[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

EA034937B1 - N-алкиларил-5-оксоарилоктагидроциклопента[c]пиррольные негативные алостерические модуляторы nr2b - Google Patents

N-алкиларил-5-оксоарилоктагидроциклопента[c]пиррольные негативные алостерические модуляторы nr2b Download PDF

Info

Publication number
EA034937B1
EA034937B1 EA201790713A EA201790713A EA034937B1 EA 034937 B1 EA034937 B1 EA 034937B1 EA 201790713 A EA201790713 A EA 201790713A EA 201790713 A EA201790713 A EA 201790713A EA 034937 B1 EA034937 B1 EA 034937B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
alkyl
acceptable salt
pyrrole
compound
Prior art date
Application number
EA201790713A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201790713A1 (ru
Inventor
Дэвид Р. Андерсон
Роберт А. Фолькманн
Франк С. Меннити
Original Assignee
Кэйдент Терапьютикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=55581945&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA034937(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Кэйдент Терапьютикс, Инк. filed Critical Кэйдент Терапьютикс, Инк.
Publication of EA201790713A1 publication Critical patent/EA201790713A1/ru
Publication of EA034937B1 publication Critical patent/EA034937B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы Iили их фармацевтически приемлемым солям, в которых R, R, L, L, X, Y и Y' описаны в настоящем изобретении. Предложенные соединения являются N-алкиларил-5-оксиарилоктадигидроциклопент[c]пиррольными негативными аллостерическими модуляторами рецепторов NR2B и могут быть полезны для лечения неврологического заболевания, аномальной функции головного мозга и/или эмоционального нарушения. Изобретение также относится к фармацевтической композиции для модуляции рецепторов NR2B, к способу модуляции рецепторов NR2B у субъекта и к способу лечения указанных заболеваний.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые селективно модулируют активность рецепторов NR1/NR2B.
Уровень техники
Рецептор NMDA, вероятно, участвует в важном механизме передачи сигналов в головном мозге человека. Головной мозг обрабатывает сложный массив информации, позволяющий людям функционировать, хранит информацию для последующего использования и анализирует эту информацию в контексте настоящего для реагирования и планирования будущего. Эти неимоверно сложные расчеты на молекулярном уровне опосредуются путем постоянной регулировки силы синапсов, узлов коммуникации между нервными клетками (по оценкам в головном мозге человека их примерно 60 триллионов).
Глутамат является главным возбуждающим медиатором в головном мозге, он используется в 80% этих синапсов. Рецепторы NMDA относятся к одному из трех классов, которые опосредуют синаптическую трансмиссию с использованием глутамата. Рецепторы NMDA играют критически важную роль в регулировании силы синапсов, т.е. синаптической пластичности. Таким образом, рецептор NMDA находится на молекулярном ядре функции головного мозга и, в частности, когнитивной функции обучения и памяти. Эти факты лежат в основе эффективного терапевтического применения модулирования функции рецептора NMDA с помощью новых лекарственных средств для лечения широкого диапазона нервнопсихиатрических заболеваний и когнитивной дисфункции.
Молекулярная основа функции рецептора NMDA исследуется все лучше. Рецептор NMDA состоит из четырех белковых субъединиц, двух субъединиц NR1 и двух субъединиц NR2. Субъединица NR1, образованная из одного гена, экспрессируется по всему головному мозгу и является общей для всех рецепторов NMDA. Однако четыре других субъединицы NR2, NR2A-D, образованы из отдельных генов, которые по-разному экспрессируются в разных отделах головного мозга и обладают разными количествами нейронов в каждом отделе. Кроме того, отдельные нейроны могут экспрессировать более одной субъединицы NR2 и отдельные рецепторы NMDA, экспрессирующиеся такими нейронами, могут содержать две одинаковые субъединицы NR2 (например, 2 субъединицы NR2B) или две разные субъединицы (одну субъединицу NR2A и одну субъединицу NR2B). Поэтому лекарственное средство, которое селективно модулирует активность одной субъединицы NR2, могут это делать на рецепторах, которые экспрессируют две из целевых субъединиц или только одну из целевых субъединиц. Таким образом, необходимы новые средства лечения заболеваний, связанных с рецептором NR1/NR2B.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы I
Y' (I) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором
L1 означает линейный или разветвленный С1-С5-алкил, замещенный ОН;
каждый R10 и R10' независимо выбран из группы, включающей Н; С1-С6-алкил, незамещенный или замещенный одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, включающей ОН, OС1-С5-алкил, ОРО3 -2М2, ОР(О)(ОН)2, ОС(О)С1-С6-алкил и OC(O)O-C1-С6-алкил, где М означает катион одновалентного металла; и C3-C18-циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, включающей ОН и O-Q-Q-алкил, при условии, что любому атому углерода присоединен не более чем один атом кислорода; или R10 и R10' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовать гетероцикл;
R1 означает С3-С18циклоалкил, арил или гетероарил, любой из которых незамещен или замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, включающей ОН, CN, галоген, -С1-С6-алкиларил, -O-С1-С6-алкиларил, O-R10, ОРО3 -2М2, OP(O)(OH)2, SH, S-R10, С1-С5-алкил, разветвленный С1-С6-алкил, NH2, NHR10, NHS(O)2R10, N(R10) (NR10') и NHCOR10, где М означает катион одновалентного металла;
X выбран из группы, включающей О, S,-S(O)- и -S(O)2-;
Y и Y' независимо означают Н, галоген или С1-С5-алкил;
L2 означает связь,
R2 означает фенил, незамещенный или замещенный одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, ОН, OR10, CN, NH2, NHR10, N(R10) (R10'), SH, SR10, SOR10, SO2R10, SO2NHR10, SO2N(R10)(R10'), CONH2, CONR10 и CON(R10)(R10'); и где термин арил означает циклические, ароматические углеводородные группы, которые содержат от 1 до 2 ароматических кольца;
термин гетероарил означает моноциклический, бициклический или полициклический ароматический радикал, содержащий от 5 до 10 кольцевых атомов и содержащий один или большее количество
- 1 034937 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О или S, оставшимися кольцевыми атомами являются С.
Еще одним объектом настоящего изобретения является соединение формулы Ia γ
(la) или его фармацевтически приемлемая соль, в котором
А, В, С, D и Е независимо означают N или CRx;
-------означает необязательную двойную связь;
X означает СН или С;
U означает ОН или О;
Y и Y' независимо означают Н, галоген или С^С^алкил;
R3 означает Н;
каждый Rx независимо означает Н, С^С^алкил, галоген, -ОН, -NHS(O)2Rio или -OCl-C6-алкил;
R10 независимо выбран из группы, состоящей из Н; С^С^алкила, незамещенного или замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, О-С1-С5-алкила, ОРО3 -2М2, ОР(О)(ОН)2, ОС(О)С1-С6-алкила и ОС(О)О-С1-С6-алкила, где М означает одновалентный катион металла; и С3-С18-циклоалкила, незамещенного или замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН и О-С1-С5-алкила, при условии, что к любому атому углерода присоединен не более чем один атом кислорода; и
L2 означает связь или (СН2)п, где n равно 1 или 2.
Еще одним объектом настоящего изобретения является соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из группы, включающей
- 2 034937
- 3 034937
- 4 034937
- 5 034937
Еще одним объектом настоящего изобретения является соединение следующей структуры:
или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще одним объектом настоящего изобретения является соединение следующей структуры:
или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще одним объектом настоящего изобретения является соединение следующей структуры:
или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще одним объектом настоящего изобретения является соединение следующей структуры:
или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще одним другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для модуляции рецепторов NR2B, содержащая эффективное количество предложенного в настоящем изобретении соединения или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
Еще одним другим объектом настоящего изобретения является способ лечения неврологического заболевания, аномальной функции головного мозга и/или эмоционального нарушения, включающий вве
- 6 034937 дение нуждающемуся в нем субъекту эффективного количества, предложенного в настоящем изобретении соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
Еще одним другим объектом настоящего изобретения является способ модуляции рецепторов NR2B у субъекта, включающий введение нуждающемуся в нем субъекту эффективного количества предложенного в настоящем изобретении соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
Подробное описание изобретения
Подробное описание настоящего изобретения приведено ниже. Хотя способы и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным в настоящем изобретении можно использовать при практическом осуществлении или тестировании настоящего изобретения, ниже описаны иллюстративные способы и материалы. Другие признаки, объекты и преимущества настоящего изобретения очевидны из описания и из формулы изобретения. В описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа также включают формы множественного числа, если из контекста явно не следует иное. Если не приведены другие определения, то все технические и научные термины, использующиеся в настоящем изобретении, обладают такими же значениями, которые обычно известны специалисту с общей подготовкой в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Все патенты и публикации, цитированные в настоящем описании, во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Определения
Использование в настоящем изобретении объекта в единственном числе означает один или большее количество (по меньшей мере один) объектов. Например, элемент означает один элемент или более чем один элемент.
Термин и/или при использовании в настоящем изобретении означает и или или, если не указано иное.
Если специально не приведено другое определение, термин арил означает циклические, ароматические углеводородные группы, которые содержат от 1 до 2 ароматических кольца, включая моноциклические или бициклические группы, такие как фенил, бифенил или нафтил. Если содержатся два ароматических кольца (бициклических и т.п.), то ароматические кольца арильной группы могут быть соединены в одном положении (например, бифенил) или быть конденсированными (например, нафтил). Арильная группа необязательно может быть замещена одним или большим количеством заместителей, например содержать от 1 до 5 заместителей в любом положении присоединения. Типичные заместители включают, но не ограничиваются только ими, -Н, -галоген, -О-С1-С6-алкил, Q-Cg-алкил, -ОС1-С6-алкенил, -ОС1-С6алкинил, -С1-С6-алкенил, -СгС6-алкинил, -ОН, -ОР(О)(ОН)2, -ОС(О)С1-С6-алкил, -С(О)С1-С6-алкил, -ОС(О)OC1-C6-алкил, NH2, NH(C1-C6-алкил), N(Q-C6^km)2, -S(O)2-C1-С6-алкил, -S(О)NHC1-C6-алкил и БЩ^^-Сб-алкилЕ. Заместители сами могут быть необязательно замещенными. Кроме того, если содержатся два конденсированных кольца, арильные группы, определенные в настоящем изобретении, могут содержать ненасыщенное или частично насыщенное кольцо, сконденсированное с полностью насыщенным кольцом. Типичные кольцевые системы этих арильных групп включают инданил, инденил, тетрагидронафталинил и тетрагидробензоаннуленил.
Если специально не приведено другое определение, гетероарил означает одновалентный моноциклический ароматический радикал, содержащий от 5 до 10 кольцевых атомов, или полициклический ароматический радикал, содержащий один или большее количество кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О или S, оставшимися кольцевыми атомами являются С. Гетероарил, как определено в настоящем изобретении, также означает бициклическую гетероароматическую группу, в которой гетероатом выбран из группы, включающей N, О или S. Ароматический радикал необязательно независимо замещен одним или большим количеством заместителей, описанных в настоящем изобретении. Примеры включают, но не ограничиваются только ими, фурил, тиенил, пирролил, пиридил, пиразолил, пиримидинил, имидазолил, пиразинил, индолил, тиофен-2-ил, хинолил, бензопиранил, тиазолил и их производные. Кроме того, если содержатся два конденсированных кольца, то арильные группы, определенные в настоящем изобретении, могут содержать ненасыщенное или частично насыщенное кольцо, сконденсированное с полностью насыщенным кольцом. Типичные кольцевые системы этих гетероарильных групп включают индолинил, индолинонил, дигидробензотиофенил, дигидробензофуран, хроманил, тиохроманил, тетрагидрохинолинил, дигидробензотиазин и дигидробензоксанил.
С1-С3-алкил означает обладающий линейной или разветвленной цепью насыщенный углеводород, содержащий 1-3 атома углерода. Примеры С1-С3-алкильной группы включают, но не ограничиваются только ими, метил, этил, пропил и изопропил.
С1-С5-алкил означает обладающий линейной или разветвленной цепью насыщенный углеводород, содержащий 1-5 атомов углерода. Примеры С1-С5-алкильной группы включают, но не ограничиваются только ими, метил, этил, пропил, бутил, пентил, изопропил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, изопентил и неопентил.
Алкил обычно представляет собой низший алкил или С1-С6-алкил. Примеры С1-С6-алкильной группы включают, но не ограничиваются только ими, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, изопентил, неопентил и изогексил.
Галоген означает фтор, хлор, бром и йод.
- 7 034937
Алкиленил, как определено в настоящем изобретении, означает группы общей формулы -(СН2)П-, в которой n является целым числом, равным от 1 до 6. Подходящие примеры алкиленильных групп включают метиленил, этиленил и пропиленил.
Алкенил означает обладающий линейной или разветвленной цепью ненасыщенный углеводород, содержащий 2-12 атомов углерода. Алкенильная группа содержит в цепи по меньшей мере одну двойную связь. Примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, н-бутенил, изобутенил, пентенил или гексенил.
Алкинил означает обладающий линейной или разветвленной цепью ненасыщенный углеводород, содержащий 2-12 атомов углерода. Алкинильная группа содержит в цепи по меньшей мере одну тройную связь. Примеры алкинильных групп включают этинил, пропаргил, н-бутинил, изобутинил пентинил или гексинил.
Термин галогеналкил означает обладающие линейной или разветвленной цепью насыщенные углеводородные цепи, содержащие 1-5 атомов углерода, которые замещены по меньшей мере по одному атому углерода галогенидными группами, такими как фтор, хлор, бром, йодид. Примеры галогеналкильных групп, как определено в настоящем изобретении, включают без наложения ограничений трифторметил, трибромметил и 1,1,1-трифторэтил.
Термин гидроксиалкил означает обладающие линейной или разветвленной цепью насыщенные углеводородные цепи, содержащие 1-5 атомов углерода, которые замещены по меньшей мере по одному атому углерода гидроксигруппой.
Термин алкиларил означает арильные группы, связанные с соседним С1-С6-алкилом, где связь находится на алкильном конце. Соответственно группы, такие как бензил, фенилэтил или мезитиленил, являются типичными представителями алкиларила в настоящем изобретении.
Циклоалкил означает моноциклические насыщенные углеродные кольца, содержащие 3-18 атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают, без наложения ограничений, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептанил, циклооктанил, норборанил, норборенил, бицикло[2.2.2]октанил или бицикло[2.2.2]октенил.
Гетероциклил, или гетероциклоалкил, или гетероцикл означает моноциклические кольца, содержащие атомы углерода и гетероатомы, выбранные из группы, включающей кислород, азот или серу, и в которых нет делокализованных π-электронов (ароматичность) между кольцевыми атомами углерода или гетероатомами; гетероциклильные кольца включают, но не ограничиваются только ими, оксетанил, азетадинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, оксазолинил, оксазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, пиранил, тиопиранил, тетрагидропиранил, диоксалинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил S-оксид, тиоморфолинил S-диоксид, пиперазинил, азепинил, оксепинил, диазепинил, тропанил и гомотропанил.
Спироцикл означает бициклические кольцевые системы, в которых оба кольца соединены с помощью одного атома. Кольца могут обладать разными размерами и природой или одинаковыми размерами и природой. Примеры включают спиропентан, спирогексан, спирогептан, спирооктан, спирононан или спиродекан.
В объем настоящего изобретения также входят фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество раскрытого соединения и фармацевтически приемлемый носитель. Типичные фармацевтически приемлемые соли включают, например, растворимые в воде и нерастворимые в воде соли, такие как ацетат, амзонат(4,4-диаминостильбен-2,2-дисульфонат), бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, бутират кальция, этилендиаминтетраацетат кальция, камзилат, карбонат, хлорид, цитрат, клавулариат, дигидрохлорид, этилендиаминтетраацетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фиунарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, гексафторфосфат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат магния, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напзилат, нитрат, аммониевая соль N-метилглюкамина, 3-гидрокси-2-нафтоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат (1,1-метен-бис-2-гидрокси-3-нафтоат, эйнбонат), пантотенат, фосфат/дифосфат, пикрат, полигалактуронат, пропионат, п-толуолсульфонат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, сульфосалицилат, сурамат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтйодид и валерат.
Термин катион одновалентного металла означает атомы элементов, которые положительно заряжены (атомы, которые содержат больше протонов, чем электронов, поскольку они потеряли электроны). Примеры катионов металлов включают, без наложения ограничений, катионы одновалентных металлов и металлоидов Периодической системы элементов. Эти катионы металлов включают катионы одновалентных металлов, таких как Li, K, Na, Rb или Cs, катионы одновалентных переходных металлов, таких как Cu, Au или Ag. Субъектом является млекопитающее, например человек, мышь, крыса, морская свинка, собака, кошка, лошадь, крупный рогатый скот, свинья или примат, не являющийся человеком, такой как обезьяна, шимпанзе, бабуин или макак-резус.
Эффективное количество при использовании в связи с соединением означает количество, эффективное для лечения или предупреждения заболевания у субъекта, описанного в настоящем изобретении.
Термин носитель при использовании в настоящем изобретении включает носители, инертные на
- 8 034937 полнители и разбавители и означает материал, композицию или разжижитель, такой как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, инертный наполнитель, растворитель или капсулирующий материал, участвующий в переносе фармацевтического средства из одного органа или части тела в другой орган или часть тела субъекта.
Термин лечение применительно к субъекту означает улучшение по меньшей мере одного симптома нарушения у субъекта. Лечение включает излечивание, улучшение или, по меньшей мере, частичное ослабление нарушения.
Термин нарушение при использовании в настоящем изобретении означает и используется взаимозаменяемым образом с терминами заболевание, патологическое состояние или болезнь, если не указано иное.
Термин вводить, введение при использовании в настоящем изобретении означает непосредственное введение субъекту раскрытого соединения или фармацевтически приемлемой соли раскрытого соединения или композиции или введение субъекту пролекарственного производного или аналога соединения или фармацевтически приемлемой соли соединения или композиции, которые могут образовать эквивалентное количество активного соединения в организме субъекта.
Одним из объектов настоящего изобретения является соединение формулы I
Y' (I) или его фармацевтически приемлемая соль, в котором
Li означает линейный или разветвленный Ci-05-алкил, замещенный ОН;
каждый R10 и R10' независимо выбран из группы, включающей Н; С1-С6-алкил, незамещенный или замещенный одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, включающей ОН, О-С1-С5-алкил, ОРО3 -2М2, ОР(О)(ОН)2, ОС(О)С1-С6-алкил и ОС(О)О-С1-С6-алкил, где М означает катион одновалентного металла; и С3-С18-циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, включающей ОН и О-С1-С5-алкил, при условии, что к любому атому углерода присоединен не более чем один атом кислорода; или R10 и R10' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовать гетероцикл;
R1 означает С3-С18-циклоалкил, арил или гетероарил, любой из которых незамещен или замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, включающей ОН, СЫ, галоген, -С1-С6-алкиларил, -О-С1-С6-алкиларил, ОЖ10, ОРО3 -2М2, ОР(О)(ОН)2, SH, S-R10, С1-С5-алкил, разветвленный С1-С6-алкил, NH2, NHR10, \HS(C)HR'0, N(R10) (NR10’) и N11С.ХЖ|0, где М означает катион одновалентного металла;
X выбран из группы, включающей О, S^S^)- и ^(О)2-;
Y и Y' независимо означают Н, галоген или С1-С5-алкил;
L2 означает связь,
R2 означает фенил, незамещенный или замещенный одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, ОН, OR10, СД NH2, NHR10, N(R10)(R10’), SH, SR10, SOR10, SO2R10, SO2NHR10, SO2N(R1o)(R1o’), СОК^, СО№ю и СО^КюХКю’); и где термин арил означает циклические, ароматические углеводородные группы, которые содержат от 1 до 2 ароматических кольца;
термин гетероарил означает моноциклический, бициклический или полициклический ароматический радикал, содержащий от 5 до 10 кольцевых атомов и содержащий один или большее количество кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О или S, оставшимися кольцевыми атомами являются С.
В предпочтительном варианте предложено указанное выше соединение или его фармацевтически приемлемая соль, в котором X означает О.
В другом предпочтительном варианте предложено указанное выше соединение или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R1 означает арил или гетероарил, каждый из которых замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, включающей ОН, галоген, OR10, SH, SRW, NH2, NHR10 и NH^R^
В другом предпочтительном варианте предложено указанное выше соединение или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Y и Y' означают водород.
Еще одним объектом настоящего изобретения является соединение формулы Ia
(la)
- 9 034937 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором
А, В, С, D и Е независимо означают N или CRx;
-------означает необязательную двойную связь;
X означает СН или С;
U означает ОН или О;
Y и Y' независимо означают Н, галоген или С^Сз-алкил;
R3 означает Н;
каждый Rx независимо означает Н, С1-С6-алкил, галоген, -ОН, -NHS(O)2Rio или -ОСгС6-алкил;
R10 независимо выбран из группы, состоящей из Н; С1-С6-алкила, незамещенного или замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, О-С1-С5-алкила, ОРО3 -2М2, ОР(О)(ОН)2, ОС(О)С1-С6-алкила и ОС(О)О-С1-С6-алкила, где М означает одновалентный катион металла; и С3-С18циклоалкила, незамещенного или замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН и О-С1-С5-алкила, при условии, что к любому атому углерода присоединен не более чем один атом кислорода; и
L2 означает связь или (СН2)п, где n равно 1 или 2.
Еще одним другим объектом настоящего изобретения является соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из группы, включающей
- 10 034937
- 13 034937
В предпочтительном варианте настоящего изобретения предложено соединение, которое представляет собой следующее:
но'
В предпочтительном варианте настоящего изобретения предложено соединение, которое представляет собой следующее:
Еще одним объектом настоящего изобретения является соединение следующей структуры:
или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще одним объектом настоящего изобретения является соединение следующей структуры:
или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще одним объектом настоящего изобретения является соединение следующей структуры:
- 14 034937 но
или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще одним объектом настоящего изобретения является соединение следующей структуры:
но
или его фармацевтически приемлемая соль.
Способы применения раскрытых соединений.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения неврологического заболевания и аномальной функции головного мозга и/или эмоционального нарушения у субъекта. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение нуждающемуся в нем субъекту эффективного количества соединения формулы I, включая любые из вариантов осуществления формулы I, описанных в настоящем изобретении. Способ также может включать введение нуждающемуся в нем субъекту фармацевтической композиции соединения формулы I, описанной в настоящем изобретении. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой способ модуляции рецепторов NR2B у субъекта, включающий введение нуждающемуся в нем субъекту эффективного количества соединения формулы I, включая любые из вариантов осуществления формулы I, описанных в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления неврологическое заболевание выбрано из группы, включающей болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз или эпилепсию.
Эмоциональное нарушение можно выбрать из группы, включающей биполярное расстройство, обсессивно-компульсивное нарушение или другие тревожные нарушения. Другие тревожные нарушения включают генерализованное тревожное нарушение, состояние социальной тревоги, фобии и паническое расстройство.
Раскрытые соединения можно вводить в эффективных количествах для лечения или предупреждения нарушения и/или предупреждения его развития у субъектов.
Введение раскрытых соединений можно провести любым путем введения лекарственных средств. Эти режимы включают системное или местное введение, такое как пероральный, назальный, парентеральный, чрескожный, подкожный, вагинальный, трансбуккальный, ректальный или местный путь введения. Дополнительные пути введения включают сублингвальный, ингаляционный и внутримышечный.
В зависимости от предполагаемого пути введения раскрытые композиции могут находиться в виде твердой, полужидкой или жидкой дозированной формы, такой как, например, препараты для инъекции, таблетки, суппозитории, пилюли, капсулы пролонгированного действия, эликсиры, настойки, эмульсии, сиропы, порошки, жидкости, суспензии, аэрозоль, пероральные диспергирующиеся пленки и т.п., иногда в виде разовых дозированных форм и в соответствии с обычной фармацевтической практикой. Аналогичным образом, их также можно вводить во внутривенной (и болюсной и путем вливания), внутрибрюшинной, подкожной или внутримышечной форме, и все использующиеся формы хорошо известны специалистам в области фармацевтики.
Иллюстративные фармацевтические композиции представляют собой таблетки и желатиновые и/или изготовленные из НРМС (гидроксипропилметилцеллюлоза) капсулы, содержащие соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель, такой как а) разбавитель, например очищенная вода, триглицеридные масла, такие как гидрированное или частично гидрированное растительное масло, или их смеси, кукурузное масло, оливковое масло, подсолнечное масло, сафлоровое масло, рыбьи жиры, такие как ЕРА или DHA, или их сложные эфиры или триглицериды, или их смеси, омега-3-жирные кислоты или их производные, лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, натриевая соль целлюлозы, сахарин, глюкоза и/или глицин; b) смазывающее вещество, например диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота, ее магниевая или кальциевая соль, олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и/или полиэтиленгликоль; для таблеток также; с) при желании связующее, например алюмосиликат магния, крахмальная паста, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, карбонат магния, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузные подсластители, природные и синтетические камеди, такие как камедь акации, трагакантовая камедь или альгинат натрия, воска и/или поливинилпирролидон; d) разрыхлитель, например крахмалы, агар, метилцеллюлоза, бентонит, ксантановая камедь, альгиновая кислота или ее натриевая соль, или шипучие смеси; е) абсорбент, краситель, вкусовая добавка и подсластитель; f) эмульгатор или диспергирующий агент, такой как Tween 80, лабразол, НРМС,
- 15 034937
DOSS, капроил 909, лабрафак, лабрафил, пецеол, транскутол, капмул МСМ, капмул PG-12, каптекс 355, гелюцир, витамин Е TGPS или другой приемлемый эмульгатор; и/или g) агент, который усиливает высасывание соединения, такой как циклодекстрин, гидроксипропилциклодекстрин, PEG400, PEG200.
Жидкие в особенности предназначенные для инъекции композиции, например, можно получить путем растворения, диспергирования и т.п. Например, раскрытое соединение растворяют в фармацевтически приемлемом растворителе или смешивают с ним, таким как, например, вода, физиологический раствор, водный раствор декстрозы, глицерин, этанол и т.п., с получением изотонического раствора или суспензии для инъекции. Белки, такие как альбумин, хиломикронные частицы или белки сыворотки, можно использовать для солюбилизации раскрытых соединений.
Раскрытые соединения также можно приготовить в виде суппозитория, который можно получить из жирной эмульсии или суспензии; с использованием полиалкиленгликолей, таких как пропиленгликоль, в качестве носителя.
Раскрытые соединения также можно вводить в виде липосомных систем доставки, таких как небольшие однослойные пузырьки, большие однослойные пузырьки и многослойные пузырьки.
Липосомы могут быть образованы из различных фосфолипидов, содержащих холестерин, стеариламин, или фосфатидилхолинов. В некоторых вариантах осуществления пленка липидных компонентов гидратирована водным раствором лекарственного средства с образованием липидного слоя, капсулирующего лекарственное средство, как это описано в патенте U.S. № 5262564.
Раскрытые соединения также можно доставлять с использованием моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, с которыми связаны раскрытые соединения. Раскрытые соединения также можно связать с растворимыми полимерами в качестве направленных носителей лекарственного средства. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпанамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный пальмитоильными остатками. Кроме того, раскрытые соединения можно связать с классом биологически разрушающихся полимеров, применимых для обеспечения регулируемого высвобождения лекарственного средства, например полимолочной кислотой, поли-эпсилон-капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, сложными полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианакрилатами и сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей. В одном варианте осуществления раскрытые соединения ковалентно не связаны с полимером, например с поликарбоновой кислотой или полиакрилатом.
Парентеральное введение путем инъекции обычно используют для подкожной, внутримышечной или внутривенной инъекции или вливания. Препараты для инъекции можно приготовить в виде обычных форм в виде жидких растворов или суспензий или твердых форм, подходящих для растворения в жидкости перед инъекцией.
Композиции можно получить по обычным методикам смешивания, гранулирования или нанесения покрытия соответственно и фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут содержать от примерно 0,1 до примерно 99%, от примерно 5 до примерно 90% или от примерно 1 до примерно 20 мас.% или об.% раскрытого соединения.
Режим дозировки использующегося раскрытого соединения выбирают в соответствии со множеством факторов, включая тип, вид, возраст, массу тела, пол и состояние здоровья пациента; тяжесть подвергающегося лечению патологического состояния; путь введения; состояния почечной или печеночной функции пациента; и конкретных использующихся раскрытых соединений. Врач или ветеринар с общей подготовкой в данной области техники может легко определить и назначить эффективное количество лекарственного средства, необходимое для предупреждения, противодействия или остановки прогрессирования патологического состояния.
Эффективные дозы раскрытых соединений при использовании для обеспечения указанных эффектов находятся в диапазоне от примерно 0,5 до примерно 5000 мг раскрытого соединения, необходимого для лечения патологического состояния. Композиции для использования in vivo или in vitro могут содержать примерно 0,5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500 или 5000 мг раскрытого соединения или содержания могут находиться в диапазоне от одного количества до другого количества, находящихся в перечне доз. В одном варианте осуществления композиции находятся в форме таблетки, на которой могут быть насечки.
Способы получения Н-алкиларил-5-оксиарилоктагидроциклопента|е|пиррола.
Примеры путей синтеза, применимых для получения производных М-алкиларил-5оксиарилоктагидроциклопента[е]пиррола формул I, Ia, Ib, 1е и Id, приведены в представленных ниже примерах и обобщены на представленных ниже схемах.
- 16 034937
Схема 1
Примеры
Настоящее изобретение дополнительно иллюстрируется с помощью приведенных ниже примеров и схем синтеза, которые не следует рассматривать в качестве ограничивающих объем или сущность настоящего изобретения конкретными процедурами, описанными в настоящем изобретении. Следует по нимать, что примеры приведены для иллюстрации некоторых вариантов осуществления и они не налагают ограничения на объем настоящего изобретения. Также следует понимать, что могли использоваться различные другие варианты осуществления и их модификации и эквиваленты, которые могли быть предложены специалистами в данной области техники без отклонения от сущности настоящего изобретения и/или объема прилагаемой формулы изобретения.
Во многих соединениях примеров и промежуточных продуктах в приведенных молекулах имеется плоскость симметрии, что дает ахиральное мезосоединение. Однако описаны относительные стереохимические конфигурации групп. Например, (2-((3aR,5s,6aS)-5-(3,4-дифторфенокси)гексагидроциклопента[е]пиррол-2(1Н)-ил)-1-(4-гидроксифенил)этанон) обладает структурой ядра, которая описана с помощью обозначений абсолютной конфигурации. Эти обозначения используются для описания относительных конфигураций арилового простого эфира по отношению к мостиковым атомам водорода. В этом примере заместитель находится в экзоположении по отношению к более крупному пирролидиновому кольцу бициклической системы. Напротив, 1-(4-гидроксифенил)-2-((3aR,5r,6aS)-5-(4метоксифенокси)гексагидроциклопента[е]пиррол-2(1Н)-ил)этанон описывает противоположную конфигурацию, в которой кислородный заместитель находится в эндоположении по отношению к пирролидиновому кольцу и с противоположной стороны от мостиковых атомов водорода. Следует понимать, что когда может существовать несколько стереоизомеров, все они входят в объем настоящего изобретения.
В случаях, когда любой заместитель также содержит стереогенный центр, соединение становится хиральным и используется обозначение рац для указания на синтез рацемических смесей соединений этих примеров. Следует понимать, что отдельные энантиомеры можно выделить из этой смеси, и они входят в объем настоящего изобретения.
Аппаратура и методики LCMS (жидкостная хроматография - масс-спектроскопия).
Методика А.
Прибор: Agilent 1290 Infinity.
Колонка: Kinetex С18 (50x2,1 ммх1,7 мкм).
Подвижная фаза (А): 0,01% TFA (трифторуксусная кислота) в воде.
Подвижная фаза (В): ацетонитрил.
Скорость потока: 0,3 мл/мин.
Методика В.
Прибор: Waters 2695.
Колонка: Eclipse XDB-C18 (150x4,6 ммх3,5 мкм).
Подвижная фаза (А): 0,01% NH4OH.
Подвижная фаза (В): ацетонитрил.
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
Методика С.
Прибор: Waters 2695.
Колонка: Zorbax XDB C18 (150x4,6 ммх3,5 мкм).
Подвижная фаза (А): 0,01% NH4OH.
Подвижная фаза (В): ацетонитрил.
- 17 034937
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
Методика D.
Прибор: Waters 2695.
Колонка: Accentis Express (50x4,6 ммх2,7 мкм).
Подвижная фаза (А): 0,01% муравьиной кислоты в воде.
Подвижная фаза (В): ацетонитрил.
Скорость потока: 0,5 мл/мин.
Методика Е.
Прибор: Agilent 1290 Infinity.
Колонка: Zorbax Eclipse Plus C18 RRHD (50x2,1 ммх1,8 мкм).
Подвижная фаза (А): 0,01% TFA в воде.
Подвижная фаза (В): ацетонитрил.
Скорость потока: 0,3 мл/мин.
Методика F.
Прибор: Waters 2695.
Колонка: Gemini (50x3 ммх3 мкм).
Подвижная фаза (А): 0,01% муравьиной кислоты в воде.
Подвижная фаза (В): ацетонитрил.
Скорость потока: 0,5 мл/мин.
Методика G.
Прибор: Waters 2695.
Колонка: Gemini C18 (50x3,0 ммх3 мкм).
Подвижная фаза (А): 0,01% TFA в воде.
Подвижная фаза (В): ацетонитрил.
Скорость потока: 0,5 мл/мин.
Методика Н.
Прибор: Waters 2695.
Колонка: XTERRA C18 (250x4,6 ммх5 мкм).
Подвижная фаза (А): аммиак в воде.
Подвижная фаза (В): ацетонитрил.
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
Методика I.
Прибор: Agilent 1290 Infinity.
Колонка: Kinetex C18 (50x2,1 ммх2,6 мкм.)
Подвижная фаза (А): 0,01% уксусной кислоты в воде.
Подвижная фаза (В): ацетонитрил.
Скорость потока: 0,3 мл/мин.
Методика J.
Прибор: Agilent 1290 Infinity.
Колонка: Kinetex C18 (100x4,6 ммх2,1 мкм).
Подвижная фаза (А): 0,01% TFA в воде.
Подвижная фаза (В): ацетонитрил.
Скорость потока: 0,7 мл/мин.
Методика K.
Прибор: Agilent 1290 Infinity.
Колонка: Kinetex C18 (100x4,6 ммх2,6 мкм).
Подвижная фаза (А): 0,01% TFA в воде.
Подвижная фаза (В): ацетонитрил.
Скорость потока: 0,7 мл/мин.
Методика L.
Прибор: Agilent 1290 Infinity.
Колонка: Denali C18 (50х2,1ммх5 мкм).
Подвижная фаза (А): 0,01% NH4OH.
Подвижная фаза (В): ацетонитрил.
Скорость потока: 0,7 мл/мин.
Методика М.
Прибор: Agilent 1290 Infinity.
Колонка: Zorbax RRHD C18 (50x2,1 ммх1,8 мкм).
Подвижная фаза (А): 0,01% уксусной кислоты в воде.
Подвижная фаза (В): ацетонитрил.
Скорость потока: 0,3 мл/мин.
- 18 034937
Методика N.
Прибор: Waters 2695.
Колонка: Xbridge C18 (250x4,6 ммх5 мкм).
Подвижная фаза (А): 0,01% TFA в воде.
Подвижная фаза (В): ацетонитрил.
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
Методика O.
Прибор: Waters 2695.
Колонка: Ascentis Express C18 (50x2,1 ммх2,7 мкм).
Подвижная фаза (А): 0,01% муравьиной кислоты в воде.
Подвижная фаза (В): ацетонитрил.
Скорость потока: 0,5 мл/мин.
Методика Р.
Прибор: Agilent 1290 Infinity.
Колонка: Kinetex C18 (50x2,1 ммх1,7 мкм).
Подвижная фаза (А): вода.
Подвижная фаза (В): ацетонитрил.
Скорость потока: 0,3 мл/мин.
Методика Q.
Прибор: Agilent 1290 Infinity.
Колонка: Kinetex C18 (50x2,1 ммх1,7 мкм).
Подвижная фаза (А): 5 мМ ацетат аммония в воде.
Подвижная фаза (В): ацетонитрил.
Скорость потока: 0,3 мл/мин.
Методика R.
Прибор: Waters Acquity SDS.
Продолжительность: 5,20 мин.
Колонка: ACQUITY UPLC ВЕН С18, 130A, 1,7 мкм, 2,1x50 мм -50°C.
Подвижная фаза (А): вода+0,1% муравьиной кислоты.
Подвижная фаза (В): ацетонитрил+0,1% муравьиной кислоты.
Методика S.
Препаративная SFC.
Колонка: AD-H 250x21 мм.
Скорость потока: 80 г/мин.
Сорастворитель: 35% EtOH 10 мМ NH4OH.
Детектирование: 207 нм.
ABPR 100.
Пример 1. Получение рац-4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(3,4-дифторфенокси)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1 Н)-ил)-1 -гидроксиэтил)фенола.
Схема 2
Второстепенный изомер
Соединение 1 можно приобрести у поставщика. Его также можно синтезировать на основе схемы 1, РСТ Int. Appl. 2014048865 или РСТ Int. Appl. 2013091539.
Стадия 1. Получение (3aR,5r,6aS)-бензил-5-гидроксигексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)карбоксилата
Cbzz
К раствору (3aR,6aS)-бензил-5-оксогексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)-карбоксилата (9,5 г,
- 19 034937
36,63 ммоль) в этаноле (300 мл) при 0°C добавляли борогидрид натрия (11,8 г, 310,52 ммоль)). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре (КТ) в течение 3 ч и концентрировали. Остаток разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали дихлорметаном (500 млх3). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью хиральной ВЭЖХ колоночной хроматографии (условия проведения анализа: колонка: CHIRALPAK IA (250x4,6 ммх5 мкм), подвижная фаза: н-гексан: 0,1% DEA в этаноле (50:50), скорость потока: 1,0 мл/мин) и получали искомое соединение (3aR,5r,6aS)-бензил-5гидроксигексагидроциклопентаИпиррол^Ш^карбоксилат (7,2 г, выход 75%, главный изомер 2) в виде белого твердого вещества. Рассчитано М+Н: 262,32; найдено М+Н: 262,1.
Во время очистки второстепенный изомер 2А (3aR,5s,6aS)-бензил-5-гидроксигексагидроциклопентаИпиррол^Ш^карбоксилат (0,65 г, выход 6,8%) также выделяли в виде бесцветной жидкости.
Для отделения главного изомера от второстепенного изомера использовали методику кристаллизации. Этилацетат (180 мл) порциями добавляли к смеси диастереоизомеров (42 г, 16,09 ммоль) в гексане (400 мл) при 75°C. Смесь нагревали при такой же температуре при перемешивании до растворения всех твердых веществ. Затем смесь концентрировали при 75°C до одной трети первоначального объема, вносили затравку аутентичного продукта и выдерживали для перекристаллизации при комнатной температуре в течение 15 ч. Закристаллизованный продукт отфильтровывали, промывали с помощью 20% этилацетата в гексане (200 мл) и сушили и получали искомое соединение 2 (36 г, хиральная чистота 98,5%) в виде белого твердого вещества. Это вещество повторно перекристаллизовывали из смеси этилацетатгексан с использованием указанных выше условий и получали искомое соединение (3aR,5r,6aS)-бензил5-гидроксигексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)-карбоксилат (34 г, хиральная чистота 99,5%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. Получение (3aR,5s,6aS)-бензил-5-(3,4-дифторфенокси)гексагидроциклопента[c]пиррол2(1Н)-карбоксилата
F
Cbzz
К раствору (3aR,5r,6aS)-бензил-5-гидроксигексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)-карбоксилата (0,6 г, 2,298 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0°C добавляли 3,4-дифторфенол (0,6 г, 4,59 ммоль), трифенилфосфин (0,66 г, 2,528 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (0,54 мл, 3,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и концентрировали. Затем неочищенное вещество очищали с помощью очищающего устройства combiflash с использованием 20-25% этилацетата в гексане и получали искомое соединение (3aR,5s,6aS)-бензил-5-(3,4дифторфенокси^ексагидроциклопентаИпиррол^Ш^карбоксилат (0,34 г, выход 39,67%) в виде бледно-желтой жидкости. Рассчитано М+Н: 374,39; найдено М+Н: 374,2.
Стадия 3. Получение (3aR,5s,6aS)-5-(3,4-дифторфенокси)октагидроциклопента[c]пиррола
F
К раствору (3 aR,5s,6aS)-бензил-5 -(3 Д-дифторфенокси^ексагидроциклопентаИпиррол^Ш)карбоксилата (0,34 г, 0,911 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли 10% Pd/C (0,1 г, влажность 50%). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч в атмосфере водорода. Суспензию фильтровали через целит и слой промывали метанолом. Объединенный фильтрат концентрировали и получали искомое соединение (3aR,5s,6aS)-5-(3,4-дифторфенокси)октагидроциклопента[c]пиррол (0,2 г, неочищенное вещество) в виде бесцветной жидкости. Рассчитано М+Н: 240,26; найдено М+Н: 240,1.
Стадия 4. Получение 2-((3aR,5s,6aS)-5-(3,4-дифторфенокси)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)ил)-1 -(4-гидроксифенил)этанона но
К раствору (3aR,5s,6aS)-5-(3,4-дифторфенокси)октагидроциклопента[c]пиррола (0,2 г, 0,878 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли карбонат калия (0,36 г, 2,63 ммоль), затем 2-бром-1-(4гидроксифенил)этанон (0,18 г, 0,878 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью очищающего устройства combiflash с использованием 3% метанола в дихлорметане и получали искомое соединение 2-((3aR,5s,6aS)-5-(3,4-дифторфенокси)гексагидро
- 20 034937 циклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)-1-(4-гидроксифенил)этанон (0,28 г, выход 85,36%) в виде белого твердого вещества. Рассчитано М+Н: 374,39; найдено М+Н: 374,2.
Стадия 5. Получение рац-4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(3,4-дифторфенокси)гексагидроциклопента[c]пиррол2( 1 Н)-ил)-1 -гидроксиэтил)фенола
НО
К раствору 2-((3aR,5s,6aS)-5-(3,4-дифторфенокси)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)-ил)-1-(4гидроксифенил)этанона (0,25 г, 0,672 ммоль) в этаноле (5 мл) при 0°C добавляли борогидрид натрия (0,25 г, 6,72 ммоль)). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и концентрировали. Остаток разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (100 млх2). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью очищающего устройства combiflash с использованием 4% метанола в дихлорметане и получали искомое соединение рац-4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(3,4дифторфеноксиХексагидроциклопентаИпиррол^Ш^ил^-гидроксиэтил^енол (0,12 г, выход 48,0%) в виде белого твердого вещества. Рассчитано М+Н: 376,41; найдено М+Н: 376,2.
Пример 2. Получение 2-бром-1-(5-гидроксипиридин-2-ил)этанона.
Альтернативно, α-галогенкетоны для использования на приведенной выше стадии 4 получали по приведенным ниже методикам.
Схема 3
Стадия 1. Получение 5-гидроксипиколиноилхлорида
К суспензии 5-гидроксипиколиновой кислоты (1,0 г, 7,18 ммоль) в дихлорметане (70 мл) и каталитическому количеству Ы,К-диметилформамида (0,2 мл) при 0°C медленно добавляли оксалилхлорид (1,25 мл, 14,37 ммоль), полученной суспензии давали нагреваться до комнатной температуры и кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Смеси давали охладиться до комнатной температуры и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение 5-гидроксипиколиноилхлорид (1,1 г, неочищенное вещество), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. Получение 2-бром-1-(5-гидроксипиридин-2-ил)этанона
К суспензии 5-гидроксипиколиноилхлорида (1,1 г, 7,18 ммоль, неочищенное вещество) в смеси дихлорметан:тетрагидрофуран (1:1, 50 мл) при 0°C медленно добавляли триметилсилилдиазометан (9,5 мл, 19,04 ммоль, 2М в гексане) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли водный раствор бромистоводородной кислоты (47%, 3 мл, 19,04 ммоль). Реакционную смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали, промывали дихлорметаном, диэтиловым эфиром и сушили и получали искомое соединение 2-бром-1-(5-гидроксипиридин-2ил)этанон (0,6 г, неочищенное вещество) в виде бледно-коричневого твердого вещества. Рассчитано М+Н: 215,96; найдено М+Н: 216,0.
Пример 3. Получение 2-бром-1-(3-фтор-4-гидроксифенил)этанона.
Схема 4
К суспензии 1-(3-фтор-4-гидроксифенил)этанона (2,0 г, 12,98 ммоль) в 33%-ном растворе бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте (200 мл) при 0°C добавляли раствор брома (0,53 мл, 10,389 ммоль) в 20 мл 33% раствора бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте и перемешивали при такой же температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой со льдом (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 млх3). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом на- 21 034937 трия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 3% этилацетата в гексане и получали искомое соединение 2бром-1-(3-фтор-4-гидроксифенил)этанон (1,5 г, выход 49,66%) в виде белого твердого вещества. Рассчитано М+Н: 232,95; Найдено М+Н: 233,0.
Пример 4. Получение 2-бром-1-(6-фтор-5-гидроксипиридин-2-ил)этанона.
Схема 5
N Br EtO^S n(Bu)3 A Pd(PPh3)4 толуол,кипячение с обратным холодильником 1Θ ч
Стадия-3
TIPSCI
TEA, DCM Т|Р%
о
NBS, ТНВ:Н2О f
КТ, 1.5 ч
НО
Стадия-4 16
Стадия 1. Получение 6-бром-2-фторпиридин-3-ола
К раствору 2-фторпиридин-3-ола (1 г, 8,842 ммоль) и ацетата натрия (0,72 г, 8,842 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) при 0°C добавляли бром (0,23 мл, 8,842 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Раствор выливали на лед, рН устанавливали равным 6 с помо щью 2 н. раствора гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом (50 млх2). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали и получали неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10% этилацетат/гексан) и получали искомое соединение 6-бром-2-фторпиридин-3-ол (0,5 г, выход 30%) в виде бесцветной жидкости. Рассчитано (М+Н): 193; найдено (М+1): 193,9.
Стадия 2. Получение 6-бром-2-фтор-3-((триизопропилсилил)окси)пиридина
К раствору 6-бром-2-фторпиридин-3-ола (0,5 г, 2,604 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли триэтиламин (0,54 мл, 3,906 ммоль) и реакционную смесь охлаждали до 0°C. По каплям добавляли хлортриизопропилсилан (0,73 мл, 3,385 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 млх2). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали и получали неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (5% этилацетат/гексан) и получали искомое соединение 6-бром-2-фтор-3((триизопропилсилил)окси)пиридин (0,8 г, выход 87%) в виде бесцветной жидкости. Рассчитано (М+Н): 348,07; найдено (М+1): 348,1.
Стадия 3. Получение 6-(1-этоксивинил)-2-фтор-3-((триизопропилсилил)окси)пиридина
Раствор 6-бром-2-фтор-3-((триизопропилсилил)окси)пиридина (0,4 г, 1,148 ммоль) и трибутил(1этоксивинил)станнана (0,43 мл, 1,263 ммоль) в толуоле продували аргоном в течение 10 мин. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 18 ч. Раствор фильтровали через целит и фильтрат концентрировали и получали искомое соединение 6-(1этоксивинил)-2-фтор-3-((триизопропилсилил)окси)пиридин (0,36 г, неочищенное вещество) в виде коричневатой смолы. Рассчитано (М+Н): 340,5; найдено (М+1): 340,2.
Стадия 4. Получение 2-бром-1-(6-фтор-5-гидроксипиридин-2-ил)этанона о
R .N. JL ,Вг
I но К раствору 6-(1-этоксивинил)-2-фтор-3-((триизопропилсилил)окси)пиридин (8,46 г, 24,93 ммоль) в смеси тетрагидрофуран:вода (280 мл, 3:1) добавляли N-бромсукцинимид и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (300 млх2). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали и получали неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (40% этилацетат/гексан) и получали искомое соединение 2-бром-1-(6-фтор-5-гидроксипиридин-2-ил)этанон (5,5 г, выход 95%) в виде коричневатой смолы. Рассчитано (М+Н): 235,02; найдено (М+1): 235,9.
Эти α-галогенкетоны использовали на стадиях 4 и 5 примера 1 для получения указанных ниже соединений.
- 22 034937
Таблица 1
Соединения, полученные с использованием α-галогенкетонов примеров 2-4
Структура Название по номенклатуре IU РАС Рассчитано М+Н Найдено М+Н Время удерживания (мин) Мето- дика
н, /—\ X но гидроксифенил) -2- ((3aR,5s,6aS)- 5-(пиридин-3илокси)гексаги дроциклопента[ с]пиррол- 2(1Н)- ил)этанон 339,4 339,2 1,392 G
но Ου ню рац-4-(1гидрокси-2- ( (3aR,5s , 6aS ) - 5-(пиридин-3илокси)гексаги дроциклопента[ с]пиррол- 2(1Н)- ил)этил)фенол 341,42 341,2 4,719 Н
но7 1- (З-фтор-4гидроксифенил) -2- ( (3aR,5s,6aS) - 5-(пиридин-3илокси)гексаги дроциклопента[ с]пиррол- 2(1Н)- ил)этанон 357,39 357,1 1,165 I
Η^,Ν^Η но7' рац-2-фтор-4- (1-гидрокси-2( (3aR, 5s, 6aS) 5-(пиридин-3илокси)гексаги дроциклопента[ с]пиррол- 2(1Н)- ил)этил)фенол 359,41 359,92 0,915 А
ηζ /—Γ ν_χ я 1 Ζ Ν но 1- (5гидроксипириди н-2-ил)-2- ( (3aR,5s,6aS)5-(3метоксифенокси )гексагидроцик лопента[с]пирр ол-2(1Н)ил)этанон 369,43 369,5 1,953 А
- 23 034937
о— ί Ζ Ν но н,/А А/~‘г Q OJ at IIC) , A fanj HC) „дУ-ή? A OH W iTVCn^ Д— ¢. J hcA H N '· рац-6-(1гидрокси-2- ( (3aR,5s , 6aS ) 5-(3метоксифенокси )гексагидроцик лопента[с]пирр ол-2(1Н)- ил)этил)пириди н-3-ол 1-(6-фтор-5гидроксипириди н-2-ил)-2- ((3aR,5s,6aS)5-(4фторфенокси)re ксагидроциклоп ента[с]пиррол2(1Н) - ил)этанон рац-2-фтор-6- (2- ((3aR,5s,6aS) 5-(4фторфенокси)re ксагидроциклоп ента[с]пиррол2(1Н)-ил)-1гидроксиэтил)п иридин-3-ол гидроксифенил) -2- ((3aR,5s,6aS)- 5-((6метилпиридин- ил)окси)гексаг идроциклопента [с]пиррол- 2(1Н) - ил)этанон рац-4-(1гидрокси-2- ( (3aR,5s,6aS) - 5-((6метилпиридин- 3- ил)окси)гексаг идроциклопента [с]пиррол- 2(1Н)— ил)этил)фенол 371.44 375.38 377.39 353,43 355.45 371,5 375.1 377,4 353.2 355.2 1,699 2,038 1,99 1,163 7,816 А А А С
aaa a 1- (З-фтор-4гидроксифенил) -2- ((3aR,5s,6aS)- 5-((6метилпиридин- 3- ил)окси)гексаг идроциклопента [с]пиррол- 2(1Н)- ил)этанон 371,41 371,4 1,184 А
A рац-2-фтор-4- (1-гидрокси-2( (3aR,5s,6aS) 5-((6метилпиридин- ил)окси)гексаг идроциклопента [с]пиррол- 2(1Н)— ил)этил)фенол 373,43 373,2 1,077 А
AXAA ηοΆν f 2- ((3aR,5s,6aS)5-(4фторфенокси)re ксагидроциклоп ента[с]пиррол2(1Н)-ил)-1(5- 357,39 357,2 1,593 G
- 24 034937
гидроксипириди н-2-ил)этанон
ОН HoA^N 'Н F гЖА, он Гх J Т Ί Vv V'S-.'Ovz'^ А? А ηο'Ύ^ν рац-6-(2- ( ( 3aR,5s,6aS) 5-(4фторфенокси)re ксагидроциклоп ента[с]пиррол2(1Н)-ил)-1гидроксиэтил)п иридин-3-ол гидроксифенил) -2- ((3aR,5s,6aS)5-(4метоксифенокси )гексагидроцик лопента[с]пирр ол-2(1Н)ил)этанон рац-4-(1гидрокси-2- ((3aR,5s,6aS)5-(4метоксифенокси )гексагидроцик лопента[с]пирр ол-2(1Н)ил)этил)фенол 1- (5гидроксипириди н-2-ил)-2- ((3aR,5s,6aS)5-(4метоксифенокси )гексагидроцик лопента[с]пирр ол-2(1Н)- ил)этанон 359,40 368.44 370.45 369,43 359.2 368.2 370.2 369,5 2,697 1,934 1,942 1,953 J А
η-/Α’ό4^ он r\J Ρ ι ηοΆ^ν рац-6-(1гидрокси-2- ((3aR,5s,6aS)метоксифенокси )гексагидроцик лопента[с]пирр ол-2(1Н)- ил)этил)пириди н-3-ол 371,44 371,5 1,668 А
ί ^α°η Η0ό 1- (5-гидроксиметоксипиридин -2-ил)-2- ((3aR,5s,6aS)5- (4метоксифенокси )гексагидроцик лопента[с]пирр ол-2(1Н)ил)этанон 399,45 399,2 1,986 А
4,..,,0,./¾. он fX_J 4 Ί ^0 рац-6-(1 — гидрокси-2- ((3aR,5s,6aS)- 5-(4метоксифенокси )гексагидроцик лопента[с]пирр ол-2(1Н)ил)этил)-2метоксипиридин -3-ол 401,47 401,5 1,841 А
- 25 034937
ίϊ r\J Y J AAA jC н Ни γ F он r \ J II 1 Л, FA fj H HCT^Y F H ..0.- i? rO Ta но+f N F Н-._.л- OH NJ J' jpF^NAi H0^yN F WW 0 AA FA A^-A f HO^Ctt 1- ( З-фтор-4гидроксифенил) -2- ( (3aR,5s,6aS) 5-(4метоксифенокси )гексагидроцик лопента[с]пирр ол-2(1Н)ил)этанон рац-2-фтор-4(1-гидрокси-2((3aR,5s,6aS)5-(4метоксифенокси )гексагидроцик лопента[с]пирр ол-2(1Н)ил)этил)фенол 1-(6-фтор-5гидроксипириди н-2-ил)-2- ( (3aR,5s,6aS) 5-(4метоксифенокси )гексагидроцик лопента[с]пирр ол-2(1Н) — ил)этанон рац-2-фтор-6(1-гидрокси-2((3aR,5s,6aS)5-(4метоксифенокси )гексагидроцик лопента[с]пирр ол-2(1Н)ил)этил)пириди н-3-ол 2- ( (3aR,5s,6aS) 5-(3,4дифторфенокси) гексагидроцикл опента[с]пирро л-2 (1Н)-ил)— 1 — (5гидроксипириди н-2-ил)этанон 386.43 388.44 385.42 (Μ- Η) 389.43 375,38 386.5 388.5 385,2 (М-1Н) 389.5 375,1 2,033 1,929 2,062 1,913 2,779 А
ои r~\J 1 JL rA F A рац-6-(2- ( (3aR,5s , 6aS ) 5- (3,4дифторфенокси) гексагидроцикл опента[с]пирро л-2 (1Н)-ил)-1гидроксиэтил)п иридин-3-ол 377,4 377,2 1,535 G
Η /<.АЧ ° fO JlJL ^cn JJn HO (((3aR,5s,6aS) -2- (2-(5гидроксипириди н-2-ил)-2оксоэтил)октаг идроциклопента [с]пиррол-5- ил)окси)бензон итрил 364,41 364,5 1,856 А
«0 A'Al/A jC* ho рац-4- ( ( ( 3aR,5s,6aS ) -2- (2гидрокси-2-(5гидроксипириди н-2- ил)этил)октаги дроциклопента[ с]пиррол-5- ил)окси)бензон итрил 366,43 366,5 1,614 А
- 26 034937
ΰ нс+f χΛ F н . X ч + Ίη O-. CN CN (((3aR,5s,6aS) -2- (2- ( 6-φτορ5- гидроксипириди н-2-ил)-2оксоэтил)октаг идроциклопента [с]пиррол-5ил)окси)бензон итрил рац-4- (((3aR,5s,6aS) -2-(2- ( 6-фтор5- гидроксипириди н-2-ил)-2гидроксиэтил)о ктагидроциклоп ента[с]пиррол5- ил)окси)бензон итрил 382,4 384,42 382,3 384,2 1,917 1,82 А
О нсг^ но но н н, N ,СК αή Ή Q О- ON XN (((3aR,5s,6aS) -2- (2-(4гидроксифенил) -2- оксоэтил)октаг идроциклопента [с]пиррол-5ил)окси)бензон итрил рац-4- ( ( (3aR,5s , 6aS ) -2- (2гидрокси-2-(4гидроксифенил) этил)октагидро циклопента[с]п иррол-5- ил)окси)бензон итрил 363,42 365,44 363.2 365.2 1,969 1,92 А А
О ( N но7^ 7 Ν- ¢9- 2- ( (3aR,5s,6aS) 5-(3,5дифторфенокси) гексагидроцикл опента[с]пирро л-2 (1Н)-ил)— 1 — (5гидроксипириди н-2-ил)этанон 375,38 375,4 1,481 G
но к XN HOZ н/ Ν— ¢9- 2 F рац-6-(2- ( (3aR,5s,6aS) 5-(3,5дифторфенокси) гексагидроцикл опента[с]пирро л-2 (1Н)-ил)-1гидроксиэтил)п иридин-3-ол 377,4 377,4 1,542 G
β- Ηζ > +' /+ Ν zCI 2- ( (3aR,5s,6aS) - 5-((5хлорпиридин-3ил)окси)гексаг идроциклопента [с]пиррол2(1Н)-ил)-1- гидроксифенил) этанон 373,85 373,3 1,835 А
но нс/ +у Ν— ¢9- /+ l-n ,CI рац-4-(2- ( (3aR,5s,6aS) - 5- ( (5хлорпиридин-3ил)окси)гексаг идроциклопента [с]пиррол2(1Н)-ил)-1гидроксиэтил)ф енол 375,86 375,2 1,7 А
- 27 034937
Второстепенный изомер 2А, полученный на стадии 1, также можно использовать для получения соединений с противоположной относительной конфигурацией, как это показано в приведенных ниже примерах.
Пример 6. Получение (3aR,5r,6aS)-бензил-5-(4-метоксифенокси)гексагидроциклопента[c]пиррол2(1 Н)-карбоксилата
Схема 6 он
ОН
ОСН3 I
ТРР, DEAD.THF
60°С,микроволновое / излучение, 2 ч Cbz
A^zA°CH3
N-+ + Cbz
2А
Второстепенный изомер
К раствору (3aR,5s,6aS)-бензил-5-гидроксигексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)-карбоксилата (1,7 г, 6,51 ммоль) в тетрагидрофуране (12 мл) при 0°C добавляли 4-метоксифенол (0,81 г, 6,51 ммоль), трифенилфосфин (1,87 г, 7,16 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (1,53 мл, 9,76 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°C в микроволновом реакторе в течение 2 ч и концентрировали. Затем неочищенное вещество очищали с помощью очищающего устройства combiflash с использованием 15% этилацетата в дихлорметане и получали искомое соединение 17 (3aR,5r,6aS)-бензил-5-(4метоксифеноксиХексагидроциклопентаИпиррол^Ш^карбоксилат (1,02 г, выход 42,0%) в виде коричневатой жидкости. Рассчитано М+Н: 368,44; найдено М+Н: 368,2.
Соединение 17 можно получить по методике, использованной для проведения стадий 4 и 5 примера 1 и получения кетонов примеров 2-4 с получением 1-(4-гидроксифенил)-2-((3aR,5r,6aS)-5-(4метоксифеноксиХексагидроциклопентаИпиррол^Ш^ил^танона и рац-4-(1-гидрокси-2-((3aR,5r,6aS)5-(4-метоксифенокси)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)-ил)этил)фенола (табл. 2). Дополнительные соединения, полученные по этим методикам, описаны в табл. 2.
- 28 034937
Аналоги, полученные из 2А
Таблица 2
Структура Название по номенклатуре IUPAC Рассчитано М+Н Найдено М+Н Время удерживания (мин) Мето- дика
„ АА '..jA нг/ 1-(4гидроксифенил ) -2- ((3aR,5r,6аЗ) -5- (4метоксифенокс и)гексагидроц иклопента[с]п иррол-2(1Н) — ил)этанон 368,44 368,2 1,956 А
» А А 110' рац-4-(1гидрокси-2- ((3aR,5r,6аЗ) -5-(4метоксифенокс и)гексагидроц иклопента[с]п иррол-2(1Н) — ил)этил)фенол 370,42 370,2 1,82 А
нс/'··^ 1- (З-фтор-4гидроксифенил ) -2- ((3aR,5r,6aS) -5-(4метоксифенокс и)гексагидроц иклопента[с]п иррол-2(1Н) — ил)этанон 386,43 386, 2 2,031 А
„ А А Γ,^Α'Α irA'^ рац-2-фтор-4(1-гидрокси- 2- ((3aR,5r,6aS) -5- (4метоксифенокс и)гексагидроц иклопента[с]п иррол-2(1Н) — ил)этил)фенол 388,44 388,2 1,921 А
. A A L.M AH jCf ho 1- (5гидроксипирид ин-2-ил)-2- ((3aR,5r,6аЗ) -5-(4метоксифенокс и)гексагидроц иклопента[с]п иррол-2(1Н) — ил)этанон 369,43 369,2 2,067 А
. %Ύ°ΥΧ гНО [\У Аа% НО рац-6-(1 — гидрокси-2( ( 3aR,5r,6aS ) -5-(4метоксифенокс и)гексагидроц иклопента[с]п иррол-2(1Н) — ил)этил)пирид ин-3-ол 371,44 371,2 1,738 А
о АО- АА-А JXn но (((3aR,5r,6aS )-2-(2-(5гидроксипирид ин-2-ил)-2оксоэтил)окта гидроциклопен та[с]пиррол5- ил)окси)бензо нитрил 364,41 364,4 1,905 А
но АА А/а jXn НО рац-4- (((3aR,5г,6аЗ )-2-(2гидрокси-2(5- гидроксипирид ин-2- ил)этил)октаг идроциклопент а[с]пиррол-5ил)окси)бензо 366,43 366,2 1,61 А
нитрил
- 29 034937
Пример 7. Получение рац-4-(2-((3аК,58,6а8)-5-((2-фторпиридин-3-ил)окси)гексагидроциклопента[с]пиррол-2( 1 Н)-ил)-1 -гидроксиэтил)фенола.
Для получения соединений других примеров использовали альтернативный путь синтеза.
Схема 7
Стадия 1. Получение (3aR,5s,6aS)-бензил-5-((метилсульфонил)окси)гексагидроциклопента[c]пиррол-2( 1 Н)-карбоксилата о .
П Ji/
Cbzz
К раствору (3aR,5r,6aS)-бензил-5-гидроксигексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)-карбоксилата (3,1 г, 11,87 ммоль) в дихлорметане (30 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (3 мл, 23,74 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°C и медленно добавляли метансульфонилхлорид (2,03 г, 17,82 ммоль). Полученной смеси давали нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония (25 мл) и экстрагировали дихлорметаном (200 млх3). Объединенные экстракты промывали рассолом (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали и получали искомое соединение (3aR,5s,6aS)бензилА-Дметилсульфонил^ксиУексагидроциклопента^пирролАДНДкарбоксилат (3 г, 75%) в виде бесцветной жидкости. Рассчитано М+Н: 34 0,41; найдено М+Н: 340,1.
Стадия 2. Получение (3aR,5s,6aS)-бензил-5-(2-фторпиридин)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)карбоксилата
Cbz
К раствору (3aR,5s,6aS)-бензил-5-((метилсульфонил)окси)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)карбоксилата (0,7 г, 2,064 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) при комнатной температуре добавляли 2фторпиридин-3-ол (0,349 г, 3,097 ммоль) и карбонат цезия (1,353 г, 4,128 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали, остаток разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (200 млх2). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью очищающего устройства combiflash с использованием 20-25% этилацетата в гексане и получали искомое соединение (3aR,5s,6aS)-бензил-5-(2-фторпиридин) гексагидроциклопента^пирролАДН)карбоксилат (0,8 г, неочищенное вещество) в виде бледно-желтой жидкости. Рассчитано М+Н: 357,16; найдено М+Н: 357,2.
Стадия 3. Получение (3aR,5s,6aS)-5-((2-фторпиридин-3-ил)окси)октагидроциклопента[c]пиррола
К раствору (3aR,5s,6aS)-бензил-5-(2-фторпиридин) гексагидроциклопента^пирролАДН)карбоксилата (0,8 г, 1,40 ммоль) в этаноле (40 мл) добавляли 10% Pd/C (влажность 50%) (0,4 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали метанолом. Объединенный фильтрат концентрировали и сушили и получали искомое соединение (3aR,5s,6aS)-5-((2-фторпиридин-3ил^кси^ктагидроциклопента^пиррол (0,4 г, неочищенное вещество) в виде бесцветной жидкости. Рассчитано М+Н: 223,26; найдено М+Н: 223,3.
Стадия 4. Получение 2-((3aR,5s,6aS)-5-((2-фторпиридин-3-ил)окси)гексагидроциклопента[c]пиррол2(1Н)-ил)-1-(4-гидроксифенил)этанона
- 30 034937
К раствору (3аК,58,6а8)-5-((2-фторпиридин-3-ил)окси)октагидроциклопента[с]пиррола (0,3 г, 1,35 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли триэтиламин (0,58 мл, 4,053 ммоль), затем 2-бром-1-(4гидроксифенил)этанон (0,232 г, 1,081 ммоль) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, остаток разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 млх3). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью очищающего устройства combiflash с использованием 2-3% метанола в дихлорметане и получали искомое соединение 2-((3aR,5s,6aS)-5-((2-фторпиридин-3-ил)окси)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)-ил)-1-(4гидроксифенил)этанон (0,13 г, выход 27%) в виде белого твердого вещества. Рассчитано М+Н: 357,4; найдено М+Н: 357,2.
Стадия 5. Получение рац-4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(2-фторпиридин-3-ил)оксигексагидроциклопента^]пиррол-2( 1 Н)-ил)-1 -гидроксиэтил)фенола но
К раствору 2-((3aR,5s,6aS)-5-((2-фторпиридин-3-ил)окси)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)ил)-1-(4-гидроксифенил)этанона (0,15 г, 0,421 ммоль) в метаноле (10 мл) при 0°C добавляли борогидрид натрия (0,15 г, 4,21 ммоль) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали; остаток разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (100 млх2). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью очищающего устройства combiflash с использованием 4% метанола в дихлорметане и получали искомое соединение 4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(2фторпиридин-3-ил)оксигексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)-ил)-1-гидроксиэтил)фенол (0,10 г, выход 66,0%) в виде белого твердого вещества. Рассчитано М+Н: 359,41; найдено М+Н: 359,2.
Пример 8. Получение 6-((S)-1-гидрокси-2-((3aR,5R,6aS)-5-феноксигексагидроциклопента[c]пиррол2(1Н)-ил)этил)пиридин-3-ола.
Схема 8 н
Cs2CO3 ACN Н е5°с ' rvJ 67% Cbz^^H
Стадия 1. Получение бензил-(3aR,5s,6aS)-5-феноксигексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)карбоксилата.
При перемешивании к раствору бензил-(3aR,5r,6aS)-5 ((метилсульфонил)окси)гексагидроциклопента^пиррол^Ш^карбоксилата (30,35 г, 90 ммоль) в 600 мл ацетонитрила добавляли фенол (9,27 г, 98 ммоль) и карбонат цезия (58,3 г, 179 ммоль). Смесь перемешивали при нагревании при 65°C в течение 2 ч и фильтровали через слой целита. Целит промывали ацетонитрилом. Фильтрат объединяли и концентрировали. Остаток дважды хроматографировали на силикагеле при элюировании смесью гептан/этилацетат и получали 20,15 г (67%) бензил-(3aR,5s,6aS)-5феноксигексагидроциклопента^пиррол^ЦЩ-карбоксилата. LCMS [М+Н]+ 338,3, 1,35 мин, методика R.
Стадия 2. Получение (3aR,5s, 6aS)-5-феноксиоктагидроциклопента[c]пиррола.
При перемешивании к суспензии бензил-(3aR,5s,6aS)-5-феноксигексагидроциклопента[c]пиррол2(1Н)-карбоксилата (20,08 г, 59,6 ммоль) в 700 мл этанола добавляли 2,9 г 10% палладия на угле (влаж- 31 034937 ный типа выпускающегося фирмой Degussa). Смесь дегазировали, продували и выдерживали в водороде при давлении, равном 1 атм., в течение 1 ч. Еще 2,7 г 10% палладия на угле добавляли и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывали с использованием влажного этанола и фильтрат концентрировали и получали 12,23 г (100%) (3aR,5s,6aS)-5феноксиоктагидроциклопента[е]пиррола. LCMS [М+Н]+ 204,3, 0,84 мин, методика R.
Стадия 3. Получение 1-(5-гидроксипиридин-2-ил)-2-((3aR,5s,6aS)-5-феноксигексагидроциклопента[е]пиррол-2(1Н)-ил)этан-1-она.
Два отдельных раствора 2-бром-1-(5-гидроксипиридин-2-ил)этан-1-она (8,75 г, 29,6 ммоль) в 30 мл DMF и (3aR,5s,6aS)-5-феноксиоктагидроциклопента[е]пиррола (8,22 г, 40,5 ммоль) в 40 мл DMF/2метилтетрагидрофуран (1:3) по отдельности с одинаковой скоростью в течение 1 ч при перемешивании добавляли к раствору триэтиламина (3,09 мл, 22,18 ммоль) в 20 мл 2-метилтетрагидрофурана в бане со льдом. После перемешивания в течение 1,5 ч от начала добавления реакцию останавливали насыщенным раствором дигидрофосфата калия. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали рассолом, сушили (Na2SO4), фильтровали через слой florisil с использованием смеси этилацетат-этанол и концентрировали и получали оранжевое масло. Масло хроматографировали на силикагеле при элюировании смесью дихлорметан-этилацетат-EtOH.
К водному раствору фосфата добавляли рассол. Раствор экстрагировали этилацетатом, Органический слой сушили (N2SO4) и фильтровали через слой florisil с использованием смеси этилацетат-EtOH. Органический раствор концентрировали, пока не начиналась кристаллизация. Твердое вещество собирали фильтрованием и сушили. Всего получали 7,19 г (72%) 1-(5-гидроксипиридин-2-ил)-2-((3aR,5s,6aS)-5феноксигексагидроциклопента[е]пиррол-2(1Н)-ил)этан-1-она. LCMS [М+Н]+ 339,3, 1,13 мин, методика R.
Стадия 4. Получение 6-((S)-1-гидрокси-2-((3aR,5R,6aS)-5-феноксигексагидроциклопента[е]пиррол2(1Н)-ил)этил)пиридин-3-ола.
При перемешивании к продуваемому азотом раствору 1-(5-гидроксипиридин-2-ил)-2-((3aR,5s,6aS)-
5- феноксигексагидроциклопента[е]пиррол-2(1Н)-ил)этан-1-она (7,19 г, 21,27 ммоль) и RuCl (п-цимол) [(S,S)-TsDPEN] (0,541 г, 0,851 ммоль) в 100 мл DMF добавляли раствор муравьиной кислоты (4,01 мл, 106 ммоль) и триэтиламин (5,94 мл, 42,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водным раствором NaHCO3. Добавляли этилацетат и органическую фазу промывали рассолом, сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат пропускали через слой florisil с использованием смеси этилацетат-этанол и концентрировали. Затем остаток хроматографировали на силикагеле при элюировании с помощью MeOH-DCM и концентрировали, пока не начинала наблюдаться кристаллизация. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали гептаном, эфиром и сушили. Концентрирование фильтрата давало еще одну порцию, которые объединяли и получали 5,15 г
6- ((S)-1 -гидрокси-2-((3 aR,5R,6aS)-5 -феноксигексагидроциклопента[е]пиррол-2(1 Н)-ил)этил)пиридин-3 ола в виде твердого вещества. Твердое вещество дополнительно очищали с помощью препаративной SFC (методика S). Полученный метанольный раствор обрабатывали с помощью 400 мг поглощающего реагента Si-триамин в течение 8 ч, фильтровали и концентрировали и получали 4,07 г (80%) 6-((S)-1гидрокси-2-((3aR,5R,6aS)-5-феноксигексагидроциклопента[е]пиррол-2(1Н)-ил)этил)пиридин-3-ола. Чистота составляла >98% и содержание рутения было найдено равным 54 част./млн. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6 (диметилсульфоксид)) δ част./млн 1,66 (dt, J=12,75, 4,75 Гц, 2Н) 1,83-1,94 (m, 2Н) 2,30 (dt, J=8,74, 6,69 Гц, 2Н) 2,52-2,60 (m, 4Н) 2,65 (dd, J=12,10, 5,01 Гц, 1Н) 4,60 (dd, J=7,34, 5,14 Гц, 1Н) 4,80 (квинтет, J=4,62 Гц, 1Н) 4,99 (br s, 1H) 6,82-6,91 (m, 3Н) 7,13 (dd, J=8,56, 2,81 Гц, 1Н) 7,23-7,31 (m, 3Н) 8,03 (d, J=2,45 Гц, 1Н) 9,67 (br s, 1H); LCMS [М+Н]+ 341,4, 0,91 мин, методика R.
Абсолютную стереохимическую конфигурацию подтверждали с помощью рентгенографии кристалла
Пример 9. Получение 6-((R)-1-гидрокси-2-((3aR,5S,6aS)-5-феноксигексагидроциклопента[е]пиррол2(1Н)-ил)этил)пиридин-3-ола.
Схема 9
RuCI(n-4MMon)[(R,R)-TsDPEN] н
- 32 034937
Стадия 1. Получение 6-((К)-1-гидрокси-2-((3аК,58,6а8)-5-феноксигексагидроциклопента[с]пиррол2( 1 Н)-ил)этил)пиридин-3 -ола.
При перемешивании к продуваемому азотом раствору 1-(5-гидроксипиридин-2-ил)-2-((3aR,5s,6aS)5-феноксигексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)-ил)этан-1-она (0,20 г, 0,59 ммоль) и RuCl (п-цимол) [(R,R)-TsDPEN] (0,015 г, 0,024 ммоль) в 15 мл DMF добавляли раствор муравьиной кислоты (0,112 мл, 2,96 ммоль) и TEA (0,165 мл, 1,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водным раствором NaHCO3. Добавляли этилацетат и органическую фазу промывали рассолом, сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат пропускали через слой florisil с использованием смеси этилацетат-этанол и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной SFC (методика S) и получали 71 мг (35%) 6-((R)-1-гидрокси-2-((3aR,5S,6aS)-5феноксигексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)-ил)этил)пиридин-3-ола. 1H (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,68 (s, 1H), 8,02 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,55-7,20 (m, 3H), 7,13 (dd, J=2,8, 8,5 Гц, 1H), 6,97-6,76 (m, 3H), 5,00 (s, 1H), 4,81 (p, J=4,6 Гц, 1Н), 4,60 (t, J=5,6 Гц, 1H), 2,79-2,44 (m, 5H), 2,44-2,18 (m, 2H), 2,04-1,79 (m, 2H), 1,66 (dt, J=4,6, 12,7 Гц, 2Н); LCMS [M+H]+ 341,3, 0,92 мин, методика R.
Пример 10. Получение 6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-фторфенокси)гексагидроциклопента[c]пиррол2(1Н)-ил)-1-гидроксиэтил)пиридин-3-ола.
Схема 10
54
Стадия 1. Получение бензил(3aR,5s,6aS)-5-(2-фторфенокси)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)карбоксилата.
При перемешивании к суспензии карбоната калия (26,9 г, 194 ммоль) в MeCN (объем 400 мл) добавляли 2-фторфенол (7,89 мл, 88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем к ней добавляли бензил-(3aR,5r,6aS)-5-((метилсульфонил)окси)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат (30 г, 88 ммоль) в виде твердого вещества. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и нагревали при 60°C в течение ночи и затем в течение еще 6 ч. Реакционную смесь дополнительно разбавляли ацетонитрилом (200 мл) и нагревали в течение ночи. Суспензии давали охладиться до комнатной температуры и фильтровали через слой целита. Фильтрат частично выпаривали и разбавляли с помощью EtOAc (200 мл) и воды (200 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO3, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток загружали в колонку Redisep 750 г и элюировали смесью н-гептан:EtOAc в градиентном режиме (0-40%). Фракции собирали, объединяли и выпаривали и получали бледно-желтое масло, которое кристаллизовалось при выдерживании, и получали бензил-(3aR,5s,6aS)-5-(2фторфенокси^ексагидроциклопентаИпиррол^ДН^карбоксилат (22,6 г; выход 72%). LC-MS: [М+Н]+ 356,3, Rt=1,88 мин, методика R.
Стадия 2. Получение (3aR,5s,6aS)-5-(2-фторфенокси)октагидроциклопента[c]пиррола.
При перемешивании к раствору бензил-(3aR,5s,6aS)-5-(2-фторфенокси)гексагидроциклопентаИпиррол^ДЩ-карбоксилата (22,6 г, 60,5 ммоль) в этаноле (объем: 400 мл) в атмосфере азота помещали 10% палладий на угле (влажный, выпускающийся фирмой Degussa) (0,644 г, 0,605 ммоль; 10 мол.%). Затем при перемешивании суспензию помещали в атмосферу водорода, подаваемого из баллона (проводили несколько стадий откачки/подачи) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь помещали в атмосферу N2. Катализатор удаляли путем фильтрования с отсасыванием через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме и получали (3aR,5s,6aS)-5-(2фторфенокси^ктагидроциклопентаИпиррол в виде бледно-желтого масла (14,2 г; выход 100%). LC-MS: [М+Н]+ 222,2 Rt=0,85 мин, методика R.
Стадия 3. Получение 2-((3aR,5s,6aS)-5-(2-фторфенокси)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)-ил)1-(5-гидроксипиридин-2-ил)этан-1-она.
Раствор A: (3aR,5s,6aS)-5-(2-фторфенокси)октагидроциклопента[c]пиррол (9,48 г, 42,9 ммоль) и триэтиламин (3,45 мл, 24,74 ммоль) в DMF (45 мл). Раствор В: 2-бром-1-(5-гидроксипиридин-2-ил)этан
- 33 034937
1-он (9,5 г, 33,0 ммоль) в DMF (45 мл).
Раствор А и раствор В перекачивали вместе (со скоростью 1,0 мл/мин) при перемешивании через тройник в смеситель, затем в реакционный контур объемом 10 мл (полное время пребывания равнялось 5 мин) и продукт при перемешивании собирали в реакционный сосуд, содержащий дихлорметан и 10% раствор KH2PO4. Двухфазный раствор разделяли и органический слой сушили над Na2SO4, выпаривали в высоком вакууме для удаления как можно большего количества растворителя без нагревания на водяной бане при температуре выше 20°C. Затем темный оранжево/коричневый раствор загружали в большой слой сухого диоксида кремния и промывали с помощью DCM, затем элюировали из колонки Redisep 750 г с использованием смеси DCM/[EtOAc/EtOH (3:1)] в градиентном режиме и получали 2-((3aR,5s,6aS)-5(2-фторфенокси)гексагидроциклопента[е]пиррол-2(1Н)-ил)-1-(5-гидроксипиридин-2-ил)этан-1-он в виде оранжевого вспененного вещества (6,7 г). LC-MS: [М+Н]+ 357,3, Rt=1,08 мин, методика R.
Стадия 4. Получение 6-((S)-2-((3aR, 5R, 6aS)-5-(2-фторфенокси)гексагидроциклопента[c]пиррол2(1 Н)-ил)-1 -гидроксиэтил)пиридин-3 -ола.
2-((3aR,5s,6aS)-5-(2-Фторфенокси)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)-ил)-1-(5-гидроксипиридин-2-ил)этан-1-он (6,7 г, 18,8 ммоль) в DMF (объем 94 мл) дегазировали в потоке N2 в течение 10 мин. В реакционную смесь добавляли заранее приготовленную смесь муравьиной кислоты (3,55 мл, 94 ммоль) и триэтиламина (5,24 мл, 37,6 ммоль). Затем в нее добавляли катализатор RuCl (п-цимол)-[(S,S-pTs-DPEN)] (0,359 г, 0,564 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в инертной атмосфере N2. Через 16 ч дополнительно добавляли катализатор (1 мол.%) (для проведения реакции всего добавляли 4 мол.%) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 7 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором NaHCO3 и разбавляли с помощью EtOAc. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали (40°C, водяная баня) и получали темно-коричневый неочищенный остаток, который загружали прямо в сухой диоксид кремния (в виде концентрата в DMF) и элюировали из колонки Redisep 330 г смесью DCM/MeOH (0-30%) и получали бледно-зеленое твердое вещество. Твердое вещество переносили в кипящий метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ) и фильтровали в горячем виде. Фильтрат обрабатывали активированным углем, фильтровали и выпаривали и получали твердое вещество. Твердое вещество повторно помещали в горячий МТВЕ (150 мл), затем добавляли н-гептан (150 мл) и перекристаллизовали в течение ночи, что после фильтрования и промывки н-гептаном давало почти белое твердое вещество. Твердое вещество сушили в вакуумном сушильном шкафу в течение 3 дней (при 40°C) и получали 6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-фторфенокси)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)-ил)-1гидроксиэтил)пиридин-3-ол (3,38 г). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,67 (s, 1H), 8,13-7,87 (m, 1H), 7,29 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,22-7,00 (m, 4H), 7,00-6,77 (m, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,84 (q, J=4,4 Гц, 1Н), 4,60 (s, 1H), 2,772,40 (m, 5H), 2,39-2,20 (m, 2H), 1,93 (dd, J=4,3, 8,8 Гц, 2Н), 1,65 (dt, J=4,8, 13,0 Гц, 2H).LC-MS: [M+H]+ 359,4 Rt=0,93 мин, методика R.
Абсолютную стереохимическую конфигурацию подтверждали с помощью рентгенографии кристалла
Пример 11. Получение 6-((R)-2-((3aR,5S,6aS)-5-(2-фторфенокси)гексагидроциклопента[c]пиррол2(1Н)-ил)-1-гидроксиэтил)пиридин-3-ола.
Схема 11
Стадия 1. Получение 6-((R)-2-((3aR,5S,6aS)-5-(2-фторфенокси)гексагидроциклопента[c]пиррол2(1Н)-ил)-1-гидроксиэтил)пиридин-3-ола.
2-((3aR,5s,6aS)-5-(2-Фторфенокси)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)-ил)-1-(5-гидроксипиридин-2-ил)этан-1-он (0,25 г, 0,70 ммоль) в DMF (объем 1 мл) дегазировали в потоке N2 в течение 10 мин. В реакционную смесь добавляли заранее приготовленную смесь муравьиной кислоты (49,9 мг, 0,70 ммоль) и триэтиламина (0,196 мл, 1,40 ммоль). Затем в нее добавляли катализатор RuCl (п-цимол)-[^, R-pTsDPEN)] (13,4 мг, 0,021 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в инертной атмосфере N2 в течение ночи. Реакцию останавливали насыщенным раствором NaHCO3 и разбавляли с помощью EtOAc. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью SFC (методика S) и получали 6-((R)-2-((3aR,5S,6aS)-5-(2- 34 034937 фторфенокси)гексагидроциклопента[с]пиррол-2( 1 Н)-ил)-1 -гидроксиэтил)пиридин-3-ол в виде бежевого вспененного вещества (121 мг, 46%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,69 (s, 1H), 8,02 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,29 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,24-6,99 (m, 4H), 6,99-6,80 (m, 1H), 4,98 (d, J=4,4 Гц, 1H), 4,92-4,77 (m, 1H), 4,60 (dt, J=4,5, 8,4 Гц, 1H), 2,74-2,44 (m, 5H), 2,42-2,18 (m, 2H), 2,06-1,82 (m, 2H), 1,65 (dt, J=4,9, 13,1 Гц, 2Н). LC-MS: [M+H]+ 359,4 Rt=0,99 мин, методика R.
Таблица 3
Приведенные ниже соединения получали по методике, описанной выше
Структура Название по номенклатуре IU РАС Рассчит ано М+Н Найден о М+Н Время удерживан ия (мин) Мето- дика
.pjj Hz/A LZ 9 ex гидроксифенил)2-((3aR,5s,6aS) 5- ( (2метилпиридин-3ил)окси)гексагид роциклопента[с]п иррол-2(1Н) — ил)этанон 353,4 353,2 0,864 м
о - j'N НС) рац-4-(1гидрокси-2- ((3aR,5s,6aS)-5( (2- метилпиридин-3ил)окси)гексагид роциклопента[с]п иррол-2(1Н) — ил)этил)фенол 355,44 355,2 1,091 А
ηΖ/ нп 1- (4гидроксифенил)- 2- ((3aR,5s,6aS)- 5феноксигексагидр оциклопента[с]пи ррол-2(1Н)- 338,41 338,2 1,964 А
ил)этанон
Л! 11 но ΓΛ1 /^ζΑνΑι рац-4-(1гидрокси-2- ((3aR,5s,6aS)-5феноксигексагидр оциклопента[с]пи ррол-2(1Н) — ил)этил)фенол 340,42 340,2 1,822 А
о АО 1 N НО 1- (5- гидроксипиридин- 2- ил)-2- ((3aR,5s,6aS)-5феноксигексагидр оциклопента[с]пи ррол-2(1Н) — ил)этанон 339,40 339,2 6, 337 N
р-УА Vz но Ου НС) рац-4-(1гидрокси-2- ((3aR,5s,6aS)-5феноксигексагидр оциклопента[с]пи ррол-2(1Н) — ил)этил)фенол 341,42 341,2 1,936 А
+°ΆΝ\ Ηζ /—? VZ~F ο. Ου ί ζΝ но 2- ( (3aR,5s,6aS)- 5-((6фторпиридин-3ил)окси)гексагид роциклопента[с]п иррол-2(1Н)-ил)- 1- (5гидроксипиридин- 2- ил)этанон 358,38 358,2 1,744 А
0..++ ηζ /—λ но 0υ (ν но7 рац-6-(2- ((3aR,5s,6aS)-5((6-фторпиридин3- ил)окси)гексагид роциклопента[с] п иррол-2(1Н)-ил)1- гидроксиэтил)пир 360,39 360,2 1,487 А
- 35 034937
идин-З-ол
ρ-ΓΝ Vz'F 0 LX HCJ 1- (З-фтор-4гидроксифенил)- 2- ((3aR,5s,6aS) - 5-(пиридин-3илокси)гексагидр оциклопента[с]пи ррол-2(1Н) — ил)этанон 357,39 357,2 2,284 А
NO pJ '+ Ηϋ' рац-4-(2- ((3aR,5s,6aS)-5((6-фторпиридин3- ил)окси)гексагид роциклопента[с]п иррол-2(1Н)-ил)1- гидроксиэтил)фен ол 359,41 359,2 2,095 л
__^0-^. W\ ίζ>Ν ιιοχ 1- (5- гидроксипиридин- 2- ил)-2- ((3aR,5s,6aS)-5- метоксифенокси)г ексагидроциклопе нта[с]пиррол2(1Н)-ил)этанон 369,43 369,5 1,953 А
{и но о Ю'Х нс)^ v^-^yS но лА/^н НС>^ v^^yS 0 Г>г^ _Jk^NV4d 1 ш но vu^yS но г>+ но xfxX 1 .N НО рац-6-(1 — гидрокси-2((3aR,5s,6aS)-5(3- метоксифенокси)г ексагидроциклопе нта[с]пиррол2(1Н)- ил)этил)пиридин- 3-ол 2-( (3aR,5s,6aS) 5-(2фторфенокси)гекс агидроциклопента [с]пиррол-2 (1Н)ил)-1-(4гидроксифенил)эт анон рац-4-(2- ((3aR,5s,6aS)-5(2фторфенокси)гекс агидроциклопента [с]пиррол-2 (1Н) — ил)-1гидроксиэтил)фен ол 2-((3aR,5s,6aS)5-(2фторфенокси)гекс агидроциклопента [с]пиррол-2 (1Н) — ил)-1-(5гидроксипиридин2-ил)этанон рац-6-(2- ((3aR,5s,6aS)-5(2- фторфенокси)гекс агидроциклопента [с]пиррол-2 (1Н) — ил)-1гидроксиэтил)пир идин-З-ол ( ( (3aR,5s,6aS)2- (2-(5гидроксипиридин2-ил)-2оксоэтил)октагид роциклопента[с]п иррол-5- 371,44 356, 4 358,4 357.3 359.4 364.4 371,5 356.2 358.2 357.2 359.2 364.2 1,699 1,991 1,839 2,022 1,755 1,965
- 36 034937
ил)окси)бензонит рил
0 ГуХ K+'F ho 2-((3aR,5s,6aS) - 5- (2,4дифторфенокси)re ксагидроциклопен та[с]пиррол- 2(1Н)-ил)-1-(5гидроксипиридин- 2-ил)этанон 375,39 375,4 2,084 А
ho r\J C+F jl .N HO рац-6-(2- ((3aR,5r,6aS)-5(2,4дифторфенокси)ге ксагидроциклопен та[с]пиррол2(1Н)-ил)-1гидроксиэтил)пир идин-3-ол 377,16 377,2 2,374 J
о ХС0 Uk/Nx/^H НСУ^ 2-((3aR,5s,6aS)- 5- (2,6дифторфенокси)re ксагидроциклопен та[с]пиррол- 2(1Н)-ил)-1- (4гидроксифенил)эт анон 374,4 374,2 3,024 К
v+lS F fj HO рац-4-(2- ((3aR,5s,6aS)-5(2,6дифторфенокси)re ксагидроциклопен та[с]пиррол2(1Н)-ил)-1гидроксиэтил)фен ол 376,41 376,2 2,756 А
»ό+Φ;^5 h .i>A, HO rOFlJ .x-JA>'u+'h НОС+ a kA, „о yA _A^N-Ad fj HOZ^/ о ++01 H 2-( (3aR,5s,6aS) - 5- (2,6дифторфенокси)re ксагидроциклопен та[с]пиррол2(1Н)-ил)-1-(5гидроксипиридин2-ил)этанон рац-6-(2- ((3aR,5s,6aS)-5(2,6дифторфенокси)re ксагидроциклопен та[с]пиррол2(1Н)-ил)-1гидроксиэтил)пир идин-3-ол 2-( (3aR,5s,6aS) - 5- (2,4дифторфенокси)re ксагидроциклопен та[с]пиррол2(1Н)-ил)-1- (4гидроксифенил)эт анон рац-4-(2- ((3aR,5s,6aS)-5(2,4дифторфенокси)re ксагидроциклопен та[с]пиррол2(1Н)-ил)-1гидроксиэтил)фен ол 1- (4гидроксифенил)- 2- ( (3aR,5s,6aS) - 5-((2метоксипиридин- 3- ил)окси)гексагид роциклопента[с]п иррол-2(1Н)- ил)этанон 375.38 377,4 374.39 376.42 369.43 375.1 377.2 374.1 376, 1 369.2 2,876 2,672 1,514 2,957 1,856 К
- 37 034937
''о рац-4-(1гидрокси-2- ((3aR,5s,6aS)-5( (2- метоксипиридин- ил)окси)гексагид роциклопента[с] п иррол-2(1Н) — ил)этил)фенол 371,44 371,2 1,652 А
° JO xj /4Α..ζΜΛ F a^n HO 2-( (3aR,5s,6aS) 5- (2-фтор-6метоксифенокси)г ексагидроциклопе нта[с]пиррол2(1Н)-ил)-1-(5гидроксипиридин2-ил)этанон 387,42 387,1 2,973 J
»<н<ь10 o- A fY) рац-6-(2- ((3aR,5s,6aS)-5(2-фтор-6метоксифенокси)г ексагидроциклопе нта[с]пиррол2(1Н)-ил)-1гидроксиэтил)пир идин-3-ол 389,43 389,2 2,503 J
ο λ/Ό· НСУ'^ 1- (4гидроксифенил)- 2- ((3aR,5s,6aS)- 5- (пиридин-4илокси)гексагидр оциклопента[с]пи ррол-2(1Н) — ил)этанон 339,0 339,2 3,141 с
но AJ V G IKJ рац-4-(1гидрокси-2- ((3aR,5s,6aS)-5(пиридин-4илокси)гексагидр оциклопента[с]пи ррол-2(1Н)- 341,42 341,2 3,532 L
ил)этил)фенол
>ATT XJ HO ~^ 1- (4гидроксифенил)- 2- ((3aR,5s,6aS)- 5- (изохинолин-5илокси)гексагидр оциклопента[с]пи ррол-2(1Н) — ил)этанон 389,46 389,2 1,462 А
yx HQ iy-J XJ ΝΑ XJ HO ^ рац-4-(1гидрокси-2- ((3aR,5s,6aS)-5(изохинолин-5илокси)гексагидр оциклопента[с]пи ррол-2(1Н) — ил)этил)фенол 391,47 391,2 1,326 А
ο χ/ Ά /VLA jAn HO 2-((3aR,5s,6aS)- 5- ( (2фторпиридин-3ил)окси)гексагид роциклопента[с] п иррол-2(1Н)-ил)- 1- (5гидроксипиридин- 2- ил)этанон 358,38 358,2 1,853 А
» χτώ ^Λ^νΆι JA HO рац-6-(2- ((3aR,5s,6aS)-5- ( (2-фторпиридин- ил)окси)гексагид роциклопента[с]п иррол-2 (1Н)-ил)- 1гидроксиэтил)пир идин-3-ол 360,39 360,2 1,386 А
ο χύ „0% F 1- (З-фтор-4гидроксифенил)- 2- ((3aR,5s,6aS)- 5- ( (2фторпиридин-3ил)окси)гексагид 375,38 375,1 1,72 А
- 38 034937
»3 XJ ho γ F ο уй ^,ΛΆ Χ^Ν НО γΑί'°ύ1. НО ί А У'' /А-.х'А Χ^Ν НО αΌ HC>^ Ho^cxii роциклопента[с]π иррол-2(1H)- ил)этанон рац-2-фтор-4-(2- ((3aR,5s,6aS)-5((2-фторпиридин3- ил)окси)гексагид роциклопента[с] п иррол-2(1Н)-ил)1- гидроксиэтил)фен ол 2-( (3aR,5s,6aS) 5- (2-фтор-4метилфенокси)гек сагидроциклопент а[с]пиррол- 2(1Н)-ил)-1- (5гидроксипиридин2-ил)этанон рац-6-(2- ((3aR,5s,6aS)-5(2-фтор-4метилфенокси)гек сагидроциклопент а[с]пиррол2(1Н)-ил)-1гидроксиэтил)пир идин-3-ол 1- (4гидроксифенил)- 2- ((3aR,5s,6aS)5-(пиразин-2илокси)гексагидр оциклопента[с]пи ррол-2(1Н) — ил)этанон рац-4-(1гидрокси-2- ((3aR,5s,6aS)-5(пиразин-2илокси)гексагидр оциклопента[с]пи ррол-2(1Н) — ил)этил)фенол 377,4 371,17 373,43 340,38 342,40 377.2 371.2 373.2 340.2 342.3 1,67 3,109 2,628 2,517 6, 803 А А
ύ' нс-χ^'ΐ H 2-((3aR,5s,6aS)5-(2-фтор-Зметилфенокси)гек сагидроциклопент а[с]пиррол2(1Н)-ил)-1- (5гидроксипиридин2-ил)этанон 371,42 371,2 3,109 К
.A?** рац-6-(2- ((3aR,5s,6aS)-5(2-фтор-Зметилфенокси)гек сагидроциклопент а[с]пиррол2(1Н)-ил)-1гидроксиэтил)пир идин-3-ол 373,43 373,5 2,616 J
A'-' 2-( (3aR,5s,6aS) 5-(2-фтор-5метоксифенокси)г ексагидроциклопе нта[с]пиррол2(1Н)-ил)-1- (5гидроксипиридин2-ил)этанон 387,42 387,2 3,011 J
Ay. Я f-Q-o рац-6-(2- ((3aR,5s,6aS)-5(2-фтор-5- метоксифенокси)г ексагидроциклопе нта[с]пиррол2(1Н)-ил)-1гидроксиэтил)пир идин-З-ол 389,43 389,2 2,535 J
- 39 034937
<ИА н АУт 2-((3aR,5s,6aS)- 5-(2-фтор-5метоксифенокси)г ексагидроциклопе нта[с]пиррол2(1Н)-ил)-1-(4гидроксифенил)эт анон 386,43 386,2 2,6 J
гл г он и н =Ό5 рац-4-(2- ((3aR,5s,6aS)-5- (2-фтор-5метоксифенокси)г ексагидроциклопе нта[с]пиррол- 2 (1Н)-ил)-1гидроксиэтил)фен ол 388,44 388,3 2,752 J
н ......Ж_АХ о гО +J JCN но 2-((3aR,5r,6aS)- 5- (2,3дифторфенокси)ге ксагидроциклопен та[с]пиррол- 2(1Н)-ил)-1- (5гидроксипиридин- 2-ил)этанон 375,14 375,4 1,477 0
но Г\7 αΑν'Α X рац-6-(2- ((3aR,5s,6aS)-5(2,3дифторфенокси)re ксагидроциклопен та[с]пиррол- 2(1Н)-ил)-1гидроксиэтил)пир идин-3-ол 377,16 377,2 2,585 А
хУ°ч 2-( (3aR,5s,6aS) - 5- (2-фтор-Зметоксифенокси)г ексагидроциклопе нта[с]пиррол- 2(1Н)-ил)-1- (5гидроксипиридин2-ил)этанон 387,42 387,2 2,54 J
ηοΎ^ν н рац-6-(2- ((3aR,5s,6aS)-5(2-фтор-Зметоксифенокси)г ексагидроциклопе нта[с]пиррол2(1Н)-ил)-1гидроксиэтил)пир идин-3-ол 389,43 389,2 2,493 А
х+ф ф 2-( (3aR,5s,6aS) - 5- (2-фтор-Зметилфенокси)гек сагидроциклопент а[с]пиррол- 2(1Н)-ил)-1- (4гидроксифенил)эт анон 370,43 370,2 2,9 К
AYA рац-4-(2- ((3aR,5s,6aS)-5(2-фтор-Зметилфенокси)гек сагидроциклопент а[с]пиррол2(1Н)-ил)-1гидроксиэтил)фен ол 372,45 372,2 2,851 А
х+Ф Ф°ч 2-( (3aR,5s,6aS) - 5- (2-фтор-Зметоксифенокси)г ексагидроциклопе нта[с]пиррол2(1Н)-ил)-1- (4гидроксифенил)эт анон 386,43 386,2 2,795 А
ХА рац-4-(2- ((3aR,5s,6aS)-5(2-фтор-Зметоксифенокси)г ексагидроциклопе нта[с]пиррол2(1Н)-ил)-1гидроксиэтил)фен 388,44 388,5 2,717 А
- 40 034937
пХ-Ф'А, ηοΆ^ν н - ^А Г н но л у-( /-s^x <р·'^ /~Х Р н но \ Ул /лл ч- / ч Х/°х /° Й F-ЛЛ /ГА ?н н но—е /—\ /--ЁЛ 4=7 -ν>ΑΓ._>···4 у- А Cl А ОЛ 2-((3aR,5s,6aS) 5-((2-фтор-6метилпиридин-3ил)окси)гексагид роциклопента[с]п иррол-2 (1Н)-ил)- 1- (5гидроксипиридин- 2- ил)этанон рац-6-(2- ((3aR,5s,6aS)-5( (2-фтор-6метилпиридин-3ил)окси)гексагид роциклопента[с]п иррол-2 (1Н)-ил)1гидроксиэтил)пир идин-3-ол 2-( (3aR,5s, 6aS) 5- (2-фтор-6метоксифенокси)г ексагидроциклопе нта[с]пиррол2(1Н)-ил)-1- (4гидроксифенил)эт анон рац-4-(2- ((3aR,5s,6aS)-5(2-фтор-6метоксифенокси)г ексагидроциклопе нта[с]пиррол2(1Н)-ил)-1гидроксиэтил)фен ол 2-((3aR,5s,6aS)5- (2хлорфенокси)гекс агидроциклопента [с]пиррол-2 (1Н)ил)-1-(5гидроксипиридин2-ил)этанон 372.41 374.42 386.43 388.44 373,85 372.2 374.2 386.2 388.3 373,1 2,63 2,36 2,807 2,727 2,891 А К К
.А1'0 рац-6-(2- ((3aR,5s,6aS)-5- (2- хлорфенокси)гекс агидроциклопента [с]пиррол-2 (1Н)гидроксиэтил)пир идин-3-ол 375,86 375,1 2,613 А
/J-nCX n HOJU 1- (4гидроксифенил)- 2- ( (3aR,5s,6aS) - 5-(пиримидин-5илокси)гексагидр оциклопента[с]пи ррол-2(1Н) — ил)этанон 340,16 340,2 2,262 А
A0 fj HCi^ рац-4-(1гидрокси-2- ( (3aR,5s,6aS)-5(пиримидин-5илокси)гексагидр оциклопента[с]пи ррол-2(1Н) — ил)этил)фенол 342,40 342,3 2,05 Р
Л z? H »^Ао fi <Ц 2-((3aR,5s,6aS)- 5-(2-фтор-4метилфенокси)гек сагидроциклопент а[с]пиррол- 2(1Н)-ил)-1- (4гидроксифенил)эт 370,43 370,2 2,913 А
ЛД θΗ H H0 \ M /A\ \=/ AQ110 F й <ц рац-4-(2- ((3aR,5s,6aS)-5(2-фтор-4метилфенокси)гек сагидроциклопент а[с]пиррол- 372,45 372,2 2,852 Q
Второстепенный изомер 2А также можно использовать для получения соединений с противоположной относительной конфигурацией, как это показано в приведенных ниже примерах.
Пример 12. Получение (3аЯ,5г,6а8)-бензил-5-(4-фторфенокси)гексагидроциклопента[с]пиррол2(1 Н)-карбоксилата.
Cbz'
..он
О 'нС1
О
TEA.DCM 0 °C - КТ-3 ч
2А Стадия 1
Второстепенный изомер
Схема 12
Стадия 1. Получение (3аЯ,58,6а8)-бензил-5-((метилсульфонил)окси)гексагидроциклопента[с]пиррол-2( 1 Н)-карбоксилата 0 Z
Ν-ΓΗ
Cbz'
К раствору (3aR,5s,6aS)-бензил-5-гидроксигексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)-карбоксилата (1,4 г, 5,364 ммоль) в дихлорметане (30 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (2,24 мл, 16,091 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°C и медленно добавляли метансульфонилхлорид (1,1 мл, 10,727 ммоль). Полученной смеси давали нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Раствор разбавляли водой со льдом (25 мл) и экстрагировали дихлорметаном (100 млх3). Объединенные экстракты промывали раствором бикарбоната натрия (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали и получали искомое соединение (3аЯ,58,6а8)-бензил5-((метилсульфонил)окси)гексагидроциклопента[е]пиррол-2(1Н)-карбоксилат (1,8 г, 98,9%) в виде коричневатой жидкости. Рассчитано М+Н: 340,4; найдено М+Н: 340,1.
Стадия 2. Получение (3аЯ,5г,6а8)-бензил-5-(4-фторфенокси)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)карбоксилата
Cbz'
К раствору (3аЯ,58,6а8)-бензил-5-((метилсульфонил)окси)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)карбоксилата (1,5 г, 4,424 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) при комнатной температуре добавляли 4фторфенол (1,0 г, 8,849 ммоль) и карбонат цезия (2,87 г, 8,849 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 18 ч. После завершения реакции (за ее протеканием следили с помощью TLC (тонкослойная хроматография)) реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью очищающего устройства combiflash с использованием 10% этилацетата в гексане и получали искомое соединение (3аЯ,5г,6а8)-бензил-5-(4-фторфенокси)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)карбоксилат (0,7 г, выход 44,58%) в виде бесцветной жидкости. Рассчитано М+Н: 356,4; найдено М+Н: 356,3.
- 42 034937
Таблица 4
Приведенные ниже соединения получали по методике примера 12
Структура Название по номенклатуре Рассчита но М+Н Найден о М+Н Время удерживан Мето- дика
IUPAC ия (мин)
0 нс/ 2- ((3aR,5r,6aS)- 5-(4- фторфенокси)ге ксагидроциклоп ента[с]пиррол2(1Н)-ил)-1- гидроксифенил) этанон 356, 4 356,2 2,061 А
1У но ^ рац-2-фтор-4- (2- ((3aR,5r,6aS)5-(4фторфенокси)ге ксагидроциклоп ента[с]пиррол2(1Н)-ил)-1гидроксиэтил)ф енол 358,4 358,2 1,886 А
но7 1- (З-фтор-4гидроксифенил) -2- ((3aR,5r,6aS)- 5-(4- фторфенокси)ге ксагидроциклоп ента[с]пиррол2(1Н)— ил)этанон 374,39 374,5 2,055 А
но но7 рац-2-фтор-4- (2- ((3aR,5r,6aS)5-(4фторфенокси)ге ксагидроциклоп ента[с]пиррол2(1Н)-ил)-1гидроксиэтил)ф енол 376,41 376,3 8,537 В
η,/—\ V/ 0 но7 гидроксифенил) -2- ( (3aR,5s,6aS) - 5-(пиридин-3илокси)гексаги дроциклопента[ с]пиррол- 2(1Н)- ил)этанон 339,40 339,2 1,063 А
но рац-4-(1гидрокси-2- ((3aR,5r,6aS)- 5-(пиридин-3илокси)гексаги дроциклопента[ с]пиррол- 2(1Н)— ил)этил)фенол 341,42 341,2 7,231 С
Oil 0 HOZ 2- ((3aR,5r,6aS)- 5-(3,4дифторфенокси) гексагидроцикл опента[с]пирро л-2 (1Н)-ил)-1- гидроксифенил) этанон 374,39 374,4 2,105 А
.. ?cW, и но рац-4-(2- ((3aR,5r,6aS)5-(3,4дифторфенокси) гексагидроцикл опента[с]пирро л-2 (1Н)-ил)-1гидроксиэтил)ф енол 376,4 376,2 1,348 D
- 43 034937
но У У НО рац-6-(2- ( (3aR,5r,6aS)5-(3,4дифторфенокси) гексагидроцикл опента[с]пирро л-2 (1Н)-ил)-1гидроксиэтил)п иридин-3-ол 377,39 377,4 1,863 А
УК/ но 2- ((3aR,5r,6aS)5-(3,5дифторфенокси) гексагидроцикл опента[с]пирро л-2(1Н)-ил)-1- (5гидроксипириди н-2-ил)этанон 375,38 375,4 1,988 А
Уу НО рац-6-(2- ((3aR,5r,6aS)5- (3,5дифторфенокси) гексагидроцикл опента[с]пирро л-2(1Н)-ил)-1гидроксиэтил)п иридин-3-ол 377,4 377,4 1,845 А
Пример 13. Получение рац-2-((3аК,58,6а8)-5-(4-фторфенокси)гексагидроциклопента[с]пиррол2( 1 Н)-ил)-1-(1 Н-пиразол-4-ил)этанола.
(Boo)zO, EtjN, D MAP
Т рибутил(1-зто1ссив инил(] gr станнан, Pd(PPh3)t толуол, 100 °C, 12 ч
Стадия-1
Схема 13
Стадия-
DCM, 0
Стад
Стадия 1. Получение трет-бутил-4-бром-1Н-пиразол-1-карбоксилата
Boc-ангидрид (2,34 мл, 10,2 ммоль) при 0°C добавляли к раствору 4-бром-1Н-пиразола (1 г, 6,8 ммоль), триэтиламина (3,3 мл, 23,8 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,166 г, 1,36 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (100 млх3). Объединенный органический экстракт промывали водой (100 мл), рассолом (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали. Неочищенное вещество очищали с помощью очищающего устройства combiflash с использованием 10% этилацетата в гексане и получали искомое соединение трет-бутил-4-бром-1Н-пиразол-1карбоксилат (1,65 г, выход 98%) в виде бесцветной жидкости. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,09 (s, 1Н), 7,66 (s, 1H), 1,65 (s, 9H).
Стадия 2. Получение трет-бутил-4-(1-этоксивинил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата
Раствор трет-бутил-4-бром-1Н-пиразол-1-карбоксилата (0,75 г, 3,03 ммоль) и трибутил(1этоксивинил)станнана (1,13 мл, 3,34 ммоль) в толуоле (10 мл) продували азотом в течение 15 мин. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,175 г, 0,152 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат выпаривали и получали искомое соединение трет-бутил-4-(1-этоксивинил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат (0,7 г, неочищенное вещество) в виде черной жидкости. Неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3. Получение трет-бутил-4-(2-бромацетил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата
Вос о
- 44 034937
N-Бромсукцинимид (0,52 г, 2,94 ммоль) при 0°C добавляли к раствору трет-бутил-4-(1этоксивинил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (0,7 г, 2,94 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) и воде (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (100 млх2). Объединенный органический экстракт промывали рассолом (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали. Неочищенное вещество очищали с помощью очищающего устройства combiflash с использованием 20% этилацетата в гексане и получали искомое соединение трет-бутил-4-(2-бромацетил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат в виде бесцветной жидкости (0,31 г, выход 35%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,66 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 1,68 (s, 9H).
Стадия 4. Получение трет-бутил-4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-фторфенокси)гексагидроциклопента[c]пиррол-2( 1 Н)-ил)ацетил)-1 Н-пиразол-1 -карбоксилата
Вос
К раствору (3aR,5s,6aS)-5-(4-фторфенокси)октагидроциклопента[c]пиррола (0,24 г, 1,08 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли карбонат калия (0,45 г, 3,25 ммоль), затем трет-бутил-4-(2-бромацетил)1Н-пиразол-1-карбоксилат (0, 31 г, 1,08 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью очищающего устройства combiflash с использованием 3% метанола в дихлорметане и получали искомое соединение трет-бутил-4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(4фторфенокси^ексагидроциклопентаИпиррол^Ш^ил^цетил^Ш-пиразол-Пкарбоксилат (0,2 г, выход 43%) в виде смолообразного вещества. Рассчитано (М+Щ-boc: 330,38; найдено (М+Щ-boc: 330,4.
Стадия 5. Получение гидрохлорида 2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-фторфенокси)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)-ил)-1-(1 Н-пиразол-4-ил)этанона
HCI
Хлористоводородную кислоту в диоксане (1,5 мл) при 0°C добавляли к раствору трет-бутил-4-(2((3aR,5s,6aS)-5-(4-фторфенокси)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)-ил)ацетил)-1Н-пиразол-1карбоксилата (0,15 г, 0,35 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривали досуха. Неочищенное вещество растирали с диэтиловым эфиром в пентане (50 мл, 50%) и сушили и получали искомое соединение гидрохлорид 2-((3 aR,5 s,6aS)-5-^-фторфенокси^ексагидроциклопентаИпиррол^Ш^ил)-1 -(1Н-пиразол-4ил)этанона (0,09 г, выход 70%) в виде белого твердого вещества. Рассчитано М+Н: 330,38; найдено М+Н: 330,4.
Стадия 6. Получение рац-2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-фторфенокси)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)ил)-1 -(1Н-пиразол-4-ил)этанола
К раствору гидрохлорида 2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-фторфенокси)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)ил)-1-(1Н-пиразол-4-ил)этанона (0,09 г, 0,246 ммоль) в метаноле (10 мл) при 0°C добавляли борогидрид натрия (0,09 г, 2,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали. Остаток разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (100 млх2). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество промывали эфиром в пентане (50 мл, 50%) и получали искомое соединение 2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-фторфенокси)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)-ил)-1-(1Н-пиразол-4-ил)этанол (0,065 г, выход 80,0%) в виде белого твердого вещества. Рассчитано М+Н: 332,39; найдено М+Н: 332,4.
Пример 14. Получение 1-(1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)-2-бромэтанона.
Схема 14
Стадия 1. Получение 1-бензил-4-бром-1Н-пиразол
- 45 034937
Гидрид натрия (0,2 г, 60%, 5,1 ммоль) добавляли к раствору 4-бром-1Н-пиразол (0,5 г, 3,4 ммоль) в ^^диметилформамиде (10 мл) при 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, добавляли бензилбромид (0,485 мл, 4,08 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой со льдом (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 млх2). Объединенный органический экстракт промывали водой (30 мл), рассолом (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали. Неочищенное вещество очищали с помощью очищающего устройства combiflash с использованием 7% этилацетата в гексане и получали искомое соединение 1-бензил-4-бром-1Н-пиразол (0,7 г, выход 87%) в виде бесцветной жидкости. Рассчитано М+Н: 236,99; найдено М+Н: 236,9.
Стадия 2. Получение 1-бензил-4-(1-этоксивинил)-1Н-пиразола
Раствор 1-бензил-4-бром-1Н-пиразол (0,55 г, 2,32 ммоль) и трибутил(1-этоксивинил)станнана (0,862 мл, 2,55 ммоль) в толуоле (15 мл) продували азотом в течение 15 мин. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,134 г, 0,116 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат выпаривали и получали искомое соединение 1-бензил-4-(1-этоксивинил)-1Н-пиразол (0,52 г, неочищенное вещество) в виде черной жидкости. Неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3. Получение 1-(1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)-2-бромэтанона
N-Бромсукцинимид (0,487 г, 2,74 ммоль) при 0°C добавляли к раствору 1-бензил-4-(1-этоксивинил)1Н-пиразола (0,52 г, 2,28 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) и воде (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 млх2). Объединенный органический экстракт промывали рассолом (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали. Неочищенное вещество очищали с помощью очищающего устройства combiflash с использованием 20% этилацетата в гексане и получали искомое соединение 1-(1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)-2-бромэтанон (0,23 г, выход 36%) в виде бесцветной жидкости. Рассчитано М+Н: 279,01; найдено М+Н: 279,0.
Таблица 5
Приведенные ниже соединения получали по методике примера 14
( (3aR,5s,6aS) 1-(1-бензил-1Нпиразол-4-ил) фторфенокси)гек сагидроциклопен та[с]пиррол2(1Н)-ил)этанол
Название номенклатуре
IUPAC фторфенокси)гек сагидроциклопен та[с]пиррол2(1Н)-ил)этанон рац-1-(1бензил-1Нпиразол-4-ил)2((3aR,5s,6aS)-
Пример 15. Получение рац-4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-фторфенокси)гексагидроциклопента[c]пиррол2(1Н)-ил)-1-метоксиэтил)фенола.
- 46 034937
Схема 15
Стадия 1. Получение 1-(4-(бензилокси)фенил)-2-бромэтанон о
К раствору 2-бром-1-(4-гидроксифенил)этанона (2 г, 9,3 ммоль) в тетрагидрофуране (70 мл) добавляли карбонат серебра (5,128 г, 18,6 ммоль) и реакционную смесь охлаждали до 0°C. По каплям добавляли бензилбромид (1,32 мл, 11,16 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, фильтрат разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали водой (60 млх2). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 6% этилацетата в гексане и получали искомый 1-(4-(бензилокси)фенил)-2-бромэтанон (1,22 г, выход 43%) в виде белого твердого вещества. Рассчитано М+Н: 306,17; Найдено М+Н: 306.
Стадия 2. Получение 1-(4-(бензилокси)фенил)-2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-фторфенокси)гексагидроциклопента[е]пиррол-2(1Н)-ил)этанона
К раствору (3aR,5s,6aS)-5-(4-фторфенокси)октагидроциклопента[c]пиррола (0,7 г, 3,165 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) добавляли карбонат калия (1,312 г, 9,495 ммоль), затем 1-(4-(бензилокси)фенил)-2бромэтанон (0,866 г, 2,849 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 15% этилацетата в гексане и получали искомое соединение 1-(4-(бензилокси)фенил)-2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-фторфенокси)гексагидроциклопента[е]пиррол-2(1Н)-ил)этанон (1,06 г, выход 75%) в виде белого твердого вещества. Рассчитано М+Н: 446,53; найдено М+Н: 446,2.
Стадия 3. Получение рац-1-(4-(бензилокси)фенил)-2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-фторфенокси)гексагидроциклопента[е]пиррол-2(1Н)-ил)этанола
К раствору 1-(4-(бензилокси)фенил)-2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-фторфенокси)гексагидроциклопента[е]пиррол-2(1Н)-ил)этанона (1,06 г, 2,38 ммоль) в этаноле (50 мл) добавляли борогидрид натрия (1,35 г, 35,713 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и концентрировали. Остаток разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 млх3). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 22% этилацетата в гексане и получали искомое соединение 1-(4-(бензилокси)фенил)-2-((3aR,5s,6aS)-5-(4фторфенокси)гексагидроциклопента[е]пиррол-2(1Н)-ил)этанол (0,63 г, выход 59%) в виде белого твердого вещества. Рассчитано М+Н: 448,54; найдено М+Н: 448,2.
Стадия 4. Получение рац-(3aR,5s,6aS)-2-(2-(4-(бензилокси)фенил)-2-метоксиэтил)-5-(4фторфенокси)октагидроциклопента[е]пиррола
- 47 034937
К раствору 1-(4-(бензилокси)фенил)-2-((3аК,58,6а8)-5-(4-фторфенокси)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)этанола (0,23 г, 0,514 ммоль) в Х,Х-диметилформамиде (6 мл) добавляли карбонат калия (0,213 г, 1,543 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°C и по каплям добавляли диметилсульфат (0,146 мл, 1,543 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали водой (40 млх2). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия фильтровали и концентрировали и получали искомое соединение (3aR,5s,6aS)-2-(2-(4-(бензилокси)фенил)-2-метоксиэтил)-5-(4-фторфенокси)октагидроциклопента^пиррол (0,24 г, неочищенное вещество) в виде белого твердого вещества. Рассчитано М+Н: 462,57; найдено М+Н: 462,2.
Стадия 5. Получение рац-4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-фторфенокси)гексагидроциклопента[c]пиррол2(1Н)-ил)-1 -метоксиэтил)фенола
К раствору (3aR,5s,6aS)-2-(2-(4-(бензилокси)фенил)-2-метоксиэтил)-5-(4-фторфенокси)октагидроциклопента^пиррола (0,24 г, 0,52 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли Pd/C (0,04 г, 10% влажность) и триэтилсилан (1,65 мл, 10,4 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (условия проведения анализа: колонка: Zorbax XDB C18 (150x4,6 ммх3,5 мкм), подвижная фаза (А): 5 мМ ацетат аммония в воде, подвижная фаза (В): ацетонитрил, скорость потока: 1,0 мл/мин Т/%В: 0/20, 10/70, 25/70, 27/20, 30/20) и получали искомое соединение 4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-фторфенокси)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)-ил)-1-метоксиэтил)фенол (0,015 г, 7%) в виде коричневого твердого вещества. Рассчитано М+Н: 372,45; найдено М+Н: 372,5
Пример 16. Получение (3aR,5s,6aS)-бензил-5-((4-нитробензоил)окси)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)-карбоксилата.
Схема 16 мо2
Главный изомер
К раствору (3aR,5r,6aS)-бензил-5-гидроксигексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)-карбоксилата (0,5 г, 1,915 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл), охлажденному до 0°C, добавляли 4-нитробензойную кислоту (0,32 г, 1,915 ммоль), трифенилфосфин (0,6 г, 2,29 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (0,45 мл, 2,87 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°C в микроволновом реакторе в течение 3 ч и концентрировали. Затем неочищенное вещество очищали с помощью очищающего устройства combiflash с использованием 20% этилацетата в гексане и получали искомое соединение (3aR,5s,6aS)-бензил-5-((4нитробензоил^кси^ексагидроциклопентаИпиррол^Ш^карбоксилат (0,65 г, выход 83,33%) в виде белого твердого вещества. Рассчитано М+Н: 411,42; найдено М+Н: 411,2.
Пример 17. Получение рац-4-(1-гидрокси-2-((3aR,5s,6aS)-5-(фенилтио)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)-ил)этил)фенола.
- 48 034937
Схема 17
Стадия 1. Получение (3аК,58,6а8)-бензил-5-(фенилтио)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)карбоксилата
К смеси (3 aR,5r,6aS)-бензил-5-((метилсульфонил)окси)гексагидроциклопента[c] пиррол-2( 1Н)карбоксилата (2,7 г, 7,954 ммоль) и карбоната калия (2,74 г, 19,88 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) при 0°C добавляли бензолтиол (1,22 мл, 11,93 ммоль). Реакционной смеси давали нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, слой промывали этилацетатом и объединенный фильтрат концентрировали и получали неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 8% этилацетата в гексане, и получали искомое соединение (3aR,5s,6aS)-бензил-5-(фенилтио)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)-карбоксилат (1,6 г, выход 56%) в виде бесцветного полужидкого вещества. Рассчитано (М+Н): 354,48; найдено (М+Н): 354,4. Стадия 2. Получение (3aR,5s, 6aS)-5-(фенилтио)октагидроциклопента[c]пиррола
К раствору (3aR,5s,6aS)-бензил-5-(фенилтио)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)-карбоксилата (1,0 г, 2,82 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) в атмосфере азота при 0°C добавляли триэтилборогидрид лития (1 М раствор в тетрагидрофуране, 1,49 г, 14,14 ммоль). Реакционной смеси давали нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония (10 мл), экстрагировали этилацетатом (100 млх3), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали и получали неочищенный продукт (3aR,5s,6aS)-5(фенилтио)октагидроциклопента[с]пиррол (1,2 г, неочищенное вещество), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Рассчитано (М+Н): 220,11; найдено (М+Н): 220,3.
Стадия 3. Получение 1-(4-гидроксифенил)-2-((3aR,5s,6aS)-5-(фенилтио)гексагидроциклопентаИ пиррол-2( 1 Н)-ил)этанона
К раствору (3aR,5s,6aS)-5-(фенилтио)октагидроциклопента[c]пиррола (0,3 г, 1,36 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) при 0°C добавляли карбонат калия (0,47 г, 3,42 ммоль), затем добавляли 2-бром-1-(4гидроксифенил)этанон (0,29 г, 1,36 ммоль). Полученной суспензии давали постепенно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали с помощью 10% метанола в дихлорметане, объединенный фильтрат концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 10% метанола в дихлорметане и повторно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: Zorbax XDB C18 (150x4,6 ммх3,5 мкм), подвижная фаза (А): 0,01% муравьиной кислоты в воде, подвижная фаза (В): ацетонитрил, скорость потока: 1,0 мл/мин, Т/%В: 0/20, 10/70, 25/70, 27/20, 30/20) и получали искомое соединение 1-(4-гидроксифенил)-2-((3aR,5s,6aS)-5-(фенилтио)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)этанон (0,14 г, выход 29%) в виде бесцветного твердого вещества. Рассчитано (М+Н): 354,48; найдено (М+Н): 354,4.
Стадия 4. Получение рац-4-(1-гидрокси-2-((3aR,5s,6aS)-5-(фенилтио)гексагидроциклопента[c]пиррол-2( 1 Н)-ил)этил)фенола
К раствору 1-(4-гидроксифенил)-2-((3aR,5s,6aS)-5-(фенилтио)гексагидроциклопента[c]пиррол2(1Н)-ил)этанона (0,1 г, 0,28 ммоль) в этаноле (10 мл) при комнатной температуре добавляли борогидрид натрия (0,21 г, 5,65 ммоль) и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (25 мл)
- 49 034937 и концентрировали в вакууме. Водный остаток экстрагировали дихлорметаном (50 млх3), объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 4% метанола в дихлорметане и получали искомое соединение 4-(1-гидрокси-2((3aR,5s,6aS)-5-(фенилтио)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)-ил)этил)фенол (0,045 г, выход 45%) в виде белого твердого вещества. Рассчитано (М+Н): 356,49; найдено (М+1): 356,3.
Таблица 6
Приведенные ниже соединения получали по методике, описанной выше
Структура Название по номенклату ре IUPAC Рассчита но (М+Н) Найден (М+Н) Время удерживай ия (мин) Мето- дика
.s++ / И, /—< 0 НС* 1- (4гидроксифе нил)-2- ( (3aR, 5s, 6 aS)-5- ( (4метоксифен ил)тио)гек сагидроцик лопента[с] пиррол2(1Н)— ил)этанон 384,16 384,2 1,602 D
но 2- ((3aR,5s,6 aS)—5— ( (4фторфенил) тио)гексаг идроциклоп ента[с]пир рол-2(1Н)ил)-1-(4гидроксифе нил)этанон 372,14 372,1 2,096 Е
НО 0 НО» рац-4-(2( (3aR,5s,6 aS)-5-((4фторфенил) тио)гексаг идроциклоп ента[с]пир рол-2(1Н)ил)-1гидроксиэт ил)фенол 374,15 374,1 1,975 А
Η'·'++ Ж/0 0 ΗΟΖ рац-4-(1гидрокси- 2- ((3aR,5s,6 aS)-5-( (4метоксифен ил)тио)гек сагидроцик 386,17 386,2 2,086 А
лопента[с] пиррол- 2 МЮ- ил) этил)фе НОЛ
нХ~Ъ но Ο+ НС5~^ рац-6-(2- ( (3aR,5s , 6 aS)-5-((2фторфенил) тио)гексаг идроциклоп ента[с]пир рол-2 (1Н)ил)-1гидроксиэт ил)пиридин -3-ол 375,15 375,1 1,302 D
Пример 18. Получение рац-4-(1-гидрокси-2-((3aR,5s,6aS)-5-(фенилсульфонил)гексагидроциклопента[е]пиррол-2(1Н)-ил)этил)фенола.
- 50 034937
Схема 18
Стад ия-3 47 Стадия-4 48
Стадия 1. Получение (3аК,58,6а8)-бензил-5-(фенилсульфонил)гексагидроциклопента[с]пиррол2( 1 Н)-карбоксилата
К смеси (3aR,5s,6aS)-бензил-5-(фенилтио)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)-карбоксилата (0,7 г, 1,98 ммоль), трифторуксусной кислоты (5 мл) и дихлорметана (5 мл) при 0°C добавляли пероксид водорода (1,12 мл, 9,95 ммоль, 35%-ный водный раствор). Реакционной смеси давали нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и нейтрализовывали насыщенным раствором бикарбоната натрия до рН 7. Смесь экстрагировали дихлорметаном (150 млх3), объединенный органический слой промывали водой (100 мл), рассолом (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 35% этилацетата в гексане, и получали искомое соединение (3aR,5s,6aS)-бензил-5-(фенилсульфонил)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)-карбоксилат (0,63 г, выход 83%) в виде бесцветного полужидкого вещества. Рассчитано (М+Н): 386,53; найдено (М+Н): 386,1.
Стадия 2. Получение (3aR,5s,6aS)-5-(фенилсульфонил)октагидроциклопента[c]пиррола
При перемешивании к раствору (3aR,5s,6aS)-бензил-5-(фенилсульфонил)гексагидроциклопентаИпиррол^ДН^карбоксилата (0,38 г, 0,98 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли 10% Pd/C (0,1 г) в атмосфере азота. Реакционную смесь гидрировали водородом из баллона и перемешивали в течение 2 ч. После завершения реакции смесь фильтровали через целит и слой промывали метанолом. Объединенный фильтрат концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (3aR,5s,6aS)-5(фенилсульфонил)октагидроциклопента[с]пиррол (0,22 г, неочищенное вещество) в виде бесцветного смолообразного вещества. Рассчитано (М+Н): 252,1; найдено (М+Н): 252,2.
Стадия 3. Получение 1-(4-гидроксифенил)-2-((3aR,5s,6aS)-5-(фенилсульфонил)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)этанона
К раствору (3aR,5s,6aS)-5-(фенилсульфонил)октагидроциклопента[c]пиррола (0,21 г, 0,83 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) при 0°C добавляли карбонат калия (0,28 г, 2,08 ммоль), затем добавляли 2-бром-1(4-гидроксифенил)этанон (0,18 г, 0,835 ммоль). Полученной суспензии давали постепенно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали с помощью 10% метанола в дихлорметане. Объединенный фильтрат концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 10% метанола в дихлорметане и повторно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ; (колонка:Zorbax XDB C18 (150x4,6 ммх3,5 мкм), подвижная фаза (А): 0,01% муравьиной кислоты, подвижная фаза (В): ацетонитрил, скорость потока: 1,0 мл/мин, Т/%В: 0/20, 10/70, 25/70, 27/20, 30/20) и получали искомое соединение 1-(4-гидроксифенил)-2-((3aR,5s,6aS)-5(фенилсульфонил)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)этанон (0,14 г, выход 43%) в виде бесцветного твердого вещества. Рассчитано (М+Н): 386,13; найдено (М+Н): 386,1.
Стадия 4. Получение рац-4-(1-гидрокси-2-((3aR,5s,6aS)-5-(фенилсульфонил)гексагидроциклопентаИпиррол^ДН^ил^тил^енола
К раствору 1-(4-гидроксифенил)-2-((3aR,5s,6aS)-5-(фенилсульфонил)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)-ил)этанона (0,15 г, 0,39 ммоль) в этаноле (10 мл) при комнатной температуре добавляли борогидрид натрия (0,29 г, 7,78 ммоль)) и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой
- 51 034937 (25 мл) и концентрировали в вакууме. Водный остаток экстрагировали дихлорметаном (50 млх3), объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 7% метанола в дихлорметане и получали искомое соединение 4-(1гидрокси-2-((3aR,5s,6aS)-5-(фенилсульфонил)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)-ил)этил)фенол (0,042 г, выход 28%) в виде белого твердого вещества. Рассчитано (М+Н): 388,15; найдено (М+Н): 388,4.
Таблица 7
Приведенные ниже соединения получали по методике, описанной выше
Структура Название по номенклатуре IUPAC Рассчита но (М+Н) Найде но (М+Н) Время удерживай ия (мин) Методика
ίΧ F-p hoz 1- (З-фтор-4гидроксифени л)-2- ( (3aR,5s,6aS ) -5- (фенилсульфо нил)гексагид роциклопента [с]пиррол- 2(1Н)— ил)этанон 404,13 404,1 1,795 А
°+ аХХ) но СХ но7 рац-2-фтор- 4-(1гидрокси-2- ((3aR,5s,6aS )-5- (фенилсульфо нил)гексагид роциклопента [с]пиррол- 2(1Н) - ил)этил)фено л 406,14 406, 1 4,11 с
Пример 19. Исследования с помощью клеток.
Клеточная культура и использование планшетов.
Клетки HEK293, экспрессирующие NR1/NR2B (Chantest, Cleveland, ОН), выращивали до слияния, равного 70-80%, в виде адгезивного монослоя в стандартных культуральных планшетах для клеточных культур при 37°C, 5% СО2 в соответствии с инструкциями поставщика. Экспрессирование индуцировали путем инкубации с 0,3-0,4 мкг/мл тетрациклина в присутствии 4 мМ ARL-15896 в течение 18-24 ч при таких же условиях выращивания, затем переносили в камеру при 30°C еще на 3-5 ч.
После индуцирования культуральную клеточную среду удаляли и клетки один раз промывали не содержащим Ca2+ и Mg2+ забуференным фосфатом физиологическим раствором Dulbecco. Затем клетки удаляли из планшета с использованием TrypLE™ Express (Life Technologies) в соответствии с инструкциями изготовителя и собирали в пробирки для центрифуги объемом 50 мл. После двух промывок с помощью не содержащего Ca2+/Mg2+ HBSS с добавлением 20 мМ HEPES (HHnoCa) клетки подсчитывали и с помощью красителя триптанового синего определяли жизнеспособность. Для введения в клетки чувствительного по отношению к Ca2+ красителя их повторно суспендировали в fluo-8 с добавлением компонента В (ААТ Bioquest Products), разбавленном в HHnoCa, и инкубировали в течение 15 мин при 37°C, затем в течение 30 мин при комнатной температуре (в темноте). Затем клетки промывали и повторно суспендировали в HHnoCa для удаления внеклеточного красителя и помещали в 384-луночные планшеты (Falcon, без покрытия) по 20000-30000 клеток/лунка при конечном объеме, равном 25 мкл/лунка.
Исследование FDSS.
В каждую лунку планшета добавляли 10 мкл исследуемого соединения, контроля (MK801) или буфера HHnoCa при разных концентрациях и получали конечные концентрации, равные 0,001, 0,003, 0,010, 0,030, 0,100, 0,300, 1,000, 3,000, 10,000 или 30,000 мкМ при конечной концентрации DMSO, равной 0,1%. После предварительной инкубации в течение 10 мин в темноте планшеты помещали в Hamamatsu FDSS 6000. После получения исходных флуоресцентных изображений в каждую лунку добавляли 3 мкМ глутамата, 3 мкМ глицина и 1 мМ Ca2+ в буфере HHnoCa и Ca2+ регистрировали в течение 3 мин. Данные обрабатывали путем вычисления отношения интенсивностей флуоресценции в конце получения данных в исходным интенсивностям и оценивали степень ингибирования притока Ca2+ по сравнению с наблюдавшимся в MK801.
В приведенной ниже табл. 8 приведены данные по активности каждого соединения в соответствии со следующими обозначениями: ++++ указывает на ингибирование при концентрации раскрытого соединения <100 нМ; +++ указывает на ингибирование при концентрации, равной от 100 нМ до 1 мкМ; ++ указывает на ингибирование при концентрации, равной от 1 до 10 мкМ; и + указывает на ингибирование при концентрации >10 мкМ.
- 52 034937
Исследование NR2B NAM
Таблица 8
Структура NR2B NAM IC50 (M) Категория активности
ηζ /—<' λ но 4,70E-08 + + + +
+ /—\ Vz~F Ηθ Ан но 1,30E-08 ++++
N_X 0 НЮ 6,16E-08 ++++
+ /A Iaf G HO7^ 1,40E-08 ++++
° aa c X HO 1,26E-06 ++
- 53 034937
- 54 034937
N J 1,00E-05 +
нудЧУ 0 нс/ 5,34E-08 ++++
и// Н/,Л~\' ν./ Н0Х нс> 9,46E-08 ++++
ч'Р'/^Л Н, /—l' y/'F ( ί-Λ FY; НС) 1,00E-05 +
„дУ^ Ά 8,45E-08 ++++
o Aj χΐ JX>N 1,00E-05 +
ΑΎ°ΧΧ НО ГУ-J <Z^CN JAn HO 1,80E-08 ++++
- 55 034937
- 56 034937
- 57 034937
нсФл 1,00Ε-05 +
но JN 1,33Ε-06 ++
Η ~ он Γ\2 T 1 HO^N 6,58Ε-08 ++++
ί J Η<τγ F 4,15Ε-08 ++++
ρΧφΧν НО-%> 5,16Ε-08 ++++
о— чч0-/\ ηΖ/ ι—ι' \__у но Сл ( N ΗΟΖ 7,07Ε-08 ++++
¢9--(++ Η,.!—1' VZF н° CX χΝ> Η·Ο 3,02Ε-08 ++++
χ/Κ'Ε' Χ^ν но 1,00Ε-05 +
- 58 034937
- 59 034937
он rvV0+ О ноЛ/ 'н f,x но ХЛХ Х.,.Хн ноП о ХАХ jx ν но хУУа /У НО '^ Η//γ+°χΥ „X 9,00Е-08 1,12Е-07 7,10Е-06 1,78Е-08 2,78Е-06 + + + + +
но AJ М /ХУн Ха но^ 4,47Е-06 + +
Ν\ УЗ нА 1,34Е-07 + + +
+4 N\ н,.!—Г VZ но 1,88Е-07 + + +
- 60 034937
ηο^ν F 1,00E-05 +
Ηο+γΝ F 3,29E-06 ++
Η-,/ \ V/ 4,0+ 0 ΗΟΖ 5,22E-06 ++
Η,,Γ< V/ но χΚ 0 Η0Ζ 8,00E-06 ++
. ρ'Ρ JL^n но 1,00E-05 +
rXO ,/UXN-At 1J HCJ 4,09E-07 +++
и? rp-O Ho+f 1,91E-07 +++
- 62 034937
о Х+6 1,00E-05 +
гр ^==ζ^ο/^ О 1,00E-05 +
F η.Ζ'ΡΡΑν ho j^O IP ζΡ+Λ JP.N HO 2,09E-08 + + + +
HO Xf^ /^A^n^'h J+ 8,07E-08 ++++
„0 +AX /...._ Λχη £)- HO 1,00E-05 +
ο Μ°Ό л+---+н I n ho 6,24E-06 ++
s ++ hoV F 1,00E-05 +
HO X/P Η(Ν^ 4,44E-09 ++++
- 63 034937
A 1,68E-08 + + + +
pAA АА V/ HAA nA^ A 5,72E-09 + + + +
н/АаХ ho JU HO A F 2,17E-08 + + + +
A0 %A Ar HO 5,52E-08 + + + +
WA нл/—\ vz~F A* 0* HO 1,00E-05 +
αα°ύΑ но гА AA /чАм^х 7,41E-08 ++++
ΥΊ'^Ίίι о г>Э A*^ JA>n но 2,19E-07 +++
χ°ΑΝ\ m' VAf ho Оь A?14 ноЛ 1,12E-07 +++
- 64 034937
1*N НО 1,15Е-06 ++
н°ЧЭ+Ср^ 1,08Е-06 ++
Н кАр 4,11Е-08 ++++
хгЛ о Г\у /А 2,25Е-07
JX.N но . у,Ъ Ак/^н 2,93Е-08
Н(э'/ 5θ'°τό но ί—\А 9,60Е-09
jO< НО' но уУ 8,62Е-09
jCx но
- 65 034937
о но^ хго /nA но7 1,39Е-07 1,49Е-07 +++
rAY'-Q, ΗΟ'Α^Ν Н F нохЛФ 4,41Е-09 4,35Е-07 ++++
JAn но^ 1,00Е-05 +
но£ЛФА° 1,00Е-05 +
,РН н a=n an3O·110 о— A F /X 1,63Е-07 +++
- 66 034937
aV η 5,47E-07 + + +
ΑΧφ.. η г JJp 6,31E-07 + + +
“Ο+α. Η F νΧ°\ 5,69E-07 + + +
. +Α' χΝ HQ ·^ 3,08E-07 + + +
η'Ά'°υ4 ио ryJ -LaA Aaa jCa ho 6,81E-09 ++++
Αά HO pj \A - A___N-A. r< JA HO 1,44E-08 ++++
ATA a 3,78E-06 ++
oh UaI /fApAhiAA ηοΆ^ν h 2,34E-08 ++++
- 67 034937
xfD ΗΟΖ 2,43Ε-07 + + +
χ4?+>· 1,77Ε-07 + + +
0Η /ΑφφΑνθχ -А но Αχ η 5,08Ε-08 + + + +
нхЛ4? X 1,17Ε-07 + + +
Η η f он АА'АА^ гхАчхАА ί Τ ηοΑΑ η 7,26Ε-08 ++++
Α+ 7,77Ε-08 ++++
ηοΌΛ^ 1,00Ε-05 +
ΗθΟ(0 0 Κ=/ '—Ν Τ /'ΙΟ. Ο— R Ε^θ 4,66Ε-07 +++
- 68 034937
но~СЗ>— он Σ7°ν/°· 2,49Ε-07 + + +
н F— < 7
F
н, /
но X F'
nA Ή
2,63Ε-08 + + + +
о
нох
0 Н, / γ°Ί b
гХ а-А ?ΖΗ 1,66Ε-06 ++
нсЛ·^
н. Ά·°'
0 X \J Μ
+н
1,04Ε-06 + +
АХ
но
F
ρ.
ΤΎ 8,78Ε-09 + + + +
но И ο Μ
X
АХ
но
ноХ^Л- 0 Η
\=/ >-·>0 F W
Η Й 2,10Ε-07
НО-ХА— он Η
\=N an Ο F
Η Ц 6,02Ε-08 ++++
CI 1
h V~y' °ν4 3,80Ε-08 + + + +
OH р vJ 1J
x^,hk Ν
HO>XN
- 69 034937
»όΛ·Φ”ο 2,67Е-08 ++++
9,36Е-09 ++++
/Р н но—/ уд /У-a ° /=\ AJA'HA a ° 3,50Е-06 ++
л—л ОН μ но7 у/ AL о \=/ \—' >S / \ Λ Р7Р- n (f
\АУ А ° 4 f Э / J—j U Ό
7=^ А о А'н 1,ΟΟΕ-05
чу но7^
О А но \νΑή 1,00Ε-05 +
Ха но7^
- 70 034937
н X/^f’'oVA но Г но 5,24Е-09
но Г >Х КА-7 н Α/Ν но 8,ЗОЕ-09 + + + +
vjAy но Г Aan-/h /ΑζΝ НО 8,50Е-09
но ля и Q \=ν /° F н 2,00Е-08
Пример 20. Исследование оттока PGP.
PGP является белком, находящимся на гематоэнцефалическом барьере, и его субстраты подвергаются оттоку от барьера, тем самым ограничивая его распределение или разделение в центральной нервной системе.
Клетки MDCK, трансфицированные с помощью MDR1 (MDCK-MDR1), высевали в планшеты Costar с проницаемой подложкой при плотности, равной примерно 260000 клеток/см2, и через 4 дня монослои были готовы для использования в эксперименте. Соединения, растворенные при концентрации, равной 10 мМ, в 100% DMSO для экспериментов разбавляли, готовили в буфере для переноса (сбалансированный солевой раствор Хенка, 0,02% бычьего сывороточного альбумина, 10 мМ HEPES, рН 7,4). Соединения исследовали при концентрации, равной 10 мкМ, и трижды независимо исследовали в двух направлениях (от апикального до базального и от базального до апикального). До проведения эксперимента клетки трижды промывали в буфере для переноса. Исследования оттока монослоя проводили при 37°C в течение 120 мин. Маркеры для целостности мембраны (бестатин) и оттока (хинидин) включали во все эксперименты. Экспериментальные образцы и внутренний стандарт (глибурид) центрифугировали в течение 10 мин при 4000 об/мин при 4°C. Затем образцы анализировали с помощью масс-спектроскопии с использованием системы RapidFire High-throughput MS (Agilent RapidFire вместе с масс-спектрометром Sciex ABI4000). Кажущуюся проницаемость (Papp) рассчитывали по уравнению Papp=Vr/AC0x(Cr/t), в котором А означает площадь поверхности мембраны, C0 означает концентрацию донорного лекарственного средства в момент времени t=0, и Cr означает концентрацию приемника в отделении в момент времени (t) 120 мин. Если по данным исследования отношение значения показателя Паппа в направлении от базального до апикального к значению показателя Паппа в направлении от апикального до базального больше 2 (например, PappB>A/B appA>B >2), то молекула считается субстратом для MDR1 (PGP).
Некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, слабо влияют на отток PGP и легко подвергаются распределению через гематоэнцефалический барьер.
Эквиваленты.
- 72 034937
Специалистам в данной области техники должны быть понятны или они при использовании только стандартных исследований должны быть способны определить многочисленные эквиваленты конкретных вариантов осуществления, специально описанных в настоящем изобретении. Такие эквиваленты входят в объем приведенной ниже формулы изобретения.

Claims (26)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I
    Y
    (I) или его фармацевтически приемлемая соль, в котором
    L1 означает линейный или разветвленный С1-С5-алкил, замещенный ОН;
    каждый R10 и R10’ независимо выбран из группы, включающей Н; С1-С6-алкил, незамещенный или замещенный одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, включающей ОН, O-C1-Cз-алкил, ОРО3 -2М2, ОР(О)(ОН)2, ОС(О)С1-С6-алкил и OC(O)O-C1-С6-алкил, где М означает катион одновалентного металла; и О^О^-циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, включающей ОН и О-С1-С5-алкил, при условии, что любому атому углерода присоединен не более чем один атом кислорода; или R10 и R10' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовать гетероцикл;
    R1 означает С3-С18циклоалкил, арил или гетероарил, любой из которых незамещен или замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, включающей ОН, CN, галоген, -С1-С6-алкиларил, -О-С1-С6-алкиларил, О-Е10, ОРО3 -2М2, OP(O)(OH)2, SH, S-R10, С1-С5-алкил, разветвленный С1-С6-алкил, NH2, NHR10, NHS(O)2R10, N(R10)(NR10') и NHCOR10, где М означает катион одновалентного металла;
    X выбран из группы, включающей О, S, -S(O)- и -S(O)2-;
    Y и Y' независимо означают Н, галоген или С1-С5-алкил;
    L2 означает связь,
    R2 означает фенил, незамещенный или замещенный одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, ОН, OR10, CN, NH2, NHR10, N(R10)(R10'), SH, SR10, SOR10, SO2R10, SO2NHR10, SO2N(R10)(R10’), CONH2, CONR10 и CON(R10)(R10'); и где термин арил означает циклические, ароматические углеводородные группы, которые содержат от 1 до 2 ароматических кольца;
    термин гетероарил означает моноциклический, бициклический или полициклический ароматический радикал, содержащий от 5 до 10 кольцевых атомов и содержащий один или большее количество кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О или S, оставшимися кольцевыми атомами являются С.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором X означает О.
  3. 3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R1 означает арил или гетероарил, каждый из которых замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, включающей ОН, галоген, OR10, SH, SR10, NH2, NHR10 и NHCOR10.
  4. 4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Y и Y' означают водород.
  5. 5. Соединение формулы Ia
    Y
    (la) или его фармацевтически приемлемая соль, в котором
    А, В, С, D и Е независимо означают N или CRx;
    -------означает необязательную двойную связь;
    X означает СН или С;
    U означает ОН или О;
    Y и Y' независимо означают Н, галоген или С1-С6-алкил;
    R3 означает Н;
    каждый Rx независимо означает Н, С1-С6-алкил, галоген, -ОН, -NHS(O)2R10 или -OC1-C6-алкил;
    R10 независимо выбран из группы, состоящей из Н, C1-C6-алкила, незамещенного или замещенного
    - 73 034937 одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, О-С1-С5-алкила, ОРО3 -2М2, ОР(О)(ОН)2, ОС(О)С1-С6-алкила и OC(O)O-C1-С6-алкила, где М означает одновалентный катион металла; и С3-С18циклоалкила, незамещенного или замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН и O-C1-C5-алкила, при условии, что к любому атому углерода присоединен не более чем один атом кислорода; и
    L2 означает связь или (СН2)п, где n равно 1 или 2.
  6. 6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из группы, включающей
    - 74 034937
    - 75 034937
    - 76 034937
    - 77 034937
  7. 7. Фармацевтическая композиция для модуляции рецепторов NR2B, содержащая эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
  8. 8. Способ лечения неврологического заболевания, аномальной функции головного мозга и/или эмоционального нарушения, включающий введение нуждающемуся в нем субъекту эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
  9. 9. Способ по п.8, в котором неврологическое заболевание представляет собой болезнь Паркинсона.
  10. 10. Способ по п.8, в котором эмоциональное нарушение выбрано из группы, включающей биполярное расстройство, обсессивно-компульсивное нарушение, посттравматическое стрессовое нарушение или тревогу.
  11. 11. Способ по п.8, в котором эмоциональным нарушением является большая депрессия или депрессия.
  12. 12. Способ по п.8, в котором эмоциональным нарушением является стойкая или резистентная по отношению к лечению депрессия.
  13. 13. Способ модуляции рецепторов NR2B у субъекта, включающий введение нуждающемуся в нем субъекту эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
  14. 14. Способ по п.10, где биполярное расстройство представляет собой биполярную депрессию.
  15. 15. Соединение по п.6 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет со- бой
    бой
  16. 16. Соединение по п.6 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет со-
    - 78 034937
  17. 17. Соединение следующей структуры:
    но
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  18. 18. Соединение следующей структуры:
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  19. 19. Соединение следующей структуры:
    но
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  20. 20. Соединение следующей структуры:
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  21. 21. Фармацевтическая композиция по п.7, содержащая эффективное количество соединения по п.5 или его фармацевтически приемлемую соль.
  22. 22. Фармацевтическая композиция по п.7, содержащая эффективное количество соединения по п.6 или его фармацевтически приемлемую соль.
  23. 23. Фармацевтическая композиция по п.7, содержащая эффективное количество соединения по п.17 или его фармацевтически приемлемую соль.
  24. 24. Фармацевтическая композиция по п.7, содержащая эффективное количество соединения по п.18 или его фармацевтически приемлемую соль.
  25. 25. Фармацевтическая композиция по п.7, содержащая эффективное количество соединения по п.19 или его фармацевтически приемлемую соль.
  26. 26. Фармацевтическая композиция по п.7, содержащая эффективное количество соединения по п.20 или его фармацевтически приемлемую соль.
EA201790713A 2014-09-26 2015-09-23 N-алкиларил-5-оксоарилоктагидроциклопента[c]пиррольные негативные алостерические модуляторы nr2b EA034937B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462056284P 2014-09-26 2014-09-26
PCT/US2015/051694 WO2016049165A1 (en) 2014-09-26 2015-09-23 N-alkylaryl-5-oxyaryl-octahydro-cyclopenta[c]pyrrole negative allosteric modulators of nr2b

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201790713A1 EA201790713A1 (ru) 2017-07-31
EA034937B1 true EA034937B1 (ru) 2020-04-08

Family

ID=55581945

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790713A EA034937B1 (ru) 2014-09-26 2015-09-23 N-алкиларил-5-оксоарилоктагидроциклопента[c]пиррольные негативные алостерические модуляторы nr2b

Country Status (40)

Country Link
US (3) US10239835B2 (ru)
EP (4) EP3683207B1 (ru)
JP (4) JP6473227B2 (ru)
KR (1) KR102479356B1 (ru)
CN (1) CN106795111B (ru)
AP (1) AP2017009832A0 (ru)
AR (1) AR103199A1 (ru)
AU (1) AU2015320721B2 (ru)
BR (1) BR112017006093B1 (ru)
CA (1) CA2962569C (ru)
CL (1) CL2017000474A1 (ru)
CO (1) CO2017002494A2 (ru)
CR (1) CR20170114A (ru)
CU (1) CU24482B1 (ru)
CY (1) CY1123533T1 (ru)
DK (1) DK3197868T3 (ru)
EA (1) EA034937B1 (ru)
EC (1) ECSP17025302A (ru)
ES (3) ES2911004T3 (ru)
GT (1) GT201700062A (ru)
HR (1) HRP20200959T1 (ru)
HU (1) HUE049698T2 (ru)
IL (1) IL250909B (ru)
JO (1) JO3579B1 (ru)
LT (1) LT3197868T (ru)
MX (1) MX2017003940A (ru)
MY (1) MY182342A (ru)
NZ (1) NZ729569A (ru)
PE (1) PE20170893A1 (ru)
PH (1) PH12017500513A1 (ru)
PL (1) PL3197868T3 (ru)
PT (1) PT3197868T (ru)
RS (1) RS60497B1 (ru)
SG (1) SG11201702023QA (ru)
SI (1) SI3197868T1 (ru)
TN (1) TN2017000076A1 (ru)
TW (1) TWI687407B (ru)
UY (1) UY36326A (ru)
WO (1) WO2016049165A1 (ru)
ZA (1) ZA201701061B (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3579B1 (ar) * 2014-09-26 2020-07-05 Luc Therapeutics Inc مُعدِلات تفاغرية سالبة لمستقبل nr2b من المركب n-ألكيل أريل-5-أوكسي أريل-ثامن هيدرو-خماسي الحلقة [c] بيرول
CN118063442A (zh) 2017-10-20 2024-05-24 范德比尔特大学 毒蕈碱性乙酰胆碱受体m4的拮抗剂
US11352344B2 (en) 2017-10-31 2022-06-07 Vanderbilt University Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor M4
KR20200116945A (ko) 2018-02-02 2020-10-13 반더빌트유니버시티 무스카린성 아세틸콜린 수용체 m4의 길항제
EP3761992A4 (en) 2018-03-05 2021-11-24 Arcus Biosciences, Inc. ARGINASE INHIBITORS
US11376258B2 (en) 2019-06-04 2022-07-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purine derivatives and the use thereof as medicament
CN111481543A (zh) * 2020-05-21 2020-08-04 苏州健雄职业技术学院 Nr2b负变构调节剂联合gaba受体调节剂在制备治疗阿尔兹海默症的药物中的用途
AU2021390209A1 (en) 2020-12-04 2023-06-22 Novartis Ag Dosage regimen for a nr2b-nmda receptor nam for the treatment of depression
JP2021058765A (ja) * 2021-01-19 2021-04-15 株式会社藤商事 遊技機
IL305601A (en) * 2021-03-26 2023-11-01 Novartis Ag Novel cyclopental[C]pyro-type negative allosteric modulators of NR2B
EP4313042A1 (en) * 2021-03-26 2024-02-07 Novartis AG Novel cyclopenta[c]pyrrol negative allosteric modulators of nr2b
WO2023233357A1 (en) 2022-06-02 2023-12-07 Novartis Ag Subcutaneous administration of onfasprodil and dosing methods for use in the treatment of depression disorders
WO2024150146A1 (en) 2023-01-12 2024-07-18 Novartis Ag Engineered ketoreductase polypeptides

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5726172A (en) * 1996-01-16 1998-03-10 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
US20060014767A1 (en) * 2004-06-09 2006-01-19 Roche Palo Alto Llc Heterocyclic antiviral compounds
US20120136026A1 (en) * 2009-05-12 2012-05-31 Sanofi 5-membered heterocyclic compound cyclopenta[c]pyrrolylalkylcarbamate derivatives, preparation thereof, and therapeutic use thereof
WO2013021054A1 (en) * 2011-08-10 2013-02-14 Janssen R&D Ireland Antibacterial cyclopenta[c]pyrrole substituted 3,4-dihydro-1h-[1,8]naphthyridinones

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5532243A (en) * 1992-02-14 1996-07-02 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Antipsychotic nitrogen-containing bicyclic compounds
US5262564A (en) 1992-10-30 1993-11-16 Octamer, Inc. Sulfinic acid adducts of organo nitroso compounds useful as retroviral inactivating agents anti-retroviral agents and anti-tumor agents
DE4341403A1 (de) * 1993-12-04 1995-06-08 Basf Ag N-substituierte 3-Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
US6369076B1 (en) * 1999-10-29 2002-04-09 Merck & Co. Inc. 5-benzyl-octahydroindole and 6-benzyl-decahydroquinoline NMDA/NR2B antagonists
JP4845873B2 (ja) 2004-03-03 2011-12-28 ケモセントリックス インコーポレーティッド 二環式および架橋した窒素複素環
US7696241B2 (en) 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
WO2006012396A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
HUP0401523A3 (en) 2004-07-29 2007-05-02 Richter Gedeon Vegyeszet Indole-2-carboxamide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
CA2603876A1 (en) 2005-04-19 2006-10-26 Merck & Co., Inc. N-alkyl-azacycloalkyl nmda/nr2b antagonists
US8299113B2 (en) 2006-04-28 2012-10-30 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Bicyclic tetrahydropyrrole compounds
EP1849772A1 (en) 2006-04-28 2007-10-31 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Bicyclic tetrahydropyrrole compounds
TW200845977A (en) 2007-03-30 2008-12-01 Targacept Inc Sub-type selective azabicycloalkane derivatives
CN101910151A (zh) 2007-10-22 2010-12-08 先灵公司 双环杂环衍生物及其作为gpr119活性调节剂的用途
WO2009094866A1 (fr) * 2008-01-23 2009-08-06 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivés de dicycloazaalcane, leurs procédés de préparation et utilisations médicales
EP2378885A4 (en) 2008-12-12 2013-01-02 Univ Vanderbilt GLYT1 BICYCLIC INHIBITORS AND METHODS OF MAKING AND USING THEM
FR2945534B1 (fr) 2009-05-12 2012-11-16 Sanofi Aventis DERIVES DE CYCLOPENTAL[c]PYRROLE-2-CARBOXYLATES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
ES2534516T3 (es) 2010-01-07 2015-04-23 E.I. Du Pont De Nemours And Company Compuestos heterocíclicos fungicidas
US8796470B2 (en) 2010-05-25 2014-08-05 Abbvie Inc. Substituted octahydrocyclopenta[c]pyrroles as calcium channel modulators
CN102432598A (zh) * 2010-09-29 2012-05-02 江苏恒瑞医药股份有限公司 三环化合物、其制备方法及其在医药上的应用
US8501768B2 (en) 2011-05-17 2013-08-06 Hoffmann-La Roche Inc. Hexahydrocyclopentapyrrolone, hexahydropyrrolopyrrolone, octahydropyrrolopyridinone and octahydropyridinone compounds
KR102032934B1 (ko) 2011-12-21 2019-10-16 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드 피롤 6원 헤테로아릴 고리 유도체, 그의 제조 방법, 및 그의 의약 용도
IN2015DN00960A (ru) * 2012-09-25 2015-06-12 Hoffmann La Roche
AR095079A1 (es) 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo
US9418332B2 (en) 2013-08-16 2016-08-16 Qualcomm Incorporated Post ghost plasticity
JP6546596B2 (ja) * 2013-09-26 2019-07-17 カデント セラピューティクス，インコーポレーテッド Ｎｒ２ｂの選択的オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール負調節因子
RS59477B1 (sr) 2014-03-26 2019-12-31 Hoffmann La Roche Biciklička jedinjenja kao inhibitori proizvodnje autotaksina (atx) i lizofosfatidne kiseline (lpa)
JO3579B1 (ar) * 2014-09-26 2020-07-05 Luc Therapeutics Inc مُعدِلات تفاغرية سالبة لمستقبل nr2b من المركب n-ألكيل أريل-5-أوكسي أريل-ثامن هيدرو-خماسي الحلقة [c] بيرول

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5726172A (en) * 1996-01-16 1998-03-10 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
US20060014767A1 (en) * 2004-06-09 2006-01-19 Roche Palo Alto Llc Heterocyclic antiviral compounds
US20120136026A1 (en) * 2009-05-12 2012-05-31 Sanofi 5-membered heterocyclic compound cyclopenta[c]pyrrolylalkylcarbamate derivatives, preparation thereof, and therapeutic use thereof
WO2013021054A1 (en) * 2011-08-10 2013-02-14 Janssen R&D Ireland Antibacterial cyclopenta[c]pyrrole substituted 3,4-dihydro-1h-[1,8]naphthyridinones

Also Published As

Publication number Publication date
EP3974420B1 (en) 2023-08-16
PT3197868T (pt) 2020-05-21
US20180111902A1 (en) 2018-04-26
WO2016049165A1 (en) 2016-03-31
EP3197868A1 (en) 2017-08-02
CL2017000474A1 (es) 2017-08-18
PL3197868T3 (pl) 2020-11-02
BR112017006093B1 (pt) 2023-03-21
AU2015320721A1 (en) 2017-03-30
US10239835B2 (en) 2019-03-26
JO3579B1 (ar) 2020-07-05
EP3974420A1 (en) 2022-03-30
IL250909B (en) 2019-06-30
CA2962569C (en) 2023-09-19
ECSP17025302A (es) 2018-11-30
DK3197868T3 (da) 2020-06-22
ES2791327T3 (es) 2020-11-03
MX2017003940A (es) 2018-03-01
IL250909A0 (en) 2017-04-30
CU24482B1 (es) 2020-03-04
AR103199A1 (es) 2017-04-26
CY1123533T1 (el) 2022-03-24
AU2015320721B2 (en) 2020-01-30
ZA201701061B (en) 2019-07-31
CR20170114A (es) 2017-08-21
EP3683207B1 (en) 2021-12-29
HUE049698T2 (hu) 2020-10-28
TN2017000076A1 (en) 2018-07-04
EA201790713A1 (ru) 2017-07-31
KR102479356B1 (ko) 2022-12-19
GT201700062A (es) 2019-09-30
SI3197868T1 (sl) 2020-10-30
US20190152912A1 (en) 2019-05-23
JP6473227B2 (ja) 2019-02-20
KR20170063599A (ko) 2017-06-08
JP7216060B2 (ja) 2023-01-31
JP2017528502A (ja) 2017-09-28
EP3197868B1 (en) 2020-04-15
CA2962569A1 (en) 2016-03-31
BR112017006093A2 (pt) 2017-12-19
EP3197868A4 (en) 2018-04-25
JP6772307B2 (ja) 2020-10-21
PE20170893A1 (es) 2017-07-12
CO2017002494A2 (es) 2017-08-31
US10781174B2 (en) 2020-09-22
JP2023052515A (ja) 2023-04-11
JP2021006554A (ja) 2021-01-21
CU20170037A7 (es) 2017-08-08
UY36326A (es) 2016-04-29
US20200369610A1 (en) 2020-11-26
PH12017500513A1 (en) 2017-08-07
JP2019077713A (ja) 2019-05-23
EP4282412A3 (en) 2024-01-17
SG11201702023QA (en) 2017-04-27
CN106795111A (zh) 2017-05-31
EP3683207A1 (en) 2020-07-22
NZ729569A (en) 2019-06-28
EP4282412A2 (en) 2023-11-29
US20220274925A1 (en) 2022-09-01
ES2911004T3 (es) 2022-05-17
ES2956546T3 (es) 2023-12-22
TW201625528A (zh) 2016-07-16
TWI687407B (zh) 2020-03-11
CN106795111B (zh) 2020-04-07
AP2017009832A0 (en) 2017-03-31
HRP20200959T1 (hr) 2020-10-02
LT3197868T (lt) 2020-09-10
MY182342A (en) 2021-01-20
RS60497B1 (sr) 2020-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA034937B1 (ru) N-алкиларил-5-оксоарилоктагидроциклопента[c]пиррольные негативные алостерические модуляторы nr2b
CN108884043B (zh) 取代的哌啶化合物及其用途
TWI503316B (zh) 類大麻酚受體調節劑
JP2022527769A (ja) ベータアドレナリンアゴニスト及びそれを使用する方法
EP3204359B1 (en) Tetrahydroisoquinoline derivatives
JP7019035B2 (ja) μ－オピオイド受容体アゴニスト及びその調製方法及び医療分野におけるその使用
EA028869B1 (ru) Модуляторы рецептора андрогенов и их применение
MX2014014658A (es) Heterociclos capaces de modular las respuestas de los linfocitos t, y métodos de uso de los mismos.
TW200911254A (en) Oxadiazole derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators-842
BR112014004741B1 (pt) Entidade química, seu uso e composição farmacêutica compreendendo a mesma
KR20170033314A (ko) Ｆｓｈｒ의 조절제로서의 피라졸 화합물 및 이의 용도
TWI606043B (zh) 新穎之１位經取代吲唑衍生物
CN112189012B (zh) 作为pi3激酶和自噬途径的调节剂的三取代芳基和杂芳基衍生物
US20180346468A1 (en) Substituted tricyclic 1,4-benzodiazepinone derivatives as allosteric modulators of group ii metabotropic glutamate receptors
JP2014512406A (ja) 新規のｒｏｃｋ阻害剤
JP2014525426A (ja) 新規のソフトｒｏｃｋ阻害剤
CA3064484A1 (fr) Composes inhibiteurs des canaux ioniques pour le traitement du cancer
CN107344938B (zh) 吡唑-三嗪类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
CA2995188A1 (en) Piperazine derivative
WO2024120519A1 (zh) Tead抑制剂、其制备方法和在医学上的应用
WO2023186881A1 (en) P38 map kinase inhibitors for use in the treatment of colorectal cancer
CN117659017A (zh) Trpml1/2调节剂化合物、药物组合物及其制备方法和应用
WO2021047406A1 (zh) 一种三并环类化合物，包含其的药物组合物，其制备方法及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ KG TJ TM