JPH11509238A

JPH11509238A - 向上した生物学的利用性を有する抗菌性組成物

Info

Publication number: JPH11509238A
Application number: JP9541501A
Authority: JP
Inventors: バエルト，リーベン・エルビル・コレツト; ベレク，ゲールト; トネ，ダニー
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1996-05-20
Filing date: 1997-05-12
Publication date: 1999-08-17
Anticipated expiration: 2017-05-12
Also published as: US20010007678A1; NO982599D0; BG102532A; MY123827A; US20030082239A1; TR199801225T2; BG64368B1; PL330931A1; CZ188598A3; JP3391801B2; PL188566B1; PT904060E; US8591948B2; EA199800571A1; HRP970270A2; US6509038B2; ATE255883T1; EE03902B1; CN1165291C; SI0904060T1

Abstract

(57)【要約】本発明は菌感染に悩む哺乳類に投与するこができるイトラコナゾールの新規な製薬学的組成物に関し、ここで単一のそのような投薬形態は１日１回そしてさらに該哺乳類により摂取される食物に無関係に１日のいずれの時期にも投与されることができる。これらの新規な組成物はイトラコナゾールと適した水溶性ポリマーを含む混合物を溶融−押し出しし、続いて該溶融−押し出しされた混合物を摩砕することにより得ることができる粒子を含む。

Description

【発明の詳細な説明】向上した生物学的利用性を有する抗菌性組成物本発明は菌感染に悩む哺乳類に投与することができるイトラコナゾールの新規な製薬学的組成物に関しており、ここにおいて１個のそのような投薬形態は１日１回そしてさらに該哺乳類により摂取される食物に無関係に１日のいずれの時期にも投与されることができる。これらの新規な組成物はイトラコナゾール及び適した水溶性ポリマーを含む混合物を溶融押し出しし、続いて該溶融押し出しされた混合物を摩砕ことにより得られる革新的粒子を含む。事実上水性媒体に不溶性の化合物であるイトラコナゾールの高い生物学的利用性（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）を有する製薬学的組成物の開発は、この化合物の製薬学的開発の主要な挑戦の１つのまま残っている。「事実上不溶性」（“ｐｒａｃｔｉｃａｌｌｙｉｎｓｏｌｕｂｌｅ”）又は「不溶性」（“ｉｎｓｏｌｕｂｌｌｅ”）という用語はアメリカ薬局方（ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）で定義された通りに理解されるべきであり、すなわち「非常にわずかに可溶性」（“ｖｅｒｙｓｌｉｇｈｔｌｙｓｏｌｕｂｌｅ”）の化合物は１部の溶質のために１０００〜１０，０００部の溶媒を必要とし；「事実上不溶性」又は「不溶性」の化合物は１部の溶質のために１０，０００部より多くの溶媒を必要とする。本明細書で言うところの溶媒は水である。イトラコナゾール又は(±)−シス−４−［４−［４−［４−［［２−（２，４ −ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−２−（１−メチルプロピル）−３Ｈ− １，２，４−トリアゾール−３−オンは、経口的、非経口的及び局所的使用のために開発された広範囲の抗菌性化合物であり、ＵＳ−４，２６７，１７９に開示されている。そのジフルオロ類似体であるサペルコナゾール又は(±)−シス−４ −［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ− １，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ −２−（１−メトキシプロピル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンはアスペルギルス種（Ａｓｐｅｒｇｕｌｌｕｓｓｐｐ．）に対して向上した活性を有し、ＵＳ−４，９１６，１３４に開示されている。イトラコナゾール及びサペルコナゾールの両方とも４つのジアステレオ異性体の混合物から成り、その分離及び利用性はＷＯ９３／１９０６１に開示されている：イトラコナゾール及びサペルコナゾールのジアステレオ異性体は［２Ｒ−［２α，４α，４（Ｒ＊）］］、［２Ｒ−［２α，４α，４（Ｓ＊）］］、［２Ｓ−［２α，４α，４（Ｓ＊）］］及び［２Ｓ−［２α，４α，４（Ｒ＊）］］と称される。下記において用いられる場合、「イトラコナゾール」という用語は広く解釈されるべきであり、イトラコナゾール又はその立体異性体の１つあるいはその立体異性体の２つもしくは３つもしくは４つの混合物の遊離の塩基の形態及び製薬学的に許容され得る付加塩を含む。好ましいイトラコナゾール化合物は(±)−（２Ｒ＊，４Ｓ＊）又はＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓＲｅｇｉｓｔｒｙＮｕｍｂｅｒ［８４６２５−６１− ６］を有する遊離の塩基の形態の（シス）型である。酸付加形態は、適した酸との塩基の形態の反応により得ることができる。適した酸とは例えば無機酸、例えば塩酸又は臭化水素酸を例とするハロゲン化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸など；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、（Ｚ）−ブテン二酸、（Ｅ）−ブテン二酸、２−ヒドロキシブタン二酸、２，３− ジヒドロキシブタン二酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などの酸を含む。１９９４年３月１７日公開のＷＯ９４／０５２６３に抗菌剤、さらに特定的にはイトラコナゾール（又はサペルコナゾール）及び親水性ポリマー、さらに特定的にはヒドロキシプロピルメチルセルロースがコーティングされた２５〜３０メッシュの糖芯（６００〜７１０μｍ）を有するビーズ又はペレットが開示されている。封止フィルムコートで仕上げられ、そのような芯はビーズ又はペレットと呼ばれる。ビーズは経口的投与に適したカプセル中に充填される。イトラコナゾールは薬剤−コーティング中に存在し、該コーティングされたビーズの表面から容易に放出され、その頃既知であったイトラコナゾールの経口的投薬形態を越える向上したイトラコナゾール（又はサペルコナゾール）の生物利用性を生ずる。ＷＯ９４／０５２６３に記載されているコーティングされたビーズの製造は特別な技術及び１つの目的用に建設されるプラント（ａｐｕｒｐｏｓｅ−ｂｕｉｌｔｐｌａｎｔ）における特別な装置を必要とする。事実、先行技術に記載されているビーズは、多数の操作段階を必要とする非常に複雑な方法で製造される。第１に、適量の抗菌剤及び親水性ポリマー、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を適した溶媒系中に溶解することにより薬剤コーティング溶液を調製する。適した溶媒系はメチレンクロリド及びアルコールの混合物を含む。該混合物は、薬剤物質のための溶媒として働く少なくとも５０重量％のメチレンクロリドを含んでいなければならない。ヒドロキシプロピルメチルセルロースはメチレンクロリド中で完全には溶解しないので、少なくとも１０％のアルコールを加えなければならない。続いて２５〜３０メッシュの糖芯を底部挿入スプレーが備えられた流動層グラニュレーターで薬剤−コーティングする。噴霧速度を注意深く調節しなければならないのみでなく、流動層グラニュレーターにおける温度制御も厳しい。従ってこの方法は、再現的に優れた品質の製品を得るために多数の制御を必要とする。さらにこの方法は、コーティング中に存在するメチレンクロリド及びメタノール又はエタノールなどの残留有機溶媒の問題を相応に解決してはいるが、まだそれは一部のみである。薬剤−コーティングされた中間製品に残り得る溶媒を除去するために、余分の乾燥段階が必要である。続いて封止コーティングが適用され、それももう１回の乾燥段階を含むので、これはさらに別の２段階を製造法に加える。約１００ｍｇのイトラコナゾールに相当する約４６０ｍｇのビーズが硬質ゼラチンカプセル（サイズ０）中に充填され、これらのカプセルの２つが菌感染に会っている患者に１日１回投与される。カプセルは多くの国でＳｐｏｒａｎｏｘ^TMの商標の下に商業的に入手可能である。所望の抗菌効果を達成するために、２つのカプセルが食事の最後に摂取されるのが必須である。これは患者が処方された治療にいかに容易に従うことができるかを重大に制限し得る；例えばいくらかの患者は病気、嘔気のためにか又は食道の菌感染のために正常に食べることができないかあるいは薬剤を容易に嚥下できない。従って摂取される食物と無関係に１日のいずれの時期にも患者に−あるいはそれに関してはいずれの哺乳類にも−投与できる製薬学的投与形態、すなわち絶食状態の患者（哺乳類）に投与することができる投薬形態を持つことが非常に望ましいであろう。２単位でなく１単位が、必要な１日の投薬量の活性成分を含有している高い薬剤含有率を有する投薬形態は、イトラコナゾールの製薬学的開発におけるもう１つの望ましい目的である。この段階で、イトラコナゾールの半減期は十分に長いので、イトラコナゾールの治療的に有効な血漿量を少なくとも２４時間容易に維持できることに注目することができる。条件はイトラコナゾールが血漿に到達しなければならないことである。溶解されたイトラコナゾールの胃からの吸収はそれ自身においては問題ではない。かくしてイトラコナゾールの徐放出性投薬形態の必要はなく、即時放出性形態がまったく同様に働くであろう。言い換えると、治療的に有効な量のイトラコナゾールの投与に伴う主要な問題はまず第１に、十分な量のイトラコナゾールが、循環内にそれが入ることを可能にするのに十分に長く溶液中に残ること及びそれが容易に生物利用できない形態に、特に結晶性イトラコナゾール（例えばイトラコナゾールが水性媒体中で沈澱すると生成する）に転換されないことを保証することに関する。本発明は菌感染に悩む哺乳類、特にヒトに投与することができるイトラコナゾール及び水溶性ポリマーの製薬学的組成物を提供し、ここにおいて単一のそのような投薬形態を１日１回そしてさらに該哺乳類が摂取する食物に無関係に１日のいずれの時期にも投薬することができる。絶食している及び給食されている哺乳類におけるこれらの投薬形態からの薬剤の生物学的利用性は同等である。投薬形態は容易に、例えば通常の錠剤形成法により製造することができる。投薬形態は治療的に有効な量の下記に詳細に記載される新規な粒子を含む。該新規な粒子は、（ａ）イトラコナゾールあるいはその立体異性体の１つ又はその立体異性体の２つもしくは３つもしくは４つの混合物、ならびに（ｂ）１種又はそれ以上の製薬学的に許容され得る水溶性ポリマーを含む固体分散体（ｓｏｌｉｄｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）からなる。「固体分散体」という用語は、少なくとも２つの成分を含み、１つの成分が単数又は複数の他の成分全体にいくぶん均等に分散されている固体状態（液体又は気体状態に対して）にある系を定義するものである。成分の該分散体が、系が全体にわたって化学的に及び物理的に均質又は均一であるようなものであるか、あるいは熱力学において定義される１相から成るような場合、そのような固体分散体は下記において「固溶体」（“ｓｏｌｉｄｓｏｌｕｔｉｏｎ”）と呼ばれるであろう。固溶体は好ましい物理的系であり、それは通常その中の成分がそれらが投与される生物にとって容易に生物学的利用可能であるからである。この利点はおそらく、該固溶体が胃液などの液体媒体と接触する時に液体溶液を形成することができる容易さにより説明することができる。溶解の容易さは少なくとも部分的に、固溶体からの成分の溶解に必要なエネルギーが結晶性又は微結晶性固体相からの成分の溶解に必要なエネルギーより小さいという事実に帰することができる。「固体分散体」という用語は、全体にわたって固溶体より均一性が低い分散体も含む。そのような分散体は全体にわたっては化学的及び物理的に均質でないか又は１つより多い相を含む。例えば「固体分散体」という用語は非晶質、微結晶性もしくは結晶性の（ａ）又は非晶質、微結晶性もしくは結晶性の（ｂ）又は両方が（ｂ）又は（ａ）を含む他の相あるいは（ａ）及び（ｂ）を含む固溶体中にいくぶん均等に分散されているドメイン又は小領域を有する粒子にも関する。該ドメインは粒子内において、何らかの物理的特徴、全体としての粒子の寸法と比較した寸法の小ささにより明確に特色付けられ；そして均等に及び無作為に粒子全体に分布している領域である。（ａ）のドメインは典型的に最高約２５μｍ、好ましくは最高２０μｍの寸法を有する。本発明の粒子は最初に成分の固体分散体を調製し、次いで場合によりその分散体を粉砕又は摩砕することにより製造することができる。固体分散体の調製のために溶融−押し出し、噴霧−乾燥及び溶液−蒸発を含む種々の方法が存在し、溶融−押し出しが好ましい。溶融−押し出し法は以下の段階を含む：ａ）成分（ａ）及び（ｂ）を混合し、ｂ）かくして得られる混合物と場合により添加剤をブレンドし、ｃ）かくして得られるブレンド物を均一な溶融体が得られるまで加熱し、ｄ）かくして得られる溶融体を１つ又はそれ以上のノズルを介して押し出し；ｅ）溶融体をそれが固化するまで冷却する。「溶融体」及び「溶融」という用語は広く解釈されるべきである。我々の目的の場合、これらの用語は固体状態から液体状態への変化を意味するのみでなく、ガラス状の状態又はゴム状の状態への遷移も指すこともでき、その場合に混合物の１つの成分が他の成分中にいくぶん均一に埋め込まれるようになることができる。特別な場合には、１つの成分が溶融し、他の成分が溶融体中に溶解し、かくして溶液を形成し、それは冷却されると有利な溶解性を有する固溶体を形成することができる。溶融押し出しの最も重要なパラメーターの１つは、溶融押し出しが作業される温度である。作業温度は簡便に約１２０℃〜約３００℃の範囲であることができると見いだされた。１２０℃より低温では、イトラコナゾールがほとんどの水溶性ポリマー中に完全には溶解せず、押し出し物は必要な生物学的利用性を有していないであろう。さらに混合物の高粘度の故にプロセスが困難である。３００℃ より高温では、水溶性ポリマーが許容され得ない程度まで分解し得る。イトラコナゾール活性成分は熱的に非常に安定なので、３００℃までの温度においてイトラコナゾールの分解を恐れる必要はないことを注釈することができる。押し出し量も重要であり、それは比較的低温においてさえ、水溶性ポリマーが加熱部品と接触したままの時間が長すぎると分解し始め得るからである。当該技術分野における熟練者は上記の範囲内で溶融押し出し法のパラメーターを最適化することができることがわかるであろう。作業温度は用いられる押し出し機の種類又は押し出し機内の形状の種類によっても決定されるであろう。押し出し機における成分の溶融、混合及び溶解に必要なエネルギーのほとんどは加熱部品により与えることができる。しかし押し出し機内における材料の摩擦も実質的量のエネルギーを混合物に与え、成分の均一な溶融体の形成を助けることができる。成分の溶液の噴霧−乾燥も該成分の固体分散体を与え、特に水溶性ポリマーが押し出し条件に耐えるのに十分に安定でない場合及び残留溶媒を有効に固体分散体から除去できる場合に溶融−押し出し法の有用な代替え法であり得る。さらに別の可能な製造法は成分の溶液を調製し、該溶液を大表面上に注いで薄フィルムを形成し、そこから溶媒を蒸発させることから成る。固体分散体生成物は６００μｍ未満、好ましくは４００μｍ未満そして最も好ましくは１２５μｍ未満の粒度を有する粒子に摩砕又は粉砕される。粒度は十分な硬度を有する錠剤を大規模に製造することができる速度を決定する重要な因子であることがわかっている；粒子が小さい程、その品質への悪影響なしで錠剤形成速度を速くすることができる。粒度分布は、粒子の７０％より多く（重量により測定）が約５０μｍ〜約５００μｍ、特に約５０μｍ〜約２００μｍそして最も特別に約５０μｍ〜約１２５μｍの範囲の直径を有するような分布である。本明細書に挙げられる寸法の粒子は、それをＣＲＣＨａｎｄｂｏｏｋ，６４^th ｅｄ．，ｐａｇｅＦ−１１４に記載されている公称標準テストシーブ（ｎｏｍｉｎａｌｓｔａｎｄａｒｄｔｅｓｔｓｉｅｖｅｓ）を介して篩別することにより得ることができる。公称標準シーブはメッシュ／孔幅（μｍ）、ＤＩＮ４１８８（ｍｍ）、ＡＳＴＭＥ１１−７０（Ｎｏ）、Ｔｙｌｅｒ^R（メッシュ）又はＢＳ４１０（メッシュ）値により特徴付けられる。本明細書を通じて及び後記請求の範囲において、粒度はｍｍにおけるメッシュ／孔幅及びＡＳＴＭＥ１１−７０標準における対応するシーブＮｏ．を参照することにより称される。イトラコナゾールが非結晶相内にある粒子が好ましく、それはこれが、イトラコナゾールの一部又は全部が微結晶又は結晶形態にある粒子より本質的に速い溶解速度を有するからである。固体分散体は（ａ）及び（ｂ）を含む固溶体の形態にあるのが好ましい。別の場合、それは非晶質もしくは微結晶性の（ａ）又は非晶質もしくは微結晶性の（ｂ）が（ａ）及び（ｂ）を含む固溶体中にいくぶん均等に分散されている分散体の形態にあることができる。本発明の粒子中の水溶性ポリマーは、２０℃溶液において２％水溶液として溶解される場合に１〜１００ｍＰａ．ｓの見掛粘度を有するポリマーである。例えば水溶性ポリマーは、 −メチルセルロースなどのアルキルセルロース類、 −ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシブチルセルロースなどのヒドロキシアルキルセルロース類、 −ヒドロキシエチルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのヒドロキシアルキルアルキルセルロース類、 −カルボキシメチルセルロースなどのカルボキシアルキルセルロース類、 −カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのカルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩、 −カルボキシメチルエチルセルロースなどのカルボキシアルキルアルキルセルロース類、 −カルボキシアルキルセルロースエステル類、 −澱粉、 −カルボキシメチルアミロペクチンナトリウムなどのペクチン類、 −キトサンなどのキチン誘導体、 −アルギン酸、そのアルカリ金属及びアンモニウム塩、カラギーナン、ガラクトマンナン、トラガカント、カンテン、アラビアゴム、グアーガム及びキサンタンゴムなどの多糖類、 −ポリアクリル酸類及びその塩、 −ポリメタクリル酸類及びその塩、メタクリレートコポリマー、 −ポリビニルアルコール、 −ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンの酢酸ビニルとのコポリマー、 −ポリエチレンオキシド及びポリプロピレンオキシドならびにエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマーなどのポリアルキレンオキシド類から成る群より選ばれることができる。製薬学的に許容され得、前記において限定された適した物理−化学的性質を有する列記されていないポリマーは本発明の粒子の製造に等しく適している。好ましい水溶性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロース又はＨＰＭＣである。該ＨＰＭＣはそれを水溶性とするのに十分なヒドロキシプロピル及びメトキシ基を含有している。約０．８〜約２．５のメトキシ置換度及び約０．０５〜約３．０のヒドロキシプロピルモル置換を有するＨＰＭＣは一般に水溶性である。メトキシ置換度とはセルロース分子のアンヒドログルコース単位当たりに存在するメチルエーテル基の平均数を言う。ヒドロキシ−プロピルモル置換とは、セルロース分子の各アンヒドログルコース単位と反応したプロピレンオキシドの平均モル数を言う。ヒドロキシプロピルメチルセルロースはヒプロメロースに関する米国採択名称（ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓＡｄｏｐｔｅｄＮａｍｅ）である（Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，ＴｈｅＥｘｔｒａＰｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，２９ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ，ｐａｇｅ１４３５を参照されたい）。４桁の数字「２９１０」において、最初の２桁はメトキシル基の大体のパーセンテージを示し、第３及び第４桁はヒドロキシプロピル基の大体のパーセンテージ組成を示している；５ｍＰａ．ｓは２０℃における２％水溶液の見掛粘度を示す値である。通常ＨＰＭＣの分子量は摩砕された押し出し物の放出プロファイル（ｒｅｌｅａｓｅｐｒｏｆｉｌｅ）及びその物理的性質の両方に影響する。かくして適した分子量のＨＰＭＣを選ぶことにより所望の放出プロファイルを設計することができる；粒子からの活性成分の即時放出のためには低分子量ポリマーが好ましい。高分子量ＨＰＭＣは徐放出性製薬学的投薬形態をより与え易い。水溶性セルロースエーテルの分子量は一般に２重量パーセントの該ポリマーを含有する水溶液の２０℃における見掛粘度によって表される。適したＨＰＭＣには約１〜約１００ｍＰａ．ｓ、特に約３〜約１５ｍＰａ．ｓ、好ましくは約５ｍＰａ．ｓの粘度を有するものが含まれる。５ｍＰａ．ｓの粘度を有する最も好ましい型のＨＰＭＣは商業的に入手可能なＨＰＭＣ２９１０５ｍＰａ．ｓであり、それは下記において及び実験部分において議論されるであろう通り、それからイトラコナゾールの優れた経口的投薬形態を製造することができる粒子をこれが与えるからである。（ａ）：（ｂ）の重量比は１：１〜１：１７、好ましくは１：１〜１：５の範囲内にある。（イトラコナゾール）：（ＨＰＭＣ２９１０５ｍＰａ．ｓ）の場合、該比率は約１：１〜約１：２の範囲であることができ、最適には約１：１．５（又は２：３）である。イトラコナゾール対他の水溶性ポリマーの重量比は、直接的な実験により当該技術分野における熟練者が決定することができる。下限は実行上の考慮により決定される。事実、イトラコナゾールの治療的に有効な量（１日当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇ）が与えられると、比率の下限は実用的な寸法の１つの投薬形態に加工することができる混合物の最大量により決定される。水溶性ポリマーの相対的量が多すぎると、治療的量に達するのに必要な混合物の絶対量が多くなりすぎ、１つのカプセル又は錠剤に加工することができないであろう。例えば錠剤は約１ｇの最大重量を有し、押し出し物は最大でその約９０％（ｗ／ｗ）を占めることができる。結局イトラコナゾール対ヒドロキシプロピルメチルセルロースの量の下限は約１：１７（５０ｍｇイトラコナゾール＋８５０ｍｇ水溶性ポリマー）であろう。他方、該比率が高すぎると、これはイトラコナゾールの量が水溶性ポリマーの量と比較して相対的に多いことを意味し、イトラコナゾールが水溶性ポリマー中に十分に溶解せず、かくして必要な生物利用性が得られないであろうという危険がある。化合物が水溶性ポリマー中に溶解した程度は、多くの場合に視覚により調べることができる：押し出し物が透明であれば、化合物は水溶性ポリマー中に完全に溶解したと思われる。１：１という上限は、該比率より上において、イトラコナゾールをＨＰＭＣ２９１０５ｍＰａ．ｓと一緒に押し出すことから得られる押し出し物が、おそらくイトラコナゾールの全部はＨＰＭＣ中に溶解しなかったという事実の故に、「透明」でないことが観察されたということにより決定されている。１：１という上限は特定の水溶性ポリマーの場合には低く評価しすぎているかも知れないことがわかるであろう。含まれる実験時間がなければこれは容易に確定できるので、比率（ａ）：（ｂ）が１：１より大きい固体分散体も本発明の範囲内に含まれることが意図されている。好ましい粒子は成分を溶融−押し出しし、摩砕し、場合によりふるうことにより得られ得る粒子である。さらに特定的には、本発明は２重量部のイトラコナゾール及び３重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロースＨＰＭＣ２９１０５ｍＰａ．ｓを含む固溶体を含み、該成分をブレンドし、該ブレンドを１２０℃ 〜３００℃の範囲内の温度で溶融−押し出しし、押し出し物を摩砕し、場合によりかくして得られる粒子をふるうことにより得られる粒子に関する。製造法は実行し易く、有機溶媒を含有しないイトラコナゾール粒子を与える。上記に記載された粒子はさらに１種又はそれ以上の製薬学的に許容され得る賦形剤、例えば可塑剤、風味料、着色剤、防腐剤などを含むことができる。該賦形剤は熱に感受性であってはならず、言い換えるとそれらは溶融−押し出しの作業温度で認識され得る崩壊又は分解を示してはならない。本イトラコナゾール：ＨＰＭＣ２９１０５ｍＰａ．ｓ配合物において、可塑剤の量は好ましくは少なく、０％〜１５％（ｗ／ｗ）の大きさ、好ましくは５％（ｗ／ｗ）未満である。しかし他の水溶性ポリマーの場合、可塑剤を非常に異なる、多くの場合はもっと多量で用いることができ、それは下記に挙げられるような可塑剤が（ａ）、（ｂ）及び可塑剤の溶融体が形成される温度を下げ、この融点の低下はポリマーが限られた熱的安定性を有している場合に有利だからである。適した可塑剤は製薬学的に許容され得、低分子量ポリアルコール類、例えばエチレングリコール、プロピレングリコール、１，２ブチレングリコール、２，３−ブチレングリコール、スチレングリコール；ポリエチレングリコール類、例えばジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール；１，０００ｇ／モル未満の分子量を有する他のポリエチレングリコール類；２００ｇ／モル未満の分子量を有する他のポリプロピレングリコール類；グリコールエーテル類、例えばモノプロピレングリコールモノイソプロピルエーテル；プロピレングリコールモノエチルエーテル；ジエチレングリコールモノエチルエーテル；エステル型可塑剤、例えば乳酸ソルビトール、乳酸エチル、乳酸ブチル、グリコール酸エチル、グリコール酸アリル；ならびにアミン類、例えばモノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モノイソプロパノールアミン；トリエチレンテトラミン、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオールなどを含む。これらの中で低分子量ポリエチレングリコール類、エチレングリコール、低分子量ポリプロピレングリコール類及び特にプロピレングリコールが好ましい。押し出し物が得られたら、それを摩砕し、篩別し、製薬学的投薬形態を作るための「通常の」成分として用いる。本発明の粒子は治療的に有効な量の粒子を含む製薬学的投薬形態に調製されることができる。まず第１に錠剤及びカプセルなどの経口的投与のための製薬学的投薬形態が意図されているが、本発明の粒子を例えば直腸投与のための製薬学的投薬形態の製造に用いることもできる。好ましい投薬形態は錠剤として成形される経口的投与に適応させられた形態である。それらは通常の成分又は賦形剤を用い、通常の錠剤形成機を用いて通常の錠剤形成法により製造することができる。さらにそれらはコーティングされた芯より実質的に低いコストで製造することができる。上記の通り、イトラコナゾールの１日の有効抗菌投薬量は約５０ｍｇ〜約３００ｍｇｏ．ｄ．の範囲であり、好ましくは約２００ｍｇｏ．ｄ．である。（ａ）：（ｂ）の重量比が最大で約１：１であることを考えると、１投薬形態は少なくとも４００ｍｇの重量であることになる。そのような投薬形態の哺乳類による嚥下を容易にするために、投薬形態、特に錠剤に適した形を与えるのが有利である。従って気楽に嚥下することができる錠剤は好ましくは丸い形より長い形である。特に好ましいのは両凸扁円状錠剤（ｂｉｃｏｎｖｅｘｏｂｌａｔｅｔａｂｌｅｔｓ）である。下記においてより詳細に議論される通り、錠剤上のフィルムコートはそれを嚥下できる容易さにさらに寄与する。経口的に摂取されるとイトラコナゾールの即時放出を与え、優れた生物学的利用性を有する錠剤は、錠剤が胃において迅速に崩壊し（即時放出）、それにより解放される粒子が互いに離れて保たれ、それが凝集してイトラコナゾールの局部的高濃度及び薬剤が沈澱する機会を与えないような（生物学的利用性）方法で設計される。所望の効果は、該粒子を崩壊剤及び希釈剤の混合物全体に均一に分布させることにより得ることができる。適した崩壊剤は大きい膨張率を有するものである。その例は親水性で水に不溶性又は水溶性度が低い架橋ポリマー、例えばクロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）及びクロスカルメロース（架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）である。本発明の即時放出性錠剤中の崩壊剤の量は簡便に約３〜約１５％（ｗ／ｗ）の範囲であることができ、好ましくは約７〜９％、特に約８．５％（ｗ／ｗ）である。この量は、摂取されると粒子が大容積の胃の内容物上に広がることを保証するために、錠剤における通常より多い傾向がある。崩壊剤は本来、大量に用いられると徐放出性調剤を与えるので、それを希釈剤又は充填剤と呼ばれる不活性物質で希釈するのが有利である。多様な材料を希釈剤又は充填剤として用いることができる。例は噴霧−乾燥されたか又は無水のラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、澱粉、セルロース（例えば微結晶セルロースＡｖｉｃｅｌ^TM）、二水和もしくは無水二塩基性リン酸カルシウム及び当該技術分野において既知の他のものならびにそれらの混合物である。好ましいのはＭｉｃｒｏｃｅｌａｃ^TM として商業的に入手可能なラクトース一水和物（７５％）と微結晶セルロース（２５％）の市販の噴霧−乾燥された混合物である。錠剤中の希釈剤又は充填剤の量は簡便には約２０％〜約４０％（ｗ／ｗ）の範囲であることができ、好ましくは約２５％〜約３２％（ｗ／ｗ）の範囲である。錠剤は多様な１種又はそれ以上の他の通常の賦形剤、例えば結合剤、緩衝剤、滑沢剤、滑り剤、増粘剤、甘味料、風味料及び着色剤を含むことができる。いくつかの賦形剤は複数の目的に働くことができる。滑沢剤及び滑り剤はある種の投薬形態の製造において用いることができ、通常は錠剤の製造の場合に用いられるであろう。滑沢剤及び滑り剤の例は水素化植物油、例えば水素化綿実油、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、コロイドシリカ、タルク、それらの混合物及び当該技術において既知の他のものである。興味深い滑沢剤及び滑り剤はステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸マグネシウムとコロイドシリカの混合物である。好ましい滑沢剤は水素化植物油Ｉ型、最も好ましくは水素化脱臭綿実油（ＫａｒｌｓｈａｍｎｓからＡｋｏｆｉｎｅＮＦ^TMとして商業的に入手可能（正式にはＳｔｅｒｏｔｅｘ^TMと呼ばれている））である。滑沢剤及び滑り剤は一般に合計錠剤重量の０．２〜７．０％を構成する。着色剤及び顔料などの他の賦形剤も本発明の錠剤に加えることができる。着色剤及び顔料は二酸化チタン及び食物に適した染料を含む。着色剤は本発明の錠剤における任意の成分であるが、用いられる場合、着色剤は合計錠剤重量に基づいて最高３．５％の量で存在することができる。風味料は組成物において任意であり、合成風味油及び風味付け用芳香性物質（ｆｌａｖｏｒｉｎｇａｒｏｍａｔｉｃｓ）又は天然油、植物の葉、花、果実などからの抽出物ならびにそれらの組み合わせから選ばれることができる。これらはシナモン油、冬緑油、ペパーミント油、ベイ油、アニス油、ユーカリ油、タイム油を含むことができる。風味料としてやはり有用なのはバニラ、レモン、オレンジ、グレープ、ライム及びグレープフルーツを含む柑橘油ならびにリンゴ、バナナ、ナシ、もも、イチゴ、ラズベリー、チェリー、プラム、パイナップル、アプリコットなどを含むフルーツエッセンスである。風味料の量は所望の官能的効果を含む複数の因子に依存し得る。一般に風味料は約０％〜約３％（ｗ／ｗ）の量で存在するであろう。当該技術分野において既知の通り、錠剤ブレンドを錠剤形成の前に乾式−粒状化又は湿式粒状化することができる。他の点では錠剤形成法自身は標準的であり、通常の錠剤プレスを用いて所望のブレンド又は成分の混合物から適した形に錠剤を成形することにより容易に実行される。本発明の錠剤は味を改良するため、嚥下の容易さ及び優美な外観を与えるためにさらにフィルム−コーティングされることができる。多くの適したポリマー性フィルム−コーティング材料が当該技術分野において既知である。好ましいフィルム−コーティング材料はヒドロキシプロピルメチルセルロースＨＰＭＣ、特にＨＰＭＣ２９１０５ｍＰａ．ｓである。ヒドロキシプロピルセルロース及びアクリレート−メタクリレートコポリマーを含む他の適したフィルム−形成ポリマーも本明細書において用いることができる。フィルム−形成ポリマーの他に、フィルムコートはさらに可塑剤（例えばプロピレングリコール）及び場合により顔料（例えば二酸化チタン）を含むことができる。フィルム−コーティング懸濁液は接着防止剤としてタルクも含有することができる。本発明の即時放出性錠剤の場合、フィルムコートは小さく、重量によると合計錠剤重量の約３％（ｗ／ｗ）未満の割合である。好ましい投薬形態は、粒子の重量が投薬形態全体の合計重量の少なくとも４０％であり、希釈剤の重量が２０〜４０％の範囲であり、崩壊剤の重量が３〜１０％の範囲であり、残りが１種又はそれ以上の上記の賦形剤により占められている形態である。２００ｍｇのイトラコナゾールを含む好ましい経口的投薬形態の例として、以下の処方を示すことができる：９７．４３％の錠剤芯を与える２１．６５％イトラコナゾール（２００ｍｇ）３２．４８％ＨＰＭＣ２９１０５ｍＰａ．ｓ（３００ｍｇ）３０．５７％噴霧−乾燥されたラクトース一水和物：微結晶セルロース（７５：２５）混合物（２８２．４ｍｇ）８．４９％クロスポリビドン（７８．４ｍｇ）２．７９％タルク（２５．８ｍｇ）０．９３％水素化植物油Ｉ型（８．６ｍｇ）０．２８％コロイド性無水シリカ（２．６ｍｇ）０．２４％ステアリン酸マグネシウム（２．２ｍｇ）ならびに２．５７％のフィルム−コートを与える１．４７％ＨＰＭＣ２９１０５ｍＰａ．ｓ（１３．５７）０．３７％プロピレングリコール（３．３９ｍｇ）０．２９％タルク（２．７１ｍｇ）０．４４％二酸化チタン（４．０７ｍｇ）。本発明の好ましい投薬形態は、２００ｍｇのイトラコナゾールに相当する投薬形態を、少なくとも以下のような厳重な条件下で、ＵＳＰ−２溶解装置においてＵＳＰテスト＜７１１＞に示されている通りに試験した場合、利用できるイトラコナゾールの少なくとも８５％が６０分以内にそれから溶解する形態である：９００ｍｌリン酸塩緩衝液，ｐＨ６．０、３７℃、櫂は１００ｒｐｍで回転。前記の定義に従う錠剤はＱ＞８５％（６０’）を有すると言われることができる。好ましくは本発明の錠剤はもっと速く溶解し、Ｑ＞８５％（１５’）、より好ましくはＱ＞８５％（５’）を有するであろう。本発明はさらに、成分をブレンドし、該ブレンドを１２０〜３００℃の範囲内の温度で押し出し、押し出し物を摩砕し、場合により粒子を篩別することを特徴とする前記の粒子の製造法に関する。本発明は（ａ）イトラコナゾールあるいはその立体異性体の１つ又はその立体異性体の２つもしくは３つもしくは４つの混合物、ならびに（ｂ）１種又はそれ以上の製薬学的に許容され得る水溶性ポリマーの溶融押し出しにより得ることができる固体分散体にも関する。本発明の他の目的は、治療的に有効な量の前記の粒子を製薬学的に許容され得る賦形剤とブレンドし、該ブレンド物を錠剤に圧縮することを特徴とする前記の製薬学的投薬形態の製造法を提供することである。さらに本発明は菌感染に悩む哺乳類への経口的投与のための製薬学的投薬形態の製造において用いるための前記の粒子に関し、ここで単一のそのような投薬形態は該哺乳類に１日１回投与されることができる。本発明はまた、菌感染に悩む哺乳類への経口的投与のための製薬学的投薬形態の製造において用いるための前記の粒子に関し、ここで該投薬形態は該哺乳類により摂取される食物に無関係に１日のいずれの時期にも投与されることができる。本発明は菌感染に悩む哺乳類への経口的投与のための製薬学的投薬形態の製造のための前記の粒子の利用にも関し、ここで単一のそのような投薬形態は該哺乳類に１日１回投与されることができる。本発明はまた、菌感染に悩む哺乳類への経口的投与のための製薬学的投薬形態の製造のための前記の粒子の利用に関し、ここで該投薬形態は該哺乳類により摂取される食物に無関係に１日のいずれの時期にも投与されることができる。本発明は哺乳類における菌感染の処置の方法にも関し、それは該哺乳類に有効抗菌量のイトラコナゾールを、１日１回投与することができる単一の経口的投薬形態で投与することを含む。本発明はまた、哺乳類における菌感染の処置の方法に関し、それは該哺乳類に有効抗菌量のイトラコナゾールを、該哺乳類により摂取される食物に無関係に１日のいずれの時期にも投与することができる単一の経口的投薬形態で投与することを含む。本発明は容器、前記のイトラコナゾールの経口的投薬形態を含み、該投薬形態を食物と一緒に摂取できるか食物なしで摂取できるかに関して制限がない指示書がパッケージに伴っている商業的販売に適した製薬学的パッケージにも関する。本発明の錠剤は先行技術のＳｐｏｒａｎｏｘ^TMカプセルより顕著に低い食物− 効果を示すことが観察された。これは、本発明の錠剤が投与される場合、食事の後に投薬を受けるか又は絶食状態で投薬を受けるかの間の差が、Ｓｐｏｒａｎｏｘ^TMカプセルが投与される場合より有意に小さいことを意味する。これはもちろん大きな利点であり、それは投薬を１日の間のいずれの時期にも受けることができ、もう食事の摂取に無関係だからである。さらに、嘔気を感じているか又は食することができない患者でも本発明の錠剤を摂取することができる。実施例１ａ）Ｔｒｉａｓｅｔ^Rの製造イトラコナゾール（２１．７４ｋｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０５ｍＰａ．ｓ⁽¹⁾もしくはＨＰＭＣ２９１０５ｍＰａ．ｓ（３２．１１ｋｇ）の４０／６０（ｗ／ｗ）混合物の両方をふるい、混合物が均一になるまで遊星型ミキサーで混合した。イトラコナゾールとＨＰＭＣのこの物理的混合物はＴｒｉａｓｅｔ^Rとしても既知である。ｂ）溶融押し出し物の製造１５００ｇのＴｒｉａｓｅｔ^Rを以下の運転パラメーターを有するＡＰＶ−ＢａｋｅｒＭＰ１９Ｌ／Ｄ１５型の２軸スクリュー溶融押し出し機中に供給した：第１室の温度は２４５℃であり、第２室の温度は２６５℃であり、２軸スクリューは２０〜３００回転／分の速度を有し、１２０分間押し出した。押し出し物をＦｉｔｚｍｉｌｌ型のハンマーミル中に入れ、ふるいのメッシュは０．１２５インチ（＝０．３２ｃｍ）であり、回転速度は１分当たり１６４０回転であった。摩砕された押し出し物を、今回はメッシュが０．０６３インチ（＝０．１６ｃｍ）のふるい及び１分当たり１６４０回転の回転速度を有するハンマーミルに再び入れた。１１６９ｇ（７８％）を得た。ｃ）錠剤形成混合物の調製微結晶セルロース（３５１ｇ、２１％（ｗ／ｗ））、クロスポビドン（１１７ｇ）７％（ｗ／ｗ））、Ａｅｒｏｓｉｌ（コロイド二酸化ケイ素）（５ｇ、０．３％（ｗ／ｗ））及びＳｔｅｒｏｔｅｘ（８ｇ、０．５％（ｗ／ｗ））をふるい、摩砕された押し出し物（１１６９ｇ、７１％（ｗ／ｗ））と一緒に、均一な混合物が得られるまで（１５分間）遊星型ミキサーを用いて混合した。ｄ）錠剤形成ｃ）で得られる混合物を用い、ＥｘｃｅｎｔｅｒｐｒｅｓｓＣｏｕｒｔｏｙ２７上で７０６ｍｇの楕円凹凸半−刻み付き錠剤を１４５０個製造した（ダイ長さ＝１７．６ｍｍ、幅＝８．４ｍｍ）。実施例２実施例１に記載の方法を繰り返したが、押し出し段階を以下の通りに行った：１０００ｇのＴｒｉａｓｅｔ^Rを以下の運転パラメーターを有するＡＰＶ−ＢａｋｅｒＭＰ１９Ｌ／Ｄ１５型の溶融押し出し機中に導入した：第１室の温度は１７０℃であり、第２室の温度は１７０℃であり、２軸スクリューは４５０回転／分の速度を有した。押し出し物をＦｉｔｚｍｉｌｌ型のハンマーミル中に入れ、ふるいのメッシュは０．１２５インチ（＝０．３２ｃｍ）であり、回転速度は１分当たり１６４０回転であった。摩砕された押し出し物を、今回はメッシュが０．０６３インチ（＝０．１６ｃｍ）のふるい及び１分当たり１６４０回転の回転速度を有するハンマーミルに再び入れた。実施例１に記載されている方法と同じ方法で錠剤を製造し、それは以下の特性を有した： −公称重量：７０６ｍｇ −崩壊時間：＜１５分 −硬度：＞６ｄａＮ（デカニュートン） −高さ：６．７±０．１ｍｍ。実施例３絶食状態で２種類の調剤としての２００ｍｇの１回の経口的投与の後の健康なボランティアにおけるイトラコナゾール血漿量入手可能な先行技術のイトラコナゾールカプセルを用いる処置絶食状態の５人のボランティアにおける２個の１００ｍｇコーテッドコア−カプセル（Ｓｐｏｒａｎｏｘ^R）としての２００ｍｇ絶食状態における実施例１で製造された本発明の錠剤、すなわち１個の２００ｍｇ「溶融押し出し錠剤」を用いる処置ボランティアにおけるこの限られた研究（ｎ＝５）は、絶食状態において溶融押し出し錠剤が、２回のＳｐｏｒａｎｏｘ^TMの１００ｍｇカプセルとして投与される場合のイトラコナゾールのＡＵＣ（イトラコナゾールの生物利用性に関する尺度である）の２．３倍であるイトラコナゾールのＡＵＣを与えることを示している。非−パラメーター試験（ｎｏｎ−ｐａｒａｍｅｔｒｉｃｔｅｓｔ）（ＷＩＬＣＯＸＯＮ）を用いると、この差は９０％の信頼度で有意であると思われる。実施例４ａ）錠剤形成混合物の調製ラクトース一水和物（７５％）ならびに微結晶セルロース（２５％）の噴霧− 乾燥された混合物（２．８２４ｋｇ、３０．５７％（ｗ／ｗ））、クロスポビドン（７８４ｇ、８．４９％（ｗ／ｗ））、タルク（２５８ｇ、２．７９％（ｗ／ｗ））、Ａｅｒｏｓｉｌ（２６ｇ、０．２８％（ｗ／ｗ））、ステアリン酸マグネシウム（２２ｇ、０．２４％（ｗ／ｗ））及びＳｔｅｒｏｔｅｘ（８６ｇ、０．０９３％（ｗ／ｗ））をふるい、摩砕された押し出し物（５ｋｇ、５４．１３％（ｗ／ｗ））と一緒に、遊星型ミキサーを用いて均一な混合物が得られるまで（１５分間）混合した。すべての％（ｗ／ｗ）はフィルム−コーティングされた錠剤の合計重量に基づいている。ｂ）錠剤形成ａ）で得られる混合物を用い、ＥｘｃｅｎｔｅｒｐｒｅｓｓＣｏｕｒｔｏｙ２７上で９００ｍｇの楕円凹凸錠剤を３，０００個製造した。ｃ）フィルム−コーティングｂ）で得られる錠剤を、重量により：脱イオン水（８５％）中にＨＰＭＣ２９１０５ｍＰａ．ｓ（８．５％）、プロピレングリコール（２．１％）、タルク（１．７％）及び二酸化チタン（２．６％）を含む懸濁液を用いてフィルム−コーティングした。ＨＰＭＣ２９１０５ｍＰａ．ｓを精製水に加え、完全に溶解するまで混合した。溶液を透明になるまで放置した。プロピレングリコールを加え、均一になるまで混合した。タルク及び二酸化チタンを溶液に加え、均一になるまで混合した。ｄ）で得られる錠剤をコーティング皿に入れ、着色されたコーティング溶液を芯上に噴霧した。平均錠剤重量は９２４．７ｍｇであった。ｄ）包装コーティングされた錠剤をポリビニル／アルミニウム箔ブリスターパック中に包装し、それを今度は板紙カートン中に包装した。ｅ）溶解性２００ｍｇの錠剤調剤について試験管内溶解研究を行った。媒体は装置２中の３７℃における９００ｍｌの０．１ＮＨＣｌであった（ＵＳＰ２３，＜７１１＞Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ，ｐｐ．１７９１−１７９３）（櫂，１００ｒｐｍ）。試験媒体中に溶解された活性成分イトラコナゾールの濃度は、示されている時間に３ｍｌの試料を取り出し、その２５４ｎｍにおける吸光度を測定し、それから濃度を算出することにより決定した。以下の結果が得られた：実施例５ａ）＜１２５μｍの粒子の製造１５００ｇのＴｒｉａｓｅｔ^Rを実施例１に記載されている通りに溶融押し出しし、Ｆｉｔｚｍｉｌｌハンマーミルで４７３６ｒｐｍ及び０．５１ｍｍのふるいにおいて摩砕した。Ｎｏ１２０（ＡＳＴＭＥ１１−７０）のふるいを介してさらにふるうことにより、＜１２５μｍの寸法を有する粒子の画分を単離した；収率＜１０％。ｂ）錠剤形成実施例４に記載されている組成を有するが＜１２５μｍの寸法を有する粒子を含む錠剤形成混合物を調製し、１０，８００錠剤／時の速度、１５００〜１９５０ｋｇ／ｃｍ²（１４７〜１９１．１ＭＰａ）の圧縮圧で運転されるＫｏｒｓｃｈ錠剤形成機上で圧縮した。ダイの長さは１９ｍｍであり、幅は９．５ｍｍであり、曲率半径は９．５７ｍｍであった。錠剤は以下の特性を有した： −公称重量：９０６．９ｍｇ −最大高さ：５．８８ｍｍ −硬度：１１ｄａＮ −崩壊時間：２’１５” −脆砕性：０％

【手続補正書】【提出日】１９９８年１１月２０日【補正内容】請求の範囲１．（ａ）イトラコナゾールあるいはその立体異性体の１つ又はその立体異性体の２つもしくは３つもしくは４つの混合物、ならびに（ｂ）１種又はそれ以上の製薬学的に許容され得る水溶性ポリマーを含む固体分散体（ｓｏｌｉｄｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）からなる粒子。２．６００μｍ未満の粒度を有する請求の範囲第１項に記載の粒子。３．イトラコナゾールが非−結晶相内にある請求の範囲第１又は２項に記載の粒子。４．固体分散体が（ａ）及び（ｂ）を含む固溶体の形態、あるいは非晶質もしくは微結晶性の（ａ）又は非晶質もしくは微結晶性の（ｂ）が（ａ）及び（ｂ）を含む固溶体中にいくぶん均等に分散されている分散体の形態にある請求の範囲第３項に記載の粒子。５．治療的に有効な量の請求の範囲第１〜４項のいずれか１つに記載の粒子を含む製薬学的投薬形態。６．錠剤として成形され、経口的投与に適合されている請求の範囲第５項に記載の投薬形態。７．経口的に摂取されるとイトラコナゾールを即時に放出するための、該粒子が希釈剤及び崩壊剤の混合物全体に均一に分布している請求の範囲第５項に記載の投薬形態。８．フィルム−形成性ポリマー、可塑剤及び場合により顔料を含むフィルム−コートにより包囲されている請求の範囲第６又は７項に記載の投薬形態。９．成分をブレンドし、該ブレンド物を１２０〜３００℃の範囲内の温度で押し出し、押し出し物を摩砕し、場合により粒子を篩別することを特徴とする請求の範囲第１〜４項のいずれか１つに記載の粒子の製造法。１０．（ａ）イトラコナゾールあるいはその立体異性体の１つ又はその立体異性体の２つもしくは３つの混合物、ならびに（ｂ）１種又はそれ以上の製薬学的に許容され得る水溶性ポリマーの溶融押し出しにより得ることができる固体分散体。１１．菌感染に悩む哺乳類への経口的投与のための製薬学的投薬形態の製造において用いるための粒子であり、単一のそのような投薬形態を該哺乳類に１日１回投与することができる請求の範囲第１〜４項のいずれか１つに記載の粒子。１２．菌感染に悩む哺乳類への経口的投与のための製薬学的投薬形態の製造において用いるための粒子であり、該投薬形態を該哺乳類により摂取される食物に無関係に１日のいずれの時期に投与することができる請求の範囲第１〜４項のいずれか１つに記載の粒子。１３．容器、請求の範囲第５〜８項のいずれか１つに記載のイトラコナゾールの経口的投薬形態を含み、投薬形態を食物と一緒に摂取できるか食物なしで摂取できるかに関して制限がない指示書がパッケージに伴っている商業的販売に適した製薬学的パッケージ。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ベレク，ゲールトベルギー・ビー―2340ビールセ・トウルンホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (72)発明者トネ，ダニーベルギー・ビー―2340ビールセ・トウルンホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ

Claims

【特許請求の範囲】１．（ａ）イトラコナゾールあるいはその立体異性体の１つ又はその立体異性体の２つもしくは３つもしくは４つの混合物、ならびに（ｂ）１種又はそれ以上の製薬学的に許容され得る水溶性ポリマーを含む固体分散体（ｓｏｌｉｄｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）からなる粒子。２．６００μｍ未満の粒度を有する請求の範囲第１項に記載の粒子。３．イトラコナゾールが非−結晶相内にある請求の範囲第１又は２項に記載の粒子。４．固体分散体が（ａ）及び（ｂ）を含む固溶体の形態、あるいは非晶質もしくは微結晶性の（ａ）又は非晶質もしくは微結晶性の（ｂ）が（ａ）及び（ｂ）を含む固溶体中にいくぶん均等に分散されている分散体の形態にある請求の範囲第３項に記載の粒子。５．水溶性ポリマーが、２０℃溶液において２％水溶液として溶解されるとき１〜１００ｍＰａ．ｓの見掛粘度を有するポリマーである請求の範囲第１〜４項のいずれか１つに記載の粒子。６．水溶性ポリマーが −メチルセルロースなどのアルキルセルロース類、 −ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどのヒドロキシアルキルセルロース類、 −ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシブチルセルロース、 −ヒドロキシエチルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのヒドロキシアルキルアルキルセルロース類、 −カルボキシメチルセルロースなどのカルボキシアルキルセルロース類、 −カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのカルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩、 −カルボキシメチルエチルセルロースなどのカルボキシアルキルアルキルセルロース類、 −カルボキシアルキルセルロースエステル類、 −澱粉、 −カルボキシメチルアミロペクチンナトリウムなどのペクチン類、 −キトサンなどのキチン誘導体、 −アルギン酸、そのアルカリ金属及びアンモニウム塩、カラギーナン、ガラクトマンナン、トラガカント、カンテン、アラビアゴム、グアーガム及びキサンタンゴムなどの多糖類、 −ポリアクリル酸類及びその塩、 −ポリメタクリル酸類及びその塩、メタクリレートコポリマー、 −ポリビニルアルコール、 −ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンの酢酸ビニルとのコポリマー、 −ポリエチレンオキシド及びポリプロピレンオキシドならびにエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマーなどのポリアルキレンオキシド類から成る群より選ばれる請求の範囲第５項に記載の粒子。７．水溶性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースＨＰＭＣ２９１０５ｍＰａ．ｓである請求の範囲第６項に記載の粒子。８．（ａ）：（ｂ）の重量比が１：１〜１：１７の範囲内にある請求の範囲第７項に記載の粒子。９．成分を溶融−押し出しし、摩砕し、場合により篩別することにより得ることができる請求の範囲第１〜８項のいずれか１つに記載の粒子。１０．２重量部のイトラコナゾール及び３重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロースＨＰＭＣ２９１０５ｍＰａ．ｓを含む固溶体からなり、該成分をブレンドし、ブレンド物を１２０℃〜３００℃の範囲内の温度で押し出し、押し出し物を摩砕し、場合によりかくして得られる粒子を篩別することにより得ることができる請求の範囲第１〜９項のいずれか１つに記載の粒子。１１．１種又はそれ以上の製薬学的に許容され得る賦形剤をさらに含む請求の範囲第１〜１０項に記載の粒子。１２．治療的に有効な量の請求の範囲第１〜１１項のいずれか１つに記載の粒子を含む製薬学的投薬形態。１３．錠剤として成形され、経口的投与に適合されている請求の範囲第１２項に記載の投薬形態。１４．経口的に摂取されるとイトラコナゾールを即時に放出するための、該粒子が希釈剤及び崩壊剤の混合物全体に均一に分布している請求の範囲第１２項に記載の投薬形態。１５．フィルム−形成性ポリマー、可塑剤及び場合により顔料を含むフィルム− コートにより包囲されている請求の範囲第１３又は１４項に記載の投薬形態。１６．希釈剤がラクトース一水和物及び微結晶セルロース（７５：２５）の噴霧 −乾燥された混合物であり、崩壊剤がクロスポビドン又はクロスカルメロースである請求の範囲第１４項に記載の投薬形態。１７．該粒子の重量が投薬形態の合計重量の少なくとも４０％である請求の範囲第１２〜１６項のいずれか１つに記載の投薬形態。１８．投薬形態の合計重量に基づく重量により、９７．４３％の錠剤芯を与える２１．６５％イトラコナゾール（２００ｍｇ）３２．４８％ＨＰＭＣ２９１０５ｍＰａ．ｓ（３００ｍｇ）３０．５７％噴霧−乾燥されたラクトース一水和物：微結晶セルロース（７５：２５）混合物（２８２．４ｍｇ）８．４９％クロスポリビドン（７８．４ｍｇ）２．７９％タルク（２５．８ｍｇ）０．９３％水素化植物油Ｉ型（８．６ｍｇ）０．２８％コロイド状無水シリカ（２．６ｍｇ）０．２４％ステアリン酸マグネシウム（２．２ｍｇ）ならびに２．５７％のフィルム−コートを与える１．４７％ＨＰＭＣ２９１０５ｍＰａ．ｓ（１３．５７）０．３７％プロピレングリコール（３．３９ｍｇ）０．２９％タルク（２．７１ｍｇ）０．４４％二酸化チタン（４．０７ｍｇ）を含む請求の範囲第１２項に記載の投薬形態。１９．２００ｍｇのイトラコナゾールに相当する投薬形態を、少なくとも以下：９００ｍｌリン酸塩緩衝液，ｐＨ６．０、３７℃、櫂は１００ｒｐｍで回転という厳重な条件下で、ＵＳＰ−２溶解装置においてＵＳＰテスト＜７１１＞に示されている通りに試験した場合、利用できるイトラコナゾールの少なくとも８５％が６０分以内にそれから溶解する請求の範囲第１２〜１８項のいずれか１つに記載の投薬形態。２０．成分をブレンドし、該ブレンド物を１２０〜３００℃の範囲内の温度で押し出し、押し出し物を摩砕し、場合により粒子を篩別することを特徴とする請求の範囲第１〜１１項のいずれか１つに記載の粒子の製造法。２１．（ａ）イトラコナゾールあるいはその立体異性体の１つ又はその立体異性体の２つもしくは３つの混合物、ならびに（ｂ）１種又はそれ以上の製薬学的に許容され得る水溶性ポリマーの溶融押し出しにより得ることができる固体分散体。２２．治療的に有効な量の請求の範囲第１〜１１項のいずれか１つに記載の粒子を製薬学的に許容され得る賦形剤とブレンドし、該ブレンド物を錠剤に圧縮することを特徴とする請求の範囲第１２〜１９項のいずれか１つに記載の製薬学的投薬形態の製造法。２３．菌感染に悩む哺乳類への経口的投与のための製薬学的投薬形態の製造において用いるための粒子であり、単一のそのような投薬形態を該哺乳類に１日１回投与することができる請求の範囲第１〜１１項のいずれか１つに記載の粒子。２４．菌感染に悩む哺乳類への経口的投与のための製薬学的投薬形態の製造において用いるための粒子であり、該投薬形態を該哺乳類により摂取される食物に無関係に１日のいずれの時期に投与することができる請求の範囲第１〜１１項のいずれか１つに記載の粒子。２５．菌感染に悩む哺乳類への経口的投与のための製薬学的投薬形態の製造のための利用であり、単一のそのような投薬形態を該哺乳類に１日１回投与することができる請求の範囲第１〜１１項のいずれか１つに記載の粒子の利用。２６．菌感染に悩む哺乳類への経口的投与のための製薬学的投薬形態の製造のための利用であり、該投薬形態を該哺乳類により摂取される食物に無関係に１日のいずれの時期に投与することができる請求の範囲第１〜１１項に記載の粒子の利用。２７．容器、請求の範囲第１２〜１９項のいずれか１つに記載のイトラコナゾールの経口的投薬形態を含み、投薬形態を食物と一緒に摂取できるか食物なしで摂取できるかに関して制限がない指示書がパッケージに伴っている商業的販売に適した製薬学的パッケージ。