JPH07112928A - 難溶性薬物の溶解性改善方法およびそれにより得られた粒状薬剤 - Google Patents
難溶性薬物の溶解性改善方法およびそれにより得られた粒状薬剤Info
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- JPH07112928A JPH07112928A JP25830893A JP25830893A JPH07112928A JP H07112928 A JPH07112928 A JP H07112928A JP 25830893 A JP25830893 A JP 25830893A JP 25830893 A JP25830893 A JP 25830893A JP H07112928 A JPH07112928 A JP H07112928A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 水に難溶性の薬物の溶解性を改善する技術を
提供する。 【構成】 水に難溶性の薬物を担持させた粒径５〜１０
０μｍ程度の親水性物質の微粉末を水溶性高分子をバイ
ンダーとして流動層造粒装置により造粒する。
提供する。 【構成】 水に難溶性の薬物を担持させた粒径５〜１０
０μｍ程度の親水性物質の微粉末を水溶性高分子をバイ
ンダーとして流動層造粒装置により造粒する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、水に難溶性の結晶性薬
物の溶解性を改善する方法およびそれにより得られる溶
解性の改善された薬剤組成物に関するものである。
物の溶解性を改善する方法およびそれにより得られる溶
解性の改善された薬剤組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】通常、人（ひと）が内服する医薬は、消
化器内で溶解され、溶液の状態で体内に吸収されるた
め、溶解度の小さい医薬や溶解速度の遅い医薬（以下、
これらを難溶性医薬という）は、そのまま服用しても全
量が吸収されることはなく、一部が未溶解のまま体外に
排泄されてしまう。
化器内で溶解され、溶液の状態で体内に吸収されるた
め、溶解度の小さい医薬や溶解速度の遅い医薬（以下、
これらを難溶性医薬という）は、そのまま服用しても全
量が吸収されることはなく、一部が未溶解のまま体外に
排泄されてしまう。
【０００３】しかし、これでは医薬が無駄になるばかり
でなく、医薬の吸収量が各個人によって異なったり、消
化器内の状態によって変動したりするために、適正な内
服量を決めることが出来なくなってしまう。
でなく、医薬の吸収量が各個人によって異なったり、消
化器内の状態によって変動したりするために、適正な内
服量を決めることが出来なくなってしまう。
【０００４】そこで、従来より、消化器内における難溶
性医薬の溶解度を大きくしたり、溶解速度を速めたりす
る方法が数多く提案されているが、それらの中でも実用
性のある方法としては、微細化、非晶質化、包接
化にほぼ限られる。
性医薬の溶解度を大きくしたり、溶解速度を速めたりす
る方法が数多く提案されているが、それらの中でも実用
性のある方法としては、微細化、非晶質化、包接
化にほぼ限られる。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかし、上記の方法
〜のうち、例えばシクロデキストリンを用いる包接化
方法は、シクロデキストリンの孔径が包接される難溶性
薬物に適した大きさであることが必要とされ、おそらく
このために溶解性の改善効果は、シクロデキストリンの
種類と難溶性薬物の組み合わせとによって甚だしい差異
が生じる。従って、特定の薬物に対して適当な孔径のシ
クロデキストリンが見い出せない場合や、見い出せたと
しても極めて高価な品種であったりする場合が少なくな
く、汎用性のある方法とは言い難い。
〜のうち、例えばシクロデキストリンを用いる包接化
方法は、シクロデキストリンの孔径が包接される難溶性
薬物に適した大きさであることが必要とされ、おそらく
このために溶解性の改善効果は、シクロデキストリンの
種類と難溶性薬物の組み合わせとによって甚だしい差異
が生じる。従って、特定の薬物に対して適当な孔径のシ
クロデキストリンが見い出せない場合や、見い出せたと
しても極めて高価な品種であったりする場合が少なくな
く、汎用性のある方法とは言い難い。
【０００６】また、固溶体を形成して非晶質化する方法
は古くから知られているが、その溶解性改善効果は十分
ではないことが指摘されていて、これを改善する手法が
提案されている（特公平３−１２８８号公報、特公平３
−２８４０４号公報）。これは、乳糖などをヒドロキシ
プロピルセルロースのような水溶性バインダーで造粒し
た細粒上に、難溶性薬物の一種であるニフェジピンと、
ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、メチルセルロースなどの有機溶媒液とを噴霧、
乾燥して固溶体コーティングを施すものである。
は古くから知られているが、その溶解性改善効果は十分
ではないことが指摘されていて、これを改善する手法が
提案されている（特公平３−１２８８号公報、特公平３
−２８４０４号公報）。これは、乳糖などをヒドロキシ
プロピルセルロースのような水溶性バインダーで造粒し
た細粒上に、難溶性薬物の一種であるニフェジピンと、
ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、メチルセルロースなどの有機溶媒液とを噴霧、
乾燥して固溶体コーティングを施すものである。
【０００７】また、デンプングリコール酸ナトリウム
（ＣＭＳ）と、難溶性薬物の１つであるメフェナム酸と
を自動乳鉢で摩砕して機械的にＣＭＳ粉末上にメフェナ
ム酸を付着させることにより非晶質化し、溶解性を改善
する提案（桜井ら、薬剤学52，NO.2、86(1992)）がなさ
れている。また、その際の剥落による効果の低下を防止
するために、この粒子をさらにポリエチレングリコール
と摩砕してポリエチレングリコールでコーティングする
方法（桜井ら、ｉbid.，93(1992)）もある。
（ＣＭＳ）と、難溶性薬物の１つであるメフェナム酸と
を自動乳鉢で摩砕して機械的にＣＭＳ粉末上にメフェナ
ム酸を付着させることにより非晶質化し、溶解性を改善
する提案（桜井ら、薬剤学52，NO.2、86(1992)）がなさ
れている。また、その際の剥落による効果の低下を防止
するために、この粒子をさらにポリエチレングリコール
と摩砕してポリエチレングリコールでコーティングする
方法（桜井ら、ｉbid.，93(1992)）もある。
【０００８】しかし、非晶質は、もともと不安定な状態
であり、光、熱、湿度などのような外界の刺激により、
あるいは経時的に安定形である結晶状態に変化し易いた
め、確実な手法ではない。
であり、光、熱、湿度などのような外界の刺激により、
あるいは経時的に安定形である結晶状態に変化し易いた
め、確実な手法ではない。
【０００９】本発明者らは、先にデンプン上に、ヒドロ
キシプロピルセルロースのエタノール溶液に難溶の薬物
であるインドメタシンを一部溶解したスラリー状で（粉
体工学誌27，750(1990) ）、あるいはメフェナム酸を溶
液として（第８回 製剤と粒子設計、要旨集、P.11(199
1)）加えた液を噴霧して溶解性を改善する方法を提案し
た。この方法は、溶解時に難溶性薬物の実効表面積を広
くし、かつデンプンやヒドロキシプロピルセルロースの
作用で溶解性を上げるものとされるが、一部固溶化の作
用が加わっているものと考えられ、また溶解性の向上も
不十分であった。
キシプロピルセルロースのエタノール溶液に難溶の薬物
であるインドメタシンを一部溶解したスラリー状で（粉
体工学誌27，750(1990) ）、あるいはメフェナム酸を溶
液として（第８回 製剤と粒子設計、要旨集、P.11(199
1)）加えた液を噴霧して溶解性を改善する方法を提案し
た。この方法は、溶解時に難溶性薬物の実効表面積を広
くし、かつデンプンやヒドロキシプロピルセルロースの
作用で溶解性を上げるものとされるが、一部固溶化の作
用が加わっているものと考えられ、また溶解性の向上も
不十分であった。
【００１０】本発明の目的は、難溶性薬物の溶解性を大
幅に改善することのできる新規な技術を提供することに
ある。
幅に改善することのできる新規な技術を提供することに
ある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前述した
デンプンのような親水性担体上に難溶性薬物を湿式で付
着させて溶解性を改善する方法についてさらに研究を行
った結果、固溶体による非晶質化を伴うことなく、難溶
性薬物を著しい過飽和溶液として安定に維持することが
できる溶解性改善方法を確立することに成功し、本発明
を完成した。
デンプンのような親水性担体上に難溶性薬物を湿式で付
着させて溶解性を改善する方法についてさらに研究を行
った結果、固溶体による非晶質化を伴うことなく、難溶
性薬物を著しい過飽和溶液として安定に維持することが
できる溶解性改善方法を確立することに成功し、本発明
を完成した。
【００１２】すなわち、本発明は、難溶性薬物を担持せ
しめた親水性物質の微粉末を水溶性高分子をバインダー
として造粒することを特徴とするものである。
しめた親水性物質の微粉末を水溶性高分子をバインダー
として造粒することを特徴とするものである。
【００１３】本発明において、難溶性薬物とは水に難溶
性の薬物を意味し、例えばイブプロフェン、インドメタ
シン、メフェナム酸、フェニトイン、アジマリン、硝酸
イソソルビド、ニフェジピン、ノスカピン、エピネフリ
ン、プレドニゾロン、プロスタグランジンＥ1 およびＥ
2 などを挙げることができるが、勿論これらに限定され
るものではなく、日本薬局方の規定で「水にほとんど溶
けない」または「水に極めて溶けにくい」とされる薬物
は全て本発明の適用対象となる。
性の薬物を意味し、例えばイブプロフェン、インドメタ
シン、メフェナム酸、フェニトイン、アジマリン、硝酸
イソソルビド、ニフェジピン、ノスカピン、エピネフリ
ン、プレドニゾロン、プロスタグランジンＥ1 およびＥ
2 などを挙げることができるが、勿論これらに限定され
るものではなく、日本薬局方の規定で「水にほとんど溶
けない」または「水に極めて溶けにくい」とされる薬物
は全て本発明の適用対象となる。
【００１４】また、本発明においては、難溶性薬物を担
持する親水性物質として、例えばグルコース、フラクト
ース、蔗糖、乳糖、デキストリン、デンプン、プルラ
ン、カルボキシメチルセルロースおよびその塩、カルボ
キシメチルスターチおよびその塩、セルロース、ポリビ
ニルアルコール、ヘミセルロースなどが使用されるが、
これらに限定されるものではない。また、親水性物質は
微粉末であることを要し、特に粒径５〜１００μｍのも
のが好適とされる。
持する親水性物質として、例えばグルコース、フラクト
ース、蔗糖、乳糖、デキストリン、デンプン、プルラ
ン、カルボキシメチルセルロースおよびその塩、カルボ
キシメチルスターチおよびその塩、セルロース、ポリビ
ニルアルコール、ヘミセルロースなどが使用されるが、
これらに限定されるものではない。また、親水性物質は
微粉末であることを要し、特に粒径５〜１００μｍのも
のが好適とされる。
【００１５】難溶性薬物を親水性物質に担持させる方法
については、難溶性薬物の有機溶媒液に親水性物質を浸
漬する方法、親水性物質を攪拌、転動あるいは流動させ
つつ難溶性薬物の有機溶媒溶液および／または懸濁液を
噴霧する方法など任意であるが、なかでも親水性物質を
ノズルから噴射し、このノズルと一体化されたノズルま
たは別ノズルから難溶性薬物の有機溶媒溶液および／ま
たは懸濁液を噴霧して親水性物質にコーティングするジ
ェットコーティングシステム（特開平３−１３５４３０
号公報、特願平３−２７０５９８号明細書、フロイント
産業株式会社製「コートマイザー」）によるのが有利で
ある。なお、本発明では、難溶性薬物を親水性物質に担
持させる際にバインダーなどを添加する必要はない。
については、難溶性薬物の有機溶媒液に親水性物質を浸
漬する方法、親水性物質を攪拌、転動あるいは流動させ
つつ難溶性薬物の有機溶媒溶液および／または懸濁液を
噴霧する方法など任意であるが、なかでも親水性物質を
ノズルから噴射し、このノズルと一体化されたノズルま
たは別ノズルから難溶性薬物の有機溶媒溶液および／ま
たは懸濁液を噴霧して親水性物質にコーティングするジ
ェットコーティングシステム（特開平３−１３５４３０
号公報、特願平３−２７０５９８号明細書、フロイント
産業株式会社製「コートマイザー」）によるのが有利で
ある。なお、本発明では、難溶性薬物を親水性物質に担
持させる際にバインダーなどを添加する必要はない。
【００１６】次に、このようにして得られた難溶性薬物
担持親水性物質の微粉末を水溶性高分子をバインダーと
して造粒する。水溶性高分子としては、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースのナトリウム塩、ポリビニルピロリドン、プル
ラン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸またはそ
の塩、アラビアガム、ヘミセルロースなどが例示され
る。なお、造粒の際には、水溶性高分子は水溶液とする
のが好ましいが、有機溶媒溶液あるいは含水有機溶媒溶
液でもよい。
担持親水性物質の微粉末を水溶性高分子をバインダーと
して造粒する。水溶性高分子としては、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースのナトリウム塩、ポリビニルピロリドン、プル
ラン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸またはそ
の塩、アラビアガム、ヘミセルロースなどが例示され
る。なお、造粒の際には、水溶性高分子は水溶液とする
のが好ましいが、有機溶媒溶液あるいは含水有機溶媒溶
液でもよい。
【００１７】また、造粒によって得られる粒子の大きさ
や形状には特に制限はなく、細粒、顆粒、球形顆粒など
とすることができる。さらに、この造粒物は打錠した
り、カプセルに充填したりして用いることもできる。造
粒方法は、得ようとする造粒物の性状により流動層造
粒、攪拌造粒、転動造粒、押出し造粒などが適宜選択さ
れるが、なかでも流動層造粒が好適である。
や形状には特に制限はなく、細粒、顆粒、球形顆粒など
とすることができる。さらに、この造粒物は打錠した
り、カプセルに充填したりして用いることもできる。造
粒方法は、得ようとする造粒物の性状により流動層造
粒、攪拌造粒、転動造粒、押出し造粒などが適宜選択さ
れるが、なかでも流動層造粒が好適である。
【００１８】
【実施例】以下、本発明の実施例を詳細に説明する。
【００１９】（実施例１）難溶性薬物としてニフェジピ
ン（平均粒径２０μｍ）を用い、これをエタノールに溶
解して２重量％の溶液とした。この溶液を図１に示す構
造のジェットコーティング装置（フロイント産業株式会
社製、ＣＭ−ＭＩＮＩ）を使用し、下記の表１に示す条
件で平均粒径３２μｍの乳糖微粉末に噴霧して担持させ
ることにより粉末ａを得た。乳糖とニフェジピンとの割
合は、乳糖１００重量部に対してニフェジピン２重量部
とした。
ン（平均粒径２０μｍ）を用い、これをエタノールに溶
解して２重量％の溶液とした。この溶液を図１に示す構
造のジェットコーティング装置（フロイント産業株式会
社製、ＣＭ−ＭＩＮＩ）を使用し、下記の表１に示す条
件で平均粒径３２μｍの乳糖微粉末に噴霧して担持させ
ることにより粉末ａを得た。乳糖とニフェジピンとの割
合は、乳糖１００重量部に対してニフェジピン２重量部
とした。
【００２０】図１において、１は処理室、２はサイクロ
ン、３は空気導入部、４はフィルタ、５はヒータ、６は
ブロアである。処理室１内の底部に設置された３流体ノ
ズル７には、外部から薬物粒子８、水溶性高分子溶液９
および圧縮空気１０がそれぞれ供給される。図２に拡大
して示すように、３流体ノズル７には、粒子導入路８
ａ、溶液導入路９ａおよび２系統の空気導入路１０ａ、
１０ｂが設けられ、この３流体ノズル７から上方に向か
ってスプレーされる薬品粒子８と水溶性高分子溶液９と
がジェット気流によって接触される。
ン、３は空気導入部、４はフィルタ、５はヒータ、６は
ブロアである。処理室１内の底部に設置された３流体ノ
ズル７には、外部から薬物粒子８、水溶性高分子溶液９
および圧縮空気１０がそれぞれ供給される。図２に拡大
して示すように、３流体ノズル７には、粒子導入路８
ａ、溶液導入路９ａおよび２系統の空気導入路１０ａ、
１０ｂが設けられ、この３流体ノズル７から上方に向か
ってスプレーされる薬品粒子８と水溶性高分子溶液９と
がジェット気流によって接触される。
【００２１】 表１ 吸気温度 ： ５０℃ 排気風量 ： 1.０ｍ3 ／ｍｉｎ フィーダー空気圧 ： 3.０ｋｇ／ｃｍ2 Ｇ スプレー空気圧 ： 1.０ｋｇ／ｃｍ2 Ｇ 粉体供給量 ： ５ｇ／ｍｉｎ 液体供給量 ： ５ｇ／ｍｉｎ 表２ 仕込量 ： ２００ｇ 吸気温度 ： ６０℃ スプレー空気圧 ： 1.０ｋｇ／ｃｍ2 Ｇ 液体供給量 ： 5.４ｇ／ｍｉｎ 次に、上記粉末ａを流動層造粒装置（フロイント産業株
式会社製、ＦＬ−ＭＩＮＩ）を使用し、ヒドロキシプロ
ピルセルロースの５重量％水溶液を用いて上記の表２に
示す条件で顆粒状に造粒し、0.３５〜0.７ｍｍ径に整粒
して顆粒Ａを得た。ヒドロキシプロピルセルロースは、
乳糖１００重量部に対して1.５重量部とした。
式会社製、ＦＬ−ＭＩＮＩ）を使用し、ヒドロキシプロ
ピルセルロースの５重量％水溶液を用いて上記の表２に
示す条件で顆粒状に造粒し、0.３５〜0.７ｍｍ径に整粒
して顆粒Ａを得た。ヒドロキシプロピルセルロースは、
乳糖１００重量部に対して1.５重量部とした。
【００２２】（実施例２）ニフェジピンのエタノール溶
液に、ニフェジピンと同量のヒドロキシプロピルセルロ
ースを加えた他は、実施例１と同様に操作して粉末ｂお
よび顆粒Ｂを得た。
液に、ニフェジピンと同量のヒドロキシプロピルセルロ
ースを加えた他は、実施例１と同様に操作して粉末ｂお
よび顆粒Ｂを得た。
【００２３】（比較例１）乳糖１００重量部とニフェジ
ピン２重量部とを均一に混合して粉末ｃを得た。
ピン２重量部とを均一に混合して粉末ｃを得た。
【００２４】（比較例２）粉末ａに乳糖１００重量部に
対して２重量部のヒドロキシプロピルセルロースを均一
に混合して粉末ｄを得た。
対して２重量部のヒドロキシプロピルセルロースを均一
に混合して粉末ｄを得た。
【００２５】上記各粉末および顆粒からのニフェジピン
の溶出は、日局１２溶出試験法第２法（パドル法）に準
拠し、日局１２崩壊試験法第１液（ｐＨ約1.２）を用い
て自動溶出試験器（日本分光工業株式会社、ＤＴ−６１
０）で評価した。結果を図３に示す。
の溶出は、日局１２溶出試験法第２法（パドル法）に準
拠し、日局１２崩壊試験法第１液（ｐＨ約1.２）を用い
て自動溶出試験器（日本分光工業株式会社、ＤＴ−６１
０）で評価した。結果を図３に示す。
【００２６】図３から明らかなように、本発明による顆
粒はニフェジピンの飽和溶解度の５倍の過飽和溶液を与
え、かつそれが経時的に減少することなく過飽和濃度を
維持することができる。
粒はニフェジピンの飽和溶解度の５倍の過飽和溶液を与
え、かつそれが経時的に減少することなく過飽和濃度を
維持することができる。
【００２７】
【発明の効果】難溶性薬物を担持させた親水性物質の微
粉末を水溶性高分子をバインダーとして造粒する本発明
によれば、水に難溶性の薬物の溶解性を改善することが
できるという優れた効果が得られる。
粉末を水溶性高分子をバインダーとして造粒する本発明
によれば、水に難溶性の薬物の溶解性を改善することが
できるという優れた効果が得られる。
【図１】造粒工程で用いたジェットコーティング装置の
全体構成図である。
全体構成図である。
【図２】図１に示すジェットコーティング装置の３流体
ノズルを拡大して示す断面図である。
ノズルを拡大して示す断面図である。
【図３】実施例の顆粒および比較例の粉末の溶出曲線を
示す図である。
示す図である。
１ 処理室 ２ サイクロン ３ 空気導入部 ４ フィルタ ５ ヒータ ６ ブロア ７ ３流体ノズル７ ８ 薬物粒子 ８ａ 粒子導入路 ９ 水溶性高分子溶液 ９ａ 溶液導入路 １０ 圧縮空気 １０ａ 空気導入路 １０ｂ 空気導入路
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成５年１０月１９日
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図３
【補正方法】変更
【補正内容】
【図３】
Claims (5)
- 【請求項１】 難溶性薬物を担持させた親水性物質の微
粉末を水溶性高分子をバインダーとして造粒することを
特徴とする難溶性薬物の溶解性改善方法。 - 【請求項２】 前記親水性物質の微粉末の粒径が５〜１
００μｍであることを特徴とする請求項１記載の難溶性
薬物の溶解性改善方法。 - 【請求項３】 前記親水性物質をノズルから噴射し、こ
のノズルと一体化されたノズルまたは別ノズルから前記
難溶性薬物の有機溶媒溶液および／または懸濁液を噴霧
して前記親水性物質にコーティングすることにより、前
記難溶性薬物を前記親水性物質に担持させることを特徴
とする請求項１記載の難溶性薬物の溶解性改善方法。 - 【請求項４】 流動層造粒装置を用いて造粒することを
特徴とする請求項１記載の難溶性薬物の溶解性改善方
法。 - 【請求項５】 請求項１記載の溶解性改善方法により得
られた粒状薬剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25830893A JPH07112928A (ja) | 1993-10-15 | 1993-10-15 | 難溶性薬物の溶解性改善方法およびそれにより得られた粒状薬剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25830893A JPH07112928A (ja) | 1993-10-15 | 1993-10-15 | 難溶性薬物の溶解性改善方法およびそれにより得られた粒状薬剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07112928A true JPH07112928A (ja) | 1995-05-02 |
Family
ID=17318451
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25830893A Pending JPH07112928A (ja) | 1993-10-15 | 1993-10-15 | 難溶性薬物の溶解性改善方法およびそれにより得られた粒状薬剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07112928A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003073261A (ja) * | 2001-09-05 | 2003-03-12 | Shin Etsu Chem Co Ltd | 難溶性薬物を含む医薬用固形製剤の製造方法 |
| US7081255B2 (en) * | 1996-05-20 | 2006-07-25 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Antifungal compositions with improved bioavailability |
| JP2009120615A (ja) * | 2000-01-18 | 2009-06-04 | Bayer Schering Pharma Ag | ホルモン置換療法のためのドロスピレノン |
-
1993
- 1993-10-15 JP JP25830893A patent/JPH07112928A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US8591948B2 (en) * | 1996-05-20 | 2013-11-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antifungal compositions with improved bioavailability |
| US9642806B2 (en) | 1996-05-20 | 2017-05-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antifungal compositions with improved bioavailability |
| JP2009120615A (ja) * | 2000-01-18 | 2009-06-04 | Bayer Schering Pharma Ag | ホルモン置換療法のためのドロスピレノン |
| JP2003073261A (ja) * | 2001-09-05 | 2003-03-12 | Shin Etsu Chem Co Ltd | 難溶性薬物を含む医薬用固形製剤の製造方法 |
| JP4644397B2 (ja) * | 2001-09-05 | 2011-03-02 | 信越化学工業株式会社 | 難溶性薬物を含む医薬用固形製剤の製造方法 |
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