ES2280602T3 - Uso de 2-(5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil)-cromano y sus sales fisiologicamente aceptables. - Google Patents
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Abstract
Uso de (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano o (S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano o una sal fisiológicamente aceptable de cada uno de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, seleccionada del grupo que consiste en disquinesia inducida por fármacos antiparkinsonianos, síndromes disquinético y coreático y síntomas extrapiramidales inducidos por neurolépticos.
Description
Uso de
2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
y sus sales fisiológicamente aceptables.
La presente invención se refiere al uso de
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo o
(S)(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo para la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad,
seleccionada de un grupo que consiste en disquinesia inducida por
fármacos antiparkinsonianos, síndromes disquinético y coreático y
síntomas extrapiramidales inducidos por neurolépticos.
El
2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano,
el
(S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o las sales fisiológicamente aceptables de los mismos (US
5.767.132, columna 9, líneas 6 a 32) y un procedimiento (US
5.767.132, Ejemplos 1, 5 y 19) por el que puede o pueden prepararse
se conocen de la Patente de EE.UU. US 5.767.132. Los compuestos que
se mencionan aquí se describen en la patente como un antagonista de
receptor D_{2} de dopamina y un agonista de receptor
5-HT_{1A} selectivos combinados. Por lo tanto, se
describe el uso de
2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
y sus sales de adición de ácidos fisiológicamente aceptables y el
uso de su enantiómero
(S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
y sus sales de adición de ácidos fisiológicamente aceptables para
la fabricación de un medicamento para la profilaxis y el control de
las secuelas de un infarto cerebral (apoplexia cerebri), tales como
apoplejía e isquemia cerebral, para la profilaxis y el control de
trastornos cerebrales, por ejemplo migraña, especialmente en
pacientes geriátricos, de una manera similar a ciertos alcaloides
del cornezuelo del centeno, el tratamiento de estados de ansiedad,
tensión y depresión, disfunciones sexuales provocadas por el sistema
nervioso central, para perturbaciones en el sueño o la absorción de
alimento o para el tratamiento de psicosis (esquizofrenia).
Adicionalmente, son adecuados para eliminar
deficiencias cognitivas, para mejorar los poderes de aprendizaje y
memoria y para tratar la enfermedad de Alzheimer. Pueden usarse
además para tratar efectos secundarios en el tratamiento de la
hipertensión, en endocrinología y ginecología, por ejemplo para el
tratamiento de acromegalia, hipogonadismo, amenorrea secundaria,
síndrome premenstrual o lactancia puerperal no deseada.
La invención tenía el objeto de proporciona
nuevos usos para
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano,
(S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
y sus sales fisiológicamente aceptables.
Se ha encontrado que el
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o las sales fisiológicamente aceptables y/o el
(S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o las sales fisiológicamente aceptables también tienen actividad
terapéutica contra trastornos del movimiento extrapiramidales tales
como enfermedad de Parkinson idiopática, síndromes parkinsonianos,
síndromes disquinético, coreático o distónico, temblor, síndrome de
Gilles de la Torette, balismo, mioclono, síndrome de las piernas
inquietas o enfermedad de Wilson, así como perturbaciones motrices
extrapiramidales [sinónimo síntomas extrapiramidales (EPS)]
inducidas por neurolépticos.
Adicionalmente, se ha encontrado que el
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o las sales fisiológicamente aceptables y/o el
(S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o sales fisiológicamente aceptables tienen actividad terapéutica
contra efectos adversos de fármacos antiparkinsonianos en
trastornos de movimiento extrapiramidales, en particular contra
efectos adversos dopaminomiméticos de fármacos antiparkinsonianos
en la enfermedad de Parkinson idiopática o los síndromes
parkinsonianos.
Por otra parte, se ha encontrado que el
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o las sales fisiológicamente aceptables y/o el
(S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o las sales fisiológicamente aceptables muestran una propensión
extremadamente baja a inducir efectos secundarios extrapiramidales.
Los efectos secundarios motores extrapiramidales en, por ejemplo,
roedores se miden por la capacidad de un fármaco para inducir
catalepsia. La catalepsia se define como un estado en el que un
animal sigue permaneciendo en una postura anormal ("incómoda"
no fisiológica) durante un tiempo prolongado (por ejemplo: M.E.
Stanley y S.D. Glick, Neuropharmacology, 1996; 15:
393-394; C.J.E. Niemegeers y P. Janssen, Life Sci.,
1979, 201-2216). Por ejemplo, si la pata trasera de
una rata se pone a un nivel elevado, por ejemplo una plataforma
elevada 3 cm por encima del nivel del suelo, una rata normal
inmediatamente retira la pata trasera de la plataforma hasta el
nivel del suelo. Una rata cataléptica sigue en esta postura no
natural incluso durante minutos.
Aunque el
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o las sales fisiológicamente aceptables y/o el
(S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o las sales fisiológicamente aceptables tengan un mecanismo de
acción antagonista para la dopamina que se sabe que induce efectos
secundarios motores extrapiramidales (C.J.E. Niemegeers y P.
Janssen, Life Sci., 1979, 201-2216),
inesperadamente, el
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o las sales fisiológicamente aceptables y/o el
(S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o las sales fisiológicamente aceptables no inducen catalepsia en
ratas en dosis de hasta 500 veces superiores en comparación con las
dosis eficaces en los modelos animales indicativos para las
indicaciones terapéuticas mencionadas anteriormente.
\newpage
Aún más inesperadamente, el
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o las sales fisiológicamente aceptables y/o el
(S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o las sales fisiológicamente aceptables son capaces además de
prevenir la catalepsia inducida por fármacos antidopaminérgicos
convencionales e incluso invierten catalepsia ya existente inducida
por fármacos antidopaminérgicos convencionales tales como
haloperidol; las dosis para este efecto anticataléptico están en el
mismo intervalo de dosis que se muestra que es eficaz en los
modelos animales indicativos para las indicaciones terapéuticas
mencionadas anteriormente.
Efectos beneficiosos sobre el sistema motor
extrapiramidal se han descrito previamente para otros fármacos con
acción antagonista para 5-HT_{1A}. La buspirona,
por ejemplo, que es un fármaco ansiolítico por naturaleza, exhibe
propiedades antidisquinéticas moderadas en pacientes con párkinson
avanzado (B. Kleedorfer y otros, J Neurol Neurosurg Psychiatry,
1991, 54: 376-377; V. Bonifati y otros, Clin
Neuropharmacol, 1994, 17: 73-82). El principal
mecanismo de acción es obviamente a través de la estimulación de
receptores 5-HT_{1A} de las rutas del rafe negro
y el rafe estriado. En contraste con la buspirona, el
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o las sales fisiológicamente aceptables y/o el
(S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o las sales fisiológicamente aceptables son agonistas más potentes
en el receptor 5-HT_{1A} (IC_{50} de buspirona:
30 nmol/l).
Por otra parte, el
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o las sales fisiológicamente aceptables y/o el
(S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o las sales fisiológicamente aceptables del mismo exhiben un
antagonismo para D_{2} bajo dosis incrementadas, lo que representa
una ventaja adicional en comparación con los agonistas de
5-HT_{1A} convencionales como la buspirona. Por
otra parte, el antagonismo para D_{2} disminuye el riesgo de
reacciones psicóticas provocadas por la estimulación de receptores
de serotonina y, por otra parte, enfatiza indirectamente las
propiedades de D_{1} de la l-dopa agonista de
D_{1}/D_{2} no selectiva coadministrada. Se sabe que una
estimulación más selectiva de receptores D_{1} es beneficiosa
para el tratamiento de las disquinesias en la enfermedad de
Parkinson (P.J. Blanchet y otros, J Neural Transm, 1995, 45
(Supl.): 103-112). Por lo tanto, tanto las
propiedades agonistas para 5-HT_{1A} como las
antagonistas para D_{2} del
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o las sales fisiológicamente aceptables y/o el
(S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o las sales fisiológicamente aceptables del mismo contribuyen a los
efectos ventajosos del sistema motor extrapiramidal.
El perfil farmacológico del
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o las sales fisiológicamente aceptables y/o el
(S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o las sales fisiológicamente aceptables se caracterizan además por
una alta afinidad para el receptor D_{3} de dopamina. El receptor
D_{3} está implicado obviamente en la patogénesis de la
disquinesia. Así, se ha presentado recientemente una asociación
entre un polimorfismo genético del receptor D_{3} de dopamina y la
disposición a desarrollar disquinesia tardía (Segmann y otros,
1999, Mol-Psychiatry 4: 247). Adicionalmente, existe
obviamente una densidad incrementada de receptores D_{3} de
dopamina en pacientes de párkinson con disquinesia inducida por
l-dopa. Por lo tanto, la interacción del
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o las sales fisiológicamente aceptables y/o el
(S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o las sales fisiológicamente aceptables con el receptor D_{3} de
dopamina es un mecanismo importante adicional que conduce a efectos
beneficiosos sobre el sistema extrapiramidal, en particular en el
tratamiento de la disquinesia.
El neuroléptico atípico clozapina es congruente
de acuerdo con los efectos extrapiramidales - pero no de acuerdo
con la estructura o los efectos secundarios - con el
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o las sales fisiológicamente aceptables y/o el
(S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o las sales fisiológicamente aceptables, particularmente en el
alcance de las propiedades anticatalépticas. Estudios recientes
proporcionan una evidencia de que la clozapina mitiga las
disquinesias en la enfermedad de Parkinson (F. Perelli y otros,
Acta Neurol Scan, 1998, 97: 295-299; P.
Pollak y otros, Lancet, 1999, 353: 2041-2041).
Además de eso, se sabe que la clozapina tiene una variedad de otros
efectos beneficiosos sobre trastornos del movimiento
extrapiramidales, como en la disquinesia tardía, el temblor, la
enfermedad de Huntington, el síndrome de Tourette, la acatisia y la
psicosis dopaminomimética (C. Pfeiffer y M. L. Wagner, Am J Hosp
Pharm, 1994, 51: 3047-3053). El
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o las sales fisiológicamente aceptables del mismo y/o el
(S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o las sales fisiológicamente aceptables del mismo mejoran estos
tipos de trastornos del movimiento incluso sin tener el riesgo de
los efectos secundarios letales de la clozapina, como
agranulocitosis y nefritis aguda (J. Alvir y otros, N Engl J Med,
1993, 329: 162-167; T. J. Elias y otros, Lancet,
1999, 354: 1180-1181).
Por lo tanto, la presente invención se refiere
al uso de
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o las sales fisiológicamente aceptables del mismo y/o el
(S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o las sales fisiológicamente aceptables del mismo para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de una
enfermedad, seleccionada de un grupo que consiste en disquinesia
inducida por fármacos antiparkinsonianos, síndromes disquinético y
coreático y síntomas extrapiramidales inducidos por
neurolépticos.
Una sal preferida de
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
es el hidrocloruro de
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano.
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano.
Una sal preferida de
(S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
es el hidrocloruro de
(S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano.
Por lo tanto, la invención se refiere al uso
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una
enfermedad, seleccionada de un grupo que consiste en disquinesia
inducida por fármacos antiparkinsonianos, síndromes disquinético y
coreático y síntomas extrapiramidales inducidos por neurolépticos,
en el que la sal farmacológicamente aceptable es hidrocloruro de
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano.
Por lo tanto, la invención se refiere al uso
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una
enfermedad, seleccionada de un grupo que consiste en disquinesia
inducida por fármacos antiparkinsonianos, síndromes disquinético y
coreático y síntomas extrapiramidales inducidos por neurolépticos,
en el que la sal farmacológicamente aceptable es hidrocloruro de
(S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano.
Adicionalmente, la invención se refiere al uso
de una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto
de
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o
(S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una de sus sales biocompatibles junto con al menos un excipiente
o adyuvante sólido, líquido o semilíquido para el tratamiento de
una enfermedad, seleccionada de un grupo que consiste en disquinesia
inducida por fármacos antiparkinsonianos, síndromes disquinético y
coreático y síntomas extrapiramidales inducidos por
neurolépticos.
El
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
y/o el
(S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o sus sales fisiológicamente aceptables, útiles para el tratamiento
de una enfermedad, seleccionada de un grupo que consiste en
disquinesia inducida por fármacos antiparkinsonianos, síndromes
disquinético y coreático y síntomas extrapiramidales inducidos por
neurolépticos, incluyendo composiciones medicinales como las
definidas posteriormente, se administran preferiblemente en dosis
de 0,1 a 100 mg, preferiblemente entre preferiblemente 1 y 20 mg.
La composición puede administrarse una vez o más veces al día, por
ejemplo 2, 3 ó 4 veces al día. La dosis específica para cada
paciente depende de todo tipo de factores, por ejemplo de la
actividad del compuesto específico empleado, de la edad, el peso
corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el momento
y la ruta de administración, de la velocidad de excreción, de la
combinación de substancias farmacéuticas y de la gravedad del
trastorno particular al que se refiere la terapia. Se prefiere la
administración oral, pero también pueden utilizarse rutas de
administración parenterales (por ejemplo, intravenosa o
transdérmica).
Los fármacos antiparkinsonianos son fármacos
convencionales tales como l-dopa (levodopa) y
l-dopa combinada con benserazida o carbidopa,
agonistas de dopamina tales como bromocriptina, apomorfina,
carbegolina, pamipexol, ropinirol, pergolida,
dihidro-\alpha-ergocriptina o
lisurida más todos los fármacos que actúan a través de la
estimulación de receptores de dopamina, inhibidores de
catecol-O-metiltransferasa (COMT),
tales como entacapona o tolcapona, inhibidores de monoamina oxidasa
(MAO), tales como selegilina, y antagonistas de receptores de
N-metil-D-aspartato,
tales como amantadina o budipina.
Los efectos adversos de dichos fármacos
antiparkinsonianos son todo tipo de disquinesias, tales como
disquinesia coreica, distónica, balística y mioclónica, así como
fluctuaciones motrices (de respuesta) o estados psicóticos.
El tratamiento de efectos adversos de fármacos
antiparkinsonianos convencionales como los definidos anteriormente
se determina en una modificación del modelo animal del mono
Cynomolgus parkinsoniano de acuerdo con P.J. Blanchet y otros, Exp.
Neurology 1998; 153: 214-222. Los monos se hacen
parkinsonianos mediante inyecciones repetidas de
1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
(MPTP). Los monos parkinsonianos se tratan crónicamente con la
terapia con l-dopa estándar de acuerdo con P.J.
Blanchet y otros, Mov. Disord. 1998; 13: 798-802. El
tratamiento a largo plazo con l-dopa induce efectos
secundarios motores extrapiramidales y estados psicóticos que se
determinan tanto cualitativamente como cuantitativamente mediante
la Escala del Movimiento Involuntario Anormal (P.J. Blanchet y
otros, Mov. Disord. 1998; 13: 798-802) para
diferentes partes del cuerpo (cara, cuello, tronco, cada
extremidad) y evaluando con respecto a estados psicóticos observando
la atención, la reactividad y la movilidad del mono. El
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
y/o el
(S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
reducían las disquinesis coreiformes y las disquinesias distónicas
globales así como los estados psicóticos.
Un estudio típico para investigar la eficacia de
los compuestos de acuerdo con la invención con respecto a los
efectos adversos en la enfermedad de Parkinson se describe en lo
siguiente. Cuarenta pacientes de cualquier sexo con enfermedad de
Parkinson idiopática avanzada complicada mediante disquinesia de
"dosis máxima" participan en un estudio cruzado doblemente
ciego. Los principales criterios de inclusión son Hoehn y Yahr
\geq 2,5 (bibliografía.: Hoehn H.M. y otros, Neurology 1967; 17:
427-442), edad 40-75 años, duración
de síntomas de al menos 5 años y una duración del tratamiento con
l-dopa de al menos 3 años. Se administra
hidrocloruro de
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o hidrocloruro de
(S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o placebo como adición al tratamiento convencional para el
párkinson, que se mantiene inalterado durante todo el estudio. La
dosis de medicación ciega se valora durante un período de 3 semanas
en un intervalo de 2,5 a 10 mg dos veces al día. A continuación, la
medicación se mantiene constante durante 1 semana. Antes del
comienzo de la valoración y el final del período de tratamiento se
realiza una estimulación con l-dopa de acuerdo con
P. Damier y otros, (Movement Disord, 1999, 14 (Supl. 1),
54-59) usando grabación de video. La principal
medida resultante del protocolo es la puntuación media para
disquinesia durante la primera hora en el estado "activado"
después de la estimulación con l-dopa. Por lo
tanto, el investigador determina cada minuto la gravedad de la
disquinesia (0 = ausente, 4 = movimientos involuntarios
incapacitantes intensos) de 0 a 4 en siete partes del cuerpo
(extremidades superiores e inferiores, cara, tronco, cuello).
Después de un período de depuración de 2 semanas, las dos ramas del
estudio se cruzan y el protocolo se repite. El análisis estadístico
de las puntuaciones de disquinesia medias demuestra una mejora
clínica significativa bajo el tratamiento con hidrocloruro de
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o hidrocloruro de
(S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano.
El factor limitativo del tratamiento del
párkinson con l-dopa y/o agonistas de dopamina es a
menudo la presencia de psicosis o disquinesia y otras fluctuaciones
motrices.
Se ha encontrado que el
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo y/o el
(S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo potencian el efecto
antiparkinsoniano de fármacos antiparkinsonianos como los definidos
anteriormente sin inducir efectos secundarios extrapiramidales.
Por lo tanto, la terapia de adición con
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo y/o la terapia con
(S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en particular de
sus hidrocloruros, abre ahora la posibilidad de incrementar la
dosis de l-dopa y/o agonistas de dopamina y/o todos
los otros fármacos antiparkinsonianos que se definen anteriormente
para contrarrestar períodos de movilidad insuficiente (fases de
"inactivación") sin provocar los efectos secundarios
mencionados anteriormente. Eso representa un sistema totalmente
nuevo en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson que conduce a
un beneficio significativo para los pacientes.
La presente invención se refiere al uso de
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo y/o
(S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo para la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de síndromes disquinético y/o
coreático.
Síndromes disquinético y/o coreático son, por
ejemplo, enfermedad de Huntington, corea menor o corea del
embarazo.
El
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo y/o el
(S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo son útiles en
particular para el tratamiento de la enfermedad de Huntington.
Un modelo animal típico es el modelo del ácido
3-nitropropiónico (3-NP) sistémico
en ratas de acuerdo con C.V. Borlongan y otros, Brain Res., 1995;
697: 254-257. Las ratas se tratan con inyecciones de
la neurotoxina para el cuerpo estriado selectiva
3-NP i.p. cada cuatro días (C.V. Borlongan y otros,
Brain Res. Protocols, 1997; 1: 253-257). Después de
dos inyecciones de 3-NP, las ratas presentan
hiperactividad nocturna que refleja síntomas de enfermedad de
Huntington inicial, mientras que las ratas tratadas con cuatro
inyecciones de 3-NP presentan aquinesia
(hipoactividad) nocturna que refleja síntomas de enfermedad de
Huntington tardía. La actividad nocturna se mide automáticamente en
jaulas convencionales para la medida de actividad mediante rayos
infrarrojos. El
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo o el
(S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo reducen tanto la
hiperactividad como la aquinesia nocturnas.
Un experimento típico para establecer el efecto
de los compuestos de acuerdo con la invención sobre la corea, el
comportamiento motor voluntario y la incapacidad funcional en
pacientes con enfermedad de Huntington abarca 32 pacientes
genéticamente diagnosticados. Hidrocloruro de
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o hidrocloruro de
(S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o placebo se administra como adición al tratamiento convencional,
que se mantiene inalterado durante todo el estudio. La dosis de
medicación ciega se valora durante un período de 3 semanas en un
intervalo de 2,5 a 20 mg dos veces al día. A continuación, la
medicación se mantiene constante durante 1 semana. Las
determinaciones se realizan en la semana anterior y el último día
del experimento. La corea se puntúa usando la escala de movimiento
involuntario anormal (AIMS, W. Guy, en: ECDEU assessment manual.
Rockville MD: US dept. of health, education and welfare, 1976:
534-537), la escala de evaluación de la enfermedad
de Huntington unificada (UHDRS, Huntington study group, 1996,
Movement Disord, 11: 136-42) y el juicio de
grabaciones de video. El comportamiento motor voluntario se
determina usando la escala motriz UHDRS. Los pacientes y sus
parejas completan un cuestionario referente a la incapacidad
funcional. El análisis estadístico demuestra una mejora
significativa en el comportamiento motor voluntario o involuntario
en pacientes con Huntington bajo tratamiento con
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo o
(S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
Una sal preferida de
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
es el hidrocloruro de
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano.
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano.
Por lo tanto, la invención se refiere al uso
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de
síndromes disquinético y/o coreático, en particular para el
tratamiento de la enfermedad de Huntington, en el que la sal
farmacológicamente aceptable es hidrocloruro de
(S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
Adicionalmente, la invención se refiere al uso
de una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto
de
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo o
(S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo junto con al menos
un excipiente o adyuvante sólido, líquido o semilíquido para el
tratamiento de síndromes disquinético y/o coreático.
La presente invención se refiere al uso de
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo o
(S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo para la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de síntomas extrapiramidales
inducidos por neurolépticos.
Perturbaciones motrices extrapiramidales
inducidas por neurolépticos son, por ejemplo, disquinesia primaria,
distonia, acatisia, parkinsonismo, en particular bradiquinesia, o
disquinesia tardía.
El
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo o
(S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo son particularmente
útiles para el tratamiento de acatisia y/o disquinesia tardía y/o
parkinsonismo.
Un modelo animal típico es la rigidez muscular
inducida por neurolépticos en ratas de acuerdo con S. Wolfarth y
otros, Arch. Pharmacol. 1992; 345: 209-212. Las
ratas son estimuladas con el fármaco neuroléptico convencional
haloperidol que potencia el tono muscular. El tono muscular se mide
electromecánicamente como la resistencia a la flexión y extensión
pasivas de la extremidad inferior. El
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo o el
(S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo disminuyen el tono
muscular potenciado por haloperidol.
Otro modelo animal típico es el mono
sensibilizado a neurolépticos de acuerdo con D.E. Casey,
Psychopharmacology, 1996; 124: 134-140. Monos
tratados repetidamente con neurolépticos convencionales son
altamente sensibles a una dosis estimulante subsiguiente de
fármacos neurolépticos. Cuando se estimulan, los monos muestran
inmediatamente efectos secundarios motores extrapiramidales tales
como distonia, disquinesias, acatisia y bradiquinesia, que se
evalúan mediante un sistema de puntuación. El fármaco neuroléptico
convencional haloperidol se da como un estimulante. Cuando se
producen los efectos secundarios motores extrapiramidales
mencionados anteriormente, se administra el
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo o el
(S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo; el
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o el
(S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
reducen de una forma dependiente de la dosis los efectos
secundarios motores extrapiramidales.
La disquinesia tardía es un efecto adverso común
del tratamiento a largo plazo con neurolépticos. Un estudio típico
para investigar la eficacia de los compuestos de acuerdo con la
invención en la disquinesia tardía se describe en lo siguiente. 32
pacientes internos esquizofrénicos
(DMS-III-R) de edades de
25-60 años con un tratamiento antipsicótico estable
a largo plazo (duración de al menos 5 años) entraban en el estudio.
Hidrocloruro de
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o hidrocloruro de
(S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o placebo se administra como adición al tratamiento antipsicótico,
que se mantiene constante durante todo el estudio. La dosis de
medicación ciega se valora durante un período de 3 semanas en un
intervalo de 2,5 a 20 mg dos veces al día. A continuación, la
medicación se mantiene bajo condiciones doblemente ciegas durante 2
semanas. Después de un período de depuración de 2 semanas, los
fármacos de prueba se cruzan. Las determinaciones de la disquinesia
tardía por medio de la Escala de Movimiento Involuntario Anormal
(AIMS, véase anteriormente) y de los efectos secundarios
extrapiramidales parkinsonianos (UPDRS, véase anteriormente) se
realizan antes del tratamiento y después del tratamiento. Las
puntuaciones de AMIS durante el tratamiento con hidrocloruro de
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o hidrocloruro de
(S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
son significativamente inferiores que durante el período del
placebo.
Una sal preferida de
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
es el hidrocloruro de
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano. Por lo tanto, la invención se refiere al uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de síntomas extrapiramidales inducidos por neurolépticos, en particular de acatisia y/o disquinesia tardía, en el que la sal farmacológicamente aceptable es hidrocloruro de (R/S)-
(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano.
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano. Por lo tanto, la invención se refiere al uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de síntomas extrapiramidales inducidos por neurolépticos, en particular de acatisia y/o disquinesia tardía, en el que la sal farmacológicamente aceptable es hidrocloruro de (R/S)-
(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano.
Una sal preferida de
(S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
es el hidrocloruro de
(S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano.
Por lo tanto, la invención, la invención se
refiere al uso para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de síntomas extrapiramidales inducidos por
neurolépticos, en particular de acatisia y/o disquinesia tardía, en
el que la sal farmacológicamente aceptable es hidrocloruro de
(S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano.
Adicionalmente, la invención se refiere al uso
de una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto
de
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo o
(S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo junto con al menos
un excipiente o adyuvante sólido, líquido o semilíquido para el
tratamiento de síntomas extrapiramidales inducidos por
neurolépticos.
Todas las preparaciones farmacéuticas usadas
para el tratamiento de trastornos del movimiento extrapiramidales
y/o para el tratamiento de efectos adversos de fármacos
antiparkinsonianos en trastornos del movimiento extrapiramidales
que incluyan la combinación medicinal pueden usarse como productos
farmacéuticos en medicina humana o veterinaria.
Las composiciones de la invención se administran
de forma preferible parenteralmente, o mejor aún oralmente, aunque
las otras rutas de administración, por ejemplo tales como
administración rectal, no se excluyen.
Excipientes adecuados son substancias orgánicas
o inorgánicas que son adecuadas para administración enteral (por
ejemplo, oral), parenteral o tópica que no reaccionan con el
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo o el
(S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, por ejemplo agua,
aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicoles,
polietilenglicoles, triacetato de glicerol, gelatina, carbohidratos
tales como lactosa o almidón, estearato magnésico, talco, vaselina.
Formas que se usan para la administración oral son, en particular,
tabletas, píldoras, tabletas revestidas con azúcar, cápsulas,
polvos, gránulos, jarabes, líquidos o gotas, formas para la
administración rectal son, en particular, supositorios, formas para
la administración parenteral son, en particular, disolventes,
preferiblemente soluciones oleosas o acuosas, también suspensiones,
emulsiones o implantes, y formas para la administración tópica son
emplastos transdérmicos, pomadas, cremas o polvos. El
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo o el
(S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo también puede
liofilizarse y los liofilizados resultantes usarse, por ejemplo,
para la preparación de productos inyectables. Las preparaciones
mencionadas anteriormente pueden estar en forma esterilizada y/o
comprender productos auxiliares tales como deslizantes,
conservantes, estabilizantes y/o agentes humectantes,
emulsionantes, sales para modificar la presión osmótica, substancias
tamponadoras, colorantes, saboreantes y/u otros ingredientes
activos, por ejemplo una o más vitaminas.
Si se desea, las preparaciones pueden diseñarse
para dar una liberación lenta de
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo o
(S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
Los ejemplos que siguen se refieren a productos
farmacéuticos:
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 100 g de
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo y 5 g de
hidrogenofosfato disódico en 3 l de agua doblemente destilada se
lleva hasta pH 6,5 con ácido clorhídrico 2N, se esteriliza por
filtración, se carga en viales, se liofiliza bajo condiciones
estériles y se sella en forma estéril. Cada vial comprende 5 mg de
ingrediente activo.
Una mezcla de 20 g de
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo se funde con 100 g
de lecitina de soja y 1400 g de mantequilla de cacao y la mezcla se
vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio comprende 20 mg
de ingrediente activo.
Se prepara una solución a partir de 1 g de
(S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, 9,38 g de
NaH_{2}PO_{4}·2H_{2}O, 28,48 g de Na_{2}HPO_{4}·12H_{2}O
y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua doblemente
destilada. El pH se lleva hasta 6,8 y la solución se lleva hasta 1
l y se esteriliza mediante irradiación. Esta solución puede usarse
en forma de gotas oculares.
500 mg de
(S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo se mezclan con 99,5
g de vaselina bajo condiciones asépticas.
Ejemplo
E-1
Una mezcla de 1 kg de
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, 4 kg de lactosa,
1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato
magnésico se comprime en forma de tabletas de la manera habitual de
tal modo que cada tableta comprende 10 mg de ingrediente
activo.
Ejemplo
E-2
Una mezcla de 20 g de hidrocloruro de
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, 1 kg de
l-dopa, 250 g de benserazida, 4 kg de lactosa, 1,6
kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato
magnésico se comprime en forma de tabletas de la manera habitual de
tal modo que cada tableta comprende 0,2 mg de hidrocloruro de
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano,
10 mg de l-dopa y 2,5 mg de benserazida.
Una mezcla se comprime en forma de tabletas
análogamente al Ejemplo E y las tabletas se revisten
subsiguientemente de la manera habitual con un revestimiento de
sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante.
2 kg de
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo se cargan en
cápsulas de gelatina duras de la manera habitual de modo que cada
cápsula comprende 20 mg del ingrediente activo.
Una solución de 1 kg de
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo en 60 l de agua
doblemente destilada se esteriliza por filtración, se carga en
ampollas, se liofiliza bajo condiciones estériles y se sella en
forma estéril. Cada ampolla comprende 10 mg de ingrediente
activo.
14 g de
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo se disuelven en 10 l
de solución isotónica de NaCl y la solución se carga en recipientes
para aerosol activados con bomba disponibles comercialmente. La
solución puede pulverizarse en la boca o en la nariz. Una impulsión
(aproximadamente 0,1 ml) corresponde a una dosis de aproximadamente
0,14 mg.
Claims (4)
1. Uso de
(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o
(S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano
o una sal fisiológicamente aceptable de cada uno de los mismos,
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una
enfermedad, seleccionada del grupo que consiste en disquinesia
inducida por fármacos antiparkinsonianos, síndromes disquinético y
coreático y síntomas extrapiramidales inducidos por
neurolépticos.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que dicho fármaco antiparkinsoniano que induce disquinesia es
l-dopa.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que el síndrome coreático es la enfermedad de Huntington.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que dicho síntoma extrapiramidal inducido por neurolépticos es
disquinesia tardía.
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