ES2267627T3 - Flibaserina para el tratamiento de los trastornos del movimiento estrapiramidal. - Google Patents
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Abstract
Uso de la 2H-benzimidazol-2-ona, 1, 3-dihidro-1-(2-{4- [3-(trifluorometil) fenil]-1-piperazinil} etilo-) o de su sal de adición ácida fisiológicamente aceptable para la fabricación de un medicamento para el trata- miento de los trastornos del movimiento extrapirami- dal en forma de discinesias inducidas por la levodopa con pacientes idiomáticos parkinsonianos.
Description
Flibanserina para el tratamiento de los
trastornos del movimiento extrapiramidal.
La presente invención se refiere al uso de la
2H-benzimidazol-2-ona,
1,3-dihidro-1-(2-{4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperazinil}etilo-)
o a su sal de adición ácida fisiológicamente aceptable, para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos
del movimiento extrapiramidal en forma de discinesia inducida por la
levodopa en pacientes con parkinsonismo idiopático.
El compuesto
2H-benzimidazol-2-ona,
1,3-dihidro-1-(2-{4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperazinil}etilo-)
es una
sustancia conocida que tiene una estructura conforme a la fórmula general siguiente (I)
sustancia conocida que tiene una estructura conforme a la fórmula general siguiente (I)
y se conoce frecuentemente por la
denominación farmacológica internacional "flibanserina". A
continuación, este término "flibanserina" se utiliza para
describir el compuesto
2H-benzimidazol-2-ona,
1,3-dihidro-1-(2-{4-[3-(trifluoro-
metil)fenil]-1-piperazinil}etilo).
metil)fenil]-1-piperazinil}etilo).
Se dice que la flibanserina presenta actividades
como agonista de la 5-HT_{1A} y antagonista de la
5-HT_{2A} y por lo tanto se investiga su actividad
serotonérgica central y su utilidad en el tratamiento de los
trastornos del sistema nervioso central (SNC). Los trastornos
típicos del SNC incluyen trastornos afectivos (por ejemplo,
depresión y trastornos bipolares), ansiedad, sueño y trastornos
sexuales, psicosis, esquizofrenia, trastornos de personalidad,
trastornos orgánicos mentales y trastornos mentales en la infancia,
agresividad, trastornos de la memoria asociados a la edad, ictus
cerebral y cinetosis. El término "cinetosis" se utiliza
típicamente para describir los trastornos de tipo vestibular, por
ejemplo, mareo o cinetosis y las dificultades relacionadas con la
aceleración física.
Debido a la actividad serotonérgica central
esperada, la flibanserina está siendo desarrollada actualmente por
Boehringer Ingelheim como antidepresivo (información de la compañía,
fechada en mayo de 1996 y marzo de 1997). De acuerdo con la
información de la base de datos farmacéutica ``la flibanserina
activaba la respuesta inhibidora de la 5-HT y
reducía la acumulación de cAMP estimulada por la forscolina
(EC_{50}=913 nM) y antagonizaba la renovación de PI inducida por
5-HT (Ki =113 nM) en la corteza de la rata. Inhibía
según la dosis, la velocidad de inflamación o excitación cortical de
la rata. Estos datos indican que se trata del primer compuesto
posináptico directo que activa la respuesta inhibidora del
5-HT a nivel cortical (19th CINP (Washington, DC),
1994, Abs 0-24-10). Tiene potencial
en los trastornos y las psicosis de ansiedad (Company pipeline, Feb
1998).
El inventor, tal como se menciona en el presente
informe, ha hecho una serie de investigaciones, experimentos y algún
otro trabajo de investigación con la flibanserina y derivados afines
del
2H-benzimidazol-2-ona,
1,3-dihidro-1-(2-{4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperazinil}etilo)-
y ha descubierto actividades nuevas y útiles de la flibanserina que
prometen nuevas aplicaciones farmacéuticas bajo el conocido
tratamiento de los trastornos del SNC.
A partir de todo esto el problema técnico
(objetivo) de la invención consiste en lograr usos farmacéuticos
nuevos del
2H-benzimidazol-2-ona,
1,3-dihidro-1-(2-{4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperazinil}etilo)-,
llamado flibanserina y de sus sales de adición ácida aceptables
desde el punto de vista fisiológico.
De acuerdo con todo esto, un primer aspecto de
la presente invención hace referencia al uso de la flibanserina o de
una sal de adición de la misma aceptable fisiológicamente para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos
del movimiento extrapiramidal en forma de discinesia inducida por
levodopa en pacientes con parkinsonismo idiopático.
Un segundo aspecto de la presente invención hace
referencia a un compuesto farmacéutico que comprende el
2H-benzimidazol-2-ona,
1,3-dihidro-1-(2-{4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperazinil}etilo-,
o bien una sal de adición ácida del mismo aceptable desde el punto
de vista fisiológico, y al menos levodopa, en combinación con uno o
más excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
Preferiblemente, el compuesto
2H-benzimidazol-2-ona,
1,3-dihidro-1-(2-{4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperazi-
nil}etilo)-(flibanserina) se encuentra en la forma de su sal de adición ácida fisiológicamente aceptable, tal como se forma con ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido maleico o ácido fumárico.
nil}etilo)-(flibanserina) se encuentra en la forma de su sal de adición ácida fisiológicamente aceptable, tal como se forma con ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido maleico o ácido fumárico.
A continuación, se describe la presente
invención con más detalle.
Los resultados subyacentes de las
investigaciones y del trabajo de investigación confirman una
actividad terapéutica de la flibanserina frente a los trastornos del
movimiento extrapiramidal. El sistema motriz extrapiramidal (SME)
denota una región específica fuera del sistema nervioso central que
se encuentra implicada en la dirección de los movimientos. Las
estructuras objetivo de la flibanserina, que son los receptores
HT_{1A} y 5-HT_{2A}, se encuentran localizadas
en dicha región del cerebro. Los trastornos típicos del SME incluyen
el parkinsonismo idiopático, los efectos adversos de la
administración de fármacos antiparkinsonianos y fármacos
neurolépticos, y fármacos antieméticos/procinéticos y toxinas,
además de síndromes afines al Parkinson y similares al Parkinson
como los síndromes discinéticos, los síndromes distónicos
(incluyendo enfermedades de tics, blefarospasmo, síndrome de Meige,
tortícolis espástica y similares), además de síndromes coreáticos,
los diversos tipos de temblores, el síndrome de Gilles de la
Tourette, galismo, mioclonos, síndrome de piernas cansadas o
enfermedad de Wilson y otras clases de trastornos motrices
extrapiramidales. Las conocidas aplicaciones de la flibanserina
están relacionadas con las enfermedades psiquiátricas.
Contrariamente a todo ello, la presente invención se refiere al uso
de la flibanserina en las advertencias neurológicas.
Por lo tanto, la presente invención proporciona
un uso nuevo de la flibanserina o de sus sales de adición ácida
aceptables fisiológicamente para la fabricación de un medicamento,
previsto para el tratamiento de los trastornos del movimiento
extrapiramidal tal como se indica en la reivindicación 1.
Los fármacos típicos antiparkinsonianos incluyen
1-dopa (levodopa), amantadina, biperideno, metixeno,
bupidina, metoclopramida, selegilina y similares, además de
agonistas de la dopamina como la apomorfina, bromocriptina,
\alpha-dihidro-ergocriptina,
cabergolina, lisurida, pramipexol, ropinirol y pergolida. La
levodopa es degradada por la dopa decarboxilasa. Una serie de
fármacos antiparkinsonianos conocidos contienen levodopa junto con
agentes bloqueantes de la dopa decarboxilasa como la carbidopa y la
benserazida. La administración de levodopa y de dichos agentes
bloqueantes de la dopa decarboxilasa proporciona una disminución
suficiente de los trastornos motrices en las etapas prematuras de la
enfermedad de Parkinson. Sin embargo, la aplicación a largo plazo
durante varios años induce a efectos adversos. Los efectos adversos
típicos de dicho tipo incluyen varios tipos de discinesias como la
discinesia coreica, distónica, balística y mioclónica, así como
fluctuaciones motrices. A menudo, el factor limitante de un
tratamiento antiparkinsoniano con levodopa y/o agonistas de dopamina
se basa en dichas discinesias. La flibanserina reduce los efectos
adversos de estos fármacos antiparkinsonianos y de estos agentes
bloqueantes de la dopa decarboxilasa.
Para investigar la eficacia de la flibanserina
en el tratamiento de las discinesias inducidas por la levodopa, se
han realizado experimentos en un modelo con primates de la
enfermedad de Parkinson. Se trataban 6 titís comunes (callithrix
jacchus) que desarrollaban carencias motrices parkinsonianas
crónicas después de la administración de MPTP, por vía oral, con
levodopa además de carbidopa durante 3 semanas según el
procedimiento descrito por Pearce y cols. (1995). Después de varios
días, los animales empezaban a mostrar signos de discinesias. La
gravedad de las discinesias se medía evaluando el grado de
movimientos coreicos y distónicos en todas las partes del cuerpo.
Una administración de flibanserina además de levodopa reducía de
forma significativa dichas discinesias. En algunos de los monos con
una discinesia menos grave, dichos síntomas desaparecían totalmente.
Sorprendentemente, el efecto de la levodopa en la rigidez y la
bradicinesia no se veía debilitado.
Esta actividad en general favorable de la
flibanserina para el tratamiento de los trastornos del movimiento
extrapiramidal y este efecto específico reductor de la discinesia
frecuente con fármacos antiparkinsonianos en pacientes con
parkinsonismo tratados durante largo tiempo es un efecto nuevo y
adicional, bastante diferente del efecto antipsicótico esperado para
la flibanserina debido a su actividad antagonista del
5-HT_{2A}.
Una acción farmacológica en el SNC como la de un
antipsicótico se ha descubierto y descrito para una serie de
fármacos neurolépticos, antagonistas del 5 HT_{2A}, como por
ejemplo la clozapina (Meltzer, 1994). Ya se ha demostrado una
eficacia antipsicótica (SNC) en la enfermedad de Parkinson (Meltzer
y cols., 1995). Análogamente, puede esperarse el mismo efecto
antipsicótico (SNC) en el tratamiento con flibanserina además de sus
favorables propiedades antidiscinéticas.
Además, el perfil preclínico de la flibanserina
es una prueba de que dicho compuesto puede ser utilizado
adicionalmente como un antidepresivo y anxiolítico (Rueter L.E.1998,
Synapse 29; 392-405). Estas y otras actividades del
SNC esperadas de la flibanserina proporcionan actividades
farmacológicas adicionales además y más allá de la actividad de la
flibanserina que mejora los trastornos del movimiento extrapiramidal
conforme a la presente invención.
El motivo del desarrollo de la enfermedad de
Parkinson es un proceso crónico que conduce a una pérdida de
neuronas dopaminérgicas en una cierta zona de la EPS (substantia
nigra). Dicho proceso puede ser simulado en un experimento que
utilice células dopaminérgicas cultivadas (del tejido mesencefálico
fetal de rata) que se encuentren expuestas a una toxina selectiva
(6-hidroxidopamina). Los experimentos se realizaban
de acuerdo con el método de Michel y Hefti, 1990. Cuando la toxina
se añadía al medio de cultivo celular el tiempo de supervivencia de
las neuronas disminuía notablemente. Sin embargo, cuando se
administraba la toxina junto con la flibanserina el tiempo de
supervivencia aumentaba de forma dependiente de la concentración y
alcanzaba unos tiempos de supervivencia normales para
concentraciones de 0,1 a 1 \muM de flibanserina. Esto indica
adicionalmente unas propiedades neuroprotectoras de la flibanserina.
En base a estos experimentos puede esperarse que los pacientes
tratados con flibanserina se beneficien de dicho efecto
neuroprotector interrumpiéndose el avance de la enfermedad. Además,
si la flibanserina se administra en las e-
tapas prematuras de la enfermedad, podrá posponerse o evitarse un proceso continuado de avance a etapas más graves.
tapas prematuras de la enfermedad, podrá posponerse o evitarse un proceso continuado de avance a etapas más graves.
En particular, puede evitarse la aparición de
discinesias inducidas por la levodopa. En tanto que puede esperarse
un efecto sinérgico de la administración frecuente de fármacos
convencionales antiparkinsonismo junto con flibanserina en el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson a medida que se obtienen
mayores periodos "ON" y menores periodos "OFF".
Por lo tanto, la flibanserina posee un efecto
terapéutico favorable en el tratamiento de las discinesias inducidas
por la levodopa en los pacientes con Parkinson que todavía no ha
sido reconocido. El mecanismo de actuación se basa en una
interacción sinérgica con dos tipos distintos de receptores
serotonérgicos. Probablemente, el mecanismo facilita efectos
beneficiosos adicionales para los pacientes reduciendo las
complicaciones más frecuentes del tratamiento a largo plazo con
fármacos antiparkinsonismo como, por ejemplo, la alucinosis,
depresión y ansiedad.
Por lo tanto, la presente invención aporta el
uso de la
2H-benzimidazol-2-ona,
1,3-dihidro-1-(2-{4-[3-(trifluorome-
til)fenil]-1-piperazinil}etilo-) o de su sal de adición ácida fisiológicamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos del movimiento extrapiramidal atribuidos a la administración y al metabolismo del fármaco convencional antiparkinsonismo, levodopa.
til)fenil]-1-piperazinil}etilo-) o de su sal de adición ácida fisiológicamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos del movimiento extrapiramidal atribuidos a la administración y al metabolismo del fármaco convencional antiparkinsonismo, levodopa.
Los aspectos clínicos de las discinesias
inducidas por la levodopa y de las discinesias tardías son a menudo
muy similares. Las discinesias tardías se observan con frecuencia en
los pacientes esquizofrénicos crónicos después de un tratamiento a
largo plazo con neurolépticos. Recientemente un modelo animal de
discinesia tardía ha sido desarrollado por Eyles y cols. 2000. Se
inducían discinesias tardías persistentes en 6 papiones aplicando un
derivado del haloperidol durante 41 semanas hasta que los animales
desarrollaran signos orofaciales anormales consecuentes con la
discinesia tardía. Estos síntomas persistían durante el periodo sin
fármacos. El alcance de las discinesias se evaluaba usando una
puntuación derivada de la aplicada a los seres humanos (Escala de
Movimientos Involuntarios Anormales). Se observaba una mejoría
significativa de las discinesias en más del 50% después de la
aplicación de flibanserina. Eso significa que la flibanserina
también ayuda en el tratamiento de la discinesia tardía en los
pacientes esquizofrénicos crónicos.
Como es bien sabido, la administración y el
metabolismo de ciertos fármacos neurolépticos que actúan por medio
de un bloqueo de los receptores D2, por ejemplo, el haloperidol,
risperidona, olanzapina, amisulprida, sulpirida, cloropromazina,
promazina, levopro sucazina, perfenazina, plufenazina, tioridazina
y/o ciertos fármacos antieméticos/procinéticos administrados contra
los trastornos de la cinetosis, por ejemplo, como la metoclopramida
pueden generar tipos similares de trastornos del movimiento
extrapiramidal conocidos frecuentemente por síntomas
parkinsonianos.
La flibanserina presenta una actividad contra
dichos síntomas parkinsonianos como los trastornos del movimiento
extrapiramidal atribuidos a la administración de dichos fármacos
neurolépticos y fármacos antieméticos/procinéticos.
Además, existen una serie de síndromes tipo
Parkinson o relacionados con el Parkinson, por ejemplo, como los
síndromes discinéticos, síndromes distónicos, sensibilización de
trastornos motrices y otras clases de fluctuaciones motoras, atrofia
de múltiples sistemas, parálisis supranuclear progresiva,
degeneración corticobasal, atrofia olivopontocerebelosa y/o síndrome
Shy-Drager, que causan trastornos del movimiento
extrapiramidal similares. La flibanserina muestra una actividad
contra dichos síndromes tipo Parkinson o relacionados con el
Parkinson, por ejemplo, como los síndromes discinéticos, síndromes
distónicos, sensibilización de trastornos motrices y otras clases de
fluctuaciones motoras, atrofia de múltiples sistemas, parálisis
supranuclear progresiva, degeneración corticobasal, atrofia
olivopontocerebelosa y/o síndrome Shy-Drager.
Además la flibanserina será útil para disminuir
los efectos adversos de los fármacos antiparkinsonianos y de
fármacos similares administrados para tratar los síndromes
anteriormente mencionados tipo o afines al Parkinson.
De acuerdo con otro hallazgo inesperado, la
flibanserina actúa contra los trastornos del movimiento
extrapiramidal acompañados de corea y síndromes coreáticos como la
enfermedad de Huntington, corea menor y embarazo relacionado con la
corea.
Según otro hallazgo inesperado la flibanserina
presenta efectos notables en el tratamiento de los trastornos del
movimiento extrapiramidal provocando síntomas como varios tipos de
temblores y/o síntomas relacionados con el síndrome de Gilles de la
Tourette, el síndrome de las piernas cansadas, galismo, mioclonos y
enfermedad de Wilson.
Tal como se ha indicado antes, existen una serie
de fármacos convencionales antiparkinsonianos que contienen
principios activos como, por ejemplo, levodopa, amantadina,
biperiden, metixeno, bupidina, metoclopramida, selegilina y
similares, además de agonistas de la dopamina como, por ejemplo, la
apomorfina, bromocriptina,
\alpha-dihidro-ergocriptina,
cabergolina, lisurita, pramipexol, ropinirol y pergolida. Además, se
sabe como aportar dichos fármacos antiparkinsonianos en forma de una
preparación combinada que contenga además de dicho principio activo
antiparkinsoniano al menos un compuesto adicional, por ejemplo,
inhibidores de la decarboxilasa como el benserazida o carbidopa. Tal
como ya se ha indicado, la flibanserina disminuye los efectos
adversos causados por una administración de estos fármacos
antiparkinsonianos y/o de estos agentes bloqueantes de la dopa
decarboxilasa.
Por lo tanto, un segundo y preferido aspecto de
la presente invención está relacionado con una composición
farmacéutica que comprende como principios activos
- (I)
2H-benzimidazol-2-ona,
1,3-dihidro-1-(2-{4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperazinil}etilo-)
o a su sal de adición ácida fisiológicamente aceptable, y
- al menos un fármaco antiparkinsoniano, donde
dicho fármaco antiparkinsoniano es la levodopa, en combinación con
uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente.
Preferiblemente, la presente invención aporta
una preparación a base de una combinación farmacéutica que comprende
la flibanserina en una composición farmacéutica fija con un fármaco
antiparkinsoniano convencional que tiene un potencial para lograr
efectos laterales discinéticos o que tiene un impacto en las
discinesias ya presentes y causadas por una administración a largo
plazo de dicho fármaco antiparkinsoniano. El contenido adicional en
flibanserina en dicha preparación a base de una combinación
farmacéutica permite:
- -
- mejorar la eficacia del otro fármaco en los síntomas de Parkinson sin efectos laterales discinéticos significativos y/o
- -
- reducir los efectos laterales discinéticos en una dosis del otro fármaco necesitado para controlar los síntomas parkinsonianos. Conforme a una configuración preferida, dicha composición farmacéutica puede comprender como ingredientes activos
- -
- (I) 2H-benzimidazol-2-ona, 1,3-dihidro-1-(2-{4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperazinil}etilo-) o a su sal de adición ácida fisiológicamente aceptable, y
- -
- (II) al menos un fármaco antiparkinsoniano convencional donde dicho fármaco antiparkinsoniano es la levodopa, y
- -
- (III) un agente bloqueante de la dopamina decarboxilasa convencional,
En combinación con uno o más excipientes
aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
Preferiblemente, la flibanserina, que es la
2H-benzimidazol-2-ona,
1,3-dihidro-1-(2-{4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperazinil}etilo-)
está en la forma de su sal de adición ácida fisiológicamente
aceptable, formada con ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido
maleico o ácido fumárico.
Tal como se ha indicado antes, el compuesto
2H-benzimidazol-2-ona,
1,3-dihidro-1-(2-{4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperazinil}etilo-)
que tiene una estructura conforme a la fórmula general siguiente
(I)
\vskip1.000000\baselineskip
y llamado en estos documentos
"flibanserina" debido a su INN registrado es una sustancia
conocida. Los métodos de fabricación y purificación apropiados para
obtener la sustancia en una pureza adecuada para la aplicación
farmacéutica son bien
conocidos.
La sustancia conforme a la fórmula general (I) y
preparada conforme a estos métodos conocidos puede convertirse
opcionalmente mediante ácidos orgánicos e inorgánicos en sales de
adición ácida fisiológicamente aceptables, no tóxicas, por ejemplo
mediante unos métodos convencionales como haciendo reaccionar la
sustancia como una base libre con una solución del ácido
correspondiente en un disolvente adecuado. Ejemplos de sales de
adición ácida aceptables fisiológicamente no tóxicas son las
formadas con ácido clorhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico,
maleico, fumárico, cítrico, tartárico, acético, benzoico, succínico,
glucónico, láctico, glicínico, málico, mucoico, glutámico,
isetiónico, ascórbico o sulfámico. Los ácidos especialmente
preferidos son el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido maleico
y ácido fumárico.
Tal como se ha indicado con anterioridad, una
configuración preferida de la presente invención consiste en una
composición farmacéutica que tiene la forma de una preparación
combinada y que comprende como principios activos una cantidad
activa de
(I) las sustancia conforme a la fórmula general
(I) o de una sal de adición ácida de la misma fisiológicamente
aceptable
(II) un fármaco antiparkinsoniano convencional
donde dicho fármaco antiparkinsoniano es la levodopa, y
opcionalmente una cantidad activa de
(III) un agente bloqueante de la dopa
decarboxilasa convencional
junto con uno o más portadores farmacéuticos,
diluyentes o excipientes. Para la administración farmacéutica dichos
ingredientes pueden ser incorporados a los preparados farmacéuticos
convencionales en forma sólida, líquida o spray. Por ejemplo, las
composiciones pueden presentarse en una forma adecuada para la
administración oral, rectal, parenteral o para la inhalación nasal.
Las formas preferidas incluyen, por ejemplo, cápsulas, comprimidos,
comprimidos lacados, ampollas, supositorios y spray nasal.
Los principios activos pueden incorporarse en
excipientes o portadores utilizados convencionalmente en
composiciones farmacéuticas como, por ejemplo, talco, goma arábiga,
lactosa, gelatina, estearato de magnesio, almidón de maíz, vehículos
acuosos o no acuosos, polivinilpirrolidona, glicéridos
semisintéticos de ácidos grasos, fosfato de sodio, EDTA,
polisorbato 80. Para incrementar la solubilidad de los compuestos de
fórmula general (I) o bien de sus sales fisiológicamente aceptables,
pueden incorporarse tensoactivos, tensoactivos
no-iónicos como la PEG 400, ciclodextrinas,
polimorfos metaestables, absorbentes inertes tales como la
bentonita.
Las composiciones son formuladas de forma
preferible en unidades de dosificación de manera que cada unidad
pueda adaptarse para suministrar una dosis única de flibanserina.
Típicamente, cada unidad de dosificación puede contener de 0,01 mg a
100 mg y preferiblemente de 0,1 mg a 50 mg de flibanserina e incluso
se prefiere entre aproximadamente 1 y 20 mg de flibanserina. La
composición se puede administrar una vez al día o más veces al día,
por ejemplo, 2, 3 ó 4 veces al día. La dosis específica para cada
paciente depende de todo tipo de factores, por ejemplo, de la edad,
el peso, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el tiempo y
la vía de administración, la velocidad de secreción, la combinación
de sustancias farmacéuticas y la gravedad del trastorno específico
al que hace referencia la terapia. Se prefiere la administración
oral pero también se pueden utilizar vías parenterales de
administración (por ejemplo, intravenosa o transdérmica o
nasal).
Los ejemplos siguientes hacen referencia a las
composiciones farmacéuticas típicas.
Se dispone de los componentes siguientes:
- -
- clorhidrato de flibanserina 15 partes en peso
- -
- lactosa 182 partes en peso
- -
- almidón de maíz 50 partes en peso
- -
- estearato de magnesio 3 partes en peso
Al principio, se mezclaban la flibanserina,
lactosa y el almidón de maíz y se humedecía la mezcla con agua.
Después del cribado de la masa húmeda y del secado en un secador de
bandeja, la mezcla se pasaba de nuevo a través de un cedazo y se
añadía estearato de magnesio. Luego la mezcla se comprimía en
comprimidos de 250 mg de peso cada uno. Cada comprimido contiene 15
mg de clorhidrato de flibanserina.
Se dispone de los componentes siguientes:
- -
- clorhidrato de flibanserina 1 parte en peso
- -
- levodopa 50 partes en peso
- -
- benserazida 10 partes en peso
- -
- lactosa 200 partes en peso
- -
- talco 10 partes en peso
- -
- estearato de magnesio 5 partes en peso son comprimidos de forma rutinaria para obtener comprimidos de 0,2 mg de clorhidrato de flibanserina, 10 mg de levodopa y 2 mg benserazida
Se prepara una mezcla homogénea a partir de los
ingredientes siguientes:
- -
- clorhidrato de flibanserina 15 partes en peso
- -
- lactosa 183 partes en peso
- -
- almidón de maíz 50 partes en peso
- -
- estearato de magnesio 2 partes en peso y se llenan cápsulas de gelatina dura de forma que cada cápsula contiene 200 mg de dicha mezcla.
Se dispone de los componentes siguientes:
- -
- clorhidrato de flibanserina 1 parte en peso
- -
- glicéridos semisintéticos de ácidos grasos, 49 partes en peso
y se funden los glicéridos
semisintéticos de los ácidos grasos para obtener una masa fundida
homogénea. Después introducir el clorhidrato de flibanserina en
polvo en dicha masa fundida mientras se agita de forma homogénea.
Tras el enfriamiento, la masa de grasa se comprime en moldes
preformados para supositorios. Cada supositorio comprende un peso de
1200 mg y contiene 24 mg de clorhidrato de
flibanserina.
Claims (8)
1. Uso de la
2H-benzimidazol-2-ona,
1,3-dihidro-1-(2-{4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperazinil}etilo-)
o de su sal de adición ácida fisiológicamente aceptable para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos
del movimiento extrapiramidal en forma de discinesias inducidas por
la levodopa con pacientes idiomáticos parkinsonianos.
2. Uso conforme a la reivindicación 1 donde
dicho medicamento contiene además al menos un fármaco
antiparkinsoniano convencional.
3. Uso conforme a la reivindicación 2 donde
al menos un fármaco antiparkinsoniano es seleccionado de un grupo
que incluye la levodopa, amantadina, biperideno, metixeno, bupidina,
metoclopramida, selegilina y/o al menos un agonista convencional de
la dopamina.
4. Uso conforme a la reivindicación 3 donde
dicho agonista convencional de la dopamina incluye la apomorfina,
bromocriptina, \alpha-dihidroergocriptina,
cabergolina, lisurida, pergolida, promipexol y ropinirol.
5. Uso conforme a la reivindicación 3 donde
dicho fármaco antiparkinsoniano convencional incluye un agente
bloqueante de la dopa decarboxilasa como, por ejemplo, la
benserazida o carbidopa.
6. Uso conforme a cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, donde la
2H-benzimidazol-2-ona,
1,3-dihidro-1-(2-{4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperazinil}etilo-)
se encuentra en forma de su sal de adición ácida fisiológicamente
aceptable formada por ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido
maleico o ácido fumárico.
7. Una composición farmacéutica que
comprende como principios activos
- -
- (I) 2H-benzimidazol-2-ona, 1,3-dihidro-1-(2-{4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperazinil}etilo-)
- -
- (II) al menos un fármaco antiparkinsoniano, donde dicho fármaco antiparkinsoniano es la levodopa en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
8. La composición farmacéutica conforme a la
reivindicación 7 donde la
2H-benzimidazol-2-ona,
1,3-dihidro-1-(2-{4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperazinil}etilo-)
se encuentra en forma de su sal de adición ácida fisiológicamente
aceptable formada por ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido
maleico o ácido fumárico.
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