ES2225252T3 - Compuestos n-heterociclicos de 5 miembros con actividad hipoglucemica e hipolipidemica. - Google Patents
Compuestos n-heterociclicos de 5 miembros con actividad hipoglucemica e hipolipidemica.Info
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Abstract
Un compuesto de la **fórmula** en la que R1 representa 1) un grupo hidrocarbonado seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo hidrocarbonado alifático que tiene 1 a 8 átomos de carbono, un hidrocarbonado alicíclico que tiene 3 a 7 átomos de carbono, un grupo hidrocarbonado alicíclico-alifático que tiene 4 a 9 átomos de carbono, un grupo hidrocarbonado aromático-alifático que tiene 7 a 13 átomos de carbono, y un grupo hidrocarbonado aromático que tiene 6 a 14 átomos de carbono, o 2) un grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes de anillo; o grupo heterocíclico condensado que resulta de la condensación de dicho grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros con un anillo de 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de nitrógeno, anillos de benceno o un anillo de 5 miembros que contiene 1 átomo de azufre, cada uno de 1) y 2) anteriormente mencionados puede tener 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en (i) un átomo de halógeno, (ii) grupo nitro, (iii) un grupo hidrocarbonado alifático de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 15 átomos de carbono.
Description
Compuestos N-heterocíclicos de 5
miembros con actividad hipoglucémica e hipolipidémica.
Compuestos heterocíclicos de 5 miembros que
contienen nitrógeno
La presente invención se refiere a un compuesto
heterocíclico de 5 miembros que contiene nitrógeno, que tiene una
excelente acción hipoglucémica y acción hipolipidémica, que es útil
como un agente para prevenir o tratar la diabetes mellitus,
hiperlipidemia, alteración de la tolerancia a la glucosa,
enfermedades inflamatorias, arteriosclerosis, etc.
La presente invención también se refiere a un
agente para prevenir o tratar diabetes mellitus, hiperlipidemia o
alteración de la tolerancia a la glucosa, que comprende un compuesto
heterocíclico de 5 miembros que contiene nitrógeno.
La presente invención se refiere además a un
agente que regula la función receptora relacionada con retinoides o
un agente que mejora la resistencia a insulina, que comprende un
compuesto heterocíclico de 5 miembros que contiene nitrógeno.
La publicación internacional JP-A
10-72434 describe un derivado de anilina
2,4-sustituida de la fórmula:
en la que R^{1} representa
alquilo, haloalquilo, alcoxi o
similar;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno,
alquilo, haloalquilo o similar;
R^{3} representa alquilo, cicloalquilo,
alquenilo o similar; X representa oxígeno, azufre, NR^{5} o un
enlace sencillo; Q representa un azol o similar, y un herbicida que
lo comprende.
No obstante, no se reseña que dicho derivado
posea acción hipoglucémica y acción hipolipidémica.
El receptor activado por el proliferador de
peroxisoma gamma (PPAR\gamma), un miembro de la superfamilia del
receptor hormonal intranuclear, que se ejemplifica típicamente
mediante los receptores de la hormona esteroidea y receptores de la
hormona tiroidea, cumple una función importante como regulador
principal en la diferenciación de células adiposas con su expresión
inducida en la etapa muy temprana de la diferenciación celular
adiposa. El PPAR\gamma forma un dímero con el receptor retinoide X
(RXR) uniéndose a un ligando, y se une a un sitio de respuesta del
gen diana en el núcleo para controlar directamente la eficiencia de
la transcripción (activa). En los últimos años, se ha sugerido la
posibilidad de que
15-desoxi-\Delta^{12,14}
prostaglandina J_{2}, un metabolito de la prostaglandina D_{2},
sirva como un ligando endógeno para el PPAR\gamma, y se ha
demostrado que un clase de mejorador de resistencia a insulina,
típicamente ejemplificada por derivados de tiazolidindiona, posee
actividad de ligando para PPAR\gamma, y que su potencia es
proporcional a su acción hipoglucémica o acción de promoción de la
diferenciación celular adiposa [Cell, vol,83, p, 803 (1995): the
Journal of Biological Chemistry, vol, 270, p, 12953 (1995): Journal
of Medicinal Chemistry, vol, 39, p, 655 (1996)].
Además, en los últimos años se ha demostrado que
1) el PPAR\gamma se expresa en células de cultivo de origen de
liposarcoma humano, cuya proliferación cesa mediante la adición de
un ligando de PPAR\gamma [Proceedings of the National Academy of
Sciences of the United States of America, vol, 94, p, 237 (1997)],
2) los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos,
típicamente ejemplificados por indometacina y fenoprofeno, tienen
actividad de ligando de PPAR\gamma [the Journal of Biological
Chemistry, vol, 272, p, 3406 (1997)], 3) El PPAR\gamma se expresa
en altos niveles en macrófagos activados, donde la transcripción de
un gen implicado en la inflamación se inhibe mediante la adición de
un ligando [Nature, vol, 391, p, 79 (1998)] y 4) los ligandos de
PPAR\gamma suprimen la producción de citocinas inflamatorias
(TNF\alpha, IL-1\beta, IL-6)
por monocitos [Nature, vol, 391, p, 82 (1998)].
Existe una necesidad de desarrollo de un
compuesto nuevo, útil como agente para prevenir o tratar diabetes
mellitus, hiperlipidemia, alteración de la tolerancia a la glucosa,
enfermedades inflamatorias, arteriosclerosis, etc. y que tenga
propiedades farmacéuticamente excelentes, como leves efectos
colaterales, etc.
La presente invención se refiere a (1) un
compuesto de la fórmula:
en la que R^{1}
representa
1) un grupo hidrocarbonado seleccionado entre el
grupo que consiste en un grupo hidrocarbonado alifático que tiene 1
a 8 átomos de carbono, grupo hidrocarbonado alicíclico que tiene 3 a
7 átomos de carbono,
un grupo hidrocarbonado
alicíclico-alifático que tiene 4 a 9 átomos de
carbono,
un grupo hidrocarbonado
alicíclico-alifático que tiene 7 a 13 átomos de
carbono, y
un grupo hidrocarbonado aromático que tiene 6 a
14 átomos de carbono, o
2) un grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 7
miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre átomos
de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno, además de átomo
de carbono, como átomos constituyentes de anillo; o un grupo
heterocíclico condensado que resulta de la condensación de dicho
grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros con un anillo de 6
miembros que contiene 1 a 2 átomos de nitrógeno, anillos de benceno
o un anillo de 5 miembros que contiene 1 átomo de azufre,
cada uno de 1) y 2) anteriormente mencionados
puede tener 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que
consiste en
(i) un átomo de halógeno,
(ii) grupo nitro,
(iii) un grupo hidrocarbonado alifático de cadena
recta o ramificada que tiene 1 a 15 átomos de carbono,
que se puede sustituir con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo cicloalquilo
que tiene 3 a 10 átomos de carbono; un grupo arilo que tiene 6 a 14
átomos de carbono; un grupo heterocíclico aromático seleccionado
entre tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo y tiazolilo; un grupo
heterocíclico no aromático seleccionado entre tetrahidrofurilo,
morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo, piperazinilo; un
grupo aralquilo que tiene 7 a 9 átomos de carbono; grupo amino; un
grupo amino mono o di-sustituido con un grupo
alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo acilo que tiene
2 a 9 átomos de carbono; grupo amidino; un grupo acilo que tiene 2 a
8 átomos de carbono; grupo carbamoilo; un grupo carbamoilo mono o
di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4
átomos de carbono; grupo sulfamoilo; un grupo sulfamoilo mono o
di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4
átomos de carbono; grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo que
tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo hidroxi; un grupo alcoxi que
tiene 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3
átomos de halógeno; un grupo alqueniloxi que tiene 2 a 5 átomos de
carbono que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno; un
grupo cicloalquiloxi que tiene 3 a 7 átomos de carbono; un grupo
aralquiloxi que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariloxi que
tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo tiol; un grupo alquiltio que
tiene 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3
átomos de halógeno; un grupo aralquiltio que tiene 7 a 9 átomos de
carbono; un grupo ariltio que tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo
sulfo; grupo ciano; grupo azida; grupo nitro; grupo nitroso; y un
átomo de
halógeno,
halógeno,
(iv) un grupo hidrocarbonado alicíclico saturado
o insaturado que tiene 3 a 12 átomos de carbono,
(v) un grupo hidrocarbonado aromático que tiene 6
a 14 átomos de carbono,
(vi) un grupo heterocíclico monocíclico aromático
de 5 a 7-miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos
seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de
nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes
de anillo; o un grupo heterocíclico condensado aromático bicíclico o
tricíclico que tiene 3 a 13 átomos de carbono y que contiene 1 a 5
heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre
y átomos de nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos
constituyentes de anillo,
(vii) un grupo heterocíclico no aromático que
tiene 2 a 10 átomos de carbono y que contiene 1 a 3 heteroátomos
seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de
nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes
de anillo,
(viii) un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de
carbono que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el
grupo que consiste en un grupo alquilo C_{1-6} que
se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi
C_{1-6} que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de
halógeno, un átomo de halógeno, nitro, hidroxi y amino,
(ix) un grupo amino que puede estar mono o
di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 10
átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de
carbono, un grupo alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un
grupo cicloalquenilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono, un grupo
acilo que tiene 1 a 13 átomos de carbono o un grupo arilo que tiene
6 a 12 átomos de carbono,
(x) un grupo hidroxi que se puede sustituir con
un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un grupo
alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un grupo aralquilo que
tiene 7 a 10 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene 1 a 13
átomos de carbono o un grupo arilo que tiene 6 a 12 átomos de
carbono,
cada uno de los cuales se puede sustituir con 1 a
2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un
átomo de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6} que se
puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno, hidroxi, nitro y
amino,
(xi) un grupo tiol que se puede sustituir con un
alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un cicloalquilo que
tiene 3 a 10 átomos de carbono, un aralquilo que tiene 7 a 10 átomos
de carbono, un acilo que tiene 2 a 13 átomos de carbono, un arilo
que tiene 6 a 14 átomos de carbono o un heteroarilo, y
(xii) un grupo carboxilo que se puede esterificar
o amidar en el que (iv), (v), (vi) y (vii) anteriormente mencionados
se pueden sustituir con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el
grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de
carbono que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno; un
grupo alquenilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono que se puede
sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo cicloalquilo que
tiene 3 a 10 átomos de carbono; un grupo arilo que tiene 6 a 14
átomos de carbono; un grupo heterocíclico aromático seleccionado
entre tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo y tiazolilo; un grupo
heterocíclico no aromático seleccionado entre tetrahidrofurilo,
morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo, piperazinilo; un
grupo aralquilo que tiene 7 a 9 átomos de carbono; grupo amino; un
grupo amino mono o di-sustituido con un grupo
alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo acilo que tiene
2 a 8 átomos de carbono; grupo amidino; un grupo acilo que tiene 2 a
8 átomos de carbono; grupo carbamoilo; un grupo carbamoilo mono o
di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4
átomos de carbono; grupo sulfamoilo; un grupo sulfamoilo mono o
di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4
átomos de carbono; grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo que
tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo hidroxi; un grupo alcoxi que
tiene 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3
átomos de halógeno; un grupo alqueniloxi que tiene 2 a 5 átomos de
carbono que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno; un
grupo cicloalquiloxi que tiene 3 a 7 átomos de carbono; un grupo
aralquiloxi que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariloxi que
tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo tiol; un grupo alquiltio que
tiene 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3
átomos de halógeno; un grupo aralquiltio que tiene 7 a 9 átomos de
carbono; un grupo ariltio que tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo
sulfo; grupo ciano; grupo azida; grupo nitro; grupo nitroso; y un
átomo de halógeno;
X representa un enlace, un átomo de oxígeno, un
átomo de azufre o un grupo de la fórmula: -CO-, CS-,
-CR^{4}(OR^{5})- o -NR^{6}-, en la que cada uno de
R^{4} y R^{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono que pueden tener 1 a 3
sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo
de halógeno, un grupo alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono,
hidroxi, nitro, amino y un grupo acilo que tiene 1 a 4 átomos de
carbono,
R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un
alquilo C_{1-6}, fenilo, tritilo, un aralquilo
C_{7-10}, formilo, un alquilo
C_{1-6},-carbonilo, benzoilo, un aralquilo
C_{7-10-}carbonilo,
2-tetrahidropiranilo,
2-tetrahidrofuranilo, un sililo y un alquenilo
C_{2-6}, cada uno de los cuales se puede sustituir
con 1 a 3 átomos de halógeno, alquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6} o nitro;
m representa un entero del 0 al 3;
Y representa un átomo de oxígeno, un átomo de
azufre o un grupo de la fórmula: -SO-, -SO_{2}-, -NR^{7}-,
-CONR^{7}- o -NR^{7}CO-, en la que R^{7} representa un átomo
de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono
que se puede sustituir con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre
el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alcoxi que
tiene 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, nitro, amino y un grupo
acilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono;
el anillo A representa un anillo aromático
seleccionado entre el grupo que consiste en (i) anillo benceno, (ii)
un anillo hidrocarbonado aromático condensado que tiene 9 a 14
átomos de carbono, (iii) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros
que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre átomo de
nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, además de átomos de
carbono, y (iv) anillos heteroaromáticos condensados de 9 a 14
miembros que contienen 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre átomo
de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, además de átomos
de carbono;
en el que el anillo aromático puede
adicionalmente tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el
grupo que consiste en
i) un grupo hidrocarbonado alifático de cadena
recta o ramificada que tiene 1 a 15 átomos de carbono,
que se puede sustituir con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo cicloalquilo
que tiene 3 a 10 átomos de carbono; un grupo arilo que tiene 6 a 14
átomos de carbono; un grupo heterocíclico aromático seleccionado
entre tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo y tiazolilo; un grupo
heterocíclico no aromático seleccionado entre tetrahidrofurilo,
morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo, piperazinilo; un
grupo aralquilo que tiene 7 a 9 átomos de carbono; grupo amino; un
grupo amino mono o di-sustituido con un grupo
alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo acilo que tiene
2 a 8 átomos de carbono; grupo amidino; un grupo acilo que tiene 2 a
8 átomos de carbono; grupo carbamoilo; un grupo carbamoilo mono o
di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4
átomos de carbono; grupo sulfamoilo; un grupo sulfamoilo mono o
di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4
átomos de carbono; grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo que
tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo hidroxi; un grupo alcoxi que
tiene 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3
átomos de halógeno; un grupo alqueniloxi que tiene 2 a 5 átomos de
carbono que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno; un
grupo cicloalquiloxi que tiene 3 a 7 átomos de carbono; un grupo
aralquiloxi que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariloxi que
tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo tiol; un grupo alquiltio que
tiene 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3
átomos de halógeno; un grupo aralquiltio que tiene 7 a 9 átomos de
carbono; un grupo ariltio que tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo
sulfo; grupo ciano; grupo azida; grupo nitro; grupo nitroso; y un
átomo de halógeno,
ii) un grupo hidroxi que se puede sustituir con
un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un grupo
alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un aralquilo que tiene
7 a 10 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de
carbono o un grupo arilo que tiene 6 a 12 átomos de carbono,
cada uno de los cuales se puede sustituir con 1 a
2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un
átomo de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6} que se
puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno, hidroxilo, nitro y
amino,
iii) un átomo de halógeno,
iv) un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de
carbono que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el
grupo que consiste en un grupo alquilo C_{1-6} que
se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi
C_{1-6} que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de
halógeno, un átomo de halógeno, nitro, hidroxi y amino,
v) grupo nitro, y
vi) un grupo amino que se puede mono o
di-sustituir con un grupo alquilo que tiene 1 a 10
átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de
carbono, un grupo alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un
grupo cicloalquenilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono, un grupo
acilo que tiene 1 a 13 átomos de carbono o un grupo arilo que tiene
6 a 12 átomos de carbono,
n representa un entero del 1 al 8;
el anillo B representa un anillo hetero de 5
miembros que contiene nitrógeno que adicionalmente se puede
sustituir con un grupo alquilo;
X^{1} representa un enlace, un átomo de
oxígeno, un átomo de azufre o un grupo de la fórmula: -SO-,
-SO_{2}-, O-SO_{2}- o -NR^{16}-, en la que
R^{16} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que
tiene 1 a 4 átomos de carbono que pueden tener 1 a 3 sustituyentes
seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno,
un grupo alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, nitro,
amino y un grupo acilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono;
R^{2} representa 1) un átomo de hidrógeno,
2) un grupo hidrocarbonado seleccionado entre el
grupo que consiste en
un grupo hidrocarbonado alifático que tiene 1 a 8
átomos de carbono,
un grupo hidrocarbonado alicíclico que tiene 3 a
7 átomos de carbono,
un grupo hidrocarbonado
alicíclico-alifático que tiene 4 a 9 átomos de
carbono,
un grupo hidrocarbonado
aromático-alifático que tiene 7 a 13 átomos de
carbono, y
un grupo hidrocarbonado aromático que tiene 6 a
14 átomos de carbono, o
3) un grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 7
miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre átomos
de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno, además de átomos
de carbono, como átomos constituyentes de anillo; o grupo
heterocíclico condensado que resulta de la condensación de dicho
grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros con un anillo de 6
miembros que contiene 1 a 2 átomos de nitrógeno, anillos de benceno
o un anillo de 5 miembros que contiene 1 átomo de azufre,
cada uno de 2) y 3) anteriormente mencionados
puede tener 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que
consiste en
(i) un átomo de halógeno,
(ii) grupo nitro,
(iii) un grupo hidrocarbonado alifático de cadena
recta o ramificada que tiene 1 a 15 átomos de carbono,
que se puede sustituir con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo cicloalquilo
que tiene 3 a 10 átomos de carbono; un grupo arilo que tiene 6 a 14
átomos de carbono; un grupo heterocíclico aromático seleccionado
entre tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo y tiazolilo; un grupo
heterocíclico no aromático seleccionado entre tetrahidrofurilo,
morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo, piperazinilo; un
grupo aralquilo que tiene 7 a 9 átomos de carbono; grupo amino; un
grupo amino mono o di-sustituido con un grupo
alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo acilo que tiene
2 a 8 átomos de carbono; grupo amidino; un grupo acilo que tiene 2 a
8 átomos de carbono; grupo carbamoilo; un grupo carbamoilo mono o
di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4
átomos de carbono; grupo sulfamoilo; un grupo sulfamoilo mono o
di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4
átomos de carbono; grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo que
tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo hidroxi; un grupo alcoxi que
tiene 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3
átomos de halógeno; un grupo alqueniloxi que tiene 2 a 5 átomos de
carbono que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno; un
grupo cicloalquiloxi que tiene 3 a 7 átomos de carbono; un grupo
aralquiloxi que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariloxi que
tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo tiol; un grupo alquiltio que
tiene 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3
átomos de halógeno; un grupo aralquiltio que tiene 7 a 9 átomos de
carbono; un grupo ariltio que tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo
sulfo; grupo ciano; grupo azida; grupo nitro; grupo nitroso; y un
átomo de halógeno,
(iv) un grupo hidrocarbonado alicíclico saturado
o insaturado que tiene 3 a 12 átomos de carbono,
(v) un grupo hidrocarbonado aromático que tiene 6
a 14 átomos de carbono,
(vi) un grupo heterocíclico monocíclico aromático
de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados
entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno,
además de átomos de carbono, como átomos constituyentes de anillo; o
un grupo heterocíclico condensado aromático bicíclico o tricíclico
que tiene 3 a 13 átomos de carbono y que contiene 1 a 5 heteroátomos
seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de
nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes
de anillo,
(vii) un grupo heterocíclico no aromático que
tiene 2 a 10 átomos de carbono y que contiene 1 a 3 heteroátomos
seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de
nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes
de anillo,
(viii) un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de
carbono que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el
grupo que consiste en un grupo alquilo C_{1-6} que
se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi
C_{1-6} que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de
halógeno, un átomo de halógeno, nitro, hidroxi y amino,
(ix) un grupo amino que se puede mono o
di-sustituir con un grupo alquilo que tiene 1 a 10
átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de
carbono, un grupo alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un
grupo cicloalquenilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono, un grupo
acilo que tiene 1 a 13 átomos de carbono o un grupo acilo que tiene
6 a 12 átomos de carbono,
(x) un grupo hidroxi que se puede sustituir con
un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un grupo
alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un aralquilo que tiene
7 a 10 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de
carbono o un grupo arilo que tiene 6 a 12 átomos de carbono,
cada uno de los cuales se puede sustituir con 1 a
2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un
átomo de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6} que se
puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno, hidroxi, nitro y
amino,
(xi) un grupo tiol que se puede sustituir con un
alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un cicloalquilo que
tiene 3 a 10 átomos de carbono, un aralquilo que tiene 7 a 10 átomos
de carbono, un acilo que tiene 2 a 13 átomos de carbono, un arilo
que tiene 6 a 14 átomos de carbono o un heteroarilo, y
(xii) un grupo carboxilo que se puede esterificar
o amidar en el que los anteriormente mencionados (iv), (v), (vi) y
(vii) se pueden sustituir con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
entre el grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene 1 a 6
átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de
halógeno; un grupo alquenilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono que
se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo
cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono; un grupo arilo que
tiene 6 a 14 átomos de carbono; un grupo heterocíclico aromático
seleccionado entre tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo y tiazolilo;
un grupo heterocíclico no aromático seleccionado entre
tetrahidrofurilo, morfolino, tiomorfolino, piperidino,
pirrolidinilo, piperazinilo; un grupo aralquilo que tiene 7 a 9
átomos de carbono; grupo amino; un grupo amino mono o
di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4
átomos de carbono o un grupo acilo que tiene 2 a 8 átomos de
carbono; grupo amidino; un grupo acilo que tiene 2 a 8 átomos de
carbono; grupo carbamoilo; un grupo carbamoilo mono o
di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4
átomos de carbono; grupo sulfamoilo; un grupo sulfamoilo mono o
di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4
átomos de carbono; grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo que
tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo hidroxi; un grupo alcoxi que
tiene 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3
átomos de halógeno; un grupo alqueniloxi que tiene 2 a 5 átomos de
carbono que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno; un
grupo cicloalquiloxi que tiene 3 a 7 átomos de carbono; un grupo
aralquiloxi que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariloxi que
tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo tiol; un grupo alquiltio que
tiene 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3
átomos de halógeno; un grupo aralquiltio que tiene 7 a 9 átomos de
carbono; un grupo ariltio que tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo
sulfo; grupo ciano; grupo azida; grupo nitro; grupo nitroso; y un
átomo de halógeno;
W representa un enlace o un residuo de
hidrocarbonado divalente que tiene 1 a 20 átomos de carbono;
R^{3} representa un grupo de la fórmula:
-OR^{8} (R^{8} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
hidrocarbonado seleccionado entre el grupo que consiste en
un grupo hidrocarbonado alifático que tiene 1 a 8
átomos de carbono,
un grupo hidrocarbonado alicíclico que tiene 3 a
7 átomos de carbono,
un grupo hidrocarbonado
alicíclico-alifático que tiene 4 a 9 átomos de
carbono,
un grupo hidrocarbonado
aromático-alifático que tiene 7 a 13 átomos de
carbono, y
un grupo hidrocarbonado aromático que tiene 6 a
14 átomos de carbono, que pueden tener 1 a 5 sustituyentes
seleccionados entre el grupo que consiste en
(i) un átomo de halógeno,
(ii) grupo nitro,
(iii) un grupo hidrocarbonado alifático de cadena
recta o ramificada que tiene 1 a 15 átomos de carbono,
que se puede sustituir con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo cicloalquilo
que tiene 3 a 10 átomos de carbono; un grupo arilo que tiene 6 a 14
átomos de carbono; un grupo heterocíclico aromático seleccionado
entre tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo y tiazolilo; un grupo
heterocíclico no aromático seleccionado entre tetrahidrofurilo,
morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo, piperazinilo; un
grupo aralquilo que tiene 7 a 9 átomos de carbono; grupo amino; un
grupo amino mono o di-sustituido con un grupo
alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo acilo que tiene
2 a 8 átomos de carbono; grupo amidino; un grupo acilo que tiene 2 a
8 átomos de carbono; grupo carbamoilo; un grupo carbamoilo mono o
di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4
átomos de carbono; grupo sulfamoilo; un grupo sulfamoilo mono o
di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4
átomos de carbono; grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo que
tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo hidroxi; un grupo alcoxi que
tiene 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3
átomos de halógeno; un grupo alqueniloxi que tiene 2 a 5 átomos de
carbono que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno; un
grupo cicloalquiloxi que tiene 3 a 7 átomos de carbono; un grupo
aralquiloxi que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariloxi que
tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo tiol; un grupo alquiltio que
tiene 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3
átomos de halógeno; un grupo aralquiltio que tiene 7 a 9 átomos de
carbono; un grupo ariltio que tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo
sulfo; grupo ciano; grupo azida; grupo nitro; grupo nitroso; y un
átomo de halógeno,
(iv) un grupo hidrocarbonado alicíclico saturado
o insaturado que tiene 3 a 12 átomos de carbono,
(v) un grupo hidrocarbonado aromático que tiene 6
a 14 átomos de carbono,
(vi) un grupo heterocíclico monocíclico aromático
de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados
entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno,
además de átomos de carbono, como átomos constituyentes de anillo; o
un grupo heterocíclico condensado aromático bicíclico o tricíclico
que tiene 3 a 13 átomos de carbono y que contiene 1 a 5 heteroátomos
seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de
nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes
de anillo,
(vii) un grupo heterocíclico no aromático que
tiene 2 a 10 átomos de carbono y que contiene 1 a 3 heteroátomos
seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de
nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes
de anillo,
(viii) un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de
carbono que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el
grupo que consiste en un grupo alquilo C_{1-6} que
se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi
C_{1-6} que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de
halógeno, un átomo de halógeno, nitro, hidroxi y amino,
(ix) un grupo amino que se puede mono o
di-sustituir con un grupo alquilo que tiene 1 a 10
átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de
carbono, un grupo alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un
grupo cicloalquenilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono, un grupo
acilo que tiene 1 a 13 átomos de carbono o un grupo arilo que tiene
6 a 12 átomos de carbono,
(x) un grupo hidroxi que se puede sustituir con
un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un grupo
alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un aralquilo que tiene
1 a 10 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de
carbono o un grupo arilo que tiene 6 a 12 átomos de carbono,
cada uno de los cuales se puede sustituir con 1 a
2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un
átomo de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6} que se
puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno, hidroxi, nitro y
amino,
(xi) un grupo tiol que se puede sustituir con un
alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un cicloalquilo que
tiene 3 a 10 átomos de carbono, un aralquilo que tiene 1 a 10 átomos
de carbono, un acilo que tiene 2 a 13 átomos de carbono, un arilo
que tiene 6 a 14 átomos de carbono o un heteroarilo, y
(xii) un grupo carboxilo que se puede esterificar
o amidar, en el que (iv), (v), (vi) y (vii) anteriormente
mencionados se pueden sustituir con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo alquilo que
tiene 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3
átomos de halógeno; un grupo alquenilo que tiene 2 a 6 átomos de
carbono que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno; un
grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono; un grupo
arilo que tiene 6 a 14 átomos de carbono; un grupo heterocíclico
aromático seleccionado entre tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo y
tiazolilo; un grupo heterocíclico no aromático seleccionado entre
tetrahidrofurilo, morfolino, tiomorfolino, piperidino,
pirrolidinilo, piperazinilo; un grupo aralquilo que tiene 7 a 9
átomos de carbono; grupo amino; un grupo amino mono o
di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4
átomos de carbono o un grupo acilo que tiene 2 a 8 átomos de
carbono; grupo amidino; un grupo acilo que tiene 2 a 8 átomos de
carbono; grupo carbamoilo; un grupo carbamoilo mono o
di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4
átomos de carbono; grupo sulfamoilo; un grupo sulfamoilo mono o
di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4
átomos de carbono; grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo que
tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo hidroxi; un grupo alcoxi que
tiene 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3
átomos de halógeno; un grupo alqueniloxi que tiene 2 a 5 átomos de
carbono que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno; un
grupo cicloalquiloxi que tiene 3 a 7 átomos de carbono; un grupo
aralquiloxi que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariloxi que
tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo tiol; un grupo alquiltio que
tiene 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3
átomos de halógeno; un grupo aralquiltio que tiene 7 a 9 átomos de
carbono; un grupo ariltio que tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo
sulfo; grupo ciano; grupo azida; grupo nitro; grupo nitroso; y un
átomo de halógeno o -NR^{9}R^{10} (cada uno de R^{9} y
R^{10}, ya sean idénticos o no, representa 1) un átomo de
hidrógeno, 2) un grupo hidrocarbonado seleccionado entre el grupo
que consiste en
un grupo hidrocarbonado alifático que tiene 1 a 8
átomos de carbono,
un grupo hidrocarbonado alicíclico que tiene 3 a
7 átomos de carbono,
un grupo hidrocarbonado
alicíclico-alifático que tiene 4 a 9 átomos de
carbono,
un grupo hidrocarbonado
aromático-alifático que tiene 7 a 13 átomos de
carbono,
y un grupo hidrocarbonado aromático que tiene 6 a
14 átomos de carbono, o
3) un grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 7
miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre átomos
de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno, además de átomos
de carbono, como átomos constituyentes de anillo; o grupo
heterocíclico condensado que resulta de la condensación de dicho
grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros con un anillo de 6
miembros que contiene 1 a 2 átomos de nitrógeno, anillos de benceno
o un anillo de 5 miembros que contiene 1 átomo de azufre,
cada uno de 2) y 3) anteriormente mencionados
puede tener 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que
consiste en
(i) un átomo de halógeno,
(ii) grupo nitro,
(iii) un grupo hidrocarbonado alifático de cadena
recta o ramificada que tiene 1 a 15 átomos de carbono,
que se puede sustituir con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo cicloalquilo
que tiene 3 a 10 átomos de carbono; un grupo arilo que tiene 6 a 14
átomos de carbono; un grupo heterocíclico aromático seleccionado
entre tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo y tiazolilo; un grupo
heterocíclico no aromático seleccionado entre tetrahidrofurilo,
morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo, piperazinilo; un
grupo aralquilo que tiene 7 a 9 átomos de carbono; grupo amino; un
grupo amino mono o di-sustituido con un grupo
alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo acilo que tiene
2 a 8 átomos de carbono; grupo amidino; un grupo acilo que tiene 2 a
8 átomos de carbono; grupo carbamoilo; un grupo carbamoilo mono o
di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4
átomos de carbono; grupo sulfamoilo; un grupo sulfamoilo mono o
di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4
átomos de carbono; grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo que
tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo hidroxi; un grupo alcoxi que
tiene 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3
átomos de halógeno; un grupo alqueniloxi que tiene 2 a 5 átomos de
carbono que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno; un
grupo cicloalquiloxi que tiene 3 a 7 átomos de carbono; un grupo
aralquiloxi que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariloxi que
tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo tiol; un grupo alquiltio que
tiene 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3
átomos de halógeno; un grupo aralquiltio que tiene 7 a 9 átomos de
carbono; un grupo ariltio que tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo
sulfo; grupo ciano; grupo azida; grupo nitro; grupo nitroso; y un
átomo de halógeno,
(iv) un grupo hidrocarbonado alicíclico saturado
o insaturado que tiene 3 a 12 átomos de carbono,
(v) un grupo hidrocarbonado aromático que tiene 6
a 14 átomos de carbono,
(vi) un grupo heterocíclico monocíclico aromático
de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados
entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno,
además de átomos de carbono, como átomos constituyentes de anillo; o
un grupo heterocíclico condensado aromático bicíclico o tricíclico
que tiene 3 a 13 átomos de carbono y que contiene 1 a 5 heteroátomos
seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de
nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes
de anillo,
(vii) un grupo heterocíclico no aromático que
tiene 2 a 10 átomos de carbono y que contiene 1 a 3 heteroátomos
seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de
nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes
de anillo,
(viii) un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de
carbono que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el
grupo que consiste en un grupo alquilo C_{1-6} que
se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi
C_{1-6} que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de
halógeno, un átomo de halógeno, nitro, hidroxi y amino,
(ix) un grupo amino que se puede mono o
di-sustituir con un grupo alquilo que tiene 1 a 10
átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de
carbono, un grupo alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un
grupo cicloalquenilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono, un grupo
acilo que tiene 1 a 13 átomos de carbono o un grupo arilo que tiene
6 a 12 átomos de carbono,
(x) un grupo hidroxi que se puede sustituir con
un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un grupo
alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un aralquilo que tiene
7 a 10 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de
carbono o un grupo arilo que tiene 6 a 12 átomos de carbono,
cada uno de los cuales se puede sustituir con 1 a
2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un
átomo de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6} que se
puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno, hidroxi, nitro, y
amino,
(xi) un grupo tiol que se puede sustituir con un
alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un cicloalquilo que
tiene 3 a 10 átomos de carbono, un aralquilo que tiene 7 a 10 átomos
de carbono, un acilo que tiene 2 a 13 átomos de carbono, un arilo
que tiene 6 a 14 átomos de carbono o un heteroarilo, y
(xii) un grupo carboxilo que se puede esterificar
o amidar en el que (iv), (v), (vi) y (vii) anteriormente mencionados
se pueden sustituir con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el
grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de
carbono que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno; un
grupo alquenilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono que se puede
sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo cicloalquilo que
tiene 3 a 10 átomos de carbono; un grupo arilo que tiene 6 a 14
átomos de carbono; un grupo heterocíclico aromático seleccionado
entre tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo y tiazolilo; un grupo
heterocíclico no aromático seleccionado entre tetrahidrofurilo,
morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo, piperazinilo; un
grupo aralquilo que tiene 7 a 9 átomos de carbono; grupo amino; un
grupo amino mono o di-sustituido con un grupo
alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo acilo que tiene
2 a 8 átomos de carbono; grupo amidino; un grupo acilo que tiene 2 a
8 átomos de carbono; grupo carbamoilo; un grupo carbamoilo mono o
di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4
átomos de carbono; grupo sulfamoilo; un grupo sulfamoilo mono o
di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4
átomos de carbono; grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo que
tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo hidroxi; un grupo alcoxi que
tiene 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3
átomos de halógeno; un grupo alqueniloxi que tiene 2 a 5 átomos de
carbono que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno; un
grupo cicloalquiloxi que tiene 3 a 7 átomos de carbono; un grupo
aralquiloxi que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariloxi que
tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo tiol; un grupo alquiltio que
tiene 1 a 6 átomos de carbono que se puede sustituir con 1 a 3
átomos de halógeno; un aralquiltio que tiene 7 a 9 átomos de
carbono; un grupo ariltio que tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo
sulfo; grupo ciano; grupo azida; grupo nitro; grupo nitroso; y un
átomo de halógeno; o
4) un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de
carbono que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el
grupo que consiste en un grupo alquilo C_{1-6} que
se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi
C_{1-6} que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de
halógeno, un átomo de halógeno, nitro, hidroxi y amino; R^{9} y
R^{10} se pueden unir para formar un grupo amino cíclico de 5 a 7
miembros);
siempre que R^{1} sea un grupo heterocíclico
que se puede sustituir como anteriormente o R^{2} sea un grupo
hidrocarbonado aromático que se puede sustituir como anteriormente o
un grupo heterocíclico que se pueda sustituir como anteriormente, si
el anillo A es un anillo de benceno que además puede tener 1 a 3
sustituyentes como anteriormente, y Y es un átomo de oxígeno, un
átomo de azufre, -NH- o -CONH-; o una de sus sales;
(2) un compuesto de acuerdo con (1) anteriormente
mencionado, en el que X^{1} es un enlace y el anillo B es un
anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene nitrógeno;
(3) un compuesto de acuerdo con (1) anteriormente
mencionado, en el que R^{1} es un grupo heterocíclico que se puede
sustituir tal como se definió previamente en (1) o un grupo
hidrocarbonado cíclico que se puede sustituir tal como se definió
previamente en (1);
(4) un compuesto de acuerdo con (1) anteriormente
mencionado, en el que R^{1} es un grupo heterocíclico que se puede
sustituir tal como se definió previamente en (1);
(5) un compuesto de acuerdo con (1) anteriormente
mencionado, en el que X es un enlace;
(6) un compuesto de acuerdo con (1) anteriormente
mencionado, en el que m es 1 ó 2;
(7) un compuesto de acuerdo con (1) anteriormente
mencionado, en el que Y es un átomo de oxígeno;
(8) un compuesto de acuerdo con (1) anteriormente
mencionado, en el que el anillo A es un anillo de benceno o un
anillo de piridina, cada uno de los cuales se puede sustituir
adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes, tal como se definió
previamente en (1);
(9) un compuesto de acuerdo con (1) anteriormente
mencionado, en el que n es un entero del 1 al 3;
(10) un compuesto de acuerdo con (1)
anteriormente mencionado, en el que X^{1} es un enlace o un átomo
de oxígeno;
(11) un compuesto de acuerdo con (1)
anteriormente mencionado, en el que W es un residuo hidrocarbonado
divalente que tiene 1 a 8 átomos de carbono;
(12) un compuesto de acuerdo con (1)
anteriormente mencionado, en el que R^{3} es un grupo de la
fórmula: -OR^{8}, tal como se definió previamente en (1);
(13) un compuesto de acuerdo con (1)
anteriormente mencionado, que es
ácido
3-[3-etoxi-1-[4-(2-fenil-4-tiazolilometoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico,
ácido
3-[3-etoxi-1-[4-(2-fenil-4-oxazolilometoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico,
ácido
3-[3-etoxi-1-[4-[3-metil-1-(2-piridilo)-1H-pirazol-4-ilmetoxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico,
ácido
3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilometoxi)bencil]-3-(2-tienilo)-1H-pirazol-4-il]propiónico,
ácido
3-[1-[4-(2-fenil-4-tiazoliloetoxi)bencil]-3-(2-tienilo)-1H-pirazol-4-il]propiónico,
o
ácido
3-[1-[4-(2-fenil-4-oxazolilometoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-il]propiónico;
(14) una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de la fórmula:
en la que los símbolos son tal como
se definió anteriormente en 1), excepto que se excluya la
estipulación de (1) previamente
expuesta;
o una de sus sales;
(15) una composición de acuerdo con (14)
anteriormente mencionado, en el que X^{1} es un enlace y el anillo
B es un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene
nitrógeno;
(16) un agente para prevenir o tratar diabetes
mellitus que comprende un compuesto de la fórmula (II) o una de sus
sales;
(17) un agente para prevenir o tratar la
hiperlipidemia que comprende un compuesto de la fórmula (II) o una
de sus sales;
(18) un agente para prevenir o tratar la
alteración de la tolerancia a la glucosa que comprende un compuesto
de la fórmula (II) o una de sus sales;
(19) un agente mejorador de resistencia a
insulina que comprende un compuesto de la fórmula (II) o una de sus
sales;
(20) uso de un compuesto de la fórmula (II) o una
de sus sales, para la fabricación de una preparación farmacéutica
para prevenir o tratar la diabetes mellitus;
(21) uso de un compuesto de la fórmula (II) o una
de sus sales, para la fabricación de una preparación farmacéutica a
fin de prevenir o tratar la hiperlipidemia;
(22) uso de un compuesto de la fórmula (II) o una
de sus sales, para la fabricación de una preparación farmacéutica a
fin de prevenir o tratar la alteración de la tolerancia a la
glucosa; y
(23) uso de un compuesto de la fórmula (II) o una
de sus sales, para la fabricación de un agente para regular una
función receptora relacionada con retinoides.
Cuando los grupos hidrocarbonados alifáticos son
grupos hidrocarbonados alifáticos que tienen 1 a 8 átomos de
carbono, los ejemplos de los grupos hidrocarbonados alifáticos
incluyen grupos hidrocarbonados alifáticos saturados que tienen 1 a
8 átomos de carbono (p. ej., grupos alquilo), como metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo, t.-butilo,
pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, heptilo y
octilo;
y grupos hidrocarbonados alifáticos insaturados
que tienen 2 a 8 átomos de carbono (p. ej., grupos alquenilo que
tienen 2 a 8 átomos de carbono, grupos alcadienilo que tienen 4 a 8
átomos de carbono, grupos alquenilalquinilo que tienen 2 a 8 átomos
de carbono, grupos alcadienilo que tienen 4 a 8 átomos de carbono),
como etenilo, 1-propenilo,
2-propenililo, 1-butenilo,
2-butenilo, 3-butenilo,
2-metil-1-propenilo,
1-pentenilo, 2-pentenilo,
3-pentenilo, 4-pentenilo,
3-metil-2-butenilo,
1-hexenilo, 3-hexenilo,
2,4-hexadienilo, 5-hexenilo,
1-heptenilo, 1-octenilo, etinilo,
1-propinilo, 2-propinilo,
1-butinilo, 2-butinilo,
3-butinilo, 1-pentinilo,
2-pentinilo, 3-pentinilo,
4-pentinilo, 1-hexinilo,
3-hexinilo, 2,4-hexadinilo,
5-hexinilo, 1-heptinilo, y
1-octinilo,
Cuando los grupos hidrocarbonados alicíclicos son
grupos hidrocarbonados alicíclicos que tienen 3 a 7 átomos de
carbono, los ejemplos de grupos hidrocarbonados alicíclicos incluyen
grupos hidrocarbonados alicíclicos saturados que tienen 3 a 7 átomos
de carbono (p. ej., grupos cicloalquilo), como ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; y grupos
hidrocarbonados alicíclicos insaturados que tienen 5 a 7 átomos de
carbono (p. ej., grupos cicloalquenilo, grupos cicloalcadienilo),
como 1-ciclopentenilo,
2-ciclopentenilo, 3-ciclopentenilo,
1-ciclohexenilo, 2-ciclohexenilo,
3-ciclohexenilo, 1-cicloheptenilo,
2-cicloheptenilo, 3-cicloheptenilo y
2,4-cicloheptadienilo.
Los grupos hidrocarbonados
alicíclico-alifáticos se ejemplifican mediante
aquellos que surgen de unir los grupos hidrocarbonados alicíclicos y
los grupos hidrocarbonados alifáticos (p. ej., grupos
cicloalquil-alquilo, grupos
cicloalquenil-alquilo) para producir los grupos
hidrocarbonados alicíclico-alifáticos que tienen 4 a
9 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos hidrocarbonados
alicíclico-alifáticos incluyen ciclopropilmetilo,
ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo,
2-ciclopentenilmetilo,
3-ciclopentenilmetilo, ciclohexilmetilo,
2-ciclohexenilmetilo,
3-ciclohexenilmetilo, ciclohexiletilo,
ciclohexilpropilo, cicloheptilmetilo y cicloheptiletilo.
Los grupos hidrocarbonados
aromático-alifáticos que tienen 7 a 13 átomos de
carbono incluyen grupos aralquilo que tienen 7 a 13 átomos de
carbono y grupos arilalquenilo que tienen 8 a 13 átomos de carbono.
Los ejemplos de los grupos hidrocarbonados
aromático-alifáticos incluyen fenilalquilos que
tienen 7 a 9 átomos de carbono, como bencilo, fenetilo,
1-feniletilo, 1-fenilpropilo,
2-fenilpropilo y 3-fenilpropilo;
naftilalquilos que tienen 11 a 13 átomos de carbono, como
\alpha-naftilmetilo,
\alpha-naftiletilo,
\beta-naftilmetilo y
\beta-naftiletilo; fenilalquenilos que tienen 8 a
10 átomos de carbono, como estirilo; y naftilalquenilos que tienen
12 a 13 átomos de carbono, como
2-(2-naftilvinilo).
Cuando los grupos hidrocarbonados aromáticos son
grupos hidrocarbonados que tienen 6 a 14 átomos de carbono (p. ej.,
grupos arilo), los ejemplos de los grupos hidrocarbonados aromáticos
incluyen fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, acenaftilenilo y
bifenililo, dándose preferencia a fenilo, 1-naftilo,
2-naftilo, etc.
De los grupos hidrocarbonados anteriormente
mencionados, se prefieren los grupos hidrocarbonados cíclicos, como
los grupos hidrocarbonados cíclicos y los grupos hidrocarbonados
aromáticos. Los grupos hidrocarbonados son más preferentemente
grupos hidrocarbonados aromáticos que tienen 6 a 14 átomos de
carbono, dándose preferencia a fenilo, naftilo etc.
Específicamente, los ejemplos de los grupos
heterocíclicos incluyen grupos heterocíclicos aromáticos, como
2-furilo, 3-furilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
2-piririlo, 3-piridilo,
4-piridilo, 2-pirimidinilo,
4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo,
6-pirimidinilo, 3-piridazinilo,
4-piridazinilo, 2-pirazinilo,
1-pirrolilo, 2-pirrolilo,
3-pirrolilo, 1-imidazolilo,
2-imidazolilo, 4-imidazolilo,
5-imidazolilo, 1-pirazolilo,
3-pirazolilo, 4-pirazolilo,
isoxazolilo, isotiazolilo, 2-tiazolilo,
4-tiazolilo, 5-tiazolilo,
2-oxazolilo, 4-oxazolilo,
5-oxazolilo,
1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
1,3,4-oxadiazol-2-ilo,
1,3,4-tiadiazol-2-ilo,
1,2,4-triazol-1-ilo,
1,2,4-triazol-3-ilo,
1,2,3-triazol-1-ilo,
1,2,3-triazol-2-ilo,
1,2,3-triazol-4-ilo,
tetrazol-1-ilo,
tetrazol-5-ilo,
2-quinolilo, 3-quinolilo,
4-quinolilo, 2-quinazolilo,
4-quinazolilo, 2-quinoxalilo,
2-benzoxazolilo, 2-benzotiazolilo,
bencimidazol-1-ilo,
bencimidazol-2-ilo,
indol-1-ilo,
indol-3-ilo,
1H-indazol-3-ilo,
1H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-ilo,
1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ilo,
1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo,
1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo,
1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ilo
y benztriazol-1-ilo; y grupos
heterocíclicos no aromáticos, como 1-pirrolidinilo,
piperidino, morfolino, tiomorfolino, 1-piperazinilo,
hexametilenimin-1-ilo,
oxazolidin-3-ilo,
tiazolidin-3-ilo,
imidazolidin-3-ilo,
2-oxoimidazolidin-1-ilo,
2,4-dioxoimidazolidin-3-ilo,
2,4-dioxo-oxazolidin-3-ilo,
2,4-dioxotiazolidin-3-ilo,
1-oxo-ftalazin-2-ilo
y
2-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-4-ilo.
Los grupos heterocíclicos son preferentemente
grupos heterocíclicos aromáticos y más preferentemente grupos
heterocíclicos aromáticos de 5 ó 6 miembros que se pueden condensar
con un anillo de benceno (preferentemente furilo, tienilo, piridilo,
pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo,
triazolilo, oxadiazolilo). Se prefieren especialmente furilo,
tienilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, oxazolilo,
tiazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolilo,
etc.
Cada uno de los grupos hidrocarbonados
(1-1) y grupos heterocíclicos (1-2)
para R^{1} en las fórmulas (I) y (II) puede tener 1 a 5,
preferentemente 1 a 3, sustituyentes en posiciones sustituibles.
Los ejemplos de "átomos de halógeno"
incluyen flúor, cloro, bromo y yodo, dándose preferencia a flúor y
cloro.
Los "grupos hidrocarbonados alifáticos de
cadena recta o ramificada que tienen 1 a 15 átomos de carbono",
incluyen grupos alquilo, grupos alquenilo y grupos alquinilo.
Los ejemplos preferidos de los grupos alquilo
incluyen grupos alquilo que tienen 1 a 10 átomos de carbono, como
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo,
t.-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo,
1-etilpropilo, hexilo, isohexilo,
1,1-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
3,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo,
heptilo, octilo, nonilo y decilo.
Los ejemplos preferidos de los grupos alquenilo
incluyen grupos alquenilo que tienen 2 a 10 átomos de carbono, como
etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo,
2-metil-1-propenilo,
1-butenilo, 2-butenilo,
3-butenilo,
3-metil-2-butenilo,
1-pentenilo, 2-pentenilo,
3-pentenilo, 4-pentenilo,
4-metil-3-pentenilo,
1-hexenilo, 3-hexenilo,
5-hexenilo, 1-heptenilo, y
1-octenilo.
Los ejemplos preferidos de los grupos alquinilo
incluyen grupos que tienen 2 a 10 átomos de carbono, como etinilo,
1-propinilo, 2-propinilo,
1-butinilo, 2-butinilo,
3-butinilo, 1-pentinilo,
2-pentinilo, 3-pentinilo,
4-pentinilo, 1-hexinilo,
2-hexinilo, 3-hexinilo,
4-hexinilo, 5-hexinilo,
1-heptinilo y 1-octinilo.
Los sustituyentes para los grupos hidrocarbonados
alifáticos de cadena recta o ramificada que tienen 1 a 15 átomos de
carbono incluyen grupos cicloalquilo que tienen 3 a 10 átomos de
carbono, grupos arilo que tienen 6 a 14 átomos de carbono (p. ej.,
fenilo, naftilo), grupos heterocíclicos aromáticos seleccionados
entre tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo y tiazolilo, grupos
heterocíclicos no aromáticos seleccionados entre tetrahidrofurilo,
morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo y piperazinilo,
grupos aralquilo que tienen 7 a 9 átomos de carbono, grupo amino,
grupo amino mono o di-sustituido con grupos alquilo
que tienen 1 a 4 átomos de carbono o grupos acilo que tienen 2 a 8
átomos de carbono (p. ej., grupos alcanoilo), grupos amidino, grupos
acilo que tienen 2 a 8 átomos de carbono (p. ej., grupos alcanoilo),
grupo carbamoilo, grupo carbamoilo mono o
di-sustituido con grupos alquilo que tienen 1 a 4
átomos de carbono, grupo sulfamoilo, grupo sulfamoilo mono o
di-sustituido con alquilo, grupos que tienen 1 a 4
átomos de carbono, grupo carboxilo, grupos alcoxicarbonilo que
tienen 2 a 8 átomos de carbono, grupo hidroxi, grupos alcoxi que
tienen 1 a 6 átomos de carbono que se pueden sustituir con 1 a 3
átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), grupos
alqueniloxi que tienen 2 a 5 átomos de carbono que se pueden
sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo,
yodo), grupos cicloalquiloxi que tienen 3 a 7 átomos de carbono,
grupos aralquiloxi que tienen 7 a 9 átomos de carbono, grupos
ariloxi que tienen 6 a 14 átomos de carbono (p. ej., feniloxi,
naftiloxi), grupo tiol, grupos alquiltio que tienen 1 a 6 átomos de
carbono que se pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p.
ej., flúor, cloro, bromo, yodo), grupos aralquiltio que tienen 7 a 9
átomos de carbono, grupos ariltio que tienen 6 a 14 átomos de
carbono (p. ej., feniltio, naftiltio), grupo sulfo, grupo ciano,
grupo azida, grupo nitro, grupo nitroso y átomos de halógeno (p.
ej., flúor, cloro, bromo, yodo). El número de los sustituyentes es 1
a 3.
Los grupos hidrocarbonados alicíclicos saturados
o insaturados que tienen 3 a 12 átomos de carbono pueden ser grupos
cicloalquilo, grupos cicloalquenilo o grupos cicloalcadienilo.
Los ejemplos preferidos de los grupos
cicloalquilo incluyen grupos cicloalquilo que tienen 3 a 10 átomos
de carbono, como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, ciclo-octilo,
biciclo[2.2.1]heptilo,
biciclo[2.2.2]octilo,
biciclo[3.2.1]octilo,
biciclo[3.2.2]nonilo,
biciclo[3.3.1)nonilo,
biciclo[4.2.1]nonilo y
biciclo[4.3.1]decilo.
Los ejemplos preferidos de los grupos
cicloalquenilo incluyen grupos cicloalquenilo que tienen 3 a 10
átomos de carbono, como
2-ciclopenten-1-ilo,
3-ciclopenten-1-ilo,
2-ciclohexen-1-ilo
y
3-ciclohexen-1-ilo.
Los ejemplos preferidos de los grupos
cicloalcadienilo incluyen grupos cicloalcadienilo que tienen 4 a 10
átomos de carbono, como
2,4-ciclopentadien-1-ilo,
2,4-ciclohexadien-1-ilo
y
2,5-ciclohexadien-1-ilo.
Los ejemplos preferidos de los "grupos
hidrocarbonados aromáticos que tienen 6 a 14 átomos de carbono"
incluyen grupos arilo, como fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo,
acenaftilenilo y bifenililo, dándose preferencia a fenilo,
1-naftilo, 2-naftilo etc.
Los ejemplos preferidos de "grupos
heterocíclicos monocíclicos aromáticos de 5 a 7 miembros que
contienen 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno,
átomos de azufre y átomos de nitrógeno, además de átomos de carbono,
como átomos constituyentes de anillo" incluyen furilo, tienilo,
pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo, furazanilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo,
1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo,
tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo y
triazinilo; y los ejemplos preferidos de los "grupos
heterocíclicos condensados aromáticos bicíclicos o tricíclicos que
tienen 3 a 13 átomos de carbono y que contienen 1 a 5 heteroátomos
seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de
nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes
de anillo" incluyen benzofuranilo, isobenzofuranilo,
benzo[b]tienilo, indolilo, isoindolilo,
1H-indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo,
benzotiazolilo, 1H-benzotriazolilo, quinolilo,
isoquinolilo, cinnolilo, quinazolilo, quinoxalinilo, ftalazinilo,
naftilidinilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo,
\alpha-carbonililo,
\beta-carbonililo,
\gamma-carbonililo, acridinilo, fenoxazinilo,
fenotiazinilo, fenazinilo, fenoxatiinilo, tiantrenilo, indolizinilo,
pirrolo[1,2-b]piridazinilo,
pirazolo[1,5-a]piridilo,
imidazo[1,2-a]piridilo,
imidazo[1,5-a]piridilo,
imidazo[1,2-b]piridazinilo,
imidazo[1,2-a]pirimidinilo,
1,2,4-triazolo[4,3-a]piridilo
y
1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinilo.
Los ejemplos preferidos de los "grupos
heterocíclicos no aromáticos que tienen 2 a 10 átomos de carbono y
que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre átomos de
oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno, además de átomos de
carbono, como átomos constituyentes de anillo", incluyen
oxilanilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo,
tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, pirrolidinilo, piperidino, morfolino y
tiomorfolino.
Los sustituyentes en los ya mencionados "grupos
hidrocarbonados alicíclicos saturados o insaturados", "grupos
hidrocarbonados aromáticos", "grupos heterocíclicos
monocíclicos aromáticos de 5 a 7 miembros", "grupos
heterocíclicos condensados aromáticos bicíclicos o tricíclicos" y
"grupos heterocíclicos no aromáticos" incluyen grupos alquilo
que tienen 1 a 6 átomos de carbono que se pueden sustituir con 1 a 3
átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), grupos
alquenilo que tienen 2 a 6 átomos de carbono que se pueden sustituir
con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo),
grupos cicloalquilo que tienen 3 a 10 átomos de carbono, grupos
arilo que tienen 6 a 14 átomos de carbono (p. ej., fenilo, naftilo),
grupos heterocíclicos aromáticos seleccionados entre tienilo,
furilo, piridilo, oxazolilo y tiazolilo, grupos heterocíclicos no
aromáticos seleccionados entre tetrahidrofurilo, morfolino,
tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo y piperazinilo, grupos
aralquilo que tienen 7 a 9 átomos de carbono, grupo amino, grupo
amino mono o di-sustituido con grupos alquilo que
tienen 1 a 4 átomos de carbono o grupos acilo que tienen 2 a 8
átomos de carbono (p. ej., grupos alcanoilo), grupo amidino, grupos
acilo que tienen 2 a 8 átomos de carbono (p. ej., grupos alcanoilo),
grupo carbamoilo, grupos carbamoilo mono o
di-sustituidos con grupos alquilo que tienen 1 a 4
átomos de carbono, grupo sulfamoilo, grupo sulfamoilo mono o
di-sustituido con grupos alquilo que tienen 1 a 4
átomos de carbono, grupo carboxilo, grupos alcoxicarbonilo que
tienen 2 a 8 átomos de carbono, grupo hidroxi, grupos alcoxi que
tienen 1 a 6 átomos de carbono que se pueden sustituir con 1 a 3
átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), grupos
alqueniloxi que tienen 2 a 5 átomos de carbono que se pueden
sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo,
yodo), grupos cicloalquiloxi que tienen 3 a 7 átomos de carbono,
grupos aralquiloxi que tiene 7 a 9 átomos de carbono, grupos ariloxi
que tienen 6 a 14 átomos de carbono (p. ej., feniloxi, naftiloxi),
grupo tiol, grupos alquilitio que tienen 1 a 6 átomos de carbono que
se pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor,
cloro, bromo, yodo), grupos aralquiltio que tienen 7 a 9 átomos de
carbono, grupos ariltio que tienen 6 a 14 átomos de carbono (p. ej.,
feniltio, naftiltio), grupo sulfo, grupo ciano, grupo azida, grupo
nitro, grupo nitroso y átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro,
bromo,
yodo).
yodo).
El número de los sustituyentes es 1 a 3.
Los "grupos acilo que tienen 1 a 13 átomos de
carbono" incluyen formilo y grupos de las fórmulas: -COR^{11},
-SO_{2}R^{11}, SOR^{11} o -PO_{3}R^{11}R^{12}, en las
que cada uno de R^{11} y R^{12}, ya sean idénticos o no,
representa un grupo hidrocarbonado o un grupo heterocíclico
aromático.
El grupo hidrocarbonado para R^{11} o R^{12}
se ejemplifica mediante los grupos hidrocarbonados mencionados
anteriormente para ejemplificar R^{1}.
Se prefieren especialmente los grupos alquilo que
tienen 1 a 10 átomos de carbono, grupos cicloalquilo que tienen 3 a
10 átomos de carbono, grupos alquenilo que tienen 2 a 10 átomos de
carbono, grupos cicloalquenilo que tienen 3 a 10 átomos de carbono y
grupos arilo que tienen 6 a 12 átomos de carbono.
El grupo heterocíclico aromático para R^{11} o
R^{12} se ejemplifica mediante los grupos heterocíclicos
aromáticos anteriormente mencionados para ejemplificar R^{1}. Se
prefieren especialmente tienilo, furilo, piridilo, etc.
Los ejemplos preferidos de los grupos acilo
incluyen acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo,
isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo,
ciclobutanocarbonilo, ciclopentanocarbonilo, ciclohexanocarbonilo,
cicloheptanocarbonilo, crotonilo,
2-ciclohexenocarbonilo, benzoilo, nicotinoilo y
isonicotinoilo.
Dicho grupo acilo puede tener 1 a 3 sustituyentes
en posiciones sustituibles. Los ejemplos de dichos sustituyentes
incluyen grupos alquilo C_{1-6} que se pueden
sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, yodo),
grupos alcoxi C_{1-6} que se pueden sustituir con
1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), átomos
de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), nitro, hidroxi y
amino.
Un "grupo amino que se puede mono o
di-sustituir con grupos alquilo que tienen 1 a 10
átomos de carbono, grupos cicloalquilo que tienen 3 a 10 átomos de
carbono, grupos alquenilo que tienen 2 a 10 átomos de carbono,
grupos cicloalquenilo que tienen 3 a 10 átomos de carbono, grupos
acilo que tienen 1 a 13 átomos de carbono o grupos arilo que tienen
6 a 12 átomos de carbono",
los grupos acilo se ejemplifican mediante los
mismos grupos acilo previamente mencionados, y son preferentemente
grupos alcanoilo que tienen 2 a 10 átomos de carbono, grupos
arilcarbonilo que tienen 7 a 13 átomos de carbono, etc.
Los ejemplos de grupos amino sustituidos incluyen
metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino,
dibutilamino, dialilamino, ciclohexilamino, acetilamino,
propionilamino, benzoilamino, fenilamino y
N-metil-N-fenilamino.
Los ejemplos de "grupos hidroxi que se pueden
sustituir con un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono,
un grupo alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un aralquilo
que tiene 7 a 10 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene 1 a 13
átomos de carbono o un grupo arilo que tiene 6 a 12 átomos de
carbono, cada uno de los cuales se puede sustituir con 1 a 2
sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo
de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6} que se puede
sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno, hidroxi, nitro y amino",
incluyen grupos alcoxi, grupos alqueniloxi, grupos aralquiloxi,
grupos aciloxi y grupos ariloxi, donde cada uno de dichos grupos se
puede sustituir.
Los ejemplos preferidos de los grupos alcoxi
incluyen grupos alcoxi que tienen 1 a 10 átomos de carbono, como
metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi,
sec-butoxi, t-butoxi, pentiloxi,
isopentiloxi, neopentiloxi, hexiloxi, heptiloxi, noniloxi,
ciclobutoxi, ciclopentiloxi, y ciclohexiloxi.
Los ejemplos preferidos de los grupos alqueniloxi
incluyen grupos alqueniloxi que tienen 2 a 10 átomos de carbono,
como aliloxi, crotiloxi, 2-penteniloxi,
3-hexeniloxi, 2-ciclopenteniloxi y
2-ciclohexeniloxi.
Los ejemplos preferidos de los grupos aralquiloxi
incluyen grupos aralquiloxi que tienen 7 a 10 átomos de carbono,
como fenil-alquiloxi C_{1-4} (p.
ej., benciloxi, fenetiloxi).
Los ejemplos preferidos de los grupos aciloxi
incluyen grupos que tienen 2 a 13 átomos de carbono, dándose mayor
preferencia a alcanoiloxis que tienen 2 a 4 átomos de carbono (p.
ej., acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi, isobutiriloxi).
Los ejemplos preferidos de los grupos ariloxi
incluyen grupos ariloxi que tienen 6 a 14 átomos de carbono, como
fenoxi y naftiloxi.
Los grupos alcoxi, grupos alqueniloxi, grupos
aralquiloxi, grupos aciloxi y grupos ariloxi previamente mencionados
pueden tener 1 a 2 sustituyentes en posiciones sustituibles. Los
ejemplos de dichos sustituyentes incluyen átomos de halógeno (p.
ej., flúor, cloro, bromo, yodo), grupos alcoxi
C_{1-6} que se pueden sustituir con 1 a 3 átomos
de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), hidroxi, nitro y
amino. Por ejemplo, los ejemplos de grupos ariloxi sustituidos
incluyen 4-clorofenoxi y
2-metoxifenoxi.
Los ejemplos del grupo tiol que se puede
sustituir con un alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un
cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono, un aralquilo que
tiene 7 a 10 átomos de carbono, un acilo que tiene 2 a 13 átomos de
carbono, un arilo que tiene 6 a 14 átomos de carbono o un
heteroarilo, incluyen alquiltios, cicloalquiltios, aralquiltios,
aciltios, ariltios y heteroariltios.
Los ejemplos de los grupos alquiltio incluyen
grupos alquiltio que tienen 1 a 10 átomos de carbono, como metiltio,
etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio,
sec-butiltio, t-butiltio,
pentiltio, isopentiltio, neopentiltio, hexiltio, heptiltio y
noniltio.
Los ejemplos preferidos de los grupos
cicloalquiltio incluyen grupos cicloalquiltio que tienen 3 a 10
átomos de carbono, como ciclobutiltio, ciclopentiltio y
ciclohexiltio.
Los ejemplos preferidos de los grupos aralquiltio
incluyen grupos aralquiltio que tienen 7 a 10 átomos de carbono,
como fenil-alquiltios C_{1-4} (p.
ej., benciltio, fenetiltio).
Los ejemplos preferidos de los grupos aciltio
incluyen grupos aciltio que tienen 2 a 13 átomos de carbono, dándose
mayor preferencia a grupos alcanoiltio que tienen 2 a 4 átomos de
carbono (p. ej., acetiltio, propioniltio, butiriltio,
isobutiriltio).
Los ejemplos preferidos de los grupos ariltio
incluyen grupos ariltio que tienen 6 a 14 átomos de carbono, como
feniltio y naftiltio.
Los ejemplos preferidos de los grupos
heteroariltio incluyen 2-piridiltio,
3-piridiltio, 2-imidazoliltio y
1,2,4-triazol-5-iltio.
Los grupos carboxilo esterificados en los grupos
carboxilo que se pueden esterificar se ejemplifican mediante los
grupos alcoxicarbonilo que tienen 2 a 5 átomos de carbono (p. ej.,
grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo,
butoxicarbonilo), grupos aralquiloxicarbonilo que tienen 8 a 10
átomos de carbono (p. ej., benciloxicarbonilo) y grupos
ariloxicarbonilo que tienen 7 a 15 átomos de carbono (p. ej.,
fenoxicarbonilo, p-toliloxicarbonilo) que se pueden
sustituir con 1 ó 2 grupos alquilo que tienen 1 a 3 átomos de
carbono.
Los grupos carboxilo amidados en los grupos
carboxilo que se pueden amidar se ejemplifican mediante los grupos
de la fórmula: -CON(R^{13}) (R^{14}), en la que cada uno
de R^{13} y R^{14}, ya sean idénticos o no, representa un átomo
de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado que se puede sustituir o un
grupo heterocíclico que se puede sustituir.
En la presente, el grupo hidrocarbonado en el
"grupo hidrocarbonado que se puede sustituir" para R^{13} y
R^{14} se ejemplifica mediante los grupos hidrocarbonados
alifáticos, grupos hidrocarbonados alicíclicos y grupos
hidrocarbonados aromáticos mencionados para ejemplificar el "grupo
hidrocarbonado en el grupo hidrocarbonado que se puede sustituir"
para R^{1}. Además, el grupo heterocíclico en el "grupo
heterocíclico que se puede sustituir" para R^{13} y R^{14} se
ejemplifica mediante los grupos heterocíclicos mencionados para
ejemplificar el grupo heterocíclico en el "grupo heterocíclico que
se puede sustituir" para R^{1}. Estos grupos hidrocarbonados y
los grupos heterocíclicos pueden tener 1 a 3 sustituyentes en
posiciones sustituibles. Los ejemplos de dichos sustituyentes
incluyen átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo),
grupos alquilo C_{1-6} que se pueden sustituir con
1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), grupos
alcoxi C_{1-6} que se pueden sustituir con 1 a 3
átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), nitro,
hidroxi y amino.
Los sustituyentes en el grupo hidrocarbonado y en
el grupo heterocíclico para R^{1} en las fórmulas (I) y (II) son
preferentemente:
1) grupos alquilo que tienen 1 a 10
(preferentemente 1 a 4) átomos de carbono que pueden tener 1 a 3
sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en grupos
alcoxi que tienen 1 a 6 átomos de carbono que se pueden sustituir
con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo),
átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), nitro,
hidroxi y amino;
2) grupos cicloalquilo que tienen 3 a 10
(preferentemente 3 a 7) átomos de carbono que pueden tener 1 a 3
sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste grupos
alquilo que tienen 1 a 6 átomos de carbono que se pueden sustituir
con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo),
grupos alcoxi que tienen 1 a 6 átomos de carbono que se pueden
sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej.,. cloro, bromo,
yodo), átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo),
nitro, hidroxi y amino;
3) grupos heterocíclicos aromáticos
(preferentemente furilo, tienilo, piridilo, pirazinilo, etc.) que
pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que
consiste en grupos alquilo que tienen 1 a 6 átomos de carbono que se
pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro,
bromo, yodo), grupos alcoxi que tienen 1 a 6 átomos de carbono que
se pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor,
cloro, bromo, yodo), átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro,
bromo, yodo), nitro, hidroxi y amino;
4) grupos arilo que tienen 6 a 14 átomos de
carbono (preferentemente fenilo, naftilo, etc.) que pueden tener 1 a
3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en grupos
alquilo que tienen 1 a 6 átomos de carbono que se pueden sustituir
con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo),
grupos alcoxi que tienen 1 a 6 átomos de carbono que se pueden
sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo,
yodo), átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo),
nitro, hidroxi, y amino; etc. El número de los sustituyentes es, por
ejemplo, 1 a 3, preferentemente 1 ó 2.
Los sustituyentes son preferentemente grupos
alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono, furilo, tienilo, fenilo,
naftilo, etc.
En las fórmulas (I) y (II), R^{1} es
preferentemente un grupo heterocíclico que se puede sustituir o un
grupo hidrocarbonado cíclico que se puede sustituir. R^{1} es más
preferentemente un grupo heterocíclico que se puede sustituir.
En la presente, el grupo heterocíclico es
preferentemente un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros
(preferentemente furilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo,
pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo,
pirazolilo) que se puede condensar con un anillo de benceno. Se
prefieren especialmente furilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo,
pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo,
benzotiazolilo, quinolilo, pirazolilo, etc.
Los ejemplos preferidos de los sustituyentes que
puede poseer el grupo heterocíclico o el grupo hidrocarbonado
cíclico anteriormente mencionados incluyen
1) furilo, tienilo, piridilo, pirazinilo, fenilo
o naftilo, cada uno de los cuales puede tener 1 a 3 sustituyentes
seleccionados entre el grupo que consiste en grupos alquilo que
tienen 1 a 6 átomos de carbono que se pueden sustituir con 1 a 3
átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), grupos
alcoxi que tienen 1 a 6 átomos de carbono que se pueden sustituir
con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo),
átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), nitro,
hidroxi y amino;
2) grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de
carbono o grupos cicloalquilo que tienen 3 a 7 átomos de carbono,
cada uno de los cuales puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados
entre el grupo que consiste en grupos alcoxi que tienen 1 a 6 átomos
de carbono que se pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p.
ej., flúor, cloro, bromo, yodo), átomos de halógeno (p. ej., flúor,
cloro, bromo, yodo), nitro, hidroxi y amino.
El número de los sustituyentes es, por ejemplo, 1
ó 2.
R^{1} es en especial preferentemente piridilo,
oxazolilo, tiazolilo, triazolilo o pirazolilo, cada uno de los
cuales puede tener 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo
que consiste en grupos alquilo que tienen 1 a 3 átomos de carbono,
grupos cicloalquilo que tienen 3 a 7 átomos de carbono, furilo,
tienilo, piridilo, fenilo y naftilo.
En las fórmulas (I) y (II), X representa un
enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo de la
fórmula: -CO-, -CS-, -CR^{4}(OR^{5})- o -NR^{6}-, en la
que cada uno de R^{4} y R^{6} representa un átomo de hidrógeno o
un grupo alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono que pueden tener
1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un
átomo de halógeno, un grupo alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de
carbono, hidroxi, nitro, amino y un grupo acilo que tiene 1 a 4
átomos de carbono,
R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un
alquilo C_{1-6}, fenilo, tritilo, un aralquilo
C_{7-10}, formilo, un alquilo
C_{1-6}-carbonilo, benzoilo, un
aralquilo C_{7-10}-carbonilo,
2-tetrahidropiranilo,
2-tetrahidrofuranilo, un sililo y un alquenilo
C_{2-6}, cada uno de los cuales se puede sustituir
con 1 a 3 átomos de halógeno, alquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6} o nitro
y es preferentemente un enlace,
-CR^{4}(OR^{5})- o -NR^{5}-, en el que los símbolos
tienen los mismos significados que anteriormente, más
preferentemente, un enlace o -NR^{6}-, en el que el símbolo tiene
el mismo significado que anteriormente. Se prefiere que X sea
especialmente un enlace.
En la presente, los "grupos alquilo que tienen
1 a 4 átomos de carbono que pueden tener 1 a 3 sustituyentes"
para R^{4} y R^{6} son preferentemente grupos alquilo que tienen
1 a 4 átomos de carbono que se pueden sustituir, como metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y
t-butilo.
Dichos grupos alquilo pueden tener 1 a 3
sustituyentes en posiciones sustituibles. Los ejemplos de dichos
sustituyentes incluyen átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro,
bromo, yodo), grupos alcoxi que tienen 1 a 4 átomos de carbono (p.
ej., metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi,
sec-butoxi, t-butoxi), hidroxi,
nitro, amino y grupos acilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono (p.
ej., grupos alcanoilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono, como
formilo, acetilo y propionilo).
R^{4} y R^{6} son preferentemente grupos
alquilo o átomo de hidrógeno que tienen 1 a 4 átomos de carbono.
Los ejemplos de R^{5} incluyen metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, fenilo,
tritilo, bencilo, acetilo, propionilo, bencilcarbonilo,
trimetilsililo, trietilsililo, dimetilfenilsililo,
terc-butildimetilsililo,
terc-butildietilsililo. Estos grupos se pueden
sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo,
yodo), alquilos C_{1-6} (p. ej., metilo, etilo,
propilo), alcoxi C_{1-6} (p. ej., metoxi, etoxi,
propoxi) o nitro.
En las fórmulas (I) y (II), m representa un
entero del 0 al 3, preferentemente un entero del 1 al 3, y más
preferentemente 1 ó 2.
En las fórmulas (I) y (II), Y representa un átomo
de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo de la fórmula: -SO-, -
SO_{2}-, -NR^{7}-, -CONR^{7}- o -NR^{7}CO-, en la que
R^{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que
tiene 1 a 4 átomos de carbono que pueden tener 1 a 3 sustituyentes
seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno,
un grupo alquenilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, hidrógeno,
nitro, amino y un grupo acilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, y
es preferentemente un átomo de oxígeno, un átomo de azufre,
-NR^{7}- o -NR^{7}CO-, en la que el símbolo tiene el mismo
significado que anteriormente.
R7 es preferentemente un átomo de hidrógeno. Se
prefiere que Y sea especialmente un átomo de oxígeno.
Los ejemplos de los "anillos aromáticos
condensados que tienen 9 a 14 átomos de carbono" incluyen
naftaleno, indeno, flúor, antraceno, etc.
Los ejemplos de los "anillos heteroaromáticos
de 5 ó 6 miembros que contienen 1 a 3 heteroátomos seleccionados
entre átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, además
de átomos de carbono", incluyen tiofeno, furano, pirrol,
imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, piridina,
pirazina, pirimidina, piridazina, 1,2,4-oxadiazol,
1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol,
1,3,4-tiadiazol, furazano, etc.
Los ejemplos de los anillos heteroaromáticos
condensados de 9 a 14 miembros que contienen 1 a 4 heteroátomos
seleccionados entre átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de
oxígeno, además de átomos de carbono consisten preferentemente en un
anillo condensado de 9 ó 10 miembros.
Específicamente, se pueden mencionar benzofurano,
benzotiofeno, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, bencisotiazol,
nafto[2,3-b]tiofeno, isoquinolina,
quinolina, indol, quinoxalina, fenantridina, fenotiazina,
fenoxazina, ftalazina, naftiridina, quinazolina, cinnolina,
carbazol, \beta-carbolina, acridina, fenazina,
ftalimida, etc.
El "anillo aromático" para el anillo A es
preferentemente un anillo de benceno, un anillo de hidrocarbonado
aromático condensado que tiene 9 a 14 átomos de carbono
(preferentemente naftaleno, etc.), un anillo heteroaromático de 5 ó
6 miembros (preferentemente, piridina, isoxazol, etc.) o
similar.
Los ejemplos de los "sustituyentes" en el
"anillo aromático que adicionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes"
para el anillo A incluyen grupos hidrocarbonados alifáticos de
cadena recta o ramificada (preferentemente grupos alquilo) que se
pueden sustituir, grupo hidroxi que se puede sustituir, átomos de
halógeno, grupos acilo que se pueden sustituir, grupo nitro y grupo
amino que se puede sustituir. Todos estos sustituyentes son aquellos
mencionados para ejemplificar los sustituyentes en R^{1}. Dichos
sustituyentes son preferentemente grupos alquilo que tienen 1 a 4
átomos de carbono, grupo hidroxi, grupos alcoxi que tienen 1 a 4
átomos de carbono, grupos aralquiloxi que tienen 7 a 10 átomos de
carbono (preferentemente benciloxi) o átomos de halógeno.
El anillo A es preferentemente un "anillo de
benceno o anillo de piridina, cada uno de los cuales puede
adicionalmente tener 1 a 3 sustituyentes", más preferentemente
anillo de benceno o anillo de piridina, cada uno de los cuales puede
tener adicionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el
grupo que consiste en grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de
carbono, grupo hidroxi, grupos alcoxi que tienen 1 a 4 átomos de
carbono, grupos aralquiloxi que tienen 7 a 10 átomos de carbono y
átomos de halógeno. Se prefiere que el anillo A sea preferentemente
un anillo de benceno.
En las fórmulas (I) y (II), n representa un
entero del 1 al 8, preferentemente un entero del 1 al 3.
En las fórmulas (I) y (II), el "anillo hetero
de 5 miembros que contiene nitrógeno" en el "anillo hetero de 5
miembros que contiene nitrógeno que adicionalmente se puede
sustituir con un grupo alquilo" para el anillo B se ejemplifica
mediante los anillos hetero de 5 miembros que contienen al menos 1
átomo de nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos
constituyentes de anillo y que pueden adicionalmente contener 1 a 3
heteroátomos seleccionados entre átomo de oxígeno, átomo de azufre y
átomo de nitrógeno.
Los ejemplos preferidos de los anillos hetero de
5 miembros que contienen nitrógeno incluyen anillos heteroaromáticos
de 5 miembros como pirrol, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol,
oxazol, isoxazol, 1,2,4-triazol,
1,2,3-triazol, 1,2,3-oxadiazol,
1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol,
furazano, 1,2,3-tiadiazol,
1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol y
tetrazol; y anillos hetero no aromáticos de 5 miembros, como
pirrolidina, imidazolidina, y pirazolidina. Los anillos hetero de 5
miembros que contienen nitrógeno son preferentemente anillos
heteroaromáticos de 5 miembros que contienen al menos 1 átomo de
nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes
de anillo, y que además contienen 1 heteroátomo seleccionado entre
átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno, como pirrol,
pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. Se
prefieren especialmente pirrol, pirazol,
imidazol, etc.
imidazol, etc.
El "grupo alquilo" en el "anillo hetero de
5 miembros que contiene nitrógeno que además se puede sustituir con
un grupo alquilo" se ejemplifica mediante grupos alquilo que
tienen 1 a 4 átomos de carbono. Específicamente, se pueden mencionar
metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, t-butilo, etc., dándose
preferencia a metilo y
etilo.
etilo.
El anillo B es preferentemente pirrol, pirazol o
imidazol, cada uno de los cuales puede adicionalmente sustituirse
con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Se prefiere
que el anillo B sea especialmente pirazol.
En las fórmulas (I) y (II), X^{1} representa un
enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo de la
fórmula: -SO-, -SO_{2}-, -O-SO_{2}- o
-NR^{16}- en la que R^{16} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono que pueden tener 1 a
3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un
átomo de halógeno, un grupo alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de
carbono, hidroxi, nitro, amino y un grupo acilo que tiene 1 a 4
átomos de carbono
X^{1} es preferentemente un enlace o un átomo
de oxígeno.
En las fórmulas (I) y (II), el "grupo
hidrocarbonado que se puede sustituir" y el "grupo
heterocíclico que se puede sustituir", para R^{2} se
ejemplifica respectivamente con los "grupos hidrocarbonados que se
pueden sustituir" y los "grupos heterocíclicos que se pueden
sustituir" mencionados para ejemplificar R^{1}.
El grupo hidrocarbonado en el "grupo
hidrocarbonado que se puede sustituir" para R^{2} es
preferentemente un grupo hidrocarbonado alifático que tiene 1 a 8
átomos de carbono (preferentemente un grupo alquilo) o un grupo
hidrocarbonado aromático que tiene 6 a 14 átomos de carbono y más
preferentemente, un grupo hidrocarbonado aromático que tiene 6 a 14
átomos de carbono (p. ej., fenilo, naftilo).
El grupo heterocíclico en el "grupo
heterocíclico que se puede sustituir" para R^{2} es
preferentemente un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros
(p. ej., furilo, tienilo, piridilo).
Los sustituyentes en el "grupo hidrocarbonado
que se puede sustituir" y en el "grupo heterocíclico que se
puede sustituir" previamente mencionados son preferentemente 1)
átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), 2) grupos
alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono (p. ej., metilo,
trifluorometilo, propilo, isopropilo) los cuales se pueden sustituir
con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), 3)
grupos alcoxi que tienen 1 a 4 átomos de carbono (p. ej., metoxi,
trifluorometoxi) los que se pueden sustituir con 1 a 3 átomos de
halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo). 4) grupos aralquiloxi
que tienen 7 a 10 átomos de carbono (p. ej., benciloxi), 5) grupos
ariloxi que tienen 6 a 14 átomos de carbono (p. ej., fenoxi), 6)
grupos heterocíclicos aromáticos (p. ej., furilo, tienilo) o
similares.
El número de los sustituyentes es, por ejemplo, 1
a 3.
R^{2} es preferentemente 1) grupos
hidrocarbonados aromáticos que tienen 6 a 14 átomos de carbono (p.
ej., fenilo, naftilo) que se pueden sustituir, o 2) grupos
heterocíclicos aromáticos de 5 ó 6 miembros (p. ej., furilo,
tienilo, piridilo) que se pueden sustituir.
R^{2} es más preferentemente 1) grupos
hidrocarbonados aromáticos que tienen 6 a 14 átomos de carbono (p.
ej., fenilo, naftilo) o 2) grupos heterocíclicos aromáticos de 5 ó 6
miembros (p. ej., furilo, tienilo, piridilo). Se prefieren
especialmente fenilo, furilo, tienilo, etc.
(8-2) Casos en los que X^{1} de
las fórmulas (I) y (II) es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o
un grupo de la fórmula: -SO-, -SO_{2}-,
-O-SO_{2}- o -NR^{16}- en la que el símbolo
tiene el mismo significado que anteriormente.
Los grupos hidrocarbonados en el "grupo
hidrocarbonado que se puede sustituir" para R^{2} es
preferentemente un grupo hidrocarbonado alifático que tiene 1 a 8
átomos de carbono (preferentemente un grupo alquilo (p. ej., metilo,
etilo, propilo, isopropilo)), un grupo hidrocarbonado
aromático-alifático que tiene 7 a 13 átomos de
carbono (preferentemente un grupo aralquilo (p. ej., bencilo)), un
grupo hidrocarbonado aromático que tiene 6 a 14 átomos de carbono
(p. ej., fenilo, naftilo).
El grupo heterocíclico en el "grupo
heterocíclico que se puede sustituir" para R^{2} es
preferentemente un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros
(p. ej., furilo, tienilo, piridilo).
Los sustituyentes en el "grupo hidrocarbonado
que se puede sustituir" y en el "grupo heterocíclico que se
puede sustituir" anteriormente mencionados, son preferentemente
1) átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), 2) grupos
alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono (p. ej., metilo, etilo,
trifluorometilo) que se pueden sustituir con 1 a 3 átomos de
halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), 3) grupos aralquiloxi
que tienen 7 a 10 átomos de carbono (p. ej., benciloxi), 4) [grupos
heterocíclicos aromáticos de 5 ó 6 miembros (p. ej., piridilo,
oxazolilo, tiazolilo, triazolilo) que pueden tener 1 ó 2
sustituyentes seleccionados entre grupos alquilo que tienen 1 a 3
átomos de carbono, grupos cicloalquilo que tienen 3 a 7 átomos de
carbono (p. ej., ciclohexilo), grupos furilo, tienilo, fenilo y
naftilo]-alcoxi que tienen 1 a 6 átomos de carbono
(p. ej., metoxi, etoxi), 5) grupos heterocíclicos aromáticos (p.
ej., furilo, tienilo, piridilo), 6) grupos ariloxi que tienen 6 a 14
átomos de carbono (p. ej., fenoxi). 7) grupos alcoxi que tienen 1 a
4 átomos de carbono (p. ej., metoxi, etoxi, trifluorometoxi) que se
pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro,
bromo, yodo) o similares. El número de los sustituyentes es, por
ejemplo, 1 a 3.
R^{2} es preferentemente un grupo
hidrocarbonado alifático que tiene 1 a 8 átomos de carbono
(preferentemente un grupo alquilo (p. ej., metilo, etilo, propilo,
isopropilo)) que se puede sustituir, un grupo hidrocarbonado
aromático-alifático que tiene 7 a 13 átomos de
carbono (preferentemente un grupo aralquilo (p. ej., bencilo)) que
se puede sustituir o un grupo heterocíclico (preferentemente un
grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros (p. ej., furilo,
tienilo, piridilo)) que se puede sustituir.
R^{2} es más preferentemente un grupo
hidrocarbonado alifático que tiene 1 a 8 átomos de carbono
(preferentemente un grupo alquilo (p. ej., metilo, etilo, propilo,
isopropilo)) o un grupo hidrocarbonado
aromático-alifático que tiene 7 a 13 átomos de
carbono (preferentemente un grupo aralquilo (p. ej., bencilo)).
En las fórmulas (I) y (II), el "resido de
hidrocarbonado divalente que tiene 1 a 20 átomos de carbono" para
W se ejemplifica mediante "residuos de hidrocarbonado no cíclicos
divalentes", "residuos de hidrocarbonado cíclicos
divalentes" y grupos divalentes obtenidos combinando 1 o más
"residuos de hidrocarbonados no cíclicos divalentes" y 1 o más
"residuos de hidrocarbonado cíclicos divalentes".
En la presente, los ejemplos de los "residuos
de hidrocarbonado no cíclicos divalentes" incluyen alquilenos que
tienen 1 a 20 átomos de carbono, alquenilenos que tienen 2 a 20
átomos de carbono y alquinilenos que tienen 2 a 20 átomos de
carbono.
Los ejemplos de los "residuos de hidrocarbonado
cíclicos divalentes" incluyen grupos divalentes obtenidos
eliminando dos átomos de hidrógeno opcionalmente seleccionados a
partir de cicloalcanos que tienen 5 a 20 átomos de carbono,
cicloalquenos que tienen 5 a 20 átomos de carbono o hidrocarbonados
aromáticos que tienen 6 a 20 átomos de carbono (p. ej., benceno,
naftaleno, indeno, antraceno).
Específicamente, se pueden mencionar
1,2-ciclopentileno,
1,3-ciclopentileno,
1,2-ciclohexileno,
1,3-ciclohexileno,
1,4-ciclohexileno,
1,2-cicloheptileno,
1,3-cicloheptileno,
1,4-cicloheptileno,
3-ciclohexen-1,4-ileno,
3-ciclohexen-1,2-ileno,
2,5-ciclohexadien-1,4-ileno,
1,2-fenileno, 1,3-fenileno,
1,4-fenileno, 1,4-naftileno,
1,6-naftileno, 2,6-naftileno,
2,7-naftileno, 1,5-indenileno,
2,5-indenileno, etc.
Los compuestos en los que W de las fórmulas (I) y
(II) es un residuo de hidrocarbonado divalente que tiene 1 a 20
átomos de carbono poseen acciones hipoglucémicas e hipolipidémicas
más potentes que aquellos en los que es un enlace. Por lo tanto, es
preferible que W sea un residuo de hidrocarbonado divalente que
tenga 1 a 20 átomos de carbono. W es más preferentemente un
"residuo de hidrocarbonado divalente que tiene 1 a 8 átomos de
carbono", dándose preferencia a:
(1) alquilenos C_{l-8} (p. ej.,
-CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}-,
-(CH_{2})_{4}-, -(CH2)_{5}-,
-(CH_{2})_{6}-, -(CH_{2})_{7}-,
-(CH_{2})_{8}-, -CH(CH_{3})-,
-C(CH_{3})_{2}-, -(CH(CH_{3}))_{2}-,
-(CH_{2})_{2}C(CH_{3})_{2}-,
-(CH_{2})_{3}C(CH_{3})_{2}-);
(2) alquenilenos C_{2-8}, (p.
ej., -CH=CH-, -CH_{2}-CH=CH-,
-C(CH_{3})_{2}-CH=CH-,
-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-
CH=CH-, -CH=CH-CH=, -CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-); o
CH=CH-, -CH=CH-CH=, -CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-); o
(3) alquinilenos C_{2-8} (p.
ej., -C=C-, -CH_{2}-C=C-,
-CH_{2}-C=C-CH_{2}-CH_{2}-).
Se prefiere especialmente que W sea -CH_{2}-,
-(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}-,
-(CH_{2})_{4}-, -CH=CH- o similar.
En las fórmulas (I) y (II), R^{3} es un grupo
de la fórmula: -OR^{8} (R^{8} representa un átomo de hidrógeno o
un grupo hidrocarbonado que se puede sustituir) o -NR^{9}R^{10}
(cada uno de R^{9} y R^{10}, ya sean idénticos o no, representa
un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado que se puede
sustituir, un grupo heterocíclico que se puede sustituir o un grupo
acilo que se puede sustituir; R^{9} y R^{10} se pueden unir
entre sí para formar un anillo).
El "grupo hidrocarbonado que se puede
sustituir" para R_{8} se ejemplifica mediante los "grupos
hidrocarbonados que se pueden sustituir" mencionados para
ejemplificar R_{1}.
Dicho "grupo hidrocarbonado que se puede
sustituir" es preferentemente un "grupo alquilo que tiene 1 a 4
átomos de carbono", un "grupo arilo que tiene 6 a 10 átomos de
carbono que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre
grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono y átomos de
halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo)" o similares. En la
presente, los ejemplos de "grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de
carbono" incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, t-butilo etc., dándose
preferencia a metilo y etilo. Como un "átomo de halógeno", se
prefiere cloro. Los ejemplos del "grupo arilo que tiene 6 a 10
átomos de carbono" incluyen fenilo y naftilo, dándose preferencia
a fenilo.
El "grupo hidrocarbonado que se puede
sustituir" y el "grupo heterocíclico que se puede sustituir"
para R^{9} y R^{10} se ejemplifican mediante el "grupo
hidrocarbonado que se puede sustituir" y el "grupo
heterocíclico que se puede sustituir" respectivamente mencionados
para ejemplificar R^{1}.
El "grupo acilo que se puede sustituir" para
R^{9} y R^{10} se ejemplifica mediante el "grupo acilo que se
puede sustituir" mencionado para ejemplificar un sustituyente en
R^{1}.
Los ejemplos del anillo formado por R^{9} y
R^{10} unidos entre sí, incluyen grupos amino cíclicos de 5 a 7
miembros, preferentemente 1-pirrolidinilo,
1-piperidinilo,
1-hexametilenoiminilo, 4-morfolino,
4-tiomorfolino, etc.
R^{9} y R^{10} son preferentemente un átomo
de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono
(p. ej., metilo, etilo).
R^{3} es preferentemente un grupo de la
fórmula: -OR^{8} (el símbolo tiene el mismo significado que
anteriormente) y R^{8} es preferentemente un átomo de hidrógeno o
un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono (p. ej., metilo,
etilo).
Los ejemplos preferidos de compuestos de las
fórmulas (I) y (II) incluyen los compuestos expuestos a
continuación.
R^{1} es un grupo heterocíclico aromático de 5
ó 6 miembros (preferentemente furilo, tienilo, piridilo,
pirimidinilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo,
oxadiazolilo, pirazolilo) que se pueden condensar con un anillo de
benceno y que pueden tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados
entre
1) furilo, tienilo, piridilo, pirazinilo, fenilo
o naftilo, cada uno de los cuales puede tener 1 a 3 sustituyentes
seleccionados entre el grupo que consiste en grupos alquilo que
tienen 1 a 6 átomos de carbono que se pueden sustituir con 1 a 3
átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), grupos
alcoxi que tienen 1 a 6 átomos de carbono que se pueden sustituir
con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo),
átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), nitro,
hidroxi y amino; y
2) grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de
carbono o grupos cicloalquilo que tienen 3 a 7 átomos de carbono,
cada uno de los cuales puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados
entre el grupo que consiste en grupos alcoxi que tienen 1 a 6 átomos
de carbono, que se pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p.
ej., flúor, cloro, bromo, yodo), átomo de halógeno (p. ej., flúor,
cloro, bromo, yodo), nitro, hidroxi y amino;
X es un enlace o -NR^{6}-, en la que R^{6} es
un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de
carbono;
m es 1 ó 2;
Y es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre,
-NH- o -NHCO; el anillo A es un anillo de benceno, un anillo de
hidrocarbonado aromático condensado que tiene 9 a 14 átomos de
carbono (preferentemente naftaleno, etc.) o un anillo
heteroaromático de 5 ó 6 miembros (preferentemente piridina,
isoxazol, etc.), donde cada uno de dichos anillos puede
adicionalmente tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el
grupo que consiste en grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de
carbono, grupo hidroxi, grupos alcoxi que tienen 1 a 4 átomos de
carbono, grupos aralquiloxi que tienen 7 a 10 átomos de carbono y
átomos de halógeno;
n es un entero del 1 al 3;
el anillo B es un "anillo heteroaromático de 5
miembros que contiene al menos 1 átomo de nitrógeno, además de
átomos de carbono, como átomos constituyentes de anillo y que además
puede contener 1 heteroátomo seleccionado entre átomo de oxígeno,
átomo de azufre y átomo de nitrógeno" (p. ej., pirrol, pirazol,
imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol) que puede
adicionalmente sustituirse con un grupo alquilo que tiene 1 a 4
átomos de carbono;
X^{1} es un enlace;
R^{2} es un grupo hidrocarbonado alifático que
tiene 1 a 8 átomos de carbono (preferentemente un grupo alquilo), un
grupo hidrocarbonado aromático que tiene 6 a 14 átomos de carbono
(p. ej., fenilo, naftilo) o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó
6 miembros (p. ej., furilo, tienilo, piridilo), cada uno de los
cuales se puede sustituir con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
entre el grupo que consiste en 1) átomos de halógeno (p. ej., flúor,
cloro, bromo, yodo), 2) grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de
carbono (p. ej., metilo, trifluorometilo, propilo, isopropilo) que
se pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor,
cloro, bromo, yodo), 3) grupos alcoxi que tienen 1 a 4 átomos de
carbono (p. ej., metoxi, trifluorometoxi) que se pueden sustituir
con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), 4)
grupos aralquiloxi que tienen 7 a 10 átomos de carbono (p. ej.,
benciloxi), 5) grupos ariloxi que tienen 6 a 14 átomos de carbono
(p. ej., fenoxi) y 6) grupos heterocíclicos aromáticos (p. ej.,
furilo, tienilo);
W es un alquileno C_{1-8}, un
alquenileno C_{2-8} o un alquinileno
C_{2-8};
\newpage
R^{3} es -OR^{8} (R^{8} es un átomo de
hidrógeno, un "grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono"
o un "grupo arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono que pueden
tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre grupos alquilo que
tienen 1 a 4 átomos de carbono y átomos de halógeno (p. ej., flúor,
cloro, bromo, yodo)") o -NR^{9}R^{10} (cada uno de R^{9} y
R^{10}, ya sean idénticos o no, es un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono).
R^{1} es un grupo heterocíclico
aromático de 5 ó 6 miembros (preferentemente furilo, tienilo,
piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo,
triazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo) que se puede condensar con un
anillo de benceno y que puede tener l ó 2 sustituyentes
seleccionados
entre
1) furilo, tienilo, piridilo, pirazinilo, fenilo
o naftilo, cada uno de los cuales puede tener 1 a 3 sustituyentes
seleccionados entre el grupo que consiste en grupos alquilo que
tienen 1 a 6 átomos de carbono, que se pueden sustituir con 1 a 3
átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), grupos
alcoxi que tienen 1 a 6 átomos de carbono, que se pueden sustituir
con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo),
átomo de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), nitro,
hidroxi, y amino; y
2) grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de
carbono o grupos cicloalquilo que tienen 3 a 7 átomos de carbono,
cada uno de los cuales puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados
entre el grupo que consiste en grupos alcoxi que tienen 1 a 6 átomos
de carbono que se pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p.
ej., flúor, cloro, bromo, yodo), átomo de halógeno (p. ej., flúor,
cloro, bromo, yodo), nitro, hidroxi, y amino;
X es un enlace o -NR^{6}-, en el que R^{6} es
un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de
carbono;
m es 1 ó 2;
Y es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre,
-NH- o -NHCO; el anillo A es un anillo de benceno, un anillo de
hidrocarbonado aromático condensado que tiene 9 a 14 átomos de
carbono (preferentemente naftaleno, etc.) o un anillo
heteroaromático de 5 ó 6 miembros (preferentemente piridina,
isoxazol, etc.), donde cada uno de dichos anillos puede
adicionalmente tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el
grupo que consiste en grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de
carbono, grupo hidroxi, grupos alcoxi que tienen 1 a 4 átomos de
carbono, grupos aralquiloxi que tienen 7 a 10 átomos de carbono y
átomos de halógeno;
n es un entero del 1 al 3;
el anillo B es un "anillo heteroaromático de 5
miembros que contiene al menos 1 átomo de nitrógeno, además de
átomos de carbono, como átomos constituyentes de anillo y que
adicionalmente puede contener 1 heteroátomo seleccionado entre átomo
de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno" (p. ej.,
pirrol, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol) que
adicionalmente se pueden sustituir con un grupo alquilo que tiene 1
a 4 átomos de carbono;
X^{1} es un enlace;
R^{2} es un grupo hidrocarbonado alifático que
tiene 1 a 8 átomos de carbono (preferentemente un grupo alquilo (p.
ej., metilo, etilo, propilo, isopropilo), un grupo hidrocarbonado
aromático-alifático que tiene 7 a 13 átomos de
carbono (preferentemente un grupo aralquilo (p. ej., bencilo)) o un
grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros (p. ej., furilo,
tienilo, piridilo), cada uno de los cuales se puede sustituir con 1
a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en 1)
átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), 2) grupos
alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono (p. ej., metilo, etilo,
trifluorometilo) que se pueden sustituir con 1 a 3 átomo de halógeno
(p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo), 3) grupos aralquiloxi que
tienen 7 a 10 átomos de carbono (p. ej., benciloxi), 4) [grupos
heterocíclicos aromáticos de 5 ó 6 miembros (p. ej., piridilo,
oxazolilo, tiazolilo, triazolilo) que pueden tener 1 ó 2
sustituyentes seleccionados entre grupos alquilo que tienen 1 a 3
átomos de carbono, grupos cicloalquilo que tienen 3 a 7 átomos de
carbono (p. ej., ciclohexilo), grupos furilo, tienilo, fenilo y
naftilo]-alcoxi que tienen 1 a 6 átomos de carbono
(p. ej., metoxi, etoxi), 5) grupos heterocíclicos aromáticos (p.
ej., furilo, tienilo, piridilo), 6) grupos ariloxi que tienen 6 a 14
átomos de carbono (p. ej., fenoxi) y 7) grupos alcoxi que tienen 1 a
4 átomos de carbono (p. ej., metoxi, etoxi, trifluorometoxi) que se
pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro,
bromo,
yodo);
yodo);
W es un alquileno C_{1-8}, un
alquenileno C_{2-8} o un alquinileno
C_{2-8};
R^{3} es -OR^{8} (R^{8} es un átomo de
hidrógeno, un "grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono"
o un "grupo arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono que pueden
tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre grupos alquilo que
tienen 1 a 4 átomos de carbono y átomos de halógeno (p. ej., flúor,
cloro, bromo, yodo)") o -NR^{9}R^{10} (cada uno de R^{9} y
R^{10}, sean idénticos o no, es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo que tiene 1 a átomos de carbono).
La sal de un compuesto de la fórmula (I) o (II)
(en adelante también denominada Compuesto (I) o (II),
respectivamente) es preferentemente una sal farmacológicamente
aceptable y se ejemplifica mediante sales con bases inorgánicas,
sales con bases orgánicas, sales con ácidos inorgánicos, sales con
ácidos orgánicos y sales con aminoácidos básicos o ácidos.
Los ejemplos preferidos de las sales con bases
inorgánicas incluyen sales de metales alcalinos, como sales de sodio
y sales de potasio; sales de metal alcalino-térreo,
como sales de calcio y sales de magnesio; y sales de aluminio y
sales de amonio. Los ejemplos preferidos de las sales con bases
orgánicas incluyen sales con trimetilamina, trietilamina, piridina,
picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina,
diciclohexilamina, N,N-dibenciletilendiamina,
etc.
Los ejemplos preferidos de las sales con ácidos
inorgánicos incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, etc.
Los ejemplos preferidos de las sales con ácidos
orgánicos incluyen sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido
trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico,
ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido
metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, etc.
Los ejemplos preferidos de las sales con
aminoácidos básicos incluyen sales con arginina, lisina, ornitina,
etc.
Los ejemplos de sales preferidas con ácido
aminoácido incluyen sales con ácido aspártico, ácido glutámico,
etc.
De las sales previamente mencionadas, se
prefieren las sales de sodio, sales de potasio e hidrocloruros.
Además, el Compuesto (I) y el Compuesto (II) se
pueden marcar con un isótopo (p. ej., ^{3}H, ^{14}C, ^{35}S,
^{125}I).
Asimismo, el Compuesto (I) y el Compuesto (II)
pueden ser anhídridos o hidratos.
Los Compuestos (I) y (II) y sus sales (en
adelante también denominados "compuesto de la presente
invención") poseen baja toxicidad y se pueden usar como un agente
para prevenir o tratar las distintas enfermedades mencionadas a
continuación en mamíferos (p. ej., seres humanos, ratones, ratas,
conejos, perros, gatos, bovinos, caballos, porcinos, monos), como
tales o en la forma de composiciones farmacéuticas preparadas
mezclando con un vehículo farmacológicamente aceptable, etc.
En la presente, los vehículos farmacológicamente
aceptables se ejemplifican mediante distintas sustancias portadoras
orgánicas o inorgánicas de uso común como materiales para
preparaciones farmacéuticas, y se formulan como excipientes,
lubricantes, aglutinantes y desintegrantes para preparaciones
sólidas; y como disolventes, solubilizantes, agentes de suspensión,
agentes de isotonización, tampones, agentes para el alivio, etc.
para preparaciones líquidas. Además, también se pueden usar otros
aditivos para preparaciones farmacéuticas, como antisépticos,
antioxidantes, agentes colorantes y agentes edulcorantes, según sea
necesario.
Los ejemplos preferidos de los excipientes
incluyen lactosa, sacarosa, D-manitol,
D-sorbitol, almidón, almidón gelatinizado, dextrina,
celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa poco sustituida,
carboximetilcelulosa de sodio, goma arábiga, dextrina, pululano,
anhídrido silícico liviano, silicato de aluminio sintético y
aluminometasilicato de magnesio.
Los ejemplos preferidos de los lubricantes
incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, talco y sílice
coloidal. Los ejemplos preferidos de los aglutinantes incluyen
almidón gelatinizado, sacarosa, gelatina, goma arábiga,
metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio,
celulosa cristalina, sacarosa, D-manitol, trehalosa,
dextrina, pululano, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona.
Los ejemplos preferidos de los desintegrantes
incluyen lactosa, sacarosa, almidón, carboximetilcelulosa,
carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa de sodio,
carboximetilalmidón de sodio, anhídrido salicílico liviano e
hidroxipropilcelulosa poco sustituida.
Los ejemplos preferidos de los disolventes
incluyen agua para inyección, solución salina fisiológica, solución
de Ringer, alcohol, propilenglicol, polietilenglicol, aceite de
sésamo, aceite de maíz, aceite de oliva y aceite de semilla de
algodón.
Los ejemplos preferidos de solubilizantes
incluyen polietilenglicol, propilenglicol,
D-manitol, trehalosa, bencilbenzoato, etanol,
trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio,
citrato de sodio, salicilato de sodio y acetato de sodio.
Los ejemplos preferidos de los agentes de
suspensión incluyen tensioactivos tales como esteariltrietanolamina,
laurilsulfato de sodio, ácido laurilaminopropiónico, lecitina,
cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y glicerol
monoesteárico; polímeros hidrófilos, como alcohol de polivinilo,
polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa,
hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilcelulosa; y
polisorbatos y aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno.
Los ejemplos preferidos de los agentes
isotonizantes incluyen cloruro de sodio, glicerol,
D-manitol, D-sorbitol, y
glucosa.
Los ejemplos preferidos de los tampones incluyen
soluciones tamponadoras de fosfatos, acetatos, carbonatos, citratos
etc.
Los ejemplos preferidos de agentes para el alivio
incluyen alcohol bencílico.
Los ejemplos preferidos de los antisépticos
incluyen ésteres de ácido p-oxibenzoico,
clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol de fenetílico, ácido
deshidroacético y ácido sórbico.
Los ejemplos preferidos de los antioxidantes
incluyen sulfitos y ascorbatos.
Los ejemplos preferidos de los agentes colorantes
incluyen colores para alimentos, como colores de alquitrán solubles
en agua para alimentos (p. ej., Color Rojo para Alimentos Nos. 2 y
3, Color Amarillo para Alimentos Nos. 4 y 5, Color Azul para
Alimentos Nos. 1 y 2), colores laqueados insolubles en agua (p. ej.,
sales de aluminio de los colores para alimentos de alquitrán
solubles en agua previamente mencionados), y colores naturales (p.
ej., \beta-caroteno, clorofila y óxido rojo).
Los ejemplos preferidos de los agentes
edulcorantes incluyen sacarina de sodio, glicirretinato de potasio,
aspartamo y estevia.
Los ejemplos de las formas de dosificación de la
composición farmacéutica incluyen preparaciones orales, como
comprimidos, cápsulas (incluyendo cápsulas blandas y microcápsulas),
gránulos, polvos, jarabes, emulsiones y suspensiones; y
preparaciones no orales, como inyecciones (p. ej., inyecciones
subcutáneas, inyecciones intravenosas, inyecciones intramusculares,
inyecciones intraperitoneales), preparaciones externas (p. ej.,
preparaciones para administración nasal, preparaciones dérmicas,
ungüentos), supositorios (p. ej., supositorios rectales,
supositorios vaginales), pastillas, infusiones en gotas y
preparaciones de liberación prolongada. Estas preparaciones pueden
administrarse cada una de modo seguro, oral o no oralmente.
La composición farmacéutica se puede preparar a
través de métodos convencionales en los campos de técnicas de
fabricación farmacéutica, por ejemplo, métodos descritos en la
farmacopea japonesa. Los métodos de producción específicos para
dichas preparaciones se describen en detalle a continuación.
Una preparación oral, por ejemplo, se produce
agregando al ingrediente activo un excipiente (p. ej., lactosa,
sacarosa, almidón, D-manitol), un desintegrante (p.
ej., carboximetilcelulosa de calcio), un aglutinante (p. ej.,
almidón gelatinizado, goma arábiga, carboximetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona) o un lubricante (p.
ej., talco, estearato de magnesio, polietilenglicol 6000), moldeando
por compresión la mezcla obtenida, luego, si es necesario,
recubriendo mediante un método conocido per se, usando una
base de recubrimiento para enmascarar el gusto, recubrimiento
entérico o de liberación prolongada.
Los ejemplos de la base de recubrimiento incluyen
una base de recubrimiento con azúcar, una base de recubrimiento con
película soluble en agua, una base de recubrimiento con película
entérica, una base de película de liberación prolongada.
Como la base de recubrimiento de azúcar se emplea
sacarosa. A su vez, se puede utilizar una combinación de una, dos o
más especies seleccionadas entre talco, carbonato de calcio
precipitado, gelatina, goma arábiga, pululano, cera de carnauba y
similares.
Los ejemplos de la base de recubrimiento de
película soluble en agua incluyen polímeros de celulosa, como
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa; polímeros sintéticos,
como polivinilacetaldietilaminoacetato, copolímero E de
aminoalquilmetacrilato [Eudragit E (marca), Rhom Pharma] y
polivinilpirrolidona; polisacáridos tales como pululano.
Los ejemplos de la base de recubrimiento de
película entérica incluyen polímeros de celulosa, como
hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, hidroxipropilmetilcelulosa
acetato succinato, carboximetiletilcelulosa, celulosa acetato
ftalato; polímeros de ácido acrílico, tales como polímeros de ácido
acrílico, como copolímero L de ácido metacrílico [Eudragit L
(marca), Rhom Pharma], copolímero LD de ácido metacrílico [Eudragit
L-30D55 (marca), Rhom Pharma], copolímero S de
ácido metacrílico [Eudragit S (marca), Rhom Pharma]; productos
naturales, como laca y similares.
Los ejemplos de la base de recubrimiento de
película de liberación prolongada incluyen polímeros de celulosa,
como etilcelulosa; polímeros de ácido acrílico, como copolímero RS
de aminoalquilmetacrilato [Eudragit RS (marca), Rhom Pharma] y una
suspensión de copolímero de
etilacrilato-metilmetacrilato [Eudragit NE (marca),
Rhom Pharma].
Se pueden usar dos o más de las bases de
recubrimiento previamente mencionadas en mezcla, en una relación
apropiada. En el caso de recubrimiento, se puede usar un agente
matiz, como óxido de titanio, óxido férrico rojo.
Las inyecciones se producen disolviendo,
suspendiendo o emulsionando el ingrediente activo en un disolvente
acuoso (p. ej., agua destilada, solución salina fisiológica,
solución de Ringer) o un disolvente oleaginoso (p. ej., aceites
vegetales, como aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de semilla
de algodón, aceite de maíz; propilenglicol), junto con un
dispersante (p. ej., polisorbato 80, aceite de ricino hidrogenado
con polioxietileno 60), polietilenglicol, carboximetilcelulosa,
alginato de sodio), un conservante (p. ej., metilparabeno,
propilparabeno, alcohol bencílico, clorobutanol, fenol), un agente
isotonizante (p. ej., cloruro de sodio, glicerol,
D-manitol, D-sorbitol, glucosa) y
similares. Si es conveniente, se pueden usar aditivos tales como un
solubilizante (p. ej., salicilato de sodio, acetato de sodio), un
estabilizador (p. ej., albúmina de suero humano), un agente para el
alivio (p. ej., alcohol
bencílico).
bencílico).
El compuesto de la presente invención se puede
utilizar como un agente que mejora la resistencia a insulina, un
agente mejorador de la sensibilidad a insulina, un agente regulador
de la función receptora relacionada con retinoides, un ligando para
receptores activados por el proliferador de peroxisoma y un ligando
para el receptor del retinoide X, etc. La expresión "agente que
regula la función" utilizada en la presente equivale tanto a un
agonista como a un antagonista. El agente que regula la función
puede ser un agonista parcial o un antagonista parcial.
El compuesto de la presente invención tiene una
acción hipoglucémica, una acción hipolipidémica, una acción
hipoinsulinémica, una acción mejoradora de la resistencia a
insulina, una acción mejoradora de la sensibilidad a insulina y una
acción reguladora de la función del receptor relacionado con
retinoides. La expresión "receptor relacionado con retinoides"
utilizada en la presente, se clasifica como receptores nucleares y
es un factor de transcripción de unión al ADN cuyo ligando es una
molécula de señal, como vitaminas solubles en aceite, etc., y puede
ser cualquier receptor de monómero, un receptor de homodímero y un
recepetor de heterodímero.
En la presente, los ejemplos del receptor de
monómero incluyen el receptor del retinoide O (en adelante, también
abreviado ROR) \alpha (GenBank Accession No. L14611), ROR\beta
(GenBank Accession No. L14160), ROR\gamma (GenBank Accession No.
U16997); Rev-erb \alpha (GenBank Accession No.
M24898), Rev-erb \beta (GenBank Accession No.
L31785); ERR\alpha (GenBank Accession No. X51416), ERR\beta
(GenBank Accession No. X51417); Ftz-FI\alpha
(GenBank Accession No. S65876), Ftz-FI\beta
(GenBank Accession No. M81385); TIx (GenBank Accession No. S77482);
GCNF (GenBank Accession No. U14666).
Los ejemplos del receptor de homodímero incluyen
homodímeros formados por el receptor del retinoide X (en adelante,
también abreviados como RX R) \alpha(GenBank Accession No.
X52733), RXR\beta (GenBank Accession No. M84820), RXR\gamma
(GenBank Accession No. U38480); COUP\alpha (GenBank Accession No.
X12795), COUP\beta (GenBank Accession No. M64497), COUP\gamma
(GenBank Accession No. X12794); TR2\alpha (GenBank Accession No.
M29960), TR2\beta (GenBank Accession No. L27586); o HNF4\alpha
(GenBank Accession No. X76930), HNF4\gamma (GenBank Accession No.
Z49826), etc.
Los ejemplos del receptor de heterodímero
incluyen heterodímeros formados por el receptor del retinoide X
anteriormente mencionado (RXR\alpha RXR\beta o RXT\gamma) y un
receptor seleccionado entre el receptor de retinoide A (en adelante,
también abreviado RAR) \alpha (GenBank Accession No. X00614),
RAR\beta (GenBank Accession No. YO0291), RAR\gamma (GenBank
Accession No. M24857); receptor de la hormona tiroidea (en adelante,
también abreviado TR) \alpha (GenBank Accession No. M24748),
TR\beta (GenBank Accession No. M26747); receptor de vitamina D
(VDR) (GenBank Accession No. JO3258): receptor activado por el
proliferador de peroxisoma (en adelante, también abreviado PPAR)
\alpha (GenBank Accession No. LO2932), PPAR\beta (PPAR \delta)
(GenBank Accession No. U10375), PPAR \gamma (GenBank Accession No.
L40904); LXR\alpha (GenBank Accession No. U22662), LXR\beta
(GenBank Accession No. U14534); FXR (GenBank Accession No. U18374);
MB67 (GenBank Accession No. L29263); ONR (GenBank Accession No.
X75163); y NUR\alpha (GenBank Accession No. L13740), NUR\beta
(GenBank Accession No. X75918) y NUR\gamma (GenBank Accession No.
U12767).
El compuesto de la presente invención posee una
excelente actividad de ligando particularmente para los receptores
del retinoide X (RXR\alpha, RXR\beta, RXR\gamma) y para los
receptores activados por el proliferador de peroxisoma
(PPAR\alpha, PPAR\beta (PPAR\delta), PPAR\gamma) entre los
receptores relacionados con retinoides anteriormente
mencionados.
A su vez, el compuesto de la presente invención
tiene una excelente actividad de ligando para receptores activados
por el proliferador de peroxisoma en receptores de heterodímeros
formados a partir del receptor del retinoide X y un receptor
activado por el proliferador de peroxisoma, y preferentemente en
receptores de heterodímeros formados a partir de RXR\alpha y
PPAR\gamma.
Por consiguiente, el ligando del receptor
relacionado con retinoides de la presente invención se puede
utilizar ventajosamente como un ligando para los receptores
activados por el proliferador de peroxisoma o un ligando para
receptores del retinoide X.
Del compuesto de la presente invención, se puede
usar especialmente uno que tiene un residuo de hidrocarbonado
divalente que tiene 1 a 20 átomos de carbono (especialmente
alquileno, como metileno) para W, preferentemente como un agonista
del PPAR\gamma o agonista parcial del PPAR\gamma.
Del compuesto de la presente invención, se puede
usar especialmente uno que tenga un enlace para W, preferentemente
como antagonista del PPAR\gamma o antagonista parcial del
PPAR\gamma.
El compuesto de la presente invención y la
composición farmacéutica de la presente invención se pueden
utilizar, por ejemplo, como un agente para prevenir o tratar la
diabetes (p. ej., diabetes mellitus del tipo 1, diabetes mellitus
del tipo 2, diabetes mellitus gestacional); un agente para prevenir
o tratar la hiperlipidemia (p. ej., hipertriglicemia,
hipercolesterolemia, lipoproteinemia de hipo alta densidad,
hiperlipemia postprandial); un agente para mejorar la sensibilidad a
insulina; un agente para mejorar la resistencia a insulina: un
agente para prevenir o tratar alteración de la tolerancia a la
glucosa (IGT); y un agente para prevenir el avance de alteración de
la tolerancia a la glucosa a la diabetes mellitus.
Con respecto a los criterios de diagnóstico de la
diabetes mellitus, en 1998 la Japan Diabetes Society ha reseñado
nuevos criterios de diagnóstico.
De acuerdo con esta reseña, la diabetes mellitus
es un estado en el que la glucemia en ayunas (concentración de
glucosa en plasma venoso) no es inferior a 126 mg/dl, el valor
después de 2 horas (concentración de glucosa en plasma venoso) de la
prueba de tolerancia a la glucosa oral de 75 g (75 g OGTT) no es
inferior a 200 mg/dl, o la glucemia no en ayunas (concentración de
glucosa en plasma venoso) no es inferior a 200 mg/dl. Además, un
estado que no yace dentro del alcance de la definición anterior de
la diabetes mellitus y que no es un "estado en el que la glucemia
en ayunas (concentración de glucosa en plasma venoso) es inferior a
110mg/dl o el valor después de 2 horas (concentración de glucosa en
plasma venoso) de la prueba de tolerancia a la glucosa oral de 75 g
(75 g OGTT) es inferior a 140 mg/dl" (tipo normal), se denomina
del "tipo limítrofe".
Además, con respecto a los criterios de
diagnóstico para la diabetes mellitus, los nuevos criterios de
diagnóstico fueron reseñados por ADA (American Diabetic Association)
en 1997 y por WHO en 1998.
De acuerdo con estas reseñas, la diabetes
mellitus es una enfermedad en la que la glucemia en ayunas
(concentración de glucosa en plasma venoso) no es inferior a 126
mg/dl y el valor después de 2 horas (concentración de glucosa en
plasma venoso) de la prueba de tolerancia a la glucosa oral de 75 g
no es inferior a 200 mg/dl.
Además, de acuerdo con las reseñas ya citadas, la
alteración de la tolerancia a la glucosa es una enfermedad en la que
la glucemia en ayunas (concentración de glucosa en plasma venoso) es
inferior a 126 mg/dl y el valor después de 2 horas (concentración de
glucosa en plasma) de la prueba de tolerancia a la glucosa oral de
75 g no es inferior a 140 mg/dl e inferior a 200 mg/dl. Asimismo, de
acuerdo con la reseña de ADA, una enfermedad en la que la glucemia
en ayunas (concentración de glucosa en plasma venoso) no es inferior
a 110 mg/dl e inferior a 126 mg/d, se denomina IFG (alteración de la
glucosa en ayunas). Por otra parte, de acuerdo con la reseña de WHO,
una enfermedad de IFG (alteración de la glucosa en ayunas) como tal,
en la que el valor después de 2 horas (concentración de glucosa en
plasma venoso) de la prueba de tolerancia a la glucosa oral de 75 g
es inferior a 140 mg/dl, se denomina IFG (alteración de la glucemia
en ayunas).
El compuesto de la presente invención y la
composición farmacéutica de la presente invención se pueden utilizar
como un agente para prevenir o tratar diabetes mellitus, del tipo
limítrofe, alteración de la tolerancia a la glucosa, IFG (alteración
de la glucosa en ayunas) y IFG (alteración de la glucemia en
ayunas), tal como se definió anteriormente a través de los nuevos
criterios de diagnóstico.
Además, el compuesto de la presente invención y
la composición farmacéutica de la presente invención también se
pueden utilizar para prevenir el avance del tipo limítrofe,
alteración de la tolerancia a la glucosa, IFG (alteración de la
glucosa en ayunas) o IFG (alteración de la glucemia en ayunas) a la
diabetes mellitus.
El compuesto de la presente invención y la
composición farmacéutica de la presente invención se pueden utilizar
también como un agente para prevenir o tratar complicaciones
diabéticas (p. ej., neuropatía, nefropatía, retinopatía, catarata,
macroangiopatía, osteopenia, coma diabético hiperosmolar,
enfermedades infecciosas (p. ej., infección respiratoria, infección
de las vías urinarias, infección del tubo digestivo, infección del
tejido blando dérmico, infección de las extremidades inferiores),
gangrena diabética, xerostomía, sentido disminuido de la audición,
enfermedad cerebrovascular, trastorno circulatorio periférico,
etc.), obesidad, osteoporosis, caquexia (p. ej., caquexia
carcinomatosa, caquexia tuberculosa, caquexia diabética, caquexia
hemopática, caquexia endocrinopática, caquexia infecciosa, caquexia
inducida por el síndrome de inmunodeficiencia adquirida), hígado
adiposo, hipertensión, síndrome del ovario poliquístico,
enfermedades renales (p. ej., nefropatía diabética, nefritis
glomerular, glomerulosclerosis, síndrome nefrótico, nefrosclerosis
hipertensiva, trastorno renal terminal), distrofia muscular, infarto
de miocardio, angina de pecho, enfermedad cerebrovascular (p. ej.,
infarto cerebral, apoplejía cerebral), síndrome de resistencia a
insulina, síndrome X, hiperinsulinemia, trastorno sensorial inducido
por hiperinsulinemia, tumor (p. ej., leucemia, cáncer de mama,
cáncer de próstata, cáncer de piel), síndrome de intestino
irritable, diarrea crónica o aguda, enfermedades inflamatorias (p.
ej., artritis reumatoidea crónica, espondilitis deformante,
osteoartritis, lumbago, gota, inflamación
post-operatoria o traumática, remisión de
inflamación, neuralgia, faringolaringitis, cistitis, hepatitis
(incluyendo esteatohepatitis, como esteatohepatitis no alcohólica),
neumonía, pancreatitis, colitis inflamatoria, colitis ulcerosa),
síndrome de obesidad visceral, etc.
El compuesto de la presente invención y la
composición farmacéutica de la presente invención poseen una acción
reductora de colesterol total y mejoran un índice
anti-arteriosclerosis en plasma [(colesterol HDL
/colesterol total) X100] y, por lo tanto, se pueden utilizar como un
agente para prevenir o tratar arteriosclerosis (p. ej.,
aterosclerosis), etc.
Asimismo, el compuesto de la presente invención y
la composición farmacéutica de la presente invención se pueden usar
para aliviar dolor de estómago, náuseas, vómitos o disforia en
epigastrio, cada uno de los cuales se acompaña con úlcera
gastrointestinal, gastritis aguda o crónica, discinesia biliar o
colecistitis.
Además, el compuesto de la presente invención y
la composición farmacéutica de la presente invención pueden
controlar (mejorar o inhibir) el apetito y la ingesta de alimentos
y, en consecuencia, se pueden utilizar como un agente para tratar
delgadez y cibofobia (el aumento de peso en la administración a
sujetos que sufren de delgadez o cibofobia) o como un agente para
tratar obesidad.
El compuesto de la presente invención y la
composición farmacéutica de la presente invención se pueden utilizar
también como un agente para prevenir o tratar enfermedades
inflamatorias mediadas por TNF-\alpha. Las
enfermedades inflamatorias mediadas por TNF-\alpha
son enfermedades inflamatorias que se manifiestan en presencia de
TNF-\alpha y se pueden tratar mediante una acción
inhibitoria de TNF-\alpha. Los ejemplos de dichas
enfermedades inflamatorias incluyen complicaciones diabéticas (p.
ej., retinopatía, nefropatía, neuropatía, macroangiopatía), artritis
reumatoidea, espondilitis deformante, osteoartritis, lumbago, gota,
inflamación postoperatoria o traumática, remisión de inflamación,
neuralgia, faringolaringitis, cistitis, hepatitis, neumonía, lesión
de la mucosa gástrica (incluyendo lesión de la mucosa gástrica
inducida por aspirina), etc.
El compuesto de la presente invención y la
composición farmacéutica de la presente invención tienen una
actividad inhibitoria de apoptosis y se pueden usar como un agente
para prevenir o tratar enfermedades mediadas por promoción de
apoptosis. Los ejemplos de las enfermedades mediadas por promoción
de apoptosis incluyen enfermedades virales (p. ej., sida, hepatitis
fulminante), enfermedades (p. ej., enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrópica, retinitis
pigmentosa, degeneración cerebelar), mielodisplasia (p. ej., anemia
aplásica), enfermedades isquémicas (p. ej., infarto de miocardio,
apoplejía cerebral), enfermedades hepáticas (p. ej., hepatitis
alcohólica, hepatitis B, hepatitis C), enfermedades de las
articulaciones (p. ej., osteoartritis), aterosclerosis, etc.
El compuesto de la presente invención y la
composición farmacéutica de la presente invención se pueden utilizar
para reducir grasas viscerales, inhibir la acumulación de grasas
viscerales, mejorar el glucometabolismo, mejorar el metabolismo de
lípidos, mejorar la resistencia a insulina, inhibir la producción de
colesterol LDL oxidado, mejorar el metabolismo de lipoproteínas,
mejorar el metabolismo de las arterias coronarias, prevenir o tratar
complicaciones cardiovasculares, prevenir o tratar complicaciones de
insuficiencia cardiaca, reducir remanente sanguíneo, prevenir o
tratar la anovulación, prevenir o tratar hirsutismo, prevenir o
tratar hiperandrogenismo, etc.
El compuesto de la presente invención y la
composición farmacéutica de la presente invención se pueden utilizar
para prevención secundaria y para la inhibición en progreso de las
distintas enfermedades previamente descritas (p. ej., eventos
cardiovasculares, como infarto de miocardio, etc.).
El compuesto de la presente invención y la
composición farmacéutica de la presente invención se pueden utilizar
en combinación con midazolam, cetoconazol, etc.
Si bien las dosis del compuesto de la presente
invención y de la composición farmacéutica de la presente invención
varían dependiendo del sujeto de administración, la ruta de
administración, la enfermedad diana, el estado clínico, etc., es
conveniente que el ingrediente activo, es decir, el compuesto de la
presente invención, se administre en la dosis usual para
administración de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal;
preferentemente 0,05 a 10 mg/kg de peso corporal, más
preferentemente 0,1 a 2 mg/kg de peso corporal, 1 a 3 veces al día,
para administración oral a un paciente diabético adulto, por
ejemplo.
El compuesto de la presente invención se puede
usar en combinación con un fármaco como un agente terapéutico para
la diabetes mellitus, un agente terapéutico para complicaciones
diabéticas, un agente antihiperlipidémico, un agente hipotensivo, un
agente antiobesidad, un agente diurético, un agente
quimioterapéutico, un agente inmunoterapéutico, un agente
terapéutico para osteoporosis, un agente antidemencia, un agente
mejorador de la disfunción eréctil, un agente terapéutico para
incontinencia o polaquiuria y similar (en adelante, abreviado como
fármaco concomitante). En dichas ocasiones, la regulación de la
administración del compuesto de la presente invención y aquella del
fármaco concomitante no está limitada. Se pueden administrar
simultánea o alternadamente al sujeto de administración. La dosis
del fármaco concomitante se puede seleccionar apropiadamente en base
a la dosis clínicamente empleada. La proporción del compuesto de la
presente invención y el fármaco concomitante se puede seleccionar
apropiadamente de acuerdo con el sujeto de administración, la ruta
de administración, el estado clínico de la enfermedad, combinación y
otros factores. En los casos en los que el sujeto de administración
sea un ser humano, por ejemplo, el fármaco concomitante se podrá
utilizar en una cantidad comprendida entre 0,01 y 100 partes en peso
por parte en peso del compuesto de la presente invención.
Los ejemplos del agente terapéutico para la
diabetes mellitus incluyen preparaciones de insulina (p. ej.,
preparaciones de insulina animal extraída de páncreas bovino o
porcino; preparaciones de insulina humana sintetizadas por una
técnica de ingeniería genética, usando Escherichia coli o una
levadura), agentes que mejoran la resistencia a insulina (p. ej.,
hidrocloruro de pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona o su
maleato, GI-262570, JTT-501,
MCC-555, YM-440,
KRP-297, CS-011,
FK-614), inhibidores de
\alpha-glucosidasa (p. ej., voglibosa, acarbosa,
miglitol, emiglitato), biguanidas (p. ej., fenformina, metformina,
buformina), secretagogos de insulina [sulfonilureas (p. ej.,
tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida,
acetohexamida, gliclopiramida, glimepirida, glipizida, glibuzol),
repaglinida, senaglinida, nateglinida, mitiglinida o su hidrato de
sal de calcio, GLP-l), agonista de amirina (p. ej.,
pramlintida), inhibidores de fosfotirosina fosfatasa (p. ej., ácido
vanádico), inhibidores de dipeptidilpeptidasa IV (p. ej.,
NVP-DPP-278, PT-100,
P32/98), agonistas \beta3 (p. ej., CL-316243,
SR-58611-A,
UL-TG-307,
SB-226552, AJ-9677,
BMS-196085, AZ40140), inhibidores de gluconeogénesis
(p. ej., inhibidores de glucógeno fosforilasa, inhibidores de
glucosa-6-fosfotasa, antagonistas
de glucagón), inhibidores de SGLT (cotransportador de glucosa de
sodio) (p. ej., T-1095).
Los ejemplos del agente terapéutico para
complicaciones diabéticas incluyen inhibidores de aldosa reductasa
(p. ej., tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat,
minalrestat, fidarestat, SNK-860,
CT-112), factores neurotróficos (p. ej., NGF,
NT-3, BDNF), inhibidores de PKC (p. ej.,
LY-333531), inhibidores de AGE (p. ej., ALT946,
pimagedina, piratoxatina, bromuro de
N-fenaciltiazolio (ALT766),
EXO-226), depuradores de oxígeno activo (p. ej.,
ácido tióctico), vasodilatadores cerebrales (p. ej., tiapurida,
mexiletina).
Los ejemplos del agente antihiperlipidémico
incluyen compuestos de estatina que son inhibidores de síntesis de
colesterol (p. ej., cerivastatina, pravastatina, simvastatina,
lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, itavastatina o sus sales
(p. ej., sal de sodio) inhibidores de escualeno sintasa o compuestos
de fibrato (p. ej., bezafibrato, clofibrato, simfibrato,
clinofibrato) que tienen una acción reductora de triglicéridos.
Los ejemplos del agente hipotensivo incluyen
inhibidores de la enzima que convierte la angiotensina (p. ej.,
captopril, enalapril, delapril), antagonistas de angiotensina II (p.
ej., losartan, ciesartan cilexetil, losartan, eprosartan, valsartan,
termisartan, irbesartan, tasosartan), antagonista de calcio (p. ej.,
manidipina, nifedipina, amlodipina, efonidipina, nicardipina),
clonidina.
Los ejemplos antiobesidad incluyen fármacos
antiobesidad que actúan en el sistema nervioso central (p. ej.,
dexfenfluramina, fenfluramina, fentermina, sibutramina, anfepramon,
dexamfetamina, mazindol, fenilopropanolamina, clobenzorex),
inhibidores de lipasa pancreática (p. ej., orlistat), agonistas de
\beta3 (p. ej., CL-316243,
SR-58611-A,
UL-TG-307,
SB-226552, AJ-9677,
BMS-196085, AZ40140), péptidos anorécticos (p. ej.,
leptina, CNTF (Factor Neurotrófico Ciliar)), agonistas de
colecistoquinina (p. ej., lintitript,
FPL-15849).
Los ejemplos del agente diurético incluyen
derivados de xantina (p. ej., teobromo y salicilato de sodio,
teobromo y salicilato de calcio), preparaciones de tiazida (p. ej.,
etiazida, ciclopentiazida, triclormetiazida, hidroclorotiazida,
hidroflumetiazida, bencilhidroclorotiazida, penflutizida,
politiazida, meticlotiazida), preparaciones de antialdosterona (p.
ej., espironolactona, triamtereno), inhibidores de deshidratasa
carbonato (p. ej., acetazolamida), preparaciones de
clorobencenosulfonamida (p. ej., clortalidona, mefrusida,
indapamida), azosemida, isosorbida, ácido etacrínico, piretanida,
bumetanida, furosemida.
Los ejemplos del agente quimioterapéutico
incluyen agentes alquilantes (p. ej., ciclofosfamida, ifosamida),
antagonistas metabólicos (p. ej., metotrexato,
5-fluorouracilo), antibióticos antitumorales (p.
ej., mitomicina, adriamicina), agentes antitumorales derivados de
vegetales (p. ej., vincristina, vindesina, Taxol), cisplatino,
carboplatino, etopósido. Entre éstos, se prefieren los derivados de
5-fluorouracilo, como Furtulon y
Neo-Furtulon.
Los ejemplos del agente inmunoterapéutico
incluyen componentes derivados de microorganismos o bacterias (p.
ej., derivados de dipéptido de murmamilo, Picibanil), polisacáridos
inmunopotenciadores (p. ej., lentinan, esquizofilan, krestina),
citocinas genéticamente modificadas (p. ej., interferones,
interleucinas (IL)), agentes estimulantes de colonias (p. ej.,
granulocito, factor estimulante de colonias, eritropoyetina), etc.
Entre éstos, se prefieren IL-1,
IL-2, IL-12 y similares.
Los ejemplos del agente terapéutico para
osteoporosis incluyen alfacalcidol, calcitriol, elcaltonina,
calcitonina salmon, estriol, ipriflavona, pamidronato disódico,
hidrato de alendronato sódico, incadronato disódico.
Los ejemplos del agente antidemencia incluyen
tacrina, donepezil, rivastigmina, galantamina.
Los ejemplos del agente mejorador de la
disfunción eréctil incluyen apomorfina, citrato de sildenafilo.
Los ejemplos del agente terapéutico para
incontinencia o polaquiuria incluyen hidrocloruro de flavoxato,
hidrocloruro de oxibutinina, hidrocloruro de propiverina.
Además, los agentes cuyos efectos de mejorar la
caquexia han sido confirmados en modelos de animales o clínicamente,
a saber: inhibidores de ciclo-oxigenasa (p. ej.,
indometacina) (Cancer Research, vol. 49, pp.
5935-5939, 1989), derivados de progesterona (p. ej.,
acetato de megestrol) (Journal of Clinical Oncology, vol. 12, pp.
213-225, 1994), glucocorticoides (p. ej.
dexametasona), productos farmacéuticos de metoclopramida, productos
de tetrahidrocanabinol (las referencias anteriores se aplican a
ambos), agentes que mejoran el metabolismo de grasas (p. ej., ácido
eicosapentanoico) (British Journal of Cancer, vol. 68, pp.
314-318, 1993), hormonas de crecimiento,
IGF-l y anticuerpos al factor inductor de caquexia
TNF-\alpha, LIF, IL-6 u
oncostatina M, también se pueden usar en combinación con el
compuesto de la presente invención.
El fármaco concomitante es preferentemente una
preparación de insulina, un agente mejorador de la resistencia a
insulina, un inhibidor de \alpha-glucosidasa, una
biguanida, un secretagogo de insulina (preferentemente,
sulfonilurea), etc.
Los fármacos concomitantes anteriormente
mencionados se pueden utilizar como una mezcla de dos o más especies
en una relación apropiada. En el caso de usar dos o más fármacos
concomitantes, las combinaciones preferidas incluyen las
siguientes.
1) un agente mejorador de la resistencia a
insulina y una preparación de insulina;
2) un agente mejorador de la resistencia a
insulina y un secretagogo de insulina (preferentemente una
sulfonilurea);
3) un agente mejorador de resistencia a la
insulina y un inhibidor de \alpha-glucosidasa;
4) un agente mejorador de resistencia a insulina
y una biguanida;
5) un agente mejorador de resistencia a insulina,
una preparación de insulina y una biguanida;
6) un agente mejorador de resistencia a insulina,
una preparación de insulina y un secretagogo de insulina
(preferentemente, una sulfonilurea);
7) un agente mejorador de resistencia a insulina,
una preparación de insulina y un inhibidor de
\alpha-glucosidasa;
8) un agente mejorador de resistencia a insulina,
un secretagogo de insulina (preferentemente, una sulfonilurea) y una
biguanida;
9) un agente mejorador de resistencia a insulina,
un secretatogo de insulina (preferentemente, una sulfonilurea) y un
inhibidor de \alpha-glucosidasa; y
10) un agente mejorador de resistencia a
insulina, una biguanida y un inhibidor de
\alpha-glucosidasa.
Cuando el compuesto o la composición farmacéutica
de la presente invención se utilizan en combinación con un fármaco
concomitante, la cantidad de cada fármaco se puede reducir dentro de
un intervalo seguro, teniendo en cuenta sus efectos adversos.
Particularmente, la dosis de un agente mejorador de la resistencia a
insulina, un secretagogo de insulina (preferentemente, una
sulfonilurea) y una biguanida se pueden reducir, en comparación con
la dosis normal. Por consiguiente, un efecto adverso que puede ser
causado por estos agentes puede prevenirse de modo seguro. Además,
la dosis de un agente para complicaciones diabéticas, un agente
anti-hiperlipémico y un agente hipertensivo se puede
reducir a la vez que se puede prevenir efectivamente un efecto
adverso causado por estos agentes.
El método de producción para el compuesto de la
presente invención se describe a continuación. Dado que el Compuesto
(I) se incluye en el Compuesto (II), se describe el método de
producción para el Compuesto (II).
El Compuesto (II) se puede producir a través de
un método conocido per se, p. ej., cualquiera de los Métodos
de la A a la F, y el Método H expuestos a continuación o métodos
análogos a éstos.
en el que Z representa un grupo
hidroxi, un átomo de halógeno o un grupo de la fórmula:
OSO_{2}R^{15}, en la que R^{15} representa un grupo alquilo
que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo arilo que tiene 6 a 10
átomos de carbono que se puede sustituir con un grupo alquilo que
tiene 1 a 4 átomos de carbono; los otros símbolos tienen el mismo
significado que
anteriormente.
En la presente, el grupo alquilo que tiene 1 a 4
átomos de carbono en el "grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de
carbono" y el "grupo arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono
que se puede sustituir con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos
de carbono" para R^{15} se ejemplifican a través de metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo, y
t.-butilo, dándose preferencia a metilo. El grupo arilo que tiene 6
a 10 átomos de carbono en el "grupo arilo que tiene 6 a 10 átomos
de carbono que se puede sustituir con un grupo alquilo que tiene 1 a
4 átomos de carbono" para R^{15} se ejemplifica a través de
fenilo y naftilo, dándose preferencia a fenilo.
En este método, el Compuesto (II) se produce por
reacción del Compuesto (III) y Compuesto (IV).
Cuando Z es un grupo hidroxi, esta reacción se
lleva a cabo a través de un método conocido per se, p. ej.,
el método descrito en Synthesis, página 1 (1981), o un método
análogo a éste.
A saber, esta reacción normalmente se lleva a
cabo en presencia de un compuesto de fósforo orgánico y un agente
electrófilo en un disolvente que no interfiere con la reacción.
Los ejemplos del compuesto de fósforo orgánico
incluyen trifenilfosfina y tributilfosfina.
Los ejemplos del agente electrófilo incluyen
azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo y
azodicarbonilpiperazina.
La cantidad del compuesto de fósforo orgánico y
agente electrófilo utilizada es preferentemente aproximadamente 1 a
aproximadamente 5 equivalentes molares relativos al Compuesto
(IV).
Los ejemplos del disolvente que no interfiere con
la reacción incluyen éteres, como dietiléter, tetrahidrofurano y
dioxano; hidrocarbonados halogenados, como cloroformo y
diclorometano; hidrocarbonados aromáticos, como benceno, tolueno y
xileno; amidas, como N,N-dimetilformamida; y
sulfóxidos, como dimetilsulfóxido. Estos disolventes se pueden
utilizar en mezcla en relaciones apropiadas.
La temperatura de reacción es normalmente
aproximadamente -50 a aproximadamente l50ºC, preferentemente
aproximadamente -10 a aproximadamente 100ºC.
El tiempo de reacción es normalmente
aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 horas.
Cuando Z es un átomo de halógeno o un grupo de la
fórmula: OSO_{2}R^{15}, esta reacción se lleva a cabo a través
de un método convencional en presencia de una base en un disolvente
que no interfiere con la reacción.
Los ejemplos de la base incluyen sales de metal
alcalino, como hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, carbonato
de hidrógeno de sodio y carbonato de potasio; aminas, como piridina,
trietilamina, N,N-dimetilanilina y
1,8-diazobiciclo[5.4.0]undec-7-eno;
hidruros de metal, como hidruro de potasio e hidruro de sodio; y
alcóxidos de metal alcalino, como metóxido de sodio, etóxido de
sodio y t.-butóxido de potasio.
La cantidad utilizada de estas bases es
preferentemente aproximadamente 1 a aproximadamente 5 equivalentes
molares relativos al Compuesto (IV).
Los ejemplos del disolvente que no interfiere con
la reacción incluyen hidrocarbonados aromáticos, como benceno,
tolueno y xileno; éteres, tales como tetrahidrofurano, dioxano y
dietiléter; cetonas, como acetona y 2-butanona;
hidrocarbonados halogenados, como cloroformo y diclorometano;
amidas, tales como N,N-dimetilformamida; y
sulfóxidos, como dimetilsulfóxido. Estos disolventes se pueden
utilizar en mezcla en relaciones apropiadas.
La temperatura de reacción es normalmente
aproximadamente -50 a aproximadamente 150ºC, preferentemente
aproximadamente -10 a aproximadamente 100ºC.
El tiempo de reacción es normalmente
aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 horas. El Compuesto (II)
así obtenido se puede aislar y purificar a través de métodos
conocidos de separación y purificación, como concentración a presión
reducida, extracción por disolvente, cristalización,
recristalización, redisolución y cromatografía.
El Compuesto (III) y el Compuesto (IV), que se
utilizan como los compuestos de inicio en el Método A anteriormente
expuesto, son compuestos conocidos. El Compuesto (III), en el que Z
es un grupo hidroxi, por ejemplo, se describe en la publicación
internacional EP-A 710659. Además, el Compuesto
(III) se describe en las publicaciones internacionales
EP-A 629624 (JP-A
7(1995)-53555), WO 98/03505, etc. A su vez,
el Compuesto (III) también se puede producir mediante métodos
análogos a aquellos descritos en estas publicaciones de
patentes.
Por otra parte, el Compuesto (IV) se describe en,
por ejemplo, Journal of Heterocyclic Chemistry, vol. 24, p. 1669
(1987); Journal of Organic Chemistry, vol. 62, p. 2649 (1997);
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 6, p. 1047
(1996), etc. Además, el Compuesto (IV) también se puede producir por
métodos análogos a aquellos descritos en estas publicaciones.
Un compuesto de la fórmula (II), en la que
R^{3} es OR^{8} y W es -CH=CH- o -(CH_{2})_{2}-
[Compuesto (II-2) o (II-3),
respectivamente] también se puede producir por el Método B expuesto
a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
en el que los símbolos tienen el
mismo significado que
anteriormente.
Esta reacción se lleva a cabo a través de un
método convencional, en presencia de un agente reductor en un
disolvente que no interfiere con la reacción.
Los ejemplos del agente reductor incluyen
borohidruro de sodio, borohidruro de litio, borohidruro de aluminio
y litio e hidruro de aluminio y diisobutilo.
La cantidad del agente reductor utilizada es
preferentemente aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10
equivalentes molares relativos al Compuesto
(II-1).
Los ejemplos del disolvente que no interfiere con
la reacción incluyen hidrocarbonados aromáticos, como benceno,
tolueno y xileno; hidrocarbonados halogenados, como cloroformo y
diclorometano; éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano y
dietiléter; agua; y alcoholes, como metanol, etanol e isopropanol.
Estos disolventes se pueden utilizar en mezcla en relaciones
apropiadas.
La temperatura de reacción es normalmente
aproximadamente -50 a aproximadamente 150ºC, preferentemente
aproximadamente -10 a aproximadamente 100ºC.
El tiempo de reacción es normalmente
aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 horas.
El Compuesto (V) así obtenido se puede aislar y
purificar a través de métodos conocidos de separación y
purificación, como concentración, concentración a presión reducida,
extracción por disolvente, cristalización, recristalización,
redisolución y cromatografía.
El Compuesto (II-1), que se
utiliza como el compuesto de inicio en el Procedimiento 1 del Método
B anterior, se puede producir, por ejemplo, por el Método A
anteriormente mencionado. Además, el Compuesto
(II-l) también se puede producir por el método
descrito en, por ejemplo, Journal of Heterocyclic Chemistry, vol.
24, p. 1669 (1987); Journal of Organic Chemistry, vol. 62, p. 2649
(1997); Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 6, p.
1047 (1996), etc., o un método análogo a éste.
Esta reacción se lleva a cabo mediante un método
convencional, en presencia de un oxidante en un disolvente que no
interfiere con la reacción.
Los ejemplos del oxidante incluyen oxidantes de
metal, como dióxido de manganeso, clorocromato de piridinio,
dicromato de piridinio y óxido de rutenio.
La cantidad del oxidante utilizada es
preferentemente aproximadamente 1 a aproximadamente 10 equivalentes
molares relativos al Compuesto (V).
Los ejemplos del disolvente que no interfiere con
la reacción incluyen hidrocarbonados aromáticos, como benceno,
tolueno y xileno; éteres, como tetrahidrofurano, dioxano y
dietiléter; e hidrocarbonados halogenados, como cloroformo y
diclorometano. Estos disolventes se pueden utilizar en mezcla en
relaciones apropiadas.
La temperatura de reacción es normalmente
aproximadamente -50 a aproximadamente 150ºC, preferentemente
aproximadamente -10 a aproximadamente 100ºC.
El tiempo de reacción es normalmente
aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 horas.
Además, el Compuesto (VI) también se puede
producir agregando un reactivo de reacción, como complejo
piridina-trióxido de azufre o cloruro de oxalilo al
compuesto (V) en dimetilsulfóxido o una mezcla de disolvente de
dimetilsulfóxido y un hidrocarbonado halogenado tal como cloroformo
o diclorometano y haciéndolo reaccionar con una base orgánica tal
como trietilamina o N-metilmorfolina.
La cantidad del reactivo de reacción es
preferentemente aproximadamente 1 a aproximadamente 10 equivalentes
molares relativos al Compuesto (V).
La cantidad de la base orgánica utilizada es
preferentemente aproximadamente 1 a aproximadamente 10 equivalentes
molares relativos al Compuesto (V).
La temperatura de reacción es normalmente
aproximadamente -50 a aproximadamente 150ºC, preferentemente
aproximadamente -10 a aproximadamente 100ºC.
El tiempo de reacción es normalmente
aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 horas.
El Compuesto (VI) así obtenido se puede aislar y
purificar a través de métodos conocidos de separación y
purificación, como concentración, concentración a presión reducida,
extracción por disolvente, cristalización, recristalización,
redisolución y cromatografía.
En esta reacción, el Compuesto
(II-2) se produce mediante la reacción de un
reactivo de fósforo orgánico y el Compuesto (VI).
Esta reacción se lleva a cabo a través de un
método convencional, en presencia de una base en un disolvente que
no interfiere con la reacción.
Los ejemplos del reactivo de fósforo orgánico
incluyen metildimetilfosfonoacetato, etildietilfosfonoacetato y
etildimetilfosfonoacetato.
La cantidad del reactivo de fósforo orgánico
utilizada es preferentemente aproximadamente 1 a aproximadamente 10
equivalentes molares relativos al Compuesto (VI).
Los ejemplos de la base incluyen sales de metal
alcalino, como hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, carbonato
de hidrógeno de sodio y carbonato de potasio; aminas, como piridina,
trietilamina, N,N-dimetilanilina y
1,8-diazobiciclo[5.4.0]undec-7-eno;
hidruros de metal, como hidruro de potasio e hidruro de sodio; y
alcóxidos de metal alcalino, como metóxido de sodio, etóxido de
sodio y t.-butóxido de potasio.
La cantidad utilizada de estas bases es
preferentemente aproximadamente 1 a aproximadamente 5 equivalentes
molares relativos al Compuesto (VI).
Los ejemplos del disolvente que no interfiere con
la reacción incluyen hidrocarbonados aromáticos, como benceno,
tolueno y xileno; éteres, como tetrahidrofurano, dioxano y
dietiléter; hidrocarbonados halogenados, como cloroformo y
diclorometano; amidas, tales como
N,N-dimetilformamida; y sulfóxidos, como
dimetilsulfóxido. Estos disolventes se pueden utilizar en mezcla en
relaciones apropiadas.
La temperatura de reacción es normalmente
aproximadamente -50 a aproximadamente 150ºC, preferentemente
aproximadamente -10 a aproximadamente 100ºC.
El tiempo de reacción es normalmente
aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 horas.
El Compuesto (II-2) así obtenido
se puede aislar y purificar a través de métodos conocidos de
separación y purificación, como concentración, concentración a
presión reducida, extracción por disolvente, cristalización,
recristalización, redisolución y cromatografía.
Esta reacción se lleva a cabo a través de un
método convencional bajo una atmósfera de hidrógeno o en presencia
de una fuente de hidrógeno (p. ej., ácido fórmico) y un catalizador
de metal en un disolvente que no interfiere con la reacción.
Los ejemplos del catalizador de metal incluyen
catalizadores de metales de transición, como paladio sobre carbono,
negro de paladio, óxido de platino, níquel de Raney y catalizador de
Wilkinson.
La cantidad de estos catalizadores de metales de
transición utilizada es preferentemente aproximadamente 0,01 a
aproximadamente 10 equivalentes molares relativos al Compuesto
(II-2).
Los ejemplos del disolvente que no interfiere con
la reacción incluyen hidrocarbonados aromáticos, como benceno,
tolueno y xileno; éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano y
dietiléter; hidrocarbonados halogenados, como cloroformo y
diclorometano; amidas, como N,N-dimetilformamida; y
alcoholes como metanol, etanol e isopropanol. Estos disolventes se
pueden utilizar en mezcla en relaciones apropiadas.
La temperatura de reacción es normalmente
aproximadamente -50 a aproximadamente 150ºC, preferentemente
aproximadamente -10 a aproximadamente 100ºC.
El tiempo de reacción es normalmente
aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 horas.
El Compuesto (II-3) así obtenido
se puede aislar y purificar a través de métodos conocidos de
separación y purificación, como concentración, concentración a
presión reducida, extracción por disolvente, cristalización,
recristalización, redisolución y cromatografía.
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que Y' representa un átomo de
oxígeno, un átomo de azufre o un grupo de la fórmula: -NR^{7}-, en
la que R^{7} tiene el mismo significado que anteriormente; los
otros símbolos tienen el mismo significado que
anteriormente.
En este método, el compuesto
(II-4) se produce mediante la reacción del Compuesto
(VII) y el Compuesto (VIII). Esta reacción se lleva a cabo en el
mismo modo que la reacción del Compuesto (III) y el Compuesto (IV)
en el Método A.
El Compuesto (II-4) así obtenido
se puede aislar y purificar por métodos conocidos de separación y
purificación, como concentración, concentración a presión reducida,
extracción por disolvente, cristalización, recristalización,
redisolución y cromatografía.
El Compuesto (VII), que se utiliza como el
compuesto inicial en el Método C anteriormente expuesto, es un
compuesto conocido y descrito, por ejemplo, en Chemical y
Pharmaceutical Bulletin, vol. 34, p. 2840 (1986); Journal of
Medicinal Chemistry, vol. 35, p. 2617 (1992); WO 98/03505, etc.
Además, el Compuesto (VII) se puede producir por un método análogo a
los métodos descritos en estas publicaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que los símbolos tienen los
mismos significados que
anteriormente.
En este método, el Compuesto
(II-6) se produce hidrolizando el Compuesto
(II-5).
Esta reacción hidrolítica se lleva a cabo a
través de un método convencional en presencia de un ácido o una base
en un disolvente hidratado.
Los ejemplos del ácido incluyen ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético y ácido bromhídrico.
Los ejemplos de la base incluyen carbonatos de
metal alcalino, como carbonato de potasio y carbonato de sodio;
alcóxidos de metal alcalino, como metóxido de sodio; e hidróxidos de
metal alcalino, como hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e
hidróxido de litio.
La cantidad del ácido o base utilizada es
normalmente mayor a la del Compuesto (II-5).
Preferentemente, la cantidad del ácido utilizada es aproximadamente
2 a aproximadamente 50 equivalentes relativos al Compuesto
(II-5) y la cantidad de la base utilizada es
aproximadamente 1,2 a aproximadamente 5 equivalentes relativos al
Compuesto (II-5).
Los ejemplos de los disolventes hidratados
incluyen mezclas de disolventes de agua y uno o más disolventes
seleccionados entre alcoholes, como metanol y etanol; éteres como
tetrahidrofurano, dioxano y dietiléter; dimetilsulfóxido y
acetona.
La temperatura de reacción es normalmente
aproximadamente -20 a aproximadamente 150ºC, preferentemente
aproximadamente -10 a aproximadamente 100ºC.
El tiempo de reacción es normalmente
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 horas.
El Compuesto (II-6) así obtenido
se puede aislar y purificar a través de métodos conocidos de
separación y purificación, como concentración, concentración a
presión reducida, extracción por disolvente, cristalización,
recristalización, redisolución y cromatografía.
El Compuesto (II-5), que se usa
como el material de inicio en el Método D anteriormente expuesto, se
produce, por ejemplo, por los Métodos A a C anteriormente
exhibidos.
El Compuesto (II-7) que tiene
NR^{9}R^{10} para R^{3} en la fórmula (II) también se puede
producir a través del Método E a continuación.
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\vskip1.000000\baselineskip
en el que los símbolos tienen los
mismos significados que
anteriormente.
En este método, el Compuesto
(II-7) se produce amidando el Compuesto
(II-6). Esta reacción se lleva a cabo a través de un
método conocido per se, p. ej., un método en el que el
Compuesto (II-6) y el Compuesto (IX) se condensan
directamente mediante un agente de condensación (p. ej.,
diciclohexilcarbodiimida), un método en el que un derivado reactivo
del Compuesto (II-6) y el Compuesto (IX) se hacen
reaccionar según sea apropiado, o similar. En la presente, el
derivado reactivo del Compuesto (II-6) se
ejemplifica mediante anhídridos ácidos, haluros ácidos (cloruros
ácidos, bromuros ácidos), imidazolidas o anhídridos ácidos mixtos
(p. ej., anhídridos con ácido metoxicarbónico, ácido etoxicarbónico
o ácido isobutoxicarbónico).
Cuando se utiliza el haluro ácido, por ejemplo,
la reacción se lleva a cabo en presencia de una base en un
disolvente que no interfiere con la reacción.
Los ejemplos de la base incluyen trietilamina,
N-metilmorfolina,
N,N-dimetilanilina, carbonato de hidrógeno de sodio,
carbonato de sodio y carbonato de potasio.
Los ejemplos del disolvente que no interfiere con
la reacción incluyen hidrocarbonados halogenados, como cloroformo y
diclorometano; hidrocarbonados aromáticos, como benceno y tolueno;
éteres como tetrahidrofurano, dioxano y dietiléter; acetato de etilo
y agua. Estos disolventes se pueden usar en mezcla en relaciones
apropiadas.
La cantidad del Compuesto (IX) utilizada es 0,1 a
10 equivalentes molares, preferentemente 0,3 a 3 equivalentes
molares, relativos al Compuesto (II-6).
La temperatura de reacción es normalmente -30 a
100ºC.
El tiempo de reacción es normalmente 0,5 a 20
horas.
Además, cuando se utiliza un anhídrido ácido
mixto, el Compuesto (II-6) y un éster de ácido
clorocarbónico (p. ej., clorocarbonato de metilo, clorocarbonato de
etilo, clorocarbonato de isobutilo) se hacen reaccionar en presencia
de una base (p. ej., trietilamina, N-metilmorfolina,
N,N-dimetilanilina, carbonato de hidrógeno de
sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio) y se hacen
reaccionar adicionalmente con el Compuesto (IX).
La cantidad del Compuesto (IX) utilizada es
normalmente 0,1 a 10 equivalentes molares, preferentemente 0,3 a 3
equivalentes molares, relativos al Compuesto
(II-6).
La temperatura de reacción es normalmente -30 a
100ºC.
El tiempo de reacción es normalmente 0,5 a 20
horas.
El Compuesto (II-7) así obtenido
se puede aislar y purificar a través de métodos conocidos de
separación y purificación, como concentración, concentración a
presión reducida, extracción por disolvente, cristalización,
recristalización, redisolución y cromatografía.
El Compuesto (II-6), que se
utiliza como el compuesto inicial en el Método E anteriormente
expuesto, se puede producir, por ejemplo, mediante los Métodos A a D
previamente exhibidos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que X^{2} representa un
átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo de la fórmula:
-NR^{16}- en la que R^{16} posee el mismo significado que
anteriormente; Z^{1} representa un grupo hidroxi, un átomo de
halógeno o un grupo de la fórmula: OSO_{2}R^{17}, en la que
R^{17} representa un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de
carbono o un grupo arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono que se
puede sustituir con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de
carbono; los otros símbolos tienen los mismos significados que
anteriormente.
El "grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de
carbono" y el "grupo arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono
que se puede sustituir con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos
de carbono" para R^{17} se ejemplifican mediante aquellos
mencionados previamente para ejemplificar R^{15}.
En este método, el Compuesto
(II-9) se produce por una reacción del Compuesto
(II-8) y el Compuesto (XI). Esta reacción se lleva a
cabo del mismo modo que la reacción del Compuesto (III) y el
Compuesto (IV) en el Método A.
El Compuesto (II-9) así obtenido
se puede aislar y purificar mediante métodos conocidos de separación
y purificación, como concentración, concentración a presión
reducida, extracción por disolvente, cristalización,
recristalización, redisolución y cromatografía.
El Compuesto (II-8), que se usa
como el compuesto de inicio en el Método F previamente expuesto,
también se puede producir, por ejemplo, a través del método descrito
en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 6, p. 1047
(1996), etc., o un método análogo al mismo. Además, el Compuesto
(II-8) también se puede producir por los Métodos A a
E anteriormente expuestos.
El Compuesto (VIII), que se utiliza como el
compuesto de inicio en el Método C, se puede producir, por ejemplo,
a través del Método G a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
en el que los símbolos tienen el
mismo significado que
anteriormente.
Esta reacción se lleva a cabo en el mismo modo
que la reacción del Compuesto (III) y el Compuesto (IV) en el Método
A.
La reacción de condensación se puede llevar a
cabo con la parte -Y'H del Compuesto (X) protegida, y desprotegerse
después de la reacción. Los grupos protectores útiles incluyen grupo
bencilo, grupo metoximetilo y grupos sililo (p. ej., grupo
trimetilsililo, grupo terc-butildimetilsililo).
El Compuesto (II-10) que tiene OH
para R^{3} y que tiene -CH^{2}- para W en la fórmula (II)
también se puede producir a través del Método H a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
en el que los símbolos tienen el
mismo significado que
anteriormente.
El Compuesto (XII) se puede producir haciendo
reaccionar el Compuesto (VI) y
p-toluensulfonilmetilisocianida en presencia de una
base, como t-butóxido de potasio, hidruro de sodio e
hidruro de litio, en un disolvente que no interfiere con la
reacción, y luego llevando a cabo la alcoholisis.
La cantidad de
p-toluenosulfonilmetilisocianida utilizada es
preferentemente aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10
equivalentes molares, relativos al Compuesto (VI).
La cantidad de la base utilizada es
preferentemente aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20
equivalentes molares, relativos al Compuesto (VI).
Los ejemplos de los alcoholes usados en la
alcoholisis incluyen metanol, etanol, propanol, butanol e
isopropanol. Los ejemplos del disolvente que no interfiere con la
reacción incluyen hidrocarbonados aromáticos, como benceno, tolueno
y xileno; hidrocarbonados halogenados, como cloroformo y
diclorometano; y éteres, como tetrahidrofurano, dioxano, dietiléter,
1,2-dimetoxietano. Estos disolventes se pueden
utilizar en mezcla en relaciones
apropiadas.
apropiadas.
La temperatura de reacción es normalmente
aproximadamente -100 a aproximadamente 150ºC, preferentemente
aproximadamente -80 a aproximadamente 100ºC.
El tiempo de reacción es normalmente
aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 horas.
El Compuesto (XII) así obtenido se puede aislar y
purificar a través de métodos conocidos de separación y
purificación, como concentración, concentración a presión reducida,
extracción por disolvente, cristalización, recristalización,
redisolución y cromatografía.
El Compuesto (VI), que se utiliza como el
compuesto de inicio en el Procedimiento 5 del Método H anteriormente
expuesto, se puede producir, por ejemplo, mediante el Procedimiento
2 del Método B previamente expuesto.
En este método, el Compuesto
(II-10) se produce hidrolizando el Compuesto
(XII).
Esta reacción hidrolítica se lleva a cabo a
través de un método convencional en presencia de un ácido o una base
en un disolvente hidratado.
Los ejemplos del ácido incluyen ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético y ácido bromhídrico.
Los ejemplos de la base incluyen carbonatos de
metal alcalino, como carbonato de potasio y carbonato de sodio;
alcóxidos de metal alcalino, como metóxido de sodio; e hidróxidos de
metal alcalino, como hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e
hidróxido de litio.
La cantidad del ácido o base utilizada es
normalmente mayor a la del Compuesto (XII). Preferentemente, la
cantidad del ácido utilizado es aproximadamente 2 a aproximadamente
50 equivalentes relativos al Compuesto (XII) y la cantidad de la
base utilizada es aproximadamente 1,2 a aproximadamente 5
equivalentes relativos al Compuesto
(XII).
(XII).
Los ejemplos de los disolventes hidratados
incluyen mezclas de disolventes de agua y uno o más disolventes
seleccionados entre alcoholes como metanol y etanol; éteres como
tetrahidrofurano, dioxano y dietiléter; dimetilsulfóxido y
acetona.
La temperatura de reacción es normalmente
aproximadamente -20 a aproximadamente 150ºC, preferentemente
aproximadamente -10 a aproximadamente 100ºC.
El tiempo de reacción es normalmente
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 horas.
El Compuesto (II-10) entonces
obtenido se puede aislar y purificar a través de métodos conocidos
de separación y purificación, como concentración, concentración a
presión reducida, extracción por disolvente, cristalización,
recristalización, redisolución y cromatografía.
Cuando el compuesto inicial tiene amino, carboxi,
hidroxi o carbonilo como sustituyente en las reacciones individuales
descritas anteriormente, estos grupos pueden tener un grupo
protector de uso común en la química de péptidos y otros campos
introducidos allí. El compuesto deseado se puede obtener eliminando
el grupo protector después de la reacción, si es necesario.
Los ejemplos de los grupos protectores para amino
incluyen formilo, alquilo
C_{1-6}-carbonilos (p. ej.,
acetilo, propionilo), alcoxi
C_{1-6}-carbonilo (p. ej.,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo), benzoilo, aralquilo
C_{7-10}-carbonilos (p. ej.,
bencilcarbonilo), aralquiloxi
C_{7-14}-carbonilos (p. ej.,
benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo),
tritilo, ftaloilo, N,N-dimetilaminometileno,
sililos (p. ej., trimetilsililo, trietilsililo, dimetilfenilosililo,
terc-butildimetilsililo,
terc-butildietilsililo), y alquenilos
C_{2-6} (p. ej., 1-alilo). Estos
grupos se pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej.,
flúor, cloro, bromo, yodo), alcoxi C_{1-6} (p.
ej., metoxi, etoxi, propoxi), nitro o
similar.
similar.
Los ejemplos de los grupos protectores para
carboxi incluyen alquilos C_{1-6} (p. ej., metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo),
aralquilos C_{7-11} (p. ej., bencilo), fenilo,
tritilo, sililo (p. ej., trimetilsililo, trietilsililo,
dimetilfenilsililo, terc-butildimetilsililo,
terc-butildietilsililo) y alquenilos
C_{2-6} (p. ej., 1-alilo). Estos
grupos se pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej.,
flúor, cloro, bromo, yodo), alcoxis C_{1-6} (p.
ej., metoxi, etoxi, propoxi), nitro o
similar.
similar.
Los ejemplos de los grupos protectores para
hidroxi incluyen alquilos C_{1-6} (p. ej., metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo),
fenilo, tritilo, aralquilos C_{7-10} (p. ej.,
bencilo), formilo, alquilo
C_{1-6}-carbonilos (p. ej.,
acetilo, propionilo), benzoilo, aralquilo
C_{7-lO}-carbonilos (p. ej.,
bencilcarbonilo), 2-tetrahidropiranilo,
2-tetrahidrofuranilo, sililos (p. ej.,
trimetilsililo, trietilsililo, dimetilfenilosililo,
terc-butildimetilsililo,
terc-butildietilsililo) y alquenilos
C_{2-6} (p. ej., 1-alilo). Estos
grupos se pueden sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej.,
flúor, cloro, bromo, yodo) alquilos C_{1-6} (p.
ej., metilo, etilo, propilo), alcoxis C_{1-6} (p.
ej., metoxi, etoxi, propoxi), nitro o similares.
Los ejemplos de los grupos protectores para
carbonilo incluyen acetales cíclicos (p. ej.,
1,3-dioxano) y acetales no cíclicos (p. ej.,
di-alquilacetales C_{1-6}).
Además, estos grupos protectores se pueden
eliminar a través de un método conocido per se, p. ej., el
método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, publicado
por John Wiley and Sons (1980). Por ejemplo, se pueden usar métodos
que emplean un ácido, una base, rayos ultravioleta, hidrazina,
fenilhidrazina, N-metilditiocarbamato de sodio,
fluoruro de tetrabutilamonio, acetato de paladio, un haluro de
trialquilsililo (p. ej., yoduro de trimetilsililo, bromuro de
trimetilsililo) o similar, el método de reducción y similar.
Cuando el compuesto (II) contiene un isómero
óptico, un estereómero, un isómero de posición o un isómero de
rotación, estos isómeros también están contenidos como el Compuesto
(II) y cada uno se puede obtener como una sustancia simple, mediante
un método conocido per se de síntesis o separación. Por
ejemplo, cuando está presente un isómero óptico en el Compuesto
(II), el isómero óptico separado de dicho compuesto también se
incluye en el Compuesto (II).
Los isómeros ópticos se pueden producir a través
de un método conocido per se. Específicamente, los isómeros
ópticos se obtienen utilizando un intermedio de síntesis ópticamente
activo u ópticamente resolviendo un racemato del producto final a
través de un método convencional.
Los ejemplos de los métodos de resolución óptica
incluyen métodos conocidos per se, como el método de
recristalización fraccional, el método de columna quiral y el método
del diaestereómero.
Un método en el que se forma una sal entre un
racemato y un compuesto ópticamente activo [p. ej., (+)-ácido
miélico, (-)-ácido miélico, (+)-ácido tartárico, (-)-ácido
tartárico, (+)-1-fenetilamina,
(-)-1-fenetilamina,
cinconina,
(-)-cinconidina, brucina], cuya sal se separa por recristalización fraccional, etc., y, si se desea, se somete a un procedimiento de neutralización, para producir un isómero óptico libre.
(-)-cinconidina, brucina], cuya sal se separa por recristalización fraccional, etc., y, si se desea, se somete a un procedimiento de neutralización, para producir un isómero óptico libre.
Un método en el que un racemato o una de sus
sales se aplica a una columna para separación de isómero óptico
(columna quiral). En el caso de cromatografía líquida, por ejemplo,
los isómeros ópticos se separan agregando una mezcla de los isómeros
ópticos a una columna quiral, como ENANTIO-OVM
(producida por Tosoh Corporation) o la serie CHIRAL producida por
DAICEL CHEMICAL IND., y desarrollándola en agua, distintos tampones
(p. ej., tampón de fosfato), un disolvente orgánico (p. ej., etanol,
metanol, isopropanol, acetonitrilo, ácido trifluoroacético,
dietilamina) o una de sus mezclas de disolvente. En el caso de
cromatografía de gas, por ejemplo, se usa una columna quiral, como
CP-Chirasil-DeX CB (producida por
GL Science) para separar los isómeros
ópticos.
ópticos.
Un método en el que se hacen reaccionar
químicamente una mezcla de racemato y un reactivo ópticamente activo
para producir una mezcla de diaestereómero, que se somete luego a
medios ordinarios de separación (p. ej., recristalización
fraccional, cromatografía) para obtener sustancias simples, que se
someten a una reacción química, como hidrólisis ácida, para reducir
el resto del reactivo ópticamente activo, mediante el cual se
obtiene el isómero óptico deseado. Por ejemplo, cuando el Compuesto
(I) tiene hidroxi o amino primario o secundario en su molécula,
dicho compuesto, un ácido orgánico ópticamente activo (p. ej., MTPA
[ácido
\alpha-metoxi-\alpha-(trifluorometil)feniloacético],
(-)-ácido mentoxiacético) y similar se puede someter a una reacción de condensación para producir un diaestereómero de un éster o amida, respectivamente. Por otra parte, cuando el Compuesto (I) tiene un grupo carboxilo, dicho compuesto y una amina ópticamente activa o un reactivo de alcohol se pueden someter a una reacción de condensación para producir un diaestereómero de una amida o éster, respectivamente. El diaesteréomero así separado se convierte a un isómero óptico del compuesto original, sometiéndose a una reacción de hidrólisis ácida o hidrólisis
básica.
(-)-ácido mentoxiacético) y similar se puede someter a una reacción de condensación para producir un diaestereómero de un éster o amida, respectivamente. Por otra parte, cuando el Compuesto (I) tiene un grupo carboxilo, dicho compuesto y una amina ópticamente activa o un reactivo de alcohol se pueden someter a una reacción de condensación para producir un diaestereómero de una amida o éster, respectivamente. El diaesteréomero así separado se convierte a un isómero óptico del compuesto original, sometiéndose a una reacción de hidrólisis ácida o hidrólisis
básica.
La presente invención se define a continuación en
más detalle mediante los siguientes Ejemplos de prueba, Ejemplos de
referencia, Ejemplos y Preparación de ejemplos no limitantes.
Además, % en los Ejemplos de referencia y en los Ejemplos a
continuación significa porcentaje en peso, a menos que se mencione
lo contrario. Temperatura ambiente significa la temperatura
comprendida entre 1 y 30ºC.
Las abreviaturas para bases, aminoácidos y otros
utilizados en la presente memoria se basan en abreviaturas
especificadas por la IUPAC-IUB Commission on
Biochemical Nomenclature o abreviaturas de uso común en los campos
relevantes. A continuación, se exponen algunos ejemplos. Cuando un
isómero óptico puede estar presente en un aminoácido, será de
configuración en L, a menos que se mencione lo contrario.
Los números de secuencias en la lista de
secuencias de la presente memoria muestran las respectivas
secuencias a continuación.
[SEQ ID NO:1]
Muestra la secuencia de bases del cebador
PAG-U que se usa en el Ejemplo de referencia 1.
[SEQ ID NO:2]
Muestra la secuencia de bases del cebador
PAG-L que se usa en el Ejemplo de referencia 1.
[SEQ ID NO:3]
Muestra la secuencia de bases del cebador
XRA-U que se usa en el Ejemplo de referencia 2.
[SEQ ID NO:4]
Muestra la secuencia de bases del cebador
XRA-L que se usa en el Ejemplo de referencia 2.
[SEQ ID NO:5]
Muestra la secuencia de bases del cebador
PPRE-U que se usa en el Ejemplo de referencia 4.
[SEQ ID NO:6]
Muestra la secuencia de bases del cebador
PPRE-L que se usa en el Ejemplo de referencia 4.
[SEQ ID NO:7]
Muestra la secuencia de bases del cebador
TK-U que se usa en el Ejemplo de referencia 4.
[SEQ ID NO:8]
Muestra la secuencia de bases del cebador
TK-L que se usa en el Ejemplo de referencia 4.
Ejemplo de prueba
1
Se mezclaron los compuestos de prueba en una
dieta en polvo (CE-2, Japan Clea) en la
concentración de 0,01% (compuestos de los Ejemplos 12, 30, 89, 182),
0,005% (compuestos de los Ejemplos 7, 80, 82, 177, 178, 180, 252,
258, 277), 0,001% (compuestos de los Ejemplos 9, 104, 110, 153, 154,
158, 163, 165, 168, 170, 172, 185) ó 0,0003% (compuestos de los
Ejemplos 38, 40, 44) y se administraron libremente a ratones
KKA^{y} (9 a 12 semanas de edad, 5 ratones por grupo), un modelo
de obeso y diabetes mellitus del tipo 2, durante cuatro días.
Durante este período, se administró agua libremente. Se obtuvo una
muestra de sangre de plexo venoso orbitario, y se determinaron de
manera enzimática los niveles de triglicérido y glucosa en plasma
separados de la sangre, usando Wako Glu2 tipo L (Wako Pure Chemical
Industries, Ltd.) o Wako TG H tipo L (Wako Pure Chemical Industries,
Ltd.), respectivamente. Los resultados se exponen en la Tabla 1.
En la Tabla, el valor de cada grupo de
tratamiento se representa como la reducción de porcentaje, en
comparación con el grupo sin tratamiento.
Compuesto de prueba | Acción | Acción |
(Ejemplo Nº) | hipoglucémica (%) | hipolipidémica (%) |
7 | 54 | 60 |
9 | 48 | 70 |
12 | 46 | 63 |
30 | 54 | 77 |
38 | 44 | 69 |
40 | 41 | 66 |
44 | 47 | 74 |
80 | 42 | 22 |
82 | 50 | 58 |
89 | 48 | 70 |
104 | 43 | 42 |
110 | 50 | 70 |
153 | 49 | 56 |
154 | 45 | 80 |
158 | 54 | 57 |
163 | 48 | 60 |
165 | 48 | 39 |
168 | 42 | 62 |
170 | 40 | 52 |
172 | 40 | 66 |
177 | 56 | 63 |
178 | 34 | 12 |
180 | 56 | 82 |
182 | 57 | 78 |
185 | 44 | 75 |
252 | 57 | 16 |
258 | 45 | 61 |
277 | 52 | 78 |
Estos resultados indicaron que los compuestos de
la presente invención poseen acciones hipoglucémicas e
hipolipidémicas. Por lo tanto, se comprueba que los compuestos son
útiles como agentes para prevenir o tratar la diabetes mellitus, la
hiperlipidemia (especialmente hipertrigliceridemia), la alteración
de la tolerancia a la glucosa, etc.
Ejemplo de prueba
2
Los compuestos de prueba se mezclaron en un polvo
dietario (CE-2, Japan Clea) en la concentración de
0,01% (compuestos de los Ejemplos 12, 30, 89), 0,005% (compuestos de
los Ejemplos 44, 177, 180, 258, 277) ó 0,001% (compuestos de los
Ejemplos 9, 154, 163, 168, 170, 172, 185), y se administraron
libremente a ratones KKA^{y} (9 a 12 semanas de edad, 5 ratones
por grupo), un modelo de obeso y diabetes mellitus del tipo 2,
durante cuatro días. Durante este período, se administró agua
libremente. Se extrajo una muestra de sangre de plexo venoso
orbitario y se separó el plasma. Los niveles de colesterol total se
determinaron usando Wako Cholesterol tipo L (Wako Pure Chemical
Industries, Ltd).
Se añadió el reactivo de precipitación para apoB
que contenía lipoproteína sin HDL y se determinó el colesterol
(colesterol HDL) en el sobrenadante resultante. El índice
anti-arteriosclerosis en plasma [(colesterol
HDL/colesterol total)X 100] se calculó utilizando estos
niveles de colesterol. Los resultados se exponen en la Tabla 2.
En la Tabla, "Acción reductora de colesterol
total (%)" representa la reducción en porcentaje (%) de nivel de
colesterol total en el grupo de tratamiento, cuando el nivel de
colesterol total en el grupo sin tratamiento se toma como 100%.
"Acción mejoradora del índice
anti-arteriosclerosis en plasma (%)" representa
el aumento en porcentaje (%) del índice
anti-arteriosclerosis en plasma en el grupo de
tratamiento, cuando el índice anti-arteriosclerosis
en plasma en el grupo sin tratamiento se toma como 100%.
Compuesto de | Acción reductora | Acción mejoradora del índice |
prueba | de colesterol | anti-arteriosclerosis en |
(Ejemplo No.) | total (%) | plasma (%) |
9 | 16 | 12 |
12 | 15 | 24 |
30 | 27 | 16 |
38 | 24 | 21 |
40 | 19 | 22 |
44 | 23 | 21 |
89 | 8 | 15 |
154 | 20 | 15 |
163 | 19 | 9 |
168 | 20 | 11 |
170 | 19 | 10 |
172 | 23 | 11 |
177 | 25 | 21 |
180 | 27 | 17 |
185 | 21 | 20 |
258 | 22 | 9 |
277 | 24 | 19 |
Estos resultados indicaron que los compuestos de
la presente invención poseen acciones de reducción del colesterol
total y mejoradoras del índice anti-arteriosclerosis
en plasma. Por lo tanto, se comprueba que los compuestos son útiles
como agentes para prevenir o tratar arteriosclerosis, mejorando los
perfiles de lipoproteínas en plasma de hipercolesterolemia y/o
hipo-colesterolemia de hipo HDL.
Ejemplo de prueba
3
Células
PPAR\gamma:RXR\alpha:4ERPP/CHO-K1 obtenidas en
el Ejemplo de referencia 5, descritas a continuación, se cultivaron
en un medio HAM Fl2 (producido por NISSUI SEIYAKU) que contenía 10%
suero bovino fetal (producido por Life Technologies, Inc., EE. UU.)
y luego se inocularon a una placa blanca de 96 pocillos (producida
por Corning Costar Corporation, EE. UU.) en la densidad de
2^{X}10^{4} células/pocillo y se cultivaron en un incubador de
CO_{2}gas a 37ºC durante toda la noche.
Después de lavar la placa blanca de 96 pocillos
con PBS (solución salina tamponada con fosfato), se añadieron
90\mul del medio HAM F12 que contenía 0,1% de albúmina de suero
bovino sin ácido graso (BSA) y 10\mul del compuesto de prueba, que
se cultivaron en un incubador de CO_{2}gas a 37ºC durante 48
horas. Después de eliminar el medio, se añadieron 40\mul de
PIKKAGENE 7,5 (producido por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
Después de agitar, se determinó la actividad de luciferasa
utilizando Lumistar (producido por BMG Labtechnologies GmbH,
Alemania).
Se calculó una inducción doble en base a la
actividad de luciferasa de cada compuesto de prueba, tomando la
actividad de luciferasa en el grupo sin tratamiento como 1. Los
valores de la concentración del compuesto de prueba y la inducción
duplicada se analizaron usando PRISM 2.01 (producido por GrafPad
Software Inc. EE. UU.) para calcular los valores EC_{50}, la
concentración efectiva de un compuesto de prueba para 50% de la
inducción duplicada máxima. Los resultados se exponen en la Tabla
3.
Compuesto de prueba | EC_{50} |
(Ejemplo Nº) | (nM) |
7 | 3,8 |
8 | 2,7 |
9 | 1,5 |
12 | 320 |
30 | 9,7 |
38 | 38 |
40 | 57 |
44 | 13 |
80 | 2,5 |
82 | 1,4 |
89 | 0,23 |
100 | 1,8 |
104 | 2,0 |
110 | 3,5 |
252 | 53 |
258 | 33 |
277 | 0,22 |
Estos resultados indicaron que los compuestos de
la presente invención tienen una potente actividad de ligando de
heterodímero PPAR\gamma-RXR\alpha.
Ejemplo de referencia
1
Se clonó un gen del PPAR\gamma usando un ADNc
de corazón (producido por Toyobo Co., Ltd., marca:
QUICK-Clone cDNA) como molde mediante un método de
PCR, empleando un equipo cebador expuesto a continuación, que se
preparó con referencia a la secuencia de base del gen PPAR\gamma
reseñado por Greene et al (Gene Expr., 1995, Vol. 4
(4-5), página 281-299).
PAG-U: 5'-GTG GGT
ACC GAA ATG ACC ATG GTT GAC ACA GAG-3' (Número de
identificación de secuencia: 1)
PAG-L: 5'-GGG GTC
GAC CAG GAC TCT CTG CTA GTA CAA GTC-3' (Número de
identificación de secuencia: 2)
La reacción del PCR se llevó a cabo a través del
método Hot Start, usando AmpliWax PCR Gem 100 (producido por TAKARA
SHUZO CO., LTD.). Primero, se mezclaron 2\mul de 10XLA tampón PCR,
3\mul de disolución dNTP 2,5 mM, 2,5\mul de cada una de
disoluciones cebadoras 12,5\muM y 10\mul de agua destilada
esterilizada para obtener una mezcla de disolución de la capa
inferior. Se mezclaron 1\mul de ADNc de corazón humano (1 ng/ml)
como molde, 3\mul de tampón 10XLA PCR, 1\mul de disolución dNTP
2,5, 0,5\mul de polimerasa de ADN TaKaRa LA Taq (producida por
TAKARA SHUZO CO., LTD.) y 24,5\mul de agua destilada esterilizada
para obtener una mezcla de disolución de la capa superior.
A la mezcla de disolución de la capa inferior
descrita anteriormente, se le añadió una unidad de AmpliWax PCR Gem
100 (producido por TAKARA SHUZO CO., LTD.), que se trató a 70ºC
durante 5 minutos y luego en hielo durante 5 minutos. Luego la
mezcla de disolución de la capa superior se añadió a la mezcla para
preparar la mezcla de reacción de PCR. Se colocó un tubo que
contenía la mezcla de reacción en un termociclador (producido por
Perkin Elmer, EE. UU.) y se trató a 95ºC durante 2 minutos. Después
de repetir el ciclo de 95ºC durante 15 segundos y 68ºC durante 2
minutos otras 35 veces, el tubo se trató a 72ºC durante 8
minutos.
El producto de PCR así obtenido se sometió a
electroforesis en gel de agarosa (1%), y se recuperó del gel de
fragmento de ADN de 1,4 kb que contenía el gen del PPAR\gamma y
luego se insertó en un vector pT7 Blue-T (producido
por TAKARA SHUZO CO., LTD.) para obtener un plásmido
pTBT-h PPAR\gamma.
\newpage
Ejemplo de referencia
2
Se clonó un gen RXR\alpha humano utilizando
ADNc de riñón (producido por Toyobo Co., Ltd., marca:
QUICK-Clone cDNA) como molde a través del método
PCR, empleando un conjunto cebador que se muestra a continuación, el
cual se preparó con referencia a la secuencia de base del gen
RXR\alpha reseñado por Mangelsdorf, D.J. et al (Nature,
1990, Vol. 345 (6272), page 224-229).
XRA-U: 5'-TTA GAA
TTC GAC ATG GAC ACC AAA CAT TTC CTG-3' (Número de
identificación de secuencia: 3)
XRA-L: 5'-CCC CTC
GAG CTA AGT CAT TTG GTG CGG CGC CTC-3' (Número de
identificación de secuencia: 4)
La reacción de PCR se llevó a cabo a través del
método Hot Start, utilizando AmpliWax PCR Gem 100 (producido por
TAKARA SHUZO CO., LTD.). Primero, se mezclaron 2\mul de 10XLA
tampón PCR, 3\mul de disolución dNTP 2,5 mM, 2,5\mul cada uno de
disoluciones cebadoras 12,5\muM y 10\mul de agua destilada
esterilizada, para obtener una mezcla de disolución de capa
inferior. Se mezclaron 1\mul de ADNc de riñón humano (1 ng/ml)
como molde, 3\mul de 10XLA tampón PCR, 1\mul de disolución dNTP
2,5 mM, 0,5\mul de polimerasa de ADN TaKaRa LA Taq (producida por
TAKARA SHUZO CO., LTD.) y 24,5\mul de agua destilada esterilizada,
para obtener una mezcla de disolución de capa superior.
A la mezcla de disolución de capa inferior
descrita anteriormente, se le añadió una unidad de AmpliWax PCR Gem
100 (producido por TAKARA SHUZO CO., LTD.), que se trató a 70ºC
durante 5 minutos y luego en hielo durante 5 minutos. Luego, la
mezcla de disolución de capa superior se añadió a la mezcla para
preparar la mezcla de reacción de PCR. Se colocó un tubo que
contenía la mezcla de reacción en un termociclador (producido por
Perkin Elmer, EE. UU.) y se trató a 95ºC durante 2 minutos. Después
de repetir el ciclo de 95ºC durante 15 segundos y 68ºC durante 2
minutos otras 35 veces, el tubo se trató a 72ºC durante 8
minutos.
El producto de PCR así obtenido se sometió a
electroforesis en gel de agarosa (1%), y se recuperó del gel de
fragmento de ADN de 1,4 kb que contenía el gen RXR\alpha, y luego
se insertó en un vector pT7 Blue-T (producido por
TAKARA SHUZO CO., LTD.) para obtener un plásmido
pTBT-hRXR\alpha.
Ejemplo de referencia
3
Se ligó un fragmento FspI-NotI de
7,8 kb de plásmido pVgRXR (producido por Invitrogen, EE. UU.) a un
fragmento FspI-NotI de 0,9 kb que contenía el gen
RXR\alpha del plásmido pTBT-hRXR\alpha obtenido
en el Ejemplo de referencia 2 para preparar el plásmido pVgRXR2.
Luego, se digirió pVgRXR2 con BstXI y luego se trató con polimerasa
T4DNA (producida por TAKARA SHUZO CO., LTD.) para obtener un extremo
romo. Luego la digestión en KpnI produjo un fragmento de ADN de 6,5
kb.
Por otra parte, se digirió el plásmido
pTBT-hPPAR\gamma, obtenido en el Ejemplo de
referencia 1, con Sal I y luego se trató con polimerasa T4DNA
(producida por TAKARA SHUZO CO., LTD.) para obtener un extremo romo.
Luego, la digestión a KpnI produjo un fragmento de ADN de 1,4 kb que
contenía el gen del PPAR\gamma humano.
Ambos fragmentos de ADN se ligaron para construir
el plásmido pVgRXR2-hPPAR\gamma.
Ejemplo de referencia
4
Se preparó un fragmento de ADN que contenía el
elemento de respuesta al PPAR (PPRE) de una acilo CoA oxidasa,
utilizando el siguiente ADN sintético fosforilado
5'-terminal.
PPRE-U:
5'-pTCGACAGGGGACCAGGACAAAGGTCACGTTCGGGAG-3'
(Número de identificación de secuencia: 5)
PPRE-L:
5'-pTCGACTCCCGAACGTGACCTTTGTCCTGGTCCCCTG-3'
(Número de identificación de secuencia: 6)
Primero, se asociaron PPRE-U y
PPRE-L y se insertaron a un sitio Sal I del plásmido
pBlue Script SK+. Al determinar la secuencia de base del fragmento
insertado, se seleccionó en tándem el plásmido
pBSS-PPRE4 en el que estaban ligados 4 PPRE.
Se clonó una región promotora mínima de timidina
quinasa de HSV (promotor TK) utilizando el vector
pRL-TK (producido por Promega, EE. UU.) como molde,
a través del método PCR, empleando un conjunto cebador que se
muestra a continuación, el cual se preparó con referencia a la
secuencia de base de la región promotora de timidina quinasa
reseñada por Luckow, B et al (Nucleic Acids Res., 1987, Vol.
15(13), p.5490)
TK-U:
5'-CCCAGATCTCCCCAGCGTCTTGTCATTG-3'
(Número de identificación de secuencia: 7)
TK-L:
5'-TCACCATGGTCAAGCTTTTAAGCGGGTC-3'
(Número de identificación de secuencia: 8)
La reacción PCR se llevó a cabo a través del
método Hot Start, utilizando AmpliWax PCR Gem 100 (TAKARA SHUZO CO.,
LTD.). Primero, se mezclaron 2\mul de tampón de PCR 10XLA, 3\mul
de disolución de dNTP 2,5 mM, 2,5\mul cada uno de disoluciones
cebadoras 12,5\muM y 10\mul de agua destilada esterilizada, para
obtener una mezcla de disolución de capa inferior. Se mezclaron
1\mul de vector pRL-TK (producido por Promega, EE.
UU.) como molde, 3\mul de tampón de PCR 10XLA, 1\mul de
disolución de dNTP 2,5 mM, 0,5\mul de polimerasa de ADN TaKaRa LA
Taq (producida por TAKARA SHUZO CO., LTD.) y 24,5\mul de agua
destilada esterilizada, para obtener una mezcla de disolución de
capa superior.
A la mezcla de disolución de capa inferior
previamente descrita, se le añadió una unidad de AmpliWax PCR Gem
100 (producido por TAKARA SHUZO CO., LTD.), que se trató a 70ºC
durante 5 minutos y luego en hielo durante 5 minutos. Luego, la
mezcla de disolución de capa superior se añadió a la mezcla para
preparar la mezcla de reacción de PCR. Se colocó un tubo que
contenía la mezcla de reacción en un termociclador (producido por
Perkin Elmer, EE. UU.) y se trató a 95ºC durante 2 minutos. Después
de repetir el ciclo de 95ºC durante 15 segundos y 68ºC durante 2
minutos otras 35 veces, se trató el tubo a 72ºC durante 8
minutos.
El producto de PCR así obtenido se sometió a
electroforesis en gel de agarosa (1%) y se recuperó del gel un
fragmento de ADN de 140 b que contenía el promotor TK y se insertó
luego en el vector pT7 Blue-T (producido por TAKARA
SHUZO CO., LTD.). Al digerir el plásmido así obtenido con las
enzimas de restricción Bgl II y NcoI, se obtuvo un fragmento que
contenía el promotor TK, que se ligó al fragmento de Bgl
II-NcoI del vector plásmido
pGL3-Basic (producido por Promega, EE. UU.) para
obtener el plásmido pGL3-TK.
Un fragmento de NheI-XhoI de 4,9
kb del plásmido pGL3-TK así obtenido se ligó a un
fragmento NheI-XhoI de 200 b del plásmido
pBSS-PPRE4 para obtener el plásmido
pGL3-4ERPP-TK.
Este plásmido
pGL3-4ERPP-TK así obtenido se
digirió con BamHI (producido por TAKARA SHUZO CO., LTD.) y luego se
trató con polimerasa T4DNA (producida por TAKARA SHUZO CO., LTD.)
para formar un extremo romo, obteniendo así un fragmento de ADN.
Por otra parte, se digirió
pGFP-C1 (producido por Toyobo Co., Ltd.) con Bsu36I
(NEB) y luego se trató con polimerasa T4DNA (producida por TAKARA
SHUZO CO., LTD.) para formar un extremo romo, obteniendo así un
fragmento de ADN de 1,6 kb.
Ambos fragmentos de ADN se ligaron para construir
un plásmido indicador pGL3-4ERPP-TK
neo.
Ejemplo de referencia
5
Después de fragmentar una célula
CHO-K1 cultivada en un matraz de cultivo de tejido
de 750 ml (producido por Corning Costar Corporation, EE. UU.) que
contenía medio HAM F12 (producido por NISSUI SEIYAKU) enriquecido
con 10% suero bovino fetal (producido por Life Technologies, Inc.,
EE. UU.) tratado con 0,5 g/L tripsina-0,2 g/L EDTA
(ácido etilendiamintetraacético) (producido por Life Technologies,
Inc., EE. UU.), la célula se lavó con PBS (disolución salina de
tampón de fosfato) (producida por Life Technologies, Inc., EE. UU.),
se centrifugó (1000 rpm, 5 minutos) y luego se suspendió en PBS.
Posteriormente, se introdujo un ADN a la célula bajo las condiciones
expuestas a continuación, utilizando GENE PULSER (producido por
Bio-Rad Laboratories, EE. UU.).
A saber, a una cubeta que tiene un orificio de
0,4 cm se le añadieron células 8X10^{6} y 10\mug del plásmido
pVgRXR2-hPPAR\gamma obtenido en el Ejemplo de
referencia 3 y 10\mug del plásmido indicador
pGL3-4ERPP-TK neo obtenido en el
Ejemplo de referencia 4, que se sometió a electroporación al voltaje
de 0,25 kV bajo la capacitancia de 960 \muF. Subsiguientemente, la
célula se transfirió a un medio HAM F12 que contenía 10% de suero
bovino fetal y se cultivó durante 24 horas y luego se fragmentó la
célula nuevamente y se centrifugó, y luego se suspendió en medio HAM
F12 que contenía 10% de suero bovino fetal enriquecido con
500\mug/ml de GENETICIN (producido por Life Technologies, Inc.,
EE. UU.) y 250\mug/ml de ZEOCIN (producido por Invitrogen, EE.
UU.) y se diluyó a la densidad de 10^{4} células/ml al momento de
inoculación a una placa de 96 pocillos (producida por Corning Costar
Corporation, EE.UU), que se cultivó en un incubador de CO_{2}gas a
37ºC, obteniendo de este modo un transformado resistente a GENETICIN
y ZEOCIN.
Subsiguientemente, después de que la línea
celular del transformante así obtenida se cultivó en una placa de 24
pocillos (producida por Corning Costar Corporation, EE. UU.), se
seleccionó una línea celular en la que se expresó e indujo
luciferasa, es decir, célula
CHO-K1/PPAR\gamma:RXR\alpha:4ERPP por adición de
10\muM hidrocloruro de pioglitazona.
Ejemplo de referencia
6
Se añadió hidruro de aluminio y litio (2,53 g) a
una disolución de
1-(4-benciloxibencil)-4-fenilopirrol-3-carboxilato
de metilo (21,52 g) en tetrahidrofurano (100 ml) a 0ºC, y se agitó
la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Se añadieron
decahidrato de sulfato de sodio (30,00 g) y hexano (100 ml) a la
mezcla de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante una hora. Después de eliminar el precipitado por filtración,
se concentró el filtrado. El residuo se sometió a cromatografía en
columna de gel de sílice y se obtuvo
[1-(4-benciloxibencil)-4-fenilo-3-pirrolil]metanol
(19,68 g, rendimiento: 98%) como cristales incoloros de la fracción
eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de
volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de
etilo-hexano.
Punto de fusión: 122-123ºC.
Ejemplo de referencia
7
Se agitó a temperatura ambiente una mezcla de
[1-(4-benciloxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]metanol
(19,00 g), dióxido de manganeso activado (41,19 g) y
tetrahidrofurano (300 ml) durante toda la noche. Después de eliminar
el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el filtrado. El
residuo se sometió a una cromatografía en columna de gel de sílice y
se obtuvo
1-(4-benciloxibencil)-4-fenilpirrol-3-carbaldehído
(18,56 g, rendimiento: 98%) como cristales incoloros de la fracción
eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de
volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de
etilo-hexano. Punto de fusión:
100-101ºC.
Ejemplo de referencia
8
Se agitó una mezcla de
(E)-3-[1-(4-benciloxibencil)-4-fenilo-3-pirrolil]propenoato
de etilo (19,50 g), paladio al 5% sobre carbono (20,00 g) y
tetrahidrofurano (200 ml) durante toda la noche a temperatura
ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de eliminar el
paladio sobre carbono por filtración, se concentró el filtrado. El
residuo se sometió a cromatografía en columa de gel de sílice y se
obtuvo
3-[1-(4-hidroxibencil)-4-fenilo-3-pirrolil]propionato
de etilo (14,92 g, rendimiento: 96%) como una sustancia oleosa a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta :1,20(3H,
t, J=7,0 Hz), 2,44-2,58(2H, m),
2,88-3,02(2H, m), 4,08(2H, q, J=7,0
Hz), 4,93(2H, s), 6,46-6,54(1H, m),
6,66-6,84(3H, m),
7,02-7,12(2H, m),
7,14-7,44(5H, m).
Ejemplo de referencia
9
Se añadió hidruro de aluminio y litio (232 mg) a
una mezcla de
1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-fenilpirrol-3-carboxilato
de metilo (2,92 g), dietiléter (50 ml) y tetrahidrofurano (25 ml) a
0ºC y la mezcla se agitó a 0ºC durante 3 horas. Después de añadir
agua a la mezcla de reacción, se eliminó el precipitado por
filtración. El filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con disolución de cloruro de sodio acuoso
saturado, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. El residuo se
sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo
[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]metanol
(2,37 g, rendimiento: 86%) como una sustancia amorfa incolora a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (2:3, relación de
volumen).
volumen).
NMR(CDCl^{3}) \delta :2,43(3H,
s), 4,64(2H, s), 4,99(4H, tipo s),
6,73-6,77(1H, m),
6,80-6,83(1H, m), 7,04(2H, d, J=8,6
Hz), 7,12-7,56(10H, m),
7,98-8,04(2H, m).
Ejemplo de referencia
10
Se agitó una mezcla de
[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]metanol
(3,98 g), dióxido de manganeso activado (8,00 g) y tolueno (50 ml) a
80ºC durante 10 horas. Después de eliminar el dióxido de manganeso
por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo
1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-fenilpirrol-3-carbaldehído
(2,85 g, rendimiento: 72%) como cristales incoloros a partir de la
fracción eluída con acetato de etilo-hexano (2:3,
relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de
etilo-hexano. Punto de fusión:
117-118ºC.
Ejemplo de referencia
11
Se añadió hidruro de aluminio y litio (305 mg) a
una disolución de
1-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino]etoxi]bencil]-4-fenil-3-pirrolcarboxilato
de metilo (1,78 g) en tetrahidrofurano (40 ml) a 0ºC y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después de añadir agua
a la mezcla de reacción, se eliminó el precipitado por filtración y
se concentró el filtrado. El residuo se sometió a cromatografía de
columna en gel de sílice y se obtuvo
[1-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino]etoxi]bencil]-4-fenil-3-pirrolil]metanol
(1,45 g, rendimiento: 87%) como una sustancia oleosa a partir de la
fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1,
relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta :
1,35-1,5(1H, m), 3,15(3H, s),
3,99(2H, t, J=5,5 Hz), 4,18(2H, t, J=5,5 Hz),
4,63(2H, d, J=4,5 Hz), 4,96(2H, s),
6,45-6,6(2H, m), 6,73(1H, d, J=2,5
Hz), 6,79(1H, d, J=2,5 Hz), 6,87(2H, d, J=9,0 Hz),
7,12(2H, d, J=9,0 Hz), 7,15-7,6(6H,
m), 8,1-8,2(1H, m).
Ejemplo de referencia
12
Se agitó una mezcla de
[1-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino]etoxi]bencil]-4-fenilo-3-pirrolil]metanol
(1,45 g), dióxido de manganeso activado (4,0 g) y tetrahidrofurano
(60 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de eliminar
el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el filtrado
para obtener
1-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino]etoxi]bencil]-4-fenilpirrol-3-carbaldehído
(1,40 g, rendimiento: 97%) como una sustancia oleosa.
NMR(CDCl_{3}) \delta : 3,15(3H, s),
3,99(2H, t, J=5,5 Hz), 4,19(2H, t, J=5,5 Hz),
5,02(2H, s), 6,45-6,6(2H, m),
6,73(1H, d, J=2,0 Hz), 6,90(2H, d, J=8,5 Hz),
7,15(2H, d, J=8,5 Hz), 7,2-7,5(7H, m),
8,1-8,2(1H, m), 9,84(1H, s).
Ejemplo de referencia
13
Se añadió hidruro de aluminio y litio (0,258 g) a
una disolución de
1-(6-benciloxi-2-naftilmetil)-4-fenilpirrol-3-carboxilato
de metilo (3,04 g) en tetrahidrofurano (30 ml) a 0ºC y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadieron
decahidrato de sulfato de sodio (2,19 g) y hexano (30 ml) a la
mezcla de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos. Después de eliminar el precipitado por
filtración, se concentró el filtrado. Los cristales incoloros
obtenidos se recolectaron por filtración para producir
[1-(6-benciloxi-2-naftilmetil)-4-fenil-3-pirrolil]metanol
(2,54 g, rendimiento: 89%). Éste se recristalizó a partir de acetato
de etilo-hexano. Punto de fusión:
116-117ºC.
Ejemplo de referencia
14
Se agitó una mezcla de
[1-(6-benciloxi-2-naftilmetil)-4-fenil-3-pirrolil]metanol
(2,39 g), dióxido de manganeso activado (4,80 g) y tetrahidrofurano
(50 ml) a temperatura ambiente durante una hora. Después de eliminar
el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el filtrado.
Los cristales incoloros obtenidos se recolectaron por filtración
para producir
1-(6-benciloxi-2-naftilmetil)-4-fenilpirrol-3-carbaldehído
(2,24 g, rendimiento: 94%). Éste se recristalizó a partir de
tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión:
140-141ºC.
Ejemplo de referencia
15
Se agitó una mezcla de
(E)-3-[1-(6-benciloxi-2-naftilmetil)-4-fenil-3-pirrolil]propenoato
de etilo (1,46 g), paladio al 5% sobre carbono (1,5 g), etanol (15
ml) y tetrahidrofurano (15 ml) durante 4 horas a temperatura
ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de eliminar el
paladio sobre carbono por filtración, se concentró el filtrado. El
residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice y
se obtuvo
3-[1-(6-hidroxi-2-naftilmetil)-4-fenilo-3-pirrolil]propionato
de etilo (1,08 g. rendimiento: 90%) como una sustancia oleosa a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,17(3H,
t, J=7,2 Hz), 2,53(2H, t, J=7,6 Hz), 2,97(2H, t, J=7,6
Hz), 4,07(2H, q, J=7,2 Hz), 5,10(2H, s),
5,57(1H, br.s), 6,55(1H, d, J=2,4 Hz), 6,76(1H,
d, J=2,4 Hz), 7,07-7,45(8H, m),
7,54(1H, s), 7,60-7,71(2H, m).
Ejemplo de referencia
16
Se añadió hidruro de aluminio y litio (0,25 g) a
una disolución de
1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-(2-piridil)pirrol-3-carboxilato
de etilo (2,40 g) en tetrahidrofurano (30 ml) a 0ºC y la mezcla se
agitó a 0ºC durante 30 minutos. Después de añadir decahidrato de
sulfato de sodio (2,13 g) y hexano (30 ml) a la mezcla de reacción,
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos.
Después de eliminar el precipitado por filtración, se concentró el
filtrado. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de
sílice y se obtuvo
[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-(2-piridil)-3-pirrolil]metanol
(2,09 g, rendimiento: 95%) como una sustancia oleosa a partir de la
fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1,
relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 2,44(3H,
s), 4,55(2H, s), 4,99(4H, s), 6,68(1H, d, J=2,2
Hz), 6,94-7,22(6H, m),
7,36-7,69(5H, m),
7,96-8,08(2H, m),
8,46-8,53(1H, m).
Ejemplo de referencia
17
Se agitó una mezcla de
[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-(2-piridil)-3-pirrolil)metanol
(2,01 g), dióxido de manganeso activado (5,09 g) y tetrahidrofurano
(50 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de
eliminar el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el
filtrado. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de
sílice y se obtuvo
1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-(2-piridil)pirrol-3-carbaldehído
(1,71 g, rendimiento: 85%) como una sustancia oleosa a partir de la
fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2,
relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 2,44(3H,
s), 5,00(2H, s), 5,06(2H, s),
6,96-7,28(6H,m),
7,38-7,49(4H, m),
7,62-7,74(1H,m),
7,79-7,86(1H, m),
7,96-8,08(2H, m),
8,54-8,60(1H, m), 10,16(1H, s).
Ejemplo de referencia
18
Se añadió lentamente cloruro de metansulfonilo
(5,03 ml) a una mezcla de alcohol de
3,5-dibenciloxibencilo (16,0 g), trietilamina (9,06
ml) y tetrahidrofurano (200 ml) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos.
La mezcla de reacción se vertió en agua, que se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos
se recolectaron por filtración para producir
3,5-dibenciloxibencilmetansulfonato (22,20 g,
rendimiento: 91%). Éste se recristalizó a partir de acetato de
etilo-hexano.
Punto de fusión: 85-86ºC.
Ejemplo de referencia
19
Se añadió hidruro de aluminio y litio (1,97 g) a
una disolución de
1-(3,5-dibenciloxibencil)-4-fenil-3-pirrolcarboxilato
de metilo (26,2 g) en tetrahidrofurano (250 ml) a 0ºC y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadieron
decahidrato de sulfato de sodio (16,1 g) y hexano (250 ml) a la
mezcla de reacción, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos. Después de eliminar el precipitado por
filtración, se concentró el filtrado. Los cristales incoloros
obtenidos se recolectaron por filtración para producir
[1-(3,5-dibenciloxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]metanol
(24,20 g, rendimiento: 98%). Éste se recristalizó a partir de
tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión:
115-116ºC.
Ejemplo de referencia
20
Se agitó una mezcla de
[1-(3,5-dibenciloxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]metanol
(23,8 g), dióxido de manganeso activado (50,00 g) y tetrahidrofurano
(200 ml) a temperatura ambiente durante dos horas. Después de
eliminar el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el
filtrado. Los cristales incoloros obtenidos se recolectaron por
filtración para producir
1-(3,5-dibenciloxibencil)-4-fenilpirrol-3-carbaldehído
(23,10 g, rendimiento: 97%). Éste se recristalizó a partir de
tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión:
117-118ºC.
Ejemplo de referencia
21
Se agitó una mezcla de
(E)-3-[1-(3,5-dibenciloxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propenoato
de etilo (19,0 g), paladio al 5% sobre carbono (40,0 g), etanol (200
ml) y tetrahidrofurano (200 ml) durante 4 horas a temperatura
ambiente en una atmósfera de hidrógeno. Después de eliminar el
paladio sobre carbono por filtración, se concentró el filtrado. El
residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se
obtuvo
3-[1-(3,5-dihidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (12,10 g, rendimiento: 95%) como una sustancia oleosa a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (3:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,13(3H,
t, J=7,2 Hz), 2,49(2H, t, J=7,4 Hz), 2,93(2H, t, J=7,4
Hz), 4,01(2H, q, J=7,2 Hz), 4,77(2H, s),
6,09(2H, d, J=2,2 Hz), 6,24(1H, t, J=2,2 Hz),
6,33(2H, s), 6,42(1H, d, J=2,4 Hz), 6,65(1H, d,
J=2,4Hz), 7,14-7,37(5H, m).
Ejemplo de referencia
22
Se añadió hidruro de aluminio y litio (884 mg) a
una disolución de
1-(4-benciloxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (9,61 g) en tetrahidrofurano (50 ml) a 0ºC y la mezcla se
agitó a 0ºC durante una hora.
Después de agregar agua, la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después de eliminar
el precipitado por filtración, el filtrado se extrajo con acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio (MgSO_{4}) y luego se concentró. Los
cristales obtenidos se recolectaron por filtración para producir
[1-(4-benciloxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]metanol
(23,10 g, rendimiento: 97%). Éste se recristalizó a partir de
acetato de etilo-hexano. Punto de fusión:
88-89ºC.
Ejemplo de referencia
23
Se añadió cloruro de tionilo (1,83 ml) gota a
gota a una disolución de
[1-(4-benciloxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]metanol
(8,43 g) en tolueno (100 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se
vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro
de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. El residuo se
disolvió en tetrahidrofurano (30 ml) y esta disolución se añadió a
una mezcla de dietilmalonato (18,3 g), hidruro de sodio (60%,
oleoso, 3,65 g) y tetrahidrofurano (100 ml) a 0ºC. La mezcla
anteriormente mencionada se agitó a 0ºC durante una hora y luego a
temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se
acidificó con ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato
de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice y se obtuvo
2-[1-(4-benciloxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]metilmalonato
de dietilo (9,50 g, rendimiento: 81%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:3, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,15(6H,
t, J=7,1 Hz), 3,21(2H, d, J=8,0 Hz), 3,52(1H, t, J=8,0
Hz), 4,08(4H, q, J=7,1 Hz), 5,06(2H, s),
5,21(2H, s), 6,94(2H, d, J=8,8 Hz),
7,15-7,47(11H, m),
7,60-7,66(2H, m).
Ejemplo de referencia
24
Se agitó una mezcla de
3-[1-(4-benciloxibencil)-3-fenilo-1H-pirazol-4-il]propionato
de metilo (500 mg), paladio al 5% sobre carbono (1,00 g) y
tetrahidrofurano (10 ml) durante 18 horas a temperatura ambiente en
una atmósfera de hidrógeno. Después de eliminar el paladio sobre
carbono por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se
sometió a cromatografía de columna en gel de sílice y se obtuvo
3-[1-(4-hidroxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato
de metilo (325 mg, rendimiento:80%) como cristales incoloros a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (2:3, relación de volumen). Éste se
recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano.
Punto de fusión: 87-88ºC.
Ejemplo de referencia
25
Se añadió cloruro de metansulfonilo (3,37 g) gota
a gota a una mezcla de
2-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazoilmetoxi)fenil]etan-1-ol
(7,0 g), trietilamina (2,97 g) y acetato de etilo (300 ml) a 0ºC, y
la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo.
La capa de acetato de etilo se lavó con bicarbonato de sodio
saturado acuoso, ácido clorhídrico 1N y luego con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, luego se secó (MgSO_{4}) y se
concentró. Los cristales obtenidos se recolectaron por filtración
para producir
2-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazoilmetoxi)fenil]etil
metansulfonato (8,44 g, rendimiento: 96%). Esto se recristalizó a
partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión:
66-67ºC.
Ejemplo de referencia
26
Se agitó una mezcla de
4-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-ilmetil)fenoximetil]-5-metil-2-fenilo-oxazol
(1,62 g), oxicloruro de fósforo (1,00 g) y
N,N-dimetilformamida (20 ml) durante 5 días a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua, que
se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con bicarbonato de sodio saturado acuoso y con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio, luego se secó (MgSO_{4}) y se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice y se obtuvo
3,5-dimetil-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-carbaldehído
(950 mg, rendimiento: 55%) como una sustancia oleosa a partir de la
fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1,1,
relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 2,43(3H,
s), 2,47(6H, s), 4,97(2H, s), 518(2H, s),
6,98(2H, d, J=9 Hz), 7,10(2H, d, J=9 Hz),
7,4-7,5(3H, m),
7,95-8,05(2H, m), 9,92(1H, s).
Ejemplo de referencia
27
Se añadió hidruro de aluminio y litio (262 mg) a
una disolución de
3-[1-(4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato
de metilo (3.50 g) en dietiléter (50 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó
a 0ºC durante una hora. Después de agregar agua, la mezcla de
reacción se acidificó con ácido clorhídrico diluido, que se extrajo
con acetato de etilo.
La capa de acetato de etilo se lavó con
disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4})
y luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en
columna en gel de sílice y se obtuvo
3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propan-1-ol
(3,04 g, rendimiento: 92%) como una sustancia oleosa incolora a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (3:2, relación volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta :
1,72-1,87(2H, m), 2,44(3H, s),
2,65-2,74(2H, m), 3,63(2H, t,
J=6,4Hz), 4,99(2H, s), 5,25(2H, s), 7,00(2H, d,
J=8,8 Hz), 7,17-7,46(9H, m),
7,62-7,68(2H, m),
7,98-8,04(2H,m).
Ejemplo de referencia
28
Se añadió cloruro de metansulfonilo (0,625 ml) a
una mezcla de
3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propan-1-ol
(2,98 g), trietilamina (1,74 ml) y acetato de etilo (50 ml) a 0ºC, y
la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se lavó
con agua y luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio,
se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. Después de disolver el
residuo en acetona (50 ml), se añadió yoduro de sodio (1,86 g) y la
disolución se agitó a 50ºC durante 3 horas. Después de eliminar el
disolvente a presión reducida, el residuo se disolvió en agua, que
se extrajo con acetato de éter. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y luego se concentró para obtener
1-yodo-3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propano
(3,60 g, rendimiento: 98%) como una sustancia oleosa incolora.
NMR(CDCl_{3}) \delta :
1,96-2.08(2H. m), 2,44(3H, s),
2,69-2,77(2H, m), 3,15(2H, t,
J=6,8Hz), 4,99(2H, s), 5,25(2H, s), 7,0l(2H, d,
J=8,8 Hz), 7,19-7,48(9H, m),
7,60-7,66(2H, m),
7,98-8,04(2H, m).
\newpage
Ejemplo de referencia
29
Se agitó una mezcla de
1-yodo-3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propano
(1,75 g), cianuro de sodio (291 mg) y dimetilsulfóxido (5 ml) a 60ºC
durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y luego se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo
4-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]butironitrilo
(1,34 g, rendimiento: 92%) como una sustancia oleosa incolora a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (2:3, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta :
1,76-1,92(2H, m), 2,28(2H, t, J=7,0
Hz), 2,44(3H, s), 2,78(2H, t, J=7,5 Hz),
4,99(2H, s), 5,25(2H, s), 7,01(2H, d, J=8,8
Hz), 7,19-7,47(9H, m),
7,58-7,64(2H, m),
7,98-8,04(2H, m).
Ejemplo de referencia
30
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 476 mg)
a una disolución de dietilmalonato (2,37 g) en tetrahidrofurano (50
ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió gota a
gota una disolución de
1-yodo-3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propano
(1,75 g) en tetrahidrofurano (15 ml) a la mezcla anterior, que se
agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. La mezcla de reacción
se acidificó con ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice y se obtuvo
2-[3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propil]malonato
de dietilo (1,63, rendimiento: 88%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,23(6H,
t, J=7,1 Hz), 1,50-1,65(2H, m),
1,86-1,98(2H, m), 2,43(3H, s),
2,63(2H, t, J=7,7 Hz), 3,29(1H, t, J=7,6 Hz),
4,15(4H, q, J=7,1 Hz), 4,99(2H, s), 5,24(2H,
s), 7,00(2H, d, J=8,8 Hz),
7,17-7,47(9H, m),
7,59-7,65(2H, m),
7,98-8,04(2H, m).
Ejemplo de referencia
31
Se añadió hidruro de aluminio y litio (2,03 g) a
una disolución de
1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)benciloxi]-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (40,00 g) en tetrahidrofurano (150 ml) a 0ºC, y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de
agregar agua a la mezcla de reacción, se eliminó el precipitado por
filtración y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro
de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. Los cristales
obtenidos se recogieron por filtración para producir
[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)benciloxi]-1H-pirazol-4-il]metanol
(35,91 g, rendimiento: 95%). Éste se cristalizó a partir de
tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión:
157-158ºC.
Ejemplo de referencia
32
Se agitó una mezcla de
[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)benciloxi]-1H-pirazol-4-il]metanol
(27,02 g), dióxido de manganeso activado (52,29 g), cloroformo (50
ml) y tetrahidrofurano (300 ml) a temperatura ambiente durante 3
horas. Después de eliminar el dióxido de manganeso por filtración,
se concentró el filtrado. Los cristales obtenidos se recogieron por
filtración para producir
1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)benciloxi]-1H-pirazol-4-carbaldehído
(25,69 g, rendimiento: 95%). Esto se recristalizó a partir de
tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión:
155-156ºC.
Ejemplo de referencia
33
Se añadió hidruro de aluminio y litio (0,98 g) a
una disolución de
1-[4-[2-(2-furilo)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-3-[4-(2-(2-furilo)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]benciloxi]-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (19,16 g) en tetrahidrofurano (75 ml) a 0ºC, y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de agregar
agua a la mezcla de reacción, el precipitado se eliminó por
filtración y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro
de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. Los cristales
obtenidos se recogieron por filtración para producir
[1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-3-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]benciloxi]-1H-pirazol-4-il]metanol
(17,25 g, rendimiento: 96%). Éste se recristalizó a partir de
acetato de etilo-hexano. Punto de fusión:
80-81ºC.
Ejemplo de referencia
34
Se agitó una mezcla de
[1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-3-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]benciloxi]-1H-pirazol-4-il]metanol
(16,59 g), dióxido de manganeso activado (35,19 g) y
tetrahidrofurano (100 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas.
Después de eliminar el dióxido de manganeso por filtración, se
concentró el filtrado. Los cristales obtenidos se recogieron por
filtración para producir
1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-3-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]benciloxi]-1H-pirazol-4-carbaldehído
(14,73 g, rendimiento: 89%). Éste se recristalizó a partir de
acetato de etilo-hexano. Punto de fusión:
109-110ºC.
Ejemplo de referencia
35
Se añadió hidruro de aluminio y litio (0,58 g) a
una disolución de
3-isopropil-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-carboxilato
de metilo (9,02 g) en tetrahidrofurano (50 ml) a 0ºC, y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de añadir
agua a la mezcla de reacción, el precipitado se eliminó por
filtración y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro
de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. El residuo se
sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo
[3-isopropil-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]metanol
(8,20 g, rendimiento: 97%) a partir de la fracción eluída con
acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
Esto se recristalizó a partir de acetato de
etilo-hexano. Punto de fusión:
98-99ºC.
Ejemplo de referencia
36
Se sometió a reflujo una mezcla de
3-oxohexanoato de etilo (15,80 g) y
N,N-dimetilformamida dimetilacetal
(17,9 g) durante 2,5 horas y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Después de que el residuo se disolvió en etanol (200 ml) y se desgaseó, se añadió dihidrocloruro de bencilhidrazina (22,0 g) y la disolución se sometió a reflujo durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 1-bencil-5-propil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (22,81 g, rendimiento: 84%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:9, relación de volumen).
(17,9 g) durante 2,5 horas y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Después de que el residuo se disolvió en etanol (200 ml) y se desgaseó, se añadió dihidrocloruro de bencilhidrazina (22,0 g) y la disolución se sometió a reflujo durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 1-bencil-5-propil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (22,81 g, rendimiento: 84%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:9, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 0,92(3H,
t, J=7,2 Hz), 1,34(3H, t, J=7,2 Hz),
1,39-1,59(2H, m),
2,84-2,92(2H, m), 4,28(2H, q, J=7,2
Hz), 5,32(2H, s), 7,08-7,13(2H, m),
7,26-7,34(3H, m), 7,92(1H, s).
Ejemplo de referencia
37
Se añadió hidruro de aluminio y litio (2,58 g) a
una disolución de
1-bencil-5-propil-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (18,50 g) en tetrahidrofurano (300 ml) a 0ºC, y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadieron
decahidrato de sulfato de sodio (21,88 g) y hexano (100 ml) a la
mezcla de reacción, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos. Después de eliminar el precipitado por
filtración, el filtrado se concentró para obtener
(1-bencil-5-propil-1H-pirazol-4-il)metanol
(14,99 g, rendimiento: 96%) como una sustancia oleosa incolora.
NMR(CDCl_{3}) \delta : 0,90(3H,
t, J=7,6 Hz), 1,38-1,57(2H, m),
2,59(2H, t, J=7,6 Hz), 4,52(2H, s), 5,29(2H,
s), 7,06-7,11(2H, m),
7,21-7,36(3H, m), 7,51(1H, s).
Ejemplo de referencia
38
Se agitó una mezcla de
(1-bencil-5-propil-1H-pirazol-4-il)metanol
(14,99 g), dióxido de manganeso activado
(30,0 g) y tetrahidrofurano (300 ml) a temperatura ambiente durante 3 días. Después de eliminar el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 1-bencil-5-propil-1H-pirazol-4-carbaldehído (10,69 g, rendimiento: 72%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
(30,0 g) y tetrahidrofurano (300 ml) a temperatura ambiente durante 3 días. Después de eliminar el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 1-bencil-5-propil-1H-pirazol-4-carbaldehído (10,69 g, rendimiento: 72%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 0,93(3H,
t, J=7,0 Hz), 1,43-1,58(2H, m),
2,89(2H, t, J=8,0 Hz), 5,33(2H, s),
7,11-7,16(2H, m),
7,26-7,37(3H, m), 7,96(1H, s),
9,88(1H, s).
Ejemplo de referencia
39
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 2,25 g)
a una mezcla de
1-bencil-5-propil-1H-pirazol-4-carbaldehído
(12,60 g), dietilfosfonoacetato de etilo (10,69 g) y
N,N-dimetilformamida (150 ml) a 0ºC, y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción
se vertió en agua helada, que se extrajo con acetato de etilo. La
capa de acetato de etilo se lavó con agua y luego con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice y se obtuvo
(E)-3-(1-bencil-5-propil-1H-pirazol-4-il)propenoato
de etilo (11,90 g, rendimiento: 85%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:4, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 0,90(3H,
t, J=7,2 Hz), 1,32(3H, t, J=7,2 Hz),
1,36-1,60(2H, m), 2,65(2H, t, J=7,6
HZ)), 4,24(2H, q, J=7,2 Hz), 5,30(2H, s),
6,17(1H, d, J=15,6Hz), 7,07-7,12(2H,
m), 7,26-7,37(3H, m), 7,50(1H, d,
J=15,6 Hz), 7,77(1H, s).
Ejemplo de referencia
40
Se sometió a reflujo una mezcla de
(E)-3-(1-bencil-5-propil-1H-pirazol-4-il)propenoato
de etilo (6,00 g), paladio al 5% sobre carbono (12,0 g), ácido
fórmico (50 ml) y etanol (100 ml) durante 16 horas. Después de
eliminar el paladio sobre carbono por filtración, se concentró el
filtrado. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con
bicarbonato de sodio saturado acuoso y luego con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se
obtuvo
3-(3-propil-1H-pirazol-4-il)propionato
de etilo (3,45 g, rendimiento: 82%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 0,97(3H,
t, J=7,2 Hz), 1,25(3H, t, J=7,2 Hz),
1,56-1,76(2H, m),
2,50-2,79(6H, m), 4,13(2H, q, J=7,2
Hz), 7,34(1H, s).
Ejemplo de referencia
41
Se sometió a reflujo una mezcla de benzoilacetato
de etilo (20.0 g) y N,N-dimetilformamida
dimetilacetal
(18,59 g) durante 1,5 hora y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Después de que se disolvió el residuo en etanol (200 ml) y se desgaseó, se añadió dihidrocloruro de bencilhidrazina (22,25 g) y la disolución se sometió a reflujo durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 1-bencil-5-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (20,9 g, rendimiento: 66%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:6, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 78-79ºC.
(18,59 g) durante 1,5 hora y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Después de que se disolvió el residuo en etanol (200 ml) y se desgaseó, se añadió dihidrocloruro de bencilhidrazina (22,25 g) y la disolución se sometió a reflujo durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 1-bencil-5-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (20,9 g, rendimiento: 66%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:6, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 78-79ºC.
Ejemplo de referencia
42
Se añadió hidruro de aluminio y litio (2,50 g) a
una disolución de
1-bencil-5-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (20,2 g) en tetrahidrofurano (300 ml) a 0ºC, y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante una hora.
Se añadieron decahidrato de sulfato de sodio
(21,23 g) y hexano (100 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después de eliminar
el precipitado por filtración, se concentró el filtrado. El residuo
se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo
(1-bencil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)metanol
(17,4 g, rendimiento: 100%) como una sustancia oleosa incolora a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 4,46(2H,
s), 5,25(2H, s), 6,99-7,04(2H, m),
7,23-7,32(5H, m),
7,41-7,45(3H, m), 7,69(1H, s).
Ejemplo de referencia
43
Se agitó una mezcla de
(1-bencil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)metanol
(9,76 g), dióxido de manganeso activado (20,0 g) y tetrahidrofurano
(200 ml) a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de
eliminar el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el
filtrado. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de
sílice y se obtuvo
1-bencil-5-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído
(7,30 g, rendimiento: 75%) como cristales incoloros a partir de la
fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2,
relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de
etilo-hexano. Punto de fusión:
99-100ºC.
Ejemplo de referencia
44
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 1,28 g)
a una mezcla de
1-bencil-5-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído
(7,00 g), dietilfosfonoacetato de etilo (6,59 g) y N,N-dimetilformamida (100 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 días. La mezcla de reacción se vertió en agua helada, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo (E)-3-(1-bencil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)propenoato de etilo (6,30 g, rendimiento: 7l%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:4, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 62-63ºC.
(7,00 g), dietilfosfonoacetato de etilo (6,59 g) y N,N-dimetilformamida (100 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 días. La mezcla de reacción se vertió en agua helada, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo (E)-3-(1-bencil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)propenoato de etilo (6,30 g, rendimiento: 7l%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:4, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 62-63ºC.
Ejemplo de referencia
45
Se sometió a reflujo una mezcla de
(E)-3-(1-bencil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)propenoato
de etilo (300mg), paladio al 5% sobre carbono (600 mg), ácido
fórmico (3 ml) y etanol (10 ml) durante 2 horas. Después de eliminar
el paladio sobre carbono por filtración, se concentró el filtrado.
El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con bicarbonato
de sodio saturado acuoso y luego con disolución saturada acuosa de
cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se
sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo
3-(3-fenil-1H-pirazol-4-il)propionato
de etilo (120 mg, rendimiento: 55%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (2:3, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,23(3H,
t, J=7,2 Hz), 2,58(2H, t, J=7,6 Hz), 2,98(2H, t,
J=7,6Hz), 4,12(2H, q, J=7,2Hz),
7,38-7,58(6H, m).
\newpage
Ejemplo de referencia
46
Se añadió hidruro de aluminio y litio (1,93 g) a
una disolución de
3-metil-1-(2-piridil)-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (15,00 g) en tetrahidrofurano (150 ml) a 0ºC, y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadieron
decahidrato de sulfato de sodio (21,03 g) y hexano (100 ml) a la
mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante una hora. Después de eliminar el precipitado por
filtración, se concentró el filtrado. Los cristales obtenidos se
recogieron por filtración para producir
[3-metil-1-(2-piridil)-1H-pirazol-4-il]metanol
(11,38 g). Éste se recristalizó a partir de
acetona-hexano. Punto de fusión:
116-117ºC.
Ejemplo de referencia
47
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 0,80 g)
a una disolución de
[3-metil-1-(2-piridil)-1H-pirazol-4-il]metanol
(3,20 g) en N,N-dimetilformamida (50 ml) a 0ºC, y se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió
4-fluorobenzaldehído (2 ml) a la mezcla de reacción,
y la mezcla se agitó durante toda la noche a 50ºC. La mezcla de
reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La
capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de
cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se
obtuvo
4-[3-metil-1-(2-piridil)-1H-pirazol-4-ilmetoxi]benzaldehído
(4,26 g, rendimiento: 86%) como cristales incoloros a partir de la
fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2,
relación de volumen). Esto se recristalizó a partir de acetato de
etilo-hexano. Punto de fusión:
84-85ºC.
Ejemplo de referencia
48
Se añadió borohidruro de sodio (0,25 g) a una
mezcla de
4-[3-metil-1-(2-piridil)-1H-pirazol-4-ilmetoxi]benzaldehído
(3,50 g), metanol (5 ml) y tetrahidrofurano (25 ml) a 0ºC, y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después
de que la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se
añadió ácido clorhídrico diluido al residuo, que se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice y se obtuvo alocohol
4-[3-metil-1-(2-piridil)-1H-pirazol-4-lmetoxi]
bencílico (3,41 g, rendimiento: 97%) como cristales incoloros a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación volumen). Esto se
recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano.
Punto de fusión: 83-84ºC.
Ejemplo de referencia
49
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 180 mg)
a una mezcla de
3-(3-fenil-1H-pirazol-4-il)propionato
de etilo (1,00 g), 4-clorometilbenzoato de bencilo
(1,17 g) y N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y se
agitó la mezcla durante 2,5 días a temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo.
La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa
de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se
obtuvo
4-[4-(3-etoxi-3-oxo-1-propil)-3-fenil-1H-pirazol-1-ilmetil]benzoato
de bencilo (1,68 g, rendimiento: 88%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:4, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,18(3H,
t, J=7,0 Hz), 2,53(2H, t, J=7,6 Hz), 2,96(2H, t, J=7,6
Hz), 4,07(2H, q, J=7,0 Hz), 5,35(4H, s),
7,25-7,46(11H, m),
7,60-7,66(2H, m),
8,02-8,07(2H, m).
Ejemplo de referencia
50
Se agitó una mezcla de
4-[4-(3-etoxi-3-oxo-1-propil)-3-fenil-1H-pirazol-1-ilmetil]benzoato
de bencilo (1,67g), paladio al 5% sobre carbono (2,00 g) y etanol
(50 ml) durante 5 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de
hidrógeno. Después de eliminar el paladio sobre carbono por
filtración, se concentró el filtrado. Los cristales obtenidos se
recogieron por filtración para producir
4-[4-(3-etoxi-3-oxo-1-propil)-3-Fenil-1H-pirazol-1-ilmetil]benzoato
(1,08 g, rendimiento: 79%). Éste se recristalizó a partir de acetato
de etilo-hexano. Punto de fusión:
97-98ºC.
Ejemplo de referencia
51
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 850 mg)
a una mezcla de
3-(3-fenil-1H-pirazol-4-il)propionato
de etilo (4,69 g), 3-clorometilbenzoato de bencilo
(5,50 g) y N,N-dimetilformamida (50 ml) a 0ºC, y la
mezcla se agitó durante 2,5 días a temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo.
La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa
de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se
obtuvo una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída
con acetato de etilo-hexano (1:4, relación de
volumen). Se agitó una mezcla de la sustancia oleosa obtenida,
paladio al 5% sobre carbono (12,0 g) y etanol (200 ml) durante 5
horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno.
Después de eliminar el paladio sobre carbono por filtración, se
concentró el filtrado.
Los cristales obtenidos se recogieron por
filtración para producir
3-[4-(3-etoxi-3-oxo-1-propil)-3-fenil-1H-pirazol-1-ilmetil]benzoato
(2,41 g, rendimiento: 33%). Éste se recristalizó a partir de acetato
de etilo-hexano. Punto de fusión:
101-102ºC.
Ejemplo de referencia
52
Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (4,35 g)
a una disolución de
(1-bencil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)metanol
(8,06 g) en tolueno (100 ml) a 0ºC, y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante un hora y luego se sometió a reflujo
durante diez minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión
reducida.
El residuo se disolvió en acetato de etilo, se
lavó con bicarbonato de sodio saturado acuoso y luego con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice y se obtuvo
1-bencil-4-clorometil-5-fenil-1H-pirazol
(8,31 g, rendimiento: 96%) como una sustancia oleosa incolora a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:4, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 4,44(2H,
s), 5,23(2H, s), 6,99-7,04(2H, m),
7,22-7,36(5H, m),
7,42-7,47(3H, m), 7,72(1H, s).
Ejemplo de referencia
53
Se agitó una mezcla de
1-bencil-4-clorometil-5-fenil-1H-pirazol
(8,31 g), cianuro de potasio (2,87 g) y
N,N-dimetilformamida (100 ml) durante 15 horas a
90ºC y se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La
capa de acetato de etilo se lavó con agua y luego con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice y se obtuvo
(1-bencil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)acetonitrilo
(3,50 g, rendimiento: 44%) como una sustancia oleosa incolora a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 3,45(2H,
s), 5,21(2H, s), 6,97-7,02(2H, m),
7,19-7,30(5H, m),
7,43-7,50(3H, m), 7,67(1H, s).
Ejemplo de referencia
54
Se sometió a reflujo una mezcla de
(1-bencil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)acetonitrilo
(3,50 g), una disolución acuosa 4N de hidróxido de potasio (16 ml) y
etanol (50 ml) durante 4 horas. La mezcla de reacción se acidificó
con ácido clorhídrico 1N, que se extrajo con acetato de etilo.
La capa de acetato de etilo se lavó con
disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4})
y se concentró para obtener
ácido(1-bencil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)acético
(3,70 g, rendimiento: 99%) como una sustancia oleosa incolora.
NMR(CDCl_{3}) \delta : 3,42(2H, s),
5,22(2H, a), 6,97-7,02(2H, m),
7,22-7,26(5H, m),
7,40-7,44(3H, m), 7,65(1H, s).
Ejemplo de referencia
55
Se sometió a reflujo una mezcla de ácido
(1-bencil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)acético
(3,70 g), ácido sulfúrico concentrado (0,5 ml) y etanol (200 ml)
durante 5 horas. La mezcla de reacción se alcalinizó con bicarbonato
de sodio saturado acuoso, que se extrajo con acetato de etilo.
La capa de acetato de etilo se lavó con
disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4})
y se concentró.
El residuo se sometió a cromatografía en columna
de gel de sílice y se obtuvo
(1-bencil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)acetato
de etilo (3,62 g, rendimiento: 89%) como una sustancia oleosa a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:6, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,22(3H,
t, J=7,2 Hz), 3,38(2H, S), 4,11(2H, q, J=7,2 HZ),
5,21(2H, s), 6,98-7,03(2H, m),
7,21-7,28(5H, m),
7,37-7,44(3H, m), 7,63(1H, s).
Ejemplo de referencia
56
Se sometió a reflujo una mezcla de
(1-bencil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)acetato
de etilo (3,60 g), paladio al 5% sobre carbono (7,00 g), ácido
fórmico (40 ml) y etanol (150 ml) durante 2 horas. Después de
eliminar el paladio sobre carbono por filtración, se concentró el
filtrado. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con
bicarbonato de sodio saturado acuoso y luego con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró para
obtener
(3-fenil-1H-pirazol-4-il)acetato
de etilo (2,33 g, rendimiento: 90%) como una sustancia oleosa
incolora.
incolora.
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,23(3H,
t, J=7,2 Hz), 3,61(2H, s), 4,15(2H, q, J=7,2 Hz),
7,36-7,64(6H, m).
Ejemplo de referencia
57
Se agitó una mezcla de
(1-[2-(4-benciloxifenil)etil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il)acetato
de etilo (800 mg), paladio al 5% sobre carbono (1,50 g),
tetrahidrofurano (20 ml) y etanol (30 ml) durante 3 horas a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de
eliminar el paladio sobre carbono por filtración, se concentró el
filtrado. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de
sílice y se obtuvo
[1-[2-(4-hidroxifenil)etil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]acetato
de etilo (400 mg, rendimiento: 63%) como una sustancia oleosa a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:4, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,23(3H,
t, J=7,0 Hz), 3,11(2H, t, J=7,2 Hz), 3,57(2H, s),
4,13(2H, q, J=7,0 Hz), 4,29(2H, t, J=7,2 Hz),
5,36(1H, br,s), 6,69-6,74(2H, m),
6,93-6,98(2H, m),
7,26-7,45(4H, m),
7,58-7,62(2H, m).
Ejemplo de referencia
58
Se añadió hidruro de aluminio y litio (323 mg) a
una mezcla de
1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (3,55 g), dietiléter (25 ml) y tetrahidrofurano (25 ml) a
0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La
mezcla de reacción se vertió en una disolución acuosa 1N de
hidróxido de sodio, que se extrajo con dietiléter. La capa de
dietiléter se lavó con agua y luego con disolución de saturada
acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se
concentró. Los cristales obtenidos se filtraron para obtener
[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]metanol
(2,93 g, rendimiento: 92%). Éste se recristalizó a partir de acetato
de etilo-hexano. Punto de fusión:
100-101ºC.
Ejemplo de referencia
59
Se agitó una mezcla de
[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]metanol
(2,82 g), dióxido de manganeso activado (6,00 g) y tetrahidrofurano
(50 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de eliminar
el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el filtrado. El
residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se
obtuvo
1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-carbaldehído
(2,63 g, rendimiento: 94%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
(2,63 g, rendimiento: 94%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 2,44(3H,
s), 5,00(2H, s), 5,27(2H, s), 7,03(2H, d,
J=8,8Hz), 7,24(2H, d, J=8,8Hz),
7,40-7,48(3H, m), 7,84(1H, s),
7,97-8,04(3H, m), 9,82(1H, s).
Ejemplo de referencia
60
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 880 mg)
a una mezcla de 3,5-dimetilpirazol (2,11 g) y
tetrahidrofurano (50 ml) a 0ºC, y se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 30 minutos. Después de añadir
4-(4-clorometilfenoximetil)-5-metil-2-feniloxazol
(6,28 g) a la mezcla de reacción, la mezcla se sometió a reflujo
durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y luego se concentró.
El residuo se sometió a cromatografía en columna
de gel de sílice y se obtuvo
3,5-dimetil-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol
(5,49 g, rendimiento: 74%) como cristales incoloros a partir de la
fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1,
relación de volumen). Esto se recristalizó a partir de acetato de
etilo-hexano.
Punto de fusión: 66-87ºC.
Ejemplo de referencia
61
Se agitó una mezcla de
3-hidroxi-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (11,53 g), bencilbromuro (18 ml), carbonato de potasio
(21,12 g) y N,N-dimetilformamida (300ml) durante 5
horas a 80ºC. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se
extrajo con acetato de etilo.
La capa de acetato de etilo se lavó con ácido
clorhídrico diluido y luego con disolución saturada acuosa de
cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró.
El residuo se sometió a cromatografía en columna
de gel de sílice y se obtuvo
1-bencil-3-benciloxi-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (13,52 g, rendimiento: 95%) como cristales incoloros a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:4, relación de volumen). Esto se
recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano.
Punto de fusión: 71-72ºC.
Ejemplo de referencia
62
Se añadió hidruro de aluminio y litio (6,64 g) a
una disolución de
1-bencil-3-benciloxi-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (58,90 g) en tetrahidrofurano (500 ml) a 0ºC, y se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de verter
la mezcla de reacción en agua y de eliminar el precipitado por
filtración, el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro
de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. El residuo se
sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo
(1-bencil-3-benciloxi-1H-pirazol-4-il)metanol
(45,30 g, rendimiento: 88%) como cristales incoloros a partir de la
fracción eluída con acetato de etilo. Éste se recristalizó a partir
de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión:
79-80ºC.
\newpage
Ejemplo de referencia
63
Se agitó una mezcla de
(1-bencil-3-benciloxi-1H-pirazol-4-il)metanol
(14,70 g), dióxido de manganeso activado (30,00 g) y
tetrahidrofurano (200 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas.
Después de eliminar el dióxido de manganeso por filtración, se
concentró el filtrado. Los cristales obtenidos se recogieron por
filtración para producir
1-bencil-3-benciloxi-1H-pirazol-4-carbaldehído
(13,10 g, rendimiento: 90%). Éste se recristalizó a partir de
tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión:
85-86ºC.
Ejemplo de referencia
64
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 1,94 g)
a una mezcla de
1-bencil-3-benciloxi-1H-pirazol-4-carbaldehído
(12,90 g), dietilfosfonoacetato de etilo (9,60 ml) y
N,N-dimetilformamida (200 ml) a 0ºC, y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción
se vertió rn agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico diluido y luego con
disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4})
y luego se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por
filtración para producir
(E)-3-(1-bencil-3-benciloxi-1H-pirazol-4-il)propenoato
de etilo (14,50 g, rendimiento: 91%). Éste se recristalizó a partir
de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión:
88-89ºC.
Ejemplo de referencia
65
Se agitó una mezcla de
(E)-3-(1-bencil-3-benciloxi-1H-pirazol-4-il)propenoato
de etilo (14,30 g), paladio al 5% sobre carbono (28,00 g), etanol
(150 ml) y tetrahidrofurano (150 ml) a temperatura ambiente durante
3 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de eliminar el
paladio sobre carbono por filtración, se concentró el filtrado. Los
cristales obtenidos se recogieron por filtración para producir
3-(1-bencil-3-hidroxi-1H-pirazol-4-il)propionato
de etilo (9,01 g, rendimiento: 83%). Éste se recristalizó a partir
de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión:
75-76ºC.
Ejemplo de referencia
66
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 1,28 g)
a una disolución de
3-(1-bencil-3-hidroxi-1H-pirazol-4-il)propionato
de etilo (8,78 g) en N,N-dimetilformamida (100 ml) a
0ºC, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió yodoetano
(2,82 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se
vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico 1N y luego con
disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4})
y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de
gel de sílice y se obtuvo
3-(1-bencil-3-etoxi-1H-pirazol-4-il)propionato
de etilo (8,80 g, rendimiento: 91%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:5, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21 (3H, t,
J=1,2 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,48-2,55 (2H,
m), 2,62-2,70 (2H, m), 4,09 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,22
(2H, q, J=7,0 Hz), 5,07 (2H, s), 6,96 (1H, s),
7,13-7,18 (2H, m), 7,26-7,37 (3H,
m).
Ejemplo de referencia
67
Se sometió a reflujo una mezcla de
3-(1-bencil-3-etoxi-1H-pirazol-4-il)propionato
de etilo (21,20 g), paladio al 5% sobre carbono (40,00 g), etanol
(200 ml) y ácido fórmico (100 ml) durante una hora. Después de
eliminar el paladio sobre carbono por filtración, se concentró el
filtrado. El residuo se disolvió en acetato de etilo, que se lavó
con bicarbonato de sodio saturado acuoso y luego con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice y se obtuvo
3-(3-etoxi-1H-pirazol-4-il)propionato
de etilo (10,70 g, rendimiento: 72%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,24 (3H, t,
J=7,2 Hz), 1,39 (3H, t, 1=7,0 Hz), 2,51-2,59 (2H,
m), 2,66-2,74 (2H, m), 4,12 (2H, q, 1=7,2 Hz), 4,24
(2H, q, J=7,0 Hz), 7,18 (1H, s), 9,15 (1H, s).
Ejemplo de referencia
68
Se agitó una mezcla de
3-[1-(4-benciloxibencil)-3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (5,32 g), paladio al 5% sobre carbono (3,45 g) y
tetrahidrofurano (100 ml) durante 3 horas a temperatura ambiente
bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de eliminar el paladio
sobre carbono por filtración, se concentró el filtrado. El residuo
se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo
3-[3-etoxi-1-(4-hidroxibencil)-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (3,56 g, rendimiento; 86%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,22 (3H, t,
J=7,4 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,4 Hz), 2,44-2,72 (4,H,
m), 4,03-4,29 (4H, m), 4,96 (2H, s),
6,58-6,68 (2H, m), 6,90-7,03 (3H,
m).
\newpage
Ejemplo de referencia
69
Se añadió hidruro de aluminio y litio (1,52 g) a
una disolución de
1-(4-benciloxibencil)-3-(4-benciloxibenciloxi)-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (11,00 g) en tetrahidrofurano (200 ml) a 0ºC, y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después de agregar
agua a la mezcla de reacción, se eliminó el precipitado por
filtración y se extrajo el filtrado con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro
de sodio, se secó (MgS0_{4}) y luego se concentró. Los cristales
obtenidos se recogieron por filtración para producir
[1-(4-benciloxibencil)-3-(4-benciloxibenciloxi)-1H-pirazol-4-il]metanol
(7,11 g, rendimiento: 70%). Éste se recristalizó a partir de
tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión:
128-129ºC.
Ejemplo de referencia
70
Se agitó una mezcla de
[1-(4-benciloxibencil)-3-(4-benciloxibenciloxi)-1H-pirazol-4-il]metanol
(6,84 g), dióxido de manganeso activado (14,00 g) y tetrahidrofurano
(70 ml) a temperatura ambiente durante una hora. Después de eliminar
el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el filtrado.
Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para producir
1-(4-benciloxibencil)-3-(4-benciloxibenciloxi)-1H-pirazol-4-carbaldehído
(6,50 g, rendimiento: 95%). Éste se recristalizó a partir de
tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 138 \sim
139ºC.
Ejemplo de referencia
71
Se agitó una mezcla de
(E)-3-[1-(4-benciloxibencil)-3-(4-benciloxibenciloxi)-1H-pirazol-4-il]propenoato
de etilo (6,61 g), paladio al 5% sobre carbono (13,00 g), etanol
(150 ml) y tetrahidrofurano (150 ml) durante una hora a temperatura
ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de eliminar el
paladio sobre carbono por filtración, se concentró el filtrado. Los
cristales obtenidos se recogieron por filtración para obtener
3-[1-(4-hidroxibencil)-3-hidroxi-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (2,98 g, rendimiento: 89%). Éste se recristalizó a partir
de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión:
143-144ºC.
Ejemplo de referencia
72
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 2,40 g)
a una disolución de
5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetanol
(9,46 g) en N,N-dimetilformamida (50 ml) a 0ºC, que
se agitó durante 15 minutos. Se añadió una disolución de
2-cloro-4-piridinacarboxilato
de metilo (8,58 g) en tetrahidrofurano (50 ml) a la mezcla. Después
de agitarse a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de
reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La
capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de
cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se
sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-4-piridinacarboxilato
de metilo (2190 mg, rendimiento 14%) como cristales incoloros a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:3, relación de volumen). Éste se
recristalizó con acetato de etilo-hexano. Punto de
fusión: 106-107ºC.
Ejemplo de referencia
73
Se añadió hidruro de aluminio y litio (228 mg) a
una disolución de
2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-4-piridinacarboxilato
de metilo (1,95 g) en tetrahidrofurano (20 ml) a 0ºC, que se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió decahidrato de
sulfato de sodio (1,93 g) a la mezcla de reacción, que se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Los precipitados se
eliminaron por filtración, el filtrado se concentró. Los cristales
incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener
2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-4-piridilmetanol
(1,37 g, rendimiento 77%). Éste se recristalizó a partir de acetato
de etilo-hexano. Punto de fusión:
100-101ºC
Ejemplo de referencia
74
Se agitó una mezcla de
2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-4-piridilmetanol
(1,19 g) y cloruro de tionilo (4 ml) a temperatura ambiente durante
1 hora.
Después de concentrar la mezcla de reacción, se
añadió disolución acuosa de bicarbonato de sodio a la mezcla, que se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró.
El residuo se sometió a cromatografía de columna
en gel de sílice para obtener
4-clorometil-2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)piridina
(680 mg, rendimiento 54%) como cristales incoloros a partir de la
fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:3,
relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de
etilo-hexano. Punto de fusión:
104-105ºC
Ejemplo de referencia
75
Se agitó una mezcla de
5-hidroxi-3-piridinacarboxilato
de metilo (9,84 g),
4-clorometil-5-metil-2-feniloxazol
(13,40 g), carbonato de potasio (8,90 g) y
N,N-dimetilformamida (100 ml) a 80ºC durante toda la
noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó, (MgSO_{4}) y se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice para obtener
5-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridinacarboxilato
de metilo (12,42 g, rendimiento 59%) como cristales de color
amarillo pálido a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Éste se
recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano.
Punto de fusión: 119-120ºC
Ejemplo de referencia
76
Se añadió hidruro de aluminio y litio (1,02 g) a
una disolución de
5-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridinacarboxilato
de metilo (10,70 g) en tetrahidrofurano (100 ml) a 0ºC, que se agitó
a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió decahidrato de
sulfato de sodio (8,93 g) a la mezcla de reacción, que se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado se eliminó
por filtración y se concentró el filtrado. Los cristales incoloros
resultantes se recogieron por filtración para obtener
5-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetanol
(8,93 g, rendimiento 91%). Éste se recristalizó a partir de acetato
de etilo-hexano. Punto de fusión:
111-112ºC
Ejemplo de referencia
77
Se agitó una mezcla de
5-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetanol
(1,33 g) y cloruro de tionilo (4 ml) a temperatura ambiente durante
1 hora. Después de concentrar la mezcla de reacción, se añadió
disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio a la mezcla, que
se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía
en columna de gel de sílice para obtener
3-clorometil-5-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)piridina
(911 mg, rendimiento 64%) como cristales incoloros a partir de la
fracción eluída con tetrahidrofurano-hexano (1:1,
relación de volumen). Ésta se recristalizó a partir de
tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión:
98-99ºC
Ejemplo de referencia
78
Se añadió hidruro de sodio (0,378 g) a una mezcla
de
4-metoxi-3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)benzaldehído
(3,23 g), tetrahidrofurano (15 ml) y metanol (15 ml) a temperatura
ambiente, la cual se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio, se secó con sulfato de magnesio anhidro
y se concentró para obtener cristales de alcohol
4-metoxi-3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)
bencílico. Esto se recristalizó a partir de
tetrahidrofurano-hexano para obtener placas de color
amarillo pálido (3,22 g, 99%). Punto de fusión:
144-145ºC
Ejemplo de referencia
79
Se sometió a reflujo una mezcla de alcohol
4-metoxi-3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencílico
(3,22 g), cloruro de tionilo (0,73 ml) y tolueno (50 ml) durante 1
hora. Después de concentrar la mezcla de reacción, se añadió
disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio a la mezcla, que
se extrajo con acetato de etilo.
La capa de acetato de etilo se lavó con
disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4})
y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de
gel de sílice para obtener
4-(5-clorometil-2-metoxifenoximetil)-5-metil-2-feniloxazol
(2,59 g, rendimiento 75%) como cristales incoloros. Éste se
recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano.
Punto de fusión: 129-130ºC
Ejemplo de referencia
80
Se añadió lentamente borohidruro de sodio (378
mg) a una mezcla de
3-etoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)benzaldehído
(3,37 g), tetrahidrofurano (50 ml) y metanol (50 ml) a temperatura
ambiente, la cual se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción
se vertió a agua, que se extrajo con acetato de etilo.
La capa de acetato de etilo se lavó con
disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4})
y se concentró para obtener alcohol
3-etoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencílico
(3,28 g, rendimiento 97%) como cristales incoloros. Éste se
recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano.
Punto de fusión: 130-131ºC
Ejemplo de referencia
81
Se añadió lentamente cloruro de tionilo (0,73 ml)
a una mezcla de alcohol
3-etoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencílico
(3,05 g), tetrahidrofurano (25 ml) y tolueno (50 ml) a temperatura
ambiente, que se agitó a 80ºC durante 30 minutos. Después de
enfriar, la mezcla de reacción se vertió en una disolución saturada
acuosa de bicarbonato de sodio que se extrajo con acetato de etilo.
La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa
de carbonato de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró para
obtener
4-(4-clorometil-2-etoxifenoximetil)-5-metil-2-feniloxazol
(2,94 g, rendimiento 91%) como cristales incoloros. Éste se
recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano.
Punto de fusión: 138-139ºC
Ejemplo de referencia
82
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 1,40 g)
a una disolución de
3-hidroxi-isoxazol-5-carboxilato
de metilo (5,01 g) en N,N-dimetilformamida (70 ml) a
0ºC, la cual se agitó durante 15 minutos. Se añadió
4-clorometil-5-metil-2-feniloxazol
(7,26 g) a la mezcla. Después de agitarse a 60ºC durante 2 horas, la
mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para
obtener
3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-5-isoxazolcarboxilato
de metilo (7,96 g, rendimiento 72%) como cristales incoloros. Éste
se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano.
Punto de fusión: 123-124ºC
Ejemplo de referencia
83
Se añadió lentamente hidruro de
diisobutilaluminio (disolución de tetrahidrofurano 1,0M, 60 ml) a
una disolución de
3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-5-isooxazolcarboxilato
de metilo (7.86 g) en tetrahidrofurano (150 ml) a 0ºC, la cual se
agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de
reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró para obtener
3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-5-isoxazolilmetanol
(5,93 g, rendimiento 86%) como cristales incoloros. Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 99-100ºC
(5,93 g, rendimiento 86%) como cristales incoloros. Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 99-100ºC
Ejemplo de referencia
84
Se añadió lentamente cloruro de tionilo (0,80 ml)
a una disolución de
3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-5-isoxazolilmetanol
(2,86 g) en tolueno (50 ml) a temperatura ambiente, la cual se agitó
durante 30 minutos bajo reflujo. Después de enfriar, la mezcla de
reacción se vertió a una disolución saturada acuosa de bicarbonato
de sodio, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró para obtener
5-clorometil-3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)isoxazol
(2,70 g, rendimiento 89%) como cristales incoloros. Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 105-106ºC
(2,70 g, rendimiento 89%) como cristales incoloros. Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 105-106ºC
Ejemplo de referencia
85
Se añadió borohidruro de sodio (620 mg) a una
mezcla de
4-[2-[1-oxo-2(1H)-ftaladinil]etoxi]benzaldehído
(4,90 g), metanol (20 ml) y tetrahidrofurano (20 ml) a 0ºC, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió ácido clorhídrico diluido a la mezcla de reacción, y los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener alcohol 4-[2-[1-oxo-2(1H)-ftaladinil]etoxi]bencílico (4,53 g, rendimiento 92%). Éste se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 142-143ºC
(4,90 g), metanol (20 ml) y tetrahidrofurano (20 ml) a 0ºC, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió ácido clorhídrico diluido a la mezcla de reacción, y los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener alcohol 4-[2-[1-oxo-2(1H)-ftaladinil]etoxi]bencílico (4,53 g, rendimiento 92%). Éste se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 142-143ºC
Ejemplo de referencia
86
Se añadió borohidruro de sodio (600 mg) a una
mezcla de
3-[2-[1-oxo-2(1H)-ftaladinil]etoxi]benzaldehído
(5,00 g), metanol (30 ml) y tetrahidrofurano (30 ml) a 0ºC, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió ácido clorhídrico diluido a la mezcla de reacción, y los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener alcohol 3-[2-[1-oxo-2(1H)-ftaladinil]etoxi]bencílico (4,80 g, rendimiento 95%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 133-134ºC
(5,00 g), metanol (30 ml) y tetrahidrofurano (30 ml) a 0ºC, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió ácido clorhídrico diluido a la mezcla de reacción, y los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener alcohol 3-[2-[1-oxo-2(1H)-ftaladinil]etoxi]bencílico (4,80 g, rendimiento 95%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 133-134ºC
Ejemplo de referencia
87
Se añadió lentamente cloruro de tionilo (1 ml) a
una disolución de alcohol
4-[2-[1-oxo-2(1H)-ftaladinil]etoxi]bencílico
(3,80 g) en tolueno (40 ml) a temperatura ambiente, la cual se agitó
a 90ºC durante 30 minutos. Después de enfriar, la mezcla de reacción
se vertió en disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, que
se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró para obtener
2-[2-(4-clorometilfenoxi)etil]-1(2H)-ftaladinona
(3,62 g, rendimiento 95%) como una sustancia oleosa incolora.
NMR(CDCl_{3}) \delta :
4,37-4,47(2H, m), 4,54(2H, s),
4,60-4,70(2H, m),
6,86-6,96(2H, m),
7,24-7,34(2H, m),
7,66-7,86(3H, m), 8,19(1H, s),
8,40-8,48(1H, m).
Ejemplo de referencia
88
Se añadió lentamente cloruro de tionilo (1,3 ml)
a una disolución de alcohol
3-[2-[1-oxo-2(1H)-ftaladinil]etoxi]bencílico
(4,59 g) en tolueno (30 ml) a temperatura ambiente, la cual se agitó
a 90ºC durante 30 minutos. Después de enfriar, la mezcla de reacción
se vertió en disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, que
se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró para obtener
2-[2-(3-clorometilfenoxi)etil]-1(2H)-ftaladinona
(4,39 g, rendimiento 95%) como una sustancia oleosa incolora.
NMR(CDCl_{3}) \delta :
4,40-4,48(2H, m), 4,51(2H, s),
4,62-4,70(2H, m),
6,84-7,00(3H, m),
7,l8-7,26(1H, m),
7,64-7,88(3H, m), 8,19(1H, s),
8,40-8,50(1H, m).
\newpage
Ejemplo de referencia
89
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 1,80 g)
a una disolución de
5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetanol
(8,51 g) en tetrahidrofurano (100 ml) a 0ºC, que se agitó a
temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió una disolución de
6-cloro-2-piridinacarboxilato
de metilo (7,72 g) en tetrahidrofurano (75 ml) a la mezcla. Después
de agitarse a 40ºC durante 5 horas, se vertió la mezcla en agua, que
se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró para obtener
6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-2-piridinacarboxilato
de metilo (7,41 g, rendimiento 51%) como cristales amarillos. Éste
se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano.
Punto de fusión: 97-98ºC.
Ejemplo de referencia
90
Se añadió hidruro de aluminio y litio (759 mg) a
una disolución de
6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-2-piridinacarboxilato
de metilo, (6,49 g) en tetrahidrofurano (60 ml) a 0ºC, que se agitó
a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió decahidrato de
sulfato de sodio (6,44 g) a la mezcla de reacción, que se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado se eliminó
por filtración, y se concentró el filtrado. Se agitó una mezcla del
residuo y cloruro de tionilo (20 ml) a temperatura ambiente durante
1 hora. La mezcla de reacción se concentró, se añadió disolución
saturada acuosa de bicarbonato de sodio, que se extrajo con acetato
de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice para obtener
2-clorometil-6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)piridina
(2,74 g, rendimiento 44%) como cristales incoloros. Ésta se
recristalizó a partir acetato de etilo-hexano. Punto
de fusión: 85-86ºC
Ejemplo de referencia
91
Se añadió hidruro de aluminio y litio (2,43 g) a
una disolución de
6-fenil-3-piridinacarboxilato
de metilo (14,00 g) en tetrahidrofurano (200 ml) a 0ºC, que se agitó
a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió decahidrato de
sulfato de sodio (22,50 g) a la mezcla de reacción, que se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado se eliminó
por filtración y se concentró el filtrado para obtener
6-fenil-3-piridilmetanol
(11,63 g, rendimiento 96%) como una sustancia oleosa de color
amarillo pálido.
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,91(1H,
br.s), 4,78(2H, d, J=5,6 Hz),
7,34-7,54(3H, m),
7,70-7,84(2H, m),
7,93-8,04(2H, m),
8,64-8,71(1H, m).
Ejemplo de referencia
92
Se añadió lentamente cloruro de tionilo (10 ml) a
una disolución de
6-fenil-3-piridilmetanol
(11,60 g) en tolueno (100 ml) a temperatura ambiente, la cual se
agitó a 100ºC durante 1 hora. Después de enfriar, la mezcla de
reacción se vertió a una disolución saturada acuosa de bicarbonato
de sodio, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró para obtener
5-clorometil-2-fenilpiridina
(11,49 g, rendimiento 89%) como cristales incoloros. Ésta se
recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano.
Punto de fusión: 95-96ºC
Ejemplo de referencia
93
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 2,88 g)
a una mezcla de
2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetanol
(10,80 g),
2-cloro-4-piridinacarboxilato
de metilo (10,30 g), tetrahidrofurano (100 ml) y
N,N-dimetilformamida (100 ml) a 0ºC, y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción
se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro
de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró.
El residuo se sometió a cromatografía en columna
de gel de sílice para obtener
2-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]-4-piridinacarboxilato
de etilo (2,86 g, rendimiento 15%) como cristales incoloros. Éste se
recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano.
Punto de fusión: 80-81ºC
Ejemplo de referencia
94
Se añadió hidruro de aluminio y litio (304 mg) a
una disolución de
2-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]-4-piridinacarboxilato
de etilo (2,63 g) en tetrahidrofurano (30 ml) a 0ºC, y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió
decahidrato de sulfato de sodio (2,58 g) a la mezcla de reacción,
que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El
precipitado se eliminó por filtración y se concentró el filtrado. Se
agitó una mezcla del residuo, cloruro de tionilo (10 ml) y tolueno
(5 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que se
concentró la mezcla de reacción, se añadió disolución saturada
acuosa de bicarbonato de sodio al residuo, que se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice para obtener
4-clorometil-2-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]piridina
(1020 mg, rendimiento 42%) como cristales incoloros a partir de la
fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:3,
relación de volumen). Ésta se recristalizó a partir de acetato de
etilo-hexano. Punto de fusión:
107-108ºC
Ejemplo de referencia
95
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 2,00 g)
a una mezcla de
5-cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetanol
(8,77 g), 2-cloro-4-piridinacarboxilato de metilo (8,24 g) y N,N-dimetilformamida (150ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 2-(5-cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)-4-pirdinacarboxilato de metilo (2,78 g, rendimiento 18%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con tetrahidrofurano. Éste se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 157-158ºC
(8,77 g), 2-cloro-4-piridinacarboxilato de metilo (8,24 g) y N,N-dimetilformamida (150ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 2-(5-cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)-4-pirdinacarboxilato de metilo (2,78 g, rendimiento 18%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con tetrahidrofurano. Éste se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 157-158ºC
Ejemplo de referencia
96
Se añadió hidruro de diisobutilaluminio
(disolución de tetrahidrofurano 1,0M, 30 ml) a una disolución de
2-(5-cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)-4-piridinacarboxilato
de metilo (3.97 g) en tetrahidrofurano (150ml) a 0ºC, que se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió decahidrato de
sulfato de sodio (12,2 g) a la mezcla de reacción, la cual se agitó
a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado se eliminó por
filtración y el filtrado se concentró. Los cristales incoloros
resultantes se recogieron por filtración para obtener
2-(5-cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)-4-piridilmetanol
(3,12 g, rendimiento 86%). Éste se recristalizó a partir de
tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión:
143-144ºC
Ejemplo de referencia
97
Se agitó una mezcla de
2-(5-cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)-4-piridilmetanol
(2,90 g) y cloruro de tionilo (10 ml) a temperatura ambiente durante
1 hora. Después de que la mezcla de reacción se concentró, se añadió
disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio al residuo, que
se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía
en columna de gel de sílice para obtener
5-cloro-2-(4-clorometil-2-piridiloximetil)imidazo[1,2-a]piridina
(2,63 g, rendimiento 85%) como cristales incoloros a partir de la
fracción eluída con tetrahidrofurano. Ésta se recristalizó a partir
de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión:
118-119ºC
Ejemplo de referencia
98
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 2,88 g)
a una disolución de
5-hidroxi-3-piridinacarboxilato
de metilo (10,00 g) y
N-feniltrifluorometansulfonimida (24,00 g) en
tetrahidrofurano (200 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua,
que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se
lavó con disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, luego
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía
en columna de gel de sílice para obtener
5-trifluorometansulfoniloxi-3-piridinacarboxilato
de metilo (18,06 g, rendimiento 97%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:4. relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 4,01(3H,
s), 8,23(1H, dd, J=1,4, 2,6 Hz), 8,77(1H, d, J=2,6
Hz), 9,26(1H, d, J=1,4 Hz).
Ejemplo de referencia
99
Se sometió a reflujo una mezcla de
5-trifluorometansulfoniloxi-3-piridinacarboxilato
de metilo (18,00 g), ácido fenilbórico (7,88 g),
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (3,01 g), carbonato
de sodio (13,51 g), etanol (80 ml), agua (50 ml) y tolueno (500 ml)
durante toda la noche bajo una atmósfera de argón. La mezcla de
reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La
capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de
cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se
sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
5-fenil-3-piridinacarboxilato
de etilo (8,63 g, rendimiento 60%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo.
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,44(3H,
t, J=6,8Hz), 4,46(2H, q, J=6,8Hz),
7,42-7,70(5H, m),
8,44-8,56(1H, m), 9,00(1H, d, J=2,2
Hz), 9,20(1H, d, J=1,8 Hz).
Ejemplo de referencia
100
Se añadió hidruro de aluminio y litio (1,45 g) a
una disolución de
5-fenil-3-piridinacarboxilato
de etilo (8,60 g) en tetrahidrofurano (100 ml) a 0ºC, que se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió decahidrato de
sulfato de sodio (13,40 g) a la mezcla de reacción, que se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado se eliminó
por filtración, y se concentró el filtrado. Los cristales incoloros
resultantes se recogieron por filtración para obtener
5-fenil-3-piridilmetanol
(4,82 g, rendimiento 69%). Éste se recristalizó a partir de acetato
de etilo-hexano. Punto de fusión:
71-72ºC
Ejemplo de referencia
101
Se agitó una mezcla de
5-fenil-3-piridilmetanol
(4,50 g) y cloruro de tionilo (5 ml) a temperatura ambiente durante
1 hora. Después de que se concentró la mezcla de reacción, se añadió
disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio a la mezcla, que
se extrajo con acetato de etilo.
La capa de acetato de etilo se lavó con
disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4})
y se concentró.
El residuo se sometió a cromatografía en columna
de gel de sílice para obtener
3-clorometil-5-fenilpiridina
(4,28 g, rendimiento 86%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con tetrahidrofurano. Ésta se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 75-76ºC
(4,28 g, rendimiento 86%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con tetrahidrofurano. Ésta se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 75-76ºC
Ejemplo de referencia
102
Se agitó una mezcla de
3-hidroxiisoxazol-5-carboxilato
de metilo (5,01 g), hidrocloruro de
2-clorometilquinolina (8,99 g), carbonato de potasio
(14,50 g) y N,N-dimetilformamida (100 ml) a 60ºC
durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía
en columna de gel de sílice para obtener
3-(2-quinolilmetoxi)-5-isoxazolcarboxilato
de metilo (7,78 g, rendimiento 78%) como cristales incoloros. Éste
se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano.
Punto de fusión: 133-134ºC
Ejemplo de referencia
103
Se añadió lentamente hidruro de
diisobutilaluminio (disolución de tetrahidrofurano 1,0M, 60 ml) a
una disolución de
3-(2-quinolilmetoxi)-5-isoxazolcarboxilato
de metilo (7,39 g) en tetrahidrofurano (150 ml) a 0ºC, la cual se
agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de
reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró para obtener
3-(2-quinolilmetoxi)-5-isoxazolilmetanol
(4,95 g, rendimiento 74%) como cristales incoloros. Éste se
recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano.
Punto de fusión: 111-112ºC
Ejemplo de referencia
104
Se agitó una mezcla de
3-(2-quinolilmetoxi)-5-isoxazolilmetanol
(1,54 g) y cloruro de tionilo (5 ml) a temperatura ambiente durante
1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se
añadió disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio al
residuo, que se extrajo con acetato de etilo.
La capa de acetato de etilo se lavó con
disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4})
y se concentró para obtener
2-(5-clorometil-3-isoxazoliloximetil)quinolina
(1,61 g, rendimiento 98%) como cristales incoloros. Ésta se
recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano.
Punto de fusión: 126-127ºC
Ejemplo de referencia
105
Se añadió lentamente
terc-butil-litio (disolución de
pentano 1,7M, 15 ml) a una disolución de
5-cloro-2-fenilpiridina
(4,70 g) en tetrahidrofurano (50 ml) a -78ºC bajo una atmósfera de
nitrógeno, que se agitó durante 1 hora. Se añadió lentamente
N,N-dimetilformamida (2,3 ml) a la mezcla, que se
agitó durante 1 hora mientras se elevaba la temperatura hasta
temperatura ambiente. Después de la adición de ácido clorhídrico
diluido, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30
minutos. La mezcla de reacción se neutralizó con disolución saturada
acuosa de bicarbonato de sodio, que se extrajo con acetato de etilo.
La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa
de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Se añadió
lentamente borohidruro de sodio (946 mg) a una mezcla del residuo,
tetrahidrofurano (50 ml) y metanol (50 ml) a temperatura ambiente,
que se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en
agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
3-cloro-6-fenil-2-piridilmetanol
(2,35 g, rendimiento 43%) como cristales color amarillo pálido a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:6, relación de volumen). Éste se
recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano.
Punto de fusión: 69-70ºC
Ejemplo de referencia
106
Se agitó una mezcla de
3-cloro-6-fenil-2-piridiletanol
(2,20 g), paladio al 5% sobre carbono (1,10 g), trietilamina (1,4
ml), metanol (20 ml) y tetrahidrofurano (20 ml) a temperatura
ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de eliminar el
paladio sobre carbono por filtración, se concentró el filtrado. El
residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para
obtener
6-fenil-2-piridilmetanol
(1,76 g, rendimiento 95%) como una sustancia oleosa incolora a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:5 relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 4,20(1H,
t, J=3,8 Hz), 4,82(2H, d, J=3,8Hz), 7,16(1H, dd,
J=0,8, 7,6 Hz), 7,38-7,54(3H, m),
7,64(1H, dd, J=0,8, 7,6 Hz), 7,76(1H, t, J=7,6 Hz),
7,99-8,05(2H, m).
Ejemplo de referencia
107
Se agitó una mezcla de
3-cloro-6-fenil-2-piridilmetanol
(2,20 g) y cloruro de tionilo (15 ml) a temperatura ambiente durante
1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se
añadió disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio al
residuo, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró para obtener
3-cloro-2-clorometil-5-fenilpiridina
(2,25 g, rendimiento 94%) como cristales incoloros. Ésta se
recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano.
Punto de fusión: 74-75ºC
Ejemplo de referencia
108
Se agitó una mezcla de
6-fenil-2-piridilmetanol
(1,76 g) y cloruro de tionilo (10 ml) a temperatura ambiente durante
1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se
añadió disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio al
residuo, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
2-clorometil-5-fenilpiridina
(1,91 g, rendimiento 99%) como una sustancia oleosa incolora a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:5, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 4,75(2H,
s), 7,36-7,52(4H, m), 7,64(1H, dd,
J=1,0, 7,6 Hz), 7,77(1H, t, J=7,6 Hz),
7,96-8,02(2H, m).
Ejemplo de referencia
109
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 1,40 g)
a una disolución de
2-fenil-4-tiazolilmetanol
(6,69 g) y
6-cloro-3-piridinacarboxilato
de metilo (6,01 g) en N,N-dimetilformamida (100 ml)
a 0ºC, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de
reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La
capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de
cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró.
Se añadió hidruro de aluminio y litio (1,33 g) a
una disolución del residuo en tetrahidrofurano (150 ml) a 0ºC, que
se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió
decahidrato de sulfato de sodio (11,3 g) a la mezcla de reacción,
que se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. El
precipitado se eliminó por filtración, y se concentró el filtrado.
El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice
para obtener
6-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)-3-piridilmetanol
(5,81 g, rendimiento 56%) como cristales incoloros a partir de la
fracción eluída con tetrahidrofurano. Éste se recristalizó a partir
de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión:
134-135ºC
Ejemplo de referencia
110
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 1,58 g)
a una disolución de 2-quinolilmetanol (6,29 g) y
metil
6-cloro-3-piridinacarboxilato
(6,78 g) en N,N-dimetilformamida (100 ml) a 0ºC, y
la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió
en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró.
Se añadió hidruro de aluminio y litio (1,50 g) a
una disolución del residuo en tetrahidrofurano (150 ml) a 0ºC, que
se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió
decahidrato de sulfato de sodio (12,7 g) a la mezcla de reacción,
que se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado
se eliminó por filtración y se concentró el filtrado. El residuo se
sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
2-(2-quinolilmetoxi)-5-piridilmetanol
(5,31 g, rendimiento 50%) como cristales incoloros a partir de la
fracción eluída con acetato de etilo. Éste se recristalizó a partir
de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión:
124-125ºC
Ejemplo de referencia
111
Se agitó una mezcla de
6-(2-quinolilmetoxi)-3-piridilmetanol
(2,66 g) y cloruro de tionilo (10 ml) a temperatura ambiente
durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión
reducida y se añadió disolución saturada acuosa de bicarbonato de
sodio al residuo, que se extrajo con acetato de etilo.
La capa de acetato de etilo se lavó con
disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4})
y se concentró.
El residuo se sometió a cromatografía en columna
de gel de sílice para obtener
2-(5-clorometil-2-piridiloximetil)quinolina
(2,50 g, rendimiento 88%) como cristales incoloros a partir de la
fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1,
relación de volumen). Ésta se recristalizó a partir de acetato de
etilo-hexano. Punto de fusión:
118-119ºC
Ejemplo de referencia
112
Se agitó una mezcla de
6-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)-3-piridilmetanol
(2,98 g) y cloruro de tionilo (15 ml) a temperatura ambiente
durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión
reducida y se añadió disolución saturada acuosa de bicarbonato de
sodio al residuo, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro
de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió
a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
5-clorometil-2-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)piridina
(2,40 g, rendimiento 76%) como cristales incoloros a partir de la
fracción eluída con acetato de etilo. Ésta se recristalizó a partir
de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión:
117-118ºC
Ejemplo de referencia
113
Se agitó una mezcla de
3-metil-1-(2-piridil)-1H-pirazol-4-ilmetanol
(3,00 g), cloruro de tionilo (2,5 ml) y tolueno (50 ml) a 70ºC
durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión
reducida y se añadió disolución saturada acuosa de bicarbonato de
sodio al residuo, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro
de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró para obtener
4-clorometil-3-metil-1-(2-piridil)-1H-pirazol
(3,10 g, rendimiento 94%) como una sustancia oleosa incolora.
NMR(CDCl_{3}) \delta : 2,44(3H,
s), 4,58(2H, s), 7,46-7,60(1H, m),
8,18-8,42(2H, m),
8,50-8,60(1H, m), 9,43(1H, s).
Ejemplo de referencia
114
Se agitó una mezcla de
2-metil-5-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)piridina
(18,04 g), ácido 3-cloroperbenzoico (18,85 g) y
tetrahidrofurano (100 ml) a temperatura ambiente durante toda la
noche y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en
columna de gel de sílice para obtener una sustancia oleosa incolora
a partir de la fracción eluída con tetrahidrofurano. Se agregó
lentamente una disolución de la sustancia oleosa incolora obtenida
en anhídrido acético (100 ml) a anhídrido acético (200 ml) calentado
a 130ºC, que se agitó durante 2 horas y se concentró. El residuo se
disolvió en acetato de etilo, que se lavó con una disolución
saturada acuosa de bicarbonato de sodio, luego con una disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice para obtener
[5-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-2-piridilmetil]
acetato (18,09 g, rendimiento 83%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 2,13(3H,
s), 2,45(3H, s), 5,05(2H, s), 5,16(2H, s),
7,26-7,50(5H, m),
7,94-8,05(2H, m),
8,38-8,43(1H, m).
Ejemplo de referencia
115
Se agitó una mezcla de
[5-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-2-piridilmetil]
acetato (18,00 g), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (75
ml) y metanol (100 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas y se
concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, que se lavó
con agua y disolución saturada acuosa de cloruro de sodio. La capa
orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales
incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener
5-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-2-piridilmetanol
(14,29 g, rendimiento 91%). Éste se recristalizó a partir de acetato
de etilo-hexano. Punto de fusión:
125-126ºC
Ejemplo de referencia
116
Se añadió gradualmente borohidruro de sodio (835
mg) a una disolución de
6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)nicotinaldehído
(13,0 g) en tetrahidrofurano (150 ml)-metanol (10
ml) a 0ºC. Después de agitar durante 30 minutos, se añadió agua a la
mezcla de reacción, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro
y se concentró para obtener cristales de
6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetanol.
Esto se recristalizó a partir de acetona-éter de isopropilo para
obtener cristales en rombo incoloros (12,4 g, rendimiento 95%).
Punto de fusión: 121-122ºC
Ejemplo de referencia
117
Se añadió cloruro de etilo (5,39 g) a una mezcla
de
6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetanol
(12,2 g) y tolueno (200 ml), que se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua helada a la mezcla de reacción, que se neutralizó con disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 5-clorometil-2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)piridina (11,7 g, rendimiento 90%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen). Ésta se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para obtener cristales en rombo incoloros. Punto de fusión: 86-87ºC
(12,2 g) y tolueno (200 ml), que se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua helada a la mezcla de reacción, que se neutralizó con disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 5-clorometil-2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)piridina (11,7 g, rendimiento 90%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen). Ésta se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para obtener cristales en rombo incoloros. Punto de fusión: 86-87ºC
Ejemplo de referencia
118
Se añadió borohidruro de sodio (410 mg) a una
mezcla de
6-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]nicotinaldehído
(3,10 g), tetrahidrofurano (50 ml) y etanol (50 mL) a temperatura
ambiente, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La
mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó con disolución saturada acuosa de
cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se
concentró para obtener
6-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]-3-piridilmetanol
(2,86 g, rendimiento 92%) como cristales incoloros. Éste se
recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano.
Punto de fusión: 120-l21ºC
Ejemplo de referencia
119
Se agitó una mezcla de
6-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]-3-piridilmetanol
(1,87 g) y cloruro de tionilo (l5 ml) a temperatura ambiente durante
1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se
añadió disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio al
residuo, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
5-clorometil-2-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]piridina
(1,41 g, rendimiento 71%) como cristales incoloros a partir de la
fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:3,
relación de volumen). Ésta se recristalizó a partir de acetato de
etilo-hexano. Punto de fusión:
95-96ºC
Ejemplo de referencia
120
Se añadió hidruro de aluminio y litio (1,33 g) a
una disolución de
1-(4-benciloxibencil)-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (15,1 g) en tetrahidrofurano (300 ml) a 0ºC, que se agitó
a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió decahidrato de
sulfato de sodio (12,26 g) y hexano (100 ml) a la mezcla de
reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
Después de eliminar el precipitado por filtración, se concentró el
filtrado para obtener
1-(4-benciloxibencil)-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-ilmetanol
(12,9 g, rendimiento 95%) como cristales incoloros. Éste se
recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano.
Punto de fusión: 112-113ºC
Ejemplo de referencia
121
Se agitó una mezcla de
1-(4-benciloxibencil)-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-ilmetanol
(11,7 g), dióxido de manganeso activo (20,0 g) y tetrahidrofurano
(150 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de eliminar
el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el filtrado
para obtener
1-(4-benciloxibencil)-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbaldehído
(10,9 g, rendimiento 94%) como cristales incoloros. Éste se
recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano.
Punto de fusión: 97-98ºC
Ejemplo de referencia
122
Se agitó una mezcla de
5-hidroxi-2-metilpiridina
(8,46 g),
4-clorometil-5-metil-2-feniloxazol
(15,20 g), carbonato de potasio (15,98 g) y
N,N-dimetilformamida (200 ml) a 80ºC durante 3
horas, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa
de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de
cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se
sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
2-metil-5-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)piridina
(19,68 g, rendimiento 96%) como cristales color amarillo pálido a
partir de la fracción eluída con
tetrahidrofurano-hexano (1:1, relación de volumen).
Ésta se recristalizó a partir de acetona-hexano.
Punto de fusión: 103-104ºC
Ejemplo de referencia
123
Se agitó una mezcla de
3-[1-(4-hidroxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (2,02 g), 1,2-dibromoetano (20 ml),
carbonato de potasio (1,68 g) y N,N-dimetilformamida
(20 ml) a 90ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en
agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
3-[1-[4-(2-bromoetoxi)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (1530 mg, rendimiento 58%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:4, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,19(3H,
t, J=7,0 Hz), 2,46=2,58(2H, m),
2,88-3,00(2H, m),
3,59-3,70(2H, m), 4,08(2H, q, J=7,0
Hz), 4,24-4,35(2H, m), 5,24(2H, s),
6,84-6,94(2H, m),
7,16-7,52(6H, m),
7,58-7,68(2H, m).
Ejemplo de referencia
124
Se añadió una disolución de
p-toluensulfonilmetilisocianuro (12,3 g) en
dimetoxietano (60 ml) a una mezcla de t-butóxido de
potasio (13,5 g) y dimetoxietano (60 ml) a -78ºC, y el residuo se
agitó durante 5 minutos. Se agregó una disolución de
1-bencil-5-fenil-1H-pirazol-4-carbaldeheído
(13,0 g) en dimetoxietano (60 ml) a la mezcla. Después de agitar a
la misma temperatura durante 1 hora, se agitó la mezcla durante 1
hora elevando la temperatura. Se añadió metanol (180 ml) a la mezcla
y se sometió a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar, la
disolución de reacción se vertió en disolución saturada acuosa de
cloruro de amonio, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro
de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió
a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener una
sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato
de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Se
sometió a reflujo una mezcla de la sustancia oleosa incolora
resultante, disolución acuosa de hidróxido de sodio 4N (100 ml),
tetrahidrofurano (100 ml) y etanol (100 ml) durante 3 días. Después
de enfriar, la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico diluido,
que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se
lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. Se agitó una mezcla del residuo, yoduro
de etilo (6,5 ml), carbonato de potasio (14,9 g) y
N,N-dimetilformamida (150 ml) a temperatura ambiente
durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía
en columna de gel de sílice para obtener una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Se sometió
a reflujo una mezcla de la sustancia oleosa resultante, paladio al
5% sobre carbono (30,0 g), ácido fórmico (80 ml) y etanol (160 ml)
durante 1 hora. Después de enfriar, se eliminó el paladio sobre
carbono por filtración y se concentró el filtrado. El residuo se
disolvió en acetato de etilo, que se lavó con disolución saturada
acuosa de bicarbonato de sodio, luego con disolución saturada acuosa
de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo
se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
3-fenil-1H-pirazol-4-ilacetato
de etilo (4,65 g, rendimiento 34%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de
volumen).
volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,23(3H,
t, J=7,0 Hz), 3,61(2H, s), 4,14(2H, q, J=7,0 Hz),
7,32-7,47(3H, m),
7,51-7,59(3H, m), 11,38(1H, br.s).
Ejemplo de referencia
125
Se añadió gradualmente hidruro de aluminio y
litio (300 mg) a una disolución de
1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (1,56 g) en tetrahidrofurano (70 ml) a 0ºC, que se agitó
durante 2 horas. Se añadió decahidrato de sulfato de sodio (3,40 g)
a la mezcla de reacción y se filtró el precipitado. El filtrado se
concentró y se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel
de sílice para obtener
1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-ilmetanol
(1,21 g, rendimiento 89%) como una sustancia oleosa incolora a
partir de la fracción eluída con acetona-hexano
(2:3, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,60(1H,
t, J=5,5 Hz), 2,48(3H, s), 4,68(2H, d, J=5,5 Hz),
5,26(2H, s), 5,30(2H, s), 6,82(1H, d, J=8,5
Hz), 7,25-7,5 (7H, m), 7,56(1H, dd, J=8,5, 2
Hz), 7,7-7,8(2H, m),
7,95-8,05(1H, m), 8,15(1H, d, J=2
Hz).
Ejemplo de referencia
126
Se agitó una mezcla de
1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil)-3-fenil-1H-pirazol-4-iletanol
(1,25 g), dióxido de manganeso activo (3,00 g) y acetato de etilo (80 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de separar el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído (1,20 g, rendimiento 96%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
(1,25 g), dióxido de manganeso activo (3,00 g) y acetato de etilo (80 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de separar el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído (1,20 g, rendimiento 96%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 2,48(3H,
s), 5,30(2H, s), 5,31(2H, s), 6,85(1H, d, J=8,5
Hz), 7,4-7,6(7H, m), 7,59(1H, dd,
J=8,5, 2,5 Hz), 7,65-7,8(2H, m),
7,97(1H, s), 8,0-8,05(2H, m),
8,21(1H, d, J=2 Hz), 9,93(1H, s).
Ejemplo de referencia
127
Se añadió una disolución de
p-toluensulfonilmetilisocianuro (3,08 g) en
dimetoxietano (15 ml) a una mezcla de t-butóxido de
potasio (3,37 g) y dimetoxietano (15 ml) a -78ºC y el resultado se
agitó durante 5 minutos. Se añadió una disolución de
1-(4-benciloxibencil)-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbaldehído
(5,80 g) en dimetoxietano (30 ml) a la mezcla. Después de agitar a
la misma temperatura, la mezcla se agitó durante 1 hora mientras se
elevaba la temperatura. Se añadió metanol (45 ml) a la mezcla, que
se sometió a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar, la mezcla
de reacción se vertió en una disolución saturada acuosa de cloruro
de amonio, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato
de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio,
se secó (MgsO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
1-(4-benciloxibencil)-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-ilacetonitrilo
(4,52 g, rendimiento 76%) como cristales incoloros a partir de la
fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2,
relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de
etilo-hexano. Punto de fusión:
86-87ºC
Ejemplo de referencia
128
Se agitó una mezcla de
1-(4-fenoxibencil)-3-(4-fenoxibenciloxi)-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (21,50 g), paladio al 5% sobre carbono (10,43 g) y
tetrahidrofurano (300 ml) durante toda la noche bajo una atmósfera
de hidrógeno. Se eliminó el paladio sobre carbono por filtración, se
concentró el filtrado para obtener
3-hidroxi-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (13,35 g, rendimiento 96%) como cristales incoloros. Éste
se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de
fusión: 117-118ºC
Ejemplo de referencia
129
Se añadió gradualmente hidruro de aluminio y
litio (205 mg) a una disolución de
1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-4-fenilpirrol-3-carboxilato
de metilo (1,30 g) en tetrahidrofurano (40 ml) a 0ºC y el resultado
se agitó durante 3 horas. Se agregó decahidrato de sulfato de sodio
(2,80 g) a la mezcla de reacción, y se eliminó el precipitado por
filtración. El filtrado se concentró y se sometió el residuo a
cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
[1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-4-fenil-3-pirrolil]metanol
(1,15 g, rendimiento 94%) como una sustancia oleosa incolora a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (3:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 2,48(3H,
s), 4,63(2H, br s), 4,98(2H, s), 5,30(2H, s),
6,7-6,85(2H, m),
7,2-7,55(10H, m),
7,95-8,1(3H, m).
Ejemplo de referencia
130
Se agitó una mezcla de
[1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridiletil]-4-fenil-3-pirrolil]metanol
(1,15 g), dióxido de manganeso activo (2,30 g) y acetato de etilo
(80 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de eliminar
el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el filtrado
para obtener
1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-4-fenilpirrol-3-carbaldehído
(1,06 g, rendimiento 93%) como una sustancia oleosa incolora.
NMR(CDCl_{3}) \delta : 2,48(3H,
s), 5,04(2H, s), 5,31(2H, s), 6,75(1H, d, J=2
Hz), 6,84(1H, d, J=8,5 Hz),
7,25-7,5(1H, m),
7,95-8,15(3H, m), 9,86(1H, s).
Ejemplo de referencia
131
Se agitó una mezcla de
(E)-3-[1-(4-benciloxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propenoato
de etilo (12,13 g), paladio al 5% sobre carbono (10,22 g) y
tetrahidrofurano (100 ml) durante 5 horas bajo una atmósfera de
hidrógeno. Después de eliminar el paladio sobre carbono por
filtración, se concentró el filtrado para obtener
3-[1-(4-hidroxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (9,52 g, rendimiento 98%) como una sustancia oleosa
incolora.
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,19(3H,
t, J=7,2 Hz), 2,48-2,58(2H, m),
2,88-3,00(2H, m), 4,08(2H, q, J=7,2
Hz), 5,19(2H, s), 6,62-6,74(2H, m),
6,98-7,10(2H, m),
7,18-7,45(4H, m),
7,56-7,66(2H, m).
Ejemplo de referencia
132
Se agitó una mezcla de
(E)-3-[1-(4-benciloxibencil)-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]propenoato
de etilo (10,0 g), paladio al 5% sobre carbono (20,0 g), etanol (100
ml) y tetrahidrofurano (100 ml) durante 1 hora bajo una atmósfera de
hidrógeno. Después de eliminar el paladio sobre carbono por
filtración, se concentró el filtrado para obtener
3-[3-(4-fluorofenil)-1-(4-hidroxibencil)-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (7,15 g, rendimiento 88%) como una sustancia oleosa
incolora.
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,19(3H,
t, J=7,2 Hz), 2,52(2H, t, J=7,6Hz), 2,90(2H, t, J=7,6
Hz), 4,08(2H, q, J=7,2 Hz), 5,15(2H, s),
6,57(2H, d, J=8,4 Hz), 6,97(2H, d, J=8,4 Hz),
7,07(2H, t, J=8,8 Hz), 7,24(1H, s), 7,56(2H,
dd, J=5,4, 8,8Hz), 7,59(1H, s).
Ejemplo de referencia
133
Se agitó una mezcla de
5-fenil-2-piridilmetilacetato
(3,68 g), una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N
(30 ml), tetrahidrofurano (30 ml) y metanol (300 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, que se concentró. Se disolvió el residuo en acetato de etilo, y luego la disolución se lavó con agua, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros residuales se recogieron por filtración para obtener 5-fenil-2-piridilmetanol (2,84 g, rendimiento 95%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 86-87ºC
(30 ml), tetrahidrofurano (30 ml) y metanol (300 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, que se concentró. Se disolvió el residuo en acetato de etilo, y luego la disolución se lavó con agua, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros residuales se recogieron por filtración para obtener 5-fenil-2-piridilmetanol (2,84 g, rendimiento 95%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 86-87ºC
Ejemplo de referencia
134
Se agitó una mezcla de
5-fenil-2-piridilmetanol
(1,98 g), cloruro de tionilo (1,6 ml) y tolueno (30 ml) a 70ºC
durante 2 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción, se
añadió disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio al
residuo, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. Se agitó una mezcla del residuo,
alcohol 4-hidroxibencílico (1,37 g), carbonato de
potasio (3,18 g) y N,N-dimetilformamida (50 ml) a
80ºC durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua,
que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se
lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía
en columna de gel de sílice para obtener 4-alcohol
(5-fenil-2-piridilmetoxi)bencílico
(2,69 g, rendimiento 86%) como cristales incoloros a partir de la
fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1,
relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de
etilo-hexano. Punto de fusión:
159-160ºC
Ejemplo de referencia
135
Se añadió borohidruro de sodio (0,36 g) a una
mezcla de
4-(2-fenil-4-oxazolilmetoxi)benzaldehído
(2,65 g) y metanol (50 ml) bajo enfriamiento con hielo, que se agitó
a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron ácido
clorhídrico diluido y agua a la mezcla de reacción, que se extrajo
con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con
disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4})
y se concentró para obtener alcohol
4-(2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencílico
(2,43 g, rendimiento 91%) como cristales incoloros. Éste se
recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano.
Punto de fusión: 141-142ºC
\newpage
Ejemplo de referencia
136
Se agitó una mezcla de alcohol
4-(2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencílico
(2,39 g), cloruro de tionilo (0,69 ml) y tolueno (50 ml) a 40ºC
durante toda la noche y luego se concentró la mezcla de
reacción.
Se añadió la disolución saturada acuosa de
bicarbonato de sodio al residuo, que se extrajo con acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró.
El residuo se sometió a cromatografía en columna
de gel de sílice para obtener
4-(4-clorometilfenoximetil)-2-feniloxazol
(2,34 g, rendimiento 92%) como cristales incoloros a partir de la
fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:3,
relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de
etilo-hexano. Punto de fusión:
129-130ºC
Ejemplo de referencia
137
Se añadió gradualmente hidruro de aluminio y
litio (320 mg) a una disolución de
3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4
carboxilato de metilo (4.00g) en tetrahidrofurano (30 ml) a 0ºC, que
se agitó durante 2 horas. Se añadió decahidrato de sulfato de
potasio (2,95 g) a la mezcla de reacción y se separó el precipitado
por filtración. Se concentró el filtrado y se sometió el residuo a
cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
[3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4-il]metanol
(3,56 g, rendimiento 97%) como cristales incoloros. Éste se
recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano.
Punto de fusión: 103-104ºC
Ejemplo de referencia
138
Se agitó una mezcla de
[3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4-il]metanol
(2,85 g), dióxido de manganeso activo (8,42 g) y tetrahidrofurano
(50 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de que
se separó el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el
filtrado. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de
sílice para obtener
3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4-carbaldehído
(2,61 g, rendimiento 92%) como cristales incoloros a partir de la
fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1,
relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de
etilo-hexano. Punto de fusión:
129-130ºC
Ejemplo de referencia
139
Se agitó una mezcla de
4-(2-bromoetoxi)benzaldehído (4,97 g),
1(2H)-ftalazinona (3,21 g), carbonato de
potasio (6,20 g) y N,N-dimetilformamida (50 ml) a
80ºC durante 5 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se
vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro
de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró para obtener
4-[2-[1-oxo-2(1H)-ftalazinil]etoxi]benzaldehído
(5,36 g, rendimiento 84%) como cristales incoloros. Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 126-127ºC
(5,36 g, rendimiento 84%) como cristales incoloros. Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 126-127ºC
Ejemplo de referencia
140
Se agitó una mezcla de
3-(2-bromoetoxi)benzaldehído (6,00 g),
1(2H)-ftalazinona (4,21 g), carbonato de
potasio (7,24 g) y N,N-dimetilformamida (40 ml) a
80ºC durante 5 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se
vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro
de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró para obtener
3-[2-(1-oxo-2(1H)-ftalazinil]etoxi]benzaldehído
(6,94 g, rendimiento 90%) como cristales incoloros. Éste se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 110-111ºC
(6,94 g, rendimiento 90%) como cristales incoloros. Éste se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 110-111ºC
Ejemplo de referencia
141
Se agitó una mezcla de
3-metil-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (7,59 g), 2-cloropiridina (5 ml), hidruro
de sodio (60%, oleoso, 2,32 g) y
N,N-dimetilformamida (150 ml) a 180ºC durante toda
la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo
con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con
disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4})
y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de
gel de sílice para obtener
3-metil-1-(2-piridil)-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (8,31 g, rendimiento 73%) a partir de la fracción eluída
con acetato de etilo-hexano (1:9, relación de
volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de
etilo-hexano. Punto de fusión:
79-80ºC
Ejemplo de referencia
142
Se añadió borohidruro de sodio (0,45 g) a una
mezcla de
4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)benzaldehído
(6,35 g), tetrahidrofurano (30 ml) y metanol (20 ml) bajo
enfriamiento con hielo, que se agitó a temperatura ambiente durante
30 minutos. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido
clorhídrico diluido y agua para producir un precipitado, que se
recogió por filtración y luego se secó al aire para obtener
cristales de alcohol
4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencílico
(5,76 g, rendimiento 90%). Éste se recristalizó a partir de acetato
de etilo-hexano para obtener agujas incoloras. Punto
de fusión: 145-146ºC
\newpage
Ejemplo de referencia
143
Se añadió una disolución de cloruro de tionilo
(1,5 ml) en tolueno (5 ml) a una mezcla de alcohol
4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencílico
(4,35 g), tetrahidrofurano (50 ml) y tolueno (50 ml) bajo
enfriamiento con hielo, que se agitó a temperatura ambiente durante
2 horas. Se concentró la mezcla de reacción. El residuo se disolvió
en acetato de etilo y la disolución se lavó con disolución saturada
acuosa de bicarbonato de sodio, luego con disolución saturada acuosa
de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y se concentró para obtener cristales incoloros de
4-(4-clorometilfenoximetil)-2-feniltiazol
(4,10 g, rendimiento 89%). Punto de fusión:
98-99ºC
Ejemplo de referencia
144
Se agitó una mezcla de
4-clorometil-5-metil-2-feniltiazol
(5,40 g), 4-hidroxibenzaldeheído (2,91 g),
carbonato de potasio anhidro (4,95 g) y
N,N-dimetilformamida (50 ml) a 80ºC durante 3 horas.
La mezcla de reacción se vertió en agua, se recogió el sólido
precipitado por filtración y se secó al aire para obtener cristales
de
4-(5-metil-2-fenil-4-tiazolilmetoxi)benzaldehído
(6,85 g, rendimiento 93%). Éste se recristalizó a partir de acetato
de etilo-hexano para obtener rombos incoloros. Punto
de fusión: 118-119ºC
Ejemplo de referencia
145
Se añadió borohidruro de sodio (0,38 g) a una
mezcla de
4-(5-metil-2-fenil-4-tiazolilmetoxi)benzaldehído
(6,00 g), tetrahidrofurano (30 ml) y metanol (20 ml) bajo
enfriamiento con hielo, que se agitó a temperatura ambiente durante
30 minutos. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido
clorhídrico diluido y agua para producir un precipitado, que se
recogió por filtración y se secó al aire para obtener cristales de
alcohol
4-(5-metil-2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencílico
(5,68 g, rendimiento 94%). Éste se recristalizó a partir de acetato
de etilo-hexano para obtener rombos incoloros. Punto
de fusión: 94-95ºC
Ejemplo de referencia
146
Se añadió una disolución de cloruro de tionilo
(1,5 mL) en tolueno (5 mL) a una mezcla de alcohol
4-(5-metil-2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencílico
(4,50 g), tetrahidrofurano (50 mL) y tolueno (50 mL) bajo
enfriamiento con hielo, que se agitó a temperatura ambiente durante
2 horas. Se concentró la mezcla de reacción. El residuo se disolvió
en acetato de etilo, que se lavó con disolución saturada acuosa de
bicarbonato de sodio, luego con disolución saturada acuosa de
cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y se concentró para obtener cristales incoloros de
4-(4-clorometilfenoximetil)-5-metil-2-feniltiazol
(4,50 g, rendimiento 94%). Punto de fusión:
100-101ºC
Ejemplo de referencia
147
Se agitó una mezcla de
4-clorometil-2-feniltiazol
(8,60 g), acetato de sodio (10,1 g) y
N,N-dimetilformamida (80 ml) a 80ºC durante 6 horas.
Después de enfriar, la disolución de reacción se vertió en agua, que
se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. Se agitó una mezcla del residuo,
disolución acuosa de hidróxido de sodio 4N (25 ml), tetrahidrofurano
(50 ml) y metanol (50 ml) a temperatura ambiente durante 5 minutos y
se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro
de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió
a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
2-fenil-4-tiazolilmetanol
(7,05 g, rendimiento 90%) como cristales incoloros a partir de la
fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1,
relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de hexano. Punto
de fusión: 71-72ºC
Ejemplo de referencia
148
Se agitó una mezcla de hidrocloruro de
2-clorometilquinolina (21,4 g), acetato de sodio
(32,8 g) y N,N-dimetilformamida (200 ml) a 60ºC
durante toda la noche. Después de enfriar, la disolución de reacción
se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro
de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Se agitó una mezcla
del residuo, disolución acuosa de hidróxido de sodio 4N (50 ml),
tetrahidrofurano (100 ml) y metanol (100 ml) a temperatura ambiente
durante 1 hora y se vertió en agua, que se extrajo con acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para
obtener 2-quinolilmetanol (14,0 g, rendimiento 88%)
como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato
de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Éste se
recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano.
Punto de fusión:
68-69ºC
68-69ºC
Ejemplo de referencia
149
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 5,01 g)
a una disolución de
5-hidroxi-2-metilpiridina
(12,45 g) y N-feniltrifluorometanosulfonimida (40,80
g) en tetrahidrofurano (500 ml) a 0ºC, que se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora y se concentró. El residuo se disolvió en
acetato de etilo, que se lavó con disolución saturada acuosa de
bicarbonato de sodio y con disolución saturada acuosa de cloruro de
sodio, y luego se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se
sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
6-metil-3-piridil
trifluorometanosulfonato (23,10 g, rendimiento 84%) como una
sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato
de etilo-hexano (1:4, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 2,61(3H, s),
7,27(1H, d, J=8,4 Hz), 7,52(1H, dd, J=2,8, 8,4 Hz),
8,47(1H, d, J=2,8 Hz).
Ejemplo de referencia
150
Se sometió a reflujo una mezcla de
6-metil-3-piridil
trifluorometanosulfonato (23,00 g), ácido fenilbórico
(11,83 g), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (5,00 g), carbonato de sodio (22,43 g), etanol (100 ml), agua (100 ml) y tolueno (500 ml) durante toda la noche bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 2-metil-5-fenilpiridina (15,24 g, rendimiento 94%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo.
(11,83 g), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (5,00 g), carbonato de sodio (22,43 g), etanol (100 ml), agua (100 ml) y tolueno (500 ml) durante toda la noche bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 2-metil-5-fenilpiridina (15,24 g, rendimiento 94%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo.
NMR(CDCl_{3}) \delta : 2,61(3H,
s), 7,23(1H, d, J=8,0 Hz),
7,32-7,63(5H, m), 7,78(1H, dd, J=2,6,
8,0 Hz), 8,73(1H, d, J=2,6 Hz).
Ejemplo de referencia
151
Se agitó una mezcla de
2-metil-5-fenilpiridina
(3,00 g), ácido 3-cloroperbenzoico (4,79 g) y
tetrahidrofurano
(50 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con tetrahidrofurano. Se añadió lentamente una disolución de la sustancia oleosa incolora resultante en anhídrido acético (50 ml) a anhídrido acético (50 ml), se calentó a 130ºC y se agitó durante 2 horas y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, que se lavó con disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, y luego se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 5-fenil-2-piridilmetilacetato (3,68 g, rendimiento 92%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 71-72ºC
(50 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con tetrahidrofurano. Se añadió lentamente una disolución de la sustancia oleosa incolora resultante en anhídrido acético (50 ml) a anhídrido acético (50 ml), se calentó a 130ºC y se agitó durante 2 horas y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, que se lavó con disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, y luego se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 5-fenil-2-piridilmetilacetato (3,68 g, rendimiento 92%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 71-72ºC
Ejemplo de referencia
152
Se añadió una disolución de
p-toluenosufonilmetilisocianuro (10,3 g) en
dimetoxietano (50 ml) a una mezcla de
t-butóxido de potasio (11,2 g) y dimetoxietano (50 ml) a -78ºC, y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se añadió una disolución de 1-bencil-3-benciloxi-1H-pirazol-4-carbaldehído (14,6 g) en dimetoxietano (50 ml) a la mezcla. Después de agitar a la misma temperatura durante 1 hora, se agitó la mezcla durante 1 hora mientras se elevaba la temperatura. Se agregó metanol (150 ml) a la mezcla, que se sometió a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar, la disolución de reacción se vertió en disolución saturada acuosa de cloruro de amonio, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 1-bencil-3-benciloxi-1H-pirazol-4-ilacetonitrilo (13,1 g, rendimiento 86%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen), NMR(CDCl_{3}) \delta : 3,42(2H, s), 5,11(2H, s), 5,24(2H, s), 7,18-7,24(3H, m), 7,27-7,47(8H, m).
t-butóxido de potasio (11,2 g) y dimetoxietano (50 ml) a -78ºC, y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se añadió una disolución de 1-bencil-3-benciloxi-1H-pirazol-4-carbaldehído (14,6 g) en dimetoxietano (50 ml) a la mezcla. Después de agitar a la misma temperatura durante 1 hora, se agitó la mezcla durante 1 hora mientras se elevaba la temperatura. Se agregó metanol (150 ml) a la mezcla, que se sometió a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar, la disolución de reacción se vertió en disolución saturada acuosa de cloruro de amonio, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 1-bencil-3-benciloxi-1H-pirazol-4-ilacetonitrilo (13,1 g, rendimiento 86%) como una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen), NMR(CDCl_{3}) \delta : 3,42(2H, s), 5,11(2H, s), 5,24(2H, s), 7,18-7,24(3H, m), 7,27-7,47(8H, m).
Ejemplo de referencia
153
Se sometió a reflujo una mezcla de
1-bencil-3-benciloxi-1H-pirazol-4-ilacetonitrilo
(13,0 g), disolución acuosa de hidróxido de sodio 4N (100 ml),
tetrahidrofurano (100 ml) y etanol (100 ml) durante 3 días. Después
de enfriar, la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico diluido,
que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se
lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. Se agitó una mezcla del residuo, yoduro
de etilo (5,2 ml), carbonato de potasio (11,9 g) y
N,N-dimetilformamida (100 ml) a temperatura ambiente
durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía
en columna de gel de sílice para obtener
etil-bencil-3-benciloxi-1H-pirazol-4-ilacetato
(14,9 g, rendimiento 99%) como una sustancia oleosa incolora a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,22(3H,
t, J=7,2 Hz), 3,39(2H, s), 4,12(2H, q, J=7,2 Hz),
5,12(2H, s), 5,24(2H, s),
7,17-7,26(3H, m),
7,28-7,49(8H, m).
Ejemplo de referencia
154
Se agitó una mezcla de
1-bencil-3-benciloxi-1H-pirazol-4-ilacetato
de etilo (14,9 g), paladio al 5% sobre carbono (15,0 g),
tetrahidrofurano (150 ml) y etanol (150 ml) durante 2 horas bajo una
atmósfera de hidrógeno. Después de eliminar el paladio sobre carbono
por filtración, se concentró el filtrado para obtener
1-bencil-3-hidroxi-1H-pirazol-4-ilacetato
de etilo (9,76 g, rendimiento 88%) como cristales incoloros. Éste se
recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano.
Punto de fusión: 156-157ºC
\newpage
Ejemplo de referencia
155
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 1,20 g)
a una disolución de
1-bencil-3-hidroxi-1H-pirazol-4-ilacetato
de etilo (7,81 g) en N,N-dimetilformamida (100 ml) a
0ºC, que se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se
añadió yoduro de etilo (2,40 ml) a la mezcla, que se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió
en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
1-bencil-3-etoxi-1H-pirazol-4-ilacetato
de etilo (7,52 g, rendimiento 87%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:3, relación de
volumen).
volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,25(3H,
t, J=7,0 Hz), 1,35(3H, t, J=7,0Hz), 3,36(2H, s),
4,14(2H, q, J=7,0 Hz), 4,23(2H, q, J=7,0 Hz),
5,10(2H, s), 7,16-7,38(6H, m).
Ejemplo de referencia
156
Se sometió a reflujo una mezcla de
1-bencil-3-etoxi-1H-pirazol-4-ilacetato
de etilo (7,50 g), paladio al 5% sobre carbono (15,0 g), ácido
fórmico (50 ml) y etanol (100 ml) durante 1 hora. Después de
enfriar, el paladio sobre carbono se eliminó por filtración y se
concentró el filtrado. El residuo se disolvió en acetato de etilo,
que se lavó con disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y
con una disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía
en columna de gel de sílice para obtener
3-etoxi-1H-pirazol-4-ilacetato
de etilo (2,19 g, rendimiento 54%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,27(3H,
t, J=7,2 Hz),1,38(3H, t, J=7,0 Hz), 3,41(2H, s),
4,14(2H, q, J=7,2 Hz), 4,25(2H, q, J=7,0 Hz)
7,38(1H, s), 9,38(1H, br.s).
Ejemplo de referencia
157
Se añadió gradualmente hidruro de aluminio y
litio (1100 mg) a una disolución de
1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (14,39 g) en tetrahidrofurano (50 ml) a 0ºC, que se agitó
durante 30 minutos. Se añadió decahidrato de sulfato de sodio (12,14
g) a la mezcla de reacción, y el precipitado se eliminó por
filtración. El filtrado se concentró y el residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-il]metanol
(12,20 g, rendimiento: 93%) como una sustancia oleosa de color
amarillo pálido a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 2,44(3H,
s), 4,69(2H, d, J=5,4 Hz), 4,99(2H, s),
5,24(2H, s), 6,96-7,13(3H, m),
7,20-7,34(4H, m),
7,38-7,48(4H, m),
7,96-8,06(2H, m).
Ejemplo de referencia
158
Se agitó una mezcla de
[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-il]metanol
(12,15 g), dióxido de manganeso activado (37,03 g) y tetrahidrofurano (200 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de eliminar el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el filtrado para obtener 1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-carbaldehído (11,68 g, rendimiento: 96%) como cristales incoloros. Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 136\sim137ºC.
(12,15 g), dióxido de manganeso activado (37,03 g) y tetrahidrofurano (200 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de eliminar el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el filtrado para obtener 1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-carbaldehído (11,68 g, rendimiento: 96%) como cristales incoloros. Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 136\sim137ºC.
Ejemplo de referencia
159
Se añadió gradualmente hidruro de aluminio y
litio (540 mg) a una disolución de
1-[4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (7,10 g) en tetrahidrofurano (50 ml) a 0ºC, que se agitó
durante 30 minutos. Se añadió decahidrato de sulfato de sodio (4,33
g) a la mezcla de reacción, y el precipitado se eliminó por
filtración. Se concentró el filtrado y el residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
[1-[4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-il]metanol
(6,31 g, rendimiento: 96%) como cristales incoloros a partir de la
fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1,
relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de
etilo-hexano. Punto de fusión: 147\sim148ºC.
Ejemplo de referencia
160
Se agitó una mezcla de
[1-(4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-il]metanol
(5,57 g), dióxido de manganeso activado (16,11 g) y tetrahidrofurano
(100 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de
eliminar el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el
filtrado para obtener
1-[4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-carbaldehído
(5,39 g, rendimiento: 98%) como cristales incoloros. Éste se
recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de
fusión: 115\sim116ºC.
\newpage
Ejemplo de referencia
161
Se añadió una disolución de
P-toluensulfonilmetilisocianuro (0,95 g) en
dimetoxietano (10 ml) a una mezcla de terc-butóxido
de potasio (1,01 g) y dimetoxietano (10 ml) a -78ºC, y la mezcla se
agitó durante 5 minutos. Se añadió una disolución de
1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-carbaldehído
(2,01 g) en dimetoxietano (20 ml) a la mezcla, y luego se agitó a la
misma temperatura durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1
hora. Se añadió metanol (40 ml) a la mezcla y se sometió a reflujo
durante 1 hora. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió
en disolución saturada acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice para obtener
[1-[4-(5-metil-2-fenil-4oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-il]acetonitrilo
(1,69 g, rendimiento: 78%) como una sustancia oleosa incolora a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:3, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 2,44(3H,
s), 3,69(2H, s), 4,99(2H, s), 5,24(2H, s),
6,96-7,48(11H, m),
7,95-8,08(2H, m).
Ejemplo de referencia
162
Se sometió una mezcla de
1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-carbaldehído
(5,02 g), malonato de dietilo (2,12 g), piperidina (0,35 ml), ácido
benzoico (0,27 g) y tolueno (50 ml) a deshidratación azeotrópica
durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico
diluido y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice para obtener una sustancia
oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Se añadió
borohidruro de sodio (170 mg) a una mezcla de la sustancia oleosa
incolora obtenida, etanol (20 ml) y tetrahidrofurano (20 ml) a 0ºC,
y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La
mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido y se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía
en columna de gel de sílice para obtener
[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-il]metilmalonato
de dietilo (6,08 g, rendimiento: 92%) como una sustancia oleosa de
color amarillo pálido a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta :
1,14-1,35(6H, m), 2,44(3H, s),
3,24(2H, d, J=7,6 Hz), 3,61(1H, t, J=7,6 Hz),
4,05-4,18(4H, m), 4,98(2H, s),
5,20(2H, s), 6,92-7,34(8H, m),
7,38-7,48(3H, m),
7,96-8,06(2H, m).
Ejemplo de referencia
163
Se sometió una mezcla de
1-[4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-carbaldehído
(3,70 g), malonato de dietilo (1,56 g), piperidina (0,25 ml, ácido
benzoico (0,20 g) y tolueno (50 ml) a deshidratación azeotrópica
durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico
diluido y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en columna en gel de sílice para obtener una sustancia
oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Se añadió
borohidruro de sodio (150 mg) a una mezcla de la sustancia oleosa
incolora obtenida, etanol (30 ml) y tetrahidrofurano (30 ml) a 0ºC,
y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La
mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido y se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía
en columna de gel de sílice para obtener
[1-[4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-il]metilmalonato
de dietilo (4,09 g, rendimiento: 84%) como una sustancia oleosa de
color amarillo pálido a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,18(6H,
t, J=7,0 Hz), 3,24(2H, d, J=7,6 Hz), 3,62(1H, t, J=7,6
Hz), 4,12(4H, q, J=7,0 Hz), 5,20(2H, s),
5,26(2H, s), 6,94-7,04(2H, m),
7,09(1H, dd, J=3,6, 5,2 Hz),
7,15-7,36(6H, m),
7,40-7,48(3H, m),
7,90-7,99(2H, m).
Ejemplo de referencia
164
Se añadió hidruro de aluminio y litio (210 mg)
por porciones a una disolución de
1-[4-(2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (2,73 g) en tetrahidrofurano (50 ml) a 0ºC, que se agitó
durante 30 minutos. Después de agregar decahidrato de sulfato de
sodio (1,80 g) a la mezcla de reacción y de eliminar el precipitado
por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
[1-[4-(2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-il]metanol
(2,33 g, rendimiento: 94%) como cristales incoloros a partir de la
fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1,
relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de
etilo-hexano. Punto de fusión: 155\sim156ºC.
Ejemplo de referencia
165
Se agitó una mezcla de
[1-[4-(2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)1H-pirazol-4-il]metanol
(2,03 g), dióxido de manganeso activado (6,00 g) y tetrahidrofurano
(50 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de
eliminar el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el
filtrado para obtener
1-[4-(2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-carbaldehído
(1,74 g, rendimiento: 86%) como cristales incoloros. Éste se
recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano.
Punto de fusión: 153\sim154ºC.
Ejemplo de referencia
166
Se sometió una mezcla de
1-[4-(2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-carbaldehído
(1,60 g), malonato de dietilo (0,69 g), piperidina (0,12 ml), ácido
benzoico (0,09 g) y tolueno (50 ml) a deshidratación azeotrópica
durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico
diluido y se extrajo con acetato de etilo. La capa de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía
en columna de gel de sílice para obtener una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Se añadió
borohidruro de sodio (105 mg) a una mezcla de la sustancia oleosa
obtenida, etanol (20 ml) y tetrahidrofurano (20 ml) a 0ºC, y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de
reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido y se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice
para obtener
[1-[4-(2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-il]metil
malonato de dietilo (1,76 g, rendimiento: 83%) como una sustancia
oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,18(6H,
t, J=7,0 Hz), 3,24(2H, d, J=7,8 Hz), 3,61(1H, , J=7,8
Hz), 4,11(2H, q, J=7,0 Hz), 4,12(2H, q, J=7,2 Hz),
5,07(2H, d, J=1,0 Hz), 5,20(2H, s),
6,95-7,01(2H, m), 7,0(1H, dd, J=5,0,
3,6 Hz), 7,17-7,32(5H, m),
7,42-7,50(3H, m), 7,73(1H, J=1,0 Hz),
8,02-8,08(2H, m).
Ejemplo de referencia
167
Se agitó una mezcla de
2-acetiltiofeno (50,75 g), hidruro de sodio (60%
oleosa, 16,33 g) y carbonato de dietilo (500 ml) a 80ºC durante 1
hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la capa de agua se
neutralizó con ácido clorhídrico diluido. Después de agitar a
temperatura ambiente durante 30 minutos, se extrajo la mezcla de
reacción con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgS0_{4}) y se concentró. Se sometió a reflujo una mezcla del
residuo y N,N-dimetilformamida dimetilacetal (52,46
g) durante 1,5 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo
se disolvió en etanol (500 ml). Se añadió hidrato de hidrazina
(20,09 g) a la disolución y se sometió a reflujo durante 3 horas. La
mezcla de reacción se concentró y se agregó disolución saturada
acuosa de bicarbonato de sodio al residuo. La mezcla se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró. Los cristales resultantes se recogieron por filtración
para obtener
3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo
(73,22 g, rendimiento: 82%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 123\sim124ºC.
(73,22 g, rendimiento: 82%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 123\sim124ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 2,55 g)
a una mezcla de
4-fenilpirrol-3-carboxilato
de metilo (11,61 g), cloruro de 4-benciloxibencilo
(15,23 g) y N,N-dimetilformamida (100 ml) a 0ºC, y
la mezcla se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se vertió
en ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo.
La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa
de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se
obtuvo
1-(4-benciloxibencil)-4-fenilpirrol-3-carboxilato
de metilo (22,16 g, rendimiento: 97%) a partir de la fracción
eluída con acetato de etilo-hexano (1:4, relación
de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de
etilo-hexano. Punto de fusión:
97-98ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 2,13 g)
a una mezcla de
1-(4-benciloxibencil)-4-fenilpirrol-3-carbaldehído
(18,00 g), dietilfosfonoacetato de etilo (12,09 g) y
N,N-dimetilformamida (150 ml) a 0ºC, y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción
se vertió en ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato
de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice y se obtuvo
(E)-3-[1-(4-benciloxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propenoato
de etilo (20,16 g, rendimiento: 94%) como cristales incoloros a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:4, relación de volumen). Éste se
recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano.
Punto de fusión: 111-112ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 298 mg)
a una mezcla de
4-fenilpirrol-3-carboxilato
de metilo (1,50 g),
4-(4-clorometilfenoximetil)-5-metil-2-feniloxazol
(2,34 g) y N,N-dimetilformamida (15 ml) a 0ºC, y la
mezcla se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en
ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La
capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de
cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se
obtuvo
1-(4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-fenilpirrol-3-carboxilato
de metilo (3,12 g, rendimiento: 88%) como cristales incoloros a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:3, relación de volumen). Éste se
recristalizó a partir de acetato de
etilo-hexano.
Punto de fusión: 115-116ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 222 mg)
a una mezcla de
1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-fenilpirrol-3-carbaldehído
(2,37 g), dietilfosfonoacetato de etilo (1,1 ml) y tetrahidrofurano
(30 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5
horas. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido,
que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se
lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y luego se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo
(E)-3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propenoato
de etilo (2,13 g, rendimiento: 78%) como cristales incoloros a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:4, relación de volumen). Éste se
recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano.
Punto de fusión: 120-121ºC.
Se agitó una mezcla de
(E)-3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propenoato
de etilo (600 mg), una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (5
ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a 60ºC durante 3 horas
y se añadió ácido clorhídrico 1N (7 ml), que se extrajo con acetato
de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se
concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para
producir ácido
(E)-3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propenoico
(521 mg, rendimiento: 92%). Éste se recristalizó a partir de acetato
de etilo-hexano. Punto de fusión:
154-155ºC.
Se agitó una mezcla de
(E)-3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propenoato
de etilo (700 mg), paladio al 5% sobre carbono (1,00 g) y
tetrahidrofurano (15 ml) durante una hora a temperatura ambiente
bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de eliminar el paladio
sobre carbono por filtración, se concentró el filtrado. El residuo
se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo
3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (618 mg, rendimiento: 88%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (2:7, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20(3H,
t, J=7,1 Hz), 2,43(3H, s),
2,47-2,56(2H, m),
2,91-3,00(2H, m), 4,08(2H, q, J=7,1
Hz), 4,95(2H, s), 4,98(2H, s), 6,51(1H, d,
J=2,2 Hz), 6,7l(1H, d, J=2,2 Hz), 6,98(2H, d, J=8,8
Hz), 7,10-7,47(10H, m),
7,97-8,04(2H, m).
Se agitó una mezcla de
3-(1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazoliletoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo
(531 mg), monohidrato de hidróxido de litio (128 mg), tetrahidrofurano(6 ml), etanol (4 m) y agua (4 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas y se acidificó agregando ácido clorhídrico 1N, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propiónico (451 mg, rendimiento: 90%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 124-125ºC.
(531 mg), monohidrato de hidróxido de litio (128 mg), tetrahidrofurano(6 ml), etanol (4 m) y agua (4 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas y se acidificó agregando ácido clorhídrico 1N, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propiónico (451 mg, rendimiento: 90%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 124-125ºC.
Se agitó una mezcla de
3-[1-(4-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (1,01 g),
4-clorometil-2-(2-furil)-5-metiloxazol
(0,75 g), carbonato de potasio (0,63 g) y
N,N-dimetilformamida (15 ml) a temperatura ambiente
durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en ácido
clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro
de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. El residuo se
sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo una
sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Se agitó
una mezcla de la sustancia oleosa obtenida, disolución acuosa de
hidróxido de sodio 1N (6 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (10
ml) a temperatura ambiente durante 3 horas y se eliminó el
disolvente orgánico a presión reducida. Después de agregar agua, se
acidificó el residuo añadiendo ácido clorhídrico 1N. Los cristales
incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido
3-[1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propiónico
(1,02 g, rendimiento: 13%). Éste se recristalizó a partir de acetato
de etilo-hexano. Punto de fusión:
86-87ºC.
Se agitó una mezcla de
3-[1-(4-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (1,30 g),
4-clorometil-5-metil-2-(2-tienil)oxazol
(0,95 g), carbonato de potasio (1,20 g) y
N,N-dimetilformamida (15 ml) a temperatura ambiente
durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en ácido
clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro
de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. El residuo se
sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y una sustancia
oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Se agitó
una mezcla de la sustancia oleosa obtenida, disolución acuosa de
hidróxido de sodio 1N (8 ml), tetrahidrofurano (10 ml) y etanol (8
ml) a temperatura ambiente durante 3 horas y el disolvente orgánico
se eliminó a presión reducida. Después de añadir agua, el residuo se
acidificó agregando ácido clorhídrico 1N. Los cristales incoloros
obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido
3-[1-[4-[5-metil-2-(2-tienil)-4-oxazolilmetoxi]bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propiónico
(1,43 g, rendimiento: 77%). Éste se recristalizó a partir de acetato
de etilo-hexano. Punto de fusión:
117-118ºC.
Se agitó una mezcla de
3-[1-(4-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (1,55 g), bencilbromuro (0,7 ml) carbonato de potasio
(0,92 g) y N,N-dimetilformamida (15 ml) a
temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se
vertió en ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice, y se obtuvo una sustancia oleosa a partir de la fracción
eluída con acetato de etilo-hexano (1:4, relación de
volumen). Se agitó una mezcla de la sustancia oleosa obtenida,
disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (8 ml), tetrahidrofurano
(8 m1) y etanol (8 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas y el
disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. Después de añadir
agua, el residuo se acidificó agregando ácido clorhídrico 1N. Los
cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para
producir ácido
3-[1-(4-benciloxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propiónico
(1,53 g, rendimiento: 84%). Éste se recristalizó a partir de acetato
de etilo-hexano. Punto de fusión:
130-131ºC.
Se agitó una mezcla de
3-[1-(4-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (1,31 g), cloruro de 2-picolilo (0,73 g),
carbonato de potasio (0,69 g) y N,N-dimetilformamida
(15 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de
reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La
capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de
cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se
obtuvo una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con
acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
Se agitó una mezcla de la sustancia oleosa, disolución acuosa de
hidróxido de sodio 1N (8 ml), tetrahidrofurano (8 ml) y etanol (8
ml) a temperatura ambiente durante 3 horas y el disolvente orgánico
se eliminó a presión reducida. Después de añadir agua, se neutralizó
el residuo agregando ácido clorhídrico 1N. Los cristales incoloros
obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido
3-[4-fenil-1-[4-(2-piridilmetoxi)bencil]-3-pirrolil]propiónico
(1,06 g, rendimiento: 69%). Éste se recristalizó a partir de
etanol-agua. Punto de fusión:
109-110ºC.
Se agitó una mezcla de
3-[1-(4-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (1,35 g), hidrocloruro de cloruro
3-picolilo (0,76 g), carbonato de potasio (0,85 g) y
N,N-dimetilformamida (15 ml) a temperatura ambiente
durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, que
se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y luego se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo una sustancia
oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen). Se agitó
una mezcla de la sustancia oleosa obtenida, disolución acuosa de
hidróxido de sodio 1N (8 ml), tetrahidrofurano (8 ml) y etanol (8
ml) a temperatura ambiente durante 3 horas y el disolvente orgánico
se eliminó a presión reducida. Después de añadir agua, se neutralizó
el residuo agregando ácido clorhídrico 1N. Los cristales incoloros
obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido
3-[4-fenil-1-[4-(3-piridilmetoxi)bencil]-3-pirrolil]propiónico
(0,76 g, rendimiento: 48%). Éste se recristalizó a partir de
etanol-agua. Punto de fusión:
131-132ºC.
Se agitó una mezcla de
3-[1-(4-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (1,10 g), hidrocloruro de cloruro
4-picolilo (0,60 g), carbonato de potasio (0,88 g) y
N,N-dimetilformamida (15 ml) a temperatura ambiente
durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, que
se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y luego se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo una sustancia
oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen). Se agitó
una mezcla de la sustancia oleosa obtenida, disolución acuosa de
hidróxido de sodio 1N (6 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6
ml) a temperatura ambiente durante 3 horas y se eliminó el
disolvente orgánico a presión reducida. Después de añadir agua, el
residuo se neutralizó agregando ácido clorhídrico 1N. Los cristales
incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido
3-[4-fenil-1-[4-(4-piridilmetoxi)bencil]-3-pirrolil]propiónico
(0,98 g, rendimiento: 75%). Éste se recristalizó a partir de
acetona-hexano. Punto de fusión:
124-125ºC.
Se añadió gota a gota una disolución de tolueno
(5,66 g) de 40% azodicarboxilato de dietilo lentamente a la mezcla
de
3-[1-(4-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (2,84 g),
2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etanol
(2,48 g), trifenilfosfina (3,31 g) y tetrahidrofurano (25 ml) a
temperatura ambiente. Después de que la disolución mencionada se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, el disolvente de
reacción se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo una sustancia
oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:4, relación de volumen). Se agitó
una mezcla de la sustancia oleosa obtenida, disolución acuosa de
hidróxido de sodio 1N (15 ml), tetrahidrofurano (15 ml) y etanol (15
ml) a temperatura ambiente durante 3 horas y el disolvente orgánico
se eliminó a presión reducida. Después de añadir agua, el residuo se
acidificó agregando ácido clorhídrico 1N. Los cristales incoloros
obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido
3-[1-[4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etoxi]bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propiónico
(2,72 g, rendimiento: 57%). Éste se recristalizó a partir de
etanol-agua. Punto de fusión:
147-148ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg)
a una disolución de
3-[1-(4-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (524 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a
0ºC, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos.
Se añadió
2-(4-clorometil-2-tiazolil)pirazina
(349 mg) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 15
minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice, y se obtuvo
3-[4-fenil-1-[4-[2-(2-piradinil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-3-pirrolil]propionato
de etilo (629 mg, rendimiento: 80%) como una sustancia oleosa a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20(3H,
t, J=7,2 Hz), 2,52(2H, t, J=7,8 Hz), 2,95(2H, t, J=7,8
Hz), 4,08(2H, q, J=7,2 Hz), 4,96(2H, s),
5,28(2H, s), 6,51(1H, d, J=2,4 Hz), 6,72(1H, d,
J=2,4 Hz), 6,99(2H, d, J=8,8 Hz), 7,16(2H, d, J=8,8
Hz), 7,19-7,42(5H, m), 7,50(1H, s),
8,56(1H, dd, J=2,4, 1,6 Hz), 8,61(1H, d, J=2,4 Hz),
9,43(1H, d, J=1,6 Hz).
Se agitó una mezcla de
3-[4-fenil-1-[4-[2-(2-pirazinil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-3-pirrolil]propionato
de etilo
(629 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2,5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche y se añadió ácido clorhídrico 1N (2,5 ml), que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[4-fenil-1-[4-[2-(2-pirazinil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-3-pirrolil]propiónico (523 mg, rendimiento: 88%) como cristales incoloros. Éste se recristalizó a partir de etanol. Punto de fusión: 137-138ºC.
(629 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2,5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche y se añadió ácido clorhídrico 1N (2,5 ml), que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[4-fenil-1-[4-[2-(2-pirazinil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-3-pirrolil]propiónico (523 mg, rendimiento: 88%) como cristales incoloros. Éste se recristalizó a partir de etanol. Punto de fusión: 137-138ºC.
Se añadió lentamente gota a gota una disolución
de tolueno (1,04 g) de 40% azodicarboxilato de dietilo a una mezcla
de
3-[1-(4-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (699 mg), 3-furanmetanol (0,172 ml),
trifenilfosfina (577 mg) y tetrahidrofurano (20 ml) a temperatura
ambiente. Después de agitar la disolución a temperatura ambiente
durante toda la noche, el disolvente de reacción se eliminó a
presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna
de gel de sílice y se obtuvo
3-[1-[4-(3-furilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (385 mg, rendimiento: 45%) como una sustancia oleosa a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:4, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,19(3H,
t, J=7,0 Hz), 2,51(2H, t, J=7,8 Hz), 2,94(2H, t, J=7,8
Hz), 4,08(2H, q, J=7,0 Hz), 4,91(2H, s),
4,94(2H, s), 6,48(1H, d, J=1,8 Hz), 6,50(1H, d,
J=2,6 Hz), 6,71(1H, d, J=2,6 Hz), 6,92(2H, d, J=8,8
Hz), 7,12(2H, d, J=8,8 Hz),
7,16-7,43(5H, m), 7,49(1H, d, J=1,8
Hz).
Se agitó una mezcla de
3-[1-[4-(3-furilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (382 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2
ml), tetrahidrofurano (4 ml) y etanol (4 ml) a temperatura ambiente
durante toda la noche y se añadió ácido clorhídrico 1N (2 ml) a la
mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y luego se
concentró.
concentró.
Los cristales incoloros obtenidos se recogieron
por filtración para producir ácido
3-[1-[4-(3-furilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propiónico
(257 mg, rendimiento: 72%).
Éste se recristalizó a partir de
etanol-hexano. Punto de fusión:
110-111ºC.
Se añadió una disolución de tolueno (1,74 g) de
40% azodicarboxilato de dietilo gota a gota lentamente a una mezcla
de
3-[1-(4-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (873 mg), 2-tiofenometanol (0,237 ml),
trifenilfosfina (984 mg) y tetrahidrofurano (20 ml) a temperatura
ambiente. Después de agitar la disolución durante toda la noche a
temperatura ambiente, el disolvente de reacción se eliminó a presión
reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de
sílice y se obtuvo
3-[1-[4-(2-tienilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (620 mg, rendimiento: 56%) como una sustancia oleosa a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:4, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,19(3H,
t, J=7,3 Hz), 2,51(2H, t, J=7,8 Hz), 2,95(2H, t, J=7,8
Hz), 4,08(2H, q, J=7,2 Hz), 4,94(2H, s),
5,20(2H, s), 6,50(1H, d, J=2,2 Hz), 6,70(1H, d,
J=2,2 Hz), 6,90-7,02(3H, m),
7,14-7,25(4H, m),
7,30-7,41(5H, m).
Se agitó una mezcla de
3-[4-fenil-1-[4-(2-tienilmetoxi)bencil]-3-pirrolil)propionato
de etilo (620 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3
ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente
durante 7 horas y se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla,
que se extrajo con acetato de etilo. Esta capa de acetato de etilo
se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4})y luego se concentró. Los cristales incoloros
obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido
3-[4-fenil-1-[4-(2-tienilmetoxi)bencil]-3-pirrolil]propiónico
(272 mg, rendimiento: 47%). Éste se recristalizó a partir de acetato
de etilo-hexano. Punto de fusión:
127-128ºC
Se añadió lentamente gota a gota una disolución
de tolueno (1,74 g) de 40% azodicarboxilato de dietilo a una mezcla
de
3-[1-(4-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (873 mg), 3-tiofenometanol (0,236 ml),
trifenilfosfina (984 mg) y tetrahidrofurano (20 ml) a temperatura
ambiente. Después de agitar la disolución durante toda la noche a
temperatura ambiente, el disolvente de reacción se eliminó a presión
reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de
sílice y se obtuvo
3-[1-[4-(3-tienilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (629 mg, rendimiento: 56%) como una sustancia oleosa a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:4, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,19(3H,
t, J=7,2 Hz), 2,51(2H, t, J=7,8 Hz), 2,95(2H, t, J=7,8
Hz), 4,08(2H, q, J=7,0 Hz), 4,93(2H, s),
5,05(2H, s), 6,50(1H, d, J=2,2 Hz), 6,71(1H, d,
J=2,2 Hz), 6,92(2H, d, J=8,8 Hz),
7,08-7,22(4H, m),
7,31-7,41(6H, m).
Se agitó una mezcla de
3-[4-fenil-1-[4-(3-tienilmetoxi)bencil]-3-pirrolil]propionato
de etilo (624 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3
ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente
durante 5 horas y se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla,
que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se
lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos
se recogieron por filtración para producir ácido
3-[4-fenil-1-[4-(3-tienilmetoxi)bencil]-3-pirrolil]propiónico
(421 mg, rendimiento: 72%). Este se recristalizó a partir de acetato
de etilo-hexano. Punto de fusión:
118-119ºC
Se añadió una disolución de tolueno (1,74 g) de
40% azodicarboxilato de dietilo gota a gota lentamente a una mezcla
de
3-[1-(4-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (873 mg), alcohol de furfurilo (0,216 ml), trifenilfosfina
(984 mg) y tetrahidrofurano (20 ml) a temperatura ambiente. Después
de agitar la disolución durante toda la noche a temperatura
ambiente, el disolvente de reacción se eliminó a presión reducida.
El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y
se obtuvo
3-[1-[4-(2-furilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (624 mg, rendimiento: 58%) como una sustancia oleosa a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:4, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20(3H,
t, J=7,2 Hz), 2,52(2H, t, J=7,8 Hz), 2,95(2H, t, J=7,8
Hz), 4,08(2H, q, J=7,2 Hz), 4,94(2H, s),
4,99(2H, s), 6,38(1H, dd, J=3,2, 1,4 Hz),
6,43(1H, d, J=3,2 Hz), 6,50(1H, d, J=2,4 Hz),
6,71(1H, d, J=2,4 Hz), 6,95(2H, d, J=8,8 Hz),
7,10-7,45(8H, m).
Se agitó una mezcla de
3-[1-[4-(2-furilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (624 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3
ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente
durante 3 horas y se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla,
que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se
lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo ácido
3-[1-[4-(2-furilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propiónico
(386 mg, rendimiento:66%) como una sustancia oleosa a partir de la
fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1,
relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 2,58(2H,
t, J=7,8 Hz), 2,96(2H, t, J=7,8 Hz), 4,94(2H, s),
4,98(2H, s), 6,37(1H, dd, J=3,4, 1,8 Hz),
6,42(1H, d, J=3,4 Hz), 6,52(1H, d, J=2,4 Hz),
6,71(1H, d, J=2,4 Hz), 6,94(2H, d, J=8,8 Hz),
7,12(2H, d, J=8,8 Hz), 7,19-7,44(8H,
m).
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg)
a una disolución de
3-[1-(4-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (524 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a
0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos.
Se añadió
3-clorometil-2-metilpiridina
(212 mg) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 15
minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice y se obtuvo
3-[1-[4-(2-metil-3-piridilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (581 mg, rendimiento: 85%) como una sustancia oleosa a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano(1:1 relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20(3H,
t, J=7,0 Hz), 2,52(2H, t, J=7,8 Hz), 2,59(3H, s),
2,96(2H, t, J=7,8 Hz), 4,08(2H, q, J=7,0 Hz),
4,96(2H, s), 5,03(2H, s), 6,51(1H, d, J=2,6
Hz), 6,72(1H, d, J=2,6 Hz), 6,72(1H, d, J=2,6 Hz),
6,94(2H, d, J=8,8 Hz), 7,1l-7,42(8H,
m), 7,71(1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 8,48(1H, dd, J=4,8,
1,8 Hz).
Se agitó una mezcla de
3-[1-[4-(2-meti-3-piridilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (568 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3
ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente
durante 4 horas y se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla,
que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se
lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos
se recogieron por filtración para producir ácido
3-[1-[4-(2-metil-3-piridilmetoxi)bencil)-4-fenil-3-pirrolil]propiónico
(465 mg, rendimiento: 81%). Éste se recristalizó a partir acetato de
etilo-hexano. Punto de fusión:
158-159ºC
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg)
a una disolución de
3-[1-(4-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (524 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a
0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos.
Se añadió
4-clorometil-5-metil-2-feniltiazol
(336 mg) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice y se obtuvo
3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (690 mg, rendimiento: 86%) como una sustancia oleosa a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,19(3H,
t, J=7,2 Hz), 2,51(2H, t, J=7,8 Hz), 2,52(3H, s),
2,95(2H, t, J=7,8 Hz), 4,08(2H, q, J=7,2 Hz),
4,94(2H, s), 5,15(2H, s), 6,50(1H, d, J=2,4
Hz), 6,71(1H, d, J=2,4 Hz), 7,00(2H, d, J=8,8 Hz),
7,13(2H, d, J=8,8 Hz), 7,16-7,25(1H,
m), 7,29-7,46(7H, m),
7,86-7,91(2H, m).
Se agitó una mezcla de
3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo
(671 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2,5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche y se añadió ácido clorhídrico 1N (2,5 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propiónico (495 mg, rendimiento: 78%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 157-158ºC.
(671 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2,5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche y se añadió ácido clorhídrico 1N (2,5 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propiónico (495 mg, rendimiento: 78%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 157-158ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg)
a una disolución de
3-[1-(4-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (524 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a
0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos.
Se añadió
4-clorometil-2-feniltiazol
(315 mg) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice y se obtuvo
3-[4-fenil-1-[4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-3-pirrolil]propionato
de etilo (717 mg, rendimiento: 91%) como una sustancia oleosa a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:3, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20(3H,
t, J=7,2 Hz), 2,52(2H, t, J=7,8Hz), 2,95(2H, t, J=1,8
Hz), 4,08(2H, q, J=7,2 Hz), 4,95(2H, s),
5,25(2H, s), 6,51(1H, d, J=2,4 Hz), 6,71(1H, d,
J=2,4 Hz), 6,98(2H, d, J=8,8Hz), 7,l3(2H, d, J=8,8Hz),
7,18-7,25(1H, m),
7,30-7,49(8H, m),
7,91-7,99(2H, m).
\newpage
Se agitó una mezcla de
3-[4-fenil-1-[4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-3-pirrolil]propionato
de etilo (706 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2,5
ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente
durante 6 horas y se añadió ácido clorhídrico 1N (2,5 ml) a la
mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros
obtenidos se recogieron por filtración para obtener ácido
3-[4-fenil-1-[4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-3-pirrolil)propiónico
(619 mg, rendimiento: 93%). Éste se recristalizó a partir de
etanol-hexano. Punto de fusión:
111-112ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg)
a una disolución de
3-[1-(4-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (524 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a
0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos.
Se añadió
4-clorometil-2-(2-piridil)tiazol
(316 mg) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se
concentró.
El residuo se sometió a cromatografía en columna
de gel de sílice y se obtuvo
3-[4-fenil-1-[4-[2-(2-piridil)-4-tiazolilmetoxi)bencil]-3-pirrolil]propionato
de etilo (590 mg, rendimiento: 75%) como cristales incoloros a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Éste se
recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano.
Punto de fusión: 81-82ºC.
Se agitó una mezcla de
3-[4-fenil-1-[4-[2-(2-piridil)-4-tiazolilmetoxi)bencil]-3-pirrolil]propionato
de etilo
(471 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche y se añadió ácido clorhídrico 1N (2 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[4-fenil-1-[4-[2-(2-piridil)-4-tiazolilmetoxi)bencil]-3-pirrolil]propiónico (408 mg, rendimiento: 91%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 117-118ºC
(471 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche y se añadió ácido clorhídrico 1N (2 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[4-fenil-1-[4-[2-(2-piridil)-4-tiazolilmetoxi)bencil]-3-pirrolil]propiónico (408 mg, rendimiento: 91%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 117-118ºC
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg)
a una disolución de
3-[1-(4-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (524 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a
0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15
minutos. Se añadió
4-clorometil-2-(4-piridil)tiazol
(316 mg) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice y se obtuvo
3-[4-fenil-1-[4-[2-(4-piridil)-4-tiazolilmetoxi)bencil]-3-pirrolil]propionato
de etilo (867 mg, rendimiento: 89%) como una sustancia oleosa a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (2:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20(3H,
t, J=7,2 Hz), 2,51(2H, t, J=7,8 Hz), 2,95(2H, t, J=7,8
Hz), 4,08(2H, q, J=7,2 Hz), 4,95(2H, s),
5,27(2H, s), 6,51(1H, d, J=2,4 Hz), 6,71(1H, d,
J=2,4 Hz), 6,98(2H, d, J=8,8Hz), 7,14(2H, d, J=8,8
Hz), 7,18-7,26(1H, m),
7,29-7,41(4H, m), 7,45(1H, s),
7,81(2H, dd, J=4,8, 1,4 Hz), 8,71(2H, dd, J=4,8, 1,4
Hz).
Se agitó una mezcla de
3-[4-fenil-1-[4-[2-(4-piridil)-4-tiazolilmetoxi)bencil]-3-pirrolil]propionato
de etilo (864 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3
ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente
durante toda la noche y se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la
mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros
obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido
3-[4-fenil-1-[4-[2-(4-piridil)-4-tiazolilmetoxi)bencil]-3-pirrolil]propiónico
(771 mg, rendimiento: 94%). Éste se recristalizó a partir de etanol.
Punto de fusión: 149-150ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg)
a una disolución de
3-[1-(4-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (524 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a
0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos.
Se añadió 2-(3-clorometilfenil)pirazina (307
mg) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice y se obtuvo
3-[4-fenil-1-[4-[3-(2-pirazinil)benciloxi]bencil]-3-pirrolil]propionato
de etilo (647 mg, rendimiento: 83%) como una sustancia oleosa a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,19(3H,
t, J=7,2 Hz), 2,52(2H, t, J=7,8 Hz), 2,95(2H, t, J=7,8
Hz), 4,08(2H, q, J=7,2 Hz), 4,94(2H, s),
5,15(2H, s), 6,51(1H, d, J=2,2 Hz), 6,71(1H, d,
J=2,2 Hz), 6,96(2H, d, J=8,8 Hz), 7,13(2H, d, J=8,8
Hz), 7,18-7,41(5H, m),
7,49-7,56(2H, m),
7,92-8,00(1H, m), 8,10(1H, s),
8,52(1H, d, J=2,6 Hz), 8,64(1H, dd, J=2,6, 1,4 Hz),
9,04(1H, d, J=1,4 Hz).
Se agitó una mezcla de
3-[4-fenil-1-[4-[3-(2-pirazinil)benciloxi]bencil]-3-pirrolil)propionato
de etilo (647 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2,5
ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente
durante toda la noche y se añadió ácido clorhídrico 1N (2,5 ml) a la
mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros
obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido
3-[4-fenil-1-[4-[3-(2-pirazinil)benciloxi]bencil]-3-pirrolil]propiónico
(470 mg, rendimiento:77%). Éste se recristalizó a partir de acetato
de etilo-hexano. Punto de fusión:
91-92ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg)
a una disolución de
3-[1-(4-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (524 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a
0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos.
Se añadió
4-clorometil-2-(2-furil)tiazol
(299 mg) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice y se obtuvo
3-[1-[4-[2-(2-furil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (643 mg, rendimiento: 84%) como una sustancia oleosa a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:3, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20(3H,
t, J=7,0 Hz), 2,52(2H, t, J=7,8 Hz), 2,95(2H, t, J=7,8
Hz), 4,08(2H, q, J=7,0 Hz), 4,95(2H, s),
5,23(2H, s), 6,52-6,55(2H, m),
6,71(1H, d, J=2,2 Hz), 6,96(2H, d, J=8,8 Hz),
7,01(1H, d, J=2,2 Hz), 7,13(2H, d, J=8,8 Hz),
7,16-7,41(6H, m), 7,51(1H, dd, J=1,8,
0,6 Hz).
Se agitó una mezcla de
3-[1-[4-[2-(2-furil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (641 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2,5
ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente
durante 5 horas y se añadió ácido clorhídrico 1N (2,5 ml) a la
mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros
obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido
3-[1-[4-[2-(2-furil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propiónico
(485 mg, rendimiento: 78%). Éste se recristalizó a partir de
etanol-hexano. Punto de fusión:
114-115ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg)
a una disolución de
3-[1-(4-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (524 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a
0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos.
Se agregó
4-clorometil-2-(2-tienil)tiazol
(324 mg) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice y se obtuvo
3-[4-fenil-1-[4-[2-(2-tienil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-3-pirrolil]propionato
de etilo (590 mg, rendimiento: 74%) como una sustancia oleosa a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:3, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20(3H,
t, J=7,0 Hz), 2,52(2H, t, J=7,8 Hz), 2,95(2H, t, J=7,8
Hz), 4,08(2H, q, J=7,0 Hz), 4,94(2H, s),
5,22(2H, s), 6,51(1,H, d, J=2,2 Hz), 6,70(1H,
d, J=2,2 Hz), 6,96(2H, d, J=8,8 Hz),
7,03-7,40(10H, m), 7,52(1H, dd, J=3,6,
1,0 Hz).
Se agitó una mezcla de
3-[4-fenil-1-[4-[2-(2-tienil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-3-pirrolil]propionato
de etilo
(582 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2,5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche y se añadió ácido clorhídrico 1N (2,5 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[4-fenil-1-[4-[2-(2-tienil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-3-pirrolil]propiónico (421 mg, rendimiento: 76%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 106-107ºC.
(582 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2,5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche y se añadió ácido clorhídrico 1N (2,5 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[4-fenil-1-[4-[2-(2-tienil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-3-pirrolil]propiónico (421 mg, rendimiento: 76%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 106-107ºC.
\newpage
Se agitó una mezcla de
3-[1-(4-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (349 mg), hidrocloruro de
4-clorometil-2-metiltiazol
(276 mg), carbonato de potasio (276 mg) y
N,N-dimetilformamida (5 ml) a 90ºC durante 6 horas.
La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato
de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice y se obtuvo
3-[1-[4-(2-metil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (373 mg, rendimiento: 81%) como una sustancia oleosa a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20(3H,
t, J=1,2 Hz), 2,52(2H, t, 3=7,8 Hz), 2,73(3H, s),
2,95(2H, t, J=7,8 Hz), 4,08(2H, q, J=7,2 Hz),
4,94(2H, s), 5,15(2H, s), 6,50(1H, d, J=2,2
Hz), 6,71(1H, d, J=2,2 Hz), 6,95(2H, d, J=8,8 Hz),
7,12(2H, d, J=8,8 Hz), 7,14-7,41(6H,
m).
Se agitó una mezcla de
3-[1-[4-(2-metil-4-tiazolilmetoxi]bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (368 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2
ml), tetrahidrofurano (4 ml) y etanol (4 ml) a temperatura ambiente
durante 4 horas y se añadió ácido clorhídrico 1N (2 ml) a la mezcla,
que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se
lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos
se recogieron por filtración para producir ácido
3-[1-[4-(2-metil-4-tiazolilmetoxi]bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propiónico
(251 mg, rendimiento: 73%). Éste se recristalizó a partir de
etanol-hexano. Punto de fusión:
113-114ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg,
a una disolución de
3-[1-(4-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (524 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a
0ºC, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos.
Se añadió
4-clorometil-2-feniloxazol
(290 mg) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice y se obtuvo
3-[4-fenil-1-[4-(2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-pirrolil]propionato
de etilo (550 mg, rendimiento: 72%) como una sustancia oleosa a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:3, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20(3H,
t, J=7,2 HZ), 2,52(2H, t, J=7,8 Hz), 2,95(2H, t, J=7,8
Hz), 4,08(2H, q, J=7,2 Hz), 4,95(2H, s),
5,07(2H, s), 6,51(1H, d, J=2,4 Hz), 6,71(1H, d,
J=2,4 Hz), 6,97(2H, d, J=8,8 Hz),
7,01-7,50(10H, m), 7,73(1H, s),
8,01-8,10(2H, m).
Se agitó una mezcla de
3-[4-fenil-1-[4-(2-fenil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-3-pirrolil]propionato
de etilo (532 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2,5
ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente
durante toda la noche y se añadió ácido clorhídrico 1N (2,5 ml) a la
mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros
obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido
3-[4-fenil-1-[4-(2-fenil-4-oxazolilmetoxi]bencil)-3-pirrolil]propiónico
(428 mg, rendimiento: 85%). Éste se recristalizó a partir de
etanol-hexano. Punto de fusión:
139-140ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg)
a una disolución de
3-[1-(4-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (524 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a
0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos.
Se añadió
4-clorometil-2-(3-piridil)tiazol
(316 mg) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice y se obtuvo
3-[4-fenil-1-[4-[2-(3-piridil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]3-pirrolil]propionato
de etilo (657 mg, rendimiento: 84%) como una sustancia oleosa a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20(3H,
t, J=7,2Hz), 2,52(2H, t, J=7,8 Hz), 2,95(2H, t, J=7,8
Hz), 4,08(2H, q, J=7,2 Hz), 4,96(2H, s),
5,27(2H, s), 6,51(1H, d, J=2,4 Hz), 6,71(1H, d,
J=2,4 Hz), 6,99(2H, d, J=8,6 Hz),
7,02-7,42(9H, m), 8,24(1H, ddd, J=8,2,
2,0, 1,2 Hz), 8,66(1H, dd, J=4,8, 1,2 Hz), 9,17(1H, d,
J=2,0 Hz).
Se agitó una mezcla de
3-[4-fenil-1-[4-[2-(3-piridil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-3-pirrolil]propionato
de etilo
(655 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2,5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 6 horas y ácido clorhídrico 1N (2,5 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[4-fenil-1-[4-[2-(3-piridil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-3-pirrolil]propiónico (537 mg, rendimiento: 92%). Éste se recristalizó a partir de etanol. Punto de fusión: 118-119ºC.
(655 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2,5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 6 horas y ácido clorhídrico 1N (2,5 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[4-fenil-1-[4-[2-(3-piridil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-3-pirrolil]propiónico (537 mg, rendimiento: 92%). Éste se recristalizó a partir de etanol. Punto de fusión: 118-119ºC.
Se añadió cloruro de tionilo (830 mg) gota a gota
a una disolución de alcohol
4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino]etoxi]bencílico
(1,50 g) en tolueno (40 ml) a 0ºC. Después de agitar a temperatura
ambiente durante 2 horas, se concentró la mezcla de reacción. El
residuo y
4-fenilpirrol-3-carboxilato
de metilo (1,40 g) se disolvieron en
N,N-dimetilformamida (40 ml). Se añadió hidruro de
sodio (60%, oleoso, 465 mg) a la disolución a 0ºC, que se agitó a
temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se vertió
en disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, que se extrajo
con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua,
luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, luego se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo
1-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino]etoxi]bencil]-4-fenilpirrol-3-carboxilato
de metilo (1,80 g, rendimiento: 70%) como una sustancia oleosa a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:3, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 3,15(3H,
s), 3,70(3H, s), 3,99(2H, t, J=5,0 Hz),
4,19(2H, t, J=5,0 Hz), 4,97(2H, s),
6,5-6,6(2H, m), 6,64(1H, d, J=2,5 Hz),
6,88(2H, d, J=8,5 Hz), 7,13(2H, d, J=8,5 Hz),
7,2-7,55(7H, m),
8,1-8,2(1H, m).
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 200,0
mg) a una disolución de
1-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino]etoxi]bencil]-4-fenilpirrol-3-carbaldehído
(1,35 g) y dietilfosfonoacetato de etilo (1,10 g) en
N,N-dimetilformamida (30 ml) a 0ºC, y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción
se vertió en agua helada, luego se neutralizó usando ácido
clorhídrico 2N, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice y se obtuvo
(E)-3-[1-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino]etoxi]bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propenoato
de etilo (1,35 g, rendimiento: 85%) como una sustancia oleosa a
partir de la fracción eluída con acetona-hexano
(1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,26(3H,
t, J=7 Hz), 3,16(3H, s), 3,95-4,25(6H,
m), 4,98(2H, s), 6,05(1H, d, J=16 Hz),
6,5-6,6(2H, m), 6,69(1H, d, J=2,5 Hz),
6,88(2H, d, J=9 Hz), 7,03(1H, d, J=2,5Hz),
7,l4(2H, d, J=9 Hz), 7,2-7,55(6H, m),
7,69(2H, d, J=16 Hz), 8,1-8,2(1H,
m).
Se llevó a cabo hidrogenación catalítica de una
mezcla de
(E)-3-[1-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino]etoxi]bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propenoato
de etilo (1,32 g), paladio al 5% sobre carbono (1,0 g)
tetrahidrofurano (40 ml) y etanol (40 ml) a temperatura ordinaria y
presión ordinaria. Después de eliminar el paladio sobre carbono por
filtración, se concentró el filtrado. El residuo se disolvió en una
disolución mixta de tetrahidrofurano (10 ml) y etanol (10 ml),
luego se añadió a la disolución una disolución acuosa de hidróxido
de sodio 1N (10 ml), que se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, luego se neutralizó
con ácido clorhídrico 1N (10 ml), que se extrajo con acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los
cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para
producir ácido
3-[1-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino]etoxi]bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propiónico
(900 mg, rendimiento: 72%). Éste se recristalizó a partir de
acetona-acetato de etilo. Punto de fusión:
110-111ºC
Se disolvieron cloruro de
3-fenoxibencilo (11,32 g) y
3-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (11,30 g) en N,N-dimetilformamida (100 ml).
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 2,49 g) a la disolución a
0ºC, y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 20
horas. La mezcla de reacción se vertió en disolución saturada acuosa
de cloruro de sodio, que se extrajo con acetato de etilo.
La capa de acetato de etilo se lavó con agua,
luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo una sustancia
oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Se sometió
a reflujo una mezcla de la sustancia oleosa obtenida, hidróxido de
potasio (8,53 g) y etanol (150 ml) durante 5 horas. Después de
eliminar el disolvente de reacción a presión reducida, se añadió
agua a la mezcla, luego la mezcla se acidificó utilizando ácido
clorhídrico 1N. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por
filtración para producir ácido
1-(3-fenoxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico
(14,83 g, rendimiento: 77%). Éste se recristalizó a partir de
acetona-hexano. Punto de fusión:
148-149ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 0,36 g)
a una mezcla de
4-fenilpirrol-3-carboxilato
de metilo (1,81 g),
6-benciloxi-2-clorometilnaftaleno
(2,54 g) y N,N-dimetilformamida (35 ml), y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla
de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo.
La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice y se obtuvo
1-(6-benciloxi-2-naftilmetil)-4-fenilpirrol-3-carboxilato
de metilo (3,20 g, rendimiento: 80%) como cristales incoloros a
partir de la fracción eluída con
tetrahidrofurano-hexano (1:2, relación de volumen).
Éste se recristalizó a partir de acetato de
etilo-hexano. Punto de fusión:
109-110ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 0,20 g)
a una mezcla de dietilfosfonoacetato de etilo (0,992 ml) y
tetrahidrofurano (20 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos. Se añadió lentamente una disolución de
1-(6-benciloxi-2-naftilmetil)-4-fenilpirrol-3-carbaldehído
(2,09 g) en tetrahidrofurano (20 ml) a la mezcla, que se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió
en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros
obtenidos se recogieron por filtración para producir
(E)-3-[1-(6-benciloxi-2-naftilmetil)-4-fenil-3-pirrolil]propenoato
de etilo (1,65 g, rendimiento: 68%). Éste se recristalizó a partir
de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión:
119-120ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 36,0 mg)
a una disolución de
3-[1-(6-hidroxi-2-naftilmetil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (360 mg) en N,N, metilformamida (10 ml) a 0ºC, y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió
4-clorometil-5-metil-2-feniloxazol
(207 mg) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice y se obtuvo
3-[1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-2-naftilmetil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (304 mg, rendimiento: 59%) como una sustancia oleosa a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:3, relación de volumen).
HMR(CDCl_{3}) \delta : 1,17(3H,
t, J=7,0 Hz), 2,47(3H, s), 2,52(2H, t, J=7,8 Hz),
2,97(2H, t, J=7,8 Hz), 4,06(2H, q, J=7,0 Hz),
5,11(2H, s), 5,13(2H, s), 6,56(1H, d, J=2,2
Hz), 6,77(1H, d, J=2,2 Hz),
7,15-7,48(11H, m), 7,56(1H, s),
7,71(2H, d, J=8,8 Hz), 7,99-8,06(2H,
m).
Se agitó una mezcla de
3-[1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-2-naftilmetil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (304 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2
ml), tetrahidrofurano (4 ml) y etanol (4 ml) a temperatura ambiente
durante 7 horas y se añadió ácido clorhídrico 1N (2 ml) a la mezcla,
que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se
lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos
se recogieron por filtración para producir ácido
3-[1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-2-naftilmetil]-4-fenil-3-pirrolil]propiónico
(243 mg, rendimiento: 84%). Éste se recristalizó a partir de
tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión:
122-123ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 36,0 mg)
a una disolución de
3-[1-(6-hidroxi-2-naftilmetil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (360 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a
0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos.
Se añadió cloruro de 2-fluorobencilo (0,119 ml) a
esta mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La
mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se
obtuvo
3-[1-[6-(2-fluorobenciloxi)-2-naftilmetil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (404 mg, rendimiento: 88%) como una sustancia oleosa a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:3, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,17(3H,
t, J=1,2 Hz), 2,52(2H, t, J=7,8 Hz), 2,96(2H, t, J=7,8
Hz), 4,06(2H, q, J=7,2 Hz), 5,12(2H, s),
5,24(2H, s), 6,55(1H, d, J=2,4 Hz), 6,76(1H, d,
J=2,4 Hz), 7,06-7,43(11H, m),
7,51-7,59(2H, m),
7,68-7,75(2H, m).
Se agitó una mezcla de
3-[1-[6-(2-fluorobenciloxi)-2-naftilmetil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (401 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2
ml), tetrahidrofurano (4 ml) y etanol (4 ml) a temperatura ambiente
durante 7 horas y se añadió ácido clorhídrico 1N (2 ml) a la mezcla,
que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se
lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos
se recogieron por filtración para producir ácido
3-[1-[6-(2-fluorobenciloxi)-2-naftilmetil]-4-fenil-3-pirrolil]propiónico
(289 mg, rendimiento: 16%). Éste se recristalizó a partir de
etanol-hexano. Punto de fusión:
143-144ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg)
a una disolución de
3-[1-(6-hidroxi-2-naftilmetil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (599 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a
0ºC, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos.
Se añadió cloruro de 3-picolilo (230 mg) a la
mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La
mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se
obtuvo
3-[4-fenil-1-[6-(3-piridilmetoxi)-2-naftilmetil]-3-pirrolil]propionato
de etilo (647 mg, rendimiento: 88%) como una sustancia oleosa a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,17(3H,
t, J=7,0 Hz), 2,52(2H, t, J=7,6Hz), 2,97(2H, t, J=7,6
Hz), 4,06(2H, q, J=7,0 Hz), 5,13(2H, s),
5,19(2H, s), 6,56(1H, d, J=2,6 Hz), 6,76(1H, d,
J=2,6 Hz), 7,16-7,43(9H, m), 7,57(1H,
s), 7,68-7,84(3H, m), 8,60(1H, d,
J=4,4 Hz), 8,74(1H, s).
Se agitó una mezcla de
3-[4-fenil-1-[6-(3-piridilmetoxi)-2-naftilmetil]-3-pirrolil]propionato
de etilo (638 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2,5
ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente
durante toda la noche y se añadió ácido clorhídrico 1N (2,5 ml) a la
mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros
obtenidos ser recogieron por filtración para obtener ácido
3-[4-fenil-1-[6-(3-piridilmetoxi)-2-naftilmetil]-3-pirrolil]propiónico
(508 mg, rendimiento: 84%). Éste se recristalizó a partir de etanol.
Punto de fusión: 158-159ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 80,0 mg)
a una disolución de
3-[1-(6-hidroxi-2-naftilmetil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (799 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a
0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos.
Se agregó
3-clorometil-2-metilpiridina
(283 mg) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
se sílice y se obtuvo
3-[1-[6-(2-metil-3-piridilmetoxi)-2-naftilmetil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (959 mg, rendimiento: 95%) como una sustancia oleosa a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,17(3H,
t, J=7,2 Hz), 2,52(2H, t, J=7,8 Hz), 2,63(3H, s),
2,97(2H, t, J=7,8 Hz), 4,07(2H, q, J=7,2 Hz),
5,13(2H, s), 5,15(2H, s), 6,56(1H, d, J=2,6
Hz), 6,77(1H, d, J=2,6 Hz),
7,l4-7,18(9H, m), 7,57(1H, s),
7,69-7,79(3H, m), 8,49(1H, dd, J=4,8,
1,8 Hz).
Se agitó una mezcla de
3-[1-[6-(2-metil-3-piridilmetoxi)-2-naftilmetil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo
(959 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (4 ml), tetrahidrofurano (8 ml) y etanol (8 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche y se añadió ácido clorhídrico 1N (4 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[1-[6-(2-metil-3-piridilmetoxi)-2-naftilmetil]-4-fenil-3-pirrolil]propiónico (750 mg, rendimiento: 83%). Éste se recristalizó a partir de etanol. Punto de fusión: 163-164ºC.
(959 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (4 ml), tetrahidrofurano (8 ml) y etanol (8 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche y se añadió ácido clorhídrico 1N (4 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido 3-[1-[6-(2-metil-3-piridilmetoxi)-2-naftilmetil]-4-fenil-3-pirrolil]propiónico (750 mg, rendimiento: 83%). Éste se recristalizó a partir de etanol. Punto de fusión: 163-164ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 0,22 g)
a una mezcla de
4-(2-piridil)pirrol-3-carboxilato
de etilo
(1,10 g), 4-(4-clorometilfenoximetil)-5-metil-2-feniloxazol (1,83 g) y N,N-dimetilformamida (25 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel se sílice y se obtuvo 1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-(2-piridil)pirrol-3-carboxilato de etilo (2,43 g, rendimiento: 97%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con tetrahidrofurano-hexano (1:1, relación de volumen).
(1,10 g), 4-(4-clorometilfenoximetil)-5-metil-2-feniloxazol (1,83 g) y N,N-dimetilformamida (25 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel se sílice y se obtuvo 1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-(2-piridil)pirrol-3-carboxilato de etilo (2,43 g, rendimiento: 97%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluída con tetrahidrofurano-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,28(3H,
t, J=7,2 Hz), 2,44(3H, s), 4,22(2H, q, J=7,2 Hz),
4,99(2H, s), 5,02(2H, s),
6,94-7,24(6H, m),
7,35-7,48(4H, m),
7,60-7,72(1H, m),
7,84-7,92(1H, m),
7,96-8,08(2H, m),
8,51-8,58(1H, m).
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 0,17 g)
a una mezcla de dietilfosfonoacetato de etilo (1,00 g) y
N,N-dimetilformamida (5 ml) a 0ºC, y se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió
lentamente una disolución de
1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-fenilpirrol-3-carbaldehído
(1,65 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a la
mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La
mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice y se obtuvo
(E)-3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-(2-piridil)-3-pirrolil]propenoato
de etilo (1,83 g, rendimiento: 96%) como una sustancia oleosa a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1 relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,29(3H,
t, J=7,2 Hz), 2,44(3H, s), 4,21(2H, q, J=7,2 Hz),
4,99(2H, s), 5,02(2H, s), 6,14(1H, d, J=16,0
Hz), 6,94-7,24(7H, m),
7,34-7,52(4H, m),
7,58-7,72(1H, m),
7,86-8,16(3H, m),
8,58-8,66(1H, m).
Se agitó una mezcla de
(E)-3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-(2-piridil)-3-pirrolil]propenoato
de etilo (1,80 g), paladio al 5% sobre carbono (2,32 g) y
tetrahidrofurano (30 ml) durante toda la noche en una atmósfera de
hidrógeno a temperatura ambiente. Después de eliminar el paladio
sobre carbono por filtración, se concentró el filtrado. El residuo
se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo
3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-(2-piridil)-3-pirrolil]propionato
de etilo (1,61 g, rendimiento: 89%) como una sustancia oleosa a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21(3H,
t, J=7,0 Hz), 2,43(3H, s),
2,56-2,66(2H, m),
3,04-3,16(2H, m), 4,09(2H, q, J=7,0
Hz), 4,96(2H, s), 4,98(2H, s), 6,51(1H, d,
J=2,6 Hz), 6,92-7,18(6H, m),
7,34-7,66(5H, m),
7,94-8,04(2H, m),
8,50-8,56(1H, m).
Se agitó una mezcla de
3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-(2-piridil)-3-pirrolil]propionato
de etilo (1,46 g), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (6
ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (10 ml) a temperatura ambiente
durante 5 horas y se añadió ácido clorhídrico 1N (6 ml) a la mezcla,
que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se
lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se
recogieron por filtración para obtener ácido
3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-(2-piridil)-3-pirrolil]propiónico
(1,20 g, rendimiento:87%). Éste se recristalizó a partir de
N,N-dimetilformamida-agua. Punto de
fusión: 155-156ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 2,20 g)
a una mezcla de
4-fenilpirrol-3-carboxilato
(11,10 g), 3,5-dibenciloxibencilmetansulfonato de
metilo (21,9 g) y N,N-dimetilformamida (200 ml) a
0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos.
La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato
de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con
disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4})
y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de
gel de sílice y se obtuvo
1-(3,5-dibenciloxibencil)-4-fenilpirrol-3-carboxilato
de metilo (26,4 g, rendimiento: 95%) como una sustancia oleosa a
partir de la fracción eluída con
tetrahidrofurano-hexano (1:2, relación de
volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 3,72(3H,
s), 4,95(2H, s), 4,99(4H, s), 6,41(1H, d, J=2,6
Hz), 6,56(1H, t, J=2,2 Hz), 6,64(1H, d, J=2,6 Hz),
7,21-7,42(15H, m),
7,44-7,50(2H, m).
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 2,11 g)
a una mezcla de dietilfosfonoacetato de etilo (10,5 ml) y
tetrahidrofurano (150 ml) a 0ºC, que se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos. Se añadió lentamente a la mezcla una disolución
de
1-(3,5-dibenciloxibencil)-4-fenilpirrol-3-carbaldehído
(22,7 g) en tetrahidrofurano (20 ml), que se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua,
que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se
lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo
(E)-3-[1-(3,5-dibenciloxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propenoato
de etilo (21,9 g, rendimiento: 84%). Éste se recristalizó a partir
de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión:
98-99ºC.
Después de agitar una mezcla de
(E)-3-[1-(3,5-dibenciloxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propenoato
de etilo (544 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2
ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) durante toda la noche a
50ºC, se añadió ácido clorhídrico 1N (2 ml) a la mezcla, que se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}), luego se concentró. El cristal incoloro obtenido se
filtró y se obtuvo ácido
E-3-[1-(3,5-dibenciloxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propenoico
(479 mg, rendimiento: 93%). Éste se recristalizó a partir de etanol.
Punto de fusión: 182-183ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 0,54 g)
a la disolución de
3-[1-(3,5-dihidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (4,93 g) en N,N-dimetilformamida (50 ml) a
0ºC y esta disolución se agitó a temperatura ambiente durante 15
minutos. Se añadió
2-(4-clorometil-2-tiazolil)pirazina
(2,86 g) a la disolución, que se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo
3-[1-[3-hidroxi-5-[2-(2-pirazinil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-4-fenil-pirrolil]propionato
de etilo (2,00 g, rendimiento: 27%) como cristales incoloros. Éste
se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano.
Punto de fusión: 156-157ºC.
Se agitó una mezcla de
3-[1-[3-hidroxi-5-[2-(2-pirazinil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-4-fenil-pirrolil]propionato
de etilo (324 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (1,5
ml), tetrahidrofurano (3 ml) y etanol (3 ml) a 50ºC durante 2 horas
y se añadió ácido clorhídrico 1N (1,5 ml) a la mezcla, que se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos
se recogieron por filtración para producir ácido
3-[1-[3-hidroxi-5-[2-(2-pirazinil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-4-fenil-pirrolil]propiónico
(277 mg, rendimiento: 90%). Éste se recristalizó a partir de
etanol-hexano. Punto de fusión:
206-207ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 28,0 mg)
a una disolución de
3-[1-[3-hidroxi-5-[2-(2-pirazinil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (378 mg) en N,N-dimetilformamida (5 ml) a
0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos.
Se añadió yodometano (0,0523 ml) a la mezcla, que se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió
en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo
3-[1-[3-metoxi-5-[2-(2-pirazinil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (361 mg, rendimiento: 93%) como una sustancia oleosa a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20(3H,
t, J=7,2 Hz), 2,52(2H, t, J=7,8 Hz), 2,96(2H, t, J=7,8
Hz), 3,77(3H, s), 4,09(2H, q, J=7,2 Hz),
4,95(2H, s), 5,23(2H, s), 6,36(1H, s),
6,43(1H, s), 6,52(1H, t, J=2,2 Hz), 6,53(1H, d,
J=2,2 Hz), 6,73(1H, d, J=2,2 Hz),
7,16-7,42(5H, m), 7,48(1H, s),
8,56(1H, dd, J=2,6, 1,4 Hz), 8,61(1H, d, J=2,6 Hz),
9,43(1H, d, J=1,4 Hz).
Se agitó una mezcla de
3-[1-[3-metoxi-5-[2-(2-pirazinil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (361 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (1,5
ml), tetrahidrofurano (3 ml) y etanol (3 ml) a temperatura ambiente
durante 4 horas y se añadió ácido clorhídrico 1N (1,5 ml) a la
mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros
obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido
3-[1-[3-metoxi-5-[2-(2-pirazinil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propiónico
(338 mg, rendimiento: 99%). Éste se recristalizó a partir de
etanol-hexano. Punto de fusión:
111-112ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 28,0 mg)
a una disolución de
3-[1-[3-hidroxi-5-[2-(2-pirazinil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (378 mg) en N,N-dimetilformamida (5 ml) a
0ºC, que se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se
agregó yodoetano (0,0672 ml) a la mezcla, que se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua,
que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se
lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo
3-[1-[3-etoxi-5-[2-(2-pirazinil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (385 mg, rendimiento: 97%) como una sustancia oleosa a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl _{3}) \delta :
1,20(3H, t, J=7,2 Hz), 1,39(3H, t, J=7,0 Hz),
2,52(2H, t, J=7,8 Hz), 2,96(2H, t, J=1,8 Hz),
3,98(2H, q, J=7,0Hz), 4,09(2H, q, J=7,2Hz),
4,94(2H, s), 5,23(2H, s), 6,35(1H, s),
6,42(1H, s), 6,50-6,53(2H, m),
6,73(1H, d, J=2,6 Hz), 7,16-7,42(5H,
m), 7,48(1H, s), 8,56(1H, dd, J=2,4, 1,2 Hz),
8,61(1H, d, J=2,4 Hz), 9,42(1H, d, J=1,2 Hz).
\newpage
Se agitó una mezcla de
3-[1-[3-etoxi-5-[2-(2-pirazinil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (310 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (6
ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) durante toda la noche
bajo condiciones de reflujo y luego se añadió ácido clorhídrico 1N
(6 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro
de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales
incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido
3-[1-[3-etoxi-5-[2-(2-pirazinil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propiónico
(210 mg, rendimiento: 60%). Éste se recristalizó a partir de etanol.
Punto de fusión: 97-98ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 28,0 mg)
a una disolución de
3-[1-[3-hidroxi-5-[2-(2-pirazinil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (378 mg) en N,N-dimetilformamida (5 ml) a
0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos.
Se agregó bencilbromuro (0,10 ml) a la mezcla, que se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió
en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo
3-[1-[3-benciloxi-5-[2-(2-pirazinil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (419 mg, rendimiento: 95%) como cristales incoloros a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen). Éste se
recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano.
Punto de fusión: 126-127ºC.
Se agitó una mezcla de
3-[1-[3-benciloxi-5-[2-(2-pirazinil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (347 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (5
ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) durante toda la noche
bajo condiciones de reflujo y luego se añadió ácido clorhídrico 1N
(5 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro
de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales
incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido
3-[1-[3-benciloxi-5-[2-(2-pirazinil)-4-tiazolilmetoxi]bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propiónico
(274 mg, rendimiento: 83%). Éste se recristalizó a partir de
etanol-hexano. Punto de fusión:
109-110ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 1,85 g)
a una mezcla de cloruro de 4-benciloxibencilo (10,8
g),
3-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (10,0 g) y N,N-dimetilformamida (50 ml) a
0ºC, y la mezcla se agitó durante 1,5 horas. La mezcla de reacción
se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro
de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales
incoloros se recogieron por filtración para producir
1-(4-benciloxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (15,3 g, rendimiento: 80%). Éste se recristalizó a partir
de acetato de etilo-diisopropiléter. Punto de
fusión: 102-103ºC.
Se sometió a reflujo una mezcla de
2-[1-(4-benciloxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-ilmetil]malonato
de dietilo (9,41 g), disolución de hidróxido de potasio 4N (30 ml) y
etanol (30 ml) durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó
con ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo.
La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa
de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El
residuo se disolvió en piridina (20 ml), que se agitó a 110ºC
durante 2 horas. Después de eliminar el disolvente a presión
reducida, el residuo se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico diluido, luego con
disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales obtenidos se
recogieron por filtración para producir ácido
3-[1-(4-benciloxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propiónico
(7,52 g, rendimiento: 99%). Éste se recristalizó a partir de acetato
de etilo-hexano. Punto de fusión:
147-148ºC.
Se agitó una mezcla de ácido
3-[1-(4-benciloxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propiónico
(7,01 g), yodometano (2,12 ml), carbonato de potasio (4,70 g) y
N,N-dimetilformamida (30 ml) a temperatura ambiente
durante 48 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo
3-[1-(4-benciloxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato
de metilo (6,51 g, rendimiento: 90%) como una sustancia oleosa a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:3, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta :
2,48-2,57(2H, m),
2,90-2,98(2H, m), 3,61(3H, s),
5,06(2H, s), 5,23(2H, s), 6,95(2H, d, J=8,8
Hz), 7,17-7,46(11H, m),
7,59-7,66(2H, m).
Se agitó una mezcla de
4-clorometil-2-(2-furil)-5-metiloxazol
(312 mg),
3-[1-(4-hidroxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato
de metilo (500 mg), carbonato de potasio (397 mg) y
N,N-dimetilformamida (7 ml) a temperatura ambiente
durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo
3-[1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato
de metilo (687 mg, rendimiento: 87%) como una sustancia oleosa a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (5:6, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 2,42(3H,
s), 2,49-2,58(2H, m),
2,90-2,99(2H, m), 3,61(3H, s),
4,98(2H, s), 5,24(2H, s),
6,51-6,54(1H, m),
6,94-7,02(3H, m),
7,18-7,46(6H, m),
7,52-7,55(1H, m),
7,60-7,66(1H,m).
Se agitó una mezcla de
3-[1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato
de metilo (610 mg), monohidrato de hidróxido de litio (154 mg),
tetrahidrofurano (6 ml), agua (4 ml) y metanol (4 ml) a temperatura
ambiente durante 2 horas y se añadió ácido clorhídrico 1N (3,7 ml) a
la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato
de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio,
se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros se
recogieron por filtración para producir ácido
3-[1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propiónico
(583 mg, rendimiento: 98%). Éste se recristalizó a partir de acetato
de etilo-hexano. Punto de fusión:
152-153ºC.
Se agitó una mezcla de
4-clorometil-5-metil-2-(2-tienil)oxazol
(338 mg),
3-[1-(4-hidroxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato
de metilo (500 mg), carbonato de potasio (397 mg) y
N,N-dimetilformamida (7 ml) a temperatura ambiente
durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo
3-[1-[4-[5-metil-2-(2-tienil)-4-oxazolilmetoxi]bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato
de metilo (715 mg, rendimiento: 88%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (2:3, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 2,41(3H,
s), 2,49-2,58(2H, m),
2,90-2,99(2H, m), 3,61(3H, s),
4,96(2H, s), 5,24(2H, s), 6,98(2H, d, J=8,8
Hz), 7,06-7,12(1H, m),
7,17-7,46(7H, m),
7,60-7,66(3H, m).
Se agitó una mezcla de
3-[1-[4-[5-metil-2-(2-tienil)-4-oxazolilmetoxi]bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato
de metilo (633 mg), monohidrato de hidróxido de litio (155 mg),
tetrahidrofurano (6 ml), agua (4 ml) y metanol (4 ml) a temperatura
ambiente durante 2 horas y se añadió ácido clorhídrico 1N (3,7 ml) a
la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato
de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio,
se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros
obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido
3-[1-[4-[5-metil-2-(2-tienil)-4-oxazolilmetoxi]bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propiónico
(581 mg, rendimiento: 95%). Éste se recristalizó a partir de
acetato de etilo-hexano. Punto de fusión:
159-160ºC.
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (40% en
tolueno, 753 mg) gota a gota lentamente a una mezcla de
3-[1-(4-hidroxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato
de metilo (500 mg),
[5-metil-2-(4-piridil)-4-oxazolil)metanol
(274 mg), trifenilfosfina (414 mg) y tetrahidrofurano (7 ml) a
temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente
durante 4 horas, el disolvente de reacción se eliminó a presión
reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de
sílice y se obtuvo una sustancia oleosa a partir de la fracción
eluída con acetato de etilo-hexano (3:1, relación de
volumen). Se agitó una mezcla de la sustancia oleosa obtenida,
monohidrato de hidróxido de litio (181 mg), tetrahidrofurano (6 ml),
agua (4 ml) y metanol (4 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas
y se añadió ácido clorhídrico 1N (4,3 ml) a la mezcla, que se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos
se recogieron por filtración para producir ácido
3-[1-[4-[5-metil-2-(4-piridil)-4-oxazolilmetoxi]bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propiónico
(470 mg, rendimiento: 68%). Éste se recristalizó a partir de
tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión:
154-155ºC.
Se agitó una mezcla de
3-clorometil-5-fenil-1,2,4-oxadiazol
(307 mg),
3-[1-(4-hidroxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il)propionato
de metilo (500 mg), carbonato de potasio (397 mg) y
N,N-dimetilformamida (7 ml) a temperatura ambiente
durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo
3-[3-fenil-1-[4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-ilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de metilo (651 mg, rendimiento: 89%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta :
2,49-2,57(2H, m),
2,90-2,99(2H, m), 3,61(3H, s),
5,25(4H, s), 7,04(2H, d, J=8,8 Hz),
7,18-7,66(11H, m),
8,13-8,19(2H,m).
Se agitó una mezcla de
3-[3-fenil-1-[4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-ilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de metilo (560 mg), monohidrato de hidróxido de litio (139 mg),
tetrahidrofurano (6 ml), agua (4 ml) y metanol (4 ml) a temperatura
ambiente durante 2 horas y se añadió ácido clorhídrico 1N (3,4 ml) a
la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato
de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio,
se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros
obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido
3-[3-fenil-1-[4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-ilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(529 mg, rendimiento: 97%). Éste se recristalizó a partir de acetato
de etilo-hexano. Punto de fusión:
166-167ºC.
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (40% en
tolueno, 1,00 g) gota a gota lentamente a una mezcla de
3-[1-(4-hidroxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato
de metilo (500 mg),
(2,5-dimetil-4-oxazolil]metanol
(275 mg), trifenilfosfina (585 mg)
y-tetrahidrofurano (10 ml) a temperatura ambiente.
Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 8 horas,
el disolvente de reacción se eliminó a presión reducida. El residuo
se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo
3-[1-[4-(2,5-dimetil-4-oxazolilmetoxi)bencil]3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato
de metilo (288 mg, rendimiento: 44%) como una sustancia oleosa a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (6:5, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 2,31(3H,
s), 2,41(3H, s), 2,49-2,58(2H, m),
2,90-2,99(2H, m), 3,62(3H, s),
4,86(2H, s), 5,24(2H, s), 6,97(2H, d, J=8,8Hz),
7,18-7,47(6H, m),
7,59-7,66(2H, m).
Se agitó una mezcla de
3-[1-[4-(2,5-dimetil-4-oxazolilmetoxi)bencil]3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato
de metilo (254 mg), monohidrato de hidróxido de litio (69,9 mg),
tetrahidrofurano (6 ml), agua (4 ml) y metanol (4 ml) a temperatura
ambiente durante 2 horas y se añadió ácido clorhídrico 1N (1,7 ml) a
la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato
de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio,
se secó (MgSO_{4}), luego se concentró para producir ácido
3-[1-[4-(2,5-dimetil-4-oxazolilmetoxi)bencil]3-fenil-1H-pirazol-4-il]propiónico
(243 mg, rendimiento: 99%) como una sustancia amorfa.
NMR(CDCl_{3}) \delta : 2,30(3H,
s), 2,41(3H, s), 2,54(2H, t, J=7,4 Hz),
2,92(2H, t, J=7,4 Hz), 4,85(2H, s), 5,21(2H,
s), 6,94(2H, d, J=8,4 Hz),
7,15-7,47(6H, m), 7,61(2H, d, J=7,0
Hz).
Se agitó una mezcla de
3-clorometil-5-metil-2-feniloxazol
(324 mg),
3-[1-(4-hidroxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato
de metilo (500 mg), carbonato de potasio (397 mg) y
N,N-dimetilformamida (7 ml) a temperatura ambiente
durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo
3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato
de metilo (657 mg, rendimiento: 90%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 2,43(3H,
s), 2,49-2,58(2H, m), 2,95(2H, t,
J=7,7 Hz), 3,61(3H, s), 4,99(2H, s), 5,24(2H,
s), 7,00(2H, d, J=8,8 Hz),
7,18-7,47(9H, m),
7,60-7,66(2H, m),
7,98-8,04(2H, m).
Se agitó una mezcla de
3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato
de metilo (640 mg), monohidrato de hidróxido de litio (363 mg),
tetrahidrofurano (6 ml), agua (4 ml) y metanol (4 ml) a temperatura
ambiente durante 2 horas y se añadió ácido clorhídrico 1N (9 ml) a
la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato
de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio,
se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros
obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido
3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propiónico
(592 mg, rendimiento: 97%). Éste se recristalizó a partir de acetato
de etilo-hexano. Punto de fusión:
179-180ºC.
Se añadió alcohol
4-[3-metil-1-(2-piridil)-1H-pirazol-4-ilmetoxi]bencílico
(400 mg) a cloruro de tionilo (1 ml) a 0ºC, que se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. Después de eliminar el cloruro
de tionilo a presión reducida, el residuo se disolvió en acetato de
etilo, que se lavó sucesivamente con disolución saturada acuosa de
carbonato de hidrógeno de sodio y disolución saturada acuosa de
cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Se
añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60 mg) a una mezcla del
residuo,
3-(3-fenil-1H-pirazol-4-il)propionato
de etilo (320 mg) y N,N-dimetilformamida (20 ml), y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla
de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo.
La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa
de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se
obtuvo
3-[1-[4-[3-metil-1-(2-piridil)-1H-pirazol-4-ilmetoxi]bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (340 mg, rendimiento: 50%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:3, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,18(3H,
t, J=7,2 Hz), 2,39(3H, s), 2,52(2H, t, J=7,7 Hz),
2,94(2H, t, J=7,7 Hz), 4,07(2H, q, J=7,2 Hz),
4,97(2H, s), 5,24(2H, s),
6,94-6,99(2H, m),
7,11-7,45(7H, m),
7,61-7,65(2H, m),
7,74-7,82(1H, m), 7,91(1H, d, J=8,4
Hz), 8,36-8,39(1H, m), 8,53(1H,
s).
Se agitó una mezcla de hidrocloruro de cloruro
3-picolilo (148 mg),
3-[1-(4-hidroxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato
de metilo (300 mg), carbonato de potasio (357 mg) y
N,N-dimetilformamida (5 ml) a 50ºC durante 3 horas.
La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato
de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice y se obtuvo una sustancia oleosa incolora a partir de la
fracción eluída con acetato de etilo. Se agitó una mezcla de la
sustancia oleosa obtenida, monohidrato de hidróxido de litio (108
mg), tetrahidrofurano (6 ml), agua (4 ml) y metanol (4 ml) a
temperatura ambiente durante 2 horas y se agitó ácido clorhídrico 1N
(2,6 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa
de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de
cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los
cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para
producir ácido
3-[3-fenil-1-[4-(3-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(279 mg, rendimiento: 78%). Este se recristalizó a partir de
acetona-hexano. Punto de fusión:
112-113ºC.
112-113ºC.
Se sometió a reflujo una mezcla de
1-(4-benciloxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (1,79 g), hidróxido de potasio (0,75 g) y etanol (30 ml)
durante 5 horas. Después de eliminar el disolvente a presión
reducida, se añadió agua a la mezcla de reacción, luego la mezcla se
acidificó con ácido clorhídrico 1N. Los cristales obtenidos se
recogieron por filtración para producir
1-(4-benciloxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-ácido
carboxílico (1,36 g, rendimiento: 82%). Éste se recristalizó a
partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 152
-153ºC.
Se agitó una mezcla de
4-clorometil-5-metil-2-feniloxazol
(2,42 g),
1-(4-hidroxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (3.40 g), carbonato de potasio (2,51 g) y
N,N-dimetilformamida (50 ml) durante toda la noche a
80ºC. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se
concentró. Se sometió a reflujo una mezcla del residuo, hidróxido de
potasio (1,78 g) y etanol (50 ml) durante 5 horas. Después de
eliminar el disolvente de reacción a presión reducida, se añadió
agua a la mezcla de reacción, luego la mezcla se acidificó con ácido
clorhídrico 1N. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración
para producir ácido 1-[4-(5-metil-2
fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico
(3,66 g, rendimiento: 75%). Éste se recristalizó a partir de
acetona-hexano. Punto de fusión:
165-166ºC.
Se agitó una mezcla de
4-clorometil-2-feniltiazol
(1,19 g),
1-(4-hidroxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (1,65 g), carbonato de potasio (1,16 g) y
N,N-dimetilformamida (25 ml) durante toda la noche a
80ºC. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se
concentró. Se sometió a reflujo una mezcla del residuo, hidróxido de
potasio (0,93 g) y etanol (50 ml) durante 5 horas. Después de que el
disolvente de reacción se eliminó a presión reducida, se añadió agua
a la mezcla de reacción, luego la mezcla se acidificó con ácido
clorhídrico 1N. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración
para producir ácido
3-fenil-1-[4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-carboxílico
(1,82 g, rendimiento: 76%). Éste se recristalizó a partir de
acetona-hexano. Punto de fusión:
119-120ºC.
Se añadió cloruro de tionilo (1 ml) gota a gota a
una disolución de
[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]metanol
(3,01 g) en tolueno (50 ml) a 0ºC, y luego la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de
etilo. La disolución se lavó con agua, luego con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se
concentró. El residuo se disolvió en
N,N-dimetilformamida (50 ml). Después de añadir
cianuro de sodio (0,82 g) a la disolución a 0ºC, la disolución se
agitó durante toda la noche a 70ºC. La mezcla de reacción se vertió
en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con agua, luego con disolución saturada acuosa de
cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se
obtuvo una sustancia amorfa a partir de la fracción eluída con
acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
Se sometió a reflujo una mezcla de la sustancia amorfa obtenida,
disolución acuosa de hidróxido de potasio 4N (10 ml) y etanol (20
ml) durante toda la noche. Después de eliminar el disolvente, se
añadió agua a la mezcla, luego la mezcla se acidificó con ácido
clorhídrico 1N. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración
para producir
[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]acetato
(2,38 g, rendimiento: 74%). Éste se recristalizó a partir de acetato
de etilo-hexano. Punto de fusión:
156-157ºC.
Se sometió a reflujo una mezcla de
4-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]butironitrilo
(1,27 g), disolución acuosa de hidróxido de potasio 4N (5 ml) y
etanol (10 ml) durante 18 horas. La mezcla de reacción se acidificó
con ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo.
La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa
de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los
cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración para
producir ácido
4-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]butanoico
(709 mg, rendimiento: 54%). Éste se recristalizó a partir de acetato
de etilo-hexano. Punto de fusión:
118-119ºC.
Se agitó una mezcla de
2-[3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propil]malonato
de dietilo (1,56 g), disolución acuosa de hidróxido de potasio 4N (5
ml) y etanol (10 ml) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se
acidificó con ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato
de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se
concentró. Se agitó una mezcla del residuo y piridina (10 ml) a
110ºC durante 2 horas. Después de eliminar el disolvente a presión
reducida, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico diluido, luego con
disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros obtenidos
se recogieron por filtración para producir ácido
5-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]pentanoico
(857 mg, rendimiento: 65%). Éste se recristalizó a partir de acetato
de etilo-hexano. Punto de fusión:
109-110ºC.
Se añadió
tetrakis(trifenolfosfina)paladio (120 mg) a una mezcla
de
3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-trifluorometansulfoniloxi-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (1,20 g), ácido 4-trifluorometilfenilbórico
(0,46 g), disolución acuosa de carbonato de sodio 2N (2,6 ml),
etanol (3 ml) y tolueno (50 ml). Esta mezcla se sometió a reflujo
bajo una atmósfera de argón durante 13 horas. Se añadió acetato de
etilo a la mezcla de reacción y la mezcla se lavó con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice, y se obtuvo una sustancia oleosa incolora a partir de la
fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:3,
relación de volumen). Se agitó una mezcla de la sustancia oleosa
obtenida, disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (5 ml), etanol
(5 ml) y tetrahidrofurano (5 ml) a temperatura ambiente durante 2
horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico
diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros
obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido
3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-il]propiónico
(250 mg, rendimiento: 22%). Éste se recristalizó a partir de acetato
de etilo-hexano. Punto de fusión:
149-150ºC.
Se añadió
tetrakis(trifenolfosfina)paladio (130 mg) a una mezcla
de
3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-trifluorometansulfoniloxi-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (1,31 g), ácido 4-fluorofenilbórico (0,31
g), disolución acuosa de carbonato sódico 2N (2,9 ml), etanol (3 ml)
y tolueno (50 ml). Esta mezcla se sometió a reflujo bajo una
atmósfera de argón durante 13 horas. Se añadió acetato de etilo a
esta mezcla de reacción y la mezcla se lavó con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice y se obtuvo
3-[3-(4-fluorofenil)-1[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (540 mg, rendimiento 45%) como cristales incoloros a partir
de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano
(1:3, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir acetato de
etilo-hexano. Punto de fusión:
93-94ºC.
Se agitó una mezcla de
3-[3-(4-fluorofenil)-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (500 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2
ml), etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (5 ml) a temperatura ambiente
durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó con ácido
clorhídrico 1N, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro
de sodio, secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales
incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido
3-[3-(4-fluorofenil)-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(330 mg, rendimiento: 69%). Éste se recristalizó a partir de acetato
de etilo-hexano. Punto de fusión:
139-140ºC.
Se añadió
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (790 mg) a una mezcla
de
3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-trifluorometansulfoniloxi-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (2,00 g), ácido 4-metoxifenilbórico (0,77
g), disolución acuosa de carbonato sódico 2N (5,0 ml), etanol (5 ml)
y tolueno (100 ml). Esta mezcla se sometió a reflujo bajo una
atmósfera de argón durante 13 horas. Se añadió acetato de etilo a la
mezcla de reacción, que se lavó con disolución saturada acuosa de
cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se
obtuvo
3-[3-(4-metoxifenil)-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (450 mg, rendimiento: 24%) como una sustancia oleosa a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,19(3H,
t, J=7,0 Hz), 2,44(3H, s), 2,51(2H, t, J=7,5 Hz),
2,92(2H, t, J=7,5 Hz), 3,84(3H, s), 4,08(2H, q,
J=7,0 Hz), 4,99(2H, s), 5,22(2H, s),
6,93-7,02(4H, m),
7,16-7,26(3H, m),
7,52-7,59(2H, m),
7,99-8,04(2H, m).
Se agitó una mezcla de
3-[3-(4-metoxifenil)-1[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (450 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2
ml), etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) a temperatura ambiente
durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó con ácido
clorhídrico 1N, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro
de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales
incoloros obtenidos se recogieron por filtración para obtener ácido
3-[3-(4-metoxifenil)-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(350 mg, rendimiento: 81%). Éste se recristalizó a partir de acetato
de etilo-hexano. Punto de fusión:
137-138ºC.
Se añadió
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (990 mg) a una mezcla
de
3-[1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-trifluorometansulfoniloxi-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (2,50 g), ácido 4-trifluorometilfenilbórico
(1,23 g), disolución acuosa de carbonato de sodio 2N (6,5 ml),
etanol (7 ml) y tolueno (100 ml). Esta mezcla se sometió a reflujo
bajo una atmósfera de argón durante 13 horas. Se añadió acetato de
etilo a esta mezcla de reacción, que se lavó con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice y se obtuvo una sustancia oleosa incolora a partir de la
fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:3,
relación de volumen). Se agitó una mezcla de la sustancia oleosa
obtenida, disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (5 ml), etanol
(5 ml) y tetrahidrofurano (5 ml) a temperatura ambiente durante 2
horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico
diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales incoloros
obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido
3-[1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-il]propiónico
(680 mg, rendimiento; 29%). Éste se recristalizó a partir de acetato
de etilo-hexano. Punto de fusión:
92-93ºC.
Se añadió
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (878 mg) a una mezcla
de
3-[1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-trifluorometansulfoniloxi-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (2,22 g), ácido 4-fluorofenilbórico (798
mg), disolución acuosa de carbonato sódico 2N (10 ml), etanol (10
ml) y tolueno (30 ml). Esta mezcla se sometió a reflujo bajo una
atmósfera de argón durante 13 horas. Se añadió acetato de etilo a
esta mezcla de reacción, que se lavó con disolución saturada acuosa
de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se
obtuvo
3-[3-(4-fluorofenil)-1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (350 mg, rendimiento: 17%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,19(3H,
t, 3=7,2 Hz), 2,42(3H, s), 2,51(2H, t, J=7,6 Hz),
2,91(2H, t, J=7,6 Hz), 4,08(2H, q, J=7,2Hz),
4,98(2H, s), 5,22(2H, s), 6,53(1H, dd, J=3,4,
1,8 Hz), 6,96-7,01(3H, m),
7,05-7,23(5H, m),
7,53-7,63(2H, m).
Se agitó una mezcla de
3-[3-(4-fluorofenil)-1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (350 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2
ml), etanol (4 ml) y tetrahidrofurano (4 ml) a temperatura ambiente
durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido
clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro
de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales
incoloros obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido
3-[3-(4-fluorofenil)-1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(150 mg, rendimiento: 45%). Éste se recristalizó a partir de acetato
de etilo-hexano. Punto de fusión:
125-126ºC.
Se agitó una mezcla de
4-(4-clorometilfenoxi)metil-5-metil-2-feniloxazol
(7,13 g),
3-isopropil-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (6,17 g), carbonato de potasio (4,72 g) y
N,N-dimetilformamida (70 ml) a 80ºC durante toda la
noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se
concentró. Se sometió a reflujo una mezcla del residuo, hidróxido de
potasio (4,83 g) y etanol (150 ml) durante 5 horas. Después de
eliminar el disolvente de reacción a presión reducida, se añadió
agua a la mezcla, luego la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico
diluido. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para
producir ácido
3-isopropil-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-carboxílico
(11,39 g, rendimiento: 78%). Éste se recristalizó a partir de
tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión:
194-195ºC.
Se agitó una mezcla de ácido
3-isopropil-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-carboxílico
(10,09 g), yodometano (2 ml), carbonato de potasio (4,83 g) y
N,N-dimetilformamida (50 ml) a 80ºC durante 5 horas.
La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato
de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice y se obtuvo
3-isopropil-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-carboxilato
de metilo (9,80 g, rendimiento: 94%) como cristales incoloros a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Éste se
recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano.
Punto de fusión: 90-91ºC.
Se añadió cloruro de metansulfonilo gota a gota a
una mezcla de
[3-isopropil-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]metanol
(2,02 g), trietilamina (0,8 ml) y acetato de etilo (30 ml) a 0ºC,
que se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de
reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La
capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de
cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El
residuo se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml). Esta disolución se
añadió gota a gota, a 0ºC, a una disolución de tetrahidrofurano
preparada por separado (30 ml) de dietilmalonato de sodio, usando
dietilmalonato (2,35 g) e hidruro de sodio (60%, oleoso, 0,55 g). La
mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido, que se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se disolvió en etanol
(50 ml), luego se añadió disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N
(15 ml) a la disolución, que se agitó a 60ºC durante 2 horas.
Después de eliminar el disolvente a presión reducida, se añadió agua
a la mezcla, que se acidificó con ácido clorhídrico diluido. Después
de filtrar y lavar con agua los cristales obtenidos, éstos se
disolvieron en piridina (50 ml), que se agitó a 120ºC durante 2
horas. Después de eliminar la piridina a presión reducida, el
residuo se disolvió en acetato de etilo, que se lavó con ácido
clorhídrico diluido, luego con disolución saturada acuosa de cloruro
de sodio y se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales
obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido
3-[3-isopropil-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(1,23 g, rendimiento: 55%). Éste se recristalizó a partir de acetato
de etilo-hexano. Punto de fusión:
97-98ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 110 mg)
a una mezcla de
4-[(4-clorometilfenoxi)metil]-5-metil-2-feniloxazol
(910 mg),
3-(3-propil-1H-pirazol-4-il)propionato
de etilo (500 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml),
que se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en
agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo
3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-propil-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (620 mg, rendimiento: 53%) como una sustancia oleosa
incolora.
NMR(CDCl_{3}) \delta : 0,97(3H,
t, J=7,2 Hz), 1,21(3H, t, J=7,2 Hz),
1,60-1,75(2H, m), 2,43(3H, s),
2,45-2,59(4H, m),
2,66-2,75(2H, m), 4,10(2H, q, J=7,2
Hz), 4,98(2H, s), 5,14(2H, s),
6,94-7,04(3H, m),
7,11-7,16(2H, m),
7,42-7,45(3H, m),
7,98-8,04(2H, m).
Se agitó una mezcla de
3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-propil-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (610 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2,6
ml), etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) a temperatura ambiente
durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido
clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro
de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales
obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido
3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-propil-1H-pirazol-4-il]propiónico
(480 mg, rendimiento: 80%). Éste se recristalizó a partir de acetato
de etilo-hexano. Punto de fusión:
153-154ºC.
Se obtuvo
3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-5-propil-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (240 mg, rendimiento: 21%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída subsiguiente a la elución
del compuesto del Ejemplo 109, en la cromatografía en columna de gel
de sílice del Ejemplo 109. NMR(CDCl_{3}) \delta :
0,89(3H, t, J=7,2 Hz), 1,24(3H, t, J=7,2 Hz),
1,35-1,47(2H, m), 2,42(3H, s),
2,43-2,58(4H, m),
2,67-2,75(2H, m), 4,13(2H, q, J=7,2
Hz), 4,96(2H, s), 5,20(2H, s),
6,91-7,06(4H, m), 7,33(1H, s),
7,41-7,45(3H, m),
7,98-8,03(2H, m).
Se agitó una mezcla de
3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-5-propil-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (210 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (1
ml), etanol (1 ml) y tetrahidrofurano (1 ml) a temperatura ambiente
durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido
clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro
de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales
obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido
3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-5-propil-1H-pirazol-4-il]propiónico
(170 mg, rendimiento: 85%). Éste se recristalizó a partir de acetato
de etilo-hexano. Punto de fusión:
158-159ºC.
Se agitó una mezcla de
3-[1-[4-[3-metil-1-(2-piridil)-4-ilmetoxi]bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (340 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (1,5
ml), etanol (2 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) a temperatura ambiente
durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó con ácido
clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro
de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales
obtenidos se recogieron por filtración para obtener ácido
3-[1-[4-(3-metil-1-(2-piridil)-1H-pirazol-4-ilmetoxi]bencil]-3-fenil)-4-il]propiónico
(320 mg, rendimiento: 88%). Éste se recristalizó a partir de acetato
de etilo-hexano. Punto de fusión:
131-132ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 200 mg)
a una disolución de N,N-dimetilformamida (15 ml) de
3-(3-fenil-1H-pirazol-4-il)propionato
de etilo (1,04 g) a 0ºC, que se agitó a 0ºC durante 30 minutos. Se
añadió
4-[2-(4-clorometilfenoxi)etil]-5-metil-2-feniloxazol
(1,43 g) a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura
ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en
agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}), luego se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo una sustancia
oleosa a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Se agitó
una mezcla de la sustancia obtenida, disolución acuosa de hidróxido
de sodio 1N (4 ml), etanol (5 ml) y tetrahidrofurano (5 ml) durante
2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó
con ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo.
La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa
de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los
cristales obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido
3-[1-[4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etoxi]bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propiónico
(930 mg, rendimiento: 71%). Éste se recristalizó a partir de
acetona-hexano. Punto de fusión:
142-143ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 170 mg)
a una disolución de N,N-dimetilformamida (50 ml) de
3-(3-fenil-1H-pirazol-4-il)propionato
de etilo (890 mg) a 0ºC y esta mezcla se agitó a 0ºC durante 30
minutos. Se añadió
2-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)fenil]etilmetansulfonato
(2,79 g) a la mezcla de reacción, que se agitó a 90ºC durante 1
hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice y se obtuvo
3-[1-[2-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)fenil]etil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (1,19 g, rendimiento: 62%) como cristales incoloros. Éste
se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano.
Punto de fusión: 81-82ºC.
Se agitó una mezcla de
3-[1-[2-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)fenil]etil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (900 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3,4
ml), etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) a temperatura ambiente
durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido
clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro
de sodio, se secó (MgSO_{4}), luego se concentró. Los cristales
obtenidos se recogieron por filtración para producir ácido
3-[1-[2-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)fenil]etil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propiónico
(860 mg, rendimiento: 91%). Éste se recristalizó a partir de acetato
de etilo-hexano. Punto de fusión:
85-86ºC.
\newpage
Se añadió cloruro de tionilo (0,31 ml) gota a
gota a una disolución de tolueno (30 ml) de alcohol
4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino]etoxi]bencílico
(900 mg) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas, luego se concentró. El residuo se disolvió
en acetato de etilo, que se lavó con disolución saturada acuosa de
carbonato de hidrógeno de sodio, luego con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}), luego se
concentró. Se disolvieron el residuo y
3-(3-fenil-1H-pirazol-4-il)propionato
de etilo (860 mg) en N,N-dimetilformamida (15 ml).
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 100 mg) a la disolución,
que luego se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La
mezcla de reacción se vertió en disolución saturada acuosa de
cloruro de sodio, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}), luego se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice y se obtuvo
3-[1-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino]etoxi]bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (0,75 g, rendimiento: 68%) como una sustancia oleosa
incolora.
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,17(3H,
t, J=7,0 Hz), 2,46-2,54(2H, m),
2,89-2,97(2H, m), 3,16(3H, s),
3,99(2H, t, J=5,4 Hz), 4,06(2H, q, J=7,0 Hz),
4,19(2H, t, J=5,4 Hz), 5,21(2H, s),
6,51-6,59(2H, m),
6,83-6,89(2H, m),
7,15-7,51(7H, m),
7,59-7,64(2H, m),
8,13-8,17(1H, m).
Se agitó una mezcla
3-[1-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino]etoxi]bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (750 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3
ml), etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) a temperatura ambiente
durante una hora. La mezcla de reacción se acidificó con ácido
clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro
de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales
obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo ácido
3-[1-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino]etoxi]bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propiónico
(610 mg, rendimiento: 90%). Éste se recristalizó a partir de acetato
de etilo-hexano. Punto de fusión:
110-111ºC.
Se disolvieron
2-clorometil-6-(2-fluorobenciloxi)naftaleno
(540 mg) y
3-(3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (390 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml).
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 70 mg) a la disolución a
0ºC, que se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La
mezcla de reacción se vertió en disolución saturada acuosa de
cloruro de sodio, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se
obtuvo
3-[1-[6-(2-fluorobenciloxi)-2-naftilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il)propionato
de etilo (0,58 g, rendimiento: 72%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:4, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,14(3H,
t, J=7,0 Hz), 2,47-2,50(2H, m),
2,91-2,98(2H, m), 4,04(2H, q, J=7,0
Hz), 5,25(2H, s), 7,06-7,77(16H,
m).
Se agitó una mezcla de
3-[1-[6-[2-fluorobenciloxi-2-naftilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (580 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2,2
ml), etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) a temperatura ambiente
durante dos horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido
clorhídrico diluido y los cristales incoloros obtenidos se
recogieron por filtración y se obtuvo ácido
3-[1-[6-(2-fluorobenciloxi)-2-naftilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propiónico
(450 mg, rendimiento: 85%). Éste se recristalizó a partir de etanol.
Punto de fusión: 152-153ºC.
Se agitó una mezcla de ácido
4-[4-(2-etoxicarboniletil)-3-fenil-1H-pirazol-1-ilmetil]benzoico
(500 mg), 4-trifluorometilbencilamina (250 mg),
monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (210 mg), WSC
(270 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml) a
temperatura ambiente durante 13 horas. La mezcla de reacción se
vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de
bicarbonato de sodio, ácido clorhídrico 1N, luego con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice y se obtuvo
3-[3-fenil-1-[4-(4-trifluorometilbencilaminocarbonil)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (550 mg, rendimiento: 77%) como una sustancia amorfa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (3:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,18(3H,
t, J=7,0 Hz), 2,47(3H, s), 2,53(2H, t, J=7,6 Hz),
2,95(2H, t, J=7,6 Hz), 4,07(2H, q, J=7,0 Hz),
4,52(2H, d, J=5,2 Hz), 5,33(2H, s), 6,83(1H,
br.s), 7,24-7,47(9H, m),
7,60-7,65(2H, m),
7,76-7,81(2H, m),
7,96-8,01(2H, m).
\newpage
Se agitó una mezcla de
3-[3-fenil-1-[4-(4-trifluorometilbencilaminocarbonil)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (680 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (1,7
ml), etanol (2 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) a temperatura ambiente
durante dos horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido
clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro
de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales
obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo ácido
3-[3-fenil-1-[4-(4-trifluorometilbencilaminocarbonil)bencil]-1H-pirazol-4-il]
propiónico (620 mg, rendimiento: 94%). Éste se recristalizó a partir
de acetato de etilo-hexano.
Punto de fusión: 151-152ºC.
Se agitó una mezcla de ácido
4-[4-(2-etoxicarboniletil)-3-fenil-1H-pirazol-1-ilmetil]benzoico
(500 mg),
(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)metilamina
(260 mg), monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (210
mg), WSC (270 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml) a
temperatura ambiente durante 13 horas. La mezcla de reacción se
vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de
bicarbonato de sodio, ácido clorhídrico 1N, luego con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y se
concentró. Los cristales amarillos obtenidos se recogieron por
filtración y se obtuvo
3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetilaminocarbonil)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (600 mg, rendimiento: 87%). Éste se recristalizó a partir
de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión:
190-191ºC.
Se agitó una mezcla de
3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetilaminocarbonil)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (550 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (1,3
ml), etanol (2 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) a temperatura ambiente
durante dos horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido
clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro
de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales
obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo ácido
3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetilaminocarbonil)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propiónico
(500 mg, rendimiento: 96%). Éste se recristalizó a partir de
acetona-metanol.
Punto de fusión: 177-178ºC.
Se agitó una mezcla de ácido
3-[4-(2-etoxicarboniletil)-3-fenil-1H-pirazol-1-ilmetil]benzoico
(700 mg), 4-trifluorometilbencilamina (390 mg),
monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (340 mg), WSC
(430 mg) y N,N-dimetilformamida (30 ml) a
temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se
vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice y se obtuvo
3-[3-fenil-1-[3-(4-trifluorometilbencilaminocarbonil)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (900 mg, rendimiento: 91%) como una sustancia oleosa a
partir de la fracción eluída con acetona-hexano
(1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,13(3H,
t, J=7 Hz), 2,52(2H, t, J=7,3 Hz), 2,96(2H, t, J=7,3
Hz), 3,98(2H, q, J=7 Hz), 4,68(2H, d, J=6 Hz),
5,35(2H, s), 6,80(1H, br.s),
7,25-7,65(13H, m),
7,7-7,8(1H, m).
Se agitó una mezcla de
3-[3-fenil-1-[3-(4-trifluorometilbencilaminocarbonil)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (870 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2
ml), etanol (6 ml) y tetrahidrofurano (4 ml) a temperatura ambiente
durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, luego se
añadió ácido clorhídrico 1N (2 ml) a la mezcla, que se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales obtenidos se
recogieron por filtración y se obtuvo ácido
3-[3-fenil-1-[3-(4-trifluorometilbencilaminocarbonil)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(730 mg, rendimiento: 89%). Éste se recristalizó a partir de
acetona-isopropiléter. Punto de fusión:
165-166ºC.
Se agitó una mezcla de ácido
4-[4-(2-etoxicarboniletil)-3-fenil-1H-pirazol-1-ilmetil]benzoico
(300 mg), 2-picolilamina (95 mg), monohidrato de
l-hidroxibenzotriazol (130 mg), WSC (170 mg) y
N,N-dimetilformamida (10 ml) a temperatura ambiente
durante 2,5 días. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía
en columna de gel de sílice y se obtuvo
3-[3-fenil-1-[3-(2-picolilaminocarbonil)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (200 mg, rendimiento: 54%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-metanol (50:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,17(3H,
t, J=7,2 Hz), 2,53(2H, t, J=7,6 Hz), 2,96(2H, t, J=7,6
Hz), 4,06(2H, q, 3=7,2 Hz), 4,76(2H, d, J=4,8 Hz),
5,36(2H, s), 7,18-7,49(7H, m),
7,61-7,84(6H, m), 8,53(1H, d, J=4,0
Hz).
Se agitó una mezcla de
3-[3-fenil-1-[3-(2-picolilaminocarbonil)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (180 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (0,77
ml), etanol (1 ml) y tetrahidrofurano (1 ml) a temperatura ambiente
durante una hora. Se añadió ácido clorhídrico 1N (0,77 ml) a la
mezcla de reacción, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro
de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales
obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo ácido
3-[3-fenil-1-[3-(2-picolilaminocarbonil)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(120 mg, rendimiento: 71%). Éste se recristalizó a partir de acetato
de etilo-hexano. Punto de fusión
83-85ºC (descomposición).
Se agitó una mezcla de ácido
4-[4-(2-etoxicarboniletil)-3-fenil-1H-pirazol-1-ilmetil]benzoico
(400 mg, 2-aminopiridina (120 mg), monohidrato de
1-hidroxibenzotriazol (200 mg), WSC (250 mg) y
N,N-dimetilformamida (10 ml) a temperatura ambiente
durante 2,5 días. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, ácido
clorhídrico 1N, luego con disolución saturada de cloruro de sodio y
se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo
3-[3-fenil-1-[3-(2-piridilaminocarbonil)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (200 mg, rendimiento: 40%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (5:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,18(3H,
t, J=7,0 Hz), 2,54(2H, t, J=7,4 Hz, 2,97(2H, t, J=7,4
Hz), 4,08(2H, q, J=7,0 Hz), 5,37(2H, s),
7,05-7,12(1H, m),
7,26-7,86(11H, m),
8,30-8,39(2H, m), 8,56(1H, br s).
Se agitó una mezcla de
3-[3-fenil-1-[3-(2-piridilaminocarbonil)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo
(200 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (0,88 ml), etanol (1 ml) y tetrahidrofurano (1 ml) a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió ácido clorhídrico 1N (0,88 ml) a la mezcla de reacción, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo ácido 3-[3-fenil-1-[3-(2-piridilaminocarbonil)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (110 mg, rendimiento: 58%). Éste se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 187-188ºC.
(200 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (0,88 ml), etanol (1 ml) y tetrahidrofurano (1 ml) a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió ácido clorhídrico 1N (0,88 ml) a la mezcla de reacción, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo ácido 3-[3-fenil-1-[3-(2-piridilaminocarbonil)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (110 mg, rendimiento: 58%). Éste se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 187-188ºC.
Se agitó una mezcla de ácido
4-[4-(2-etoxicarboniletil)-3-fenil-1H-pirazol-1-ilmetil]benzoico
(400 mg), 2-(2-piridil)etilamina (170 mg),
monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (200 mg), WSC
(250 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml) a
temperatura ambiente durante 2,5 días. La mezcla de reacción se
vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de
bicarbonato de sodio, ácido clorhídrico 1N, luego con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice y se obtuvo
3-[3-fenil-1-[3-[2-(2-piridil)etilaminocarbonil)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (460 mg, rendimiento: 87%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-metanol (50:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,17(3H,
t, J=7,0 Hz), 2,52(2H, t, J=7,6 Hz), 2,95(2H, t, J=7,6
Hz), 3,08(2H, t, J=6,0 Hz), 3,85(2H, q, J=6,0 Hz),
4,06(2H, q, J=7,0 Hz), 5,33(2H, s),
7,07-7,72(13H, m), 8,49(1H, d, J=4,0
Hz).
Se agitó una mezcla de
3-[3-fenil-1-[3-[2-(2-piridil)etilaminocarbonil]bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (450 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2
ml), etanol (2 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) a temperatura ambiente
durante una hora. Después de añadir ácido clorhídrico 1N (2 ml) a la
mezcla de reacción, ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro
de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales
obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo
3-[3-fenil-1-[3-[2-(2-piridil)etilaminocarbonil]bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(400 mg, rendimiento: 95%). Éste se recristalizó a partir de
tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión:
166-167ºC.
Se agitó una mezcla ácido
4-[4-(2-etoxicarboniletil)-3-fenil-1H-pirazol-1-ilmetil]benzoico
(400 mg), 3-aminopiridina (160 mg), monohidrato de
1-hidroxibenzotriazol (200 mg), WSC (250 mg) y
N,N-dimetilformamida (10 ml) a temperatura ambiente
durante 2,5 días. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, ácido
clorhídrico 1N, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de
sodio y se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo
3-[3-fenil-1-[3-(3-piridilaminocarbonil)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (280 mg, rendimiento: 56%) como cristales incoloros a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-metanol (50:1, relación de volumen). Punto de
fusión: 111-112ºC.
Se agitó una mezcla de
3-[3-fenil-1-[3-(3-piridilaminocarbonil)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (230 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (1,2
ml), etanol (2 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) a temperatura ambiente
durante una hora. Después de añadir ácido clorhídrico 1N (1,2 ml) a
la mezcla de reacción, ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa
de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de
cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales
obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo ácido
3-[3-fenil-1-[3-(3-piridilaminocarbonil)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(190 mg, rendimiento: 86%). Éste se recristalizó a partir de
tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión:
131-132ºC.
A una mezcla de
2-(4-benciloxifenil)etanol (1,19 g),
trietilamina (700 mg) y acetato de etilo (30 ml), se le añadió
cloruro de metansulfonilo (790 mg) gota a gota a 0ºC y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de
reacción se lavó con agua, disolución saturada acuosa de bicarbonato
de sodio, ácido clorhídrico 1N, luego se concentró con disolución
saturada de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y se concentró.
A una mezcla del residuo,
(3-fenil-1H-pirazol-4-il)acetato
de etilo (1,0 g) y N,N-dimetilformamida (50 ml), se
le añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 190 mg) a 0ºC, y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de
reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La
capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de
cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se
sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo
[1-[2-(4-benciloxifenil)etil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]acetato
de etilo (0,45 g, rendimiento: 24%) como una sustancia oleosa
incolora en la fracción eluída con dietiléter-hexano
(2:3, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,22(3H,
t, J=7,0 Hz), 3,15(2H, t, J=7,4 Hz), 3,57(2H, s),
4,13(2H, q, J=7,0 Hz), 4,31(2H, t, J=7,4 Hz),
5,05(2H, s), 6,87-6,92(2H, m),
7,02-7,07(2H, m),
7,31-7,47(9H, m),
7,58-7,64(2H, m).
A una disolución de
1-[2-(4-hidroxifenil)etil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]acetato
de etilo (400 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml),
se le añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 50 mg) a 0ºC, y la
disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A
esta disolución, se le añadió
4-clorometil-5-metil-2-feniloxazol
(290 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15
horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice y se obtuvo
[1-[2-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)fenil]etil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]acetato
de etilo (260 mg, rendimiento: 46%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:3, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,22(3H,
t, J=7,0 Hz), 2,43(3H, s), 3,15(2H, t, J=7,4 Hz),
3,57(2H, s), 4,13(2H, q, J=7,0 Hz), 4,31(2H, t,
J=7,4 Hz), 4,97(2H, s), 6,91-6,96(2H,
m), 7,03-7,08(2H, m),
7,26-7,45(7H, m),
7,58-7,63(2H, m),
7,99-8,04(2H, m).
Se agitó una mezcla de
[1-[2-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)fenil]etil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]acetato
de etilo (260 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (1
ml), etanol (2 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) a temperatura ambiente
durante una hora. Después de añadir ácido clorhídrico 1N (1 ml) a la
mezcla de reacción, ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro
de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales
obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo ácido
1-[2-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)fenil]etil-3-fenil-1H-pirazol-4-ilacético
(170 mg, rendimiento: 68%). Éste se recristalizó a partir de acetato
de etilo-hexano. Punto de fusión:
104-105ºC.
Se agitó una mezcla de
4-(4-clorometilfenoxi)metil-5-metil-2-feniloxazol
(3,55 g),
1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (1,50 g), carbonato de potasio (2,76 g) y
N,N-dimetilformamida (25 ml) a temperatura ambiente
durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con agua, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio,
se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales obtenidos se
recogieron por filtración y se obtuvo
1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (3,79 g, rendimiento: 91%). Éste se recristalizó a partir
de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión:
108-109ºC.
\newpage
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 336 mg)
a 0ºC a una disolución de dietilfosfonoacetato de etilo (1,67 ml) en
tetrahidrofurano (20 ml), que se agitó a 0ºC durante 30 minutos. A
esta disolución, se le añadió una disolución de
1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-carbaldehído
(2,61 g) en tetrahidrofurano (20 ml) gota a gota a 0ºC, y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de
reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La
capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada de cloruro
de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales
obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo
(E)-3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propenoato
de etilo (2,78 g, rendimiento: 90%). Éste se recristalizó a partir
de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión:
112-113ºC.
Se agitó una mezcla de
(E)-3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propenoato
de etilo (887 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (4
ml), etanol (8 ml) y tetrahidrofurano (8 ml) a 40ºC durante 3 horas.
Después de que la mezcla de reacción se acidificó con ácido
clorhídrico 1N, los cristales obtenidos se recogieron por filtración
y se obtuvo ácido
(E)-3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propenoico
(672 mg, rendimiento: 81%). Éste se recristalizó a partir de etanol. Punto de fusión: 186-187ºC.
(672 mg, rendimiento: 81%). Éste se recristalizó a partir de etanol. Punto de fusión: 186-187ºC.
Se agitó una mezcla de
(E)-3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il)propenoato
de etilo (1,78 g), paladio al 5% sobre carbono (2,0 g), etanol (20
ml) y tetrahidrofurano (20 ml) a temperatura ambiente durante una
hora bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de eliminar el
catalizador por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se
sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo
3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (1,57 g, rendimiento: 88%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21(3H,
t, J=7,0 Hz), 2,42(3H, s), 2,52(2H, t, J=7,2 Hz),
2,77(2H, t, J=7,2 Hz), 4,10(2H, q, J=7,0 HZ),
4,97(2H, s), 5,17(2H, s), 6,98(2H, d, J=8,6
Hz), 7,15(1H, s), 7,18(2H, d, J=8,6 Hz),
7,36(1H, s), 7,39-7,46(3H, m),
7,97-8,03(2H, m).
Se agitó una mezcla de
3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo
(1,34 g), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (6 ml), etanol (12 ml) y tetrahidrofurano (12 ml) a temperatura ambiente durante dos horas. Después de añadir ácido clorhídrico 1N (6 ml) a la mezcla de reacción, ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración, se obtuvo ácido 3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (1,21 g, rendimiento: 97%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano.
(1,34 g), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (6 ml), etanol (12 ml) y tetrahidrofurano (12 ml) a temperatura ambiente durante dos horas. Después de añadir ácido clorhídrico 1N (6 ml) a la mezcla de reacción, ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración, se obtuvo ácido 3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico (1,21 g, rendimiento: 97%). Éste se recristalizó a partir de etanol-hexano.
Punto de fusión: 124-125ºC.
A una disolución de
3,5-dimetil-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-carbaldehído
(900 mg) y dietilfosfonoacetato de etilo (1,10 g) en N,N-dimetilformamida (20 ml), se le añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 200 mg) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo (E)-3-[3,5-dimetil-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propenoato de etilo (740 mg). Después de que se concentró el licor madre, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron adicionalmente 150 mg de cristales a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (2:3, relación de volumen). El total consistió en 890 mg (rendimiento: 87%). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-isopropiléter. Punto de fusión: 98-99ºC.
(900 mg) y dietilfosfonoacetato de etilo (1,10 g) en N,N-dimetilformamida (20 ml), se le añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 200 mg) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo (E)-3-[3,5-dimetil-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propenoato de etilo (740 mg). Después de que se concentró el licor madre, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvieron adicionalmente 150 mg de cristales a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (2:3, relación de volumen). El total consistió en 890 mg (rendimiento: 87%). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-isopropiléter. Punto de fusión: 98-99ºC.
Se agitó una mezcla de
(E)-3-[3,5-dimetil-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propenoato
de etilo (800 mg), paladio al 5% sobre carbono (400 mg), etanol (30
ml) y tetrahidrofurano (10 ml) a temperatura ambiente durante una
hora bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de eliminar el
catalizador por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se
sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo
3-[3,5-dimetil-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (770 mg, rendimiento: 96%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,22(3H,
t, J=7Hz), 2,09(3H, s), 2,22(3H, s),
2,35-2,5(5H, m),
2,6-2,75(2H, m), 4,09(2H, q, J=7 Hz),
4,96(2H, s), 5,14(2H, s), 6,94(2H, d, J=9 Hz),
7,02(2H, d, J=9 Hz), 7,4-7,5(JH, m),
7,95-8,1(2H, m).
Se agitó una mezcla de
3-[3,5-dimetil-1-[4-5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (760 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (5
ml), etanol (5 ml) y tetrahidrofurano (5 ml) a temperatura ambiente
durante dos horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se
acidificó con ácido clorhídrico 1N y los cristales precipitados se
recogieron por filtración. Esto se recristalizó a partir de
metanol-acetato de etilo y se obtuvo ácido
3-[3,5-dimetil-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(550 mg, rendimiento: 77%). Punto de fusión:
170-171ºC.
Se agitó una mezcla de
[1-[2-(4-benciloxifenil)etil]-3-fenil-1H-pirazol-4il]acetato
de etilo (440 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2
ml), etanol (2 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) a temperatura ambiente
durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido
clorhídrico 1N. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración
y se obtuvo ácido
[1-(2-(4-benciloxifenil)etil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]acético
(350 mg, rendimiento: 85%). Éste se recristalizó a partir de
tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión:
199-200ºC.
Ejemplo de referencia
168
Se agitó una mezcla de
3-hidroxi-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (12,18 g),
4-(4-clorometilfenoximetil)-5-metil-2-feniloxazol
(55,11 g), carbonato de potasio (25,52 g), y
N,N-dimetilformamida (300 ml) a 90ºC durante 8
horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con ácido
clorhídrico diluido, luego con disolución saturada acuosa de cloruro
de sodio y se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se
sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo
1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)benciloxi]-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (48,16 g, rendimiento: 87%) como cristales incoloros a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen). Éste se
recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de
fusión: 118-119ºC.
Ejemplo de referencia
169
A una mezcla de
1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)benciloxi]-1H-pirazol-4-carbaldehído
(25,20 g), dietilfosfonoacetato de etilo (9,50 g) y
N,N-dimetilformamida (200 ml), se le añadió hidruro
de sodio (60%, oleoso, 1,68 g) a 0ºC, y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se
añadió a agua helada y los cristales obtenidos se recogieron por
filtración y se obtuvo
(E)-3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)benciloxi]-1H-pirazol-4-il]propenoato
de etilo (25,58 g, rendimiento: 92%). Éste se recristalizó a partir
de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión:
148-149ºC.
Se agitó una mezcla de
(E)-3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)benciloxi]-1H-pirazol-4-il]propenoato
de etilo (24,15 g), paladio al 5% sobre carbono (34,22 g) y
tetrahidrofurano (400 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera
de hidrógeno durante toda la noche. Después de eliminar el
catalizador por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se
sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo
3-[(3-hidroxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (2:1, relación de volumen) como
cristales incoloros (13,93 g, rendimiento: 92%). Éste se
recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano.
Punto de fusión: 137-138ºC.
Después de agitar una mezcla de
3-[3-hidroxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (650 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (5
ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (10 ml), a temperatura
ambiente durante tres horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (5 ml) a
la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato
de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio,
se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros
obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo ácido
3-[3-hidroxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(560 mg, rendimiento: 91%). Éste se recristalizó a partir de
tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión:
197-198ºC.
A una disolución de
3-[3-hidroxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (1,00 g) en tetrahidrofurano (80 ml), se le añadió hidruro
de sodio (60%, oleoso, 100 mg) a 0ºC, y la disolución se agitó
durante 30 minutos. Se agregó
N-feniltrifluorometansulfonimida (930 mg) a la
mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante dos
horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con
acetato de etilo. El acetato de etilo se lavó con disolución
saturada acuosa de bicarbonato de sodio, ácido clorhídrico 1N, luego
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía
en columna de gel de sílice y se obtuvo
3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-trifluorometansulfoniloxi-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (1,31 g, rendimiento: 100%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,20 (3H, t, J= 7,0
Hz), 2,43 (3H, s), 2,48-2,56 (2H, m),
2,69-2,76 (2H, m), 4,09 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,99 (2H,
s), 5,10 (2H, s), 6,98-7,02 (2H, m),
7,11-7,20 (3H, m), 7,42-7,46 (3H,
m), 7,99-8,04 (2H, m).
A una disolución de
3-[3-hidroxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (462 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml),
se le añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 40,0 mg) a 0ºC, y la
disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se
añadió yodometano (0,187 ml) a la mezcla de reacción, que se agitó a
temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se
vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se
obtuvo
3-[3-metoxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (382 mg, rendimiento: 80%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21 (3H, t,
J=7,2 Hz), 2,43 (3H, s), 2,46-2,54 (2H, m),
2,60-2,68 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,09 (2H, q, J=7,2
Hz), 4,98 (2H, s), 5,01 (2H, s), 6,93 (1H, s), 6,98 (2H, d, J=8,8
Hz), 7,15 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,40-7,47 (3H, m),
7,99-8,04 (2H, m).
Se agitó una mezcla de
3-[3-metoxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (380 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2
ml), tetrahidrofurano (4 ml) y etanol (4 ml) a temperatura ambiente
durante 2 horas, se diluyó con ácido clorhídrico 1N (2 ml) y se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se
recogieron por filtración y se obtuvo ácido
3-[3-metoxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il)propiónico
(319 mg, rendimiento: 89%). Éste se recristalizó a partir de
etanol-hexano. Punto de fusión:
127-128ºC.
A una disolución de
3-[3-hidroxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (462 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml),
se le añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 40,0 mg) a 0ºC y la
disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se
añadió yodoetano (0,240 ml) a la mezcla de reacción, que se agitó a
temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se
vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se
obtuvo
3-[3-etoxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (452 mg, rendimiento: 92%), como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21 (3H, t,
J=7,2 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,43 (3H, s),
2,47-2,55 (2H, m), 2,61-2,69 (2H, m)
4,09 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,23 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,98 (2H, s), 5:00
(2H, s), 6,93 (1H, s), 6,97 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,8
Hz), 7,40-7,47 (3H, m), 7,97-8,06
(2H, m).
Se agitó una mezcla de
3-[3-etoxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (4,41 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2
ml), tetrahidrofurano (4 ml) y etanol (4 ml) a temperatura ambiente
durante dos horas, se diluyó con ácido clorhídrico 1N (2 ml) y se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se
recogieron por filtración y se obtuvo ácido
3-[3-etoxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(328 mg, rendimiento: 79%). Éste se recristalizó a partir de
etanol-hexano. Punto de fusión:
96-97ºC.
A una disolución de
3-[3-hidroxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (710 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml),
se le añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 72,0 mg) a 0ºC, y la
disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se
agregó yodopropano (0,33 g) a la mezcla de reacción, que se agitó a
temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de reacción se
vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se
obtuvo una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída
con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de
volumen). Se agitó una mezcla de la sustancia oleosa obtenida,
disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3 ml), tetrahidrofurano
(5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante dos horas, se
diluyó con ácido clorhídrico 1N (3 ml) y se extrajo con acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los
cristales incoloros obtenidos se recogieron por filtración y se
obtuvo ácido
3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-propiloxi-1H-pirazol-4-il]propiónico
(0,59 g, rendimiento: 81%). Éste se recristalizó a partir de
acetona-hexano. Punto de fusión:
108-109ºC.
Se agitó una mezcla de
3-[3-hidroxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (700 mg), carbonato de potasio (250 mg), yodoisopropano
(1,03 g) y N,N-dimetilformamida (15 ml) a
80-90ºC durante cuatro horas. La mezcla de reacción
se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice y se obtuvo
3-[3-isopropoxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo como una sustancia oleosa incolora (460 mg, rendimiento:
60%) a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21 (3H, t,
J=7 Hz), 1,32 (6H, d, J=6 Hz), 2,43 (3H, s),
2,45-2,7 (4H, m), 4,09 (2,H, q, J=7 Hz),
4,75-4,95 (1H, m), 4,98 (2H, s), 5,00 (2H, s), 6,92
(1H, s), 6,97 (2H, d, J=9 Hz), 7,14 (2H, d, J=9 Hz),
7,4-7,5 (3H, m), 7,95-8,1 (2H,
m).
Se agitó una mezcla de
3-[3-isopropoxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (440 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (5
ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente
durante una hora, se diluyó con ácido clorhídrico 1N (5 ml) y se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron
por filtración y se obtuvo ácido
3-[3-isopropoxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(380 mg, rendimiento: 91%). Éste se recristalizó a partir de
acetona-isopropiléter. Punto de fusión:
106-107ºC.
Se agitó una mezcla de
3-[3-hidroxi-1-(4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (500 mg), carbonato de potasio (165 mg), bencilbromuro (205
mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml) a 80ºC durante
una hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo
con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua,
se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo
3-[3-benciloxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (385 mg, rendimiento: 64%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,19 (3H, t,
J=7 Hz), 2,44 (3H, s), 2,45-2,7 (4H, m), 4,07 (2H,
q, J=7 Hz), 4,99 (2H, s), 5,03 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,96 (1H, s),
6,98 (2H, d, J=9 Hz), 7,14 (2H, d, J=9 Hz), 7,3-7,5
(6H, m), 7,95-8,1 (2H, m).
Se agitó una mezcla de
3-[3-benciloxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (380 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3
ml), tetrahidrofurano (3 ml) y etanol (3 ml) a temperatura ambiente
durante una hora y luego se diluyó con ácido clorhídrico 1N (5 ml)
para producir cristales incoloros, que se recogieron por filtración.
Esto se recristalizó a partir de acetato de
etilo-hexano, para producir ácido
3-[3-benciloxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(300 mg, rendimiento: 83%). Punto de fusión:
108-109ºC.
A una disolución de
3-[3-hidroxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (1,00 g) en N,N-dimetilformamida (80 ml),
se le añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 100 mg) a 0ºC y la
disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se
agregó
2-cloro-5-trifluorometilpiridina
(0,45 g) a la mezcla de reacción, que se agitó a 90ºC durante dos
horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua,
luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó
(MgSO_{4}) y concentró. El residuo se sometió a cromatografía en
columna de gel de sílice y se obtuvo una sustancia oleosa incolora a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen). Se agitó
una mezcla de la sustancia oleosa obtenida, disolución acuosa de
hidróxido de sodio 1N (5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (10
ml) a temperatura ambiente durante toda la noche, se diluyó con
ácido clorhídrico 1N (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La
capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de
cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales
incoloros obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo ácido
3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-1H-pirazol-4-il]propiónico
(960 mg, rendimiento: 76%). Éste se recristalizó a partir de acetato
de etilo hexano. Punto de fusión: 107-108ºC.
Ejemplo de referencia
170
Se agitó una mezcla de
3-hidroxi-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (5,50 g),
4-(4-clorometilfenoximetil)-2-(2-furil)-5-metiloxazol
(22,85 g), carbonato de potasio (15,11 g) y
N,N-dimetilformamida (200 ml) a 90ºC durante 8
horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con ácido
clorhídrico diluido, luego con disolución saturada acuosa de cloruro
de sodio y se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se
sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo
1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-3-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]benciloxi]-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (19,96 g, rendimiento: 82%) como cristales incoloros a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen). Esto se
recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano.
Punto de fusión: 133-134ºC.
Ejemplo de referencia
171
A una mezcla de
1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]
benciloxi]-1H-pirazol-4-carbaldehído (14,09 g), dietilfosfonoacetato de etilo (5,88 g) y N,N-dimetilformamida (100 ml), se le añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 1,01 g) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y los cristales obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo (E)-3-[1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-3-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]benciloxi]-1H-pirazol-4-il]propenoato de etilo (13,91 g, rendimiento: 89%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano.
benciloxi]-1H-pirazol-4-carbaldehído (14,09 g), dietilfosfonoacetato de etilo (5,88 g) y N,N-dimetilformamida (100 ml), se le añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 1,01 g) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y los cristales obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo (E)-3-[1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-3-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]benciloxi]-1H-pirazol-4-il]propenoato de etilo (13,91 g, rendimiento: 89%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano.
Punto de fusión: 138-139ºC.
Se agitó una mezcla de
(E)-3-[1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-3-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]benciloxi]-1H-pirazol-4-il]propenoato
de etilo (12,5 g), paladio al 5% sobre carbono (20,0 g), etanol (200
ml) y tetrahidrofurano (200 ml) bajo una atmósfera de hidrógeno a
temperatura ambiente durante 7 horas. Después de eliminar el
catalizador por filtración, se concentró el filtrado. Los cristales
obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo
3-[1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-3-hidroxi-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (4.40 g, rendimiento: 56%). Éste se recristalizó a partir
de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión:
145-140ºC.
A una disolución de
3-[1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-3-hidroxi-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (4,29 g) en tetrahidrofurano (100 ml), se le añadió hidruro
de sodio (60%, oleoso, 420 mg) a 0ºC y la disolución se agitó
durante 10 minutos. Se añadió
N-feniltrifluorometansulfonimida (3,75 g) a la
mezcla de reacción, que se agitó a 0ºC durante 20 minutos. La mezcla
de reacción se vertió en agua, que se agitó con acetato de etilo. La
capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de
bicarbonato de sodio, ácido clorhídrico 1N, luego con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice y se obtuvo
3-[1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-3-trifluorometansulfoniloxi-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (5,02 g, rendimiento: 91%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20 (3H, t,
J=7,2 Hz), 2,42 (3H, s), 2,53 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,73 (2H, t, J=7,0
Hz), 4,09 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,98 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,52 (1H,
dd, J=3,6, 1,8 Hz), 6,96-7,01 (3H, m), 7,12 (1H, s),
7,17 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,53 (1H, dd, J=1,8, 0,8 Hz).
A una disolución de 3-[1-[4-[2-(2
furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-3-hidroxi-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (452 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml),
se le agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 40,0 mg) a 0ºC y la
disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se
añadió yodoetano (0,240 ml) a la mezcla de reacción, que se agitó a
temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se
vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se
obtuvo
3-[3-etoxi-1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (348 mg, rendimiento: 73%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21 (3H, t,
J=7,0 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,47 (3H, s),
2,48-2,55 (2H, m), 2,61-2,69 (2H,
m), 4,09 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,22 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,97 (2H, s),
5,00 (2H, s), 6,52 (1H, dd, J=3,6, 2,0 Hz),
6,92-6,99 (4H, m), 7,13 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,54 (1H,
dd, J=2,0, 0,6 Hz).
\newpage
Se agitó una mezcla de
3-[3-etoxi-1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (381 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2
ml), tetrahidrofurano (4 ml) y etanol (4 ml) a temperatura ambiente
durante cuatro horas, se diluyó con ácido clorhídrico 1N (2 ml) y se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se
recogieron por filtración y se obtuvo ácido
3-[3-etoxi-1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(327 mg, rendimiento: 91%). Éste se recristalizó a partir de
etanol-hexano. Punto de fusión:
129-130ºC.
A una disolución de
3-[1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-3-hidroxi-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (452 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml),
se le añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 40,0 mg) a 0ºC, y la
disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se
añadió bencilbromuro (0,178 ml) a la mezcla de reacción, que se
agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción
se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se
obtuvo
3-[3-benciloxi-1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (383 mg, rendimiento: 71%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,19 (3H, t,
J=7,2 Hz), 2,42 (3H, s), 2,47-2,55 (2H, m),
2,63-2,71 (2H, m), 4,07 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,97 (2H,
s), 5,02 (2H, s), 5,23 (2H, s), 6,52 (1H, dd, J=3,6, 1,8 Hz),
6,90-6,99 (4H, m), 7,13 (2H, d, J=8,4 Hz),
7,27-7,47 (5H, m), 7,54 (1H, dd, J=1,8, 1,0 Hz).
Se agitó una mezcla de
3-[3-benciloxi-1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (379 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2
ml), tetrahidrofurano (4 ml) y etanol (4 ml) a temperatura ambiente
durante 5 horas, se diluyó con ácido clorhídrico 1N (2 ml) y se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron
por filtración y se obtuvo ácido
3-[3-benciloxi-1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(299 mg, rendimiento: 83%). Éste se recristalizó a partir de
etanol-hexano. Punto de fusión:
104-105ºC.
A una mezcla de
3-(3-etoxi-1H-pirazol-4-il)propionato
de etilo (1,59 g), cloruro de
4-benciloxi-3-metoxibencilo
(1,97 g) y N,N-dimetilformamida (30 ml), se le
añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 0,30 g) a 0ºC y luego la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla
de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo.
La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice y se obtuvo
3-[1(4-benciloxi-3-metoxibencil)-3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (2,93 g, rendimiento: 89%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de las fracciones eluídas con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20 (3H, t,
J=7,2 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,46-2,54 (2H,
m), 2,60-2,68 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,08 (2H, q,
J=7,2 Hz), 4,22 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,97 (2H, s), 5,14 (2H, s), 6,66
(1H, dd, J=8,4, 2,0 Hz), 6,76 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,81 (1H, d, J=8,4
Hz), 6,93 (1H, S), 7,28-7,44 (5H, m).
A una disolución de
3-[3-etoxi-1-(4-hidroxi-3-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)propionato
de etilo (505 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml),
se le añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 58,0 mg) a 0ºC, y luego
se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se
añadió
4-clorometil-5-metil-2-feniloxazol
(301 mg) a la mezcla de reacción, que se agitó a 60ºC durante una
hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua,
luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó
(MgSO_{4}) y concentró. El residuo se sometió a cromatografía en
columna de gel de sílice y se obtuvo
3-[3-etoxi-1-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1-pirazol-4-il]propionato
de etilo (661 mg, rendimiento: 88%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,22 (3H, t,
J=7,2 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,41 (3H, s),
2,47-2,55 (2H, m), 2,61-2,69 (2H,
m), 3,82 (3H, s), 4,09 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,23 (2H, q, J=7,2 Hz),
5,00 (2H, s), 5,04 (2H, s), 6,72 (1H, dd, J=8,2, 2,2 Hz), 6,76 (1H,
d, J=2,2 Hz), 6,95 (1H, s), 7,00 (1H, d, J=8,2 Hz),
7,40-7,46 (3H, m), 7,98-8,03 (2H,
m).
\newpage
Se agitó una mezcla de
3-[3-etoxi-1-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (660 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3
ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente
durante 3 horas, se diluyó con ácido clorhídrico 1N (3 ml) y se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se
recogieron por filtración y se obtuvo ácido
3-[3-etoxi-1-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(510 mg, rendimiento: 82%). Éste se recristalizó a partir de
etanol-hexano. Punto de fusión:
122-123ºC.
A una disolución de
3-[3-etoxi-1-(4-hidroxi-3-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (505 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml),
se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 58,0 mg) a 0ºC, y luego la
disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se
añadió
4-clorometil-2-(2-furil)-5-metiloxazol
(573 mg) a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura
ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en agua,
que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se
lavó con agua, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de
sodio y se secó (MgSO_{4}) y concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo
3[3-etoxi-1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]-3-metoxibencil]-1H-pirazol-4il]propionato
de etilo (564 mg, rendimiento: 76%) como una sustancia oleosa
amarilla a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21 (3H, t,
J=7,2 Hz), 1,31 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,40 (3H, s),
2,47-2,55 (2H, m), 2,61-2,69 (2H,
m), 3,82 (3H, s), 4,09 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,23 (2H, q, J=7,2 Hz),
4,99 (2H, s), 5,03 (2H, s), 6,52 (1H, dd, J=3,6, 1,8 Hz), 6,71 (1H,
dd, J=8,2, 2,0 Hz), 6,75 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,94 (1H, s), 6,96 (1H,
d, J=8,2 Hz), 6,96 (1H, dd, J=3,6, 0,8 Hz), 7,53 (1H, dd, J=1,8, 0,8
Hz).
Se agitó una mezcla de
3-[3-etoxi-1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]-3-metoxibencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (561 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2,5
ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente
durante dos horas, se diluyó con ácido clorhídrico 1N (2,5 ml) y se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se
recogieron por filtración y se obtuvo ácido
3-[3-etoxi-1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]-3-metoxibencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(506 mg, rendimiento: 96%). Éste se recristalizó a partir de
etanol-hexano. Punto de fusión:
133-134ºC.
A una disolución de
3-[3-etoxi-1-(4-hidroxi-3-metoxibencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (505 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml),
se le añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 58,0 mg) a 0ºC, y luego
la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se
añadió
4-clorometil-5-metil-2-(2-tienil)oxazol
(310 mg) a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura
ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en agua,
que se agitó con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se
lavó con agua, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de
sodio y se secó (MgSO_{4}) y concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo
3-[3-etoxi-1-[3-metoxi-4-[5-metil-2-(2-tienil)-4-oxazolilmetoxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (500 mg, rendimiento: 66%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21 (3H, t,
J=7,2 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,2 HZ), 2,39 (3H, s),
2,47-2,55 (2H, m), 2,61-2,69 (2H,
m), 3,82 (3H, s), 4,09 (2H, q, J=7,2 HZ), 4,23 (2H, q, J=7,2 Hz),
4,99 (2H, s), 5,01 (2H, S), 6,71 (1H, dd, J=8,0, 2,2 Hz), 6,75 (1H,
d, J=2,2 HZ), 6,94 (1H, s), 6,96(1H, d, J=8,0 Hz), 7,09 (1H,
dd, J=4,8, 3,6 Hz), 7,39 (1H, dd, J=4,8, 1,2 Hz), 7,62 (1H, dd,
J=3,6, 1,2 Hz).
Se agitó una mezcla de
3-[3-etoxi-1-[3-metoxi-4-[5-metil-2-(2-tienil)-4-oxazolilmetoxi]bencil]-1-pirazol-4-il]propionato
de etilo (499 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2
ml), tetrahidrofurano (4 ml) y etanol (4 ml) a temperatura ambiente
durante 3 horas, se diluyó con ácido clorhídrico 1N (2 ml) y se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y concentró. Los cristales incoloros obtenidos se
recogieron por filtración y se obtuvo ácido
3-[3-etoxi-1-[3-metoxi-4-[5-metil-2-(2-tienil)4-oxazolilmetoxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(392 mg, rendimiento: 83%). Éste se recristalizó a partir de
etanol-hexano. Punto de fusión:
123-124ºC.
Se agitó una mezcla de
3-[3-etoxi-1-(4-hidroxi-3-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (505 mg), hidrocloruro de cloruro
3-picolilo (476 mg), carbonato de potasio (601 mg) y
N,N-dimetilformamida (10 ml) a temperatura ambiente
durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, que
se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con agua, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio y
se secó (MgSO_{4}) y concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo
3-[3-etoxi-1-[3-metoxi-4-(3-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (531 mg, rendimiento: 83%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo.
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21 (3H, t,
J=7,0Hz), 1,37 (3H, t, J=7,0 H2), 2,47-2,55 (2H, m),
2,61-2,69 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,09 (2H, q, J=7,0
Hz), 4,22 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,99 (2H, s), 5,13 (2H, s), 6,68 (1H,
dd, J=8,0, 2,2 Hz), 6,77 (1H, d, J=2,2 Hz), 6,84 (1H, d, J=8,0 HZ),
6,95 (1H, s), 7,31 (1H, dd, J=8,0, 4,8 Hz), 7,79 (1H, dt, J=8,0, 1,8
Hz), 8,57 (1H, d, J=4,8 Hz), 8,67 (1H, s).
Se agitó una mezcla de
3-[3-etoxi-1-[3-metoxi-4-(3-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (527 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2,5
ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente
durante dos horas, se diluyó con ácido clorhídrico 1N (2,5 ml) y se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se
recogieron por filtración y se obtuvo ácido
3-[3-etoxi-1-[3-metoxi-4-(3-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(381 mg, rendimiento: 77%). Éste se recristalizó a partir de
etanol-hexano. Punto de fusión:
124-125ºC.
A una mezcla de
3-[3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (1,50 g, cloruro de 4-benciloxibencilo
(1,81 g) y N,N-dimetilformamida (30 ml), se le
añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 0,35 g) a 0ºC, y luego se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla
de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo.
La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice y se obtuvo
3-[1-(4-benciloxibencil)-3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (2,76 g, rendimiento 96%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:4, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21 (3H, t,
J=7,0 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,44-2,70 (4H,
m), 4,09 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,25 (2H, q, J=7,0 Hz), 5,03 (2H, s),
5,05 (2H, s), 6,88-6,98 (3H, m),
7,09-7,19 (2H, m), 7,30-7,48 (5H,
m).
Se agitó una mezcla de
3-[1-(4-benciloxibencil)-3-etoxi-1H-pirazol-4-il)propionato
de etilo (490 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3
ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente
durante dos horas, se diluyó con ácido clorhídrico 1N (3 ml) y se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se
recogieron por filtración, y se obtuvo ácido
3-[1-(4-benciloxibencil)-3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propiónico
(430 mg, rendimiento: 94%). Éste se recristalizó a partir de
acetona-hexano. Punto de fusión:
115-116ºC.
Se agitó una mezcla de
3-[3-etoxi-1-(4-hidroxibencil)-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (1,50 g),
4-clorometil-2-feniltiazol
(1,05 g), carbonato de potasio (1,30 g) y
N,N-dimetilformamida (20 ml) a temperatura ambiente
durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, que
se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con agua, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio y
se secó (MgSO_{4}) y concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo una sustancia
oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Se agitó
una mezcla de la sustancia oleosa obtenida, disolución acuosa de
hidróxido de potasio 1N (10 ml), tetrahidrofurano (10 ml) y etanol
(10 ml) a temperatura ambiente durante dos horas, se diluyó con
ácido clorhídrico 1N (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La
capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de
cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales
incoloros obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo ácido
3-[3-etoxi-1-[4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(1,60 g, rendimiento: 73%). Éste se recristalizó a partir de
acetona-hexano. Punto de fusión:
114-115ºC.
Se agitó una mezcla de
3-[3-etoxi-1-(4-hidroxibencil)-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (1,20 g),
4-clorometil-5-metil-2-feniltiazol
(0,95 g), carbonato de potasio (1,06 g) y
N,N-dimetilformamida (20 ml) a temperatura ambiente
durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, que
se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con agua, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio y
se secó (MgSO_{4}) y concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo una sustancia
oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Se agitó
una mezcla de la sustancia oleosa obtenida, disolución acuosa de
hidróxido de sodio 1N (10 ml), tetrahidrofurano (10 ml) y etanol (10
ml) a temperatura ambiente durante dos horas, se diluyó con ácido
clorhídrico 1N (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro
de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales
incoloros obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo ácido
3-[3-etoxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(1,46 g, rendimiento: 81%). Éste se recristalizó a partir de acetato
de etilo-hexano. Punto de fusión:
73-74ºC.
A una mezcla de
3-[3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (318 mg),
5-clorometil-2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)piridina
(472 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml), se le
añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg) a 0ºC y luego la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla
de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo.
La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice y se obtuvo
3-[3-etoxi-1-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-5-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (651 mg, rendimiento: 88%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21 (3H, t,
J=7,2 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,47-2,55 (5H,
m), 2,61-2,69 (2H, m), 4,09 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,21
(2H, q, J=7,0 Hz), 4,98 (2H, s), 5,28 (2H, s), 6,77 (1H, d, J=8,4
Hz), 6,97 (1H, s), 7,39-7,46 (4H, m),
7,98-8,04 (3H, m).
Se agitó una mezcla de
3-[3-etoxi-1-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-5-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (638 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2,5
ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente
durante 3 horas, se diluyó con ácido clorhídrico 1N (2,5 ml) y se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se
recogieron por filtración y se obtuvo ácido
3-[3-etoxi-1-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-5-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(495 mg, rendimiento: 82%). Éste se recristalizó a partir de
etanol-hexano. Punto de fusión:
143-144ºC.
A una mezcla de
3-[3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (318 mg),
4-(4-clorometilfenoximetil)-2-feniloxazol
(450 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadió
hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg) a 0ºC, y luego la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de
reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La
capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y
concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por
filtración y se obtuvo
3-[3-etoxi-1-[4-(2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (616 mg, rendimiento: 86%). Éste se recristalizó a partir
de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión:
80-81ºC.
Se agitó una mezcla de
3-[3-etoxi-1-[4-(2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (523 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2,5
ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente
durante 3 horas, se diluyó con ácido clorhídrico 1N (2,5 ml) y se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se
recogieron por filtración y se obtuvo ácido
3-[-3-etoxi-1-[4-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(456 mg, rendimiento: 93%). Éste se recristalizó a partir de
etanol-hexano. Punto de fusión:
135-136ºC.
A una mezcla de
3-(3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (415 mg), se le añadió
3-(4-clorometilfenoximetil)piridina (554 mg)
y N,N-dimetilformamida (10 ml), se añadió hidruro de
sodio (60%, oleoso, 80,0 mg) a 0ºC, y luego la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se
vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo.
La capa de acetato de etilo se lavó con agua,
luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía
en columna de gel de sílice y se obtuvo
3-[3-etoxi-1-[4-(3-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (340 mg, rendimiento: 55%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21 (3H, t,
J=7,2 HZ), 1,36 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,47-2,55 (2H,
m,), 2,61-2,69 (2H, m), 4,09 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,22
(2H, q, J=7,0 Hz), 5,00 (2H, s), 5,07 (2H, s), 6,92 (2H, d, J=8,8
Hz), 6,93 (1H, s), 7,14 (2H, d, J=8,8 HZ), 7,32 (1H, dd, J=7,4, 4,8
Hz), 7,77 (1H, dt, J=7,4, 2,0 Hz), 8,59 (1H, dd, J=4,8, 2,0 Hz),
8,68 (1H, d, J=2,0 Hz).
Se agitó una mezcla de
3-[3-etoxi-1-[4-(3-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (340 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2
ml), tetrahidrofurano (4 ml) y etanol (4 ml) a temperatura ambiente
durante dos horas, se diluyó con ácido clorhídrico 1N (2 ml) y se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se
recogieron por filtración y se obtuvo ácido
3-[3-etoxi-1-[4-(3-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(260 mg, rendimiento: 82%). Éste se recristalizó a partir de
etanol-hexano. Punto de fusión:
120-121ºC.
A una mezcla de
3-(3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (300 mg),
4-(4-clorometilfenoximetil)-5-metil-2-(2-tienil)oxazol
(450 mg) y N,N-dimetilformamida (5 ml), se añadió
hidruro de sodio (60, oleoso, 70,0 mg) a 0ºC, y luego la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de
reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La
capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice y se obtuvo una sustancia oleosa incolora a partir de la
fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2,
relación de volumen). Se agitó una mezcla de la sustancia oleosa
incolora obtenida, disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (5
ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente
durante toda la noche, se diluyó con ácido clorhídrico 1N (5 ml) y
se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se
recogieron por filtración y se obtuvo ácido
3-[3-etoxi-1-[4-[5-metil-2-(2-tienil)-4-oxazolilmetoxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(460 mg, rendimiento: 70%). Éste se recristalizó a partir de
acetona-hexano. Punto de fusión:
156-157ºC.
A una mezcla de
3-(3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (415 mg),
2-[N-[2-(4-clorometilfenoxi)etil]-N-metilamino]piridina
(554 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml),se añadió
hidruro de sodio (60%, oleoso, 80,0 mg) a 0ºC y luego la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de
reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La
capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice y se obtuvo
3-[3-etoxi-1-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino]etoxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (771 mg, rendimiento: 85%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20 (3H, t,
J=7,2 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,47-2,54 (2H,
m), 2,59-2,67 (2H, m), 3,14 (3H, s), 3,97 (2H, t,
J=5,6 Hz), 4,08 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,17 (2H, t, J=5,6Hz), 4,21 (2H,
q, J=7,2 Hz), 4,97 (2H, s), 6,49-6,58 (2H, m), 6,84
(2H, d, J=8,6 Hz), 6,89 (1H, s), 7,10 (2H, d, J=8,6 HZ), 7,45 (1H,
ddd, J=8,6, 7,2, 1,8 Hz), 8,15 (1H, ddd, J=5,0, 1,8, 1,0 Hz).
Se agitó una mezcla de
3-[3-etoxi-1-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino]etoxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (769 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (4
ml), tetrahidrofurano (8 ml) y etanol (8 ml) a temperatura ambiente
durante 3 horas, se diluyó con ácido clorhídrico 1N (4 ml) y se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía
en columna de gel de sílice y se obtuvo ácido
3-[3-etoxi-1-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino]etoxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(402 mg, rendimiento: 56%) como una sustancia oleosa incolora a
partir de la fracción eluída con acetato de etilo.
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,34 (3H, t,
J=7,0 Hz), 2,50-2,68 (4H, m), 3,12 (3H, s), 3,94
(2H, t, J=5,4 Hz), 4,15 (2H, t, J=5,4 Hz), 4,21 (2H, q, J=7,0 Hz),
4,97 (2H, s), 6,50-6,58 (2H, m), 6,82 (2H, d, J=8,8
Hz), 6,90 (1H, s), 7,08 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,45 (1H, ddd, J=8,6,
7,2, 2,0 Hz), 8,15 (1H, ddd, J=7,2, 2,0, 1,0 Hz).
A una mezcla de
3-(3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (318 mg),
2-[4-(4-clorometilfenoxi)piperidina-1-il]piridina
(404 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml), se le
añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg) a 0ºC, y luego la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla
de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo.
La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice, y se obtuvo
3-[3-etoxi-1-[4-[1-(2-piridil)piperidina-4-iloxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (609 mg, rendimiento: 85%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21 (3H, t,
J=7,0 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,76-1,93 (2H,
m), 1,98-2,12 (2H, m), 2,48-2,55
(2H, m), 2,61-2,69 (2H, m),
3,39-3,49 (2H, m), 3,85-3,97 (2H,
m), 4,09 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,23 (2H, q, J=7,0 Hz),
4,46-4,57 (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,60 (1H, ddd,
J=7,0, 5,0, 0,8 Hz), 6,69 (1H, dt, J=8,8, 0,8 Hz), 6,88 (2H, d,
J=8,8 Hz), 6,93 (1H, s), 7,12 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,47 (1H, ddd,
J=8,8, 7,0, 1,8 Hz), 8,19 (1H, ddd, J=5,0, 1,8, 0,8 Hz).
Se agitó una mezcla de
3-[3-etoxi-1-[4-[1-(2-piridil)piperidina-4-iloxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (598 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2,5
ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente
durante 3 horas, se diluyó con ácido clorhídrico 1N (2,5 ml) y se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron
por filtración y se obtuvo ácido
3-[3-etoxi-1-[4-[1-(2-piridil)piperidina-4-iloxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(408 mg, rendimiento: 72%). Éste se recristalizó a partir de
etanol-hexano. Punto de fusión:
142-143ºC.
A una mezcla de
3-(3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (318 mg),
2-[2-(4-clorometilfenoxi)etil]-5-etilpiridina
(414 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadió
hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg) a 0ºC, y luego se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de
reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La
capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice y se obtuvo
3-[3-etoxi-1-[4-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (520 mg, rendimiento: 77%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20 (3H, t,
3=7,0 HZ), 1,24 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, 3=7,0 Hz),
2,46-2,54 (2H, m), 2,57-2,68 (4H,
m), 3,22 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,08 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,12 (2H, q,
J=7,0 Hz), 4,33 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,97 (2H, s), 6,85 (2H, d, J=8,6
Hz), 6,90 (1H, s), 7,11 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,18 (1H, d, J=7,8 Hz),
7,45 (1H, dd, J=7,8, 2,0 Hz), 8,39 (1H, d, J=2,0 Hz).
Se agitó una mezcla de
3-[3-etoxi-1-[4-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (519 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2,5
ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente
durante 3 horas, se diluyó con ácido clorhídrico 1N (2,5 ml) y se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se
recogieron por filtración y se obtuvo ácido
3-[3-etoxi-1-[4-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]
propiónico (228 mg, rendimiento: 47%). Éste se recristalizó a partir
de etanol-hexano. Punto de fusión:
89-90ºC.
A una mezcla de
3-(3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (690 mg),
4-[2-(4-clorometilfenoxi)etil)]-5-metil-2-feniloxazol
(1,05 g) y N,N-dimetilformamida (20 ml), se le
añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 130 mg) a 0ºC y luego la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla
de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo.
La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice y se obtuvo una sustancia oleosa incolora a partir de la
fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2,
relación de volumen). Se agitó una mezcla de la sustancia oleosa
incolora obtenida, disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (6
ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente
durante dos horas, se diluyó con ácido clorhídrico 1N (6 ml) y se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y
se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se recogieron por
filtración, y se obtuvo ácido
3-[3-etoxi-1-[4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etoxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(1,09 g, rendimiento: 72%). Éste se recristalizó a partir de
acetona-hexano. Punto de fusión:
142-143ºC.
A una disolución de
3-(3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (780 mg) en N,N-dimetilformamida (50 ml)
se le añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 180 mg) a 0ºC, y luego
la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se
añadió
2-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)metoxi]fenil]etilmetansulfonato
(2,17 g) a la mezcla de reacción a 0ºC, y luego la mezcla se agitó a
90ºC durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, que
se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con agua, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio y
se secó (MgSO_{4}) y concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo
3-[3-etoxi-1-[2-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)fenil]etil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (1,08 g, rendimiento: 58%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:4, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,23 (3H, t,
J=7,0 Hz), 1,38 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,43 (3H, s),
2,49-2,65 (4H, m), 3,00 (2H, t, J=7,0 Hz), 4,04 (2H,
t, J=7,0 Hz), 4,11 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,24 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,97
(2H, s), 6,78 (1H, s), 6,89-7,01 (4H, m),
7,42-7,46 (3H, m), 7,99-8,04 (2H,
m).
Se agitó una mezcla de
3-[3-etoxi-1-[2-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)fenil]etil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (1,08 g), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (4,2
ml), tetrahidrofurano (3 ml) y etanol (3 ml) a temperatura ambiente
durante dos horas, se diluyó con ácido clorhídrico 1N (5 ml) y se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron
por filtración y se obtuvo ácido
3-[3-etoxi-1-[2-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)fenil]etil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(880 mg, rendimiento: 88%). Éste se recristalizó a partir de acetato
de etilo-hexano. Punto de fusión:
110-111ºC.
A una mezcla de
3-(3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (509 mg),
4-(2-clorometilfenoximetil)-5-metil-2-feniloxazol
(753 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml), se le
añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 96,0 mg) a 0ºC y luego la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla
de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo.
La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice y se obtuvo
3-[3-etoxi-1-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (1,09 g, rendimiento: 93%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20 (3H, t,
J=7,2Hz), 1,34 (3H, t, J=7,2Hz), 2,39 (3H, s),
2,46-2,54 (2H, m), 2,60-2,68 (2H,
m), 4,08 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,20 (2H, q, J=7,2 Hz), 5,03 (2H, s),
5,11 (2H, s), 6,91-6,93 (2H, m),
7,01-7,06 (2H, m), 7,22-7,31 (1H,
m), 7,41-7,48 (3H, m), 7,98-8,05
(2H, m).
Se agitó una mezcla de
3-[3-etoxi-1-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (1,09 g), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (5
ml), tetrahidrofurano (10 ml) y etanol (10 ml) a temperatura
ambiente durante dos horas, se diluyó con ácido clorhídrico 1N (5
ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo
se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros obtenidos se
recogieron por filtración y se obtuvo ácido
3-[3-etoxi-1-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(834 mg, rendimiento: 82%). Éste se recristalizó a partir de
etanol-hexano. Punto de fusión:
127-128ºC.
A una mezcla de
3-(3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (509 mg),
4-(3-clorometilfenoximetil)-5-metil-2-feniloxazol
(753 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml), se le
añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 96,0 mg) a 0ºC, y luego la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla
de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo.
La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice y se obtuvo
3-[3-etoxi-1-[3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (809 mg, rendimiento: 69%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:3, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21 (3H, t,
J=7,2 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,42 (3H, s),
2,48-2,55 (2H, m), 2,61-2,69 (2H,
m), 4,09 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,22 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,95 (2H, s),
5,04 (2H, s), 6,74-6,83 (2H, m),
6,91-6,97 (2H, m), 7,25 (1H, t, J=7,8 Hz),
7,42-7,45 (3H, m), 7,99-8,04 (2H,
m).
Se agitó una mezcla de
3-[3-etoxi-1-[3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il)propionato
de etilo (808 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (4
ml), tetrahidrofurano (8 ml) y etanol (8 ml) a temperatura ambiente
durante 3 horas, se diluyó con ácido clorhídrico 1N (4 ml) y se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía
en columna de gel de sílice y se obtuvo ácido
3-[3-etoxi-1-[3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(709 mg, rendimiento: 93%) como una sustancia oleosa incolora a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-metanol (5:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,35 (3H, t,
J=7,0 Hz), 2,48 (3H, s), 2,67 (4H, s), 4,21 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,96
(2H, s), 5,11 (2H, s), 6,42 (1H, s), 6,84-6,91 (2H,
m), 7,19 (1H, s), 7,26 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,43-7,47
(3H, m), 7,94-7,99 (2H, m).
Se agitó una mezcla de
1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)benciloxi]-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (2,84 g), paladio al 5% sobre carbono (5,00 g), etanol (25
ml) y tetrahidrofurano (25 ml) bajo una atmósfera de hidrógeno a
temperatura ambiente durante 4 horas. Después de eliminar el
catalizador por filtración, se concentró el filtrado. Los cristales
obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo
3-hidroxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (968 mg, rendimiento: 56%). Éste se recristalizó a partir
de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión:
152-153ºC.
Se agitó una mezcla de
3-hidroxi-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (10,30 g), cloruro de
4-benciloxibencilo
(18,60 g), carbonato de potasio (16,60 g), y N,N-dimetilformamida (200 ml) a 100ºC durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico diluido, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 1-(4-benciloxibencil)-3-(4-benciloxibenciloxi)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (11,90 g, rendimiento: 54%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo. Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 124-125ºC.
(18,60 g), carbonato de potasio (16,60 g), y N,N-dimetilformamida (200 ml) a 100ºC durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico diluido, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}) y concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo 1-(4-benciloxibencil)-3-(4-benciloxibenciloxi)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (11,90 g, rendimiento: 54%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo. Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 124-125ºC.
A una disolución de dietilfosfonoacetato de etilo
(2,74 ml) en tetrahidrofurano (50 ml), se le añadió hidruro de sodio
(60%, oleoso, 552 mg) a 0ºC, y luego la disolución se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción, se
le agregó lentamente una disolución de
1-(4-benciloxibencil)-3-(4-benciloxibenciloxi)-1H-pirazol-4-carbaldehído
(6,31 g) en tetrahidrofurano (100 ml) y la disolución se agitó a
temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se
vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico diluido, luego con
disolución saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó
(MgSO_{4}) y concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por
filtración y se obtuvo
3-[1-(4-benciloxibencil)-3-(4-benciloxibenciloxi)-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (6,79 g, rendimiento: 95%). Éste se recristalizó a partir
de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión:
98-99ºC.
A una disolución de
3-[3-hidroxi-1-(4-hidroxibencil)-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo, (435 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml),
se le añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 120 mg) a 0ºC y luego la
disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se
agregó cloruro de 3-picolilo (574 mg) a la mezcla de
reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La
mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico
diluido, luego con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio y
se secó (MgSO_{4}) y concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo
3-[3-(3-piridilmetoxi)-1-[4-(3-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (533 mg, rendimiento: 75%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo.
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,19 (3H, t,
J=7,2 Hz), 2,46-2,54 (2H, m),
2,62-2,70 (2H, m), 4,07 (2H, q, J=7,2 Hz), 5,01 (2H,
s), 5,07 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,93 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,14 (2H, d,
J=8,8 Hz), 7,26-7,36 (2H, m),
7,74-7,80 (2H, m), 8,55-8,60 (2H,
m), 8,69 (2H, s).
Se agitó una mezcla de
3-[3-(3-piridilmetoxi)-1-[4-(3-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]
propionato de etilo (529 mg), disolución acuosa de hidróxido de
sodio 1N (3 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a
temperatura ambiente durante una hora, se diluyó con ácido
clorhídrico 1N (3 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro
de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales
incoloros obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo ácido
3-[3-(3-piridilmetoxi)-1-[4-(3-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(427 mg, rendimiento: 86%). Éste se recristalizó a partir de
etanol-hexano. Punto de fusión:
116-117ºC.
Se agitó una mezcla de
3-[1-(4-benciloxi-3-metoxibencil)-3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (2,92 g), paladio al 5% sobre carbono (6,00 g), etanol (20
ml) y tetrahidrofurano (20 ml) a temperatura ambiente durante una
hora bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de eliminar el
catalizador por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se
sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo
3-[3-etoxi-1-(4-hidroxi-3-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (2,04 g, rendimiento: 89%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21 (3H, t,
J=7,0 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,47-2,55 (2H,
m), 2,61-2,69 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,08 (2H, q,
J=7,0 Hz), 4,23 (2H, g, J=7,0 Hz), 4,97 (2H, s), 5,65 (1H, br.s),
6,71 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,73 (1H, s), 6,86 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,93
(1H, s).
Se agitó una mezcla de
3-[3-etoxi-1-(4-hidroxibencil)-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (360 mg), hidrocloruro de
2-clorometilquinolina (270 mg), carbonato de potasio
(300 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml) a 80ºC
durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}), y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía
en columna de gel de sílice para obtener una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen). Después de
agitar una mezcla de la sustancia oleosa resultante, disolución
acuosa de hidróxido de sodio 1N (5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y
etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió
ácido clorhídrico 1N (5 ml) a la mezcla y luego la mezcla se extrajo
con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con
disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4})
y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron
por filtración para obtener ácido
3-[3-etoxi-1-[4-(2-quinolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(420 mg, rendimiento: 86%). Éste se recristalizó a partir de
acetona-hexano. Punto de fusión:
140-141ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg)
a una disolución de
3-(3-etoxi-1H-pirazol-4-il)propionato
de etilo (318 mg) y
4-clorometil-2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)piridina
(472 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de
reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La
capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de
cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se
sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
3-[3-etoxi-1-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-4-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il)propionato
de etilo (640 mg, rendimiento: 87%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de
volumen).
volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21(3H,
t, J=7,0 Hz), 1,35(3H, t, J=7,0 Hz), 2,46(3H, s),
2,49-2,57(2H, m),
2,62-2,70(2H, m), 4,10(2H, q, J=7,0
Hz), 4,19(2H, q, J=7,0 Hz), 5,01(2H, s),
5,27(2H, s), 6,46(1H, s), 6,63(1H, d, J=5,2
Hz), 7,03(1H, s), 7,39-7,46(3H, m),
7,97-8,04(2H, m), 8,09(1H, d, J=5,2
Hz).
Después de agitar una mezcla de
3-[3-etoxi-1-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-4-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (638 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3
ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente
durante 3 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y
luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros
resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido
3-[3-etoxi-1-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-4-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(495 mg, rendimiento: 82%). Éste se recristalizó a partir de
etanol-hexano. Punto de fusión:
114-115ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg)
a una disolución de
3-(3-etoxi-1H-pirazol-4-il)propionato
de etilo (318 mg) y
3-clorometil-5-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)piridina
(472 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla
de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La
capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de
cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se
sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
3-[3-etoxi-1-[5-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo. (616 mg, rendimiento: 84%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo.
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21(3H,
t, J=7,0 Hz), 1,36(3H, t, J=7,0 Hz), 2,43(3H, s),
2,47-2,55(2H, m),
2,61-2,69(2H, m), 4,10(2H, q, J=7,0
Hz), 4,21(2H, q, J=7,0 Hz), 5,00(2H, s),
5,07(2H, s), 7,02(1H, s), 7,l4(1H, dd,
J=1,4,3,0 Hz), 7,41-7,47(3H, m),
7,97-8,03(2H, m), 8,10(1H, d, J=1,4
Hz), 8,34(1H, d, J=3,0 Hz).
Después de agitar una mezcla de
3-[3-etoxi-1-[5-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (613 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3
ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente
durante 3 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y
luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros
resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido
3-[3-etoxi-1-[5-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(532 mg, rendimiento: 92%). Éste se recristalizó a partir de
etanol-hexano. Punto de fusión:
133-134ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg)
a una disolución de
3-(3-etoxi-1H-pirazol-4-il)propionato
de etilo (318 mg) y
4-(5-clorometil-2-metoxifenoximetil)-5-metil-2-feniloxazol
(516 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de
reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La
capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de
cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se
sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
3-[3-etoxi-1-[4-metoxi-3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo
(647 mg, rendimiento: 83%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 109-110ºC.
(647 mg, rendimiento: 83%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 109-110ºC.
Después de agitar una mezcla de
3-[3-etoxi-1-[4-metoxi-3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (572 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3
ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente
durante 3 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y
luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros
resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido
3-[3-etoxi-1-[4-metoxi-3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(498 mg, rendimiento: 92%). Éste se recristalizó a partir de
etanol-hexano. Punto de fusión:
136-137ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 50,0 mg)
a una disolución de
3-(3-etoxi-1H-pirazol-4-il)propionato
de etilo (265 mg) y
4-(4-clorometil-2-etoxifenoximetil)-5-metil-2-feniloxazol
(447 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de
reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La
capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de
cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se
sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
3-[3-etoxi-1-[3-etoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (548 mg, rendimiento: 82%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen)
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21(3H,
t, J=7,0Hz), 1,37(3H, t, J=7,0 Hz), 1,42(3H, t, J=7,0
Hz), 2,43(3H, s), 2,47-2,55(2H, m),
2,61-2,69(2H, m), 4,05(2H, q, J=7,0
Hz), 4,09(2H, q, J=7,0 Hz), 4,23(2H, q, J=7,0 Hz),
4,98(2H, s), 5,06(2H, s), 6,70(1H, dd, J=1,8,
8,0 Hz), 6,75(1H, d, J=1,8 Hz), 6,94(1H, s),
6,98(1H, d, J=8,0 Hz), 7,40-7,49(3H,
m), 7,96-8,03(2H, m).
Después de agitar una mezcla de
3-[3-etoxi-1-[3-etoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (544 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3
ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente
durante 3 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3ml) a la mezcla y
luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros
resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido
3-[3-etoxi-1-[3-etoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(466 mg, rendimiento: 90%) Éste se recristalizó a partir de
etanol-hexano. Punto de fusión:
105-106ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg)
a una disolución de
3-(3-etoxi-1H-pirazol-4-il)propionato
de etilo (318 mg) y
5-clorometil-3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)isoxazol
(457 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de
reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La
capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de
cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se
sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
3-[3-etoxi-1-[3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-5-isoxazolilmetil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (653 mg, rendimiento: 91%) como cristales incoloros a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen). Éste se
recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano.
Punto de fusión: 82-83ºC.
Después de agitar una mezcla de
3-[3-etoxi-1-[3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-5-isoxazolilmetil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (519 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3
ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente
durante 3 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y
luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros
resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido
3-[3-etoxi-1-[3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-5-isoxazolilmetil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(459 mg, rendimiento: 94%). Éste se recristalizó a partir de
etanol-hexano. Punto de fusión:
142-143ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 90,3 mg)
a una disolución de
3-(3-etoxi-1H-pirazol-4-il)propionato
de etilo (400 mg) y
2-[2-(4-clorometilfenoxi)etil]-1(2H)-ftalazinona
(650 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La
mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido y se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
sucesivamente con agua y con disolución saturada acuosa de cloruro
de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió
a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener una
sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato
de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). Después
de agitar una mezcla de la sustancia oleosa incolora, disolución
acuosa de hidróxido de sodio 1N (5 ml), tetrahidrofurano(5
ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se
añadió ácido clorhídrico 1N (5 ml) a la mezcla y luego ésta se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros se recogieron
por filtración para obtener ácido
3-[3-etoxi-1-[4-[2-[1-oxophtalazin-2(1H)-il]etoxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(7,30 mg, rendimiento: 84%). Éste se recristalizó a partir de
acetona-hexano. Punto de fusión:
152-153ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 90,3 mg)
a una disolución de
3-(3-etoxi-1H-pirazol-4-il)propionato
de etilo (400 mg) y
2-[2-(3-clorometilfenoxi)etil]-1(2H)-ftalazinona
(650 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante toda la noche. La
mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido y se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
sucesivamente con agua y disolución saturada acuosa de cloruro de
sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice para obtener una sustancia
oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen). Después de
agitar una mezcla de la sustancia oleosa incolora resultante,
disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (5 ml), tetrahidrofurano
(5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se
añadió ácido clorhídrico 1N (5 ml) a la mezcla y luego ésta se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se
recogieron por filtración para obtener ácido
3-[3-etoxi-1-[3-[2-[1-oxoftalazin-2(1H)-il]etoxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(690 mg, rendimiento: 79%). Éste se recristalizó a partir de
acetona-hexano. Punto de fusión:
146-147ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg)
a una disolución de
3-(3-etoxi-1H-pirazol-4-il)propionato
de etilo (3l8 mg) y
2-clorometil-6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)piridina
(472 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de
reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La
capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de
cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se
sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
3-[3-etoxi-1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-2-piridilmetil)-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (656 mg, rendimiento: 89%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,22(3H,
t, J=7,0 Hz), 1,37(3H, t, J=7,0 Hz), 2,47(3H, s),
2,51-2,59(2H, m),
2,66-2,74(2H, m), 4,11(2H, q, J=7,0
Hz), 4,23(2H, q, J=7,0 Hz), 5,11(2H, s),
5,28(2H, s), 6,46(1H, d, J=7,2 Hz), 6,70(1H, d,
J=8,0 Hz), 7,13(1H, s), 7,41-7,46(3H,
m), 7,48(1H, dd, J=7,2, 8,0 Hz),
7,99-8,05(2H,m).
Después de agitar una mezcla de
3-[3-etoxi-1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-2-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (652 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3
ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente
durante 3 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y
luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros
resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido
3-[3-etoxi-1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-2-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(522 mg, rendimiento: 85%). Éste se recristalizó a partir de
etanol-hexano. Punto de fusión:
144-145ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg)
a una disolución de
3-[3-etoxi-1-(4-hidroxibencil)-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (302 mg) y
5-cloro-2-clorometilimidazo[1,2-a]piridina
(302 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de
reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La
capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de
cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se
sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
3-[1-[4-(5-cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)bencil]-3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (625 mg, rendimiento: 86%) como cristales incoloros a
partir de la fracción eluída con acetato de etilo. Éste se
recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano.
Punto de fusión: 69-70ºC.
Después de agitar una mezcla de
3-[1-[4-(5-cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)bencil]-3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (507 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2
ml), tetrahidrofurano (4 ml) y etanol (4 ml) a temperatura ambiente
durante 3 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (2 ml) a la mezcla y
luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros
resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido
3-[1-[4-(5-cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)bencil]-3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propiónico
(448 mg, rendimiento: 94%). Éste se recristalizó a partir de etanol.
Punto de fusión: 153-154ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg)
a una disolución de
3-[3-etoxi-1-(4-hidroxibencil)-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (478 mg) y
2-clorometil-5-etoxi-imidazo[1,2-a]piridina
(316 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de
reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La
capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de
cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se
sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
3-[3-etoxi-1-[4-(5-etoxiimidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (442 mg, rendimiento: 60%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo.
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20(3H,
t, J=7,0 Hz), 1,36(3H, t, J=7,0 Hz), 1,55(3H, t, J=7,0
Hz), 2,47-2,54(2H, m),
2,61-2,68(2H, m), 4,08(2H, q, J=7,0
Hz), 4,22(2H, q, J=7,0 Hz), 4,29(2H, q, J=7,0 Hz),
4,99(2H, s), 5,25(2H, s), 6,02(1H, dd, J=2,0,
6,2 Hz), 6,92(1H, s), 7,00(2H, d, J=8,8 Hz),
7,13(2H, d, J=8,8 Hz), 7,18-7,25(2H,
m), 7,71(1H, s).
Después de agitar una mezcla de
3-[3-etoxi-1-[4-(5-etoxi-imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (441 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2
ml), tetrahidrofurano (4 ml) y etanol (4 ml) a temperatura ambiente
durante 3 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (2 ml) a la mezcla,
y luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros
resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido
3-[3-etoxi-1-[4-(5-etoxi-imidazo[1,2-a)piridin-2-ilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(335 mg, rendimiento: 81%). Éste se recristalizó a partir de
etanol-hexano. Punto de fusión:
197-198ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg)
a una disolución de
3-[3-etoxi-1-(4-hidroxibencil)-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (478 mg) y
1-clorometil-1H-benzotriazol
(251 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de
reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La
capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de
cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se
sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
3-[1-[4-(1H-benzotriazol-1-ilmetoxi)bencil]-3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (652 mg, rendimiento: 97%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,19(3H,
t, J=7,2 Hz), 1,35(3H, t, J=7,0 Hz),
2,45-2,53(2H, m),
2,59-2,67(2H, m), 4,08(2H, q, J=7,2
Hz), 4,20(2H, q, J=7,0 Hz), 4,96(2H, s),
6,53(2H, s), 6,90(1H, s),
7,01-7,11(4H, m), 7,40(1H, ddd, J=1,2,
7,0, 8,4 Hz), 7,53(1H, ddd, J=1,2, 7,0, 8,4 Hz),
7,69(1H, dd, J=1,2, 8,4 Hz), 8,07(1H, dd, 3=1,2, 8,4
Hz).
Después de agitar una mezcla de
3-[1-[4-(1H-benzotriazol-1-ilmetoxi)bencil]-3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (6,52 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3
ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente
durante 3 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla,
y luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros
resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido
3-[1-[4-(1H-benzotriazol-1-ilmetoxi)bencil]-3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propiónico
(576 mg; rendimiento: 94%). Éste se recristalizó a partir de
etanol-hexano. Punto de fusión:
136-137ºC.
Se agitó una mezcla de
3-[3-etoxi-1-(4-hidroxibencil)-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (690 mg),
5-clorometil-2-fenilpiridina
(470 mg), carbonato de potasio (450 mg) y
N,N-dimetilformamida (10 ml) a 80ºC durante 5 horas.
La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para
obtener una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída
con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de
volumen). Después de agitar una mezcla de la sustancia oleosa
incolora resultante, se agitó una disolución acuosa de hidróxido de
sodio 1N (5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a
temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N
(5 ml) y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro
de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales
incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener
ácido
3-[3-etoxi-1-[4-(6-fenil-3-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(900 mg, rendimiento: 91%). Éste se recristalizó a partir de
acetona-hexano. Punto de fusión:
140-141ºC.
Se sometió a reflujo una mezcla de
3-[1-[4-(5-cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)bencil]-3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (676 mg), ácido fenilbórico (195-mg),
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (40,4 mg), carbonato
de sodio (3.39 mg), etanol (3 ml), agua (3 ml) y tolueno (15 ml)
durante toda la noche bajo una atmósfera de argón. La mezcla de
reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La
capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de
cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se
sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
3-[3-etoxi-1-[4-(5-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (707 mg, rendimiento: 96%) como cristales incoloros a
partir de la fracción eluída con acetato de etilo. Éste se
recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano.
Punto de fusión: 104-105ºC.
Después de agitar una mezcla de
3-[3-etoxi-1-[4-(5-fenilimidazo
[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (551 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3
ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente
durante 3 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla,
y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro
de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales
incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener
ácido
3-[3-etoxi-1-[4-(5-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(469 mg, rendimiento: 90%). Éste se recristalizó a partir de
etanol-hexano. Punto de fusión:
160-161ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg)
a una disolución de
3-(3-etoxi-1H-pirazol-4-il)propionato
de etilo (318 mg) y
4-clorometil-2-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]piridina
(457 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de
reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La
capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de
cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se
sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
3-[3-etoxi-1-[2-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]-piridilmetil)-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (643 mg, rendimiento : 89%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,22(3H,
t, J=7,2 Hz), 1,36(3H, t, J=7,0 Hz), 2,46(3H, s),
2,49-2,57(2H, m),
2,63-2,71(2H, m), 4,10(2H, q, J=7,2
Hz), 4,20(2H, q, J=7,0 Hz), 5,01(2H, s),
5,25(2H, s), 6,44(1H, dd, J=0,8, 1,8 Hz),
6,51(1H, dd, J=1,8, 3,4 Hz), 6,63(1H, dd, J=1:8, 5,4
Hz), 6,97(1H, dd, J=0,8, 3,4 Hz), 7,03(1H, s),
7,52(1H, dd, J=0,6, 1,8 Hz), 8,08(1H, dd, J=0,6, 5,4
Hz).
Después de agitar una mezcla de
3-[3-etoxi-1-[2-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi)-4-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (639 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3
ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente
durante 3 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y
luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros
resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido
3-[3-etoxi-1-[2-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]-4-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(569 mg, rendimiento: 94%). Éste se recristalizó a partir de
etanol-hexano. Punto de fusión:
136-139ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 160 mg)
a una disolución de
3-(3-etoxi-1H-pirazol-4-il)propionato
de etilo (849 mg) y
5-cloro-2-(4-clorometil-2-piridiloximetil)imidazo[1,2-a]piridina
(1230 mg) en N,N-dimetilformamida (20 ml) a 0ºC, y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla
de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La
capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de
cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se
sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
3-[1-[2-(5-cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)-4-piridilmetil]-3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (1570 mg, rendimiento : 81%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo.
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,22(3H,
t, J=7,2 Hz), 1,36(3H, t, J=7,2 Hz),
2,50-2,58(2H, m),
2,63-2,71(2H, m), 4,11(2H, q, J=7,2
Hz), 4,20(2H, q, J=7,2 Hz), 5,04(2H, s),
5,56(2H, d, J=0,8 Hz), 6,50(1H, d, J=0,6 Hz),
6,65(1H, dd, J=1,4, 5,2 Hz), 6,89(1H, dd, JJ=0,8, 7,2
Hz), 7,05(1H, s), 7,18(1H, dd, J=7,2, 9,2 Hz),
7,55-7,60(1H, m), 7,84(1H, d, J=0,8
Hz), 8,12(1H, dd, J=0,6, 5,2 Hz).
Después de agitar una mezcla de
3-[1-[2-(5-cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)-4-piridilmetil]-3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (605 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3
ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente
durante 3 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y
luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros
resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido
3-[1-[2-(5-cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)-4-piridilmetil]-3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propiónico
(534 mg, rendimiento: 94%). Éste se recristalizó a partir de
etanol-hexano. Punto de fusión:
160-161ºC.
Se sometió a reflujo una mezcla de
3-[1-[2-(5-cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)-4-piridilmetil]-3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (968 mg), ácido fenilbórico (280 mg),
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (57,8 mg), carbonato
de sodio (488 mg), etanol (3 ml), agua (3 ml) y tolueno (15 ml)
durante toda la noche bajo una atmósfera de argón. La mezcla de
reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La
capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de
cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se
sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
3-[3-etoxi-1-[2-(5-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)-4-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (1040 mg, rendimiento: 99%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de etilo.
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21(3H,
t, J=7,0 Hz), 1,35(3H, t, J=7,0 Hz),
2,49-2,56(2H, m),
2,62-2,70(2H, m), 4,10(2H, q, J=7,0
Hz), 4,19(2H, q, J=7,0 Hz), 5,01(2H, s),
5,49(2H, s), 6,47(1H, s), 6,61(1H, d, J=5,2
Hz), 6,74(1H, d, J=7,0 Hz), 7,02(1H, s),
7,27(1H, dd, J=7,0, 9,2 Hz),
7,42-7,72(7H, m), 8,08(1H, d, J=5,2
Hz).
Después de agitar una mezcla de
3-[3-etoxi-1-[2-(5-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)-4-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (1030 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (4
ml), tetrahidrofurano (8 ml) y etanol (8 ml) a temperatura ambiente
durante 3 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (4 ml) a la mezcla y
luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros
resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido
3-[3-etoxi-1-[2-(5-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)-4-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il)propiónico
(922 mg, rendimiento: 95%). Éste se recristalizó a partir de
etanol-hexano. Punto de fusión:
177-178ºC.
Se agitó una mezcla de
3-[3-etoxi-1-4-hidroxibencil)-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (700 mg),
3-clorometil-5-fenilpiridina
(500 mg), carbonato de potasio (500 mg) y
N,N-dimetilformamida (10 ml) a 80ºC durante 5 horas.
La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para
obtener
3-[3-etoxi-1-[4-(5-fenil-3-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il)propionato
de etilo (720 mg, rendimiento: 67%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21 (3H, t,
J=7,0 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,0 Hz),
2,45-2,70(4H, m), 4,09(2H, q, J=7,0
Hz), 4,22(2H, q, J=7,0 Hz), 5,01(2H, s),
5,13(2H, s), 6,88-7,02(2H, m),
7,10-7,22(2H, m),
7,40-7,64(5H, m), 7,96(1H, t, J=2,2
Hz), 8,65(1H, d, J=2,2 Hz), 8,82(1H, d, J=2,2 Hz).
Después de agitar una mezcla de
3-[3-etoxi-1-[4-(5-fenil-3-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (700 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3
ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente
durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y
luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros
resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido
3-[3-etoxi-1-[4-(5-fenil-3-piridilmetoxi)bencil-1H-pirazol-4-il]propiónico
(560 mg, rendimiento: 85%). Éste se recristalizó a partir de
acetona-hexano. Punto de fusión:
92-93ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 70,0 mg)
a una disolución de
3-(3-etoxi-1H-pirazol-4-il)propionato
de etilo (371 mg) y
2-(5-clorometil-3-isoxazolilmetil)quinolina
(481 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de
reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La
capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de
cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se
sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
3-[3-etoxi-1-[3-(2-quinolilmetoxi)-5-isoxazolilmetil)-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (722 mg, rendimiento: 92%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,23(3H,
t, J=7,0 Hz), 1,36(3H, t, J=7,0 Hz),
2,49-2,57(2H, m),
2,62-2,70(2H, m), 4,11(2H, q, J=7,0
Hz), 4,20(2H, q, J=7,0 Hz), 5,06(2H, s),
5,54(2H, s), 5,86(1H, s), 7,09(1H, s),
7,51-7,60(2H, m), 7,73(1H, ddd, J=1,6,
7,0, 8,6 Hz), 7,83(1H, dd, J=1,6, 8,0 Hz),
8,06-8,12(1H, m), 8,20(1H, d, J=8,6
Hz).
Después de agitar una mezcla de
3-[3-etoxi-1-[3-(2-quinolilmetoxi)-5-isoxazolilmetil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (721 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3
ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente
durante 3 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y
luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros
resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido
3-[3-etoxi-1-[3-(2-quinolilmetoxi)-5-isoxazolilmetil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(608 mg, rendimiento: 90%). Éste se recristalizó a partir de
etanol-hexano. Punto de fusión:
123-124ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg)
a una disolución de
3-[3-etoxi-1-(4-hidroxibencil)-1H-pirazol-il]propionato
de etilo (478 mg) y
3-cloro-2-clorometil-6-fenilpiridina
(357 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de
reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La
capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de
cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se
sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
3-[1-[4-(3-cloro-6-fenil-2-piridilmetoxi)bencil]-3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (740 mg, rendimiento: 95%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:3, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20(3H,
t, J=7,2 Hz), 1,36(3H, t, J=7,2 Hz),
2,46-2,54(2H, m),
2,60-68(2H, m), 4,09(2H, q, J=7,2 Hz),
4,22(2H, q, J=7,2 Hz), 5,00(2H, s), 5,34(2H,
s), 6,92(1H, s), 7,03(2H, d, J=8,8 Hz),
7,15(2H, d, J=8,8 Hz), 7,37-7,51(3H,
m), 7,67(1H, d, J=8,4 Hz), 7,78(1H, d, J=8,4 Hz),
7,91-7,98(2H, m).
Después de agitar una mezcla de
3-[1-[4-(3-cloro-6-fenil-2-piridilmetoxi)bencil]-3-etoxi-1H-pirazol-4-il)propionato
de etilo (738 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3
ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente
durante 3 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y
luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros
resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido
3-[1-[4-(3-cloro-6-fenil-2-piridilmetoxi)bencil]-3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propiónico
(669 mg, rendimiento: 96%). Éste se recristalizó a partir de acetato
de etilo-hexano. Punto de fusión:
120-121ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg)
a una disolución de
3-[3-etoxi-1-(4-hidroxibencil)-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (478 mg) y
2-clorometil-6-fenilpiridina
(306 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC, y se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de
reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La
capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de
cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se
sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
3-[3-etoxi-1-[4-(6-fenil-2-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (689 mg, rendimiento: 95%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20(3H,
t, J=7,2 Hz), 1,36(3H, t, J=7,2 Hz),
2,46-2,55(2H, m),
2,60-2,68(2H, m), 4,12(2H, q, J=7,2
Hz), 4:22(2H, q, J=7,2 Hz), 5,00(2H, s),
5,28(2H, s), 6,93(1H, s), 6,97(2H, d, J=8,8
Hz), 7,13(2H, d, J=8,8 Hz),
7,38-7,53(4H, m), 7,64(1H, dd, J=0,8,
7,6 Hz), 7,71(1H, t, J=7,6 Hz),
7,97-8,03(2H, m).
Después de agitar una mezcla de
3-[3-etoxi-1-[4-(6-fenil-2-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il)propionato
de etilo (685 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3
ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente
durante 3 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y
luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros
resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido
3-[3-etoxi-1-[4-(6-fenil-2-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(482 mg, rendimiento: 75%). Éste se recristalizó a partir de
etanol-hexano. Punto de fusión:
95-96ºC.
Se agitó una mezcla de
3-[3-etoxi-1-(4-hidroxibencil)-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (600 mg),
2-clorometil-1-metil-1H-bencimidazol
(360 mg), carbonato de potasio (550 mg) y
N,N-dimetilformamida (10 ml) a 80ºC durante 5 horas.
La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4})y se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice para obtener
3-[3-etoxi-1-[4-(1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (730 mg, rendimiento: 84%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20(3H,
t, J=7,0 Hz), 1,35(3H, t, J=7,0 Hz),
2,44-2,68(4H, m), 3,88(3H, s),
4,08(2H, q, J=7,0 Hz), 4,21(2H, q, J=7,0 Hz),
4,98(2H, s), 5,38(2H, s), 6,91(1H, s),
6,98-7,17(4H, m),
7,23-7,41(3H, m),
7,72-7,82(1H, m).
Después de agitar una mezcla de
3-[3-etoxi-1-[4-(1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (700 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3
ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente
durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y
luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros
resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido
3-[3-etoxi-1-[4-(1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(520 mg, rendimiento: 79%). Éste se recristalizó a partir de
etanol-agua. Punto de fusión:
177-178ºC.
Se agitó una mezcla de
5-fenil-2-piridilmetanol
(300 mg), cloruro de tionilo (0,25 ml) y tolueno (10 ml) a 80ºC
durante 1 hora. Después de que se concentró la mezcla de reacción a
presión reducida, los cristales resultantes se filtraron y se
lavaron con hexano. Se agitó una mezcla de los cristales
resultantes,
3-[3-etoxi-1-(4-hidroxibencil)-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (500 mg), carbonato de potasio (420 mg) y
N,N-dimetilformamida (10 ml) a 70ºC durante toda la
noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice para obtener
3-[3-etoxi-1-[4-(5-fenil-2-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (730 mg, rendimiento: 96%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20(3H,
t, J=7,0 Hz), 1,36(3H, t, J=7,0 HZ),
2,44-2,70(4H, m), 4,09(2H, q, J=7,0
Hz), 4,22(2H, q, J=7,0 Hz), 5,00(2H, s),
5,24(2H, s), 6,90-7,02(3H, m),
7,07-7,19(2H, m),
7,34-7,68(6H, m), 7,91(1H, dd, J=2,2,
8,0 Hz), 8,82(1H, d, J=2,2 Hz).
Después de agitar una mezcla de
3-[3-etoxi-1-[4-(5-fenil-2-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (700 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3
ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente
durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y
luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros
resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido
3-[3-etoxi-1-[4-(5-fenil-2-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(620 mg, rendimiento: 94%). Éste se recristalizó a partir de
acetona-hexano. Punto de fusión:
127-128ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 70,0 mg)
a una disolución de
2-(5-clorometil-2-piridiloximetil)quinolina
(498 mg),
3-(3-etoxi-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (371 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a
0ºC, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. La
mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para
obtener
3-[3-etoxi-1-[6-(2-quinolilmetoxi)-3-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (733 mg, rendimiento: 91%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20(3H,
t, J=7,0 Hz), 1,36(3H, t, J=7,0 Hz),
2,47-2,55(2H, m),
2,60-2,68(2H, m), 4,09(2H, q, J=7,0
Hz), 4,21(2H, q, J=7,0 Hz), 4,98(2H, s),
5,67(2H, s), 6,87(1H, dd, J=0,8, 8,4 Hz),
6,97(1H, s), 7,48(1H, dd, J=2,6, 8,4 Hz),
7,53(1H, ddd, J=1,4, 7,0, 8,4 Hz), 7,57(1H, d, J=8,6
Hz), 7,72(1H, ddd, J=1,4, 7,0, 8,4 Hz), 7,81(1H, dd,
J=1,4, 8,4 Hz), 8,00(1H, dd, J=0,8, 2,6 Hz),
8,07-8,13(1H, m), 8,15(1H, d, J=8,6
Hz).
Después de agitar una mezcla de
3-[3-etoxi-1-[6-(2-quinolilmetoxi)-3-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (732 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3
ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente
durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y
luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros
resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido
3-[3-etoxi-1-[6-(2-quinolilmetoxi)-3-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(629 mg, rendimiento: 91%). Éste se recristalizó a partir de
etanol-hexano. Punto de fusión:
133-134ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 60,0 mg)
a una disolución de
5-clorometil-2-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)piridina
(475 mg),
3-(3-etoxi-1H-pirazol-4-il)propionato
de etilo (318 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a
0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La
mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para
obtener
3-[3-etoxi-1-[6-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (657 mg, rendimiento: 89%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (2:3, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21(3H,
t, J=7,0 Hz), 1,36(3H, t, J=7,0 Hz),
2,47-2,56(2H, m),
2,61-2,69(2H, m), 4,10(2H, q, J=7,0
Hz), 4,22(2H, q, J=7,0 Hz), 5,00(2H, s),
5,54(2H, d, J=0,8 Hz), 6,81(1H, d, J=8,4 Hz),
7,31(1H, t, J=0,8 Hz), 7,40-7,49(4H,
m), 7,92-8,01(2H, m), 8,04(1H, d,
J=2,6 Hz).
Después de agitar una mezcla de
3-[3-etoxi-1-[6-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (655 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3
ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente
durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y
luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros
resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido
3-[3-etoxi-1-[6-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(569 mg, rendimiento: 92%). Éste se recristalizó a partir de
etanol-hexano. Punto de fusión:
121-122ºC.
Se agitó una mezcla de
2-(4-clorometil-3-metil-1H-pirazol-1-il)piridina
(350 mg),
3-[3-etoxi-1-(4-hidroxibencil)-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (500 mg), carbonato de potasio (500 mg) y
N,N-dimetilformamida (10 ml) a 80ºC durante 5 horas.
La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para
obtener
3-[3-etoxi-1-[4-[3-metil-1-(2-piridil)-1H-pirazol-4-ilmetoxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (700 mg, rendimiento: 91%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21(3H,
t, J=7,0 Hz), 1,36(3H, t, J=7,0 Hz), 2,38(3H, s),
2,44-2,71(4H, m), 4,09(2H, q, J=7,0
Hz), 4,22(2H, q, J=7,0 Hz), 4,96(2H, s),
5,00(2H, s), 6,88-6,98(3H, m),
7,08-7,20(3H, m),
7,72-7,82(1H, m),
7,86-7,94(1H, m),
8,35-8,40(1H, m), 8,53(1H, s).
Después de agitar una mezcla de
3-[3-etoxi-1-[4-[3-metil-1-(2-piridil)-1H-pirazol-4-ilmetoxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (680 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3
ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente
durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y
luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros
resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido
3-[3-etoxi-1-[4-(3-metil-1-(2-piridil)-1H-pirazol-4-ilmetoxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(620 mg, rendimiento: 97%). Éste se recristalizó a partir de
acetona-hexano. Punto de fusión:
126-127ºC.
Se agitó una mezcla de
5-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-2-piridilmetanol
(550 mg) y cloruro de tionilo (10 ml) a 0ºC durante 2 horas, y la
mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se
disolvió en acetato de etilo, se lavó sucesivamente con disolución
saturada acuosa de bicarbonato de sodio y disolución saturada acuosa
de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Se agitó
una mezcla del residuo resultante,
3-(3-etoxi-1H-pirazol-4-il)propionato
de etilo (400 mg), carbonato de potasio (510 mg) y
N,N-dimetilformamida (15 ml) a 80ºC durante toda la
noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice para obtener
3-[3-etoxi-1-[5-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-2-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (730 mg, rendimiento: 80%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (2:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,22(3H,
t, J=7,2 Hz), 1,36(3H, t, J=7,0 Hz), 2,44(3H, s),
2,47-2,75(4H, m),
4,03-4,28(4H, m), 5,02(2H, s),
5,15(2H, s), 6,93(1H, d, J=8,8 Hz), 7,09(1H,
s), 7,28(1H, dd, J=3,0, 8,8 Hz),
7,38-7,50(3H, m),
7,94-8,06(2H, m), 8,35(1H, d, J=3,0
Hz).
Después de agitar una mezcla de
3-[3-etoxi-1-[5-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-2-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (730 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3
ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente
durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y
luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros
resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido
3-[3-etoxi-1-[5-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-2-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il)propiónico
(650 mg, rendimiento: 95%). Éste se recristalizó a partir de
acetona-hexano. Punto de fusión:
133-134ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 70,0 mg)
a una disolución de
4-(4-clorometilfenoximetil)-5-metil-2-feniloxazol
(549 mg),
3-etoxi-1H-pirazol-4-ilacetato
de etilo (347 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a
0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La
mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para
obtener
3-etoxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-ilacetato
de etilo (6l8 mg, rendimiento: 74%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,25(3H,
t, J=7,0 Hz), 1,34(3H, t, J=7,0 Hz), 2,43(3H, s),
3,36(2H, s), 4,14(2H, q, J=7,0 Hz), 4,23(2H, q,
J=7,0 Hz), 4,98(2H, s), 5,04(2H, s), 6,98(1H,
d, J=8,8 Hz), 7,13(1H, s), 7,l7(1H, d, 3=8,8 Hz),
7,40-7,50(3H, m),
7,97-8,04(2H, m).
Después de agitar una mezcla de
3-etoxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-ilacetato
de etilo (618 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3
ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente
durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y
luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros
resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido
3-etoxi-1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-ilacético
(502 mg, rendimiento: 86%). Éste se recristalizó a partir de
etanol-hexano. Punto de fusión:
125-126ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 70,0 mg)
a una disolución de
5-clorometil-2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)piridina
(551 mg),
3-etoxi-1H-pirazol-4-ilacetato
de etilo (347 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a
0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La
mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para
obtener
3-etoxi-1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-1H-pirazol-4-ilacetato
de etilo (608 mg, rendimiento: 73%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,25(3H,
t, 1=7,2 Hz), 1,35(3H, t, J=7,0 Hz), 2,47(3H, s),
3,36(2H, s), 4,15(2H, q, J=7,2 Hz), 4,22(2H, q,
J=7,0 Hz), 5,02(2H, s), 5,29(2H, s), 6,78(1H,
d, J=8,4 Hz), 7,19(1H, s),
7,39-7,49(4H, m),
7,98-8,07(3H, m).
Después de agitar una mezcla de
3-etoxi-1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-1H-pirazol-4-ilacetato
de etilo (605 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3
ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente
durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y
luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros
resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido
3-etoxi-1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-1H-pirazol-4-ilacético
(518 mg, rendimiento: 91%). Éste se recristalizó a partir de
etanol-hexano. Punto de fusión:
126-127ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 39,4 mg)
a una disolución de
5-clorometil-2-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilimetoxi]piridina
(300 mg),
3-etoxi-1H-pirazol-4-ilacetato
de etilo (195 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a
0ºC, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. La
mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para
obtener
3-etoxi-1-[6-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]-3-piridilmetil]-1H-pirazol-4-ilacetato
de etilo (364 mg, rendimiento: 79%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,25(3H,
t, J=7,2 Hz), 1,35(3H, t, J=7,0 Hz), 2,46(3H, s),
3,66(2H, s), 4,14(2H, q, J=7,2 Hz), 4,22(2H, q,
J=7,0 Hz), 5,02(2H, s), 5,26(2H, s), 6,52(1H,
dd, J=1,8, 3,2 Hz), 6,76(1H, d, J=8,6 Hz), 6,98(1H,
dd, J=0,8, 3,2 Hz), 7,19(1H, s), 7,46(1H, dd, J=2,4,
8,6 Hz), 7,52(1H, dd, J=0,8, 1,8 Hz), 8,05(1H, d,
J=2,4 Hz).
Después de agitar una mezcla de
3-etoxi-1-[6-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]-3-piridilmetil]-1H-pirazol-4-ilacetato
de etilo (364 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2
ml), tetrahidrofurano (4 ml) y etanol (4 ml) a temperatura ambiente
durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (2 ml) a la mezcla y
luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros
resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido
3-etoxi-1-[6-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-1H-pirazol-4-ilacético
(308 mg, rendimiento: 90%). Éste se recristalizó a partir de
etanol-hexano. Punto de fusión:
155-156ºC.
Ejemplo de referencia
172
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 0,30 g)
a una disolución de
3-[1-(3,5-dihidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (1,83 g) en N,N-dimetilformamida (20 ml) a
0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos.
Se añadió
4-clorometil-2-feniltiazol
(1,05 g) a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice para obtener
3-[1-[3,5-bis(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (513 mg, rendimiento: 14%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,19(3H,
t, J=7,2 Hz), 2,52(2H, t, J=7,8 Hz), 2,95(2H, t, J=7,8
Hz), 4,08(2H, q, J=7,2 Hz), 4,95(2H, s),
5,21(4H, s), 6,47(2H, d, J=2,2 Hz), 6,52(1H, d,
J=2,4 Hz), 6,66(1H, t, J=2,2 Hz), 6,72(1H, d, J=2,4
Hz), 7,16-7,46(13H, m),
7,90-7,97(4H, m).
Ejemplo de referencia
173
Después de agitar una mezcla de
3-[1-[3,5-bis(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (498 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2
ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente
durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (2 ml) a la mezcla y
luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros
resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido
3-[1-[3,5-bis(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propiónico
(378 mg, rendimiento: 7,9%). Éste se recristalizó a partir de
acetato de etilo-hexano. Punto de fusión:
78-79ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 190 mg)
a una disolución de
1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil)-4-fenil-3-pirrolcarbaldehído
(1,05 g) y dietilfosfonoacetato de etilo (1,05 g) en
N,N-dimetilformamida (50 ml) a 0ºC, y la mezcla se
agitó a 0ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua
y los cristales precipitados se recogieron por filtración para
obtener
(E)-3-[1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil]4-fenil-3-pirrolil]propenoato
de etilo. Los cristales se disolvieron en etanol (80 ml) y se
hidrogenaron en paladio al 5% sobre carbono (800 mg) a temperatura
ambiente a presión normal. Se filtró el catalizador y se concentró
el filtrado. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice para obtener
3-[1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (1,05 g, rendimiento: 86%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20 (3H, t,
J=7 Hz), 2,48(3H, s), 2,4-2,55(2H, m),
2,9-3,0(2H, m), 4,08(2H, q, J=7 Hz),
4,94(2H, s), 5,29(2H, s), 6,51(1H, d, J=2,5
Hz), 6,70(1H, d, J=2 Hz), 6,80(1H, d, J=8,5 Hz),
7,15-7,5(9H, m),
7,95-8,1(3H, m).
Se agitó una mezcla de
3-[1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (1,03 g), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (8
ml), etanol (10 ml) y tetrahidrofurano (10 ml) a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua, se neutralizó con
ácido clorhídrico 1N y se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice para obtener cristales de ácido
3-[1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-4-fenil-3-pirrolil]propiónico
a partir de la fracción eluída con acetona-hexano
(1:1, relación de volumen). Éste se recristalizó a partir de acetato
de etilo-hexano para obtener rombos incoloros (740
mg, rendimiento: 74%). Punto de fusión:
123-124ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 0,56 g)
a una disolución de
3-[1-(3,5-dihidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (5,12 g) en N,N-dimetilformamida (50 ml) a
0ºC, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos.
Se añadió yoduro de etilo (1,12 ml) a la mezcla y se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se
vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato
de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio,
se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
3-[1-(3,5-dietoxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (1040 mg, rendimiento: 24%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen.)
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20(3H,
t, J=7,0 Hz), 1,38(6H, t, J=7,0 Hz),
2,48-2,56(2H, m),
2,91-2,99(2H, m), 3,97(2H, q, J=7,0
Hz), 4,08(4H, q, J=7,0 Hz), 4,91(2H, s),
6,29(2H, d, J=2,2 Hz), 6,36(1H, t, J=2,2 Hz),
6,51(1H, d, J=2,4 Hz), 6,72(1H, d, J=2,4 Hz),
7,15-7,25(1H, m),
7,29-7,42(4H, m).
En la cromatografía en columna de gel de sílice
descrita en el Ejemplo 269, se obtuvo
3-[1-(3-etoxi-5-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (2040 mg, rendimiento: 37%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción que se eluyó próxima al compuesto
descrito en el Ejemplo 269.
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,17(3H,
t, J=7,0 Hz), 1,37(3H, t, J=7,0 Hz),
2,47-2,55(2H, m),
2,92-3,00(2H, m), 3,96(2H, q, J=7,0
Hz), 4,09(2H, q, J=7,0 Hz), 4,89(2H, s),
5,67(1H, s), 6,06(1H, s),
6,29-6,32(2H, m), 6,50(1H, d, J=2,4
Hz), 6,71(1H, d, J=2,4 Hz),
7,15-7,41(5H, m).
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 50,0 mg)
a una disolución de
3-[1-(3-etoxi-5-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (492 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a
0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos.
Se añadió
4-clorometil-5-metil-2-feniloxazol
(260 mg) a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice para obtener
3-[1-[3-etoxi-5-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (622 mg, rendimiento: 88%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:3, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20(3H,
t, J=7,0 Hz), 1,38(3H, t, J=7,0 HZ), 2,41(3H, s),
2,47-2,55(2H, m),
2,91-2,99(2H, m), 3,98(2H, q, J=7,0
Hz), 4,08(2H, q, J=7,0 Hz), 4,93(4H, 5),
6,34(1H, s), 6,43(1H, s), 6,51(1H, s),
6,52(1H, d, J=2,4 Hz), 6,72(1H, d, J=2,4 Hz),
7,16-7,45(8H, m),
7,98-8,03(2H, m).
Después de agitar una mezcla de
3-[1-[3-etoxi-5-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (621 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2,5
ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente
durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (2,5 ml) a la mezcla
y luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros
resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido
3-[1-[3-etoxi-5-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propiónico
(439 mg, rendimiento: 74%). Éste se recristalizó a partir de
etanol-hexano. Punto de fusión:
126-127ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 50,0 mg)
a una disolución de
3-[1-(3-etoxi-5-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato
(492 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC , y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se
añadió
4-clorometil-2-feniltiazol
(262 mg) a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice para obtener
3-[1-[3-etoxi-5-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (601 mg, rendimiento: 85%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:3, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20(3H,
t, J=7,0 Hz), 1,38(3H, t, J=7,0 Hz),
2,48-2,56(2H, m),
2,91-2,99(2H, m), 3,97(2H, q, J=7,0
Hz), 4,08(2H, q, J=7,0 Hz), 4,93(2H, s),
5,20(2H, s), 6,34(1H, s), 6.42(1H, s),
6.50(1H, d, J=2,4 Hz), 6,52(1H, s), 6,72(1H, d,
J=2,4 Hz) 7,15-7,46(9H, m),
7,92-7,96 (2H, m).
Después de agitar una mezcla de
3-[1-[3-etoxi-5-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (595 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2,5
ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente
durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (2,5 ml) a la mezcla
y luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros
resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido
3-[1-[3-etoxi-5-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propiónico
(538 mg, rendimiento: 95%). Éste se recristalizó a partir de
etanol-hexano. Punto de fusión:
109-110ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 50,0 mg)
a una disolución de
3-[1-(3-etoxi-5-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil)propionato
de etilo (492 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a
0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos.
Se añadió
4-clorometil-2-(2-tienil)tiazol
(270 mg) a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró.
El residuo se sometió a cromatografía en columna
de gel de sílice para obtener
3-[1-[3-etoxi-5-[2-(2-tienil)-4-tiazolilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (657 mg, rendimiento: 92%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:3, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1:20(3H,
t, 3=7,0 Hz), 1,38(3H, t, J=7,0 Hz),
2,48-2,56(2H, m),
2,91-2,99(2H, m), 3,97(2H, q, J=7,0
Hz), 4,08(2H, q, J=7,0 Hz), 4,92(2H, s),
5,16(2H, s), 6,33(1H, s), 6,41(1H, s),
6,48(1H, t, J=2,2 Hz), 6,51(1H, d, J=2,4 Hz),
6,72(1H, d, J=2,4 Hz), 7,06(1H, dd, J=3,6, 5,2 Hz),
7,19-7,25(2H, m),
7,29-7,40(5H, m), 7,50(1H, dd, J=1,2,
3,6 Hz).
Después de agitar una mezcla de
3-[1-[3-etoxi-5-[2-(2-tienil)-4-tiazolilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (653 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2,5
ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente
durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (2,5 ml) a la mezcla
y luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}).y se concentró. Los cristales incoloros
resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido
3-[1-[3-etoxi-5-[2-(2-tienil)-4-tiazolilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propiónico
(545 mg, rendimiento: 88%). Éste se recristalizó a partir de
etanol-hexano. Punto de fusión:
104-105ºC.
Se agitó una mezcla de
3-[1-(4-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (600 mg),
5-clorometil-2-fenilpiridina
(370 mg), carbonato de potasio (450 mg) y
N,N-dimetilformamida (10 ml) a 80ºC durante 5 horas.
La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para
obtener una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída
con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de
volumen). Después de agitar una mezcla de la sustancia oleosa
incolora resultante, disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (5
ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente
durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (5 ml) a la mezcla y
luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros
resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido
3-[4-fenil-1-[4-(6-fenil-3-piridilmetoxi)bencil]-3-pirrolil]propiónico
(820 mg, rendimiento: 98%). Éste se recristalizó a partir de
acetona-hexano. Punto de fusión:
185-186ºC.
Se agitó una mezcla de
5-fenil-2-piridinametanol
(390 mg), cloruro de tionilo (0,3 ml) y tolueno (10 ml) a 80ºC
durante 1 hora. Después de que se concentró la mezcla de reacción a
presión reducida, los cristales resultantes se filtraron y se
lavaron con hexano. Se agitó una mezcla de los cristales
resultantes,
3-[1-(4-hidroxibencil)-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (790 mg), carbonato de potasio (700 mg) y
N,N-dimetilformamida (15 ml) a 70ºC durante toda la
noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice para obtener
3-[1-[4-(5-fenil-2-piridilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (1050, mg, rendimiento: 96%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20(3H,
t, J=7,0 Hz), 2,46-2,58(2H, m),
2,88-3,00(2H, m), 4,08(2H, q, J=7,0
Hz), 4,95(2H, s), 5,25(2H, s), 6,51(1H, d,
J=2,6 Hz), 6,71(1H, d, J=2,6 Hz),
6,94-7,04(2H, m),
7,08-7,64(13H, m), 7,91(1H, dd, J=2,2,
8,0 Hz), 8,82(1H, d, J=2,2 Hz).
Se agitó una mezcla de
3-[1-[4-(5-fenil-2-piridilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propionato
de etilo (1020 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (4
ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente
durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (4 ml) a la mezcla y
luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros
resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido
3-[1-[4-(5-fenil-2-piridilmetoxi)bencil]-4-fenil-3-pirrolil]propiónico
(930 mg, rendimiento: 97%). Éste se recristalizó a partir de
acetona-hexano. Punto de fusión:
169-170ºC.
Se agitó una mezcla de cloruro de
4-benciloxibencilo (11,60 g),
3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (11,70 g), carbonato de potasio (13,80 g) y
N,N-dimetilformamida (150 ml) a temperatura ambiente
durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se
recogieron por filtración para obtener
1-(4-benciloxibencil)-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo
(16,90 g, rendimiento: 79%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 103-104ºC.
(16,90 g, rendimiento: 79%). Éste se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 103-104ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 1,10 g)
a una disolución de
1-(4-benciloxibencil)-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbaldehído
(9,66 g) y dietilfosfonoacetato de etilo (5,46 ml) en
N,N-dimetilformamida (150 ml) a 0ºC, y se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vertió agua helada
a la mezcla de reacción y los cristales resultantes se recogieron
por filtración. Después de secar, la recristalización proveniente de
acetato de etilo-hexano produjo
(E)-3-[1-[4-benciloxibencil)-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]propenoato
de etilo (10,60 g, rendimiento: 93%). Punto de fusión:
113-114ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 140 mg)
a una disolución de
1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído
(1,20 g) y dietilfosfonoacetato de etilo (780 mg) en
N,N-dimetilformamida (30 ml) a 0ºC, y se agitó la
mezcla a 0ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en
agua y los cristales precipitados se recogieron por filtración para
obtener
(E)-3-[1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo. Los cristales se disolvieron en etanol (100 ml) y se
hidrogenaron en paladio al 5% sobre carbono (1,0 g) a temperatura
ambiente, a presión normal. El catalizador se eliminó por filtración
y se concentró el filtrado. El residuo se sometió a cromatografía en
columna de gel de sílice para obtener
3-[1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (1,20 g, rendimiento: 86%) como una sustancia oleosa
incolora.
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,19(3H,
t, J=7 Hz), 2,47(3H, s), 2,52(2H, t, J=7,5 Hz),
2,94(2H, t, J=7,5 Hz), 4,08(2H, q, J=7 Hz),
5,23(2H, s), 5,29(2H, s), 6,80(1H, d, J=8,5
Hz), 7,2-7,65(10H, m),
7,95-8,15(3H, m).
Se agitó una mezcla de
3-[1-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-5-piridilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (1,20 g), una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N
(10 ml) y etanol (20 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas.
Después de que la mezcla de reacción se vertió en agua y se
neutralizó con ácido clorhídrico 1N, los cristales precipitados de
ácido
3-[1-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-5-piridilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propiónico
se recogieron por filtración. Esto se recristalizó a partir de
acetato de etilo para obtener cristales en rombo incoloros (810 mg,
rendimiento: 71%). Punto de fusión: 172-173ºC.
Se agitó una mezcla de
1-(4-benciloxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-ilmetanol
(26,39 g), dióxido de manganeso activado (70,26 g) y
tetrahidrofurano (300 ml) a temperatura ambiente durante toda la
noche. Después de eliminar el dióxido de manganeso por filtración,
se concentró el filtrado. El residuo se sometió a cromatografía en
columna de gel de sílice para obtener una sustancia oleosa incolora
a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Se añadió
hidruro de sodio (60%, oleoso, 3,20 g) a una disolución de la
sustancia oleosa incolora resultante y dietilfosfonoacetato de etilo
(18,19 g) en N,N-dimetilformamida (100 ml) a 0ºC, y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vertió
agua helada a la mezcla de reacción y los cristales resultantes se
recogieron por filtración. Después de secar, la recristalización
proveniente de acetato de etilo-hexano produjo
(E)-3-[1-(4-benciloxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propenoato
de etilo (26.71 g, rendimiento: 86%). Punto de fusión:
94-95ºC.
Se agitó una mezcla de
3-[1-(4-hidroxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (600 mg), hidrocloruro de
2-clorometilquinolina (380 mg), carbonato de potasio
(360 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml) a 80ºC
durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía
en columna de gel de sílice para obtener una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen). Después de
agitar una mezcla de la sustancia oleosa incolora resultante,
disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (5 ml), tetrahidrofurano
(5 ml) y etanol (5 ml), a temperatura ambiente durante 2 horas, se
añadió ácido clorhídrico 1N a la mezcla y luego ésta se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una
disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4})
y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron
por filtración para obtener ácido
3-[3-fenil-1-[4-(2-quinolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(660 mg, rendimiento: 83%). Éste se recristalizó a partir de
acetona-hexano. Punto de fusión:
147-148ºC.
\newpage
Se agitó una mezcla de
3-[1-[4-(2-bromoetoxi)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (1050 mg), 1(2H)-ftalazinona (530
mg), carbonato de potasio (1000 mg) y
N,N-dimetilformamida (15 ml) a 90ºC durante 5 horas.
La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con ácido
clorhídrico diluido y disolución saturada acuosa de cloruro de
sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice para obtener una sustancia
oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen). Después de
agitar una mezcla de la sustancia oleosa incolora resultante,
disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (5 ml), tetrahidrofurano
(5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, se
añadió ácido clorhídrico 1N (5 ml) a la mezcla, y luego ésta se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con una disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se
recogieron por filtración para obtener ácido
3-[1-[4-[2-[1-oxoftalazin-2(1H)-il]etoxi]bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propiónico
(1460 mg, rendimiento: 90%). Éste se recristalizó a partir de
acetona-hexano. Punto de fusión:
155-156ºC.
Se agitó una mezcla de
3-[1-[4-(2-bromoetoxi)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (883 mg),
2H-1,4-benzotiazin-3(4H)-ona
(320 mg), carbonato de potasio (530 mg) y
N,N-dimetilformamida (10 ml) a 80ºC durante 8 horas.
La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con ácido
clorhídrico diluido y disolución saturada acuosa de cloruro de
sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice para obtener una sustancia
oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Después de
agitar una mezcla de la sustancia oleosa incolora resultante,
disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (5 ml), tetrahidrofurano
(5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, se
añadió ácido clorhídrico 1N (5 ml) a la mezcla y luego se extrajo
con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una
disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4})
y se concentró para obtener ácido
3-[1-[4-[2-(3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-4-il)etoxi]bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propiónico
(680 mg, rendimiento: 69%) como una sustancia amorfa incolora.
Se agitó una mezcla de
3-[1-(4-hidroxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (600 mg),
5-clorometil-2-fenilpiridina
(350 mg), carbonato de potasio (460 mg) y
N,N-dimetilformamida (10 ml) a 80ºC durante 5 horas.
La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para
obtener una sustancia oleosa incolora a partir de la fracción eluída
con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de
volumen). Después de agitar una mezcla de la sustancia oleosa
incolora resultante, disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3
ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente
durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y
luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros
resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido
3-[3-fenil-1-[4-(6-fenil-3-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(710 mg, rendimiento: 85%). Éste se recristalizó a partir de
acetona-hexano. Punto de fusión:
155-156ºC.
Se agitó una mezcla de
3-[1-(4-hidroxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (840 mg),
3-clorometil-5-fenilpiridina
(550 mg), carbonato de potasio (500 mg) y
N,N-dimetilformamida (10 ml) a 80ºC durante 5 horas.
La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para
obtener
3-[3-fenil-1-[4-(5-fenil-3-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (1010 mg, rendimiento: 81%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,19(3H,
t, J=7,0 Hz), 2,46-2,56(2H, m),
2,88-3,00(2H, m), 4,12(2H, q, J=7,0
Hz), 5,15(2H, s), 5,25(2H, s),
6,92-7,04(2H, m),
7,16-7,67(13H, m),
7,94-7,99(1H, m), 8,65(1H, d, J=2,2
Hz), 8,82(1H, d, J=2,2 Hz).
Después de agitar una mezcla de
3-[3-fenil-1-[4-(5-fenil-3-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (980 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (4
ml), tetrahidrofurano (10 ml) y etanol (10 ml) a temperatura
ambiente durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (4 ml) a la
mezcla y luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro
de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales
incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener
ácido
3-[3-fenil-1-[4-(5-fenil-3-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(760 mg, rendimiento: 82%). Éste se recristalizó a partir de
acetona-hexano. Punto de fusión:
161-162ºC.
Se agitó una mezcla de
3-[1-(4-hidroxibencil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (460 mg),
2-clorometil-1-metil-1H-bencimidazol
(250 mg), carbonato de potasio (360 mg) y
N,N-dimetilformamida (15 ml) a 80ºC durante 5 horas.
La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para
obtener
3-[1-[4-(1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (550 mg, rendimiento: 85%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (2:1, relación de volumen).
NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,17(3H, t,
J=7,0 Hz), 2,45-2,56(2H, m),
2,86-2,98(2H, m), 3,89(3H, s),
4,06(2H, q, J=7,0 Hz), 5,22(2H, s), 5,39(2H,
s), 7,01-7,10(2H, m),
7,l6-7,47(9H, m),
7,58-7,66(2H, m),
7,73-7,82(1H, m).
Después de agitar una mezcla de
3-[1-[4-(1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (520 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2
ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente
durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (2 ml) a la mezcla y
luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros
resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido
3-[1-[4-(1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propiónico
(420 mg, rendimiento: 86%). Éste se recristalizó a partir de
etanol-hexano. Punto de fusión:
225-226ºC.
Se agitó una mezcla de
3-[3-(4-fluorofenil)-1-(4-hidroxibencil)-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (950 mg), hidrocloruro de
2-clorometilquinolina (600 mg), carbonato de potasio
(700 mg) y N,N-dimetilformamida (15 ml) a 60ºC
durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía
en columna de gel de sílice para obtener
3-[3-(4-fluorofenil)-1-[4-(2-quinolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (1210 mg, rendimiento: 92%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,18(3H,
t, J=7,0 Hz), 2,45-2,56(2H, m),
2,83-2,96(2H, m), 4,07(2H, q, J=7,0
Hz), 5,21(2H, s), 5,38(2H, s),
6,94-7,26(7H, m),
7,50-7,88(6H, m),
8,04-8,13(1H, m),
8,16-8,24(1H, m).
Después de agitar una mezcla de
3-[3-(4-fluorofenil)-1-[4-(2-quinolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
(1150 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (5 ml),
tetrahidrofurano (10 ml) y etanol (10 ml) a temperatura ambiente
durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (5 ml) a la mezcla,
y luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros
resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido
3-[3-(4-fluorofenil)-1-[4-(2-quinolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(1010 mg, rendimiento: 93%). Éste se recristalizó a partir de
tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión:
178-179ºC.
Se agitó una mezcla de
5-fenil-2-piridinametanol
(330 mg), cloruro de tionilo (0,3 ml) y tolueno (10 ml) a 80ºC
durante 1 hora. Después de que se concentró la mezcla de reacción a
presión reducida, los cristales resultantes se filtraron y se
lavaron con hexano. Se agitó una mezcla de los cristales
resultantes,
3-[3-(4-fluorofenil)-1-(4-hidroxibencil)-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (650 mg), carbonato de potasio (550 mg) y
N,N-dimetilformamida (10 ml) a 70ºC durante toda la
noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice para obtener
3-[3-(4-fluorofenil)-1-[4-(5-fenil-2-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]
propionato de etilo (850 mg, rendimiento: 90%) como una sustancia
oleosa incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,18(3H,
t, J=7,0 Hz), 2,44-2,56(2H, m),
2,85-2,97(2H, m), 4,07(2H, q, J=7,0
Hz), 5,22(2H, s), 5,25(2H, s),
6,94-7,26(8H, m),
7,34-7,68(7H, m), 7,91(1H, dd, J=2,2,
8,4 Hz), 8,82(1H, d, J=2,2 Hz).
Después de agitar una mezcla de
3-[3-(4-fluorofenil)-1-[4-(5-fenil-2-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (800 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3
ml), tetrahidrofurano (3 ml) y etanol (3 ml) a temperatura ambiente
durante 5 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla,
y luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros
resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido
3-[3-(4-fluorofenil)-1-[4-(5-fenil-2-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(700 mg, rendimiento: 93%). Éste se recristalizó a partir de
etanol-agua. Punto de fusión:
162-163ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 70,0 mg)
a una disolución de
2-(5-clorometil-2-piridiloximetil)quinolina
(498 mg),
3-(3-fenil-1H-pirazol-4-il)propionato
de etilo (428 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a
0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La
mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para
obtener
3-[3-fenil-1-[6-(2-quinolilmetoxi)-3-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (651 mg, rendimiento: 76%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,18(3H,
t, J=7,2 Hz), 2,48-2,56(2H, m),
2,90-2,98(2H, m), 4,07(2H, q, J=7,2
Hz), 5,22(2H, s), 5,68(2H, s), 6,89(1H, d,
J=8,8 Hz), 7,23(1H, s), 7,29-7,65(8H,
m), 7,53(1H, ddd, J=1,4, 7,0, 8,4 Hz), 7,72(1H, ddd,
J=1,8, 6,8, 8,4 Hz), 7,81(1H, dd, J=1,8, 8,2 Hz),
8,08-8,18(3H, m).
Después de agitar una mezcla de
3-[3-fenil-1-[6-(2-quinolilmetoxi-3-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (650 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3
ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente
durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla,
y luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros
resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido
3-[3-fenil-1-[6-(2-quinolilmetoxi)-3-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(489 mg, rendimiento: 80%). Éste se recristalizó a partir de
acetona-hexano. Punto de fusión:
166-167ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 70,0 mg)
a una disolución de
5-clorometil-2-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)piridina
(554 mg),
3-(3-fenil-1H-pirazol-4-il)propionato
de etilo (428 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a
0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La
mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para
obtener
3-[3-fenil-1-[2-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (678 mg, rendimiento: 74%) como cristales incoloros a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (2:3, relación de volumen). Éste se
recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano.
Punto de fusión: 88-89ºC.
Después de agitar una mezcla de
3-[3-fenil-1-[2-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)-5-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (603 mg), disolución de hidróxido de sodio 1N (3 ml),
tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente
durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y
ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se
lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se
recogieron por filtración para obtener ácido
3-[3-fenil-1-[6-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(500 mg, rendimiento: 88%). Éste se recristalizó a partir de
acetona-hexano. Punto de fusión:
107-108ºC.
Se agitó una mezcla de alcohol
4-(5-fenil-2-piridilmetoxi)bencílico
(600 mg), cloruro de tionilo (0,35 ml) y tolueno (30 ml) a 80ºC
durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión
reducida y se disolvió en acetato de etilo. La disolución se lavó
sucesivamente con disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio
y disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. Se añadió hidruro de sodio (60%,
oleoso, 92,0 mg) a una disolución de la sustancia oleosa residual y
3-(3-fenil-1H-pirazol-4-il)propionato
de etilo (510 mg) en N,N-dimetilformamida (15 ml) a
0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La
mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para
obtener
3-[3-fenil-1-[4-(5-fenil-2-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (970 mg, rendimiento: 91%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,18(3H,
t, J=7,4 Hz), 2,47-2,57(2H, m),
2,90-3,00(2H, m), 4,07(2H, q, J=7,4
Hz), 5,24(2H, s), 5,26(2H, s), 7,00(2H, d,
J=8,8 Hz), 7,19-7,68(14H, m), 7,91(1H,
dd, J=2,2, 8,0 Hz), 8,83(1H, d, J=2,2 Hz).
\newpage
Después de agitar una mezcla de
3-[3-fenil-1-[4-(5-fenil-2-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il)propionato
de etilo (970 mg), disolución de hidróxido de sodio 1N (5 ml),
tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente
durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (5 ml) a la mezcla y
luego se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo
se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se
recogieron por filtración para obtener ácido
3-[3-fenil-1-[4-(5-fenil-2-piridilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(820 mg, rendimiento: 90%). Éste se recristalizó a partir de acetona
hexano. Punto de fusión: 149-150ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 110 mg)
a una disolución de
4-(4-clorometilfenoximetil)-2-feniltiazol
(760 mg) y
3(3-fenil-1H-pirazol-4-il)propionato
de etilo (580 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a
0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La
mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para
obtener
3-[3-fenil-1-[4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (1110 mg, rendimiento: 89%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,19(3H, t, J=7,0 Hz),
2,47-2,57(2H, m),
2,89-3,00(2H, m), 4,07(2H, q, J=7,0
Hz), 5,24(2H, s), 5,27(2H, s),
6,96-7,05(2H, m),
7,18-7,49(10H, m),
7,59-7,68(2H, m),
7,90-7,99(2H, m).
Después de agitar una mezcla de
3-[3-fenil-1-[4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (1110 mg), disolución de hidróxido de sodio 1N (5 ml),
tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente
durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (5 ml) a la mezcla y
luego ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros
resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido
3-[3-fenil-1-[4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico
(630 mg, rendimiento: 60%). Éste se recristalizó a partir de
acetona-hexano. Punto de fusión:
132-133ºC.
Se agitó una mezcla de
5-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-2-piridinametanol
(630 mg) y cloruro de tionilo (10 ml) a 0ºC durante 2 horas, y la
mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se
disolvió en acetato de etilo, se lavó sucesivamente con disolución
saturada acuosa de bicarbonato de sodio y disolución saturada acuosa
de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Se agitó
una mezcla de los cristales resultantes,
3-(3-fenil-1H-pirazol-4-il)propionato
de etilo (520 mg), carbonato de potasio (590 mg) y
N,N-dimetilformamida (15 ml) a 80ºC durante toda la
noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice para obtener
3-[1-[5-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-2-piridilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (950 mg, rendimiento: 85%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (2:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,20(3H, t, J=7,0 Hz),
2,44(3H, s), 2,48-2,58(2H, m),
2,92-3,03(2H, m), 4,09(2H, q, J=7,0
Hz), 5,02(2H, s), 5,38(2H, s), 7,08(1H, d,
J=8,4 Hz), 7,20-7,54(8H, m),
7,60-7,68(2H, m),
7,95-8,08(2H, m), 8,38(1H, d, J=2,6
Hz).
Después de agitar una mezcla de
3-[1-[5-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-2-piridilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (930 mg), disolución de hidróxido de sodio 1N (3 ml),
tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente
durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y
ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se
lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se
recogieron por filtración para obtener ácido
3-[1-[5-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-2-piridilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]propiónico
(830 mg, rendimiento: 94%). Éste se recristalizó a partir de
acetona-hexano. Punto de fusión:
175-176ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 70,0 mg)
a una disolución de
5-clorometil-2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)piridina
(551 mg) y
(3-fenil-1H-pirazol-4-il)acetato
de etilo (403 mg) en, N,N-dimetilformamida (10 ml) a
0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La
mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para
obtener
[1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]acetato
de etilo (513 mg, rendimiento: 58%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (2:3, relación de
volumen).
volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21(3H,
t, J=7,0 Hz), 2,48(3H, s), 3,60(2H, s),
4,13(2H, q, J=7,0 HZ), 5,26(2H, s), 5,30(2H,
s), 6,81(1H, d, J=8,8 Hz),
7,30-7,47(7H, m),
7,53-7,62(3H, m),
7,98-8,05(2H, m), 8,16(1H, d, J=2,2
Hz).
Después de agitar una mezcla de
[1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]acetato
de etilo (509 mg), disolución de hidróxido de sodio 1N (2 ml),
tetrahidrofurano (4 ml) y etanol (4 ml) a temperatura ambiente
durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (2 ml) a la mezcla y
ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se
lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se
recogieron por filtración para obtener ácido
[1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]acético
(408 mg, rendimiento: 85%). Éste se recristalizó a partir de
acetona-hexano. Punto de fusión:
144-145ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 70,0 mg)
a una disolución de
5-clorometil-2-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)piridina
(554 mg) y
(3-fenil-1H-pirazol-4-il)acetato
de etilo (403 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a
0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La
mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para
obtener
[3-fenil-1-[6-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]acetato
de etilo (594 mg, rendimiento: 66%) como cristales incoloros a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen). Éste se
recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano.
Punto de fusión: 75-76ºC.
Después de agitar una mezcla de
[3-fenil-1-[6-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]acetato
de etilo (536 mg), disolución de hidróxido de sodio 1N (2 ml),
tetrahidrofurano (4 ml) y etanol (4 ml) a temperatura ambiente
durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (2 ml) a la mezcla y
se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se
recogieron por filtración para obtener ácido
[3-fenil-1-[6-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-1H-pirazol-4-il]acético
(459 mg, rendimiento: 91%). Éste se recristalizó a partir de
etanol-hexano. Punto de fusión:
118-119ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 70,0 mg)
a una disolución de
5-clorometil-2-(5-metil-2-fenil-4-tiazolilmetoxi)piridina
(579 mg) y
(3-fenil-1H-pirazol-4-il)acetato
de etilo (403 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a
0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La
mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para
obtener
[1-[6-(5-metil-2-fenil-4-tiazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]acetato
de etilo (476 mg, rendimiento: 52%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (2:3, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21(3H,
t, J=7,2 Hz), 2,56(3H, s), 3,60(2H, s),
4,13(2H, q, J=7,2 Hz), 5,26(2H, s), 5,44(2H,
s), 6,82(1H, d, J=8,0 Hz),
7,29-7,47(7H, m),
7,53-7,62(3H, m),
7,86-7,92(2H, m), 8,17(1H, d, J=2,2
Hz).
Después de agitar una mezcla de
[1-[6-(5-metil-2-fenil-4-tiazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]acetato
de etilo (475 mg), disolución de hidróxido de sodio 1N (2 ml),
tetrahidrofurano (4 ml) y etanol (4 ml) a temperatura ambiente
durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (2 ml) a la mezcla y
ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se
lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se
recogieron por filtración para obtener ácido
[1-[6-(5-metil-2-fenil-4-tiazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]acético
(402 mg, rendimiento: 89%). Éste se recristalizó a partir de
etanol-hexano. Punto de fusión:
140-141ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 70,0 mg)
a una disolución de
5-clorometil-2-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etoxi]piridina
(575 mg) y
(3-fenil-1H-pirazol-4-il)acetato
de etilo (403 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a
0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La
mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para
obtener
[1-[6-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etoxi]-3-piridilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]acetato
de etilo (575 mg, rendimiento: 63%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21(3H,
t, J=7,0 Hz), 2,34(3H, s), 2,98(2H, t, J=6,8 Hz),
3,59(2H, s), 4,12(2H, q, J=7,0 Hz), 4,56(2H, t,
J=6,8 Hz), 5,24(2H, s), 6,71(1H, d, J=8,4 Hz),
7,29-7,47(7H, m),
7,51-7,61(3H, m),
7,94-8,01(2H, m), 8,12(1H, d, J=2,6
Hz).
Después de agitar una mezcla de
[1-[6-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etoxi]-3-piridilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]acetato
de etilo (575 mg), disolución de hidróxido de sodio 1N (3 ml),
tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente
durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y
ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se
lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se
recogieron por filtración para obtener ácido
[1-[6-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etoxi]-3-piridilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]acético
(466 mg, rendimiento: 86%). Éste se recristalizó a partir de
etanol-hexano. Punto de fusión:
148-149ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 70,0 mg)
a una disolución de
5-clorometil-2-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]
piridina (533 mg) y
(3-fenil-1H-pirazol-4-il)acetato
de etilo (403 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a
0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La
mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para
obtener
[1-[6-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]-3-piridilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]acetato
de etilo (581 mg, rendimiento: 67%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,21(3H,
t, J=7,0 Hz), 2,46(3H, s), 3,60(2H, s),
4,13(2H, q, J=7,0 Hz), 5,26(2H, s), 5,28(2H,
s), 6,51(1H, dd, J=1,8, 3,6 Hz), 6,79(1H, d, J=8,4
Hz), 6,98(1H, dd, J=0,6, 3,6 Hz),
7,30-7,46(4H, m),
7,52-7,61(4H, m), 6,14(1H, d, J=2,2
Hz).
Después de agitar una mezcla de
[1-[6-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxatolilmetoxi]-3-piridilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]acetato
de etilo (578 mg), disolución de hidróxido de sodio 1N (3 ml),
tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente
durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y
ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se
lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se
recogieron por filtración para obtener ácido
[1-[6-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]-3-piridilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il]acético
(467 mg, rendimiento: 86%). Éste se recristalizó a partir de
acetona-hexano. Punto de fusión:
135-136ºC.
Se sometió a reflujo una mezcla de
[1-(4-benciloxibencil)-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]acetonitrilo
(4,37 g), disolución de hidróxido de sodio 4N (20 ml),
tetrahidrofurano (20 ml) y etanol (20 ml) durante 2 días. Después de
enfriar, la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico diluido y se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró para obtener ácido
[1-(4-benciloxibencil)-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]acético
(4,37 g, rendimiento: 95%). Este se recristalizó a partir de
tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión:
194-195ºC.
Se agitó una mezcla de ácido
[1-(4-benciloxibencil)-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]acético
(4,16 g), yoduro de metilo (0,95 ml), carbonato de potasio (2,76 g)
y N,N-dimetilformamida (50 ml) a temperatura
ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y
se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía
en columna de gel de sílice para obtener
[1-(4-benciloxibencil)-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]acetato
de metilo (4,21 g, rendimiento: 98%) como cristales incoloros a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Éste se
recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano.
Punto de fusión: 58-59ºC.
Se agitó una mezcla de
3-hidroxi-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (8,95 g), cloruro de 4-fenoxibencilo (25,35
g), carbonato de potasio (31,88 g) y
N,N-dimetilformamida (200 ml) a 90ºC durante 8
horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente
con ácido clorhídrico y disolución acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
1-(4-fenoxibencil)-3-(4-fenoxibenciloxi)-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (22,71 g, rendimiento: 76%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:4, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,31(3H,
t, J=7,4 Hz), 4,25(2H, q, J=7,4 Hz), 5,09(2H, s),
5,31(2H, s), 6,93-7,50(18H, m),
7,67(1H, s).
Después de agitar una mezcla de
1-(4-fenoxibencil)-3-(4-fenoxibenciloxi)-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (500 mg), disolución de hidróxido de sodio 1N (2 ml),
tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente
durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y
ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de etilo se lavó con
disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4})
y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron
por filtración para obtener ácido
1-(4-fenoxibencil)-3-(4-fenoxibenciloxi)-1H-pirazol-4-carboxílico
(450 mg, rendimiento: 95%). Éste se recristalizó a partir de
acetona-hexano. Punto de fusión:
141-142ºC.
Ejemplo de referencia
174
Se agitó una mezcla de
3-hidroxi-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (3,00 g),
4-(4-clorometil-2-metoxifenoximetil)-2-(2-furil)-5-metiloxazol
(3,00 g), carbonato de potasio (2,52 g) y
N,N-dimetilformamida (30 ml) a 80ºC durante 8 horas.
La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con ácido
clorhídrico diluido y disolución acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía
en columna de gel de sílice para obtener
3-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]-3-metoxibenciloxi]-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (5,30 g, rendimiento: 94%) como cristales incoloros a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Éste se
recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano.
Punto de fusión: 98-99ºC.
Ejemplo de referencia
175
Después de agitar una mezcla de
3-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]-3-metoxibenciloxi]-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (1500 mg), disolución de hidróxido de sodio 1N (5 ml),
tetrahidrofurano (10 ml) y etanol (10 ml) a temperatura ambiente
durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (5 ml) a la mezcla y
ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se
lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se
recogieron por filtración para obtener ácido
3-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]-3-metoxibenciloxi]-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4-carboxílico
(1330 mg, rendimiento: 93%). Éste se recristalizó a partir de
acetona-hexano. Punto de fusión:
153-154ºC.
Ejemplo de referencia
176
Se agitó una mezcla de ácido
3-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]-3-metoxibenciloxi]-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4-carboxílico
(0,80 g), complejo de amoníaco
1H-1,2,3-benzotriazol-1-ol
(0,22 g), hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(0,28 g) y N,N-dimetilformamida (10 ml) a
temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se
vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato
de etilo se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico diluido y
disolución acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró.
El residuo se sometió a cromatografía en columna
de gel de sílice para obtener
3-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]-3-metoxibenciloxi]-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4-carbamida
(0,75 g, rendimiento: 94%) como cristales incoloros a partir de la
fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2,
relación de volumen). Ésta se recristalizó a partir de
acetona-hexano. Punto de fusión:
105-106ºC.
Ejemplo de referencia
177
Se agitó una mezcla de
3-hidroxi-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (3,00 g),
4-(4-clorometil-2-metoxifenoximetil)-5-metil-2-feniloxazol
(3,06 g) carbonato de potasio (2,50 g) y
N,N-dimetilformamida (30 ml) a 80ºC durante 8 horas.
La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con ácido
clorhídrico diluido y disolución acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía
en columna de gel de sílice para obtener
3-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)benciloxi]-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (5,43 g, rendimiento: 95%) como cristales incoloros a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Éste se
recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de
fusión: 127-128ºC.
Ejemplo de referencia
178
Después de agitar una mezcla de
3-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)benciloxi]-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (750 mg), disolución de hidróxido de sodio 1N (2 ml),
tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente
durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (2 ml) a la mezcla y
ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se
lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se
recogieron por filtración para obtener ácido
3-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)benciloxi]-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4-carboxílico
(680 mg, rendimiento: 95%). Éste se recristalizó a partir de
tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión:
176-177ºC.
\newpage
Ejemplo de referencia
179
Después de agitar una mezcla de
1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-3-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]benciloxi]-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (250 mg), disolución de hidróxido de sodio 1N (1 ml),
tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente
durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (1 ml) a la mezcla,
y ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo
se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se
recogieron por filtración para obtener ácido
1-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil]-3-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]benciloxi]-1H-pirazol-4-carboxílico
(230 mg, rendimiento: 93%). Éste se recristalizó a partir de
acetona-hexano. Punto de fusión:
144-145ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 310 mg)
a una mezcla de
4-fenil-3-pirrolcarboxilato
de metilo (1,20 g),
5-clorometil-2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)piridina
(1,88 g) y N,N-dimetilformamida (50 ml) a
temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 15 horas. La
mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para
obtener
1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-4-fenil-1H-pirrol-3-carboxilato
de metilo (2,74 g, rendimiento: 96%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 2,48(3H, s),
3,72(2H, s), 5,00(2H, s), 5,30(2H, s),
6,66(1H, d, J=l,5 Hz), 6,82(1H, d, J=8,5 Hz),
7,2-7,5(10H, m),
7,95-8,15(3H, m).
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 270 mg)
a una mezcla de
3-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (1,20 g),
5-clorometil-2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)piridina
(1,75 g) y N,N-dimetilformamida (50 ml) a 0ºC y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de
reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La
capa de acetato de etilo se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice para obtener
1-[6-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-3-piridilmetil]-3-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (1,56 g, rendimiento: 57%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con
dietiléter-hexano (2:3, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,14(3H,
t, J=7 Hz), 2,45(3H, s), 4,13(2H, q, J=7 Hz),
5,10(2H, s), 5,25(2H, s), 6,72(1H, d, J=8,5
Hz), 7,2-7,5(9H, m), 7,80(1H, d, J=2
Hz), 7,95-8,05(3H, m).
Se agitó una mezcla de
3-hidroxi-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (4,07 g),
4-clorometil-5-metil-2-feniloxazol
(2,58 g), carbonato de potasio (1,73 g) y
N,N-dimetilformamida (30 ml) a 80ºC durante 8 horas.
La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con ácido
clorhídrico diluido y disolución saturada acuosa de cloruro de
sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (5,86 g, rendimiento: 96%) como cristales incoloros a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Éste se
recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano.
Punto de fusión: 96-97ºC.
Después de agitar una mezcla de
3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (1600 mg), disolución de hidróxido de sodio 1N (5 ml),
tetrahidrofurano (10 ml) y etanol (10 ml) a temperatura ambiente
durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (5 ml) a la mezcla,
y ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo
se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se
recogieron por filtración para obtener ácido
3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4-carboxílico
(1470 mg, rendimiento: 97%). Éste se recristalizó a partir de
tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión:
222-223ºC.
Se agitó una mezcla de ácido complejo de
3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4-carboxílico
(0,75 g),
1H-1,2,3-benzotriazol-1-ol
amoníaco (0,26 g), hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(0,33 g) y N,N-dimetilformamida (10 ml) a
temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se
vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato
de etilo se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico diluido y
disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4})
y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de
gel de sílice para obtener
3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-1-(4-fenoxibencil)-1-pirazol-4-carbamida
(0,70 g, rendimiento: 94%), como cristales incoloros a partir de la
fracción eluída con acetato de etilo-hexano (1:2,
relación de volumen). Esto se recristalizó a partir de
acetona-hexano. Punto de fusión:
158-159ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 220 mg)
a una disolución de
3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-1-(4-fenoxi)-1H-pirazol-4-carbaldehído
(2,00 g) y dietilfosfonoacetato de etilo (1,06 g) en
N,N-dimetilformamida (25 ml) a 0ºC, y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción
se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico diluido
y disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía
en columna de gel de sílice para obtener
(E)-3-[3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4-il]propenoato
de etilo (2,19 g, rendimiento: 95%) como cristales incoloros a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Éste se
recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de
fusión: 93-94ºC.
Después de agitar una mezcla de
(E)-3-[3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4-il]propenoato
de etilo (450 mg), disolución de hidróxido de sodio 1N (1,5 ml),
tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a 50ºC durante 2 horas, se
añadió ácido clorhídrico 1N (1,5 ml) a la mezcla y ésta se extrajo
con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con
disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4})
y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron
por filtración para obtener ácido
(E)-3-[3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4-il]propenoico
(410 mg, rendimiento: 96%). Éste se recristalizó a partir de
acetona-hexano. Punto de fusión:
210-211ºC.
Se agitó una mezcla de
(E)-3-[3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4-il]propenoato
de etilo (1100 mg), paladio al 5% sobre carbono (390 mg) y
tetrahidrofurano (30 ml) a temperatura ambiente durante 5 horas bajo
una atmósfera de hidrógeno. Después de eliminar el paladio sobre
carbono por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se
sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
3-[3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (980 mg, rendimiento: 95%) como una sustancia oleosa
incolora a partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR(CDCl_{3}) \delta : 1,17(3H,
t, J=7,0 Hz), 2,39(3H, s),
2,45-2,72(4H, m), 4,06(2H, q, J=7,0
Hz), 5,05(2H, s), 5,15(2H, s),
6,90-7,46(13H, m),
7,94-8,06(2H, m).
Después de agitar una mezcla de
3-[3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4-il]propionato
de etilo (800 mg), disolución de hidróxido de sodio 1N (3 ml),
tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente
durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla y
ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se
lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se
recogieron por filtración para obtener ácido
3-[3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetil)-1-(4-fenoxibencil)-1H-pirazol-4-il]propiónico
(740 mg, rendimiento: 97%). Este se recristalizó a partir de
acetona-hexano. Punto de fusión:
120-121ºC.
Se agitó una mezcla de
3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-caboxilato
(10,23 g),
4-(4-clorometilfenoxi)metil-5-metil-2-feniloxazol
(14,66 g), carbonato de potasio (13,09 g) y
N,N-dimetilformamida (100 ml) a 80ºC durante 8
horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución
saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice para obtener
1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo como cristales incoloros (19,88 g, rendimiento: 87%) a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Éste se
recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano.
Punto de fusión: 113-114ºC.
Se agitó una mezcla de
1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (900 mg), disolución de hidróxido de sodio 1N (3 ml),
tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a 80ºC durante 5 horas.
Después de enfriar, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la
mezcla y ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros
resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido
1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-carboxílico
(750 mg, rendimiento: 88%). Éste se recristalizó a partir de
acetona-hexano. Punto de fusión:
204-205ºC.
Se sometió a reflujo una mezcla de
[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-il]acetonitrilo
(1,69 g), disolución de hidróxido de sodio 4N (10 ml) y etanol (10
ml) durante toda la noche. Después de enfriar, se añadió ácido
clorhídrico 1N (40 ml) a la mezcla y ésta se extrajo con acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los
cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para
obtener ácido
[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-il-]
acético (1,13 g, rendimiento: 64%). Éste se recristalizó a partir de
acetona-hexano. Punto de fusión:
98-99ºC.
Se sometió a reflujo una mezcla de
[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-il]metilmalonato
de dietilo (6,08 g), disolución de hidróxido de sodio 4N (10 ml) y
etanol (10 ml) durante 1 hora. Después de enfriar, se añadió ácido
clorhídrico 1N (40 ml) a la mezcla y ésta se extrajo con acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La
sustancia oleosa incolora resultante se disolvió en piridina (50 ml)
y se agitó a 110ºC durante 2 horas. Después de eliminar la piridina
a presión reducida, se añadió acetato de etilo al residuo. La
disolución resultante se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico
diluido y disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se
recogieron por filtración para obtener ácido
3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-il]propiónico
(4,02 g, rendimiento: 80%). Éste se recristalizó a partir de
acetona-hexano. Punto de fusión:
172-173ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%, oleoso, 150 mg)
a una disolución de
1-[4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-carbaldehído
(1,54 g) y dietilfosfonoacetato de etilo (0,82 g) en
N,N-dimetilformamida (15 ml) a 0ºC, y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción
se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico diluido
y disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía
en columna de gel de sílice para obtener
(E)-3-[1-[4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-il]propenoato
de etilo (1,65 g, rendimiento: 93%) como cristales incoloros a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Éste se
recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano.
Punto de fusión:
104-105ºC.
104-105ºC.
Después de agitar una mezcla de
(E)-3-[1-[4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-il]propenoato
de etilo (1,25 g), disolución de hidróxido de sodio 1N (5 ml),
tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a 50ºC durante 2 horas, se
añadió ácido clorhídrico 1N (5 ml) a la mezcla y luego ésta se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se
recogieron por filtración para obtener ácido
(E)-3-[1-(4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-il]propenoico
(970 mg, rendimiento: 82%). Éste se recristalizó a partir de acetato
de etilo-hexano. Punto de fusión:
137-138ºC.
Se sometió a reflujo una mezcla de
[1-[4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-il]metilmalonato
de dietilo (4,09 g), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (30
ml), tetrahidrofurano (30 ml) y etanol (30 ml) durante 1 hora.
Después de enfriar, se añadió ácido clorhídrico 1N (30 ml) a la
mezcla y ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. La sustancia oleosa incolora
resultante se disolvió en piridina (50 ml) y la mezcla se agitó a
110ºC durante 2 horas. Después de eliminar la piridina a presión
reducida, se añadió acetato de etilo al residuo. La disolución
resultante se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico diluido y
disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4})
y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron
por filtración para obtener ácido
3-[1-[4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-il]propiónico
(3,25 g, rendimiento: 95%). Éste se recristalizó a partir de acetato
de etilo-hexano. Punto de fusión:
133-134ºC.
Se agitó una mezcla de
3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-caboxilato
de etilo (1,43 g),
4-(4-clorometilfenoxi)metil-2-feniloxazol
(1,88 g), carbonato de potasio (1,30 g) y
N,N-dimetilformamida (30 ml) a 80ºC durante 8 horas.
La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para
obtener
1-[4-(2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo como cristales incoloros (2,81 g, rendimiento: 92%) a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Éste se
recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano.
Punto de fusión: 114-115ºC.
Se sometió a reflujo una mezcla de
[1-[4-(2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-il]metilmalonato
de dietilo (1,75 g), disolución de hidróxido de sodio 2N (10 ml) y
etanol (10 ml) durante 2 horas. Después de enfriar, se añadió ácido
clorhídrico 1N (20 ml) a la mezcla y ésta se extrajo con acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La
sustancia oleosa incolora resultante se disolvió en piridina (30 ml)
y se agitó a 110ºC durante 2 horas. Después de eliminar la piridina
a presión reducida, se añadió acetato de etilo al residuo. La
disolución resultante se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico
diluido y disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se
recogieron por filtración para obtener ácido
3-[1-[4-(2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-il]propiónico
(1,24 g, rendimiento: 85%). Éste se recristalizó a partir de acetato
de etilo-hexano. Punto de fusión:
145-146ºC.
Se agitó una mezcla de
3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (5,60 g),
4-(4-clorometilfenoxi)metil-2-feniltiazol
(7,96 g), carbonato de potasio (6,98 g) y
N,N-dimetilformamida (75 ml) a 80ºC durante 8 horas.
La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con disolución saturada
acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para
obtener
1-[4-(2-fenil4-tiazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo como cristales incoloros (10,93 g, rendimiento: 87%) a
partir de la fracción eluída con acetato de
etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Éste se
recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano.
Punto de fusión: 94-95ºC.
Se agitó una mezcla de
1-[4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (750 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3
ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a 80ºC durante 5 horas.
Después de enfriar, se añadió ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la
mezcla y ésta se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con disolución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. Los cristales incoloros
resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido
1-[4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-carboxílico
(640 mg, rendimiento: 90%). Éste se recristalizó a partir de
acetona-hexano. Punto de fusión:
187-188ºC.
Preparación Ejemplo
1
1) | Compuesto del Ejemplo 4 | 30 mg |
2) | Celulosa finamente dividida | 10 mg |
3) | Lactosa | 19 mg |
4) | Estearato de magnesio | \; 1 mg |
Total | 60 mg |
Se mezclan 1), 2), 3) y 4) y se vierten en una
cápsula de gelatina.
Preparación Ejemplo
2
1) | Compuesto del Ejemplo 4 | 30 g |
2) | Lactosa | 50 g |
3) | Almidón de maíz | 15 g |
4) | Carboximetilcelulosa cálcica | 44 g |
5) | Estearato de magnesio | \; 1 g |
1000 comprimidos | 140 g |
Las cantidades completas de 1), 2) y 3), y 30 g
de 4) se amasan junto con agua y se granula la mezcla, después de
secar al vacío. La mezcla granulada se mezcla con 14 g de 4) y 1 g
de 5) y con la mezcla resultante se forman comprimidos, usando una
máquina de formación de comprimidos, para producir 1000 comprimidos
que contienen 30 mg del Ejemplo 4 cada uno.
El compuesto de la presente invención y la
composición farmacéutica de la presente invención son de baja
toxicidad y se pueden utilizar como un agente para prevenir o tratar
la diabetes (p. ej., diabetes mellitus del tipo 1, diabetes mellitus
del tipo 2, diabetes mellitus gestacional); un agente para prevenir
o tratar la hiperlipidemia (p. ej., hipertriglicemia,
hipercolesterolemia, lipoproteinemia de hipo alta densidad,
hiperlipemia postprandial); un agente para mejorar la sensibilidad a
insulina; un agente para mejorar la resistencia a insulina; un
agente para prevenir o tratar la alteración de la tolerancia a la
glucosa (IGT); y un agente para prevenir el avance de alteración de
la tolerancia a la glucosa a la diabetes mellitus.
El compuesto de la presente invención y la
composición farmacéutica de la presente invención se pueden usar
también como un agente para prevenir o tratar complicaciones
diabéticas (p. ej., neuropatía, nefropatía, retinopatía, cataratas,
macroangiopatía, osteopenia, coma diabético hiperosmolar,
enfermedades infecciosas (p. ej., infección respiratoria, infección
de las vías urinarias, infección del tubo digestivo, infección del
tejido blando dérmico, infección de las extremidades inferiores),
gangrena diabética, xerostomía, sentido disminuido de la audición,
enfermedad cerebrovascular, trastornos circulatorios periféricos,
etc.), obesidad, osteoporosis, caquexia (p. ej., caquexia
carcinomatosa, caquexia tuberculosa, caquexia diabética, caquexia
hemopática, caquexia endocrinopática, caquexia infecciosa, caquexia
inducida por el síndrome de inmunodeficiencia adquirida), hígado
adiposo, hipertensión, síndrome del ovario poliquístico,
enfermedades renales (p. ej., nefropatía diabética, nefritis
glomerular, glomerulosclerosis, síndrome nefrótico, nefrosclerosis
hipertensiva, trastorno renal terminal), distrofia muscular, infarto
de miocardio, angina de pecho, enfermedad cerebrovascular (p. ej.,
infarto cerebral, cerebral apoplejía), síndrome de resistencia a
insulina, síndrome X, hiperinsulinemia, trastorno sensorial inducido
por hiperinsulinemia, tumor (p. ej., leucemia, cáncer de mama,
cáncer de próstata, cáncer de piel), síndrome de intestino
irritable, diarrea crónica o aguda, enfermedades inflamatorias (p.
ej., artritis reumatoidea crónica, espondilitis deformante,
osteoartritis, lumbago, gota, inflamación postoperatoria o
traumática, remisión de inflamación, neuralgia, faringolaringitis,
cistitis, hepatitis (incluyendo esteatohepatitis como
esteatohepatitis no alcohólica), neumonía, pancreatitis, colitis
inflamatoria, colitis ulcerosa), síndrome de obesidad visceral,
arteriosclerosis (p. ej., aterosclerosis), etc.
Además, el compuesto de la presente invención y
la composición farmacéutica de la presente invención se pueden
utilizar para aliviar dolor de estómago, náuseas, vómitos o disforia
en epigastrio, cada uno de los cuales se acompaña de úlcera
gastrointestinal, gastritis aguda o crónica, discinesia biliar o
coleocistitis.
A su vez, el compuesto de la presente invención y
la composición farmacéutica de la presente invención pueden
controlar (mejorar o inhibir) el apetito y la ingesta de alimentos
y, en consecuencia, se pueden utilizar como un agente para tratar
delgadez y cibofobia (el aumento de peso en la administración a
sujetos que sufren de delgadez o cibofobia) o como un agente para
tratar obesidad.
Claims (23)
1. Un compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}
representa
1) un grupo hidrocarbonado seleccionado entre el
grupo que consiste en un grupo hidrocarbonado alifático que tiene 1
a 8 átomos de carbono,
un hidrocarbonado alicíclico que tiene 3 a 7
átomos de carbono,
un grupo hidrocarbonado
alicíclico-alifático que tiene 4 a 9 átomos de
carbono,
un grupo hidrocarbonado
aromático-alifático que tiene 7 a 13 átomos de
carbono, y
un grupo hidrocarbonado aromático que tiene 6 a
14 átomos de carbono, o
2) un grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 7
miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre átomos
de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno, además de átomos
de carbono, como átomos constituyentes de anillo; o grupo
heterocíclico condensado que resulta de la condensación de dicho
grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros con un anillo de 6
miembros que contiene 1 a 2 átomos de nitrógeno, anillos de benceno
o un anillo de 5 miembros que contiene 1 átomo de azufre,
cada uno de 1) y 2) anteriormente mencionados
puede tener 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que
consiste en
(i) un átomo de halógeno,
(ii) grupo nitro,
(iii) un grupo hidrocarbonado alifático de cadena
recta o ramificada que tiene 1 a 15 átomos de carbono,
que puede estar sustituido con 1 a 3
sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo
cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono; un grupo arilo que
tiene 6 a 14 átomos de carbono; un grupo heterocíclico aromático
seleccionado entre tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo y tiazolilo;
un grupo heterocíclico no aromático seleccionado entre
tetrahidrofurilo, morfolino, tiomorfolino, piperidino,
pirrolidinilo, piperazinilo; un grupo aralquilo que tiene 7 a 9
átomos de carbono; grupo amino; un grupo mono o
di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4
átomos de carbono o un grupo acilo que tiene 2 a 8 átomos de
carbono; grupo amidino; un grupo acilo que tiene 2 a 8 átomos de
carbono; grupo carbamoilo; un grupo carbamoilo mono o
di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4
átomos de carbono; grupo sulfamoilo; un grupo sulfamoilo mono o
di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4
átomos de carbono; grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo que
tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo hidroxi; un grupo alcoxi que
tiene 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3
átomos de halógeno; un grupo alqueniloxi que tiene 2 a 5 átomos de
carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; un
grupo cicloalquiloxi que tiene 3 a 7 átomos de carbono; un grupo
aralquiloxi que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariloxi que
tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo tiol; un grupo alquiltio que
tiene 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3
átomos de halógeno; un grupo aralquiltio que tiene 7 a 9 átomos de
carbono; un grupo ariltio que tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo
sulfo; grupo ciano; grupo azida; grupo nitro; grupo nitroso; y un
átomo de halógeno,
(iv) un grupo hidrocarbonado alicíclico saturado
o insaturado que tiene 3 a 12 átomos de carbono,
(v) un grupo hidrocarbonado aromático que tiene 6
a 14 átomos de carbono,
(vi) un grupo heterocíclico monocíclico aromático
de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados
entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno,
además de átomos de carbono, como átomos constituyentes de anillo; o
un grupo heterocíclico condensado aromático bicíclico o tricíclico
que tiene 3 a 13 átomos de carbono y que contiene 1 a 5 heteroátomos
seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de
nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes
de anillo,
(vii) un grupo heterocíclico no aromático que
tiene 2 a 10 átomos de carbono y que contiene 1 a 3 heteroátomos
seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de
nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes
de anillo,
(viii) un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de
carbono que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el
grupo que consiste en un grupo alquilo C_{1-6} que
puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi
C_{1-6} que puede estar sustituido con 1 a 3
átomos de halógeno, un átomo de halógeno, nitro, hidroxi y
amino,
(ix) un grupo amino que puede estar mono o
di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 10
átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de
carbono, un grupo alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un
grupo cicloalquenilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono, un grupo
acilo que tiene 1 a 13 átomos de carbono o un grupo arilo que tiene
6 a 12 átomos de carbono,
(x) un grupo hidroxi que puede estar sustituido
con un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un grupo
alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un grupo aralquilo que
tiene 7 a 10 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene 1 a 13
átomos de carbono o un grupo arilo que tiene 6 a 12 átomos de
carbono,
cada uno de los cuales puede estar sustituido con
1 a 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un
átomo de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6} que
puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, hidroxi, nitro
y amino,
(xi) un grupo tiol que puede estar sustituido con
un alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un cicloalquilo que
tiene 3 a 10 átomos de carbono, un aralquilo que tiene 7 a 10 átomos
de carbono, un acilo que tiene 2 a 13 átomos de carbono, un arilo
que tiene 6 a 14 átomos de carbono o un heteroarilo, y
(xii) un grupo carboxilo que puede estar
esterificado o amidado
en el que (iv), (v), (vi) y (vii) anteriormente
mencionados pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados entre el grupo que consiste en
un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de
carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; un
grupo alquenilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono que puede estar
sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo cicloalquilo que
tiene 3 a 10 átomos de carbono; un grupo arilo que tiene 6 a 14
átomos de carbono; un grupo heterocíclico aromático seleccionado
entre tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo y tiazolilo; un grupo
heterocíclico no aromático seleccionado entre tetrahidrofurilo,
morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo, piperazinilo; un
grupo aralquilo que tiene 7 a 9 átomos de carbono; grupo amino; un
grupo amino mono o di-sustituido con un grupo
alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo acilo que tiene
2 a 8 átomos de carbono; grupo amidino; un grupo acilo que tiene 2 a
8 átomos de carbono; grupo carbamoilo; un grupo carbamoilo mono o
di-sustituido con un grupo alcalino que tiene 1 a 4
átomos de carbono; grupo sulfamoilo; un grupo sulfamoilo mono o
di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4
átomos de carbono; grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo que
tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo hidroxi; un grupo alcoxi que
tiene 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3
átomos de halógeno; un grupo alqueniloxi que tiene 2 a 5 átomos de
carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; un
grupo cicloalquiloxi que tiene 3 a 7 átomos de carbono; un grupo
aralquiloxi que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariloxi que
tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo tiol; un grupo alquiltio que
tiene 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3
átomos de halógeno; un grupo aralquiltio que tiene 7 a 9 átomos de
carbono; un grupo ariltio que tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo
sulfo; grupo ciano; grupo azida; grupo nitro; grupo nitroso; y un
átomo de halógeno;
X representa un enlace, un átomo de oxígeno, un
átomo de azufre o un grupo de la fórmula: -CO-, -CS-,
-CR^{4}(OR^{5})- o -NR^{6}-, en la que cada R^{4} y
R^{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que
tiene 1 a 4 átomos de carbono que pueden tener 1 a 3 sustituyentes
seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno,
un grupo alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, nitro,
amino y un grupo acilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono,
R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un
alquilo C_{1-6}, fenilo, tritilo, un aralquilo
C_{7-10}, formilo, un alquilo
C_{1-6}-carbonilo, benzoilo, un
aralquilo C_{7-10-}carbonilo,
2-tetrahidropiranilo,
2-tetrahidrofuranoilo, un sililo y un alquenilo
C_{2-6}, cada uno de los cuales puede estar
sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, alquilo
C_{1-6}, nitro o alcoxi
C_{1-6};
m representa un entero del 0 al 3;
Y representa un átomo de oxígeno, un átomo de
azufre o un grupo de la fórmula: -SO-, -SO_{2}-, -NR^{7}-,
-CONR^{7}- o -NR^{7}CO-, en la que R^{7} representa un átomo
de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono
que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo
que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alcoxi que tiene 1 a
4 átomos de carbono, hidroxi, nitro, amino y un grupo acilo que
tiene 1 a 4 átomos de carbono;
el anillo A representa un anillo aromático
seleccionado entre el grupo que consiste en (i) anillo de benceno,
(ii) un anillo hidrocarbonado aromático condensado que tiene 9 a 14
átomos de carbono, (iii) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros
que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre átomo de
nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, además de átomos de
carbono, y (iv) un anillo heteroaromático condensado de 9 a 14
miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre átomo
de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, además de átomos
de carbono;
en los que el anillo aromático puede
adicionalmente tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el
grupo que consiste en
i) un grupo hidrocarbonado alifático de cadena
recta o ramificada que tiene 1 a 15 átomos de carbono,
que puede estar sustituido con 1 a 3
sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo
cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono; un grupo arilo que
tiene 6 a 14 átomo de carbono; un grupo heterocíclico aromático
seleccionado entre tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo y tiazolilo;
un grupo heterocíclico no aromático seleccionado entre
tetrahidrofurilo, morfolino, tiomorfolino, piperidino,
pirrolidinilo, piperazinilo; un grupo aralquilo que tiene 7 a 9
átomos de carbono; grupo amino; un grupo amino mono o
di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4
átomos de carbono o un grupo acilo que tiene 2 a 8 átomos de
carbono; grupo amidino; un grupo acilo que tiene 2 a 8 átomos de
carbono; grupo carbamoilo; un grupo carbamoilo mono o
di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4
átomos de carbono; grupo sulfamoilo; un grupo sulfamoilo mono o
di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4
átomos de carbono; grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo que
tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo hidroxi; un grupo alcoxi que
tiene 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3
átomos de halógeno; un grupo alqueniloxi que tiene 2 a 5 átomos de
carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; un
grupo cicloalquiloxi que tiene 3 a 7 átomos de carbono; un grupo
aralquiloxi que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariloxi que
tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo tiol; un grupo alquiltio que
tiene 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3
átomos de halógeno; un grupo aralquiltio que tiene 7 a 9 átomos de
carbono; un grupo ariltio que tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo
sulfo; grupo ciano; grupo azida; grupo nitro; grupo nitroso; y un
átomo de
halógeno,
halógeno,
ii) un grupo hidroxi que puede estar sustituido
con un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un grupo
alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un aralquilo que tiene
7 a 10 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de
carbono o un grupo arilo que tiene 6 a 12 átomos de carbono,
cada uno de los cuales puede estar sustituido con
1 a 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un
átomo de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6} que
puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, hidroxi, nitro
y amino,
iii) un átomo de halógeno,
iv) un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de
carbono que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el
grupo que consiste en un grupo alquilo C_{1-6} que
puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi
C_{1-6} que puede estar sustituido con 1 a 3
átomos de halógeno, un átomo de halógeno, nitro, hidroxi, y
amino,
v) grupo nitro, y
vi) un grupo amino que puede estar mono o
di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 10
átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de
carbono, un grupo alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un
grupo cicloalquenilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono, un grupo
acilo que tiene 1 a 13 átomos de carbono o un grupo arilo que tiene
6 a 12 átomos de carbono,
n representa un entero del 1 al 8;
el anillo B representa un anillo hetero de 5
miembros que contiene nitrógeno que puede estar sustituido
adicionalmente con un grupo alquilo;
X^{1} representa un enlace, un átomo de
oxígeno, un átomo de azufre o un grupo de la fórmula: -SO-,
-SO_{2}-, -O-SO_{2}- o -NR^{16}-, en la que
R^{16} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que
tiene 1 a 4 átomos de carbono que pueden tener 1 a 3 sustituyentes
seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno,
un grupo alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, nitro,
amino y un grupo acilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono;
R^{2} representa 1) un átomo de hidrógeno,
2) un grupo hidrocarbonado seleccionado entre el
grupo que consiste en un grupo hidrocarbonado alifático que tiene 1
a 8 átomos de carbono,
un grupo hidrocarbonado alicíclico que tiene 3 a
7 átomos de carbono,
un grupo hidrocarbonado
alicíclico-alifático que tiene 4 a 9 átomos de
carbono,
un grupo hidrocarbonado
aromático-alifático que tiene 7 a 13 átomos de
carbono, y
un grupo hidrocarbonado aromático que tiene 6 a
14 átomos de carbono, o
3) un grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 7
miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre átomos
de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno, además de átomos
de carbono, como átomos constituyentes de anillo; o grupo
heterocíclico condensado que resulta de la condensación de dicho
grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros con un anillo de 6
miembros que contiene 1 a 2 átomos de nitrógeno, anillos de benceno
o un anillo de 5 miembros que contiene 1 átomo de azufre,
cada uno de 2) y 3) anteriormente mencionados
puede tener 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que
consiste en
(i) un átomo de halógeno,
(ii) grupo nitro,
(iii) un grupo hidrocarbonado alifático de cadena
recta o ramificada que tiene 1 a 15 átomos de carbono,
que puede estar sustituido con 1 a 3
sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo
cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono; un grupo arilo que
tiene 6 a 14 átomos de carbono; un grupo heterocíclico aromático
seleccionado entre tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo y tiazolilo;
un grupo heterocíclico no aromático seleccionado entre
tetrahidrofurilo, morfolino, tiomorfolino, piperidino,
pirrolidinilo, piperazinilo; un grupo aralquilo que tiene 7 a 9
átomos de carbono; grupo amino; un grupo amino mono o
di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4
átomos de carbono o un grupo acilo que tiene 2 a 8 átomos de
carbono; grupo amidino; un grupo acilo que tiene 2 a 8 átomos de
carbono; grupo carbamoilo; un grupo carbamoilo mono o
di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4
átomos de carbono; grupo sulfamoilo; un grupo sulfamoilo mono o
di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4
átomos de carbono; grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo que
tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo hidroxi; un grupo alcoxi que
tiene 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3
átomos de halógeno; un grupo alqueniloxi que tiene 2 a 5 átomos de
carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; un
grupo cicloalquiloxi que tiene 3 a 7 átomos de carbono; un grupo
aralquiloxi que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariloxi que
tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo tiol; un grupo alquiltio que
tiene 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3
átomos de halógeno; un grupo aralquiltio que tiene 7 a 9 átomos de
carbono; un grupo ariltio que tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo
sulfo; grupo ciano; grupo azida; grupo nitro; grupo nitroso; y un
átomo de halógeno,
(iv) un grupo hidrocarbonado alicíclico saturado
o insaturado que tiene 3 a 12 átomos de carbono,
(v) un grupo hidrocarbonado aromático que tiene 6
a 14 átomos de carbono,
(vi) un grupo heterocíclico monocíclico aromático
de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados
entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno,
además de átomos de carbono, como átomos constituyentes de anillo; o
un grupo heterocíclico condensado aromático bicíclico o tricíclico
que tiene 3 a 13 átomos de carbono y que contiene 1 a 5 heteroátomos
seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de
nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes
de anillo,
(vii) un grupo heterocíclico no aromático que
tiene 2 a 10 átomos de carbono y que contiene 1 a 3 heteroátomos
seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de
nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes
de anillo,
(viii) un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de
carbono que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el
grupo que consiste en un grupo alquilo C_{1-6} que
puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi
C_{1-6} que puede estar sustituido con 1 a 3
átomos de halógeno, un átomo de halógeno, nitro, hidroxi, y
amino,
(ix) un grupo amino que puede estar mono o
di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 10
átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de
carbono, un grupo alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un
grupo cicloalquenilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono, un grupo
acilo que tiene 1 a 13 átomos de carbono o un grupo arilo que tiene
6 a 12 átomos de carbono,
(x) un grupo hidroxi que puede estar sustituido
con un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un grupo
alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un aralquilo que tiene
7 a 10 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de
carbono o un grupo arilo que tiene 6 a 12 átomos de carbono,
cada uno de los cuales puede estar sustituido con
1 a 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un
átomo de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6} que
puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, hidroxi, nitro
y amino,
(xi) un grupo tiol que puede estar sustituido con
un alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un cicloalquilo que
tiene 3 a 10 átomos de carbono, un aralquilo que tiene 7 a 10 átomos
de carbono, un acilo que tiene 2 a 13 átomos de carbono, un arilo
que tiene 6 a 14 átomos de carbono, o un heteroarilo, y
(xii) un grupo carboxilo que puede estar
esterificado o amidado
en el que (iv), (v), (vi) y (vii) pueden estar
sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que
consiste en
un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de
carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; un
grupo alquenilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono que puede estar
sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo cicloalquilo que
tiene 3 a 10 átomos de carbono; un grupo arilo que tiene 6 a 14
átomos de carbono; un grupo heterocíclico aromático seleccionado
entre tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo y tiazolilo; un grupo
heterocíclico no aromático seleccionado entre tetrahidrofurilo,
morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo, piperazinilo; un
grupo aralquilo que tiene 7 a 9 átomos de carbono; grupo amino; un
grupo amino mono o di-sustituido con un grupo
alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo acilo que tiene
2 a 8 átomos de carbono; grupo amidino; un grupo acilo que tiene 2 a
8 átomos de carbono; grupo carbamoilo; un grupo carbamoilo mono o
di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4
átomos de carbono; grupo sulfamoilo; un grupo sulfamoilo mono o
di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4
átomos de carbono; grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo que
tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo hidroxi; un grupo alcoxi que
tiene 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3
átomos de halógeno; un grupo alqueniloxi que tiene 2 a 5 átomos de
carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; un
grupo cicloalquiloxi que tiene 3 a 7 átomos de carbono; un grupo
aralquiloxi que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariloxi que
tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo tiol; un grupo alquiltio que
tiene 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3
átomos de halógeno; un grupo aralquiltio que tiene 7 a 9 átomos de
carbono; un grupo ariltio que tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo
sulfo; grupo ciano; grupo azida; grupo nitro; grupo nitroso; y un
átomo de halógeno;
W representa un enlace o un residuo
hidrocarbonado divalente que tiene 1 a 20 átomos de carbono;
R^{3} representa un grupo de la fórmula:
-OR^{8} (R^{8} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
hidrocarbonado seleccionado entre el grupo que consiste en
un grupo hidrocarbonado alifático que tiene 1 a 8
átomos de carbono,
un grupo hidrocarbonado alicíclico que tiene 3 a
7 átomos de carbono,
un grupo hidrocarbonado
alicíclico-alifático que tiene 4 a 9 átomos de
carbono,
un grupo hidrocarbonado
aromático-alifático que tiene 7 a 13 átomos de
carbono, y
un grupo hidrocarbonado aromático que tiene 6 a
14 átomos de carbono, que pueden tener 1 a 5 sustituyentes
seleccionados entre el grupo que consiste en
(i) un átomo de halógeno,
(ii) grupo nitro,
(iii) un grupo hidrocarbonado alifático de cadena
recta o ramificada que tiene 1 a 15 átomos de carbono,
que puede estar sustituido con 1 a 3
sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo
cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono; un grupo arilo que
tiene 6 a 14 átomos de carbono; un grupo heterocíclico aromático
seleccionado entre tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo y tiazolilo;
un grupo heterocíclico no aromático seleccionado entre
tetrahidrofurilo, morfolino, tiomorfolino, piperidino,
pirrolidinilo, piperazinilo; un grupo aralquilo que tiene 7 a 9
átomos de carbono; grupo amino; un grupo amino mono o
di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4
átomos de carbono o un grupo acilo que tiene 2 a 8 átomos de
carbono; grupo amidino; un grupo acilo que tiene 2 a 8 átomos de
carbono; grupo carbamoilo; un grupo carbamoilo mono o
di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4
átomos de carbono; grupo sulfamoilo; un grupo sulfamoilo mono o
di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4
átomos de carbono; grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo que
tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo hidroxi; un grupo alcoxi que
tiene 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3
átomos de halógeno; un grupo alqueniloxi que tiene 2 a 5 átomos de
carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; un
grupo cicloalquiloxi que tiene 3 a 7 átomos de carbono; un grupo
aralquiloxi que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariloxi que
tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo tiol; un grupo alquiltio que
tiene 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3
átomos de halógeno; un grupo aralquiltio que tiene 7 a 9 átomos de
carbono; un grupo ariltio que tiene 6 a l4 átomos de carbono; grupo
sulfo; grupo ciano; grupo azida; grupo nitro; grupo nitroso; y un
átomo de halógeno,
(iv) un grupo hidrocarbonado alicíclico saturado
o insaturado que tiene 3 a 12 átomos de carbono,
(v) un grupo hidrocarbonado aromático que tiene 6
a 14 átomos de carbono,
(vi) un grupo heterocíclico monocíclico aromático
de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados
entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno,
además de átomos de carbono, como átomos constituyentes de anillo; o
un grupo heterocíclico condensado aromático bicíclico o tricíclico
que tiene 3 a 13 átomos de carbono y contiene 1 a 5 heteroátomos
seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de
nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes
de anillo,
(vii) un grupo heterocíclico no aromático que
tiene 2 a 10 átomos de carbono y que contiene 1 a 3 heteroátomos
seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de
nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes
de anillo,
(viii) un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de
carbono que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el
grupo que consiste en un grupo alquilo C_{1-6} que
puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi
C_{1-6} que puede estar sustituido con 1 a 3
átomos de halógeno, un átomo de halógeno, nitro, hidroxi y
amino,
(ix) un grupo amino que puede estar mono o
di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 10
átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de
carbono, un grupo alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un
grupo cicloalquenilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono, un grupo
acilo que tiene 1 a 13 átomos de carbono o un grupo arilo que tiene
6 a 12 átomos de carbono,
(x) un grupo hidroxi que puede estar sustituido
con un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un grupo
alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un aralquilo que tiene
7 a 10 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de
carbono o un grupo arilo que tiene 6 a 12 átomos de carbono,
cada uno de los cuales puede estar sustituido con
1 a 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un
átomo de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6} que
puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, hidroxi, nitro
y amino,
(xi) un grupo tiol que puede estar sustituido con
un alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un cicloalquilo que
tiene 3 a 10 átomos de carbono, un grupo aralquilo que tiene 7 a 10
átomos de carbono, un acilo que tiene 2 a 13 átomos de carbono, un
arilo que tiene 6 a 14 átomos de carbono o un heteroarilo, y
(xii) un grupo carboxilo que puede estar
esterificado o amidado
en el que (iv), (v), (vi) y (vii) anteriormente
mencionados pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados entre el grupo que consiste en
un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de
carbono puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; un
grupo alquenilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono que puede estar
sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo cicloalquilo que
tiene 3 a 10 átomos de carbono; un grupo arilo que tiene 6 a 14
átomos de carbono; un grupo heterocíclico aromático seleccionado
entre tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo y tiazolilo; un grupo
heterocíclico no aromático seleccionado entre tetrahidrofurilo,
morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo, piperazinilo; un
grupo aralquilo que tiene 7 a 9 átomos de carbono; grupo amino; un
grupo amino mono o di-sustituido con un grupo
alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo acilo que tiene
2 a 8 átomos de carbono; grupo amidino; un grupo acilo que tiene 2 a
8 átomos de carbono; grupo carbamoilo; un grupo carbamoilo mono o
di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4
átomos de carbono; grupo sulfamoilo; un grupo sulfamoilo mono o
di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4
átomos de carbono; grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo que
tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo hidroxi; un grupo alcoxi que
tiene 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3
átomos de halógeno; un grupo alqueniloxi que tiene 2 a 5 átomos de
carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; un
grupo cicloalquiloxi que tiene 3 a 7 átomos de carbono; un grupo
aralquiloxi que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariloxi que
tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo tiol; un grupo alquiltio que
tiene 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3
átomos de halógeno; un grupo aralquiltio que tiene 7 a 9 átomos de
carbono; un grupo ariltio que tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo
sulfo; grupo ciano; grupo azida; grupo nitro; grupo nitroso; y un
átomo de halógeno o -NR^{9}R^{10} (cada uno de R^{9} y
R^{10}, ya sean idénticos o no, representa 1) un átomo de
hidrógeno, 2) un grupo hidrocarbonado seleccionado entre el grupo
que consiste en
un grupo hidrocarbonado alifático que tiene 1 a 8
átomos de carbono,
un grupo hidrocarbonado alicíclico que tiene 3 a
7 átomos de carbono,
un grupo hidrocarbonado
alicíclico-alifático que tiene 4 a 9 átomos de
carbono,
un grupo hidrocarbonado
aromático-alifático que tiene 7 a 13 átomos de
carbono, y
un grupo hidrocarbonado aromático que tiene 6 a
14 átomos de carbono, o
3) un grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 7
miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre átomos
de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno, además de átomos
de carbono, como átomos constituyentes de anillo; o grupo
heterocíclico condensado que resulta de la condensación de dicho
grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros con un anillo de 6
miembros que contiene 1 a 2 átomos de nitrógeno, anillos de benceno
o un anillo de 5 miembros que contiene 1 átomo de azufre,
cada uno de 2) y 3) anteriormente mencionados
puede tener 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que
consiste en
(i) un átomo de halógeno,
(ii) grupo nitro,
(iii) hidrocarbonado alifático de cadena recta o
ramificada que tiene 1 a 15 átomos de carbono,
que puede estar sustituido con 1 a 3
sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo
cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono; un grupo arilo que
tiene 6 a 14 átomos de carbono; un grupo heterocíclico aromático
seleccionado entre tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo y tiazolilo;
un grupo heterocíclico no aromático seleccionado entre
tetrahidrofurilo, morfolino, tiomorfolino, piperidino,
pirrolidinilo, piperazinilo; un grupo aralquilo que tiene 7 a 9
átomos de carbono; grupo amino; un grupo amino mono o
di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4
átomos de carbono o un grupo acilo que tiene 2 a 8 átomos de
carbono; grupo amidino; un grupo acilo que tiene 2 a 8 átomos de
carbono; grupo carbamoilo; un grupo carbamoilo mono o
di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4
átomos de carbono; grupo sulfamoilo; un grupo sulfamoilo mono o
di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4
átomos de carbono; grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo que
tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo hidroxi; un grupo alcoxi que
tiene 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3
átomos de halógeno; un grupo alqueniloxi que tiene 2 a 5 átomos de
carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; un
grupo cicloalquiloxi que tiene 3 a 7 átomos de carbono; un grupo
aralquiloxi que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariloxi que
tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo tiol; un grupo alquiltio que
tiene 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3
átomos de halógeno; un grupo aralquiltio que tiene 7 a 9 átomos de
carbono; un grupo ariltio que tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo
sulfo; grupo ciano; grupo azida; grupo nitro; grupo nitroso; y un
átomo de halógeno,
(iv) un grupo hidrocarbonado alicíclico saturado
o insaturado que tiene 3 a 12 átomos de carbono,
(v) un grupo hidrocarbonado aromático que tiene 6
a 14 átomos de carbono,
(vi) un grupo heterocíclico monocíclico aromático
de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados
entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno,
además de átomos de carbono, como átomos constituyentes de anillo; o
un grupo heterocíclico condensado aromático bicíclico o tricíclico
que tiene 3 a 13 átomos de carbono y que contiene 1 a 5 heteroátomos
seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de
nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes
de anillo,
(vii) un grupo heterocíclico no aromático que
tiene 2 a 10 átomos de carbono y que contiene 1 a 3 heteroátomos
seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de
nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes
de anillo,
(viii) un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de
carbono que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el
grupo que consiste en un grupo alquilo C_{1-6} que
puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi
C_{1-6} que puede estar sustituido con 1 a 3
átomos de halógeno, un átomo de halógeno, nitro, hidroxi, y
amino,
(ix) un grupo amino que puede estar mono o
di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 10
átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de
carbono, un grupo alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un
grupo cicloalquenilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono, un grupo
acilo que tiene 1 a 13 átomos de carbono o un grupo arilo que tiene
6 a 12 átomos de carbono,
(x) un grupo hidroxi que puede estar sustituido
con un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un grupo
alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un aralquilo que tiene
7 a 10 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de
carbono o un grupo arilo que tiene 6 a 12 átomos de carbono, cada
uno de los cuales puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes
seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno,
un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido
con 1 a 3 átomos de halógeno, hidroxi, nitro, y amino,
(xi) un grupo tiol que puede estar sustituido con
alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un cicloalquilo que
tiene 3 a 10 átomos de carbono, un aralquilo que tiene 7 a 10 átomos
de carbono, un acilo que tiene 2 a 13 átomos de carbono, un arilo
que tiene 6 a 14 átomos de carbono o un heteroarilo, y
(xii) un grupo carboxilo que puede estar
esterificado o amidado
en el que (iv), (v), (vi) y (vii) anteriormente
mencionados pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados entre el grupo que consiste en
un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de
carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; un
grupo alquenilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono que puede estar
sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; un grupo cicloalquilo que
tiene 3 a 10 átomos de carbono; un grupo arilo que tiene 6 a 14
átomos de carbono; un grupo heterocíclico aromático seleccionado
entre tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo y tiazolilo; un grupo
heterocíclico no aromático seleccionado entre tetrahidrofurilo,
morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo, piperazinilo; un
grupo aralquilo que tiene 7 a 9 átomos de carbono; grupo amino; un
grupo amino mono o di-sustituido con un grupo
alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo acilo que tiene
2 a 8 átomos de carbono; grupo amidino; un grupo acilo que tiene 2 a
8 átomos de carbono; grupo carbamoilo; un grupo carbamoilo mono o
di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4
átomos de carbono; grupo sulfamoilo; un grupo sulfamoilo mono o
di-sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4
átomos de carbono; grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo que
tiene 2 a 8 átomos de carbono; grupo hidroxi; un grupo alcoxi que
tiene 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3
átomos de halógeno; un grupo alqueniloxi que tiene 2 a 5 átomos de
carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; un
grupo cicloalquiloxi que tiene 3 a 7 átomos de carbono; un grupo
aralquiloxi que tiene 7 a 9 átomos de carbono; un grupo ariloxi que
tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo tiol; un grupo alquiltio que
tiene 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3
átomos de halógeno; un grupo aralquiltio que tiene 7 a 9 átomos de
carbono; un grupo ariltio que tiene 6 a 14 átomos de carbono; grupo
sulfo; grupo ciano; grupo azida; grupo nitro; grupo nitroso; y un
átomo de halógeno; o
4) un grupo acilo que tiene 1 a 13 átomos de
carbono que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el
grupo que consiste en un grupo alquilo C_{1-6} que
puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi
C_{1-6} que puede estar sustituido con 1 a 3
átomos de halógeno, un átomo de halógeno, nitro, hidroxi y amino;
R^{9} y R^{10} pueden estar unidos entre sí para formar un grupo
amino cíclico de 5 a 7 miembros; a condición de que R^{1} sea un
grupo heterocíclico que puede estar sustituido como anteriormente o
R^{2} sea un grupo hidrocarbonado aromático que puede estar
sustituido como anteriormente o un grupo heterocíclico que puede
estar sustituido como anteriormente, si el anillo A es un anillo de
benceno que puede adicionalmente tener 1 a 3 sustituyentes como
anteriormente, e Y es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -NH-
o -CONH-; o una de sus sales.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que X^{1} es un enlace y el anillo B es un anillo
heterocíclico de 5 miembros que contiene nitrógeno.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{1} es un grupo heterocíclico que puede estar
sustituido tal como se definió en la reivindicación 1 o un grupo
hidrocarbonado cíclico que puede estar sustituido tal como se
definió en la reivindicación 1.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{1} es un grupo heterocíclico que puede estar
sustituido tal como se definió en la reivindicación 1.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en la que X es un enlace.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que m es 1 ó 2.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que Y es un átomo de oxígeno.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que el anillo A es un anillo de benceno o un anillo de
piridina, cada uno de los cuales puede adicionalmente tener 1 a 3
sustituyentes, tal como se definió en la reivindicación 1.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que n es un entero del 1 al 3.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que X^{1} es un enlace o un átomo de oxígeno.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que W es un residuo hidrocarbonado divalente que tiene 1 a
8 átomos de carbono.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{3} es un grupo de la fórmula: -OR^{8} (R^{8}
es tal como se definió en la reivindicación 1).
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es
ácido
3-[3-etoxi-1-[4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico,
ácido
3-[3-etoxi-1-[4-(2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico,
ácido
3-[3-etoxi-1-[4-[3-metil-1-(2-piridil)-1H-pirazol-4-ilmetoxi]bencil]-1H-pirazol-4-il]propiónico,
ácido
3-[1-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-il]propiónico,
ácido
3-[1-[4-(2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-il]propiónico,
o
ácido
3-[1-[4-(2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2-tienil)-1H-pirazol-4-il]propiónico.
14. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la fórmula:
en la que los símbolos son tal como
se definió en la reivindicación 1, excepto en que se excluye la
condición de la reivindicación
1);
o una de sus sales.
15. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 14, en la que X^{1} es un enlace y el anillo B es
un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene nitrógeno.
16. Un agente para prevenir o tratar la diabetes
mellitus, que comprende un compuesto de la fórmula:
en la que los símbolos tiene los
mismos significados que en la reivindicación 14, o una de sus
sales.
17. Un agente para prevenir o tratar la
hiperlipidemia, que comprende un compuesto de la fórmula:
en la que los símbolos tienen los
mismos significados que en la reivindicación 14, o una de sus
sales.
18. Un agente para prevenir o tratar la
alteración de la tolerancia a la glucosa, que comprende un compuesto
de la fórmula:
en la que los símbolos tienen los
mismos significados que en la reivindicación 14, o una de sus
sales.
19. Un agente que mejora la resistencia a
insulina, que comprende un compuesto de la fórmula:
en la que los símbolos tienen los
mismos significados que en la reivindicación 14, o una de sus
sales.
20. Uso de un compuesto de la fórmula:
en la que los símbolos tienen los
mismos significados que en la reivindicación 14, o una de sus sales
para la fabricación de una preparación farmacéutica para prevenir o
tratar la diabetes
mellitus.
21. Uso de un compuesto de la fórmula:
en la que los símbolos tienen los
mismos significados que en la reivindicación 14, o una de sus sales
para la fabricación de una preparación farmacéutica para prevenir o
tratar la
hiperlipidemia.
22. Uso de un compuesto de la fórmula:
en la que los símbolos tienen los
mismos significados que en la reivindicación 14, o una de sus sales
para la fabricación de una preparación farmacéutica para prevenir o
tratar la alteración de la tolerancia a la
glucosa.
23. Uso de un compuesto de la fórmula:
en la que los símbolos tienen los mismos
significados que en la reivindicación 14, o una de sus sales para la
fabricación de un agente para regular una función receptora
relacionada con retinoides.
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