PT1256343E

PT1256343E - Flibaserina para o tratamento de perturbações do movimento extrapiramidais

Info

Publication number: PT1256343E
Application number: PT01111195T
Authority: PT
Inventors: Jurgen K Beck
Original assignee: Jurgen K Beck
Priority date: 2001-05-11
Filing date: 2001-05-11
Publication date: 2006-11-30
Also published as: JP2004529175A; AU2002310813B2; US8030314B2; WO2002092088A3; CY1105648T1; WO2002092088A2; DK1256343T3; ES2267627T3; JP4634008B2; CA2444062A1; CA2444062C; EP1256343A1; ATE332138T1; EP1256343B1; DE60121301T2; DE60121301D1; US20040180904A1

Description

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DESCRIÇÃO

"FLIBASERINA PARA 0 TRATAMENTO DE PERTURBAÇÕES DO MOVIMENTO EXTRAPIRAMIDAIS" A presente invenção refere-se à utilização de 2H-benzimidazol-2-ona, 1,3-di-hidro-l-(2-{4-[3- (trifluorometil)fenil]-1-piperazinil}etil) ou um seu sal de adição do ácido fisiologicamente aceitável para o fabrico de um medicamento para o tratamento de perturbações do movimento extrapiramidais sob a forma de discinésia induzida pela levodopa em pacientes que sofrem de parkinsonismo idiopático. 0 composto 2H-benzimidazol-2-ona, 1,3-di-hidro-l-(2-{4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperazinil}etil) é uma substância conhecida com uma estrutura de acordo com a seguinte fórmula geral (I)

e é conhecida vulgarmente pelo International Non-Proprietary Name "flibaserina". Doravante o termo "flibaserina" é utilizado para descrever o composto 2H-benzimidazol-2-ona, 1,3-di-hidro-l-(2—{4—[3— (trifluorometil)fenil]-1-piperazinil}etil).

Diz-se que a flibaserina apresenta actividades como agonista 5 -HT1A e antagonista 5-HT2A e por isso é investigado pela sua actividade serotonérgica central e 2 utilidade no tratamento de perturbações do sistema nervoso central (SNC). As perturbações do SNC tipicas incluem perturbações de ordem afectiva (por exemplo depressão e perturbações bipolares), ansiedade, sono e perturbações sexuais, psicose, esquizofrenia, perturbações da personalidade, perturbações orgânicas mentais e perturbações mentais na infância, agressividade, perda de memória associada à idade, ictus cerebral e enjoo do movimento. 0 termo "enjoo do movimento" é tipicamente utilizado para descrever perturbações associadas ao sistema vestibular, por exemplo tal como enjoo em viagem ou cinetose e dificuldades associadas à aceleração física.

Devido à actividade serotonérgica central esperada a flibaserina está a ser actualmente desenvolvida pela Boehringer Ingelheim como antidepressor (comunicados da empresa, data de Maio de 1996 e Março de 1997) . De acordo com a informação da base de dados farmacêutica "A flibaserina activou a resposta inibidora de 5-HT e reduziu a acumulação cAMP estimulada por forradinha (EC50 = 913 nM) e antagonizou a reposição de PI induzida por 5-HT (Ki = 113nM) no córtex de ratinhos. Inibiu, conforme a dose, a taxa de respostas corticais do ratinho. Estes dados indicam que é o primeiro composto pós-sináptico directo que activa a resposta inibidora 5-HT ao nível cortical (19a CINP (Washington, DC), 1994, Abs 0-24-10). Tem potencial em perturbações de ordem ansiosa e psicoses (Company pipeline, Fev. 1998)." O inventor, nomeado para o presente pedido de patente, realizou pesquisas, experiências e outras investigações com flibaserina e relacionou derivados de 2H-benzimidazol-2-ona, 1,3-di-hidro-l-(2-{4-[3-(trifluorometil)fenil]-1- 3 piperazinil}etil) e encontrou actividades novas e úteis da flibaserina que prometem novas aplicações farmacêuticas que ultrapassam o tratamento conhecido das perturbações do SNC. A partir daqui, o problema técnico (objectivo) da presente invenção consiste em proporcionar novas utilizações farmacêuticas de 2H-benzimidazol-2-ona, 1,3-di-hidro-1-(2-{4-[3-(trifluorornetil)fenil]-1- piperazinil}etil), chamado flibaserina e seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis.

Assim, um primeiro aspecto da presente invenção está relacionado com a utilização da flibaserina ou um seu sal de adição de ácido fisiologicamente aceitável para o fabrico de um medicamento para o tratamento de perturbações do movimento extrapiramidais, sob a forma de discinésias induzidas pela levodopa com pacientes que sofram da doença de Parkinson idiopática. Um segundo aspecto da presente invenção está relacionado com uma composição farmacêutica que inclui como ingredientes activos 2H-benzimidazol-2-ona, 1,3-di-hidro-l-(2 —{4 —[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperazinil}etil) ou um seu sal de adição de ácido fisiologicamente aceitável e pelo menos levodopa, em combinação com um ou vários excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

De preferência, o composto 2H-benzimidazol-2-ona, 1,3-di-hidro-1-(2 —{4 —[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperazinil}etil) encontra-se sob a forma do seu sal de adição de ácido fisiologicamente aceitável, tal como o formado com ácido cloridrico, ácido sulfúrico, ácido maleico ou ácido fumárico. 4

Em seguida passa-se a descrever a presente invenção em maior detalhe.

Os resultados subjacentes das investigações e trabalho de pesquisa confirmam uma actividade terapêutica da flibaserina contra perturbações do movimento extrapiramidais. O sistema motor extrapiramidal (EPS) denota uma região especifica no sistema nervoso central que está envolvida no controlo dos movimentos. As estruturas alvo da flibaserina, que são os receptores 5HtiA e 5-HT2A estão localizadas nessa região do cérebro. As perturbações típicas do EPS incluem a doença de Parkinson idiopática, efeitos adversos da administração de medicamentos anti-parkinsonismo e medicamentos neurolépticos e medicamentos antieméticos/procinéticos e toxinas, outros síndromas semelhantes ao parkinsonismo e relacionados com o parkinsonismo, tais como os síndromas discinéticos (incluindo tiques, blefaroespasmo, síndroma de Meige, torcicolo espasmódico e semelhantes) outros síndromas coréicos, os vários tipos de tremores, síndroma de Gilles de la Tourette, balismo, mioclono, síndrome das pernas inquietas ou doença de Wilson e outros tipos de perturbações motoras extrapiramidais. As aplicações conhecidas da flibaserina estão relacionadas com doenças psiquiátricas e queixas. Em contrapartida, a presente invenção refere-se à utilização da flibaserina em indicações neurológicas.

Por conseguinte, a presente invenção proporciona uma nova utilização da flibaserina ou seus sais de adição de ácido fisiologicamente para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de perturbações do movimento extrapiramidais, tal como reivindicado na reivindicação 1. 5

Em especial, a flibaserina apresenta uma actividade contra perturbações do movimento extrapiramidais causada pelos tratamentos da doença de Parkinson idiopática. Por conseguinte, a presente invenção oferece a utilização de 2H-benzimidazol-2-ona, 1,3-di-hidro-l-(2-{4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperazinil}etil) ou um seu sal de adição do ácido fisiologicamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de perturbações do movimento extrapiramidais tal como reivindicado na reivindicação 1.

Os medicamentos anti-parkinsonismo típicos incluem 1-dopa (levodopa), amantadine, biperideno, metixeno, budipina, metoclopramida, selegilina e semelhantes, outros agonistas da dopamina tais como apomorfina, bromocriptina, α-di-hidro-ergocriptina, cabergolina, lisuride, pramipexol, ropinirol e pergolide. Levodopa é degradado por dopa decarboxilase. Um certo número de medicamentos anti-parkinsonismo conhecidos contêm levodopa em conjunto com agentes bloqueadores de dopa decarboxilase, tais como carbidopa e benserazida. A administração de levodopa e dos agentes bloqueadores de dopa decarboxilase mencionados proporciona uma melhoria suficiente das perturbações motoras nas fases iniciais da doença de Parkinson. No entanto, uma aplicação a longo prazo, ao longo de vários anos induz efeitos negativos. Efeitos negativos típicos do tipo mencionado incluem vários tipos de discinésias tais como discinésias coréicas, distónicas, balísticas e mioclónicas, bem como flutuações motoras. Frequentemente, o factor limitativo de um tratamento anti-parkinsonismo com levodopa e/ou agonistas da dopamina baseia-se nessas discinésias. A flibaserina melhora os efeitos negativos 6 destes medicamentos anti-parkinsonismo e destes agentes bloqueadores de dopa decarboxilase.

Para investigar a eficácia da flibaserina no tratamento de discinésias induzidas pela levodopa foram realizadas experiências num modelo de primata da doença de Parkinson 6 saguins-comuns (callithrix jacchus) que desenvolveram deficiências motoras parkinsónicas crónicas após administração de MPTP foram tratados por via oral com levodopa mais carbidopa durante 3 semanas de acordo com o processo descrito por Pearce et al., (1995). Passados vários dias os animais começaram a demonstrar sinais de discinésias. A gravidade das discinésias foi medida por meio de avaliação da extensão dos movimentos coréicos e distónicos em todas as partes do corpo. Uma administração de flibaserina para além da levodopa reduziu significativamente as ditas discinésias. Nalguns dos macacos com discinésia menos grave esses sintomas desapareceram completamente. Surpreendentemente, o efeito da levodopa na rigidez e bradiquinesia não foi atenuado.

Este efeito, geralmente favorável, da flibaserina, para o tratamento de perturbações do movimento extrapiramidais e este efeito especifico da flibaserina, atenuador da discinésia, comum com medicamentos anti-parkinsonismo padrão em pacientes que sofrem de parkinsonismo, com tratamento a longo-prazo, é um efeito adicional e novo, diferente e muito para lá do efeito antipsicótico que seria esperado da flibaserina devido à sua actividade antagonista de 5-HT2A.

Uma acção farmacológica a nivel do SNC, tal como antipsicótico, foi descoberta e descrita para uma série de 7 neurolépticos, medicamentos antagonistas de 5-HT2A, por exemplo tal como clozapina (Meltzer, 1994) . Foi já demonstrada uma eficácia antipsicótica (SNC) na doença de Parkinson (Meltzer et al., 1995). Em analogia, o mesmo efeito antipsicótico (SNC) pode ser esperado sob tratamento com flibaserina, para além das suas propriedades anti-discinéticas favoráveis.

Além disso, o perfil pré-clinico da flibaserina prova que o composto mencionado pode ser utilizado adicionalmente como antidepressivo e ansiolitico ((Rueter L.E. et al. 1998, Synapse 29; 392-405). Esta e outras actividades ao nivel do SNC da flibaserina fornecem actividades farmacológicas adicionais e para além da actividade de melhoria das perturbações do movimento extrapiramidais da flibaserina de acordo com a presente invenção. A razão do desenvolvimento da doença de Parkinson é um processo crónico que conduz a uma perda dos neurónios dopaminérgicos numa determinada área do SME (substância negra). Este processo pode ser simulado numa experiência com células dopaminérgicas cultivadas (a partir de tecido fetal mesencefálico de rato) que são expostas a uma toxina selectiva (6-hidroxidompanina) . As experiências foram conduzidas de acordo com o método de Michel e Hetti, 1990. Quando a toxina foi adicionada ao meio de cultura de células o tempo de sobrevivência dos neurónios diminuiu marcadamente. No entanto, quando a toxina foi co-administrada em conjunto com a flibaserina o tempo de sobrevivência aumentou de uma forma dependente da concentração e atingiu os tempo de sobrevivência normais em concentrações de 0,1 a 1 μΜ de flibaserina. Este facto indica ainda propriedades neuroprotectoras da flibaserina.

Com base nestas experiências pode-se esperar que os pacientes tratados com flibaserina venham a beneficiar do efeito neuroprotector mencionado ao abrandar ou parar a progressão da doença. Além disso, se a flibaserina é dada em fases precoces da doença pode-se adiar ou mesmo evitar um processo constante conducente a fases mais graves.

Em particular, pode ser evitada a ocorrência de discinésias induzidas por levodopa.

Até certo ponto espera-se um efeito sinergético da administração comum de medicamentos anti-parkinsonismo convencionais em conjunto com flibaserina no tratamento da doença de Parkinson uma vez que se podem obter mais períodos "ON" e menos períodos "OFF".

Por conseguinte, a flibaserina possui um efeito terapêutico favorável no tratamento de discinésias induzidas por levodopa em paciente que sofrem de parkinsonismo que não foi reconhecido até agora. 0 mecanismo de acção baseia-se numa interacção sinergética com dois tipos diferentes de receptores serotonérgicos. Provavelmente, este mecanismo permite ainda efeitos benéficos para os pacientes ao reduzir também as outras complicações mais frequentes do tratamento a longo-prazo com medicamentos anti-parkinsonismo, tais como, por exemplo alucinações, depressão e ansiedade.

Por conseguinte, a presente invenção oferece a utilização de 2H-benzimidazol-2-ona, 1,3-di-hidro-l-(2-{4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperazinil}etil) ou um seu sal de adição do ácido fisiologicamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de perturbações 9 do movimento extrapiramidais atribuídos à administração e metabolismo do medicamento anti-parkinsonismo convencional, levodopa. 0 aspecto clínico de discinésias induzidas por levodopa e das discinésias tardias é muito frequentemente semelhante. As discinésias tardias são frequentemente observadas em pacientes com esquizofrenia crónica após tratamento a longo prazo com neurolépticos. Recentemente um modelo animal da discinésia tardia foi desenvolvido por Eyles et al., 2000. Induziram-se discinésias tardias persistentes em 6 babuínos por meio da aplicação de um derivado de haloperidol durante 41 semanas até os animais desenvolverem sinais orofaciais anormais, consistentes com uma discinésia tardia. Estes sintomas persistiram durante o período isento de medicamento. A extensão das discinésias foi avaliada recorrendo a uma pontuação derivada da aplicada em seres humanos (Escala Abnormal lnvoluntary Movement). Houve uma melhoria significativa das discinésias em mais de 50 % depois da aplicação da flibaserina. Isto significa que a flibaserina é também útil no tratamento de discinésia tardia em doentes com esquizofrenia crónica.

Tal como é bem sabido na técnica, a administração e metabolismo de certos medicamentos neurolépticos que actuam por meio do bloqueio dos receptores D2, por exemplo como haloperidol, risperidona, olanzapina, amisulprida, sulpirida, clorpromazina, promazina, levopro sucazina, perfenazina, plufenazina, tioridazina e/ou certos medicamentos antieméticos/procinéticos administrados contra o enjoo em movimento, por exemplo tal como metoclopramida podem gerar tipos semelhantes de perturbações do movimento 10 extrapiramidais, vulgarmente designadas sintomas parkinsonianos. A flibaserina apresenta actividade contra as perturbações do movimento extrapiramidais de tipo parkinsoniano atribuídos à administração dos ditos medicamentos neurolépticos e medicamentos antieméticos/procinéticos.

Além disso, existe vários síndromas semelhantes à doença de Parkinson ou relacionados com a doença de Parkinson, por exemplo síndromas discinéticos, síndromas distónicos, despoletar de perturbações motoras e outros tipos de flutuações motoras, atrofia de múltiplos sistemas, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal, atrofia olivo-ponto cerebelar e/ou síndroma de Shy-Drager, que causa perturbações do movimento extrapiramidais semelhantes. A flibaserina revela uma actividade contra os síndromas semelhantes à doença de Parkinson ou relacionados com a doença de Parkinson mencionados, por exemplo síndromas discinéticos, síndromas distónicos, despoletar de perturbações motoras e outros tipos de flutuações motoras, atrofia de múltiplos sistemas, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal, atrofia olivo-ponto cerebelar e/ou síndroma de Shy-Drager.

Além disso, a flibaserina será útil para melhorar os efeitos negativos de medicamentos anti-parkinsonismo e medicamentos semelhantes para tratar os síndromas semelhantes à doença de Parkinson ou relacionados com a doença de Parkinson mencionados. 11

De acordo com uma outra descoberta inesperada a flibaserina apresenta actividade contra as perturbações do movimento extrapiramidais acompanhadas com síndromas de coréia e síndromas coréicos tais como a doença de Huntington, coréia menor e coréia relacionada com a gravidez.

De acordo com uma outra descoberta inesperada, a flibaserina revela efeitos notáveis no tratamento de perturbações do movimento extrapiramidais que provocam sintomas tais como vários tipos de tremor e/ou sintomas relacionados com o síndroma de Gilles de la Tourette, síndroma da perna inquieta, balismo, mioclono e doença de Wilson.

Tal como anteriormente mencionando, existem vários medicamentos anti-parkinsonismo convencionais que contêm ingredientes como por exemplo levodopa, amantadina, biperideno, metixeno, budipina, metoclopramida, selegilina e semelhantes, outros agonistas da dopamina tais como apomorfina, bromocriptina, a-di-hidro-ergocriptina, cabergolina, lisurida, pramipexol, ropinirol e pergolida. Além disso, é conhecido oferecer os medicamentos anti-parkinsonismo mencionados sob a forma de uma preparação combinada que contém, para além do princípio activo anti-parkinsonismo mencionado pelo menos um composto adicional, por exemplo inibidores de decarboxilase, tais como benserazida ou carbidopa. Tal como anteriormente afirmado, a flibaserina melhora os efeitos negativos causados pela administração destes medicamentos anti-parkinsonismo e/ou destes agentes bloqueadores de dopa decarboxilase. 12

Por conseguinte, um segundo e preferido aspecto da presente invenção está relacionado com uma composição farmacêutica que inclui como ingredientes activos -(I) 2H-benzimidazol-2-ona, 1,3-di-hidro-l-(2-{4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperazinil}etil) ou um seu sal de adição de ácido fisiologicamente aceitável e -(II) pelo menos um medicamento anti-parkinsonismo, em que o dito medicamento anti-parkinsonismo é levodopa, em combinação com um ou vários excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

De preferência, a presente invenção proporciona uma combinação farmacêutica que inclui flibaserina numa composição farmacêutica fixa com um medicamento anti-parkinsonismo convencional, com um potencial para extrair efeitos secundários discinéticos ou com um impacto em discinésias já presentes e causadas pela administração a longo prazo dos ditos medicamentos anti-parkinsonismo. 0 conteúdo adicional de flibaserina na dita combinação farmacêutica permite: -quer melhorar a eficácia do outro medicamento nos sintomas da doença de Parkinson sem efeitos secundários discinéticos significativos e/ou -reduzir os efeitos secundários discinéticos com a dosagem do outro medicamento necessária para controlar os sintomas da doença de Parkinson.

De acordo com uma forma de concretização preferida, a composição farmacêutica mencionada pode incluir como ingredientes activos -(I) 2H-benzimidazol-2-ona, 1,3-di-hidro-l-(2-{4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperazinil}etil) ou um seu sal de adição de ácido fisiologicamente aceitável e 13 -(II) pelo menos um medicamento anti-parkinsonismo convencional em que o dito medicamento anti-parkinsonismo é levodopa e - (III) um agente bloqueador de dopamina decarboxilase convencional, em combinação com um ou vários excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

De preferência, a flibaserina, isto é 2H-benzimidazol-2-ona, 1,3-di-hidro-l-(2-{4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperazinil }etil) encontra-se sob a forma do seu sal de adição de ácido fisiologicamente aceitável, formado com ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido maleico ou ácido fumárico.

Tal como se afirmou anteriormente, o composto 2H-benzimidazol-2-ona, 1,3-di-hidro-l-(2-{4-[3- (trifluorometil)fenil]-1-piperazinil}etil) com uma estrutura de acordo com a seguinte fórmula geral (I)

e designada no presente pedido de patente abreviadamente por "flibaserina" devido ao seu INN registado é uma substância conhecida. Os métodos adequados de fabrico e purificação para obter a substância com um grau de pureza adequado para aplicação farmacêutica são bem conhecidos na técnica. 14 A substância de acordo com a fórmula geral (I) e preparada de acordo com estes métodos conhecidos pode opcionalmente ser convertida por meio de ácidos inorgânicos ou orgânicos em sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis, por exemplo por meio de métodos convencionais tais como por meio de reacção da substância como uma base livre com uma solução do ácido correspondente num solvente adequado. Constituem exemplos de sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis não tóxicos aqueles que são formados com ácido clorídrico, ácido nitrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido citrico, ácido tartárico, ácido acético, ácido benzóico, ácido succinico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido glicinico, ácido málico, ácido múcico, ácido glutâmico, ácido isetiónico, ácido ascórbico ou ácido sulfâmico. Os ácidos especialmente preferidos são o ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido maleico e ácido fumárico.

Tal como foi já mencionado anteriormente, uma forma de concretização preferida da presente invenção está relacionada com uma composição farmacêutica com a forma de uma preparação combinada e incluindo como ingredientes activos cada porção activa de (I) a substância de acordo com a fórmula geral (I) ou seus sais de adição do ácido fisiologicamente aceitáveis (II) um medicamento anti-parkinsonismo convencional em que o dito medicamento anti-parkinsonismo é levodopa e opcionalmente uma porção activa de (III) um agente bloqueador de dopa decarboxilase convencional, em associação com um ou vários veículos, diluentes ou excipientes farmacêuticos. Para administração farmacêutica, 15 os ditos ingredientes podem ser incorporados nas preparações farmacêuticas convencionais em forma sólida, liquida ou para pulverização. As composições podem, por exemplo, estar presentes numa forma adequada para administração por via oral, rectal, parentérica ou inalação por via nasal. As formas preferidas incluem, por exemplo, cápsulas, comprimidos, comprimidos revestidos, ampolas, supositórios e spray nasal.

Os ingredientes activos podem ser incorporados em excipientes ou veículos utilizados convencionalmente em composições farmacêuticas tais como, por exemplo, talco, goma arábica, lactose, gelatina, estearato de magnésio, amido de milho, veículos aquosos ou não aquosos, polivinilpirrolidona, glicéridos semissintéticos ou ácidos gordos, fosfato de sódio, EDTA, polissorbato 80. De forma a aumentar a solubilidade dos compostos da fórmula geral(I) ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis podem ser incorporados surfactantes, surfactantes não iónicos tais como PEG 400, ciclodextrinas, polimorfos meta-estáveis, absorventes inertes tais como bentonite.

As composições são vantajosamente formuladas em unidades de dosagem de forma que cada unidade de dosagem será adaptada para fornecer uma única dose de flibaserina. Tipicamente, cada unidade de dosagem pode conter convenientemente entre 0,01 mg e 100 mg e de preferência 0,1 mg a 50 mg de flibaserina, ainda com maior preferência entre aproximadamente 1 e 20 mg de flibaserina. A composição pode ser administrada uma ou várias vezes por dia, por exemplo 2, 3 ou 4 vezes ao dia. A dose específica para cada paciente depende de todo o tipo de factores, por exemplo da idade, peso corporal, estado geral de saúde, do sexo, dieta, tempo e via de administração, taxa 16 de excreção, combinação da substância farmacêutica e da gravidade da perturbação em particular a que a terapia se refere. É preferida a administração por via oral mas podem também ser utilizadas as vias de administração parentéricas (por exemplo intravenosa ou transdérmica ou nasal).

Os exemplos seguintes referem-se a composições farmacêuticas típicas.

Exemplo 1:

Comprimidos contendo flibaserina. São fornecidos os componentes seguintes -cloridrato de flibaserina 15 partes em peso -lactose 182 partes em peso -amido de milho 50 partes em peso -estearato de magnésio 3 partes em peso are provided. No início a flibaserina, lactose e amido de milho foram misturados e humedecidos homogeneamente com água. Depois de passar a massa húmida por um crivo e secagem num secador de tabuleiro, a mistura foi passada por um crivo e adicionou-se estearato de magnésio. Depois a mistura foi prensada em comprimidos que pesavam 250 mg cada. Cada comprimido continha 15 mg de cloridrato de flibaserina.

Exemplo 2:

Comprimidos contendo flibaserina, levodopa e benserazida. Os componentes seguintes -cloridrato de flibaserina 1 partes em peso -levodopa 50 partes em peso -benserazida 10 partes em peso -lactose 200 partes em peso 17 -talco 10 partes em peso -estearato de magnésio 5 partes em peso são prensados da forma habitual para se obterem comprimidos, incluindo cada comprimido 0,2 mg de cloridrato de flibaserina, 10 mg de levodopa e 2 mg de benserazida.

Exemplo 3: Cápsulas.

Uma mistura homogénea é preparada a partir dos seguintes ingredientes -cloridrato de flibaserina 15 partes em peso -lactose 183 partes em peso -estearato de magnésio 2 partes em peso e é colocada em cápsulas de gelatina rígida de forma a que cada cápsula contenha 200 mg da dita mistura.

Exemplo 4:

Supositórios.

Fornecimento dos componentes seguintes -cloridrato de flibaserina 1 partes em peso -glicéridos semissintéticos de ácidos gordos 49 partes em peso e fusão dos glicéridos semissintéticos de ácidos gordos para obter uma massa fundida homogénea. Em seguida, introdução do cloridrato de flibaserina em pó na dita massa fundida durante agitação homogénea. Depois do arrefecimento a massa gorda é prensada em moldes previamente preparados para supositórios. Cada supositório tem um peso de 1,200 mg e contém 24 mg de cloridrato de flibaserina. 18

Literatura científica relacionada.

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Lisboa, 15 de Setembro de 2006

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de 2H-benzimidazol-2-ona, 1,3-di-hidro-l-(2-{4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperazinil}etil) ou um seu sal de adição do ácido fisiologicamente aceitável para o fabrico de um medicamento para o tratamento de perturbações do movimento extrapiramidais sob a forma de discinésia induzida pela levodopa em pacientes que sofrem de parkinsonismo idiopático.
2. Utilização de acordo com a reivindicação 1 em que o dito medicamento contém ainda pelo menos um medicamento anti-parkinsonismo convencional.
3. Utilização de acordo com a reivindicação 2 em que 0 pelo menos um medicamento anti-parkinsonismo é seleccionado de um grupo que inclui levodopa, amantadina, biperiden, metixen, budipina, metoclopramida, selegilina e/ou pelo menos um agonista da dopamina convencional.
4. Utilização de acordo com a reivindicação 3 em que o dito agonista da dopamina convencional inclui apomorfina, bromocriptina, cx-di-hidroergocriptina, cabergolina, lisuride, pergolide, promipexol e ropinirol.
5. Utilização de acordo com a reivindicação 3 em que o dito medicamento anti-parkinsonismo inclui um agente bloqueador da dopa decarboxilase, tal como, por exemplo, benserazida ou carbidopa.
6. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que 2H-benzimidazol-2-ona, 1,3-di-hidro-l-(2-{4-[3- (trifluorometil)fenil]-1-piperazinil}etil) encontra-se sob a forma do seu sal de adição de ácido fisiologicamente aceitável, formado com ácido cloridrico, ácido sulfúrico, ácido maleico ou ácido fumárico.
7. Composição farmacêutica que inclui como ingredientes activos (I) 2H-benzimidazol-2-ona, 1,3-di-hidro-l-(2-{4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperazinil}etil) ou um seu sal de adição de ácido fisiologicamente aceitável e - (II) pelo menos um medicamento anti-parkinsonismo, em que o dito medicamento anti-parkinsonismo é levodopa, em combinação com um ou vários excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
8. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7; em que 2H-benzimidazol-2-ona, 1,3-di-hidro-l-(2 —{4 —[3-(tri-fluorometil)fenil]-1-piperazinil}etil) encontra-se sob a forma do seu sal de adição de ácido fisiologicamente aceitável, formado com ácido cloridrico, ácido sulfúrico, ácido maleico ou ácido fumárico. Lisboa, 15 de Setembro de 2006