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ES2212810T3 - Composiciones antifungicas con biodisponibilidad mejorada. - Google Patents

Composiciones antifungicas con biodisponibilidad mejorada.

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Publication number
ES2212810T3
ES2212810T3 ES97923915T ES97923915T ES2212810T3 ES 2212810 T3 ES2212810 T3 ES 2212810T3 ES 97923915 T ES97923915 T ES 97923915T ES 97923915 T ES97923915 T ES 97923915T ES 2212810 T3 ES2212810 T3 ES 2212810T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
dosage form
itraconazole
particles
mixture
particle
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES97923915T
Other languages
English (en)
Inventor
Lieven Elvire Colette Baert
Geert Verreck
Dany Thone
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A NUEVAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS DE ITRACONAZOL QUE PUEDEN ADMINISTRARSE A UN MAMIFERO AFECTADO DE UNA INFECCION POR HONGOS, DE FORMA QUE SE PUEDE ADMINISTRAR UNA FORMA DE DOSIS AL DIA Y, ADEMAS, A CUALQUIER HORA DEL DIA INDEPENDIENTEMENTE DEL ALIMENTO QUE HAYA INGERIDO DICHO MAMIFERO. DICHAS NUEVAS COMPOSICIONES COMPRENDEN PARTICULAS OBTENIDAS MEDIANTE LA EXTRUSION, EN ESTADO FUNDIDO, DE UNA MEZCLA QUE CONTIENE ITRACONAZOL Y UN POLIMERO SOLUBLE EN AGUA APROPIADO Y POSTERIORMENTE, Y LA MOLTURACION DE DICHA MEZCLA EN ESTADO FUNDIDO.

Description

Composiciones antifúngicas con biodisponibilidad mejorada.
La presente invención se refiere a nuevas composiciones farmacéuticas de itraconazol que pueden administrarse a un mamífero que padece una infección fúngica, por las cuales puede administrarse una de dichas formas de dosificación simples una vez al día, y adicionalmente en cualquier momento del día con independencia del alimento ingerido por dicho mamífero. Estas nuevas composiciones comprenden partículas innovadoras que pueden obtenerse por fusión-extrusión de una mezcla que comprende itraconazol y un polímero apropiado soluble en agua y molienda subsiguiente de dicha mezcla extruida en fusión.
El desarrollo de composiciones farmacéuticas que tienen biodisponibilidad satisfactoria de itraconazol, un compuesto que es prácticamente insoluble en medios acuosos, sigue siendo uno de los retos principales del desarrollo farmacéutico de este compuesto.
La expresión "prácticamente insoluble" o "insoluble" debe entenderse tal como se define en la Farmacopea de los Estados Unidos, es decir, un compuesto "muy ligeramente soluble" que requiere de 1000 a 10.000 partes de disolvente para 1 parte de soluto; requiriendo un compuesto "prácticamente insoluble" o "insoluble" más de 10.000 partes de disolvente para 1 parte de soluto. El disolvente preferido en este caso es el agua.
El itraconazol o (\pm)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dicloro-fenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-2-(1-metilpropil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona, es un compuesto antifúngico de amplio espectro desarrollado para uso oral, parenteral y tópico y se describe en el documento US-4.267.179. Su análogo difluorado, saperconazol o (\pm)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-2-(1-metoxipropil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona, tiene actividad mejorada contra Aspergillus spp, y se describe en el documento US-4.916.134. Tanto itraconazol como saperconazol están constituidos por una mezcla de cuatro diastereoisómeros, cuyas preparación y utilidad se describen en el documento WO 93/19061: los diastereoisómeros de itraconazol y saperconazol se designan [2R-[2\alpha,4\alpha,4(R*)]], [2R-[2\alpha,4\alpha,4(S*)]], [2S-[2\alpha,4\alpha,4(S*)]] y [2S-[2\alpha,4\alpha,4(R*)]]. El término "itraconazol" tal como se utiliza en lo sucesivo debe interpretarse ampliamente y comprende la forma de base libre y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de itraconazol, o de uno de sus estereoisómeros, o de una mezcla de dos o tres o cuatro de sus estereoisómeros. El compuesto preferido de itraconazol es la forma (\pm)-(2R*,4S*) o forma (cis) de la forma de base libre, teniendo el Número de Registro de Chemical Abstracts [84625-61-6]. Las formas de adición de ácido pueden obtenerse por reacción de la forma de base con un ácido apropiado. Ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, v.g. ácido clorhídrico o bromhídrico; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico y análogos; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, los ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanoico, 2-oxopropanoico, etanodioico, propanodioico, butanodioico, (Z)-buteno-dioico, (E)-butenodioico, 2-hidroxibutanodioico, 2,3-dihidroxibutanodioico, 2-hidroxi-1,2,3-propanotri-carboxílico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, 4-metilbencenosulfónico, ciclohexanosulfámico, 2-hidroxibenzoico, 4-amino-2-hidroxibenzoico y los ácidos análogos.
En el documento WO 94/05263, publicado en fecha 17 de marzo de 1994, se describen bolitas o pelets que tienen un núcleo de azúcar de 25-30 mallas (600-710 \mum) recubierto con un antifúngico, más particularmente itraconazol (o saperconazol) y un polímero hidrófilo, más particularmente, hidroxipropil-metilcelulosa. Cuando están acabados con un recubrimiento de película sellante, se hace referencia a dichos núcleos como bolitas o pelets. Las bolitas se introducen en cápsulas adecuadas para administración oral. El itraconazol está presente en el recubrimiento de fármaco y se libera fácilmente de la superficie de dichas bolitas recubiertas, lo que conduce a una biodisponibilidad mejorada de itraconazol (o saperconazol) con respecto a las formas de dosificación oral de itraconazol conocidas.
La preparación de bolitas recubiertas como se describe en el documento WO 94/05263 requiere técnicas especiales y equipo especial en una instalación construida a propósito. De hecho, las bolitas descritas en la técnica anterior se preparan de una manera muy compleja que requiere gran cantidad de pasos de manipulación. En primer lugar, se prepara una solución de recubrimiento de fármaco disolviendo en un sistema de disolventes adecuado cantidades apropiadas del agente antifúngico y un polímero hidrófilo, preferiblemente hidroxipropil-metilcelulosa (HPMC). Un sistema de disolventes adecuado comprende una mezcla de cloruro de metileno y un alcohol. Dicha mezcla debería comprender al menos 50% en peso de cloruro de metileno que actúa como disolvente para la sustancia fármaco. Dado que la hidroxipropil-metilcelulosa no se disuelve completamente en cloruro de metileno, tiene que añadirse al menos 10% de alcohol. Subsiguientemente, los núcleos de azúcar de 25-30 mallas se recubren con fármaco en un granulador de lecho fluidizado equipado con una inserción de pulverización en el fondo. No sólo debe regularse cuidadosamente la tasa de pulverización, sino que también es crucial el control de la temperatura en el granulador de lecho fluidizado. Por tanto, este proceso requiere mucho control a fin de obtener reproduciblemente un producto de buena calidad. Además, esta técnica resuelve de modo adecuado, pero sólo parcialmente, la cuestión de los disolventes orgánicos residuales, tales como cloruro de metileno y metanol o etanol, que están presentes en el recubrimiento. Con objeto de eliminar cualesquiera disolventes que pudieran quedar en el producto intermedio recubierto con fármaco, se requiere un paso de secado adicional. Subsiguientemente, se aplica un recubrimiento de sellado y esto añade otros dos pasos más al proceso de producción, dado que implica también otro paso de secado.
Bolitas de aproximadamente 460 mg, equivalentes a aproximadamente 100 mg de itraconazol, se introducen en una cápsula de gelatina dura (tamaño 0) y se administran dos de estas cápsulas una vez al día a un paciente que padece una infección fúngica. Las cápsulas están disponibles comercialmente en muchos países bajo la marca comercial Sporanox™. Con objeto de conseguir el efecto antifúngico deseado, es esencial que las dos cápsulas se ingieran al final de una comida. Esto puede limitar seriamente la facilidad con que los pacientes pueden cumplir su terapia prescrita; por ejemplo, algunos pacientes no pueden ingerir o tragar normalmente los medicamentos con facilidad debido a enfermedad o náuseas, o a causa de infección fúngica en el esófago. Por consiguiente sería sumamente deseable disponer de formas de dosificación farmacéutica que puedan ser administradas a un paciente - o en su caso, a cualquier mamífero - en cualquier momento del día con independencia del alimento ingerido en, p.ej., formas de dosificación que pueden administrarse a pacientes (mamíferos) en estado de ayunas. Formas de dosificación con un alto contenido de fármaco, una sola de cuyas unidades contiene la dosis diaria requerida del ingrediente activo en lugar de dos de dichas unidades, son otra meta deseable en el desarrollo farmacéutico del itraconazol.
En este contexto, puede resaltarse que los niveles en plasma de itraconazol terapéuticamente eficaces pueden mantenerse fácilmente durante al menos 24 horas dado que su semi-vida es suficientemente larga. La condición es que el itraconazol tiene que llegar al plasma. La absorción del itraconazol disuelto desde el estómago no es un problema en sí misma. Por tanto, no hay necesidad alguna de una forma de dosificación de liberación prolonga da de itraconazol, comportándose de modo igualmente satisfactorio una forma de liberación inmediata. Dicho de otro modo, el principal problema con la administración de itraconazol en cantidades terapéuticamente eficaces está relacionado en primer lugar con el aseguramiento de que una cantidad suficiente de itraconazol se mantenga en solución durante un periodo suficientemente largo para permitir que la misma pase a la circulación, y que no se convierta en una forma que no sea fácilmente biodisponible, en particular en itraconazol cristalino (que se forma, por ejemplo, cuando precipita itraconazol en un medio acuoso).
La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas de itraconazol y un polímero soluble en agua que pueden administrarse a un mamífero, en particular un humano, que padece una infección fúngica, por las cuales una sola forma de dosificación de este tipo puede administrarse una vez al día, y adicionalmente en cualquier momento del día con independencia del alimento ingerido por dicho mamífero. La biodisponibilidad del fármaco a partir de estas formas de dosificación en mamíferos que se mantienen en ayunas y en los que han tomado alimento es comparable. Las formas de dosificación pueden prepararse fácilmente, por ejemplo por técnicas convencionales de fabricación de tabletas. Las formas de dosificación comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de partículas nuevas que se describen en detalle más adelante en esta memoria.
Dichas partículas nuevas están constituidas por una dispersión sólida que comprende
(a)
itraconazol, o uno de sus estereoisómeros, o una mezcla de dos o tres o cuatro de sus estereoisómeros, y
(b)
uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables solubles en agua.
La expresión "una dispersión sólida" define un sistema en estado sólido (en oposición a un estado líquido o gaseoso) que comprende al menos dos componentes, en el cual un componente está dispersado más o menos uniformemente en el otro u otros componentes. Cuando dicha dispersión de los componentes es tal que el sistema es química y físicamente uniforme u homogéneo en toda su masa o está constituido por una sola fase como se define en termodinámica, dicha dispersión sólida se denominará "una solución sólida" en lo sucesivo. Las soluciones sólidas son sistemas físicos preferidos debido a que los componentes integrados en ellas están por lo general biodisponibles fácilmente para los organismos a los que se administran. Esta ventaja puede explicarse probablemente por la facilidad con la cual dichas soluciones sólidas pueden formar soluciones líquidas cuando se ponen en contacto con un medio líquido tal como el jugo gástrico. La facilidad de disolución puede atribuirse al menos en parte al hecho de que la energía requerida para la disolución de los componentes a partir de una solución sólida es menor que la requerida para la disolución de los componentes a partir de una fase sólida cristalina o microcristalina.
La expresión "una dispersión sólida" comprende también dispersiones que son menos homogéneas en toda su masa que las soluciones sólidas. Tales dispersiones no son química y físicamente uniformes en toda su masa, o comprenden más de una fase. Por ejemplo, la expresión "una dispersión sólida" hace también referencia a partículas que tienen dominios o pequeñas regiones en las cuales el componente (a) amorfo, microcristalino o cristalino, o el componente (b) amorfo, microcristalino o cristalino, o ambos, están dispersados más o menos uniformemente en otra fase que comprende (b), o (a), o una solución sólida que comprende (a) y (b). Dichos dominios son regiones dentro de las partículas marcadas distintivamente por alguna característica física, de tamaño pequeño en comparación con el tamaño de la partícula como un todo, y distribuidas uniforme y aleatoriamente por toda la masa de la partícula. Los dominios (a) tienen típicamente un tamaño de hasta aproximadamente 25 \mum, preferiblemente hasta 20 \mum.
Las partículas de acuerdo con la presente invención se pueden producir preparando primeramente una dispersión sólida de los componentes, y triturando o moliendo luego opcionalmente dicha dispersión. Existen diversas técnicas para preparar dispersiones sólidas, que incluyen extrusión en fusión, secado por pulverización y disolución-evaporación, siendo preferida la extrusión en fusión.
El proceso de extrusión en fusión comprende los pasos siguientes:
a)
mezclar los componentes (a) y (b),
b)
mezclar opcionalmente aditivos con la mezcla así obtenida,
c)
calentar la mezcla así obtenida hasta que se obtiene una masa fundida homogénea,
d)
forzar la masa fundida así obtenida a través de una o más toberas; y
e)
enfriar la masa fundida hasta que solidifica.
Los términos "masa fundida" y "fusión" deben interpretarse en el sentido amplio. Para los propósitos de la presente invención, estos términos significan no sólo la alteración de un estado sólido a un estado líquido, sino que pueden hacer referencia también a una transición a un estado vítreo o un estado semejante a caucho, y en el cual es posible que un componente de la mezcla llegue a incluirse más o menos homogéneamente en el otro. En casos particulares, un componente fundirá y el otro u otros componentes se disolverán en la masa fundida formando así una solución que, después de enfriarse, puede formar una solución sólida que tenga propiedades de disolución ventajosas.
Uno de los parámetros más importantes de la extrusión en fusión es la temperatura a la cual trabaja el extrusor en fusión. Se ha encontrado que la temperatura de operación puede estar comprendida con facilidad entre aproximadamente 120º y aproximadamente 300ºC. A temperaturas inferiores a 120ºC, el itraconazol no se disolverá por completo en la mayoría de los polímeros solubles en agua, y el material extruido no tendrá la biodisponibilidad requerida. Adicionalmente, el proceso es difícil debido a la alta viscosidad de la mezcla. A temperaturas superiores a 300ºC, el polímero soluble en agua puede descomponerse hasta un nivel inaceptable. Puede señalarse que no hay riesgo alguno de descomposición del itraconazol a temperaturas hasta 300ºC, dado que este ingrediente activo es térmicamente muy estable.
La tasa de producción es también importante debido a que incluso a temperaturas relativamente bajas, el polímero soluble en agua puede comenzar a descomponerse cuando se mantiene durante demasiado tiempo en contacto con el elemento de calentamiento.
Se apreciará que las personas expertas en la técnica serán capaces de optimizar los parámetros del proceso de extrusión en fusión dentro de los intervalos indicados anteriormente. Las temperaturas de trabajo estarán determinadas también por la clase de extrusor o la clase de configuración que se utilice en el extrusor. La mayor parte de la energía necesaria para fundir, mezclar y disolver los componentes en el extrusor puede ser proporcionada por los elementos de calentamiento. Sin embargo, la fricción del material dentro del extrusor puede proporcionar también una cantidad sustancial de energía a la mezcla y ayudar a la formación de una masa fundida homogénea de los componentes.
El secado por pulverización de una solución de los componentes proporciona también una dispersión sólida de dichos componentes y puede ser una alternativa útil al proceso de extrusión en fusión, particularmente en aquellos casos en los cuales el polímero soluble en agua no es suficientemente estable para resistir las condiciones de extrusión y en las cuales el disolvente residual puede separarse eficazmente de la dispersión sólida. Otra posible preparación adicional consiste en preparar una solución de los componentes, verter dicha solución sobre una gran superficie a fin de formar una película fina, y evaporar de ella el disolvente.
El producto sólido en dispersión se muele o tritura para dar partículas que tienen un tamaño de partícula inferior a 600 \mum, preferiblemente inferior a 400 \mum y muy preferiblemente inferior a 125 \mum. El tamaño de partícula resulta ser un factor importante para la determinación de la velocidad con la que pueden fabricarse en gran escala tabletas que tengan dureza suficiente; cuanto menores son las partículas, tanto más rápida puede ser la velocidad de fabricación de las tabletas sin efectos perjudiciales sobre su calidad. La distribución de tamaños de partícula es tal que más del 70% de las partículas (medido en peso) tienen un diámetro que va desde aproximadamente 50 \mum a aproximadamente 500 \mum, en particular desde aproximadamente 50 \mum a aproximadamente 200 \mum y de un modo más particular desde aproximadamente 50 \mum a aproximadamente 125 \mum. Partículas de las dimensiones mencionadas en esta memoria pueden obtenerse por tamizado de las mismas a través de tamices de ensayo estándar nominales como se describe en el CRC Handbook, edición 64ª, página F-114. Los tamices estándar nominales se caracterizan por los valores de malla/anchura de orificio (\mum) DIN 4188 (mm), ASTM E 11-70 (No.), Tyler® (malla) o BS 410 (malla). A todo lo largo de esta descripción, y en las reivindicaciones que aparecen más adelante, los tamaños de partícula se designan por referencia a la malla/anchura de orificio en mm y al No. de Tamiz correspondiente en la norma ASTM E 11-70.
Se prefieren partículas en las cuales el itraconazol se encuentra en una fase no cristalina, dado que éstas tienen una velocidad de disolución intrínsecamente más rápida que aquéllas en las cuales parte o la totalidad del itraconazol se encuentra en una forma microcristalina o cristalina.
Preferiblemente, la dispersión sólida se encuentra en la forma de una solución sólida que comprende (a) y (b). Alternativamente, la misma puede encontrarse en la forma de una dispersión en la cual está dispersado (a) amorfo o microcristalino o (b) amorfo o microcristalino más o menos uniformemente en una solución sólida que comprende (a) y (b).
El polímero soluble en agua en las partículas de acuerdo con la presente invención es un polímero que tiene una viscosidad aparente de 1 a 100 mPa.s cuando se disuelve en una solución acuosa al 2% a una temperatura de disolución de 20ºC. Por ejemplo, el polímero soluble en agua puede seleccionarse del grupo que comprende:
-
alquilcelulosas tales como metilcelulosa,
-
hidroxialquilcelulosas tales como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxibutilcelulosa,
-
hidroxialquil-alquilcelulosas tales como hidroxietil-metilcelulosa e hidroxipropil-metilcelulosa,
-
almidones,
-
pectinas tales como carboximetilaminopectina sódica,
-
derivados de quitina tales como quitosano,
-
polisacáridos tales como ácido algínico, sus sales de metal alcalino y de amonio, carragenanos, galactomananos, tragacanto, agar-agar, goma arábiga, goma guar y goma de xantano,
-
poli(ácidos acrílicos) y sus sales,
-
poli(ácidos metacrílicos) y sus sales, copolímeros de metacrilato,
-
poli(alcohol vinílico),
-
polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona con acetato de vinilo,
-
poli(óxidos de alquileno) tales como poli(óxido de etileno) y poli(óxido de propileno) y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno.
Los polímeros no enumerados que son farmacéuticamente aceptables y tienen propiedades físico-químicas apropiadas como se definen anteriormente en esta memoria son igualmente adecuados para la preparación de partículas de acuerdo con la presente invención.
Polímeros solubles en agua preferidos son hidroxipropil-metilcelulosas o HPMC. Dicha HPMC contiene grupos hidroxipropilo y metoxi suficientes para hacerla soluble en agua. Las HPMC que tienen un grado de sustitución con metoxi de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 2,5 y una sustitución molar con hidroxipropilo de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 3,0 son generalmente solubles en agua. El grado de sustitución con metoxi se refiere al número medio de grupos metil-éter presentes por unidad de anhidroglucosa de la molécula de celulosa. La sustitución molar con hidroxi-propilo hace referencia al número medio de moles de óxido de propileno que han reaccionado con cada unidad de anhidroglucosa de la molécula de celulosa. Hidroxipropil-metilcelulosa es el Nombre Adoptado en los Estados Unidos para hipromelosa (véase Martindale, The Extra Pharmacopoeia, edición 29ª, página 1435). En el número de cuatro dígitos "2910", los dos primeros dígitos representan el porcentaje aproximado de grupos metoxilo, y los dígitos tercero y cuarto la composición porcentual aproximada de grupos hidroxipropoxilo; 5 mPa.s es un valor indicativo de la viscosidad aparente de una solución acuosa a 2% a 20ºC.
El peso molecular de la HPMC afecta normalmente tanto al perfil de liberación del material extruido molido como a sus propiedades físicas. Por tanto, puede diseñarse un perfil de liberación deseado seleccionando una HPMC de un peso molecular apropiado; para liberación inmediata del ingrediente activo de las partículas, se prefiere un polímero de peso molecular bajo. La HPMC de peso molecular alto producirá más probablemente una forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada. El peso molecular de un éter de celulosa soluble en agua se expresa generalmente en términos de la viscosidad aparente a 20ºC de una solución acuosa que contenga 2 por ciento en peso de dicho polímero. HPMC adecuadas incluyen aquéllas que tienen una viscosidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mPa.s, en forma particular aproximadamente 3 a aproximadamente 15 mPa.s, con preferencia aproximadamente 5 mPa.s. El tipo más preferido de HPMC que tiene una viscosidad de 5 mPa.s, es la HPMC 2910 5 mPa.s disponible comercialmente, dado que ésta produce partículas a partir de las cuales se pueden preparar formas excelentes de dosificación oral de itraconazol como se expondrá a continuación y en la parte experimental.
La relación peso-a-peso de (a):(b) está comprendida en el intervalo de 1:1 a 1:17, con preferencia 1:1 a 1:5. En el caso de (itraconazol):(HPMC 2910 5 mPa.s), dicha relación puede variar desde aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:2, y de manera óptima es aproximadamente 1:1,5 (o 2:3). La relación peso a peso de itraconazol a otros polímeros solubles en agua puede ser determinada por una persona experta en la técnica por experimentación sencilla. El límite inferior está determinado por consideraciones prácticas. De hecho, dada la cantidad terapéuticamente eficaz de itraconazol (desde aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg, con preferencia aproximadamente 200 mg por día), el límite inferior de la relación está determinado por la cantidad máxima de mezcla que puede procesarse en una sola forma de dosificación de tamaño práctico. Cuando la cantidad relativa de polímero soluble en agua es demasiado alta, la cantidad absoluta de mezcla necesaria para alcanzar el nivel terapéutico será excesivamente alta para ser procesada en una sola cápsula o tableta. Las tabletas, por ejemplo, tienen un peso máximo de aproximadamente 1 g, y el material extruido puede representar como máximo aproximadamente el 90% (p/p) del mismo. Por consiguiente, el límite inferior de la cantidad de itraconazol referida a hidroxipropil-metil-celulosa será aproximadamente 1:17 (50 mg de itraconazol + 850 mg de polímero soluble en agua).
Por el contrario, si la relación es demasiado alta, esto significa que la cantidad de itraconazol es relativamente alta en comparación con la cantidad de polímero soluble en agua, por lo que existe el riesgo de que el itraconazol no se disuelva suficientemente en el polímero soluble en agua, y no se obtenga por consiguiente la biodisponibilidad requerida. El grado en que un compuesto se ha disuelto en un polímero soluble en agua puede comprobarse con frecuencia visualmente: si el material extruido es transparente entonces es muy probable que el compuesto se haya disuelto completamente en el polímero soluble en agua. El límite superior de 1:1 viene determinado por el hecho de que por encima de dicha relación se observó que el material extruido resultante de la extrusión de itraconazol con HPMC 2910 5 mPa.s no es "transparente", debido probablemente al hecho de que no se ha disuelto la totalidad del itraconazol en la HPMC. Se apreciará que el límite superior de 1:1 puede estar infraestimado para polímeros solubles en agua particulares. Dado que esto puede ser establecido fácilmente excepto en lo que respecta al tiempo de experimentación implicado, debe entenderse también que están comprendidas dispersiones sólidas en las cuales la relación de (a):(b) es mayor que 1:1 dentro del alcance de la presente invención.
Las partículas preferidas son las que pueden obtenerse por extrusión en fusión de los componentes y trituración, y opcionalmente tamizado. De modo más particular, la presente invención se refiere a partículas constituidas por una solución sólida que comprende dos partes en peso de itraconazol y tres partes en peso de hidroxipropil-metilcelulosa HPMC 2910 5 mPa.s, que puede obtenerse por mezcla de dichos componentes, extrusión en fusión de la mezcla a una temperatura comprendida en el intervalo de 120ºC-300ºC, trituración del material extruido, y opcionalmente tamizado de las partículas así obtenidas. La preparación es fácil de realizar y proporciona partículas de itraconazol que están exentas de disolvente orgánico.
La partícula que se describe anteriormente en esta memoria puede comprender adicionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables tales como, por ejemplo, plastificantes, saborizantes, colorantes, conservantes y análogos. Dichos excipientes no deben ser termosensibles o, dicho de otro modo, no deberían exhibir degradación o descomposición alguna apreciable a la temperatura de trabajo del extrusor en fusión.
En las formulaciones actuales de itraconazol: HPMC 2910 5 mPa.s, la cantidad de plastificante es preferiblemente pequeña, del orden de 0% a 15% (p/p), preferente menor que 5% (p/p). En cambio, con otros polímeros solubles en agua, pueden emplearse plastificantes en cantidades muy diferentes, con frecuencia mayores debido a que los plastificantes que se mencionan a continuación rebajan la temperatura a la que se forma una masa fundida de (a), (b) y plastificante, y esta disminución del punto de fusión es ventajosa en los casos en que el polímero tiene estabilidad térmica limitada. Plastificantes adecuados son farmacéuticamente aceptables e incluyen polialcoholes de peso molecular bajo tales como etilenglicol, propilenglicol, 1,2-butilenglicol, 2,3-butilenglicol, y estirenglicol; polietilenglicoles tales como dietilenglicol, trietilenglicol, y tetraetilenglicol; otros polietilenglicoles que tienen un peso molecular menor que 1000 g/mol; polipropilenglicoles que tienen un peso molecular menor que 200 g/mol; glicol-éteres tales como monopropilenglicol-monoisopropiléter; propilenglicol-monoetil-éter; dietilenglicol-monoetil-éter; plastificantes de tipo éster tales como lactato de sorbitol, lactato de etilo, lactato de butilo, glicolato de etilo, glicolato de alilo; y aminas tales como monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, monoisopropanolamina; trietilenotetramina, 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol y análogas. De éstos, se prefieren los polietilenglicoles de peso molecular bajo, etilenglicol, propilenglicoles de peso molecular bajo y especialmente propilenglicol.
Una vez que se ha obtenido el material extruido, el mismo se muele y tamiza y se utiliza como ingrediente "normal" para la preparación de formas de dosificación farmacéuticas.
Las partículas de la presente invención pueden formularse en formas de dosificación farmacéutica que comprenden una cantidad de partículas terapéuticamente eficaz. Aunque, en primer término, se contemplan formas de dosificación farmacéutica para administración oral tales como tabletas y cápsulas, las partículas de la presente invención pueden utilizarse también para preparar formas de dosificación farmacéutica, v.g. para administración rectal. Las formas de dosificación preferidas son las adaptadas para administración oral en forma de tableta. Las mismas se pueden producir por técnicas convencionales de fabricación de tabletas con ingredientes o excipientes convencionales y con máquinas convencionales de fabricación de tabletas. Adicionalmente, aquéllas se pueden producir a un coste sustancialmente menor que los núcleos recubiertos. Como se ha mencionado anteriormente, una dosis diaria antifúngica eficaz de itraconazol está comprendida entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 300 mg una vez al día, y con preferencia es aproximadamente 200 mg una vez al día. Si se considera que la relación peso-a-peso de (a):(b) es como máximo aproximadamente 1:1, se sigue de ello que una sola forma de dosificación pesará al menos 400 mg. A fin de facilitar la deglución de una forma de dosificación de este tipo por un mamífero, es ventajoso dar a la forma de dosificación, en particular tabletas, una configuración apropiada. Las tabletas que pueden ingerirse cómodamente tienen por consiguiente con preferencia forma alargada en vez de forma redonda. Son especialmente preferidas tabletas biconvexas achatadas. Como se expone más adelante con mayor detalle, un recubrimiento de película sobre la tableta contribuye adicionalmente a la facilidad con la cual puede ser tragada la misma.
Las tabletas que proporcionan una liberación inmediata de itraconazol después de ingestión oral y que tienen una biodisponibilidad satisfactoria se diseñan de tal manera que las tabletas se desintegren rápidamente en el estómago (liberación inmediata) y que las partículas que se liberan de este modo se mantengan alejadas unas de otras a fin de que no se aglutinen, proporcionen concentraciones locales altas de itraconazol y tengan probabilidad de precipite el fármaco (biodisponibilidad). El efecto deseado puede obtenerse por disolución de dichas partículas homogéneamente en toda una mezcla de un desintegrante y un diluyente.
Desintegrantes adecuados son aquéllos que tienen un gran coeficiente de expansión. Ejemplos de los mismos son polímeros reticulados hidrófilos, insolubles o deficientemente solubles en agua tales como crospovidona (polivinilpirrolidona reticulada) y croscarmelosa (carboximetil-celulosa sódica reticulada). La cantidad de desintegrante en las tabletas de liberación inmediata de acuerdo con la presente invención puede variar de modo conveniente desde aproximadamente 3 a aproximadamente 15% (p/p) y con preferencia es aproximadamente 7 a 9%, en particular aproximadamente 8,5% (p/p). Esta cantidad tiende a ser mayor que la usual en las tabletas a fin de asegurar que las partículas se extiendan en un gran volumen del contenido del estómago después de ser ingeridas. Dado que los desintegrantes, por su propia naturaleza, producen formulaciones de liberación prolongada cuando se emplean a granel, es ventajoso diluirlos con una sustancia inerte denominada diluyente o carga.
Como diluyentes o cargas pueden utilizarse una diversidad de materiales. Como ejemplos se pueden citar lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidón, celulosa (v.g. la celulosa microcristalina Avicel™) secados por pulverización o anhidros, fosfato de calcio dibásico dihidratado o anhidro, y otros conocidos en la técnica, y sus mezclas. Se prefiere una mezcla comercial secada por pulverización de lactosa monohidratada (75%) con celulosa microcristalina (25%), que está disponible comercialmente como Microcelac™. La cantidad de diluyente o carga en las tabletas puede variar de modo conveniente desde aproximadamente 20% a aproximadamente 40% (p/p) y con preferencia varía desde aproximadamente 25% a aproximadamente 32% (p/p).
La tableta puede incluir una diversidad de uno o más excipientes comerciales diferentes tales como aglomerantes, agentes tampón, lubricantes, deslizantes, agentes espesantes, agentes edulcorantes, saborizantes, y colorantes. Algunos excipientes pueden servir para propósitos múltiples.
Los lubricantes y deslizantes pueden emplearse en la fabricación de ciertas formas de dosificación, y usualmente se emplearán cuando se producen tabletas. Ejemplos de lubricantes y deslizantes son agentes vegetales hidrogenados, v.g. aceite de algodón hidrogenado, estearato de magnesio, ácido esteárico, lauril-sulfato de sodio, lauril-sulfato de magnesio, sílice coloidal, talco, mezclas de los mismos, y otros conocidos en la técnica. Lubricantes y deslizantes interesantes son estearato de magnesio y mezclas de estearato de magnesio con sílice coloidal. Un lubricante preferido es el aceite vegetal hidrogenado de tipo I, muy preferiblemente aceite de algodón hidrogenado y desodorizado (disponible comercialmente de Karlshamns como Akofine NF™ (denominado anteriormente Sterotex™)). Los lubricantes y deslizantes comprenden generalmente 0,2 a 7,0% del peso total de la tableta.
Otros excipientes tales como agentes colorantes y pigmentos pueden añadirse también a las tabletas de la presente invención. Los agentes colorantes y pigmentos incluyen dióxido de titanio y colorantes adecuados para alimentación. Un agente colorante es un ingrediente opcional en una tableta de la presente invención, pero cuando se utiliza el agente colorante puede estar presente en una cantidad de hasta 3,5% basada en el peso total de la tableta.
Los saborizantes son opcionales en la composición y pueden seleccionarse de aceites saborizantes sintéticos y sustancias aromáticas o aceites naturales saborizantes, extractos de hojas, flores y frutos de plantas, etcétera, y sus combinaciones. Éstas pueden incluir aceite de canelo, aceite de gaulteria, aceites de menta piperita, aceite de laurel, aceite de anís, eucalipto y aceite de timo. También son útiles como saborizantes vainilla, aceites de frutos cítricos, con inclusión de limón, naranja, uva, lima y pomelo, y esencias de frutas, con inclusión de manzana, plátano, pera, melocotón, fresa, frambuesa, cereza, ciruela, piña, albaricoque, etcétera. La cantidad de saborizante puede depender de varios factores que incluyen el efecto organoléptico deseado. Generalmente, el saborizante estará presente en una cantidad de aproximadamente 0% a aproximadamente 3% (p/p).
Como se conoce en la técnica, las mezclas de tabletas pueden granularse en seco o granularse en húmedo antes de la fabricación de la tableta. El proceso de fabricación de tabletas propiamente dicho es por lo demás estándar y se lleva a la práctica fácilmente por conformación de una tableta a partir de una mezcla o mixtura de ingredientes deseada en la forma apropiada utilizando una prensa de tabletas convencional.
Las tabletas de la presente invención pueden recubrirse ulteriormente con película para mejorar el sabor, a fin de proporcionar facilidad de deglución y un aspecto elegante. Muchos materiales adecuados de recubrimiento de películas de polímero se conocen en la técnica. Un material de recubrimiento de película preferido es la hidroxipropil-metilcelulosa HPMC, especialmente HPMC 2910 5 mPa.s. Otros polímeros adecuados formadores de película pueden utilizarse también en esta invención, con inclusión de hidroxipropilcelulosa, y copolímeros acrilato-metacrilato. Además de un polímero formador de película, el recubrimiento de película puede comprender adicionalmente un plastificante (v.g. propilenglicol) y opcionalmente un pigmento (v.g. dióxido de titanio). La suspensión con recubrimiento de película puede contener también talco como anti-adhesivo. En las tabletas de liberación inmediata de acuerdo con la invención, el recubrimiento de película es pequeño y en términos de peso asciende a menos de aproximadamente 3% (p/p) de peso total de la tableta.
Formas de dosificación preferidas son aquéllas en las cuales el peso de la partícula es al menos 40% del peso total de la forma de dosificación total, el del diluyente varía desde 20 a 40%, y el del desintegrante varía desde 3 a 10%, estando representado el resto por uno o más de los excipientes descritos anteriormente en esta memoria. Como un ejemplo de una forma de dosificación oral preferida que comprende 200 mg de itraconazol, puede darse la fórmula siguiente:
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21,65% itraconazol (200 mg)
32,48% HPMC 2910 5 mPa.s (300 mg)
30,57% lactosa monohidratada secada por pulverización: celulosa microcristalina, mezcla (75:25)
(282,4 mg)
8,49% crospolividona (78,4 mg)
2,79% talco (25,8 mg)
0,93% aceite vegetal hidrogenado Tipo I (8,6 mg)
0,28% sílice coloidal anhidra (2,6 mg)
0,24% estearato de magnesio (2,2 mg), que proporcionan
97,43% núcleo de tableta y
1,47% HPMC 2910 5 mPa.s (13,57)
0,37% propilenglicol (3,39 mg)
0,29% talco (2,71 mg)
0,44% dióxido de titanio (4,07 mg), que proporcionan
2,57% recubrimiento de película
Formas de dosificación preferidas de acuerdo con la presente invención son aquéllas a partir de las cuales al menos el 85% del itraconazol disponible se disuelve en el transcurso de 60 minutos cuando una forma de dosificación equivalente a 200 mg de itraconazol se ensaya como se indica en el ensayo USP <711> en un aparato de disolución USP-2 en condiciones al menos tan rigurosas como las siguientes: 900 ml de tampón de fosfato, pH 6,0, 37ºC con paletas que giran a 100 rpm. Las tabletas que cumplen con la definición que antecede puede decirse que tienen Q > 85% (60'). Preferiblemente, las tabletas de acuerdo con la presente invención se disolverán más rápidamente y tendrán Q > 85% (15'), más preferiblemente Q > 85% (5').
La presente invención se refiere adicionalmente a un proceso de preparación de partículas como se describe anteriormente en esta memoria, caracterizado por mezclar los componentes, extruir dicha mezcla a una temperatura comprendida en el intervalo de 120-300ºC, triturar el producto extruido, y opcionalmente tamizar las partículas.
Es otro objeto de la invención proporcionar un proceso de preparación de una forma de dosificación farmacéutica como se describe anteriormente en esta memoria, caracterizado por mezclar una cantidad terapéuticamente eficaz de partículas como se describen anteriormente en esta memoria, con excipientes farmacéuticamente aceptables y comprimir en tabletas dicha mezcla.
Adicionalmente, esta invención se refiere a partículas como las descritas anteriormente en esta memoria, para uso en la preparación de una forma de dosificación farmacéutica para administración oral a un mamífero que padece una infección fúngica, en donde puede administrarse una sola forma de dosificación de este tipo una vez al día a dicho mamífero.
La invención se refiere también a partículas como las descritas anteriormente en esta memoria, para uso en la preparación de una forma de dosificación farmacéutica para administración oral a un mamífero que padece una infección fúngica, en donde dicha forma de dosificación puede administrarse en cualquier momento del día con independencia del alimento ingerido por dicho mamífero.
La presente invención se refiere también al uso de partículas de acuerdo con lo descrito anteriormente en esta memoria, para la preparación de una forma de dosificación farmacéutica para administración oral a un mamífero que padece una infección fúngica, en el cual puede administrarse una sola forma de dosificación de este tipo una vez al día a dicho mamífero.
La presente invención se refiere también al uso de partículas como las descritas anteriormente en esta memoria, para la preparación de una forma de dosificación farmacéutica para administración oral a un mamífero que padece una infección fúngica, en el cual dicha forma de dosificación puede administrarse en cualquier momento del día con independencia del alimento ingerido por dicho mamífero.
La invención se refiere también a un método de tratamiento de una infección fúngica en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad antifúngica eficaz de itraconazol en una sola forma de dosificación oral que puede administrarse una vez al día.
La invención se refiere también a un método de tratamiento de una infección fúngica en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad antifúngica eficaz de itraconazol en una sola forma de dosificación oral que puede administrarse en cualquier momento del día con independencia del alimento ingerido por dicho mamífero.
La invención se refiere también a un paquete farmacéutico adecuado para venta comercial que comprende un envase, una forma de dosificación oral de itraconazol como se describe anteriormente en esta memoria, y asociado con dicho paquete material escrito.
Se ha observado que las tabletas de la presente invención exhibían un efecto-alimento notablemente inferior al de las cápsulas Sporanox™ de la técnica anterior. Esto significa que la diferencia entre tomar la medicación después de una comida o en estado de ayunas es notablemente menor cuando se administra la tableta de la presente invención que cuando se administran las cápsulas Sporanox™. Esto representa, por supuesto, una ventaja enorme, dado que la medicación puede tomarse en cualquier momento durante el día y no depende ya de la toma de una comida. Además, los pacientes que padecen náuseas o que no son capaces de comer pueden tomar sin embargo las tabletas de la presente invención.
Ejemplo 1 a) Preparación de Triaset®
Una mezcla 40/60 (p/p) de itraconazol (21,74 kg) e hidroxipropil-metilcelulosa 2910 5 mPa.s^{(1)} o HPMC 2910 5 mPa.s (32,11 kg) se tamizaron y se mezclaron ambas en un mezclador planetario hasta que la mezcla fue homogénea. Esta mezcla física de itraconazol y HPMC se conoce también como Triaset®.
b) Preparación del material extruido en fusión
Se alimentaron 1500 g de Triaset® a un extrusor de fusión de tornillos gemelos del tipo APV-Baker MP19 L/D 15 que tenía los parámetros operativos siguientes: la temperatura del primer compartimento era 245ºC, la temperatura del segundo compartimento era 265ºC, los tornillos gemelos tenían una velocidad de 20-300 revoluciones/min y la extrusión se llevó a cabo durante 120 minutos. El material extruido se introdujo en un molino de martillos de tipo Fitzmill, cuya malla de tamiz era 0,125 pulgadas (= 0,32 cm) y cuya velocidad de rotación era 1640 revoluciones por minuto. El material extruido molido se introdujo de nuevo en un molino de martillos, esta vez con un tamiz de malla 0,063 pulgadas (= 0,16 cm) y una velocidad de rotación de 1640 revoluciones por minuto. El rendimiento fue 1169 g (78%).
c) Preparación de una mezcla para fabricación de tabletas
Celulosa microcristalina (351 g, 21% (p/p)), Crospovidona (117 g, 7% (p/p)), Aerosil (dióxido de silicio coloidal) (5 g, 0,3% p/p)) y Sterotex (8 g, 0,5% (p/p)) se tamizaron y mezclaron junto con el material extruido molido (1169 g, 71% (p/p)) utilizando un mezclador planetario hasta que se obtuvo una mezcla homogénea (15 minutos).
d) Fabricación de tabletas
Utilizando la mezcla obtenida en c), se prepararon 1450 tabletas ovales biconvexas ranuradas por la mitad de 706 mg (longitud de matriz = 17,6 mm, anchura = 8,4 mm) en una máquina Excenterpress Courtoy 27.
Ejemplo 2
Se repitió el proceso descrito en el Ejemplo 1, pero el paso de extrusión se llevó a cabo como sigue:
Se insertaron 1000 g de Triaset® en un extrusor de fusión del tipo APV-Baker MP19 L/D 15 que tenía los parámetros operativos siguientes: la temperatura del primer compartimento era 170ºC, la temperatura del segundo compartimento era 170ºC, y los tornillos gemelos tenían una velocidad de 450 revoluciones/min. El material extruido se introdujo en un molino de martillos de tipo Fitzmill, cuya malla de tamiz era 0,125 pulgadas (= 0,32 cm) y cuya velocidad de rotación era 1640 revoluciones por minuto. El material extruido molido se introdujo de nuevo en un molino de martillos, esta vez con un tamiz de malla 0,063 pulgadas (= 0,16 cm) y una velocidad de rotación de 1640 revoluciones por minuto.
Las tabletas se prepararon de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 1, y tenían las características siguientes:
-
peso nominal: 706 mg
-
tiempo de desintegración: < 15 minutos
-
dureza: > 6 daN (decaNewton)
-
altura: 6,7 \pm 0,1 mm
Ejemplo 3
Niveles de itraconazol en plasma en individuos voluntarios sanos después de administración oral simple de 200 mg en dos formulaciones diferentes en condiciones de ayuno.
Tratamiento con las cápsulas de itraconazol disponibles de la técnica anterior
200 mg como dos cápsulas con núcleo recubierto de 100 mg (Sporanox®) en condiciones de ayuno a cinco individuos voluntarios
1
\vskip1.000000\baselineskip
Tratamiento con las tabletas de la presente invención tal como se preparan en el Ejemplo 1, es decir una sola "tableta de extrusión en fusión" de 200 mg en condiciones de ayuno.
2
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Este estudio limitado en individuos voluntarios (n = 5) demuestra que en estado de ayuno la tableta de extrusión en fusión proporciona un valor AUC de itraconazol (que es una medida de la biodisponibilidad del itraconazol) que es 2,3 veces mayor que el valor AUC de itraconazol cuando se administró como 2 veces una cápsula de 100 mg de Sporanox™. Cuando se utiliza el ensayo no paramétrico (Wilcoxon) esta diferencia resulta significativa para un nivel de confianza de 90%.
Ejemplo 4 a) Preparación de una mezcla para fabricación de tabletas
Una mezcla secada por pulverización de lactosa monohidratada (75%) y celulosa microcristalina (25%) (2,824 kg, 30,57% (p/p)), Crospovidona (784 g, 8,49% (p/p)), talco (258 g, 2,79% (p/p)), Aerosil (26 g, 0,28% (p/p)), estearato de magnesio (22 g, 0,24% (p/p)) y Sterotex (86 g, 0,093% (p/p)) se tamizaron y mezclaron junto con el material extruido molido (5 kg, 54,13% (p/p)) utilizando un mezclador planetario hasta que se obtuvo una mezcla homogénea (15 minutos). Todos los porcentajes (p/p) están basados en el peso total de una tableta con recubrimiento de película.
b) Fabricación de las tabletas
Utilizando la mezcla obtenida en a) se prepararon 3.000 tabletas ovales biconvexas de 900 mg en una máquina Excenterpress Courtoy 27.
c) Recubrimiento de película
Las tabletas obtenidas en b) se recubrieron con película utilizando una suspensión que comprendía, en peso: HPMC 2910 5 mPa.s (8,5%), propilenglicol (2,1%), talco (1,7%) y dióxido de titanio (2,6%) en agua desmineralizada (85%). Se añadió HPMC 2910 5 mPa.s al agua purificada y se mezcló hasta que se dispersó por completo. La solución se dejó en reposo hasta que se volvió transparente. Se añadió propilenglicol y se mezcló hasta uniformidad. Se añadieron talco y dióxido de titanio a la solución y se mezcló hasta uniformidad. Las tabletas obtenidas en d) se pusieron en una bandeja de recubrimiento y la solución de recubrimiento pigmentada se pulverizó sobre los núcleos. El peso medio de las tabletas era 924,7 mg.
d) Empaquetado
Las tabletas recubiertas se empaquetaron en envases burbuja de lámina de polivinilo/aluminio, los cuales se empaquetaron a su vez en cajas de cartulina.
e) Propiedades de disolución
Se realizaron estudios de disolución in vitro sobre la formulación de tabletas de 200 mg. El medio era 900 ml de HCl 0,1N a 37ºC en el Aparato 2 (USP 23, <711> Dissolution, pp. 1791-1793) (paleta, 100 rpm). Se determinó la concentración del ingrediente activo itraconazol disuelto en el medio de ensayo por retirada de una muestra de 3 ml en el momento indicado, medida de su absorbancia a 254 nm y cálculo de la concentración a partir de ella.
Se obtuvieron los resultados siguientes:
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3
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 a) Preparación de partículas < 125 \mum
Se extruyeron en fusión 1500 g de Triaset® como se describe en el Ejemplo 1 y se molieron en un molino de martillos Fitzmill a 4736 rpm y con un tamiz de 0,51 mm. La fracción de partículas con un tamaño < 125 \mum se aisló por tamizado ulterior a través de un tamiz No. 120 (ASTM E 11-70); rendimiento < 10%.
b) Fabricación de las tabletas
Una mezcla para fabricación de tabletas que tenía una composición como la descrita en el Ejemplo 4, pero que comprendía partículas que tenían un tamaño < 125 \mum se preparó y se comprimió en una máquina de Korsch de fabricación de tabletas que operaba a una velocidad de 10.800 tabletas/hora y una presión de compresión de 1500 a 1950 kg/cm^{2} (147-191,1 MPa). La longitud de la matriz era 19 mm, la anchura 9,5 mm, y el radio de curvatura 9,57 mm. Las tabletas tenían las características siguientes:
-
peso nominal: 906,9 mg
-
altura máxima: 5,88 mm
-
dureza: 11 daN
-
tiempo de desintegración: 2'15''
-
friabilidad: 0%

Claims (26)

1. Una partícula que tiene un tamaño de partícula inferior a 600 \mum constituida por una dispersión sólida que comprende
(a)
itraconazol, o uno de sus estereoisómeros, o una mezcla de dos o tres o cuatro de sus estereoisómeros, y
(b)
uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables solubles en agua.
2. Una partícula de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene un tamaño de partícula inferior a 400 \mum.
3. Una partícula de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la cual el itraconazol se encuentra en una fase no cristalina.
4. Una partícula de acuerdo con la reivindicación 3, en la cual la dispersión sólida se encuentra en forma de una solución sólida que comprende (a) y (b), o en forma de una dispersión en la cual (a) amorfo o microcristalino o (b) amorfo o microcristalino está dispersado más o menos uniformemente en una solución sólida que comprende (a) y (b).
5. Una partícula de acuerdo con las reivindicaciones anteriores, en la cual el polímero soluble en agua es un polímero que tiene una viscosidad aparente de 1 a 100 mPa.s cuando se disuelve en una solución acuosa al 2% a 20ºC.
6. Una partícula de acuerdo con la reivindicación 5, en la cual el polímero soluble en agua se selecciona del grupo que comprende
-
alquilcelulosas tales como metilcelulosa,
-
hidroxialquilcelulosas tales como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
-
hidroxipropilcelulosa e hidroxibutilcelulosa,
-
hidroxialquil-alquilcelulosas tales como hidroxietil-metilcelulosa e hidroxipropil-metilcelulosa,
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almidones,
-
pectinas tales como carboximetilaminopectina sódica,
-
derivados de quitina tales como quitosano,
-
polisacáridos tales como ácido algínico, sus sales de metal alcalino y de amonio, carragenanos, galactomananos, tragacanto, agar-agar, goma arábiga, goma guar y goma de xantano,
-
poli(ácidos acrílicos) y sus sales,
-
poli(ácidos metacrílicos) y sus sales, copolímeros de metacrilato,
-
poli(alcohol vinílico),
-
polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona con acetato de vinilo,
-
poli(óxidos de alquileno) tales como poli(óxido de etileno) y poli(óxido de propileno) y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno.
7. Una partícula de acuerdo con la reivindicación 6, en la cual el polímero soluble en agua es hidroxipropil-metilcelulosa HPMC 2910 5 mPa.s.
8. Una partícula de acuerdo con la reivindicación 7, en la cual la relación peso-a-peso de (a):(b) se encuentra en el intervalo de 1:1 a 1:17.
9. Una partícula de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que puede obtenerse por extrusión en fusión de los componentes y trituración, y opcionalmente tamizado.
10. Una partícula de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, constituida por una solución sólida que comprende dos partes en peso de itraconazol y tres partes en peso de hidroxipropil-metilcelulosa HPMC 2910 5 mPa.s, que puede obtenerse por mezcla de dichos componentes, extrusión de la mezcla a una temperatura comprendida en el intervalo de 120ºC-300ºC, trituración del material extruido, y opcionalmente tamizado de las partículas así obtenidas.
11. Una partícula de acuerdo con las reivindicaciones anteriores, que comprende adicionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
12. Una forma de dosificación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de partículas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
13. Una forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 12, adaptada para administración oral, conformada como una tableta.
14. Una forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 12 para liberación inmediata de itraconazol después de ingestión oral, en la cual dichas partículas están distribuidas homogéneamente en toda la masa de una mezcla de un diluyente y un desintegrante.
15. Una forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 13 ó 14, rodeada por un recubrimiento de película que comprende un polímero formador de película, un plastificante y opcionalmente un pigmento.
16. Una forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 14, en la cual el diluyente es una mezcla secada por pulverización de lactosa monohidratada y celulosa microcristalina (75:25), y el desintegrante es crospovidona o croscarmelosa.
17. Una forma de dosificación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, en la cual el peso de dichas partículas es al menos 40% del peso total de la forma de dosificación.
18. Una forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 12, que comprende en peso, basado en el peso total de la forma de dosificación:
21,65% itraconazol (200 mg) 32,48% HPMC 2910 5 mPa.s (300 mg) 30,57% lactosa monohidratada secada por pulverización: celulosa microcristalina, mezcla (75:25) (282,4 mg) 8,49% crospovidona (78,4 mg) 2,79% talco (25,8 mg) 0,93% aceite vegetal hidrogenado Tipo I (8,6 mg) 0,28% sílice coloidal anhidra (2,6 mg) 0,24% estearato de magnesio (2,2 mg), que proporcionan 97,43% núcleo de tableta y 1,47% HPMC 2910 5 mPa.s (13,57 mg) 0,37% propilenglicol (3,39 mg) 0,29% talco (2,71 mg) 0,44% dióxido de titanio (4,07 mg), que proporcionan 2,57% recubrimiento de película
19. Una forma de dosificación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 18, de la cual al menos 85% del itraconazol disponible se disuelve en el transcurso de 60 minutos cuando una forma de dosificación equivalente a 200 mg de itraconazol se ensaya como se expone en el ensayo USP <711> en un aparato de disolución USP-2 en condiciones al menos tan rigurosas como las siguientes: 900 ml de tampón de fosfato, pH 6,0, 37ºC, con paletas que giran a 100 rpm.
20. Un proceso de preparación de partículas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado por mezclar los componentes, extruir dicha mezcla a una temperatura comprendida en el intervalo de 120-300ºC, triturar el material extruido, y opcionalmente tamizar las partículas.
21. Un proceso de preparación de una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 19, caracterizado por mezclar una cantidad terapéuticamente eficaz de partículas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 con excipientes farmacéuticamente aceptables y comprimir dicha mezcla en tabletas.
22. Partículas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para uso en la preparación de una forma de dosificación farmacéutica para administración oral a un mamífero que padece una infección fúngica, en la cual puede administrarse una sola forma de dosificación de este tipo una vez al día a dicho mamífero.
23. Partículas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para uso en la preparación de una forma de dosificación farmacéutica para administración oral a un mamífero que padece una infección fúngica, en la cual dicha forma de dosificación puede administrarse en cualquier momento del día con independencia del alimento ingerido por dicho mamífero.
24. Uso de las partículas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la preparación de una forma de dosificación farmacéutica para administración oral a un mamífero que padece una infección fúngica, en el cual puede administrarse una forma simple de dosificación de este tipo una vez al día a dicho mamífero.
25. Uso de las partículas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la preparación de una forma de dosificación farmacéutica para administración oral a un mamífero que padece una infección fúngica, en el cual dicha forma de dosificación puede administrarse en cualquier momento del día con independencia del alimento ingerido por dicho mamífero.
26. Un paquete farmacéutico adecuado para venta comercial que comprende un envase, una forma de dosificación oral de itraconazol de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 19, y asociado con dicho paquete de material escrito.
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Families Citing this family (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR19990001564A (ko) * 1997-06-16 1999-01-15 유충식 용해도를 개선한 아졸계 항진균제 및 이를 함유하는 제제
KR100288890B1 (ko) * 1997-12-31 2001-05-02 최현식 이트라코나졸 경구용 제제 및 그의 제조방법
AU1511399A (en) * 1997-12-31 1999-07-19 Choongwae Pharma Corporation Method and composition of an oral preparation of itraconazole
KR100514330B1 (ko) * 1997-12-31 2006-02-17 주식회사 중외제약 난용성 약물을 함유하는 코팅정
ES2157731B1 (es) * 1998-07-21 2002-05-01 Liconsa Liberacion Controlada Preparacion farmaceutica oral de un compuesto de actividad antifungica y procedimiento para su preparacion.
IL145140A0 (en) * 1999-03-24 2002-06-30 Fmc Corp Improved aqueous solubility pharmaceutical formulations
KR100331529B1 (ko) * 1999-06-16 2002-04-06 민경윤 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법
JP5767429B2 (ja) 1999-11-12 2015-08-19 アッヴィ・インコーポレイテッド 固体分散剤中の結晶化阻害剤
EP1239831B1 (en) * 1999-12-23 2012-10-31 Mayne Pharma International Pty Ltd. Improved pharmaceutical compositions for poorly soluble drugs
FR2803748A1 (fr) * 2000-01-14 2001-07-20 Ethypharm Lab Prod Ethiques Composition d'itraconazole et procede de preparation
DE10026698A1 (de) 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
MXPA02012683A (es) * 2000-06-22 2003-04-25 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas solidas de valsartan.
DE10038571A1 (de) * 2000-08-03 2002-02-14 Knoll Ag Zusammensetzungen und Dosierungsformen zur Anwendung in der Mundhöhle bei der Bhandlung von Mykosen
US8067032B2 (en) 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US6951656B2 (en) 2000-12-22 2005-10-04 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US9700866B2 (en) 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
US6884436B2 (en) * 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
US20050048126A1 (en) * 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
DE60215623T2 (de) 2001-02-14 2007-08-30 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Breitspektrum 2-(substituierte-amino)-benzothiazol-sulfonamide hiv protease inhibitoren
IL158092A0 (en) 2001-04-09 2004-03-28 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum 2- (substituted-amino)-benzoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors
MXPA03010258A (es) 2001-05-11 2005-03-07 Tibotec Pharm Ltd 2-amino-benzoxazol sulfonamidas, inhibidores de amplio espectro de la vih proteasa.
AU2002317063A (en) * 2001-06-12 2002-12-23 Smartrix Technologies Inc Itraconazole granulations: pharmaceutical formulations for oral administration and method of preparing same
PT1404300E (pt) 2001-06-22 2009-11-09 Bend Res Inc Composições farmacêuticas de dispersões de fármacos e polímeros neutros
KR100455216B1 (ko) * 2001-06-27 2004-11-09 한미약품 주식회사 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 이의 제조 방법
US7163700B2 (en) * 2001-07-31 2007-01-16 Capricorn Pharma, Inc. Amorphous drug beads
KR100438485B1 (ko) * 2001-08-13 2004-07-09 한국디디에스제약 주식회사 아졸류 항진균제의 약제학적 조성물
IL160570A0 (en) 2001-09-26 2004-07-25 Baxter Int Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal
US20060003012A9 (en) 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
UA79248C2 (en) 2001-11-09 2007-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
CA2363376A1 (en) * 2001-11-16 2003-05-16 Bernard Charles Sherman Solid pharmaceutical compositions for oral administration comprising itraconazole
US6455557B1 (en) * 2001-11-28 2002-09-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. Method of reducing somnolence in patients treated with tizanidine
US20040220240A1 (en) * 2001-11-28 2004-11-04 Pellegrini Cara A. Method of increasing the extent of absorption of tizanidine
US7763641B2 (en) 2001-12-21 2010-07-27 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum heterocyclic substituted phenyl containing sulfonamide HIV protease inhibitors
HRP20020124A2 (en) * 2002-02-11 2003-10-31 Pliva D D Sustained/controlled release solid formulation as a novel drug delivery system with reduced risk of dose dumping
CN1630629B (zh) 2002-02-28 2010-05-05 日本烟草产业株式会社 酯化合物及其医药用途
MY142238A (en) 2002-03-12 2010-11-15 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors
AR039887A1 (es) 2002-05-17 2005-03-09 Tibotec Pharm Ltd Inhibidores de la proteasa de hiv de benzisoxazol sulfonamida sustituida de amplio espectro, composiciones y combinaciones farmaceuticas, y uso de dichos inhibidores para la elaboracion de un medicamento para tratar condiciones asociadas con hiv y otros retrovirus patogenos
EP1521571A1 (en) * 2002-07-04 2005-04-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Solid dispersion comprising two different polymer matrixes
EP1546153A1 (en) 2002-08-14 2005-06-29 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum substituted oxindole sulfonamide hiv protease inhibitors
EP2422773A3 (en) * 2002-09-20 2012-04-18 Alpharma, Inc. Sequestering subunit and related compositions and methods
US20040086567A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-06 Pawan Seth Bioequivalent composition of itraconazole and a hydrophilic polymer
EP1438961B2 (en) * 2003-01-14 2014-08-20 Acino Pharma AG Bioequivalent composition of itraconazole dispersed in a hydrophilic polymer
EP1594468A2 (en) * 2003-02-03 2005-11-16 Novartis AG Process for preparing a solid dispersion pharmaceutical product
FR2857591B1 (fr) * 2003-07-17 2007-11-02 Ethypharm Sa Particules comprenant un principe actif sous forme de co-precipite
US20060172010A1 (en) * 2003-07-17 2006-08-03 Gael Lamoureux Process for preparing particles containing an antiviral
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
JP4832897B2 (ja) 2003-08-29 2011-12-07 日本たばこ産業株式会社 エステル誘導体及びその医薬用途
US20050058670A1 (en) * 2003-09-09 2005-03-17 Jong-Soo Woo Oral itraconazole composition which is not affected by ingested food and process for preparing same
SG145742A1 (en) 2003-09-11 2008-09-29 Tibotec Pharm Ltd Entry inhibitors of the hiv virus
US20050118265A1 (en) * 2003-11-28 2005-06-02 Anandi Krishnan Antifungal oral dosage forms and the methods for preparation
TWI350762B (en) * 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
GB0403098D0 (en) * 2004-02-12 2004-03-17 Euro Celtique Sa Extrusion
AU2005219443A1 (en) * 2004-03-03 2005-09-15 Spherics, Inc. Polymeric drug delivery system for hydrophobic drugs
AR048650A1 (es) 2004-05-04 2006-05-10 Tibotec Pharm Ltd Derivados de (1,10b-dihidro-2-(aminocarbonil-fenil)-5h-pirazolo[1,5 c][1,3]benzoxazin-5-il)fenil metanona como inhibidores de la replicacion viral del vih
JP5073480B2 (ja) 2004-05-07 2012-11-14 セコイア、ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド 耐性防止レトロウイルスプロテアーゼ阻害薬
EP1751156B1 (en) 2004-05-17 2010-09-15 Tibotec Pharmaceuticals 6,7,8,9-substituted 1-phenyl-1,5-dihydro-pyrido(3,2-b)indol-2-ones useful as anti-infective pharmaceutical agents
BRPI0511267A (pt) 2004-05-17 2007-11-27 Tibotec Pharm Ltd 1,5-diidropirido[3,2-b]indol-2-onas 4-substituìdas
JP4898668B2 (ja) 2004-05-17 2012-03-21 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド 1−ヘテロシクリル−1,5−ジヒドロ−ピリド[3,2−b]インドール−2−オン
WO2005117834A1 (en) * 2004-05-27 2005-12-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Solid dispersions of a basic drug compound and a polymer containing acidic groups
KR20050119397A (ko) * 2004-06-16 2005-12-21 보람제약주식회사 고상용해를 이용한 난용성 약물의 가용화 방법과 이를이용한 가용화 조성물
US20060030623A1 (en) * 2004-07-16 2006-02-09 Noboru Furukawa Agent for the treatment or prevention of diabetes, obesity or arteriosclerosis
KR100708974B1 (ko) * 2004-07-19 2007-04-18 주식회사종근당 수용성 수지를 이용한 이트라코나졸 고체분산체
US20060045865A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Spherics, Inc. Controlled regional oral delivery
WO2006026504A2 (en) * 2004-08-27 2006-03-09 Spherics, Inc. Mucoadhesive oral formulations of high permeability, high solubility drugs
US8101774B2 (en) * 2004-10-18 2012-01-24 Japan Tobacco Inc. Ester derivatives and medicinal use thereof
CA2582767C (en) * 2004-10-25 2011-05-24 Japan Tobacco Inc. Solid formulation with improved solubility and stability and method for producing said formulation
CA2598204C (en) * 2004-11-09 2015-01-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Stabilized hme composition with small drug particles
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
JP5096927B2 (ja) * 2004-12-31 2012-12-12 レディ ユーエス セラピューティックス, インコーポレイテッド Cetpインヒビターとしての新規ベンジルアミン誘導体
AR056652A1 (es) 2005-04-11 2007-10-17 Tibotec Pharm Ltd Derivados de (1,10-b dihidro-2-(aminoalquil-fenil) -5h-pirazolo (1,5-c) (1,3)benzoxazin-5-il) fenilmetanona y su uso en la fabricacion de un medicamento
DE102005026755A1 (de) * 2005-06-09 2006-12-14 Basf Ag Herstellung von festen Lösungen schwerlöslicher Wirkstoffe durch Kurzzeitüberhitzung und schnelle Trocknung
JP2009504590A (ja) 2005-08-08 2009-02-05 アボット ゲーエムベーハー ウント コンパニー カーゲー 改善された生物学的利用能をもつ剤型
CA2618255C (en) * 2005-08-08 2015-05-26 Abbott Gmbh & Co. Kg Itraconazole compositions with improved bioavailability
JP5435946B2 (ja) * 2005-08-22 2014-03-05 ジョンズ ホプキンス ユニバーシティ 疾患を処置するためのヘッジホッグ経路アンタゴニスト
US7476405B2 (en) * 2006-02-23 2009-01-13 Iomedix Sleep International Srl Compositions and methods for the induction and maintenance of quality sleep
CA2646090A1 (en) 2006-04-03 2007-10-11 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 3,4-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-5-ones
GB0607105D0 (en) * 2006-04-10 2006-05-17 Leuven K U Res & Dev Enhancing solubility and dissolution rate of poorly soluble drugs
HUE031590T2 (en) 2006-06-19 2017-07-28 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical preparations
US20100003332A1 (en) * 2006-07-27 2010-01-07 Amorepacific Corporation Process For Preparing Powder Comprising Nanoparticles of Sparingly Soluble Drug
EP2073797A2 (en) * 2006-10-11 2009-07-01 Alpharma, Inc. Pharmaceutical compositions
EP2155166A2 (en) * 2007-05-11 2010-02-24 F. Hoffmann-Roche AG Pharmaceutical compositions for poorly soluble drugs
US8426467B2 (en) 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
US8722736B2 (en) 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
CN101835492B (zh) 2007-08-21 2012-11-21 德克萨斯州立大学董事会 用于制药应用的热动力学混合
EP2471515A3 (en) 2007-09-14 2012-12-26 Wockhardt Limited Rhein or diacerein compositions
CA2709236A1 (en) 2007-09-27 2009-04-02 Wockhardt Research Centre Pharmaceutical compositions of rhein or diacerein
US20090130160A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-21 Fiber Innovation Technology, Inc. Fiber for wound dressing
AU2008329677B2 (en) 2007-11-28 2015-02-19 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting cytochrome P450 2D6
US8623418B2 (en) 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
WO2009079521A1 (en) * 2007-12-17 2009-06-25 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
CA2712010A1 (en) * 2008-01-11 2009-07-12 Cipla Limited Solid pharmaceutical dosage form
EP2257160B1 (en) 2008-02-21 2017-07-05 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Diamide inhibitors of cytochrome p450
CA2720108C (en) 2008-03-11 2016-06-07 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
JP2011516612A (ja) * 2008-04-15 2011-05-26 シェーリング コーポレイション 好ましくはポサコナゾールおよびhpmcasを含む固体分散物中の経口用薬学的組成物
EA013132B1 (ru) * 2008-12-31 2010-02-26 Открытое Акционерное Общество "Верофарм" Противогрибковое средство для вагинального применения
CN101780046B (zh) * 2009-01-16 2011-09-21 北京化工大学 一种伊曲康唑复合粉体及其制备方法
JP5714600B2 (ja) 2009-12-18 2015-05-07 フリースランドカンピナ・ネーデルランド・ホールディング・ビー.ブイ.FrieslandCampina Nederland Holding B.V. 共加工された錠用賦形剤混合物、その調製及び使用
US8597681B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US9198861B2 (en) 2009-12-22 2015-12-01 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
ES2511145T3 (es) * 2010-10-14 2014-10-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Formulación de dispersión sólida de curcuminoides
CN102068416A (zh) * 2010-12-30 2011-05-25 安徽先求药业有限公司 一种含有伊曲康唑的口服固体制剂及其制备方法
CN103391769A (zh) 2011-02-17 2013-11-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 通过热熔挤出使活性药物成分从过冷液体状态受控结晶的方法
US8741885B1 (en) 2011-05-17 2014-06-03 Mallinckrodt Llc Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions
US8658631B1 (en) 2011-05-17 2014-02-25 Mallinckrodt Llc Combination composition comprising oxycodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
EP2744481A4 (en) * 2011-08-16 2015-07-01 Merck Sharp & Dohme USE OF INORGANIC MATRIX AND COMBINATIONS OF ORGANIC POLYMERS FOR THE PREPARATION OF STABLE AMORPHOUS DISPERSIONS
CN103827105B (zh) 2011-08-18 2016-08-17 雷迪博士实验室有限公司 作为胆固醇酯转移蛋白(cetp)抑制剂的取代的杂环胺化合物
WO2013037396A1 (en) * 2011-09-12 2013-03-21 Bioneer A/S Solution of polymer in api for a solid dosage form
EP2760864B1 (en) 2011-09-27 2018-01-24 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. 5-BENZYLAMINOMETHYL-6-AMINOPYRAZOLO[3,4-b]PYRIDINE DERIVATIVES AS CHOLESTERYL ESTER-TRANSFER PROTEIN (CETP) INHIBITORS USEFUL FOR THE TREATMENT OF ATHEROSCLEROSIS
US20140128431A1 (en) 2012-04-03 2014-05-08 Hoffmann-Laroche Inc. Pharmaceutical composition with improved bioavailability, safety and tolerability
EP2649989B1 (en) 2012-04-13 2017-10-18 King Saud University Method for preparing a solid dispersion, solid dispersion obtained thereby and use thereof
MX366829B (es) 2012-06-21 2019-07-25 Mayne Pharma Int Pty Ltd Composiciones y formas de dosificacion de itraconazol y metodos de uso de las mismas.
EP2874607B1 (en) * 2012-07-17 2017-05-31 Dow Global Technologies LLC Solid dispersion comprising a highly substituted hydroxyalkyl methylcellulose
JP2016503420A (ja) 2012-11-19 2016-02-04 ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド Cetp阻害剤の薬学的組成物
UA116004C2 (uk) 2013-01-22 2018-01-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Фармацевтична композиція з покращеною біодоступністю
CN104721827A (zh) * 2013-12-18 2015-06-24 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 一种难溶性抗真菌药物固体分散体及其制备方法
US10259921B2 (en) * 2014-01-16 2019-04-16 Dow Global Technologies Llc Support materials for 3D printing
WO2016200673A1 (en) * 2015-06-09 2016-12-15 Dow Global Technologies Llc Support materials for 3d printing
US20200009060A1 (en) * 2016-05-09 2020-01-09 Dispersol Technologies, Llc Improved drug formulations
EP3675832A1 (en) 2017-09-01 2020-07-08 Jordan Sweden Medical and Sterilization Company Fast self dispersible dosage forms of deferasirox
CN109172532A (zh) * 2018-10-24 2019-01-11 北京哈三联科技有限责任公司 一种伊曲康唑分散片及其制备方法和应用
MX2022002280A (es) * 2019-08-28 2022-04-25 Lubrizol Advanced Mat Inc Dispersiones solidas amorfas de farmaco-polimero usando polimeros de poli(acido acrilico) lineales.
KR102266145B1 (ko) * 2019-09-26 2021-06-17 대봉엘에스 주식회사 비정질 에피나코나졸 고체 분산체
WO2023025672A1 (en) 2021-08-25 2023-03-02 Basf Se Direct tableting auxiliary composition

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4267179A (en) * 1978-06-23 1981-05-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
ATE5852T1 (de) * 1978-11-20 1984-02-15 American Home Products Corporation Therapeutische zusammensetzungen mit gesteigerter bioverfuegbarkeit und verfahren zu deren herstellung.
JPS5879915A (ja) * 1981-11-09 1983-05-13 Nippon Soda Co Ltd 棒状薬剤の製造方法
US4916134A (en) * 1987-03-25 1990-04-10 Janssen Pharmacuetica N.V. 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]me]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones
US5028433A (en) 1988-11-30 1991-07-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Readily absorbable drug formulation of NB-818
JPH0667840B2 (ja) * 1988-11-30 1994-08-31 萬有製薬株式会社 Nb―818の易吸収性製剤
DK469989D0 (da) * 1989-09-22 1989-09-22 Bukh Meditec Farmaceutisk praeparat
CA2108575C (en) * 1991-04-16 2002-10-22 Kouichi Nakamichi Method of manufacturing solid dispersion
US5340591A (en) 1992-01-24 1994-08-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Method of producing a solid dispersion of the sparingly water-soluble drug, nilvadipine
PL172358B1 (en) * 1992-03-18 1997-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Stereoisomeric form of itraconazole or saperconazole and method of obtaining same
DE4226753A1 (de) * 1992-08-13 1994-02-17 Basf Ag Wirkstoffe enthaltende Zubereitungen in Form fester Teilchen
PH30929A (en) * 1992-09-03 1997-12-23 Janssen Pharmaceutica Nv Beads having a core coated with an antifungal and a polymer.
JP3413238B2 (ja) 1993-03-31 2003-06-03 オリンパス光学工業株式会社 位相制御膜構造体
JPH07112928A (ja) * 1993-10-15 1995-05-02 Freunt Ind Co Ltd 難溶性薬物の溶解性改善方法およびそれにより得られた粒状薬剤
FR2722984B1 (fr) * 1994-07-26 1996-10-18 Effik Lab Procede de preparation de formes pharmaceutiques seches et les compositions pharmaceutiques ainsi realisees
JP2948111B2 (ja) * 1994-09-16 1999-09-13 塩野義製薬株式会社 経口投与用油性組成物

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Publication number Publication date
HRP970270B1 (en) 2005-02-28
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IL124935A0 (en) 1999-01-26
JP3391801B2 (ja) 2003-03-31
TW460282B (en) 2001-10-21
EE03902B1 (et) 2002-12-16

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