ES2257298T3 - Proteccion de peptidos terapeuticos endogenos contra la actividad de la peptidasa a traves de la conjugacion con componentes sanguineos. - Google Patents
Proteccion de peptidos terapeuticos endogenos contra la actividad de la peptidasa a traves de la conjugacion con componentes sanguineos.Info
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Abstract
Un método para sintetizar un péptido terapéutico modificado capaz de formar un conjugado de péptido terapéutico estabilizado por peptidasa, el péptido comprendiendo entre 3 y 50 aminoácidos, dicho péptido teniendo un aminoácido carboxi terminal, un aminoácido amino terminal, una región terapéuticamente activa y una región menos terapéuticamente activa, siendo identificada la región terapéuticamente activa por medio de un análisis de la relación de actividad de la estructura, comprendiendo el método las etapas de: a) escoger una posición dentro de la región menos terapéuticamente activa, y b) 1) si dicho péptido terapéutico no contiene una cisteína, entonces se sintetiza dicho péptido a partir de dicho aminoácido carboxi terminal y el acoplamiento de un grupo reactivo a un aminoácido en dicha posición, en la región menos terapéuticamente activa; o 2) si dicho péptido terapéutico contiene solamente una cisteína, entonces sintetiza dicho péptido a partir de dicho aminoácido carboxi terminal; se protege dicha cisteína con un grupo protector; se acopla un grupo reactivo a un aminoácido en dicha posición en la región menos terapéuticamente activa, y se desprotege la proteína protegida; o 3) si dicho péptido terapéutico contiene dos cisteínas, entonces se sintetiza dicho péptido a partir de dicho aminoácido carboxi terminal; se oxidan dichas dos cisteínas para formar un puente disulfuro, y se acopla un grupo reactivo a un aminoácido en dicha posición en la región menos terapéuticamente activa, o 4) si dicho péptido terapéutico contiene más de dos cisteínas como puentes disulfuro, entonces se sintetiza dicho péptido a partir de dicho aminoácido carboxi terminal; se oxidan secuencialmente dichas cisteínas para formar un puente disulfuro; se purifica dicho péptido; y se acopla un grupo reactivo a un aminoácido en dicha posición en la región menos terapéuticamente activa; c) formar un enlace covalente estable entre el grupo reactivo y un grupo amino, un grupo hidroxilo, o un grupo tiolsobre albúmina in vivo o ex vivo y proveer un conjugado péptido-albúmina, generando así al péptido terapéutico estabilizado por la peptidasa, mientras se retiene la actividad terapéutica del péptido terapéutico; teniendo el conjugado péptido-albúmina una mayor estabilidad hacia la degradación por la peptidasa que el péptido terapéutico; y d) analizar la actividad terapéutica del conjugado péptido-albúmina y la estabilidad del conjugado péptido-albúmina hacia la degradación por la peptidasa; confirmar que el conjugado péptido-albúmina tiene una mayor estabilidad que el péptido terapéutico; confirmar que el conjugado péptido-albúmina retiene la actividad terapéutica del péptido terapéutico, y confirmar la posición escogida dentro de dicha región terapéuticamente menos activa.
Description
Protección de péptidos terapéuticos endógenos
contra la actividad de la peptidasa a través de la conjugación con
componentes sanguíneos.
Esta invención se relaciona con péptidos
terapéuticos modificados. En particular, esta invención se relaciona
con la protección de péptidos terapéuticos endógenos contra la
actividad de la peptidasa a través de una modificación que le
permite al péptido conjugarse selectivamente a componentes
sanguíneos, protegiendo así al péptido de la actividad de la
peptidasa e incrementando la duración de la acción del péptido
terapéutico para el tratamiento de diferentes desordenes.
Específicamente, la invención se relaciona con un método para
sintetizar tales péptidos terapéuticos modificados.
Se han descrito muchos péptidos endógenos como
componente clave de procesos biológicos. Algunos de estos péptidos
han sido identificados como agentes terapéuticos para el manejo de
diferentes desordenes. En general, son más deseables los péptidos
endógenos como agentes terapéuticos que los péptidos sintéticos con
secuencias no nativas, ya que ellos no producen una respuesta inmune
debida a su carácter endógeno. Además, los péptidos endógenos son
altamente específicos por sus receptores objetivo y son fáciles de
sintetizar y de fabricar. Sin embargo, una dificultad principal con
el suministro de tales péptidos terapéuticos es su corta vida media
en plasma, debido principalmente al rápido despeje del suero y a la
degradación proteolítica a través de la acción de peptidasas.
Las peptidasas rompen un enlace de un péptido en
péptidos insertando una molécula de agua a través del enlace.
Generalmente, la mayoría de los péptidos son descompuestos por las
peptidasas en el organismo en unos pocos minutos o menos. Además,
algunas peptidasas son específicas para ciertos tipos de péptidos,
haciendo aún más rápida su degradación. Así, si un péptido es
utilizado como un agente terapéutico, su actividad generalmente se
reduce en la medida en que el péptido se degrada rápidamente en el
organismo debido a la acción de las peptidasas.
Una forma de superar esta desventaja es
administrar grandes dosis del péptido terapéutico de interés al
paciente, de modo que aún si algo del péptido se degrada, queda aún
suficiente para hacer drásticamente efectivo. Sin embargo, este
método es muy molesto para el paciente. Ya que la mayoría de los
péptidos terapéuticos no pueden ser administrados en forma oral, el
péptido terapéutico tendría que ser o bien infundido constantemente,
frecuentemente administrado por medio de inyecciones intravenosas, o
frecuentemente administrado por la vía inconveniente de inyecciones
subcutáneas. La necesidad de una administración frecuente también
resulta en muchos péptidos terapéuticos potenciales que tienen un
costo proyectado inaceptablemente alto por cada tratamiento. La
presencia de grandes cantidades de péptido degradado puede generar
también efectos secundarios indeseables.
La incomodidad en su administración y los altos
costos son dos razones del por qué la mayoría de los péptidos
terapéuticos con atractivos perfiles de bioactividad no se
desarrollan como candidatos para drogas. En vez de eso, estos
péptidos terapéuticos son utilizados como moldes para el desarrollo
de compuestos peptidomiméticos para sustituir por péptido
terapéutico. Las grandes empresas farmacéuticas y de biotecnología
frecuentemente emprenden programas de optimización muy largos y
costosos para intentar desarrollar compuestos orgánicos sin
péptidos, que imiten la actividad observada con los péptidos
terapéuticos sin incurrir en un perfil inaceptable de efectos
secundarios. Por ejemplo, los péptidos cíclicos, peptidomiméticos y
pequeñas moléculas que provienen de una SAR costosa (Relación
Estructura-Actividad) y estudios de modelación
molecular han conducido al desarrollo de una increíble cantidad de
imitadores de péptidos. Sin embargo, estas imitaciones de péptidos
no reflejan de ninguna manera la naturaleza biológica exacta
original del péptido terapéutico, y por lo tanto son inferiores al
péptido terapéutico endógeno como agentes terapéuticos.
Una alternativa para crear imitaciones de
péptido es bloquear la acción de las peptidasas para prevenir la
degradación del péptido terapéutico o para modificar a los péptidos
terapéuticos de tal forma que se retarda su degradación mientras se
mantiene aún la actividad biológica. Tales métodos incluyen
conjugación con materiales poliméricos tales como dextranos,
polivinil pirrolidonas, glicopéptidos, polietilén glicol y
poliaminoácidos, conjugación con sulfatos de adroitina, así como
conjugación con polisacáridos, compuestos de bajo peso molecular
tales como aminoleticina, ácidos grasos, vitamina B_{12}, y
glicósidos. Estos conjugados, sin embargo, aún son a menudo
susceptibles a actividad de la proteasa. Además, la actividad
terapéutica de estos péptidos a menudo se reduce por la adición del
material polimérico. Finalmente, existe el riesgo de que los
conjugados generen una respuesta inmune cuando el material es
inyectado in vivo. Varios métodos incluyen conjugación ex
vivo con proteínas transportadoras, resultando en la producción
de conjugados aleatorios. Ya que los conjugados son difíciles de
fabricar, y su interés está limitado por la disponibilidad comercial
de los transportadores, así como por su pobre
fármaco-economía.
Existe por lo tanto necesidad de nuevos métodos
para modificar péptidos terapéuticos para protegerlos de la
actividad de la peptidasa y para proporcionar una larga duración de
acción in vivo, mientras se mantiene una baja toxicidad
reteniendo aún las ventajas terapéuticas de los péptidos
modificados.
US
5.654.276
Describe péptidos e imitaciones de péptidos que
se enlazan a, y al receptor de IL. Tales péptidos e imitaciones de
péptidos son útiles en los métodos para tratar desordenes que
involucran la producción inapropiada de, o respuesta a
IL-5 y o la producción y acumulación de eosinófilos,
tales como el asma, así como un en métodos diagnóstico que emplean
péptidos e imitaciones de péptidos marcados.
WO
99/24462
Los conjugados se preparan a partir de péptidos
que contienen RGD, por medio de la combinación de dichos péptidos o
análogos con un material que esté provisto de un grupo
funcionalmente reactivo capaz de reaccionar con un componente
sanguíneo (preferiblemente una célula sanguínea móvil o proteína
endógena). Los conjugados pueden administrarse a pacientes para
proporcionarles propiedades antiplaquetarias o de antiadhesión a
través de la inhibición del enlazamiento de fibrinógeno al receptor
GPIIb/IIIa, y pueden también ser utilizados como sondas para la
actividad del receptor. La administración al paciente puede hacerse
ya sea in vivo o ex vivo y puede llevarse a cabo ya
sea introduciendo al péptido que contiene RDG que incluye al grupo
funcional reactivo dentro del sistema vascular del paciente, o
preparando a dicho conjugado externamente e introduciendo a ese
conjugado al sistema vascular del paciente.
WO
99/48536
Se revelan los métodos de y las composiciones
para el suministro localizado de agentes terapéuticos que son
capaces de formar enlaces covalente con un sitio interés. Los
agentes terapéuticos útiles en la invención incluyen agentes de
cicatrización de heridas, agentes antibióticos, antiinflamatorios,
antioxidantes, antiprolifertivos, inmunosupresores, antiinfecciosos,
y anticancerígenos.
WO
95/10302
Se proveen nuevos reactivos bifuncionales útiles
por tener mayores tiempos de vida in vivo de agentes
fisiológicamente activos. Los reactivos comprenden conjugados de un
primer miembro de enlazamiento específico para un objetivo en un
huésped mamífero, tal como una toxina, droga de abuso, microbio,
célula inmune autoreactiva, célula infectada o tumoral, célula que
presenta antígeno, o similares, unidas a un segundo miembro de
enlazamiento específico para un componente sanguíneo de larga vida,
incluidas células, tales como eritrocitos, plaquetas o células
endoteliales, y proteínas del plasma. Estos conjugados encuentran
uso extendiendo el tiempo de vida y la disponibilidad del miembro
objetivo de enlazamiento para acoplar el objetivo y el componente
sanguíneo y así reducir la concentración libre del objetivo,
modulando el volumen de distribución del objetivo, dirigiendo el
objetivo a sitios de respuesta inmune mejorada, facilitando el
despeje del objetivo de la corriente sanguínea, o extendiendo la
estimulación de un inmunógeno.
WO
99/24075
Se proveen métodos y composiciones para
identificar compuestos que tienen afinidad o complementariedad por
una molécula objetivo. Los compuestos de acuerdo con la invención
pueden describirse por medio de la fórmula
E-Ca-R-Cb-A,
en donde E es un agente terapéutico o de diagnóstico, R es un grupo
reactivo, Ca y Cb son grupos conectores entre E y R y entre R y A,
respectivamente, y A es un grupo que tiene afinidad por albúmina de
suero humano, en donde el grupo de afinidad A comprende una
secuencia de residuos de aminoácidos
-01-02-X1-X2-B
en la cual los residuos de aminoácidos se seleccionan
independientemente del grupo de todos los veinte aminoácidos de
ocurrencia natural. Los compuestos de acuerdo con la invención
pueden utilizarse para marcar a la molécula objetivo,
particularmente donde la molécula objetivo se encuentra naturalmente
en una mezcla compleja, tal como un fluido fisiológico, como la
sangre. Por medio de marcación de afinidad in vivo, el tiempo
de vida de las entidades fisiológicamente activas puede mejorarse
grandemente llegando a enlazarse a componentes sanguíneos de larga
vida. La entidad enlazada covalentemente puede servir también como
antagonista o agonista de una proteína de enlazamiento particular o
como un inhibidor enzimático.
Esta invención está dirigida a vencer el
problema de degradación de péptidos en el organismo por medio de la
modificación del péptido terapéutico de interés y uniéndolo a
transportadores de proteína, de tal manera que se previene la acción
de la peptidasa, o se la reduce.
La presente invención está dirigida a modificar
y unir péptidos terapéuticos a transportadores de proteína,
preferiblemente albúmina, a través de tecnología ex vivo para
prevenir o reducir la acción de las peptidasas en virtud de una
modificación sintética sobre el primer residuo que va a ser
escindido. Los péptidos terapéuticos son usualmente activos en la
porción N-terminal, en la posición
C-terminal, o en una porción interior de la cadena
del péptido. Utilizando la tecnología de esta invención, se modifica
un sitio diferente a la porción activa de un péptido terapéutico con
ciertos grupos reactivos. Estos grupos reactivos son capaces de
formar enlaces covalentes con las presentes funcionalidades sobre
los componentes sanguíneos. Este grupo reactivo se ubica un sitio
tal que cuando el péptido terapéutico se enlaza al componente
sanguíneo, el péptido retiene una porción sustancial de la actividad
del precursor.
La modificación del péptido terapéutico a través
de la modificación química utilizada en la invención se hace de tal
manera que se conserva toda o la mayoría de la especificidad del
péptido a pesar de la unión a un componente de la sangre. Este
complejo terapéutico péptido-componente sanguíneo es
capaz de viajar ahora a diferentes regiones del organismo sin y
siendo degradado por peptidasas, con el péptido reteniendo aún su
actividad terapéutica. La invención es aplicable a todos los
péptidos terapéuticos conocidos y es analizada fácilmente bajo
condiciones fisiológicas por medio de la comparación directa de los
parámetros farmacocinéticos para el péptido terapéutico libre y
el
modificado.
modificado.
La presente invención está dirigida a un método
para sintetizar un péptido terapéutico modificado capaz de formar un
conjugado de un péptido terapéutico estabilizado por una peptidasa.
El péptido se compone de entre 3 y 50 aminoácidos. El péptido tiene
un aminoácido carboxi terminal, un aminoácido amino terminal, una
región terapéuticamente activa de aminoácidos y una región menos
terapéuticamente activa de aminoácidos. El péptido comprende un
grupo reactivo que reacciona con grupos amino, grupos hidroxilo, o
grupos tiol sobre los componentes sanguíneos para formar un enlace
covalente estable y formar así al péptido terapéutico estabilizado
por la peptidasa. En el péptido de la invención el grupo reactivo
se selecciona del grupo que consiste de grupos succinimidilo y
maleimido y el grupo reactivo se une a un aminoácido posicionado en
la región menos terapéuticamente activa de aminoácidos.
En una modalidad, la región terapéuticamente
activa del péptido incluye al aminoácido carboxi terminal y el grupo
reactivo se une a dicho aminoácido amino terminal.
En otra modalidad, la región terapéuticamente
activa del péptido incluye al aminoácido amino terminal y el grupo
reactivo se une al aminoácido carboxi terminal.
En otra modalidad, la región terapéuticamente
activa del péptido incluye al aminoácido carboxi terminal y el grupo
reactivo se une a un aminoácido posicionado entre el aminoácido
amino terminal y el aminoácido carboxi terminal.
En aún otra modalidad, la región
terapéuticamente activa incluye al aminoácido amino terminal y el
grupo reactivo se une a un aminoácido posicionado entre el
aminoácido amino terminal y el aminoácido carboxi terminal.
El presente método inventivo para sintetizar al
péptido terapéutico modificado comprende las siguientes etapas: a)
escoger una posición dentro de la región menos terapéuticamente
activa; b) si el péptido terapéutico no contiene una cisteína,
entonces el péptido se sintetiza a partir del aminoácido carboxi
terminal y el grupo reactivo se adiciona al aminoácido carboxi
terminal; o si el péptido terapéutico contiene solamente una
cisteína, entonces la cisteína reacciona con un grupo protector
antes de la adición del grupo reactivo a un aminoácido en la región
menos terapéuticamente activa del péptido; o si el péptido
terapéutico contiene dos cisteínas como puente disulfuro, entonces
las dos cisteínas se oxidan y el grupo reactivo se añade al
aminoácido amino terminal, o al aminoácido carboxi terminal, o a un
aminoácido posicionado entre el aminoácido carboxi terminal y el
aminoácido amino terminal del péptido terapéutico; o si el péptido
terapéutico contiene más de dos cisteínas como puentes disulfuro,
las cisteínas se oxidan secuencialmente en los puentes disulfuro y
el péptido se purifica antes del adición de los grupos reactivos al
aminoácido carboxi terminal; c) formar un enlace covalente estable
entre el grupo reactivo y un grupo amino, grupo hidroxilo, o grupo
tiol sobre albúmina in vivo o ex vivo y proveyendo un
conjugado péptido-albúmina, generando así al péptido
terapéutico estabilizado por la peptidasa, mientras se retiene la
actividad terapéutica del péptido terapéutico; el conjugado
péptido-albúmina tiene una mayor estabilidad hacia
la degradación por la peptidasa que el péptido terapéutico; y d)
analizar la actividad terapéutica del conjugado
péptido-albúmina y la estabilidad del conjugado
péptido-albúmina hacia la degradación por la
peptidasa; confirmar que el conjugado
péptido-albúmina tiene una mayor estabilidad que el
péptido terapéutico; confirmar que el conjugado
péptido-albúmina retiene la actividad terapéutica
del péptido terapéutico, y confirmar la posición escogida dentro de
dicha región terapéuticamente menos activa. Alternativamente, se
añade una lisina terminal al aminoácido carboxi terminal, y el grupo
reactivo se añade a la lisina terminal.
La presente invención está dirigida también a un
método para proteger a un péptido terapéutico de la actividad de la
peptidasa in vivo, estando compuesto el péptido con entre 3 y
50 aminoácidos y teniendo una región terapéuticamente activa de
aminoácidos y una región menos terapéuticamente activa de
aminoácidos. El método comprende las siguientes etapas:
- (a)
- determinar la región terapéuticamente activa de aminoácidos;
- (b)
- modificar al péptido en el aminoácido incluido en la región menos terapéuticamente activa de aminoácidos por medio de la unión de un grupo reactivo al aminoácido para formar un péptido modificado, de tal manera que el péptido modificado tenga actividad terapéutica y seas capaz de formar un enlace covalente in vivo con funcionalidad reactiva sobre un componente sanguíneo, tal como la albúmina;
- (c)
- formar un enlace covalente entre la entidad reactiva y una funcionalidad reactiva sobre la albúmina para formar un conjugado péptido-albúmina, protegiendo así al péptido de la actividad de la peptidasa mientras se retiene la actividad terapéutica del péptido terapéutico; y
- (d)
- analizar la actividad terapéutica del conjugado péptido-albúmina y la estabilidad del conjugado péptido-albúmina hacia la degradación por la peptidasa; confirmar que el conjugado péptido-albúmina tiene una mayor estabilidad que el péptido terapéutico y confirmar que el conjugado péptido-albúmina retiene la actividad terapéutica del péptido terapéutico. Estas etapas se llevarán a cabo ex vivo.
Los péptidos útiles en las composiciones y los
métodos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, los
péptidos presentados en las SEQ ID NO: 1 a la SEQ ID NO: 1617.
Para asegurar la comprensión completa de la
invención, se suministran las siguientes definiciones:
- Grupos Reactivos: los grupos reactivos son entidades capaces de formar un enlace covalente. Tales grupos reactivos se acoplan o se enlazan a un péptido terapéutico de interés. Los grupos reactivos serán generalmente estables en un ambiente acoso y serán usualmente un grupo carboxi, fosforil, o acilo conveniente, ya sea como un éster o un anhídrido mezclado, o un imidato, capaces así de formar un enlace covalente con funcionalidades tales como las de un grupo amino, un hidroxi o un tiol en el sitio objetivo sobre componentes sanguíneos móviles. Para la mayor parte, los ésteres involucrarán compuestos fenólicos, o serán tiol ésteres, alquil ésteres, ésteres de fosfato, o similares. Los grupos reactivos incluyen a los grupos succimidilo y maleimido.
- Funcionalidades: las funcionalidades son grupos sobre componentes sanguíneos, incluidas proteínas móviles y fijas, cuyos grupos reactivos sobre péptidos terapéuticos modificados reacciona para formar enlaces covalentes. Las funcionalidades usualmente incluyen grupos hidroxilo para enlazarse a grupos reactivos éster, grupos tiol para enlazarse a maleimidas, grupos imidatos y tioéster; grupos amino para enlazarse a grupos activados carboxilo, fosforilo u otros grupos acilo sobre grupos reactivos.
- Componentes Sanguíneos: los componentes sanguíneos pueden ser ya sean fijos o móviles. Los componentes sanguíneos fijos son componentes sanguíneos no móviles e incluyen tejidos, receptores de membrana, proteínas intersticiales, proteínas de fibrina, colágenos, plaquetas, células endoteliales, células epiteliales y sus membranas asociadas y receptores membranosos, células somáticas corporales, células esqueletales y células de músculo liso, componentes neuronales, osteocitos y osteoclastos y todos los tejidos corporales especialmente aquellos asociados con los sistemas circulatorio y linfático. Los componentes sanguíneos móviles son componentes sanguíneos que no tienen una posición fija para ningún periodo de tiempo prolongado, generalmente que no exceden de 5, más usualmente un minuto. Estos componentes sanguíneos no están asociados a la membrana y están presentes en la sangre por períodos prolongados de tiempo, y están presentes en una concentración mínima de al menos 0,1 \mug/ml. Los componentes sanguíneos móviles incluyen albúmina de suero, transferrina, ferritina e inmunoglobulinas tales como IgM e IgG. La vida media de los componentes sanguíneos móviles es aproximadamente al menos de 12 horas.
- Grupos Protectores: los grupos protectores son fracciones químicas utilizadas para proteger a los derivados de los péptidos de reaccionar consigo mismos. Los diferentes grupos protectores se revelan aquí y en la patente estadounidense No. 5.493.007 que se incorpora aquí por referencia. Tales grupos protectores incluyen acetilo, fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), t-butiloxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), y similares. Los aminoácidos específicos protegidos se describen en la Tabla 1.
- Grupos de Enlazamiento: Los grupos de enlazamiento son fracciones químicas que enlazan o conectan grupos reactivos a péptidos terapéuticos. Los grupos enlazantes pueden comprender uno o más grupos alquilo, grupo alcoxi, grupo alquenilo, grupo alquinilo o grupo amino sustituido por grupos alquilo, grupo cicloalquilo, grupo policíclico, grupos arilo, grupos poliarilo, grupos arilo sustituidos, grupos heterocíclicos, y grupos heterocíclicos sustituidos. Los grupos de enlazamiento pueden comprender también polietoxiaminoácidos tales como AEA (ácido(2-amino)etoxi acético) o un grupo preferido de enlazamiento AEEA (ácido [2-(2-amino)etoxi)]etoxi acético). Un grupo preferido de enlazamiento es el ácido aminoetoxietoxiacético (AEEA).
- Grupos Funcionales Sensibles - un grupo funcional sensible es un grupo de átomos que representa un sitio potencial de reacción sobre un péptido terapéutico. Si está presente, un grupo funcional sensible puede escogerse como el punto de unión para la modificación del grupo reactivo del enlazador. Los grupos funcionales sensibles incluyen pero no se limitan a grupos carboxilo, amino, tiol e hidroxilo.
- Péptidos Terapéuticos Modificados - un péptido terapéutico modificado es un péptido terapéutico que ha sido modificado por medio de la unión de un grupo reactivo, y es capaz de formar péptido estabilizado por una peptidasa a través de la conjugación a componentes sanguíneos. El grupo reactivo puede unirse al péptido terapéutico ya sea a través de un grupo de enlazamiento, u opcionalmente sin el uso de un grupo de enlazamiento. También se contempla que uno o más aminoácidos adicionales puedan añadirse al péptido terapéutico para facilitar la unión al grupo reactivo. Los péptidos modificados pueden administrarse in vivo de tal manera que la conjunción con componentes sanguíneos ocurre in vivo, o pueden conjugarse primero a componentes sanguíneos in vitro y el péptido estabilizado por la peptidasa (como se define más adelante) administrado in vivo. Los términos "péptido terapéutico modificado" y "péptido modificado" pueden utilizarse en forma intercambiable en esta aplicación.
- Péptidos Terapéuticos Estabilizados por la Peptidasa - un péptido terapéutico estabilizado por la peptidasa es un péptido modificado que se ha conjugado a un componente sanguíneo a través de un enlace covalente formado entre el grupo reactivo del péptido modificado y las funcionalidades del componente sanguíneo, con o sin un grupo de enlazamiento. Los péptidos estabilizados por la peptidasa son más estables en presencia de peptidasas in vivo que de un péptido no estabilizado. Un péptido terapéutico estabilizado por una peptidasa tiene generalmente una vida media mayor en al menos 10-50% en comparación con un péptido no estabilizado de secuencia idéntica. La estabilidad de la peptidasa se determina comparando la vida media del péptido terapéutico no modificado en suero o sangre con la vida media de un péptido terapéutico equivalente modificado en suero o sangre. La vida media se determina muestreando el suero o la sangre después de la administración de los péptidos modificado y no modificado y determinando la actividad del péptido. Además de determinar la actividad, también puede medirse la longitud del péptido terapéutico.
- Péptidos Terapéuticos - como se usa en esta invención, los péptidos terapéuticos son cadenas de aminoácidos entre 2-50 aminoácidos con actividad terapéutica, como se define más adelante. Cada péptido terapéutico tiene un terminal amino (también llamado aminoácido N-terminal o aminoácido amino terminal), un terminal carboxilo (también llamado aminoácido C-terminal o aminoácido carboxilo terminal) y aminoácidos interiores localizados entre el terminal amino y el terminal carboxilo. El terminal amino se define por medio del único aminoácido en la cadena del péptido terapéutico con un grupo \alpha-amino libre. El terminal carboxilo se define por medio del único aminoácido en la cadena del péptido terapéutico con un grupo \alpha-carboxilo libre.
Los péptidos terapéuticos utilizados en la
presente invención contienen una región terapéuticamente activa
generalmente localizada en el terminal amino, en el terminal
carboxilo, hubo en el aminoácido interior. La región
terapéuticamente activa puede identificarse utilizando una
sustitución ciega o conducida por la relación de la actividad
estructural (SAR), como se define con más detalle en esta solicitud.
SAR es un análisis que define la relación entre la estructura de una
molécula y su actividad farmacológica para una serie de compuestos.
Alternativamente, donde la región terapéuticamente activa ha sido
previamente definida y está disponible en la literatura, puede
obtenerse recurriendo a referencias tales como las revistas
científicas. El conocimiento de la localización de la región
terapéuticamente activa del péptido es importante para modificar al
péptido terapéutico, como se define con más detalle más
adelante.
Los péptidos terapéuticos utilizados en esta
invención también contienen una región menos terapéuticamente activa
generalmente localizada en el terminal amino, en o cerca del
terminal carboxilo, o en o cerca de un aminoácido interno. La región
menos terapéuticamente activa es una región de aminoácidos que no
coincide con la región terapéuticamente activa del péptido
terapéutico. La región menos terapéuticamente activa se localiza
generalmente por fuera de la región terapéuticamente activa, de tal
manera que la modificación en la región menos terapéuticamente
activa no afecta sustancialmente la actividad terapéutica del
péptido terapéutico. Por ejemplo, si la región terapéuticamente
activa se localiza en el terminal amino, el péptido terapéutico se
modificará o bien el terminal carboxilo o en un aminoácido interno.
Alternativamente, si la región terapéuticamente activa se localiza
en el terminal carboxilo, el péptido terapéutico se modificará ya
sea en el terminal amino o en un aminoácido interno. Finalmente, si
la región terapéuticamente activa se localiza en una región interna,
el péptido terapéutico se modificará o bien en el terminal amino o
en el terminal carboxilo.
"Actividad terapéutica" es cualquier
actividad dirigida a sanar o a curar un desorden biológico en un
paciente. Ejemplos de dichos péptidos terapéuticos incluyen hormonas
pituitarias tales como la vasopresina, la oxitocina, hormonas
estimuladoras de melanocitos, hormonas adrenocorticotrópicas,
hormonas de crecimiento; hormonas hipotalámicas tales como el factor
de liberación de la hormona del crecimiento, el factor de liberación
de la corticotropina, los péptidos de liberación de la prolactina,
la hormona de liberación de la gonadotropina y sus péptidos
asociados, las hormonas para la liberación de la hormona
luteinizante, la hormona para la liberación de la tirotropina, la
orexina, y la somatostatina; las hormonas tiroideas tales como las
calcitoninas, los precursores de calcitonina, y los péptidos
relacionados con el gen de la calcitonina; las hormonas
paratiroideas y sus proteínas relacionadas; las hormonas
pancreáticas tales como la insulina y péptidos como la insulina,
glucagón, somatostatina, polipéptidos pancreáticos, amilina, péptido
YY, y neuropéptido Y; hormonas digestivas tales como la gastrina,
péptidos de liberación de la gastrina, péptidos inhibidores de la
gastrina, colecistoquinina, secretina, motilina, y péptido
intestinal vasoactivo; péptidos natriuréticos tales como los
péptidos natriuréticos atriales, péptidos natriuréticos cerebrales,
y péptidos natriuréticos tipo C; neuroquininas tales como la
neuroquinina A, neuroquinina B, y la sustancia P; péptidos
relacionados con la renina tales como los sustratos de renina y los
inhibidores y angiotensinas; endotelinas, incluida la gran
endotelina, los antagonistas del receptor de la endotelina A, y los
péptidos sarafotoxinas; y otros péptidos tales como los péptidos
adrenomedulina, los péptidos alatostatina, fragmentos de proteína
beta amiloidea, péptidos antibióticos y antimicrobiales, péptidos
relacionados con la apoptosis, péptidos de células de la bolsa,
bombesina, péptidos de la proteína ósea Gla, péptidos CART,
péptidos quimiotácticos, péptidos cortistatina, péptidos
relacionados con fragmentos de fibronectina y fibrina, péptidos FMRF
y análogos, péptidos galanina y relacionados, factores de
crecimiento y péptidos relacionados, fragmentos de proteína de
enlazamiento al péptido terapéutico G, guanilina y uroguanilina,
péptidos inhibina, interleuquina y proteínas receptoras de
interleuquina, fragmentos de laminina, péptidos de fragmentos de
leptina, leucoquininas, péptidos de desgranulación de mastocitos,
polipéptidos activadores de la adenilato ciclasa de la pituitaria,
pancreastatina, péptido T, polipéptidos, péptidos relacionados con
virus, reactivos de transducción de señal, toxinas, y péptidos
misceláneos tales como análogos de péptidos adyuvantes, factor de
apareamiento alfa, péptido antiarrítmico, polipéptido
anticongelante, péptido anorexigénico, péptido antireproductivo
pineal bovino, bursina, péptido P16 de la región C3, factor de
necrosis tumoral, péptido cadherina, fragmento de cromogranina A,
tetrapéptido contraceptivo, conantoquina G, conantoquina T, péptido
cardioactivo de crustáceo, telopéptido C, péptido b588 de citocromo,
decorsina, péptido delicioius, péptido para inducción se sueño
delta, fragmento inhibidor de enlazamiento de diazepam, péptido
bloqueador de la óxido nítrico sintasa, péptido OVA, inhibidor de la
calpaína plaquetaria(P1), inhibidor activador plasminógeno 1,
rigina, péptido relacionado con la esquizofrenia, factor tímico del
suero, inhibidor 1 de la peptidasa Aterapeutica de sodio y potasio,
speract, péptido activador del esperma, sistemina, agonista receptor
de trombina, factor humoral tímico gama2, timopentina, timosina alfa
1, factor del timo, tuftsina, hormona adipocinética, pentapéptido
urémico y otros péptidos terapéuticos.
Los fragmentos de péptido escogidos a partir de
la secuencia determinada de aminoácidos de un péptido terapéutico
como la suministrada en el Listado de Secuencia adjunto, constituyen
el punto de partida en el desarrollo comprendido por la presente
invención. El rango de péptidos va de 2 a 50 aminoácidos de
longitud. Los términos intercambiables "fragmento de péptido" y
"porción de péptido" significa que incluyen tanto a las
secuencias de aminoácidos de ocurrencia natural como sintética que
se derivan de una secuencia de aminoácidos de ocurrencia
natural.
En una modalidad, el péptido y los fragmentos de
péptido se sintetizan por medios convencionales, ya sea por medio de
métodos de laboratorio o de máquinas automatizadas para síntesis de
péptidos como se discute con más detalle más adelante. Sin embargo,
también es posible obtener fragmentos de los péptidos por medio de
fragmentación de la secuencia de aminoácidos de ocurrencia natural,
utilizando, por ejemplo, una enzima proteolítica. Además, es posible
obtener los fragmentos deseados del péptido terapéutico a través del
uso de tecnología de ADN recombinante, como lo revelan Maniatis, T y
colaboradores, Molecular Biology: A Laboratory Manual, Cold Spring
Harbor, Nueva York (1982), que se incorpora aquí por referencia. Se
contempla también el uso de otras nuevas modificaciones a las
metodologías ya existentes.
La presente invención incluye péptidos que
pueden derivarse de la secuencia de ocurrencia natural del péptido
terapéutico. Se dice que un péptido "puede derivarse de una
secuencia de aminoácidos de ocurrencia natural" si puede
obtenerse por medio de fragmentación de una secuencia de ocurrencia
natural, o si puede sintetizarse con base en el conocimiento de la
secuencia de aminoácidos de ocurrencia natural o del material
genético (ADN o ARN) que codifica a esta secuencia. Dentro del
alcance de la presente invención se incluyen aquellas moléculas que
se dice que son "derivadas" de un péptido. Tal "derivado"
tiene las siguientes características: (1) comparte homología
sustancial con el péptido terapéutico o con un fragmento del péptido
de tamaño similar y (2) es capaz de actuar con la misma actividad
terapéutica que el péptido.
Se dice que un derivado de un péptido comparte
"homología sustancial" con el péptido si las secuencias de
aminoácidos del derivado son al menos 80%, y más preferiblemente al
menos 90%, y lo más preferible al menos 95% similares a aquellas o
bien del péptido o de un fragmento del péptido que tiene el mismo
número de residuos de aminoácidos que el derivado.
Los derivados de la presente invención incluyen
fragmentos que, además de contener una secuencia que es
sustancialmente homóloga a aquella de un péptido terapéutico de
ocurrencia natural, puede contener uno o más aminoácidos adicionales
en sus terminales amino y/o carboxi como se discute con más detalle
más adelante. Así, la invención se relaciona con los fragmentos de
polipéptidos del péptido terapéutico que puede contener uno o más
aminoácidos que pueden no estar presentes en una secuencia de
péptido terapéutico de ocurrencia natural siempre que tales
fragmentos tengan actividad terapéutica que exceda aquella del
péptido terapéutico.
En forma similar, la invención incluye
fragmentos de polipéptido que, aunque contienen una secuencia que es
sustancialmente homóloga a aquella de un péptido terapéutico de
ocurrencia natural, puede carecer de uno o más de los aminoácidos
adicionales en sus terminales amino y/o carboxi que se encuentran
naturalmente sobre el péptido terapéutico. Así, la invención se
relaciona con fragmentos de polipéptido del péptido terapéutico que
puede carecer de uno o más aminoácidos que están normalmente
presentes en la secuencia del péptido de ocurrencia natural siempre
que tales polipéptidos tengan una actividad terapéutica que exceda
aquella del péptido terapéutico.
La invención también abarca a las variantes
obvias o triviales de los fragmentos descritos anteriormente que
tienen sustituciones de aminoácidos de poca importancia (y por lo
tanto tienen secuencias de aminoácidos que difieren de aquellas de
la secuencia natural) siempre que tales variantes tengan una
actividad que sea sustancialmente idéntica a aquella de los
derivados anteriormente descritos. Ejemplos de sustituciones obvias
o triviales incluyen la sustitución de un residuo básico por otro
(esto es, Arg por Lys), la sustitución de un residuo hidrófobo por
otro (esto es, Leu por Ile), o la sustitución de un residuo
aromático por otro (esto es, Phe por Tyr), etc.
Como se conoce en el estado de la técnica, los
residuos de aminoácidos pueden estar en su forma protegida o
desprotegida, usando grupos protectores amino o carboxilo apropiados
como se discute en detalle más adelante. Los péptidos de longitud
variable pueden estar en la forma de aminas libres (sobre el
N-terminal), o sales de adición ácida de las mismas.
Las sales de adición ácida comunes son sales ácidas hidrohálicas,
esto es, HBr, HI, o, más preferiblemente, HCl. Los cationes útiles
son cationes metálicos alcalinos o alcalinoterreos (esto es, Na, K,
Li, Ca, Ba, etc.) o cationes amino (esto es, tetraalquilamonio,
trialquilamonio, donde alquil puede ser C_{1}C_{12}).
Cualquier péptido que tenga actividad
terapéutica puede ser utilizado en esta invención. La siguiente
lista de péptidos provee ejemplos de péptidos que pueden ser
utilizados en esta invención, pero no es exhaustiva y no limita de
ninguna manera el número o tipo de péptidos que pueden ser
utilizados en esta invención. Estos péptidos terapéuticos y los
fragmentos producidos a partir de estos péptidos pueden ser
modificados de acuerdo la presente invención, y utilizados
terapéuticamente en el organismo.
Hormonas adrenocorticotrópicas (ACTH,
corticotropina aka) (SEQ ID NOS: 1-22) - Las
funciones endocrinas de la corteza adrenal son reguladas por medio
de una hormona pituitaria anterior, ACTH. La ACTH, un péptido de 39
aminoácidos se genera en las células corticotrópicas de la
pituitaria anterior bajo el control del factor de liberación de
corticotropina. La ACTH se deriva por medio de una modificación post
traducción de un precursor de 241 aminoácidos conocido como
pro-opiomelanocortina (POMC).
El papel biológico de la ACTH es el de mantener
el volumen y la viabilidad de la corteza adrenal y estimular la
producción de esteroides de la corteza adrenal, principalmente
cortisol y costicosterona. El mecanismo de acción de la ACTH
involucra el enlazamiento al receptor de la ACTH seguido por la
activación de la adenilato ciclasa, elevación del AMP cíclico
(AMPc), y el incremento de actividad de la proteína quinasa A (PKA)
del tejido de la corteza adrenal. El principal efecto de estos
eventos es el de incrementar la actividad de una enzima para la
escisión de una cadena lateral, que convierte al colesterol en
pregnenolona. Debido a la distribución de enzimas en las diferentes
subdivisiones de la corteza adrenal, el efecto fisiológico principal
de la ACTH es la producción de los glucocorticosteroides.
Además de su función de control de la actividad
adrenal cortical, la ACTH parece tener diversos papeles biológicos
que incluyen la modulación de las glándulas endocrina y exocrina, la
regulación de la temperatura e influye sobre la regeneración y el
desarrollo de los nervios. Además, la ACTH y sus fragmentos afectan
la motivación, el aprendizaje, y el comportamiento. El uso de la
ACTH como un agente terapéutico puede ayudar así al control de estas
funciones. La liberación de ACTH de la pituitaria anterior es
mediada por el factor de liberación de corticotropina (CRF).
Péptidos de la Hormona de Crecimiento
(SEQ ID NOS: 23-24, 45) - El lactógeno placentario
humano (hPL), las hormonas de crecimiento, y la prolactina (Prl)
comprenden a la familia de las hormonas de crecimiento. Todas tienen
alrededor de 200 aminoácidos, 2 enlaces disulfuro, y sin
glicosilación. Aunque cada una tiene receptores especiales y
características únicas para su actividad, todas poseen actividad
promotora de crecimiento y lactogénica. La GH madura (22.000
daltons) se sintetiza en somatotropos acidófilos de la pituitaria
como una cadena de polipéptido sencilla. Debido al empalme alterno
de ARN, se segrega también una pequeña cantidad de una forma
molecular algo más pequeña.
Existe un número de deficiencias genéticas
asociadas con la GH. Los enanos deficientes en GH carecen de la
habilidad para sintetizar o segregar GH, y estos individuos con poca
saturación responden bien a la terapia con la GH. Los pigmeos
carecen de la respuesta IGF-1 a la GH pero no a sus
efectos metabólicos; por lo tanto en los pigmeos la deficiencia es
por naturaleza posterior al receptor. Finalmente, los enanos de tipo
Laron tienen GH normal o en exceso en el plasma, pero carecen de
receptores de la GH en el hígado y tienen niveles bajos de
IGF-1 en circulación. El efecto en estos individuos
está claramente relacionado con una incapacidad para responder a la
GH por medio de la producción de IGF-1. La
producción de cantidades excesivas de GH antes del cierre
epifisario de los huesos largos conduce a gigantismo, y cuando la GH
se hace excesiva después del cierre epifisario, el crecimiento acral
del hueso conduce a los rasgos característicos de la acromegalia.
Utilizando la GH como agente terapéutico ayudaría en el tratamiento
de estos desórdenes, y potencialmente estimula el crecimiento en
otros casos de la corta estatura con niveles normales o bajos de
GH.
Hormonas Estimuladoras de Melanocitos (MSH)
(SEQ ID NOS: 25-39) - La hormona estimuladora
del melanocito (MSH) se genera en la pituitaria intermedia bajo el
control de la dopamina. Las MSH pueden tener importantes papeles
fisiológicos en el control de la melanogénesis de las células
pigmentarias en vertebrados, la función neural relacionada con el
aprendizaje y el comportamiento, y el desarrollo fetal. Ver
Sawyer, T.K. y colaboradores, Proc. Nat. Acad. Sci. Estados Unidos,
79, 1751 (1982).
Oxitocina (SEQ ID NOS:
40-44) - La oxitocina está involucrada en el
mejoramiento de la lactancia, la contracción del útero, y la
relajación de la pelvis antes del parto. La secreción de oxitocina
en mujeres durante la lactancia es estimulada por la
retroalimentación neural directa obtenida por estimulación del pezón
durante la lactancia. Sus efectos fisiológicos incluyen la
contracción de las células mioepiteliales de la glándula mamaria,
que inducen la eyección de leche de las glándulas mamarias, y la
estimulación de la contracción del músculo liso uterino que conduce
al parto. La oxitocina causa que las células mioepiteliales que
rodean a los acinos secretores de las glándulas mamarias se
contraigan, empujando la leche a través de los conductos. Además,
estimula la liberación de prolactina, y la prolactina es trófica
sobre el pecho y estimula la formación acinar de leche. Una
oxitocina conjugada podría por lo tanto ser utilizada para ayudar en
la lactancia y para ayudar a relajar la pelvis antes del nacimiento.
También podría ser utilizada para prevenir una hemorragia uterina
posterior al parto.
Vasopresina (ADH) (SEQ ID NOS:
46-72) - La vasopresina también es conocida como
una hormona antidiurética (ADH), ya que es la principal reguladora
de la osmolaridad del fluido corporal, causando antidiuresis e
incremento de la presión sanguínea. La Vasopresina se enlaza a los
receptores de la membrana plasmática y actúa a través de las
proteínas G para activar al sistema regulador de la AMP
cíclica/proteína quinasa A (AMPc/PKA). La secreción de la
vasopresina se regula en el hipotálamo por medio de los
osmoreceptores, que sienten la concentración de agua y estimulan
una mayor secreción de vasopresina cuando la osmolaridad en el
plasma aumenta. La vasopresina secretada incrementa la velocidad de
reabsorción del agua en las células tubulares del riñón, causando la
excreción de orina que es concentrada en Na^{+} y por lo tanto
produce una caída neta en la osmolaridad de los sonidos corporales.
La deficiencia de vasopresina conduce a una orina muy aguada y a
polidipsia, una coalición conocida como diabetes insípida. El uso de
vasopresina conjugada o de fragmentos de vasopresina prevendría por
lo tanto estos desórdenes y permitiría el mantenimiento regular de
la osmolaridad del organismo.
Factor de Liberación de Corticotropina (CRF)
& péptidos relacionados (SEQ ID NOS: 73-102)
- El factor de liberación de corticotropina (CRF), un péptido de 41
aminoácidos, juega un papel significativo en la coordinación de la
respuesta total para dar énfasis a través de las acciones tanto en
el cerebro como en la periferia. En el cerebro el CRF se produce y
se segrega principalmente a partir de neuronas parvocelulares del
núcleo hipotalámico paraventricular. A partir de allí, las neuronas
que contienen al CRF se proyectan hacia la zona capilar del portal
de la protuberancia media y actúan para estimular la secreción de la
hormona adrenocorticotrópica (ACTH), beta-endorfina,
y otros péptidos derivados de la proopiomelanocortina (POMC) de la
glándula pituitaria. La subsiguiente liberación inducida de la ACTH
de glucocorticoides adrenales representa la etapa final en el eje
adrenal-pituitario-hipotalámico
(HPA), que media la respuesta endocrina para dar énfasis. Además de
su papel neuroendocrino, el CRF también actúa como un
neurotransmisor y neuromodulador para producir un amplio espectro de
efectos autonómicos, de comportamiento e inmunes para los estímulos
fisiológico, farmacológico y patológico.
Los estudios clínicos indicaron que la
hipersecreción del CRF está asociada con diferentes enfermedades,
tales como depresión mayor, enfermedades relacionadas con la
ansiedad, desórdenes de alimentación, así como desórdenes
inflamatorios. Se han encontrado bajos niveles del CRF en la
enfermedad de Alzheimer, demencias, obesidad, y muchas enfermedades
endocrinas. Por lo tanto, el uso del CRF como agente terapéutico
para combatir los efectos asociados con los altos niveles o los
bajos niveles de CRF suministrará una base para el tratamiento de
las enfermedades que están asociadas con los niveles anormales del
CRF. Se han descubierto y estudiado ampliamente diferentes
antagonistas peptídicos y antagonistas no peptídicos, incluyendo al
\alpha-helicoidal
CRF(9-41), Astresina,
D-PheCRF(12-41) (péptido
antagonista) y CP-154526 (antagonista no peptídico).
Estos antagonistas del CRF pueden proveer un nuevo agente para el
tratamiento de la depresión, ansiedad y otras enfermedades
relacionadas con el CRF. Los péptidos conjugados del CRF podrían ser
usados entonces para mantener salud adrenal y viabilidad durante el
uso de esteroides a largo plazo o como agentes
antiinflamatorios.
Péptidos Asociados a la Hormona de Liberación
de Gonadotropina (GAP) (SEQ ID NOS: 103-110) -
Los GAP están contenidos en la molécula precursora para la hormona
de liberación de la gonadotropina (GnRH). Los GAP tienen propiedades
inhibidoras de la prolactina. Gn-RH es una hormona
segregada por el hipotálamo que estimula la liberación de la hormona
estimuladora del folículo de las hormonas gonadotrópicas (FSH) y de
la hormona luteinizante (LH). Los bajos niveles de hormona sexual
circulante reducen la inhibición de retroalimentación sobre la
síntesis de Ngr., conduciendo a elevados niveles de FSH y LH. Estas
hormonas péptido se enlazan al tejido gonadal, resultando en la
producción de hormona sexual a través de rutas mediadas por AMP
cíclico (AMPc) y la proteína quinasa A (PKA). Un GnRM conjugado
podría ser utilizado para ayudar a la fertilidad, o como un
contraceptivo ya sea en machos o en hembras. Este agente tendría uso
en animales así como en humanos.
Factor de Liberación de la Hormona del
Crecimiento (GRF) (SEQ ID NOS: 111-134) - El GRF
es un péptido hipotalámico que juega un papel crítico en el control
de de la síntesis y secreción de hormona de crecimiento en la
pituitaria anterior. También han sido reportados algunos péptidos
cortos no relacionados estructuralmente para producir la secreción
de la hormona del crecimiento por medio de un mecanismo
diferente.
Bajo la influencia del GRF, la hormona del
crecimiento es liberada dentro de la circulación sistémica, causando
que el tejido objetivo segregue IGF-1. La hormona
del crecimiento también tiene otros efectos metabólicos más
directos; es tanto hiperglicémica como lipolítica. La fuente
principal de IGF-1 sistémico es el hígado, aunque la
mayoría de los otros tejidos segregan y contribuyen al
IGF-1 sistémico. El IGF-1 del hígado
se considera que es el regulador principal del crecimiento del
tejido. En particular, se cree que el IGF-1
segregado por el hígado para sincronizar el crecimiento de todo el
cuerpo, resulta en un balance homeostático de la masa y del tamaño
del tejido. El IGF-1 segregado por los tejidos
periféricos se considera generalmente como autocrino o paracrino en
su acción biológica. El uso de un GRF conjugado como agente
terapéutico para incrementar la liberación de GH, ayudaría entonces
en el tratamiento de los desordenes que involucran a las funciones
de crecimiento reguladas por el GRF.
Hormonas para la Liberación de la Hormona
Luteinizante (LH-RH) (SEQ ID NOS:
135-161) - La hormona para la liberación de la
hormona luteinizante es el mediador clave en la neuroregulación de
la secreción de gonadotropinas, hormona luteinizante (LH) y hormona
estimuladora del folículo (FSH). LH-RH pueden
modificar el comportamiento sexual por medio de la regulación de la
gonadotropina en plasma y los niveles de esteroide sexual.
Ver Vale, W.W. y colaboradores, Peptides, Structure and
Biological Function, Proceedings of the Sixth American Peptide
Symposium, Gross, E. y Meienhofer, M., eds., 781 (1979). Un agente
LH-RH podría ser utilizado para estimular la
ovulación en humanos o animales como ayuda para la fertilidad.
Orexinas (SEQ ID NOS:
162-164) - Las orexinas son una familia de
neuropéptidos del hipotálamo que han sido recientemente descubiertas
y caracterizadas. Las orexinas estimulan el apetito y el consumo de
alimento. Sus genes se expresan bilateralmente y simétricamente en
el hipotálamo lateral, que se determinó antes por ser el "centro
alimentador" del hipotálamo. En contraste, el así llamado centro
de satisfacción se expresa en el hipotálamo ventromedial y está
dominado por la red neuropéptida regulada por la leptina.
Péptidos para la Liberación de Prolactina
(SEQ ID NOS: 65-170) - La prolactina es
producida por los lactótropos acidófilos de la pituitaria. Los
péptidos para la liberación de la prolactina actúan sobre el
lactótropo para liberar prolactina. Los PRL inician y mantienen la
lactación en mamíferos, pero normalmente solamente en el tejido
mamario que ha sido cebado con hormonas sexuales estrógenas. Un PRP
conjugado podría ser utilizado para incrementar la lactación en
humanos o animales.
Somatostatina (SEQ ID NOS:
171-201) - También conocida como Factores para
la Inhibición de la Liberación de la Hormona del Crecimiento (GIF),
la somatostatina es un péptido de 14 aminoácidos que es segregado
tanto por el hipotálamo como por las células d del páncreas (su
versión pancreática se discute más adelante). Se ha reportado que la
somatostatina modula las funciones fisiológicas en diferentes sitios
incluidos la pituitaria, el páncreas, el intestino y el cerebro.
Inhibe la liberación de hormona del crecimiento, insulina, y
glucagón. Tiene muchas funciones biológicas, que incluyen: la
inhibición de la secreción de la hormona basal y estimulada de las
células endocrinas y exocrinas, un efecto sobre la actividad motora
y la función cognitiva, y un posible valor terapéutico en las
células pequeñas del cáncer de pulmón. Ver Reubi, J.C. y
colaboradores, Endocrinology, 110, 1049 (1982). Una somatostatina
conjugada podría ser utilizada para tratar el gigantismo en niños o
la acromegalia en los adultos.
Hormona Liberadora de la Tirotropina (THR) y
Análogos (SEQ ID NOS: 202-214) - La THR estimula
la producción de la hormona para estimulación de la tiroides (THS,
también conocida como tirotropina) y la secreción de prolactina. En
adultos, la TSH es la responsable de la sobreregulación general de
la síntesis de la proteína y de inducir un estado de balance
positivo de nitrógeno. En el embrión es necesaria para el desarrollo
normal. El hipotiroidismo en el embrión es responsable del
cretinismo, que se caracteriza por múltiples defectos congénitos y
retardo mental. Podría utilizarse también para tratar las causas
pituitarias de la insuficiencia tiroidea o en el diagnóstico de
tumores humanos de la tiroides.
Péptidos Precursores de las Caltitoninas
& de las Calcitoninas (CT) (SEQ ID NOS:
215-224) - La calcitonina (CT) es un péptido de
32 aminoácidos segregada por las células C de la glándula tiroides.
La calcitonina se emplea terapéuticamente para mitigar los síntomas
de la osteoporosis, aunque los detalles de este mecanismo no son
claros aún. Sin embargo, se ha observado que la CT induce la
síntesis de la hormona paratiroidea (PTH) en células aisladas, que
conducen in vivo a incrementar los niveles de Ca^{2+} en
plasma. Además, la CT ha mostrado que reduce la síntesis de
osteoporina (Opn), una proteína elaborada por los osteoclastos y
responsable de unir los osteoclastos al hueso. Así, utilizando CT
conjugada como péptido terapéutico elevaría el nivel de Ca^{2+} en
plasma a través de la inducción de la PTH y la reducción de la
reabsorción por el hueso por medio de la disminución de enlazamiento
de osteoclastos al hueso.
Péptido Relacionado con el Gen de las
Calcitoninas (CGRP) (SEQ ID NOS: 225-253) - El
CGRP es un péptido de 37 aminoácidos que resulta del empalme
alternativo de las transcripciones del gen de la calcitonina. Existe
al menos en dos formas: alfa-CGRP (o
CGRP-I) y beta-CGRP (o
CGRP-II). CGRP tiene considerable homología con la
amilina y adrenomedulina, y está ampliamente distribuida tanto en
órganos centrales como periféricos incluida la piel, el corazón, el
páncreas, los pulmones, y los riñones. CGRP tiene muchas funciones
biológicas, que afectan a los sistemas nervioso y cardiovascular, la
inflamación y el metabolismo.
Hormonas Paratiróideas (PTH) (SEQ ID NOS:
254-293) - La hormona paratiroides (PTH) es
sintetizada y segregada por medio de las células principales de la
paratiroides en respuesta a los niveles sistémicos de Ca^{2+}.
Esta juega un papel importante en la modulación de la concentración
de calcio en suero y afectando así la fisiología del metabolismo
óseo y mineral. El receptor de Ca^{2+} de la glándula paratiroides
responde al Ca^{2+} por medio del incremento de los niveles
intracelulares de PKC, Ca^{2+} e IP_{3}; esta etapa es seguida,
después de un período de síntesis de proteína, por la secreción de
PTH. La síntesis y la secreción de PTH en las células principales
es constitutiva, pero Ca^{2+} regula el nivel de PTH en las
células principales (y por lo tanto su secreción) por medio del
incremento de la velocidad de la proteólisis de las PTH cuando los
niveles de Ca^{2+} se elevan y por medio de la disminución de la
proteólisis de las PTH cuando los niveles de Ca^{2+} caen. El
papel de la PTH es el de regular la concentración de Ca^{2+} en
los fluidos extracelulares. El bucle de retroalimentación que regula
la secreción de PTH involucra por lo tanto a la paratiroides,
Ca^{2+} y a los tejidos objetivo descritos más adelante.
Las PTH actúan por medio del enlazamiento a los
receptores de la membrana plasmática acoplada a AMPc, iniciando una
cascada de reacciones que culmina en la respuesta biológica. La
respuesta del organismo a las PTH es compleja pero está enfocada en
todos los tejidos a incrementar los niveles de Ca^{2+} en los
fluidos extracelulares. Las PTH incluyen la disolución de hueso por
medio del estímulo de la actividad osteoclástica, que conduce a
Ca^{2+} y fosfato elevados en plasma. En el riñón, las PTH reducen
el despejo renal de Ca^{2+} por medio de la estimulación de su
reabsorción; al mismo tiempo, las PTH reducen la reabsorción de
fosfato e incrementan por lo tanto su despejo. Finalmente, las PTH
actúan sobre el hígado, riñón, e intestino para estimular la
producción de la hormona esteroide
1,25-dihidroxicolecalciferol (calcitriol), que
responsable por la absorción de Ca^{2+} en el intestino. Una PTH
conjugada podría ser utilizada para regular la homeostasis de calcio
en pacientes con estados de deficiencia de la hormona paratiróidea.
Los análogos del inhibidor podrían ser utilizados para bloquear la
acción de las PTH en falla renal o en otros pacientes con niveles
excesivos de PTH.
Proteínas Relacionadas con la Hormona
Paratiróidea (PTHrP) (SEQ ID NOS: 294-309) - Las
proteínas relacionadas con la hormona paratiróidea (PTHrP) han
recibido atención como reguladores fisiológicos para la atenuación
de la diferenciación condrocítica y la prevención de la muerte
celular apoptótica. Las PTHrP fueron identificadas inicialmente como
proteínas secretoras derivadas de tumores con estructura similar a
la de la hormona paratiróidea (PTH), el principal regulador de la
homeostasis del calcio. PTH y PTHrP se enlazan a un receptor de
superficie celular acoplado a una proteína común G (PTH/PTHrP o
PTH-1) que reconoce a la región
N-terminal (1-34) de estos péptidos.
Por lo tanto, cuando las PTHrP derivadas del tumor entran a la
circulación, activan a los receptores en órganos objetivo clásico de
las PTH tales como hueso y riñón y producen bioactividad como la de
las PTH. Por medio de la promoción de reabsorción de hueso y la
inhibición de la excreción de calcio, las PTHrP circulantes dan
origen al síndrome común paraneoplástico de hipercalcemia humoral
asociada a malignidad.
Aunque inicialmente descubiertos en tumores, se
mostró posteriormente que los PTHrP se expresan en una variedad
notable de tejidos normales incluidos el esqueleto fetal y de
adultos, en donde actuando de acuerdo con su receptor amino terminal
PTH-1, sirven para regular el crecimiento celular y
la diferenciación. Los efectos anabólicos de la administración
intermitente de PTH sobre el hueso y su potencial terapéutico en la
osteoporosis han sido extensamente explorados. Con el reconocimiento
de que la PTHrP es el ligando endógeno para el receptor PTH/PTHrP en
los osteoblastos, su uso como un agente anabólico también ha sido
investigado. Los péptidos PTHrP modificados podrían ser utilizados
para indicaciones similares a las de las PTH.
El papel principal de las hormonas pancreáticas
es la regulación del metabolismo energético completo del organismo,
principalmente por medio de la regulación de la concentración de la
actividad de numerosas enzimas involucradas en el catabolismo y
anabolismo de los principales suministros energéticos de la
célula.
Amilina (SEQ ID NOS:
310-335) - La hormona amilina de la célula
pancreática beta es un péptido de 37 aminoácidos relacionados con el
CGRP y la calcitonina. Es secretada conjuntamente con la insulina a
partir de las células pancreáticas beta. La amilina es deficiente
con diabetes mellitus tipo 1. La amilina parece trabajar con la
insulina para regular las concentraciones de glucosa en plasma en el
torrente sanguíneo, suprimiendo la secreción peptiderandial
posterapéutica de glucagón y restringiendo la velocidad de
desocupación gástrica. Las personas con diabetes tener una
deficiencia en la secreción de amilina que paralelamente con la
deficiencia en la secreción insulina, resulta en una afluencia de
glucosa dentro del torrente sanguíneo durante el período
peptiderandial posterapéutico.
Mientras la terapia de reemplazo de insulina es
un comerstone del tratamiento de la diabetes, el reemplazo de la
función tanto de la amilina como de la insulina pueden permitir una
restauración más completa de la fisiología normal del control de
glucosa. La diabetes tipo 2 se caracteriza por depósitos amiloideos
en los islotes, que se componen principalmente de la forma
amiloidogénica humana del polipéptido amiloideo de los islotes. Una
amilina conjugada podría ser utilizada en el manejo de la diabetes
para limitar la hiperglucemia postprandial.
Glucagón (SEQ ID NOS:
336-376) - El glucagón es una hormona de 29
aminoácidos sintetizada por las células a de los islotes de
Langerhans como una molécula de proglucagón mucho más grande. Como
la insulina, el glucagón carece de una proteína portadora en plasma,
y como la insulina, su vida media en circulación es también
aproximadamente de 5 minutos. Como consecuencia del último rasgo, el
efecto principal del glucagón es sobre el hígado, que es el primer
tejido prefundido por la sangre que contiene las secreciones
pancreáticas. El glucagón se enlaza a los receptores de la membrana
plasmática y se acopla a través de las proteínas G a la adenilato
ciclasa. Los incrementos resultantes en AMPc y PKA reversan todos
los efectos descritos anteriormente que la insulina tiene sobre el
hígado. El incremento también conduce a una marcada elevación de la
glucosa circulante, con la glucosa haciendo derivada de la
gluconeogénesis en el hígado y la glucogenólisis en el hígado. Una
construcción conjugada de glucagón podría ser utilizada para manejar
la diabetes frágil con hipoglucemia recurrente o para prevenir o
tratar la hipoglucemia iatrogénica.
Péptidos Como la Insulina y de la Insulina
(SEQ ID NOS: 377-382) - La primera de estas
hormonas reconocidas fue la insulina, un dipéptido enlazado a
disulfuro de 21 y 30 aminoácidos producidos por el páncreas, cuya
función principal es la de combatir la acción concertada de varias
hormonas generadoras de hiperglucemia, y la de mantener niveles
bajos de glucosa en sangre. La insulina es un miembro de una familia
de moléculas estructural y funcionalmente similares que incluyen
IGF-1, IGF-2, y relaxina. La
estructura terciaria de todas las 4 moléculas que similar, y todas
tienen actividades promotoras de crecimiento, pero el papel
dominante de la insulina es metabólico mientras que los papeles
dominantes de las IGF y de la relaxina son la regulación del
crecimiento celular y la diferenciación.
La insulina se sintetiza como una preprohormona
en las células b de los islotes de Langerhans. Su péptido señal se
remueve en el sistema del retículo endoplasmático y se empaca dentro
de vesículas secretoras en el Golgi, plegado hasta su estructura
narrativa, y asegurado en su conformación por medio de la formación
de 2 enlaces disulfuro. La actividad específica de la proteasa
escinde el tercer centro de la molécula, que se disocia como el
péptido C, dejando al disulfuro del péptido B amino terminal
enlazado al péptido A carboxi terminal.
La insulina genera sus efectos intracelulares
por medio de enlazamiento a un receptor de la membrana plasmática,
que es el mismo en todas las células. El receptor es una
glicoproteína enlazada por disulfuro. Una función de la insulina
(además de su papel en la transducción de señales) es la de
incrementar el transporte de glucosa en el tejido extrahepático por
medio del incremento del número de moléculas para el transporte de
glucosa en la membrana plasmática. Los transportadores de glucosa
están en un estado continuo de renovación. El incremento en
contenido en la membrana plasmática de los transportadores que hacen
frente a un incremento en la velocidad de regeneración de nuevos
transportadores dentro de la membrana plasmática, derivan de una
resera especial de transportadores preformados localizados en el
citoplasma.
Además de su papel en la regulación del
metabolismo de la glucosa (y de su uso terapéutico en el tratamiento
de la diabetes), la insulina estimula la lipogénesis, disminuye la
lipólisis e incrementa el transporte de aminoácidos dentro de las
células. La insulina también modula la transcripción, altera el
contenido celular de numerosas ARN. Estimula el crecimiento, la
síntesis de ADN, y la replicación celular, efectos que mantienen en
común con las IGF y la relaxina. Una insulina conjugada podría así
ser utilizada para manejar la diabetes.
NeuroPéptido Y (SEQ ID NOS:
383-389) - El neuropéptido Y (NPY), un péptido
con 36 residuos aminoácidos, es uno de los neuropéptidos más
abundantes tanto en el sistema nervioso central como en el
periférico. Pertenece a la familia de péptidos de los polipéptidos
pancreáticos. Como sus familiares, el péptido YY (PYY) y el
polipéptido pancreático (PP). El NPY está plegado en una
configuración de horquilla que es importante en la conducción
simultánea de los extremos libres de la molécula para el
enlazamiento a los receptores.
NPY ejerce un amplio rango de efectos en el
sistema nervioso central (CNS) y el periférico. Sus acciones sobre
el CNS incluyen la mayoría de aspectos sobre la alimentación y el
gasto de energía, y las alteraciones en la frecuencia cardiaca, la
presión sanguínea, excitación y estado de ánimo. En la periferia,
NPY causa vasoconstricción e hipertensión; también se encuentra en
el tracto urogenital y gastrointestinal, implicando sus funciones
por acción sobre los objetivos gastrointestinal y renal. En estudios
recientes, se ha encontrado que el NPY hipotalámico juega un papel
fundamental en el desarrollo de los rasgos de la obesidad, es un
transductor principal en las rutas de señalización de la grasa
corporal hacia el hipotálamo, y en la regulación del contenido de
grasa corporal. La leptina, un producto génico de la obesidad, se ha
encontrado que disminuye la expresión génica del NPY en ratones
obesos (ob/ob). La insulina y los corticosteroides están también
involucrados en la regulación de la síntesis hipotalámica del NPY,
con la disminución de la insulina y los corticosteroides aumentando
la expresión del NPY. Un NPY conjugado podría ser utilizado para
tratar la obesidad y la MODM (DM Tipo II) en pacientes obesos.
Polipéptidos Pancreáticos (PP) (SEQ ID NOS:
390-396) - El polipéptido pancreático (PP) es
una hormona de 36 aminoácidos producido por las células F dentro de
los islotes pancreáticos y el páncreas exocrino. Es un miembro de la
familia del pliegue del PP de los péptidos reguladores, e incrementa
la glicogenólisis y regula la actividad gastrointestinal. Un
polipéptido pancreático conjugado podría ser usado entonces para
alterar la absorción y el metabolismo de los alimentos.
Péptido YY (SEQ ID NOS:
397-400) - PYY es un péptido largo de treinta y
seis aminoácidos, aislado primero de tejido intestinal de porcino y
localizado principalmente en las células intestinales endocrinas.
Tiene muchas actividades biológicas, que incluyen un rango de
actividades dentro del sistema digestivo y una potente inhibición de
electrolitos intestinales y de secreción de fluidos.
Somatostatina (SEQ ID NOS:
171-201) - La somatostatina secretada por las
células d del páncreas es un péptido de 14 aminoácidos idéntico a la
somatostatina secretada por el hipotálamo. En el tejido neural, la
somatostatina inhibe la secreción de la GH y por lo tanto tiene
efectos sistémicos. En el páncreas, la somatostatina actúa como un
inhibidor paracrino de otras hormonas pancreáticas y por lo tanto
también tiene efectos sistémicos. Se ha especulado que la secreción
de la somatostatina responde principalmente a los niveles de glucosa
en sangre, incrementándose en la medida en que se elevan los niveles
de glucosa en sangre conduciendo por lo tanto a una regulación
reductora de la secreción de glucagón. Una somatostatina conjugada
podría entonces ser utilizada para ayudar en el manejo de la
diabetes.
Colecistoquinina (CCK) & péptidos
relacionados (SEQ ID NOS: 401-416) - La CCK es
un polipéptido de 33 aminoácidos originalmente aislado de intestino
delgado de cerdo que estimula la contracción de la vesícula biliar y
el flujo de bilis, e incrementa la secreción de enzimas digestivas
desde el páncreas. Existe en múltiples formas, incluyendo
CCK-4 y CCK-8, con el octapéptido
representando a las especies moleculares dominantes que muestran la
mayor actividad. Pertenece a la familia de péptidos CCK/gastrina y
se distribuye centralmente el sistema nervioso y periféricamente en
el sistema gastrointestinal. Tiene muchas funciones biológicas,
incluida la estimulación de la secreción pancreática, la contracción
de la vesícula biliar y la movilidad intestinal en el tracto GI así
como la posible mediación de la saciedad y los estímulos dolorosos.
Una CCK conjugada podría ser utilizada en estudios diagnósticos de
la vesícula biliar o de la colecistitis crónica.
Péptido para la Liberación de Gastrina (GRP)
(SEQ ID NOS: 417-429) - El GRP es un péptido de
27 aminoácidos originalmente aislado de tejido gástrico porcino no
antral, es el homólogo del péptido de la piel de rana llamado
bombesina de crecimiento. Está ampliamente distribuido tanto central
como periféricamente en tejidos que incluyen cerebro, pulmón y
tracto gastrointestinal. Regula una variedad de procesos
fisiológicos celulares que incluyen secreción, contracción de
músculo liso, neurotransmisión y crecimiento celular. Un GRP
conjugado podría ser utilizado en el tratamiento de íleo adinámico o
constipación en los mayores.
Gastrina & péptidos relacionados (SEQ ID
NOS: 417-429) - La gastrina es un polipéptido de
17 aminoácidos producido por el antro estomacal, que estimula la
secreción de ácido y pepsina. La gastrina también estimula las
secreciones pancreáticas. Múltiples productos activos se generan a
partir del precursor de la gastrina, y existen múltiples puntos de
control en la biosíntesis de la gastrina. Los precursores
biosintéticos de intermediarios (progastrina y gastrinas Gly) son
factores de crecimiento putativo; sus productos, las gastrinas
aminadas, regulan la proliferación de las células epiteliales, la
diferenciación de las células parietales que producen ácido y
células como la enterocromafina que segregan histamina (ECL), y la
expresión de genes asociados con la síntesis de histamina y el
almacenamiento en células ECL, así como la estimulación aguda de
secreción ácida. La gastrina también estimula la producción de los
miembros de la familia del factor de crecimiento epidermal (EGF),
que a su vez inhiben la función celular parietal pero estimulan el
crecimiento de células epiteliales superficiales. Las
concentraciones de gastrina en plasma se elevan en individuos con
Helicobacter pilori, que son conocidos por tener un riesgo
mayor de enfermedad por úlcera duodenal y cáncer gástrico. El uso de
gastrina o de antagonistas de gastrina como agente terapéutico puede
contribuir por lo tanto a tratar las principales enfermedades del
tracto gastrointestinal superior.
Péptidos Inhibidores de Gastrina (SEQ ID NOS:
417-429) - El péptido inhibidor de gastrina es
un polipéptido de 43 aminoácidos que inhibe la secreción de
gastrina. Un GIP conjugado podría ser utilizado para tratar
enfermedades por úlcera péptica severa.
Motilina (SEQ ID NOS:
430-433) - La motilina es un polipéptido de 22
aminoácidos que controla a los músculos gastrointestinales. Las
células productoras de motilina se distribuyen en el duodeno, el
yeyuno superior, y los adenocarcinomas colorectales, y en los
carcinoides del páncreas. La motilina estimula la movilidad
intestinal.
Secretina (SEQ ID NOS:
434-441) - La secretina es un polipéptido de 27
aminoácidos segregado por el duodeno a valores de pH por debajo de
4,5, que estimula a las células pancreáticas acinares para liberar
bicarbonato y H_{2}O. La secretina es un neurotransmisor (un
mensajero químico) en el grupo de neuropéptidos. Es una de las
hormonas que controla la digestión (gastrina y colecistoquinina son
las otras). Es un polipéptido compuesto de 27 aminoácidos y es
segregado por células en el sistema digestivo cuando se desocupa el
estómago. La secretina estimula al páncreas para emitir fluidos
digestivos que son ricos en bicarbonato que neutraliza la acidez de
los intestinos, y al estómago para producir pepsina (un enzima que
ayuda a la digestión de proteína), y al hígado para producir
bilis.
La secretina puede ser útil en el tratamiento
del autismo. En un estudio, niños con desórdenes en el espectro del
autismo fueron sometidos a endoscopia del tracto gastrointestinal
superior y a administración intravenosa de secretina para estimular
la secreción pancreáticobiliar. Todos los tres tenían una respuesta
secretoria pancreáticobiliar incrementada cuando se los comparó con
pacientes no autistas (7,5 a 10 mL/min vs. 1 a 2 mL/min). Dentro de
las 5 semanas de la infusión de la secretina, se observó una
significativa mejoría de los síntomas gastrointestinales de los
niños, así como una dramática mejora en su comportamiento,
manifestado por un mejor contacto visual, de actividad, y de
expansión del lenguaje expresivo. Estas observaciones clínicas
sugieren una asociación entre la función gastrointestinal y la
cerebral en pacientes con comportamiento autista.
Péptido Intestinal Vasoactivo (VIP) (SEQ ID
NOS: 442-464) - El VIP es un polipéptido de 28
residuos producido por el hipotálamo y el tracto GI. Relaja al GI,
inhibe la secreción ácida y de pepsina, actúa como un
neurotransmisor en el sistema nervioso autónomo periférico, e
incrementa la secreción de H_{2}O y de electrolitos desde el
páncreas y el intestino. Fue descubierto originalmente en el pulmón
y el intestino, y también se encuentra en tejidos que incluyen al
cerebro, hígado, páncreas, músculo liso y linfocitos. Está
estructuralmente relacionado a una familia de péptidos que incluye
PACAP, PHI, secretina y glucagón. Tiene un rango diverso de
funciones biológicas que incluyen vasodilatación, secreción de
electrolitos, modulación de la función inmune y la neurotrasmisión.
Un VIP conjugado puede ser útil en el tratamiento de aclorhidria,
colitis isquémica y síndrome de intestino irritable (IBS).
Existen tres miembros en la familia de péptidos
hormona natriuréticos, el péptido natriurético atrial (ANP), el
péptido natriurético tipo B (BNP, péptido natriurético cerebral), y
péptido natriurético tipo C (CNP), que están involucrados en la
regulación de la presión sanguínea y la homeostasis fluida.
Péptidos
Natriurético-Atriales (ANP) (SEQ ID NOS:
465-507) - El ANP es un péptido hormona de 28
aminoácidos que contiene un enlace disulfuro. Ejerce efectos
natriuréticos, diuréticos, y vasodilatadores, y juega un papel
importante en el volumen de sangre corporal y en la homeostasis de
la presión sanguínea. Ver Smith, F.G. y colaboradores, J.
Dev. Physiol. 12, 55 (1989). Los mecanismos que controlan la
liberación de ANP han sido objeto de intensas investigaciones, y
están ahora completamente entendidos. El determinante principal de
la secreción de ANP es el estiramiento del miocito. Aunque se sabe
mucho menos acerca de los factores que regulan la liberación de BNP
desde el corazón, también se ha reportado que el estiramiento del
miocito estimula la liberación de BNP tanto desde los atrios como de
los ventrículos. Sin embargo, no ha sido establecido si el
estiramiento de la pared actúa directamente a través de factores
tales como la endotelina-1, el óxido nítrico, o la
angiotensina II liberada en respuesta a la distensión. Estudios
recientes muestran que por medio de la estimulación de los
receptores tipo A de la endotelina, ésta juega un papel fisiológico
importante como mediador de la secreción de ANP inducida por la
carga de un volumen agudo a partir de los miocitos atriales en
animales conscientes. En realidad, los factores paracrino/endocrino
endógenos liberados en respuesta al estiramiento de la pared atrial
en vez del estiramiento directo parecen ser los responsables de la
activación de la secreción de ANP respuesta a la carga de volumen,
como se evidencia por el bloqueo casi completo de la secreción de
ANP durante la inhibición combinada de los receptores de la
endotelina tipo A/B y la angiotensina II. Además, bajo ciertas
condiciones experimentales la angiotensina II y el óxido nítrico
pueden ejercer también un efecto modulador significativo sobre la
secreción de ANP activada por estiramiento. Los mecanismos
moleculares por medio de los cuales la endotelina-1,
la angiotensina II, y el óxido nítrico regulan sinergísticamente la
liberación de ANP activada por estiramiento, no son claros aún.
Resumen del Volumen 75 Publicación 11/12 (1997) págs.
876-885, Journal of Molecular Medicine. Un conjugado
seguía útil en el manejo de la hipertensión maligna o la
hipertensión severa y el daño renal.
Péptidos Natriuréticos Cerebrales (BNP) (SEQ
ID NOS: 507-516) - El péptido natriurético
cerebral (BNP), un miembro de la familia de péptidos natriuréticos,
esa producido liberados a partir de los ventrículos cardiacos. El
BNP regula el volumen de fluido corporal, la presión sanguínea, y
los tonos vasculares a través del receptor acoplado a la guanilato
ciclasa tipo A. El BNP juega un papel en la hemostasis de fluido de
electrolitos tal como los péptidos natriuréticos atriales (ANP). Un
BNP conjugado podría ser útil en el manejo de fallas cardiacos.
Péptidos Natriuréticos Tipo C (CNP) (SEQ ID
NOS: 517-624) - El péptido natriurético tipo C
(CNP), el tercer miembro de la familia de péptidos natriuréticos, es
producido en las células endoteliales vasculares (EC) y actúa como
un péptido de relajación derivado del endotelio. Aunque los péptidos
natriuréticos atriales y cerebrales son bien conocidos por estar
involucrados en la regulación de las funciones cardiovascular y
endocrina como hormonas circulantes, los papeles del péptido
natriurético tipo C (CNP) permanecen desconocidos.
El CNP se encuentra principalmente en el sistema
nervioso central y en las células endoteliales vasculares mientras
que ANP y BNP son hormonas cardiacas. ANP se sintetiza
principalmente en los atrios del corazón adulto normal, mientras que
BNP se produce tanto en los atrios como en los ventrículos.
Una familia de péptidos, incluidas la
neuroquinina A y la sustancia P, que comparten una secuencia
C-terminal común
(F-X-GLM-NH_{2})
que se requiere para actividad biológica completa, incluye a las
neuroquininas A, B y a la Sustancia P.
Neuroquinina A - La neuroquinina A es un
decapéptido, previamente conocido como la sustancia K. Es un miembro
de la familia de neuropéptidos de la taquiquinina que incluye a la
sustancia P y a la neuroquinina B. exhibe una variedad de
actividades relacionadas con la contracción del músculo liso, la
transmisión del dolor, broncoconstricción, vasodilatación y
modulación del sistema inmune.
Neuromedinas - Las neuromedinas, péptidos
que estimulan al músculo liso, se dividen comúnmente en cuatro
grupos: como la bombesina, como la kasinina, como la neurotensina y
neuromedinas U. Estos neuropéptidos y sus receptores se localizan
para todos los componentes del eje pituitario hipofisario HPA. La
única excepción parece ser la neuroquinina B, que no se detecta en
la adenohipófisis. Las neuromedinas ejercen un efecto colector sobre
el eje HPA, y su acción sobre la adrenal sugiere su participación en
la regulación del crecimiento, estructura y función de la corteza
adrenal. Las neuromedinas pueden ejercer tanto efectos directos como
indirectos sobre la corteza adrenal. El efecto directo es
suministrado por medio de la estimulación de los péptidos
terapéuticos mineralocorticoides y glucocorticoides por medio de
células adrenocorticales aisladas y cultivadas y por medio de la
movilización de [Ca^{2+}] intracelular. Los efectos indirectos,
por otro lado, pueden ser mediados por medio de la ACTH,
arginina-vasopresina, angiotensina II, catecolaminas
o por medio de otras sustancias reguladoras de origen medular.
Sustancia P y Péptidos Relacionados - La
sustancia P es un péptido de once aminoácidos, aislada primero de
cerebro y de intestino. Ha sido propuesta como un neuromodulador
involucrada en la transmisión del dolor en la médula espinal.
También efectúa la contracción del músculo liso, la reducción de la
presión sanguínea, la estimulación del tejido secretor, y la
liberación de histimina de los mastocitos.
Angiotensinas (SEQ ID NOS:
628-677) - La angiotensina es un péptido de 10
aminoácidos derivado de la escisión enzimática de una
a2-globina por medio de la enzima renina de riñón.
Los 2 aminoácidos C-terminales son entonces
liberados para producir angiotensina I, que es responsable de la
hipertensión esencial a través de la síntesis estimulada y por la
liberación de aldosterona de las células adrenales. Es una hormona
multifuncional que regula la presión sanguínea, el volumen de
plasma, la función neuronal de la sed, y la incorporación de
agua.
La angiotensina II es un octapéptido derivado de
la angiotensina I por medio de la enzima convertidora de la
angiotensina, y está ampliamente distribuida central y
periféricamente en órganos tales como el corazón, los riñones, y el
hígado. La angiotensina IV es el fragmento hexapéptido terminal de
la angiotensina II formada metabólicamente por medio de la escisión
proteolítica o bien de la angiotensina I o de la angiotensina II.
Juega un papel en el control vascular, el crecimiento cardíaco, el
flujo renal sanguíneo y la función de la memoria.
La angiotensina II es el péptido hormona clave
que regula el tono vascular del músculo liso, la presión sanguínea,
la incorporación de agua libre y la retención de sodio. Controla la
homeostasis vascular compensando la pérdida de volumen intravascular
por medio de la estimulación del tono vasospástico incrementado,
incrementa la retención de sodio y la incorporación de agua libre
incrementada.
Sustratos de Renina e Inhibidores (SEQ ID
NOS: 678-684) - La renina es una proteasa
aspártica muy específica, que se sintetiza y se libera por medio de
las células diferenciadas del músculo liso en la vasculatura del
riñón, llamadas células epiteliales granulosas. La renina es
específica para su sustrato, angiotensinógeno, que se escinde
específicamente en el enlace Leu^{10}-Val^{11}
para formar el decapéptido, angiotensina I (AI). El sistema
renina-ngiotensina está involucrado en el control
del balance mineral y de fluidos en todos los vertebrados. La
renina puede ser encontrada en mamíferos, aves, reptiles, anfibios,
peces con estructura ósea, peces cartilaginosos, y agnatans. También
pueden ser nombrados inhibidores específicos de la renina, con
aplicaciones terapéuticas para el tratamiento por ejemplo de la
hipertensión y la falla cardiaca congestiva (Blundell y
colaboradores, 1987).
La familia del péptido endotelina consiste de
las isoformas de 21 aminoácidos endotelina-1,
endotelina-2, endotelina-3,
sarafotoxina (un veneno de serpiente) y una toxina de escorpión.
Endotelinas (ET) y Grandes Endotelinas -
Las endotelinas se encuentran sobre las células endoteliales en una
gran variedad de sistemas de órganos. Ejemplos de patologías y de
procesos patológicos asociados con los cambios en los niveles de
endotelinas y con sintéticos incluye: arterosclerosis e
hipertensión, espasmo vascular coronario, falla renal aguda, cambios
en los niveles de Ca^{2+} intracelular, y efectos sobre el sistema
renina-angiotensina. Las endotelinas son liberadas
en respuesta a las variaciones en los niveles de angiotensina II,
vasopresina, y citoquinas (por ejemplo,
TGF-\betam, TNF-\alpha,
IL-\beta) así como de otros eventos fisiológicos
que incluyen el incremento del flujo sanguíneo.
La familia de péptidos de las endotelinas
consiste de agentes vasoconstrictores endógenos muy potentes
aislados primero del sobrenadante de células endoteliales. Ellas
regulan el flujo sanguíneo hacia los órganos por medio de la
exportación de un efecto vasoconstrictor sobre las arterias. Las
endotelinas se derivan de una gran endotelina, que se escinde por
medio de una única metaloproteasa enlazada a la membrana, una enzima
convertidora de endotelinas, dentro de las formas bioactivas de 21
aminoácidos (ET-1, ET-2 y
ET-3).
De las 3 isoformas (ET-1,
ET-2 y ET-3), la
endotelina-1 es la isoforma principal y juega un
papel importante en la regulación de la función vascular. Los
péptidos de las endotelinas endógenas y sus receptores se
distribuyen diferencialmente por todos los muchos tejidos de músculo
liso incluidos los vasos sanguíneos, el útero, la vesícula y el
intestino. A través de esta distribución y localización muy
esparcida, ellas ejercen funciones biológicas en la regulación del
tono vascular y causando mitogénesis. Las ET y sus subtipos de
receptores están también presentes en diferentes órganos endocrinos.
Parece que actúan como moduladores de secreción de prolactina,
gonadotropinas GH y TSH. La endotelina puede ser también el marcador
de enfermedad o un factor etiológico en la enfermedad isquémica el
corazón, la arterosclerosis, falla coronaria congestiva, falla
renal, hipertensión sistémica, hipertensión pulmonar, vasoespasmo
cerebral.
Se ha demostrado que la
endotelina-1 administrada en forma exógena
incrementa la resistencia periférica y la presión sanguínea en forma
dependiente de la dosis. Sin embargo, durante los primeros minutos
de la administración intravenosa, las endotelinas también disminuyen
la resistencia periférica y la presión sanguínea, presumiblemente
debido a la liberación de compuestos vasodilatadores tales como el
óxido nítrico, la prostaciclina, y el péptido natriurético
atrial.
Antagonistas del Receptor ET(A) -
Existen dos tipos de receptores de endotelina: A
(ET-A) y B (ET-B1 y
ET-B2). Los receptores ET-A son
responsables por algún tiempo de la vasorelajación mediada por
ET-B1 y ET-B2 y la vasoconstricción,
respectivamente.
Péptidos Sarafotoxina - Como ya se
describió, los péptidos endotelina (ET) son factores de crecimiento
potentes que se enlazan a receptores acoplados a la proteína G. Las
sarafotoxinas (S6) aisladas de Atractaspis engaddensis son
altamente homólogas a las endotelinas. Los péptidos sarafotoxina
tienen una actividad vasoconstrictora marcada y son responsables por
la pérdida del miembro isquémico que sigue a la picadura de una
serpiente o un escorpión. Ellos pueden ser utilizados
terapéuticamente como un péptido estabilizado por una peptidasa
como un agente vasopresivo en choque y septicemia.
\newpage
Los opioides son una gran clase de drogas,
usadas químicamente como asesinas del dolor, que incluyen tanto
derivados de plantas como alcaloides sintéticos y péptidos
encontrados en forma endógena en el cerebro de mamíferos. Mientras
que los alcaloides derivados de las plantas han sido conocidos y
utilizados durante miles de años, los péptidos opioides endógenos
fueron descubiertos solamente a mediados de los años 70.
Los opioides incluyen péptidos de casomorfina,
de dermorfinas, de endorfinas, de enquefalinas, de deltorfinas, de
dinorfinas y análogos y derivados de éstos.
Péptidos Casomorfina - Los péptidos de
casomorfina son nuevos péptidos opioides derivados de caseína
(\NAK-casomorfinas). Las beta casomorfinas son los
péptidos opioides más extensamente estudiados que surgen de las
proteínas de los alimentos (beta-caseínas). Ellos
fueron originalmente aislados de la beta-caseína de
bovino; las mismas secuencias se presentan en las
beta-caseínas ovinas y de búfalo.
Dermorfinas - La dermorfina es un péptido
de siete aminoácidos, aislado originalmente de la piel de la rana
Phylomedusa sauvagei. Es un ligando que se enlaza con alta
afinidad al receptor opioide \mu, que cumple muchos papeles
biológicos incluidos la analgesia, modulación endocrina,
inmunomodulación, mayor conductancia por K^{+} e inhibición de
potenciales de acción.
Péptidos Relacionados con el Precursor de la
Nueva Endorfina/Dinorfina - Las dinorfinas son una clase de
opioides endógenos que existen en múltiples formas en el sistema
nervioso central. Las dinorfinas se derivan del precursor
prodinorfina (proenquefalina B). La dinorfina, también conocida como
Dinorfina A1-17, es un opioide bien conocido que
tiene la secuencia
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu5-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro10-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp15-Asn-Gln.
SEQ ID NO: 1. Se conocen un cierto número derivados y análogos de
dinorfinas que incluyen Dyn A1-13, SEQ ID NO: 2 Dyn
A2-13, SEQ ID NO: 3, Dyn A1-12, Dyn
A2-12 y Dyn A2-17 así como análogos
de amida tales como aquellos mencionados en la patente
estadounidense No. 4.462.941 de Lee y colaboradores, análogos
truncados de dinorfina N-terminal tales como
aquellos descritos en la Solicitud Internacional de Patente WO
96/06626 de Lee y colaboradores, y análogos de
des-Tyr o des-Tyr Gly tales como
aquellos revelados en la Solicitud Internacional de Patente WO
93/25217 también de Lee y colaboradores. Las dinorfinas son opioides
muy potentes, y demuestran afinidad selectiva por el receptor kapa.
Ver Goldstein, A., Peptides, Structure and Function, Proceedings of
the 8th American Peptides Symposium, Hruby, V.J. y Rich, D.H., eds.,
409 (1983).
Endorfinas - Las endorfinas son derivados
de la proteína precursora -lipotropina. Se ha encontrado que ellas
producen diferentes reacciones biológicas tales como analgesia,
cambios en el comportamiento y liberación de la hormona del
crecimiento. Ver Akil, H. y colaboradores, Ann. Rev.
Neurosci., 7, 223 (1984).
Enquefalinas & péptidos relacionados
- Las enquefalinas y las endorfinas son neurohormonas que inhiben la
transmisión de impulsos de dolor. La actividad de las neuronas tanto
en los sistemas nerviosos central y periférico se afecta por un gran
número de neurohormonas que actúan sobre las células que están muy
distantes de su sitio de liberación. Las neurohormonas pueden
modificar la capacidad de las células nerviosas para responder a los
neurotransmisores sinápticos. Se han descubierto recientemente
diferentes péptidos pequeños con profundos efectos sobre el sistema
nervioso, por ejemplo las enquefalinas (por ejemplo,
Met-enquefalina y Leu-enquefalina) y
las endorfinas (por ejemplo, \beta-endorfina).
Estas tres contienen una secuencia tetrapéptida común
(Tyr-Gly-Gly-Phe)
que es esencial para sus funciones. La enquefalinas y las endorfinas
funcionan como asesinas naturales del dolor u opiatos, y disminuyen
la respuesta al dolor en el sistema nervioso central. Ver
también Akil, H. y colaboradores, Ann. Rev. Neurosci., 7, 223
(1984).
Se piensa que el timo ese responsable del
desarrollo y regulación de la inmunidad por células T tanto en niños
como en adultos. El timo parece ejercer sus funciones reguladoras a
través de la secreción de diferentes productos tiempo hormona no
celulares a través de sus células epiteliales, llamadas péptidos
tímicos.
Se reporta que los péptidos tímicos tienen
muchos efectos sobre las células T. Diferentes estudios han
reportado que los péptidos tímicos pueden ayudar al desarrollo de
células precursoras inmaduras dentro de las células T completamente
competentes. Los péptidos tímicos parecen regular la expresión de
varios receptores de citoquina y monoquina sobre las células T, e
inducen la secreción de IL-2, interferón alfa, e
interferón gama (sustancias que luchan contra la enfermedad) cuando
el sistema inmune es retado. Existen reportes de que el uso de
hormonas tímicas en niños con inmunodeficiencias causadas por
quimioterapia han resultado en un incremento de células T en
circulación, en normalización de los subconjuntos de células T, y en
la restauración de las reacciones demoradas de
hipersensibilidad.
Timopoyetina - La timopoyetina es la
mayor de las hormonas tímicas conocidas y consiste de 49
aminoácidos.
Timulina - Anteriormente conocida como
factor tímico del suero, la timulina es la más pequeña de las
hormonas tímicas químicamente caracterizadas y consiste de 9
aminoácidos. La timulina es la hormona responsable de estimular la
producción de células T en el sistema inmune.
Timopentina - La timopentina es una droga
sintetizada del péptido tímico, también conocida como péptido
terapéutico 5 o Timunox. En los Estados Unidos se ha desarrollado
como una terapia contra el SIDA por el Immunobiology Research
Institute. La timopentina ha sido estudiada más extensamente que la
mayoría de las otras drogas del péptido tímico. Al menos un estudio
ha reivindicado un significativo aumento en células T y una leve
mejora clínica en aquellos pacientes que recibieron timopentina tres
veces por semana, en comparación con los participantes de control
no tratados. En comparación con los 14 pacientes de control no
tratados, aquellos que tomaron la droga mostraron una "estabilidad
inmunológica" mayor y alguna mejora clínica.
Timosina - La timosina es una mezcla de
15 o más proteínas. Una de estas proteínas es la timosina
alfa-1 que consiste de 28 aminoácidos. La timosina
tiene uso terapéutico para el tratamiento de inmunodeficiencias
primarias y como un impulsador para la vacuna de la influenza en
pacientes con diálisis renal. También se está probando en ensayos
clínicos que avanzan hacia delante para la actividad contra las
hepatitis crónicas B y C, la infección por el VIH, y ciertas formas
de cáncer.
Factor Humoral Tímico (THF) - El THF es
un péptido tímico que está siendo actualmente examinado como un
tratamiento contra el VIH. En estudios preclínicos en ratas con
inmunosupresión relacionada con CMV, el THF restableció la
competencia inmune a través de la modulación de las células T.
Además, pueden tener uso terapéutico el tratamiento del herpes,
causando (al menos en un estudio) y la regresión rápida de la
infección viral y un incremento de las poblaciones de células T.
Péptidos de Adrenomedulina (AM) (SEQ ID NOS:
935-945) - La adrenomedulina es un potente
péptido vasodilatador que ejercen los mayores efectos sobre las
funciones cardiovasculares. Su administración sistémica causa una
caída rápida y profunda en la presión sanguínea y un incremento en
el flujo sanguíneo pulmonar. Sus otras acciones son como
broncodilatador, siendo un inhibidor del comportamiento alcohólico y
un inhibidor de la secreción de aldosterona inducida por la
angiotensina. Ver The Journal of Biological Chemistry, Vol.
270, No. 43, págs. 25344-25347, 1995 y las
referencias citadas allí.
Péptidos de Alatostatina (SEQ ID NOS:
946-949) - Las alatostatinas son péptidos de
6-18 aminoácidos sintetizados por los insectos para
controlar la producción de hormonas juveniles, que a su vez regulan
funciones que incluyen la metamorfosis y la producción de óvulos.
Mientras que los neuropéptidos de la familia de la alatostatina
inhiben la producción in vitro de hormonas juveniles, que
modulan aspectos del desarrollo y la reproducción en la cucaracha,
Diploptera punctata, ellas son susceptibles a inactivación
por las peptidasas en la hemolinfa, el intestino, y el enlazamiento
a tejidos internos.
Fragmentos de Beta-Proteína
Amiloide (fragmentos A\beta) (SEQ ID NOS:
950-1010) - Estos son el componente principal de
las placas amiloide que se acumulan intracelularmente y
extracelularmente en las placas neuríticas en el cerebro en la
Enfermedad de Alzheimer. A\beta es una proteína de 4.5 kD,
aproximadamente de 40-42 aminoácidos de largo, que
se derivan del C-terminal de la proteína precursora
amiloide (APP). La APP es una glicoproteína de la membrana que, en
la ruta normal de procesamiento, se escinde dentro de la proteína
A\beta para producir \alpha-sAPP, una forma
secretada de APP. La formación de \alpha-sAPP
impide la formación de A\beta. Se ha propuesto que A\beta se
acumula en virtud del procesamiento anormal de APP, de modo que los
compuestos que inhiben la actividad de las enzimas responsables por
la producción de A\beta sean buscados. Ver, por ejemplo, Wagner y
colaboradores. Biotech. Report (1994/1995), págs.
106-107; y Selkoe (1993) TINS 16:
403-409. Bajo ciertas condiciones, los péptidos
A\beta se agregan primero y luego se depositan como una estructura
de lámina \beta plegada que es característica de las fibrillas
amiloide. Las formas \beta-amiloide
(1-42) se agregan a una velocidad significativamente
mayor y hasta un grado mayor que las
\beta-amiloide (1-40).
Péptidos Antimicrobianos (SEQ ID NOS:
1011-1047) - Los péptidos antimicrobianos son un
componente clave de los sistemas inmunes innatos de la mayoría de
los organismos multicelulares, siendo activos contra uno o más
microorganismos tales como bacterias, hongos, protozoos, levaduras,
y micobacterias. Los ejemplos de tales péptidos incluyen defensina,
cecropina, buforina, y magainina. A pesar de las amplias
divergencias en las secuencias y la taxonomía, la mayoría de los
péptidos antimicrobianos comparten un mecanismo común de acción,
esto es, permeabilización de la membrana del patógeno. Ellos se
clasifican en dos grandes grupos: los lineales y los cíclicos. En
los péptidos antimicrobianos lineales, existen dos subgrupos: los
péptidos lineales que tienden a adoptar la conformación anfipática
de hélice \alpha y los péptidos lineales de composición inusual,
ricos en aminoácidos tales como Pro, Arg, o Trp. El grupo cíclico
abarca a todos los péptidos que contiene cisteína, y pueden
dividirse además en dos subgrupos se corresponden a estructuras
disulfuro sencillas o múltiples.
La mayoría de los péptidos antimicrobianos
provocan un incremento en la permeabilidad de la membrana
plasmática. Existe también evidencia de otros mecanismos, tales como
la inhibición de proteínas específicas de la membrana, síntesis de
proteínas del estrés, interrupción de la síntesis de ADN,
rompimiento de una de las cadenas del ADN por las defensinas, la
interacción con ADN (sin interrupción de la síntesis) por las
buforinas, por la producción de peróxido de hidrógeno. Los péptidos
antimicrobianos pueden actuar también disparando mecanismos de
autodestrucción tales como la apoptosis en células eucariotas o
autólisis en objetivos bacteriales. Los péptidos antimicrobianos son
también conocidos por actuar como inhibidores de las enzimas
producidas por organismos patógenos, ya sea por servir como pseudo
sustratos o por el enlazamiento firme al aspecto activo que altera
el acceso del sustrato.
Se han reportado niveles mayores de pedidos
antimicrobianos para diferentes infecciones humanas y animales por
ejemplo para \alpha-defensinas en infecciones por
Mycobacterium, Pasteurella, o Cryptoporidium y
para una variedad de péptidos en ampollas y fluido de la herida. Las
situaciones inflamatorias o estímulos también están asociadas con la
inducción de péptidos antibióticos.
Los niveles vacíos de péptidos antimicrobianos
se asocian con diferentes patologías. Así, los pacientes con el
síndrome de deficiencia granular específica, carecen completamente
de \alpha-defensinas, sufren de infecciones
bacteriales severas y frecuentes. Los bajos niveles de histatinas en
la saliva en los pacientes con VIH han sido correlacionados con una
incidencia mayor de candidiasis oral e infecciones por hongos.
Quizás la ilustración más apremiante de la implicación de péptidos
antimicrobianos en patologías humanas provienen de la fibrosis
cística, una enfermedad genética asociada con infecciones
bacterianas recurrentes de las vías aéreas. El canal defectuoso de
cloruro causa que la enfermedad incremente la salinidad del fluido
alveolar, y deteriora así la actividad bactericida de las
\beta-defensinas, que son sensibles a la sal.
Andreu D, (Ed.) (1998) "Antimicrobial peptides" Biopolymers
(Peptide Science) vol 47, Nº 6, págs. 413-491. A.
Andreu, L. Rivas (1998) Animal Antimicrobial Peptides: An Overview,
Biopolymers (Pep. Sci.) 47: págs. 415-433.
Péptidos Antioxidantes (SEQ ID NOS:
1048-1050) - Los antioxidantes son agentes que
previenen el daño oxidativo del tejido. Las células de los mamíferos
están continuamente expuestas a especies de oxígeno activado tales
como superóxido, peróxido de hidrógeno, radical hidroxilo, oxígeno
en estado de singlete. Estos intermediarios reactivos de oxígeno se
generan in vivo por las células en respuesta al metabolismo
aeróbico, el catabolismo de drogas y otros xenobióticos, radiación
ultravioleta y de rayos X, el rompimiento respiratorio de células
fagocíticas (tales como leucocitos) para matar bacterias invasoras
tales como aquellas introducidas a través de las heridas. El
peróxido de hidrógeno, por ejemplo, se produce durante la
respiración de la mayoría de los organismos vivientes especialmente
por medio de células estresadas y lesionadas.
Un ejemplo de péptidos antioxidantes es el
factor B potenciador del asesino natural (NKEF-B),
que pertenece a una familia altamente conservada de antioxidantes
recientemente descubierta. El factor potenciador del asesino natural
(NKEF) fue identificado y clonado con base en su habilidad para
incrementar la citotoxicidad del NK. Dos genes,
NKEF-A y NKEF-B, codifican a las
proteínas NKEF y el análisis presentado de la secuencia sugiere cada
una pertenece a una familia altamente conservada de antioxidantes.
El papel de NKEF-B como antioxidante ha sido
demostrado por medio de su protección de las células transfectadas
por el daño oxidativo del peróxido de hidrógeno.
NKEF-B tiene actividades antioxidantes con relación
a prooxidantes tales como el hidroperóxido de alquilo y MeHg. Junto
con su actividad antioxidante, la inducción de
NKEF-B por HP indica que NKEF-B es
una importante proteína de estrés oxidativo que proporciona
protección contra una variedad de agentes xenobióticos tóxicos.
Péptidos Relacionados con Apoptosis (SEQ ID
NOS: 1051-1075) - Las células animales pueden
auto destruirse a través de un programa intrínseco de muerte celular
(Steller, 1995). La apoptosis es una forma de muerte celular
programada que se caracteriza por propiedades bioquímicas y
morfológicas específicas (Wyllie y colaboradores, 1980).
Morfológicamente, la apoptosis se caracteriza por una serie de
cambios estructurales en las células marchitas: blebbing
(esto es, formación de ampollas) de la membrana plasmática,
condensación del citoplasma y del núcleo, y fragmentación celular
dentro de los cuerpos apoptóticos de la membrana (Steller, 1995;
Wyllie y colaboradores, 1980).
Bioquímicamente, la apoptosis se caracteriza por
la degradación de la cromatina, inicialmente en grandes fragmentos
de 50-300 kilobases y posteriormente en fragmentos
más pequeños que son monómeros y multímeros de 200 bases (Oberhammer
y colaboradores, 1993; Wyllie, 1980). Otros indicadores bioquímicos
de apoptosis son los niveles inducidos o incrementados de la
proteína clusterina (Pearse y colaboradores, 1992), también conocida
como TRPM-2 o SGP-2, y la activación
de la enzima transglutaminasa tipo II cuyas proteínas se entrecruzan
a la envoltura de los cuerpos apoptóticos (Fesus y colaboradores,
1991). La apoptosis es un fenómeno complejo de procesos bioquímicos
y morfológicos relacionados que puede variar con el tejido y el tipo
de célula (Zakeri y colaboradores, 1995).
La ejecución de apoptosis minimiza la pérdida de
constituyentes celulares de las células marchitas (la apoptosis
causa que la célula se vuelva hacia adentro). Por ejemplo, las
proteasas podrían dañar a las células adyacentes o estimular una
respuesta inflamatoria. Esta característica fundamental de la
apoptosis la distingue de la necrosis, que usualmente resulta de un
trauma que causa que las células lesionadas se hinchen y se rompan,
liberando el material citoplasmático que estimula una respuesta
inflamatoria (Steller, 1995; Wyllie y colaboradores, 1980)
Péptidos de Células Bolsa (BCP) (SEQ ID NOS:
1076-1080) - Las células bolsa
neuropeptidérgicas del molusco marino Aplysia californica
están involucradas en el comportamiento ovopositor del animal. Estas
células neurosecretoras sintetizan una proteína precursora de la
hormona ovopositora (ELH), produciendo múltiples péptidos
bioactivos, incluyendo ELH, diferentes péptidos de la célula bolsa
(BCP) y péptido ácido (AP). Las células bolsa del molusco marino
Aplysia californica son células neuroendocrinas bien
caracterizadas que inician la ovoposición. Durante la maduración
sexual, estas células (neuronas de las células bolsa), desarrollan
la capacidad de almacenar hormonas que son liberadas durante los
períodos de estimulación del sistema nervioso. Las hormonas son
importantes para el proceso de ovoposición, y por lo tanto no pueden
liberarse antes de que el animal sea sexualmente maduro. El péptido
de la célula alfa-bolsa pertenece a una pequeña
familia de péptidos estructuralmente relacionados que pueden
producir actividad in vitro en las células bolsa.
\newpage
Bombesina (SEQ ID NOS:
1081-1090) - La bombesina es una neuropéptido
tetradecapéptido bioactivo que pertenece a una familia de péptidos
que comparte una secuencia C-terminal común,
Trp-Ala-X-Gly-His-Met-NH_{2},
y la región N-terminal. Tiene un papel modulador que
se encuentra en los nervios del cerebro y del intestino que previene
el daño gástrico por la liberación de gastrina endógena. El homólogo
mamífero de la bombesina es el péptido que libera gastrina
(GRP).
Péptidos de la Proteína Gla del Hueso (SEQ ID
NOS: 1091-1097) - La osteocalcina (proteína Gla
del hueso, o BGP) se produce y se segrega por los osteoblastos en el
proceso formación del hueso. Como con el colágeno, esta proteína es
un componente de la matriz del hueso. La osteocalcina del suero se
eleva cuando se incrementa la velocidad de formación de hueso. Los
niveles son altos durante la pubertad cuando el crecimiento óseo es
más rápido. A menudo los niveles también son altos en enfermedades
que tienen una alta renovación de hueso, tales como el
hiperparatiroidismo y el hipertiroidismo. En la osteoporosis
postmenopáusica, los niveles de osteocalcina se incrementan a veces,
reflejando la mayor renovación del hueso, secundaria a la rápida
reabsorción del hueso. En la osteoporosis senil, que ocurre en
individuos muy mayores, los niveles de osteocalcina son
probablemente más bajos, reflejando velocidades reducidas tanto de
renovación ósea como de formación de hueso. Un régimen de
tratamiento que incrementa la formación de hueso también eleva los
niveles de osteocalcina en suero.
Péptidos CART (SEQ ID NOS:
1098-1100) - El péptido de transcripción
regulada de cocaína y anfetamina (CART), es un péptido hipotalámico
recientemente descubierto con una potente actividad de supresión del
apetito. En la rata, el gen del CART codifica a un péptido ya sea de
129 o de 116 residuos de aminoácidos mientras que solamente la forma
corta existe en los humanos. La secuencia señal predicha es de 27
residuos de aminoácidos que resultan en una prohormona de 102 u 89
residuos. El extremo C-terminal del CART, que
consiste de 48 residuos de aminoácidos y 3 enlaces disulfuro, se
piensa que constituye una parte biológicamente activa de la
molécula.
En el sistema nervioso central, CART se expresa
en forma elevada en muchos núcleos hipotalámicos, algunos de los
cuales están involucrados en la regulación del comportamiento
alimenticio. El ARNm del CART es regulado por la leptina, y el CART
expresado es un potente inhibidor de la alimentación que inclusive
contrarresta la respuesta a la alimentación inducida por el
neuropéptido Y. El receptor putativo CART es por lo tanto un
objetivo terapéutico potencial para una droga contra la obesidad.
Ver CART, a new anorectic peptide Thim L; Kristensen P;
Larsen PJ; Wulff BS, Int J Biochem Cell Biol,
30(12):1281-4 1998 Dic.
Péptidos de Adhesión Celular (SEQ ID NO:
1101) - Los péptidos de adhesión celular están directamente
involucrados en la respuesta celular a los estímulos externos. Por
ejemplo, durante una respuesta inflamatoria, los leucocitos deben
dejar el compartimiento plasmático y migrar hacia él punto el
insulto antigénico. El mecanismo de este evento migratorio es una
compleja acción recíproca entre los mediadores solubles y las
moléculas de adhesión celular enlazadas a la membrana. Los factores
quimiotácticos celulares solubles, que se producen en el tejido
dañado por medio de una variedad de células residentes, establecen
un gradiente de concentración química hacia el compartimiento del
plasma. La interacción de estos factores con sus receptores sobre
los leucocitos conduce a una migración direccional de los leucocitos
para incrementar las concentraciones el factor quimiotáctico.
Simultáneamente, diferentes péptidos de adhesión se sobreregulan
sobre el leucocito que media el enrollamiento sobre el tejido
endotelial. Las etapas en esta cascada de eventos son mediadas por
la interacción de proteínas de superficie de la célula específica,
llamadas "moléculas de adhesión celular" tales como la
E-selectina (ELAM-1,
molécula-1 de adhesión leucocitaria endotelial),
ICAM-1 (molécula-1 de adhesión
intercelular), y VCAM-1 (molécula-1
de adhesión celular vascular).
Péptidos Quimiotácticos (SEQ ID NOS:
1102-1113) - Los péptidos quimiotácticos son
péptidos que estimulan la migración de glóbulos blancos, leucocitos
y macrófagos dentro de los tejidos en el sitio de la infección o de
la lesión, o alternativamente, previenen la migración de estas
mismas células fueran de estos sitios.
Inhibidores Complementarios (SEQ ID NOS:
1114-1120) - La inhibición de un ataque
complementario sobre los xenotransplantes pueden estar acompañado
del uso de inhibidores complementarios. El rechazo de los órganos
trasplantados puede involucrar tanto una fase de rechazo hiperagudo
extremadamente rápido (HAR) con una fase de rechazo celular lenta.
El HAR de los xenotransplantes se inicia por medio de los
anticuerpos "naturales" preformados que se enlazan al endotelio
el órgano del donante y activan un ataque complementario por parte
del sistema inmune del receptor. La activación del complemento
conduce a la generación de una fase fluida (C3a, C5a) y proteínas
enlazadas a la membrana (C3b y C5b-9, esto es, C5b,
C6, C7, C8 y C9) con propiedades quimiotácticas, procoagulantes,
proinflamatorias, adhesivas y citolíticas. Los inhibidores
complementarios inhiben este proceso.
Péptidos de Cortistatina (SEQ ID NOS:
1121-1124) - La cortistatina, cuyo ARNm sea con
una durante la privación del sueño, aparentemente actúa para
antagonizar los efectos de la acetilcolina sobre la excitabilidad
cortical, causando así la sincronización de las ondas lentas del
cerebro. La cortistatina-14 (CST-14)
comparte 11 de sus 14 residuos con la
somatostatina-14 (SRIF-14), sin
embargo sus efectos sobre la fisiología del sueño, el comportamiento
locomotor y la función hipocampal son muy diferentes de aquellas de
la somatostatina.
Fragmentos de Fibronectina & Péptidos
Relacionados con la Fibrina (SEQ ID NOS:
1125-1174) - La fibronectina es una
glicoproteína grande que está compuesta de bloques de tres tipos de
secuencias de péptidos homólogos de repetición. Varios de los
bloques homólogos forman dominios funcionales que se organizan en
una disposición lineal sobre dos brazos de subunidades casi una
idénticas. Cada brazo puede ser dividido en dominios funcionales, a
los que a menudo se hace referencia por una de las sustancias que se
enlaza en esa región, por ejemplo el fragmento de enlazamiento de
heparina, el fragmento de enlazamiento de fibrina, y el fragmento de
enlazamiento celular. En diferentes tipos de células, la secuencia
Arg-Gly-Asp (RGD) en el dominio de
enlazamiento celular de fibronectina interactúa con una
glicoproteína de la superficie celular denominada Iib/IIIa. La
fibronectina también se enlaza a los componentes extracelulares y
basamento de la membrana, a la glicoproteína envolvente de los
virus, a una variedad de bacterias que incluyen estafilococos y
estreptococos, y a parásitos tales como las especies Tripanosoma
cruzi y Leishmania.
La fibronectina tiene diferentes funciones
adhesivas, por ejemplo la adhesión célula a célula, la unión célula
a basamento de la membrana, y estabilización de coágulos. Además, la
fibronectina promueve la embriogénesis, la regeneración nerviosa, la
migración de fibroblastos, la función macrófaga, y el enlazamiento
de patógenos (virus, hongos, bacterias y protozoos) a la células de
mamíferos y a la matriz extracelular. Así, la fibronectina está
involucrada en la patogénesis de infecciones desde la iniciación de
la infección a través de las etapas finales de la cicatrización de
heridas. Ver Proctor, R.A., Infect. Dis., 9, 317 (1987).
FMRF t Péptidos Análogos (SEQ ID NOS:
1175-1187) - FMRF son neuropéptidos codificados
en el gen amida FMRF y tienen una amida FNRF
C-terminal común pero diferentes extensiones
N-terminales. Los péptidos relacionados con la amida
FMRF (FaRPs) están presentes en todo el reino animal y afectan a las
funciones tanto neurales como gastrointestinales. Los organismos
tienen diferentes genes que codifican a numerosos FaRPs con una
estructura C-terminal común pero diferentes
extensiones del aminoácido N-terminal.
Galanina & péptidos relacionados (SEQ ID
NOS: 1188-1208) - La galanina es un péptido de
29-30 aminoácidos aislado originalmente del
intestino delgado de cerdo. Se encuentra en dos formas
biológicamente activas: GAL (1-19), y GAL
(1-30), una forma no aminada. Tiene muchas funciones
biológicas que incluyen: la inhibición de la liberación de aminas
biogénicas en el hipotálamo, la inhibición pre y postsináptica de la
función colinérgica, el mantenimiento de homeostasis
gastrointestinal, y la regulación de la secreción de insulina y
glucagón.
Factores de Crecimiento & péptidos
relacionados (SEQ ID NOS: 1209-1240) - Los
factores de crecimiento son una familia de proteínas que regulan la
división celular. Algunos factores de crecimiento son específicos
del tipo de célula, estimulando la división solamente de aquellas
células con receptores apropiados. Otros factores de crecimiento son
más generales en sus efectos. Existen también factores
extracelulares que antagonizan los efectos de los factores de
crecimiento, haciendo más lenta o previniendo la división (por
ejemplo transformando el factor de crecimiento beta y el factor de
necrosis tumoral). Estas señales extracelulares actúan a través de
receptores de la superficie celular en forma muy similar a aquellos
para las hormonas, y por medio de mecanismos similares: la
producción de los segundos mensajeros intracelulares, la
fosforilación de la proteína, y finalmente, la alteración de la
expresión génica.
Fragmentos de proteína de enlazamiento al
péptido Gterapéutico (SEQ ID NOS: 1241-1246) -
Los miembros de una familia de proteínas reguladoras de enlazamiento
al péptido Gterapéutico (proteínas G) traducen la señales de
receptores enlazados a la membrana para los efectores
intracelulares. La familia incluye a G_{S} y a G_{i} que son
responsables de la estimulación e inhibición, respectivamente, de la
adenilato ciclasa. La transducina (T), localizada en las membranas
de disco de los segmentos exteriores del vástago retinal, acopla la
activación de la rodopsina por medio de luz para la actividad
incrementada de la fosfodiesterasa GMP cíclica. G_{o}, encontrado
originalmente en cerebro de bovino, es un cuarto miembro de la
familia.
Las proteínas G purificadas tienen propiedades
físicas similares. Ellas son heterodímeros compuestos de unidades
\alpha, \beta y \gamma. Las subunidades \alpha enlazan e
hidrolizan al péptido Gterapéutico. Ver S. M. Mumby y
colaboradores, PNAS 83, 265 (1986) y Lehninger pág. 764.
Guanilina y Uroguanilina (SEQ ID NOS:
1247-1249) - La guanilina y la uroguanilina son
péptidos aislados de la mucosa intestinal, y de la orina, que
regulan la producción de GMP cíclica en el enlazamiento de
enterocitos a una guanilato ciclasa C activa, y el control de sal y
el transporte de agua en muchos epitelios en vertebrados, imitando
la acción de diferentes enterotoxinas bacteriales estables al calor.
En el riñón, ambas tienen efectos natriuréticos y caliuréticos bien
documentados.
La secreción de cloruro en el intestino está
regulada por estas hormonas a través de la activación de la
guanilato ciclasa C (GC-C). Ambos péptidos se
expresan en una variedad de tejidos y órganos, incluido el riñón. En
el riñón vaciado aislado e in vivo, estas hormonas inducen
natriuresis y diuresis, sin embargo, la localización y los
mecanismos celulares de su acción en el riñón son aún
desconocidos.
Péptidos Inhibina (SEQ ID NOS:
1250-1255) - La inhibina se compone de dos
subunidades (\alpha de 134 aminoácidos; \beta de 115 y 116
aminoácidos). Su papel es la inhibición de la secreción de FSH. Las
dos isoformas de inhibina, inhibina A e inhibina B, son producidas
por las gónadas en el curso de la maduración del gameto y tienen
diferentes patrones de secreción durante el ciclo menstrual. Las
inhibinas se producen también por medio de las membranas de la
placenta y fetal, y pueden estar involucradas en la adaptación
fisiológica del embarazo. Clínicamente, las inhibinas pueden servir
como marcadores tumorales sensibles en mujeres posmenopáusicas, o
como herramientas útiles para evaluar la reserva de ovarios en
mujeres infértiles; ellas pueden servir también el diagnóstico de
desórdenes materno-fetales y para prevenir la
maduración del huevo o para inhibir la ovulación.
\newpage
Proteínas Receptoras de Interleuquina e
Interleuquina (IL) (SEQ ID NOS: 1256-1263) - Las
interleuquinas son factores de crecimiento dirigidos a células de
origen hematopoyético. Una variedad de funciones biológicas
asociadas con las respuestas inmune e inflamatoria han sido
achacadas a las interleuquinas. Estas respuestas incluyen fiebre,
rompimiento de cartílago, reabsorción ósea, proliferación del
timocito, activación de linfocitos T y B, inducción de la síntesis
de proteína en fase aguda a partir de hepatocitos, proliferación de
fibroblastos, y diferenciación y proliferación de células de la
médula ósea.
Fragmentos de Laminina (SEQ ID NOS: 1264
-1284) - La laminina, la mayor glicoproteína no colaginosa del
basamento de las membranas, se ha mostrado que promueve la adhesión,
el esparcimiento, y la migración de una variedad de tipos de células
tumorales in vitro. En particular, los principales estudios
actuales en el laboratorio utilizan laminina intacta, fragmentos de
laminina proteolítica purificados, y péptidos sintéticos de laminina
para identificar funcionalmente los sitios activos sobre esta gran
proteína. Los componentes de tal basamento de las membranas son
importantes moduladores de crecimiento, desarrollo, y diferenciación
para diferentes tipos de células. Una laminina conjugada podría ser
utilizada para prevenir la inflamación o la fibrosis en los
tejidos.
Esta categoría también incluye al péptido
kringle-5 (o K-5). Como se lo
utiliza aquí, el término "kringle 5" se refiere a la región del
plasminógeno de mamífero que tiene tres enlaces disulfuro que
contribuyen a la confirmación tridimensional específica definida por
la quinta región kringle de una molécula de plasminógeno de
mamífero. Uno de tales enlaces disulfuro enlaza a los residuos de
cisteína localizados en las posiciones de los aminoácidos 462 y 541;
un segundo enlaza a los residuos de cisteína localizados en las
posiciones de los aminoácidos 483 y 524, y un tercero enlaza a los
residuos de cisteína localizados en las posiciones de los
aminoácidos 512 y 536. El término "péptidos del péptido kringle
5" se refiere a los péptidos con actividad
anti-angiogénica entre 4 y 104 aminoácidos
(inclusive) con una secuencia de homología sustancial con el
fragmento del péptido correspondiente del plasminógeno de
mamífero.
Péptidos Fragmento de Leptina (SEQ ID NOS:
1286-1288) - La leptina, la proteína producto
del gen de la obesidad, es segregada por las células de grasa. La
leptina está involucrada en la regulación del peso corporal y el
metabolismo en el hombre y puede también estar involucrada en la
patofisiología del síndrome de resistencia a la insulina, que está
asociado con el desarrollo de enfermedades cardiovasculares.
Leucoquininas (SEQ ID NOS:
1289-98) - Las leucoquininas son un grupo de
hormonas de insectos muy diseminadas que estimulan la motilidad del
intestino y las velocidades de secreción del fluido tubular. En los
túbulos, su función principal es elevar la permeabilidad al cloruro
por medio del enlazamiento a un receptor sobre la membrana
basolateral.
Polipéptido Activador de la Adenilato Ciclasa
de la Pituitaria (PACAP) (SEQ ID NOS:
1299-1311) - Es un péptido de treinta y ocho
aminoácidos aislado primero de hipotálamo ovino, que también se
presenta en una forma de 27 aminoácidos llamada
PACAP-27. PACAP ha sido localizada en el hipotálamo,
en otras partes como en el cerebro, el tracto respiratorio y el
sistema gastrointestinal. Tiene muchas funciones biológicas, que
incluye funciones como neurotransmisor y hormonal, involucradas en
la regulación del metabolismo energético, y actividad citoprotectora
neuronal.
Pancreastatina (SEQ ID NOS:
1312-1324) - La pancreastatina es un péptido de
49 aminoácidos aislado primero, purificado y caracterizado a partir
de páncreas porcino. Su actividad biológica en diferentes tejidos
puede ser asignada a la parte C-terminal de la
molécula. La pancreastatina tiene un precursor prohormonal,
cromogranina A, que es una glicoproteína presente en células
neuroendocrinas, incluido el páncreas endocrino.
Polipéptidos (SEQ ID NOS:
1325-1326) - estas son cadenas repetitivas. Se
suministran dos ejemplos:
(pro-Hyp-Gly)10*20H_{2}O y
clorhidrato de Poli-L-Lisina.
Reactivos para Transducción de Señal (SEQ ID
NOS: 1327-1367) - La transducción de señal es el
proceso por medio del cual una señal extracelular (por ejemplo
química, mecánica, o eléctrica) es amplificada y convertida en una
respuesta celular. Muchos reactivos están involucrados en este
proceso, por ejemplo achatina-1, glicógeno sintasa,
autocamtida 2, péptido autoinhibidor de calcineurina, proteína
quinasa II dependiente de calmodulina, sustrato de proteína quinasa
II dependiente de calmodulina, análogo de sustrato de proteína
quinasa dependiente de calmodulina, CKS-17,
Cys-Kemptido, autocamptida 2, malantida, melitina,
péptido aceptor de fosfato, fragmentos de proteína quinasa C,
fragmento P34cd2 quinasa, sustrato II P60c-src,
fragmentos de proteína quinasa A, sustrato de proteína quinasa
tirosina, sentida 2, péptido 32 de sustrato de quinasa S6, inhibidor
de proteína quinasa específico para tirosina, y sus derivados y
fragmentos.
Inhibidores de Trombina (SEQ ID NOS:
1368-1377) - La trombina es una enzima
reguladora clave en la cascada de coagulación; cumple un papel
pluralista tanto como regulador de retroalimentación positiva como
negativa. Además de su efecto directo sobre la hemostasis, la
trombina ejerce efectos directos sobre diversos tipos de células que
soportan y amplifican la patogénesis de la enfermedad por trombos
arteriales. La enzima es el activador más fuerte de las plaquetas
que causa que se agreguen y liberen sustancias (por ejemplo ADP
TXA.sub.2 NE) que propagan además el ciclo trombótico. Las
plaquetas en una malla de fibrina comprenden el armazón principal de
un trombo blanco. La trombina también ejerce efectos directos sobre
las células endoteliales que causan una la liberación de sustancias
vasoconstrictoras y la transposición de moléculas de adhesión que se
convierten en sitios para la unión de inmunocitos. Además, la encina
causa mitogénesis de las células de músculo liso y la proliferación
de fibroblastos. A partir de este análisis, es claro que la
inhibición de la actividad de la trombina por medio de los
inhibidores de trombina constituye una aproximación terapéutica
viable para la atenuación de eventos proliferativos asociados con la
trombosis.
Toxinas (SEQ ID NOS:
1378-1415) - Una toxina puede ser conjugada
utilizando la presente invención para las células de cáncer
objetivo, receptores, virus, o glóbulos rojos. Una vez que las
toxinas se enlazan a las células objetivo, se permite a las toxinas
interiorizarse y causar toxicidad a la célula y eventualmente su
muerte. Las toxinas han sido ampliamente utilizadas como
terapéuticos contra el cáncer.
Un ejemplo de una clase de toxinas es el péptido
de desgranulación de mastocitos, un péptido catiónico de 22 residuos
de aminoácidos con dos puentes disulfuro aislados del veneno de
abeja, que causa la desgranulación de los mastocitos y la liberación
de histamina en bajas concentraciones y que tiene actividad
antiinflamatoria a concentraciones superiores. Es un potente
antiinflamatorio, más de 100 veces más efectivo que la
hidrocortisona para la reducción de la inflamación. Debido a estas
propiedades inmunológicas únicas, el péptido MCD puede servir como
una herramienta útil para estudiar los mecanismos secretorios de las
células inflamatorias tales como los mastocitos, basófilos, y
leucocitos, conduciendo al diseño de compuestos con potencial
terapéutico. Un ejemplo de un péptido de desgranulación de
mastocitos son los mastoparanos, que se originan en el veneno de
avispa. Estos desgranulan a los mastocitos en concentración de 0,5
\mug/ml y liberan histamina de las células en la misma
concentración. Ver IY. Iría y colaboradores, Chem. Pharm.
Bull. 27, 1942 (1979).
Otros ejemplos de tales toxinas incluyen
omega-agatoxina TK, agelenina, apamina, calcicudina,
calciseptina, caribdotoxina, clorotoxina, conotoxinas, inhibidores
de endotoxinas, gegraphutoxinas, iberiotoxinas, kaliotoxinas,
péptidos de desgranulación de mastocitos, margatoxinas, neurotoxinas
NSTX-3, PLTX-II, scilatoxina, toxina
de stichodactyla, y derivados y fragmentos de los mismos.
Inhibidores de Tripsina (SEQ ID NOS:
1416-1418) - Los inhibidores de tripsina
funcionan como inhibidores de tripsina, así como de otras serina
proteasas. Útiles para el tratamiento de inflamación pulmonar,
pancreatitis, infarto al miocardio, isquemia cerebrovascular.
Péptidos Relacionados con Virus (SEQ ID NOS:
1419-1529) - Los péptidos relacionados con virus
son proteínas relacionadas con los virus, por ejemplo receptores
virales, inhibidores virales, y proteínas envolventes. Los ejemplos
incluyen pero no se limitan a inhibidores peptídicos del virus de
inmunodeficiencia humana (VIH), virus sincitial respiratorio (VSR),
virus de parainfluenza humana (VPH), virus del sarampión (VS), y
virus de inmunodeficiencia simia (VIS), Sustrato fluorogénico de CMV
Proteasa Humana, Proteína de Núcleo del VCH, Proteína NS4A del VCH,
Fragmento de Enlazamiento al receptor del Virus de la Hepatitis B,
fragmento abreboca del VIH, sustrato del VIH, Péptido Inhibidor del
VIH-1, péptido T, T21, decapéptido V3, Péptido
Inhibidor de la Replicación del Virus, y sus fragmentos y
derivados.
Estos péptidos pueden administrase
terapéuticamente. Por ejemplo, el péptido T es una cadena de 8
aminoácidos de la región V2 de gp 120 del VIH-1.
Estos aminoácidos lucen como una porción de la envoltura exterior
del VIH. Están bajo investigación como tratamiento para los síntomas
constituyentes y neurológicos relacionados con el VIH, mientras que
el péptido T puede ser capaz de aliviar síntomas como fiebres, sudor
nocturno, pérdida de peso, y fatiga. Se ha mostrado que también
soluciona lesiones psoriásicas.
Péptidos Misceláneos (SEQ IS NOS:
1529-1617) - Incluyendo a los análogos de
péptido adyuvante, al factor de apareamiento alfa, al péptido
antiarrítmico, al péptido anorexigénico, a la antitripsina
alfa-1, péptido antirreproductivo pineal de bovino,
bursina, péptido P16 de la región C3, péptido cadherina, fragmento
de cromogranina A, tetrapéptido contraceptivo, conantoquina G,
conantoquina T, péptido cardioactivo de crustáceo, telopéptido C,
péptido del citocromo b588, decorsina; péptido delicioso, péptido
inductor de sueño delta, fragmento inhibidor de enlazamiento de
diazepam, péptido bloqueador de la oxido nítrico sintasa, péptido
OVA, inhibidor de calpaína plaquetaria (P1), inhibidor 1 del
activador plasminógeno, rigina, péptido relacionado con la
esquizofrenia, inhibidor 1 de la peptidasa Aterapéutica de sodio y
potasio, speract, péptido activador del esperma, sistemina, agonista
receptor de trombina (tres péptidos), tuftsina, hormona
adipocinética, pentapéptido urémico, Polipéptido Anticongelante,
factor de necrosis tumoral, Decorsina [Des Asp10] de sanguijuela,
Clorhidrato de L-Ornitiltaurina,
p-Aminofenilacetil Tuftsina,
Ac-Glu-Glu-Val-Val-Ala-Cys-pNA,
Ac-Ser-Asp-Lys-Pro,
Ac-rfwink-NH_{2},
Cys-Gly-Tyr-Gly-Pro-Lys-Lys-Lys-Arg-Lys-Val-Gly-Gly,
DAla-Leu,
D-D-D-D-D,
D-D-D-D-D-D,
N-P-N-A-N-P-N-A,
V-A-I-T-V-L-V-K,
V-G-V-R-V-R,
V-I-H-S,
V-P-D-P-R,
Val-Thr-Cys-Gly,
R-S-R, Péptido Activador de Esperma
de Erizo de Mar, Antagonistas SHU-9119
MC3-R & MC4-R, glaspimod
(inmunoestimulante, útil contra infecciones bacterianas, infecciones
por hongos, desorden de inmunodeficiencia inmune, leucopenia),
HP-228 (melanocortina, útil contra tmesis inducida
por quimioterapia, toxicidad, dolor, diabetes mellitus, inflamación,
artritis reumatoide, obesidad), inhibidor de
2-plasmina alfa (inhibidor de plasmina), supresor de
tumor APC (supresor de tumor, útil contra neoplasia), factor de
preñez temprana (inmunosupresor), inhibidor de enlazamiento de
diazepam endozepina (péptido receptor), interferón gama (útil contra
la leucemia), calicreina glandular 1 (inmunoestimulante), inhibidor
de ribonucleasa placentaria, proteína para enlazamiento de
sarcolecina, proteína tensoactiva D, supresor del tumor de wilms,
péptido receptor GABAB 1b, péptido relacionado con prión (iPrP13),
fragmento de proteína para enlazamiento de colina (péptido
relacionado con bacterias), inhibidor de telomerasa, péptido
cardiostatina, péptido derivado de endostatina (inhibidor de
angiogénesis), péptido de inhibición del prión, antagonista del
receptor N-metil D-aspartato,
análogo del péptido C (útil contra complicaciones diabéticas).
Esta invención se relaciona con método para
sintetizar péptidos terapéuticos modificados y sus derivados. Los
péptidos terapéuticos modificados sintetizados por medio del método
de la invención incluyen grupos reactivos que pueden reaccionar con
funciones reactivas disponibles sobre componentes sanguíneos para
formar enlaces covalentes.
Para formar enlaces covalentes con funciones
sobre una proteína, se puede utilizar como grupo reactivo una gran
variedad de grupos carboxilo activos, particularmente ésteres, en
donde la fracción hidroxilo es fisiológicamente aceptable en los
niveles requeridos para modificar al péptido terapéutico. Aun cuando
pueden emplearse una variedad de diferentes grupos hidroxilo en
estos agentes de enlazamiento, los más convenientes serían la
N-hidroxisuccinimida (NHS), y la
N-hidroxi-sulfosuccinimida
(sulfo-NHS).
Las aminas primarias son los objetivos
principales para los ésteres NHS como se diagrama en el esquema 1A
más adelante. Los grupos \alpha-amina accesibles
presentes sobre los N-terminales de las proteínas
reaccionan con los ésteres NHS. Sin embargo, los grupos
\alpha-amino sobre una proteína pueden no ser
deseables o estar disponibles para el acoplamiento de NHS. Mientras
que cinco aminoácidos tienen nitrógeno en sus cadenas laterales,
solamente la \varepsilon-amina de la lisina
reacciona significativamente con los ésteres NHS. Un enlace amida se
forma cuando la reacción de conjugación del éster NHS reacciona con
aminas primarias liberando N-hidroxisuccinimida
como se demuestra el esquema 1A a continuación.
En las modalidades preferidas de esta invención,
la función sobre la proteína será un grupo tiol y el grupo reactivo
será un grupo que contiene maleimido tal como la maleimido
butiralamida gama (GMBA) o MPA. El grupo maleimido es más selectivo
para los grupos sulfhidrilo sobre péptidos cuando el pH de la mezcla
de reacción se mantiene entre 6,5 y 7,4 como se muestra en el
esquema 1B más adelante. A pH 7,0, la velocidad de reacción de los
grupos maleimido con los sulfhidrilo es 1000 veces más rápida que
con aminas. Se forma un enlace tioéter estable entre el grupo
maleimido y el sulfhidrilo que no puede ser escindido bajo
condiciones fisiológicas.
Los péptidos terapéuticos y derivados de péptido
de la invención pueden ser modificados para una marcación específica
y una marcación específica de los componentes sanguíneos.
Preferiblemente, los péptidos terapéuticos
sintetizados o protegidos por medio de los métodos de esta invención
están diseñados para reaccionar específicamente con grupos tiol
sobre proteínas móviles de la sangre. Tal reacción se establece
preferiblemente por medio de enlaces covalentes de un péptido
terapéutico modificado con un enlace maleimido (por ejemplo
preparado a partir de GMBS, MPA u otros maleimidos) a un grupo tiol
sobre una proteína móvil de la sangre tal como la albúmina de suero
o IgG.
Bajo ciertas circunstancias, la marcación
específica con maleimidos ofrece diferentes ventajas sobre la
marcación no específica de las proteínas móviles con grupos tales
como NHS y sulfo-NHS. Los grupos tiol son menos
abundantes in vivo que los grupos amino. Por lo tanto, los
derivados de maleimida de esta invención se enlazarán covalentemente
con menos proteínas. Por ejemplo, en la albúmina (la más abundante
de las proteínas de la sangre) existe solamente un único grupo
tiol. Así, los conjugados terapéuticos
péptido-maleimida-albúmina tenderán
a comprender aproximadamente una relación molar de péptido
terapéutico a albúmina de 1:1. Además de la albúmina, las moléculas
de IgG (clase II) también tienen tioles libres. Ya que las moléculas
de IgG y de albúmina de suero conforman la mayoría de los grupos
tiol libres en la sangre que están disponibles para enlazarse
covalentemente a los péptidos terapéuticos modificados con
meleimida.
Además, aún entre las proteínas de la sangre que
contienen tiol libre, la marcación específica con maleimidas conduce
a la formación en forma preferencial de conjugados terapéuticos
péptido-maleimida-albúmina, debido a
las características únicas de la albúmina por sí misma. El único
grupo tiol libre de la albúmina, altamente conservado entre las
especies, se localiza en el residuo aminoácido 34 (Cys^{34}). Se
ha demostrado recientemente que la Cys^{34} de albúmina tiene una
reactividad mayor con relación a los tioles libres sobre otras
proteínas que contienen tiol libre. Esto es debido en parte a los
muy bajos valores de pK de 5,5 para la Cys^{34} de albúmina. Esto
es mucho menor que los valores típicos de pK para los residuos de
cisteínas en general, que están típicamente alrededor de 8. Debido a
su bajo pK, bajo condiciones fisiológicas normales la Cys^{34} de
albúmina está predominantemente en forma ionizada, lo cual
incrementa dramáticamente su reactividad. Además del bajo valor pK
de la Cys^{34}, otro factor que mejora la reactividad de la
Cys^{34} es su ubicación, que es cercana a la superficie de un
bucle de la región V de la albúmina. Esta ubicación hace que la
Cys^{34} esté muy disponible para los ligandos de todas clases, y
es un factor importante en el papel biológico de la Cys^{34} como
trampa para radicales libres y eliminador de tiol libre. Estas
propiedades hacen que la Cys^{34} sea altamente reactiva con
péptido-maleimidas terapéuticas, y la aceleración de
la velocidad de reacción puede ser hasta de 100 veces con relación a
la velocidad de reacción de las péptido-maleimidas
terapéuticas con otras proteínas que contienen tiol libre.
Otra ventaja de los conjugados terapéuticos
péptido-maleimida-albúmina es la
reproducibilidad asociada con la carga 1:1 de péptido a albúmina
específicamente en la Cys^{34}. Otras técnicas, tales como la del
glutaraldehído, DCC, EDC y otras activaciones químicas de, por
ejemplo, aminas libres carecen de esta selectividad. Por ejemplo, la
albúmina contiene 52 residuos de lisina, 25-30 de
los cuales están localizados sobre la superficie de la albúmina y
accesibles para conjugación. La activación de estos residuos de
lisina, o alternativamente la modificación de péptidos para
acoplarse a través de estos residuos de lisina, resulta en una
población heterogénea de conjugados. Aún si se entren relaciones
molares 1:1 de péptido a albúmina, el rendimiento consistirá de
productos de conjugación múltiple, algunos conteniendo 0, 1, 2 o más
péptidos por albúmina, y cada uno teniendo péptidos acoplados en
forma aleatoria a cualquiera de los 25-30 sitios de
lisina disponibles. Dadas las numerosas combinaciones posibles, la
caracterización exacta de la composición y la naturaleza de cada uno
de los lotes se hace difícil, y la reproducibilidad de lote a lote
es casi imposible, haciendo que tales conjugados sean menos
deseables como agentes terapéuticos. Adicionalmente, mientras que
parecería que la conjugación a través de los residuos de lisina de
la albúmina tendrían al menos la ventaja de suministrar más agentes
terapéutico por moléculas de albúmina, los estudios han mostrado que
se prefiere una relación 1:1 de agente terapéutico a albúmina. En un
artículo de Stehle, y colaboradores, "The Loading Rate Determines
Tumor Targeting Properties of Methotrexate-Albumin
Conjugates in Rats," Anti-Cancer Drugs, Vol. 8,
págs. 677-685 (1997), incorporado aquí en su
totalidad, los autores reportan que una relación 1:1 de metotrexato
anticáncer a albúmina conjugada a través de glutaraldehído produjo
los resultados más promisorios. Estos conjugados fueron admitidos
por las células tumorales, mientras que los conjugados en una
relación entre 5:1 y 20:1 moléculas de metotrexato tenían perfiles
alterados por HPLC y fueron rápidamente admitidos por el hígado
in vivo. Se postula que en estas proporciones mayores, los
cambios conformacionales para la albúmina disminuyen su efectividad
como transportador terapéutico.
A través de la administración controlada de
péptidos terapéuticos con maleimida in vivo, se puede
controlar la marcación específica en la albúmina y de IgG in
vivo. En administraciones típicas, 80- 90% de los péptidos
terapéuticos de maleimida administrados marcarán a la albúmina y
menos del 5% marcarán al IgG. La marcación en trazas de tioles
libres tales como glutationa también se presentarán. Se prefieren
tales marcaciones específicas para el uso in vivo ya que
permite un cálculo preciso de la vida media estimada del agente
administrado.
Además de proveer una marcación in vivo
específica controlada, los péptidos terapéuticos con maleimida
pueden proveer una marcación específica de albúmina de suero y de
IgG ex vivo. Tales marcaciones ex vivo involucran la
adición de péptidos terapéuticos con maleimida a la sangre, al suero
o la solución salina que contienen a la albúmina de suero y/o a IgG.
Una vez modificados ex vivo la sangre, el suero o la solución
salina con péptidos terapéuticos con maleimida, pueden ser
administrados nuevamente a la sangre para tratamiento in
vivo.
En contraste a los péptidos con NHS, los
péptidos terapéuticos con maleimida son generalmente muy estables en
presencia de soluciones acuosas y en presencia de aminas libres. Ya
que los péptidos terapéuticos con maleimida no solamente
reaccionarán con tioles libres, generalmente no son necesarios los
grupos protectores para prevenir que los péptidos terapéuticos con
maleimida reaccionen consigo mismos. Además, la mayor estabilidad
del péptido permite el uso de etapas de purificación adicionales
tales como HPLC para preparar productos altamente purificados
adecuados para uso in vivo. Finalmente, la mayor estabilidad
química proporciona un producto con mayor estabilidad de
almacenamiento.
Los péptidos terapéuticos sintetizados o
protegidos por los métodos de la invención pueden también ser
modificados por marcación no específica de los componentes
sanguíneos. Se emplearán generalmente enlaces a grupos amino,
particularmente con la formación de enlaces amida para marcación no
específica. Para formar tales enlaces, se puede utilizar como grupo
químico reactivo acoplado al péptido terapéutico una amplia variedad
de grupos carboxilo activos, particularmente ésteres, donde la
fracción hidroxilo es fisiológicamente aceptable para los niveles
requeridos. Ya que se pueden emplear un cierto número de grupos
hidroxilo diferentes en estos agentes de enlazamiento, los más
convenientes serían la N-hidroxisuccinimida (NHS) y
la N-hidroxi-sulfosuccinimida
(sulfo-NHS).
Otros agentes de enlazamiento que pueden ser
utilizados son descritos en la patente estadounidense No. 5.612.034,
que se incorpora aquí por medio de la presente.
Los diferentes sitios con los cuales los grupos
químicos reactivos de los péptidos terapéuticos no específicos
pueden reaccionar in vivo incluyen células, particularmente
glóbulos rojos (eritrocitos) y plaquetas, y proteínas, tales como
inmunoglobulinas, incluidas IgG e IgM, albúmina de suero, ferritina,
proteínas de enlazamiento a esteroides, transferrina, proteína de
enlazamiento a tiroxina,
\alpha-2-macroglobulina, y
similares. Aquellos receptores con los cuales reaccionan los
péptidos terapéuticos derivatizados, que no son de larga vida,
generalmente serán eliminados del huésped humano aproximadamente en
tres días. Las proteínas indicadas anteriormente (incluidas las
proteínas de las células) se mantendrán en el torrente sanguíneo al
menos durante tres días, y muchas permanecen cinco días o más
(usualmente sin exceder los 60 días, más usualmente sin exceder los
30 días) particularmente en lo referente a la vida media, con base
en la concentración en la sangre.
Para la mayor parte, la reacción será con
componentes móviles en la sangre, particularmente con proteínas y
células de la sangre, más particularmente proteínas de la sangre y
eritrocitos. "Móvil" que decir que el componente no tiene un
sitio fijo durante un período de tiempo largo, que generalmente no
excede los 5 minutos, más usualmente un minuto, aunque algunos de
los componentes de la sangre pueden ser relativamente estacionarios
por largos períodos de tiempo. Inicialmente, existirá una población
relativamente heterogénea de proteínas marcadas y de células. Sin
embargo, para la mayor parte, la población dentro de unos pocos días
después de la administración variará sustancialmente a partir de la
población inicial, dependiendo de la vida media de las proteínas
marcadas en el torrente sanguíneo. Por lo tanto, usualmente
aproximadamente dentro de tres días o más, IgG se convertirá en la
proteína marcada en forma predominante en el torrente sanguíneo.
Usualmente, al día 5 después de la
administración, IgG, la albúmina de suero y los eritrocitos serán
aproximadamente al menos 60% de las moles, usualmente
aproximadamente al menos 75% de las moles, de los componentes
conjugados en la sangre, con IgG, IgM (hasta un grado
sustancialmente menor) y albúmina de suero siendo aproximadamente al
menos 50% de las moles, usualmente aproximadamente al menos 75% de
las moles, más usualmente aproximadamente al menos 80% de las moles,
de los componentes conjugados no celulares.
Los conjugados deseados de péptidos terapéuticos
no específicos para componentes sanguíneos pueden prepararse in
vivo por medio de la administración de los péptidos terapéuticos
directamente al paciente, que puede ser un humano u otro mamífero.
La administración puede hacerse en forma de píldoras gruesas o
introducirse lentamente por infusión utilizando un medidor de flujo
o similar.
Si se desea, los conjugados objetivo pueden
prepararse también ex vivo por medio de la combinación de
sangre con péptidos terapéuticos modificados de la presente
invención, permitiendo el enlazamiento covalente de los péptidos
terapéuticos modificados para reactivar funcionalidades sobre los
componentes de la sangre y luego retornar o administrar la sangre
conjugada al huésped. Además, lo anterior también puede estar
acompañado primero por la purificación de un componente sanguíneo
individual o un número limitado de componentes, tal como glóbulos
rojos, inmunoglobulinas, albúmina de suero, o similares, y
combinando el componente o componentes ex vivo con los
péptidos terapéuticos químicamente reactivos. La sangre marcada o el
componente sanguíneo pueden ser retornados entonces al huésped para
proveer in vivo a los conjugados terapéuticamente efectivos
objetivo. La sangre puede ser tratada también para prevenir la
coagulación durante la manipulación ex vivo.
Los fragmentos de péptido pueden ser
sintetizados por medio de métodos estándar de química de péptidos en
fase sólida conocidos por aquellos normalmente entrenados en la
técnica. Por ejemplo, pueden sintetizarse fragmentos de péptido por
medio de técnicas de química en fase sólida siguiendo los
procedimientos descritos por Steward y Young (Steward, J. M. y
Young, J. D., Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd Ed., Pierce
Chemical Company, Rockford, III., (1984) utilizando un sintetizador
de Applied Biosystem. En forma similar, pueden sintetizarse
múltiples fragmentos luego de enlazarlos para formar fragmentos
mayores. Estos fragmentos de péptido sintético pueden elaborarse
también con sustituciones de aminoácidos en ubicaciones
específicas.
Para la síntesis de péptidos en fase sólida,
puede encontrase un resumen de las muchas técnicas en J. M. Stewart
y J. D. Young, Solid Phase Peptide Synthesis, W. H. Freeman Co. (San
Francisco), 1963 y J. Meienhofer, Hormonal Proteins and Peptides,
vol. 2, pág. 46, Academic Press (New York), 1973. Para síntesis
clásica en solución ver G. Schroder y K. Lupke, The Peptides, Vol.
1, Academic Press (New York). En general, estos métodos comprenden
la adición secuencial de uno o más aminoácidos o aminoácidos
adecuadamente protegidos para una cadena peptídico en crecimiento.
Normalmente, o bien el grupo amino o el grupo carboxilo del primer
aminoácido está protegido por medio de un grupo de protección
adecuado. El aminoácido protegido o derivatizado es entonces o bien
unido a un soporte sólido inerte o utilizado en solución por medio
de la adición del siguiente aminoácido en la secuencia que tiene al
grupo complementario (amino o carboxilo) adecuadamente protegido y
bajo condiciones adecuadas para formar el enlace amida. El grupo
protector es removido entonces de su residuo aminoácido
recientemente añadido y se añade el siguiente aminoácido
(adecuadamente protegido), etc.
Después de que todos los aminoácidos deseados
han sido enlazados en la secuencia deseada, cualquiera de los grupos
protectores restantes (y cualquier soporte sólido) es removido
secuencialmente o concurrentemente para producir el polipéptido
final. Por medio de una simple modificación de este procedimiento
general, es posible añadir más de un aminoácido a la vez a una
cadena en crecimiento, por ejemplo, por acoplamiento (bajo
condiciones que no racemizan los centros quirales) un tripéptido
protegido con un dipéptido protegido adecuadamente para formar,
después de la desprotección, un pentapéptido.
Un método particularmente preferido de preparar
los compuestos de la presente invención implica la síntesis de
péptidos en fase sólida en donde el aminoácido
\alpha-N-terminal se protege por
medio de un grupo sensible ácido o básico. Tales grupos de
protección deben tener las propiedades de ser estables para las
condiciones de formación del enlace peptídicos al mismo tiempo que
son fácilmente removibles sin la destrucción de la cadena peptídica
en crecimiento o la racemización de cualquiera de los centros
quirales contenidos en ella. Los grupos de protección adecuados son
9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc),
t-butiloxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo
(Cbz), bifenilisopropiloxicarbonilo,
t-amiloxicarbonilo, isoborniloxicarbonilo, \alpha,
\alpha-dimetil-3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo,
o-nitrofenilsulfenilo,
2-ciano-t-butiloxicarbonilo,
y similares. El grupo protector
9-fluorenil-metiloxicarbonilo (Fmoc)
es particularmente preferido para la síntesis de fragmentos de
péptido Iterapéutico. Otros grupos preferidos para protección de la
cadena lateral son, para los grupos amino de la cadena lateral como
la lisina y la arginina, el
2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonilo
(pmc), nitro, p-toluenosulfonilo,
4-metoxibencenosulfonilo, Cbz, Boc, y
adamantiloxicarbonilo; para la tirosina, bencilo,
o-bromobenciloxicarbonilo,
2,6-diclorobencilo, isopropilo,
t-butilo (t-Bu), ciclohexilo,
ciclofenilo y acetilo (Ac); para la serina,
t-butilo, bencilo y tetrahidropiranilo; para la
histidina, tritilo, bencilo, Cbz, p-toluenosulfonilo
y 2,4-dinitrofenilo; para el triptofano, formilo;
para el ácido aspártico y el ácido glutámico, bencilo y
t-butilo y para la cisteína, trifenilmetilo
(tritilo).
En el método de síntesis de péptidos en fase
sólida, el aminoácido
\alpha-C-terminal está unido a un
soporte sólido o resina adecuados. Los soportes sólidos adecuados,
útiles para la síntesis anterior, son aquellos materiales que son
inertes a los reactivos y a las condiciones de reacción de las
reacciones escalonadas de
condensación-desprotección, así como el ser
insolubles en el medio utilizado. El soporte sólido preferido para
la síntesis de péptidos carboxi
\alpha-C-terminales es
4-hidroximetilfenoximetil-copoli(estireno-divinilbenceno
al 1%). El soporte sólido preferido para los péptidos amida
\alpha-C-terminales es la resina
4-(2',4'-dimetoxifenil-Fmoc-aminometil)fenoxi-acetamidoetil
disponible con Applied Biosystems (Foster City, California). El
aminoácido \alpha-C-terminal se
acopla a la resina por medio de
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC),
N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC) u
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio-hexafluorofosfato
(HBTU), con o sin 4-dimetilaminopiridina (DMAP),
1-hidroxibenzotriazol (HOBT),
benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio-hexafluorofosfato
(BOP) o cloruro de
bis(2-oxo-3-oxazolidinilo)
fosfina (BOPCI), acoplamiento mediado aproximadamente desde 1 hasta
aproximadamente 24 horas a temperaturas entre 10º y 50ºC en un
solvente tal como diclorometano o DMF.
Cuando el soporte sólido es la resina
4-(2',4'-dimetoxifenil-Fmoc-aminometil)fenoxi-acetamidoetilo,
el grupo Fmoc se escinde con una amina secundaria, preferiblemente
piperidina, antes del acoplamiento con el aminoácido
\alpha-C-terminal como se
describió antes. El método preferido para el acoplamiento a la
resina desprotegida
4-(2',4'-dimetoxifenil-Fmoc-aminometil)fenoxi-acetamidoetilo
es
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio-hexafluorofosfato
(HBTU, 1 equivalente) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBT,
1 equivalente) en DMF. El acoplamiento sucesivo de aminoácidos
protegidos puede llevarse a cabo en un sintetizador automático de
polipéptidos como es bien conocido en el estado de la técnica. En
una modalidad preferida, los aminoácidos
\alpha-N-terminales de la cadena
peptídica en crecimiento están protegidos con Fmoc. La remoción de
los grupos de protección Fmoc del costado
\alpha-N-terminal del péptido en
crecimiento está acompañada del tratamiento con una amina
secundaria, preferiblemente piperidina. Cada aminoácido protegido
es introducido entonces aproximadamente en un exceso molar de 3
veces, y el acoplamiento se lleva a cabo preferiblemente en DMF. El
agente de acoplamiento es normalmente
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluroniohexafluorofosfato
(HBTU, 1 equivalente) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBT,
1 equivalente).
Al final de la síntesis en fase sólida, se
remueve el polipéptido de la resina y se lo desprotege, ya sea en
operaciones sucesivas o en una sola. La remoción del polipéptido y
la desprotección pueden realizarse en una sola operación tratando al
polipéptido enlazado a la resina con un reactivo de escisión que
comprende tianisol, agua, etanoditiol y ácido trifluoroacético. En
los casos en donde el
\alpha-C-terminal del polipéptido
es una alquilamida, la resina se escinde por aminólisis con una
alquilamina. Alternativamente, el péptido puede removerse por medio
de transesterificación, por ejemplo con metanol, seguido por
aminólisis o por transamidación directa. El péptido protegido puede
purificarse en este punto o llevarse a la siguiente etapa
directamente. La remoción de los grupos de protección de la cadena
lateral se logra utilizando el cóctel de escisión descrito
anteriormente. El péptido completamente desprotegido se purifica por
medio de una secuencia de etapas cromatográficas que emplean
cualquiera o todos los siguientes tipos: intercambio iónico sobre
una resina básica débil (forma acetato); cromatografía de adsorción
hidrófoba sobre poliestireno-divinilbenceno no
derivatizado (por ejemplo, Amberlita XAD); cromatografía de
adsorción sobre sílica gel; cromatografía de intercambio iónico
sobre carboximetilcelulosa; cromatografía de partición, por ejemplo
sobre Sefadex G-25, LH-20 o
distribución en contracorriente; cromatografía líquida de alto
rendimiento (HPLC), especialmente HPLC en fase reversa sobre octal-
u octadecilsilil sílice enlazada en fase a una columna
empacada.
Los pesos moleculares de estos péptidos
terapéuticos se determinan utilizando Espectroscopia de Masas por
Bombardeo Rápido de Átomos (FAB).
Los péptidos terapéuticos de la invención pueden
sintetizarse con grupos de protección N- y
C-terminales para uso como prodrogas.
Como se discutió anteriormente, el termino
"grupo protector de N" se refiere a aquellos grupos destinados
a proteger al \alpha-N-terminal de
un aminoácido o péptido o bien para proteger al grupo amino de un
aminoácido o péptido contra reacciones indeseables durante los
procedimientos de síntesis. Los grupos de protección de N comúnmente
utilizados se revelan en Greene, "Protective Groups In Organic
Synthesis," (John Wiley & Sons, New York (1981)), que se
incorpora aquí por referencia. Adicionalmente, los grupos
protectores pueden utilizarse como prodrogas que se escinden
fácilmente in vivo, por ejemplo, por medio de hidrólisis
enzimática, para liberar la matriz biológicamente activa. Los
grupos \alpha-N-protectores
comprenden grupos alcanoilo inferiores tales como formilo, acetilo
("Ac"), propionilo, pivaloilo, t-butilacetilo y
similares; otros grupos acilo incluyen
2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo,
trifluoroacetilo, tricloroacetilo, ftalilo,
o-nitrofenoxiacetilo, -clorobutirilo, benzoilo,
4-clorobenzoilo, 4-bromobenzoilo,
4-nitrobenzoilo y similares; grupos sulfonilo tales
como bencenosulfonilo, p-toluenosulfonilo y
similares; grupos formadores de carbamato tales como
benciloxicarbonilo, p-clorobenciloxicarbonilo,
p-metoxibenciloxicarbonilo,
p-nitrobenciloxicarbonilo,
2-nitrobenciloxicarbonilo,
p-bromobenciloxicarbonilo,
3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo,
3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo,
2,4-dimetoxibenciloxicarbonilo,
4-etoxibenciloxicarbonilo,
2-nitro-4,5-dimetoxibenciloxicarbonilo,
3,4,5-trimetoxibenciloxicarbonilo,
1-(p-bifenilil)-1-metiletoxicarbonilo,
\alpha,\alpha-dimetil-3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo,
benzhidriloxicarbo-nilo,
t-butiloxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo,
isopropiloxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo,
aliloxicarbonilo, 2,2,2,-tricloroetoxicarbonilo, fenoxicarbonilo,
4-nitrofenoxicarbonilo,
fluorenil-9-metoxicarbonilo,
ciclopentiloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo,
ciclohexiloxicarbonilo, feniltiocarbonilo y similares; grupos
arilalquilo tales como bencilo, trifenilmetilo, benciloximetilo,
9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) y similares, y
grupos sililo tales como trimetilsililo y similares.
Como se discutió anteriormente, el término
"grupo carboxi protector" se refiere a un grupo éster o amina
empleado para proteger al ácido carboxílico, para bloquear o
proteger a la función ácido carboxílico mientras se llevan a cabo
las reacciones que involucran a otros sitios funcionales del
compuesto. Los grupos carboxi protectores se revelen en Greene,
"Protective Groups in Organic Synthesis" págs.
152-186 (1981), que se incorpora aquí por
referencia. Adicionalmente, un grupo carboxi protector puede ser
utilizado como una prodrogas mientras que el grupo carboxi protector
puede escindirse fácilmente in vivo, por ejemplo por medio de
hidrólisis enzimática, para liberar a la matriz biológicamente
activa. Tales grupos carboxi protectores que son bien conocidos por
aquellos entrenados en la técnica, han sido extensamente utilizados
en la protección de los grupos carboxilo en los campos de la
penicilina y la cefalosporina que se describen en las patentes
estadounidenses Nos. 3.840.556 y 3.719.667, cuyas revelaciones se
incorporan aquí por referencia. Grupos carboxi protectores
representativos son los alquilo inferiores
C_{1}-C_{8} (por ejemplo, metilo, etilo o
t-butilo y similares); arilalquilo tales como
fenetilo o bencilo y derivados sustituidos de los mismos tales como
los grupos alcoxibencilo o nitrobencilo y similares; arilalquenilo
tal como feniletenilo y similares; arilo y derivados sustituidos del
mismo tal como 5-indanilo y similares;
dialquilaminoalquilo tal como dimetilaminoetilo y similares); grupos
alcanoiloxialquilo tales como acetoximetilo, butiriloximetilo,
valeriloximetilo, isobutiriloximetilo, isovaleriloximetilo,
1-(propioniloxi)-1-etilo,
1-(pivaloiloxil)-1-etilo,
1-metil-1-(propioniloxi)-1-etilo,
pivaloiloximetilo, propioniloximetilo y similares; grupos
cicloalcanoiloxialquilo tales como ciclopropilcarboniloximetilo,
ciclobutilcarboniloximetilo, ciclopentilcarboniloximetilo,
ciclohexilcarboniloximetilo y similares; aroiloxialquilo tal como
benzoiloximetilo, benzoiloxietilo y similares;
arilalquilcarboniloxialquilo tales como bencilcarboniloximetilo,
2-bencilcarboniloxietilo y similares;
alcoxicarbonilalquilo o cicloalquiloxicarbonilalquilo tal como
metoxicarbonilmetilo, ciclohexiloxicarbonilmetil,
1-metoxicarbonil-1-etilo
y similares; alcoxicarboniloxialquilo o
cicloalquiloxicarboniloxialquilo tal como metoxicarboniloximetilo,
t-butiloxicarboniloximetilo,
1-etoxicarboniloxi-1-etilo,
1-ciclohexiloxicarboniloxi-1-etilo
y similares; ariloxicarboniloxialquilo tal como
2-(fenoxicarboniloxi)etilo,
2-(5-indaniloxicarboniloxi)etilo y similares;
alcoxialquilcarboniloxialquilo tal como
2-(1-metoxi-2-metilpropan-2-oiloxi)etilo
y similares; arilalquiloxicarboniloxialquilo tal como
2-(benciloxicarboniloxi)etilo y similares;
arilalqueniloxicarboniloxialquilo tal como
2-(3-fenilpropen-2-iloxicarboniloxi)etilo
y similares; alcoxicarbonilaminoalquilo tal como
t-butiloxicarbonilaminometilo y similares;
alquilaminocarbonilaminoalquilo tal como
metilaminocarbonilaminometilo y similares; alcanoilaminoalquilo tal
como acetilaminometilo y similares; heterociclicarboniloxialquilo
tal como 4-metilpiperazinilcarboniloximetilo y
similares; dialquilaminocarbonilalquilo tal como
dimetilaminocarbonilmetilo, dietilaminocarbonilmetilo y similares;
(5-(alquilo
inferior)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)alquilo
tal como
(5-t-butil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo
y similares, y
(5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)alquilo
tal como
(5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo
y similares.
Grupos protectores carboxi amida representativos
son los grupos aminocarbonilo y los grupos carbonilaminoalquilo
inferiores.
Los compuestos
carboxi-protegidos preferidos de la invención son
compuestos en donde el grupo carboxi protegido es un alquilo
inferior, cicloalquil o arilalquil éster, por ejemplo, metil éster,
etil éster, propil éster, isopropil éster, butil éster,
sec-butil éster, isobutil éster, amil éster, isoamil
éster, octil éster, ciclohexil éster, feniletil éster y similares o
un alcanoiloxialquil, cicloalcanoiloxialquil, aroiloxialquil o un
arilalquilcarboniloxialquil éster. Los grupos amido carboxi
protectores preferidos son los grupos alquilaminocarbonilo
inferiores. Por ejemplo, el ácido aspártico puede ser protegido en
el \alpha-C-terminal por un grupo
ácido lábil (por ejemplo t-butilo) y protegido en el
\beta-C-terminal por un grupo
lábil de hidrogenación (por ejemplo bencilo) y luego desprotegido
selectivamente durante la síntesis.
Alternativamente, también es posible obtener
fragmentos de los péptidos por medio de fragmentación de la
secuencia de aminoácidos de ocurrencia natural, utilizando, por
ejemplo, una enzima proteolítica de acuerdo a métodos bien conocidos
en el estado del arte. Además, es posible obtener los fragmentos
deseados del péptido terapéutico por medio del uso de tecnología de
AND recombinante utilizando métodos bien conocidos en el arte.
La forma de producir los péptidos terapéuticos
modificados de la presente invención variará ampliamente,
dependiendo de la naturaleza de los diferentes elementos que
comprende la molécula. Los procedimientos de síntesis se
seleccionarán para que sean sencillos, provean altos rendimientos y
permitan obtener un producto estable altamente purificado.
Normalmente, el grupo reactivo será creado como la última etapa, por
ejemplo, con un grupo carboxilo, y la esterificación para formar un
éster activo será la última etapa de la síntesis. Los métodos
específicos para la producción de péptidos terapéuticos modificados
de la presente invención se describen más adelante.
Generalmente, los péptidos terapéuticos
modificados de la presente invención pueden elaborarse utilizando
una sustitución ciega o una conducida por una relación
estructura-actividad (SAR). SAR es un análisis que
define la relación entre la estructura de una molécula y su
actividad farmacológica para una serie de compuestos. Varios
estudios relativos a péptidos terapéuticos individuales muestran
como la actividad del péptido varía de acuerdo con la variación de
la estructura química o las propiedades químicas. Más
específicamente, se ensaya primero la actividad terapéutica del
péptido libre. Luego, se modifica el péptido de acuerdo a la
invención, ya sea en el N-terminal, en el
C-terminal, o en el interior del péptido solamente
con el grupo de enlazamiento. El grupo de enlazamiento incluirá al
grupo reactivo como se discutió antes. La actividad terapéutica de
este grupo de enlazamiento del péptido modificado se ensaya a
continuación, y con base en la actividad detectada se toma una
decisión con relación al sitio de modificación. Luego, se prepara el
conjugado del péptido y se determina su actividad terapéutica. Si la
actividad terapéutica del péptido después de la conjugación no se
reduce sustancialmente (esto es, si la actividad terapéutica se
reduce menos de 10 veces), entonces se mide la estabilidad la
estabilidad del péptido como lo indicado por su tiempo de vida in
vivo. Si no se mejora la estabilidad hasta el nivel deseado,
entonces se modifica el péptido en un sitio alternativo, y se repite
el procedimiento hasta que se logran un nivel deseado de actividad
terapéutica y de estabilidad.
Más específicamente, cada péptido terapéutico
seleccionado para sufrir la derivatización con un enlazador y un
grupo reactivo será modificado de acuerdo a los siguientes
criterios: si un grupo carboxílico terminal está disponible sobre el
péptido terapéutico y no es crítico para la retención de la
actividad farmacológica, y no está presente ningún otro grupo
funcional sensible sobre el péptido terapéutico, entonces se
escogerá al ácido carboxílico como punto de unión para la
modificación del grupo reactivo del enlazador. Si el grupo
carboxílico terminal está involucrado en actividad farmacológica, o
si no están disponibles ácidos carboxílicos, entonces se
seleccionará cualquier otro grupo funcional sensible no crítico para
la retención de la actividad farmacológica como el punto de unión
para la modificación del grupo reactivo del enlazador. Si están
disponibles diferentes grupos funcionales sensibles sobre un péptido
terapéutico, se utilizará una combinación de grupos protectores de
tal manera que después de la adición del grupo enlazador/reactivo y
de la desprotección de todos los grupos funcionales sensibles
protegidos, se logra aún la retención de la actividad farmacológica.
Si no se encuentran disponibles grupos funcionales sensibles sobre
el péptido terapéutico, o si se desea una ruta de modificación más
simple, los esfuerzos para la síntesis permitirán la modificación
del péptido original de tal forma que se obtenga la retención de la
actividad biológica y la retención del receptor o la especificidad
objetivo. En este caso ocurrirá la modificación en el extremo
opuesto del péptido.
Puede sintetizarse un derivado de NHS a partir
de un ácido carboxílico en ausencia de otros grupos funcionales
sensibles en el péptido terapéutico. Específicamente, tal péptido
terapéutico reacciona con N-hidroxisuccinimida en
CH_{2}Cl_{2} anhídro y EDC, y se purifica el producto por
cromatografía o recristalización a partir del sistema solvente
adecuado para producir el derivado de NHS.
Alternativamente, un derivado de NHS puede
sintetizarse a partir de un péptido terapéutico que contiene un
grupo amino y/o tiol y un ácido carboxílico. Cuando un grupo amino o
tiol libre está presente en la molécula, es preferible proteger
estos grupos funcionales sensibles antes de llevar a cabo la adición
del derivado de NHS. Por ejemplo, si la molécula contiene un grupo
amino libre, es necesaria una transformación de la amina en Fmoc o
preferiblemente en una amina protegida tBoc antes que llevar a cabo
la química descrita anteriormente. La función amina no será
desprotegida después de la preparación del derivado de NHS. Por lo
tanto, este método se aplica únicamente a un compuesto cuyo grupo
amino no requiere ser liberado para inducir un efecto farmacológico
deseado. Si el grupo amino necesita ser liberado para retener las
propiedades biológicas originales de la molécula, entonces tiene que
llevarse a cabo al otro tipo de química descrita en los ejemplos
3-6.
Además, un derivado de NHS puede sintetizarse a
partir de un péptido terapéutico que contenga un grupo amino o un
grupo tiol y no ácido carboxílico. Cuando la molécula seleccionada
no contiene ácido carboxílico, cualquier arreglo de enlazadores
bifuncionales puede ser usado para convertir la molécula en un
derivado reactivo de NHS. Por ejemplo, etilén
glicol-bis(succinimidilsucinato) (EGS) y
trietilamina disuelta en DMF y añadidos a la molécula que contiene
al amino libre (con una relación de 10:1 en favor de EGS) producirá
al monoderivado de NHS. Para producir un derivado de NHS a partir de
una molécula derivatizada de tiol, se puede utilizar el éster de la
N-[-maleimidabutiriloxi]succinimida (GMBS) y trietilamina en
DMF. El grupo maleimida reaccionará con el tiol libre y el derivado
de NHS será purificado a partir de la mezcla de reacción por
cromatografía sobre sílica o por HPLC.
Un derivado de NHS puede sintetizarse también a
partir del péptido terapéutico que contiene múltiples grupos
funcionales sensibles. Cada caso tendrá que ser analizado y resuelto
en diferente forma. Sin embargo, gracias a la gran ordenación de los
grupos de protección y de los enlazadores bifuncionales que se
encuentran comercialmente disponibles, esta invención es aplicable a
cualquier péptido terapéutico preferiblemente con solamente una
etapa química para derivatizar el péptido terapéutico (como se
describe en los ejemplos 1 ó 3) o dos etapas (como se describe en
el ejemplo 2 e involucrando la protección previa de un grupo
sensible) o tres etapas (protección, activación y desprotección).
Bajo circunstancias excepcionales únicamente, se requeriría del uso
de múltiples etapas (más allá de tres etapas) de síntesis para
transformar un péptido terapéutico en una NHS activa o derivado de
maleimida.
Un derivado de maleimida también puede ser
sintetizado a partir de un péptido terapéutico que contiene un grupo
amino libre y un ácido carboxílico libre. Para producir un derivado
de maleimida a partir de una molécula amino derivatizada, se puede
utilizar el éster
N-[\gamma-maleimidabutiriloxi]succinimida
(GMBS) y trietilamina en DMF. El grupo éster succinimida reaccionará
con el amino libre y el derivado de maleimida será purificado a
partir de la mezcla de reacción por medio de cristalización o por
medio de cromatografía sobre sílica o por HPLC.
Finalmente, un derivado de maleimida puede ser
sintetizado a partir de un péptido terapéutico que contiene
múltiples otros grupos funcionales sensibles y sin ácidos
carboxílicos libres. Cuando la molécula seleccionada no contiene
ácido carboxílico, puede utilizarse un arreglo de reactivos
bifuncionales de entrelazamiento para convertir la molécula en un
derivado reactivo de NHS. Por ejemplo el ácido maleimidopropiónico
(MPA) puede acoplarse a la amina libre para producir un derivado de
maleimida a través de la reacción de la amina libre con el grupo
carboxílico de MPA utilizando activación HBTU/HOBt/DIEA en DMF.
Alternativamente, el residuo de lisina puede añadirse sobre el
extremo C-terminal del péptido para permitir la
conjugación sobre el grupo amino de la lisina como se describe en
los ejemplos más adelante. Está lisina añadida permite una
modificación simple y eficiente en el C-terminal del
péptido mientras se mantiene el extremo terminal protegido por una
función amida como se diseñó por medio de la escogencia inicial de
la resina.
Pueden utilizarse alternativamente muchos otros
reactivos heterobifuncionales de entrelazamiento comercialmente
disponibles cuando sea necesario. Un gran número de compuestos
bifuncionales están disponibles para el enlazamiento a las
entidades. Los reactivos ilustrativos incluyen: azidobenzoil
hidrazide,
N-[4-(p-azidosalicilamino)butil]-3'-[2'-piridilditio)propionamide),
bis-sulfosuccinimidil suberato, dimetil
adipimidato, disuccinimidil tartrato, éster
N-y-maleimidobutiriloxisuccinimida,
N-hidroxi
sulfosuccinimidil-4-azidobenzoato,
N-succinimidil
[4-azidofenil]-1,3'-ditiopropionato,
N-succinimidil
[4-iodoacetil]aminobenzoato, glutaraldehído,
y succinimidil
4-[N-maleimidometil]ciclohexano-1-carboxilato.
Aún más específicamente, los péptidos se
modifican preferiblemente de acuerdo a la naturaleza de sus
sustituyentes y a la presencia o ausencia de cisteínas libres. La
mayoría de los péptidos pueden ser agrupados en tres categorías
distintas: (1) péptidos que no contienen cisteína; (2) péptidos que
contiene una cisteína, (3) péptidos que contienen dos cisteínas como
un puente disulfuro (cistina); y (4) péptidos que contienen
múltiples cisteínas.
Donde el péptido no contiene cisteína, la
adición del C-terminal se lleva a cabo con todos los
residuos escindidos de la resina soporte y completamente protegidos.
La activación en fase de solución del C-terminal con
EDC y NHS puede reaccionar con una
amino-alquil-maleimida en un crisol.
El péptido se desprotege entonces completamente. Alternativamente,
puede añadirse un residuo de lisina sobre el
C-terminal del péptido para permitir la modificación
en el grupo amino épsilon de la lisina mientras se mantiene al
carboxi terminal protegido con un grupo amida. Tal adición de un
residuo de lisina se realiza preferiblemente únicamente donde la
adición no afecta sustancialmente la actividad terapéutica del
péptido. El esquema general de reacción para la modificación del
C-terminal de los péptidos que no contienen cisteína
se ilustra en el diagrama esquemático a continuación.
Si se favorece una modificación
N-terminal, y nuevamente para un péptido que no
contiene cisteína, la adición sobre el N-terminal se
lleva a cabo con todos los residuos aún sobre la resina soporte y
completamente protegida. La adición del enlazador bifuncional
activado NHS-Mal podría realizarse sobre el
N-terminal desprotegido con péptido aún sobre la
resina. El péptido está entonces completamente desprotegido.
Ejemplos de péptidos terapéuticos que no contienen cisteína y que
sufren de una modificación C-terminal son descritos
en los ejemplos 7-26. Ejemplos de péptidos
terapéuticos que no contienen cisteína y que sufren de una
modificación N-terminal son descritos en los
ejemplos 27-38. El esquema general de la reacción
para la modificación N-terminal de péptidos que no
contienen cisteínas se ilustra en los diagramas esquemáticos más
abajo, utilizando hetero maleimida NHS (como GMBS) y
3-MPA, respectivamente.
Alternativamente, el péptido puede ser
modificado en un aminoácido interior (esto es, ni en el
C-terminal ni en el N-terminal). El
esquema general de la reacción para la modificación en un aminoácido
interior de un péptido que no contiene cisteínas libres se ilustra
en los diagramas esquemáticos más abajo, utilizando homo maleimida
bis NHS y hetero maleimida NHS.
Los péptidos que no contienen cisteína y pueden
ser modificados como se describió anteriormente incluyen fragmentos
del péptido Kringle 5, del péptido GLP-1, de
dinorfina A, el factor de liberación de la hormona humana del
crecimiento, el fragmento 1-24 del neuropéptido Y
humano, y secretina humana. La descripción completa de la química
para cada uno de estos péptidos se reporta en la sección de
Ejemplos.
En donde el péptido contiene una cisteína, la
cisteína debe permanecer protegida después de la adición de la
maleimida. Si la cisteína está involucrada en el sitio de
enlazamiento, debe hacerse una evolución de cuanta potencia se
pierde si la cisteína está protegida por un grupo de protector. Si
la cisteína puede permanecer protegida, entonces la ruta de síntesis
es similar a aquella descrita en la sección A más arriba ya sea para
una modificación C-terminal o una modificación
N-terminal.
Alternativamente, el péptido puede ser
modificado en un aminoácido interior (esto es, ni en el
C-terminal ni en el N-terminal). El
esquema general de la reacción para la modificación en un aminoácido
interior de un péptido que no contiene cisteínas se ilustra en el
diagrama esquemático siguiente, utilizando homo bis maleimida y
hetero maleimida NHS (como GMBS).
Ejemplos de péptidos terapéuticos que contienen
una cisteína incluido G_{\alpha} (la subunidad alfa de la proteína
de enlazamiento del péptido Gterapéutico), el fragmento
724-739 del péptido bloqueador de la oxido nítrico
sintasa de cerebro de rata, el fragmento 1-32 de la
subunidad alfa de inhibina humana [Tyr0], el fragmento
254-274 de la proteína envoltura del VIH, y el
fragmento P34cdc2 quinasa.
Donde el péptido contiene dos cisteínas como un
puente disulfuro, el péptido se escinde de la resina soporte antes
de la adición de la maleimida. Por una modificación del péptido del
extremo C-terminal, todos los grupos protectores
están presentes excepto en el carboxi terminal (que permanece
desprotegido debido a la escisión de la resina soporte) y en las dos
cisteínas, que necesitan estar desprotegidas cuando el péptido se
escinde de la resina. La oxidación suave al aire produce el puente
disulfuro, y el péptido puede ser purificado en esa etapa. Se
requiere entonces la química en fase de solución para activar al
C-terminal en presencia del puente disulfuro y la
adición de la maleimida (a través de una
amino-alquil-maleimida) al
C-terminal. El péptido está entonces completamente
desprotegido.
Para una modificación del péptido en el
N-terminal, el péptido puede permanecer sobre la
resina soporte. Las dos cisteínas son desprotegidas selectivamente
antes de la adición de la maleimida. La oxidación con aire,
potencialmente ayudada por un catalizador (heterogéneo) puede
producir al disulfuro con el péptido aún sobre la resina. La
maleimida es añadida entonces sobre el N-terminal y
el péptido escindido de la resina y desprotegido completamente. El
esquema general de la reacción para la modificación en un aminoácido
interior de un péptido que contiene dos cisteínas en un puente
disulfuro se ilustra en el diagrama esquemático siguiente.
Alternativamente, el péptido puede ser
modificado en un aminoácido interno (esto es, ni en el
C-terminal ni en el N-terminal). El
esquema general de la reacción para la modificación en un aminoácido
interior de un péptido que contiene dos cisteínas en un puente
disulfuro se ilustra en el diagrama esquemático siguiente.
Ejemplos de péptidos terapéuticos que contienen
dos cisteínas como un puente disulfuro incluyen osteocalcina humana
1-49, un péptido asociado con la diabetes humana, el
fragmento 5-28 de un péptido natriurético atrial de
humano/perro, bactenecina bovina, y cortistatina 29-[Tyr0]
humana.
Donde el péptido contiene múltiples cisteínas
como puentes disulfuro, el péptido se escinde de la resina soporte
antes de la adición de la maleimida. Para una modificación del
péptido del extremo C-terminal, están presentes
todos los grupos protectores excepto en el carboxi terminal (que
permanece desprotegido debido a la escisión de la resina soporte) y
en las dos cisteínas que se supone construyen un puente disulfuro.
Las cisteínas que están involucradas en otros puentes disulfuro son
desprotegidas secuencialmente por pares usando una escogencia de
grupos de protección. Se recomienda construir y purificar cada
puente a la vez antes de moverse sobre el puente siguiente. La
oxidación suave al aire produce el puente disulfuro, y el péptido
debe ser purificado en cada etapa. Se requiere entonces de la
química en fase de solución para activar al
C-terminal en presencia del puente disulfuro y la
adición de maleimida (a través de una
amino-alquilo-maleimida) al
C-terminal. El péptido está entonces completamente
desprotegido.
Para una modificación del péptido del extremo
N-terminal, se puede separar el péptido de la resina
soporte y desproteger selectivamente las dos primeras cisteínas para
construir el disulfuro por oxidación suave al aire. La desprotección
posterior ofrecerá a los otros disulfuros antes de la adición de la
maleimida. La oxidación al aire, potencialmente ayudada por un
catalizador (heterogéneo) puede producir a los disulfuros con el
péptido aún sobre la resina. La maleimida es añadida entonces sobre
el N-terminal y el péptido escindido de la resina y
completamente desprotegido.
Alternativamente, el péptido puede ser
modificado en un aminoácido interior (esto es, ni en el
C-terminal ni en el N-terminal).
Los péptidos que contienen múltiples cisteínas
incluyen endotelinas humanas y [Lys4] Sarafotoxina S6c.
El péptido terapéutico modificado será
administrado en un medio fisiológicamente aceptable, por ejemplo
agua desionizada, solución salina amortiguada de fosfato (PBS),
solución salina, etanol acuoso u otro alcohol, plasma, soluciones
proteináceas, manitol, glucosa acuosa, alcohol, aceite vegetal, o
similares. Otros aditivos que pueden ser incluidos incluyen
amortiguadores, donde los medios están generalmente amortiguados a
un pH en el rango aproximadamente de 5 a 10, donde el amortiguador
estará generalmente en el rango de concentración aproximadamente de
50 a 250 mM, sal, donde la concentración de la sal estará
generalmente en el rango aproximadamente de 5 a 500 mM,
estabilizadores fisiológicamente aceptables, y similares. Las
composiciones pueden estar liofilizadas para almacenamiento y
transporte convenientes.
Los péptidos terapéuticos modificados serán
administrados en su mayor parte en forma oral, parenteral, tal como
en forma intravascular (IV), íntraarterialmente (IA), intramuscular
(IM), subcutánea (SC), o similares. La administración puede ser en
situaciones apropiadas por medio de transfusión. En algunos casos,
donde la reacción del grupo funcional es relativamente lenta, la
administración puede ser oral, nasal, rectal, transdérmica o por
aerosol, donde la naturaleza del conjugado permite la transferencia
al sistema vascular. Usualmente se empleará una inyección sencilla
aunque puede usarse más de una, si se desea. Los péptidos
terapéuticos modificados pueden administrarse a través de cualquier
medio conveniente, incluidos jeringa, aguja para punción, catéter, o
similares. La forma particular de administración variará dependiendo
de la cantidad que va a ser administrada, ya sea por una píldora
única o por administración continua, o similares. Preferiblemente,
la administración se hará en forma intravascular, donde el sitio de
introducción no es crítico para esta invención, preferiblemente en
un sitio en donde exista un flujo sanguíneo rápido, por ejemplo, en
forma intravenosa, periférica o en una vena central. Otras vías
pueden ser útiles en donde la administración esté relacionada con
técnicas de liberación lenta o una matriz protectora. La intención
es que los péptidos terapéuticos se distribuyan efectivamente en la
sangre, para que puedan reaccionar con los componentes de la misma.
La concentración del conjugado variará ampliamente, generalmente en
un rango aproximado de 1 pg/ml a 50 mg/ml. El total administrado en
forma intravascular estará generalmente en el rango aproximadamente
entre 0,1 mg/ml y 10 mg/ml, más usualmente aproximadamente entre 1
mg/ml y 5 mg/ml.
A través del enlazamiento con componentes de la
sangre de larga vida, tales como inmunoglobulina, albúmina de suero,
glóbulos rojos y plaquetas, surgen una serie de ventajas. La
actividad del compuesto con los péptidos terapéuticos modificados se
extiende por días y semanas. Se necesita solamente un administración
durante este periodo de tiempo. Puede lograrse una mayor
especificidad, ya que el compuesto activo se enlazará en primer
lugar a las moléculas grandes, en donde es menos probable que sean
admitidos en forma intracelular para interferir con otros procesos
fisiológicos.
La formación de enlaces covalentes entre los
componentes de la sangre puede ocurrir in vivo o ex
vivo. Para la formación de enlaces covalentes ex vivo, se
añade el péptido terapéutico modificado a la sangre, suero o
solución salina que contenga albúmina de suero humana o IgG para
permitir la formación de enlaces covalentes entre el péptido
terapéutico modificado y el componente sanguíneo. En una forma
preferida, se modifica el péptido terapéutico con maleimida y
reacciona con albúmina de suero humana en solución salina. Una vez
que el péptido terapéutico modificado ha reaccionado con el
componente sanguíneo, para formar un conjugado péptido
terapéutico-proteína, puede administrarse el
conjugado al paciente.
Alternativamente, el péptido terapéutico
modificado puede ser administrado al paciente en forma directa para
que se forme el enlace covalente entre el péptido terapéutico
modificado y el componente sanguíneo in vivo.
Además, pueden utilizarse diferentes métodos de
aplicación para el suministro localizado de los péptidos
terapéuticos donde se desee:
Existen varias indicaciones para la localización
de los compuestos terapéuticos que supondrían la aplicación del
compuesto terapéutico como aditamentos para una cirugía abierta. En
estos casos, o bien el compuesto terapéutico sería irrigado en el
sitio de la cirugía (o en una porción del mimo) antes de cerrar, o
se incubaría el compuesto terapéutico durante un corto período de
tiempo en un espacio confinado (por ejemplo, el interior de una
sección de una arteria después de un procedimiento de
endarterectomía o en una porción del tracto GI durante una
resección) y el exceso de fluido es posteriormente evacuado.
Los injertos de tejido tales como los autólogos
y los xenobióticos de vena/arteria y los injertos de válvula así
como los injertos de órganos, pueden ser tratados previamente con
compuestos terapéuticos que hayan sido modificados para permitir la
formación de enlaces covalentes ya sea por incubación de los mismos
en una solución terapéutica y/o por su perfusión en una solución
así.
Se utiliza un catéter para suministrar el
compuesto terapéutico ya sea como parte de un procedimiento
endoscópico al interior de un órgano (por ejemplo, vesícula, tracto
GI, vagina/útero) o junto a un procedimiento por medio de un catéter
cardiovascular tal como un balón para angioplastia. Pueden
utilizarse catéteres estándar así como el suministro más reciente de
drogas y de catéteres iontoforéticos.
Para ciertos espacios pobremente vascularizados
tales como los espacios de unión intra-articular,
una inyección directa de un compuesto terapéutico puede ser capaz de
bioconjugarse con tejidos superficiales y lograr una duración
deseable del efecto de la droga. Otras aplicaciones podrían incluir
inyecciones intramedulares, intratumorales, intravaginales,
intrauterinas, intraintestinales, al interior del tubo
faringotimpánico, intratecales, subcutáneas, intraarticulares,
intraperitoneales o intraoculares así como por vía broncoscópica, a
través de un tubo nasogástrico y por vía de nefrostomía.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con
los métodos para determinar la concentración de los péptidos
terapéuticos y/o de los análogos o sus derivados y conjugados en
muestras biológicas (tales como sangre) y determinar la estabilidad
de la peptidasa de los péptidos modificados. La sangre del huésped
mamífero puede ser evaluada por la presencia de los compuestos con
el péptido terapéutico modificado una o más veces. Tomando una
porción o muestra de la sangre del huésped, se puede determinar si
el péptido terapéutico ha llegado a enlazarse a los componentes de
la sangre de larga vida en suficiente cantidad para ser
terapéuticamente activo y, después, el nivel del compuesto con
péptido terapéutico en la sangre. Si se desea, se puede determinar
también a cuál de los componentes de la sangre está enlazada la
molécula derivada del péptido terapéutico. Esto es particularmente
importante cuando se utilizan péptidos terapéuticos no específicos.
Para los péptidos terapéuticos específicos con maleimida, es mucho
más simple calcular la vida media de la albúmina de suero y de
IgG.
Un método para determinar la concentración del
péptido terapéutico, los análogos, derivados y conjugados es
utilizar anticuerpos específicos para los péptidos terapéuticos o
para los análogos del péptido terapéutico o sus derivados y
conjugados, y utilizar tales anticuerpos como tratamiento para la
toxicidad potencialmente asociada con tales péptidos terapéuticos,
análogos, y/o sus derivados o conjugados. Esto es ventajoso ya que
la mayor estabilidad y vida de los péptidos terapéuticos in
vivo en el paciente puede conducir a nuevos problemas durante
el tratamiento, incluida una mayor posibilidad de toxicidad. Debe
mencionarse, sin embargo, que en algunos casos, los ensayos
tradicionales para el anticuerpo pueden no reconocer la diferencia
entre los péptidos terapéuticos escindidos y no escindidos. En tales
casos, pueden emplearse otras técnicas de ensayo, como por ejemplo
LC/MS (Cromatografía Líquida/Espectrometría de Masas).
El uso de anticuerpos, ya sea monoclonales o
policlonales, que tienen especificidad por un péptido terapéutico
particular, análogo o derivado del mismo, puede ayudar en la
mediación de cualquiera de tales problemas. El anticuerpo puede
generarse o derivarse a partir de un huésped inmunizado con el
péptido terapéutico particular, análogo o derivado del mismo, o con
un fragmento inmunogénico del agente, o un inmunogén sintetizado
correspondiente a un determinante antigénico del agente. Los
anticuerpos preferidos tendrán gran especificidad y afinidad por
las formas nativa, derivatizada y conjugada del péptido terapéutico
o análogo del péptido terapéutico. Tales anticuerpos pueden también
ser marcados con enzimas, fluorocromos o radiomarcadores.
Los anticuerpos específicos para los péptidos
terapéuticos derivatizados pueden producirse a través del uso de
péptidos terapéuticos purificados para la inducción de anticuerpos
específicos para el péptido terapéutico derivatizado. Por medio de
la inducción de anticuerpos, se pretende no solamente la
estimulación de una respuesta inmune a través de la inyección en
animales, sino de etapas análogas para la producción de anticuerpos
sintéticos o de otras moléculas específicas para enlazamiento tales
como la selección de genotecas de inmunoglobulina recombinante.
Tanto los anticuerpos monoclonales como policlonales pueden
producirse por medio de procedimientos desconocidos en el arte. En
algunos casos, el uso de anticuerpos monoclonales puede preferirse
al de los anticuerpos policlonales, tal como cuando ocurre
degradación sobre un área no cubierta por el reconocimiento del
epítopo/anticuerpo.
Los anticuerpos pueden utilizarse para tratar la
toxicidad inducida por la administración del péptido terapéutico,
análogo o derivado del mismo, y pueden ser utilizados ex vivo
o in vivo. Los métodos ex vivo incluirían al
tratamiento de inmunodiálisis para la toxicidad empleando
anticuerpos fijados a soportes sólidos. Los métodos in vivo
incluyen la administración de anticuerpos en cantidades efectivas
para inducir el aclaramiento de los complejos
agente-anticuerpo.
Los anticuerpos pueden ser utilizados para
remover ex vivo a los péptidos terapéuticos, análogos o
derivados de los mismos, y a los conjugados los mismos, de la sangre
de un paciente poniendo en contacto a la sangre con los anticuerpos
bajo condiciones estériles. Por ejemplo, los anticuerpos pueden
fijarse o bien inmovilizarse sobre una columna matriz y la sangre
del paciente puede ser removida del mismo y pasada sobre la matriz.
Los análogos del péptido terapéutico, derivados o conjugados, que se
enlazarán a los anticuerpos y a la sangre que contiene una baja
concentración del péptido terapéutico, análogo, derivado o
conjugado, puede ser entonces retornada al sistema circulatorio del
paciente. La cantidad de compuesto removida con el péptido
terapéutico puede ser controlada ajustando la presión y la velocidad
de flujo. La remoción preferencial de los péptidos terapéuticos,
análogos, derivados y conjugados de los componentes del plasma de la
sangre de un paciente puede ser afectada, por ejemplo, por el uso de
una membrana semipermeable, o bien por la separación primero del
componente del plasma del componente celular por medio de formas
conocidas en el arte antes del paso del componente del plasma sobre
una matriz que contiene a los anticuerpos antiterapéuticos.
Alternativamente, la remoción preferencial de las células
sanguíneas conjugadas con el péptido terapéutico, incluidos los
glóbulos rojos, puede efectuarse recolectando y concentrando las
células sanguíneas en la sangre del paciente y poniendo en contacto
esas células con anticuerpos antiterapéuticos fijados para la
exclusión del componente del suero de la sangre del paciente.
Los anticuerpos pueden administrarse in
vivo, en forma parenteral, a un paciente que ha recibido el
péptido terapéutico, análogos, derivados o conjugados para el
tratamiento. Los anticuerpos se enlazarán a los compuestos con el
péptido terapéutico y a los conjugados. Una vez enlazado el péptido
terapéutico, se impedirá la actividad si no se lo bloquea
completamente reduciendo por lo tanto la concentración
biológicamente efectiva del compuesto con el péptido terapéutico en
el torrente sanguíneo del paciente y minimizando los efectos
secundarios peligrosos. Además, el complejo enlazado
anticuerpo-péptido terapéutico facilitará el
aclaramiento de los compuestos con el péptido terapéutico y los
conjugados el torrente sanguíneo del paciente.
La inversión que ha sido completamente descrita
es ahora ejemplificada por medio de los siguientes ejemplos no
limitantes.
La síntesis del péptido en fase sólida del
péptido modificado sobre una escala de 100 \mumoles fue realizada
sobre un Sintetizador de Péptidos Symphony utilizando resina Rink
Amide MBHA protegida con Fmoc, aminoácidos protegidos con Fmoc,
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametil-uronio
hexafluorofosfato (HBTU) en solución de
N,N-dimetilformamida (DMF) y activación con
N-metil morfolina (NMM), y desprotección de la
piperidina de los grupos Fmoc (Etapa 1). La desprotección del grupo
Fmoc terminal se logra utilizando piperidina al 20% (Etapa 2)
seguida ya sea del acoplamiento del ácido
3-maleimidopropiónico (3-MPA), el
acoplamiento de ácido acético o el acoplamiento de uno o múltiples
Fmoc-AEEA seguido por el acoplamiento de
3-MPA (Etapa 3). La escisión de la resina y el
aislamiento de los productos se lleva a cabo utilizando 86% de
TFA/5% de TIS/5% de H_{2}O/2% de tioanisol y 2% de fenol, seguido
por la precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 4).
Los productos se purifican por medio de HPLC preparativa en fase
reversa utilizando un sistema de HPLC preparativo binario de Varian
(Rainin) que utiliza una columna Dynamax C_{18}, 60\ring{A}, 8
\mum, 21 mm x 25 cm equipada con un módulo de guarda Dynamax
C_{18}, 60\ring{A}, 8 \mum, una columna de 21 mm x 25 cm y
detector UV (Varian Dynamax UVD II) a una longitud de onda de 214 y
254 nm. El producto debe tener una pureza >95% de acuerdo a lo
determinado por espectrometría RP-HPLC utilizando un
espectrómetro Hewlett Packard serie LCMS-1100
equipado con un detector de arreglo de diodos y usando ionización
por electropulverización.
Para facilitar la modificación del péptido,
pueden añadirse uno o más residuos de aminoácidos al péptido como se
describe en los ejemplos 1 a 5, y/o uno o más residuos de
aminoácidos pueden reemplazarse con otros residuos de aminoácidos.
Esta alteración ayuda a la unión del grupo reactivo.
Utilizando síntesis automatizada de péptidos, se
añadieron secuencialmente los siguientes aminoácidos protegidos a
una resina Rink Amide MBHA:
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Pro-OH. El desbloqueo del grupo
Fmoc del N-terminal del aminoácido enlazado a la
resina fue realizado con piperidina al 20% en DMF aproximadamente
durante 15-20 minutos. El acoplamiento del ácido
acético fue realizado bajo condiciones similares a las del
acoplamiento del aminoácido. La escisión final de la resina se
realizó utilizando una mezcla de escisión como se describió
anteriormente. El producto se aisló por precipitación y se purificó
por medio de HPLC preparativo para producir el producto deseado como
un sólido de color blanco por liofilización.
Utilizando síntesis automatizada de péptidos, se
añadieron secuencialmente los siguientes aminoácidos protegidos a
una resina Rink Amide MBHA:
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH. El
desbloqueo del grupo Fmoc del N-terminal del
aminoácido enlazado a la resina fue realizado con piperidina al 20%
en DMF aproximadamente durante 15-20 minutos. El
acoplamiento del ácido acético fue realizado bajo condiciones
similares a las del acoplamiento del aminoácido. La escisión final
de la resina se realizó utilizando una mezcla de escisión como se
describió anteriormente. El producto se aisló por precipitación y se
purificó por medio de HPLC preparativo para producir el producto
deseado como un sólido de color blanco por liofilización.
Utilizando síntesis automatizada de péptidos, se
añadieron secuencialmente los siguientes aminoácidos protegidos a
una resina Rink Amide MBHA:
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Asn(Trt)-OH,
Fmoc-Thr(tBu)-OH,
Fmoc-Thr(tBu)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)OH. El desbloqueo del
grupo Fmoc del N-terminal del aminoácido enlazado a
la resina fue realizado con piperidina al 20% en DMF
aproximadamente durante 15-20 minutos. El
acoplamiento del ácido acético fue realizado bajo condiciones
similares a las del acoplamiento del aminoácido. La escisión final
de la resina se realizó utilizando una mezcla de escisión como se
describió anteriormente. El producto se aisló por precipitación y se
purificó por medio de HPLC preparativo para producir el producto
deseado como un sólido de color blanco por liofilización.
Utilizando síntesis automatizada de péptidos, se
añadieron secuencialmente los siguientes aminoácidos protegidos a
una resina Rink Amide MBHA:
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Asn(Trt)-OH,
Fmoc-Thr(tBu)-OH,
Fmoc-Thr(tBu)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Trp-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Val-OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Asn(Trt)-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH. El
desbloqueo del grupo Fmoc del N-terminal del
aminoácido enlazado a la resina fue realizado con piperidina al 20%
en DMF aproximadamente durante 15-20 minutos. El
acoplamiento del ácido acético fue realizado bajo condiciones
similares a las del acoplamiento del aminoácido. La escisión final
de la resina se realizó utilizando una mezcla de escisión como se
describió anteriormente. El producto se aisló por precipitación y se
purificó por medio de HPLC preparativo para producir el producto
deseado como un sólido de color blanco por liofilización.
Utilizando síntesis automatizada de péptidos, se
añadieron secuencialmente los siguientes aminoácidos protegidos a
una resina Rink Amide MBHA:
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Trp-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Val-OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Asn(Trt)-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH. El
desbloqueo del grupo Fmoc del N-terminal del
aminoácido enlazado a la resina fue realizado con piperidina al 20%
en DMF aproximadamente durante 15-20 minutos. El
acoplamiento del ácido acético fue realizado bajo condiciones
similares a las del acoplamiento del aminoácido. La escisión final
de la resina se realizó utilizando una mezcla de escisión como se
describió anteriormente. El producto se aisló por precipitación y se
purificó por medio de HPLC preparativo para producir el producto
deseado como un sólido de color blanco por liofilización.
La síntesis del péptido en fase sólida del
análogo de GLP-1 sobre una escala de 100 \mumoles
se realiza usando síntesis manual en fase sólida y un Sintetizador
de Péptidos Symphony utilizando resina Rink Amide MBHA protegida con
Fmoc, aminoácidos protegidos con Fmoc,
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametil-uronio
hexafluorofosfato (HBTU) en solución de
N,N-dimetilformamida (DMF) y activación con
N-metil morfolina (NMM), y desprotección de la
piperidina de los grupos Fmoc (Etapa 1). La escisión de la resina y
el aislamiento de los productos se lleva a cabo utilizando 85% de
TFA/5% de TIS/5% de tioanisol y 5% de fenol, seguido por la
precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 2). El
producto se purifica por medio de HPLC preparativa en fase reversa
utilizando un sistema de HPLC preparativo binario de Varian
(Rainin): gradiente de elución de 30-55% de B
(0.045% TFA en H_{2}O (A) y 0.045% de TFA en CH_{3}CN (B)) por
encima de 180 min a 9.5 mL/min utilizando un Phenomenex Luna 10
\mu fenil-hexilo, una columna 21 mm x 25 cm y un
detector UV Varian Dynamax UVD II) a una longitud de onda de 214 y
254 nm para producir el péptido deseado con una pureza >95%, de
acuerdo a lo determinado por RP-HPLC. Estas etapas
se ilustran en el siguiente diagrama esquemático.
Preparación de péptidos maleimido a partir de
péptidos terapéuticos que contienen múltiples grupos funcionales
protegidos y la Cisteína no está exenta por la síntesis de péptidos
como se describe más adelante. El péptido puede ser modificado en el
N-terminal, el C-terminal, o en un
aminoácido localizado entre el N-terminal y el
C-terminal. El péptido modificado se sintetiza por
enlazamiento fuera del N-terminal de la secuencia
del péptido natural o por enlazamiento fuera del
C-terminal modificado de la secuencia del péptido
natural. Uno o más aminoácidos adicionales pueden ser añadidos al
péptido terapéutico para facilitar la unión del grupo reactivo.
La síntesis del péptido en fase sólida del
análogo de DAC sobre una escala de 100 \mumoles se realiza usando
síntesis manual en fase sólida, un Sintetizador de Péptidos Symphony
y Rink Amide MBHA protegida con Fmoc. Se añaden secuencialmente los
siguientes aminoácidos protegidos a la resina:
Fmoc-Lys(Aloc)-OH,
Fmoc-Val-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Asn(Trt)-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Asp(tBu)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Glu(tBu)-OH,
Fmoc-Gln(Trt)-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Ile-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Val-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Asn(Trt)-OH,
Fmoc-Met-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Asn(Trt)-OH,
Fmoc-Glu(tBu)-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Ile-OH,
Fmoc-Asn(Trt)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Glu(tBu)-OH,
Fmoc-Ile-OH,
Fmoc-Thr(tBu)-OH,
Fmoc-Ile-OH,
Fmoc-Val-OH. Ellos se disuelven en
N,N-dimetilformamida (DMF) y, de acuerdo a la
secuencia, activada utilizando
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametil-uronio
hexafluorofosfato (HBTU) y Diisopropiletilamina (DIEA). La remoción
del grupo protector Fmoc se logra utilizando una solución de 20%
(V/V) de piperidina en N,N-dimetilformamida (DMF)
durante 20 minutos (etapa 1). La desprotección selectiva del grupo
Lys (Aloc) se lleva a cabo manualmente y se logra por medio del
tratamiento de la resina con una solución de 3 eq de
Pd(PPh_{3})_{4} disuelta en 5 mL de
CHCl_{3}:NMM:HOAc (18:1:0.5) durante 2 h (Etapa 2). La resina es
lavada entonces con CHCl_{3} (6 x 5 mL), 20% HOAc en DCM (6 x 5
mL), DCM (6 x 5 mL), y DMF (6 x 5 mL). La síntesis se automatiza
nuevamente para la adición del ácido
3-maleimidopropiónico (Etapa 3). Entre cada
acoplamiento, se lava la resina 3 veces con
N,N-dimetilformamida (DMF) y 3 veces con
isopropanol. El péptido se escinde de la resina utilizando 85% de
TFA/5% de TIS/5% de tioanisol y 5% de fenol, seguido por la
precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 4). El
producto se purifica por medio de HPLC preparativa en fase reversa
utilizando un sistema de HPLC preparativo binario de Varian
(Rainin): gradiente de elución de 30-55% de B
(0.045% TFA en H_{2}O (A) y 0.045% de TFA en CH_{3}CN (B)) por
encima de 180 min a 9.5 mL/min utilizando un Phenomenex Luna 10
\mu fenil-hexilo, una columna 21 mm x 25 cm y un
detector UV (Varian Dynamax UVD II) a una longitud de onda de 214 y
254 nm para producir el péptido deseado DAC con una pureza >95%,
de acuerdo a lo determinado por RP-HPLC.
La síntesis del péptido en fase sólida de un Dyn
A 1-13 modificado sobre una escala de 100 \mumoles
se realizó usando síntesis manual en fase sólida, un Sintetizador de
Péptidos Symphony y Rink Amide MBHA protegida con Fmoc. Se añadieron
secuencialmente los siguientes aminoácidos protegidos a la resina:
Fmoc-Lys(Aloc)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Ile-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Phe-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)-OH. Ellos se
disuelven en N,N-dimetilformamida (DMF) y, de
acuerdo a la secuencia, activada utilizando
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametil-uronio
hexafluorofosfato (HBTU) y Diisopropiletilamina (DIEA). La remoción
del grupo protector Fmoc se logra utilizando una solución de 20%
(V/V) de piperidina en N,N-dimetilformamida (DMF)
durante 20 minutos (Etapa 1). La desprotección selectiva del grupo
Lys (Aloc) se lleva a cabo manualmente y se logra por medio del
tratamiento de la resina con una solución de 3 eq de
Pd(PPh_{3})_{4} disuelta en 5 mL de
CHCl_{3}:NMM:HOAc (18:1:0.5) durante 2 h (Etapa 2). La resina es
lavada entonces con CHCl_{3} (6 x 5 mL), 20% HOAc en DCM (6 x 5
mL), DCM (6 x 5 mL), y DMF (6 x 5 mL). La síntesis se automatiza
nuevamente para la adición del ácido
3-maleimidopropiónico (Etapa 3). Entre cada
acoplamiento, se lava la resina 3 veces con
N,N-dimetilformamida (DMF) y 3 veces con
isopropanol. El péptido se escinde de la resina utilizando 85% de
TFA/5% de TIS/5% de tioanisol y 5% de fenol, seguido por la
precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 4). El
producto se purifica por medio de HPLC preparativa en fase reversa
utilizando un sistema de HPLC preparativo binario de Varian
(Rainin): gradiente de elución de 30-55% de B
(0.045% TFA en H_{2}O (A) y 0.045% de TFA en CH_{3}CN (B)) por
encima de 180 min a 9.5 mL/min utilizando un Phenomenex Luna 10
\mu fenil-hexilo, una columna 21 mm x 25 cm y un
detector UV (Varian Dynamax UVD II) a una longitud de onda de 214 y
254 nm para producir el péptido deseado DAC con una pureza >95%,
de acuerdo a lo determinado por RP-HPLC.
La estructura de este producto es
Utilizando síntesis automática de péptidos, se
añadieron secuencialmente los siguientes aminoácidos protegidos a la
resina Rink Amide MBHA:
Fmoc-Lys(Mtt)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Ile-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Arg(Fbf)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Phe-OH,
Fmoc-Gly-OH, y
Boc-Gly-OH. Se empleó síntesis
manual para las etapas restantes: la remoción selectiva del grupo
Mtt y el acoplamiento de MPA utilizando activación HBTU/HOBt/DIEA en
DMF. El análogo de la dinorfina objetivo fue removido de la resina;
se aisló el producto por precipitación y se lo purificó por medio de
HPLC preparativo para producir el producto deseado como un sólido
blanco por liofilización con un rendimiento del 35%. El análisis por
HPLC indicó que el producto tenía una pureza >95% con un R_{t}
= 30,42 min. ESI-MS m/z para
C_{73}H_{123}N_{25}O_{15} (MH^{+}), calculado 1590,0,
encontrado MH^{3+} 531,3.
Utilizando síntesis automática de péptidos, se
añadieron secuencialmente los siguientes aminoácidos protegidos a la
resina Rink Amide MBHA:
Fmoc-Lys(Mtt)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH.
Fmoc-Ile-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Phe-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Gly-OH, y
Boc-Tyr(Boc)-OH. Se empleó
síntesis manual para las etapas restantes: la remoción selectiva del
grupo Mtt, el acoplamiento de los tres grupos
Fmoc-AEA-OH (AEA = ácido
aminoetoxiacético) con la remoción de Fmoc en medio de cada
acoplamiento, y del ácido MPA utilizando activación HBTU/HOBt/DIEA
en DMF. El análogo de la dinorfina objetivo fue removido de la
resina; se aisló el producto por precipitación y se lo purificó por
medio de HPLC preparativo para producir el producto deseado como un
sólido blanco por liofilización con un rendimiento del 29%. El
análisis por HPLC indicó que el producto tenía una pureza >95%
con un R_{t} = 33.06 min. ESI-MS m/z para
C_{94}H_{154}N_{29}O_{23} (MH^{+}), calculado 2057,2,
encontrado MH^{4+} 515,4, MH^{3+} 686,9, MH^{2+} 1029,7.
Utilizando síntesis automática de péptidos, se
añadieron secuencialmente los siguientes aminoácidos protegidos a la
resina Rink Amide MBHA:
Fmoc-Lys(Mtt)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Ile-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Phe-OH,
Fmoc-Gly-OH, y
Fmoc-Gly-OH. Se empleó síntesis
manual para las etapas restantes: la remoción selectiva del grupo
Mtt, el acoplamiento de los tres grupos
Fmoc-AEA-OH, con la remoción de Fmoc
en medio de cada acoplamiento, y del ácido MPA utilizando activación
HBTU/HOBt/DIEA en DMF. El análogo de la dinorfina objetivo fue
removido de la resina; se aisló el producto por precipitación y se
lo purificó por medio de HPLC preparativo para producir el producto
deseado como un sólido blanco por liofilización con un rendimiento
del 29%. El análisis por HPLC indicó que el producto tenía una
pureza >95% con un R_{t} = 31.88 min. ESI-MS
m/z para C_{85}H_{145}N_{25}O_{21} (MH^{+}), calculado
1894,3, encontrado MH^{4+} 474,6, MH^{3+} 632,4, MH^{2+}
948,10.
La síntesis del péptido en fase sólida de un
análogo del neuropéptido Y modificado sobre una escala de 100
\mumoles se realizó usando síntesis manual en fase sólida, un
Sintetizador de Péptidos Symphony y Rink Amide MBHA protegida con
Fmoc. Se añadieron secuencialmente los siguientes aminoácidos
protegidos a la resina:
Fmoc-Lys(Aloc)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Met-OH,
Fmoc-Asp_(tBu)-OH,
Fmoc-Glu(tBu)-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Asp(tBu)-OH,
Fmoc-Glu(tBu)-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Asn(Trt)-OH,
Fmoc-Asp(tBu)-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)-OH. Ellos se
disuelven en N,N-dimetilformamida (DMF) y, de
acuerdo a la secuencia, activada utilizando
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametil-uronio
hexafluorofosfato (HBTU) y Diisopropiletilamina (DIEA). La remoción
del grupo protector Fmoc se logra utilizando una solución de 20%
(V/V) de piperidina en N,N-dimetilformamida (DMF)
durante 20 minutos (Etapa 1). La desprotección selectiva del grupo
Lys (Aloc) se lleva a cabo manualmente y se logra por medio del
tratamiento de la resina con una solución de 3 eq de
Pd(PPh_{3})_{4} disuelta en 5 mL de
CHCl_{3}:NMM:HOAc (18:1:0.5) durante 2 h (Etapa 2). La resina es
lavada entonces con CHCl_{3} (6 x 5 mL), 20% HOAc en DCM (6 x 5
mL), DCM (6 x 5 mL), y DMF (6 x 5 mL). La síntesis se automatiza
nuevamente para la adición del ácido
3-maleimidopropiónico (Etapa 3). Entre cada
acoplamiento, se lava la resina 3 veces con
N,N-dimetilformamida (DMF) y 3 veces con
isopropanol. El péptido se escinde de la resina utilizando 85% de
TFA/5% de TIS/5% de tioanisol y 5% de fenol, seguido por la
precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 4). El
producto se purifica por medio de HPLC preparativa en fase reversa
utilizando un sistema de HPLC preparativo binario de Varian
(Rainin): gradiente de elución de 30-55% de B
(0.045% de TFA en H_{2}O (A) y 0.045% de TFA en CH_{3}CN (B))
por encima de 180 min a 9.5 mL/min utilizando un Phenomenex Luna 10
\mu fenil-hexilo, una columna 21 mm x 25 cm y un
detector UV (Varian Dynamax UVD II) a una longitud de onda de 214 y
254 nm para producir el péptido deseado DAC con una pureza >95%,
de acuerdo a lo determinado por RP-HPLC.
La síntesis del péptido en fase sólida de un
análogo de GLP-1 modificado sobre una escala de 100
\mumoles se realiza usando síntesis manual en fase sólida y sobre
un Sintetizador de Péptidos Symphony con SASRIN (resina sensible
superácida). Se añaden secuencialmente los siguientes aminoácidos
protegidos a la resina:
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Val-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Trp(Boc)-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Ile-OH,
Fmoc-Phe-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Gln(Trt)-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Val-OH,
Fmoc-Asp(tBu)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Thr(tBu)-OH,
Fmoc-Phe-OH,
Fmoc-Thr(tBu)-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Boc-His(Trt)-OH. Ellos se
disuelven en N,N-dimetilformamida (DMF) y, de
acuerdo a la secuencia, activada utilizando
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametil-uronio
hexafluorofosfato (HBTU) y Diisopropiletilamina (DIEA). La remoción
del grupo protector Fmoc se logra utilizando una solución de 20%
(V/V) de piperidina en N,N-dimetilformamida (DMF)
durante 20 minutos (Etapa 1). El péptido completamente protegido se
escinde de la resina por medio de tratamiento con 1% de TEA/DCM
(Etapa 2). Se añaden luego secuencialmente etilendiamina y ácido
3-maleimidopropiónico al C-terminal
libre (Etapa 3). Se escinden entonces los grupos protectores y se
aísla el producto utilizando 86% de TFA/5% de TIS/5% de H_{2}O/2%
de tioanisol y 2% de fenol, seguido por la precipitación en
Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 4). El producto se purifica
por medio de HPLC preparativa en fase reversa utilizando un sistema
de HPLC preparativo binario de Varian (Rainin) que utiliza una
columna Dynamax C_{18}, 60\ring{A}, 8 \mum, 21 mm x 25 cm
equipada con un módulo de guarda Dynamax C_{18}, 60\ring{A}, 8
\mum, una columna de 21 mm x 25 cm y detector UV (Varian Dynamax
UVD II) a una longitud de onda de 214 y 254 nm para producir el DAC
deseado con una pureza >95%, de acuerdo a lo determinado por
RP-HPLC. Estas etapas se ilustran en el diagrama
esquemático siguiente.
La síntesis del péptido en fase sólida de un
análogo de Exendina-4 modificada sobre una escala de
100 \mumoles se realiza usando síntesis manual en fase sólida y
sobre un Sintetizador de Péptidos Symphony con SASRIN (resina
sensible superácida). Se añaden secuencialmente los siguientes
aminoácidos protegidos a la resina:
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Asn(Trt)-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Trp(Boc)-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-Ile-OH,
Fmoc-Phe-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Val-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-Met-OH,
Fmoc-Gln(Trt)-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Glu(OtBu)-OH, Fmoc-Gly-OH, Boc-His(Trt)-OH. Ellos se disuelven en N,N-dimetilformamida (DMF) y, de acuerdo a la secuencia, activada utilizando O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametil-uronio hexafluorofosfato (HBTU) y Diisopropiletilamina (DIEA). La remoción del grupo protector Fmoc se logra utilizando una solución de 20% (V/V) de piperidina en N,N-dimetilformamida (DMF) durante 20 minutos (Etapa 1). El péptido completamente protegido se escinde de la resina por medio de tratamiento con 1% de TEA/DCM (Etapa 2). Se añaden luego secuencialmente etilendiamina y ácido 3-maleimidopropiónico al C-terminal libre (Etapa 3). Se escinden entonces los grupos protectores y se aísla el producto utilizando 86% de TFA/5% de TIS/5% de H_{2}O/2% de tioanisol y 2% de fenol, seguido por la precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 4). El producto se purifica por medio de HPLC preparativa en fase reversa utilizando un sistema de HPLC preparativo binario de Varian (Rainin) que utiliza una columna Dynamax C_{18}, 60\ring{A}, 8 \mum, 21 mm x 25 cm equipada con un módulo de guarda Dynamax C_{18}, 60\ring{A}, 8 \mum, una columna de 21 mm x 25 cm y detector UV (Varian Dynamax UVD II) a una longitud de onda de 214 y 254 nm para producir el DAC deseado con una pureza >95%, de acuerdo a lo determinado por RP-HPLC.
Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Glu(OtBu)-OH, Fmoc-Gly-OH, Boc-His(Trt)-OH. Ellos se disuelven en N,N-dimetilformamida (DMF) y, de acuerdo a la secuencia, activada utilizando O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametil-uronio hexafluorofosfato (HBTU) y Diisopropiletilamina (DIEA). La remoción del grupo protector Fmoc se logra utilizando una solución de 20% (V/V) de piperidina en N,N-dimetilformamida (DMF) durante 20 minutos (Etapa 1). El péptido completamente protegido se escinde de la resina por medio de tratamiento con 1% de TEA/DCM (Etapa 2). Se añaden luego secuencialmente etilendiamina y ácido 3-maleimidopropiónico al C-terminal libre (Etapa 3). Se escinden entonces los grupos protectores y se aísla el producto utilizando 86% de TFA/5% de TIS/5% de H_{2}O/2% de tioanisol y 2% de fenol, seguido por la precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 4). El producto se purifica por medio de HPLC preparativa en fase reversa utilizando un sistema de HPLC preparativo binario de Varian (Rainin) que utiliza una columna Dynamax C_{18}, 60\ring{A}, 8 \mum, 21 mm x 25 cm equipada con un módulo de guarda Dynamax C_{18}, 60\ring{A}, 8 \mum, una columna de 21 mm x 25 cm y detector UV (Varian Dynamax UVD II) a una longitud de onda de 214 y 254 nm para producir el DAC deseado con una pureza >95%, de acuerdo a lo determinado por RP-HPLC.
La síntesis del péptido en fase sólida de un
análogo del péptido modificado de secretina sobre una escala de 100
\mumoles se realizó usando síntesis manual en fase sólida, un
Sintetizador de Péptidos Symphony y Rink Amide MBHA protegida con
Fmoc. Se añadieron secuencialmente los siguientes aminoácidos
protegidos a la resina:
Fmoc-Lys(Aloc)-OH,
Fmoc-Val-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Gln(Trt)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Glu(tBu)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Glu(tBu)-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Glu(tBu)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Thr(tBu)-OH,
Fmoc-Phe-OH,
Fmoc-Thr(tBu)-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Asp(tBu)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-His(Boc)-OH. Ellos se
disuelven en N,N-dimetilformamida (DMF) y, de
acuerdo a la secuencia, activada utilizando
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametil-uronio
hexafluorofosfato (HBTU) y Diisopropiletilamina (DIEA). La remoción
del grupo protector Fmoc se logra utilizando una solución de 20%
(V/V) de piperidina en N,N-dimetilformamida (DMF)
durante 20 minutos (Etapa 1). La desprotección selectiva del grupo
Lys (Aloc) se lleva a cabo manualmente y se logra por medio del
tratamiento de la resina con una solución de 3 eq de
Pd(PPh_{3})_{4} disuelta en 5 mL de
CHCl_{3}:NMM:HOAc (18:1:0.5) durante 2 h (Etapa 2). La resina es
lavada entonces con CHCl_{3} (6 x 5 mL), 20% HOAc en DCM (6 x 5
mL), DCM (6 x 5 mL), y DMF (6 x 5 mL). La síntesis se automatiza
nuevamente para la adición del ácido
3-maleimidopropiónico (Etapa 3). Entre cada
acoplamiento, se lava la resina 3 veces con
N,N-dimetilformamida (DMF) y 3 veces con
isopropanol. El péptido se escinde de la resina utilizando 85% de
TFA/5% de TIS/5% de tioanisol y 5% de fenol, seguido por la
precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 4). El
producto se purifica por medio de HPLC preparativa en fase reversa
utilizando un sistema de HPLC preparativo binario de Varian
(Rainin): gradiente de elución de 30-55% de B
(0.045% de TFA en H_{2}O (A) y 0.045% de TFA en CH_{3}CN (B))
por encima de 180 min a 9.5 mL/min utilizando un Phenomenex Luna 10
\mu fenil-hexilo, una columna 21 mm x 25 cm y un
detector UV (Varian Dynamax UVD II) a una longitud de onda de 214 y
254 nm para producir el péptido deseado DAC con una pureza >95%,
de acuerdo a lo determinado por
RP-HPLC.
RP-HPLC.
La síntesis del péptido en fase sólida de un
péptido Kringle-5 modificado sobre una escala de 100
\mumoles se realizó usando síntesis manual en fase sólida, un
Sintetizador de Péptidos Symphony y Rink Amide MBHA protegida con
Fmoc. Se añadieron secuencialmente los siguientes aminoácidos
protegidos a la resina:
Fmoc-Lys(Aloc)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)-OH,
Fmoc-Asp(tBu)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Pro-OH. Ellos se disolvieron en
N,N-dimetilformamida (DMF) y, de acuerdo a la
secuencia, activada utilizando
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametil-uronio
hexafluorofosfato (HBTU) y Diisopropiletilamina (DIEA). La remoción
del grupo protector Fmoc se logra utilizando una solución de 20%
(V/V) de piperidina en N,N-dimetilformamida (DMF)
durante 20 minutos (Etapa 1). Al final de la síntesis se añadió
Anhídrido Acético para acetilar al N-terminal. La
desprotección selectiva del grupo Lys (Aloc) se lleva a cabo
manualmente y se logra por medio del tratamiento de la resina con
una solución de 3 eq de Pd(PPh_{3})_{4} disuelta
en 5 mL de CHCl_{3}:NMM:HOAc (18:1:0.5) durante 2 h (Etapa 2). La
resina es lavada entonces con CHCl_{3} (6 x 5 mL), 20% HOAc en DCM
(6 x 5 mL), DCM (6 x 5 mL), y DMF (6 x 5 mL). La síntesis se
automatiza nuevamente para la adición del ácido
3-maleimidopropiónico (Etapa 3). Entre cada
acoplamiento, se lava la resina 3 veces con
N,N-dimetilformamida (DMF) y 3 veces con
isopropanol. El péptido se escinde de la resina utilizando 85% de
TFA/5% de TIS/5% de tioanisol y 5% de fenol, seguido por la
precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 4). El
producto se purifica por medio de HPLC preparativa en fase reversa
utilizando un sistema de HPLC preparativo binario de Varian
(Rainin): gradiente de elución de 30-55% de B
(0.045% de TFA en H_{2}O (A) y 0.045% de TFA en CH_{3}CN (B))
por encima de 180 min a 9.5 mL/min utilizando un Phenomenex Luna 10
\mu fenil-hexilo, una columna 21 mm x 25 cm y un
detector UV (Varian Dynamax UVD II) a una longitud de onda de 214 y
254 nm para producir el péptido deseado DAC con una pureza >95%,
de acuerdo a lo determinado por RP-HPLC.
Utilizando síntesis automatizada de péptidos, se
añadieron secuencialmente los siguientes aminoácidos protegidos a la
resina Rink Amide MBHA:
Fmoc-Lys(Aloc)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Asn(Trt)-OH,
Fmoc-Thr(tBu)-OH,
Fmoc-Thr(tBu)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)OH (etapa 1). El
desbloqueo del grupo Fmoc del N-terminal del
aminoácido enlazado a la resina fue realizado con 20% de piperidina
en DMF aproximadamente durante 15-20 minutos. La
escisión final de la resina se realizó utilizando una mezcla de
escisión como se describió anteriormente. El producto fue aislado
por precipitación y purificado por HPLC preparativa para rendir el
producto deseado como un sólido blanco por liofilización. La
desprotección selectiva del grupo Lys (Aloc) se realizó manualmente
y se logró por medio del tratamiento de la resina con una solución
de 3 eq de Pd(PPh_{3})_{4} disuelta en 5 mL de
CHCl_{3}:NMM:HOAc (18:1:0.5) durante 2 h (Etapa 2). La resina se
lavó entonces con CHCl_{3} (6 x 5 mL), 20% HOAc en DCM (6 x 5 mL),
DCM (6 x 5 mL), y DMF (6 x 5 mL). La síntesis se automatizó
nuevamente para la adición del ácido
3-maleimidopropiónico (Etapa 3). La escisión de la
resina y el aislamiento del producto se realizaron utilizando 85% de
TFA/5% de TIS/5% de tioanisol y 5% de fenol, seguido por la
precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 4). El
producto se purificó por medio de HPLC preparativa en fase reversa
utilizando un sistema de HPLC preparativo binario de Varian
(Rainin): gradiente de elución de 30-55% de B
(0.045% de TFA en H_{2}O (A) y 0.045% de TFA en CH_{3}CN (B))
por encima de 180 min a 9.5 mL/min utilizando un Phenomenex Luna 10
\mu fenil-hexilo, una columna 21 mm x 25 cm y un
detector UV (Varian Dynamax UVD II) a una longitud de onda de 214 y
254 nm.
Utilizando síntesis automatizada de péptidos, se
añadieron secuencialmente los siguientes aminoácidos protegidos a la
resina Rink Amide MBHA:
Fmoc-Lys(Aloc)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Asn(Trt)-OH,
Fmoc-Thr(tBu)-OH,
Fmoc-Thr(tBu)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Trp-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Val-OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Asn(Trt)-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH (etapa 1).
El desbloqueo del grupo Fmoc del N-terminal del
aminoácido enlazado a la resina fue realizado con 20% de piperidina
en DMF aproximadamente durante 15-20 minutos. El
acoplamiento del ácido acético se realizó bajo condiciones similares
a las del acoplamiento del aminoácido. La escisión final de la
resina se realizó utilizando una mezcla de escisión como se
describió anteriormente. El producto fue aislado por precipitación y
purificado por HPLC preparativa para rendir el producto deseado como
un sólido blanco por liofilización.
La desprotección selectiva del grupo Lys (Aloc)
se realizó manualmente y se logró por medio del tratamiento de la
resina con una solución de 3 eq de Pd(PPh_{3})_{4}
disuelta en 5 mL de CHCl_{3}:NMM:HOAc (18:1:0.5) durante 2 h
(Etapa 2). La resina se lavó entonces con CHCl_{3} (6 x 5 mL), 20%
HOAc en DCM (6 x 5 mL), DCM (6 x 5 mL), y DMF (6 x 5 mL). La
síntesis se automatizó nuevamente para la adición del ácido
3-maleimidopropiónico (Etapa 3). La escisión de la
resina y el aislamiento del producto se realizaron utilizando 85% de
TFA/5% de TIS/5% de tioanisol y 5% de fenol, seguido por la
precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 4). El
producto se purificó por medio de HPLC preparativa en fase reversa
utilizando un sistema de HPLC preparativo binario de Varian
(Rainin): gradiente de elución de 30-55% de B
(0.045% de TFA en H_{2}O (A) y 0.045% de TFA en CH_{3}CN (B))
por encima de 180 min a 9.5 mL/min utilizando un Phenomenex Luna 10
\mu fenil-hexilo, una columna 21 mm x 25 cm y un
detector UV (Varian Dynamax UVD II) a una longitud de onda de 214 y
254 nm.
Utilizando síntesis automatizada de péptidos, se
añadieron secuencialmente los siguientes aminoácidos protegidos a la
resina Rink Amide MBHA:
Fmoc-Lys(Aloc)-OH,
Fmoc-Trp-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Val-OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Asn(Trt)-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH (Etapa 1).
La desprotección selectiva del grupo Lys (Aloc) se realizó
manualmente y se logró por medio del tratamiento de la resina con
una solución de 3 eq de Pd(PPh_{3})_{4} disuelta
en 5 mL de CHCl_{3}:NMM:HOAc (18:1:0.5) durante 2 h (Etapa 2). La
resina se lavó entonces con CHCl_{3} (6 x 5 mL), 20% HOAc en DCM
(6 x 5 mL), DCM (6 x 5 mL), y DMF (6 x 5 mL). La síntesis se
automatizó nuevamente para la adición del ácido
3-maleimidopropiónico (Etapa 3). La escisión de la
resina y el aislamiento del producto se realizaron utilizando 85% de
TFA/5% de TIS/5% de tioanisol y 5% de fenol, seguido por la
precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 4). El
producto se purificó por medio de HPLC preparativa en fase reversa
utilizando un sistema de HPLC preparativo binario de Varian
(Rainin): gradiente de elución de 30-55% de B
(0.045% de TFA en H_{2}O (A) y 0.045% de TFA en CH_{3}CN (B))
por encima de 180 min a 9.5 mL/min utilizando un Phenomenex Luna 10
\mu fenil-hexilo, una columna 21 mm x 25 cm y un
detector UV (Varian Dynamax UVD II) a una longitud de onda de 214 y
254 nm.
Utilizando síntesis automatizada de péptidos, se
añadieron secuencialmente los siguientes aminoácidos protegidos a la
resina Rink Amide MBHA:
Fmoc-Lys(Aloc)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH (Etapa 1).
El desbloqueo del grupo Fmoc del N-terminal del
aminoácido enlazado a la resina fue realizado con 20% de piperidina
en DMF aproximadamente durante 15-20 minutos. El
acoplamiento del ácido acético se realizó bajo condiciones similares
a las del acoplamiento del aminoácido. La escisión final de la
resina se realizó utilizando una mezcla de escisión como se
describió anteriormente. El producto fue aislado por precipitación y
purificado por HPLC preparativa para rendir el producto deseado como
un sólido blanco por liofilización. La desprotección selectiva del
grupo Lys (Aloc) se realizó manualmente y se logró por medio del
tratamiento de la resina con una solución de 3 eq de
Pd(PPh_{3})_{4} disuelta en 5 mL de
CHCl_{3}:NMM:HOAc (18:1:0.5) durante 2 h (Etapa 2). La resina se
lavó entonces con CHCl_{3} (6 x 5 mL), 20% HOAc en DCM (6 x 5
mL), DCM (6 x 5 mL), y DMF (6 x 5 mL). La síntesis se automatizó
nuevamente para la adición del ácido
3-maleimidopropiónico (Etapa 3). La escisión de la
resina y el aislamiento del producto se realizaron utilizando 85% de
TFA/5% de TIS/5% de tioanisol y 5% de fenol, seguido por la
precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 4). El
producto se purificó por medio de HPLC preparativa en fase reversa
utilizando un sistema de HPLC preparativo binario de Varian
(Rainin): gradiente de elución de 30-55% de B
(0.045% de TFA en H_{2}O (A) y 0.045% de TFA en CH_{3}CN (B))
por encima de 180 min a 9.5 mL/min utilizando un Phenomenex Luna 10
\mu fenil-hexilo, una columna 21 mm x 25 cm y un
detector UV (Varian Dynamax UVD II) a una longitud de onda de 214 y
254 nm.
Utilizando síntesis automatizada de péptidos, se
añadieron secuencialmente los siguientes aminoácidos protegidos a la
resina Rink Amide MBHA:
Fmoc-Lys(Aloc)-OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Pro-OH (Etapa 1). El desbloqueo
del grupo Fmoc del N-terminal del aminoácido
enlazado a la resina fue realizado con 20% de piperidina en DMF
aproximadamente durante 15-20 minutos. El
acoplamiento del ácido acético se realizó bajo condiciones similares
a las del acoplamiento del aminoácido. La escisión final de la
resina se realizó utilizando una mezcla de escisión como se
describió anteriormente. El producto fue aislado por precipitación y
purificado por HPLC preparativa para rendir el producto deseado como
un sólido blanco por liofilización.
La desprotección selectiva del grupo Lys (Aloc)
se realizó manualmente y se logró por medio del tratamiento de la
resina con una solución de 3 eq de Pd(PPh_{3})_{4}
disuelta en 5 mL de CHCl_{3}:NMM:HOAc (18:1:0.5) durante 2 h
(Etapa 2). La resina se lavó entonces con CHCl_{3} (6 x 5 mL), 20%
HOAc en DCM (6 x 5 mL), DCM (6 x 5 mL), y DMF (6 x 5 mL). La
síntesis se automatizó nuevamente para la adición del ácido
3-maleimidopropiónico (Etapa 3). La escisión de la
resina y el aislamiento del producto se realizaron utilizando 85% de
TFA/5% de TIS/5% de tioanisol y 5% de fenol, seguido por la
precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 4). El
producto se purificó por medio de HPLC preparativa en fase reversa
utilizando un sistema de HPLC preparativo binario de Varian
(Rainin): gradiente de elución de 30-55% de B
(0.045% de TFA en H_{2}O (A) y 0.045% de TFA en CH_{3}CN (B))
por encima de 180 min a 9.5 mL/min utilizando un Phenomenex Luna 10
\mu fenil-hexilo, una columna 21 mm x 25 cm y un
detector UV (Varian Dynamax UVD II) a una longitud de onda de 214 y
254 nm.
Utilizando síntesis automatizada de péptidos, se
añadieron secuencialmente los siguientes aminoácidos protegidos a la
resina Rink Amide MBHA:
Fmoc-Lys(Aloc)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Lys(Boe)-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Pro-OH (Etapa 1). El desbloqueo
del grupo Fmoc del N-terminal del aminoácido
enlazado a la resina fue realizado con 20% de piperidina en DMF
aproximadamente durante 15-20 minutos. El
acoplamiento del ácido acético se realizó bajo condiciones similares
a las del acoplamiento del aminoácido. La desprotección selectiva
del grupo Lys (Aloc) se realizó manualmente y se logró por medio del
tratamiento de la resina con una solución de 3 eq de
Pd(PPh_{3})_{4} disuelta en 5 mL de
CHCl_{3}:NMM:HOAc (18:1:0.5) durante 2 h (Etapa 2). La resina se
lavó entonces con CHCl_{3} (6 x 5 mL), 20% HOAc en DCM (6 x 5
mL), DCM (6 x 5 mL), y DMF (6 x 5 mL). Se reactivó entonces la
síntesis automatizada para la adición. Se reactivó entonces la
síntesis automatizada para la adición del grupo AEEA (ácido
aminoetoxietoxiacético) y del ácido
3-maleimidopropiónico (MPA) (Etapa 3). La escisión
de la resina y el aislamiento del producto se realizaron utilizando
85% de TFA/5% de TIS/5% de tioanisol y 5% de fenol, seguido por la
precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 4). El
producto se purificó por medio de HPLC preparativa en fase reversa
utilizando un sistema de HPLC preparativo binario de Varian
(Rainin): gradiente de elución de 30-55% de B
(0.045% de TFA en H_{2}O (A) y 0.045% de TFA en CH_{3}CN (B))
por encima de 180 min a 9.5 mL/min utilizando un Phenomenex Luna 10
\mu fenil-hexilo, una columna 21 mm x 25 cm y un
detector UV (Varian Dynamax UVD II) a una longitud de onda de 214 y
254 nm.
Utilizando síntesis automatizada de péptidos, se
añadieron secuencialmente los siguientes aminoácidos protegidos a la
resina Rink Amide MBHA:
Fmoc-Lys(Aloc)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Pro-OH (Etapa 1). El desbloqueo
del grupo Fmoc del N-terminal del aminoácido
enlazado a la resina fue realizado con 20% de piperidina en DMF
aproximadamente durante 15-20 minutos. El
acoplamiento del ácido acético se realizó bajo condiciones similares
a las del acoplamiento del aminoácido.
La desprotección selectiva del grupo Lys (Aloc)
se realizó manualmente y se logró por medio del tratamiento de la
resina con una solución de 3 eq de Pd(PPh_{3})_{4}
disuelta en 5 mL de CHCl_{3}:NMM:HOAc (18:1:0.5) durante 2 h
(Etapa 2). La resina se lavó entonces con CHCl_{3} (6 x 5 mL), 20%
HOAc en DCM (6 x 5 mL), DCM (6 x 5 mL), y DMF (6 x 5 mL). Se
reactivó entonces la síntesis automatizada para la adición. Se
reactivó entonces la síntesis automatizada para la adición de n
grupos AEEA (ácido aminoetoxietoxiacético) y del ácido
3-maleimidopropiónico (MPA) (Etapa 3). La escisión
de la resina y el aislamiento del producto se realizaron utilizando
85% de TFA/5% de TIS/5% de tioanisol y 5% de fenol, seguido por la
precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 4). El
producto se purificó por medio de HPLC preparativa en fase reversa
utilizando un sistema de HPLC preparativo binario de Varian
(Rainin): gradiente de elución de 30-55% de B
(0.045% de TFA en H_{2}O (A) y 0.045% de TFA en CH_{3}CN (B))
por encima de 180 min a 9.5 mL/min utilizando un Phenomenex Luna 10
\mu fenil-hexilo, una columna 21 mm x 25 cm y un
detector UV (Varian Dynamax UVD II) a una longitud de onda de 214 y
254 nm.
Utilizando síntesis automatizada de péptidos, se
añadieron secuencialmente los siguientes aminoácidos protegidos a la
resina Rink Amide MBHA:
Fmoc-Lys(Aloc)-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Lys(tBoc)-OH,
Fmoc-Val-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Trp-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Ile-OH,
Fmoc-Phe-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-Lys(tBoc)-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Gln(Trt)-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Tyr(Pbf)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Val-OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Thr(tBu)-OH,
Fmoc-Phe-OH,
Fmoc-Thr(tBu)-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Boc-His(N-Trt)-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-Phe-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Boc-His(N-Trt)-OH
(etapa 1)
La desprotección selectiva del grupo Lys (Aloc)
se realizó manualmente y se logró por medio del tratamiento de la
resina con una solución de 3 eq de Pd(PPh_{3})_{4}
disuelta en 5 mL de CHCl_{3}:NMM:HOAc (18:1:0.5) durante 2 h
(Etapa 2). La resina se lavó entonces con CHCl_{3} (6 x 5 mL), 20%
HOAc en DCM (6 x 5 mL), DCM (6 x 5 mL), y DMF (6 x 5 mL). Se
reactivó entonces la síntesis automatizada para la adición de n
grupos AEEA (ácido aminoetoxietoxiacético) y del ácido
3-maleimidopropiónico (MPA) (Etapa 3). La escisión
de la resina y el aislamiento del producto se realizaron utilizando
85% de TFA/5% de TIS/5% de tioanisol y 5% de fenol, seguido por la
precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 4). El
producto se purificó por medio de HPLC preparativa en fase reversa
utilizando un sistema de HPLC preparativo binario de Varian
(Rainin): gradiente de elución de 30-55% de B
(0.045% de TFA en H_{2}O (A) y 0.045% de TFA en CH_{3}CN (B))
por encima de 180 min a 9.5 mL/min utilizando un Phenomenex Luna 10
\mu fenil-hexilo, una columna 21 mm x 25 cm y un
detector UV (Varian Dynamax UVD II) a una longitud de onda de 214 y
254 nm. El producto tenía una pureza >95% de acuerdo a lo
determinado por espectrometría RP-HPLC utilizando un
espectrómetro Hewlett Packard serie LCMS-1100
equipado con un detector de arreglo de diodos y usando ionización
por electropulverización. Estas etapas se ilustran en el diagrama
esquemático siguiente.
Utilizando síntesis automatizada de péptidos, se
añadieron secuencialmente los siguientes aminoácidos protegidos a la
resina Rink Amide MBHA:
Fmoc-Lys(Aloc)-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Lys(tBoc)-OH,
Fmoc-Val-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Trp-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Ile-OH,
Fmoc-Phe-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-Lys(tBoc)-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Gln(Trt)-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Tyr(Pbf)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Val-OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Thr(tBu)-OH,
Fmoc-Phe-OH,
Fmoc-Thr(tBu)-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Boc-His(N-Trt)-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-Phe-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Boc-His(N-Trt)-OH
(etapa 1).
La desprotección selectiva del grupo Lys (Aloc)
se realizó manualmente y se logró por medio del tratamiento de la
resina con una solución de 3 eq de Pd(PPh_{3})_{4}
disuelta en 5 mL de CHCl_{3}:NMM:HOAc (18:1:0.5) durante 2 h
(Etapa 2). La resina se lavó entonces con CHCl_{3} (6 x 5 mL), 20%
HOAc en DCM (6 x 5 mL), DCM (6 x 5 mL), y DMF (6 x 5 mL). Se
reactivó entonces la síntesis automatizada para la adición de los
dos grupos AEEA (ácido aminoetoxietoxiacético) y del ácido
3-maleimidopropiónico (MPA) (Etapa 3). La escisión
de la resina y el aislamiento del producto se realizaron utilizando
85% de TFA/5% de TIS/5% de tioanisol y 5% de fenol, seguido por la
precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 4). El
producto se purificó por medio de HPLC preparativa en fase reversa
utilizando un sistema de HPLC preparativo binario de Varian
(Rainin): gradiente de elución de 30-55% de B
(0.045% de TFA en H_{2}O (A) y 0.045% de TFA en CH_{3}CN (B))
por encima de 180 min a 9.5 mL/min utilizando un Phenomenex Luna 10
\mu fenil-hexilo, una columna 21 mm x 25 cm y un
detector UV (Varian Dynamax UVD II) a una longitud de onda de 214 y
254 nm. El producto tenía una pureza >95% de acuerdo a lo
determinado por espectrometría RP-HPLC utilizando un
espectrómetro Hewlett Packard serie LCMS-1100
equipado con un detector de arreglo de diodos y usando ionización
por electropulverización, ESI-MS m/z para
C_{174}H_{265}N_{44}O_{56} (MH^{+}), calculado 3868,
encontrado [M+H_{2}]^{2+} 1934,
[M+H_{3}]^{3+} 1290, [M+H_{4}]^{4+} 967. Estas
etapas se ilustran en el diagrama esquemático siguiente.
Utilizando síntesis automatizada de péptidos, se
añadieron secuencialmente los siguientes aminoácidos protegidos a la
resina Rink Amide MBHA:
Fmoc-Lys(Aloc)-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Lys(tBoc)-OH,
Fmoc-Val-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Trp-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Ile-OH,
Fmoc-Phe-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-Lys(tBoc)-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Gln(Trt)-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Tyr(Pbf)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Val-OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Thr(tBu)-OH,
Fmoc-Phe-OH,
Fmoc-Thr(tBu)-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Boc-His(N-Trt)-OH
(Etapa 1).
La desprotección selectiva del grupo Lys (Aloc)
se realizó manualmente y se logró por medio del tratamiento de la
resina con una solución de 3 eq de Pd(PPh_{3})_{4}
disuelta en 5 mL de CHCl_{3}:NMM:HOAc (18:1:0.5) durante 2 h
(Etapa 2). La resina se lavó entonces con CHCl_{3} (6 x 5 mL), 20%
HOAc en DCM (6 x 5 mL), DCM (6 x 5 mL), y DMF (6 x 5 mL). Se
reactivó entonces la síntesis automatizada para la adición del ácido
3-maleimidopropiónico (Etapa 3). La escisión de la
resina y el aislamiento del producto se realizaron utilizando 85% de
TFA/5% de TIS/5% de tioanisol y 5% de fenol, seguido por la
precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 4). El
producto se purificó por medio de HPLC preparativa en fase reversa
utilizando un sistema de HPLC preparativo binario de Varian
(Rainin): gradiente de elución de 30-55% de B
(0.045% de TFA en H_{2}O (A) y 0.045% de TFA en CH_{3}CN (B))
por encima de 180 min a 9.5 mL/min utilizando un Phenomenex Luna 10
\mu fenil-hexilo, una columna 21 mm x 25 cm y un
detector UV (Varian Dynamax UVD II) a una longitud de onda de 214 y
254 nm. El producto tenía una pureza >95% de acuerdo a lo
determinado por espectrometría RP-HPLC utilizando un
espectrómetro Hewlett Packard serie LCMS-1100
equipado con un detector de arreglo de diodos y usando ionización
por electropulverización.
Utilizando síntesis automatizada de péptidos, se
añadieron secuencialmente los siguientes aminoácidos protegidos a la
resina Rink Amide MBHA:
Fmoc-Lys(Aloc)-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Lys(tBoc)-OH,
Fmoc-Val-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Trp-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Ile-OH,
Fmoc-Phe-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-Lys(tBoc)-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Gln(Trt)-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Tyr(Pbf)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Val-OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Thr(tBu)-OH,
Fmoc-Phe-OH,
Fmoc-Thr(tBu)-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Boc-His(N-Trt)-OH
(Etapa 1).
La desprotección selectiva del grupo Lys (Aloc)
se realizó manualmente y se logró por medio del tratamiento de la
resina con una solución de 3 eq de Pd(PPh_{3})_{4}
disuelta en 5 mL de CHCl_{3}:NMM:HOAc (18:1:0.5) durante 2 h
(Etapa 2). La resina se lavó entonces con CHCl_{3} (6 x 5 mL), 20%
HOAc en DCM (6 x 5 mL), DCM (6 x 5 mL), y DMF (6 x 5 mL). Se
reactivó entonces la síntesis automatizada para la adición de los
dos grupos AEEA (ácido aminoetoxietoxiacético) y el ácido
3-maleimidopropiónico (Etapa 3). La escisión de la
resina y el aislamiento del producto se realizaron utilizando 85% de
TFA/5% de TIS/5% de tioanisol y 5% de fenol, seguido por la
precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 4). El
producto se purificó por medio de HPLC preparativa en fase reversa
utilizando un sistema de HPLC preparativo binario de Varian
(Rainin): gradiente de elución de 30-55% de B
(0.045% de TFA en H_{2}O (A) y 0.045% de TFA en CH_{3}CN (B))
por encima de 180 min a 9.5 mL/min utilizando un Phenomenex Luna 10
\mu fenil-hexilo, una columna 21 mm x 25 cm y un
detector UV (Varian Dynamax UVD II) a una longitud de onda de 214 y
254 nm. El producto tenía una pureza >95% de acuerdo a lo
determinado por espectrometría RP-HPLC utilizando un
espectrómetro Hewlett Packard serie LCMS-1100
equipado con un detector de arreglo de diodos y usando ionización
por electropulverización.
Utilizando síntesis automatizada de péptidos, se
añadieron secuencialmente los siguientes aminoácidos protegidos a la
resina Rink Amide MBHA:
Fmoc-Lys(Aloc)-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Lys(tBoc)-OH,
Fmoc-Val-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Trp-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Ile-OH,
Fmoc-Phe-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-Lys(tBoc)-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Gln(Trt)-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Tyr(Pbf)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Val-OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Thr(tBu)-OH,
Fmoc-Phe-OH,
Fmoc-Thr(tBu)-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-d-Ala-OH,
Boc-His(N-Trt)-OH
(Etapa1).
La desprotección selectiva del grupo Lys (Aloc)
se realizó manualmente y se logró por medio del tratamiento de la
resina con una solución de 3 eq de Pd(PPh_{3})_{4}
disuelta en 5 mL de CHCl_{3}:NMM:HOAc (18:1:0.5) durante 2 h
(Etapa 2). La resina se lavó entonces con CHCl_{3} (6 x 5 mL), 20%
HOAc en DCM (6 x 5 mL), DCM (6 x 5 mL), y DMF (6 x 5 mL). Se
reactivó entonces la síntesis automatizada para la adición del ácido
3-maleimidopropiónico (Etapa 3). La escisión de la
resina y el aislamiento del producto se realizaron utilizando 85% de
TFA/5% de TIS/5% de tioanisol y 5% de fenol, seguido por la
precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 4). El
producto se purificó por medio de HPLC preparativa en fase reversa
utilizando un sistema de HPLC preparativo binario de Varian
(Rainin): gradiente de elución de 30-55% de B
(0.045% de TFA en H_{2}O (A) y 0.045% de TFA en CH_{3}CN (B))
por encima de 180 min a 9.5 mL/min utilizando un Phenomenex Luna 10
\mu fenil-hexilo, una columna 21 mm x 25 cm y un
detector UV (Varian Dynamax UVD II) a una longitud de onda de 214 y
254 nm. El producto tenía una pureza >95% de acuerdo a lo
determinado por espectrometría RP-HPLC utilizando un
espectrómetro Hewlett Packard serie LCMS-1100
equipado con un detector de arreglo de diodos y usando ionización
por electropulverización. Estas etapas se ilustran en el diagrama
esquemático siguiente.
Utilizando síntesis automatizada de péptidos, se
añadieron secuencialmente los siguientes aminoácidos protegidos a la
resina Rink Amide MBHA:
Fmoc-Lys(Aloc)-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Lys(tBoe)-OH,
Fmoc-Val-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Trp-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Ile-OH,
Fmoc-Phe-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-Lys(tBoc)-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Gln(Trt)-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Tyr(Pbf)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Val-OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Thr(tBu)-OH,
Fmoc-Phe-OH,
Fmoc-Thr(tBu)-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-d-Ala-OH,
Boc-His(N-Trt)-OH
(Etapa 1).
\newpage
La desprotección selectiva del grupo Lys (Aloc)
se realizó manualmente y se logró por medio del tratamiento de la
resina con una solución de 3 eq de Pd(PPh_{3})_{4}
disuelta en 5 mL de CHCl_{3}:NMM:HOAc (18:1:0.5) durante 2 h
(Etapa 2). La resina se lavó entonces con CHCl_{3} (6 x 5 mL), 20%
HOAc en DCM (6 x 5 mL), DCM (6 x 5 mL), y DMF (6 x 5 mL). Se
reactivó entonces la síntesis automatizada para la adición del ácido
3-maleimidopropiónico (Etapa 3). La escisión de la
resina y el aislamiento del producto se realizaron utilizando 85% de
TFA/5% de TIS/5% de tioanisol y 5% de fenol, seguido por la
precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 4). El
producto se purificó por medio de HPLC preparativa en fase reversa
utilizando un sistema de HPLC preparativo binario de Varian
(Rainin): gradiente de elución de 30-55% de B
(0.045% de TFA en H_{2}O (A) y 0.045% de TFA en CH_{3}CN (B))
por encima de 180 min a 9.5 mL/min utilizando un Phenomenex Luna 10
\mu fenil-hexilo, una columna 21 mm x 25 cm y un
detector UV (Varian Dynamax UVD II) a una longitud de onda de 214 y
254 nm. El producto tenía una pureza >95% de acuerdo a lo
determinado por espectrometría RP-HPLC utilizando un
espectrómetro Hewlett Packard serie LCMS-1100
equipado con un detector de arreglo de diodos y usando ionización
por electropulverización. Estas etapas se ilustran en el diagrama
esquemático siguiente.
Utilizando síntesis automatizada de péptidos, se
añadieron secuencialmente los siguientes aminoácidos protegidos a la
resina Rink Amide MBHA:
Fmoc-Lys(Aloc)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Ser-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Asn(Trt)-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Trp-OH,
Fmoc-Glu_(OtBu)_-OH,
Fmoc-Ile-OH,
Fmoc-Phe-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Arg(Bpf)-OH,
Fmoc-Val-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-Met-OH,
Fmoc-Gln(Trt)-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Thr(tBu)-OH,
Fmoc-Phe-OH,
Fmoc-Thr(tBu)-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Boc-His(Trt)-OH (Etapa
1).
La desprotección selectiva del grupo Lys (Aloc)
se realizó manualmente y se logró por medio del tratamiento de la
resina con una solución de 3 eq de Pd(PPh_{3})_{4}
disuelta en 5 mL de CHCl_{3}:NMM:HOAc (18:1:0.5) durante 2 h
(Etapa 2). La resina se lavó entonces con CHCl_{3} (6 x 5 mL), 20%
HOAc en DCM (6 x 5 mL), DCM (6 x 5 mL), y DMF (6 x 5 mL). Se
reactivó entonces la síntesis automatizada para la adición del ácido
3-maleimidopropiónico (Etapa 3). La escisión de la
resina y el aislamiento del producto se realizaron utilizando 85% de
TFA/5% de TIS/5% de tioanisol y 5% de fenol, seguido por la
precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 4). El
producto se purificó por medio de HPLC preparativa en fase reversa
utilizando un sistema de HPLC preparativo binario de Varian
(Rainin): gradiente de elución de 30-55% de B
(0.045% de TFA en H_{2}O (A) y 0.045% de TFA en CH_{3}CN (B))
por encima de 180 min a 9.5 mL/min utilizando un Phenomenex Luna 10
\mu fenil-hexilo, una columna 21 mm x 25 cm y un
detector UV (Varian Dynamax UVD II) a una longitud de onda de 214 y
254 nm. El producto tenía una pureza >95% de acuerdo a lo
determinado por espectrometría RP-HPLC utilizando un
espectrómetro Hewlett Packard serie LCMS-1100
equipado con un detector de arreglo de diodos y usando ionización
por electropulverización. Estas etapas se ilustran en el diagrama
esquemático siguiente.
Utilizando síntesis automatizada de péptidos, se
añadieron secuencialmente los siguientes aminoácidos protegidos a la
resina Rink Amide MBHA:
Fmoc-Lys(Aloc)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Ser-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Asn(Trt)-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Trp-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-Ile-OH,
Fmoc-Phe-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Arg(Bpf)-OH,
Fmoc-Val-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-Met-OH,
Fmoc-Gln(Trt)-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Thr_(tBu)-OH,
Fmoc-Phe-OH,
Fmoc-Thr(tBu)-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Boc-His(Trt)-OH (Etapa
1).
La desprotección selectiva del grupo Lys (Aloc)
se realizó manualmente y se logró por medio del tratamiento de la
resina con una solución de 3 eq de Pd(PPh_{3})_{4}
disuelta en 5 mL de CHCl_{3}:NMM:HOAc (18:1:0.5) durante 2 h
(Etapa 2). La resina se lavó entonces con CHCl_{3} (6 x 5 mL), 20%
HOAc en DCM (6 x 5 mL), DCM (6 x 5 mL), y DMF (6 x 5 mL). Se
reactivó entonces la síntesis automatizada para la adición de los
dos grupos AEEA (ácido aminoetoxietoxiacético) ácido
3-maleimidopropiónico (Etapa 3). La escisión de la
resina y el aislamiento del producto se realizaron utilizando 85% de
TFA/5% de TIS/5% de tioanisol y 5% de fenol, seguido por la
precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 4). El
producto se purificó por medio de HPLC preparativa en fase reversa
utilizando un sistema de HPLC preparativo binario de Varian
(Rainin): gradiente de elución de 30-55% de B
(0.045% de TFA en H_{2}O (A) y 0.045% de TFA en CH_{3}CN (B))
por encima de 180 min a 9.5 mL/min utilizando un Phenomenex Luna 10
\mu fenil-hexilo, una columna 21 mm x 25 cm y un
detector UV (Varian Dynamax UVD II) a una longitud de onda de 214 y
254 nm. El producto tenía una pureza >95% de acuerdo a lo
determinado por espectrometría RP-HPLC utilizando
un espectrómetro Hewlett Packard serie LCMS-1100
equipado con un detector de arreglo de diodos y usando ionización
por electropulverización. Estas etapas se ilustran en el diagrama
esquemático siguiente.
Utilizando síntesis automatizada de péptidos, se
añadieron secuencialmente los siguientes aminoácidos protegidos a la
resina Rink Amide MBHA:
Fmoc-Lys(Aloc)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-ro-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Ser-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Pro-OH.
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Asn(Trt)-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH.
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Trp-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-Ile-OH,
Fmoc-Phe-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Arg(Bpf)-OH,
Fmoc-Val-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-Met-OH,
Fmoc-Gln(Trt)-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Thr(tBu)-OH,
Fmoc-Phe-OH,
Fmoc-Thr(t8u)-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Ser(OtBu)-OH,
Boc-His(Trt)-OH (Etapa
1).
La desprotección selectiva del grupo Lys (Aloc)
se realizó manualmente y se logró por medio del tratamiento de la
resina con una solución de 3 eq de Pd(PPh_{3})_{4}
disuelta en 5 mL de CHCl_{3}:NMM:HOAc (18:1:0.5) durante 2 h
(Etapa 2). La resina se lavó entonces con CHCl_{3} (6 x 5 mL), 20%
HOAc en DCM (6 x 5 mL), DCM (6 x 5 mL), y DMF (6 x 5 mL). Se
reactivó entonces la síntesis automatizada para la adición del ácido
3-maleimidopropiónico (Etapa 3). La escisión de la
resina y el aislamiento del producto se realizaron utilizando 85% de
TFA/5% de TIS/5% de tioanisol y 5% de fenol, seguido por la
precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 4). El
producto se purificó por medio de HPLC preparativa en fase reversa
utilizando un sistema de HPLC preparativo binario de Varian
(Rainin): gradiente de elución de 30-55% de B
(0.045% de TFA en H_{2}O (A) y 0.045% de TFA en CH_{3}CN (B))
por encima de 180 min a 9.5 mL/min utilizando un Phenomenex Luna 10
\mu fenil-hexilo, una columna 21 mm x 25 cm y un
detector UV (Varian Dynamax UVD II) a una longitud de onda de 214 y
254 nm. El producto tenía una pureza >95% de acuerdo a lo
determinado por espectrometría RP-HPLC utilizando un
espectrómetro Hewlett Packard serie LCMS-1100
equipado con un detector de arreglo de diodos y usando ionización
por electropulverización. Estas etapas se ilustran en el diagrama
esquemático siguiente.
Utilizando síntesis automatizada de péptidos, se
añadieron secuencialmente los siguientes aminoácidos protegidos a la
resina Rink Amide MBHA:
Fmoc-Lys(Aloc)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Ser-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Gly-OH.
Fmoc-Asn(Trt)-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Trp-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-Ile-OH,
Fmoc-Phe-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Arg(Bpf)-OH,
Fmoc-Val-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-Met-OH,
Fmoc-Gln(Trt)-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Thr(tBu)-OH,
Fmoc-Phe-OH,
Fmoc-Thr(tBu)-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Ser(OtBu)-OH,
Boc-His(Trt)-OH (Etapa
1).
La desprotección selectiva del grupo Lys (Aloc)
se realizó manualmente y se logró por medio del tratamiento de la
resina con una solución de 3 eq de Pd(PPh_{3})_{4}
disuelta en 5 mL de CHCl_{3}:NMM:HOAc (18:1:0.5) durante 2 h
(Etapa 2). La resina se lavó entonces con CHCl_{3} (6 x 5 mL), 20%
HOAc en DCM (6 x 5 mL), DCM (6 x 5 mL), y DMF (6 x 5 mL). Se
reactivó entonces la síntesis automatizada para la adición de los
dos grupos AEEA (ácido aminoetoxietoxiacético) y el ácido
3-maleimidopropiónico (Etapa 3). La escisión de la
resina y el aislamiento del producto se realizaron utilizando 85% de
TFA/5% de TIS/5% de tioanisol y 5% de fenol, seguido por la
precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 4). El
producto se purificó por medio de HPLC preparativa en fase reversa
utilizando un sistema de HPLC preparativo binario de Varian
(Rainin): gradiente de elución de 30-55% de B
(0.045% de TFA en H_{2}O (A) y 0.045% de TFA en CH_{3}CN (B))
por encima de 180 min a 9.5 mL/min utilizando un Phenomenex Luna 10
\mu fenil-hexilo, una columna 21 mm x 25 cm y un
detector UV (Varian Dynamax UVD II) a una longitud de onda de 214 y
254 nm. El producto tenía una pureza >95% de acuerdo a lo
determinado por espectrometría RP-HPLC utilizando un
espectrómetro Hewlett Packard serie LCMS-1100
equipado con un detector de arreglo de diodos y usando ionización
por electropulverización.
Utilizando síntesis automatizada de péptidos, se
añadieron secuencialmente los siguientes aminoácidos protegidos a la
resina Rink Amide MBHA:
Fmoc-Lys(Mtt)-OH,
Fmoc-Phe-OH,
Fmoc-Trp(Boc)-OH,
Fmoc-Asn(Trt)-OH,
Fmoc-Trp(Boc)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Trp(Boc)-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Asp(tBu)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Glu(tBu)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Glu(Tbu)-OH,
Fmoc-Gln(Trt)-OH,
Fmoc-Glu(tBu)-OH,
Fmoc-Asn(Trt)-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Glu(tBu)-OH,
Fmoc-Gln(Trt)-OH,
Fmoc-Gln(Trt)-OH,
Fmoc-Asn(Trt)-OH;
Fmoc-Gln(Trt)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Glu(tBu)-OH,
Fmoc-Glu(tBu)-OH,
Fmoc-Ile-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-His(Trt)-OH,
Fmoc-Ile-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH y Boc-Tyr(tBu)-OH. Se emplea síntesis manual para las etapas restantes: la remoción selectiva del grupo Mtt y el acoplamiento de MPA utilizando activación HBTU/HOBt/DIEA en DMF. La molécula objetivo se remueve de la resina; se aísla el producto por precipitación y se purifica por medio de HPLC preparativo para producir el producto deseado como un sólido blanco por liofilización.
Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH y Boc-Tyr(tBu)-OH. Se emplea síntesis manual para las etapas restantes: la remoción selectiva del grupo Mtt y el acoplamiento de MPA utilizando activación HBTU/HOBt/DIEA en DMF. La molécula objetivo se remueve de la resina; se aísla el producto por precipitación y se purifica por medio de HPLC preparativo para producir el producto deseado como un sólido blanco por liofilización.
Utilizando síntesis automatizada de péptidos, se
añadieron secuencialmente los siguientes aminoácidos protegidos a la
resina Rink Amide MBHA:
Fmoc-Lys(Mtt)-OH,
Fmoc-Gln(Trt)-OH,
Fmoc-Asp(tBu)-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Glu(tBu)-OH,
Fmoc-Val-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Ile-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Gln(Trt)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Gln(Trt)-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Ile-OH,
Fmoc-Gln(Trt)-OH,
Fmoc-Trp(Boc)-OH,
Fmoc-Val-OH,
Fmoc-Thr(tBu)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Gln(Trt)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-His(Trt)-OH,
Fmoc-Gln(Trt)-OH,
Fmoc-Gln(Trt)-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Glu(tBu)-OH,
Fmoc-Ile-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Asn(Trt)-OH,
Fmoc-Asn(Trt)-OH. Se emplea
síntesis manual para las etapas restantes: la remoción selectiva del
grupo Mtt y el acoplamiento de MPA utilizando activación
HBTU/HOBt/DIEA en DMF. Se remueve el análogo objetivo de la resina;
se aísla el producto por precipitación y se purifica por medio de
HPLC preparativo para producir el producto deseado como un sólido
blanco por liofilización
La síntesis del péptido en fase sólida de un
péptido RSV modificado sobre una escala de 100 \mumoles se realizó
usando síntesis manual en fase sólida, un Sintetizador de Péptidos
Symphony y Rink Amide MBHA protegida con Fmoc. Se añadieron
secuencialmente los siguientes aminoácidos protegidos a la resina:
Fmoc-Val-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Asn(Trt)-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Asp(tBu)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Glu(tBu)-OH,
Fmoc-Gln(Trt)-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Ile-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Val-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Asn(Trt)-OH,
Fmoc-Met-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Asn(Trt)-OH,
Fmoc-Glu(tBu)-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Ile-OH,
Fmoc-Asn(Trt)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Glu(tBu)-OH,
Fmoc-Ile-OH,
Fmoc-Thr(tBu)-OH,
Fmoc-Ile-OH,
Fmoc-Val-OH,
Fmoc-Lys(Aloc)-OH. Ellos se
disuelven en N,N-dimetilformamida (DMF) y, de
acuerdo a la secuencia, activada utilizando
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametil-uronio
hexafluorofosfato (HBTU) y Diisopropiletilamina (DIEA). La remoción
del grupo protector Fmoc se logra utilizando una solución de 20%
(V/V) de piperidina en N,N-dimetilformamida (DMF)
durante 20 minutos (Etapa 1). La desprotección selectiva del grupo
Lys (Aloc) se lleva a cabo manualmente y se logra por medio del
tratamiento de la resina con una solución de 3 eq de
Pd(PPh_{3})_{4} disuelta en 5 mL de
CHCl_{3}:NMM:HOAc (18:1:0.5) durante 2 h (Etapa 2). La resina es
lavada entonces con CHCl_{3} (6 x 5 mL), 20% HOAc en DCM (6 x 5
mL), DCM (6 x 5 mL), y DMF (6 x 5 mL). La síntesis se automatiza
nuevamente para la adición del ácido
3-maleimidopropiónico (Etapa 3). Entre cada
acoplamiento, se lava la resina 3 veces con
N,N-dimetilformamida (DMF) y 3 veces con
isopropanol. El péptido se escinde de la resina utilizando 85% de
TFA/5% de TIS/5% de tioanisol y 5% de fenol, seguido por la
precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 4). El
producto se purifica por medio de HPLC preparativa en fase reversa
utilizando un sistema de HPLC preparativo binario de Varian
(Rainin): gradiente de elución de 30-55% de B
(0.045% TFA en H_{2}O (A) y 0.045% de TFA en CH_{3}CN (B)) por
encima de 180 min a 9.5 mL/min utilizando un Phenomenex Luna 10
\mu fenil-hexilo, una columna 21 mm x 25 cm y un
detector UV (Varian Dynamax UVD II) a una longitud de onda de 214 y
254 nm para producir el péptido deseado DAC con una pureza >95%,
de acuerdo a lo determinado por RP-HPLC.
La síntesis del péptido en fase sólida de un
neuropéptido Y modificado sobre una escala de 100 \mumoles se
realizó usando síntesis manual en fase sólida, un Sintetizador de
Péptidos Symphony y Rink Amide MBHA protegida con Fmoc. Se añadieron
secuencialmente los siguientes aminoácidos protegidos a la resina:
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH.
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Met-OH,
Fmoc-Asp(tBu)-OH,
Fmoc-Glu(tBu)-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Asp(tBu)-OH,
Fmoc-Glu(tBu)-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Asn(Trt)-OH,
Fmoc-Glu(tBu)-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)-OH,
Fmoc-Lys(Aloc)-OH. Ellos se
disuelven en N,N-dimetilformamida (DMF) y, de
acuerdo a la secuencia, activada utilizando
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametil-uronio
hexafluorofosfato (HBTU) y Diisopropiletilamina (DIEA). La remoción
del grupo protector Fmoc se logra utilizando una solución de 20%
(V/V) de piperidina en N,N-dimetilformamida (DMF)
durante 20 minutos (Etapa 1). La desprotección selectiva del grupo
Lys (Aloc) se lleva a cabo manualmente y se logra por medio del
tratamiento de la resina con una solución de 3 eq de
Pd(PPh_{3})_{4} disuelta en 5 mL de
CHCl_{3}:NMM:HOAc (18:1:0.5) durante 2 h (Etapa 2). La resina es
lavada entonces con CHCl_{3} (6 x 5 mL), 20% HOAc en DCM (6 x 5
mL), DCM (6 x 5 mL), y DMF (6 x 5 mL). La síntesis se automatiza
nuevamente para la adición del ácido
3-maleimidopropiónico (Etapa 3). Entre cada
acoplamiento, se lava la resina 3 veces con
N,N-dimetilformamida (DMF) y 3 veces con
isopropanol. El péptido se escinde de la resina utilizando 85% de
TFA/5% de TIS/5% de tioanisol y 5% de fenol, seguido por la
precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 4). El
producto se purifica por medio de HPLC preparativa en fase reversa
utilizando un sistema de HPLC preparativo binario de Varian
(Rainin): gradiente de elución de 30-55% de B
(0.045% TFA en H_{2}O (A) y 0.045% de TFA en CH_{3}CN (B)) por
encima de 180 min a 9.5 mL/min utilizando un Phenomenex Luna 10
\mu fenil-hexilo, una columna 21 mm x 25 cm y un
detector UV (Varian Dynamax UVD II) a una longitud de onda de 214 y
254 nm para producir el péptido deseado DAC con una pureza >95%,
de acuerdo a lo determinado por RP-HPLC.
La síntesis del péptido en fase sólida de un
neuropéptido Y modificado sobre una escala de 100 \mumoles se
realizó usando síntesis manual en fase sólida, un Sintetizador de
Péptidos Symphony y Rink Amide MBHA protegida con Fmoc. Se añadieron
secuencialmente los siguientes aminoácidos protegidos a la resina:
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Met-OH,
Fmoc-Asp(tBu)-OH,
Fmoc-Glu(tBu)-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Asp(tBu)-OH,
Fmoc-Glu(tBu)-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Asn(Trt)-OH,
Fmoc-Asp(tBu)-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)-OH,
Fmoc-Lys(Aloc)-OH. Ellos se
disuelven en N,N-dimetilformamida (DMF) y, de
acuerdo a la secuencia, activada utilizando
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametil-uronio
hexafluorofosfato (HBTU) y Diisopropiletilamina (DIEA). La remoción
del grupo protector Fmoc se logra utilizando una solución de 20%
(V/V) de piperidina en N,N-dimetilformamida (DMF)
durante 20 minutos (Etapa 1). La desprotección selectiva del grupo
Lys (Aloc) se lleva a cabo manualmente y se logra por medio del
tratamiento de la resina con una solución de 3 eq de
Pd(PPh_{3})_{4} disuelta en 5 mL de
CHCl_{3}:NMM:HOAc (18:1:0.5) durante 2 h (Etapa 2). La resina es
lavada entonces con CHCl_{3} (6 x 5 mL), 20% HOAc en DCM (6 x 5
mL), DCM (6 x 5 mL), y DMF (6 x 5 mL). La síntesis se automatiza
nuevamente para la adición del ácido
3-maleimidopropiónico (Etapa 3). Entre cada
acoplamiento, se lava la resina 3 veces con
N,N-dimetilformamida (DMF) y 3 veces con
isopropanol. El péptido se escinde de la resina utilizando 85% de
TFA/5% de TIS/5% de tioanisol y 5% de fenol, seguido por la
precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 4). El
producto se purifica por medio de HPLC preparativa en fase reversa
utilizando un sistema de HPLC preparativo binario de Varian
(Rainin): gradiente de elución de 30-55% de B
(0.045% TFA en H_{2}O (A) y 0.045% de TFA en CH_{3}CN (B)) por
encima de 180 min a 9.5 mL/min utilizando un Phenomenex Luna 10
\mu fenil-hexilo, una columna 21 mm x 25 cm y un
detector UV (Varian Dynamax UVD II) a una longitud de onda de 214 y
254 nm para producir el péptido deseado DAC con una pureza >95%,
de acuerdo a lo determinado por RP-HPLC.
La síntesis del péptido en fase sólida de un
análogo de Dyn A 1-13 modificado sobre una escala de
100 \mumoles se realizó usando síntesis manual en fase sólida, un
Sintetizador de Péptidos Symphony y Rink Amide MBHA protegida con
Fmoc. Se añadieron secuencialmente los siguientes aminoácidos
protegidos a la resina:
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Ile-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Phe-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)-OH,
Fmoc-Lys(Aloc)-OH. Ellos se
disolvieron en N,N-dimetilformamida (DMF) y, de
acuerdo a la secuencia, activada utilizando
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametil-uronio
hexafluorofosfato (HBTU) y Diisopropiletilamina (DIEA). La remoción
del grupo protector Fmoc se logra utilizando una solución de 20%
(V/V) de piperidina en N,N-dimetilformamida (DMF)
durante 20 minutos (Etapa 1). La desprotección selectiva del grupo
Lys (Aloc) se lleva a cabo manualmente y se logra por medio del
tratamiento de la resina con una solución de 3 eq de
Pd(PPh_{3})_{4} disuelta en 5 mL de
CHCl_{3}:NMM:HOAc (18:1:0.5) durante 2 h (Etapa 2). La resina es
lavada entonces con CHCl_{3} (6 x 5 mL), 20% HOAc en DCM (6 x 5
mL), DCM (6 x 5 mL), y DMF (6 x 5 mL). La síntesis se automatiza
nuevamente para la adición del ácido
3-maleimidopropiónico (Etapa 3). Entre cada
acoplamiento, se lava la resina 3 veces con
N,N-dimetilformamida (DMF) y 3 veces con
isopropanol. El péptido se escinde de la resina utilizando 85% de
TFA/5% de TIS/5% de tioanisol y 5% de fenol, seguido por la
precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 4). El
producto se purifica por medio de HPLC preparativa en fase reversa
utilizando un sistema de HPLC preparativo binario de Varian
(Rainin): gradiente de elución de 30-55% de B
(0.045% TFA en H_{2}O (A) y 0.045% de TFA en CH_{3}CN (B)) por
encima de 180 min a 9.5 mL/min utilizando un Phenomenex Luna 10
\mu fenil-hexilo, una columna 21 mm x 25 cm y un
detector UV (Varian Dynamax UVD II) a una longitud de onda de 214 y
254 nm para producir el péptido deseado DAC con una pureza >95%,
de acuerdo a lo determinado por RP-HPLC.
Utilizando síntesis automatizada de péptidos, se
añadieron secuencialmente los siguientes aminoácidos y maleimida
protegidos a la resina Rink Amide MBHA:
Fmoc-Gln(Trt)-OH,
Fmoc-Asn(Trt)-OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Trp(Boc)-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Ile-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Phe-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-AEA-OH,
Fmoc-AEA-OH,
Fmoc-AEA-OH, y MPA. El análogo de la
dinorfina objetivo fue removido de la resina; se aisló el producto
por precipitación y se lo purificó por medio de HPLC preparativo
para producir el producto deseado como un sólido amarillo pálido por
liofilización con un rendimiento del 32%. El análisis por HPLC
indicó que el producto tenía una pureza >95% con un R_{t} =
33,44 min. ESI-MS m/z para
C_{109}H_{172}N_{35}O_{29} (MH^{+}), calculado 2436,8,
encontrado MH^{3+} 813,6.
La síntesis del péptido en fase sólida de un
análogo de Kringle-5 modificado sobre una escala de
100 \mumoles se realizó usando síntesis manual en fase sólida, un
Sintetizador de Péptidos Symphony y Rink Amide MBHA protegida con
Fmoc. Se añadieron secuencialmente los siguientes aminoácidos
protegidos a la resina:
Fmoc-Tyr(tBu)-OH,
Fmoc-Asp(tBu)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Lys(Aloc)-OH. Ellos se
disolvieron en N,N-dimetilformamida (DMF) y, de
acuerdo a la secuencia, activada utilizando
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametil-uronio
hexafluorofosfato (HBTU) y Diisopropiletilamina (DIEA). La remoción
del grupo protector Fmoc se logra utilizando una solución de 20%
(V/V) de piperidina en N,N-dimetilformamida (DMF)
durante 20 minutos (Etapa 1). La desprotección selectiva del grupo
Lys (Aloc) se lleva a cabo manualmente y se logra por medio del
tratamiento de la resina con una solución de 3 eq de
Pd(PPh_{3})_{4} disuelta en 5 mL de
CHCl_{3}:NMM:HOAc (18:1:0.5) durante 2 h (Etapa 2). La resina es
lavada entonces con CHCl_{3} (6 x 5 mL), 20% HOAc en DCM (6 x 5
mL), DCM (6 x 5 mL), y DMF (6 x 5 mL). La síntesis se automatiza
nuevamente para la adición del ácido
3-maleimidopropiónico (Etapa 3). Entre cada
acoplamiento, se lava la resina 3 veces con
N,N-dimetilformamida (DMF) y 3 veces con
isopropanol. El péptido se escinde de la resina utilizando 85% de
TFA/5% de TIS/5% de tioanisol y 5% de fenol, seguido por la
precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 4). El
producto se purifica por medio de HPLC preparativa en fase reversa
utilizando un sistema de HPLC preparativo binario de Varian
(Rainin): gradiente de elución de 30-55% de B
(0.045% TFA en H_{2}O (A) y 0.045% de TFA en CH_{3}CN (B)) por
encima de 180 min a 9.5 mL/min utilizando un Phenomenex Luna 10
\mu fenil-hexilo, una columna 21 mm x 25 cm y un
detector UV (Varian Dynamax UVD II) a una longitud de onda de 214 y
254 nm para producir el péptido deseado DAC con una pureza >95%,
de acuerdo a lo determinado por RP-HPLC.
Utilizando síntesis automatizada de péptidos, se
añadieron secuencialmente los siguientes aminoácidos protegidos a la
resina Rink Amide MBHA:
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Pro-OH (etapa 1). La
desprotección del grupo Fmoc terminal se logra utilizando 20% de
piperidina (Etapa 2) seguido por el acoplamiento de
Fmoc-AEEA. La desprotección del
péptido-Fmoc-AEEA resultante con
piperidina al 20% en DMF permite la adición posterior de la
3-MPA (Etapa 3). La escisión de la resina y el
aislamiento del producto se lleva a cabo utilizando 86% de TFA/5% de
TIS/5% de H_{2}O/2% de tioanisol y 2% de fenol, seguido por la
precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 4). El
producto se purifica por medio de HPLC preparativa en fase reversa
utilizando un sistema de HPLC preparativo binario de Varian (Rainin)
que utiliza una columna Dynamax C_{18}, 60\ring{A}, 8 \mum, 21
mm x 25 cm equipada con un módulo de guarda Dynamax C_{18},
60\ring{A}, 8 \mum, una columna de 21 mm x 25 cm y detector UV
(Varian Dynamax UVD II) a una longitud de onda de 214 y 254 nm. El
producto debe tener una pureza >95% de acuerdo a lo determinado
por espectrometría RP-HPLC utilizando un
espectrómetro Hewlett Packard serie LCMS-1100
equipado con un detector de arreglo de diodos y usando ionización
por electropulverización.
Utilizando síntesis automatizada de péptidos, se
añadieron secuencialmente los siguientes aminoácidos protegidos a la
resina Rink Amide MBHA:
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Pro-OH (etapa 1). La
desprotección del grupo Fmoc terminal se logra utilizando 20% de
piperidina (Etapa 2) seguido por el acoplamiento de
3-MPA (Etapa 3). La escisión de la resina y el
aislamiento del producto se lleva a cabo utilizando 86% de TFA/5% de
TIS/5% de H_{2}O/2% de tioanisol y 2% de fenol, seguido por la
precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 4). El
producto se purifica por medio de HPLC preparativa en fase reversa
utilizando un sistema de HPLC preparativo binario de Varian (Rainin)
que utiliza una columna Dynamax C_{18}, 60\ring{A}, 8 \mum, 21
mm x 25 cm equipada con un módulo de guarda Dynamax C_{18},
60\ring{A}, 8 \mum, una columna de 21 mm x 25 cm y detector UV
(Varian Dynamax UVD II) a una longitud de onda de 214 y 254 nm. El
producto debe tener una pureza >95% de acuerdo a lo determinado
por espectrometría RP-HPLC utilizando un
espectrómetro Hewlett Packard serie LCMS-1100
equipado con un detector de arreglo de diodos y usando ionización
por electropulverización.
Utilizando síntesis automatizada de péptidos, se
añadieron secuencialmente los siguientes aminoácidos protegidos a la
resina Rink Amide MBHA:
Fmoc-Lys(Boc)-OH.
Fmoc-Tyr(tBu)OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Asn(Trt)-OH,
Fmoc-Thr(tBu)-OH,
Fmoc-Thr(tBu)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)OH (Etapa 1). La
desprotección del grupo Fmoc terminal se logra utilizando 20% de
piperidina (Etapa 2) seguido por el acoplamiento de
Fmoc-AEEA. La desprotección del
péptido-Fmoc-AEEA resultante con
piperidina al 20% en DMF permite la adición posterior de la
3-MPA (Etapa 3). La escisión de la resina y el
aislamiento del producto se lleva a cabo utilizando 86% de TFA/5% de
TIS/5% de H_{2}O/2% de tioanisol y 2% de fenol, seguido por la
precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 4). El
producto se purifica por medio de HPLC preparativa en fase reversa
utilizando un sistema de HPLC preparativo binario de Varian (Rainin)
que utiliza una columna Dynamax C_{18}, 60\ring{A}, 8 \mum,
21 mm x 25 cm equipada con un módulo de guarda Dynamax C_{18},
60\ring{A}, 8 \mum, una columna de 21 mm x 25 cm y detector UV
(Varian Dynamax UVD II) a una longitud de onda de 214 y 254 nm. El
producto debe tener una pureza >95% de acuerdo a lo determinado
por espectrometría RP-HPLC utilizando un
espectrómetro Hewlett Packard serie LCMS-1100
equipado con un detector de arreglo de diodos y usando ionización
por electropulverización.
Utilizando síntesis automatizada de péptidos, se
añadieron secuencialmente los siguientes aminoácidos protegidos a la
resina Rink Amide MBHA:
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Asn(Trt)-OH,
Fmoc-Thr(tBu)-OH,
Fmoc-Thr(tBu)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)OH (Etapa 1). La
desprotección del grupo Fmoc terminal se logra utilizando 20% de
piperidina (Etapa 2) seguido por el acoplamiento de
3-MPA (Etapa 3). La escisión de la resina y el
aislamiento del producto se llevó a cabo utilizando 86% de TFA/5% de
TIS/5% de H_{2}O/2% de tioanisol y 2% de fenol, seguido por la
precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 4). El
producto se purificó por medio de HPLC preparativa en fase reversa
utilizando un sistema de HPLC preparativo binario de Varian (Rainin)
que utiliza una columna Dynamax C_{18}, 60\ring{A}, 8 \mum, 21
mm x 25 cm equipada con un módulo de guarda Dynamax C_{18},
60\ring{A}, 8 \mum, una columna de 21 mm x 25 cm y detector UV
(Varian Dynamax UVD II) a una longitud de onda de 214 y 254 nm. El
producto tenía una pureza >95% de acuerdo a lo determinado por
espectrometría RP-HPLC utilizando un espectrómetro
Hewlett Packard serie LCMS-1100 equipado con un
detector de arreglo de diodos y usando ionización por
electropulverización.
Utilizando síntesis automatizada de péptidos, se
añadieron secuencialmente los siguientes aminoácidos protegidos a la
resina Rink Amide MBHA:
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Asn(Trt)-OH,
Fmoc-Thr(tBu)-OH,
Fmoc-Thr(tBu)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Trp-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Val-OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Asn(Trt)-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH (etapa 1).
La desprotección del grupo Fmoc terminal se logra utilizando 20% de
piperidina (Etapa 2) seguido por el acoplamiento de
Fmoc-AEEA. La desprotección del
péptido-Fmoc-AEEA resultante con
piperidina al 20% en DMF permite la adición posterior de la
3-MPA (Etapa 3). La escisión de la resina y el
aislamiento del producto se llevó a cabo utilizando 86% de TFA/5% de
TIS/5% de H_{2}O/2% de tioanisol y 2% de fenol, seguido por la
precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 4). El
producto se purificó por medio de HPLC preparativa en fase reversa
utilizando un sistema de HPLC preparativo binario de Varian (Rainin)
que utiliza una columna Dynamax C_{18}, 60\ring{A}, 8 \mum, 21
mm x 25 cm equipada con un módulo de guarda Dynamax C_{18},
60\ring{A}, 8 \mum, una columna de 21 mm x 25 cm y detector UV
(Varian Dynamax UVD II) a una longitud de onda de 214 y 254 nm. El
producto debe tener una pureza >95% de acuerdo a lo determinado
por espectrometría RP-HPLC utilizando un
espectrómetro Hewlett Packard serie LCMS-1100
equipado con un detector de arreglo de diodos y usando ionización
por electropulverización.
Utilizando síntesis automatizada de péptidos, se
añadieron secuencialmente los siguientes aminoácidos protegidos a la
resina Rink Amide MBHA:
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Asn(Trt)-OH,
Fmoc-Thr(tBu)-OH,
Fmoc-Thr(tBu)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Trp-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Val-OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Asn(Trt)-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH (Etapa 1).
La desprotección del grupo Fmoc terminal se logra utilizando 20% de
piperidina (Etapa 2) seguido por el acoplamiento de
3-MPA (Etapa 3). La escisión de la resina y el
aislamiento del producto se llevó a cabo utilizando 86% de TFA/5% de
TIS/5% de H_{2}O/2% de tioanisol y 2% de fenol, seguido por la
precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 4). El
producto se purificó por medio de HPLC preparativa en fase reversa
utilizando un sistema de HPLC preparativo binario de Varian (Rainin)
que utiliza una columna Dynamax C_{18}, 60\ring{A}, 8 \mum, 21
mm x 25 cm equipada con un módulo de guarda Dynamax C_{18},
60\ring{A}, 8 \mum, una columna de 21 mm x 25 cm y detector UV
(Varian Dynamax UVD II) a una longitud de onda de 214 y 254 nm. El
producto tenía una pureza >95% de acuerdo a lo determinado por
espectrometría RP-HPLC utilizando un espectrómetro
Hewlett Packard serie LCMS-1100 equipado con un
detector de arreglo de diodos y usando ionización por
electropulverización.
Utilizando síntesis automatizada de péptidos, se
añadieron secuencialmente los siguientes aminoácidos protegidos a la
resina Rink Amide MBHA:
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Trp-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Val-OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Asn(Trt)-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH (etapa 1).
La desprotección del grupo Fmoc terminal se logra utilizando 20% de
piperidina (Etapa 2) seguido por el acoplamiento de
Fmoc-AEEA. La desprotección del
péptido-Fmoc-AEEA resultante con
piperidina al 20% en DMF permite la adición posterior de la
3-MPA (Etapa 3). La escisión de la resina y el
aislamiento del producto se llevó a cabo utilizando 86% de TFA/5% de
TIS/5% de H_{2}O/2% de tioanisol y 2% de fenol, seguido por la
precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 4). El
producto se purificó por medio de HPLC preparativa en fase reversa
utilizando un sistema de HPLC preparativo binario de Varian (Rainin)
que utiliza una columna Dynamax C_{18}, 60\ring{A}, 8 \mum, 21
mm x 25 cm equipada con un módulo de guarda Dynamax C_{18},
60\ring{A}, 8 \mum, una columna de 21 mm x 25 cm y detector UV
(Varian Dynamax UVD II) a una longitud de onda de 214 y 254 nm. El
producto debe tener una pureza >95% de acuerdo a lo determinado
por espectrometría RP-HPLC utilizando un
espectrómetro Hewlett Packard serie LCMS-1100
equipado con un detector de arreglo de diodos y usando ionización
por electropulverización.
Utilizando síntesis automatizada de péptidos, se
añadieron secuencialmente los siguientes aminoácidos protegidos a la
resina Rink Amide MBHA:
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Trp-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Val-OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Asn(Trt)-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH (Etapa 1).
La desprotección del grupo Fmoc terminal se logra utilizando 20% de
piperidina (Etapa 2) seguido por el acoplamiento de
3-MPA (Etapa 3). La escisión de la resina y el
aislamiento del producto se llevó a cabo utilizando 86% de TFA/5%
de TIS/5% de H_{2}O/2% de tioanisol y 2% de fenol, seguido por la
precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 4). El
producto se purificó por medio de HPLC preparativa en fase reversa
utilizando un sistema de HPLC preparativo binario de Varian (Rainin)
que utiliza una columna Dynamax C_{18}, 60\ring{A}, 8 \mum, 21
mm x 25 cm equipada con un módulo de guarda Dynamax C_{18},
60\ring{A}, 8 \mum, una columna de 21 mm x 25 cm y detector UV
(Varian Dynamax UVD II) a una longitud de onda de 214 y 254 nm. El
producto tenía una pureza >95% de acuerdo a lo determinado por
espectrometría RP-HPLC utilizando un espectrómetro
Hewlett Packard serie LCMS-1100 equipado con un
detector de arreglo de diodos y usando ionización por
electropulverización.
Utilizando síntesis automatizada de péptidos, se
añadieron secuencialmente los siguientes aminoácidos protegidos a la
resina Rink Amide MBHA:
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH (Etapa 1).
La desprotección del grupo Fmoc terminal se logra utilizando 20% de
piperidina (Etapa 2) seguido por el acoplamiento de
Fmoc-AEEA. La desprotección del
péptido-Fmoc-AEEA resultante con
piperidina al 20% en DMF permite la adición posterior de la
3-MPA (Etapa 3). La escisión de la resina y el
aislamiento del producto se llevó a cabo utilizando 86% de TFA/5% de
TIS/5% de H_{2}O/2% de tioanisol y 2% de fenol, seguido por la
precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 4). El
producto se purificó por medio de HPLC preparativa en fase reversa
utilizando un sistema de HPLC preparativo binario de Varian (Rainin)
que utiliza una columna Dynamax C_{18}, 60\ring{A}, 8 \mum, 21
mm x 25 cm equipada con un módulo de guarda Dynamax C_{18},
60\ring{A}, 8 \mum, una columna de 21 mm x 25 cm y detector UV
(Varian Dynamax UVD II) a una longitud de onda de 214 y 254 nm. El
producto debe tener una pureza >95% de acuerdo a lo determinado
por espectrometría RP-HPLC utilizando un
espectrómetro Hewlett Packard serie LCMS-1100
equipado con un detector de arreglo de diodos y usando ionización
por electropulverización.
Utilizando síntesis automatizada de péptidos, se
añadieron secuencialmente los siguientes aminoácidos protegidos a la
resina Rink Amide MBHA:
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH (Etapa 1).
La desprotección del grupo Fmoc terminal se logra utilizando 20% de
piperidina (Etapa 2) seguido por el acoplamiento de
3-MPA (Etapa 3). La escisión de la resina y el
aislamiento del producto se llevó a cabo utilizando 86% de TFA/5% de
TIS/5% de H_{2}O/2% de tioanisol y 2% de fenol, seguido por la
precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 4). El
producto se purificó por medio de HPLC preparativa en fase reversa
utilizando un sistema de HPLC preparativo binario de Varian (Rainin)
que utiliza una columna Dynamax C_{18}, 60\ring{A}, 8 \mum, 21
mm x 25 cm equipada con un módulo de guarda Dynamax C_{18},
60\ring{A}, 8 \mum, una columna de 21 mm x 25 cm y detector UV
(Varian Dynamax UVD II) a una longitud de onda de 214 y 254 nm. El
producto tenía una pureza >95% de acuerdo a lo determinado por
espectrometría RP-HPLC utilizando un espectrómetro
Hewlett Packard serie LCMS-1100 equipado con un
detector de arreglo de diodos y usando ionización por
electropulverización.
Utilizando síntesis automatizada de péptidos, se
añadieron secuencialmente los siguientes aminoácidos protegidos a la
resina Rink Amide MBHA:
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Pro-OH (etapa 1). La
desprotección del grupo Fmoc terminal se logra utilizando 20% de
piperidina (Etapa 2) seguido por el acoplamiento de
Fmoc-AEEA. La desprotección del
péptido-Fmoc-AEEA resultante con
piperidina al 20% en DMF permite la adición posterior de la
3-MPA (Etapa 3). La escisión de la resina y el
aislamiento del producto se llevó a cabo utilizando 86% de TFA/5% de
TIS/5% de H_{2}O/2% de tioanisol y 2% de fenol, seguido por la
precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 4). El
producto se purificó por medio de HPLC preparativa en fase reversa
utilizando un sistema de HPLC preparativo binario de Varian (Rainin)
que utiliza una columna Dynamax C_{18}, 60\ring{A}, 8 \mum, 21
mm x 25 cm equipada con un módulo de guarda Dynamax C_{18},
60\ring{A}, 8 \mum, una columna de 21 mm x 25 cm y detector UV
(Varian Dynamax UVD II) a una longitud de onda de 214 y 254 nm. El
producto debe tener una pureza >95% de acuerdo a lo determinado
por espectrometría RP-HPLC utilizando un
espectrómetro Hewlett Packard serie LCMS-1100
equipado con un detector de arreglo de diodos y usando ionización
por electropulverización.
Utilizando síntesis automatizada de péptidos, se
añadieron secuencialmente los siguientes aminoácidos protegidos a la
resina Rink Amide MBHA:
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Pro-OH (Etapa 1). La
desprotección del grupo Fmoc terminal se logra utilizando 20% de
piperidina (Etapa 2) seguido por el acoplamiento de
3-MPA (Etapa 3). La escisión de la resina y el
aislamiento del producto se llevó a cabo utilizando 86% de TFA/5% de
TIS/5% de H_{2}O/2% de tioanisol y 2% de fenol, seguido por la
precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 4). El
producto se purificó por medio de HPLC preparativa en fase reversa
utilizando un sistema de HPLC preparativo binario de Varian (Rainin)
que utiliza una columna Dynamax C_{18}, 60\ring{A}, 8 \mum, 21
mm x 25 cm equipada con un módulo de guarda Dynamax C_{18},
60\ring{A}, 8 \mum, una columna de 21 mm x 25 cm y detector UV
(Varian Dynamax UVD II) a una longitud de onda de 214 y 254 nm. El
producto tenía una pureza >95% de acuerdo a lo determinado por
espectrometría RP-HPLC utilizando un espectrómetro
Hewlett Packard serie LCMS-1100 equipado con un
detector de arreglo de diodos y usando ionización por
electropulverización.
La síntesis del péptido en fase sólida del
análogo de GLP-1 modificado sobre una escala de 100
\mumoles se realizó manualmente y sobre un Sintetizador de
Péptidos Symphony y utilizando una resina Rink Amide MBHA protegida
con Fmoc. Se añaden secuencialmente los siguientes aminoácidos
protegidos a la resina:
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Val-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Trp(Boc)-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Ile-OH,
Fmoc-Phe-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-Lys(Aloc)-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Gln(Trt)-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Val-OH,
Fmoc-Asp(tBu)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Thr(tBu)-OH,
Fmoc-Phe-OH,
Fmoc-Thr(tBu)-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Boc-His(TrtrOH). Ellos se disuelven en
N,N-dimetilformamida (DMF) y, de acuerdo a la
secuencia, activada utilizando
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametil-uronio
hexafluorofosfato (HBTU) y Diisopropiletilamina (DIEA). La remoción
del grupo protector Fmoc se logra utilizando una solución de 20%
(V/V) de piperidina en N,N-dimetilformamida (DMF)
durante 20 minutos (Etapa 1). La desprotección selectiva del grupo
Lys (Aloc) se lleva a cabo manualmente y se logra por medio del
tratamiento de la resina con una solución de 3 eq de
Pd(PPh_{3})_{4} disuelta en 5 mL de
CHCl_{3}:NMM:HOAc (18:1:0.5) durante 2 h (Etapa 2). La resina es
lavada entonces con CHCl_{3} (6 x 5 mL), 20% HOAc en DCM (6 x 5
mL), DCM (6 x 5 mL), y DMF (6 x 5 mL). La síntesis se automatiza
nuevamente para la adición del ácido
3-maleimidopropiónico (Etapa 3). Se escinde la
resina y se aísla el producto utilizando 86% de TFA/5% de TIS/5% de
H_{2}O/2% de tioanisol y 2% de fenol, seguido por la precipitación
en Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 4). El producto se
purifica por medio de HPLC preparativa en fase reversa utilizando un
sistema de HPLC preparativo binario de Varian (Rainin) que utiliza
una columna Dynamax C_{18}, 60\ring{A}, 8 \mum, 21 mm x 25 cm
equipada con un módulo de guarda Dynamax C_{18}, 60\ring{A}, 8
\mum, una columna de 21 mm x 25 cm y detector UV (Varian Dynamax
UVD II) a una longitud de onda de 214 y 254 nm para producir el DAC
deseado con una pureza >95%, de acuerdo a lo determinado por
RP-HPLC. Estas etapas se ilustran en el diagrama
esquemático siguiente.
La preparación de los péptidos maleimido a
partir de los péptidos que contienen una Cisteína libre se
ejemplifica por medio de la síntesis de péptidos que se describe más
adelante. El péptido puede ser modificado en el
N-terminal, en el C-terminal, o en
un aminoácido localizado entre el N-terminal y el
C-terminal.
Preparación de los péptidos maleimido a partir
de los péptidos que contienen múltiples grupos funcionales
protegidos y múltiples residuos de Cisteína todos con un residuo de
Cisteína libre (esto es, todos los residuos de Cisteína, excepto
uno, están enlazados como disulfuros). Enlazamiento de un aminoácido
interno en la secuencia natural como en el Ejemplo 5. El residuo de
Cisteína libre debe ser protegido o reemplazado con otro aminoácido
(por ejemplo, Alanita, Metionina, etc.).
Donde el péptido contiene una cisteína, ésta
debe permanecer protegida después de la adición de la maleimida. Si
la cisteína está involucrada en un sitio de enlazamiento, tiene que
hacerse una evaluación de cuanta potencia se pierde si la cisteína
está protegida por medio de un grupo de protector. Si la proteína
puede permanecer protegida, entonces la ruta de síntesis es similar
a la del ejemplo (i) anterior. Ejemplos de péptidos terapéuticos que
contienen una cisteína incluyen a G_{\alpha} (la subunidad alfa
del péptido Gterapéutico que enlaza a la proteína), al fragmento
724-739 del péptido que bloquea a la óxido nítrico
sintasa del cerebro de rata, al fragmento 1-32 de
la subunidad alfa de la inhibina humana [Tyr0], al fragmento
254-274 de la proteína envoltura del VIH, y al
fragmento P34cdc2 quinasa.
La síntesis del péptido en fase sólida de un
análogo del péptido inhibina modificado sobre una escala de 100
\mumoles se realizó manualmente y sobre un Sintetizador de
Péptidos Symphony y utilizando una resina Rink Amide MBHA protegida
con Fmoc. Se añaden secuencialmente los siguientes aminoácidos
protegidos a la resina:
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-His(Boc)-OH,
Fmoc-Cys(Trt)-OH,
Fmoc-Asn(Trt)-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-His(Boc)-OH.
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Glu(tBu)-OH,
Fmoc-Glu(tBu)-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Gln(Trt)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Trp(Boc)-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Trp(Boc)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Met-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Thr(tBu)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)-OH,
Fmoc-Lys(Aloc)-OH. Ellos se
disuelven en N,N-dimetilformamida (DMF) y, de
acuerdo a la secuencia, activada utilizando
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametil-uronio
hexafluorofosfato (HBTU) y Diisopropiletilamina (DIEA). La remoción
del grupo protector Fmoc se logra utilizando una solución de 20%
(V/V) de piperidina en N,N-dimetilformamida (DMF)
durante 20 minutos (Etapa 1). La desprotección selectiva del grupo
Lys (Aloc) se lleva a cabo manualmente y se logra por medio del
tratamiento de la resina con una solución de 3 eq de
Pd(PPh_{3})_{4} disuelta en 5 mL de
CHCl_{3}:NMM:HOAc (18:1:0.5) durante 2 h (Etapa 2). La resina es
lavada entonces con CHCl_{3} (6 x 5 mL), 20% HOAc en DCM (6 x 5
mL), DCM (6 x 5 mL), y DMF (6 x 5 mL). La síntesis se automatiza
nuevamente para la adición del ácido
3-maleimidopropiónico (Etapa 3). Entre cada
acoplamiento, se lava la resina 3 veces con
N,N-dimetilformamida (DMF) y 3 veces con
isopropanol. El péptido se escinde de la resina utilizando 85% de
TFA/5% de TIS/5% de tioanisol y 5% de fenol, seguido por la
precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 4). El
producto se purifica por medio de HPLC preparativa en fase reversa
utilizando un sistema de HPLC preparativo binario de Varian
(Rainin): gradiente de elución de 30-55% de B
(0.045% TFA en H_{2}O (A) y 0.045% de TFA en CH_{3}CN (B)) por
encima de 180 min a 9.5 mL/min utilizando un Phenomenex Luna 10
\mu fenil-hexilo, una columna 21 mm x 25 cm y un
detector UV (Varian Dynamax UVD II) a una longitud de onda de 214 y
254 nm para producir el péptido deseado DAC con una pureza >95%,
de acuerdo a lo determinado por RP-HPLC.
Inicialmente, se reemplazó la Cisteína (Cys) con
Metionina (Met) dentro de la secuencia nativa. La síntesis del
péptido en fase sólida de un análogo anti RSV modificado sobre una
escala de 100 \mumoles se realizó sobre un Sintetizador de
Péptidos Symphony utilizando una resina Rink Amide MBHA protegida
con Fmoc, aminoácidos protegidos con Fmoc,
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametil-uronio
hexafluorofosfato (HBTU) en solución de
N,N-dimetilformamida (DMF) y activación con
N-metil morfolina (NMM), y desprotección de la
piperidina de los grupos Fmoc (Etapa 1). La desprotección del grupo
terminal Fmoc se logra utilizando 20% de piperidina (Etapa 2)
seguido por el acoplamiento de 3-MPA (Etapa 3). La
escisión de la resina y el aislamiento del producto se llevó a cabo
utilizando 85% de TFA/5% de TIS/5% de tioanisol y 5% de fenol,
seguido por la precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco
(Etapa 4). El producto se purifica por medio de HPLC preparativa en
fase reversa utilizando un sistema de HPLC preparativo binario de
Varian (Rainin): gradiente de elución de 30-55% de
B (0.045% TFA en H_{2}O (A) y 0.045% de TFA en CH_{3}CN (B)) por
encima de 180 min a 9.5 mL/min utilizando un Phenomenex Luna 10
\mu fenil-hexilo, una columna 21 mm x 25 cm y un
detector UV (Varian Dynamax UVD II) a una longitud de onda de 214 y
254 nm para producir el péptido deseado DAC con una pureza >95%,
de acuerdo a lo determinado por RP-HPLC. Estas
etapas se ilustran en el diagrama esquemático siguiente.
La síntesis del péptido en fase sólida de un
análogo del péptido inhibina modificado sobre una escala de 100
\mumoles se realizó manualmente y sobre un Sintetizador de
Péptidos Symphony y utilizando una resina Rink Amide MBHA protegida
con Fmoc. Se añaden secuencialmente los siguientes aminoácidos
protegidos a la resina:
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Val-OH,
Fmoc-Asp(tBu)-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Ile-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Asp(tBu)-OH,
Fmoc-Glu(tBu)-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Asn(Trt)-OH,
Fmoc-Cys(Trt)-OH,
Fmoc-Lys(Aloc)-OH. Ellos se
disuelven en N,N-dimetilformamida (DMF) y, de
acuerdo a la secuencia, activada utilizando
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametil-uronio
hexafluorofosfato (HBTU) y Diisopropiletilamina (DIEA). La remoción
del grupo protector Fmoc se logra utilizando una solución de 20%
(V/V) de piperidina en N,N-dimetilformamida (DMF)
durante 20 minutos (Etapa 1). La desprotección selectiva del grupo
Lys (Aloc) se lleva a cabo manualmente y se logra por medio del
tratamiento de la resina con una solución de 3 eq de
Pd(PPh_{3})_{4} disuelta en 5 mL de
CHCl_{3}:NMM:HOAc (18:1:0.5) durante 2 h (Etapa 2). La resina es
lavada entonces con CHCl_{3} (6 x 5 mL), 20% HOAc en DCM (6 x 5
mL), DCM (6 x 5 mL), y DMF (6 x 5 mL). La síntesis se automatiza
nuevamente para la adición del ácido
3-maleimidopropiónico (Etapa 3). Entre cada
acoplamiento, se lava la resina 3 veces con
N,N-dimetilformamida (DMF) y 3 veces con
isopropanol. El péptido se escinde de la resina utilizando 85% de
TFA/5% de TIS/5% de tioanisol y 5% de fenol, seguido por la
precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 4). El
producto se purifica por medio de HPLC preparativa en fase reversa
utilizando un sistema de HPLC preparativo binario de Varian
(Rainin): gradiente de elución de 30-55% de B
(0.045% TFA en H_{2}O (A) y 0.045% de TFA en CH_{3}CN (B)) por
encima de 180 min a 9.5 mL/min utilizando un Phenomenex Luna 10
\mu fenil-hexilo, una columna 21 mm x 25 cm y un
detector UV (Varian Dynamax UVD II) a una longitud de onda de 214 y
254 nm para producir el péptido deseado DAC con una pureza >95%,
de acuerdo a lo determinado por RP-HPLC.
La preparación de péptidos de maleimida que
contienen múltiples grupos funcionales protegidos y una cisteína se
ejemplifica por medio de la síntesis de un péptido fusogénico RVS
modificado. El péptido fusogénico RSV modificado se sintetizó
enlazando fuera del C-terminal por medio de la
adición de un residuo de lisina a la secuencia del péptido natural
como el ilustrado por el diagrama esquemático de más abajo. En los
casos en que está contenido un residuo de cisteína dentro de la
secuencia del péptido y no es esencial para la actividad biológica
del péptido, este residuo debe ser reemplazado con otro aminoácido
(por ejemplo, alanina, metionina, etc.). En la síntesis siguiente,
la cisteína (Cys) fue reemplazada con metionina (Met) dentro de la
secuencia nativa RSV.
La síntesis del péptido en fase sólida del
péptido fusogénico RSV maleimido sobre una escala de 100 \mumoles
se realiza utilizando síntesis manual en fase sólida y un
Sintetizador de Péptidos Symphony utilizando una resina Rink Amide
MBHA protegida con Fmoc, aminoácidos protegidos con Fmoc,
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametil-uronio
hexafluorofosfato (HBTU) en solución de
N,N-dimetilformamida (DMF) y activación con
N-metil morfolina (NMM), y desprotección de la
piperidina de los grupos Fmoc (Etapa 1). La desprotección selectiva
del grupo Lys(Aloc) se realiza manualmente y se logra
tratando la resina con una solución de 3 eq de
Pd(PPh_{3})_{4} disuelta en 5 mL de
CHCl_{3}:NMM:HOAc (18:1:0.5) durante 2 h (Etapa 2). La resina es
lavada entonces con CHCl_{3} (6 x 5 mL), 20% HOAc en DCM (6 x 5
mL), DCM (6 x 5 mL), y DMF (6 x 5 mL). La síntesis se automatiza
nuevamente para la adición del ácido
3-maleimidopropiónico (Etapa 3). La escisión de la
resina y el aislamiento del producto se llevó a cabo utilizando 85%
de TFA/5% de TIS/5% de tioanisol y 5% de fenol, seguido por la
precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 4). El
producto se purifica por medio de HPLC preparativa en fase reversa
utilizando un sistema de HPLC preparativo binario de Varian
(Rainin): gradiente de elución de 30-55% de B
(0.045% TFA en H_{2}O (A) y 0.045% de TFA en CH_{3}CN (B)) por
encima de 180 min a 9.5 mL/min utilizando un Phenomenex Luna 10
\mu fenil-hexilo, una columna 21 mm x 25 cm y un
detector UV (Varian Dynamax UVD II) a una longitud de onda de 214 y
254 nm para producir el péptido deseado DAC con una pureza >95%,
de acuerdo a lo determinado por RP-HPLC. Estas
etapas se ilustran en el diagrama esquemático siguiente.
La preparación de péptidos maleimido a partir de
péptidos que contienen múltiples grupos funcionales protegidos y una
cisteína se ejemplifica por medio de la síntesis de un péptido
G\alpha modificado. El péptido G\alpha modificado se sintetiza
por enlazamiento con un aminoácido interno como se describe más
adelante.
En los casos en que está contenido un residuo de
cisteína dentro de la secuencia del péptido y no es esencial para la
actividad biológica del péptido, este residuo debe ser reemplazado
con otro aminoácido (por ejemplo, alanina, metionina, etc.). La
síntesis del péptido en fase sólida del péptido G\alpha sobre una
escala de 100 \mumoles se realiza utilizando síntesis manual en
fase sólida y un Sintetizador de Péptidos Symphony utilizando una
resina Rink Amide MBHA protegida con Fmoc, aminoácidos protegidos
con Fmoc,
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametil-uronio
hexafluorofosfato (HBTU) en solución de
N,N-dimetilformamida (DMF) y activación con
N-metil morfolina (NMM), y desprotección de la
piperidina de los grupos Fmoc (Etapa 1). La desprotección selectiva
del grupo Lys(Aloc) se realiza manualmente y se logra
tratando la resina con una solución de 3 eq de
Pd(PPh_{3})_{4} disuelta en 5 mL de
CHCl_{3}:NMM:HOAc (18:1:0.5) durante 2 h (Etapa 2). La resina es
lavada entonces con CHCl_{3} (6 x 5 mL), 20% HOAc en DCM (6 x 5
mL), DCM (6 x 5 mL), y DMF (6 x 5 mL). La síntesis se automatiza
nuevamente para la adición del ácido
3-maleimidopropiónico (Etapa 3). La escisión de la
resina y el aislamiento del producto se llevó a cabo utilizando 85%
de TFA/5% de TIS/5% de tioanisol y 5% de fenol, seguido por la
precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 4). El
producto se purifica por medio de HPLC preparativa en fase reversa
utilizando un sistema de HPLC preparativo binario de Varian
(Rainin): gradiente de elución de 30-55% de B
(0.045% TFA en H_{2}O (A) y 0.045% de TFA en CH_{3}CN (B)) por
encima de 180 min a 9.5 mL/min utilizando un Phenomenex Luna 10
\mu fenil-hexilo, una columna 21 mm x 25 cm y un
detector UV (Varian Dynamax UVD II) a una longitud de onda de 214 y
254 nm para producir el péptido deseado DAC con una pureza >95%,
de acuerdo a lo determinado por RP-HPLC.
Donde el péptido contiene dos cisteínas como un
puente disulfuro, el péptido se escinde de la resina de soporte
antes de la adición de la maleimida. Necesitamos añadir una Lys
protegida con un grupo Mtt con el propósito de desproteger
selectivamente a la lisina en presencia de otra lisina protegida con
t-Boc. Todos los grupos protectores están presentes
excepto en el carboxi terminal (que permanece desprotegido debido a
la escisión de la resina soporte) y en las dos cisteínas, que
necesitan estar desprotegidas cuando el péptido se escinde de la
resina. La oxidación suave al aire produce el puente disulfuro, y el
péptido puede purificarse en esa etapa. Se requiere entonces de
química en fase de solución para activar al
C-terminal en presencia del puente disulfuro y
añadir la maleimida (a través de una
amino-alquilo-maleimida) a la
C-terminal. El péptido está entonces completamente
desprotegido. Ejemplos de péptidos terapéuticos que contienen dos
cisteínas como puente disulfuro incluyen a la osteocalcina humana
1-49, al péptido asociado con la diabetes humana, al
fragmento 5-28 del péptido natriurético atrial de
humano/perro, bactenecina bovina, y cortistatina 29 [Tyr0]
humana.
La preparación de los péptidos maleimido a
partir de los péptidos terapéuticos que contienen dos cisteínas en
un puente disulfuro se ejemplifica por medio de la síntesis de
péptidos como se describe más adelante. El péptido puede ser
modificado en el N-terminal, el
C-terminal, o en un aminoácido localizado entre el
N-terminal y el C-terminal.
La preparación de péptidos maleimido ciclizados
con tiol a partir de péptidos que contienen múltiples grupos
funcionales protegidos y residuos de cisteína no libre (esto es,
todos los residuos de cisteína están enlazados como puentes
disulfuro) se ilustra por medio de la síntesis de un péptido
TH-1 modificado.
La síntesis del péptido en fase sólida del
péptido TH-1 modificado sobre una escala de 100
\mumoles se realiza utilizando síntesis manual en fase sólida y un
Sintetizador de Péptidos Symphony utilizando una resina Rink Amide
MBHA protegida con Fmoc, aminoácidos protegidos con Fmoc,
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametil-uronio
hexafluorofosfato (HBTU) en solución de
N,N-dimetilformamida (DMF) y activación con
N-metil morfolina (NMM), y desprotección de la
piperidina de los grupos Fmoc (Etapa 1). La remoción del grupo Acm y
la oxidación resultante de los dos residuos de Cys para formar el
ciclizado sobre resina DAC se logró utilizando
TI(CF_{3}CO)_{2} (Etapa 2). La desprotección del
grupo Fmoc terminal se logra utilizando 20% de piperidina seguido
del acoplamiento de 3-MPA (Etapa 3). La escisión de
la resina y el aislamiento del producto se llevó a cabo utilizando
86% de TFA/5% de TIS/5% de H_{2}O/2% de tioanisol y 2% de fenol,
seguido por la precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco
(Etapa 4). El producto se purificó por medio de HPLC preparativa en
fase reversa utilizando un sistema de HPLC preparativo binario de
Varian (Rainin) que utiliza una columna Dynamax C_{18},
60\ring{A}, 8 \mum, 21 mm x 25 cm equipada con un módulo de
guarda Dynamax C_{18}, 60\ring{A}, 8 \mum, una columna de 21
mm x 25 cm y detector UV (Varian Dynamax UVD II) a una longitud de
onda de 214 y 254 nm. El producto tenía una pureza >95% de
acuerdo a lo determinado por espectrometría RP-HPLC
utilizando un espectrómetro Hewlett Packard serie
LCMS-1100 equipado con un detector de arreglo de
diodos y usando ionización por electropulverización.
ESI-MS m/z para
C_{66}H_{95}N_{20}O_{26}S_{2} (MH^{+}). 1646,8.
Encontrado: 1646,7. Estas etapas se ilustran en el diagrama
esquemático siguiente.
La síntesis del péptido en fase sólida del
análogo de DAC: Somatostatina-28 sobre una escala de
100 \mumoles se realiza manualmente y sobre un Sintetizador de
Péptidos Symphony y utilizando SASRIN (resina sensible súper ácida).
Se añaden secuencialmente los siguientes aminoácidos protegidos a la
resina: Fmoc-Cys(Acm)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Thr(tBu)-OH,
Fmoc-Phe-OH,
Fmoc-Thr(tBu)-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Trp(Boc)-OH,
Fmoc-Phe-OH,
Fmoc-Phe-OH,
Fmoc-Asn(Trt)-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Cys(Acm)-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Met-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Asn(Trt)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Asn(Trt)-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Boc-Ser(tBu)-OH. Ellos se
disuelven en N,N-dimetilformamida (DMF) y, de
acuerdo a la secuencia, activada utilizando
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametil-uronio
hexafluorofosfato (HBTU) y Diisopropiletilamina (DIEA). La remoción
del grupo de protección Fmoc se logra utilizando una solución de
20% (V/V) de piperidina en N,N-dimetilformamida
(DMF) durante 20 minutos (Etapa 1). El péptido completamente
protegido se escinde de la resina por medio de tratamiento con 1% de
TFA / DCM (Etapa 2). La remoción de los grupos Acm y la oxidación
resultante de los dos residuos de Cys para formar el puente
disulfuro se logra utilizando yodo (Etapa 3). Se añaden entonces
secuencialmente etilendiamina y el ácido
3-maleimidopropiónico al C-terminal
libre (Etapa 4). Los grupos protectores se escinden entonces y se
aísla el producto utilizando 86% de TFA/5% de TIS/5% de H_{2}O/2%
de tioanisol y 2% de fenol, seguido por la precipitación en
Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 5). El producto se purifica
por medio de HPLC preparativa en fase reversa utilizando un sistema
de HPLC preparativo binario de Varian (Rainin) que utiliza una
columna Dynamax C_{18}, 60\ring{A}, 8 \mum, 21 mm x 25 cm
equipada con un módulo de guarda Dynamax C_{18}, 60\ring{A}, 8
\mum, una columna de 21 mm x 25 cm y detector UV (Varian Dynamax
UVD II) a una longitud de onda de 214 y 254 nm para producir el DAC
deseado con una pureza >95% de acuerdo a lo determinado por
espectrometría RP-HPLC. Estas etapas se ilustran en
el diagrama esquemático siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis del péptido en fase sólida del
análogo de DAC: Somatostatina-28 sobre una escala de
100 \mumoles se realiza manualmente y sobre un Sintetizador de
Péptidos Symphony utilizando una resina Rink Amide MBHA protegida
con Fmoc. Se añaden secuencialmente los siguientes 0aminoácidos
protegidos a la resina:
Fmoc-Cys(Acm)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Thr(tBu)-OH,
Fmoc-Phe-OH,
Fmoc-Thr(tBu)-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Trp(Boc)-OH,
Fmoc-Phe-OH,
Fmoc-Phe-OH,
Fmoc-Asn(Trt)-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Cys(Acm)-OH,
Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Lys(Aloc)-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Met-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Asn(Trt)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Asn(Trt)-OH,
Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH. Ellos se
disuelven en N, N-dimetilformamida (DMF) y, de
acuerdo a la secuencia, activada utilizando
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametil-uronio
hexafluorofosfato (HBTU) y Diisopropiletilamina (DIEA). La remoción
del grupo de protección Fmoc se logra utilizando una solución de 20%
(V/V) de piperidina en N,N-dimetilformamida (DMF)
durante 20 minutos (Etapa 1). La remoción de los grupos Acm y la
oxidación resultante de los dos residuos de Cys para formar el
puente disulfuro se logra utilizando yodo (Etapa 2). La
desprotección selectiva del grupo Lys(Aloc) se realiza
manualmente y se logra por medio del tratamiento de la resina con
una solución de 3 eq de Pd(PPh_{3})_{4} disuelta
en 5 mL de CHCl_{3}:NMM:HOAc (18:1:0.5) durante 2 h (Etapa 3). La
resina es lavada entonces con CHCl_{3} (6 x 5 mL), 20% HOAc en DCM
(6 x 5 mL), DCM (6 x 5 mL), y DMF (6 x 5 mL). La síntesis se
automatiza nuevamente para la adición del ácido
3-maleimidopropiónico (Etapa 4). La escisión de la
resina y el aislamiento del producto se realizan utilizando 86% de
TFA/5% de TIS/5% de H_{2}O/2% de tioanisol y 2% de fenol, seguido
por la precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 5).
El producto se purifica por medio de HPLC preparativa en fase
reversa utilizando un sistema de HPLC preparativo binario de Varian
(Rainin) que utiliza una columna Dynamax C_{18}, 60\ring{A}, 8
\mum, 21 mm x 25 cm equipada con un módulo de guarda Dynamax
C_{18}, 60\ring{A}, 8 \mum, una columna de 21 mm x 25 cm y
detector UV (Varian Dynamax UVD II) a una longitud de onda de 214 y
254 nm para producir el DAC deseado con una pureza >95% de
acuerdo a lo determinado por espectrometría RP-HPLC.
Estas etapas se ilustran en el diagrama esquemático siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis del péptido en fase sólida del
análogo de Endotelina-1 modificada sobre una escala
de 100 \mumoles se realiza manualmente y sobre un Sintetizador de
Péptidos Symphony utilizando una resina Rink Amide MBHA protegida
con Fmoc. Se añaden secuencialmente los siguientes aminoácidos
protegidos a la resina:
Fmoc-Trp(Boc)-OH,
Fmoc-Ile-OH,
Fmoc-Ile-OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-His(Trt)-OH,
Fmoc-Cys(Acm)-OH,
Fmoc-Phe-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)-OH,
Fmoc-Val-OH,
Fmoc-Cys(tBu)-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Met-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Cys(tBu)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Cys(Acm)-OH. Ellos se
disuelven en N,N-dimetilformamida (DMF) y, de
acuerdo a la secuencia, activada utilizando
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametil-uronio
hexafluorofosfato (HBTU) y Diisopropiletilamina (DIEA). La remoción
del grupo de protección Fmoc se logra utilizando una solución de 20%
(V/V) de piperidina en N,N-dimetilformamida (DMF)
durante 20 minutos (Etapa 1). La remoción de los grupos Acm y la
oxidación resultante de los dos residuos de Cys para formar el
primer puente disulfuro se logra utilizando yodo (Etapa 2). La
remoción de los grupos tBu y la oxidación resultante de los otros
dos residuos de Cys para formar el segundo puente disulfuro sobre la
resina se logra utilizando trifluoroacetato de talio (III) (Etapa
3). La desprotección del grupo Fmoc terminal se logra utilizando 20%
de piperidina seguido por el acoplamiento de 3 -MPA (Etapa 4). La
escisión de la resina y el aislamiento del producto se realizan
utilizando 86% de TFA/5% de TIS/5% de H_{2}O/2% de tioanisol y 2%
de fenol, seguido por la precipitación en Et_{2}O enfriado en
hielo seco (Etapa 5). El producto se purifica por medio de
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
HPLC preparativa en fase reversa utilizando un
sistema de HPLC preparativo binario de Varian (Rainin) que utiliza
una columna Dynamax C_{18}, 60\ring{A}, 8 \mum, 21 mm x 25 cm
equipada con un módulo de guarda Dynamax C_{18}, 60\ring{A}, 8
\mum, una columna de 21 mm x 25 cm y detector UV (Varian Dynamax
UVD II) a una longitud de onda de 214 y 254 nm para producir el DAC
deseado con una pureza >95% de acuerdo a lo determinado por
espectrometría RP-HPLC. Estas etapas se ilustran en
el diagrama esquemático anterior.
La síntesis del péptido en fase sólida del
análogo de Endotelina-1 modificada sobre una escala
de 100 \mumoles se realiza manualmente y sobre un Sintetizador de
Péptidos Symphony utilizando una resina Rink Amide MBHA protegida
con Fmoc. Se añaden secuencialmente los siguientes aminoácidos
protegidos a la resina:
Fmoc-Lys(Aloc)-OH,
Fmoc-Trp(Boc)-OH,
Fmoc-Ile-OH,
Fmoc-Ile-OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-His(Trt)-OH,
Fmoc-Cys(Acm)-OH,
Fmoc-Phe-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)-OH,
Fmoc-Val-OH,
Fmoc-Cys(tBu)-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Met-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Cys(tBu)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Boc-Cys(Acm)-OH. Ellos se disuelven en N,N-dimetilformamida (DMF) y, de acuerdo a la secuencia, activada utilizando O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametil-uronio hexafluorofosfato (HBTU) y Diisopropiletilamina (DIEA). La remoción del grupo de protección Fmoc se logra utilizando una solución de 20% (V/V) de piperidina en N,N-dimetilformamida (DMF) durante 20 minutos (Etapa 1). La remoción de los grupos Acm y la oxidación resultante de los dos residuos de Cys para formar el primer puente disulfuro sobre la resina se logra utilizando yodo (Etapa 2). La remoción de los grupos tBu y la oxidación resultante de los otros dos residuos de Cys para formar el segundo puente disulfuro sobre la resina se logra utilizando trifluoroacetato de talio (III) (Etapa 3). La desprotección selectiva del grupo Lys(Aloc) se realiza manualmente y se logra por medio del tratamiento de la resina con una solución de 3 eq de Pd(PPh_{3})_{4} disuelta en 5 mL de CHCl_{3}:NMM:HOAc (18:1:0.5) durante 2 h (Etapa 4). La resina es lavada entonces con CHCl_{3} (6 x 5 mL), 20% HOAc en DCM (6 x 5 mL), DCM (6 x 5 mL), y DMF (6 x 5 mL). La síntesis se automatiza nuevamente para la adición del ácido 3-maleimidopropiónico (Etapa 5). La escisión de la resina y el aislamiento del producto se realizan utilizando 86% de TFA/5% de TIS/5% de H_{2}O/2% de tioanisol y 2% de fenol, seguido por la precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 6ealiza manualmente y se ). El producto se purifica por medio de HPLC preparativa en fase reversa utilizando un sistema de HPLC preparativo binario de Varian (Rainin) que utiliza una columna Dynamax C_{18}, 60\ring{A}, 8 \mum, 21 mm x 25 cm equipada con un módulo de guarda Dynamax C_{18}, 60\ring{A}, 8 \mum, una columna de 21 mm x 25 cm y detector UV (Varian Dynamax UVD II) a una longitud de onda de 214 y 254 nm para producir el DAC deseado con una pureza >95% de acuerdo a lo determinado por espectrometría RP-HPLC. Estas etapas se ilustran en el diagrama esquemático siguiente.
Fmoc-Cys(tBu)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Boc-Cys(Acm)-OH. Ellos se disuelven en N,N-dimetilformamida (DMF) y, de acuerdo a la secuencia, activada utilizando O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametil-uronio hexafluorofosfato (HBTU) y Diisopropiletilamina (DIEA). La remoción del grupo de protección Fmoc se logra utilizando una solución de 20% (V/V) de piperidina en N,N-dimetilformamida (DMF) durante 20 minutos (Etapa 1). La remoción de los grupos Acm y la oxidación resultante de los dos residuos de Cys para formar el primer puente disulfuro sobre la resina se logra utilizando yodo (Etapa 2). La remoción de los grupos tBu y la oxidación resultante de los otros dos residuos de Cys para formar el segundo puente disulfuro sobre la resina se logra utilizando trifluoroacetato de talio (III) (Etapa 3). La desprotección selectiva del grupo Lys(Aloc) se realiza manualmente y se logra por medio del tratamiento de la resina con una solución de 3 eq de Pd(PPh_{3})_{4} disuelta en 5 mL de CHCl_{3}:NMM:HOAc (18:1:0.5) durante 2 h (Etapa 4). La resina es lavada entonces con CHCl_{3} (6 x 5 mL), 20% HOAc en DCM (6 x 5 mL), DCM (6 x 5 mL), y DMF (6 x 5 mL). La síntesis se automatiza nuevamente para la adición del ácido 3-maleimidopropiónico (Etapa 5). La escisión de la resina y el aislamiento del producto se realizan utilizando 86% de TFA/5% de TIS/5% de H_{2}O/2% de tioanisol y 2% de fenol, seguido por la precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa 6ealiza manualmente y se ). El producto se purifica por medio de HPLC preparativa en fase reversa utilizando un sistema de HPLC preparativo binario de Varian (Rainin) que utiliza una columna Dynamax C_{18}, 60\ring{A}, 8 \mum, 21 mm x 25 cm equipada con un módulo de guarda Dynamax C_{18}, 60\ring{A}, 8 \mum, una columna de 21 mm x 25 cm y detector UV (Varian Dynamax UVD II) a una longitud de onda de 214 y 254 nm para producir el DAC deseado con una pureza >95% de acuerdo a lo determinado por espectrometría RP-HPLC. Estas etapas se ilustran en el diagrama esquemático siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
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(Esquema pasa a página
siguiente)
La síntesis del péptido en fase sólida de un
análogo de Sarafotoxina-B modificada sobre una
escala de 100 \mumoles se realiza manualmente y sobre un
Sintetizador de Péptidos Symphony utilizando una resina Rink Amide
MBHA protegida con Fmoc. Se añaden secuencialmente los siguientes
aminoácidos protegidos a la resina:
Fmoc-Trp(Boc)-OH,
Fmoc-Ile-OH,
Fmoc-Val-OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Gln(Trt)-OH,
Fmoc-His(Trt)-OH,
Fmoc-Cys(Acm)-OH,
Fmoc-Phe-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)-OH,
Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Cys(tBu)-OH,
Fmoc-Glu(OtBu)-OH,
Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Thr(tBu)-OH,
Fmoc-Met-OH,
Fmoc-Asp(OtBu)-OH,
Fmoc-Lys(Aloc)-OH,
Fmoc-Cys(tBu)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Boc-Cys(Acm)-OH. Ellos se
disuelven en N, N-dimetilformamida (DMF) y, de
acuerdo a la secuencia, activada utilizando
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametil-uronio
hexafluorofosfato (HBTU) y Diisopropiletilamina (DIEA). La remoción
del grupo de protección Fmoc se logra utilizando una solución de 20%
(V/V) de piperidina en N,N-dimetilformamida (DMF)
durante 20 minutos (Etapa 1). La remoción de los grupos Acm y la
oxidación resultante de los primeros dos residuos de Cys para formar
el primer puente disulfuro sobre la resina se logra utilizando yodo
(Etapa 2). La remoción de los grupos tBu y la oxidación resultante
de los otros dos residuos de Cys para formar el segundo puente
disulfuro sobre la resina se logra utilizando trifluoroacetato de
talio (III) (Etapa 3). La desprotección selectiva del grupo
Lys(Aloc) se realiza manualmente y se logra por medio del
tratamiento de la resina con una solución de 3 eq de
Pd(PPh_{3})_{4} disuelta en 5 mL de
CHCl_{3}:NMM:HOAc (18:1:0.5) durante 2 h (Etapa 4). La resina es
lavada entonces con CHCl_{3} (6 x 5 mL), 20% HOAc en DCM (6 x 5
mL), DCM (6 x 5 mL), y DMF (6 x 5 mL). La síntesis se automatiza
nuevamente para la adición del ácido
3-maleimidopropiónico (Etapa 5). La escisión de la
resina y el aislamiento del producto se realizan utilizando 86% de
TFA/5% de TIS/5% de H_{2}O/2% de tioanisol y 2% de fenol, seguido
por la precipitación en Et_{2}O enfriado en hielo seco (Etapa
6ealiza manualmente y se ). El producto se purifica por medio de
HPLC preparativa en fase reversa utilizando un sistema de HPLC
preparativo binario de Varian (Rainin) que utiliza una columna
Dynamax C_{18}, 60\ring{A}, 8 \mum, 21 mm x 25 cm equipada con
un módulo de guarda Dynamax C_{18}, 60\ring{A}, 8 \mum, una
columna de 21 mm x 25 cm y detector UV (Varian Dynamax UVD II) a una
longitud de onda de 214 y 254 nm para producir el DAC deseado con
una pureza >95% de acuerdo a lo determinado por espectrometría
RP-HPLC. Estas etapas se ilustran en el diagrama
esquemático siguiente.
Se llevó a cabo el ensayo de estabilidad de un
péptido.
(MPA)-Pro-Arg-Lys-Leu-Tyr-Asp-Lys-NH_{2}.2TFA
fue sintetizado como se describió anteriormente y fue identificado
como MPA-K5. La contraparte no modificada del
péptido
Pro-Arg-Lys-Leu-Tyr-Asp-Lys
también fue sintetizada como se describe en el Ejemplo 20 sin la
adición de 3-MPA e identificada como K5.
K5 (PM 1260.18, 918.12 base libre) fue preparado
como una solución patrón 100 mM en agua. MPA-K5 (PM
= 1411.17, 1069.11 base libre) fue preparado como una solución
patrón 100 mM en agua. La Albúmina de Suero Humano (HSA) se obtuvo
como solución al 25% (ca 250 mg/ml, 3.75 mM) como Albutein®
adquirida a Alpha Therapeutic. El plasma humano se obtuvo de Golden
West Biologicals.
K5 se preparó como una solución 1 \muM y se
disolvió en albúmina de suero humano al 25%. La mezcla se incubó
entonces a 37ºC en presencia de plasma humano hasta una
concentración final de 160 mM de K5. Se tomaron alícuotas de 100
\mul del plasma a las 0,4 horas y a las 24 horas. Las alícuotas de
100 \mul fueron mezcladas con 100 \mul de solución de bloqueo (5
vol. de ZnSO_{4} al 5%/3 vol. Acetonitrilo/2 vol. de metanol) con
el propósito de precipitar todas las proteínas. Se centrifugó la
muestra durante 5 min a 10.000 g y se recogió el sobrenadante que
contenía al péptido y se l filtró a través de un filtro de 0.22
\mum. Se ensayó la presencia de péptido K5 libre intacto por
medio de HPLC/MS. Los resultados se presentan más abajo. Los
parámetros por HPLC para la detección del péptido K5 en suero fueron
los siguientes.
El método por HPLC era el siguiente: Se utilizó
una columna Vydac C18 250 X 4.6 mm, con tamaño de partícula 5 \mu.
La temperatura de la columna era de 30ºC con una velocidad de flujo
de 0.5 ml/min. La fase móvil A era de 0.1% de TFA/agua. La fase
móvil B era de 0.1% de TFA/acetonitrilo. El volumen de la inyección
fue de 10 \mul.
El gradiente fue el siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Tiempo (Minutos) | %A | %B |
0 | 95 | 5 |
20 | 70 | 30 |
25 | 10 | 90 |
30 | 10 | 90 |
35 | 95 | 5 |
45 | 95 | 5 |
\vskip1.000000\baselineskip
Las proteínas fueron detectadas a 214, 254 y 334
nm. Para el análisis espectral de masas, el modo de ionización fue
por electropulverización API (modo positivo) en un rango de M/Z de
300 a 2000. La ganancia fue de 3.0, fragmentador 120v, umbral 20,
paso 0.1. La temperatura del gas era de 350ºC y el volumen del gas
de secado era de 10.0 l/min. La presión Neb era de 24 psi y el Vcap
era de 3500V. El método por HPLC era el siguiente: Se utilizó una
columna Vydac C18 250 X 4.6 mm, con tamaño de partícula 5 \mu. La
temperatura de la columna era de 30ºC con una velocidad de flujo de
0.5 ml/min. La fase móvil A era de 0.1% de TFA/agua. La fase móvil B
era de 0.1% de TFA/acetonitrilo. El volumen de la inyección fue de
10 \mul.
El gradiente fue el siguiente:
Tiempo (Minutos) | %A | %B |
0 | 95 | 5 |
20 | 70 | 30 |
25 | 10 | 90 |
30 | 10 | 90 |
35 | 95 | 5 |
45 | 95 | 5 |
Las proteínas fueron detectadas a 214, 254 y 334
nm. Para el análisis espectral de masas, el modo de ionización fue
por electropulverización API (modo positivo) en un rango de M/Z de
300 a 2000. La ganancia fue de 3.0, fragmentador 120v, umbral 20,
paso 0.1. La temperatura del gas era de 350ºC y el volumen del gas
de secado era de 10.0 l/min. La presión Neb era de 24 psi y el Vcap
era de 3500V.
Tiempo | % de péptido K5 en Plasma |
0 horas | 100% |
4 horas | 9% |
24 horas | 0% |
Los resultados demuestran que el péptido K5 no
modificado es inestable en plasma probablemente como resultado de la
actividad de la proteasa.
Se incubó MPA-K5 (péptido K5
modificado) con 25% de HSA durante 2 horas a temperatura ambiente.
El conjugado MPA-K5-HAS fue incubado
entonces a 37º en presencia de plasma humano con una concentración
final de 160 \mum. Después de un período de incubación específico
(0, 4 y 24 horas) se tomó una alícuota de 100 \mul y se la filtró
a través de un filtro de 0.22 \mum. Se evaluó la presencia de
conjugado intacto por medio de HPLC-MS.
La columna era una Aquapore
RP-300, 250 x 4.6 mm, tamaño de partícula 7 \mu.
La temperatura de la columna era de 50ºC. La fase móvil A era de
0.1% de TFA/agua. La fase móvil B era de 0.1% de TFA/acetonitrilo.
El volumen de la inyección fue de 1 \mul. El gradiente fue el
siguiente:
Tiempo (minutos) | %A | %B | Flujo (ml/min) |
0 | 66 | 34 | 0,700 |
1 | 66 | 34 | 0,700 |
25 | 58,8 | 41,2 | 0,700 |
30 | 50 | 50 | 0,70 |
35 | 5 | 95 | 1,00 |
41 | 5 | 95 | 1,00 |
45 | 66 | 34 | 1,00 |
46 | 66 | 34 | 0,70 |
El péptido fue detectado en 214 mm para
cuantificación. Para el análisis espectral de masas del péptido, el
modo de ionización fue por electropulverización API en un rango
entre 1280 a 1500 m/z, ganancia 1.0, fragmentador 125v, umbral 100,
paso 0.40. La temperatura del gas era de 350ºC y el volumen del gas
de secado era de 13.0 l/min. La presión era de 60 psi y el Vcap era
de 6000V. Los resultados se presentan más abajo.
Aproximadamente 33% de la albúmina circulante en
el torrente sanguíneo es mercaptolbúmina (albúmina SH) que no está
bloqueada por compuestos endógenos sulfhidrilo tales como cisteína o
glutationa y está por lo tanto disponible para reacción con los
grupos maleimido. El 66% restante de la albúmina circulante está
protegida o bloqueada por compuestos sulfhidrilo. El ensayo por HPLC
MS permite la identificación de los HSA protegidos, de la albúmina
SH y de la albúmina K5-MPA. El MPA se enlaza
covalentemente al tiol libre sobre la albúmina. La estabilidad de
las tres formas de albúmina en plasma se presenta a
continuación.
Tiempo | % de HSA protegido | % de Albúmina SH | % de K5-MPA-HSA |
0 horas | 61,3 | 16,6 | 22,1 |
4 horas | 64,6 | 16,05 | 19,35 |
24 horas | 63 | 16,8 | 20,2 |
El porcentaje de
K5-MPA-HSA permaneció relativamente
constante durante las 24 horas del ensayo del plasma en contraste
con la K5 no modificada que disminuyó al 9% de la cantidad original
de K5 en solo 4 horas en el plasma. Los resultados demuestran que en
contraste con K5 que es muy inestable en plasma,
K5-MPA-HSA es muy estable a la
actividad de la peptidasa en plasma.
Con el propósito de determinar la estabilidad de
los conjugados de péptido en presencia de peptidasas del suero, se
compararon las estabilidades en el suero de Dyn
A-(1-13)-OH, Dyn
A-(1-13)-NH_{2} y Dyn A
1-13(MPA)-NH_{2}. Dyn
A-(1-13)-OH, Dyn
A-(1-13)-NH_{2} y Dyn A
1-13(MPA)-NH_{2} fueron
sintetizados como se describió anteriormente. Los péptidos de
dinorfina fueron mezclados con plasma humano heparinizado hasta una
concentración final de 4 mg/mL. Después del tiempo de incubación
requerido a 37ºC (0, 20, 20, 60, 120, 180, 360 y 480 minutos), se
añadió una alícuota de 100 \muL a 100 \muL de solución
bloqueadora (5 vol. de una solución acuosa de ZnSO_{4} al 5%, 3
vol. de acetonitrilo, 2 vol. de metanol) que precipita todas la
proteínas. Después de centrifugación (10.000 g durante 2.5 min), se
recuperó el sobrenadante claro, se lo filtró a través de un filtro
de 0,45 \mum y se lo almacenó sobre hielo hasta el análisis por
LC/MS.
Las muestras fueron analizadas utilizando un LC
en 214 nm para detector la presencia de los diferentes compuestos y
MS para determinar la identidad de los compuestos detectados. El %
de área integrada para cada pico del cromatograma de LC fue
graficado entonces contra el tiempo y se determinaron las
estabilidades relativas en plasma humano.
Los datos de estabilidad para Dyn
A-(1-13)-OH y Dyn
A-(1-13)-NH_{2} fueron
consistentes con aquellos reportados en la literatura: el
rompimiento proteolítico de los péptidos dinorfina es muy rápido.
Dyn A-(1-13)-OH tenía una vida media
aproximadamente de 10 minutos. Dyn
A-(1-13)-NH_{2} tenía una vida
media aproximadamente de 30 minutos. En contraste, Dyn A
1-13(MPA)-NH_{2} exhibió
una sorprendente estabilización en presencia de actividad de la
peptidasa en el suero. Los péptidos dinorfina no modificados se
degradan en 60 minutos. En contraste, los péptidos dinorfina
modificados (Dyn A
1-13(MPA)-NH_{2}) son
estables hasta por 480 minutos a partir de la actividad de la
peptidasa en el suero.
La determinación de la estabilidad del conjugado
de dinorfina se determina por medio de ELISA. Con el propósito de
determinar si la señal observada es debida a un conjugado de
dinorfina y qué es el conjugado, se llevó a cabo un análisis
espectrométrico de masas por LC de la mezcla de reacción después de
8 h. El uso de espectrometría de masas permite una determinación del
peso molecular del conjugado y permite la determinación de si existe
alguna forma truncada del conjugado de dinorfina. La espectrometría
de masas de plasma humano muestra las dos formas de albúmina, el
tiol libre a 66436 Da y la forma oxidada a 66557 Da. La
espectrometría de masas también puede distinguir entre un conjugado
truncado Dyn 2-13 (68046 Da) y el conjugado intacto
Dyn 1-13, (68207 Da) en una mezcla igual.
El análisis por espectrometría de masas de las
muestras de dinorfina tomadas del suero después de 480 minutos de
exposición a las peptidasas del suero, identifica solamente la
presencia del conjugado intacto (68192 Da) y no los productos del
rompimiento demostrando así la estabilidad del conjugado de
dinorfina por la actividad de la peptidasa en suero.
Aminoácidos naturales y sus abreviaturas | |||
Nombre | Abreviatura de 3 letras | Abreviatura de 1 letras | Aminoácidos Protegidos |
Alanina | Ala | A | Fmoc-Ala-OH |
Arginina | Arg | R | Fmoc-Arg(Pbt)-OH |
Asparagina | Asn | N | Fmoc-Asn(Trt)-OH |
Ácido Aspártico | Asp | D | Fmoc-Asp(tBu)-OH |
Cisteína | Cys | C | Fmoc-Cys(Trt) |
Ácido Glutámico | Glu | E | Fmoc-Glu(tBu)-OH |
Glutamina | Gln | Q | Fmoc-Gln(Trt)-OH |
Glicina | Gly | G | Fmoc-Gly-OH |
Histidina | His | H | Fmoc-His(Trt)-OH |
Nombre | Abreviatura de 3 letras | Abreviatura de 1 letras | Aminoácidos Protegidos |
Isoleucina | Ile | I | Fmoc-Ile-OH |
Leucina | Leu | L | Fmoc-Leu-OH |
Lisina | Lys | K | Fmoc-Lys(Mtt)-OH |
Metionina | Met | M | Fmoc-Met-OH |
Fenilalanina | Phe | F | Fmoc-Phe-OH |
Prolina | Pro | P | Fmoc-Pro-OH |
Serina | Ser | S | Fmoc-Ser(tBu)-OH |
Treonina | Thr | T | Fmoc-Thr(tBu)-OH |
Triptófano | Trp | W | Fmoc-Trp(Boc)-OH |
Tirosina | Tyr | Y | Fmoc-Tyr(tBu)-OH |
Valina | Val | V | Fmoc-Val-OH |
<110> Conjuchern, Inc.
\hskip1cm Bridon, Dominique
\hskip1cm Ezrin, Alan
\hskip1cm Milner, Peter
\hskip1cm Holmes, Darren
\hskip1cm Thibaudeau, Karen
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> PROTECCIÓN DE PÉPTIDOS TERAPÉUTICOS
ENDÓGENOS A PARTIR DE LA ACTIVIDAD DE LA PEPTIDASA A TRAVÉS DE
CONJUGACIÓN PARA COMPONENTES SANGUINEOS
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> 2110
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<140>
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 60/134,406
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
1999-05-17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 60/153,406
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
1999-09-10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 60/159,783
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
1999-10-18
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 1617
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn Ver. 2.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His Phe Arg Trp Gly Lys Pro Val Gly Lys Lys
Arg Arg Pro Val Lys}
\sac{Val Tyr Pro}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Met Glu His Phe Arg Trp Gly Lys}
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<210> 3
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<211> 39
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Tyr Ser Met Glu His Phe Arg Trp Gly Lys
Pro Val Gly Lys Lys}
\sac{Arg Arg Pro Val Lys Val Tyr Pro Asn Gly
Ala Glu Asp Glu Ser Ala}
\sac{Glu Ala Phe Pro Leu Glu Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
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<211> 13
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Tyr Ser Met Glu His Phe Arg Trp Gly Lys
Pro Val}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 16
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Tyr Ser Met Glu His Phe Arg Trp Gly Lys
Pro Val Gly Lys Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Tyr Ser Met Glu His Phe Arg Trp Gly Lys
Pro Val Gly Lys Lys}
\sac{Arg}
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<210> 7
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<211> 24
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 7
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Tyr Ser Met Glu His Phe Arg Trp Gly Lys
Pro Val Gly Lys Lys}
\sac{Arg Arg Pro Val Lys Val Tyr Pro}
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 8
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\sa{Met Glu His Phe Arg Trp Gly}
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<210> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 32
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 9
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Phe Arg Trp Gly Lys Pro Val Gly Lys Lys Arg
Arg Pro Val Lys Val}
\sac{Tyr Pro Asn Gly Ala Glu Asp Glu Ser Ala
Glu Ala Phe Pro Leu Glu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 22
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 10
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Pro Val Lys Val Tyr Pro Asn Gly Ala Glu
Asp Glu Ser Ala Glu}
\sac{Ala Phe Pro Leu Glu Phe}
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<210> 11
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<211> 39
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
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<400> 11
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Tyr Ser Met Glu His Phe Arg Trp Gly Lys
Pro Val Gly Lys Lys}
\sac{Arg Arg Pro Val Lys Val Tyr Pro Asn Val
Ala Glu Asn Glu Ser Ala}
\sac{Glu Ala Phe Pro Lau Glu Phe}
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<210> 12
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<211> 28
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 12
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Pro Val Gly Lys Lys Arg Arg Pro Val Lys Val
Tyr Pro Asn Val Ala}
\sac{Glu Asn Glu Ser Ala Glu Ala Phe Pro Leu
Glu Phe}
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<210> 13
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<211> 18
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
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<400> 13
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Val Tyr Pro Asn Gly Ala Glu Asp Glu Ser Ala
Glu Ala Pbe Pro Leu}
\sac{Glu Phe}
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<210> 14
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<211> 39
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Tyr Ser Met Glu His Phe Arg Trp Gly Lys
Pro Val Gly Lys Lys}
\sac{Arg Arg Pro Val Lys Val Tyr Pro Asn Val
Ala Glu Asn Glu Ser Ala}
\sac{Glu Ala Phe Pro Leu Glu Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 15
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<211> 28
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 15
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Pro Val Gly Lys Lys Arg Arg Pro Val Lys Val
Tyr Pro Asn Val Ala}
\sac{Glu Asn Glu Ser Ala Glu Ala Phe Pro Leu
Glu Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 16
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Val Tyr Pro Asn Gly Ala Glu Asp Glu Ser Ala
Glu Ala Phe Pro Leu}
\sac{Glu Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 33
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 17
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Val Cys Ser Cys Arg Leu Val Phe Cys Arg Arg
Thr Glu Leu Arg Val}
\sac{Gly Asn Cys Leu Ile Gly Gly Val Ser Phe
Thr Tyr Cys Cys Thr Arg}
\sac{Val}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 34
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 18
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Ile Cys Ala Cys Arg Arg Arg Phe Cys Pro
Asn Ser Glu Arg Phe}
\sac{Ser Gly Tyr Cys Arg Val Asn Gly Ala Arg
Tyr Val Arg Cys Cys Ser}
\sac{Arg Arg}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 19
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Met Glu His Phe Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 20
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Met Glu His Phe Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 17
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 21
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Tyr Ser Met Glu His Phe Arg Trp Gly Lys
Pro Val Gly Lys Lys}
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 22
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Lys Tyr Val Met Gly His Phe Arg Trp Asp
Arg Phe Gly Arg Arg}
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Gly Gln Lys Arg}
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 23
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Phe Pro Thr Ile Pro Leu Ser Arg Leu Phe Asp
Asn Ala Met Leu Arg}
\sac{Ala His Arg Leu His Gln Leu Ala Phe Asp
Thr Tyr Gln Glu Phe Glu}
\sac{Glu Ala Tyr Ile Pro Lys Glu Gln Lys Tyr
Ser}
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 24
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Leu Ser Arg Leu Phe Asp Asn Ala}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Glu His Arg Trp Cys Lys Pro Val}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 26
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Tyr Ser Met Glu His Phe Arg Trp Gly Lys
Pro Val}
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 27
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Tyr Ser Met Glu His Phe Arg Trp Gly Lys
Pro Val}
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 28
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\sa{Asp Glu Gly Pro Tyr Lys Met Glu His Phe Arg
Trp Gly Ser Pro Pro}
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<210> 29
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 29
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\sa{Ser Tyr Ser Met Glu His Phe Arg Trp Gly Lys
Pro Val}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 30
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Tyr Ser Met Glu His Arg Trp Gly Lys Pro
Val}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 31
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Val Met Gly His Phe Arg Trp Asp Arg
Phe}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 32
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 32
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\sa{Lys Tyr Val Met Gly His Phe Arg Trp Asp Arg
Phe}
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 33
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\sa{Pro Leu Gly}
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<211> 6
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 34
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\sa{Asp His Phe Arg Trp Lys}
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<211> 12
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Tyr Ser Glu His Phe Arg Trp Gly Lys Pro
Val}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
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\sa{Ser Tyr Ser Glu His Phe Arg Trp Gly Lys Pro
Val}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<211> 22
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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\sa{Ala Glu Lys Lys Asp Glu Gly Pro Tyr Arg Met
Glu His Phe Arg Trp}
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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Gly}
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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\sa{Tyr Ile Thr Asn Cys Pro Tyr}
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<211> 6
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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<211> 9
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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\sa{Cys Tyr Ile Gln Asn Cys Pro Len Gly}
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<211> 9
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
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<400> 48
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\sa{Cys Tyr Phe Gln Asn Cys Pro Lys Gly}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 49
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 49
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<211> 7
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuncia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuncia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuncia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuncia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Tyr Phe Gln Asn Cys Pro Arg Tyr}
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Tyr Phe Val Asn Cys Pro Arg Gly}
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<211> 8
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Tyr Phe Gln Asn Cys Pro Arg Gly}
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<211> 6
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 72
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\sa{Ser Glu Ala Ala Ala Leu Pro Arg Ala Ser Ala
Ala Ala Met Arg Ala}
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<211> 28
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 73
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Phe His Leu Leu Arg Glu Val Leu Glu Ala Arg
Ala Glu Gln Leu Ala}
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Ile Ile}
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<210> 74
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 74
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Phe His Leu Leu Arg Glu Met Leu Glu Met Ala
Lys Ala Glu Gln Glu}
\sac{Ala Gln Gln Ala Ala Leu Asn Arg Leu Leu
Leu Glu Glu Ala}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 75
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 41
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 75
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Thr
Phe His Leu Leu Arg}
\sac{Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln
Leu Ala Gln Gln Ala His}
\sac{Asn Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 76
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 41
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 76
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Glu Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Thr
Phe His Leu Leu Arg}
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Leu Ala Gln Gln Ala His}
\sac{Ser Asn Arg Lys Leu Met Glu Ile Ile}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 77
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 41
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 77
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Thr
Phe His Leu Leu Arg}
\sac{Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln
Leu Ala Gln Gln Ala His}
\sac{Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 78
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 41
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 78
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Glu Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Thr
Phe His Leu Leu Arg}
\sac{Glu Val Leu Glu Met Ala Arg Ala Glu Gln
Leu Ala Gln Gln Ala His}
\sac{Ser Asn Arg Lys Leu Met Glu Asn Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 79
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 79
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Glu Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Thr
Phe His Leu Leu Arg}
\sac{Glu Val Leu Glu Cys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 80
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 33
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 80
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Leu Thr Phe His Leu Leu Arg Glu Met Leu
Glu Met Ala Lys Ala}
\sac{Glu Gln Glu Ala Glu Gln Ala Ala Leu Asn
Arg Leu Leu Leu Glu Glu}
\sac{Ala}
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<210> 81
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Phe His Leu Leu Arg Glu Val Leu Glu Ala Arg
Ala Glu Gln Leu Ala}
\sac{Gln Gln Ala His Ser Asn Arg Lys Leu Glu
Ile Ile}
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 83
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Phe His Leu Leu Arg Glu Val Leu Glu Ala Arg
Ala Glu Gln Leu Ala}
\sac{Gln Glu Ala His Lys Asn Arg Lys Leu Glu
Ile Ile}
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 84
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Glu Glu Pro Ile Ser Leu Asp Leu Thr Phe
His Leu Leu Arg Glu}
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Ala Gln Gln Ala His Ser}
\sac{Asn Arg Lys Leu Met Glu Ile Ile}
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<211> 4
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 87
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\sa{Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Thr
Phe His Leu Leu Arg}
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Leu Ala Gln Gln Ala His}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 88
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\sa{Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Thr
Phe His Leu Leu Arg}
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Ala Gln Gln Ala Tyr Ser}
\sac{Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala}
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 89
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\sa{Ser Leu Asp Ser Pro Ala Ala Leu Ala Glu Arg
Gly Ala Arg Asn Ala}
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Glu}
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<211> 40
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
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<400> 90
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Glu Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Ser Leu
Glu Leu Leu Arg Lys}
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Lys Gln Gln Ala Ala Asn}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 91
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Ser Glu Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu
Thr Phe His Leu Leu}
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Gln Leu Ala Gln Gln Ala}
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Ile}
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 42
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 92
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu
Thr Phe His Leu Leu}
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Gln Leu Ala Gln Gln Ala}
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Ala}
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 41
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 94
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Asp Asp Pro Pro Leu Ser Ile Asp Leu Thr
Phe His Leu Leu Arg}
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Gln Arg Glu Arg Ala Glu}
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<211> 41
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 95
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Asp Asp Pro Pro Leu Ser Ile Asp Leu Thr
Phe His Leu Leu Arg}
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Gln Arg Glu Arg Ala Glu}
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Asp Asn Pro Pro Leu Ser Ile Asp Leu Thr Phe
His Leu Leu Arg Thr}
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Arg Glu Arg Ala Glu Gln}
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<211> 40
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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His Leu Leu Arg Thr}
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Arg Glu Arg Ala Glu Gln}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Phe His Leu Leu Arg}
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Glu Arg Glu Gln Ala Gly}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Val}
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\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Cys Val}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 101
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Thr Gly Ser Gly Pro Ser Leu Ser Ile Val Asn
Pro Leu Asp Val Leu}
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Arg Arg Met Arg Gln Ser}
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Leu Gln Thr Ile}
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<211> 41
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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\sa{Ser Glu Asp Pro Pro Met Ser Ile Asp Leu Thr
Phe His Met Leu Arg}
\sac{Asn Met Ile His Met Ala Lys Met Glu Gly
Glu Arg Glu Gln Ala Gln}
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 29
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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\sa{Phe Glu Cys Thr Thr His Gln Pro Arg Ser Pro
Leu Arg Asp Leu Lys}
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Thr Gly Gln}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 104
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 29
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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\sa{Phe Glu Cys Thr Thr His Gln Pro Arg Ser Pro
Leu Arg Asp Leu Lys}
\sac{Gly Ala Leu Glu Ser Leu Ile Glu Glu Glu
Thr Cly Gln}
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 105
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Ala Glu Asn Leu Ile Asp Ser Phe Gln Glu
Ile Val}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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<211> 13
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 106
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asn Thr Glu His Leu Val Asp Ser Phe Gln Glu
Met Gly}
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 107
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 107
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Thr Ser His His Asp Gln Asp His Pro Thr
Phe Asp}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 108
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
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<212> PRT
<2.13> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Lys Val Leu Gly Gln}
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Glu Leu Glu Ser Ile}
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<211> 29
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Arg Ala Arg Leu}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
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<223> Descripción de la Secuencia
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Asn Cys Tyr Arg
Lys Val Leu Cys Gln}
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\vskip1.000000\baselineskip
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<211> 8
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
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\sa{Glu His Trp Ser His Gly Trp Tyr Pro
Gly}
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Gly}
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<223> Descripción de la Secuencia
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Gly}
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artficial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<211> 7
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<213> Secuencia Artficial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Glu Pro Asp Cys Cys Arg Gln Lys Thr Cys Ser
Cys Arg Leu Tyr Glu}
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Gly Ile Leu Thr Leu}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 163
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Gln Arg Leu Leu Gln}
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Thr Met}
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<210> 164
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 164
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Pro Gly Pro Pro Gly Leu Gln Gly Arg Leu
Gln Arg Leu Leu Gln}
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Thr Met}
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<210> 165
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 165
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Arg Thr His Arg His Ser Met Glu Ile Arg
Thr Pro Asp Ile Asn}
\sac{Pro Ala Trp Tyr Ala Ser Arg Gly Ile Arg
Pro Val Gly Arg Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 166
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 166
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Thr Pro Asp Ile Asn Pro Ala Trp Tyr Ala Ser
Arg Gly Ile Arg Pro}
\sac{Val Gly Arg Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 167
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 167
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Arg Ala His Gln His Ser Met Glu Thr Arg
Thr Pro Asp Ile Asn}
\sac{Pro Ala Trp Tyr Thr Gly Arg Gly Ile Arg
Pro Val Gly Arg Phe}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 168
\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 168
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\sa{Thr Pro Asp Ile Asn Pro Ala Trp Tyr Thr Gly
Arg Gly Ile Arg Pro}
\sac{Val Gly Arg Phe }
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 169
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 31
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 169
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\sa{Ser Arg Ala His Gln His Ser Met Glu Ile Arg
Thr Pro Asp Ile Asn}
\sac{Pro Ala Trp Tyr Ala Ser Arg Gly Ile Arg
Pro Val Gly Arg Phe}
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Thr Pro Asp Ile Asn Pro Ala Trp Tyr Ala Gly
Arg Gly Ile Arg Pro}
\sac{Val Gly Arg Phe}
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser
Ser Cys Lys}
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Asp Arg Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys
Thr Phe Ser Ser Cys}
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Asp Arg Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys
Thr Phe Ser Ser Cys}
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<212> PRT
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Ala Gly Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe
Thr Ser Cys}
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Ser Cys}
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Ala Gly Cys Lys Asn Phe Phe Lys Thr Tyr Thr
Ser Cys}
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Ala Gly Cys Lys Asn Phe Phe Trg Lys Thr Trp
Thr Ser Cys}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Ser Ala Asn Ser Asn Pro Ala Ala Pro Arg Glu
Arg Lys Ala Gly Cys}
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Cys}
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Gln Lys Ser Leu Ala}
\sac{Ala Ala Ala Gly Lys Gln Glu Leu Ala Lys
Tyr Phe Leu Ala Glu Leu}
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<211> 15
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Tyr Ala Gly Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr
Phe Thr Ser Cys}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Tyr Gly Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe
Thr Ser Cys}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Tyr Arg Lys}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Thr Ser Cys}
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<211> 15
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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\sa{Tyr Ala Gly Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr
Phe Thr Ser Cys}
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<211> 14
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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\sa{Ala Gly Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe
Thr Ser Cys}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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\sa{Ser Asn Pro Ala Met Ala Pro Arg Glu Arg Lys
Ala Gly Cys Lys Asn}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 192
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\sa{Ser Ala Asn Ser Asn Pro Ala Met Ala Pro Arg
Glu Arg Lys Ala Gly}
\sac{Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr
Ser Cys}
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 193
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 193
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Ala Asn Ser Asn Pro Ala Met Ala Pro Arg
Glu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 194
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 29
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 194
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Ser Ala Asn Ser Asn Pro Ala Met Ala Pro
Arg Glu Arg Lys Ala}
\sac{Gly Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe
Thr Ser Cys}
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 195
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 195
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Ala Asn Ser Asn Pro Ala Leu Ala Pro Arg
Glu Arg Lys Ala Gly}
\sac{Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Tyr Thr
Ser Cys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 196
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 196
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Ala Asn Ser Asn Pro Ala Met Ala Pro Arg
Glu Arg Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 197
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 197
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\sa{Phe Cys Tyr Trp Lys Val Cys Trp}
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\vskip0.400000\baselineskip
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip1.000000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 201
\vskip1.000000\baselineskip
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Thr Ser Cys}
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{His Pro Gly}
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Glu Pro}
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<211> 2
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 211
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\sa{Phe Pro}
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 22
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 212
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\sa{Phe Leu Trp Lys Asp Leu Gln Arg Val Arg Gly
Asp Leu Gly Ala Ala}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 213
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 24
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 213
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\sa{Glu Glu Glu Glu Lys Asp Ile Glu Ala Glu Glu
Arg Gly Asp Leu Gly}
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<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 214
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\sa{Ser Phe Pro Trp Met Glu Ser Asp Val
Thr}
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 32
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descricpción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 215
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Leu Ser Gln Glu Leu}
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Val Gly Ala Gly Thr Pro}
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 32
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descricpción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 216
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\sa{Cys Ser Asn Leu Ser Thr Cys Val Leu Gly Lys
Leu Ser Gln Glu Leu}
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Val Gly Ala Gly Thr Pro}
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 32
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descricpción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 217
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Tyr Thr Gln Asp Phe}
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Ile Gly Val Gly Ala Pro}
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<211> 32
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 218
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\sa{Cys Ser Asn Leu Ser Thr Cys Val Leu Ser Ala
Tyr Trp Arg Asn Leu}
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Phe Gly Pro Glu Thr Pro}
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<211> 32
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 219
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Gly Asn Leu Ser Thr Cys Met Leu Gly Thr
Tyr Thr Gln Asp Leu}
\sac{Asn Lys Phe His Thr Phe Pro Gln Thr Ser
Ile Gly Val Gly Ala Pro}
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<210> 220
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 32
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 220
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Ser Asn Leu Ser Thr Cys Val Leu Gly Lys
Leu Ser Gln Glu Leu}
\sac{His Lys Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn
Thr Gly Ser Gly Thr Pro}
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<210> 221
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 221
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Val Leu Gly Lys Leu Ser Gln Glu Leu His Lys
Leu Gln Thr Tyr Pro}
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<211> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 222
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Met Ser Ser Asp Leu Glu Arg Asp His Arg
Pro His Val Ser Met}
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<210> 223
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<211> 57
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 223
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 224
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 37
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 224
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Thr His Arg
Leu Ala Gly Leu Leu}
\sac{Ser Arg Ser Gly Gly Val Val Lys Ser Asn
Phe Val Pro Thr Asn Val}
\sac{Gly Ser Gln Ala Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 225
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descricpción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 225
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Gly Gly Val Val Lys Asn Asn Phe Val Pro
Thr Asn Val Gly Ser}
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 226
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descricpción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 226
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Gly Gly Val Val Lys Asn Asn Phe Val Pro
Thr Asn Val Gly Ser}
\sac{Lys Ala Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 227
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descricpción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 227
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Val Lys Asn Asn Phe Val Pro Thr Asn Val Gly
Ser Lys Ala Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 228
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 37
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Leu Ala Gly Leu Leu}
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Phe Val Pro Thr Asn Val}
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<211> 37
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descricpción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 229
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Leu Ala Asp Phe Leu}
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Phe Val Pro Thr Asn Val}
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<211> 37
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Leu Ala Gly Leu Leu}
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Leu Ala Gly Leu Leu}
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Leu Ala Gly Leu Leu}
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Phe Val Pro Thr Asn Val}
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 37
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Ser Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Thr His Arg
Leu Ala Gly Leu Leu}
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Phe Val Pro Thr Asn Val}
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<211> 37
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Ser Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Thr His Arg
Leu Ala Gly Leu Leu}
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Phe Val Pro Thr Asn Val}
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<211> 30
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 239
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Val Thr His Arg Leu Ala Gly Leu Leu Ser Arg
Ser Gly Gly Val Val}
\sac{Lys Asp Asn Phe Val Pro Thr Asn Val Gly
Ser Glu Ala Phe}
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip1.000000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<211> 6
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Asn Phe Val Pro Thr Asn}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Gly Ser Glu Ala Phe}
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<211> 37
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Leu Ala Gly Leu Leu}
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<210> 254
\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Arg Pro Arg Lys Lys}
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Ala Lys Ser Gln}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His
Glu Lys Ser Leu Gly}
\sac{Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asp Val Leu
Thr Lys Ala Lys Ser Gln}
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<210> 256
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<211> 84
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 257
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<211> 21
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Val Asn Val Leu Thr}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Gly Lys His Leu Asn}
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<211> 34
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Gly Lys His Leu Asn}
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Gly Lys Ser Ile Gln}
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Gly Lys His Leu Asn}
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Gln Asp Val His Asn Tyr}
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<213> Secuencia Artificial
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Artificial: Péptido Sintético
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Leu Ser Ser Glu Arg}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Lys His Leu Asn Ser}
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Gln Asp Val His Asn Tyr}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Lys His Leu Asn Ser}
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Gln Asp Val His Asn Tyr}
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<211> 30
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Leu Asn Ser Glu Arg}
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Val His Asn Tyr}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Arg Val Glu Trp Leu}
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<211> 32
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu His Asn Leu Gly
Lys His Leu Ala Ser}
\sac{Val Glu Arg Gln Trp Leu Arg Lys Lys Leu
Gln Asp Val His Asn Tyr}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Glu Asp Asn Val Leu}
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<211> 32
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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His Leu Ser Ser Met}
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Gln Asp Val His Asn Phe}
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<211> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Gly Lys His Leu Asn}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu
Gly Lys His Leu Asn}
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<211> 22
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Leu Arg Lys Lys Leu}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Gly Lys His Leu Asn}
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Pro Arg}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Ala Pro Leu Ala Pro}
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<211> 30
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Arg Pro Arg Lys Lys}
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<211> 46
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Arg Pro Arg Lys Lys}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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Glu Lys Ser Leu Gly}
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Thr Lys Ala Lys Ser Gln}
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Lys Ala Lys Ser Gln}
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Ala Lys Ser Gln}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Ala Ser Pro Glu Glu}
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<211> 41
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
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\sa{Tyr Ala Val Ser Glu His Gln Leu Leu His Asp
Lys Gly Lys Ser Ile}
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His Leu Ile Ala Glu Ile}
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\vskip1.000000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 285
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn
Leu Gly Lys His Leu}
\sac{Asn Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg
Lys Lys Leu Gln Asp Val}
\sac{His Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu
Ala Pro Arg}
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<210> 286
\vskip0.400000\baselineskip
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn
Leu Gly Lys His Leu}
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Lys Lys Leu Gln Asp Val}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Gly Lys His Leu Asn}
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Lys Leu Gln Asp Val His}
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<211> 22
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Gly Ala Pro Leu Ala}
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Met Glu Arg Val Glu}
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Asn Tyr}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Lys Glu Asp Asn Val}
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Gly}
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<211> 33
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Tyr Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser
His Glu Lys Ser Leu}
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Leu Thr Lys Ala Lys Ser}
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 22
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Asp Val Asn Val Leu}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Gly Lys Ser Ile Gln}
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Leu Ile Ala Glu Ile His}
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<211> 34
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Ala Val Ser Glu His Gln Leu Leu His Asp Lys
Gly Lys Ser Ile Gln}
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Leu Ile Ala Glu Ile His}
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<211> 33
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 296
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Lys Ser Ile Gln Asp}
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Ile Ala Glu Ile His Thr}
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<211> 35
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Tyr Ala Val Ser Glu His Gln Leu Leu His Asp
Lys Gly Lys Ser Ile}
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His Leu Ile Ala Glu Ile}
\sac{His Thr Ala}
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 34
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Gly Lys Ser Ile Gln}
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Leu Ile Ala Glu Ile His}
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<211> 37
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Ala Val Ser Glu His Gln Leu Leu His Asp Lys
Gly Lys Ser Ile Gln}
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Leu Ile Ala Glu Ile His}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Leu Arg Arg Arg Phe}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Ser Pro Asn Thr Lys}
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Glu}
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<211> 20
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Tyr Lys Glu Gln Pro}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Gly Ser Gly Leu Glu}
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Ser Leu Glu Leu Asp Ser}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Gly Leu Glu Gly Asp}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Glu Asn Asn Arg Arg}
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Phe Lys Ser Pro Leu Leu}
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<211> 31
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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Ile Val Met Leu Ala}
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Ser Val Lys Lys Arg}
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 309
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Thr Ala Leu Leu Trp Gly Leu Lys Lys Lys Lys
Gly Lys Gln Gln Lys}
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Ile}
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<210> 310
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 310
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu Val His
Ser Ser Asn Asn Phe}
\sac{Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Asn Val Gly
Ser Asn Thr Tyr}
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 311
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 311
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\sa{Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu Val Arg
Ser Ser Asn Asn Leu}
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Ser Asn Thr Tyr}
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 312
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<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
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<400> 312
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\sa{Val Leu Gly Lys Leu Ser Gln Glu Leu His Lys
Leu Gln Thr Tyr Pro}
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\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 313
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<211> 24
\vskip0.400000\baselineskip
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Tyr Leu Asp Ser Arg}
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Phe Thr Ser Asp Val}
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Glu Phe Ile Ala Trp Leu}
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Phe Thr Ser Asp Val}
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Ser Tyr Leu Glu Gly}
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Lys Tyr Leu Asp Ser}
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Lys Gln Met Glu Glu}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Lys Val Leu Asp Thr}
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Ile Ser Thr Lys Val Thr}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{His Asp Glu Phe Glu Arg His Ala Glu Gly Thr
Phe Thr Ser Asp Val}
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Glu Phe Ile Ala Trp Leu}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser
Ser Tyr Leu Glu Gly}
\sac{Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu
Val Lys Gly Arg}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 356
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Artificial: Péptido Sintético
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Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 365
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Lys Gln Met Glu Glu}
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Lys Gln Met Glu Glu}
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Asn Gly Gly Pro Tyr}
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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Lys Gln Met Glu Glu}
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Lys Asn Gly Gly Tyr}
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<211> 31
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 368
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val
Arg Leu Met Ile Glu}
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Ala Pro Pro Pro Ser}
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 369
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 37
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 369
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\sa{His Asp Glu Phe Glu Arg His Ala Glu Gly Thr
Phe Thr Ser Asp Val}
\sac{Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys
Glu Phe Ile Ala Trp Leu}
\sac{Val Lys Gly Arg Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 370
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Ser Tyr Leu Glu Gly}
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Val Lys Gly Arg Lys}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Lys Gln Met Glu Glu}
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Lys Asn Gly Gly Pro Ser}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser
Lys Gln Met Glu Glu}
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Lys Asn Gly Gly Pro Ser}
\sac{Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Lys Gln Met Glu Glu}
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Lys Asn Gly Gly Pro Ser}
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Lys Glu Met Glu Glu}
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Asn Gly Gly Pro Tyr}
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
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Asn Gly Gly Tyr}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Pro Pro Ser}
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<211> 31
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Leu Gly Gly Gly Pro}
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Glu Gly Ser Leu Gln}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Glu Leu Gly Gly Gly}
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Leu Glu Gly Ser Leu Gln}
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Asp Asn Phe Pro Arg}
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Thr Trp Lys Gln Ser Thr}
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<212> PRT
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<223> Descripción de la Secuencia
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His Val Leu Ala Lys}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 384
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Leu Val Leu Asp Asn}
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Ile Asn Glu Tyr Phe Ala}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 385
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Ala Thr Gln Asp Gln}
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<211> 36
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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Ala Thr His Glu Gln}
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<211> 36
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Tyr Pro Pro Lys Pro Glu Asn Pro Gly Glu Asp
Ala Pro Pro Glu Glu}
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Tyr Ile Asn Leu Ile Thr}
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<211> 36
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 397
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\sa{Tyr Pro Ile Lys Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp
Ala Ser Pro Glu Glu}
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Tyr Leu Asn Leu Val Thr}
\sac{Arg Gln Arg Tyr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 398
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<211> 34
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 398
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\sa{Ile Lys Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala Ser
Pro Glu Glu Leu Asn}
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Asn Leu Val Thr Arg Gln}
\sac{Arg Tyr}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 399
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Ala Ser Pro Glu Glu}
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Tyr Leu Asn Leu Val Thr}
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<211> 36
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Tyr Pro Ile Lys Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp
Ala Ser Pro Glu Glu}
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Tyr Leu Asn Leu Leu Thr}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Asn Leu Gln Asn Leu}
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Tyr Met Gly Trp Met Asp}
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Asp Tyr Met Gly Trp Met Asp Phe}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Asp Tyr Met Gly Trp Met Asp Phe}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<211> 33
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<211> 9
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 410
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\sa{Ser Ala Glu Glu Tyr Glu Tyr Pro Ser}
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<211> 5
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Asp Tyr Met Gly Trp}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 412
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\sa{Asp Tyr Met Gly Trp Met}
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<211> 9
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 414
\vskip1.000000\baselineskip
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<211> 8
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 415
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Met Lys Val Ala Ile Ile Phe Leu Leu Ser Ala
Leu Ala Leu Leu Asn}
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\newpage
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 417
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Thr Lys Met Tyr Pro}
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<211> 16
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Val Pro Leu Pro Ala Gly Gly Gly Thr Val Leu
Thr Lys Met Tyr Pro}
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<211> 27
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 419
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ala Pro Val Ser Val Gly Gly Gly Thr Val Leu
Ala Lys Met Tyr Pro}
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Met}
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<211> 14
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial:Péptido Sintético
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His Leu Met}
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial:Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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Arg Lys Gly Phe Val}
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Asp His Phe Tyr Pro Asp}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial:Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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\sa{Glu Gly Pro Trp Leu Glu Glu Glu Glu Glu Ala
Tyr Gly Trp Met Asp}
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 423
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 34
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial:Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 423
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Glu Leu Gly Pro Gln Gly Pro Pro His Leu Val
Ala Asp Pro Ser Lys}
\sac{Lys Gln Gly Pro Trp Leu Glu Glu Glu Glu
Glu Ala Tyr Gly Trp Met}
\sac{Asp Phe}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 424
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 424
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Glu Arg Pro Pro Met Glu Glu Glu Glu Glu Ala
Tyr Gly Trp Met Asp}
\sac{Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 425
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 425
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ala Trp Met Asp Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 426
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 42
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 426
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser
Ile Ala Met Asp Lys}
\sac{Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu
Leu Ala Gln Lys Gly Lys}
\sac{Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Thr
Gln}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 427
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 42
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 427
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser
Ile Ala Met Asp Lys}
\sac{Ile Arg Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu
Leu Ala Gln Lys Gly Lys}
\sac{Lys Ser Asp Trp Lys His Asn Ile Thr
Gln}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 428
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Artificial: Péptido Sintético
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Artificial: Péptido Sintético
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Lys Ile Arg Glu Lys}
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
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Leu Arg Asp Ser Ala}
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Leu Thr}
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<223> Descripción de la Secuencia
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
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Leu Asn}
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 457
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Thr Arg Leu Arg Lys Gln Met Ala Val Lys
Lys Tyr Leu Asn Ser}
\sac{Ile Leu Asn}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 458
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 458
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Thr Arg Leu Arg Lys Gln Met Ala Val Lys Lys
Tyr Leu Asn Ser Ile}
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<210> 459
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{His Ser Asp Ala Val Phe Thr Asp Asn Ser Arg
Phe Arg Lys Gln Met}
\sac{Ala Ala Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Val Leu
Ala}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Phe Thr Asp Asn Tyr Thr Arg Leu Arg Lys Gln
Met Ala Val Lys Lys}
\sac{Tyr Leu Asn Ser Ile Leu Asn}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 461
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\sa{Lys Pro Arg Arg Pro Tyr Thr Asp Asn Tyr Thr
Arg Leu Arg Lys Gln}
\sac{Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile
Leu Asn}
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Tyr Phe Asp Ala Ile Phe Thr Asn Ser Tyr Arg
Lys Val Leu Gly Gln}
\sac{Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Asp Ile
Met Ser Arg}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 463
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His Ser Asp Ala Val Phe Thr Asp Asn Tyr Thr
Arg Leu Arg Lys Gln}
\sac{Leu Ala Val Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile
Leu Asn}
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 464
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Leu Met Tyr Pro Thr Tyr Leu Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 29
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 465
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Met Met Arg Asp Ser Gly Cys Phe Gly Arg Arg
Ile Asp Arg Ile Gly}
\sac{Ser Leu Ser Gly Met Gly Cys Asn Gly Ser
Arg Lys Asn}
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 15
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Gly Phe Ile Trp Gly Asn Ile Phe Gly His Tyr
Ser Gly Asp Phe}
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<211> 11
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 467
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\sa{Ser Leu Arg Arg Ser Ser Cys Phe Gly Gly
Arg}
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 468
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\sa{Ser Ser Asp Cys Phe Gly Ser Arg Ile Asp Arg
Ile Gly Ala Gln Ser}
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 469
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Cys Phe Gly Ser Arg Ile Asp Arg Ile Gly Ala
Gln Ser Gly Met Gly}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 470
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Phe Gly Ser Arg Ile Asp Arg Ile Gly Ala
Gln Ser Gly Met Gly}
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<211> 24
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Ser Ser Asp Cys Phe Gly Ser Arg Ile Asp Arg
Ile Gly Ala Gln Ser}
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 472
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\sa{Ala Pro Arg Ser Met Arg Arg Ser Ser Asp Cys
Phe Gly Ser Arg Ile}
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Cys Gly Arg Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 473
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 24
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 473
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Ser Cys Phe Gly Gly Arg Met Asp Arg Ile
Gly Ala Gln Ser Gly}
\sac{Leu Gly Cys Asn Ser Phe Arg Tyr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 474
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 474
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Phe Gly Gly Arg Met Asp Arg Ile Gly Ala
Gln Ser Gly Leu Gly}
\sac{Cys}
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 22
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Gln Ser Gly Leu Gly}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Ser Leu Arg Arg Ser Ser Cys Phe Gly Gly Arg
Met Asp Arg Ile Gly}
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Arg Tyr}
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Cys Gly Gly Arg Ile Asp Arg Ile Arg
Cys}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Arg Ile Gly Ala Gln}
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<211> 26
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Arg Ile Gly Ala Gln}
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Tyr}
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Ile Gly Ala Gln Ser}
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\vskip1.000000\baselineskip
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<211> 23
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 481
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Ser Cys Phe Gly Gly Arg Met Asp Arg Ile
Gly Ala Gln Ser Gly}
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 482
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 482
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Lys Ser Ser Ser Pro Cys Phe Gly Gly Lys
Leu Asp Arg Ile Gly}
\sac{Ser Tyr Ser Gly Leu Gly Cys Asn Ser Arg
Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 483
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 483
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Ser Cys Phe Gly Gly Arg Ile Asp Arg Ile
Gly Ala Gln Ser Gly}
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 484
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<211> 23
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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\sa{Ser Ser Cys Phe Gly Gly Arg Ile Asp Arg Ile
Gly Ala Gln Ser Gly}
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 485
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 24
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
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<400> 485
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Ser Cys Phe Gly Gly Arg Ile Asp Arg Ile
Gly Ala Gln Ser Gly}
\sac{Leu Gly Cys Asn Ser Phe Arg Tyr}
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 486
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Ile Asp Arg Ile Gly}
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Ile Gly Ala Gln Ser}
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Lys}
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Met Asp Arg Ile Gly}
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Arg Tyr}
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Leu Arg}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Leu Met Asp Phe Lys}
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Pro Leu Glu Asp}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Leu Arg Ala Leu Leu}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Ser Lys Ser Ser Ser Pro Cys Phe Gly Gly Lys
Leu Asp Arg Ile Gly}
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Lys}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Tyr Ser Ser Cys Phe Gly Gly Arg Ile Asp Arg
Ile Gly Ala Gln Ser}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Lys Leu Arg Ala Leu}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Phe Gly Gly Arg Met}
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Cys Asn Ser Phe Arg Tyr}
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Tyr Ser Ser Cys Phe Gly Gly Arg Ile Asp Arg
Ile Gly Ala Gln Ser}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Arg Ile Gly Ser Trp}
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Gly Asn Lys Lys Arg Ile}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<211> 32
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 509
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Pro Lys Met Val Gln Gly Ser Gly Cys Phe
Gly Arg Lys Met Asp}
\sac{Arg Ile Ser Ser Ser Ser Gly Leu Gly Cys
Lys Val Leu Arg Arg His}
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<210> 510
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 45
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 510
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Gln Gly Ser Thr Leu Arg Val Gln Gln Arg
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Lys Ile Asp Arg Ile Gly}
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Lys Leu Leu}
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Arificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<210> 512
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<211> 32
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
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<400> 512
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\sa{Ser Pro Lys Thr Met Arg Asp Ser Gly Cys Phe
Gly Arg Arg Leu Asp}
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Asn Val Leu Arg Arg Tyr}
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<210> 513
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<211> 32
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 513
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\sa{Asn Ser Lys Met Ala His Ser Ser Ser Cys Phe
Gly Gln Lys Ile Asp}
\sac{Arg Ile Gly Ala Val Ser Arg Leu Gly Cys
Asp Gly Leu Arg Leu Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 514
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<211> 45
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
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<400> 514
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Gln Asp Ser Ala Phe Arg Ile Gln Glu Arg
Leu Arg Asn Ser Lys}
\sac{Met Ala His Ser Ser Ser Cys Phe Gly Gln
Lys Ile Asp Arg Ile Gly}
\sac{Ala Val Ser Arg Leu Gly Cys Asp Gly Leu
Arg Leu Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 515
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Tyr Ser Pro Lys Met Val Gln Gly Ser Gly Cys
Phe Gly Arg Lys Met}
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Cys Lys Val Leu Arg Arg}
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Ser Pro Lys Met Val Gln Gly Ser Gly Cys Phe
Gly Arg Lys Met Asp}
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Lys Val Leu Arg Arg His}
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Gly Leu Ser Arg Ser Cys Phe Gly Val Lys Leu
Asp Arg Ile Gly Ser}
\sac{Met Ser Gly Leu Gly Cys}
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Artificial: Péptido Sintético
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Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Asp Arg Ile Gly Ser}
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<212> PRT
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Artificial: Péptido Sintético
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Leu Asp Arg Ile Gly}
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<212> PRT
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Met}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
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Met}
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Met}
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
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<223> Descripción de la Secuencia
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
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<223> Descripción de la Secuencia
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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\sa{Asp Met His Asp Phe Phe Pro Gly Leu
Met}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Pro Ser Gly Gly Phe}
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<211> 21
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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His Lys Thr Asp Ser}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
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<212> PRT
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<223> Descripción de la Secuencia
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Cys Tyr Arg Arg Cys}
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Leu Leu Lys Ala Leu}
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<211> 7
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
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<223> Descripción de la Secuencia
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<223> Descripción de la Secuencia
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<223> Descripción de la Secuencia
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<223> Descripción de la Secuencia
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<223> Descripción de la Secuencia
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<223> Descripción de la Secuencia
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<223> Descripción de la Secuencia
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<223> Descripción de la Secuencia
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<223> Descripción de la Secuencia
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<223> Descripción de la Secuencia
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
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<223> Descripción de la Secuencia
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<223> Descripción de la Secuencia
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<223> Descripción de la Secuencia
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<223> Descripción de la Secuencia
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<223> Descripción de la Secuencia
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Met}
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip1.000000\baselineskip
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<211> 8
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Arg Val Tyr Ile His Pro Ile}
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<211> 8
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Leu}
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<211> 10
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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\sa{Asn Arg Val Tyr Val His Pro Phe Asn
Leu}
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<211> 10
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Leu}
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 657
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Asp Arg Val Tyr Ile His Pro Phe His Leu Leu
Val Tyr Ser}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Arg Val Tyr Ile His Pro Phe}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 663
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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<211> 7
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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<211> 7
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 666
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\sa{Arg Val Tyr Ile His Pro Thr}
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 667
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\sa{Arg Val Tyr Ile His Pro Phe}
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<210> 668
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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\sa{Arg Val Tyr Val His Pro Ala}
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<210> 669
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<211> 6
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Val Tyr Ile His Pro Ile}
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<211> 14
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 670
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Arg Val Tyr Ile His Pro Phe His Leu Val
Ile His Ser}
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<210> 671
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
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<400> 671
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\sa{Arg Val Tyr Val His Pro Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 672
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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<211> 8
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<223> Descripción de la Secuencia
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Tyr Tyr Ser}
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<212> PRT
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
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<211> 39
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<211> 20
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
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<213> Secuencia Artificial
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Val Asn Thr Pro Glu Gln Thr Ala Pro Tyr Gly
Leu Gly Asn Pro Pro}
\sac{Arg}
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<211> 41
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<210> 701
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Gln Cys Ala Ser Gln Lys Asp Lys Lys Trp
Ser Tyr Cys Gln Ala}
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\vskip0.400000\baselineskip
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 702
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\sa{Cys Ser Cys Ser Ser Leu Met Asp Lys Glu Cys
Val Tyr Phe Cys His}
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Cys Ser Cys Ser Ser Leu Met Asp Lys Glu Cys
Val Tyr Phe Cys}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Ser Cys Ser Ser Leu Met Asp Lys Glu Cys
Val Tyr Phe Cys}
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Val Tyr Phe Cys His}
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Leu Asp Ile Ile Trp}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Val Tyr Phe Cys His}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Asn Tyr Tyr Trp}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Ile Ile Trp}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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His Val Val Pro Tyr}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 717
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\sa{Cys Ser Cys Ser Ser Trp Leu Asp Lys Glu Cys
Val Tyr Phe Cys His}
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<211> 21
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Asp Arg Arg Asp Arg}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<211> 5
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
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<211> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 727
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\sa{Cys Ser Cys Lys Asp Met Thr Asp Lys Glu Cys
Leu Asn Phe Cys His}
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\vskip1.000000\baselineskip
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<211> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 728
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Ser Cys Lys Asp Met Thr Asp Lys Glu Cys
Leu Tyr Phe Cys His}
\sac{Gln Asp Val Ile Trp}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 729
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 729
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Thr Cys Asn Asp Met Thr Asp Glu Glu Cys
Leu Asn Phe Cys His}
\sac{Gln Asp Val Ile Trp}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 730
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 730
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Asn Trp His Gly Thr Ala Pro Asp Trp Phe
Phe Asn Tyr Tyr Trp}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 731
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 731
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His Leu Asp Ile Ile Trp}
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 732
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Ser Glu Gly Asp Ala}
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
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Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
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Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
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<223> Descripción de la Secuencia
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<223> Descripción de la Secuencia
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 763
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\sa{Tyr Phe Pro Gly}
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 764
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Phe Pro Gly Pro}
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 3
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 765
\vskip1.000000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<211> 6
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 774
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Leu Lys Trp Asp Asn}
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<212> PRT
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 775
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\sa{Tyr Gly Gly Phe Leu Arg Arg Ile Arg Pro Lys
Leu Lys Trp Asp Asn}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 776
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\sa{Tyr Gly Phe Leu Arg Ile Arg Pro Lys Leu
Lys}
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 17
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 778
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Ala Gly Phe Leu Arg Arg Ile Arg Pro Lys
Leu Lys Trp Asp Asn}
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 17
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 779
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\sa{Tyr Ala Gly Phe Leu Arg Arg Ile Arg Pro Lys
Leu Lys Trp Asp Asn}
\sac{Gln}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 780
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Gly Phe Leu Arg Arg Ile Arg Pro Lys Leu
Lys}
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Lys}
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<211> 12
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 783
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\sa{Tyr Gly Gly Phe Leu Arg Arg Arg Pro Lys Leu
Lys}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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Leu}
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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Leu Arg Gly}
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<211> 16
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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<211> 16
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 791
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\sa{Gly Gly Phe Leu Arg Arg Ile Arg Pro Lys Leu
Lys Trp Asp Asn Gln}
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<210> 792
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<211> 11
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 792
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\sa{Gly Gly Phe Leu Arg Arg Ile Arg Pro Lys
Leu}
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<210> 793
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 793
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\sa{Gly Phe Leu Arg Arg Ile Arg Pro Lys Leu Lys
Trp Asp Asn Gln}
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<210> 794
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<211> 6
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Lys}
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Artificial: Péptido Sintético
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Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Tyr Gly Gly Phe Leu Arg Lys Arg}
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<210> 824
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Tyr Gly Gly Phe Met Thr Ser Glu Lys Ser Gln
Thr Pro Leu Val Thr}
\sac{Leu Phe Lys Asn Ala Ile Ile Lys Asn Ala
His Lys Lys Gly Gln}
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<210> 825
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<211> 27
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Thr Pro Leu Val Thr}
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Artificial: Péptido Sintético
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Thr Pro Leu Val Thr}
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<223> Descripción de la Secuencia
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Ala}
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<223> Descripción de la Secuencia
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
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<223> Descripción de la Secuencia
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<223> Descripción de la Secuencia
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Thr Pro Leu Val Thr}
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Pro Leu Val Thr Leu}
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<211> 26
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Tyr Gly Gly Phe Met Lys Lys Met Asp Glu Leu
Tyr Pro Leu Glu Val}
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Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
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<211> 12
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Tyr Gly Gly Phe Met Arg Arg Val Gly Arg Pro
Glu}
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<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 855
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Gly Gly Phe Met Arg Arg Val Gly Arg Pro
Glu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 856
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 22
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 856
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Gly Gly Phe Met Arg Arg Val Gly Arg Pro
Glu Trp Trp Met Asn}
\sac{Tyr Gln Lys Arg Tyr Gly}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 857
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 857
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Phe Ala Arg}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 858
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 858
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Ala Gly Phe Gly}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 859
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 859
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Ala Gly Phe Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 860
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 860
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Ala Gly Phe Met}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 861
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 861
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Gly Phe Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 862
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 862
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Gly Phe Leu Arg}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 863
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 863
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 864
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 864
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 865
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 865
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Gly Phe Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 866
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 866
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Gly Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 867
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 867
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Gly Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 868
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 868
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Phe Leu Arg}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 869
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 869
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Gly Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 870
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 870
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Gly Gly Phe Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 871
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 871
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Gly Gly Phe Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 872
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 872
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Gly Gly Phe Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 873
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 873
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Ala Gly Phe Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 874
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 874
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Ser Gly Phe Leu Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 875
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 875
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Thr Gly Phe Leu Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 876
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 876
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Gly Gly Phe Leu Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 877
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artficial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 877
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Gly Gly Phe Met Arg}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 878
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 878
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Gly Gly Phe Met Arg Arg}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 879
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 879
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Gly Gly Phe Met Arg Arg Val Gly}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 880
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 880
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Gly Gly Phe Met Arg Gly Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 881
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 881
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Gly Gly Phe Met Arg Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 882
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 882
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Gly Gly Phe Met}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 883
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 883
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Gly Gly Phe Met}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 884
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 884
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Ala Gly Phe Met}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 885
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 885
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Ala Gly Phe Met}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 886
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 886
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Gly Gly Phe Met Arg Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 887
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 887
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Gly Gly Phe Met}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 888
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 888
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<211> 4
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Tyr Gly Gly Phe Met Arg Arg Val}
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 31
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Glu Ser Tyr Ser Lys}
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Gly Phe Met Arg Phe}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<211> 34
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 894
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\sa{Tyr Gly Gly Phe Met Lys Lys Met Asp Glu Leu
Tyr Pro Leu Glu Val}
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Gly Lys Arg Tyr Gly Gly}
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 19
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 895
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Ser Met Gly His Glu}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 896
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<211> 4
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Ala Ala Ala Tyr Gly Gly Phe Leu}
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<211> 8
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 903
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\sa{Ala Ala Ala Tyr Gly Gly Phe Leu}
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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\sa{Tyr Gly Gly Phe Met Arg Arg Val Gly Arg Pro
Glu Trp Trp Met Asp}
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<211> 6
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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<211> 2
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 916
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\sa{Leu Gly}
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 4
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 917
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Pro Gln Arg Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 918
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 18
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 918
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ala Gly Glu Gly Leu Ser Ser Pro Phe Trp Ser
Leu Ala Ala Pro Gln}
\sac{Arg Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 919
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Phe Gly Gly Phe Thr Gly Ala Arg Lys Ser Ala
Arg Lys Leu Ala Asn}
\sac{Gln}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 920
\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 920
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Phe Phe}
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 4
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 2
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
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\sa{Phe Gly Gly Phe Thr Gly Ala Arg Lys Ser Ala
Arg Lys Leu Ala Asn}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 927
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\sa{Tyr Gly Gly Phe Met Arg Arg Val}
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Ala Lys Ser Gln Gly Gly Ser Asn}
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<211> 8
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Tyr Leu}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 932
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Thr Thr Lys Asp Leu}
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 934
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\sa{Ser Asp Ala Ala Val Asp Thr Ser Ser Glu Ile
Thr Thr Lys Asp Leu}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Arg Gln Ser Met Asn Asn Phe Gln Gly Leu
Arg}
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 937
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\sa{Ser Phe Gly Cys Arg Phe Gly Thr Cys Thr Val
Gln Lys Leu Ala His}
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 938
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\sa{Thr Val Gln Lys Leu Ala His Gln Ile Tyr Gln
Phe Thr Asp Lys Asp}
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Ser Pro Gln Gly Tyr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 939
\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 939
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Glu Leu Arg Met Ser Ser Ser Tyr Pro Thr Gly
Leu Ala Asp Val Lys}
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Gln Asp Met Lys Gly Ala}
\sac{Ser Arg Ser Pro Glu Asp Ser Ser Pro Asp
Ala Ala Arg Ile Arg Val}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 940
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 33
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 940
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Leu Pro Glu Ala Gly Pro Gly Arg Thr Leu
Val Ser Ser Lys Pro}
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Gly Ser Ala Pro His Phe}
\sac{Leu}
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<210> 941
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 52
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ala Arg Leu Asp Val Ala Ala Glu Phe Arg Lys
Lys Trp Asn Lys Trp}
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<211> 53
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
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<400> 943
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 944
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 40
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 944
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Thr Gly Cys Arg Phe Gly Thr Cys Thr Met
Gln Lys Leu Ala His}
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Asp Gly Met Ala Pro Arg}
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 945
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\sa{Ala Arg Leu Asp Thr Ser Ser Gln Phe Arg Lys
Lys Trp Asn Lys Trp}
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<210> 946
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<211> 13
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 946
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\sa{Ala Pro Ser Gly Ala Gln Arg Leu Tyr Gly Phe
Gly Leu}
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<211> 10
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 947
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\sa{Gly Asp Gly Arg Leu Tyr Ala Phe Gly
Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 948
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Gly Gly Ser Leu Tyr Ser Phe Gly Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 949
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 949
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Arg Leu Tyr Ser Phe Gly Leu}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 950
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 17
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Val His His Gln Lys Leu Val Phe Phe Ala Glu
Asp Val Gly Ser Asn}
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<211> 11
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Gly Ser Asn Lys Gly Ala Ile Ile Gly Leu
Met}
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<211> 5
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 952
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<211> 17
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Ala Lys Glu Arg Leu Glu Ala Lys His Arg Glu
Arg Met Ser Gln Val}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu
Val His His Gln Lys}
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Asn Lys Gly Ala Ile Ile}
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Thr}
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<211> 42
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 955
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu
Val His His Gln Lys}
\sac{Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser
Asn Lys Gly Ala Ile Ile}
\sac{Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val Ile
Ala}
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 40
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 956
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu
Val His His Gln Lys}
\sac{Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser
Asn Lys Gly Ala Ile Ile}
\sac{Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 957
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Tyr Glu Val His His Gln Lys Leu Val Phe
Phe}
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<211> 14
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 958
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\sa{Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala Ile Ile
Gly Leu Met}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu
Val His His Gln Lys}
\sac{Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser
Asn Lys}
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<211> 40
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 960
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Val Val Gly Gly Val Met Leu Gly Ile Ile Ala
Gly Lys Asn Ser Gly}
\sac{Val Asp Glu Ala Phe Phe Val Leu Lys Gln
His His Val Glu Tyr Gly}
\sac{Ser Asp His Arg Phe Glu Ala Asp}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 961
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 42
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 961
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\sa{Asp Ala Glu Phe Gly His Asp Ser Gly Phe Glu
Val Arg His Gln Lys}
\sac{Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser
Asn Lys Gly Ala Ile Ile}
\sac{Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val Ile
Ala}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 962
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<211> 40
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 962
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\sa{Asp Ala Glu Phe Gly His Asp Ser Gly Phe Glu
Val Arg His Gln Lys}
\sac{Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser
Asn Lys Gly Ala Ile Ile}
\sac{Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val}
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<210> 963
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<211> 11
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 963
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\sa{Tyr Glu Val His His Gln Lys Leu Val Phe
Phe}
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 964
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala Ile Ile
Gly Leu Met}
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<210> 965
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 965
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu
Val His His Gln Lys}
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Asn Lys}
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<211> 40
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Val Val Gly Gly Val Met Leu Gly Ile Ile Ala
Gly Lys Asn Ser Gly}
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\sac{Ser Asp His Arg Phe Glu Ala Asp}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Asp Ala Glu Phe Gly His Asp Ser Gly Phe Glu
Val Arg His Gln Lys}
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Asn Lys Gly Ala Ile Ile}
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Ala}
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<211> 40
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 968
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\sa{Asp Ala Glu Phe Gly His Asp Ser Gly Phe Glu
Val Arg His Gln Lys}
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ASA Lys Gly Ala Ile Ile}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Glu}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 972
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Met Leu Gly Ile Ile Ala Gly Lys Asn Ser
Gly}
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<210> 973
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<211> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 973
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asn Trp Cys Lys Arg Gly Arg Lys Gln Cys Lys
Thr His Pro His}
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 974
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His His Gly Val Val Glu Val Asp Ala Ala Val
Thr Pro Glu Glu Arg}
\sac{His Leu Ser Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 975
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 38
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 975
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu
Val His His Gln Lys}
\sac{Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser
Asn Lys Gly Ala Ile Ile}
\sac{Gly Leu Met Val Gly Gly}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 976
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 976
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Gln
Val His His Gln Lys}
\sac{Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser
Asn Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 977
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 977
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Gln
Val His His Gln Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 978
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 40
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 978
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Ala Gln Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu
Val His His Gln Lys}
\sac{Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser
Asn Lys Gly Ala Ile Ile}
\sac{Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 979
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<211> 35
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 979
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\sa{His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Lys
Leu Val Phe Phe Ala}
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Ile Gly Leu Met Val Gly}
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<210> 980
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<211> 35
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Glu Gln Val Thr Asn Val Gly Gly Ala Val Val
Thr Gly Val Thr Ala}
\sac{Val Ala Gln Lys Thr Val Glu Gly Ala Gly
Ser Ile Ala Ala Ala Thr}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn
Lys Gly Ala Ile Ile}
\sac{Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val}
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<211> 11
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Val}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Asp Val Gly Ser Asn}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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\sa{Gly Ser Asn Lys Gly Ala Ile Ile Gly Leu
Met}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 985
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<211> 17
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Ala Lys Glu Arg Leu Glu Ala Lys His Arg Glu
Arg Met Ser Gln Val}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 987
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\sa{Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu
Val His His Gln Lys}
\sac{Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser
Asn Lys Gly Ala Ile Ile}
\sac{Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val Ile Ala
Thr}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 988
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\sa{Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu
Val His His Gln Lys}
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Asn Lys Gly Ala Ile Ile}
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Ala}
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<211> 40
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 989
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\sa{Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu
Val His His Gln Lys}
\sac{Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser
Asn Lys Gly Ala Ile Ile}
\sac{Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 990
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 990
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Glu Val His His Gln Lys Leu Val Phe
Phe}
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<211> 14
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 991
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala Ile Ile
Gly Leu Met}
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<210> 992
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 992
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu
Val His His Gln Lys}
\sac{Leu Val Phe Phe Ala Gflu Asp Val Gly Ser
Asn Lys}
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<210> 993
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<211> 40
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 993
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Val Val Gly Gly Val Met Leu Gly Ile Ile Ala
Gly Lys Asn Ser Gly}
\sac{Val Asp Glu Ala Phe Phe Val Leu Lys Gln
His His Val Glu Tyr Gly}
\sac{Ser Asp His Arg Phe Glu Ala Asp}
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 994
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 42
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 994
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\sa{Asp Ala Glu Phe Gly His Asp Ser Gly Phe Glu
Val Arg His Gln Lys}
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Ala}
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<211> 40
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 995
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\sa{Asp Ala Glu Phe Gly His Asp Ser Gly Phe Glu
Val Arg His Gln Lys}
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Asn Lys Gly Ala Ile Ile}
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<211> 11
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 996
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\sa{Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr
Glu}
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<211> 5
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1001
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\sa{His His Gly Val Val Glu Val Asp Ala Ala Val
Thr Pro Glu Glu Arg}
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 38
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1002
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu
Val His His Gln Lys}
\sac{Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser
Asn Lys Gly Ala Ile Ile}
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1003
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Gln
Val His His Gln Lys}
\sac{Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser
Asn Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1004
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1004
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Gln
Val His His Gln Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 40
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1005
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu
Val His His Gln Lys}
\sac{Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser
Asn Lys Gly Ala Ile Ile}
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1006
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 35
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1006
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Lys
Leu Val Phe Phe Ala}
\sac{Gln Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala Ile
Ile Gly Leu Met Val Gly}
\sac{Gly Val Val}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1007
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 35
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1007
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Glu Gln Val Thr Asn Val Gly Gly Ala Val Val
Thr Gly Val Thr Ala}
\sac{Val Ala Gln Lys Thr Val Glu Gly Ala Gly
Ser Ile Ala Ala Ala Thr}
\sac{Gly Phe Val}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1008
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 24
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1008
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn
Lys Gly Ala Ile Ile}
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<210> 1009
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Gly Tyr Val Ile Ile Lys Pro Leu Val Trp
Val}
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<210> 1010
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 63
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Asn Ser Ser Cys Gly Glu Gly Asn His Leu Pro
Thr Thr Pro Cys Tyr}
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Arg Arg Phe Ser Ile Trp}
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<210> 1012
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 39
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1012
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ala Gly Arg Gly Lys Gln Gly Gly Lys Val Arg
Ala Lys Ala Lys Thr}
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Val Gly Arg Val His Arg}
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<210> 1013
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 21
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1013
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\sa{Thr Arg Ser Ser Arg Ala Gly Leu Gln Phe Pro
Val Gly Arg Val His}
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<210> 1014
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 37
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1014
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Trp Lys Leu Phe Lys Lys Ile Glu Lys Val
Gly Gln Asn Ile Arg}
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Ala Val Val Gly Gln Ala}
\sac{Thr Gln Ile Ala Lys}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1015
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 32
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1015
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Trp Leu Ser Lys Thr Ala Lys Lys Leu Glu
Asn Ser Ala Lys Lys}
\sac{Arg Ile Ser Glu Gly Ile Ala Ile Ala Ile
Gln Gly Gly Pro Arg Cys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1016
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1016
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Ile Met Ser Ile Val Lys Asp Val Ala Lys
Asn Ala Ala Lys Gly}
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Lys Leu Ala Lys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 1017
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 24
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1017
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\sa{Phe Leu Gly Ala Leu Phe Lys Val Ala Ser Lys
Val Leu Pro Ser Val}
\sac{Lys Cys Ala Ile Thr Lys Lys Cys}
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<210> 1018
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1018
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\sa{Ile Leu Pro Trp Lys Trp Pro Trp Trp Pro Trp
Arg Arg}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1019
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1019
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\sa{Arg Gly Gly Arg Leu Cys Tyr Cys Arg Arg Arg
Phe Cys Val Cys Val}
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<210> 1020
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<211> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1020
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\sa{Arg Arg Trp Cys Tyr Arg Lys Cys Tyr Lys Gly
Tyr Cys Tyr Arg Lys}
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<210> 1021
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 35
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1021
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\sa{Arg Trp Lys Ile Phe Lys Lys Ile Glu Lys Val
Gly Gln Asn Ile Arg}
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Ala Val Val Gly Gln Ala}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1022
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1022
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Leu Cys Arg Ile Val Val Ile Arg Val Cys
Arg}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1023
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 21
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1023
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Thr Arg Ser Ser Arg Ala Gly Leu Gln Phe Pro
Val Gly Arg Val His}
\sac{Arg Leu Leu Arg Lys}
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Pro Pro Gly Pro Leu Ala Pro Pro Gln Pro
Phe Gly Pro}
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1025
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\sa{Val Asn Pro Gly Val Val Val Arg Ile Ser Gln
Lys Gly Leu Asp Tyr}
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 15
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Ala Asp Val Leu Thr Thr Gly Ala Gly Asn Pro
Val Gly Asp Lys}
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<211> 42
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Met Ala Ala Val Ser Met Ser Val Ala Leu Arg
Gln Ala Leu Trp Gly}
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Val Ser Lys Val Ser Thr}
\sac{Arg Ser Leu Ser Thr Ser Thr Trp Arg
Leu}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Phe Gly Lys Ala Phe}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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\sa{Leu Arg Asp Leu Val Ser Tyr Cys Arg Ala Arg
Gly Lys Gly Arg Glu}
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Leu Tyr Met}
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
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<211> 12
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1031
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Leu Cys Arg Ile Val Val Ile Arg Val Cys
Arg}
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<210> 1032
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1032
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\sa{Asn Gln Gly Arg His Phe Cys Gly Gly Ala Leu
Ile His Ala Arg Phe}
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\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 1033
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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\sa{Pro Phe}
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 18
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1034
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\sa{Cys Asn Leu Ala Val Ala Ala Ala Ser His Ile
Tyr Gln Asn Gln Phe}
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<210> 1035
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1035
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\sa{Tyr Arg Val Arg Phe Leu Ala Lys Glu Asn Val
Thr Gln Asp Ala Glu}
\sac{Asp Asn Cys}
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<210> 1036
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1036
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Trp Lys Leu Phe Lys Lys Ile Gly Ala Val
Leu Lys Val Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1037
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 35
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1037
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\sa{Lys Trp Lys Val Phe Lys Lys Ile Glu Lys Met
Gly Arg Asn Ile Arg}
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Ala Val Leu Gly Glu Ala}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1038
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<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1038
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Thr Tyr Ile Cys Glu Val Glu Asp Gln Lys Glu
Glu}
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 29
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1039
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Tyr Cys Arg Ile Pro Ala Cys Ile Ala Gly
Glu Arg Arg Tyr Gly}
\sac{Thr Cys Ile Tyr Gln Gly Arg Leu Trp Ala
Phe Cys Cys}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1040
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<211> 34
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1040
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\sa{Ala Leu Trp Lys Thr Met Leu Lys Lys Leu Gly
Thr Met Ala Leu His}
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Asp Thr Ile Ser Gln Gly}
\sac{Thr Gln}
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<211> 24
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1041
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\sa{Gly Val Leu Ser Asn Val Ile Gly Tyr Leu Lys
Lys Leu Gly Thr Gly}
\sac{Ala Leu Asn Ala Val Leu Lys Gln}
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<210> 1042
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Val Glu Pro Ile Pro Tyr}
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1043
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\sa{Arg Arg Trp Gln Trp Arg Met Lys Lys Leu
Gly}
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<210> 1044
\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Asp Ala Glu Ala Val Gly Pro Glu Ala Phe Ala
Asp Gln Asp Leu Asp}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Gly Lys
Phe Gly Lys Ala Phe}
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<211> 23
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Lys
Phe Gly Lys Ala Phe}
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1048
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\sa{Tyr Leu Val Leu Phe Phe Tyr Pro Leu Asp Phe
Thr Phe Val Cys Pro}
\sac{Thr Glu Ile Ile Cys Pro Thr Glu Ile Ile
Gly}
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<210> 1049
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 15
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1049
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\sa{Leu Val Gln Ala Phe Gln Gly Lys Val Asn Val
Phe Leu Gln Phe}
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<210> 1050
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1050
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Gly Glu Val Pro Ala}
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<211> 4
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<211> 4
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<211> 3
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Gly Lys Arg Glu Val}
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Ala}
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<211> 4
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Ala Leu Leu Ala Pro}
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<211> 20
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1060
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Ala Leu Leu Ala Pro}
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<210> 1061
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<211> 4
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<211> 4
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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\sa{Tyr Val Ala Asp}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1063
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<211> 4
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Tyr Val Ala Asp}
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<210> 1064
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 2
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1064
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\sa{Val Phe}
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<211> 3
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1065
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\sa{Leu Leu Leu}
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<211> 4
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1066
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Val Ala Asp}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1067
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 4
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1067
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Val Glu Ile Asp}
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\vskip0.400000\baselineskip
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<211> 1
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1068
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\sa{Asp}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Asp Glu Val Asp Ala Pro Lys}
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 21
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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\sa{Asp Met Phe Ser Asp Gly Asn Phe Asn Trp Val
Arg Val Val Ala Leu}
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<211> 8
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<211> 19
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1072
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\sa{Gly Gly Gly Gly Asp Ile His Gln Gly Phe Gln
Ser Leu Leu Thr Glu}
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<211> 14
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1073
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\sa{Gly Asn Thr Ala Ala Gln Met Ala Gln Ile Leu
Ser Phe Asn}
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<210> 1074
\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1074
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\sa{Gln Gly Leu Trp Leu Met Asn Val Leu Arg Val
Gly Trp His His His}
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\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1075
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Thr Gly His Gly Gly Pro Gln Phe Val Ala Asp
His Pro Phe Leu Phe}
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Leu Phe Phe Gly Arg Phe}
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<211> 9
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Ala Pro Arg Leu Arg Phe Tyr Ser Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 1077
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Ala Pro Arg Leu Arg Phe Tyr Ser}
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<211> 7
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1078
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ala Pro Arg Leu Arg Phe Tyr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1079
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\sa{Arg Leu Arg Phe His}
\vskip1.000000\baselineskip
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<211> 5
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1080
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\sa{Arg Leu Arg Phe Asp}
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 23
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1081
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\sa{Leu Lys Lys Tyr Lys Val Pro Gln Leu Glu Ile
Val Pro Asn Ser Ala}
\sac{Glu Glu Arg Leu His Ser Met}
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1082
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gln Lys Leu Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His
Leu Met}
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1083
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\sa{Trp Ala Val Gly His Leu Met}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1084
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Glu Gln Arg Leu Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Met}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1085
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1085
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Glu Gln Arg Leu Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Leu}
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1087
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gln Arg Leu Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly Phe
Leu Met}
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<211> 13
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1088
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gln Arg Leu Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly Phe
Leu Leu}
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<211> 13
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1089
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\sa{Gln Arg Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly His
Leu Met}
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<211> 13
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1090
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\sa{Gln Arg Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly Phe
Leu Met}
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 21
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1091
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\sa{Met Pro Leu Pro Pro His Pro Gly His Pro Gly
Tyr Ile Asn Phe Ser}
\sac{Tyr Glu Val Leu Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1092
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1092
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Pro Phe Tyr Gly Pro Val}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1093
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 47
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1093
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Leu Tyr Gln Trp Leu Gly Ala Pro Val Pro
Tyr Pro Asp Pro Leu}
\sac{Glu Pro Arg Arg Val Cys Leu Asn Pro Asp
Cys Asp Glu Leu Ala Asp}
\sac{His Ile Gly Phe Gln Glu Ala Tyr Arg Arg
Phe Tyr Gly Pro Val}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1094
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1094
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Leu Val Val Tyr Pro Trp}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1095
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 46
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1095
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Leu Tyr Gln Trp Leu Gly Ala Pro Val Pro
Tyr Pro Asp Pro Leu}
\sac{Pro Arg Arg Val Cys Leu Asn Pro Asp Cys
Asp Glu Leu Ala Asp His}
\sac{Ile Gly Phe Gln Glu Ala Tyr Arg Arg Phe
Tyr Gly Pro Val}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1096
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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\sa{Gly Phe Gln Glu Ala Tyr Arg Arg Phe Tyr Gly
Pro Val}
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Pro Val}
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Val Pro Ile Tyr Glu Lys Lys Tyr Gly Gln Val
Pro Met Cys Asp Ala}
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Arg Ile Gly Lys Leu Cys}
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Phe Leu Leu Lys Cys Leu}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Val Pro Ile Tyr Glu Lys Lys Tyr Gly Gln Val
Pro Met Cys Asp Ala}
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Arg Ile Gly Lys Leu Cys}
\sac{Asp Cys Pro Arg Gly Thr Ser Cys Asn Ser
Phe Leu Leu Lys Cys Leu}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Val Pro Ile Tyr Glu Lys Lys Tyr Gly Gln Val
Pro Met Cys Asp Ala}
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Arg Ile Gly Lys Leu Cys}
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Phe Leu Leu Lys Cys Leu}
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Val Pro Ala Ala Ala}
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Ala Thr}
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Gly Glu Arg Arg Tyr}
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Ala Phe Cys Cys}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<211> 4
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Ile Ile Asp Val Tyr}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
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Glu Glu Arg Ala Ala}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Cys Thr Cys Leu Arg}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Arg His Pro Ala Glu}
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<211> 11
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1112
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\sa{Arg Glu Gly Ser Tyr Phe Phe Gly Asp Asn
Ala}
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<211> 19
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Leu Asp Ile Val Ser}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Gln Pro Phe Leu Phe}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Cys Trp Asn}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Phe Ile Glu Val Asn}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Ser Met Val Ile Leu}
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Gly Leu Lys}
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<211> 19
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Gln His Ala Ser Glu}
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<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Glu Arg Pro Pro Leu Gln Gln Pro Pro His Arg
Asp}
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 29
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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\sa{Tyr Glu Arg Pro Pro Leu Gln Gln Pro Pro His
Arg Asp Lys Lys Pro}
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Ser Cys Lys}
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<210> 1123
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1123
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\sa{Ser Ala Leu Pro Leu Glu Ser Gly Pro Thr Gly
Gln Asp Ser Val Gln}
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<210> 1124
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1124
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Thr Gly Leu Leu Thr Phe Leu Ala Trp Trp His
Glu Trp Ala Ser Gln}
\sac{Asp Ser Ser Ser Thr Ala Phe Glu Gly Gly
Thr Pro Glu Leu Ser}
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 1125
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
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<400> 1125
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\sa{Arg Gly Asp Cys}
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<210> 1126
\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Arg Gly Asp Ser}
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<211> 4
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<211> 4
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Ser}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Thr Asn Lys Asp Lys}
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Val Asp Phe Glu Glu Asp}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Ala Asp Ser Gly Glu Gly Asp Phe Leu Ala Glu
Gly Gly Gly Val Arg}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Glu Gly Gly Gly Val}
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<211> 13
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Ala Arg}
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\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1138
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\sa{Glu Gly Val Asn Asp Asn Glu Glu Gly Phe Phe
Ser Ala Arg}
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<210> 1139
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Ala Arg Tyr}
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 18
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1140
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\sa{Tyr Glu Lys Pro Gly Ser Pro Pro Arg Glu Val
Val Pro Arg Pro Arg}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<210> 1143
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<211> 8
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Gly Gly Asp Ser Pro}
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<211> 15
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Gly Gln Gln His His Leu Gly Gly Ala Lys Gln
Ala Gly Asp Val}
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<211> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1153
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\sa{Gly Pro Arg}
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<211> 10
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Gly Arg Gly Asp Ser Pro Ala Ser Ser
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<211> 9
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<211> 6
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
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\sa{Gly Arg Gly Asp Ser Pro}
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1158
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<210> 1159
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<211> 5
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<211> 6
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
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<211> 5
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1171
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<211> 4
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<211> 42
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1174
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Ala Lys Leu Leu Gly His Gln Asn Leu Lys
Gln Lys Ile Lys His}
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Leu Lys Ser Glu Val Ser}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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<211> 4
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1177
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Phe Met Arg Phe}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1178
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1180
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<211> 4
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1183
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\sa{Tyr Met Arg Phe}
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<211> 8
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<211> 8
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1185
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<211> 6
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1186
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\sa{Asp Pro Phe Leu Arg Phe}
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<210> 1187
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<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1187
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\sa{Glu Ile Leu Glu Val Pro Ser Thr}
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<210> 1188
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<211> 30
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1188
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Trp Thr Leu Asn Ser Ala Gly Tyr Leu Leu
Gly Pro His Ala Val}
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Gly Leu Thr Ser}
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Gly Trp Thr Leu Asn Ser Ala Gly Tyr Leu Leu
Gly Pro His Ala Val}
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Met Ala Arg Gly Ser Ala Leu Leu Leu Ala Ser
Leu Leu Leu Ala Ala}
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Pro Ala Lys Glu}
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Glu Leu Arg Pro Glu Asp Asp Met Lys Pro Gly
Ser Phe Asp Arg Ser}
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Thr Ile Ile Glu Phe Leu Ser Phe Leu His Leu
Lys Glu Ala Gly Ala}
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Ala Ser Ser Glu Asp Ile}
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Gly Pro His Ala Ile}
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Gly Leu Ala}
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<223> Descripción de la Secuencia
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Gly Pro His Ala Ile}
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Gly Trp Thr Leu Asn Ser Ala Gly Tyr Leu Leu
Gly Pro His Ala Ile}
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Gly Leu Thr}
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Ala Gly Tyr Leu Leu}
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Phe Ser Asp Lys His Gly}
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<223> Descripción de la Secuencia
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\sa{Gly Trp Thr Leu Asn Ser Ala Gly Tyr Leu Leu
Gly Pro Pro Pro Gly}
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<211> 20
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Gly Trp Thr Leu Asn Ser Ala Gly Tyr Leu Leu
Gly Pro Pro Pro Ala}
\sac{Leu Ala Leu Ala}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Gly Pro Arg Pro Lys}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1200
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\sa{Glu Leu Glu Pro Glu Asp Glu Ala Arg Pro Gly
Gly Phe Asp Arg Leu}
\sac{Gln Ser Glu Asp Lys Ala Ile Arg Thr Ile
Met Glu Phe Leu Ala Phe}
\sac{Leu His Leu Lys Glu Ala Gly Ala Leu}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Leu Gln Ser Glu Asp Lys Ala Ile Arg Thr Ile
Met Glu Phe Leu Ala}
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Leu}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Thr Ile Met Glu Phe Leu Ala Phe Leu His Leu
Lys Glu Ala Gly Ala}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Gly Pro Gln Gln Phe}
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Gly Trp Thr Leu Asn Thr Ala Trp Trp Leu Leu
Gly Pro His Ala}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Gly Pro His Ala}
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Gly Pro Pro Pro Ala}
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Gly Pro Arg Pro Lys}
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Met}
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Lys Pro}
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Cys His Ser Gly Tyr Val Gly Val Arg
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\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1217
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\sa{Pro Pro Gly His Phe Lys}
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\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
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<400> 1218
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\sa{Arg Thr Gly Gln Tyr Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1219
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1219
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Phe Asn Leu Pro Leu Gly Asn Tyr Lys Lys
Pro}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1220
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 24
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1220
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Pro Ala Leu Pro Glu Asp Gly Gly Ser Gly Ala
Phe Pro Pro Gly His}
\sac{Phe Lys Asp Pro Lys Arg Leu Tyr}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1221
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1221
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His Ala Glu Lys His Trp Phe Val Gly
Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1222
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1222
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Met His Ile Glu Ser Leu Asp Ser Tyr Thr
Cys}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1223
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1223
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Val Val Asp Ala Asp Glu Tyr Leu Ile Pro
Gln}
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1224
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Tyr Ala Ala Pro Leu Lys Pro Ala Lys Ser
Cys}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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\sa{Tyr Phe Asn Lys Pro Thr Gly Tyr Gly Ser Ser
Ser Arg Arg Ala Pro}
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1226
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ala Leu Leu Glu Thr Tyr Cys Ala Thr Pro Ala
Lys Ser Glu}
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1227
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Tyr Gly Ser Ser Ser Arg Arg Ala Pro Gln
Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1228
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Arg Val Ser Arg Arg Ser Arg}
\vskip1.000000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1229
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\sa{Tyr Ser Arg Val Ser Arg Arg Ser Arg}
\vskip1.000000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1230
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly His Lys}
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 22
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1231
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Val Arg Val Glu Gln Val Val Lys Pro Pro
Gln Asp Lys Thr Glu}
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 24
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1232
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Lys Lys Glu Lys Pro Glu Lys Lys Val Lys
Lys Ser Asp Cys Gly}
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1233
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1233
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Phe Leu Pro Ser Ser}
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 15
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1234
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Ala Gln Thr Asn Arg His Ile Leu Arg Phe
Asn Arg Pro Phe}
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1235
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ile Pro Val Lys Gln Ala Val His Gly Gln Phe
Leu Leu Pro Lys Gln}
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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Leu Asp Gly Val Leu}
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ala Leu Lys Arg Gln Gly Arg Thr Leu Tyr Gly
Phe Gly Gly}
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<211> 30
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Met Asp Val Leu Gly Arg Pro Lys Ile Pro
Leu Glu Thr Pro Ala}
\sac{Tyr Thr Gly Gln Pro Trp His Cys Gln His
Cys Phe Leu Leu}
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<210> 1239
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<211> 43
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1239
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Met Asn Thr Ile Thr Ile Cys Lys Phe Asp Val
Leu Asp Ala Glu Leu}
\sac{Leu Ser Thr Val Glu Gly Gly Tyr Ser Gly
Lys Asp Cys Leu Lys Asp}
\sac{Met Gly Gly Tyr Ala Leu Ala Gly Ala Gly
Ser}
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 38
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1240
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Ala Asp Lys Thr Val Lys Gly Pro Asp Gly
Leu Thr Ala Leu Glu}
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Gly Phe Met Glu Val Val}
\sac{Tyr Val Asp Ala Thr Lys}
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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\sa{Cys Lys Gln Leu Gln Arg Asp Arg Gln Val Tyr
Arg Ala Thr His Arg}
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1242
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\sa{Cys Glu Gly Asn Val Arg Val Ser Arg Glu Leu
Ala Gly His Thr Gly}
\sac{Tyr}
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<211> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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\sa{Cys Gly Ala Gly Glu Ser Gly Lys Ser Thr Ile
Val Lys Gln Met Lys}
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<210> 1244
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1244
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Asn Leu Lys Glu Asp Gly Ile Ser Ala Ala
Lys Asp Val Lys}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1245
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1245
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Lys Gln Leu Gln Lys Asp Lys Gln Val Tyr
Arg Ala Thr His Arg}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1246
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1246
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Glu Glu Gln Gly Met Leu Pro Glu Asp Leu
Ser}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1247
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1247
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Pro Gly Thr Cys Glu Ile Cys Ala Tyr Ala Ala
Cys Thr Gly Cys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1248
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1248
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\sa{Pro Asn Thr Cys Glu Ile Cys Ala Tyr Ala Ala
Cys Thr Gly Cys}
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\vskip0.400000\baselineskip
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1249
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\sa{Asn Asp Asp Cys Glu Leu Cys Val Asn Val Ala
Cys Thr Gly Cys Leu}
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Ser Thr Pro Leu Met Ser Trp Pro Trp Ser Pro
Ser Ala Leu Arg Leu}
\sac{Leu Gln Arg Pro Pro Glu Glu Pro Ala Ala
His Ala Asn Cys His Arg}
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Ser Thr Pro Leu Met Ser Trp Pro Trp Ser
Pro Ser Ala Leu Arg}
\sac{Leu Leu Gln Arg Pro Pro Glu Glu Pro Ala
Ala His Ala Asn Cys His}
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{His Asn Lys Gln Glu Gly Arg Asp His Asp Lys
Ser Lys Gly His Phe}
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Lys Ala His Arg Gly}
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Lys Ser Lys Gly His}
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Gly Lys Ala His Arg Gly}
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Ser Thr Ala Pro Leu Pro Trp Pro Trp Ser Pro
Ala Ala Leu Arg Leu}
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His Ala Asp Cys His Arg}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Tyr Ser Thr Ala Pro Leu Pro Trp Pro Trp Ser
Pro Ala Ala Leu Arg}
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Val His Ala Asp Cys His}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Val Gln Gly Glu Thr Ser Asn Asp Lys Ile Pro
Val Ala Leu Gly Leu}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Lys Leu}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Pro Pro Glu Asp Lys}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Val Ala}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1262
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Gln Glu Ala Leu Asp}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Ser}
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1278
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\sa{Asp Gly Glu Ala}
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Arg Pro Glu Lys Gln}
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Phe Asn Leu Asp Val Arg Phe Leu Val Val Lys
Glu Ala Val Asn Pro}
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Ala Pro Arg Gln Arg Gln Thr Leu Val Leu Phe
Pro Gly Asp Leu Arg}
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Phe Cys Asn Ala Asp}
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Cys Ser Cys Ser Pro Val His Pro Gln Gln Ala
Phe Cys Asn Ala Asp}
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Leu Arg}
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Thr Leu Ile Lys Thr}
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Thr Gln Ser Val Ser Ser}
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Lys Thr Ile Val}
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Ser Cys Ser Leu Pro Gln Thr Ser Gly Leu Gln
Lys Pro Glu Ser}
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<223> Descripción de la Secuencia
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Phe}
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<211> 8
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Ile Ile Gly Gly Arg Glu Ser Arg Pro
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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\sa{His Ser Asp Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser
Arg Tyr Arg Lys Gln}
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Leu Gly Lys Arg Tyr Lys}
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Arg Tyr Arg Arg Gln}
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{His Ser Asp Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser
Arg Tyr Arg Lys Gln}
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Leu Gly Lys Arg Tyr Lys}
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Arg Tyr Arg Lys Gln}
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Leu}
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Met Ala Val Lys Lys}
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{His Ser Asp Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser
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Leu Gly Lys Arg Tyr Lys}
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1306
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys Gln
Met Ala Val Lys Lys}
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Lys Gln Arg Val Lys Asn}
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<210> 1307
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<211> 23
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
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\sa{Gln Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val
Leu Gly Lys Arg Tyr}
\sac{Lys Gln Arg Val Lys Asn Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 1308
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<211> 11
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1308
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Lys Arg Tyr Lys Gln Arg Val Lys Asn
Lys}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1309
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1309
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Lys Gln Arg Val Lys Asn Lys}
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1310
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Val Ala His Gly Ile Leu Asn Glu Ala Tyr
Arg Lys Val Leu Asp}
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Leu Val Ala}
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<211> 29
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1311
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Val Ala His Glu Ile Leu Asn Glu Ala Tyr
Arg Lys Val Leu Asp}
\sac{Gln Leu Ser Ala Arg Lys Tyr Leu Gln Ser
Met Val Ala}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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<211> 20
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1312
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Asp Glu Asp Ser Asp Gly Asp Arg Pro Gln
Ala Ser Pro Gly Leu}
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<210> 1313
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<211> 52
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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<211> 29
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1314
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\sa{Pro Glu Gly Lys Gly Glu Gln Glu His Ser Gln
Gln Lys Glu Glu Glu}
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Phe Arg Gly}
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 16
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1315
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Glu Glu Glu Glu Glu Met Ala Val Val Pro Gln
Gly Leu Phe Arg Gly}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1316
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 49
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1316
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1317
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 48
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1317
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Trp Pro Gln Ala Pro Ala Asp Gly Ala Gly
Lys Thr Gly Ala Glu}
\sac{Glu Ala Gln Pro Pro Glu Gly Lys Gly Ala
Arg Glu His Ser Arg Gln}
\sac{Glu Glu Glu Glu Glu Thr Ala Gly Ala Pro
Gln Gly Leu Phe Arg Gly}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1318
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 49
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 50
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1320
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Leu Ser Phe Arg Ala Pro Ala Tyr Gly Phe Arg
Gly Pro Gly Leu Gln}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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<210> 1322
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 52
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1322
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1323
\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1323
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\sa{Gly Glu Leu Glu His Ser Gln Gln Glu Glu Asp
Gly Glu Glu Ala Met}
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Gly}
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<210> 1324
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\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1324
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gln Glu Glu Glu Glu Glu Thr Ala Gly Ala Pro
Gln Gly Leu Phe Arg}
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1325
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1325
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Pro Gly}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys}
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 4
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Asp Tyr Val Pro Met Leu}
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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Leu}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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Lys}
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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Pro Gly Tyr}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1333
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<211> 13
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1334
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Lys Ala Leu Arg Arg Gln Glu Ala Val Asp
Ala Leu}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1335
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1335
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ile Thr Ser Phe Glu Glu Ala Lys Gly Leu Asp
Arg Ile Asn Glu Arg}
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1336
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1336
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Leu Lys Lys Phe Asn Ala Arg Arg Lys Leu Lys
Gly Ala Ile Leu Thr}
\sac{Thr Met Leu Ala}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1337
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1337
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Pro Leu Ser Arg Thr Leu Ser Val Ser
Ser}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1338
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1338
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Pro Leu Arg Arg Thr Leu Ser Val Ala
Ala}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1339
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<211> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1339
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Leu Gln Asn Arg Arg Gly Leu Asp Leu Leu Phe
Leu Lys Glu Gly Gly}
\sac{Leu}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1340
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1340
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Leu Arg Arg Ala Ser Leu Gly}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1341
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1341
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Phe Lys Lys Ser Phe Lys Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1342
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1342
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Lys Ala Leu His Arg Gln Glu Thr Val Asp
Ala Leu}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1343
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1343
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\sa{Lys Arg Thr Leu Arg Arg}
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<210> 1344
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<211> 14
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1344
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Thr Lys Arg Ser Gly Ser Val Tyr Glu Pro
Leu Lys Ile}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1345
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<211> 26
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1345
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Ile Gly Ala Val Leu Lys Val Leu Thr Thr
Gly Leu Pro Ala Leu}
\sac{Ile Ser Trp Ile Lys Arg Lys Arg Gln
Gln}
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<210> 1346
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<211> 9
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1346
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\sa{Arg Arg Lys Ala Ser Gly Pro Pro Val}
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 1347
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 17
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1347
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Phe Ala Arg Lys Gly Ala Leu Arg Gln Lys
Asn Val His Glu Val}
\sac{Lys}
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<210> 1348
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1348
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Phe Ala Arg Lys Gly Ala Leu Glu Gln Lys
Asn Val His Glu Val}
\sac{Lys Asn}
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1349
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\sa{Ser Phe Val Asn Ser Glu Phe Leu Lys Pro Glu
Val Lys Ser}
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<210> 1350
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<211> 11
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1350
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\sa{Ser Tyr Thr Asn Pro Glu Phe Val Ile Asn
Val}
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<210> 1351
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<211> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1351
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ala Gly Asn Lys Val Ile Ser Pro Ser Glu Asp
Arg Arg Gln Cys}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1352
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1352
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Pro Lys Thr Pro Glu Glu Lys Thr Ala Asn
Thr Ile Ser Lys Phe}
\sac{Asp Cys}
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<210> 1353
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 29
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1353
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Leu Leu Tyr Glu Met Leu Ala Gly Gln Ala Pro
Phe Glu Gly Glu Asp}
\sac{Glu Asp Glu Leu Phe Gln Ser Ile Met Glu
His Asn Val}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1354
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1354
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asn Tyr Pro Leu Glu Leu Tyr Glu Arg Val Arg
Thr Gly Cys}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1355
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<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1355
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Val Arg Lys Arg Thr Leu Arg Arg Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1356
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1356
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Asp Asn Gln Ile Lys Lys Met}
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<210> 1357
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1357
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ile Tyr Gly Glu Phe}
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<211> 5
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1358
\vskip1.000000\baselineskip
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<211> 17
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1359
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Thr Tyr Ala Asp Phe Ile Ala Ser Gly Arg Thr
Gly Arg Arg Asn Ala}
\sac{Ile}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1360
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<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1360
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gln Lys Arg Pro Ser Gln Arg Ser Lys Tyr
Leu}
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<210> 1361
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<211> 9
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
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<400> 1361
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\sa{Arg Arg Glu Glu Glu Thr Glu Glu Glu}
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<211> 7
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1362
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\sa{Arg Arg Lys Ala Ser Gly Pro}
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\vskip0.400000\baselineskip
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<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1363
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Arg Leu Ile Glu Asp Asn Glu Tyr Thr Ala
Arg Gly}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1364
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1364
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Pro Leu Ala Arg Thr Leu Ser Val Ala Gly Leu
Pro Gly Lys Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1365
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 32
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1365
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Glu Ala Lys Glu Lys Arg Gln Glu Gln Ile
Ala Lys Arg Arg Arg}
\sac{Leu Ser Ser Leu Arg Ala Ser Thr Ser Lys
Ser Gly Gly Ser Gln Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1366
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1366
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Ser Phe Val His His Gly Phe Phe Asn Phe
Arg Val Ser Trp Arg}
\sac{Glu Met Leu Ala}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1367
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1367
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Val Ala Pro Ser Asp Ser Ile Gln Ala Glu Glu
Trp Tyr Phe Gly Lys}
\sac{Ile Thr Arg Arg Glu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1368
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1368
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His Arg His Phe Leu Arg}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1369
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1369
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Cys Leu Gly Thr Val Gln Gly Gln Phe Pro
Leu Cys Tyr His Phe}
\sac{Leu Ser Ala Pro Gly Arg Phe Gln Glu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1370
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1370
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\sa{Met Tyr Ser Asn Val Ile Gly Thr Val Thr Ser
Gly Lys Arg}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1371
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\sa{Phe Tyr Lys Ala Asp Gly Val Val Phe Ser Ile
Tyr Asp Val Pro Gly}
\sac{Arg Gln Val Pro Leu Ser Ala Arg Gly}
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<210> 1372
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1372
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\sa{Trp Ser Pro Gln Glu Glu Asp Arg Ile Ile Glu
Gly Gly Ile Tyr Asp}
\sac{Ala Asp Leu Asn}
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Val Ser Ser Ala Glu Gly Trp His Gly Asn Val
Thr Leu Asn Ile Arg}
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\sa{Pro Ser Thr Gly}
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Cys Ser Pro Cys His Ala Met Lys Met Asn
Ile}
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Glu Val Ser Phe Leu Asn Cys Ser Leu Asp Asn
Gly Gly Cys Thr Pro}
\sac{Leu Leu Pro Arg Gly Gly Gly Leu Ala Ala
Leu}
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Met Ala Pro Glu Glu Ile Ile Met Asp Arg Pro
Phe Leu Phe Val Val}
\sac{Arg His Asn Pro Thr Gly Thr Val Leu Phe
Met Gly Gln Val Met Glu}
\sac{Pro}
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<211> 36
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1377
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Glu Asn Gly Gly Phe Cys Ser Gly Val Cys
His Asn Leu Pro Gly}
\sac{Thr Phe Glu Cys Ile Cys Gly Pro Asp Ser
Ala Leu Val Arg His Ile}
\sac{Gly Thr Asp Cys}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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\sa{His Pro Pro Cys Cys Leu Tyr Gly Lys Cys Arg
Arg Tyr Pro Gly Cys}
\sac{Ser Ser Ala Ser Cys Cys Gln Leu}
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<210> 1379
\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1379
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\sa{Glu Asp Asn Cys Ile Ala Glu Asp Tyr Gly Lys
Cys Thr Trp Gly Gly}
\sac{Thr Lys Cys Cys Arg Gly Arg Pro Cys Arg
Cys Ser Met Ile Gly Thr}
\sac{Asn Cys Glu Cys Thr Pro Arg Leu Ile Met
Glu Gly Leu Ser Phe Ala}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1380
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Gly Cys Leu Pro His Asn Arg Phe Cys Asn
Ala Leu Ser Gly Pro}
\sac{Arg Cys Cys Ser Gly Leu Lys Cys Lys Glu
Leu Ser Ile Trp Asp Ser}
\sac{Arg Cye Leu}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1381
\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1381
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\sa{Cys Asn Cys Lys Ala Pro Glu Thr Ala Leu Cys
Ala Arg Arg Cys Gln}
\sac{Gln His}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1382
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 60
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 60
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<211> 36
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1384
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Phe Thr Asn Val Ser Cys Thr Thr Ser Lys Glu
Cys, Trp Ser Val Cys}
\sac{Gln Arg Leu His Asn Thr Ser Arg Gly Lys
Cys Met Asn Lys Lys Cys}
\sac{Arg Cys Tyr Ser}
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<210> 1385
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<211> 36
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1385
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Met Cys Met Pro Cys Phe Thr Thr Asp His Gln
Met Ala Arg Lys Cys}
\sac{Asp Asp Cys Cys Gly Gly Lys Gly Arg Gly
Lys Cys Tyr Gly Pro Gln}
\sac{Cys Leu Cys Arg}
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<211> 13
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Glu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Gly Arg His Tyr
Ser Cys}
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<211> 31
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1387
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ala Cys Ser Gly Arg Gly Ser Arg Cys Gln Cys
Cys Met Gly Leu Arg}
\sac{Cys Gly Arg Gly Asn Pro Gln Lys Cys Ile
Gly Ala His Asp Val}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Gly Arg Cys Cys His Pro Ala Cys Gly Lys Asn
Tyr Ser Cys}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1389
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\sa{Arg Asp Cys Cys Tyr His Pro Thr Cys Asn Met
Ser Asn Pro Gln Ile}
\sac{Cys}
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<211> 13
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Tyr Cys Cys His Pro Ala Cys Gly Lys Asn Phe
Asp Cys}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1391
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\sa{Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Ala Trp Arg
Cys}
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<211> 13
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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\sa{Ile Cys Cys Asn Pro Ala Cys Gly Pro Lys Tyr
Ser Cys}
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<210> 1393
\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1393
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\sa{Arg Asp Cys Cys Thr Arg Lys Cys Lys Asp Arg
Arg Cys Lys Met Lys}
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<211> 24
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
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<400> 1394
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\sa{Cys Lys Ser Gly Ser Ser Cys Ser Thr Ser Tyr
Asn Cys Cys Arg Ser}
\sac{Cys Asn Tyr Thr Lys Arg Cys Tyr}
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<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1395
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Lys Gly Lys Gly Ala Lys Cys Ser Arg Leu
Met Tyr Asp Cys Cys}
\sac{Thr Gly Ser Cys Arg Ser Gly Lys Cys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1396
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 26
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1396
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Lys Gly Lys Gly Ala Pro Cys Arg Lys Thr
Met Tyr Asp Cys Cys}
\sac{Ser Gly Ser Cys Gly Arg Arg Gly Lys
Cys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1397
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 26
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1397
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Lys Leu Lys Gly Gln Ser Cys Arg Lys Thr
Ser Tyr Asp Cys Cys}
\sac{Ser Gly Ser Cys Gly Arg Ser Gly Lys
Cys}
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 1398
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1398
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Thr Lys Cys Lys Phe Leu Lys Lys
Cys}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1399
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1399
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\sa{Arg Asp Cys Cys Thr Lys Lys Cys Lys Asp Arg
Gln Cys Lys Gln Arg}
\sac{Cys Cys Ala}
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<210> 1400
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1400
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Glu Phe Thr Asp Val Asp Cys Ser Val Ser Lys
Glu Cys Trp Ser Val}
\sac{Cys Lys Asp Leu Phe Gly Val Asp Arg Gly
Lys Cys met Gly Lys Lys}
\sac{Cys Arg Cys Tyr Gln}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1401
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 37
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1401
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Val Glu Ile Asn Val Lys Cys Ser Gly Ser
Pro Gln Cys Leu Lys}
\sac{Pro Cys Lys Asp Ala Gly Met Arg Phe Gly
Lys Cys Met Asn Arg Lys}
\sac{Cys His Cys Thr Pro}
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1402
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Val Glu Ile Asn Val Lys Cys Ser Gly Ser
Pro Gln Cys Leu Lys}
\sac{Pro Cys Lys Asp Ala Gly Met Arg Phe Gly
Lys Cys Met Asn Arg Lys}
\sac{Cys His Cys Thr Pro}
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Ile Lys Cys Asn Cys Lys Arg His Val Ile Lys
Pro His Ile Cys Arg}
\sac{Lys Ile Cys Gly Lys Asn}
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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\sa{Thr Ile Ile Asn Val Lys Cys Thr Ser Pro Lys
Gln Cys Leu Pro Pro}
\sac{Cys Lys Ala Gln Phe Gly Gln Ser Ala Gly
Ala Lys Cys Met Asn Gly}
\sac{Lys Cys Lys Cys Tyr Pro His}
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Phe Asp Arg Ala}
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 44
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1406
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ala Asp Cys Ser Ala Thr Gly Asp Thr Cys Asp
His Thr Lys Lys Cys}
\sac{Cys Asp Asp Cys Tyr Thr Cys Arg Cys Gly
Thr Pro Trp Gly Ala Asn}
\sac{Cys Arg Cys Asp Tyr Tyr Lys Ala Arg Cys
Asp Thr}
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1407
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ala Phe Cys Asn Leu Arg Met Cys Gln Leu Ser
Cys Arg Ser Leu Gly}
\sac{Leu Leu Gly Lys Cys Ile Gly Asp Lys Cys
Glu Cys Val Lys His}
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211>35
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1408
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Ser Cys Ile Asp Thr Ile Pro Lys Ser Arg
CyS Thr Ala Phe Gln}
\sac{Cys Lys His Ser Met Lys Tyr Arg Leu Ser
Phe Cys Arg Lys Thr Cys}
\sac{Gly Thr Cys}
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<210> 1409
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1409
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\sa{Phe Leu Pro Leu Ile Leu Gly Lys Leu Val Lys
Gly Leu Leu}
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1410
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ile Asn Leu Lys Ala Ile Ala Ala Leu Val Lys
Lys Val Leu}
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<210> 1411
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1411
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ile Asn Leu Lys Ala Leu Ala Ala Leu Ala Lys
Lys Ile Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1412
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ile Asn Leu Lys Ala Leu Ala Ala Leu Ala Lys
Ala Leu Leu}
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<211> 14
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1413
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\sa{Ile Asn Leu Lys Ala Leu Ala Ala Leu Ala Lys
Arg Leu Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 1414
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1414
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ile Asn Leu Lys Ala Lys Ala Ala Leu Ala Lys
Lys Leu Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1415
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\sa{Ile Asn Trp Lys Gly Ile Ala Ala Met Ala Lys
Lys Leu Leu}
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1416
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\sa{Phe Met Ser Ser His Gln Ser Gln Ala Ser Leu
Glu Leu Ala Ile Lys}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1417
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Ala Phe Ser Leu Tyr}
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<211> 34
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400>1418
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\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Trp Ser Pro Lys Glu Glu Asp Arg Ile Ile Pro
Gly Gly Ile Tyr Asn}
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Ala Leu His Phe Ala Ile}
\sac{Ser Glu}
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
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<400> 1419
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\sa{Tyr Thr Ser Leu Ile His Ser Leu Ile Glu Glu
Ser Gln Asn Gln Gln}
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Asp Lys Trp Ala Ser Leu}
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<211> 38
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1420
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\sa{Asn Asn Leu Leu Arg Ala Ile Glu Ala Gln Gln
His Leu Leu Gln Leu}
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Arg Ile Leu Ala Val Glu}
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1421
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\sa{Tyr Thr Asn Thr Ile Tyr Thr Leu Leu Glu Glu
Ser Gln Asn Gln Gln}
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Asp Lys Trp Ala Ser Leu}
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1422
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 36
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1422
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Thr Gly Ile Ile Tyr Asn Leu Leu Glu Glu
Ser Gln Asn Gln Gln}
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Asp Lys Trp Ala Asn Leu}
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1423
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 36
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1423
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Thr Ser Leu Ile Tyr Ser Leu Leu Glu Lys
Ser Gln Thr Gln Gln}
\sac{Glu Lys Asn Glu Gln Glu Leu Leu Glu leu
Asp Lys Trp Ala Ser Leu}
\sac{Trp Asn Trp Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1424
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 36
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1424
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Leu Glu Ala Asn Ile Ser Lys Ser Leu Glu Gln
Ala Gln Ile Gln Gln}
\sac{Glu Lys Asn Met Tyr Glu Leu Gln Lys Leu
Asn Ser Trp Asp Ile Phe}
\sac{Gly Asn Trp Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1425
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 36
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1425
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Leu Glu Ala Asn Ile Ser Gln Ser Leu Glu Gln
Ala Gln Ile Gln Gln}
\sac{Glu Lys Asn Met Tyr Glu Leu Gln Lys Leu
Asn Ser Trp Asp Val Phe}
\sac{Thr Asn Trp Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1426
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 41
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1426
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Gly Gly Asn Asn Leu Leu Arg Ala Ile Glu
Ala Gln Gln His Leu}
\sac{Leu Gln Leu Thr Val Trp Gly Ile Lys Gln
Leu Gln Ala Arg Ile Leu}
\sac{Ala Val Glu Arg Tyr Leu Lys Asp Gln}
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 1427
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Glu Met Leu Arg Leu}
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Arg Val Thr Ala Ile Glu}
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<212> PRT
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Ile Lys Glu Asn Lys}
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Gln Glu Leu Asp Lys Tyr}
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Met Gln Ser Thr}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Ile Lys Glu Asn Lys}
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<223> Descripción de la Secuencia
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Ile Lys Glu Asn Lys}
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<211> 34
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Lys Glu Asn Lys Cys}
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Gln Glu Leu Asp Lys Tyr}
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<211> 34
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Asn Lys Cys Asn Gly}
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Leu Asp Lys Tyr Lys Asn}
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<223> Descripción de la Secuencia
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<400> 1436
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\sa{Val Ala Val Ser Lys Val Leu His Leu Glu Gly
Glu Val Asn Lys Ile}
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Ser Leu Ser Asn Gly Val}
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<211> 33
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
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Val Asn Lys Ile Ala}
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Leu Ser Asn Gly Val Ser}
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<211> 33
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
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\sa{Val Ser Lys Val Leu His Leu Glu Gly Glu Val
Asn Lys Ile Ala Leu}
\sac{Leu Ser Thr Asn Lys Ala Val Val Ser Leu
Ser Asn Gly Val Ser Val}
\sac{Leu}
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<211> 33
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1439
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\sa{Ser Lys Val Leu His Leu Glu Gly Glu Val Asn
Lys Ile Ala Leu Leu}
\sac{Ser Thr Asn Lys Ala Val Val Ser Leu Ser
Asn Gly Val Ser Val Leu}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
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Ile Ala Leu Leu Ser}
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Gly Val Ser Val Leu Thr}
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<211> 33
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1441
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\sa{Leu Glu Gly Glu Val Asn Lys Ile Ala Leu Leu
Ser Thr Asn Lys Ala}
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Leu Thr Ser Lys Val Leu}
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<211> 33
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1442
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Asn Lys Ala Val Val}
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Ser Lys Val Leu Asp Leu}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Lys Ala Val Val Ser}
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
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Ala Val Val Ser Leu}
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Val Leu Asp Leu Lys Asn}
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Val Val Ser Leu Ser}
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Leu Asp Leu Lys Asn Tyr}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Lys Ile Ala Leu Leu Ser Thr Asn Lys Ala Val
Val Ser Lau Ser Asn}
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Asp Leu Lys Asn Tyr Ile}
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<223> Descripción de la Secuencia
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Ser Leu Ser Asn Gly}
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
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Leu Ser Asn Gly Val}
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Lys Asn Tyr Ile Asp Lys}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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<211> 35
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1451
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\sa{Thr Leu Asn Asn Ser Val Ala Leu Asp Pro Ile
Asp Ile Ser Ile Glu}
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Ser Lys Glu Trp Ile Arg}
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<210> 1452
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<211> 35
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1452
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\sa{Leu Asn Asn Ser Val Ala Leu Asp Pro Ile Asp
Ile Ser Ile Glu Leu}
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Lys Glu Trp Ile Arg Arg}
\sac{Ser Asn Gln}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1453
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 35
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Asn Asn Ser Val Ala Leu Asp Pro Ile Asp Ile
Ser Ile Glu Leu Asn}
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Glu Trp Ile Arg Arg Ser}
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<210> 1454
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<211> 35
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1454
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asn Ser Val Ala Leu Asp Pro Ile Asp Ile Ser
Ile Glu Leu Asn Lys}
\sac{Ala Lys Ser Asp Leu Glu Glu Ser Lys Glu
Trp Ile Arg Arg Ser Asn}
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Glu Leu Asn Lys Ala}
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Ile Arg Arg Ser Asn Gln}
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Val Ala Leu Asp Pro Ile Asp Ile Ser Ile Glu
Leu Asn Lys Ala Lys}
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Arg Arg Ser Asn Gln Lys}
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Ala Leu Asp Pro Ile Asp Ile Ser Ile Glu Leu
Asn Lys Ala Lys Ser}
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Arg Ser Asn Gln Lys Leu}
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Lys Ala Lys Ser Asp}
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<223> Descripción de la Secuencia
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Ala Lys Ser Asp Leu}
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<223> Descripción de la Secuencia
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Gln Lys Leu Asp Ser Ile}
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Ser Asp Leu Glu Glu}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Asp Leu Glu Glu Ser}
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Leu Asp Ser Ile Gly Asn}
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Leu Glu Glu Ser Lys}
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Asp Ser Ile Gly Asn Trp}
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<223> Descripción de la Secuencia
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Glu Glu Ser Lys Glu}
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Glu Ser Lys Glu Trp}
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
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Ser Lys Glu Trp Ile}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
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\sa{Thr Ala Ala Val Ala Leu Val Glu Ala Lys Gln
Ala Arg Ser Asp Ile}
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<211> 35
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
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\sa{Ala Val Ala Leu Val Glu Ala Lys Gln Ala Arg
Ser Asp Ile Glu Lys}
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Ala Val Gln Ser Val Gln}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
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Glu Lys Leu Lys Glu}
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Ser Val Gln Ser Ser Ile}
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
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\sa{Val Glu Ala Lys Gln Ala Arg Ser Asp Ile Glu
Lys Leu Lys Glu Ala}
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Val Gln Ser Ser Ile Gly}
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
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Leu Lys Glu Ala Ile}
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Gln Ser Ser Ile Gly Asn}
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
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Lys Glu Ala Ile Arg}
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Ser Ser Ile Gly Asn Leu}
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Glu Ala Ile Arg Asp}
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Ser Ile Gly Asn Leu Ile}
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
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Ala Ile Arg Asp Thr}
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Arg Asp Thr Asn Lys}
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
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Asp Thr Asn Lys Ala}
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<223> Descripción de la Secuencia
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Ala Val Gln Ser Val}
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Val Gln Ser Val Gln}
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Lys Ser Val Gln Asp Tyr}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1480
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\sa{Ala Ile Arg Asp Thr Asn Lys Ala Val Gln Ser
Val Gln Ser Ser Ile}
\sac{Gly Asn Leu Ile Val Ala Ile Lys Ser Val
Gln Asp Tyr Val Asn Lys}
\sac{Glu Ile Val}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1481
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\sa{Thr Trp Gln Glu Trp Glu Arg Lys Val Asp Phe
Leu Glu Glu Asn Ile}
\sac{Thr Ala Leu Leu Glu Glu Ala Gln Ile Gln
Gln Glu Lys Asn Met Tyr}
\sac{Glu Leu Gln Lys Leu Asn Ser Trp Asp Val
Phe Gly Asn Trp Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 1482
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 35
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1482
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Trp Gln Glu Trp Glu Arg Lys Val Asp Phe Leu
Glu Glu Asn Ile Thr}
\sac{Ala Leu Leu Glu Glu Ala Gln Ile Gln Gln
Glu Lys Asn Met Tyr Glu}
\sac{Leu Gln Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1483
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 35
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1483
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gln Glu Trp Glu Arg Lys Val Asp Phe Leu Glu
Glu Asn Ile Thr Ala}
\sac{Leu Leu Glu Glu Ala Gln Ile Gln Gln Glu
Lys Asn Met Tyr Glu Leu}
\sac{Gln Lys Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 1484
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 35
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1484
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Glu Trp Glu Arg Lys Val Asp Phe Leu Glu Glu
Asn Ile Thr Ala Leu}
\sac{Leu Glu Glu Ala Gln Ile Gln Gln Glu Lys
Asn Met Tyr Glu Leu Gln}
\sac{Lys Leu Asn}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1485
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 35
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1485
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Trp Glu Arg Lys Val Asp Phe Leu Glu Glu Asn
Ile Thr Ala Leu Leu}
\sac{Glu Glu Ala Gln Ile Gln Gln Glu Lys Asn
Met Tyr Glu Leu Gln Lys}
\sac{Leu Asn Ser}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1486
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 35
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1486
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Glu Arg Lys Val Asp Phe Leu Glu Glu Asn Ile
Thr Ala Leu Leu Glu}
\sac{Glu Ala Gln Ile Gln Gln Glu Lys Asn Met
Tyr Glu Leu Gln Lys Leu}
\sac{Asn Ser Trp}
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 35
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1487
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Lys Val Asp Phe Leu Glu Glu Asn Ile Thr
Ala Leu Leu Glu Glu}
\sac{Ala Gln Ile Gln Gln Glu Lys Asn Met Tyr
Glu Leu Gln Lys Leu Asn}
\sac{Ser Trp Asp}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1488
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 35
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1488
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Val Asp Phe Leu Glu Glu Asn Ile Thr Ala
Leu Leu Glu Glu Ala}
\sac{Gln Ile Gln Gln Glu Lys Asn Met Tyr Glu
Leu Gln Lys Leu Asn Ser}
\sac{Trp Asp Val}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1489
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 35
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1489
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Val Asp Phe Leu Glu Glu Asn Ile Thr Ala Leu
Leu Glu Glu Ala Gln}
\sac{Ile Gln Gln Glu Lys Asn Met Tyr Glu Leu
Gln Lys Leu Asn Ser Trp}
\sac{Asp Val Phe}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1490
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 35
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1490
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Phe Leu Glu Glu Asn Ile Thr Ala Leu Leu
Glu Glu Ala Gln Ile}
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Lys Leu Asn Ser Trp Asp}
\sac{Val Phe Gly}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1491
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 35
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1491
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Phe Leu Glu Glu Asn Ile Thr Ala Leu Leu Glu
Glu Ala Gln Ile Gln}
\sac{Gln Glu Lys Asn Met Tyr Glu Leu Gln Lys
Leu Asn Ser Trp Asp Val}
\sac{Phe Gly Asn}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1492
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 35
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1492
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Pro Asp Ala Val Tyr Leu His Arg Ile Asp Leu
Gly Pro Pro Ile Ser}
\sac{Leu Glu Arg Leu Asp Val Gly Thr Asn Leu
Gly Asn Ala Ile Ala Lys}
\sac{Leu Glu Asp}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1493
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 34
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1493
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Leu Glu Arg Leu Asp Val Gly Thr Asn Leu Gly
Asn Ala Ile Ala Lys}
\sac{Leu Glu Ala Lys Glu Leu Leu Glu Ser Ser
Asp Gln Ile Leu Arg Ser}
\sac{Met Lys}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1494
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 34
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1494
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Leu His Arg Ile Asp Leu Gly Pro Pro Ile Ser
Leu Glu Arg Leu Asp}
\sac{Val Gly Thr Asn Leu Gly Asn Ala Ile Ala
Lys Leu Glu Ala Lys Glu}
\sac{Leu Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211>34
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1495
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\sa{His Arg Ile Asp Leu Gly Pro Pro Ile Ser Leu
Glu Arg Leu Asp Val}
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Leu Glu Ala Lys Glu Leu}
\sac{Leu Glu}
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 34
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1496
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Ile Asp Leu Gly Pro Pro Ile Ser Leu Glu
Arg Leu Asp Val Gly}
\sac{Thr Asn Leu Gly Asn Ala Ile Ala Lys Leu
Glu Ala Lys Glu Leu Leu}
\sac{Glu Ser}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1497
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 34
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1497
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ile Asp Leu Gly Pro Pro Ile Ser Leu Glu Arg
Leu Asp Val Gly Thr}
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Ala Lys Glu Leu Leu Glu}
\sac{Ser Ser}
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 34
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1498
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Leu Gly Pro Pro Ile Ser Leu Glu Arg Leu
Asp Val Gly Thr Asn}
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Lys Glu Leu Leu Glu Ser}
\sac{Ser Asp}
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<211> 34
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1499
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\sa{Leu Gly Pro Pro Ile Ser Leu Glu Arg Leu Asp
Val Gly Thr Asn Leu}
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Glu Leu Leu Glu Ser Ser}
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<211> 34
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1500
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Pro Pro Ile Ser Leu Glu Arg Leu Asp Val
Gly Thr Asn Leu Gly}
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Leu Leu Glu Ser Ser Asp}
\sac{Gln Ile}
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<211> 34
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1501
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\sa{Pro Pro Ile Ser Leu Glu Arg Leu Asp Val Gly
Thr Asn Leu Gly Asn}
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Leu Glu Ser Ser Asp Gln}
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<211> 34
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1502
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\sa{Pro Ile Ser Leu Glu Arg Leu Asp Val Gly Thr
Asn Leu Gly Asn Ala}
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Glu Ser Ser Asp Gln Ile}
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<211> 34
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1503
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Leu Glu Arg Leu Asp Val Gly Thr Asn Leu
Gly Asn Ala Ile Ala}
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Ser Asp Gln Ile Leu Arg}
\sac{Ser Met}
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<211> 34
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1504
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Leu Glu Arg Leu Asp Val Gly Thr Asn Leu Gly
Asn Ala Ile Ala Lys}
\sac{Leu Glu Ala Lys Glu Leu Leu Glu Ser Ser
Asp Gln Ile Leu Arg Ser}
\sac{Met Lys}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1505
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 22
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1505
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\sa{Tyr Leu Cys Glu Phe Cys Leu Lys Tyr Gly Arg
Ser Leu Lys Cys Leu}
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<210> 1506
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1506
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\sa{Ala Ser Thr Thr Thr Asn Tyr Thr}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1507
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1507
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ala Ser Thr Thr Thr Asn Tyr Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 1508
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
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<400> 1508
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Gln Asn Tyr Pro Ile Val Gln}
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 1509
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1509
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Glu Leu Asp Lys Trp Ala}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1510
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1510
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Gly Val Val Asn Ala Ser Ser Arg Leu
Ala}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1511
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1511
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Gly Arg Arg Gln Pro Ile Pro Lys
Ala}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1512
\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1512
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Leu Thr Thr Gly Ser Val Val Ile Val Gly Arg
Ile Ile Leu Ser Gly}
\sac{Arg Pro Ala Val Val Pro Asp}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1513
\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1513
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Ser Val Val Ile Val Gly Arg Ile Ile Leu
Ser Gly Arg}
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<210> 1514
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1514
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Pro Leu Gly Phe Phe Pro Asp His Gln Leu Asp
Pro Ala Phe Gly Ala}
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Pro}
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<210> 1515
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\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1515
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Met Gln Trp Asn Ser Thr Thr Phe His Gln Thr
Leu Gln Asp Pro Arg}
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Gly}
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\vskip0.400000\baselineskip
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<211> 11
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1516
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Met Gln Trp Asn Ser Thr Ala Phe His Gln
Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 1517
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<211> 8
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<211> 21
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1518
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\sa{Cys Thr His Gly Ile Arg Pro Val Val Ser Thr
Gln Leu Leu Leu Asn}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Ser Glu Asn Tyr Pro Ile Val}
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1520
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<211> 15
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1521
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\sa{Arg Ile Gln Arg Gly Pro Gly Arg Ala Phe Val
Thr Ile Gly Lys}
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1522
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\sa{Ala Ser Thr Thr Thr Asn Tyr Thr}
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<210> 1523
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1523
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\sa{Ala Ser Thr Thr Thr Asn Tyr Thr}
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<210> 1524
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1524
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Ile Gln Arg Gly Pro Gly Arg Ala Phe Val
Thr Ile Gly Lys}
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1525
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asn Asn Leu Leu Arg Ala Ile Glu Ala Gln Gln
His Leu Leu Gln Leu}
\sac{Thr Val Trp Gly Ile Lys Gln Leu Gln Ala
Arg Ile Leu Ala Val Glu}
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<210> 1526
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1526
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Gly Pro Gly Arg Ala Phe Val Thr
Ile}
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1527
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Phe Phe Gly}
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 36
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1528
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Thr Ser Leu Ile His Ser Leu Ile Glu Glu
Ser Gln Asn Gln Gln}
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Asp Lys Trp Ala Ser Leu}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<211> 2
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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\sa{Thr Ser Lys}
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<211> 3
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1535
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 16
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1536
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Asn Arg Trp Glu Asp Pro Gly Lys Gln Leu
Tyr Asn Val Glu Ala}
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 1537
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1537
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Leu Arg Ala His Ala Val Asp Val Asn
Gly}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1538
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1538
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Trp Ser Lys Met Asp Gln Leu Ala Lys Glu Leu
Thr Ala Glu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1539
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1539
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Thr Pro Arg Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1540
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Gly Glu Leu Gln Asn Gln Leu Ile Arg Lys Ser
Asn}
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<210> 1541
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<211> 17
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1541
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\sa{Gly Glu Tyr Gln Lys Met Leu Asn Leu Arg Ala
Glu Val Lys Lys Asn}
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<210> 1542
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1542
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Pro Phe Thr Arg Asn Tyr Tyr Val Arg Ala Val
Leu His Leu}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1545
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\sa{Ala Pro Arg Leu Pro Gln Cys Gln Gly Asp Asp
Gln Glu Lys Cys Leu}
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Cys Arg Phe Pro Arg Gly}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
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<211> 9
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Trp Ala Gly Gly Asp Ala Ser Gly Glu}
\vskip1.000000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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Pro Gly Leu Leu Asp}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1549
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Thr Lys Arg Arg Ala Ile Gly Phe Lys Lys Leu
Ala Glu Ala Val Lys}
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<210> 1550
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<210> 1552
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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<211> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1555
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1556
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\sa{Gly Phe Asp Leu Asn Gly Gly Gly Val
Gly}
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<210> 1557
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<211> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1557
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Pro Pro Lys Met Gln}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<211> 11
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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Tyr}
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1560
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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\sa{Trp Tyr Glu Pro Ile Tyr Leu Gly Gly Val Phe
Gln Leu Glu Lys Gly}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1562
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\sa{Ala Pro Arg Leu Pro Gln Cys Gln Gly Asp Gln
Glu Lys Cys Leu Cys}
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Arg Phe Pro Arg Gly Asp}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1564
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\sa{Glu Glu Val Val Ala Cys}
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<210> 1565
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 4
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1565
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Asp Lys Pro}
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1566
\vskip1.000000\baselineskip
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<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1567
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Gly Tyr Gly Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val
Gly Gly}
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1568
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1568
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1569
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1569
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Asp Asp Asp Asp}
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 1570
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1570
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Asp Asp Asp Asp Asp}
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<210> 1571
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1571
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\sa{Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala}
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<210> 1572
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Val}
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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Lys Leu Gly Asn Gln}
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1583
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Gln Lys Asp Val Glu}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Ala Pro Glu Ala Gln Val Ser Val Gln Pro Asn
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1585
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\sa{Glu Tyr Gly Gly Thr Lys Val Leu Asp Asp Lys
Asp Tyr Phe Leu Phe}
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Asp}
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1586
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\sa{Lys Ala Tyr Ile Asn Lys Val Glu Glu Leu Lys
Lys Lys Tyr Gly Ile}
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<211> 24
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 1587
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\sa{Ser Gln Gln Ser Ser Ser Tyr Gly Gln Gln Ser
Glu Lys Pro Tyr Gln}
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<211> 15
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Ala Thr Glu Ser Ile Ala Tyr Leu Ala Pro Pro
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Lys Arg Lys Arg Ser Glu Met Leu Phe Arg Gly
Arg Arg Ala Ser Gln}
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Met Gly Phe Asn Ala Phe Lys Glu Leu Trp Ala
Ala Leu Asn Ala Trp}
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<211> 16
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\sa{Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Val Gly Leu
Val Gln Pro Gly Asp}
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<211> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1595
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\sa{Glu Leu Asp Ala Lys Ile Pro Ser Thr Gly Asp
Ala Thr Glu Trp Arg}
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<210> 1596
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1596
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\sa{Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala
Pro Pro Ala His Gly}
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1597
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Lys Glu Ile Leu Val Gly Asp Val Gly Gln
Thr Val Asp Asp Pro}
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1598
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1598
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Glu Leu Ser Leu Ala Gly Asn Glu Leu Gly Asp
Glu Gly Ala Arg}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1599
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 22
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1599
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Met Phe Ile Val Asn Thr Asn Val Pro Arg Ala
Ser Val Pro Asp Gly}
\sac{Phe Leu Ser Glu Leu Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1600
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 35
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
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<400> 1600
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Phe Gly Ser Phe Phe Thr Leu Asn Leu Phe Ile
Gly Ile Ile Ile Asp}
\sac{Asn Phe Trp Gln Gln Lys Lys Lys Leu Gly
Gly Lys Asp Ile Phe Met}
\sac{Thr Glu Glu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1601
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1601
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Leu Pro Gly Arg Asp Gly Arg Asp Gly Arg
Glu Gly Phe Arg Gly}
\sac{Glu Glu Gly Asp Pro Gly Leu Pro Gly Ala
Ala}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1602
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1602
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Lys Thr Cys Gln Arg Lys Phe Ser Arg Ser
Gly His Leu Lys Thr}
\sac{His Thr Arg Thr His}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1603
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1603
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His Val Ser Ser Glu Ala Phe Arg Met Cys Asp
Val Cys Leu Glu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1604
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1604
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Pro His Ser Arg Asn}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1605
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1605
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Pro His Ser Cys Asn}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1606
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1606
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Met Gly Pro Gly Ala Pro Phe Ala Arg Val Gly
Trp Pro Leu Pro Leu}
\sac{Leu Val Val Met Ala Gly Val Ala Pro Val
Trp Ala}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1607
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1607
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Met Val Lys Ser His Ile Gly Ser Trp Ile Leu
Val Leu Phe Val}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1608
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1608
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Ser Leu Pro Gly Ser Ala Ala Ala}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1609
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1609
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Gly Leu Lys Arg Gln Ser Asp Glu Arg Lys
Arg Asp Arg Glu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1610
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 57
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1610
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1611
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 35
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1611
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gln Ala Arg Ala Val Gly Leu Ala Gly Thr Ser
Arg Ala Phe Leu Ser}
\sac{Ser Arg Leu Gln Asp Leu Tyr Ser Ile Val
Arg Arg Ala Asp Arg Ala}
\sac{Ala Val Met}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1612
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1612
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Met Val Lys Ser His Ile Gly Ser Trp Ile Leu
Val Leu Phe Val}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1613
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 29
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1613
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Leu Arg Asp Leu Val Ser Tyr Cys Arg Ala Arg
Gly Lys Gly Arg Glu}
\sac{Arg Met Asn Gly Thr Arg Lys Gly His Leu
Leu Tyr Met}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1614
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 33
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1614
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Lys Arg Ser Ser Pro Glu Thr Leu Ile Ser
Asp Leu Leu Met Arg}
\sac{Glu Ser Thr Glu Asn Val Pro Arg Thr Arg
Leu Glu Asp Pro Ala Met}
\sac{Trp}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1615
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1615
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Val Glu Pro Leu Leu Gly Phe Leu Ser Pro
Lys Ser Gly Gln Glu}
\sac{Asn Glu Val Asp Asp Phe Pro Tyr Lys Gly
Gln Gly Glu leu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1616
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1616
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Phe Cys Lys Cys Arg Leu Glu Pro Met Lys Ala
Thr Cys Asp Ile Ser}
\sac{Glu Cys Pro Glu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1617
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1617
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Ser His Gly Arg Thr Gln Asn Pro Val Val
His Phe Phe Lys Asn}
\sac{Ile Val Thr Pro}
Claims (8)
1. Un método para sintetizar un péptido
terapéutico modificado capaz de formar un conjugado de péptido
terapéutico estabilizado por peptidasa, el péptido comprendiendo
entre 3 y 50 aminoácidos, dicho péptido teniendo un aminoácido
carboxi terminal, un aminoácido amino terminal, una región
terapéuticamente activa y una región menos terapéuticamente activa,
siendo identificada la región terapéuticamente activa por medio de
un análisis de la relación de actividad de la estructura,
comprendiendo el método las etapas de:
- a)
- escoger una posición dentro de la región menos terapéuticamente activa, y
- b)
- 1)
- si dicho péptido terapéutico no contiene una cisteína, entonces se sintetiza dicho péptido a partir de dicho aminoácido carboxi terminal y el acoplamiento de un grupo reactivo a un aminoácido en dicha posición, en la región menos terapéuticamente activa; o
- 2)
- si dicho péptido terapéutico contiene solamente una cisteína, entonces sintetiza dicho péptido a partir de dicho aminoácido carboxi terminal; se protege dicha cisteína con un grupo protector; se acopla un grupo reactivo a un aminoácido en dicha posición en la región menos terapéuticamente activa, y se desprotege la proteína protegida; o
- 3)
- si dicho péptido terapéutico contiene dos cisteínas, entonces se sintetiza dicho péptido a partir de dicho aminoácido carboxi terminal; se oxidan dichas dos cisteínas para formar un puente disulfuro, y se acopla un grupo reactivo a un aminoácido en dicha posición en la región menos terapéuticamente activa, o
- 4)
- si dicho péptido terapéutico contiene más de dos cisteínas como puentes disulfuro, entonces se sintetiza dicho péptido a partir de dicho aminoácido carboxi terminal; se oxidan secuencialmente dichas cisteínas para formar un puente disulfuro; se purifica dicho péptido; y se acopla un grupo reactivo a un aminoácido en dicha posición en la región menos terapéuticamente activa;
- c)
- formar un enlace covalente estable entre el grupo reactivo y un grupo amino, un grupo hidroxilo, o un grupo tiol sobre albúmina in vivo o ex vivo y proveer un conjugado péptido-albúmina, generando así al péptido terapéutico estabilizado por la peptidasa, mientras se retiene la actividad terapéutica del péptido terapéutico; teniendo el conjugado péptido-albúmina una mayor estabilidad hacia la degradación por la peptidasa que el péptido terapéutico; y
- d)
- analizar la actividad terapéutica del conjugado péptido-albúmina y la estabilidad del conjugado péptido-albúmina hacia la degradación por la peptidasa; confirmar que el conjugado péptido-albúmina tiene una mayor estabilidad que el péptido terapéutico; confirmar que el conjugado péptido-albúmina retiene la actividad terapéutica del péptido terapéutico, y confirmar la posición escogida dentro de dicha región terapéuticamente menos activa.
2. Un método como el reivindicado en la
reivindicación 1 en donde el grupo reactivo se acopla al péptido
terapéutico a través de una lisina y/o un grupo de enlazamiento.
3. Un método como el reivindicado en la
reivindicación 3 en donde el grupo reactivo comprende una
maleimida.
4. Un método ex vivo para proteger a un
péptido terapéutico de la degradación por la peptidasa, dicho
péptido comprendiendo entre 3 y 50 aminoácidos y teniendo una región
terapéuticamente activa de aminoácidos y una región menos
terapéuticamente activa de aminoácidos, que comprende:
- (a)
- identificar la región terapéuticamente activa del péptido por medio del análisis de la relación de actividad con la estructura;
- (b)
- modificar dicho péptido en el aminoácido incluido en la región menos terapéuticamente activa por medio del acoplamiento al mismo de un grupo reactivo a dicho aminoácido para formar un péptido modificado, de tal forma que dicho péptido modificado tenga actividad terapéutica, siendo capaz el grupo reactivo de formar un enlace covalente con una función reactiva sobre la albúmina;
- (c)
- formar un enlace covalente entre dicha entidad reactiva y una función reactiva sobre la albúmina para formar un conjugado péptido-albúmina, protegiendo así a dicho péptido de la actividad de la peptidasa, mientras se retiene la actividad terapéutica del péptido terapéutico; y
- (d)
- analizar la actividad terapéutica del conjugado péptido-albúmina y la estabilidad del conjugado péptido-albúmina de la degradación por la peptidasa, confirmar que el conjugado péptido-albúmina tiene una mayor estabilidad que el péptido terapéutico y conformar que el conjugado péptido-albúmina retiene la actividad terapéutica del péptido terapéutico.
5. Un método de acuerdo a la reivindicación 4,
en donde dicho péptido tiene un carboxi terminal, un amino terminal,
un aminoácido carboxi terminal y un aminoácido amino terminal, y en
donde la etapa (b) comprende además:
- (1)
- si dicha región menos terapéuticamente activa se localiza en el carboxi terminal de dicho péptido, modificar entonces dicho péptido en el aminoácido carboxi terminal de dicho péptido; o
- (2)
- si dicha región menos terapéuticamente activa se localiza en el amino terminal de dicho péptido, modificar entonces dicho péptido en el aminoácido amino terminal de dicho péptido; o
- (3)
- si dicha región menos terapéuticamente activa no se localiza ni en el amino terminal ni en el carboxi terminal de dicho péptido, modificar entonces dicho péptido en el aminoácido amino localizado entre el carboxi terminal y el amino terminal.
6. Un método de acuerdo a la reivindicación 4,
en donde dicho grupo reactivo es un grupo maleimida.
7. Un método de acuerdo a la reivindicación 4,
en donde dicho grupo reactivo se acopla a dicho péptido a través de
una lisina y/o un grupo de enlazamiento.
8. Un método de acuerdo a la reivindicación 4,
en donde uno o más de dichos aminoácidos es sintético.
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