(3H, t, J=7,0 Hz), 1,36(3H, t, J=7,0 Hz), 2,49-2,57(2H, m), 2,62-2,70(2H, m), 4,11(2H, q, J=7,0 Hz), 4,20(2H, q, J=7,0 Hz), 5,06(2H, s), 5,54(2H, s), 5,86(1H, s), 7,09(1H, s), 7,51-7,60(2H, m), 7,73(1H, ddd, J=1,6, 7,0, 8,6 Hz), 7,83(1H, dd, J=1,6, 8,0 Hz), 8,06-8,12(1H, m), 8,20(1H, d, J=8,6 Hz).
Ejemplo 238
Después de agitar una mezcla de 3-[3-etoxi-1-[3-(2-quinolilmetoxi)-5-isoxazolilmetil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (721 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[3-etoxi-1-[3-(2-quinolilmetoxi)-5-isoxazolilmetil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (608 mg, rendimiento: 90%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 123-124ºC.
Ejemplo 239
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg) a una disolución de 3-[3-etoxi-1-(4-hidroxibencil)-1H-pirazol-il]propionato de etilo (478 mg) y 3-cloro-2-clorometil-6-fenilpiridina (357 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-[1-[4-(3-cloro-6-fenil-2-piridilmetoxi)bencil]-3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (740 mg, rendimiento: 95%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20(3H, t, J=7,2 Hz), 1,36(3H, t, J=7,2 Hz), 2,46-2,54(2H, m), 2,60-68(2H, m), 4,09(2H, q, J=7,2 Hz), 4,22(2H, q, J=7,2 Hz), 5,00(2H, s), 5,34(2H, s), 6,92(1H, s), 7,03(2H, d, J=8,8 Hz), 7,15(2H, d, J=8,8 Hz), 7,37-7,51(3H, m), 7,67(1H, d, J=8,4 Hz), 7,78(1H, d, J=8,4 Hz), 7,91-7,98(2H, m).
Ejemplo 240
Después de agitar una mezcla de 3-[1-[4-(3-cloro-6-fenil-2-piridilmetoxi)bencil]-3-etoxi-1H-pirazol-4-il)propionato de etilo (738 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[1-[4-(3-cloro-6-fenil-2-piridilmetoxi)bencil]-3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propiónico (669 mg, rendimiento: 96%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 120-121ºC.
Ejemplo 241
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg) a una disolución de 3-[3-etoxi-1-(4-hidroxibencil)-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (478 mg) y 2-clorometil-6-fenilpiridina (306 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-[3-etoxi-1-[4-(6-fenil-2-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (689 mg, rendimiento: 95%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20(3H, t, J=7,2 Hz), 1,36(3H, t, J=7,2 Hz), 2,46-2,55(2H, m), 2,60-2,68(2H, m), 4,12(2H, q, J=7,2 Hz), 4:22(2H, q, J=7,2 Hz), 5,00(2H, s), 5,28(2H, s), 6,93(1H, s), 6,97(2H, d, J=8,8 Hz), 7,13(2H, d, J=8,8 Hz), 7,38-7,53(4H, m), 7,64(1H, dd, J=0,8, 7,6 Hz), 7,71(1H, t, J=7,6 Hz), 7,97-8,03(2H, m).
Ejemplo 242
Después de agitar una mezcla de 3-[3-etoxi-1-[4-(6-fenil-2-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il)propionato de etilo (685 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[3-etoxi-1-[4-(6-fenil-2-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (482 mg, rendimiento: 75%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 95-96ºC.
Ejemplo 243
Se agitó una mezcla de 3-[3-etoxi-1-(4-hidroxibencil)-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (600 mg), 2-clorometil-1-metil-1H-bencimidazol (360 mg), carbonato de potasio (550 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml) a 80ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4})y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-[3-etoxi-1-[4-(1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (730 mg, rendimiento: 84%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20(3H, t, J=7,0 Hz), 1,35(3H, t, J=7,0 Hz), 2,44-2,68(4H, m), 3,88(3H, s), 4,08(2H, q, J=7,0 Hz), 4,21(2H, q, J=7,0 Hz), 4,98(2H, s), 5,38(2H, s), 6,91(1H, s), 6,98-7,17(4H, m), 7,23-7,41(3H, m), 7,72-7,82(1H, m).
Ejemplo 244
Después de agitar una mezcla de 3-[3-etoxi-1-[4-(1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (700 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[3-etoxi-1-[4-(1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (520 mg, rendimiento: 79%). Éste se recristalizó a partir de etanol-agua. Punto de fusión: 177-178ºC.
Ejemplo 245
Se agitó una mezcla de 5-fenil-2-piridilmetanol (300 mg), cloruro de tionilo (0,25 ml) y tolueno (10 ml) a 80ºC durante 1 hora. Después de que se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, los cristales resultantes se filtraron y se lavaron con hexano. Se agitó una mezcla de los cristales resultantes, 3-[3-etoxi-1-(4-hidroxibencil)-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (500 mg), carbonato de potasio (420 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml) a 70ºC durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-[3-etoxi-1-[4-(5-fenil-2-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (730 mg, rendimiento: 96%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20(3H, t, J=7,0 Hz), 1,36(3H, t, J=7,0 HZ), 2,44-2,70(4H, m), 4,09(2H, q, J=7,0 Hz), 4,22(2H, q, J=7,0 Hz), 5,00(2H, s), 5,24(2H, s), 6,90-7,02(3H, m), 7,07-7,19(2H, m), 7,34-7,68(6H, m), 7,91(1H, dd, J=2,2, 8,0 Hz), 8,82(1H, d, J=2,2 Hz).
Ejemplo 246
Después de agitar una mezcla de 3-[3-etoxi-1-[4-(5-fenil-2-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (700 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[3-etoxi-1-[4-(5-fenil-2-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (620 mg, rendimiento: 94%). Éste se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 127-128ºC.
Ejemplo 247
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 70,0 mg) a una disolución de 2-(5-clorometil-2-piridiloximetil)quinolina (498 mg), 3-(3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (371 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-[3-etoxi-1-[6-(2-quinolilmetoxi)-3-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (733 mg, rendimiento: 91%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20(3H, t, J=7,0 Hz), 1,36(3H, t, J=7,0 Hz), 2,47-2,55(2H, m), 2,60-2,68(2H, m), 4,09(2H, q, J=7,0 Hz), 4,21(2H, q, J=7,0 Hz), 4,98(2H, s), 5,67(2H, s), 6,87(1H, dd, J=0,8, 8,4 Hz), 6,97(1H, s), 7,48(1H, dd, J=2,6, 8,4 Hz), 7,53(1H, ddd, J=1,4, 7,0, 8,4 Hz), 7,57(1H, d, J=8,6 Hz), 7,72(1H, ddd, J=1,4, 7,0, 8,4 Hz), 7,81(1H, dd, J=1,4, 8,4 Hz), 8,00(1H, dd, J=0,8, 2,6 Hz), 8,07-8,13(1H, m), 8,15(1H, d, J=8,6 Hz).
Ejemplo 248
Después de agitar una mezcla de 3-[3-etoxi-1-[6-(2-quinolilmetoxi)-3-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (732 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[3-etoxi-1-[6-(2-quinolilmetoxi)-3-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (629 mg, rendimiento: 91%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 133-134ºC.
Ejemplo 249
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg) a una disolución de 5-clorometil-2-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)piridina (475 mg), 3-(3-etoxi-1H-pirazol-4-il)propionato de etilo (318 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-[3-etoxi-1-[6-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (657 mg, rendimiento: 89%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (2:3, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21(3H, t, J=7,0 Hz), 1,36(3H, t, J=7,0 Hz), 2,47-2,56(2H, m), 2,61-2,69(2H, m), 4,10(2H, q, J=7,0 Hz), 4,22(2H, q, J=7,0 Hz), 5,00(2H, s), 5,54(2H, d, J=0,8 Hz), 6,81(1H, d, J=8,4 Hz), 7,31(1H, t, J=0,8 Hz), 7,40-7,49(4H, m), 7,92-8,01(2H, m), 8,04(1H, d, J=2,6 Hz).
Ejemplo 250
Después de agitar una mezcla de 3-[3-etoxi-1-[6-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (655 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[3-etoxi-1-[6-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (569 mg, rendimiento: 92%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 121-122ºC.
Ejemplo 251
Se agitó una mezcla de 2-(4-clorometil-3-metil-1H-pirazol-1-il)piridina (350 mg), 3-[3-etoxi-1-(4-hidroxibencil)-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (500 mg), carbonato de potasio (500 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml) a 80ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-[3-etoxi-1-[4-[3-metil-1-(2-piridil)-1H-pirazol-4-ilmetoxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (700 mg, rendimiento: 91%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21(3H, t, J=7,0 Hz), 1,36(3H, t, J=7,0 Hz), 2,38(3H, s), 2,44-2,71(4H, m), 4,09(2H, q, J=7,0 Hz), 4,22(2H, q, J=7,0 Hz), 4,96(2H, s), 5,00(2H, s), 6,88-6,98(3H, m), 7,08-7,20(3H, m), 7,72-7,82(1H, m), 7,86-7,94(1H, m), 8,35-8,40(1H, m), 8,53(1H, s).
Ejemplo 252
Después de agitar una mezcla de 3-[3-etoxi-1-[4-[3-metil-1-(2-piridil)-1H-pirazol-4-ilmetoxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (680 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[3-etoxi-1-[4-(3-metil-1-(2-piridil)-1H-pirazol-4-ilmetoxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (620 mg, rendimiento: 97%). Éste se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 126-127ºC.
Ejemplo 253
Se agitó una mezcla de 5-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-2-piridilmetanol (550 mg) y cloruro de tionilo (10 ml) a 0ºC durante 2 horas, y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó sucesivamente con disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Se agitó una mezcla del residuo resultante, 3-(3-etoxi-1H-pirazol-4-il)propionato de etilo (400 mg), carbonato de potasio (510 mg) y N,N-dimetilformamida (15 ml) a 80ºC durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-[3-etoxi-1-[5-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-2-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (730 mg, rendimiento: 80%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (2:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,22(3H, t, J=7,2 Hz), 1,36(3H, t, J=7,0 Hz), 2,44(3H, s), 2,47-2,75(4H, m), 4,03-4,28(4H, m), 5,02(2H, s), 5,15(2H, s), 6,93(1H, d, J=8,8 Hz), 7,09(1H, s), 7,28(1H, dd, J=3,0, 8,8 Hz), 7,38-7,50(3H, m), 7,94-8,06(2H, m), 8,35(1H, d, J=3,0 Hz).
Ejemplo 254
Después de agitar una mezcla de 3-[3-etoxi-1-[5-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-2-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (730 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[3-etoxi-1-[5-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-2-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il)propiónico (650 mg, rendimiento: 95%). Éste se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 133-134ºC.
Ejemplo 255
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 70,0 mg) a una disolución de 4-(4-clorometilfenoximetil)-5-metil-2-feniloxazol (549 mg), 3-etoxi-1H-pirazol-4-ilacetato de etilo (347 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-etoxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-ilacetato de etilo (6l8 mg, rendimiento: 74%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,25(3H, t, J=7,0 Hz), 1,34(3H, t, J=7,0 Hz), 2,43(3H, s), 3,36(2H, s), 4,14(2H, q, J=7,0 Hz), 4,23(2H, q, J=7,0 Hz), 4,98(2H, s), 5,04(2H, s), 6,98(1H, d, J=8,8 Hz), 7,13(1H, s), 7,l7(1H, d, 3=8,8 Hz), 7,40-7,50(3H, m), 7,97-8,04(2H, m).
Ejemplo 256
Después de agitar una mezcla de 3-etoxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-ilacetato de etilo (618 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-etoxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-ilacético (502 mg, rendimiento: 86%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 125-126ºC.
Ejemplo 257
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 70,0 mg) a una disolución de 5-clorometil-2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)piridina (551 mg), 3-etoxi-1H-pirazol-4-ilacetato de etilo (347 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-etoxi-1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-1H-pirazol-4-ilacetato de etilo (608 mg, rendimiento: 73%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,25(3H, t, 1=7,2 Hz), 1,35(3H, t, J=7,0 Hz), 2,47(3H, s), 3,36(2H, s), 4,15(2H, q, J=7,2 Hz), 4,22(2H, q, J=7,0 Hz), 5,02(2H, s), 5,29(2H, s), 6,78(1H, d, J=8,4 Hz), 7,19(1H, s), 7,39-7,49(4H, m), 7,98-8,07(3H, m).
Ejemplo 258
Después de agitar una mezcla de 3-etoxi-1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-1H-pirazol-4-ilacetato de etilo (605 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-etoxi-1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-1H-pirazol-4-ilacético (518 mg, rendimiento: 91%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 126-127ºC.
Ejemplo 259
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 39,4 mg) a una disolución de 5-clorometil-2-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilimetoxi]piridina (300 mg), 3-etoxi-1H-pirazol-4-ilacetato de etilo (195 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-etoxi-1-[6-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]-3-piridilmetil]-1H-pirazol-4-ilacetato de etilo (364 mg, rendimiento: 79%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,25(3H, t, J=7,2 Hz), 1,35(3H, t, J=7,0 Hz), 2,46(3H, s), 3,66(2H, s), 4,14(2H, q, J=7,2 Hz), 4,22(2H, q, J=7,0 Hz), 5,02(2H, s), 5,26(2H, s), 6,52(1H, dd, J=1,8, 3,2 Hz), 6,76(1H, d, J=8,6 Hz), 6,98(1H, dd, J=0,8, 3,2 Hz), 7,19(1H, s), 7,46(1H, dd, J=2,4, 8,6 Hz), 7,52(1H, dd, J=0,8, 1,8 Hz), 8,05(1H, d, J=2,4 Hz).
Ejemplo 260
Después de agitar una mezcla de 3-etoxi-1-[6-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]-3-piridilmetil]-1H-pirazol-4-ilacetato de etilo (364 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2 ml), tetrahidrofurano (4 ml) y etanol (4 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (2 ml) a la mezcla y luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-etoxi-1-[6-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-1H-pirazol-4-ilacético (308 mg, rendimiento: 90%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 155-156ºC.
Ejemplo de referencia 172
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 0,30 g) a una disolución de 3-[1-(3,5-dihidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (1,83 g) en N,N-dimetilformamida (20 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió 4-clorometil-2-feniltiazol (1,05 g) a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-[1-[3,5-bis(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (513 mg, rendimiento: 14%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,19(3H, t, J=7,2 Hz), 2,52(2H, t, J=7,8 Hz), 2,95(2H, t, J=7,8 Hz), 4,08(2H, q, J=7,2 Hz), 4,95(2H, s), 5,21(4H, s), 6,47(2H, d, J=2,2 Hz), 6,52(1H, d, J=2,4 Hz), 6,66(1H, t, J=2,2 Hz), 6,72(1H, d, J=2,4 Hz), 7,16-7,46(13H, m), 7,90-7,97(4H, m).
Ejemplo de referencia 173
Después de agitar una mezcla de 3-[1-[3,5-bis(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (498 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (2 ml) a la mezcla y luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[1-[3,5-bis(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propiónico (378 mg, rendimiento: 7,9%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 78-79ºC.
Ejemplo 261
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 190 mg) a una disolución de 1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil)-4-fenil-3-pirrolcarbaldehído (1,05 g) y dietilfosfonoacetato de etilo (1,05 g) en N,N-dimetilformamida (50 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y los cristales precipitados se recogieron por filtración para obtener (E)-3-[1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil]4-fenil-3-pirrolil]propenoato de etilo. Los cristales se disolvieron en etanol (80 ml) y se hidrogenaron en paladio al 5% sobre carbono (800 mg) a temperatura ambiente a presión normal. Se filtró el catalizador y se concentró el filtrado. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-[1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (1,05 g, rendimiento: 86%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20 (3H, t, J=7 Hz), 2,48(3H, s), 2,4-2,55(2H, m), 2,9-3,0(2H, m), 4,08(2H, q, J=7 Hz), 4,94(2H, s), 5,29(2H, s), 6,51(1H, d, J=2,5 Hz), 6,70(1H, d, J=2 Hz), 6,80(1H, d, J=8,5 Hz), 7,15-7,5(9H, m), 7,95-8,1(3H, m).
Ejemplo 262
Se agitó una mezcla de 3-[1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (1,03 g), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (8 ml), etanol (10 ml) y tetrahidrofurano (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua, se neutralizó con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener cristales de ácido 3-[1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-4-fenil-3-pirrolil]propiónico a partir de la fracción eluída con acetona-hexano (1:1, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para obtener rombos incoloros (740 mg, rendimiento: 74%). Punto de fusión: 123-124ºC.
Ejemplo 263
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 0,56 g) a una disolución de 3-[1-(3,5-dihidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (5,12 g) en N,N-dimetilformamida (50 ml) a 0ºC, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió yoduro de etilo (1,12 ml) a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-[1-(3,5-dietoxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (1040 mg, rendimiento: 24%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen.)
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20(3H, t, J=7,0 Hz), 1,38(6H, t, J=7,0 Hz), 2,48-2,56(2H, m), 2,91-2,99(2H, m), 3,97(2H, q, J=7,0 Hz), 4,08(4H, q, J=7,0 Hz), 4,91(2H, s), 6,29(2H, d, J=2,2 Hz), 6,36(1H, t, J=2,2 Hz), 6,51(1H, d, J=2,4 Hz), 6,72(1H, d, J=2,4 Hz), 7,15-7,25(1H, m), 7,29-7,42(4H, m).
Ejemplo 264
En la cromatografía en columna de gel de sílice descrita en el Ejemplo 269, se obtuvo 3-[1-(3-etoxi-5-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (2040 mg, rendimiento: 37%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción que se eluyó próxima al compuesto descrito en el Ejemplo 269.
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,17(3H, t, J=7,0 Hz), 1,37(3H, t, J=7,0 Hz), 2,47-2,55(2H, m), 2,92-3,00(2H, m), 3,96(2H, q, J=7,0 Hz), 4,09(2H, q, J=7,0 Hz), 4,89(2H, s), 5,67(1H, s), 6,06(1H, s), 6,29-6,32(2H, m), 6,50(1H, d, J=2,4 Hz), 6,71(1H, d, J=2,4 Hz), 7,15-7,41(5H, m).
Ejemplo 265
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 50,0 mg) a una disolución de 3-[1-(3-etoxi-5-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (492 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió 4-clorometil-5-metil-2-feniloxazol (260 mg) a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-[1-[3-etoxi-5-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (622 mg, rendimiento: 88%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20(3H, t, J=7,0 Hz), 1,38(3H, t, J=7,0 HZ), 2,41(3H, s), 2,47-2,55(2H, m), 2,91-2,99(2H, m), 3,98(2H, q, J=7,0 Hz), 4,08(2H, q, J=7,0 Hz), 4,93(4H, 5), 6,34(1H, s), 6,43(1H, s), 6,51(1H, s), 6,52(1H, d, J=2,4 Hz), 6,72(1H, d, J=2,4 Hz), 7,16-7,45(8H, m), 7,98-8,03(2H, m).
Ejemplo 266
Después de agitar una mezcla de 3-[1-[3-etoxi-5-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (621 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2,5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (2,5 ml) a la mezcla y luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[1-[3-etoxi-5-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propiónico (439 mg, rendimiento: 74%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 126-127ºC.
Ejemplo 267
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 50,0 mg) a una disolución de 3-[1-(3-etoxi-5-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato (492 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió 4-clorometil-2-feniltiazol (262 mg) a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-[1-[3-etoxi-5-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (601 mg, rendimiento: 85%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20(3H, t, J=7,0 Hz), 1,38(3H, t, J=7,0 Hz), 2,48-2,56(2H, m), 2,91-2,99(2H, m), 3,97(2H, q, J=7,0 Hz), 4,08(2H, q, J=7,0 Hz), 4,93(2H, s), 5,20(2H, s), 6,34(1H, s), 6.42(1H, s), 6.50(1H, d, J=2,4 Hz), 6,52(1H, s), 6,72(1H, d, J=2,4 Hz) 7,15-7,46(9H, m), 7,92-7,96 (2H, m).
Ejemplo 268
Después de agitar una mezcla de 3-[1-[3-etoxi-5-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (595 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2,5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (2,5 ml) a la mezcla y luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[1-[3-etoxi-5-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propiónico (538 mg, rendimiento: 95%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 109-110ºC.
Ejemplo 269
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 50,0 mg) a una disolución de 3-[1-(3-etoxi-5-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil)propionato de etilo (492 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió 4-clorometil-2-(2-tienil)tiazol (270 mg) a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró.
El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-[1-[3-etoxi-5-[2-(2-tienil)-4-tiazolilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (657 mg, rendimiento: 92%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1:20(3H, t, 3=7,0 Hz), 1,38(3H, t, J=7,0 Hz), 2,48-2,56(2H, m), 2,91-2,99(2H, m), 3,97(2H, q, J=7,0 Hz), 4,08(2H, q, J=7,0 Hz), 4,92(2H, s), 5,16(2H, s), 6,33(1H, s), 6,41(1H, s), 6,48(1H, t, J=2,2 Hz), 6,51(1H, d, J=2,4 Hz), 6,72(1H, d, J=2,4 Hz), 7,06(1H, dd, J=3,6, 5,2 Hz), 7,19-7,25(2H, m), 7,29-7,40(5H, m), 7,50(1H, dd, J=1,2, 3,6 Hz).
Ejemplo 270
Después de agitar una mezcla de 3-[1-[3-etoxi-5-[2-(2-tienil)-4-tiazolilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (653 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2,5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (2,5 ml) a la mezcla y luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}).y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[1-[3-etoxi-5-[2-(2-tienil)-4-tiazolilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propiónico (545 mg, rendimiento: 88%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 104-105ºC.
Ejemplo 271
Se agitó una mezcla de 3-[1-(4-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (600 mg), 5-clorometil-2-fenilpiridina (370 mg), carbonato de potasio (450 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml) a 80ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). Después de agitar una mezcla de la sustancia oleosa incolora resultante, disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (5 ml) a la mezcla y luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[4-fenil-1-[4-(6-fenil-3-piridilmetoxi)bencil]-3-pirrolil]propiónico (820 mg, rendimiento: 98%). Éste se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 185-186ºC.
Ejemplo 272
Se agitó una mezcla de 5-fenil-2-piridinametanol (390 mg), cloruro de tionilo (0,3 ml) y tolueno (10 ml) a 80ºC durante 1 hora. Después de que se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, los cristales resultantes se filtraron y se lavaron con hexano. Se agitó una mezcla de los cristales resultantes, 3-[1-(4-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (790 mg), carbonato de potasio (700 mg) y N,N-dimetilformamida (15 ml) a 70ºC durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-[1-[4-(5-fenil-2-piridilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (1050, mg, rendimiento: 96%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20(3H, t, J=7,0 Hz), 2,46-2,58(2H, m), 2,88-3,00(2H, m), 4,08(2H, q, J=7,0 Hz), 4,95(2H, s), 5,25(2H, s), 6,51(1H, d, J=2,6 Hz), 6,71(1H, d, J=2,6 Hz), 6,94-7,04(2H, m), 7,08-7,64(13H, m), 7,91(1H, dd, J=2,2, 8,0 Hz), 8,82(1H, d, J=2,2 Hz).
Ejemplo 273
Se agitó una mezcla de 3-[1-[4-(5-fenil-2-piridilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (1020 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (4 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (4 ml) a la mezcla y luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[1-[4-(5-fenil-2-piridilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propiónico (930 mg, rendimiento: 97%). Éste se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 169-170ºC.
Ejemplo 274
Se agitó una mezcla de cloruro de 4-benciloxibencilo (11,60 g), 3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (11,70 g), carbonato de potasio (13,80 g) y N,N-dimetilformamida (150 ml) a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener 1-(4-benciloxibencil)-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
(16,90 g, rendimiento: 79%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 103-104ºC.
Ejemplo 275
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 1,10 g) a una disolución de 1-(4-benciloxibencil)-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbaldehído (9,66 g) y dietilfosfonoacetato de etilo (5,46 ml) en N,N-dimetilformamida (150 ml) a 0ºC, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vertió agua helada a la mezcla de reacción y los cristales resultantes se recogieron por filtración. Después de secar, la recristalización proveniente de acetato de etilo-hexano produjo (E)-3-[1-[4-benciloxibencil)-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]propenoato de etilo (10,60 g, rendimiento: 93%). Punto de fusión: 113-114ºC.
Ejemplo 276
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 140 mg) a una disolución de 1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído (1,20 g) y dietilfosfonoacetato de etilo (780 mg) en N,N-dimetilformamida (30 ml) a 0ºC, y se agitó la mezcla a 0ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y los cristales precipitados se recogieron por filtración para obtener (E)-3-[1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo. Los cristales se disolvieron en etanol (100 ml) y se hidrogenaron en paladio al 5% sobre carbono (1,0 g) a temperatura ambiente, a presión normal. El catalizador se eliminó por filtración y se concentró el filtrado. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-[1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (1,20 g, rendimiento: 86%) como una sustancia oleosa incolora.
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,19(3H, t, J=7 Hz), 2,47(3H, s), 2,52(2H, t, J=7,5 Hz), 2,94(2H, t, J=7,5 Hz), 4,08(2H, q, J=7 Hz), 5,23(2H, s), 5,29(2H, s), 6,80(1H, d, J=8,5 Hz), 7,2-7,65(10H, m), 7,95-8,15(3H, m).
Ejemplo 277
Se agitó una mezcla de 3-[1-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-5-piridilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (1,20 g), una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (10 ml) y etanol (20 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se vertió en agua y se neutralizó con ácido clorhídrico 1N, los cristales precipitados de ácido 3-[1-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-5-piridilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propiónico se recogieron por filtración. Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo para obtener cristales en rombo incoloros (810 mg, rendimiento: 71%). Punto de fusión: 172-173ºC.
Ejemplo 278
Se agitó una mezcla de 1-(4-benciloxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-ilmetanol (26,39 g), dióxido de manganeso activado (70,26 g) y tetrahidrofurano (300 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de eliminar el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 3,20 g) a una disolución de la sustancia oleosa incolora resultante y dietilfosfonoacetato de etilo (18,19 g) en N,N-dimetilformamida (100 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vertió agua helada a la mezcla de reacción y los cristales resultantes se recogieron por filtración. Después de secar, la recristalización proveniente de acetato de etilo-hexano produjo (E)-3-[1-(4-benciloxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propenoato de etilo (26.71 g, rendimiento: 86%). Punto de fusión: 94-95ºC.
Ejemplo 279
Se agitó una mezcla de 3-[1-(4-hidroxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (600 mg), hidrocloruro de 2-clorometilquinolina (380 mg), carbonato de potasio (360 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml) a 80ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). Después de agitar una mezcla de la sustancia oleosa incolora resultante, disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml), a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N a la mezcla y luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[3-fenil-1-[4-(2-quinolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (660 mg, rendimiento: 83%). Éste se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 147-148ºC.
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Ejemplo 280
Se agitó una mezcla de 3-[1-[4-(2-bromoetoxi)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (1050 mg), 1(2H)-ftalazinona (530 mg), carbonato de potasio (1000 mg) y N,N-dimetilformamida (15 ml) a 90ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico diluido y disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). Después de agitar una mezcla de la sustancia oleosa incolora resultante, disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (5 ml) a la mezcla, y luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[1-[4-[2-[1-oxoftalazin-2(1H)-il]etoxi]bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propiónico (1460 mg, rendimiento: 90%). Éste se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 155-156ºC.
Ejemplo 281
Se agitó una mezcla de 3-[1-[4-(2-bromoetoxi)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (883 mg), 2H-1,4-benzotiazin-3(4H)-ona (320 mg), carbonato de potasio (530 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml) a 80ºC durante 8 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico diluido y disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Después de agitar una mezcla de la sustancia oleosa incolora resultante, disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (5 ml) a la mezcla y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró para obtener ácido 3-[1-[4-[2-(3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-4-il)etoxi]bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propiónico (680 mg, rendimiento: 69%) como una sustancia amorfa incolora.
Ejemplo 282
Se agitó una mezcla de 3-[1-(4-hidroxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (600 mg), 5-clorometil-2-fenilpiridina (350 mg), carbonato de potasio (460 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml) a 80ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). Después de agitar una mezcla de la sustancia oleosa incolora resultante, disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[3-fenil-1-[4-(6-fenil-3-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (710 mg, rendimiento: 85%). Éste se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 155-156ºC.
Ejemplo 283
Se agitó una mezcla de 3-[1-(4-hidroxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (840 mg), 3-clorometil-5-fenilpiridina (550 mg), carbonato de potasio (500 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml) a 80ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-[3-fenil-1-[4-(5-fenil-3-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (1010 mg, rendimiento: 81%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,19(3H, t, J=7,0 Hz), 2,46-2,56(2H, m), 2,88-3,00(2H, m), 4,12(2H, q, J=7,0 Hz), 5,15(2H, s), 5,25(2H, s), 6,92-7,04(2H, m), 7,16-7,67(13H, m), 7,94-7,99(1H, m), 8,65(1H, d, J=2,2 Hz), 8,82(1H, d, J=2,2 Hz).
Ejemplo 284
Después de agitar una mezcla de 3-[3-fenil-1-[4-(5-fenil-3-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (980 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (4 ml), tetrahidrofurano (10 ml) y etanol (10 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (4 ml) a la mezcla y luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[3-fenil-1-[4-(5-fenil-3-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (760 mg, rendimiento: 82%). Éste se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 161-162ºC.
Ejemplo 285
Se agitó una mezcla de 3-[1-(4-hidroxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (460 mg), 2-clorometil-1-metil-1H-bencimidazol (250 mg), carbonato de potasio (360 mg) y N,N-dimetilformamida (15 ml) a 80ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-[1-[4-(1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (550 mg, rendimiento: 85%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (2:1, relación de volumen).
NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,17(3H, t, J=7,0 Hz), 2,45-2,56(2H, m), 2,86-2,98(2H, m), 3,89(3H, s), 4,06(2H, q, J=7,0 Hz), 5,22(2H, s), 5,39(2H, s), 7,01-7,10(2H, m), 7,l6-7,47(9H, m), 7,58-7,66(2H, m), 7,73-7,82(1H, m).
Ejemplo 286
Después de agitar una mezcla de 3-[1-[4-(1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (520 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (2 ml) a la mezcla y luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[1-[4-(1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propiónico (420 mg, rendimiento: 86%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 225-226ºC.
Ejemplo 287
Se agitó una mezcla de 3-[3-(4-fluorofenil)-1-(4-hidroxibencil)-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (950 mg), hidrocloruro de 2-clorometilquinolina (600 mg), carbonato de potasio (700 mg) y N,N-dimetilformamida (15 ml) a 60ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-[3-(4-fluorofenil)-1-[4-(2-quinolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (1210 mg, rendimiento: 92%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,18(3H, t, J=7,0 Hz), 2,45-2,56(2H, m), 2,83-2,96(2H, m), 4,07(2H, q, J=7,0 Hz), 5,21(2H, s), 5,38(2H, s), 6,94-7,26(7H, m), 7,50-7,88(6H, m), 8,04-8,13(1H, m), 8,16-8,24(1H, m).
Ejemplo 288
Después de agitar una mezcla de 3-[3-(4-fluorofenil)-1-[4-(2-quinolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato (1150 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (5 ml), tetrahidrofurano (10 ml) y etanol (10 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (5 ml) a la mezcla, y luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[3-(4-fluorofenil)-1-[4-(2-quinolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (1010 mg, rendimiento: 93%). Éste se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 178-179ºC.
Ejemplo 289
Se agitó una mezcla de 5-fenil-2-piridinametanol (330 mg), cloruro de tionilo (0,3 ml) y tolueno (10 ml) a 80ºC durante 1 hora. Después de que se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, los cristales resultantes se filtraron y se lavaron con hexano. Se agitó una mezcla de los cristales resultantes, 3-[3-(4-fluorofenil)-1-(4-hidroxibencil)-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (650 mg), carbonato de potasio (550 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml) a 70ºC durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-[3-(4-fluorofenil)-1-[4-(5-fenil-2-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il] propionato de etilo (850 mg, rendimiento: 90%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,18(3H, t, J=7,0 Hz), 2,44-2,56(2H, m), 2,85-2,97(2H, m), 4,07(2H, q, J=7,0 Hz), 5,22(2H, s), 5,25(2H, s), 6,94-7,26(8H, m), 7,34-7,68(7H, m), 7,91(1H, dd, J=2,2, 8,4 Hz), 8,82(1H, d, J=2,2 Hz).
Ejemplo 290
Después de agitar una mezcla de 3-[3-(4-fluorofenil)-1-[4-(5-fenil-2-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (800 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3 ml), tetrahidrofurano (3 ml) y etanol (3 ml) a temperatura ambiente durante 5 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla, y luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[3-(4-fluorofenil)-1-[4-(5-fenil-2-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (700 mg, rendimiento: 93%). Éste se recristalizó a partir de etanol-agua. Punto de fusión: 162-163ºC.
Ejemplo 291
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 70,0 mg) a una disolución de 2-(5-clorometil-2-piridiloximetil)quinolina (498 mg), 3-(3-fenil-1H-pirazol-4-il)propionato de etilo (428 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-[3-fenil-1-[6-(2-quinolilmetoxi)-3-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (651 mg, rendimiento: 76%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,18(3H, t, J=7,2 Hz), 2,48-2,56(2H, m), 2,90-2,98(2H, m), 4,07(2H, q, J=7,2 Hz), 5,22(2H, s), 5,68(2H, s), 6,89(1H, d, J=8,8 Hz), 7,23(1H, s), 7,29-7,65(8H, m), 7,53(1H, ddd, J=1,4, 7,0, 8,4 Hz), 7,72(1H, ddd, J=1,8, 6,8, 8,4 Hz), 7,81(1H, dd, J=1,8, 8,2 Hz), 8,08-8,18(3H, m).
Ejemplo 292
Después de agitar una mezcla de 3-[3-fenil-1-[6-(2-quinolilmetoxi-3-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (650 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla, y luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[3-fenil-1-[6-(2-quinolilmetoxi)-3-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (489 mg, rendimiento: 80%). Éste se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 166-167ºC.
Ejemplo 293
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 70,0 mg) a una disolución de 5-clorometil-2-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)piridina (554 mg), 3-(3-fenil-1H-pirazol-4-il)propionato de etilo (428 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-[3-fenil-1-[2-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (678 mg, rendimiento: 74%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (2:3, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 88-89ºC.
Ejemplo 294
Después de agitar una mezcla de 3-[3-fenil-1-[2-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)-5-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (603 mg), disolución de hidróxido de sodio 1N (3 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[3-fenil-1-[6-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (500 mg, rendimiento: 88%). Éste se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 107-108ºC.
Ejemplo 295
Se agitó una mezcla de alcohol 4-(5-fenil-2-piridilmetoxi)bencílico (600 mg), cloruro de tionilo (0,35 ml) y tolueno (30 ml) a 80ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se disolvió en acetato de etilo. La disolución se lavó sucesivamente con disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 92,0 mg) a una disolución de la sustancia oleosa residual y 3-(3-fenil-1H-pirazol-4-il)propionato de etilo (510 mg) en N,N-dimetilformamida (15 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-[3-fenil-1-[4-(5-fenil-2-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (970 mg, rendimiento: 91%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,18(3H, t, J=7,4 Hz), 2,47-2,57(2H, m), 2,90-3,00(2H, m), 4,07(2H, q, J=7,4 Hz), 5,24(2H, s), 5,26(2H, s), 7,00(2H, d, J=8,8 Hz), 7,19-7,68(14H, m), 7,91(1H, dd, J=2,2, 8,0 Hz), 8,83(1H, d, J=2,2 Hz).
\newpage
Ejemplo 296
Después de agitar una mezcla de 3-[3-fenil-1-[4-(5-fenil-2-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il)propionato de etilo (970 mg), disolución de hidróxido de sodio 1N (5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (5 ml) a la mezcla y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[3-fenil-1-[4-(5-fenil-2-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (820 mg, rendimiento: 90%). Éste se recristalizó a partir de acetona hexano. Punto de fusión: 149-150ºC.
Ejemplo 297
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 110 mg) a una disolución de 4-(4-clorometilfenoximetil)-2-feniltiazol (760 mg) y 3(3-fenil-1H-pirazol-4-il)propionato de etilo (580 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-[3-fenil-1-[4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (1110 mg, rendimiento: 89%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,19(3H, t, J=7,0 Hz), 2,47-2,57(2H, m), 2,89-3,00(2H, m), 4,07(2H, q, J=7,0 Hz), 5,24(2H, s), 5,27(2H, s), 6,96-7,05(2H, m), 7,18-7,49(10H, m), 7,59-7,68(2H, m), 7,90-7,99(2H, m).
Ejemplo 298
Después de agitar una mezcla de 3-[3-fenil-1-[4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (1110 mg), disolución de hidróxido de sodio 1N (5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (5 ml) a la mezcla y luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[3-fenil-1-[4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (630 mg, rendimiento: 60%). Éste se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 132-133ºC.
Ejemplo 299
Se agitó una mezcla de 5-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-2-piridinametanol (630 mg) y cloruro de tionilo (10 ml) a 0ºC durante 2 horas, y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó sucesivamente con disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Se agitó una mezcla de los cristales resultantes, 3-(3-fenil-1H-pirazol-4-il)propionato de etilo (520 mg), carbonato de potasio (590 mg) y N,N-dimetilformamida (15 ml) a 80ºC durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-[1-[5-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-2-piridilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (950 mg, rendimiento: 85%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (2:1, relación de volumen). NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20(3H, t, J=7,0 Hz), 2,44(3H, s), 2,48-2,58(2H, m), 2,92-3,03(2H, m), 4,09(2H, q, J=7,0 Hz), 5,02(2H, s), 5,38(2H, s), 7,08(1H, d, J=8,4 Hz), 7,20-7,54(8H, m), 7,60-7,68(2H, m), 7,95-8,08(2H, m), 8,38(1H, d, J=2,6 Hz).
Ejemplo 300
Después de agitar una mezcla de 3-[1-[5-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-2-piridilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (930 mg), disolución de hidróxido de sodio 1N (3 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[1-[5-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-2-piridilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propiónico (830 mg, rendimiento: 94%). Éste se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 175-176ºC.
Ejemplo 301
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 70,0 mg) a una disolución de 5-clorometil-2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)piridina (551 mg) y (3-fenil-1H-pirazol-4-il)acetato de etilo (403 mg) en, N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener [1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]acetato de etilo (513 mg, rendimiento: 58%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (2:3, relación de
volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21(3H, t, J=7,0 Hz), 2,48(3H, s), 3,60(2H, s), 4,13(2H, q, J=7,0 HZ), 5,26(2H, s), 5,30(2H, s), 6,81(1H, d, J=8,8 Hz), 7,30-7,47(7H, m), 7,53-7,62(3H, m), 7,98-8,05(2H, m), 8,16(1H, d, J=2,2 Hz).
Ejemplo 302
Después de agitar una mezcla de [1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]acetato de etilo (509 mg), disolución de hidróxido de sodio 1N (2 ml), tetrahidrofurano (4 ml) y etanol (4 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (2 ml) a la mezcla y ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido [1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]acético (408 mg, rendimiento: 85%). Éste se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 144-145ºC.
Ejemplo 303
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 70,0 mg) a una disolución de 5-clorometil-2-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)piridina (554 mg) y (3-fenil-1H-pirazol-4-il)acetato de etilo (403 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener [3-fenil-1-[6-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]acetato de etilo (594 mg, rendimiento: 66%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 75-76ºC.
Ejemplo 304
Después de agitar una mezcla de [3-fenil-1-[6-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]acetato de etilo (536 mg), disolución de hidróxido de sodio 1N (2 ml), tetrahidrofurano (4 ml) y etanol (4 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (2 ml) a la mezcla y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido [3-fenil-1-[6-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]acético (459 mg, rendimiento: 91%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 118-119ºC.
Ejemplo 305
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 70,0 mg) a una disolución de 5-clorometil-2-(5-metil-2-fenil-4-tiazolilmetoxi)piridina (579 mg) y (3-fenil-1H-pirazol-4-il)acetato de etilo (403 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener [1-[6-(5-metil-2-fenil-4-tiazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]acetato de etilo (476 mg, rendimiento: 52%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (2:3, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21(3H, t, J=7,2 Hz), 2,56(3H, s), 3,60(2H, s), 4,13(2H, q, J=7,2 Hz), 5,26(2H, s), 5,44(2H, s), 6,82(1H, d, J=8,0 Hz), 7,29-7,47(7H, m), 7,53-7,62(3H, m), 7,86-7,92(2H, m), 8,17(1H, d, J=2,2 Hz).
Ejemplo 306
Después de agitar una mezcla de [1-[6-(5-metil-2-fenil-4-tiazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]acetato de etilo (475 mg), disolución de hidróxido de sodio 1N (2 ml), tetrahidrofurano (4 ml) y etanol (4 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (2 ml) a la mezcla y ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido [1-[6-(5-metil-2-fenil-4-tiazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]acético (402 mg, rendimiento: 89%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 140-141ºC.
Ejemplo 307
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 70,0 mg) a una disolución de 5-clorometil-2-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etoxi]piridina (575 mg) y (3-fenil-1H-pirazol-4-il)acetato de etilo (403 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener [1-[6-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etoxi]-3-piridilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]acetato de etilo (575 mg, rendimiento: 63%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21(3H, t, J=7,0 Hz), 2,34(3H, s), 2,98(2H, t, J=6,8 Hz), 3,59(2H, s), 4,12(2H, q, J=7,0 Hz), 4,56(2H, t, J=6,8 Hz), 5,24(2H, s), 6,71(1H, d, J=8,4 Hz), 7,29-7,47(7H, m), 7,51-7,61(3H, m), 7,94-8,01(2H, m), 8,12(1H, d, J=2,6 Hz).
Ejemplo 308
Después de agitar una mezcla de [1-[6-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etoxi]-3-piridilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]acetato de etilo (575 mg), disolución de hidróxido de sodio 1N (3 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido [1-[6-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etoxi]-3-piridilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]acético (466 mg, rendimiento: 86%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 148-149ºC.
Ejemplo 309
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 70,0 mg) a una disolución de 5-clorometil-2-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi] piridina (533 mg) y (3-fenil-1H-pirazol-4-il)acetato de etilo (403 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener [1-[6-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]-3-piridilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]acetato de etilo (581 mg, rendimiento: 67%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21(3H, t, J=7,0 Hz), 2,46(3H, s), 3,60(2H, s), 4,13(2H, q, J=7,0 Hz), 5,26(2H, s), 5,28(2H, s), 6,51(1H, dd, J=1,8, 3,6 Hz), 6,79(1H, d, J=8,4 Hz), 6,98(1H, dd, J=0,6, 3,6 Hz), 7,30-7,46(4H, m), 7,52-7,61(4H, m), 6,14(1H, d, J=2,2 Hz).
Ejemplo 310
Después de agitar una mezcla de [1-[6-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxatolilmetoxi]-3-piridilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]acetato de etilo (578 mg), disolución de hidróxido de sodio 1N (3 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido [1-[6-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]-3-piridilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]acético (467 mg, rendimiento: 86%). Éste se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 135-136ºC.
Ejemplo 311
Se sometió a reflujo una mezcla de [1-(4-benciloxibencil)-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]acetonitrilo (4,37 g), disolución de hidróxido de sodio 4N (20 ml), tetrahidrofurano (20 ml) y etanol (20 ml) durante 2 días. Después de enfriar, la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró para obtener ácido [1-(4-benciloxibencil)-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]acético (4,37 g, rendimiento: 95%). Este se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 194-195ºC.
Ejemplo 312
Se agitó una mezcla de ácido [1-(4-benciloxibencil)-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]acético (4,16 g), yoduro de metilo (0,95 ml), carbonato de potasio (2,76 g) y N,N-dimetilformamida (50 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener [1-(4-benciloxibencil)-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]acetato de metilo (4,21 g, rendimiento: 98%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 58-59ºC.
Ejemplo 313
Se agitó una mezcla de 3-hidroxi-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (8,95 g), cloruro de 4-fenoxibencilo (25,35 g), carbonato de potasio (31,88 g) y N,N-dimetilformamida (200 ml) a 90ºC durante 8 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico y disolución acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 1-(4-fenoxibencil)-3-(4-fenoxibenciloxi)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (22,71 g, rendimiento: 76%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:4, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,31(3H, t, J=7,4 Hz), 4,25(2H, q, J=7,4 Hz), 5,09(2H, s), 5,31(2H, s), 6,93-7,50(18H, m), 7,67(1H, s).
Ejemplo 314
Después de agitar una mezcla de 1-(4-fenoxibencil)-3-(4-fenoxibenciloxi)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (500 mg), disolución de hidróxido de sodio 1N (2 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 1-(4-fenoxibencil)-3-(4-fenoxibenciloxi)-1H-pirazol-4-carboxílico (450 mg, rendimiento: 95%). Éste se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 141-142ºC.
Ejemplo de referencia 174
Se agitó una mezcla de 3-hidroxi-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (3,00 g), 4-(4-clorometil-2-metoxifenoximetil)-2-(2-furil)-5-metiloxazol (3,00 g), carbonato de potasio (2,52 g) y N,N-dimetilformamida (30 ml) a 80ºC durante 8 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico diluido y disolución acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]-3-metoxibenciloxi]-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (5,30 g, rendimiento: 94%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 98-99ºC.
Ejemplo de referencia 175
Después de agitar una mezcla de 3-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]-3-metoxibenciloxi]-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (1500 mg), disolución de hidróxido de sodio 1N (5 ml), tetrahidrofurano (10 ml) y etanol (10 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (5 ml) a la mezcla y ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]-3-metoxibenciloxi]-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4-carboxílico (1330 mg, rendimiento: 93%). Éste se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 153-154ºC.
Ejemplo de referencia 176
Se agitó una mezcla de ácido 3-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]-3-metoxibenciloxi]-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4-carboxílico (0,80 g), complejo de amoníaco 1H-1,2,3-benzotriazol-1-ol (0,22 g), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,28 g) y N,N-dimetilformamida (10 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico diluido y disolución acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró.
El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]-3-metoxibenciloxi]-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4-carbamida (0,75 g, rendimiento: 94%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Ésta se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 105-106ºC.
Ejemplo de referencia 177
Se agitó una mezcla de 3-hidroxi-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (3,00 g), 4-(4-clorometil-2-metoxifenoximetil)-5-metil-2-feniloxazol (3,06 g) carbonato de potasio (2,50 g) y N,N-dimetilformamida (30 ml) a 80ºC durante 8 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico diluido y disolución acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)benciloxi]-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (5,43 g, rendimiento: 95%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 127-128ºC.
Ejemplo de referencia 178
Después de agitar una mezcla de 3-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)benciloxi]-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (750 mg), disolución de hidróxido de sodio 1N (2 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (2 ml) a la mezcla y ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)benciloxi]-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4-carboxílico (680 mg, rendimiento: 95%). Éste se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 176-177ºC.
\newpage
Ejemplo de referencia 179
Después de agitar una mezcla de 1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-3-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]benciloxi]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (250 mg), disolución de hidróxido de sodio 1N (1 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (1 ml) a la mezcla, y ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-3-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]benciloxi]-1H-pirazol-4-carboxílico (230 mg, rendimiento: 93%). Éste se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 144-145ºC.
Ejemplo 315
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 310 mg) a una mezcla de 4-fenil-3-pirrolcarboxilato de metilo (1,20 g), 5-clorometil-2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)piridina (1,88 g) y N,N-dimetilformamida (50 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 15 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-4-fenil-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (2,74 g, rendimiento: 96%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). NMR(CDCl_{3}) \delta : 2,48(3H, s), 3,72(2H, s), 5,00(2H, s), 5,30(2H, s), 6,66(1H, d, J=l,5 Hz), 6,82(1H, d, J=8,5 Hz), 7,2-7,5(10H, m), 7,95-8,15(3H, m).
Ejemplo 316
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 270 mg) a una mezcla de 3-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (1,20 g), 5-clorometil-2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)piridina (1,75 g) y N,N-dimetilformamida (50 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (1,56 g, rendimiento: 57%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con dietiléter-hexano (2:3, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,14(3H, t, J=7 Hz), 2,45(3H, s), 4,13(2H, q, J=7 Hz), 5,10(2H, s), 5,25(2H, s), 6,72(1H, d, J=8,5 Hz), 7,2-7,5(9H, m), 7,80(1H, d, J=2 Hz), 7,95-8,05(3H, m).
Ejemplo 317
Se agitó una mezcla de 3-hidroxi-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (4,07 g), 4-clorometil-5-metil-2-feniloxazol (2,58 g), carbonato de potasio (1,73 g) y N,N-dimetilformamida (30 ml) a 80ºC durante 8 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico diluido y disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (5,86 g, rendimiento: 96%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 96-97ºC.
Ejemplo 318
Después de agitar una mezcla de 3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (1600 mg), disolución de hidróxido de sodio 1N (5 ml), tetrahidrofurano (10 ml) y etanol (10 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (5 ml) a la mezcla, y ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4-carboxílico (1470 mg, rendimiento: 97%). Éste se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 222-223ºC.
Ejemplo 319
Se agitó una mezcla de ácido complejo de 3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4-carboxílico (0,75 g), 1H-1,2,3-benzotriazol-1-ol amoníaco (0,26 g), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,33 g) y N,N-dimetilformamida (10 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico diluido y disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-1-(4-fenoxibencil)-1-pirazol-4-carbamida (0,70 g, rendimiento: 94%), como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Esto se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 158-159ºC.
Ejemplo 320
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 220 mg) a una disolución de 3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-1-(4-fenoxi)-1H-pirazol-4-carbaldehído (2,00 g) y dietilfosfonoacetato de etilo (1,06 g) en N,N-dimetilformamida (25 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico diluido y disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener (E)-3-[3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4-il]propenoato de etilo (2,19 g, rendimiento: 95%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 93-94ºC.
Ejemplo 321
Después de agitar una mezcla de (E)-3-[3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4-il]propenoato de etilo (450 mg), disolución de hidróxido de sodio 1N (1,5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a 50ºC durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (1,5 ml) a la mezcla y ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido (E)-3-[3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4-il]propenoico (410 mg, rendimiento: 96%). Éste se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 210-211ºC.
Ejemplo 322
Se agitó una mezcla de (E)-3-[3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4-il]propenoato de etilo (1100 mg), paladio al 5% sobre carbono (390 mg) y tetrahidrofurano (30 ml) a temperatura ambiente durante 5 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de eliminar el paladio sobre carbono por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3-[3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (980 mg, rendimiento: 95%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,17(3H, t, J=7,0 Hz), 2,39(3H, s), 2,45-2,72(4H, m), 4,06(2H, q, J=7,0 Hz), 5,05(2H, s), 5,15(2H, s), 6,90-7,46(13H, m), 7,94-8,06(2H, m).
Ejemplo 323
Después de agitar una mezcla de 3-[3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (800 mg), disolución de hidróxido de sodio 1N (3 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetil)-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4-il]propiónico (740 mg, rendimiento: 97%). Este se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 120-121ºC.
Ejemplo 324
Se agitó una mezcla de 3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-caboxilato (10,23 g), 4-(4-clorometilfenoxi)metil-5-metil-2-feniloxazol (14,66 g), carbonato de potasio (13,09 g) y N,N-dimetilformamida (100 ml) a 80ºC durante 8 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo como cristales incoloros (19,88 g, rendimiento: 87%) a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 113-114ºC.
Ejemplo 325
Se agitó una mezcla de 1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (900 mg), disolución de hidróxido de sodio 1N (3 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a 80ºC durante 5 horas. Después de enfriar, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-carboxílico (750 mg, rendimiento: 88%). Éste se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 204-205ºC.
Ejemplo 326
Se sometió a reflujo una mezcla de [1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-il]acetonitrilo (1,69 g), disolución de hidróxido de sodio 4N (10 ml) y etanol (10 ml) durante toda la noche. Después de enfriar, se añadió ácido clorhídrico 1N (40 ml) a la mezcla y ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido [1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-il-] acético (1,13 g, rendimiento: 64%). Éste se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 98-99ºC.
Ejemplo 327
Se sometió a reflujo una mezcla de [1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-il]metilmalonato de dietilo (6,08 g), disolución de hidróxido de sodio 4N (10 ml) y etanol (10 ml) durante 1 hora. Después de enfriar, se añadió ácido clorhídrico 1N (40 ml) a la mezcla y ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La sustancia oleosa incolora resultante se disolvió en piridina (50 ml) y se agitó a 110ºC durante 2 horas. Después de eliminar la piridina a presión reducida, se añadió acetato de etilo al residuo. La disolución resultante se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico diluido y disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-il]propiónico (4,02 g, rendimiento: 80%). Éste se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 172-173ºC.
Ejemplo 328
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 150 mg) a una disolución de 1-[4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-carbaldehído (1,54 g) y dietilfosfonoacetato de etilo (0,82 g) en N,N-dimetilformamida (15 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico diluido y disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener (E)-3-[1-[4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-il]propenoato de etilo (1,65 g, rendimiento: 93%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión:
104-105ºC.
Ejemplo 329
Después de agitar una mezcla de (E)-3-[1-[4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-il]propenoato de etilo (1,25 g), disolución de hidróxido de sodio 1N (5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a 50ºC durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (5 ml) a la mezcla y luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido (E)-3-[1-(4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-il]propenoico (970 mg, rendimiento: 82%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 137-138ºC.
Ejemplo 330
Se sometió a reflujo una mezcla de [1-[4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-il]metilmalonato de dietilo (4,09 g), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (30 ml), tetrahidrofurano (30 ml) y etanol (30 ml) durante 1 hora. Después de enfriar, se añadió ácido clorhídrico 1N (30 ml) a la mezcla y ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La sustancia oleosa incolora resultante se disolvió en piridina (50 ml) y la mezcla se agitó a 110ºC durante 2 horas. Después de eliminar la piridina a presión reducida, se añadió acetato de etilo al residuo. La disolución resultante se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico diluido y disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[1-[4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-il]propiónico (3,25 g, rendimiento: 95%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 133-134ºC.
Ejemplo 331
Se agitó una mezcla de 3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-caboxilato de etilo (1,43 g), 4-(4-clorometilfenoxi)metil-2-feniloxazol (1,88 g), carbonato de potasio (1,30 g) y N,N-dimetilformamida (30 ml) a 80ºC durante 8 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 1-[4-(2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo como cristales incoloros (2,81 g, rendimiento: 92%) a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 114-115ºC.
Ejemplo 332
Se sometió a reflujo una mezcla de [1-[4-(2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-il]metilmalonato de dietilo (1,75 g), disolución de hidróxido de sodio 2N (10 ml) y etanol (10 ml) durante 2 horas. Después de enfriar, se añadió ácido clorhídrico 1N (20 ml) a la mezcla y ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La sustancia oleosa incolora resultante se disolvió en piridina (30 ml) y se agitó a 110ºC durante 2 horas. Después de eliminar la piridina a presión reducida, se añadió acetato de etilo al residuo. La disolución resultante se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico diluido y disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 3-[1-[4-(2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-il]propiónico (1,24 g, rendimiento: 85%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 145-146ºC.
Ejemplo 333
Se agitó una mezcla de 3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (5,60 g), 4-(4-clorometilfenoxi)metil-2-feniltiazol (7,96 g), carbonato de potasio (6,98 g) y N,N-dimetilformamida (75 ml) a 80ºC durante 8 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 1-[4-(2-fenil4-tiazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo como cristales incoloros (10,93 g, rendimiento: 87%) a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 94-95ºC.
Ejemplo 334
Se agitó una mezcla de 1-[4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (750 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a 80ºC durante 5 horas. Después de enfriar, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 1-[4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-carboxílico (640 mg, rendimiento: 90%). Éste se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 187-188ºC.
Preparación Ejemplo 1
Producción de cápsulas
1) Compuesto del Ejemplo 4 30 mg
2) Celulosa finamente dividida 10 mg
3) Lactosa 19 mg
4) Estearato de magnesio \; 1 mg
Total 60 mg
Se mezclan 1), 2), 3) y 4) y se vierten en una cápsula de gelatina.
Preparación Ejemplo 2
Producción de comprimidos
1) Compuesto del Ejemplo 4 30 g
2) Lactosa 50 g
3) Almidón de maíz 15 g
4) Carboximetilcelulosa cálcica 44 g
5) Estearato de magnesio \; 1 g
1000 comprimidos 140 g
Las cantidades completas de 1), 2) y 3), y 30 g de 4) se amasan junto con agua y se granula la mezcla, después de secar al vacío. La mezcla granulada se mezcla con 14 g de 4) y 1 g de 5) y con la mezcla resultante se forman comprimidos, usando una máquina de formación de comprimidos, para producir 1000 comprimidos que contienen 30 mg del Ejemplo 4 cada uno.
Aplicación industrial
El compuesto de la presente invención y la composición farmacéutica de la presente invención son de baja toxicidad y se pueden utilizar como un agente para prevenir o tratar la diabetes (p. ej., diabetes mellitus del tipo 1, diabetes mellitus del tipo 2, diabetes mellitus gestacional); un agente para prevenir o tratar la hiperlipidemia (p. ej., hipertriglicemia, hipercolesterolemia, lipoproteinemia de hipo alta densidad, hiperlipemia postprandial); un agente para mejorar la sensibilidad a insulina; un agente para mejorar la resistencia a insulina; un agente para prevenir o tratar la alteración de la tolerancia a la glucosa (IGT); y un agente para prevenir el avance de alteración de la tolerancia a la glucosa a la diabetes mellitus.
El compuesto de la presente invención y la composición farmacéutica de la presente invención se pueden usar también como un agente para prevenir o tratar complicaciones diabéticas (p. ej., neuropatía, nefropatía, retinopatía, cataratas, macroangiopatía, osteopenia, coma diabético hiperosmolar, enfermedades infecciosas (p. ej., infección respiratoria, infección de las vías urinarias, infección del tubo digestivo, infección del tejido blando dérmico, infección de las extremidades inferiores), gangrena diabética, xerostomía, sentido disminuido de la audición, enfermedad cerebrovascular, trastornos circulatorios periféricos, etc.), obesidad, osteoporosis, caquexia (p. ej., caquexia carcinomatosa, caquexia tuberculosa, caquexia diabética, caquexia hemopática, caquexia endocrinopática, caquexia infecciosa, caquexia inducida por el síndrome de inmunodeficiencia adquirida), hígado adiposo, hipertensión, síndrome del ovario poliquístico, enfermedades renales (p. ej., nefropatía diabética, nefritis glomerular, glomerulosclerosis, síndrome nefrótico, nefrosclerosis hipertensiva, trastorno renal terminal), distrofia muscular, infarto de miocardio, angina de pecho, enfermedad cerebrovascular (p. ej., infarto cerebral, cerebral apoplejía), síndrome de resistencia a insulina, síndrome X, hiperinsulinemia, trastorno sensorial inducido por hiperinsulinemia, tumor (p. ej., leucemia, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de piel), síndrome de intestino irritable, diarrea crónica o aguda, enfermedades inflamatorias (p. ej., artritis reumatoidea crónica, espondilitis deformante, osteoartritis, lumbago, gota, inflamación postoperatoria o traumática, remisión de inflamación, neuralgia, faringolaringitis, cistitis, hepatitis (incluyendo esteatohepatitis como esteatohepatitis no alcohólica), neumonía, pancreatitis, colitis inflamatoria, colitis ulcerosa), síndrome de obesidad visceral, arteriosclerosis (p. ej., aterosclerosis), etc.
Además, el compuesto de la presente invención y la composición farmacéutica de la presente invención se pueden utilizar para aliviar dolor de estómago, náuseas, vómitos o disforia en epigastrio, cada uno de los cuales se acompaña de úlcera gastrointestinal, gastritis aguda o crónica, discinesia biliar o coleocistitis.
A su vez, el compuesto de la presente invención y la composición farmacéutica de la presente invención pueden controlar (mejorar o inhibir) el apetito y la ingesta de alimentos y, en consecuencia, se pueden utilizar como un agente para tratar delgadez y cibofobia (el aumento de peso en la administración a sujetos que sufren de delgadez o cibofobia) o como un agente para tratar obesidad.

Claims (23)

1. Un compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
18
en la que R^{1} representa
1) un grupo hidrocarbonado seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo hidrocarbonado alifático que tiene 1 a 8 átomos de carbono,
un hidrocarbonado alicíclico que tiene 3 a 7 átomos de carbono,
un grupo hidrocarbonado alicíclico-alifático que tiene 4 a 9 átomos de carbono,
un grupo hidrocarbonado aromático-alifático que tiene 7 a 13 átomos de carbono, y
un grupo hidrocarbonado aromático que tiene 6 a 14 átomos de carbono, o
2) un grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes de anillo; o grupo heterocíclico condensado que resulta de la condensación de dicho grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros con un anillo de 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de nitrógeno, anillos de benceno o un anillo de 5 miembros que contiene 1 átomo de azufre,
cada uno de 1) y 2) anteriormente mencionados puede tener 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
(i) un átomo de halógeno,
(ii) grupo nitro,
(iii) un grupo hidrocarbonado alifático de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 15 átomos de carbono,
que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono; un grupo arilo que tiene 6 a 14 átomos de carbono; un grupo heterocíclico aromático seleccionado entre tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo y tiazolilo; un grupo heterocíclico no aromático seleccionado entre tetrahidrofurilo, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo, piperazinilo; un grupo aralquilo que tiene 7 a 9 átomos de carbono; grupo amino; un grupo mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo acilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo amidino; un grupo acilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo carbamoilo; un grupo carbamoilo mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; grupo sulfamoilo; un grupo sulfamoilo mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo hidroxi; un grupo alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo alqueniloxi que tiene 2 a 5 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo cicloalquiloxi que tiene 3 a 7 átomos de carbono; un grupo aralquiloxi que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariloxi que tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo tiol; un grupo alquiltio que tiene 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo aralquiltio que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariltio que tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo sulfo; grupo ciano; grupo azida; grupo nitro; grupo nitroso; y un átomo de halógeno,
(iv) un grupo hidrocarbonado alicíclico saturado o insaturado que tiene 3 a 12 átomos de carbono,
(v) un grupo hidrocarbonado aromático que tiene 6 a 14 átomos de carbono,
(vi) un grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes de anillo; o un grupo heterocíclico condensado aromático bicíclico o tricíclico que tiene 3 a 13 átomos de carbono y que contiene 1 a 5 heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes de anillo,
(vii) un grupo heterocíclico no aromático que tiene 2 a 10 átomos de carbono y que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes de anillo,
(viii) un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de carbono que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C_{1-6} que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, nitro, hidroxi y amino,
(ix) un grupo amino que puede estar mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalquenilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de carbono o un grupo arilo que tiene 6 a 12 átomos de carbono,
(x) un grupo hidroxi que puede estar sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un grupo aralquilo que tiene 7 a 10 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de carbono o un grupo arilo que tiene 6 a 12 átomos de carbono,
cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, hidroxi, nitro y amino,
(xi) un grupo tiol que puede estar sustituido con un alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono, un aralquilo que tiene 7 a 10 átomos de carbono, un acilo que tiene 2 a 13 átomos de carbono, un arilo que tiene 6 a 14 átomos de carbono o un heteroarilo, y
(xii) un grupo carboxilo que puede estar esterificado o amidado
en el que (iv), (v), (vi) y (vii) anteriormente mencionados pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo alquenilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono; un grupo arilo que tiene 6 a 14 átomos de carbono; un grupo heterocíclico aromático seleccionado entre tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo y tiazolilo; un grupo heterocíclico no aromático seleccionado entre tetrahidrofurilo, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo, piperazinilo; un grupo aralquilo que tiene 7 a 9 átomos de carbono; grupo amino; un grupo amino mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo acilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo amidino; un grupo acilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo carbamoilo; un grupo carbamoilo mono o di-sustituido con un grupo alcalino que tiene 1 a 4 átomos de carbono; grupo sulfamoilo; un grupo sulfamoilo mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo hidroxi; un grupo alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo alqueniloxi que tiene 2 a 5 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo cicloalquiloxi que tiene 3 a 7 átomos de carbono; un grupo aralquiloxi que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariloxi que tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo tiol; un grupo alquiltio que tiene 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo aralquiltio que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariltio que tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo sulfo; grupo ciano; grupo azida; grupo nitro; grupo nitroso; y un átomo de halógeno;
X representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo de la fórmula: -CO-, -CS-, -CR^{4}(OR^{5})- o -NR^{6}-, en la que cada R^{4} y R^{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, nitro, amino y un grupo acilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono,
R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-6}, fenilo, tritilo, un aralquilo C_{7-10}, formilo, un alquilo C_{1-6}-carbonilo, benzoilo, un aralquilo C_{7-10-}carbonilo, 2-tetrahidropiranilo, 2-tetrahidrofuranoilo, un sililo y un alquenilo C_{2-6}, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, alquilo C_{1-6}, nitro o alcoxi C_{1-6};
m representa un entero del 0 al 3;
Y representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo de la fórmula: -SO-, -SO_{2}-, -NR^{7}-, -CONR^{7}- o -NR^{7}CO-, en la que R^{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, nitro, amino y un grupo acilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono;
el anillo A representa un anillo aromático seleccionado entre el grupo que consiste en (i) anillo de benceno, (ii) un anillo hidrocarbonado aromático condensado que tiene 9 a 14 átomos de carbono, (iii) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, además de átomos de carbono, y (iv) un anillo heteroaromático condensado de 9 a 14 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, además de átomos de carbono;
en los que el anillo aromático puede adicionalmente tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
i) un grupo hidrocarbonado alifático de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 15 átomos de carbono,
que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono; un grupo arilo que tiene 6 a 14 átomo de carbono; un grupo heterocíclico aromático seleccionado entre tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo y tiazolilo; un grupo heterocíclico no aromático seleccionado entre tetrahidrofurilo, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo, piperazinilo; un grupo aralquilo que tiene 7 a 9 átomos de carbono; grupo amino; un grupo amino mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo acilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo amidino; un grupo acilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo carbamoilo; un grupo carbamoilo mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; grupo sulfamoilo; un grupo sulfamoilo mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo hidroxi; un grupo alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo alqueniloxi que tiene 2 a 5 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo cicloalquiloxi que tiene 3 a 7 átomos de carbono; un grupo aralquiloxi que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariloxi que tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo tiol; un grupo alquiltio que tiene 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo aralquiltio que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariltio que tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo sulfo; grupo ciano; grupo azida; grupo nitro; grupo nitroso; y un átomo de
halógeno,
ii) un grupo hidroxi que puede estar sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un aralquilo que tiene 7 a 10 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de carbono o un grupo arilo que tiene 6 a 12 átomos de carbono,
cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, hidroxi, nitro y amino,
iii) un átomo de halógeno,
iv) un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de carbono que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C_{1-6} que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, nitro, hidroxi, y amino,
v) grupo nitro, y
vi) un grupo amino que puede estar mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalquenilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de carbono o un grupo arilo que tiene 6 a 12 átomos de carbono,
n representa un entero del 1 al 8;
el anillo B representa un anillo hetero de 5 miembros que contiene nitrógeno que puede estar sustituido adicionalmente con un grupo alquilo;
X^{1} representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo de la fórmula: -SO-, -SO_{2}-, -O-SO_{2}- o -NR^{16}-, en la que R^{16} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, nitro, amino y un grupo acilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono;
R^{2} representa 1) un átomo de hidrógeno,
2) un grupo hidrocarbonado seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo hidrocarbonado alifático que tiene 1 a 8 átomos de carbono,
un grupo hidrocarbonado alicíclico que tiene 3 a 7 átomos de carbono,
un grupo hidrocarbonado alicíclico-alifático que tiene 4 a 9 átomos de carbono,
un grupo hidrocarbonado aromático-alifático que tiene 7 a 13 átomos de carbono, y
un grupo hidrocarbonado aromático que tiene 6 a 14 átomos de carbono, o
3) un grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes de anillo; o grupo heterocíclico condensado que resulta de la condensación de dicho grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros con un anillo de 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de nitrógeno, anillos de benceno o un anillo de 5 miembros que contiene 1 átomo de azufre,
cada uno de 2) y 3) anteriormente mencionados puede tener 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
(i) un átomo de halógeno,
(ii) grupo nitro,
(iii) un grupo hidrocarbonado alifático de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 15 átomos de carbono,
que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono; un grupo arilo que tiene 6 a 14 átomos de carbono; un grupo heterocíclico aromático seleccionado entre tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo y tiazolilo; un grupo heterocíclico no aromático seleccionado entre tetrahidrofurilo, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo, piperazinilo; un grupo aralquilo que tiene 7 a 9 átomos de carbono; grupo amino; un grupo amino mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo acilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo amidino; un grupo acilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo carbamoilo; un grupo carbamoilo mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; grupo sulfamoilo; un grupo sulfamoilo mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo hidroxi; un grupo alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo alqueniloxi que tiene 2 a 5 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo cicloalquiloxi que tiene 3 a 7 átomos de carbono; un grupo aralquiloxi que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariloxi que tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo tiol; un grupo alquiltio que tiene 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo aralquiltio que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariltio que tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo sulfo; grupo ciano; grupo azida; grupo nitro; grupo nitroso; y un átomo de halógeno,
(iv) un grupo hidrocarbonado alicíclico saturado o insaturado que tiene 3 a 12 átomos de carbono,
(v) un grupo hidrocarbonado aromático que tiene 6 a 14 átomos de carbono,
(vi) un grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes de anillo; o un grupo heterocíclico condensado aromático bicíclico o tricíclico que tiene 3 a 13 átomos de carbono y que contiene 1 a 5 heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes de anillo,
(vii) un grupo heterocíclico no aromático que tiene 2 a 10 átomos de carbono y que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes de anillo,
(viii) un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de carbono que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C_{1-6} que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, nitro, hidroxi, y amino,
(ix) un grupo amino que puede estar mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalquenilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de carbono o un grupo arilo que tiene 6 a 12 átomos de carbono,
(x) un grupo hidroxi que puede estar sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un aralquilo que tiene 7 a 10 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de carbono o un grupo arilo que tiene 6 a 12 átomos de carbono,
cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, hidroxi, nitro y amino,
(xi) un grupo tiol que puede estar sustituido con un alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono, un aralquilo que tiene 7 a 10 átomos de carbono, un acilo que tiene 2 a 13 átomos de carbono, un arilo que tiene 6 a 14 átomos de carbono, o un heteroarilo, y
(xii) un grupo carboxilo que puede estar esterificado o amidado
en el que (iv), (v), (vi) y (vii) pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo alquenilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono; un grupo arilo que tiene 6 a 14 átomos de carbono; un grupo heterocíclico aromático seleccionado entre tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo y tiazolilo; un grupo heterocíclico no aromático seleccionado entre tetrahidrofurilo, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo, piperazinilo; un grupo aralquilo que tiene 7 a 9 átomos de carbono; grupo amino; un grupo amino mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo acilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo amidino; un grupo acilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo carbamoilo; un grupo carbamoilo mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; grupo sulfamoilo; un grupo sulfamoilo mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo hidroxi; un grupo alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo alqueniloxi que tiene 2 a 5 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo cicloalquiloxi que tiene 3 a 7 átomos de carbono; un grupo aralquiloxi que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariloxi que tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo tiol; un grupo alquiltio que tiene 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo aralquiltio que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariltio que tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo sulfo; grupo ciano; grupo azida; grupo nitro; grupo nitroso; y un átomo de halógeno;
W representa un enlace o un residuo hidrocarbonado divalente que tiene 1 a 20 átomos de carbono;
R^{3} representa un grupo de la fórmula: -OR^{8} (R^{8} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado seleccionado entre el grupo que consiste en
un grupo hidrocarbonado alifático que tiene 1 a 8 átomos de carbono,
un grupo hidrocarbonado alicíclico que tiene 3 a 7 átomos de carbono,
un grupo hidrocarbonado alicíclico-alifático que tiene 4 a 9 átomos de carbono,
un grupo hidrocarbonado aromático-alifático que tiene 7 a 13 átomos de carbono, y
un grupo hidrocarbonado aromático que tiene 6 a 14 átomos de carbono, que pueden tener 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
(i) un átomo de halógeno,
(ii) grupo nitro,
(iii) un grupo hidrocarbonado alifático de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 15 átomos de carbono,
que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono; un grupo arilo que tiene 6 a 14 átomos de carbono; un grupo heterocíclico aromático seleccionado entre tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo y tiazolilo; un grupo heterocíclico no aromático seleccionado entre tetrahidrofurilo, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo, piperazinilo; un grupo aralquilo que tiene 7 a 9 átomos de carbono; grupo amino; un grupo amino mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo acilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo amidino; un grupo acilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo carbamoilo; un grupo carbamoilo mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; grupo sulfamoilo; un grupo sulfamoilo mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo hidroxi; un grupo alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo alqueniloxi que tiene 2 a 5 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo cicloalquiloxi que tiene 3 a 7 átomos de carbono; un grupo aralquiloxi que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariloxi que tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo tiol; un grupo alquiltio que tiene 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo aralquiltio que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariltio que tiene 6 a l4 átomos de carbono; grupo sulfo; grupo ciano; grupo azida; grupo nitro; grupo nitroso; y un átomo de halógeno,
(iv) un grupo hidrocarbonado alicíclico saturado o insaturado que tiene 3 a 12 átomos de carbono,
(v) un grupo hidrocarbonado aromático que tiene 6 a 14 átomos de carbono,
(vi) un grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes de anillo; o un grupo heterocíclico condensado aromático bicíclico o tricíclico que tiene 3 a 13 átomos de carbono y contiene 1 a 5 heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes de anillo,
(vii) un grupo heterocíclico no aromático que tiene 2 a 10 átomos de carbono y que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes de anillo,
(viii) un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de carbono que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C_{1-6} que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, nitro, hidroxi y amino,
(ix) un grupo amino que puede estar mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalquenilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de carbono o un grupo arilo que tiene 6 a 12 átomos de carbono,
(x) un grupo hidroxi que puede estar sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un aralquilo que tiene 7 a 10 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de carbono o un grupo arilo que tiene 6 a 12 átomos de carbono,
cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, hidroxi, nitro y amino,
(xi) un grupo tiol que puede estar sustituido con un alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono, un grupo aralquilo que tiene 7 a 10 átomos de carbono, un acilo que tiene 2 a 13 átomos de carbono, un arilo que tiene 6 a 14 átomos de carbono o un heteroarilo, y
(xii) un grupo carboxilo que puede estar esterificado o amidado
en el que (iv), (v), (vi) y (vii) anteriormente mencionados pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo alquenilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono; un grupo arilo que tiene 6 a 14 átomos de carbono; un grupo heterocíclico aromático seleccionado entre tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo y tiazolilo; un grupo heterocíclico no aromático seleccionado entre tetrahidrofurilo, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo, piperazinilo; un grupo aralquilo que tiene 7 a 9 átomos de carbono; grupo amino; un grupo amino mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo acilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo amidino; un grupo acilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo carbamoilo; un grupo carbamoilo mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; grupo sulfamoilo; un grupo sulfamoilo mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo hidroxi; un grupo alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo alqueniloxi que tiene 2 a 5 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo cicloalquiloxi que tiene 3 a 7 átomos de carbono; un grupo aralquiloxi que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariloxi que tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo tiol; un grupo alquiltio que tiene 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo aralquiltio que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariltio que tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo sulfo; grupo ciano; grupo azida; grupo nitro; grupo nitroso; y un átomo de halógeno o -NR^{9}R^{10} (cada uno de R^{9} y R^{10}, ya sean idénticos o no, representa 1) un átomo de hidrógeno, 2) un grupo hidrocarbonado seleccionado entre el grupo que consiste en
un grupo hidrocarbonado alifático que tiene 1 a 8 átomos de carbono,
un grupo hidrocarbonado alicíclico que tiene 3 a 7 átomos de carbono,
un grupo hidrocarbonado alicíclico-alifático que tiene 4 a 9 átomos de carbono,
un grupo hidrocarbonado aromático-alifático que tiene 7 a 13 átomos de carbono, y
un grupo hidrocarbonado aromático que tiene 6 a 14 átomos de carbono, o
3) un grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes de anillo; o grupo heterocíclico condensado que resulta de la condensación de dicho grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros con un anillo de 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de nitrógeno, anillos de benceno o un anillo de 5 miembros que contiene 1 átomo de azufre,
cada uno de 2) y 3) anteriormente mencionados puede tener 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
(i) un átomo de halógeno,
(ii) grupo nitro,
(iii) hidrocarbonado alifático de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 15 átomos de carbono,
que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono; un grupo arilo que tiene 6 a 14 átomos de carbono; un grupo heterocíclico aromático seleccionado entre tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo y tiazolilo; un grupo heterocíclico no aromático seleccionado entre tetrahidrofurilo, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo, piperazinilo; un grupo aralquilo que tiene 7 a 9 átomos de carbono; grupo amino; un grupo amino mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo acilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo amidino; un grupo acilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo carbamoilo; un grupo carbamoilo mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; grupo sulfamoilo; un grupo sulfamoilo mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo hidroxi; un grupo alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo alqueniloxi que tiene 2 a 5 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo cicloalquiloxi que tiene 3 a 7 átomos de carbono; un grupo aralquiloxi que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariloxi que tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo tiol; un grupo alquiltio que tiene 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo aralquiltio que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariltio que tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo sulfo; grupo ciano; grupo azida; grupo nitro; grupo nitroso; y un átomo de halógeno,
(iv) un grupo hidrocarbonado alicíclico saturado o insaturado que tiene 3 a 12 átomos de carbono,
(v) un grupo hidrocarbonado aromático que tiene 6 a 14 átomos de carbono,
(vi) un grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes de anillo; o un grupo heterocíclico condensado aromático bicíclico o tricíclico que tiene 3 a 13 átomos de carbono y que contiene 1 a 5 heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes de anillo,
(vii) un grupo heterocíclico no aromático que tiene 2 a 10 átomos de carbono y que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes de anillo,
(viii) un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de carbono que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C_{1-6} que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, nitro, hidroxi, y amino,
(ix) un grupo amino que puede estar mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalquenilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de carbono o un grupo arilo que tiene 6 a 12 átomos de carbono,
(x) un grupo hidroxi que puede estar sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un aralquilo que tiene 7 a 10 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de carbono o un grupo arilo que tiene 6 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, hidroxi, nitro, y amino,
(xi) un grupo tiol que puede estar sustituido con alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono, un aralquilo que tiene 7 a 10 átomos de carbono, un acilo que tiene 2 a 13 átomos de carbono, un arilo que tiene 6 a 14 átomos de carbono o un heteroarilo, y
(xii) un grupo carboxilo que puede estar esterificado o amidado
en el que (iv), (v), (vi) y (vii) anteriormente mencionados pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo alquenilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono; un grupo arilo que tiene 6 a 14 átomos de carbono; un grupo heterocíclico aromático seleccionado entre tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo y tiazolilo; un grupo heterocíclico no aromático seleccionado entre tetrahidrofurilo, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo, piperazinilo; un grupo aralquilo que tiene 7 a 9 átomos de carbono; grupo amino; un grupo amino mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo acilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo amidino; un grupo acilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo carbamoilo; un grupo carbamoilo mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; grupo sulfamoilo; un grupo sulfamoilo mono o di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo hidroxi; un grupo alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo alqueniloxi que tiene 2 a 5 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo cicloalquiloxi que tiene 3 a 7 átomos de carbono; un grupo aralquiloxi que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariloxi que tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo tiol; un grupo alquiltio que tiene 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo aralquiltio que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariltio que tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo sulfo; grupo ciano; grupo azida; grupo nitro; grupo nitroso; y un átomo de halógeno; o
4) un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de carbono que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C_{1-6} que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, nitro, hidroxi y amino; R^{9} y R^{10} pueden estar unidos entre sí para formar un grupo amino cíclico de 5 a 7 miembros; a condición de que R^{1} sea un grupo heterocíclico que puede estar sustituido como anteriormente o R^{2} sea un grupo hidrocarbonado aromático que puede estar sustituido como anteriormente o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido como anteriormente, si el anillo A es un anillo de benceno que puede adicionalmente tener 1 a 3 sustituyentes como anteriormente, e Y es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -NH- o -CONH-; o una de sus sales.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X^{1} es un enlace y el anillo B es un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene nitrógeno.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es un grupo heterocíclico que puede estar sustituido tal como se definió en la reivindicación 1 o un grupo hidrocarbonado cíclico que puede estar sustituido tal como se definió en la reivindicación 1.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es un grupo heterocíclico que puede estar sustituido tal como se definió en la reivindicación 1.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en la que X es un enlace.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que m es 1 ó 2.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Y es un átomo de oxígeno.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el anillo A es un anillo de benceno o un anillo de piridina, cada uno de los cuales puede adicionalmente tener 1 a 3 sustituyentes, tal como se definió en la reivindicación 1.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que n es un entero del 1 al 3.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X^{1} es un enlace o un átomo de oxígeno.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que W es un residuo hidrocarbonado divalente que tiene 1 a 8 átomos de carbono.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{3} es un grupo de la fórmula: -OR^{8} (R^{8} es tal como se definió en la reivindicación 1).
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es
ácido 3-[3-etoxi-1-[4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico,
ácido 3-[3-etoxi-1-[4-(2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico,
ácido 3-[3-etoxi-1-[4-[3-metil-1-(2-piridil)-1H-pirazol-4-ilmetoxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico,
ácido 3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-il]propiónico,
ácido 3-[1-[4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-il]propiónico, o
ácido 3-[1-[4-(2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-il]propiónico.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula:
19
en la que los símbolos son tal como se definió en la reivindicación 1, excepto en que se excluye la condición de la reivindicación 1);
o una de sus sales.
15. Una composición de acuerdo con la reivindicación 14, en la que X^{1} es un enlace y el anillo B es un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene nitrógeno.
16. Un agente para prevenir o tratar la diabetes mellitus, que comprende un compuesto de la fórmula:
20
en la que los símbolos tiene los mismos significados que en la reivindicación 14, o una de sus sales.
17. Un agente para prevenir o tratar la hiperlipidemia, que comprende un compuesto de la fórmula:
21
en la que los símbolos tienen los mismos significados que en la reivindicación 14, o una de sus sales.
18. Un agente para prevenir o tratar la alteración de la tolerancia a la glucosa, que comprende un compuesto de la fórmula:
22
en la que los símbolos tienen los mismos significados que en la reivindicación 14, o una de sus sales.
19. Un agente que mejora la resistencia a insulina, que comprende un compuesto de la fórmula:
23
en la que los símbolos tienen los mismos significados que en la reivindicación 14, o una de sus sales.
20. Uso de un compuesto de la fórmula:
24
en la que los símbolos tienen los mismos significados que en la reivindicación 14, o una de sus sales para la fabricación de una preparación farmacéutica para prevenir o tratar la diabetes mellitus.
21. Uso de un compuesto de la fórmula:
25
en la que los símbolos tienen los mismos significados que en la reivindicación 14, o una de sus sales para la fabricación de una preparación farmacéutica para prevenir o tratar la hiperlipidemia.
22. Uso de un compuesto de la fórmula:
26
en la que los símbolos tienen los mismos significados que en la reivindicación 14, o una de sus sales para la fabricación de una preparación farmacéutica para prevenir o tratar la alteración de la tolerancia a la glucosa.
23. Uso de un compuesto de la fórmula:
27
en la que los símbolos tienen los mismos significados que en la reivindicación 14, o una de sus sales para la fabricación de un agente para regular una función receptora relacionada con retinoides.
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