ES2182493T5 - Procedimiento para producir simvastatina y/o sus derivados. - Google Patents
Procedimiento para producir simvastatina y/o sus derivados.Info
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Abstract
Procedimiento para producir simvastatina y/o sus derivados, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II): **(Ver fórmula)** en la que R1 representa hidrógeno o metilo y R2 representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, o un grupo aralquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en la cadena alquílica.
Description
Procedimiento para producir simvastatina y/o sus
derivados.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para producir simvastatina y/o sus derivados, así como
a un procedimiento para producir intermediarios para dichos
compuestos, y a varios intermediarios en sí.
Se conocen ciertos derivados de
hexahidronaftaleno como inhibidores potentes de la enzima
HMG-CoA reductasa, la enzima que controla la
velocidad en la ruta biosintética para la formación de colesterol en
el cuerpo humano. Ejemplos bien conocidos de estos compuestos son
mevastatina (US-A-3.983.140),
lovastatina (US-A-4.231.938),
pravastatina (US-A-4.346.227) o
simvastatina (US-A-4.444.784). Todos
estos compuestos son sustancias farmacéuticas importantes y se usan
ampliamente en tratamientos hipercolesterolémicos.
La mevastatina, lovastatina y pravastatina son
productos de fermentación natural que poseen una cadena lateral de
2-metilbutirato en la posición 8 de su sistema
cíclico de hexahidronaftaleno; se ha comprobado que los productos
que poseen una cadena lateral de 2,2-dimetilbutirato
en la misma posición (p.ej. simvastatina (fórmula (A)), son incluso
más activos. La simvastatina, sin embargo, no se encuentra en la
naturaleza.
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En
US-A-4.444.784 se describe una ruta
para introducir un grupo \alpha-metilo adicional
en la cadena lateral 8-acilo de la lovastatina
(fórmula (B)) o sus análogos. Este procedimiento implica la
metilación indirecta de dicha cadena lateral, a través de varias
etapas químicas: desesterificación de la cadena lateral de
2-metilbutirato total, protección del grupo
4-hidroxi en el anillo de piranona mediante un grupo
protector terc-butildimetilsililo, reesterificación
de la lactona protegida con ácido
2,2-dimetilbutírico y desprotección del grupo
hidroxi del anillo de piranona. Este procedimiento implica
múltiples reacciones químicas, con un rendimiento global bajo.
En
US-A-4.582.915 se describe otra
ruta, basada en la metilación directa de la cadena lateral
8-acilo de la lovastatina y sus análogos. La
metilación directa de la cadena lateral de
2-metilbutirato de la lovastatina se logra, tras la
conversión en una de sus sales de metal alcalino, usando un
metilhaluro en presencia de una base fuerte (alquilamida metálica).
Dicho procedimiento presenta desventajas, incluyendo baja
conversión, que producen contaminación del producto por una
concentración significativa de material de partida no convertido y
una concentración relativamente alta de subproductos.
Los problemas de bajos rendimientos y mala
calidad del producto final se han abordado en un procedimiento
descrito en US-A-4.820.850. Este
procedimiento comprende:
a) tratamiento de lovastatina con butilamina
hasta lograr la apertura del anillo de lactona, seguido por la
protección de los grupos hidroxilo del mismo con cloruro de
terc-butildimetilsililo;
b) tratamiento del intermediario obtenido con
amida de metal alcalino, seguido por contacto con haluro de alquilo
para añadir un grupo alquilo a la posición 2 de la cadena lateral de
butirato:
c) eliminación de los grupos protectores de
sililo mediante un ácido, siendo preferiblemente ácido
fluorhí-
drico;
drico;
d) tratamiento con base diluida para hidrolizar
la alquilamida; y
e) calentamiento de la sal de carboxilato
resultante en un disolvente hidrocarbonado para formar la
lactona.
En
US-A-5.393.893 se describe otro
procedimiento de metilación directa. Aquí, se prepara una
lovastatina-alquil(C_{3}-C_{7})-amida,
cicloalquilamida o aralquilamida, sus grupos hidroxilo se protegen
con un ácido fenilbórico y el intermediario resultante se hace
reaccionar nuevamente con un haluro de alquilo, en presencia de una
base, para introducir el resto alquilo en la cadena lateral de
butirato. Las etapas posteriores que conducen a simvastatina
implican, de forma similar a la patente precedente, la eliminación
de los grupos protectores, la hidrólisis de la alquilamida y la
relactonización para formar simvastatina.
Según se evidencia, las rutas sintéticas
anteriores, que implican la etapa de metilación directa, difieren
entre sí especialmente por la naturaleza de los grupos protectores
de OH en los intermediarios de la reacción. Estos intermediarios
protegidos se pueden caracterizar por la presencia de una unión
C-O-Si o
C-O-B en sus moléculas.
Sin embargo, en estas rutas conocidas, los
intermediarios son bastante inestables frente a la hidrólisis
ambiental e inestables frente a condiciones alcalinas fuertes
durante la metilación. Como resultado, se forman durante la
síntesis cantidades no deseables de subproductos. Para obtener un
producto que tenga la calidad farmacéutica deseada, estos
subproductos tienen que eliminarse mediante métodos de purificación
adicionales, que reducen el rendimiento global e incrementan el
coste. Adicionalmente, los agentes protectores usados son no
deseables económicamente.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar un procedimiento económico, mejorado, alternativo para
la síntesis de simvastatina y sus análogos.
La presente invención, en un primer aspecto, se
refiere al uso de grupos protectores de hidroxilo basados en éter,
en la síntesis de simvastatina y sus análogos.
La invención proporciona un procedimiento para
producir simvastatina y/o sus derivados de acuerdo con la
reivindicación 1, y a un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (III) de acuerdo con la reivindica-
ción 4.
ción 4.
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(El procedimiento que implica los intermediarios
VII y VIII, y los compuestos VII y VIII, no son parte de la
invención tal y como se reivindica).
Los compuestos de fórmula (III) y (VII) se
pueden someter a alquilación directa con un agente alquilante de
fórmula R_{7}X, para producir compuestos de fórmula (IV) y (VIII),
respectivamente.
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R^{7} es metilo o etilo, X representa un grupo
lábil, preferiblemente un haluro, con la máxima preferencia cloro,
bromo y yodo, y R^{3}-R^{6} se definen
anteriormente. Los compuestos de fórmula (III) y (IV) constituyen
una segunda realización de la invención.
La simvastatina o su análogo se pueden producir
posteriormente desprotegiendo el compuesto de fórmula (IV) o (VIII),
hidrolizando la alquilamida y volviendo a formar el anillo de
lactona para producir un compuesto de fórmula (VI):
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Usando los grupos protectores R_{3} y R_{4},
la presente invención puede proporcionar un procedimiento
económico, conveniente y eficiente para fabricar compuestos de
fórmula (VI), con una elevada pureza.
\newpage
El siguiente esquema de reacción resume varios
aspectos y realizaciones de la presente invención:
El procedimiento que implica los intermediarios
VII y VIII, y los compuestos VII y VIII, no forman parte de la
invención tal y como se reivindica.
Los compuestos de fórmula (I) son compuestos
conocidos, que se encuentran en la naturaleza. R^{1} es hidrógeno
o metilo. Los compuestos de fórmula (II) se forman realizando una
reacción de apertura de anillo con una amina de fórmula
R^{2}NH_{2}. R^{2} representa un grupo alquilo lineal o
ramificado de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a
7 átomos de carbono, o un grupo aralquilo que tiene de 1 a 6 átomos
de carbono en la cadena alquílica. Típicamente, el grupo aralquilo
contiene de 1 a 4 átomos de carbono en el resto alquilo, aunque
esto no se requiere, y el resto aromático es fenilo o naftilo.
Ejemplos de grupos R^{2} adecuados incluyen metilo, etilo,
propilo (formas iso- y n-), butilo (formas terc-, iso- y n-),
ciclohexilo, ciclopentilo, bencilo, fenetilo y
3-fenilpropilo.
Cuando se usa una amina de bajo punto de
ebullición (como metilamina o etilamina) para formar la alquilamida
de fórmula (II), se prefiere que la reacción se realice en un
disolvente inerte, como tetrahidrofurano o tolueno. Cuando se
emplean aminas de elevado punto de ebullición (p.ej. butilamina), la
amina misma se puede usar como disolvente. Tras la evaporación del
disolvente y/o la eliminación de la amina que no ha reaccionado, se
obtiene el compuesto (II). Mientras que en
US-A-4.820.850 y
US-A-5.393.893 se ha descrito el uso
de alquilaminas que tienen sólo tres átomos de carbono, la presente
invención, más específicamente, se refiere al uso de aminas C_{1}
y C_{2} (metilamina, etilamina) en la reacción de amidación, como
se describió anteriormente. Esta realización permite la
purificación fácil del producto compuesto de fórmula (II) frente al
reactante de amina, en la medida que cualquier reactante de amina
no usado se puede eliminar fácilmente por volatilización. Esto
proporciona un método conveniente y efectivo para eliminar cualquier
impureza de amina en exceso, especialmente si el compuesto de
fórmula (II) no se aísla antes de la siguiente etapa de
reacción.
Los grupos hidroxilo de la amida de fórmula (II)
se protegen a continuación con grupos protectores terminados en
carbono, para formar un éter como se muestra en las fórmulas (III) y
(VII). R^{3} y R^{4} representan independientemente un
dioxanilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidropiran-2-ilo,
tetrahidrotiopiran-2-ilo,
4-metoxitetrahidropiran-2-ilo,
1,4 dioxan-2-ilo o
tetrahidrofuran-2-ilo.
Los grupos R^{3} y R^{4} se pueden formar
haciendo reaccionar la amida de fórmula (II) con un donador
apropiado del grupo protector terminado en carbono, mediante métodos
generalmente bien conocidos. Por ejemplo, mediante una reacción de
sustitución con haluros o sulfatos de alquilo o bencilo apropiados,
en presencia de una base, o mediante una reacción de adición con un
compuesto insaturado apropiado (p.ej. con
3,4-dihidro-2H-pirano)
en un disolvente adecuado (p.ej. en diclorometano), bajo catálisis
con un ácido (p.ej. ácido p-toluenosulfónico).
Normalmente, sólo se usa un tipo de compuesto donador y, por tanto,
R^{3} y R^{4} son normalmente idénticos entre sí.
En la fórmula (VII), R^{5} y R^{6}
representan cada uno independientemente hidrógeno, un grupo alquilo,
un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo alcoxi, o un grupo
éter. Estos grupos tienen el mismo significado definido para
R^{3} y R^{4}, en el que el "grupo alcoxi" es un "grupo
alquilo" unido mediante un átomo de oxígeno al carbono del
anillo. Ejemplos de R^{5} y R^{6} incluyen hidrógeno, alquilo
inferior (metilo, etilo, propilo, butilo, etc.), fenilo, bencilo,
metoxi, etoxi o metoximetilo.
Los "éteres cíclicos" de la fórmula (VII)
se pueden obtener haciendo reaccionar la amida de fórmula (II), con
un donador apropiado del grupo protector terminado en carbono,
mediante métodos generalmente conocidos. Típicamente, cuando al
menos uno de los grupos R^{5} y R^{6} es hidrógeno, la reacción
usa un donador que tiene un grupo C=O activado del aldehído
apropiado (p.ej. benzaldehído). Cuando ni R^{5} ni R^{6} son
hidrógeno, como cuando ambos son alquilo, p.ej. metilo, los
compuestos se pueden formar mediante reacción con una cetona
activada. Por ejemplo, se puede usar acetona o sus derivados
sustituidos en posición alfa, en presencia de un ácido fuerte
(preferiblemente ácido p-toluenosulfónico) y un
agente deshidratante (preferiblemente gel de sílice, tamices
moleculares, sulfato sódico o sulfato de cobre (II)),
preferiblemente a temperatura ambiente.
Alternativamente, el
2,2-dimetoxipropano es otro ejemplo de compuesto
donador que se puede usar en presencia de un ácido fuerte
(preferiblemente ácido p-toluenosulfónico),
preferiblemente a temperatura ambiente.
Por tanto, los "éteres cíclicos" de la
fórmula (VII) se pueden considerar también como si fueran acetales
o cetales cíclicos.
La reacción con un donador del grupo protector
continúa generalmente con casi 100% de conversión (p.ej. 99,7% en
el caso de los acetónidos) y bajo condiciones de reacción
suaves.
Los siguientes compuestos de fórmula (III) y
(VII) son ejemplos de compuestos útiles de la presente invención
(los compuestos de fórmula VII no forman parte de la invención tal y
como se reivindica):
\vskip1.000000\baselineskip
lovastatina-etilamida-bis-tetrahidropiran-2-iléter
(compuesto (III), en el que R^{1} = metilo,
R^{2} = etilo, R^{3} = R^{4} =
tetrahidropiran-2-il)
\newpage
lovastatina-n-butilamida-bis-tetrahidropiran-2-iléter
(compuesto (III), en el que R^{1} = metilo,
R^{2} = n-butilo, R^{3} = R^{4} =
tetrahidropiran-2-il)
acetónido de
lovastatina-etilamida (compuesto (VII), en el que
R^{1} = metilo, R^{2} = etilo, R^{5} = R^{6} = metilo)
acetónido de
lovastatina-butilamida (compuesto (VII), en el que
R^{1} = metilo, R^{2} = n-butilo, R^{5} =
R^{6} = metilo).
Subsiguientemente, se preparan los compuestos de
fórmula (IV) o (VIII) a partir de los compuestos (III) o (VII)
mediante alquilación. La alquilación de la amida protegida (III) o
(VII) se puede realizar según métodos conocidos, como mediante
adición de un agente alquilante de fórmula R_{7}X, en presencia de
una base. Por ejemplo, la amida se puede tratar primeramente con
una amida de metal alcalino (que se prepara mediante métodos
conocidos, por una combinación de
n-butil-litio con una amina
secundaria inferior, p.ej. pirrolidina o piperidina, en un
disolvente etéreo, p.ej. tetrahidrofurano) a una temperatura baja
(-30ºC a -40ºC) y, a continuación, se puede añadir, preferiblemente
a la misma temperatura, el agente alquilante que es un haluro de
alquilo de fórmula general R^{7-}X, en la que R^{7} representa
metilo o etilo y X representa un grupo lábil, como cloro, bromo o
yodo (p.ej. yoduro de metilo). La reacción de alquilación se realiza
preferiblemente en atmósfera inerte, p.ej. en nitrógeno. La mezcla
de reacción se puede tratar a continuación con agua fría y se puede
aislar el compuesto deseado (IV) o (VIII). Si el producto deseado es
un aceite, se puede aislar mediante extracción en un disolvente
orgánico, preferiblemente acetato de etilo, seguido de evaporación
del citado disolvente. Si es un sólido, se puede aislar en estado
sólido tras las etapas de extracción y evaporación, especialmente
mediante trituración del residuo tras la evaporación, con un
disolvente apropiado en el que el producto no es soluble, p.ej. en
hexano.
Los siguientes compuestos de fórmula (IV) y
(VIII) son ejemplos de los compuestos de la presente invención (los
compuestos de fórmula (VIII) no forman parte de la invención tal y
como se reivindica):
\vskip1.000000\baselineskip
Simvastatina-etilamida-bis-tetrahidropiran-2-iléter
(compuesto (IV), en el que R^{1} = metilo,
R^{2} = etilo, R^{3} = R^{4} =
tetrahidropiran-2-il, R^{7} =
metilo)
Simvastatina-n-butilamida-bis-tetrahidropiran-2-iléter
(compuesto (IV), en el que R^{1} = metilo,
R^{2} = n-butilo, R^{3} = R^{4} =
tetrahidropiran-2-il, R^{7} =
metilo)
Acetónido de
simvastatina-etilamida (compuesto VIII), en el que
R^{1} = metilo, R^{2} = etilo, R^{5} = R^{6} = R^{7} =
metilo)
Acetónido de
simvastatina-butilamida (compuesto VIII), en el que
R^{1} = metilo, R^{2} = n-butilo, R^{5} =
R^{6} = R^{7} = metilo).
La siguiente etapa logra la desprotección de los
grupos hidroxilo en los compuestos (IV) u (VIII), para formar un
compuesto de fórmula (V). Para este propósito, las uniones éter en
los compuestos (IV) o (VIII) se someten a hidrólisis,
preferiblemente a hidrólisis ácida, usando preferiblemente una
solución acuosa de un ácido orgánico fuerte, p.ej. ácido
metanosulfónico, en una mezcla con un alcohol miscible en agua,
p.ej. metanol. Tanto desde el compuesto (IV), como del (VIII), se
produce una amida alquilada desprotegida (V).
De forma similar, se puede usar también una
resina fuertemente ácida para el mismo propósito, o se pueden
aplicar métodos de escisión conocidos específicos.
En la última etapa, se puede realizar la
hidrólisis del grupo amida en el compuesto (V) sin necesidad de
aislarlo, preferiblemente mediante calentamiento de la mezcla de
reacción con un exceso de una solución acuosa de una base
inorgánica (p.ej. hidróxido sódico) bajo eliminación continua del
alcohol. La mezcla de reacción se extrae mediante un disolvente
inmiscible en agua, p.ej. acetato de etilo, se evapora la capa
orgánica y se realiza una lactonización final para producir el
compuesto (VI), mediante métodos convencionales, es decir sometiendo
a ebullición el resto de destilación con tolueno, bajo eliminación
continua del agua.
En todas las etapas, las soluciones de cualquier
intermediario se pueden purificar mediante tratamiento con carbón
activado, gel de sílice, tierra de diatomeas u otros materiales
adecuados. Otro método adecuado de purificación es la
cristalización desde un disolvente apropiado. Sin embargo, estas
purificaciones se tienen que aplicar sólo para propósitos de
caracterización. Debido a la elevada conversión y a la escasa
cantidad de productos secundarios, todas las etapas de reacción de
la presente invención, es decir el procedimiento que implica los
intermediarios III y IV, se desarrollan con una producción práctica,
prácticamente sin necesidad de purificación. Todas las etapas de
reacción se realizan preferiblemente en atmósfera de nitrógeno.
Este procedimiento implica derivados de
lovastatina o mevastatina con grupos OH protegidos, como
intermediarios de reacción, teniendo dichos derivados buena
estabilidad, siendo fácilmente sintetizables, y permite la
preparación de los compuestos deseados con buen rendimiento y
teniendo buena pureza, en el que se obvia prácticamente el uso de
reactantes caros e inestables para la protección de los grupos
hidroxilo.
Los compuestos de la presente invención se
caracterizan por espectros de infrarrojos, espectros de NMR y
espectros de masas, como se muestra en el ejemplo, véase más
adelante.
En algunos casos, se introducen dos nuevos
centros de quiralidad (p.ej. sobre los carbonos 2' en los anillos
de tetrahidropirano), de forma que ciertos compuestos de la presente
invención existen como una mezcla de enantiómeros. No se puede
excluir que una persona experta en la técnica pueda encontrar
fácilmente un método para su resolución en isómeros ópticamente
puros, si fuese necesario.
Los compuestos de la presente invención pueden
existir en formas solvatadas y no solvatadas, incluyendo formas
hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las
formas no solvatadas, para los propósitos de la invención.
Excepto cuando se defina específicamente lo
contrario, el término alquilo incluye tanto las especies de cadena
lineal, como ramificada y/o cíclicas con el mismo número de átomos
de carbono.
Los siguientes ejemplos ilustran la
invención.
Preparación de
lovastatina-etilamida:
N-etil-7-[1(S),2(S),6(R),7,8(S),8a(R)-hexahidro-2,6-dimetil-8-[2(S)-metilbutanoíl]oxi]-1-naftil]-3(R),5(R)-dihidroxiheptanamida,
compuesto de fórmula (II) (en el que R^{1} es metilo y R^{2} es
etilo).
Se calentó una mezcla de lovastatina (5,0 g,
0,012 moles) y solución 2N de etilamina en tetrahidrofurano (37 ml,
0,074 moles) a reflujo suave a 70ºC durante 10 horas. La solución se
enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió acetato de etilo (100
ml); la mezcla se lavó con ácido clorhídrico 2N (3 x 50 ml). Las
capas acuosas combinadas se lavaron con acetato de etilo (100 ml) y
las capas orgánicas combinadas, con agua (2 x 100 ml). La capa
orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó a
presión reducida para producir un aceite naranja.
NMR (CDCl_{3}, escala delta): 6,22 (NH), 5,98
(C_{4}, -5H), 5,78 (C_{3}, -H), 5,51 (C_{5}, -H), 5,41
(C_{8}, -H), 4,81 (OH), 4,21 (C_{3}, -H), 3,79
(C_{5}-H y OH) y 3,29 (C_{1''} -H).
Espectro de masas: m/e 449 (M^{+}) con
fragmentos mayores a m/e 431, 347, 224, 198, 172 y 159.
Espectro de infrarrojos (NaCl): picos
principales en valores de onda (cm^{-1})
3.200-3.500 (OH y NH), 2.900-3.015
(C-H), 1.753 (éster C=O), 1.664 (amida C=O), 1.559
(amida C=O), 1.208 (éster
C-O-C).
Preparación de
lovastatina-etilamida-bis-tetrahidropiran-2-il-éter:
N-etil-7-[1(S),2(S),6(R),7,8(S),8a(R)-hexahidro-2,6-dimetil-8-[2(S)-metilbutanoíl]oxi]-1-naftil]-3(R),5(R)-bis[(tetrahidropiranil)oxi]heptanamida,
compuesto de fórmula (III) (en el que R^{1} es metilo, R^{2} es
etilo, R^{3} y R^{4} son
tetrahidropiran-2-il).
Se añadieron
3,4-dihidro-2H-pirano
(1,1 ml, 12,1 mol) y 24 mg de ácido
para-toluenosulfónico monohidrato (24 mg, 0,13
mmol), a una solución de lovastatina-etilamida del
Ejemplo 1a (1,1 g, 2,5 mmol) en diclorometano (10 ml). La solución
se agitó a 20-15ºC durante 1,5 horas. A
continuación, se añadió ciclohexano (20 ml) y bicarbonato sódico
acuoso al 5% m/v (20 ml). La mezcla se agitó vigorosamente y se dejó
que las capas se separasen. La capa orgánica se lavó sucesivamente
con bicarbonato sódico al 5% m/v (20 ml) y agua destilada (20 ml).
La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se
evaporó hasta la sequedad bajo presión reducida, para obtener un
aceite de color naranja.
NMR (CDCl_{3}, escala delta): 6,92, 6,77,
6,39, 6,22, (NH), 5,98 (C_{4}, -H), 5,79 (C_{3}, -H), 5,51
(C_{5}, -H), 5,35 (C_{8}, -H).
Espectro de masas: m/e 617 (M^{+}) con
fragmentos mayores en m/e 516, 449, 347, 198, 172, 159 y 85.
Espectro de infrarrojos (NaCl): picos
principales en valores de onda (cm^{-1}) 3.324 (NH),
2.880-3.025 (C-H), 1.730 (éster
C=O), 1.660 (amida C=O), 1.540 (amida C=O), 1.190 (éster
C-O-C).
Preparación de
simvastatina-etilamida-bis-tetrahidropiran-2-il-éter:
N-etil-7-[1(S),2(S),6(R),7,8(S),8a(R)-hexahidro-2,6-dimetil-8-[2(S)-metilbutanoíl]oxi]-1-naftil]-3(R),5(R)-bis[(tetrahidropiranil)oxi]heptanamida,
compuesto de fórmula (IV) (en el que R^{1} es metil, R^{2} es
etilo, R^{3} es
tetrahidropiran-2-ilo y R^{7} es
metilo).
Se añadió
n-butil-litio en hexano (26 ml,
0,041 mol) a una solución agitada de pirrolidina (3,5 ml, 0,042
mol) en tetrahidrofurano anhidro (12 ml) a -20ºC, en atmósfera
inerte de nitrógeno. La mezcla se agitó a -20ºC durante 30 minutos
y, a continuación, se añadió gota a gota a una solución agitada de
lovastatin-etilamida-tetrahidropiranil-éter
del Ejemplo 1b (11,0 g, 0,018 moles) en tetrahidrofurano (48 ml)
preenfriado hasta -35ºC, en una relación tal que la temperatura se
mantenía entre
-30ºC y -35ºC (véase nota). Tras completar la
adición, la mezcla se agitó a -35ºC durante 2 horas. A continuación,
se añadió yoduro de metilo (1,7 ml, 0,027 moles) en una porción.
Tras una exoterma inicial de 15ºC, la solución se volvió a enfriar
hasta
-30ºC y se mantuvo durante 30 min adicionales.
La mezcla se enfrió a continuación rápidamente mediante adición de
agua (80 ml) y se dejó templar hasta \sim5ºC, agitando
simultáneamente. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo
con acetato de etilo (2 x 50 ml).
Las capas orgánicas combinadas se extrajeron con
ácido clorhídrico 1N (100 ml). La fase orgánica resultante se
concentró a presión reducida para obtener un aceite de color
naranja.
NMR (CDCl_{3}, escala delta): 6,92, 6,78,
6,42, 6,25, (NH), 5,98 (C_{4}, -H), 5,78 (C_{3}, -H), 5,49
(C_{5}, -H), 5,33 (C_{8}, -H).
Espectro de infrarrojos (NaCl): picos
principales en valores de onda (cm^{-1}) 3.338 (NH),
2.865-3.000 (C-H), 1.716 (éster
C=O), 1.649 (amida C=O), 1.540 (amida C=O), 1.162 (éster
C-O-C).
Nota: el orden de adición se puede invertir
también sin ninguna influencia en los resultados.
Preparación de simvastatina, compuesto de
fórmula (VI) (en el que R^{1} es metilo y R^{7} es metilo)
Etapa
i
Preparación de
simvastatina-etilamida:
N-etil-7-[1(S),2(S),6(R),7,8(S),8a(R)-hexahidro-2,6-dimetil-8-[[2,2-dimetilbutanoíl]oxi]-1-naftil]-3(R),5(R)-dihidroxiheptanamida,
compuesto de fórmula (V), en el que R^{1} es metilo, R^{2} es
etilo y R^{7} es metilo).
Se añadió metanol (50 ml) al
simvastatin-etilamida-bis-tetrahidropiran-2-il-éter
bruto del Ejemplo 1c (11,2 g). A continuación, se añadieron agua (4
ml) y ácido metanosulfónico (125 \mul), y la solución resultante
se agitó durante 6 horas a 30ºC.
Para fines de caracterización, se evaporó una
alícuota, se disolvió en acetato de etilo y se extrajo con una
solución acuosa de bicarbonato sódico, agua, se secó sobre sulfato
sódico, se filtró y evaporó hasta la sequedad, para obtener un
aceite de color naranja.
NMR (CDCl_{3}, escala delta): 6,29 (NH), 5,98
(C_{4}, -H), 5,78 (C_{3}, -H), 5,49 (C_{5}, -H), 5,40
(C_{8}, -H), 4,86 (OH), 4,21 (C_{3}, -H), 3,86 (OH), 3,79
(C_{5}, -H), y 3,29 (C_{1''} -H).
Espectro de infrarrojos (NaCl): picos
principales en valores de onda (cm^{-1})
3.297-3.608 (OH y NH), 2.878-3.040
(C-H), 1.716 (éster C=O), 1.635 (amida C=O).
Etapa
ii
Se añadió solución acuosa de NaOH 2N (60 ml), a
la solución de metanol pura de la etapa precedente, y la solución
se calentó a reflujo durante 5 horas, recogiéndose simultáneamente
el destilado (70 ml) a presión ambiental. La mezcla se dejó enfriar
hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (15 ml) y se enfrió
hasta 10ºC, ajustando simultáneamente el pH a 3 con HCl 5N (35
ml).
Se añadió acetato de etilo (100 ml) y, tras
agitación, se dejó que las fases se depositaran y se separaron. La
capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml), las capas
orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron
y se evaporaron a presión reducida.
A continuación, se añadió tolueno (60 ml) y la
solución se dejó refluir con separación continua de agua durante 6
horas.
La evaporación del tolueno, cristalización desde
ciclohexano y recristalización desde metanol/agua, produjo
simvastatina analíticamente pura.
Punto de fusión: 131-133ºC.
[\alpha]_{D} (5 mg/ml de
acetonitrilo): +286ºC.
NMR (CDCl_{3}, escala delta): 5,99 (C_{5},
-H), 5,79 (C_{6}, 25H), 5,51 (C_{4}, -H), 5,37 (C_{1}, -H),
4,63 (C_{2}, -H) y 4,36
(C_{4}, -H).
(C_{4}, -H).
Espectro de masas: m/e 418 (M^{+}) con
fragmentos mayores en m/e 302, 284, 199, 173 y 159.
Espectro de infrarrojos (KBr): picos principales
en valores de onda (cm^{-1}) 3.545 (OH),
2.850-3.050 (C-H), 1.715 (éster
C=O), 1.700 (amida C=O), 1.275 (lactona
C-O-C), 1.170 (éster
C-O-C).
Ejemplos
2-5
Siguiendo el procedimiento prácticamente como se
describe en los Ejemplos 1a a 1d(i), se prepararon los
siguientes compuestos (II) a (V):
| Ejemplo | fórmula | R^{1} | R^{2} | R^{3} = R^{4} | R^{7} |
| 2 | II | metilo | n-butilo | - | - |
| 3 | III | metilo | n-butilo | THP | - |
| 4 | IV | metilo | n-butilo | THP | metilo |
| 5 | V | metilo | n-butilo | - | metilo |
| \hskip 0,7cm (THP = tetrahidropiran-2-ilo) |
Ejemplo
2
Ejemplo 2 =
N-butil-7-[1(S),2(S),6(R),7,8(S),8a(R)-hexahidro-2,6-dimetil-8-[2(S)-metilbutanoíl]oxi]-1-naftil]-3(R),5(R)-dihidroxiheptanamida,
compuesto de fórmula (II)
Punto de fusión: 76ºC
NMR (CDCl_{3}, escala delta): 6,10 (NH), 5,98
(C_{4}, -H), 5,79 (C_{3}, -H), 5,2 (C_{5}, -H), 5,42
(C_{8}, -H), 4,76 (OH), 4,20 (C_{3}, -H), 3,80 (C_{5}, -H),
3,62 (OH) y 3,25 (C_{1''}, -H) .
Espectro de masas: m/e 477 (M^{+}) con
fragmentos mayores en m/e 459, 441, 375, 360, 339, 342, 251, 199,
173 y 159.
Espectro infrarrojo (KBr): picos principales en
valores de onda (cm^{-1}) 3.200-3.520 (OH y NH),
2.885-3.030
(C-H), 1.730 (éster C=O), 1.635 (amida C=O), 1.605 (amida C=O), 1.185 (éster C-O-C).
(C-H), 1.730 (éster C=O), 1.635 (amida C=O), 1.605 (amida C=O), 1.185 (éster C-O-C).
Ejemplo
3
Ejemplo 3 =
N-butil-7-[1(S),2(S),6(R),7,8(S),8a(R)-hexahidro-2,6-dimetil-8-[2(S)-metilbutanoíl]oxi]-1-naftil]-3(R),5(R)-bis[(tetrahidropiranil)oxi]heptanamida,
compuesto de fórmula (III)
Punto de fusión: 131-133ºC
[\alpha]_{D} (5 mg/ml de
acetonitrilo): +286º
NMR (CDCl_{3}, escala delta): 5,99 (C_{5},
-H), 5,79 (C_{6}, -H), 5,51 (C_{4}, -H), 5,37 (C_{1}, -H),
4,63 (C_{2}, -H) y 4,36
(C_{4}, -H).
(C_{4}, -H).
Espectro de masas: m/e 418 (M^{+}) con
fragmentos mayores en m/e 302, 284, 199, 173 y 159.
Espectro de infrarrojos (KBr): picos principales
en valores de onda (cm^{-1}) 3.545 (OH),
2.850-3.050 (C-H), 1.715 (éster
C=O), 1.700 (amida C=O), 1.275 (lactona
C-O-C) y 1.170 (éster
C-O-C).
Ejemplo
4
Ejemplo 4 =
N-butil-7-[1(S),2(S),6(R),7,8(S),8a(R)-hexahidro-2,6-dimetil-8-[2,2-dimetilbutanoíl]oxi]-1-naftil]-3(R),5(R)-bis[(tetrahidropiranil)oxi]heptanamida,
compuesto de fórmula (IV)
NMR (CDCl_{3}, escala delta): 6,95, 6,81,
6,42, 6,26 (NH), 5,98 (C_{4}, -H), 5,78 (C_{3}, -H), 5,49
(C_{5}, -H) y 5,33 (C_{8}, -H).
Espectro de infrarrojos (NaCl): picos
principales en valores de onda (cm^{-1}) 3.365 (NH),
2.878-3.030 (C-H), 1.730 (éster
C=O) y 1.662 (amida C=O).
\newpage
Ejemplo
5
Ejemplo 5 =
N-butil-7-[1(S),2(S),6(R),7,8(S),8a(R)-hexahidro-2,6-dimetil-8-[[2,2-dimetilbutanoíl]oxi]-1-naftil]-3(R),5(R)-dihidroxiheptanamida,
compuesto de fórmula (V) ejemplo 1d
NMR (CDCl_{3}, escala delta): 6,42 (NH), 5,98
(C_{4}, -H), 5,78 (C_{3}, -H), 5,50 (C_{5}, -H), 5,42
(C_{8}, -H), 4,81 (OH), 4,19 (C_{3}, -H), 3,79 (C_{5}, -H),
3,74 (OH) y 3,25 (C_{1''} –H).
Espectro de masas: m/e 477 (M^{+}) con
fragmentos mayores en m/e 459, 441, 375, 360, 339, 342, 251, 199,
173 y 159.
Espectro de infrarrojos (NaCl): picos
principales en valores de onda (cm^{-1})
3.220-3.520 (OH y NH), 2.885-3.030
(C-H), 1.720 (éster C=O), 1.645 (amida C=O), 1.560
(amida C=O) y 1.160 (éster
C-O-C).
\vskip1.000000\baselineskip
(No parte de la invención tal y
como se
reivindica)
Preparación de acetónido de
lovastatina-etilamida:
N-etil-7-[1(S),2(S),6(R),7,8(S),8a(R)-hexahidro-2,6-dimetil-8-[[2(S)-metilbutanoíl]oxi]-1-naftil]-3(R),5(R)-O-isopropiliden]heptanamida,
compuesto de fórmula (VII); (en la que R^{1} es metilo, R^{2} es
etilo y R^{5} = R^{6} es metilo).
Se añadieron 210 mg de ácido
para-toluenosulfónico monohidrato (210 mg, 1,1
mmol), a una solución de lovastatina-etilamida del
Ejemplo 1a (3,0 g, 6,7 mmol) en 2,2-dimetoxipropano
(20 ml). La solución se agitó a 20-25ºC durante 30
minutos. A continuación, se añadió acetato de etilo (10 ml) y
bicarbonato sódico acuoso al 5% m/v (20 ml). La mezcla se agitó
vigorosamente y se dejó que se separasen las capas. La capa orgánica
se lavó sucesivamente con bicarbonato sódico acuoso al 5% m/v (20
ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato
sódico, se filtró y evaporó hasta la sequedad a presión reducida,
para obtener un aceite de color amarillo. Para propósitos de
caracterización, se cristalizó una alícuota desde
n-hexano para obtener un sólido crema.
NMR (CDCl_{3}, escala delta): 6,26 (NH), 5,99
(C_{4}, -H), 5,78 (C_{3}, -H), 5,51 (C_{5}, -H), 5,34
(C_{8}, -H), 1,44, 1,38
(O-C(CH_{3})-CH_{3}).
Espectro de infrarrojos (KBr): picos principales
en valores de onda (cm^{-1}) 3.300 (NH),
2.870-3.010 (C-H), 1.728 (éster
C=O), 1.657 (amida C=O), 1.542 (amida C=O).
Punto de fusión: 90-91ºC.
(No parte de la invención tal y
como se
reivindica)
Preparación de acetónido de
simvastatina-etilamida:
N-etil-7-[1(S),2(S),6(R),7,8(S),8a(R)-hexahidro-2,6-dimetil-8-[[2,2-dimetilbutanoíl]oxi]-1-naftil]-3(R),5(R)-O-isopropiliden]heptanamida,
compuesto de fórmula (VIII) (en la que R^{1} es metilo, R^{2} es
etilo, R^{4} es metilo y R^{5} = R^{6} = R^{7} es
metilo).
Se añadió
n-butil-litio en hexano (30 ml,
0,048 moles), a una solución agitada de pirrolidina (4,0 ml, 0,048
mol) en tetrahidrofurano anhidro (15 ml) a -20ºC, en atmósfera
inerte de nitrógeno. La mezcla se agitó a -20ºC durante 30 min y, a
continuación, se añadió gota a gota a una solución agitada de
acetónido de lovastatina-etilamida del ejemplo
(10,0 g, 0,021 mol) en tetrahidrofurano (50 ml), se enfrió hasta
-35ºC, en una proporción tal como para mantener la temperatura
entre -30ºC y -35ºC. Tras completar la adición, la mezcla se agitó a
-35ºC durante 2 horas. A continuación, se añadió yoduro de metilo
(2,0 ml, 0,032 mol) en una porción. Tras una exoterma inicial de
15ºC, la solución se volvió a enfriar hasta -30ºC y se mantuvo
durante 30 minutos adicionales. La mezcla se enfrió a continuación
rápidamente mediante adición de agua (80 ml) y se dejó templar hasta
\sim5ºC, agitando simultáneamente. Las fases se separaron y la
capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas
orgánicas combinadas se extrajeron con ácido clorhídrico 1N (100
ml). La fase orgánica resultante se concentró a presión reducida,
para obtener un aceite de color naranja.
NMR (CDCl_{3}, escala delta): 6,28 (NH), 5,98
(C_{4}, -H), 5,77 (C_{3}, -H), 5,50 (C_{5}, -H), 5,32
(C_{8}, -H), 1,44, 1,38
(O-C(CH_{3})-CH_{3}).
Espectro de infrarrojos (NaCl): picos
principales en valores de onda (cm^{-1}) 3.310 (NH),
2.894-3.017 (C-H), 1.718 (éster
C=O), 1.651 (amida C=O), 1.547 (amida C=O).
\newpage
(No parte de la invención tal y
como se
reivindica)
Preparación de
simvastatina-etilamida:
N-etil-7-[1(S),2(S),6(R),7,8(S),8a(R)-hexahidro-2,6-dimetil-8-[[2,2-dimetilbutanoíl]oxi]-1-naftil]-3(R),5(R)-dihidroxiheptanamida,
compuesto de fórmula (V) (en la que R^{1} es metilo, R^{2} es
etilo, R^{7} es metilo).
Se añadió metanol (50 ml) al acetónido de
simvastatina-etilamida bruto (10,3 g). A
continuación, se añadió agua (4 ml) y ácido metanosulfónico (125
\mul), y la solución resultante se agitó durante 6 horas a 30ºC.
Para propósitos de caracterización, se evaporó una alícuota, se
disolvió en acetato de etilo y se extrajo con una solución acuosa
de bicarbonato sódico, agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró
y evaporó hasta la sequedad, para obtener un aceite de color
naranja.
Los datos de identificación del compuesto fueron
idénticos a los del ejemplo 1d, etapa i.
Claims (19)
1. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula VI:
que comprende las etapas
de:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
general I:
\vskip1.000000\baselineskip
con un agente de apertura de anillo
para proporcionar un compuesto que tiene la fórmula general
II:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- R_{1} representa un hidrógeno o un grupo
metilo,
- R_{2} representa una cadena alquílica lineal
o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo
cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo
aralquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en la cadena
alquílica, y representa preferiblemente metilo, etilo, propilo o
butilo,
(b) proteger los grupos hidroxi del compuesto II
así formado haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (II) con un
agente protector, a fin de retrasar sustancialmente su reactividad y
proporcionar un compuesto que tiene la fórmula general III:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que el agente protector retrasa la
reactividad del compuesto II reemplazando el átomo de hidrógeno de
sus grupos hidroxi por un grupo protector terminado en carbono,
R_{3}, R_{4}, en donde R_{3} y R_{4} representan cada uno
independientemente
tetrahidropiran-2-ilo,
tetrahidrotiopiran-2-ilo,
4-metoxitetrahidropiran-2-ilo,
un grupo tetrahidrofuranilo o un grupo dioxanilo, y
(c) hacer reaccionar el compuesto (III) con un
agente alquilante de fórmula R_{7}X, para obtener un compuesto
que tiene la fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
- R_{7} representa un grupo metilo o etilo y X
representa un grupo lábil, preferiblemente un haluro, con la máxima
preferencia cloro, bromo o yodo,
(d) hidrolizar los grupos protectores terminados
en carbono, R_{3} y R_{4}, del compuesto (IV), para obtener un
compuesto de fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
y:
(e) hidrolizar el resto amídico del compuesto
(V) y relactonizar, para producir el compuesto (VI).
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el agente de apertura de anillo comprende una amina que
tiene la fórmula general R_{2}NH_{2}, en la que R_{2}, como se
definió en la reivindicación 1, representa una cadena alquílica
lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo
cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo
aralquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en la cadena
alquílica, y representa preferiblemente metilo, etilo, propilo o
butilo.
3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 ó
2, en el que R_{3} y R_{4} son iguales.
4. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- R_{1} representa un hidrógeno o un grupo
metilo,
- R_{2} representa una cadena alquílica lineal
o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo
cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo
aralquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en la cadena
alquílica, y representa preferiblemente metilo, etilo, propilo o
butilo,
- R_{3} y R_{4} representan cada uno
independientemente
tetrahidropiran-2-ilo,
tetrahidrotiopiran-2-ilo,
4-metoxitetrahidropiran-2-ilo,
un grupo tetrahidrofuranilo o un grupo dioxanilo, que comprende las
etapas de:
- hacer reaccionar un compuesto que tiene la
fórmula general (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un agente protector, para formar un
compuesto de fórmula (III), en el que los átomos de hidrógeno de los
grupos hidroxi se reemplazan por los grupos protectores R_{3} y
R_{4} terminados en carbono.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en
el que se proporciona el compuesto II haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un agente de apertura de anillo, en el que
R_{1} es como se definió en la reivindicación 4.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, en
el que: el agente de apertura de anillo comprende una amina que
tiene la fórmula general R_{2}NH_{2}, en la que R_{2}
comprende una cadena alquílica lineal o ramificada que tiene de 1 a
8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos
de carbono o un grupo aralquilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono en la cadena alquílica.
7. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 5 ó 6, en el que R_{3} y R_{4} se seleccionan
del grupo que consiste en
1,4-dioxan-2-ilo y
tetrahidrofuran-2-ilo.
8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 5-7, en el que el agente protector
es un compuesto hidropirano y R_{3} y R_{4} representan ambos
el mismo grupo tetrahidropiranilo.
9. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 5-8, que comprende la etapa
adicional de alquilar el compuesto (III), para obtener un compuesto
que tiene la fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en
el que dicha etapa de alquilación se realiza sometiendo dicho
compuesto de fórmula (III) a un compuesto de fórmula
R_{7}-X, en el que R_{7} representa un grupo
metilo o etilo y X representa un grupo lábil, preferiblemente un
haluro, con la máxima preferencia cloro, bromo o yodo.
11. Procedimiento según la reivindicación 10,
que comprende la etapa adicional de eliminación de los grupos
protectores terminados en carbono del compuesto (IV), por medio del
cual se obtiene el compuesto de fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
12. Procedimiento según la reivindicación 11, en
el que la desprotección se realiza hidrolizando los grupos
protectores.
13. Procedimiento según la reivindicación 12,
que comprende las etapas adicionales de hidrólisis del resto amida
del compuesto de fórmula (V) y relactonización, para formar por este
medio un compuesto que tiene la fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
14. Compuesto de fórmula (III) o (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
- R_{1} es hidrógeno o metilo;
- R_{2} representa un grupo alquilo de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo
cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, o un grupo
aralquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en la cadena
alquílica;
- R_{3} y R_{4} representan, cada uno
independientemente,
tetrahidropiran-2-ilo,
tetrahidrotiopiran-2-ilo,
4-metoxitetrahidropiran-2-ilo,
un grupo tetrahidrofuranilo o un grupo dioxanilo
- y R_{7} representa metilo o etilo.
15. Compuesto de fórmula II:
en la que R_{1} es hidrógeno o un
grupo metilo y R_{2} es un grupo metilo o
etilo.
16. Compuesto de fórmula V:
en la que R_{2} es un grupo
metilo o etilo, R_{1} es hidrógeno o un grupo metilo y R_{7} es
un grupo metilo o
etilo.
17. Compuesto según la reivindicación 14, en el
que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
lovastatina-etilamida-bis-tetrahidropiran-2-il-éter;
lovastatina-n-butilamida-bis-tetrahidropiran-2-il-éter;
simvastatina-etilamida-bis-tetrahidropiran-2-il-éter;
simvastatina-n-butilamida-bis-tetrahidropiran-2-il-éter.
18. Uso de los compuestos según las
reivindicaciones 14-17 para preparar simvastatina o
uno de sus derivados.
19. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 14-17, obtenible mediante el
procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones
1-13.
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