ES2249904T3

ES2249904T3 - Granulados que tienen un nucleo recubierto con un anti-fungico y un polimero.

Info

Publication number: ES2249904T3
Application number: ES99934683T
Authority: ES
Inventors: Paul Marie Victor Gilis; Valentin Florent Victor De Cond; Roger Petrus Gerebern Vandecruys
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1998-07-17
Filing date: 1999-07-09
Publication date: 2006-04-01
Anticipated expiration: 2019-07-09
Also published as: ATE303798T1; AR019933A1; DE69927163T2; MY122469A; EP1104291A1; WO2000003697A1; DK1104291T3; NZ505245A; SI1104291T1; EP1104291B1; US20050142188A1; DE69927163D1; AU766041B2; RU2219909C2; KR100549095B1; IL137665A0; CA2315110C; CA2315110A1; JP2002520351A; US6663901B1

Abstract

Un granulado que comprende: a) un núcleo central esférico o redondeado que tiene un diámetro de 710 a 1180 m (16-25 mesh); b) una película de recubrimiento irradiada de un polímero soluble en agua e itraconazol, y c) una capa de polímero de recubrimiento sellador, caracterizado en que la película de recubrimiento fue irradiada con radiación de microondas o radiofrecuencia y la concentración residual de diclorometano en dichos granulados es menor que 600 ppm.

Description

Granulados que tienen un núcleo recubierto con un anti-fúngico y un polímero.

La presente invención se relaciona con nuevos granulados de itraconazol, un proceso para preparar dichos granulados, y las formas de dosificación oral que comprenden una cantidad farmacéuticamente efectiva de tales granulados.

El desarrollo de composiciones farmacéuticas eficaces de anti-fúngicos azoles tales como el itraconazol es obstaculizado considerablemente por el hecho de que dichos anti-fúngicos son solubles en agua solamente de manera muy moderada. La solubilidad y bio-disponibilidad de dichos compuestos puede ser incrementada por acomplejamiento con ciclodextrinas o derivados de las mismas como es descrito en WO-85/02767 y US-4,764,604.

En WO-94/05263, publicada en Marzo 17, 1994, son descritas perlas que tienen un núcleo de azúcar de 25-30 mesh (600 - 710 \mum) recubiertas con un anti-fúngico azol, más particularmente itraconazol (o saperconazol), y un polímero, más particularmente, hidroxipropil metilcelulosa. Terminados con una cubierta de película selladora, tales núcleos recubiertos con medicamento son referidos como perlas. Alrededor de 460 mg de perlas, equivalente a alrededor de 100 mg de itraconazol, son vertidos en una cápsula de gelatina dura (tamaño 0) apropiadas para administración oral. Las cápsulas están comercialmente disponibles en muchos países bajo la Marca Comercial Sporanox™. El anti-fúngico azol es fácilmente liberado de la superficie de las perlas recubiertas, lo que conduce a una bio-disponibilidad mejorada por encima de las formas de dosificación orales previamente conocidas de anti-fúngicos azoles.

La preparación de las perlas recubiertas como es descrito en WO-94/05263 requiere técnicas especiales y equipamiento especial en una planta construida para este propósito. Realmente, las perlas descritas en el arte anterior son preparadas de una manera bastante complicada requiriendo muchas etapas de manipulación. Primero, una solución de recubrimiento medicamentosa es preparada disolviendo cantidades apropiadas del agente anti-fúngico y un polímero hidrofílico, preferentemente hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), en un sistema solvente apropiado. Un sistema solvente apropiado comprende una mezcla de cloruro de metileno y un alcohol. Dicha mezcla debe comprender al menos 50% en peso de cloruro de metileno que actúa como un solvente para la sustancia medicamentosa. Como la hidroxipropil metilcelulosa no se disuelve completamente en el cloruro de metileno, al menos 10% de alcohol tiene que ser adicionado. Subsecuentemente, los núcleos de azúcar de 25-30 mesh son recubiertos con medicamento en un granulador de cama fluidizada equipado con una inserción de pulverización en la parte inferior. No solamente debe ser regulado cuidadosamente el rango de esparcimiento, sino también el control de la temperatura en el granulador de cama fluidizada es crucial. Por lo tanto, este proceso requiere mucho control para obtener un producto de buena calidad de manera reproducible. Además, esta técnica requiere la resolución adecuada de la emisión de solventes orgánicos residuales, como el cloruro de metileno y metanol o etanol, que están presentes en el recubrimiento. Para eliminar cualquier solvente que pueda permanecer en el producto intermedio recubierto con medicamento, un paso de secado al vacío es requerido. Subsecuentemente, un recubrimiento sellador es aplicado a los núcleos recubiertos con medicamento secados.

WO-94/05263 explica que el tamaño de los núcleos es de considerable importancia. Por otro lado, si los núcleos son demasiado grandes, existirá menos área de superficie disponible para aplicar la capa de recubrimiento de medicamento, lo que resulta en una capa de recubrimiento más gruesa. Esto provoca problemas en el proceso de producción ya que un paso de secado intensivo es necesario para reducir los niveles del solvente residual en la capa de recubrimiento. Las condiciones intensas del secado pueden afectar de manera adversa la disolución del medicamento a partir de los granulados y debe por lo tanto ser extremadamente bien controlado durante el proceso de producción. Por otro lado, los núcleos pequeños tienen una superficie total más grande disponible para el recubrimiento resultando en capas de recubrimiento más delgadas. Consecuentemente un paso de secado mucho menos intensivo puede ser usado para disminuir los niveles del solvente residual. Los núcleos que eran demasiado pequeños, por ejemplo núcleos de 500 - 600 \mum (30-35 mesh), sin embargo, tenían la desventaja de mostrar una considerable tendencia a aglomerarse durante el proceso de recubrimiento. Por lo tanto, se concluyó que núcleos de 600 - 700 \mum (25-30 mesh) representaron los tamaños óptimos donde ni la aglomeración ni un paso intensivo de secado restringían el proceso.

WO 98 00116 A describe una composición farmacéutica que comprende una pluralidad de perlas donde dichas perlas son recubiertas con un agente anti-fúngico (2R-cis)-4-4[4-[4-[4-[[-5-(2,4-difluorofenil)-tetrahidro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)furan-3-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]2-4-dihidro-2-[(s)-1-etil-2(s)-hidroxipropil]-3H-1,2,4-
Triazol-3-ona y un aglutinante. Las perlas son hechas de azúcar y tienen un tamaño de partículas de 0,297-1,0 mm. La cantidad de compuesto anti-fúngico oscila de 5 a 33% en peso. Dicho aglutinante es hidroxipropilmetilcelulosa.

Sería altamente deseable tener acceso a formas de dosificación farmacéuticas que comprenden núcleos recubiertos con medicamento donde los núcleos sean relativamente grandes, 710-1180 \mum (25-16 mesh), en particular 710-1000 \mum (25-18 mesh) y especialmente 710-850 \mum (25-20 mesh), y donde los niveles del solvente residual en dichos núcleos recubiertos con medicamento estén dentro de los límites establecidos por la Conferencia Internacional de Armonización (ICH) [Tópico de la ICH Q3C Impurezas: Solventes Residuales (CPMP/ICH/283/95) en vigor desde Marzo de 1998]. Allí, ambos el diclorometano y el metanol son considerados solventes de Clase 2 cuya presencia en productos farmacéuticos debe estar limitada; su Exposición Diaria Permitida (PDE) respectiva es 6 mg/día y 30 mg/día; sus límites de concentración respectivos en las formas de dosificación de medicamentos son 600 ppm y 3000 ppm.

Como se mencionó anteriormente, lograr estos bajos niveles del solvente residual en perlas con un núcleo relativamente grande y una capa de recubrimiento de medicamento/polímero relativamente gruesa es difícil. Debido a que el recubrimiento del medicamento se hace más grueso, toma más tiempo al solvente residual difundirse al exterior. Siendo el rango de difusión de un soluto proporcional a su gradiente de concentración, sigue que disminuir la presión debe ayudar a reducir los niveles del solvente residual.

Sin embargo, la presión más baja al mismo tiempo disminuye la eficiencia de la transferencia de calor a las perlas recubiertas con medicamento cuando son usadas técnicas convencionales de calentamiento, y así, la evaporación de los solventes residuales es más lenta. La presente invención proporciona un método de transferir el calor eficientemente a los núcleos recubiertos con medicamento en un medio de baja presión, de esta forma permitiendo a uno obtener núcleos recubiertos con medicamento que satisfagan las pautas antes mencionadas emitidas por la ICH. El método por primera vez permite a uno obtener perlas relativamente grandes cumpliendo con los más novedosos límites internacionales sobre solventes residuales en productos farmacéuticos.

El itraconazol o (\pm)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-2-(1-metilpropil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona, es un compuesto anti-fúngico de amplio espectro desarrollado para uso tópico, parenteral y oral y es descrito en US-4,267,179. Su análogo difluoro, el saperconazol o (\pm)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-2-(1-metoxipropil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona, tiene actividad mejorada contra el Aspergillus spp. y es descrito en US-4,916,134. Ambos el itraconazol y el saperconazol consisten en una mezcla de cuatro diastereoisómeros, la preparación y utilidad de los cuales es descrito en WO-93/19061: los diastereoisómeros del itraconazol y del saperconazol son designados [2R-[2\alpha,4\alpha,4(R*)]],[2R-[2\alpha,4\alpha,4(S*)]],[2S-[2\alpha,4\alpha,4(S*)]] y [2S-[2\alpha,4\alpha,4(R*)]]. El término "itraconazol" como es usado en lo adelante debe ser interpretado de manera amplia y comprende la forma base libre y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de itraconazol, o de uno de sus estereoisómeros, o de una mezcla de dos o tres de sus estereoisómeros. El compuesto de itraconazol preferido es la forma (\pm)-(cis) de la forma base libre. Las formas de adición ácidas pueden ser obtenidas por reacción de la forma base con un ácido apropiado. Ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tal como ácidos hidrohálicos, por ejemplo ácido bromhídrico o clorhídrico; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico y similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, 2-hidroxi-propanoico, 2-oxopropanoico, etanodioico, propanodioico, butanodioico, (Z)-butanodioico, (E)-butenodioico, 2-hidroxibutanodioico, 2,3-dihidroxi-butanodioico, 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxílico, metanosulfónico, etanosulfónico, benzenosulfónico, 4-metilbenzenosulfónico, ciclohexanosulfónico, 2-hidroxibenzoico, 4-amino-2-hidroxibenzoico y ácidos similares.

Puede ser remarcado que los niveles terapéuticamente efectivos en el plasma de itraconazol pueden ser mantenidos fácilmente por al menos 24 horas ya que su vida media es suficientemente alta. La condición es que el itraconazol debe llegar al plasma. La absorción del itraconazol disuelto desde el estomago no es en si misma un problema. Así, no hay necesidad de una forma de dosificación de liberación sostenida, una forma de liberación inmediata hará lo mismo. En otras palabras, el problema principal con la administración del itraconazol en cantidades terapéuticamente efectivas en primer lugar se relaciona con asegurar que una cantidad suficiente de itraconazol se mantenga en solución por un tiempo suficientemente largo para permitirle entrar en circulación, y no convertirse en una forma que no es fácilmente biodisponible, en particular itraconazol cristalino (el cual es formado cuando el itraconazol precipita en un medio acuoso).

Inesperadamente, se ha encontrado ahora que granulados más grandes que aquellos descritos en WO-94/05263, y donde los niveles del solvente residual están dentro de las pautas de la ICH, pueden ser producidos convencionalmente después de todo. En estos nuevos granulados, los niveles del solvente residual son reducidos irradiando los granulados al vacío con radiación de microondas o radiofrecuencia. Probablemente, la eficacia mejorada de los procesos de secado usando radiación puede ser explicada por la transferencia de calor superior; mientras el calentamiento convencional descansa en el intercambio de energía por colisión de partículas, la irradiación transfiere directamente la energía requerida para evaporar el solvente a la partícula recubierta con medicamento.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas de itraconazol y un polímero soluble en agua que pueden ser administradas a un paciente que sufre de una infección fúngica. Las formas de dosificación comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de nuevos granulados como están descritos en detalle a continuación.

En particular la presente invención se relaciona con granulados que comprenden (a) un núcleo central esférico o redondeado que tiene un diámetro de alrededor de 710-1180 \mum (25-16 mesh), en particular 710-1000 \mum (25-18 mesh) y especialmente 710-850 \mum (25-20 mesh), (b) una película de recubrimiento de un polímero soluble en agua y un agente anti-fúngico y (c) una capa de polímero de recubrimiento sellador, caracterizados porque los niveles del solvente residual en dichos granulados están dentro de los límites establecidos por la Conferencia Internacional de Armonización (ICH) [Tópico de la ICH Q3C Impurezas: Solventes Residuales (CPMP/ICH/283/95) en vigor desde Marzo de 1998], o sea, la concentración de diclorometano en dichos granulados es menor que 600 ppm, preferiblemente menor que 300 ppm y más preferiblemente menor que 250 ppm.

El co-solvente alcohólico que es necesario para aplicar la capa de recubrimiento de medicamento a los núcleos es preferiblemente etanol, un solvente de Clase 3, en vez de metanol, un solvente de Clase 2, aún cuando el etanol tiene un punto de ebullición más alto y una evaporación del calor latente ligeramente más alta y de esta manera requiere de un mayor consumo de energía que el metanol.

Núcleos de las dimensiones aquí mencionadas pueden ser obtenidos por tamizado a través de tamices nominales de prueba estándares como es descrito en CRC Handbook, 64^{ta} ed., página F-114. Los tamices nominales estándares están caracterizados por los valores estándares del ancho mesh/orificio (\mum), DIN 4188 (mm), ASTM E 11-70 (Nº), Tyler® (mesh) o BS 410 (mesh). A lo largo de esta descripción y las reivindicaciones, los tamaños de partículas son desig-
nados por referencia al ancho mesh/orificio en \mum y al correspondiente No del Tamiz en el estándar ASTM E11-70.

Materiales apropiados para usar como núcleos en los granulados de acuerdo a la presente invención son múltiples, a condición de que dichos materiales sean farmacéuticamente aceptables y tengan dimensiones apropiadas (alrededor de 16-25 mesh, preferiblemente alrededor de 20-25 mesh) y solidez. Ejemplos de tales materiales son los polímeros por ejemplo resinas plásticas; las sustancias inorgánicas, por ejemplo sílice, vidrio, hidroxiapatita, sales (cloruro de potasio o sodio, carbonato de magnesio o calcio) y similares; las sustancias orgánicas, por ejemplo carbón activado, ácidos (cítrico, fumárico, tartárico, ascórbico y ácidos similares), y sacáridos y derivados de los mismos. Materiales particularmente apropiados son los sacáridos tales como azúcares, oligosacáridos, polisacáridos y sus derivados, por ejemplo, glucosa, ramnosa, galactosa, lactosa, sucrosa, manitol, sorbitol, dextrina, maltodextrina, celulosa, celulosa microcristalina, celulosa carbometil sodio, almidones (maíz, arroz, patata, trigo, tapioca) y sacáridos similares.

Un material particularmente preferido apropiado para usar como núcleos en los aglomerados de acuerdo a la presente invención está representado por núcleos de azúcar de 20-25 mesh (USP 22/NF XVII, p. 1989) el cual consiste de 62,5% - 91,5% en peso de sucrosa, siendo el remanente almidón y posiblemente también dextrinas, y los cuales son farmacéuticamente inertes o neutrales. Consecuentemente, estos núcleos son también conocidos en el arte como granulados neutros.

Los granulados obtenibles a partir de núcleos de azúcar de 20-25 mesh comprenden aproximadamente, por peso basado en el peso total del granulado: (a) 35 a 60 por ciento de material del núcleo; (b) 23 a 37 por ciento de polímero soluble en agua; (c) 15 a 25 por ciento de itraconazol; y (d) 2 a 4 por ciento de polímero de recubrimiento sellador.

El polímero soluble en agua en los granulados de acuerdo a la presente invención es un polímero que tiene una viscosidad aparente de 1 a 100 mPa.s cuando está disuelto en una solución acuosa al 2% a 20ºC de la solución. Por ejemplo, el polímero soluble en agua puede ser seleccionado del grupo que comprende

-: alquilcelulosas tal como metilcelulosa,

-: hidroxialquilcelulosas tal como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxibutilcelulosa,

-: hidroxialquil alquilcelulosas tal como hidroxietil metilcelulosa y hidroxipropil metilcelulosa,

-: carboxialquilcelulosas tal como carboximetilcelulosa,

-: sales de metal álcali de carboxialquilcelulosas tal como sodio carboximetilcelulosa,

-: carboxialquilalquilcelulosas tal como carboximetiletilcelulosa,

-: carboxialquilcelulosa ésteres,

-: almidones,

-: pectinas tal como sodio carboximetilamilopectina,

-: derivados de quitina tal como quitosan,

-: polisacáridos tal como ácido algínico, metal álcali y sales de amonio de los mismos, carragenan, galactomannan, tragacan, agar-agar, goma arábica, goma guar y goma xantana,

-: ácidos poliacrílicos y las sales de los mismos,

-: ácidos polimetacrílicos y las sales de los mismos, copolímeros de metacrilato,

-: polivinilalcohol,

-: polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona con vinil acetato,

-: óxidos de polialquileno tal como óxido de polietileno y óxido de polipropileno y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno.

Los polímeros no enumerados que son farmacéuticamente aceptables y tienen propiedades físico-químicas apropiadas como se definió aquí anteriormente son igualmente convenientes para preparar los núcleos recubiertos con medicamento de acuerdo a la presente invención.

La capa de recubrimiento de medicamento comprende preferiblemente un polímero soluble en agua tal como hidroxipropil metilcelulosa (Methocel®, Pharmacoat®), metaclilato (Eudragit®), hidroxipropilcelulosa (Klucel®), o una polividona. Polímeros solubles en agua preferidos son hidroxipropil metilcelulosas o HPMC. Dicho HPMC contiene suficiente hidroxipropil y grupos metoxi para hacerlo soluble en agua. Los HPMC que tienen un grado metoxi de sustitución de alrededor de 0.8 a alrededor de 2.5 y una sustitución molar con hidroxipropli de alrededor de 0.05 a alrededor de 3.0 son generalmente solubles en agua. El grado metoxi de sustitución se refiere al número promedio de grupos metil éter presentes por unidad de anhidroglucosa de la molécula de celulosa. La sustitución molar con hidroxipropil se refiere al número promedio de moles de óxido de propileno que ha reaccionado con cada unidad de anhidroglucosa de la molécula de celulosa. Hidroxipropil metilcelulosa es el Nombre Adoptado en Estados Unidos para hipromelosa (ver Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29^{na} edición, página 1435). Preferiblemente la hidroxipropil metilcelulosa con baja viscosidad, es decir alrededor de 5 mPa.s, es usada, por ejemplo hidroxipropil metilcelulosa 2910 5 mPa.s. En el número de cuatro dígitos "2910", los primeros dos dígitos representan el porcentaje aproximado de grupos metoxilos y el tercero y cuarto dígitos el porcentaje aproximado de la composición de los grupos hidroxipropoxilos. 5 mPa.s es un valor indicativo de la viscosidad aparente de una solución acuosa al 2% a 20ºC.

HPMC apropiados incluyen aquellos que tienen una viscosidad de alrededor de 1 a alrededor de 100 mPa.s, en particular de alrededor de 3 a alrededor de 15 mPa.s, preferiblemente alrededor de 5 mPa.s. El tipo más preferido de HPMC que tiene una viscosidad de 5 mPa.s, es el HPMC 2910 5 mPa.s disponible comercialmente.

Un agente anti-fúngico para el uso como un medicamento en dicha capa de recubrimiento de medicamento es itraconazol siendo un anti-fúngico azol. Resultados de disolución óptimos son obtenidos cuando la sustancia medicamentosa está presente en una dispersión sólida o estado de solución como puede confirmarse por calorimetría diferencial de barrido.

La proporción en peso del medicamento: polímero está en el rango de 1: 1 a 1: 5, preferiblemente 1: 1 a 1: 3. En el caso de (itraconazol): (HPMC 2910 5 mPa.s), dicha proporción puede oscilar de alrededor de 1: 1 a alrededor de 1: 2, y el óptimo es 1: 1,5 (o 2: 3). La proporción en peso del itraconazol a otros polímeros solubles en agua puede ser determinada por una persona versada en el arte por experimentación directa. El límite inferior es determinado por consideraciones prácticas. Realmente, dada la cantidad terapéuticamente efectiva de itraconazol (de alrededor de 50 mg a alrededor de 300 mg, preferiblemente alrededor de 200 mg por día), el límite inferior de la proporción es determinada por la cantidad máxima de mezcla que puede ser procesada en una forma de dosificación de tamaño práctico. Cuando la cantidad relativa del polímero soluble en agua es demasiado alta, la cantidad absoluta de la mezcla necesitada para llegar al nivel terapéutico será demasiado alta para ser procesada en una cápsula o tableta. Cápsulas de tamaño 0 pueden contener alrededor de 460 mg, como mínimo el 35% de los cuales comprende los núcleos, el 65% restante (300 mg) es la cantidad máxima de anti-fúngico y polímero. Consecuentemente, el límite inferior de la cantidad de itraconazol por encima de la hidroxipropil metil celulosa será alrededor de 1: 5 (50 mg de itraconazol + 250 mg de polímero soluble en agua).

Por otra parte, si la proporción es demasiado alta, esto significa que la cantidad de itraconazol es relativamente alta comparada con la cantidad de polímero soluble en agua, entonces existe el riesgo que el itaconazol no se disuelva suficientemente en el polímero soluble en agua, y de esta manera la bio-disponibilidad requerida no será obtenida. El límite superior 1: 1 es determinado por el hecho de que fue observado que para la proporción antes dicha no todo el itraconazol se había disuelto en el HPMC. Será apreciado que el límite superior de 1: 1 puede ser subestimado para polímeros particulares solubles en agua. Ya que esto puede ser fácilmente establecido, a no ser para el tiempo de experimentación involucrado, las dispersiones sólidas donde la proporción medicamento: polímero es mayor que 1: 1 también se entenderá que están comprendidas dentro del alcance de la presente invención.

La capa de recubrimiento de medicamento de los granulados como se describió aquí anteriormente puede además comprender uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables tales como, por ejemplo, plastificantes, saborizantes, colorantes, preservantes y similares. Dichos excipientes deben ser inertes, en otras palabras, ellos no deben mostrar ninguna degradación o descomposición bajo las condiciones de fabricación.

En las formulaciones actuales de itraconazol: HPMC 2910 5 mPa.s, la cantidad de plastificante es preferiblemente poca, en el orden de 0% a 15% en peso, preferiblemente menos de 5% en peso, más preferiblemente 0% en peso. Con otros polímeros solubles en agua sin embargo, los plastificantes pueden ser empleados en cantidades diferentes, frecuentemente más altas. Los plastificantes apropiados son farmacéuticamente aceptables e incluyen polialcoholes de bajo peso molecular tal como etileno glicol, propileno glicol, 1,2 butileno glicol, 2,3-butilenoglicol, estireno glicol; polietileno glicoles tal como dietileno glicol, trietileno glicol, tetraetileno glicol; otros polietilenos glicoles que tienen un peso molecular más bajo que 1,000 g/mol; polipropilenos glicoles que tienen un peso molecular más bajo que 200 g/mol; glicol éteres tal como monopropileno glicol monoisopropil éter; propileno glicol monoetil éter; dietileno glicol monoetil éter; plastificante de tipo éster tal como sorbitol lactato, etil lactato, butil lactato, etil glicolato, alil glicolato; y aminas tal como monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, monoisopropanolamina; trietilenotetramina, 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol y similares. De estos, los polietilenos glicoles de bajo peso molecular, el etileno glicol, los propilenos glicoles de bajo peso molecular y especialmente el propileno glicol son preferidos.

Una capa de polímero de recubrimiento sellador es aplicada a los núcleos recubiertos con medicamento para evitar la adhesión de los granulados lo que tendría el efecto indeseable de un decrecimiento concomitante del rango de disolución y de bio-disponibilidad. Preferiblemente, una capa delgada de polietileno glicol (PEG), en particular polietileno glicol 20000 (Macrogol 20000) es usada como una capa de polímero de recubrimiento sellador.

Los granulados preferidos comprenden aproximadamente: (a) 40 a 43 por ciento de núcleo de azúcar; (b) 30 a 35 por ciento de hidroxipropil metilcelulosa 2910 5 mPa.s; (c) 20 a 25 por ciento de itraconazol; y (d) 2 a 4 por ciento de polietileno glicol 20000.

En adición, los granulados de acuerdo a la presente invención pueden además contener varios aditivos tal como agentes espesantes, lubricantes, surfactantes, preservativos, agentes quelantes y acomplejantes, electrolitos u otros ingredientes activos, por ejemplo agentes antiinflamatorios, antibacterianos, desinfectantes o vitaminas.

Los granulados de acuerdo a la presente invención pueden convenientemente ser formulados en varias formas de dosificación farmacéutica. Formas de dosificación apropiadas comprenden una cantidad anti-fúngica efectiva de granulados como se describió aquí anteriormente. Preferiblemente, los granulados son vertidos en cápsulas de gelatina dura tal como una cantidad de, por ejemplo, 100 mg de ingrediente activo está disponible por cada forma de dosificación. Por ejemplo, cápsulas de gelatina dura de tamaño 0 son apropiadas para formular granulados que comprenden 20 a 25 por ciento en peso de itraconazol, equivalente a alrededor de 100 mg de ingrediente activo.

Los granulados de acuerdo a la presente invención son convenientemente preparados de la manera siguiente. Una solución de recubrimiento medicamentosa es preparada disolviendo en un sistema solvente apropiado cantidades de un agente anti-fúngico y un polímero soluble en agua. Un sistema solvente apropiado comprende una mezcla de cloruro de metileno y un alcohol, preferiblemente etanol que puede ser desnaturalizado, por ejemplo, con butanona. Dicha mezcla debe contener al menos 50% en peso de cloruro de metileno actuando como un solvente para la sustancia medicamentosa. Como la hidroxipropil metilcelulosa no se disuelve completamente en el cloruro de metileno, al menos 10% de alcohol debe ser añadido. Preferiblemente una proporción relativamente baja de cloruro de metileno/alcohol es usada en la solución de recubrimiento, por ejemplo una proporción de metileno-cloruro/etanol que oscila de 75/25 (en peso) a 55/45 en peso, en particular alrededor de 60/40 (en peso). Las cantidades de sólidos, es decir el agente anti-fúngico y el polímero soluble en agua, en la solución de recubrimiento medicamentosa puede oscilar de 7 a 10% (en peso) y preferiblemente es de alrededor de 8.7%.

El proceso de recubrimiento con medicamento (a escala industrial) es convenientemente conducido en un granulador de cama fluidizada (por ejemplo de tipo Glatt WSG-30 o GPCG-30) equipado con una inserción de pulverización de Wurster en la parte inferior (por ejemplo una inserción de Wurster de 18 pulgadas). El desarrollo del proceso a escala de laboratorio puede ser realizado en un WSG-1 de tipo Glatt con una inserción de Wurster de 6 pulgadas en la parte inferior. Obviamente, los parámetros del proceso dependen del equipamiento usado.

El rango de pulverización debe ser regulado cuidadosamente. Un rango de pulverización demasiado bajo puede causar algún secado por pulverización de la solución de recubrimiento medicamentosa y resulta en una perdida del producto. Un rango de pulverización demasiado alto causará un sobre-humedecimiento con subsecuente aglomeración. Siendo la aglomeración el problema más serio, rangos de pulverización más bajos pueden ser usados inicialmente, para ser incrementados en la medida en que el proceso de recubrimiento avanza y los aglomerados se hacen más grandes.

La presión del aire de atomización con la cual la solución de recubrimiento medicamentosa es aplicada también tiene influencias en la realización del recubrimiento. Una baja presión del aire de atomización resulta en la formación de grandes gotitas y una tendencia incrementada hacia la aglomeración. Una alta presión del aire de atomización pudiera concebiblemente llevar el riesgo del secado por pulverización de la solución medicamentosa, pero esto no fue encontrado como un problema. Consecuentemente, la presión del aire de atomización puede ser establecida a niveles cercanos al máximo.

El volumen del aire fluidizado puede ser monitoreado operando la válvula del aire de escape del aparato y debe ser establecida de tal manera que la circulación óptima del granulado sea obtenida. Un volumen de aire demasiado bajo causará una fluidización insuficiente de los granulados; un volumen de aire demasiado alto interferirá con la circulación de los granulados debido a las corrientes de aire en contracorriente que se desarrollan en el aparato. En el proceso presente las condiciones óptimas fueron obtenidas abriendo la válvula de aire de escape a alrededor del 50% de su máximo y gradualmente incrementando la abertura de la misma hasta alrededor de 60% del máximo en la medida que el proceso de recubrimiento avanza.

El proceso de recubrimiento es conducido ventajosamente empleando una temperatura del aire de entrada oscilando de alrededor de 50ºC a alrededor de 55ºC. Temperaturas más altas pueden acelerar el proceso pero tiene la desventaja de que la evaporación del solvente es tan rápida que el líquido de recubrimiento no se dispersa uniformemente sobre la superficie de los granulados resultando en la formación de una capa de recubrimiento de medicamento con una alta porosidad. Como el volumen en masa de los granulados recubiertos aumenta, la disolución medicamentosa puede decrecer significativamente hasta niveles inaceptables. Obviamente, la temperatura óptima del proceso dependerá además del equipamiento usado, la naturaleza del núcleo y el agente anti-fúngico, el volumen del lote, el solvente y la velocidad de la pulverización.

Los ajustes de parámetros para resultados de recubrimiento óptimos son descritos en más detalle en los ejemplos a continuación. Se encontró que realizar el proceso de recubrimiento bajo estas condiciones produce resultados muy reproducibles.

Para reducir los niveles del solvente residual en la capa de recubrimiento medicamentosa, los núcleos recubiertos con medicamento pueden convenientemente ser secados en un aparato de microondas al vacío, por ejemplo como se describió en US-4,882,851 por The Fitzpatrick Co. de Elmhurst, Ill. USA. Buenos resultados pueden ser obtenidos usando un vacío que oscila de alrededor de 150-400 mbar (15-40 kPa), preferiblemente 200-300 mbar (20-30 kPa). Energía de microondas (o radiofrecuencia) puede ser aplicada constantemente, pero es preferiblemente pulsada como es descrito en US-5,440,104. Después de secarse, los núcleos recubiertos con medicamento pueden ser tamizados.

La capa de polímero de recubrimiento sellador es aplicada a los núcleos recubiertos con medicamento en el granulador de cama fluidizada con la inserción de Wurster de pulverización en la parte inferior. La solución de recubrimiento selladora puede ser preparada disolviendo una cantidad apropiada de un polímero de recubrimiento sellador en un sistema solvente apropiado. Tal sistema, es, por ejemplo una mezcal de cloruro de metileno y un alcohol, preferiblemente etanol que puede ser desnaturalizado con, por ejemplo, butanona. La proporción de cloruro de metileno/alcohol usada puede ser similar a la proporción usada en el proceso de recubrimiento con medicamento y de esta manera puede oscilar de alrededor de 75/25 (en peso) a 55/45 (en peso) y en particular está alrededor de 60/40 (en peso). La cantidad de polímero de recubrimiento sellador en la solución de pulverización de recubrimiento sellador puede oscilar de 7 a 12% en peso y preferiblemente es de alrededor del 10%. La solución de pulverización de recubrimiento selladora es ventajosamente agitada durante el proceso del recubrimiento sellador. El ajuste de los parámetros para conducir está ultima etapa es esencialmente similar a aquel usado en el proceso del recubrimiento con medicamento. Condiciones apropiadas son descritas en más detalle en el ejemplo a continuación.

Ambos, el proceso de recubrimiento con medicamento y el proceso de recubrimiento sellador son preferiblemente conducidos bajo una atmósfera inerte de por ejemplo nitrógeno. El equipamiento de recubrimiento debe preferiblemente estar conectado a tierra y provisto con un sistema de recuperación de solvente apropiado que contenga un sistema de condensación eficiente.

Los aglomerados recubiertos con medicamento y recubierto con el sellador pueden ser vertidos en cápsulas de gelatina dura usando máquinas de llenado de cápsulas automáticas estándares. Equipamiento de conexión a tierra y de des-ionización apropiado puede evitar ventajosamente el desarrollo de cargas electroestáticas.

La velocidad del llenado de las cápsulas puede influir en la distribución del peso y debe ser monitoreada. Buenos resultados son obtenidos cuando se opera el equipo a alrededor del 75% al 85% de la velocidad máxima y en muchos casos cuando se opera a la máxima velocidad.

Las formas de dosificación farmacéuticas para administración oral tal como tabletas que comprenden núcleos recubiertos de medicamento (preferiblemente sin un recubrimiento sellador) son también consideradas. Ellas pueden ser producidas por técnicas de fabricación de tabletas convencionales con excipientes o ingredientes convencionales y máquinas para la fabricación de tabletas convencionales. Además, ellas pueden ser producidas a bajo costo. La forma de las tabletas puede ser redonda, ovalada u oblonga. Para facilitar la deglución de las formas de dosificación grandes por el paciente, es ventajoso dar a las tabletas una forma apropiada. Las tabletas que pueden ser deglutidas cómodamente son por lo tanto preferiblemente de forma alargada en vez de redonda. Especialmente preferidas son las tabletas oblongas biconvexas. Como se discutirá a continuación con más detalle, una cubierta de película sobre la tableta contribuirá adicionalmente a la facilidad con la cual esta puede ser deglutida.

Las tabletas que dan una liberación inmediata del agente anti-fúngico después de la ingestión oral y que tienen buena bio-disponibilidad son diseñadas de tal manera que las tabletas se desintegren rápidamente en el estomago (liberación inmediata) y que los núcleos recubiertos con medicamento los cuales son liberados de esta forma son mantenidos lejos uno de otro de manera que no se junten. Así, las concentraciones locales del agente anti-fúngico permanecen bajas y existe poca posibilidad de que el medicamento precipite (bio-disponibilidad). El efecto deseado puede ser obtenido por la distribución de dichos núcleos recubiertos con medicamento de manera homogénea por medio de una mezcla de un disgregante y un diluente.

Disgregantes apropiados son aquellos que tienen un gran coeficiente de expansión. Ejemplos de los mismos son los polímeros hidrofílicos, de enlace cruzado insolubles o poco solubles en agua tal como la crospovidona (polivinilpirrolidona de enlace cruzado) y la croscarmelosa (sodio carboximetilcelulosa de enlace cruzado). La cantidad del disgregante en las tabletas de liberación inmediata de acuerdo a la presente invención puede convenientemente oscilar de alrededor de 3 a alrededor de 15% (en peso) y preferiblemente es de alrededor de 7 a 9%, en particular de alrededor de 8.5% (en peso). Esta cantidad tiende a ser más grande que lo usual en las tabletas para asegurar que los núcleos recubiertos con medicamento sean esparcidos sobre un volumen grande de los contenidos del estomago después de la ingestión. Debido a que los disgregantes por su naturaleza producen formulaciones de liberación sostenida cuando se emplean a granel, es ventajoso diluirlos con una sustancia inerte llamada un diluente o rellenador.

Una variedad de materiales pueden ser usados como diluentes o rellenadores. Ejemplos son la celulosa (por ejemplo celulosa microcristalina Avicel™), el almidón, el sorbitol, el manitol, la dextrosa, la sucrosa, la lactosa anhidra o secada por pulverización, el fosfato de calcio di-básico anhidro o deshidratado, y otros conocidos en el arte, y mezclas de los mismos. Preferida es la mezcla comercial secada por pulverización de lactosa monohidrato (75%) con celulosa microcristalina (25%) la cual está comercialmente disponible como Microcelac™. La cantidad de diluente o rellenador en las tabletas puede convenientemente oscilar de alrededor de 20% a alrededor de 40% (en peso) y preferiblemente oscila de alrededor de 25% a alrededor de 32% (en peso).

La tableta puede incluir una variedad de uno o más de otros excipientes convencionales tal como, aglomerantes, agentes buffer, lubricantes, agentes de flujo, agentes espesantes, agentes edulcorantes, saborizantes, y colorantes. Algunos excipientes pueden servir para múltiples propósitos.

Los lubricantes y agentes de flujo pueden ser empleados en la producción de ciertas formas de dosificación, y serán usualmente empleados cuando se produzcan tabletas. Ejemplos de lubricantes y agentes de flujo son los aceites vegetales hidrogenados, por ejemplo aceite de la semilla del algodón, estearato de magnesio, ácido esteárico, lauril sulfato de sodio, lauril sulfato de magnesio, sílice coloidal, talco, mezclas de los mismos, y otros conocidos en el arte. Lubricantes y agentes de flujo interesantes son el estearato de magnesio, y mezclas de estearato de magnesio con sílice coloidal. Un lubricante preferido es un aceite vegetal hidrogenado tipo I (micronizado), más preferiblemente aceite de semilla de algodón desodorizado, hidrogenado (comercialmente disponible por Karlshamns como Akofine NF™ (anteriormente llamado Sterotex™)). Los lubricantes y agentes de flujo generalmente comprenden 0.2 a 7.0% del peso total de la tableta.

Otros excipientes como agentes colorantes y pigmentos pueden también ser añadidos a las tabletas de la presente invención. Los agentes colorantes y pigmentos incluyen dióxido de titanio y colorantes apropiados para los alimentos. Un agente colorante es un ingrediente opcional en la tableta de la presente invención, pero cuando es usado el agente colorante puede estar presente en una cantidad de hasta 3.5% en base al peso total de la tableta.

Los saborizantes son opcionales en la composición y pueden ser seleccionados de aceites saborizantes sintéticos y aceites saborizantes naturales o aromáticos, extractos de hojas de plantas, flores, frutas y así sucesivamente y combinaciones de los mismos. Estos pueden incluir aceite de canela, aceite de gaulteria, aceites de menta, aceite de laurel, aceite de anís, aceite de eucalipto, aceite de tomillo. También útiles como saborizantes son la vainilla, el aceite de cítricos, incluyendo el limón, la naranja, la lima, la uva, la toronja, y esencias de frutas, incluyendo la manzana, el plátano, la pera, el melocotón, la fresa, la frambuesa, la cereza, la ciruela, la piña, el albaricoque y así sucesivamente. La cantidad de saborizantes puede depender de un número de factores incluyendo el efecto organoléptico deseado. Generalmente el saborizante estará presente en una cantidad de alrededor del 0% a alrededor del 3% (en peso).

Como es conocido en el arte, las combinaciones para tabletas pueden ser granuladas en seco o granuladas en húmedo antes de la fabricación de las tabletas. El proceso de fabricación de las tabletas por si mismo es de otra manera estándar y practicado fácilmente en la formación de una tableta a partir de la mezcla o combinación de ingredientes en una forma apropiada usando una prensa convencional de tabletas.

Las tabletas de la presente invención pueden ser recubiertas con una película para mejorar el sabor, para proporcionar facilidad en la deglución y una apariencia elegante. Muchos materiales poliméricos de recubrimiento con película apropiados son conocidos en el arte. Un material de recubrimiento con película preferido es la hidroxipropil metilcelulosa HPMC, especialmente HPMC 2910 5 mPa.s. Otros polímeros formadores de película apropiados pueden también pueden ser usados aquí, incluyendo, hidroxipropilcelulosa, y copolímeros de acrilato-metacrilato. Además de un polímero formador de película, el recubrimiento con película puede adicionalmente comprender un plastificante (por ejemplo propileno glicol) y opcionalmente un pigmento (por ejemplo dióxido de titanio). La suspensión de recubrimiento con película también puede contener talco como un anti-adhesivo. En las tabletas de liberación inmediata de acuerdo a la invención, el recubrimiento con película es pequeño y en términos de peso representa menos que alrededor del 3.5% (en peso) del peso total de la pastilla.

Formas de dosificación preferidas son aquellas donde el peso de los núcleos recubiertos con medicamento oscilan de 40% a 60% del peso total de la forma de dosificación total, que el diluente oscila de 20 a 40%, y que el disgregante oscila de 3 a 10%, el remanente siendo representado por uno o más de los excipientes descritos aquí anterior-
mente.

Como un ejemplo de una forma de dosificación oral que comprende 100 mg de itraconazol, la siguiente fórmula puede ser dada:

: núcleos de azúcar de 710-850 \mum (20-25 mesh / 192 mg)

: itraconazol (100 mg)

: HPMC 2910 5 mPa.s (150 mg)

: celulosa microcristalina (452 mg)

: aceite vegetal hidrogenado Tipo I micronizado (6 mg).

Usando los parámetros del proceso descritos anteriormente, un método de producción conveniente, reproducible para preparar granulados que comprenden un núcleo de 20-25 mesh, una capa de recubrimiento con medicamento de una agente anti-fúngico y un polímero soluble en agua y una capa delgada de polímero de recubrimiento sellador puede ser obtenido. Estudios fármaco-cinéticos muestran que los granulados así obtenidos tienen excelentes propiedades de disolución y bio-disponibilidad.

Formas preferidas de dosificación de acuerdo a la presente invención son aquellas a partir de las cuales al menos el 85% del itraconazol disponible se disuelve dentro de 60 minutos cuando una forma de dosificación equivalente a 100 mg de itraconazol es probada de acuerdo a lo establecido en la prueba USP <711> en un aparato de disolución USP-2 bajo condiciones al menos tan astringentes como las siguientes: 900 mL de jugo gástrico artificial (1.8 g de NaCl, 6.3 ml de HCl concentrado y 9 g de polisorbato 20 diluido con agua destilada hasta 900 ml), 37ºC con paletas girando a 100 rpm. Las cápsulas que cumplen con la definición precedente se puede decir que tienen Q > 85% (60'). Preferiblemente, las cápsulas de acuerdo a la presente invención se disolverán más rápido y tendrán Q > 85% (30').

Ejemplo a) Solución 1 de pulverización de itraconazol

Un recipiente de acero inoxidable (10 l) fue cargado con cloruro de metileno (4.722 kg) y etanol (3.147 kg) a través de un filtro (5 \mu). Itraconazol (300 g) e hidroxipropil metilcelulosa 2910 5 mPa.s (450 g) fueron añadidos mientras se agita. La agitación de la solución de pulverización de itraconazol se continuó hasta que la disolución completa fue obtenida.

b) Solución de pulverización de recubrimiento sellador

Un recipiente de acero inoxidable (5 L) fue cargado con cloruro de metileno (291.6 g) y etanol (194.4 g) mientras se agita. Polietileno glicol 20000 (Macrogol 20000) (54 g) fue añadido y la solución fue agitada hasta hacerla homogénea.

c) Proceso de recubrimiento con medicamento

Un granulador de cama fluidizada (Glatt, tipo WSG 1) equipado con una inserción de Wurster de 6 pulgadas (pulverización en la parte inferior) fue cargado con 710-850 \mum (20-25 mesh) de núcleos de azúcar (575 g). Los núcleos fueron calentados con aire seco de alrededor de 50ºC. El volumen del aire fluidizado fue controlado abriendo la válvula de aire de escape hasta aproximadamente el 45% de su máximo. La solución de pulverización de itraconazol fue entonces pulverizada sobre los núcleos que se mueven en el aparato. La solución fue pulverizada a una velocidad de entrega de alrededor de 15 g.min^{-1} a una presión del aire de atomización de alrededor de 1.9 - 2.0 bar (0.19 - 0.2 Mpa). Cuando el proceso de pulverización fue completado, los núcleos recubiertos fueron secados suministrando adicionalmente aire seco de 60ºC por alrededor de 2 minutos. Los núcleos recubiertos fueron entonces enfriados en el aparato suministrando aire seco de 20-25ºC por alrededor de 10 a 20 minutos. El aparato fue vaciado, los núcleos recubiertos fueron recogidos y almacenados en un tambor de acero inoxidable.

d) Secado con microondas

Para reducir los niveles del solvente residual, los núcleos recubiertos fueron entonces transferidos a un procesador al vacío (Gral 25) equipado con un generador de microondas (Collette) e irradiados durante 1 hora a 25 kPa y 1 a 1.2 kW. Los granulados fueron agitados cada tres minutos de manera de obtener un secado homogéneo.

e) Proceso del recubrimiento sellador

Los núcleos recubiertos secados fueron introducidos nuevamente en un granulador de cama fluidizada equipado con la inserción Wurster y calentados con aire seco a alrededor de 50ºC. La solución de pulverización de recubrimiento sellador fue entonces pulverizada sobre los núcleos recubiertos que se mueven en el aparato. La solución fue pulverizada a una velocidad de entrega de alrededor de 15 g.min^{-1}, a una presión del aire de atomización de alrededor de 1.6 bar (0.16 Mpa). Cuando el proceso de pulverización fue completado, los granulados fueron secados suministrando adicionalmente aire seco de 60ºC por 4 min. Los núcleos recubiertos fueron entonces enfriados en el aparato suministrando aire seco de 20-25ºC por alrededor de 5 a 15 minutos. Los granulados fueron removidos del aparato y almacenados en contenedores apropiados.

f) Llenado de las cápsulas

Los aglomerados recubiertos con medicamento fueron vertidos en cápsulas de gelatina dura (tamaño 0) usando máquinas de llenado de cápsulas automáticas estándares (por ejemplo Modelo GFK-1500, Höffliger y Karg. Alemania). Para obtener cápsulas con una buena distribución de peso, la velocidad del llenado de las cápsulas fue reducida a alrededor del 75-85% de la velocidad máxima. Cada cápsula recibió aproximadamente 460 mg de granulados, equivalente a alrededor de 100 mg de itraconazol. Usando los parámetros del proceso descritos anteriormente, fueron obtenidas cápsulas de gelatina dura de 100 mg de itraconazol las cuales cumplen todos los requerimientos, en particular las especificaciones de disolución.

g) Propiedades de Disolución

Estudios de disoluciones in vitro serán realizadas en la formulación en forma de cápsula de 100 mg. El medio fue 900 ml de jugo gástrico artificial (1.8 g de NaCl, 6.3 ml de HCL concentrado y 9 g de polisorbato 20 diluido con agua destilada hasta 900 ml) a 37ºC en un Aparato 2 (USP 23, <711> Disolución, pp. 1791-1793) (paleta, 100 rpm).

h) Formulación de la tableta

A continuación del procedimiento descrito aquí anteriormente un lote de granulados fue preparado teniendo una proporción en peso de (itraconazol): (HPMC 2910 5 mPa.s) = 1:1.5. 460 mg de granulados (que comprenden 192 mg de núcleos de azúcar 710-850 \mum; 100 mg de itraconazol y 150 mg de polímero) fueron mezclados con 452 mg de celulosa microcristalina y 6 mg de aceite vegetal hidrogenado tipo I (micronizado) y comprimidos en un Exenterpress Courtois 27, produciendo una tableta que tiene un peso nominal de 900 mg.

i) Comparación con granulados secados usando calentamiento convencional

Un lote de granulados como se preparó en el párrafo c) fue probado para niveles de diclorometano residual antes del secado y después del secado a 60ºC por 8, 24, 32 y 48 horas en un secador de tambor al vacío (25 kPa).

Condición	Concentración de diclorometano (ppm)
antes del secado	2,550
60ºC, 8 h	2,160
60ºC, 24 h	1,710
60ºC, 32 h	1,530
60ºC, 48 h	1,310

Muestras de los granulados secados a continuación del procedimiento del párrafo d) produjeron los siguientes datos:

Condición	Concentración de diclorometano (ppm)
antes del secado	2,550
1 h	< 250

Claims

1. Un granulado que comprende

a): un núcleo central esférico o redondeado que tiene un diámetro de 710 a 1180 \mum (16-25 mesh);

b): una película de recubrimiento irradiada de un polímero soluble en agua e itraconazol, y

c): una capa de polímero de recubrimiento sellador,

caracterizado en que la película de recubrimiento fue irradiada con radiación de microondas o radiofrecuencia y la concentración residual de diclorometano en dichos granulados es menor que 600 ppm.

2. Un granulado de acuerdo a la reivindicación 1 que comprende por peso basado en el peso total del granulado:

(a): 35 a 60 por ciento de material del núcleo;

(b): 23 a 37 por ciento de polímero soluble en agua;

(c): 15 a 25 por ciento de itraconazol; y

(d): 2 a 4 por ciento de polímero de recubrimiento sellador.

3. Un granulado de acuerdo a la reivindicación 2 donde el material del núcleo es un núcleo de azúcar de 710-850 \mum (20-25 mesh), y el polímero soluble en agua es hidroxipropil metilcelulosa.

4. Un granulado de acuerdo a la reivindicación 3 donde la proporción en peso de itraconazol : polímero soluble en agua es de alrededor de 1:1 a alrededor de 1:2.

5. Un granulado de acuerdo a la reivindicación 2 donde el polímero de recubrimiento sellador es polietilieno glicol.

6. Un granulado de acuerdo a la reivindicación 3 que comprende aproximadamente:

(a): 40 a 43 por ciento de núcleos de azúcar;

(b): 30 a 35 por ciento de hidroxipropil metilcelulosa 2910 5 mPa.s;

(c): 20 a 25 por ciento de itraconazol; y

(d): 2 a 4 por ciento de polietileno glicol 20000.

7. Una forma de dosificación farmacéutica que comprende una cantidad anti-fúngica efectiva de granulados como los reivindicados en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6.

8. Una forma de dosificación de acuerdo a la reivindicación 7 donde la forma de dosificación es una cápsula de gelatina dura.

9. Un proceso para preparar granulados como los reivindicados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 caracterizado por,

a): recubrir los núcleos de azúcar pulverizando sobre ellos una solución de itraconazol y un polímero soluble en agua en un solvente orgánico que consiste de cloruro de metileno y etanol en un granulador de cama fluidizada equipado con una inserción de Wurster (pulverización en la parte inferior);

b): secar los núcleos recubiertos resultantes al vacío irradiando dichos núcleos con radiación de microondas o radiofrecuencia; y

c): recubrir con sellador los núcleos secados pulverizando sobre ellos una solución de un polímero de recubrimiento sellador en un solvente orgánico que consiste de cloruro de metileno y etanol en un granulador de cama fluidizada equipado con una inserción de Wurster (pulverización en la parte inferior).

10. Granulados recubiertos con medicamento obtenibles por un proceso de acuerdo a la reivindicación 9.