JPH08311028A - ２−アミノピリジン誘導体及びそれら化合物を含有してなる一酸化窒素合成酵素阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴はそれぞれ同一又は異なっ
て水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されて
もよいアルケニル基又は置換されてもよいアルキニル基
を表す。）で示される２−アミノピリジン誘導体又はそ
の薬理上許容される塩を含有してなる一酸化窒素合成酵
素阻害剤、及び新規２−アミノピリジン誘導体。 【効果】 本発明に係る化合物は、優れた一酸化窒素合
成酵素阻害活性を有し、梗塞や虚血に起因する脳障害及
び心臓障害の治療剤、抗炎症剤等として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、２−アミノピリジン骨
格を有する新たな一酸化窒素合成酵素阻害剤、一酸化窒
素合成酵素阻害活性に基づく抗炎症剤、ショック治療
剤、虚血性脳障害治療剤等の医薬、及び優れた一酸化窒
素合成酵素阻害活性を有する新規２−アミノピリジン誘
導体に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】一酸化窒素合成酵素（Nitric Oxide Syn
thase：ＮＯＳ）によって合成される一酸化窒素（Ｎ
Ｏ）は、生体内で極めて多用な生物学的反応過程に関与
しているといわれている。

【０００３】１９８０年にファーチゴット（Forchgot
t）らは、内皮由来血管拡張因子（ＥＤＲＦ：Endotheli
um derived relaxing factor）が強力な血管拡張作用と
血小板凝集抑制作用を有することを報告した。そして、
１９８７年にパルマー（Palmer）らは、これらＥＤＲＦ
の本体が一酸化窒素（Nitric Oxide：ＮＯ）であること
を報告した。

【０００４】その後、ＮＯは血管内皮細胞以外にも小
脳、血小板、末梢神経、マクロファージ、多核白血球、
肝細胞、クッパー細胞、腎臓メサンジウム細胞、肺実質
細胞、副腎血管平滑筋、繊維芽細胞等の全身の各種組織
細胞においても産生されていることがわかった。又、Ｎ
Ｏの作用も当初考えられていた血管平滑筋弛緩作用以外
にも、神経伝達物質としての作用や、細菌、腫瘍細胞に
対する細胞障害等の作用を有することも解明された。

【０００５】一方、ＮＯが生体内で過剰に産生、放出さ
れた場合、その血管弛緩作用に加えて、ＮＯそのものの
化学的不安定性に基づく高い反応性により、様々な細胞
や組織に障害を引き起こすことも報告されている〔ジャ
ーナル オブ ナショナルキャンサー インスティテュ
ート，８４巻，２７頁（１９９２年）[J. Natl. Cancer
Inst., 84, 27(1992)]、ランセット，３３８巻，１５
５５頁（１９９１）[Lancet, 338, 1555(1991)]〕。

【０００６】ＮＯは、L−アルギニンを基質としてＮＯ
合成酵素（ＮＯＳ）によって産生されるものであり、現
在までに数種類の細胞からＮＯＳが精製され、ｃＤＮＡ
配列が明らかにされつつある。これらＮＯＳは発現様式
や補因子要求性の違いなどから構成型ＮＯＳ（constitu
tive NOS，いわゆるｃＮＯＳ）、誘導型ＮＯＳ（induci
ble NOS，いわゆるｉＮＯＳ）の二つに大きく分類さ
れ、さらにｃＮＯＳは神経組織に分布する神経型ＮＯＳ
（ｎＮＯＳ）と血管内皮細胞に分布する血管内皮型ＮＯ
Ｓ（ｅＮＯＳ）に分類される。

【０００７】血管内皮や小脳などの細胞内に分布するｃ
ＮＯＳはＣａ²⁺／カルモジュリン依存性であって、アゴ
ニストによる刺激に対して短時間のあいだＮＯを産生す
る。このＮＯは様々な生理的反応のもとで情報伝達の働
きを行う。これに対して、マクロファージ、グリア細
胞、白血球、肝細胞、血管平滑筋細胞等に分布するｉＮ
ＯＳはエンドトキシン（ＬＰＳ）や各種サイトカイン
（ＩＦＮγ、ＴＮＦ、ＩＬｓ等）等によって産生され
る。

【０００８】一旦発現されたｉＮＯＳは長期間にわたっ
てＮＯを産生するが、ｃＮＯＳと異なりＣａ²⁺／カルモ
ジュリン非依存性であって、細胞のサイトトキシティに
関与していると考えられている。このようなｉＮＯＳに
より過剰に産生されたＮＯは、エンドトキシン／出血性
ショックなどの発症病態に深く関わっていると考えられ
ている。

【０００９】又、近年に至り、ＮＯＳ阻害剤としてのL
−アルギニン類縁体が、脳虚血動物モデルにおいて脳浮
腫、脳梗塞の改善作用を有することも確認されている
〔ニューロサイエンス レターズ，１４７巻，１５９〜
１６２頁（１９９２年）[Neurosci. Lett., 147, 159-1
62(1992)〕。

【００１０】従って、これらＮＯＳを効率よく阻害する
化合物が得られるならば、これら化合物、即ちＮＯＳ阻
害剤は、過剰に産生、放出されたＮＯが原因と考えられ
る疾患、例えば梗塞、虚血等に起因する各種心臓障害及
び脳障害、とりわけ虚血に起因する脳障害；内毒性及び
出血性あるいは心臓性のショック；急性炎症，及びリウ
マチ等の自己免疫疾患等に基づく慢性炎症等の炎症性疾
患の治療に有益である。特に、脳虚血性障害、即ち脳虚
血に伴う諸障害及び虚血後の再灌流傷害の治療に有益で
ある。

【００１１】かくのごときＮＯＳ阻害剤としては例えば
各種L−アルギニン類縁体（特開平４−２７０２５５号
公報、特開平５−２８６９１６号公報、特表平５−５０
０６５９号公報、ＷＯ９３／１３０５５号公報等）やイ
ミダゾリン誘導体（特開平６−２１１８０５号公報）が
知られている。

【００１２】又、ごく最近に至り直鎖のイソチオウレア
誘導体や５員の複素環である２−アミノチアゾール化合
物、２−アミノチアゾリン化合物あるいは２−アミノ−
５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−１，３−チアジ
ンがＮＯＳ阻害活性を有することも見いだされた〔ＷＯ
９４／１２１６５号明細書、ジャーナル オブ バイオ
ロジカル ケミストリー，２６９巻４３号，２６６６９
〜２６６７６頁（１９９４年）[J. Biol. Chem., 269(4
3), 26669-26676(1994)]、バイオケミカル アンド バ
イオフィジカル リサーチ コミュニケーションズ，２
０６巻２号，５１１〜５１７頁（１９９５年）[Bioche
m. Biophys. Res. Commun., 206(2), 511-517(199
5)]〕。

【００１３】一方、６員の複素環である２−アミノピリ
ジン誘導体としては各種技術分野において下記のごとき
化合物が知られているが、これらはいずれもＮＯＳ阻害
剤を示唆するようなものではない。例えば、２−アミノ
−３−メチルピリジン、２−アミノ−４−メチルピリジ
ン、２−アミノ−５−メチルピリジン、２−アミノ−６
−メチルピリジン、２−アミノ−４，６−ジメチルピリ
ジン又は２−アミノ−３−エチルピリジン等が免疫抑制
剤の中間体として特開昭４８−５７９７８号公報に記載
されており、２−アミノ−４−エチルピリジンが感光感
熱組成物として特開昭５８−５３４８５号公報に記載さ
れており、又、２−アミノ−６−エチル−４−メチルピ
リジン、２−アミノ−５，６−ジエチルピリジン又は２
−アミノ−５−エチニル−６−エチルピリジンが特開平
４−２３４３６５号公報に殺菌剤の中間体として記載さ
れている。

【００１４】更に、２−アミノ−４，６−ジメチルピリ
ジンについては、特開昭５２−６２２７９号公報に胃酸
分泌抑制剤の中間体として、特開昭５４−５９２９９号
公報に鎮痛剤の中間体として、特開昭５８−１２１２７
４号公報に消炎、鎮痛剤の中間体として、特開平６−２
９８７７１号公報にエンドセリン受容体拮抗剤等の中間
体として、米国特許４２９３３３０号明細書に植物成長
調節剤の中間体として記載されているが、これらはいず
れも上記したようにＮＯＳ阻害剤を示唆するものでな
い。

【００１５】

【発明が解決しようとする課題】従来公知のL−アルギ
ニン類縁体や２−アミノチアゾール化合物あるいは２−
アミノチアゾリン化合物からなるＮＯＳ阻害剤は、活性
面あるいは副作用の点で実用に耐え得るものではなかっ
た。例えば、L−アルギニン類縁体は必須アミノ酸であ
るL−アルギニンと構造的に類似しているため、ＮＯ合
成系以外の生体内の正常な代謝系に対する影響が懸念さ
れ、２−アミノチアゾール化合物はほとんど期待される
ＮＯＳ阻害活性を有さず、又、２−アミノチアゾリン化
合物は後述の比較試験例の結果からも明らかな通り必ず
しも活性面で十分といえないため、より高活性であり、
且つL−アルギニン、イソチオウレア誘導体とは全く構
造の異なる新規なＮＯＳ阻害剤が望まれている。

【００１６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意研究を重ねた結果、驚くべきこと
に下記一般式〔Ｉ〕で示されるごとき６員の複素環であ
る２−アミノピリジン誘導体が極めて優れたＮＯＳ阻害
活性を有することを見いだし、本発明を完成した。

【００１７】即ち、本発明は２−アミノピリジン誘導体
又は２−アミノピリジン誘導体を含有してなるＮＯＳ阻
害剤及びそれら作用を有する新規２−アミノピリジン誘
導体に関するものであり、より詳しくは下記（１）乃至
（１８）に示す通りである。

【００１８】（１） 一般式〔Ｉ〕

【化１】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴はそれぞれ同一又
は異なって水素原子、置換されてもよいアルキル基、置
換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキ
ニル基、アルコキシ基又は隣接する２つが一緒になって

【化２】（ｎは３乃至６の整数を表す。）を表す。但
し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴が同時に水素原子である場合を
除く。）で示される医薬的に有効な量の２−アミノピリ
ジン誘導体又はその塩と、医薬的に許容可能な量のキャ
リアーを含んでなる医薬組成物。

【００１９】（２） 上記（１）に記載される２−アミ
ノピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有し
てなる一酸化窒素合成酵素阻害剤。

【００２０】（３） Ｒ¹、Ｒ³がそれぞれ同一又は異な
ってハロゲン原子若しくはアルコキシ基で置換されても
よいアルキル基、ハロゲン原子若しくはアルコキシ基で
置換されてもよいアルケニル基又はハロゲン原子若しく
はアルコキシ基で置換されてもよいアルキニル基であ
り、Ｒ²、Ｒ⁴がそれぞれ同一又は異なって水素原子、シ
アノ基若しくはハロゲン原子で置換されてもよいアルキ
ル基、シアノ基若しくはハロゲン原子で置換されてもよ
いアルケニル基又はシアノ基若しくはハロゲン原子で置
換されてもよいアルキニル基である上記（２）記載の２
−アミノピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩を
含有してなる一酸化窒素合成酵素阻害剤。

【００２１】（４） Ｒ¹がハロゲン原子若しくはアル
コキシ基で置換されてもよいアルキル基である上記
（３）記載の２−アミノピリジン誘導体又はその薬理上
許容される塩を含有してなる一酸化窒素合成酵素阻害
剤。

【００２２】（５） Ｒ³がメチル基又はエチル基であ
る上記（４）記載の２−アミノピリジン誘導体又はその
薬理上許容される塩を含有してなる一酸化窒素合成酵素
阻害剤。

【００２３】（６） Ｒ²、Ｒ⁴が共に水素原子である上
記（５）記載の２−アミノピリジン誘導体又はその薬理
上許容される塩を含有してなる一酸化窒素合成酵素阻害
剤。

【００２４】（７） ２−アミノ−４−メチル−６−プ
ロピルピリジン、２−アミノ−４−メチル−６−イソプ
ロピルピリジン、２−アミノ−６−エチル−４−メチル
ピリジン、２−アミノ−６−ブチル−４−メチルピリジ
ン、２−アミノ−６−イソブチル−４−メチルピリジ
ン、２−アミノ−４−エチル−６−ブチルピリジン、２
−アミノ−４−エチル−６−プロピルピリジン、２−ア
ミノ−４，６−ジエチルピリジンから選ばれる上記
（６）記載の２−アミノピリジン誘導体又はその薬理上
許容される塩を含有してなる一酸化窒素合成酵素阻害
剤。

【００２５】（８） 上記（２）記載の２−アミノピリ
ジン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有してなる
抗炎症剤。

【００２６】（９） 上記（３）乃至（７）のいずれか
１つに記載される２−アミノピリジン誘導体又はその薬
理上許容される塩を含有してなる抗炎症剤。

【００２７】（１０） 上記（２）記載の２−アミノピ
リジン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有してな
るショック治療剤。

【００２８】（１１） 上記（３）乃至（７）のいずれ
か１つに記載される２−アミノピリジン誘導体又はその
薬理上許容される塩を含有してなるショック治療剤。

【００２９】（１２） 上記（２）記載の２−アミノピ
リジン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有してな
る虚血性脳障害治療剤。

【００３０】（１３） 上記（３）乃至（７）のいずれ
か１つに記載される２−アミノピリジン誘導体又はその
薬理上許容される塩を含有してなる虚血性脳障害治療
剤。

【００３１】（１４） 一般式〔Ｉ〕

【化１】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴はそれぞれ前記と
同様の意味を表す。但し、Ｒ¹乃至Ｒ⁴のうちの１つがメ
チル基又はエチル基で、他の３つが同時に水素原子を表
す場合、Ｒ¹乃至Ｒ⁴の任意の２つが同時にメチル基で他
の２つが同時に水素原子である場合、及びＲ¹がエチル
基で、Ｒ²又はＲ³の一方がメチル基、エチル基又はエチ
ニル基で且つ他の２つが同時に水素原子である場合を除
く。）で示される２−アミノピリジン誘導体又はその薬
理上許容される塩。

【００３２】（１５） Ｒ¹がハロゲン原子若しくはア
ルコキシ基で置換されてもよい炭素数３乃至６のアルキ
ル基である上記（１４）記載の２−アミノピリジン誘導
体又はその薬理上許容される塩。

【００３３】（１６） Ｒ³がメチル基又はエチル基で
ある上記（１５）記載の２−アミノピリジン誘導体又は
その薬理上許容される塩。

【００３４】（１７） Ｒ²、Ｒ⁴が共に水素原子である
上記（１６）記載の２−アミノピリジン誘導体又はその
薬理上許容される塩。

【００３５】（１８） ２−アミノ−４−メチル−６−
プロピルピリジン、２−アミノ−４−メチル−６−イソ
プロピルピリジン、２−アミノ−６−ブチル−４−メチ
ルピリジン、２−アミノ−６−イソブチル−４−メチル
ピリジン、２−アミノ−４−エチル−６−ブチルピリジ
ン、２−アミノ−４−エチル−６−プロピルピリジンか
ら選ばれる上記（１７）記載の２−アミノピリジン誘導
体又はその薬理上許容される塩。

【００３６】次に、本明細書において使用する用語の意
味は、以下の通りである。「アルキル基」とは、炭素数
１乃至６の直鎖又は分枝してもよいアルキル基であり、
例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロ
ピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチ
ル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、２−ペ
ンチル基、３−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキ
シル基又は２−ヘキシル基等が挙げられ、好ましくは炭
素数１乃至４のメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
イソプロピル基、ｎ−ブチル基又はイソブチル基等の低
級アルキル基である。Ｒ¹として好ましくはエチル基、
ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソ
ブチル基等の炭素２乃至４の低級アルキル基であり、特
に好ましくはｎ−プロピル基、イソプロピル基又はイソ
ブチル基等の炭素数３乃至４の低級アルキル基である。
Ｒ²乃至Ｒ⁴として好ましくはメチル基、エチル基又はプ
ロピル基等の炭素数１乃至３の低級アルキル基であり、
特に好ましくは炭素数１乃至２のメチル基又はエチル基
等である。

【００３７】「置換されてもよいアルキル基」とは上記
に定義したアルキル基が以下の置換基で置換されてもよ
いものである。その置換基としては、水酸基、チオール
基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、一級若しくは
二級アルキルアミノ基、シアノ基、シクロアルキル基、
アルコキシ基、アルキルチオ基、カルボキシ基、アルコ
キシカルボニル基、イソチオウレア基又はアミジノ基等
が挙げられ、Ｒ¹、Ｒ³の置換基として好ましくは水酸
基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、シクロアルキ
ル基、アルコキシ基、カルボキシ基又はアルコキシカル
ボニル基等であり、特に好ましくはハロゲン原子又はア
ルコキシ基等である。Ｒ²、Ｒ⁴の置換基として好ましく
は水酸基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、シ
アノ基、シクロアルキル基、カルボキシ基又はアルコキ
シカルボニル基であり、特に好ましくはシアノ基又はハ
ロゲン原子である。なお、アルキル基に対する置換基の
置換位置及び数については、特に制限されるものではな
い。

【００３８】「アルケニル基」とは、炭素数２乃至６の
直鎖又は分枝してもよいアルケニル基を表し、例えばエ
テニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−
ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メ
チル−１−プロペニル基、１−ペンテニル基、２−ペン
テニル基、３−ペンテニル基、２−メチル−１−ブテニ
ル基、３−メチル−１−ブテニル基、１−ヘキセニル
基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセ
ニル基、５−ヘキセニル基、２−メチル−１−ペンテニ
ル基、３−メチル−１−ペンテニル基、４−メチル−１
−ペンテニル基、２，３−ジメチル−１−ブテニル基又
は３，３−ジメチル−１−ブテニル基等である。好まし
くは炭素数１乃至４のエテニル基、１−プロペニル基、
２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、
３−ブテニル基又は２−メチル−１−プロペニル基等で
あり、特に好ましくはエテニル基、１−プロペニル基、
２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基又
は３−ブテニル基である。

【００３９】「置換されてもよいアルケニル基」とは、
前記「置換されてもよいアルキル基」で示した置換基を
有するアルケニル基であり、好ましい置換基はハロゲン
原子、シアノ基、アルコキシ基又はアルコキシカルボニ
ル基等であり、Ｒ¹、Ｒ³の置換基として特に好ましくは
ハロゲン原子又はアルコキシ基等であり、Ｒ²、Ｒ⁴の置
換基として特に好ましくはシアノ基又はアルコキシ基で
ある。なお、アルケニル基に対する置換基の置換位置及
び数については、特に制限されるものではない。

【００４０】「アルキニル基」とは、炭素数２乃至６の
直鎖又は分枝してもよいアルキニル基を表し、例えばエ
チニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−
ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メ
チル−２−プロピニル基、１−ペンチニル基、２−ペン
チニル基、３−ペンチニル基、１−メチル−２−ブチニ
ル基、１−メチル−３−ブチニル基、２−メチル−３−
ブチニル基、１−ヘキシニル基、２−ヘキシニル基、３
−ヘキシニル基、４−ヘキシニル基、５−ヘキシニル
基、３−メチル−１−ペンチニル基、４−メチル−１−
ペンチニル基、１−メチル−２−ペンチニル基、１−メ
チル−３−ペンチニル基、１−メチル−４−ペンチニル
基、１，１−ジメチル−３−ブチニル基又は３，３−ジ
メチル−１−ブチニル基等であり、好ましくは炭素数１
乃至４のエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニ
ル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル
基又は１−メチル−２−プロピニル基等であり、特に好
ましくはエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニ
ル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基又は３−ブチニ
ル基等である。

【００４１】「置換されてもよいアルキニル基」とは、
前記「置換されてもよいアルキル基」で示した置換基を
有するアルキニル基であり、好ましい置換基はハロゲン
原子、シアノ基、アルコキシ基又はアルコキシカルボニ
ル基等であり、Ｒ¹、Ｒ³の置換基として特に好ましくは
ハロゲン原子又はアルコキシ基等であり、Ｒ²、Ｒ⁴の置
換基として特に好ましくはシアノ基又はアルコキシ基で
ある。なお、アルキニル基に対する置換基の置換位置及
び数については、特に制限されるものではない。

【００４２】「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好ましくはフッ
素原子、塩素原子又は臭素原子であり、特に好ましくは
フッ素原子である。但し、中間体における脱離基として
のハロゲン原子としては塩素原子又は臭素原子が好まし
い。

【００４３】「アルコキシ基」とは、炭素数１乃至６の
直鎖又は分枝してもよいアルコキシ基であり、例えばメ
トキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポ
キシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブ
トキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、
イソペントキシ基、ｔｅｒｔ−ペントキシ基、ネオペン
トキシ基、ｎ−ヘキソキシ基又はイソヘキソキシ基等が
挙げられ、好ましくは炭素数１乃至４のメトキシ基、エ
トキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−
ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基又は
ｔｅｒｔ−ブトキシ基等の低級アルコキシ基であり、特
に好ましくは１乃至３のメトキシ基、エトキシ基、ｎ−
プロポキシ基又はイソプロポキシ基等である。Ｒ¹、Ｒ³
の置換基として好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ
−プロポキシ基又はイソプロポキシ基等の低級アルコキ
シ基であり、特に好ましくはメトキシ基である。Ｒ²、
Ｒ⁴の置換基として好ましくはメトキシ基又はエトキシ
基等の低級アルコキシ基である。

【００４４】「薬理上許容される塩」とは、上記一般式
〔Ｉ〕で示される２−アミノピリジン誘導体と無毒の塩
を形成するものであればいかなるものでもよく、例えば
塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、硝酸等の無機酸塩；
酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、クエン酸、
乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、マレイ
ン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、アスパラギ
ン酸、グルタミン酸等の有機酸塩を挙げることができ
る。又、場合によっては含水物あるいは水和物であって
もよい。

【００４５】「アミノ保護基」とは、通常アミノ基の保
護基として用いられるものであればいかなる保護基でも
よく、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニ
ル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボ
ニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカル
ボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−アミルオキシカルボ
ニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニル基又は９−フルオレニル
メトキシカルボニル基等のカルバメート；ホルミル基、
アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、バレリル
基、ピバロイル基、クロロアセチル基、トリクロロアセ
チル基、トリフルオロアセチル基又はベンゾイル基等の
アシル基；メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基又はベンジル
基等のアルキル基又はアラルキル基等が挙げられ、好ま
しくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカル
ボニル基、ホルミル基、アセチル基、ピバロイル基、ベ
ンゾイル基又はｔｅｒｔ−ブチル基等であり、特に好ま
しくはアセチル基等である。

【００４６】次に、本発明に係る化合物の製造方法につ
いて述べるが、本発明化合物の製造方法は必ずしも以下
に述べる方法に限定されるものではない。

【００４７】製造方法Ａ

【化３】

【００４８】第１工程 一般式（ii）（Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴はそれぞれ水素原子、置
換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニ
ル基又は置換されてもよいアルキニル基を表す。）で表
される化合物をアセトニトリル、テトラヒドロフラン、
１，４−ジオキサン等、反応を妨げることのない不活性
溶媒中、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン等の塩
基存在下で、トリメチルシリルシアニドを、加熱下、好
ましくは６０℃以上で反応させることにより、一般式
（iii）（Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴はそれぞれ前記と同様の意味を
表す。）で表される化合物が得られる。

【００４９】第２工程 この工程は、一般式（iii）で表される化合物の６位に
Ｒ¹を導入する工程であり、公知のラジカル置換反応に
よる（置換）アルキル化を行えばよい。Ｒ¹が水素原子
である化合物を所望の場合はこの工程は行わず、次の工
程に進めばよい。Ｒ¹が水素原子以外の置換基である場
合は、一般式（iv）

【化４】 （Ｒ¹’は置換されてもよいアルキル基、置換されても
よいアルケニル基又は置換されてもよいアルキニル基を
表す。）で表される化合物を水及びベンゼン、トルエ
ン、クロロベンゼン、キシレン等の溶媒中、過硫酸アン
モニウム、過酸化水素、過酸化ベンゾイル等の過酸及び
硝酸銀並びに硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸存在下で一
般式（iii）で表される化合物と反応させることによ
り、一般式（ｖ）（Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴はそれぞれ前記
と同様の意味を表す。）で表される化合９物が得られ
る。

【００５０】第３工程 一般式（iii）又は一般式（ｖ）で表される化合物をジ
メチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
水等あるいはこれらの混合溶媒中、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基存在下、過
酸化水素と反応させることにより、一般式（vi）
（Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴はそれぞれ前記と同様の意味を表
す。）で表される化合物が得られる。

【００５１】第４工程 この工程は、公知のホフマン転位反応により、２位にア
ミノ基を形成させ、一般式〔Ｉ〕に導く工程である。一
般式（vi）で表される化合物を水酸化ナトリウム水溶
液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液等の
溶液中、次亜塩素酸を用いて転位反応を行うことによ
り、一般式〔Ｉ〕（Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴はそれぞれ前記
と同様の意味を表す。）で表される化合物が得られる。

【００５２】製造方法Ｂ ここでは、化合物〔Ｉ〕の別の製造方法を示す。

【化５】

【００５３】第５工程 この工程は一般式（vii）（Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴はそれぞれ前
記と同様の意味を表す。）で表される化合物のアミノ基
を保護する工程であり、通常用いられる保護基を用いる
ことができるが、ここではアセチル基を用いる場合の例
を示す。一般式（vii）で表される化合物をジクロロメ
タン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラ
ヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の溶媒中、あるい
は無溶媒であってもよいが、無水酢酸、塩化アセチル等
のアセチル化剤を用いてアセチル化を行う。又、他の保
護基で保護する場合は、該保護基で保護するために通常
行われる方法を用いることにより、一般式（viii）（Ｒ
_aはアセチル基等のアミノ保護基を表し、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴
はそれぞれ前記と同様の意味を表す。）で表される化合
物が得られる。他の保護基を用いて保護する場合は、該
保護基を導入するために通常行われる方法を用いればよ
い。

【００５４】第６工程 この工程は、一般式（viii）で表される化合物の６位に
Ｒ¹を導入する工程であり、第２工程に示した方法と同
様の方法を行うことにより、一般式（ix）（Ｒ¹、Ｒ²、
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ_aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。）
で表される化合物が得られる。

【００５５】第７工程 この工程は、一般式（ix）のアミノ保護基を除去し、一
般式〔Ｉ〕に導く工程であり、通常行われる方法を用い
ることができる。Ｒ_aが例えばアセチル基である場合の
例を示せば、以下の通りである。一般式（ix）で表され
る化合物をメタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ル、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−
ジオキサン、アセトン、水等あるいはこれらの混合溶媒
中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブト
キシド等の塩基存在下で、脱保護反応を行うことによ
り、一般式〔Ｉ〕（Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴はそれぞれ前記
と同様の意味を表す。）で表される化合物が得られる。
他の保護基で保護している場合は、該保護基を除去する
ために通常行われる方法を用いればよい。

【００５６】製造方法Ｃ ここで示す方法は、Ｒ⁴がメチル基である化合物の製造
方法として特に好適である。

【化６】

【００５７】第８工程 一般式（ｘ）（Ｒ²、Ｒ³はそれぞれ前記と同様の意味を
表す。）で表される化合物をジクロロメタン、１，２−
ジクロロエタン、ベンゼン等の溶媒中、塩化チオニル、
塩化オキザリル等のハロゲン化剤と反応させることによ
り、一般式（xi）（Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ²、Ｒ³
はそれぞれ前記と同様の意味を表す。）で表される化合
物が得られる。

【００５８】第９工程 テトラヘドロン レターズ，４４号，４３０３頁（１９
７９年）[TetrahedronLett., No.44, 4303(1979)]に記
載の方法に従い、一般式（xi）で表される化合物をジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒中で

【化７】 （Ｒ¹、Ｘはそれぞれ前記と同様の意味を表す。）で表
されるグリニヤール試薬と反応させることにより、一般
式（xii）（Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³はそれぞれ前記と同様の意味
を表す。）で表される化合物が得られる。

【００５９】第１０工程 一般式（xii）で表される化合物をメタノール、エタノ
ール、ｎ−プロパノール等の溶媒中、加熱下、好ましく
は加熱還流下で式

【化８】 で表される化合物及び酢酸アンモニウムと反応させるこ
とにより、一般式（xiii）（Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³はそれぞれ
前記と同様の意味を表す。）で表される化合物が得られ
る。

【００６０】第１１工程 この工程は、３位のシアノ基をメチル基に変換し、一般
式〔Ｉ〕のうちＲ⁴がメチル基である一般式〔Ｉ−１〕
に導く工程である。一般式（xiii）で表される化合物を
メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロ
パノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、
酢酸エチル、酢酸等あるいはこれらの混合溶媒中で、パ
ラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム炭素、
酸化白金、白金黒等の触媒存在下水素による接触還元を
行うことにより、一般式〔Ｉ−１〕（Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は
それぞれ前記と同様の意味を表す。）が得られる。又、
水素による接触還元以外にも、メチル基に変換できる公
知の方法を用いることができる。

【００６１】製造方法Ｄ ここで示す方法は、Ｒ⁴が水素原子である化合物を製造
するのに好適である。

【化９】

【００６２】第１２工程 第９工程で得られる一般式（xii）をメタノール、エタ
ノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、アセト
ン、メチルエチルケトン等の溶媒中、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カ
リウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メ
チルモリホリン、ピペリジン等の塩基存在下、加熱、好
ましくは加熱還流下で式

【化１０】 で表される化合物と反応させることによって、一般式
（xiv）（Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³はそれぞれ前記と同様の意味を
表す。）で表される化合物が得られる。

【００６３】第１３工程 一般式（xiv）で表される化合物をメタノール、エタノ
ール、ｎ−プロパノール、テトラヒドロフラン、１，４
−ジオキサン、酢酸等及び水の混合溶媒中、塩酸、硫
酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸等の酸の存在下で加
水分解反応を行うことにより、一般式（xv）（Ｒ¹、
Ｒ²、Ｒ³はそれぞれ前記と同様の意味を表す。）で表さ
れる化合物が得られる。

【００６４】第１４工程 一般式（xv）で表される化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等及び水の混合溶媒中
又は無溶媒で、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸等の酸
存在下又は非存在下で、加熱、好ましくは１００℃以上
で脱炭酸反応を行うことにより、一般式（xvi）（Ｒ¹、
Ｒ²、Ｒ³はそれぞれ前記と同様の意味を表す。）で表さ
れる化合物が得られる。

【００６５】第１５工程 一般式（xvi）で表される化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラ
ン等の溶媒中、オキシ塩化リンと反応させることによ
り、一般式（xvii）（Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³はそれぞれ前記と
同様の意味を表す。）で表される化合物が得られる。

【００６６】第１６工程 この工程は、２位にアミノ基を導入して、一般式〔Ｉ〕
のうちＲ⁴が水素原子である一般式〔Ｉ−２〕に導く工
程である。一般式（xvii）で表される化合物をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラ
ヒドロフラン等の溶媒中、加熱下でアンモニアガスを吹
き込みながら反応を行う、あるいはオートクレーブ中で
アンモニアガス雰囲気下反応を行うことにより、一般式
〔Ｉ−２〕（Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³はそれぞれ前記と同様の意
味を表す。）で表される化合物が得られる。

【００６７】

【医薬品への適応】かくして得られた一般式〔Ｉ〕で示
される本発明化合物は、ＮＯ合成酵素阻害活性に基づく
抗炎症、血管障害抑制、血圧上昇等の作用を有し、過剰
に産生、放出されたＮＯが原因と考えられる疾患、例え
ば梗塞、虚血等に起因する各種心臓障害及び脳障害、と
りわけ虚血に起因する脳障害；内毒性及び出血性あるい
は心臓性のショック；急性炎症；及びリウマチ等の自己
免疫疾患等に基づく慢性炎症等の炎症性疾患の治療に有
益である。特に、脳虚血性障害、即ち脳虚血に伴う諸障
害及び虚血後の再灌流傷害の治療に有益である。本発明
化合物を抗炎症剤、ショック治療剤、虚血再灌流傷害を
含めた虚血性脳障害治療剤として用いる場合、通常全身
的、あるいは局所的に、経口または非経口で投与され
る。

【００６８】投与量は年齢、体重、症状、治療効果、投
与方法、処理時間等により異なるが、通常成人ひとり当
たり虚血性脳障害治療剤としては０．１ｍｇ乃至１ｇの
範囲で、抗炎症剤としては１０ｍｇ乃至１ｇの範囲で、
ショック治療剤としては０．０１ｍｇ乃至１００ｍｇの
範囲で１日１回から数回経口あるいは非経口投与され
る。

【００６９】本発明化合物を経口投与のための固体組成
物にする場合、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤等の剤形が可
能である。このような固体組成物においては、一つ又は
それ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈
剤、分散剤又は吸着剤等、例えば乳糖、マンニトール、
ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶性セル
ロース、デンプン、ポリビニルヒドリン、メタケイ酸ア
ルミン酸マグネシウム又は無水ケイ酸末等と混合され
る。又、組成物は常法に従って、希釈剤以外の添加剤を
混合させてもよい。

【００７０】錠剤又は丸剤に調製する場合は、必要によ
り白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース又は
ヒドロキシメチルセルロースフタレート等の胃溶性ある
いは腸溶性物質のフィルムで皮膜してもよいし、又二以
上の層で皮膜してもよい。さらに、ゼラチン又はエチル
セルロースのような物質のカプセルにしてもよい。

【００７１】経口投与のための液体組成物にする場合
は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶解剤、懸濁剤、シロ
ップ剤又はエリキシル剤等の剤形が可能である。用いる
希釈剤としては、例えば精製水、エタノール、植物油又
は乳化剤等がある。又、この組成物は希釈剤以外に浸潤
剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤、芳香剤又は防腐剤等のよ
うな補助剤を混合させてもよい。

【００７２】非経口のための注射剤に調製する場合は、
無菌の水性若しくは非水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤
又は乳化剤を用いる。水溶性の溶液剤、可溶化剤、懸濁
剤としては例えば、注射用蒸留水、生理食塩水シクロデ
キストリン及びその誘導体、トリエタノールアミン、ジ
エタノールアミン、モノエタノールアミン、トリエチル
アミン等の有機アミン類あるいは無機アルカリ溶液等が
ある。

【００７３】水溶性の溶液剤にする場合、例えばプロピ
レングリコール、ポリエチレングリコールあるいはオリ
ーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール
類等を用いてもよい。又、可溶化剤として、例えばポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油、庶糖脂肪酸エステル等の
界面活性剤（混合ミセル形成）、又はレシチンあるいは
水添レシチン（リポソーム形成）等も用いられる。又、
植物油等非水溶性の溶解剤と、レシチン、ポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンポリオキシ
プロピレングリコール等から成るエマルジョン製剤にす
ることもできる。

【００７４】非経口投与のためのその他の組成物として
は、一つまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公
知の方法により処方される外用液剤、軟膏のような塗布
剤、座剤又はペッサリー等にしてもよい。

【００７５】

【実施例】次に、本発明に係る一般式〔Ｉ〕で示される
化合物及びその製造方法を、実施例によって具体的に説
明する。しかしながら、本発明はこれら実施例によって
限定されるものではないことは勿論である。

【００７６】参考例１（第１工程） ２−シアノ−４−メチルピリジン

【化１１】 γ−ピコリン Ｎ−オキシド(13.0g)、トリメチルシリ
ルシアニド(35.4g)及びトリエチルアミン(24.0g)をアセ
トニトリル(150ml)に溶解し、８０℃で１０時間加熱し
た。溶媒を減圧留去して得られた残渣に水(200ml)を加
え、ジクロロメタン(100ml)で２回抽出した。有機層を
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮すること
により、表記化合物(12.5g)を得た。

【００７７】参考例２（第２工程） ２−シアノ−４−メチル−６−プロピルピリジン

【化１２】 参考例１で得られた２−シアノ−４−メチルピリジン
(8.0g)、酪酸(16.7g)、硝酸銀(0.91g)、過硫酸アンモニ
ウム(46.4g)及びトリフルオロ酢酸(7.7g)を水(300ml)及
びクロロベンゼン(300ml)の混合液に加え、１５０℃で
１時間加熱還流した。水層を２規定水酸化ナトリウム水
溶液で塩基性とし、有機層を分離した。水層をジクロロ
メタン(200ml)で２回抽出し、先の有機層と合わせて水
洗して、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供
し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル ８：１溶出部より、表
記化合物(3.2g)を得た。¹ H NMR(300MHz,δppm,CDCl₃) 1.75(2H,quintet,J=6.0H
z), 0.96(3H,t,J=6.0Hz), 2.39(3H,s), 2.75(2H,t,J=6.
0Hz), 7.18(1H,s), 7.34(1H,s)

【００７８】参考例３（第３工程） ２−（４−メチル−６−プロピルピリジン）カルボキサ
ミド

【化１３】 参考例２で得られた２−シアノ−４−メチル−６−プロ
ピルピリジン(1.4g)をジメチルスルホキシド(3.0ml)に
溶解し、氷冷下３０％過酸化水素水(1.2ml)と無水炭酸
カリウム(0.20g)を加えて、室温で攪拌した。反応温度
が急激に上昇し、反応が終了したことを確認した後、反
応液に水(50ml)を加え、析出した淡黄色結晶を濾取する
ことにより、表記化合物(1.36g)を得た。 融点

【００７９】実施例１（第４工程） ビス（２−アミノ−４−メチル−６−プロピルピリジ
ン） フマレート

【化１４】 参考例３で得られた２−（４−メチル−６−プロピルピ
リジン）カルボキサミド(1.18g)を氷冷下で１０％水酸
化カリウム水溶液(20ml)及び１０％次亜塩素酸水溶液(3
0ml)の混合液中に加え、４５℃で１時間攪拌した。反応
液をジクロロメタン(100ml)で２回抽出し、有機層を水
洗して、硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーに供し、クロロホルム：メタノール
２０：１溶出部より、２−アミノ−４−メチル−６−
プロピルピリジン(393mg)を茶褐色の油状物として得
た。これを小量のエタノールに溶解し、フマル酸(152m
g)を加えた後、ジエチルエーテルを加えて析出した結晶
を濾取することにより、表記化合物(387mg)を得た。 融点 １５９．５〜１６５．５℃

【００８０】参考例４（第５工程） ２−アセトアミド−４−メチルピリジン

【化１５】 ２−アミノピコリン(100g)に無水酢酸(200ml)を加え、
１３０℃で１．５時間攪拌した。反応液を６規定水酸化
ナトリウム水溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得
られた粗結晶を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶す
ることにより、表記化合物(107.5g)を得た。 ¹H NMR(3
00MHz,δppm,CDCl₃) 2.17(3H,s), 2.35(3H,s), 6.85(1
H,dd,J=0.7and 5.1Hz), 8.05(1H,s), 8.10(1H,d,J=5.2H
z), 9.23(1H,broad s)

【００８１】参考例５（第６工程） ２−アセトアミド−６−イソプロピル−４−メチルピリ
ジン

【化１６】 参考例４で得られた２−アセトアミド−４−メチルピリ
ジン(11.3g)より、参考例２と同様の方法を行うことに
より、表記化合物(545mg)を得た。但し、酪酸の代わり
にイソ酪酸(20.9ml)を用いた。¹ H NMR(300MHz,δppm,CDCl₃) 1.24(6H,d,J=9.0Hz), 2.1
3(3H,s), 2.33(3H,s),2.88(1H,m), 6.73(1H,s), 7.85(1
H,s), 8.29(1H,broad s)

【００８２】実施例２（第７工程） ビス（２−アミノ−４−メチル−６−イソプロピルピリ
ジン） フマレート

【化１７】 参考例５で得られた２−アセトアミド−６−イソプロピ
ル−４−メチルピリジン(535mg)を１０％水酸化ナトリ
ウム水溶液(20ml)に懸濁し、２時間加熱還流した。反応
液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧濃縮することにより、２−アミノ−４−メチ
ル−６−イソプロピルピリジン(408mg)を得た。このも
の(208mg)を小量のメタノールに溶解し、フマル酸(153m
g)を加えた後、ジエチルエーテルを加えて析出した結晶
を濾取することにより、表記化合物(165mg)を得た。 融点 １７４〜１７８℃¹ H NMR(300MHz,δppm,CD₃OD) 1.27(6H,d,J=6.9Hz), 2.2
9(3H,s), 2.91(1H,m),6.46(1H,s), 6.50(1H,s), 6.69(1
H,s) FAB(+) MS(低分解能) 151

【００８３】参考例６（第６工程） ２−アセトアミド−６−エチル−４−メチルピリジン

【化１８】 参考例４で得られた２−アセトアミド−４−メチルピリ
ジン(11.3g)より、参考例２と同様の方法を行うことに
より、表記化合物(250mg)を得た。但し、酪酸の代わり
にプロピオン酸(16.8ml)を用いた。¹ H NMR(300MHz,δppm,CDCl₃) 1.25(3H,t,J=7.5Hz), 2.1
8(3H,s), 2.33(3H,s),2.64(2H,m), 6.73(1H,s), 7.83(2
H,broad s)

【００８４】実施例３（第７工程） ビス（２−アミノ−６−エチル−４−メチルピリジン）
フマレート

【化１９】 参考例６で得られた２−アセトアミド−６−エチル−４
−メチルピリジン(250mg)より、実施例２と同様の方法
を行うことにより、表記化合物(76mg)を得た。 融点 １６６〜１７０℃¹ H NMR(300MHz,δppm,CD₃OD) 1.27(3H,t,J=7.7Hz), 2.3
1(3H,s), 2.63(2H,q,J=7.6Hz), 6.52(2H,s), 6.69(1H,
s) FAB(+) MS(低分解能) 137

【００８５】参考例７（第６工程） ２−アセトアミド−６−ブチル−４−メチルピリジン

【化２０】 参考例４で得られた２−アセトアミド−４−メチルピリ
ジン(3.75g)より、参考例２と同様の方法を行うことに
より、表記化合物(250mg)を得た。但し、酪酸の代わり
に吉草酸(8.2ml)を用いた。¹ H NMR(300MHz,δppm,CDCl₃) 0.93(3H,t,J=7.5Hz), 1.3
5(2H,m), 1.64(2H,m),2.17(3H,s), 2.32(3H,s), 2.62(2
H,t,J=7.5Hz), 6.71(1H,s), 7.83(1H,s), 7.92(1H,broa
d s)

【００８６】実施例４（第７工程） ビス（２−アミノ−６−ブチル−４−メチルピリジン）
フマレート

【化２１】 参考例７で得られた２−アセトアミド−６−ブチル−４
−メチルピリジン(220mg)より、実施例２と同様の方法
を行うことにより、表記化合物(84mg)を得た。 融点 １５０〜１５２℃¹ H NMR(300MHz,δppm,CD₃OD) 0.96(3H,t,J=7.5Hz), 1.4
0(2H,m), 1.65(2H,m),2.32(3H,s), 2.66(2H,t,J=7.5H
z), 6.55(2H,s), 6.69(2H,s) FAB(+) MS(低分解能) 165

【００８７】参考例８（第６工程） ２−アセトアミド−６−イソブチル−４−メチルピリジ
ン

【化２２】 参考例４で得られた２−アセトアミド−４−メチルピリ
ジン(7.51g)より、参考例２と同様の方法を行うことに
より、表記化合物(620mg)を得た。但し、酪酸の代わり
にイソ吉草酸(16.4ml)を用いた。¹ H NMR(300MHz,δppm,CDCl₃) 0.87(6H,d,J=6.0Hz), 1.9
8(1H,m), 2.13(3H,s),2.29(3H,s), 2.45(2H,d,J=6.0H
z), 6.65(1H,s), 7.81(1H,s), 8.05(1H,broad s)

【００８８】実施例５（第７工程） ビス（２−アミノ−６−イソブチル−４−メチルピリジ
ン） フマレート

【化２３】 参考例８で得られた２−アセトアミド−６−イソブチル
−４−メチルピリジン(600mg)より、実施例２と同様の
方法を行うことにより、表記化合物(120mg)を得た。 融点 １７７〜１８２℃¹ H NMR(300MHz,δppm,CD₃OD) 0.93(6H,d,J=6.6Hz), 1.9
9(1H,m), 2.27(3H,s),2.48(2H,d,J=7.5Hz), 6.44(2H,
s), 6.69(1H,s) FAB(+) MS(低分解能) 165

【００８９】参考例９（第５工程） ２−アセトアミド−４−エチルピリジン

【化２４】 オーガニック リアクションズ，１巻，９１頁（１９４
２年）[Org. Reactions, 1, 91(1942)]に記載の方法に
より得られる２−アミノ−４−エチルピリジン(28.0g)
より、参考例４と同様の方法を行うことにより、表記化
合物(9.60g)を得た。¹ H NMR(300MHz,δppm,CDCl₃) 1.21(3H,t,J=7.6Hz), 2.1
4(3H,s), 2.62(2H,q,J=7.8Hz), 6.85(1H,d,J=5.2Hz),
8.07(1H,s), 8.11(1H,d,J=5.2Hz), 9.51(1H,broad s)

【００９０】参考例１０（第６工程） ２−アセトアミド−６−ブチル−４−エチルピリジン

【化２５】 参考例９で得られた２−アセトアミド−４−エチルピリ
ジン(9.0g)より、参考例２と同様の方法を行うことによ
り、表記化合物(250mg)を得た。但し、酪酸の代わりに
吉草酸(17.9ml)を用いた。¹ H NMR(300MHz,δppm,CDCl₃) 0.93(3H,t,J=6.0Hz), 1.2
4(3H,t,J=7.5Hz), 1.37(2H,m), 1.62(2H,m), 2.17(3H,
s), 2.62(4H,m), 6.73(1H,s), 7.86(1H,s), 7.90(1H,br
oad s)

【００９１】実施例６（第７工程） ビス（２−アミノ−４−エチル−６−ブチルピリジン）
フマレート

【化２６】 参考例１０で得られた２−アセトアミド−６−ブチル−
４−エチルピリジン(515mg)より、実施例２と同様の方
法を行うことにより、表記化合物(358mg)を得た。融点
１５３〜１５７℃¹ H NMR(300MHz,δppm,CDCl₃) 0.95(3H,t,J=7.2Hz), 1.2
2(3H,t,J=7.7Hz), 1.38(2H,m), 1.65(2H,m), 2.59(4H,
m), 6.47(1H,s), 6.49(1H,s), 6.69(1H,s) FAB(+) MS(低分解能) 179

【００９２】参考例１１（第６工程） ２−アセトアミド−４−エチル−６−プロピルピリジン

【化２７】 参考例９で得られた２−アセトアミド−４−エチルピリ
ジン(9.0g)より、参考例２と同様の方法を行うことによ
り、表記化合物(620mg)を得た。¹ H NMR(300MHz,δppm,CD₃OD) 0.95(3H,t,J=7.4Hz), 1.2
4(3H,t,J=7.6Hz), 1.69(2H,m), 2.17(3H,s), 2.62(4H,
m), 6.73(1H,s), 7.86(1H,s), 7.93(1H,broad s)

【００９３】実施例７（第７工程） ビス（２−アミノ−４−エチル−６−プロピルピリジ
ン） フマレート

【化２８】 参考例１１で得られた２−アセトアミド−４−エチル−
６−プロピルピリジン(615mg)より、実施例２と同様の
方法を行うことにより、表記化合物(272mg)を得た。 融点 １６３〜１６８℃¹ H NMR(300MHz,δppm,CD₃OD) 0.97(3H,t,J=7.4Hz), 1.2
2(3H,t,J=7.7Hz), 1.68(2H,quintet,J=7.4Hz), 2.58(4
H,m), 6.46(1H,s), 6.49(1H,s), 6.68(1H,s) FAB(+) MS(低分解能) 165

【００９４】参考例１２（第６工程） ２−アセトアミド−４，６−ジエチルピリジン

【化２９】 参考例９で得られた２−アセトアミド−４−エチルピリ
ジン(12.0g)より、参考例２と同様の方法を行うことに
より、表記化合物(505mg)を得た。但し、酪酸の代わり
にプロピオン酸(15.4ml)を用いた。¹ H NMR(300MHz,δppm,CDCl₃) 1.24(6H,m), 2.18(3H,s),
2.64(4H,m), 6.75(1H,s), 7.86(2H,broad s)

【００９５】実施例８（第７工程） ビス（２−アミノ−４，６−ジエチルピリジン） フマ
レート

【化３０】 参考例１２で得られた２−アセトアミド−４−エチル−
６−プロピルピリジン(500mg)より、実施例２と同様の
方法を行うことにより、表記化合物(310mg)を得た。 融点 １５４〜１５６℃¹ H NMR(300MHz,δppm,CD₃OD) 1.24(3H,t,J=7.5Hz), 1.2
9(3H,t,J=7.7Hz), 2.64(2H,q,J=7.6Hz), 2.73(2H,q,J=
7.6Hz), 6.58(1H,s), 6.59(1H,s), 6.70(2H,s) FAB(+) MS(低分解能) 151

【００９６】本発明は、上記の実施例に限定されるもの
でないことは勿論であり、例えば次のような化合物も本
発明に属するものである。

【表１】

【００９７】（試験例）次に、本発明に係る一般式
〔Ｉ〕で示されるチアジン又はチアゼピン化合物のＮＯ
合成酵素阻害作用について、試験した。

【００９８】試験例１ ラット小脳由来の構成型ＮＯ合成酵素（ｃＮＯＳ）に対
する阻害活性 ブッシュ(P. A. Bush)らの方法〔バイオケミカル アン
ド バイオフィジカルリサーチ コミュニケーション
ズ，１８５巻，９６０〜９６６頁（１９９２年）[Bioch
em. Biophys. Res. Commun., 185, 960-966(1992)]〕に
準じ、［³Ｈ］−L−アルギニンを基質とし［³Ｈ］−L−
シトルリンへの変換を酵素活性の指標とした。すなわ
ち、ラット小脳より５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液｛ｐＨ
７．４、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ（エチレンジアミン 四
酢酸）、０．１ｍＭ ＥＧＴＡ（エチレングリコール
ビスβ−アミノエチルエーテル 四酢酸）、０．５ｍＭ
ＤＴＴ（ジチオスレイトール）、１μＭ ＰＭＳＦ
（フェニルメチルスルホニルフルオリド）、１μＭペス
タチンＡ及び１μＭロイペプチンを含む｝で抽出した構
成型ＮＯ合成酵素に１０μＭ L−アルギニン、１０μ
Ｍ ＮＡＤＰＨ、２ｍＭ塩化カルシウム及び０．１μｇ
カルモデュリンを含有する５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液
（ｐＨ７．４）、被験物質及び［³Ｈ］−L−アルギニン
を添加し、２５℃で１０分間インキュベートした。反応
は２０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ５．５、１ｍＭ
L−シトルリン、２ｍＭ ＥＤＴＡ及び０．２ｍＭ
ＥＧＴＡを含む）を加えて停止させた。反応液を陽イオ
ン交換樹脂に通し、出てきた流液とその後水で溶出した
液とを併せ、液体シンチレーションカクテルを加えてそ
の放射活性（Ａ）を測定した。尚、被験物質を加えない
場合の放射活性（Ｂ）及び酵素画分を加えない場合の放
射活性（Ｃ）も測定し、構成型ＮＯ合成酵素に対する阻
害率を次式により算出した。被験物質の５０％阻害に必
要な濃度（ＩＣ₅₀）を求め、表２に示した。

【数１】

【００９９】なお、公知の２−アミノチアゾリン

【化３１】 についても同様の試験を行い、その結果を比較例１とし
て表２中に示した。

【０１００】

【表２】

【０１０１】試験例２ ラットマクロファージ由来の誘導型ＮＯ合成酵素（ｉＮ
ＯＳ）に対する阻害活性 ユイ(Y. Yui)らの方法〔ジャーナル オブ バイオロジ
カル ケミストリー，２６６巻１９号，１２５４４〜１
２５４７頁（１９９１年）[J. Biol. Chem., 266(19),
12544-12547(1991)]〕を一部変更し、腹腔マクロファー
ジにリポ多糖及びインターフェロン−γを処理すること
により誘導型ＮＯ合成酵素の画分を調製した後、前記構
成型ＮＯ合成酵素の活性測定と同様に、［³H］−L−ア
ルギニンから［³Ｈ］−L−シトルリンへの変換を指標と
してその酵素活性を測定した。すなわち、リポ多糖及び
インターフェロン−γ処理したマクロファージより５０
ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４、０．１ｍＭ Ｅ
ＤＴＡ、０．１ｍＭＥＧＴＡ、０．５ｍＭ ＤＴＴ、１
μＭ ＰＭＳＦ、１μＭペスタチンＡ及び１μＭロイペ
プチンを含有。）で抽出した誘導型ＮＯ合成酵素に１５
０μＭ L−アルギニン、５ｍＭ ＮＡＤＰＨ、５ｍＭ
ＤＴＴ、０．５ｍＭ ５，６，７，８−テトラヒドロ
−L−ビオプテリン、５μＭ ＦＡＤを含む５０ｍＭト
リス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）、被験物質及び
［³Ｈ］−L−アルギニンを添加し、３７℃で３０分間イ
ンキュベートした。反応は２５ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝
液（ｐＨ５．５、１．２５ｍＭ L−シトルリン、２．
５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．２５ｍＭ ＥＧＴＡを含む。）
を加えて停止させた。反応液を陽イオン交換樹脂に通
し、出てきた流液とその後水で溶出した液とを併せ、そ
の放射活性を測定し、試験例１と同様にして誘導型ＮＯ
合成酵素に対する被験物質の阻害率を算出した。被験物
質の５０％阻害に必要な濃度（ＩＣ₅₀）を求め表３に示
した。

【０１０２】なお、公知の２−アミノチアゾリン

【化３１】についても同様の試験を行い、その結果を比
較例１として表３中に示した。

【０１０３】

【表３】

【０１０４】試験例３ ラット小脳のＮＯ合成酵素（ｃＮＯＳ）に対する阻害作
用 ラットに被験物質(1mg/kg)を静脈内投与し、３０分後に
小脳を摘出した。その小脳ＮＯ合成酵素活性を前記試験
例１の方法を用いて測定した。被験物質を投与していな
いラットの酵素活性を１００％として被験物質を投与し
たときの阻害率を算出し、５０％阻害に必要な用量（Ｅ
Ｄ₅₀）を求め、表４に示した。

【０１０５】

【表４】

【０１０６】試験例４ 血管内皮型ＮＯ合成酵素（ｅＮＯＳ）阻害によるラット
血圧上昇活性 ラットをバルビタールナトリウム（300mg/kg，腹腔内投
与）で麻酔し、大腿動脈および大腿静脈にカテーテルを
挿入した。 血圧は大腿動脈に挿入したカテーテルより
測定し、被験化合物は、大腿静脈に挿入したカテーテル
より投与した。平均血圧が２５ｍｍＨｇ上昇する用量
（ＥＤ_25mmHg）を算出し、これを表５に示した。

【０１０７】

【表５】

【０１０８】

【発明の効果】上記試験例からも明らかなように、本発
明に係る一般式〔Ｉ〕で示されるチアジン又はチアゼピ
ン化合物は、優れたＮＯ合成酵素阻害作用を有する。従
って、これらの化合物は一酸化窒素過剰産生に関連する
疾患、例えば梗塞、虚血等に起因する各種心臓障害及び
脳障害、とりわけ虚血に起因する脳障害；内毒性及び出
血性あるいは心臓性のショック；急性炎症；及びリウマ
チ等の自己免疫疾患等に基づく慢性炎症等の炎症性疾患
の治療において使用することができる。特に、脳虚血性
障害、即ち脳虚血に伴う諸障害及び虚血後の再灌流傷害
の治療において使用することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＢＲ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＢＲ Ｃ０７Ｄ 215/38 Ｃ０７Ｄ 215/38 217/22 217/22

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴はそれぞれ同一又は異なっ
   て水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されて
   もよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、
   アルコキシ基又は隣接する２つが一緒になって 【化２】 （ｎは３乃至６の整数を表す。）を表す。但し、Ｒ¹、
   Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴が同時に水素原子である場合を除く。）
   で示される医薬的に有効な量の２−アミノピリジン誘導
   体又はその塩と、医薬的に許容可能な量のキャリアーを
   含んでなる医薬組成物。
2. 【請求項２】 請求項１に記載される２−アミノピリジ
   ン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有してなる一
   酸化窒素合成酵素阻害剤。
3. 【請求項３】 Ｒ¹、Ｒ³がそれぞれ同一又は異なってハ
   ロゲン原子若しくはアルコキシ基で置換されてもよいア
   ルキル基、ハロゲン原子若しくはアルコキシ基で置換さ
   れてもよいアルケニル基又はハロゲン原子若しくはアル
   コキシ基で置換されてもよいアルキニル基であり、
   Ｒ²、Ｒ⁴がそれぞれ同一又は異なって水素原子、シアノ
   基若しくはハロゲン原子で置換されてもよいアルキル
   基、シアノ基若しくはハロゲン原子で置換されてもよい
   アルケニル基又はシアノ基若しくはハロゲン原子で置換
   されてもよいアルキニル基である請求項２記載の２−ア
   ミノピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有
   してなる一酸化窒素合成酵素阻害剤。
4. 【請求項４】 Ｒ¹がハロゲン原子若しくはアルコキシ
   基で置換されてもよいアルキル基である請求項３記載の
   ２−アミノピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩
   を含有してなる一酸化窒素合成酵素阻害剤。
5. 【請求項５】 Ｒ³がメチル基又はエチル基である請求
   項４記載の２−アミノピリジン誘導体又はその薬理上許
   容される塩を含有してなる一酸化窒素合成酵素阻害剤。
6. 【請求項６】 Ｒ²、Ｒ⁴が共に水素原子である請求項５
   記載の２−アミノピリジン誘導体又はその薬理上許容さ
   れる塩を含有してなる一酸化窒素合成酵素阻害剤。
7. 【請求項７】 ２−アミノ−４−メチル−６−プロピル
   ピリジン、２−アミノ−４−メチル−６−イソプロピル
   ピリジン、２−アミノ−６−エチル−４−メチルピリジ
   ン、２−アミノ−６−ブチル−４−メチルピリジン、２
   −アミノ−６−イソブチル−４−メチルピリジン、２−
   アミノ−４−エチル−６−ブチルピリジン、２−アミノ
   −４−エチル−６−プロピルピリジン、２−アミノ−
   ４，６−ジエチルピリジンから選ばれる請求項６記載の
   ２−アミノピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩
   を含有してなる一酸化窒素合成酵素阻害剤。
8. 【請求項８】 請求項２記載の２−アミノピリジン誘導
   体又はその薬理上許容される塩を含有してなる抗炎症
   剤。
9. 【請求項９】 請求項３乃至７のいずれか１項に記載さ
   れる２−アミノピリジン誘導体又はその薬理上許容され
   る塩を含有してなる抗炎症剤。
10. 【請求項１０】 請求項２記載の２−アミノピリジン誘
    導体又はその薬理上許容される塩を含有してなるショッ
    ク治療剤。
11. 【請求項１１】 請求項３乃至７のいずれか１項に記載
    される２−アミノピリジン誘導体又はその薬理上許容さ
    れる塩を含有してなるショック治療剤。
12. 【請求項１２】 請求項２記載の２−アミノピリジン誘
    導体又はその薬理上許容される塩を含有してなる虚血性
    脳障害治療剤。
13. 【請求項１３】 請求項３乃至７のいずれか１項に記載
    される２−アミノピリジン誘導体又はその薬理上許容さ
    れる塩を含有してなる虚血性脳障害治療剤。
14. 【請求項１４】 一般式〔Ｉ〕 【化１】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴はそれぞれ前記と
    同様の意味を表す。但し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴が同時に
    水素原子である場合、Ｒ¹乃至Ｒ⁴のうちの１つがメチル
    基又はエチル基で、他の３つが同時に水素原子を表す場
    合、Ｒ¹乃至Ｒ⁴の任意の２つが同時にメチル基で他の２
    つが同時に水素原子である場合、及びＲ¹がエチル基
    で、Ｒ²又はＲ³の一方がメチル基、エチル基又はエチニ
    ル基で且つ他の２つが同時に水素原子である場合を除
    く。）で示される２−アミノピリジン誘導体又はその薬
    理上許容される塩。
15. 【請求項１５】 Ｒ¹がハロゲン原子若しくはアルコキ
    シ基で置換されてもよい炭素数３乃至６のアルキル基で
    ある請求項１４記載の２−アミノピリジン誘導体又はそ
    の薬理上許容される塩。
16. 【請求項１６】 Ｒ³がメチル基又はエチル基である請
    求項１５記載の２−アミノピリジン誘導体又はその薬理
    上許容される塩。
17. 【請求項１７】 Ｒ²、Ｒ⁴が共に水素原子である請求項
    １６記載の２−アミノピリジン誘導体又はその薬理上許
    容される塩。
18. 【請求項１８】 ２−アミノ−４−メチル−６−プロピ
    ルピリジン、２−アミノ−４−メチル−６−イソプロピ
    ルピリジン、２−アミノ−６−ブチル−４−メチルピリ
    ジン、２−アミノ−６−イソブチル−４−メチルピリジ
    ン、２−アミノ−４−エチル−６−ブチルピリジン、２
    −アミノ−４−エチル−６−プロピルピリジンから選ば
    れる請求項１７記載の２−アミノピリジン誘導体又はそ
    の薬理上許容される塩。