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KR102032934B1 - 피롤 6원 헤테로아릴 고리 유도체, 그의 제조 방법, 및 그의 의약 용도 - Google Patents

피롤 6원 헤테로아릴 고리 유도체, 그의 제조 방법, 및 그의 의약 용도 Download PDF

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KR102032934B1
KR102032934B1 KR1020147017839A KR20147017839A KR102032934B1 KR 102032934 B1 KR102032934 B1 KR 102032934B1 KR 1020147017839 A KR1020147017839 A KR 1020147017839A KR 20147017839 A KR20147017839 A KR 20147017839A KR 102032934 B1 KR102032934 B1 KR 102032934B1
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수에준 장
큉 동
보니안 리우
야오핑 주
시아오타오 리
지옹 란
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지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드
샹하이 헨그루이 파마수티컬 컴퍼니 리미티드
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Abstract

본 발명은 피롤 6-원 헤테로아릴 고리 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 의약 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I에 나타낸 신규의 피롤 6-원 헤테로아릴 고리 유도체, 그의 제조 방법, 상기 유도체를 포함하는 의약 조성물, 및 이를 사용하는 치료제, 및 특히 JAK 억제제 및 면역억제제로서의 용도에 관한 것이다. 화학식 I 중의 치환체들은 명세서에서와 동일한 정의를 갖는다.
화학식 I

Description

피롤 6원 헤테로아릴 고리 유도체, 그의 제조 방법, 및 그의 의약 용도{PYRROLE SIX-MEMBERED HETEROARYL RING DERIVATIVE, PREPARATION METHOD THEREOF, AND MEDICINAL USES THEREOF}
본 발명은 신규의 피롤 6원 헤테로아릴 고리 유도체, 그의 제조 방법, 상기 유도체를 포함하는 의약 조성물, 및 이를 사용하는 치료제, 및 특히 JAK 억제제로서 및 면역억제제의 제조에서의 약학적 용도에 관한 것이다.
다수의 단백질 키나제들은 촉매작용에 의해 세포에서 다양한 신호 전달을 조절하는 큰 키나제 집단을 구성한다. 자가면역 질병, 염증성 질병, 골 질병, 대사 질병, 신경학적 및 신경퇴행성 질병, 암 및 심혈관 질병을 포함한 많은 질병들이 단백질 키나제의 조절에 의해 유발되는 세포내 이상 반응과 관련된다.
야누스 키나제(JAK)는 일종의 타이로신 키나제로, JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2의 4 개 구성원을 포함한다. JAK는 다양한 사이토킨의 신호 전달에서 중요한 역할을 한다. JAK1, JAK2 및 TYK2는 다양한 조직과 세포에 광범위하게 존재하는 반면, JAK3은 주로 림프구에서 발견된다. JAK3은 사이토킨 수용체의 공통 γ쇄(Fcγ)에 특이적으로 비-공유 결합할 수 있는 반면, JAK1은 베타 쇄에 결합하며, 이들은 모두 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 및 IL-5 사이토킨에 의해 활성화된다. JAK2는 적혈구 분화 촉진 및 STAT5 활성화를 포함하여, 에리쓰로포이에틴(EPO) 신호 경로에서 중요한 역할을 한다.
신호전달 전사 활성제(STAT)는 표적 유전자의 조절 영역 중의 DNA에 결합할 수 있는 세포질 단백질의 한 그룹이다. JAK의 하류 기질로서, STAT는 외부 신호의 자극 하에서 자신의 타이로신 인산화를 통해 활성화되고, 이어서 핵으로 이동하여 유전자 전사를 조절할 수 있다.
사이토킨은 관련된 수용체에 결합하여 상기 수용체를 이량체화시키며, 상기 수용체와 결합된 JAK들은 서로 가깝게 존재하고 상호작용성 타이로신 잔기의 인산화에 의해 활성화된다. 활성화된 JAK는 상기 수용체 자체의 타이로신 잔기의 인산화를 촉매화하고, 이에 의해 수용체 복합체에의 STAT의 결합을 위한 상응하는 "결합 부위"를 형성한다. STAT의 SH2 도메인은 수용체의 포스포타이로신 잔기에 결합하고, 상기 JAK의 역할 하에서 C-말단 타이로신 잔기의 인산화가 성취된다. 2 개의 인산화된 STAT 분자는 서로 상호작용하여 동종/이종 이량체를 형성하며, 이는 세포 핵 내에 수용체 분자를 남기고, 표적 유전자의 프로모터 영역에 결합하여 유전자 전사 및 발현을 조절한다.
다수의 이상 면역 반응, 예를 들어 알러지, 천식, (동종이계) 이식 거부, 류마티스성 관절염, 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증을 포함한 자가면역 질병, 골수증식성 질환, 및 백혈병 및 림프종을 포함한 혈액 종양, 이들의 변종들이 JAK/STAT 신호 경로와 관련있다.
JAK3 결핍은 설치류 및 인간 모두에서 중증 합병 면역결핍증(SCID) 표현형과 관련있다. JAK3-/- 포유동물의 SCID 표현형 및 JAK3의 림프구 특이성 발현은 2 가지 유리한 성질이며, 이는 JAK3을 면역 억제제에 대한 표적으로 생성시킨다. JAK3 결핍 마우스의 T 세포는 IL-2에 응답할 수 없으며, JAK1 결핍 마우스의 T 세포는 IL-2에 약한 응답을 갖는다. IL-2는 T 세포 조절에 중요한 역할을 한다, 예를 들어 항체가 IL-2 수용체의 세포외 부분에 결합하는 경우, 이들은 이식 거부를 유효하게 예방할 수 있다.
추가의 동물 연구들은 JAK3이 B 및 T 림프구 성숙에 중요한 역할을 할뿐만 아니라 T 세포 기능을 유지하는데 필수적임을 지적하였다. 상기 신규의 기전을 통한 면역 활성의 조절은 T 세포 증식성 질환, 예를 들어 이식 거부 및 자가면역 질병의 치료에 유용할 수 있다.
JAK 키나제 억제제, 특히 JAK3 키나제 억제제는 T-세포 활성화를 방해하고 이식 후 이식편 거부를 예방할 수 있으며 또한 다른 자가면역 질환에 대해 치료 이점을 제공할 수 있었다. JAK3는 또한 다수의 생물 과정들에 관련된다. 예를 들어, IL-4 및 IL-9에 의해 유도된 쥐 비만 세포의 증식 및 생존은 JAK3- 및 감마쇄-신호에 의존하는 것으로 나타났다(문헌[Suzuki et al., 2000, Blood 96:2172-2180]). JAK3는 또한 IgE 수용체-매개된 비만 세포 분해 반응에서 중요한 역할을 하고, JAK3 억제는 또한 이식 거부에서 면역억제를 도출한다. JAK3는 IgE 수용체-매개된 비만 세포 분해 반응에서 중추적인 역할을 하고(문헌[Malaviya et al., 1999, Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:807-813]), JAK3 키나제 활성의 억제는 아나필락시스를 포함한 I형 과민증을 예방하는 것으로 나타났다(문헌[Malaviya et al., 1999, J. Biol. Chem. 274:27028-27038]). JAK3 억제는 또한 동종이식편 거부반응에 대해 면역 억제를 발생시킴이 입증되었다(문헌[Kirken, 2001, Transpl. Proc. 33:3268-3270]). JAK3 키나제는 또한 이들 질병의 기전에, 예를 들어 류마티스성 관절염의 초기 및 말기 단계; 가족성 근위축성 측삭 경화증; 백혈병; 균상 식육종 및 이상 세포 증식에 연루되었다. 중요한 단백질 키나제로서, JAK3은 림프구, 대식세포 및 비만세포의 작용을 조절할 수 있다. JAK3 억제제는 림프구, 대식세포, 또는 비만 세포 작용-관련된 질병의 치료 또는 예방에 관련되는 것으로 예상된다.
JAK2 하위유형에 대해서, 체세포 기능 획득 돌연변이인 JAK2 키나제- JAK2 V617F(돌연변이는 JAK2 키나제 활성 이상을 유발한다)가 전통적인 필라델피아 염색체(Ph)-음성 골수증식성 질환(원발성 혈소판 증가증, 다혈구증, 및 원발성 골수섬유증을 포함한다)에서 발견되었으며, 따라서 사람들은 상기 질병들에 대한 JAK2-표적화된 요법의 개발에 강한 관심을 가졌다. 일부의 연구는, 골수 섬유증을 앓고 있는 환자에게서, JAK2 키나제 돌연변이가 50%가 넘는 상기 환자의 체 내에서 생성되고, 질병-관련된 증상들, 예를 들어 빈혈, 비종, 및 급성 골수성 백혈병(AML)으로의 형질전환의 위험성이 JAK2 유전자 돌연변이로부터 발생하는 증가된 활성 및 고활성 JAK-STAT 신호 경로와 관련됨을 발견하였다. 한편, JAK2 활성은 다양한 고체 종양 및 혈액 종양(교모세포종, 유방암, 다발성 골수종, 전립선암, AML 등)에서 이상 증가하였다. 따라서, 골수증식성 종양 및 백혈병 요법을 위한 JAK2의 선택적인 억제제의 개발은 큰 의학적 가치 및 시장 잠재성을 갖는다(수조 달러로 평가된다). 최근에, 노바티스(NOVARTIS)와 협력하여 인사이트(INCYTE)에 의해 개발된 룩소리티니브(Ruxolitinib)(INCB-018424)라 명명되는 JAK2의 선택적인 억제제가 FDA에 의해 승인되었으며 시장에 성공적으로 출현하였다. (문헌[Safety and Efficacy of INCB018424, a JAK1 and JAK2 Inhibitor, in Myelofibrosis. Srdan Verstovsek, M.D., Ph.D., Hagop Kantarjian, M.D., Ruben A. Mesa, M.D, et al. N Engl J Med 2010; 363:1117-1127]).
일련의 JAK 억제제들이 WO2001042246, WO2002000661, WO2009054941 및 WO2011013785 등을 포함한 일부 특허 출원에 의해 개시되었다.
면역성 질병에 대해 작용하는 일련의 JAK 키나제 억제제들이 개시되었지만, 보다 양호한 효능을 갖는 신규의 화합물들을 개발할 필요가 여전히 존재한다.
계속적인 노력 후에, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하고, 상기와 같은 구조를 갖는 화합물들이 탁월한 효과 및 작용을 나타냄을 발견한다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 그의 토오토머, 라세미 메소머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 이들의 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라 이들의 대사산물, 대사 전구체 또는 전구약물을 제공함에 관한 것이다. 본 발명은 하기의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112014060561669-pct00001
상기 식에서,
A는 CH 또는 N이고;
L은 결합 또는 알킬이고;
R1은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nC(O)OR15, -OC(O)R15, -C(O)R15, -C(O)NR16R17, -NHC(O)R15, -NR16R17, -OC(O)NR16R17, -NHC(O)NR16R17 및 -S(O)mR15 로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nC(O)OR15, -OC(O)R15, -C(O)R15, -C(O)NR16R17, -NHC(O)R15, -NR16R17, -OC(O)NR16R17, -NHC(O)NR16R17, -S(O)mR15, -NHC(O)(O)R15 및 -NHS(O)mR15 로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
R2 또는 R4는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R 또는 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R5 또는 R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; 여기에서 상기 알킬 또는 아릴은 각각 알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
R7, R8, R9 또는 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 또는 R7 및 R8 또는 R9 및 R10은 함께 옥소 그룹을 형성하고;
R11, R12, R13 또는 R14는 각각 독립적으로 수소, 알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 또는 R11 및 R12 또는 R13 및 R14는 함께 옥소 그룹을 형성하고;
R15는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 알킬, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 나이트로, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nC(O)OR18, -OC(O)R18, -C(O)R18, -C(O)NR19R20, -NHC(O)R18, -NR19R20, -OC(O)NR19R20, -NHC(O)NR19R20, -S(O)mR18, -NHC(O)OR18 및 -NHS(O)mR18 로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
R16 또는 R17은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 알킬, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록시알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 카복실, 알콕시카보닐 및 -OR18로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
R18은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록시알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R19 또는 R20은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
s는 0, 1 또는 2이고;
t는 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 토오토머, 메소머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 이들의 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 II의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염 중에서 선택된다:
[화학식 II]
Figure 112014060561669-pct00002
상기 식에서,
A, L, R, R1 내지 R10, p 및 q는 화학식 I에 개시된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시태양에서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 토오토머, 메소머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 이들의 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 III의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염 중에서 선택된다:
[화학식 III]
Figure 112014060561669-pct00003
상기 식에서,
A, L, R, R1, R3, R5 내지 R10, p 및 q는 화학식 I에 개시된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시태양에서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 토오토머, 메소머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 이들의 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 IV-a 및 IV-b의 화합물, 이들의 토오토머, 메소머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 이들의 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 중에서 선택된다:
[화학식 IV-a] [화학식 IV-b]
Figure 112014060561669-pct00004
상기 식들에서,
A, L, R, R1, R3 및 R5 내지 R10은 화학식 I에 개시된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시태양에서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 토오토머, 메소머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 이들의 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 V-a 및 V-b의 화합물, 이들의 토오토머, 메소머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 이들의 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 중에서 선택된다:
[화학식 V-a] [화학식 V-b]
Figure 112014060561669-pct00005
상기 식들에서,
R1, R5 내지 R10 및 L은 화학식 I에 개시된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시태양에서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 토오토머, 메소머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 이들의 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 VI-a 및 VI-b의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 중에서 선택된다:
[화학식 VI-a] [화학식 VI-b]
Figure 112014060561669-pct00006
상기 식들에서,
A, L, R, R1 및 R5 내지 R12는 화학식 I에 개시된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시태양에서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 토오토머, 메소머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 이들의 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 VII-a 및 VII-b의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 중에서 선택된다:
[화학식 VII-a] [화학식 VII-b]
Figure 112014060561669-pct00007
상기 식들에서,
R1, R5, R6, R11, R12, L 및 t는 화학식 I에 개시된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시태양에서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 토오토머, 메소머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 이들의 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염에서, L은 결합 또는 알킬, 바람직하게는 결합이고; 상기 알킬은 바람직하게는 -CH2- 또는 -CH(CH3)-이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시태양에서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 토오토머, 메소머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 이들의 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염에서, R1은 알킬, 헤테로아릴, -(CH2)n C(O)OR15, -C(O)R15, -C(O)NR16R17 및 -S(O)2R15로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 상기 알킬 또는 헤테로아릴은 각각 할로겐, 하이드록실, 시아노 및 -(CH2)nC(O)OR15로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
R15는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 알킬, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 나이트로, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nC(O)OR18, -OC(O)R18, -C(O)R18, -S(O)2R18, -NHC(O)(O)R18, -NHS(O)2R18, 및 -NR19R20 으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고; 바람직하게는 R11은 알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 상기 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 알킬, 하이드록실, 시아노, 아미노, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nC(O)OR18, -OC(O)R18, -C(O)R18, -S(O)2R18, -NHC(O)OR18, -NHS(O)2R18, 및 -NR19R20 으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
R16 또는 R17은 각각 독립적으로 수소, 알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; 여기에서 상기 헤테로아릴은 알콕시, 사이클로알킬, 하이드록시알킬, 알키닐 및 -OR18로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
R18은 수소, 알킬 및 하이드록시알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R19 또는 R20은 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시태양에서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 토오토머, 메소머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 이들의 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염에서, R5 또는 R6은 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된다, 바람직하게는 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시태양에서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 토오토머, 메소머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 이들의 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염에서, R7, R8, R9 또는 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬 및 하이드록시알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된다, 바람직하게는 수소, 메틸 또는 하이드록시메틸, 보다 바람직하게는 수소이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시태양에서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 토오토머, 메소머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 이들의 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염에서, R11, R12, R13 또는 R14는 각각 독립적으로 수소이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시태양에서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 토오토머, 메소머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 이들의 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염에서, R11 및 R12 또는 R13 또는 R14는 함께 옥소 그룹을 형성한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시태양에서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 토오토머, 메소머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 이들의 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염에서, A는 N이다.
본 발명의 화합물은 모든 형태 이성질체들, 예를 들어 시스-이성질체 및 트랜스-이성질체; 및 이들의 모든 광학 이성질체 및 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 가지며, 따라서 상이한 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체들이 존재한다. 본 발명은 본 발명의 화합물 및 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 용도, 및 그의 치료 방법에 관한 것이다. 이 점에 관하여, 본 발명의 화합물은 Z-이성질체 및 E-이성질체를 포함한다. 화학식 I의 화합물은 토오토머로서 존재할 수도 있다. 본 발명은 모든 상기와 같은 토오토머들 및 이들의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 전형적인 화합물, 또는 그의 토오토머, 메소머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 혼합물은 비제한적으로 하기의 화합물들 또는 이들의 토오토머, 메소머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다:
Figure 112014060561669-pct00008
Figure 112014060561669-pct00009
Figure 112014060561669-pct00010
Figure 112014060561669-pct00011
Figure 112014060561669-pct00012
Figure 112014060561669-pct00013
Figure 112014060561669-pct00014
Figure 112014060561669-pct00015
Figure 112014060561669-pct00016
Figure 112014060561669-pct00017
Figure 112014060561669-pct00018
Figure 112014060561669-pct00019
Figure 112014060561669-pct00020
Figure 112014060561669-pct00021
Figure 112014060561669-pct00022
Figure 112014060561669-pct00023
Figure 112014060561669-pct00024
Figure 112014060561669-pct00025
Figure 112014060561669-pct00026
Figure 112014060561669-pct00027
Figure 112014060561669-pct00028
Figure 112014060561669-pct00029
Figure 112014060561669-pct00030
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Figure 112014060561669-pct00032
Figure 112014060561669-pct00033
Figure 112014060561669-pct00034
Figure 112014060561669-pct00035
Figure 112014060561669-pct00036
Figure 112014060561669-pct00037
Figure 112014060561669-pct00038
Figure 112014060561669-pct00039
또 다른 태양에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 사용되는 하기 화학식 IB의 화합물, 또는 그의 토오토머, 메소머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 혼합물을 제공하는 것이다:
[화학식 IB]
Figure 112014060561669-pct00040
상기 식에서,
L은 결합 또는 알킬이고;
R1은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nC(O)OR15, -OC(O)R15, -C(O)R15, -C(O)NR16R17, -NHC(O)R15, -NR16R17, -OC(O)NR16R17, -NHC(O)NR16R17 및 -S(O)mR15 로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nC(O)OR15, -OC(O)R15, -C(O)R15, -C(O)NR16R17, -NHC(O)R15, -NR16R17, -OC(O)NR16R17, -NHC(O)NR16R17, -S(O)mR15, -NHC(O)(O)R15 및 -NHS(O)mR15 로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
R2는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R5 또는 R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; 여기에서 상기 알킬 또는 아릴은 각각 알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
R7, R8, R9 또는 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 또는 R7 및 R8 또는 R9 및 R10은 함께 옥소 그룹을 형성하고;
R11, R12, R13 또는 R14는 각각 독립적으로 수소, 알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 또는 R11 및 R12 또는 R13 및 R14는 함께 옥소 그룹을 형성하고;
R15는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 알킬, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 나이트로, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nC(O)OR18, -OC(O)R18, -C(O)R18, -C(O)NR19R20, -NHC(O)R18, -NR19R20, -OC(O)NR19R20, -NHC(O)NR19R20, -S(O)mR18, -NHC(O)OR18 및 -NHS(O)mR18 로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
R16 또는 R17은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 알킬, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록시알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 카복실, 알콕시카보닐 및 -OR18로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
R18은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록시알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R19 또는 R20은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
s는 0, 1 또는 2이고;
t는 0, 1 또는 2이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 알칼리성 조건 하에서 하기 화학식 IA의 화합물을 하기 화학식 IB의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 토오토머, 메소머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법을 제공하는 것이다:
Figure 112014060561669-pct00041
상기 알칼리성 조건은 유기 염기 및 무기 염기에 의해 제공되며, 여기에서 상기 유기 염기는 비제한적으로 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민, n-부틸리튬, 3급-부틸 칼륨 알콕사이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드를 포함하고, 상기 무기 염기는 비제한적으로 나트륨 하이드라이드, 나트륨 카보네이트, 나트륨 바이카보네이트, 칼륨 카보네이트, 칼륨 바이카보네이트 또는 세슘 카보네이트를 포함하며;
상기 식에서,
X는 할로겐이고, A, L, R, R1 내지 R14, p, q, s 및 t는 화학식 I에서 정의된 바와 같고; 바람직하게는 R1은 3급-부톡시카보닐이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 알칼리성 조건 하에서 하기 화학식 IC의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 카복실산, 아실 클로라이드, 설포닐 클로라이드, 카복실산 에스터, 에틸렌 옥사이드 유도체 또는 할라이드와 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 토오토머, 메소머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법을 제공하는 것이다:
Figure 112014060561669-pct00042
여기에서, R1이 t-부톡시카보닐일 때, t-부톡시카보닐을 화학식 I의 화합물로부터 추가로 임의로 제거하여 화학식 IC의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 수득하며;
상기 반응 용매는 비제한적으로 테트라하이드로퓨란, 에탄올, 메탄올, n-부탄올, 다이클로로메탄, 1,4-다이옥산 또는 N,N-다이메틸폼아미드를 포함하고;
상기 알칼리성 조건은 유기 염기 및 무기 염기에 의해 제공되며, 여기에서 상기 유기 염기는 비제한적으로 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민, n-부틸리튬, 3급-부틸 칼륨 알콕사이드를 포함하고, 상기 무기 염기는 비제한적으로 나트륨 하이드라이드, 나트륨 카보네이트, 나트륨 바이카보네이트, 칼륨 카보네이트, 칼륨 바이카보네이트 또는 세슘 카보네이트를 포함하며;
상기 식에서,
A, L, R, R1 내지 R14, p, q, s 및 t는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 토오토머, 메소머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 JAK 키나제의 억제; 바람직하게는 JAK1, JAK2 또는 JAK3의 억제를 위한 약제의 제조에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 토오토머, 메소머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 JAK 키나제의 억제를 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 토오토머, 메소머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것으로; 여기에서 상기 약제는 포유동물 면역계의 조절을 위한 추가적인 하나 이상의 시약, 항암제 또는 소염제를 임의로 함유한다.
본 발명은 또한 JAK 키나제의 억제를 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 토오토머, 메소머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것으로; 여기에서 상기 약제는 하기의 질환 또는 질병의 치료 또는 예방에 유용하다: 면역계의 질병, 예를 들어 기관 이식 거부(예를 들어 동종이식편 거부 및 이식편 대 숙주병); 자가면역 질병, 예를 들어 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 소아 관절염, 건선, 궤양성 대장염, 크론병, 자가면역 갑상선 질병 등; 피부병, 예를 들어 건선, 발진, 아토피성 피부염 등; 알레르겐성 질환, 예를 들어 천식, 비염 등; 바이러스성 질병, 예를 들어 B형 간염, C형 간염, 대상포진 바이러스 등; I 당뇨병 및 당뇨 합병증; 알쯔하이머병; 안구 건조증; 골수 섬유증; 혈소판 증가증; 적혈구 증가증 또는 백혈병; 암, 예를 들어 고형 종양(예를 들어 전립선암, 신장암, 간암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두경부암, 갑상선암, 교모세포종, 흑색종 등), 혈액암(예를 들어 림프종, 백혈병 등), 피부암(예를 들어 피부 T-세포 림프종, 피부 B-세포 림프종) 등.
본 발명은 또한 JAK 키나제의 억제를 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 토오토머, 메소머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것으로; 여기에서 상기 약제는 포유동물 면역계를 조절하기 위한 추가의 하나 이상의 시약, 항암제 또는 소염제를 임의로 함유하며, 여기에서 상기 약제는 하기의 질환 또는 질병의 치료 또는 예방에 유용하다: 면역계의 질병, 예를 들어 기관 이식 거부(예를 들어 동종이식편 거부 및 이식편 대 숙주병); 자가면역 질병, 예를 들어 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 소아 관절염, 건선, 궤양성 대장염, 크론병, 자가면역 갑상선 질병 등; 피부병, 예를 들어 건선, 발진, 아토피성 피부염 등; 알레르겐성 질환, 예를 들어 천식, 비염 등; 바이러스성 질병, 예를 들어 B형 간염, C형 간염, 대상포진 바이러스 등; I 당뇨병 및 당뇨 합병증; 알쯔하이머병; 안구 건조증; 골수 섬유증; 혈소판 증가증; 적혈구 증가증 또는 백혈병; 암, 예를 들어 고형 종양(예를 들어 전립선암, 신장암, 간암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두경부암, 갑상선암, 교모세포종, 흑색종 등), 혈액암(예를 들어 림프종, 백혈병 등), 피부암(예를 들어 피부 T-세포 림프종, 피부 B-세포 림프종) 등. 상기 포유동물은 인간이다.
본 발명은 또한 JAK 키나제의 억제를 위한 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 토오토머, 메소머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 JAK 키나제는 바람직하게는 JAK1, JAK2 및 JAK3으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명은 또한 포유동물 면역계를 조절하기 위한 추가의 하나 이상의 시약, 항암제 또는 소염제와 병용되는 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 토오토머, 메소머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기의 질환 또는 질병의 치료 또는 예방을 위한 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 토오토머, 메소머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다: 면역계의 질병, 예를 들어 기관 이식 거부(예를 들어 동종이식편 거부 및 이식편 대 숙주병); 자가면역 질병, 예를 들어 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 소아 관절염, 건선, 궤양성 대장염, 크론병, 자가면역 갑상선 질병 등; 피부병, 예를 들어 건선, 발진, 아토피성 피부염 등; 알레르겐성 질환, 예를 들어 천식, 비염 등; 바이러스성 질병, 예를 들어 B형 간염, C형 간염, 대상포진 바이러스 등; I 당뇨병 및 당뇨 합병증; 알쯔하이머병; 안구 건조증; 골수 섬유증; 혈소판 증가증; 적혈구 증가증 또는 백혈병; 암, 예를 들어 고형 종양(예를 들어 전립선암, 신장암, 간암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두경부암, 갑상선암, 교모세포종, 흑색종 등), 혈액암(예를 들어 림프종, 백혈병 등), 피부암(예를 들어 피부 T-세포 림프종, 피부 B-세포 림프종) 등.
본 발명은 또한 하기의 질환 또는 질병의 치료 또는 예방을 위한 약제로서 사용하기 위한, 포유동물 면역계를 조절하기 위한 하나 이상의 시약, 항암제 또는 소염제와 추가로 병용되는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 토오토머, 메소머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다: 면역계의 질병, 예를 들어 기관 이식 거부(예를 들어 동종이식편 거부 및 이식편 대 숙주병); 자가면역 질병, 예를 들어 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 소아 관절염, 건선, 궤양성 대장염, 크론병, 자가면역 갑상선 질병 등; 피부병, 예를 들어 건선, 발진, 아토피성 피부염 등; 알레르겐성 질환, 예를 들어 천식, 비염 등; 바이러스성 질병, 예를 들어 B형 간염, C형 간염, 대상포진 바이러스 등; I 당뇨병 및 당뇨 합병증; 알쯔하이머병; 안구 건조증; 골수 섬유증; 혈소판 증가증; 적혈구 증가증 또는 백혈병; 암, 예를 들어 고형 종양(예를 들어 전립선암, 신장암, 간암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두경부암, 갑상선암, 교모세포종, 흑색종 등), 혈액암(예를 들어 림프종, 백혈병 등), 피부암(예를 들어 피부 T-세포 림프종, 피부 B-세포 림프종) 등.
즉, 본 발명은 JAK 키나제의 억제가 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 토오토머, 라세메이트, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 함유하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 JAK 키나제의 억제 방법에 관한 것이다. 더욱 또한, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 토오토머, 라세메이트, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 함유하는 약학 조성물을 포유동물 면역계의 조절을 위한 추가적인 하나 이상의 시약, 항암제 또는 소염제와 병용할 수도 있다.
본 발명은 또한 면역계의 질환 또는 질병의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 토오토머, 메소머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질환 또는 질병의 치료 또는 예방 방법에 관한 것으로; 여기에서 상기 면역계의 질환 또는 질병은 예를 들어 기관 이식 거부(예를 들어 동종이식편 거부 및 이식편 대 숙주병); 자가면역 질병, 예를 들어 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 소아 관절염, 건선, 궤양성 대장염, 크론병, 자가면역 갑상선 질병 등; 피부병, 예를 들어 건선, 발진, 아토피성 피부염 등; 알레르겐성 질환, 예를 들어 천식, 비염 등; 바이러스성 질병, 예를 들어 B형 간염, C형 간염, 대상포진 바이러스 등; I 당뇨병 및 당뇨 합병증; 알쯔하이머병; 안구 건조증; 골수 섬유증; 혈소판 증가증; 적혈구 증가증 또는 백혈병; 암, 예를 들어 고형 종양(예를 들어 전립선암, 신장암, 간암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두경부암, 갑상선암, 교모세포종, 흑색종 등), 혈액암(예를 들어 림프종, 백혈병 등), 피부암(예를 들어 피부 T-세포 림프종, 피부 B-세포 림프종) 등을 포함한다.
본 발명은 또한 면역계의 질환 또는 질병의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 토오토머, 메소머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물, 및 포유동물 면역계를 조절하기 위한 추가적인 하나 이상의 시약, 항암제 또는 소염제를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질환 또는 질병의 치료 또는 예방 방법에 관한 것으로; 여기에서 면역계의 질환 또는 질병은 예를 들어 기관 이식 거부(예를 들어 동종이식편 거부 및 이식편 대 숙주병); 자가면역 질병, 예를 들어 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 소아 관절염, 건선, 궤양성 대장염, 크론병, 자가면역 갑상선 질병 등; 피부병, 예를 들어 건선, 발진, 아토피성 피부염 등; 알레르겐성 질환, 예를 들어 천식, 비염 등; 바이러스성 질병, 예를 들어 B형 간염, C형 간염, 대상포진 바이러스 등; I 당뇨병 및 당뇨 합병증; 알쯔하이머병; 안구 건조증; 골수 섬유증; 혈소판 증가증; 적혈구 증가증 또는 백혈병; 암, 예를 들어 고형 종양(예를 들어 전립선암, 신장암, 간암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두경부암, 갑상선암, 교모세포종, 흑색종 등), 혈액암(예를 들어 림프종, 백혈병 등), 피부암(예를 들어 피부 T-세포 림프종, 피부 B-세포 림프종) 등을 포함한다.
본 발명의 조성물을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 사용하여 통상적인 방식에 의해 제형화할 수 있다. 따라서, 본 발명의 활성 화합물을 경구, 구강 투여, 비내, 비경구(예를 들어 정맥 내, 근육 내, 또는 피하) 또는 직장 투여, 또는 흡입 또는 취입 투여를 위한 다양한 투여형으로서 제형화할 수 있다. 본 발명의 화합물을 또한 서방성 투여형으로서 제형화할 수도 있다.
경구 투여의 경우, 상기 약학 조성물을 예를 들어 통상적인 수단에 의해 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 정제 또는 캡슐로서 제형화할 수 있으며, 여기에서 상기 부형제는 예를 들어 결합제(예를 들어 전분, 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈 또는 아카시아) 및 충전제(예를 들어 락토오스, 미정질 셀룰로스 또는 칼슘 포스페이트), 윤활제(예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카), 붕해제(예를 들어 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트) 또는 습윤제(예를 들어 나트륨 라우릴 설페이트)를 포함한다. 상기 정제를 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 코팅할 수도 있다. 경구 투여용 액체 제제는 용액, 시럽 또는 현탁액이거나, 또는 사용전에 물 또는 다른 적합한 담체로 조성되는 건조 제품일 수도 있다. 상기와 같은 액체 제제를 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 예를 들어 현탁제(예를 들어 솔비톨 시럽, 메틸 셀룰로스 또는 수소화된 식용 지방), 유화제(예를 들어 레시틴 또는 아카시아), 비-수성 비히클(예를 들어 아몬드유, 유성 에스터 또는 에탄올) 및 보존제(예를 들어 메틸 또는 프로필 p-하이드록시 벤조에이트)와 함께 통상적인 수단에 의해 제조할 수 있다.
구강 투여의 경우, 상기 조성물을 통상적인 방식에 의해 정제 또는 로젠지로서 제형화할 수도 있다.
본 발명의 활성 화합물을 통상적인 카테터화 기법 또는 주입을 사용함을 포함하여, 주사에 의해 비경구 투여용으로 제형화할 수도 있다. 주사는 단위 투여형으로, 예를 들어 앰풀 또는 수회-용량 용기 중에, 보존제를 첨가하여 제공될 수 있다. 상기 조성물은 유성 또는 수성 담체 중의 현탁액, 용액 또는 유화액일 수 있으며, 제형화제, 예를 들어 현탁제, 안정제 및/또는 분산제를 함유할 수도 있다. 한편으로, 상기 활성 성분은 사용 전에, 적합한 담체, 예를 들어 멸균성 비-발열원 수로 재조성되는 분말 형태로 존재할 수도 있다.
본 발명의 활성 화합물을 또한 직장 조성물, 예를 들어 통상적인 좌약 베이스, 예를 들어 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드를 함유하는 좌약 또는 관장제로서 제형화할 수도 있다.
비내 투여 또는 흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명의 활성 화합물은 통상적으로 환자가 눌러 짜거나 또는 펌핑하는 펌프 분무 용기로부터 방출되는 용액 또는 현탁액의 형태로, 또는 적합한 추진제, 예를 들어 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 다이클로로테트라플루오로에탄, 이산화 탄소 또는 다른 적합한 기체의 사용과 함께, 가압된 용기 또는 분무기로부터 방출되는 에어로졸 분무로서 전달된다. 가압된 에어로졸의 경우에, 상기 투여 단위는 밸브를 제공하여 계량된 양을 전달함으로써 정해질 수 있다. 상기 가압된 용기 또는 분무기는 상기 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 본 발명의 분말 믹스 및 적합한 분말 베이스, 예를 들어 락토오스 또는 전분을 함유하는, 흡입기 또는 취입기 중에 사용하기 위한 캡슐 또는 카트리지(예를 들어 젤라틴으로 제조된)를 제형화할 수도 있다.
본 발명의 화합물을 단독으로, 또는 포유동물 면역계를 조절하기 위한 하나 이상의 시약 또는 소염제와 함께 약학적으로 허용 가능한 투여형으로 투여할 수 있다. 이러한 작용제는 비제한적으로 사이클로스포린 A(예를 들어 샌디뮨(Sandimmune)(등록상표) 또는 네로알(Neroal)(등록상표)), 라파마이신, FK-506(타크로리무스), 레플루노미드, 데옥시스페르구알린, 마이코페놀레이트 염(예를 들어 셀셉트(Cellcept)(등록상표)), 아자티오프린(예를 들어 이뮤란(Imuran)(등록상표)), 다클리주맵(예를 들어 제나팍스(Zenapax)(등록상표)), OKT3(예를 들어 오쏘클론(Orthoclone)(등록상표)), 액감(AcGam), 아스피린, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 나프록센, 멜록시캠 피롤 및 소염성 스테로이드(예를 들어 프레드니손 또는 덱사메타손)를 포함할 수 있다. 이들 작용제를 그의 부분으로서 또는 별도의 투여형으로서, 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해, 동일하거나 상이한 투여 스케줄을 기본으로 표준 약학적 실시에 따라 투여할 수 있다.
달리 서술되지 않는 한, 본 명세서 및 청구의 범위에 사용된 용어들은 하기에 개시된 의미들을 갖는다.
"알킬"은 C1-C20 직쇄 및 분지쇄 그룹을 포함하여 포화된 지방족 탄화수소 그룹을 지칭한다. 바람직하게 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 12의 알킬이다. 전형적인 예로는 비제한적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, 3급-부틸, 2급-부틸, n-펜틸, 1,1-다이메틸 프로필, 1,2-다이메틸 프로필, 2,2-다이메틸 프로필, 1-에틸 프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트라이메틸프로필, 1,1-다이메틸부틸, 1,2-다이메틸부틸, 2,2-다이메틸부틸, 1,3-다이메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-다이메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-다이메틸펜틸, 2,4-다이메틸펜틸, 2,2-다이메틸펜틸, 3,3-다이메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-다이메틸헥실, 2,4-다이메틸헥실, 2,5-다이메틸헥실, 2,2-다이메틸헥실, 3,3-다이메틸헥실, 4,4-다이메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, n-노닐, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2,2-다이에틸펜틸, n-데실, 3,3-다이에틸헥실, 2,2-다이에틸헥실, 및 이들의 분지쇄의 이성질체가 있다. 보다 바람직하게 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬이다. 전형적인 예로는 비제한적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, 3급-부틸, 2급-부틸, n-펜틸, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필, 2,2-다이메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트라이메틸프로필, 1,1-다이메틸부틸, 1,2-다이메틸부틸, 2,2-다이메틸부틸, 1,3-다이메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-다이메틸부틸 등이 있다. 상기 알킬 그룹은 치환되거나 비치환될 수도 있다. 치환되는 경우, 상기 치환체 그룹(들)은 임의의 이용 가능한 결합점에서 치환될 수 있으며, 바람직하게 상기 치환체 그룹(들)은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알키옥실, 알킬설포, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록실, 나이트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알키옥실, 헤테로사이클릭 알키옥실, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릭 알킬티오, 옥소 그룹, -(CH2)nC(O)OR15, -OC(O)R15, -C(O)R15, -C(O)NR16R17, -NHC(O)R15, -NR16R17, -OC(O)NR16R17, -NHC(O)NR16R17, -S(O)mR15, -NHC(O)OR15 및 -NHS(O)mR15 로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹이다.
"알케닐"은 2 개 이상의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 상기와 같이 정의된 알킬, 예를 들어 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-, 2- 또는 3-부테닐 등을 지칭한다. 상기 알케닐 그룹은 치환되거나 비치환될 수도 있다. 치환되는 경우, 상기 치환체 그룹(들)은 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알키옥실, 알킬설포, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록실, 나이트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알키옥실, 헤테로사이클릭 알키옥실, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릭 알킬티오, -(CH2)nC(O)OR15, -OC(O)R15, -C(O)R15, -C(O)NR16R17, -NHC(O)R15, -NR16R17, -OC(O)NR16R17, -NHC(O)NR16R17, -S(O)mR15, -NHC(O)OR15 및 -NHS(O)mR15 로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(들)이다.
"알키닐"은 2 개 이상의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 상기와 같이 정의된 알킬, 예를 들어 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-, 2- 또는 3-부티닐 등, 바람직하게는 C2-10 알키닐, 보다 바람직하게는 C2-6 알키닐, 및 가장 바람직하게는 C2-4 알키닐을 지칭한다. 상기 알키닐 그룹은 치환되거나 비치환될 수도 있다. 치환되는 경우, 상기 치환체 그룹(들)은 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알키옥실, 알킬설포, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록실, 나이트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알키옥실, 헤테로사이클릭 알키옥실, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릭 알킬티오, -(CH2)nC(O)OR15, -OC(O)R15, -C(O)R15, -C(O)NR16R17, -NHC(O)R15, -NR16R17, -OC(O)NR16R17, -NHC(O)NR16R17, -S(O)mR15, -NHC(O)OR15 및 -NHS(O)mR15 로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(들)이다.
"사이클로알킬"은 포화되고/되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 그룹을 지칭하며 탄소수 3 내지 20, 바람직하게는 3 내지 12, 보다 바람직하게는 3 내지 10, 및 가장 바람직하게는 3 내지 8 또는 3 내지 6을 갖는다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 전형적인 예는 비제한적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사다이에닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵타트라이에닐, 사이클로옥틸 등을 포함한다. 폴리사이클릭 사이클로알킬은 스피로 고리, 축합된 고리, 또는 가교된 고리를 갖는 사이클로알킬을 포함한다.
"스피로 사이클로알킬"은 하나의 공통 탄소 원자(스피로 원자라 칭함)를 통해 결합된 고리들을 갖는 5 내지 20원의 폴리사이클릭 그룹을 지칭하며, 여기에서 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 상기 고리들 중 어느 것도 완전하게 공액된 파이-전자 시스템을 갖지 않는다. 바람직하게 스피로 사이클로알킬은 6 내지 14원, 보다 바람직하게 7 내지 10원이다. 상기 공통 스피로 원자의 수에 따라, 스피로 사이클로알킬은 모노-스피로 사이클로알킬, 다이-스피로 사이클로알킬, 또는 폴리-스피로 사이클로알킬로 나뉘며, 바람직하게는 모노-스피로 사이클로알킬 또는 다이-스피로 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/5-원, 또는 5-원/6-원 모노-스피로 사이클로알킬이라 칭한다. 스피로 사이클로알킬의 전형적인 예는 비제한적으로 하기의 그룹들을 포함한다:
Figure 112014060561669-pct00043
"축합된 사이클로알킬"은 5 내지 20원 폴리사이클릭 탄화수소 그룹을 지칭하며, 여기에서 상기 시스템 중의 각 고리는 다른 고리와 인접한 탄소원자 쌍을 공유하고, 여기에서 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 상기 고리들 중 어느 것도 완전하게 공액된 파이-전자 시스템을 갖지 않는다. 바람직하게는 축합된 사이클로알킬 그룹은 6 내지 14원, 보다 바람직하게는 7 내지 10원이다. 구성된 고리의 수에 따라, 축합된 사이클로알킬은 바이사이클릭, 트라이사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 축합된 사이클로알킬로 나뉘며, 바람직하게는 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 축합된 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 5-원/5-원, 또는 5-원/6-원 바이사이클릭 축합된 사이클로알킬이라 칭한다. 축합된 사이클로알킬의 전형적인 예는 비제한적으로 하기의 그룹을 포함한다:
Figure 112014060561669-pct00044
"가교된 사이클로알킬"은 5 내지 20원의 폴리사이클릭 탄화수소 그룹을 지칭하며, 여기에서 상기 시스템 중의 모든 2 개의 고리는 2 개의 연결되지 않은 탄소원자를 공유한다. 상기 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있지만, 완전하게 공액된 파이-전자 시스템은 갖지 않는다. 바람직하게는 가교된 사이클로알킬은 6 내지 14원, 보다 바람직하게는 7 내지 10원이다. 구성된 고리의 수에 따라, 가교된 사이클로알킬은 바이사이클릭, 트라이사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 가교된 사이클로알킬로 나뉘며, 바람직하게는 바이사이클릭, 트라이사이클릭 또는 테트라사이클릭 가교된 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 가교된 사이클로알킬이라 칭한다. 가교된 사이클로알킬의 전형적인 예는 비제한적으로 하기의 그룹을 포함한다:
Figure 112014060561669-pct00045
상기 사이클로알킬을 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 알킬의 고리에 축합시킬 수 있으며, 여기에서 모 구조에 결합된 고리는 사이클로알킬이다. 전형적인 예는 비제한적으로 인다닐아세틱, 테트라하이드로나프탈렌, 벤조사이클로헵틸 등을 포함한다. 상기 사이클로알킬은 임의로 치환되거나 비치환될 수도 있다. 치환되는 경우, 상기 치환체 그룹(들)은 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알키옥실, 알킬설포, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록실, 나이트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알키옥실, 헤테로사이클릭 알키옥실, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릭 알킬티오, 옥소 그룹, -(CH2)nC(O)OR15, -OC(O)R15, -C(O)R15, -C(O)NR16R17, -NHC(O)R15, -NR16R17, -OC(O)NR16R17, -NHC(O)NR16R17, -S(O)mR15, -NHC(O)OR15 및 -NHS(O)mR15 로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹이다.
"헤테로사이클릴"은 고리 원자로서 N, O 및 S(O)m(여기에서 m은 0, 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖지만 상기 고리 중에서 -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-는 제외하고, 나머지 고리 원자는 C인, 3 내지 20원의 포화되고/되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 그룹을 지칭한다. 바람직하게, 헤테로사이클릴은 1 내지 4 개의 상기 헤테로원자를 갖는 3 내지 12원; 보다 바람직하게 1 내지 3 개의 상기 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원; 가장 바람직하게 1 내지 2 개의 상기 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원이다. 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 전형적인 예는 비제한적으로 피롤리딜, 피페리딜, 피페라지닐, 모폴리닐, 설포-모폴리닐, 호모피페라지닐 등을 포함한다. 폴리사이클릭 헤테로사이클릴은 스피로 고리, 축합된 고리 또는 가교된 고리를 갖는 헤테로사이클릴을 포함한다.
"스피로 헤테로사이클릴"은 하나의 공통 탄소 원자(스피로 원자라 칭함)를 통해 결합된 고리들을 갖는 5 내지 20원의 폴리사이클릭 헤테로사이클릴을 지칭하며, 여기에서 상기 고리는 고리 원자로서 N, O 및 S(O)m(여기에서 m은 0, 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖고, 나머지 고리 원자는 C이며, 여기에서 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 상기 고리들 중 어느 것도 완전하게 공액된 파이-전자 시스템을 갖지 않는다. 바람직하게 스피로 헤테로사이클릴은 6 내지 14원, 보다 바람직하게 7 내지 10원이다. 상기 공통 스피로 원자의 수에 따라, 스피로 헤테로사이클릴은 모노-스피로 헤테로사이클릴, 다이-스피로 헤테로사이클릴, 또는 폴리-스피로 헤테로사이클릴로 나뉘며, 바람직하게는 모노-스피로 헤테로사이클릴 또는 다이-스피로 헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/5-원, 또는 5-원/6-원 모노-스피로 헤테로사이클릴이라 칭한다. 스피로 헤테로사이클릴의 전형적인 예는 비제한적으로 하기의 그룹들을 포함한다:
Figure 112014060561669-pct00046
"축합된 헤테로사이클릴"은 5 내지 20원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴 그룹을 지칭하며, 여기에서 상기 시스템 중의 각 고리는 다른 고리와 인접한 탄소원자 쌍을 공유하고, 여기에서 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 상기 고리들 중 어느 것도 완전하게 공액된 파이-전자 시스템을 갖지 않으며, 상기 고리는 고리 원자로서 N, O 및 S(O)p(여기에서 p는 0, 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖고, 나머지 고리 원자는 C이다. 바람직하게, 축합된 헤테로사이클릴은 6 내지 14원, 보다 바람직하게 7 내지 10원이다. 구성된 고리의 수에 따라, 축합된 헤테로사이클릴은 바이사이클릭, 트라이사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 축합된 헤테로사이클릴로 나뉘며, 바람직하게는 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 축합된 헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 5-원/5-원, 또는 5-원/6-원 바이사이클릭 축합된 헤테로사이클릴이라 칭한다. 축합된 헤테로사이클릴의 전형적인 예는 비제한적으로 하기의 그룹을 포함한다:
Figure 112014060561669-pct00047
"가교된 헤테로사이클릴"은 5 내지 14원의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭 알킬 그룹을 지칭하며, 여기에서 상기 시스템 중의 모든 2 개의 고리는 2 개의 연결되지 않은 탄소원자를 공유하고, 상기 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있지만, 완전하게 공액된 파이-전자 시스템은 갖지 않으며, 상기 고리는 고리 원자로서 N, O 및 S(O)m(여기에서 m은 0, 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖고, 나머지 고리 원자는 C이다. 바람직하게는 가교된 헤테로사이클릴은 6 내지 14원, 보다 바람직하게는 7 내지 10원이다. 구성된 고리의 수에 따라, 가교된 헤테로사이클릴은 바이사이클릭, 트라이사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 가교된 헤테로사이클릴로 나뉘며, 바람직하게는 바이사이클릭, 트라이사이클릭 또는 테트라사이클릭 가교된 헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 가교된 헤테로사이클릴이라 칭한다. 가교된 헤테로사이클릴의 전형적인 예는 비제한적으로 하기의 그룹을 포함한다:
Figure 112014060561669-pct00048
상기 헤테로사이클릴의 고리를 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬의 고리에 축합시킬 수 있으며, 여기에서 모 구조에 결합된 고리는 헤테로사이클릴이다. 전형적인 예는 비제한적으로 하기의 그룹을 포함한다:
Figure 112014060561669-pct00049
상기 헤테로사이클릴은 임의로 치환되거나 비치환될 수도 있다. 치환되는 경우, 상기 치환체 그룹(들)은 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알키옥실, 알킬설포, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록실, 나이트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알키옥실, 헤테로사이클릭 알키옥실, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릭 알킬티오, 옥소 그룹, -(CH2)nC(O)OR15, -OC(O)R15, -C(O)R15, -C(O)NR16R17, -NHC(O)R15, -NR16R17, -OC(O)NR16R17, -NHC(O)NR16R17, -S(O)mR15, -NHC(O)OR15 및 -NHS(O)mR15 로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(들)이다.
"아릴"은 6 내지 14원의 모든-탄소 모노사이클릭 고리 또는 폴리사이클릭 축합된 고리("축합된" 고리 시스템은 상기 시스템 중의 각 고리가 상기 시스템 중의 다른 고리와 인접한 탄소 원자 쌍을 공유함을 의미한다) 그룹을 지칭하며, 완전하게 공액된 파이-전자 시스템을 갖는다. 바람직하게 아릴은 6 내지 10원, 예를 들어 페닐 및 나프틸, 가장 바람직하게는 페닐이다. 상기 아릴을 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬의 고리에 축합시킬 수 있으며, 여기에서 모 구조에 결합된 고리는 아릴이다. 전형적인 예는 비제한적으로 하기의 그룹을 포함한다:
Figure 112014060561669-pct00050
상기 아릴 그룹은 치환되거나 비치환될 수도 있다. 치환되는 경우, 상기 치환체 그룹(들)은 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알키옥실, 알킬설포, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록실, 나이트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알키옥실, 헤테로사이클릭 알키옥실, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릭 알킬티오, -(CH2)nC(O)OR15, -OC(O)R15, -C(O)R15, -C(O)NR16R17, -NHC(O)R15, -NR16R17, -OC(O)NR16R17, -NHC(O)NR16R17, -S(O)mR15, -NHC(O)OR15 및 -NHS(O)mR15 로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹이다.
"헤테로아릴"은 고리 원자로서 O, S 및 N으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자 및 5 내지 14 개의 고리 모양 원자를 갖는 헤테로아릴 시스템을 지칭한다. 바람직하게 헤테로아릴은 5- 내지 10-원, 보다 바람직하게는 5- 또는 6-원, 예를 들어 티아다이아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 티아졸릴, 퓨릴, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, N-알킬 피롤릴, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 테트라졸릴 등이다. 상기 헤테로아릴은 아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬의 고리와 축합될 수 있으며, 여기에서 모 구조에 결합된 고리는 헤테로아릴이다. 전형적인 예는 비제한적으로 하기의 그룹을 포함한다:
Figure 112014060561669-pct00051
상기 헤테로아릴 그룹은 치환되거나 비치환될 수도 있다. 치환되는 경우, 상기 치환체 그룹(들)은 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알키옥실, 알킬설포, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록실, 나이트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알키옥실, 헤테로사이클릭 알키옥실, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릭 알킬티오, -(CH2)nC(O)OR15, -OC(O)R15, -C(O)R15, -C(O)NR16R17, -NHC(O)R15, -NR16R17, -OC(O)NR16R17, -NHC(O)NR16R17, -S(O)mR15, -NHC(O)OR15 및 -NHS(O)mR15 로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹이다.
"알콕실"은 -O-(알킬) 및 -O-(비치환된 사이클로알킬) 그룹 모두를 지칭하며, 여기에서 상기 알킬은 상기와 같이 정의된다. 전형적인 예는 비제한적으로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시 등을 포함한다. 상기 알콕실은 임의로 치환되거나 비치환될 수도 있다. 치환되는 경우, 상기 치환체는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알키옥실, 알킬설포, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록실, 나이트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알키옥실, 헤테로사이클릭 알키옥실, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릭 알킬티오, -(CH2)nC(O)OR15, -OC(O)R15, -C(O)R15, -C(O)NR16R17, -NHC(O)R15, -NR16R17, -OC(O)NR16R17, -NHC(O)NR16R17, -S(O)mR15, -NHC(O)OR15 및 -NHS(O)mR15 로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹이다.
"결합"은 "-"의 표시를 사용하는 공유 결합을 지칭한다.
"하이드록실 알킬"은 하이드록실 그룹에 의해 치환된 알킬 그룹을 지칭하며, 여기에서 알킬은 상기 정의한 바와 같다.
"하이드록시"는 -OH 그룹을 지칭한다.
"할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 원자를 지칭한다.
"아미노"는 -NH2 그룹을 지칭한다.
"시아노"는 -CN 그룹을 지칭한다.
"나이트로"는 -NO2 그룹을 지칭한다.
"옥소 그룹"은 =O 그룹을 지칭한다.
"카복실"은 -C(O)OH 그룹을 지칭한다.
"알콕시카보닐"은 -C(O)O(알킬) 또는 (사이클로알킬) 그룹을 지칭하며, 여기에서 상기 알킬 및 사이클로알킬은 상기 정의한 바와 같다.
거울상 이성질체:
"임의의" 또는 "임의로"는 후속으로 기술되는 사건 또는 상황이 필요하지는 않지만, 발생할 수도 있음을 의미하며, 상기 기술은 상기 사건 또는 상황의 경우가 발생할 수도, 발생하지 않을 수도 있음을 포함한다. 예를 들어, "알킬에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹"은 알킬 그룹이 필요하지는 않지만, 존재할 수도 있음을 의미하며, 상기 기술은 상기 헤테로사이클릭 그룹이 알킬로 치환되는 경우 및 상기 헤테로사이클릭 그룹이 알킬로 치환되지 않는 경우를 포함한다.
"치환된"은 그룹 중의 하나 이상의 수소 원자, 바람직하게는 5 개 이하, 보다 바람직하게는 1 내지 3 개의 수소 원자가 상응하는 수의 치환체로 독립적으로 치환됨을 지칭한다. 상기 치환체들이 오직 그들의 가능한 화학적 위치로만 존재함을 물론이다. 당해 분야의 숙련가는 실험이나 이론에 의해 과도한 노력을 기울이지 않고서도 치환이 가능한지 또는 불가능한지를 결정할 수 있다. 예를 들어, 유리 수소를 갖는 아미노 또는 하이드록실 그룹과 불포화된 결합을 갖는(예를 들어 올레핀형) 탄소 원자의 조합은 불안정할 수 있다.
"약학 조성물"은 본 발명에 개시된 화합물들 중 하나 이상 또는 그의 생리학적으로/약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물 및 다른 화학 성분, 예를 들어 생리학적으로/약학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제의 혼합물을 지칭한다. 약학 조성물의 목적은 화합물의 유기체에의 투여를 촉진하는 것이며, 이는 활성 성분의 흡수에 도움이 되고 따라서 생물학적 활성을 나타낸다.
"약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명의 화합물의 염을 지칭하며, 상기와 같은 염은 포유동물에서 사용 시 안전하고 유효하며 상응하는 생물 활성을 갖는다.
N, m 및 R15 내지 R17은 화학식 I의 화합물에서 정의한 바와 같다.
본 발명 화합물의 합성 방법
본 발명의 목적을 완성하기 위해서, 본 발명은 하기의 기술적 해법을 적용하지만 이들로 제한되지 않는다:
본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법은 알칼리성 조건 하에서 하기 화학식 IA의 화합물을 하기 화학식 IB의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다:
Figure 112014060561669-pct00052
상기 알칼리성 조건은 유기 염기 및 무기 염기에 의해 제공되며, 여기에서 상기 유기 염기는 비제한적으로 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민, n-부틸리튬, 3급-부틸 칼륨 알콕사이드를 포함하고, 상기 무기 염기는 비제한적으로 나트륨 하이드라이드, 나트륨 카보네이트, 나트륨 바이카보네이트, 칼륨 카보네이트, 칼륨 바이카보네이트 또는 세슘 카보네이트를 포함하며;
상기 식에서, X는 할로겐이고, A, L, R, R1 내지 R14, p, q, s 및 t는 화학식 I에서 정의된 바와 같고; 바람직하게는 R1은 3급-부톡시카보닐이고; 바람직하게는 L은 결합이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 염의 제조 방법은 알칼리성 조건 하에서 하기 화학식 IC의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 카복실산, 아실 클로라이드, 설포닐 클로라이드, 카복실산 에스터, 에틸렌 옥사이드 유도체 또는 할라이드와 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다:
Figure 112014060561669-pct00053
여기에서, R1이 t-부톡시카보닐일 때, t-부톡시카보닐을 화학식 I의 화합물로부터 추가로 임의로 제거하여 화학식 IC의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 수득하며;
상기 반응 용매는 비제한적으로 테트라하이드로퓨란, 에탄올, 메탄올, n-부탄올, 다이클로로메탄, 1,4-다이옥산 또는 N,N-다이메틸폼아미드를 포함하고;
상기 알칼리성 조건은 유기 염기 및 무기 염기에 의해 제공되며, 여기에서 상기 유기 염기는 비제한적으로 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민, n-부틸리튬, 3급-부틸 칼륨 알콕사이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드를 포함하고, 상기 무기 염기는 비제한적으로 나트륨 하이드라이드, 나트륨 카보네이트, 나트륨 바이카보네이트, 칼륨 카보네이트, 칼륨 바이카보네이트 또는 세슘 카보네이트를 포함하며;
상기 식에서, A, L, R, R1 내지 R14, p, q, s 및 t는 화학식 I에서 정의된 바와 같고; 바람직하게는 L은 결합이다.
바람직한 실시태양
하기의 실시예들은 본 발명을 예시하기 위한 것이나, 이들 실시예를 본 발명의 범위를 제한하는 것으로서 생각해서는 안 된다. 실험 방법에 대한 구체적인 조건들이 본 발명의 실시예에 명시되지 않는다면, 상기 조건은 일반적으로 통상적인 조건에 따르거나 또는 원료 물질 및 제품 제조사의 권장 조건에 따른다. 또한, 구체적인 출처를 나타내지 않은 시약들은 상업적으로 입수할 수 있는 통상적인 시약들이다.
상기 화합물의 구조를 NMR 및/또는 MS에 의해 확인하였다. NMR 화학 이동(δ)을 10-6(ppm)으로 제공하였다. NMR을 브룩커(Bruker) 어밴스(AVANCE)-400 기계에 의해 측정한다. 용매는 내부 표준으로서 테트라메틸실란(TMS)과 함께, 중수소화된-다이메틸 설폭사이드(DMSO-d6), 중수소화된-클로로폼(CDCl3) 및 중수소화된-메탄올(CD3OD)이었다.
MS를 피니간(FINNIGAN) LCQAd(ESI) 질량 분광계(제조사: 써모(Thermo), 유형: 피니간 LCQ 어드밴티지 MAX)에 의해 측정하였다.
HPLC를 에이질런트(Agilent) 1200DAD 고압 액체 크로마토그래피 분광계(선파이어(Sunfire) C18 150x4.6 ㎜ 크로마토그래피 컬럼) 및 워터스(Waters) 2695-2996 고압 액체 크로마토그래피 분광계(지미니(Gimini) C18 150x4.6 ㎜ 크로마토그래피 컬럼) 상에서 측정하였다.
평균 키나제 억제율 및 IC50 값을 마이크로플레이트 판독기(BMG 캄파니, 독일 소재)에 의해 측정하였다.
박층 실리카젤은 얀타이 후앙하이(Yantai Huanghai) HSGF254 또는 큉다오(Qingdao) GF254 실리카젤 플레이트를 사용하였다. TLC에 사용된 플레이트의 치수는 0.15 ㎜ 내지 0.2 ㎜이고, 생성물 정제를 위해 박층 크로마토그래피에 사용된 플레이트의 치수는 0.4 ㎜ 내지 0.5 ㎜이었다.
컬럼 크로마토그래피는 담체로서 일반적으로 얀타이 후앙하이 200 내지 300 메쉬 실리카젤을 사용하였다.
공지된 본 발명의 출발 물질을 종래 기술에서 통상적인 합성 방법에 의해 제조하거나, 또는 ABCR GmbH & Co. KG, 아크로스 오가닉스(Acros Organics), 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company), 아셀라 켐바이오 인코포레이티드(Accela ChemBio Inc) 또는 다리 케미칼 캄파니(Dari chemical Company) 등으로부터 구입할 수 있다.
실시예들에 달리 서술되지 않는 한, 하기의 반응들은 아르곤 분위기 또는 질소 분위기 하에 놓였다.
"아르곤 분위기" 또는 "질소 분위기"란 용어는 반응 플라스크에 1 L의 아르곤 또는 질소가 있는 풍선이 구비됨을 지칭한다.
"수소 분위기"란 용어는 반응 플라스크에 1 L의 수소가 있는 풍선이 구비됨을 지칭한다.
고압 수소화 반응을 파르 3916EKX 수소화 장치 및 클리어 블루 QL-500 수소 발생기 또는 HC2-SS 수소화 장치로 수행하였다.
수소화 반응에서, 상기 반응 시스템을 일반적으로 진공화하고 수소로 충전하였으며, 상기 작업을 3 회 반복하였다.
극초단파 반응을 CEM 디스커버(Discover)-S 908860 극초단파 반응기로 수행하였다.
실시예들에 달리 명시되지 않는 한, 하기의 반응들에 사용된 용액은 수용액을 지칭한다.
실시예들에 달리 명시되지 않는 한, 하기의 반응들에서 반응 온도는 실온이었다.
실온은 가장 적합한 반응 온도로, 20 ℃ 내지 30 ℃이었다.
상기 반응 과정을 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터하였으며, 용매 전개 시스템은 (A) 다이클로로메탄 및 메탄올 시스템, (B) n-헥산 및 에틸 아세테이트 시스템, (C) 석유 에테르 및 에틸 아세테이트 시스템, (D) 아세톤을 포함하였다. 상기 용매의 부피비를 화합물들의 극성에 따라 조절하였다.
컬럼 크로마토그래피 및 박층 크로마토그래피에 의한 화합물 정제의 용리 시스템은 (A) 다이클로로메탄 및 메탄올 시스템, (B) n-헥산 및 에틸 아세테이트 시스템, (C) 다이클로로메탄 및 아세톤 시스템을 포함하였으며, 상기 용매의 부피비를 화합물들의 극성에 따라 조절하였고, 때때로 약간의 알칼리성 시약, 예를 들어 트라이에틸아민 또는 산성 시약, 예를 들어 아세트산을 또한 첨가할 수 있었다.
실시예 1
(3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-3급-부틸-3a-메틸-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로 사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트
Figure 112014060561669-pct00054
(및 그의 거울상 이성질체)
Figure 112014060561669-pct00055
단계 1
(3aR,6aS/3aS,6aR)-3급-부틸 3a-메틸-5-옥소헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트
요오드화 제1구리(770 ㎎, 4 mmol)를 10 ㎖의 테트라하이드로퓨란에 용해시켰다. -78 ℃로 냉각시킨 후에, 다이에틸 에테르(30 ㎖, 6.7 mmol) 중의 메틸마그네슘 브로마이드의 3M 용액을 상기 반응 혼합물에 가하였다. 30 분간 반응 후에, 상기 반응 혼합물을 -35 ℃까지 가온시킨 다음, 테트라하이드로퓨란 중의 3급-부틸 5-옥소-3,3a,4,5-테트라하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트 1a(500 ㎎, 2.24 mmol)의 용액 10 ㎖을 적가하였다. 30 분간 반응 후에, 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음, 10 ㎖의 포화된 염화 암모늄 용액을 가하여 상기 반응을 급냉시켰다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상들을 합하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시켜 조 표제 생성물 (3aR,6aS/3aS,6aR)-3급-부틸 3a-메틸-5-옥소헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트 1b(500 ㎎, 갈색 그리스)를 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2
(3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-3급-부틸 3a-메틸-5-(메틸아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트
(3aR,6aS/3aS,6aR)-3급-부틸 3a-메틸-5-옥소헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트 1b(200 ㎎, 0.84 mmol)의 조 생성물을 5 ㎖의 메탄올에 용해시킨 다음 2 ㎖의 37% 메틸 아민-에탄올 용액 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(532 ㎎, 2.5 mmol)를 가하였다. 16 시간 동안 반응 후에, 10 ㎖의 포화된 염화 암모늄 용액을 상기 반응 혼합물에 가하여 상기 반응을 급냉시켰다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상들을 합하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시켜 표제 생성물 (3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-3급-부틸 3a-메틸-5-(메틸아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트 1c(130 ㎎, 수율 61.0%)를 갈색 그리스로서 수득하였다.
MS m/z(ESI): 255.2[M+1]
단계 3
(3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-3급-부틸-3a-메틸-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로 사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트
4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 1d(60 ㎎, 0.39 mmol)를 5 ㎖의 H2O에 용해시킨 다음, (3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-3급-부틸 3a-메틸-5-(메틸아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트 1c(100 ㎎, 0.39 mmol) 및 칼륨 카보네이트(322 ㎎, 2.34 mmol)를 가하였다. 100 ℃에서 16 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시키고 생성 잔사를 용리 시스템 A와 함께 박층 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 생성물 (3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-3급-부틸-3a-메틸-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트 1(40 ㎎, 수율 28.8%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 372.5[M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.38 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.05-7.04 (m, 1H), 6.57-6.56 (m, 1H), 5.57-5.52 (m, 1H), 3.56-3.49 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.27-3.25 (m, 1H), 2.25-2.21 (m, 2H), 1.89-1.87 (m, 2H), 1.67-1.65 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 0.88-0.86 (m, 2H)
실시예 2
N-((3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-2-(에틸설포닐)-3a-메틸 옥타하이드로 사이클로펜타[c]피롤-5-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure 112014060561669-pct00056
(및 그의 거울상 이성질체)
Figure 112014060561669-pct00057
단계 1
N-메틸-N-((3aR,5R,6aS)-3a-메틸옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드
(3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-3급-부틸-3a-메틸-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트 1(1 g, 2.7 mmol)을 메탄올 중의 6M 염화 수소 용액 15 ㎖에 용해시켰다. 12 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 조 표제 생성물 N-메틸-N-((3aR,5R,6aS)-3a-메틸옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 2a(1.2 g, 백색 고체)를 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 272.2[M+1]
단계 2
N-((3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-2-(에틸설포닐)-3a-메틸 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
N-메틸-N-((3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-3a-메틸옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 2a(100 ㎎, 0.37 mmol) 및 트라이에틸아민(112 ㎎, 1.11 mmol)을 테트라하이드로퓨란 5 ㎖에 용해시킨 다음 에틸 설포닐 클로라이드(95 ㎎, 0.74 mmol)를 적가하였다. 16 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물에 20 ㎖의 H2O를 가하고 에틸 아세테이트(20 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시키고 생성 잔사를 용리 시스템 A와 함께 박층 크로마토그래피에 정제시켜 백색 고체로서 표제 생성물 N-((3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-2-(에틸설포닐)-3a-메틸 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 2(28 ㎎, 수율 21.5%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 364.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.56 (s, 1H), 8.25-8.23 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.21-7.20 (m, 1H), 5.51-5.49 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.75-3.58 (m, 6H), 3.38 (s, 3H), 3.22-3.16 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.97-1.95 (m, 1H), 1.43-1.41 (m, 3H)
실시예 3
3-((3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-3a-메틸-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-3-옥소프로판나이트릴
Figure 112014060561669-pct00058
(및 그의 거울상 이성질체)
N-메틸-N-((3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-3a-메틸옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 2a(50 ㎎, 0.18 mmol) 및 에틸 2-시아노아세테이트(49 ㎎, 0.36 mmol)를 3 ㎖의 에탄올에 용해시킨 다음, 1,4-다이아자바이사이클로 옥탄(56 ㎎, 0.36 mmol)을 적가하였다. 40 ℃에서 16 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물에 20 ㎖의 H2O를 가하고 에틸 아세테이트(20 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시키고 생성 잔사를 용리 시스템 A와 함께 박층 크로마토그래피에 정제시켜 백색 고체로서 표제 생성물 3-((3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-3a-메틸-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-3-옥소프로판나이트릴 3(46 ㎎, 수율 56.8%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 339.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.58 (s, 1H), 8.27-8.25 (m, 1H), 7.97-7.95 (m, 1H),7.26-7.24 (m, 1H), 5.58-5.53 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.75-3.58 (m, 6H), 3.39 (s, 3H), 3.22-3.16 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.99-1.97 (m, 1H)
실시예 4
2-((3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-3a-메틸-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)아세토나이트릴
Figure 112014060561669-pct00059
(및 그의 거울상 이성질체)
Figure 112014060561669-pct00060

N-메틸-N-((3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-3a-메틸옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 2a(50 ㎎, 0.18 mmol)를 5 ㎖의 아세토나이트릴에 용해시킨 다음, 칼륨 카보네이트(75 ㎎, 0.54 mmol), 브로모아세토나이트릴(24 ㎎, 0.2 mmol) 및 5 ㎖의 다이클로로메탄을 가하였다. 16 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물에 소량의 H2O를 가하여 상기 반응을 급냉시켰다. 수성상 및 유기상이 분리되었다. 상기 수성상을 다이클로로메탄(10 ㎖ x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고 물(5 ㎖), 포화된 염화 나트륨 용액(5 ㎖)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시키고 생성 잔사를 용리 시스템 A와 함께 박층 크로마토그패피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 생성물 2-((3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-3a-메틸-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)아세토나이트릴 4(20 ㎎, 수율 35.1%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 311.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.64 (s, 1H), 8.12-8.10 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.86-3.85 (m, 2H), 3.14-3.13 (m, 3H), 2.77-2.75 (m, 1H), 2.62-2.60 (m, 1H), 2.08-2.06 (m, 3H), 1.86-1.80 (m, 1H), 1.70-1.69 (m, 1H), 1.58-1.55 (m, 1H), 1.30-1.18 (m, 2H), 0.86 (s, 3H)
실시예 5
(3aR,5s,6aS)-3급-부틸-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로 사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트
Figure 112014060561669-pct00061
Figure 112014060561669-pct00062
단계 1
(3aR,5R,6aS)-3급-부틸 5-((메틸설포닐)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트
(3aR,5R,6aS)-3급-부틸 5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트 5a(9 g, 40 mmol)를 150 ㎖의 다이클로로메탄에 용해시킨 다음, 0 ℃에서 메틸설포닐 클로라이드(4.70 ㎖, 60 mmol) 및 트라이에틸아민(11.20 ㎖, 80 mmol)을 가하였다. 실온에서 2 시간 동안 반응 후에, 200 ㎖의 포화된 나트륨 바이카보네이트 용액을 상기 반응 혼합물에 가하였다. 수성상 및 유기상이 분리되었다. 상기 유기상을 포화된 염화 나트륨 용액(200 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시켜 황색 액체로서 표제 생성물 (3aR,5R,6aS)-3급-부틸 5-((메틸설포닐)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트 5b(12.00 g, 수율 98.4%)를 수득하였다.
단계 2
(3aR,5s,6aS)-3급-부틸 5-(메틸 아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트
(3aR,5R,6aS)-3급-부틸 5-((메틸설포닐)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트 5b(60 ㎎, 0.2 mmol)를 10 ㎖의 메탄올에 용해시킨 다음 5 ㎖의 메틸아민을 가하였다. 40 ℃에서 16 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 조 표제 생성물 (3aR,5s,6aS)-3급-부틸 5-(메틸아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트 5c(60 ㎎, 갈색 그리스)를 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 241.5[M+1]
단계 3
(3aR,5s,6aS)-3급-부틸 5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로 사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트
4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 1d(127 ㎎, 0.8 mmol) 및 (3aR,5s,6aS)-3급-부틸 5-(메틸아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트 5c(200 ㎎, 0.8 mmol)를 5 ㎖의 n-부탄올에 용해시킨 다음 트라이에틸아민(168 ㎎, 1.6 mmol)을 가하였다. 100 ℃에서 48 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨 다음 10 ㎖의 H2O 및 10 ㎖의 에틸 아세테이트를 가하였다. 수성상 및 유기상이 분리되었다. 유기상을 합하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시키고 예비 HPLC에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 생성물 (3aR,5s,6aS)-3급-부틸 5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트 5(5 ㎎, 수율 5.0%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 358.5[M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.07 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.55(s, 1H), 5.58-5.54 (m, 1H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.27-3.23 (m,5H), 2.86-2.81 (m, 2H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.93-1.91 (m, 2H), 1.49 (s, 6H)
실시예 6
2-하이드록시-1-((3aR,5s,6aS)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에탄온
Figure 112014060561669-pct00063
단계 1
N-메틸-N-((3aR,5s,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드
(3aR,5s,6aS)-3급-부틸 5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트 5(1.5 g, 4.2 mmol)를 메탄올 중의 1M 염화 수소 용액 20 ㎖에 용해시켰다. 16 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 조 표제 생성물 N-메틸-N-((3aR,5s,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 6a(1.5 g, 갈색 고체)를 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 258.1[M+1]
단계 2
2-하이드록시-1-((3aR,5s,6aS)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에탄온
N-메틸-N-((3aR,5s,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 6a(100 ㎎, 0.3 mmol)를 다이클로로메탄 5 ㎖에 용해시킨 다음 2-글리콜산(26 ㎎, 0.3 mmol), 트라이에틸아민(103 ㎎, 1.02 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(194 ㎎, 0.45 mmol)를 가하였다. 16 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물에 10 ㎖의 H2O를 가하였다. 수성상과 유기상이 분리되었다. 유기상을 합하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시키고 예비 HPLC에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 생성물 2-하이드록시-1-((3aR,5s,6aS)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에탄온 6(10 ㎎, 수율 9.7%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 316.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.60 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.47-5.44 (m, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.03-3.99 (m, 2H), 3.60-3.57 (m, 2H), 3.24-3.22 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.80-2.75 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.78-1.75 (m, 2H)
실시예 7
2-메틸-1-((3aR,5s,6aS)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로판-2-올
Figure 112014060561669-pct00064
N-메틸-N-((3aR,5s,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 6a(100 ㎎, 0.34 mmol)를 5 ㎖의 메탄올에 용해시킨 다음, 2,2-다이메틸 에폭시 에탄(42 ㎎, 0.58 mmol)을 적가하였다. 16 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 생성 잔사를 용리 시스템 A와 함께 박층 크로마토그래피에 정제시켜 밝은 황색 고체로서 표제 생성물 2-메틸-1-((3aR,5s,6aS)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로판-2-올 7(50 ㎎, 수율 39.1%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 330.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.68 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.14-713 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.18 (s, 4H), 3.07-3.01 (m, 3H), 2.84 (d, 2H), 1.95-1.91 (m, 2H), 1.68 (s, 2H), 1.33-1.18 (m, 6H)
실시예 8
3-((3aR,5s,6aS)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-3-옥소프로판나이트릴
Figure 112014060561669-pct00065
N-메틸-N-((3aR,5s,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 6a(100 ㎎, 0.34 mmol)를 5 ㎖의 n-부탄올에 용해시킨 다음, 2-에틸 시아노아세테이트(77 ㎎, 0.68 mmol) 및 DBU(103 ㎎, 0.68 mmol)를 가하였다. 40 ℃에서 15 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔사에 50 ㎖의 에틸 아세테이트를 가하고 포화된 염화 나트륨 용액(15 ㎖ x 2)으로 세척하였다. 유기상을 합하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시키고 예비 HPLC에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체로서 표제 생성물 3-((3aR,5s,6aS)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-3-옥소프로판나이트릴 8(15 ㎎, 수율 13.6%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 325.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.79 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.06-7.05 (m, 1H), 6.55-6.54 (m, 1H), 5.68-5.64 (m, 1H), 3.85-3.79 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.47-3.37 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.08-2.91 (m, 2H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.96-1.94 (m, 2H)
실시예 9
(3aR,5s,6aS)-N-아이소프로필-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로 사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복스아미드
Figure 112014060561669-pct00066
N-메틸-N-((3aR,5s,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 6a(100 ㎎, 0.39 mmol)를 5 ㎖의 N,N-다이메틸폼아미드에 용해시킨 다음 트라이에틸아민(39 ㎎, 0.39 mmol)을 가하였다. 30 분 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물에 아이소시아네이토프로판(33 ㎎, 0.39 mmol)을 가하였다. 16 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물에 10 ㎖의 H2O 및 10 ㎖의 에틸 아세테이트를 가하였다. 수성상 및 유기상이 분리되었다. 유기상을 합하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시키고 예비 HPLC에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 생성물 (3aR,5s,6aS)-N-아이소프로필-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복스아미드 9(15 ㎎, 수율 11.3%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 343.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.18 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.63-5.58 (m, 1H), 4.06-4.01 (m, 2H), 3.63-3.58 (m, 2H), 3.26-3.21 (m, 5H), 2.92-2.88 (m, 2H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 2H), 1.89-1.74 (m, 6H)
실시예 10
(3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-3급-부틸-3a-메틸-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로 사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트
Figure 112014060561669-pct00067
Figure 112014060561669-pct00068
단계 1
(3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-3급-부틸 5-하이드록시-3a-메틸헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트
조 생성물 (3aR,6aS/3aS,6aR)-3급-부틸 3a-메틸-5-옥소헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트 1b(1 g, 4.2 mmol)를 10 ㎖의 메탄올에 용해시킨 다음 나트륨 보로하이드라이드(320 ㎎, 8.4 mmol)를 가하였다. 1 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물을 50 ㎖의 포화된 염화 암모늄 용액에 붓고, 에틸 아세테이트(20 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, H2O(5 ㎖ x 3) 및 포화된 염화 나트륨 용액(5 ㎖ x 3)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시켜 조 표제 생성물 (3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-3급-부틸 5-하이드록시-3a-메틸헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트 10a(900 ㎎, 무색 그리스)를 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2
(3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-3급-부틸 3a-메틸-5-((메틸설포닐)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트
조 생성물 (3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-3급-부틸 5-하이드록시-3a-메틸헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트 10a(1 g, 4.2 mmol)를 10 ㎖의 다이클로로메탄에 용해시킨 다음 트라이에틸아민(1.27 g, 12.6 mmol)을 가하였다. 다이클로로메탄(700 ㎎, 6.2 mmol) 중의 메틸설포닐 클로라이드의 용액 5 ㎖을 0 ℃에서 상기 반응 혼합물에 적가하였다. 16 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물을 10 ㎖의 H2O에 부었다. 수성상 및 유기상이 분리되었다. 유기상을 합하고, 포화된 나트륨 바이카보네이트(10 ㎖ x 3) 및 포화된 염화 나트륨 용액(10 ㎖ x 3)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시켜 밝은 황색 그리스로서 표제 생성물 (3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-3급-부틸 3a-메틸-5-((메틸설포닐)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트 10b(1.2 g, 수율 92.3%)를 수득하였다.
단계 3
(3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-3급-부틸 3a-메틸-5-(메틸아미노)헥사하이드로 사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트
(3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-3급-부틸 3a-메틸-5-((메틸설포닐)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트 10b(500 ㎎, 1.6 mmol)를 메탄올 중의 1M 메틸아민 용액 10 ㎖에 용해시켰다. 40 ℃에서 16 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 40 ℃에서 농축시켜 조 표제 생성물 (3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-3급-부틸 3a-메틸-5-(메틸아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트 10c(350 ㎎, 밝은 황색 그리스)을 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 4
(3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-3급-부틸 3a-메틸-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트
조 생성물 (3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-3급-부틸 3a-메틸-5-(메틸아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트 10c(350 ㎎, 1.37 mmol)를 10 ㎖의 n-부탄올에 용해시킨 다음, 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 1d(320 ㎎, 2.06 mmol) 및 트라이에틸아민(410 ㎎, 4.13 mmol)을 첨가하였다. 100 ℃에서 16 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 50 ㎖의 H2O에 부은 다음, 20 ㎖의 에틸 아세테이트를 가하였다. 수성상 및 유기상이 분리되었다. 수성상을 에틸 아세테이트(10 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 합하고, H2O(5 ㎖ x 3) 및 포화된 염화 나트륨 용액(5 ㎖ x 3)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시키고 생성 잔사를 용리 시스템 A와 함께 박층 크로마토그래피에 의해 정제시켜 밝은 황색 그리스로서 표제 생성물 (3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-3급-부틸 3a-메틸-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트 10(20 ㎎, 수율 3.9%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 372.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.61 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.47-5.44 (m, 1H), 3.52 (t, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.28 (d, 1H), 3.20 (d, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.33-2.30 (m, 1H), 2.13-2.07 (m, 1H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.73-1.67 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.22 (s, 3H)
실시예 11
1-((3aR,5s,6aS)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로 사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에탄온
Figure 112014060561669-pct00069
Figure 112014060561669-pct00070
N-메틸-N-((3aR,5s,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 6a(200 ㎎, 0.68 mmol)를 20 ㎖의 다이클로로메탄에 용해시킨 다음 트라이에틸아민(206 ㎎, 2.04 mmol)을 가하였다. 0.5 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물에 아세틸클로라이드(53 ㎎, 0.68 mmol)를 가하였다. 16 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물에 10 ㎖의 H2O를 가하였다. 수성상 및 유기상이 분리되었다. 유기상을 합하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시키고 예비 HPLC에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 생성물 1-((3aR,5s,6aS)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에탄온 11(20 ㎎, 수율 9.8%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 300.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.32 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.66-5.61 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 2H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.87-2.95(m, 2H), 2.02-2.00 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 2H)
실시예 12
에틸 2-((3aR,5s,6aS)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로 사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)아세테이트
Figure 112014060561669-pct00071
N-메틸-N-((3aR,5s,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 6a(100 ㎎, 0.34 mmol) 및 칼륨 카보네이트(94 ㎎, 0.68 mmol)를 5 ㎖의 1,4-다이옥산에 용해시켰다. 0.5 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물에 2-에틸 브로모아세테이트(56 ㎎, 0.34 mmol)를 가하였다. 4 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물에 50 ㎖의 다이클로로메탄을 가하여 상기 잔사를 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 포화된 염화 나트륨 용액(15 ㎖)으로 세척하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시키고 생성 잔사를 용리 시스템 A와 함께 박층 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 생성물 에틸 2-((3aR,5s,6aS)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)아세테이트 12(24 ㎎, 수율 21.4%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 344.4[M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.54 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.07-7.06 (m, 1H), 6.76-6.75 (m, 1H), 5.36-5.34 (m, 1H), 4.11 (q, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.67-2.65 (m, 4H), 1.95-1.93 (m, 2H), 1.63-1.58 (m, 2H), 1.25-1.18 (m, 5H)
실시예 13
사이클로프로필((3aR,5s,6aS)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로 사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)메탄온
Figure 112014060561669-pct00072
N-메틸-N-((3aR,5s,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 6a(100 ㎎, 0.34 mmol)를 5 ㎖의 다이클로로메탄에 용해시킨 다음 트라이에틸아민(69 ㎎, 0.68 mmol)을 적가하였다. 0.5 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물에 사이클로프로필 폼일 클로라이드(39 ㎎, 0.37 mmol)를 가하였다. 3 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물에 50 ㎖의 다이클로로메탄을 가하여 상기 잔사를 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 포화된 염화 나트륨 용액(15 ㎖)으로 세척하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시키고 생성 잔사를 용리 시스템 A와 함께 박층 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 생성물 사이클로프로필 ((3aR,5s,6aS)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)메탄온 13(26 ㎎, 수율 23.6%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 326.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.60 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.11-7.10 (m, 1H),
6.52-6.51 (m, 1H), 5.48-5.44 (m, 1H), 3.85-3.83 (m, 1H), 3.55-3.49 (m, 2H), 3.24-3.21 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.93-2.91 (m, 1H), 2.81-2.79 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.83-1.78 (m, 3H), 0.78-0.71 (m, 4H)
실시예 14
2-하이드록시-1-((3aS,5R,6aR/3aS,5R,6aR)-3a-메틸-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로 사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에탄온
Figure 112014060561669-pct00073
단계 1
N-메틸-N-(3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-3a-메틸 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드
(3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-3급-부틸 3a-메틸-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트 10(1.56 g, 4.2 mmol)를 20 ㎖의 메탄올 중의 1M 염화 수소 용액에 용해시켰다. 16 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 조 표제 생성물 N-메틸-N-((3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-3a-메틸옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 14a(1.5 g, 갈색 고체)를 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2
2-하이드록시-1-((3aS,5R,6aR/3aS,5R,6aR)-3a-메틸-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에탄온
N-메틸-N-((3aR,5s,6aS/3aS,5R,6aR)-3a-메틸 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 14a(70 ㎎, 0.22 mmol)를 5 ㎖의 다이클로로메탄에 용해시킨 다음 트라이에틸아민(67 ㎎, 0.66 mmol)을 가하였다. 0.5 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물에 2-글리콜산(25 ㎎, 0.33 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸폼아미디늄 헥사플루오로포스페이트(210 ㎎, 0.33 mmol)를 가하였다. 16 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 예비 HPLC에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체로서 표제 생성물 2-하이드록시-1-((3aS,5R,6aR/3aS,5R,6aR)-3a-메틸-5-((메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에탄온 14(11 ㎎, 수율 13.9%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 330.4[M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.62 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.54(s, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.01-3.66 (m, 2H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.11 (d, 1H), 2.10-2.08 (m, 1H), 1.99-1.97 (m, 1H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.30-1.19 (m, 5H)
실시예 15
N-((3aR,5s,6aS)-2-(사이클로프로필설포닐)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure 112014060561669-pct00074
N-메틸-N-((3aR,5s,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 6a(100 ㎎, 0.34 mmol)를 5 ㎖의 다이클로로메탄에 용해시킨 다음, 트라이에틸아민(78 ㎎, 0.7 mmol)을 가하였다. 0.5 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물에 사이클로프로필 설포닐 클로라이드(54 ㎎, 0.4 mmol)를 가하였다. 16 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물에 10 ㎖의 H2O를 가하였다. 수성상과 유기상이 분리되었다. 유기상을 합하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시키고 예비 HPLC에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 생성물 N-((3aR,5s,6aS)-2-(사이클로프로필설포닐)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 15(20 ㎎, 수율 14.3%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 362.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.11 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 3.57(s, 2H), 3.31-3.25 (m, 4H), 2.95-2.93 (m, 2H), 2.39-2.27 (m, 2H), 1.25-1.20 (m, 4H), 1.04-1.03 (m, 2H), 0.87-0.86 (m, 2H)
실시예 16
3급-부틸 (2-((3aR,5s,6aS)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-2-옥소에틸)카바메이트
Figure 112014060561669-pct00075
N-메틸-N-((3aR,5s,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 6a(500 ㎎, 1.7 mmol)를 20 ㎖의 다이클로로메탄에 용해시킨 다음, 트라이에틸아민(0.47 ㎎, 3.4 mmol)을 가하였다. 1 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물에 2-(3급-부톡시 폼아미드)아세트산(0.36 g, 2.04 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸폼아미디늄 헥사플루오로포스페이트(0.76 g, 2.04 mmol)를 가하였다. 11 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물에 100 ㎖의 다이클로로메탄을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 염화 나트륨 용액(20 ㎖ x 2)으로 세척하였다. 유기상을 합하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시키고 생성 잔사를 용리 시스템 A와 함께 박층 크로마토그래피에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체로서 표제 생성물 3급-부틸 (2-((3aR,5s,6aS)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-2-옥소에틸)카바메이트 16(320 ㎎, 수율 45.5%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 415.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.60 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.13-7.12 (m, 1H),
6.76-6.75 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.49-5.47 (m, 1H), 3.73-3.59 (m, 4H), 3.28-3.20 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.91-2.90 (m, 1H), 2.79-2.78 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)
실시예 17
(S)-2-하이드록시-1-((3aR,5R,6aS)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로판-1-온
Figure 112014060561669-pct00076
N-메틸-N-((3aR,5s,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 6a(100 ㎎, 0.34 mmol)를 5 ㎖의 다이클로로메탄에 용해시킨 다음, 트라이에틸아민(101 ㎎, 1 mmol), (S)-2-하이드로아크릴산(46 ㎎, 0.5 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸폼아미디늄 헥사플루오로포스페이트(190 ㎎, 0.5 mmol)를 가하였다. 16 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 생성 잔사를 용리 시스템 A와 함께 박층 크로마토그래피에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체로서 표제 생성물 (S)-2-하이드록시-1-((3aR,5R,6aS)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로판-1-온 17(13 ㎎, 수율 11.6%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 330.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.61 (s, 1H), 8.09-8.07 (m, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.46-5.44 (m, 1H), 4.88-4.83 (m, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 3H), 3.32-3.23 (m, 2H), 3.22-3.15 (m, 2H), 2.88-2.79 (m, 2H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.23-1.17 (m, 3H)
실시예 18
2-메톡시-1-((3aR,5s,6aS)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에탄온
Figure 112014060561669-pct00077
Figure 112014060561669-pct00078
N-메틸-N-((3aR,5s,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 6a(100 ㎎, 0.34 mmol)를 5 ㎖의 다이클로로메탄에 용해시킨 다음, 트라이에틸아민(101 ㎎, 1.02 mmol)을 가하였다. 0.5 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물에 2-메톡시아세트산(30 ㎎, 0.33 mmol)을 적가하였다. 16 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물에 10 ㎖의 H2O를가하였다. 수성상과 유기상이 분리되었다. 유기상을 합하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시키고 예비 HPLC에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 생성물 2-메톡시-1((3aR,5s,6aS)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에탄온 18(20 ㎎, 수율 17.9%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 330.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.51 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.66-5.58 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.84-3.72 (m, 2H), 3.50-3.46 (m, 4H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.97-2.86 (m, 2H), 2.08-2.04 (m, 2H), 1.95-1.93 (m, 2H)
실시예 19
(R)-2-하이드록시-1-((3aR,5S,6aS)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로판-1-온
Figure 112014060561669-pct00079
N-메틸-N-((3aR,5s,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 6a(100 ㎎, 0.34 mmol)를 5 ㎖의 다이클로로메탄에 용해시킨 다음, (R)-2-하이드라크릴산(46 ㎎, 0.5 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸폼아미디늄 헥사플루오로포스페이트(190 ㎎, 0.5 mmol)를 가하였다. 16 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 생성 잔사를 용리 시스템 A와 함께 박층 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 표제 생성물 (R)-2-하이드록시-1-((3aR,5S,6aS)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로판-1-온 19(6 ㎎, 수율 5.4%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 330.4[M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.61 (s, 1H), 8.09-8.08 (m, 1H), 7.12-7.11 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.47-5.45 (m, 1H), 4.87-4.82 (m, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 3.67-3.60 (m, 10 3H), 3.32-3.24 (m, 1H), 3.22-3.15 (m, 3H), 2.89-2.79 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.79-1.74 (m, 2H), 1.23-1.17 (m, 3H)
실시예 20
2-아미노-1-((3aR,5s,6aS)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에탄온
Figure 112014060561669-pct00080
3급-부틸 (2-((3aR,5s,6aS)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-2-옥소에틸)카바메이트 16(261 ㎎, 0.63 mmol)을 8 ㎖의 다이클로로메탄에 용해시킨 다음 2 ㎖의 트라이플루오로아세트산을 적가하였다. 1 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물에 10 ㎖의 H2O를 가하고 다이클로로메탄(20 ㎖ x 2)으로 추출하였다. 1M의 수산화 나트륨 용액을 상기 수성상에 가하여 pH 값을 9 이하로 조절하고, 다이클로로메탄(30 ㎖ x 5)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화된 염화 나트륨 용액(15 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시키고 생성 잔사를 용리 시스템 A를 사용하여 박층 크로마토그래피에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체로서 표제 생성물 2-아미노-1-((3aR,5s,6aS)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에탄온 20(145 ㎎, 수율 73.2%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 315.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.93 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.21-7.20 (m, 1H), 6.63-6.62 (m, 1H), 5.49-5.45 (m, 1H), 3.83-3.65 (m, 4H), 3.40-3.35 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.93-2.83 (m, 2H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.83-1.81 (m, 2H)
실시예 21
N-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-2-옥소에틸)메탄설폰아미드
Figure 112014060561669-pct00081
2-아미노-1-((3aR,5s,6aS)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에탄온 20(60 ㎎, 0.19 mmol)을 10 ㎖의 다이클로로메탄에 용해시킨 다음, 빙욕 중의 트라이에틸아민(38 ㎎, 0.38 mmol) 및 메틸설포닐 클로라이드(24 ㎎, 0.29 mmol)를 적가하였다. 2 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 생성 잔사를 용리 시스템 A를 사용하여 박층 크로마토그래피에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체로서 표제 생성물 N-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-2-옥소에틸)메탄설폰아미드 21(8 ㎎, 수율 11.3%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 393.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.60 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.13-7.10 (m, 2H),
6.55-6.53 (m, 1H), 5.50-5.46 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.32-3.25 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.93-2.73 (m, 2H), 1.99-1.94 (m, 2H), 1.78 -1.75 (m, 2H)
실시예 22
4-((3aR,5s,6aS)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-4-옥소부탄나이트릴
Figure 112014060561669-pct00082
N-메틸-N-((3aR,5s,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 6a(100 ㎎, 0.34 mmol)를 5 ㎖의 다이클로로메탄에 용해시킨 다음, 트라이에틸아민(101 ㎎, 1 mmol), 3-시아노프로피온산(37 ㎎, 0.37 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸폼아미디늄 헥사플루오로포스페이트(194 ㎎, 0.5 mmol)를 가하였다. 24 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물에 10 ㎖의 포화된 염화 암모늄을 가하여 상기 반응을 급냉시켰다. 수성상과 유기상이 분리되었다. 상기 수성상을 다이클로로메탄(15 ㎖ x 2)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화된 염화 나트륨 용액(15 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시키고 생성 잔사를 용리 시스템 A와 함께 박층 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 생성물 4-((3aR,5s,6aS)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-4-옥소부탄나이트릴 22(6 ㎎, 수율 5.2%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 339.4[M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.61 (s, 1H), 8.10-8.09 (m, 1H), 7.12-7.11 (m, 1H), 6.54-6.53 (m, 1H), 3.69-3.57 (m, 2H), 3.36-3.35 (m, 6H), 3.24-3.21 (m, 1H), 3.16-3.15 (m, 3H), 2.65-2.64 (m, 3H), 1.25-1.24(m, 3H)
실시예 23
2-하이드록시-1-((3aR,5R,6aS)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에탄온
Figure 112014060561669-pct00083
Figure 112014060561669-pct00084
단계 1
(3aR,5R,6aS)-3급-부틸 5-(메틸아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트
(3aR,6aS)-3급-부틸 5-옥소헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트 23a(1.0 g, 4.44 mmol)를 20 ㎖의 2M 메틸아민에 용해시켰다. 1 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물에 나트륨 시아노보로하이드라이드(420 ㎎, 6.66 mmol)를 배치로 가하였다. 1 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨 다음 50 ㎖의 다이클로로메탄을 가하여 잔사를 용해시키고, 이어서 포화된 염화 나트륨 용액(20 ㎖)으로 세척하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시켜 조 표제 생성물 (3aR,5R,6aS)-3급-부틸 5-(메틸아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트 23b(1.23 g, 황색 그리스)를 수득하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 바로 사용하였다.
MS m/z(ESI): 241.3[M+1]
단계 2
(3aR,5R,6aS)-3급-부틸 5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트
(3aR,5R,6aS)-3급-부틸 5-(메틸아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트 23b(1.06 g, 4.41 mmol)를 20 ㎖의 n-부탄올에 용해시킨 다음, 4-염소-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(670 ㎎, 4.41 mmol) 및 칼륨 카보네이트(1.22 g, 8.82 mmol)를 가하였다. 110 ℃에서 24 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 생성 잔사를 용리 시스템 A를 사용하여 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체로서 표제 생성물 (3aR,5R,6aS)-3급-부틸 5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트 23c(830 ㎎, 수율 52.9%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 358.2[M+1]
단계 3
N-메틸-N-((3aR,5R,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드
(3aR,5R,6aS)-3급-부틸 5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트 23c(830 ㎎, 2.32 mmol)를 메탄올 중의 6M 염화 수소 용액 10 ㎖에 용해시켰다. 16 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 무수 다이에틸 에테르(20 ㎖)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 회색 고체로서 표제 생성물 N-메틸-N-((3aR,5R,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 23d(630 ㎎, 수율 92.6%)를 수득하였다.
단계 4
2-하이드록시-1-((3aR,5R,6aS)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-에탄온
N-메틸-N-((3aR,5R,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 23d(100 ㎎, 0.34 mmol)를 n-부탄올 5 ㎖에 용해시킨 다음 2-하이드록시 메틸 아세테이트(61 ㎎, 0.68 mmol) 및 1,8-다이아자바이사이클로-바이사이클로[5,4,0]-7-헨데센(103 ㎎, 0.68 mmol)을 가하였다. 60 ℃에서 10 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물을 10 시간 동안 60 ℃ 이하로 가온하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 생성 잔사를 용리 시스템 A를 사용하여 박층 크로마토그래피에 의해 정제시켜 회색 고체로서 표제 생성물 2-하이드록시-1-((3aR,5R,6aS)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에탄온 23(8 ㎎, 수율 7.5%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 316.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.61 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.32-5.30 (m, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.08-3.99 (m, 2H), 3.54-3.51 (m, 2H), 3.42-3.37 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.75-2.63 (m, 2H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.57-1.52 (m, 2H)
실시예 24
메틸 2-((3aR,5s,6aS)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)아세테이트
Figure 112014060561669-pct00085
N-메틸-N-((3aR,5s,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 6a(100 ㎎, 0.34 mmol)를 5 ㎖의 다이클로로메탄에 용해시킨 다음, 트라이에틸아민(101 ㎎, 1 mmol) 및 2-메틸 브로모아세테이트(54 ㎎, 0.35 mmol)를 가하였다. 16 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물에 15 ㎖의 포화된 염화 암모늄을 가하여 상기 반응을 급냉시켰다. 수성상과 유기상이 분리되었다. 상기 수성상을 다이클로로메탄(15 ㎖ x 2)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화된 염화 나트륨 용액(25 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시키고 생성 잔사를 용리 시스템 A와 함께 박층 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 생성물 메틸 2-((3aR,5s,6aS)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)아세테이트 24(6 ㎎, 수율 5.4%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 330.4[M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.61 (s, 1H), 8.27-8.26 (m, 1H), 7.10-7.09 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.49-5.46 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.40-3.33 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.90-2.83 (m, 4H), 2.57-2.55 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.83-1.78 (m, 2H), 1.47-1.46 (m, 1H)
실시예 25
(3aR,5s,6aS)-아이소프로필 5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트
Figure 112014060561669-pct00086
N-메틸-N-((3aR,5s,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 6a(100 ㎎, 0.34 mmol)를 5 ㎖의 다이클로로메탄에 용해시킨 다음, 트라이에틸아민(101 ㎎, 1 mmol) 및 아이소프로필 클로로포메이트(46 ㎎, 0.37 mmol)를 가하였다. 16 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물에 15 ㎖의 포화된 염화 암모늄을 가하여 상기 반응을 급냉시켰다. 수성상과 유기상이 분리되었다. 상기 수성상을 다이클로로메탄(15 ㎖ x 2)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화된 염화 나트륨 용액(15 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시키고 생성 잔사를 용리 시스템 A와 함께 박층 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 생성물 (3aR,5s,6aS)-아이소프로필 5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트 24(6 ㎎, 수율 5.1%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 344.4[M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.61 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.10-7.09 (m, 1H), 6.60-6.59 (m, 1H), 5.64-5.60 (m, 1H), 5.01-4.95 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 4H), 2.91-2.90 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.98-1.93 (m, 2H), 1.31-1.30 (m, 10H)
실시예 26
2-((3aR,5s,6aS)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)아세토나이트릴
Figure 112014060561669-pct00087
N-메틸-N-((3aR,5s,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 6a(100 ㎎, 0.34 mmol)를 5 ㎖의 다이클로로메탄에 용해시킨 다음, 트라이에틸아민(101 ㎎, 1 mmol) 및 브로모아세토나이트릴(41 ㎎, 0.34 mmol)을 가하였다. 24 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물에 소량의 포화된 염화 암모늄을 가하여 상기 반응을 급냉시켰다. 수성상과 유기상이 분리되었다. 상기 수성상을 다이클로로메탄(10 ㎖ x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화된 염화 암모늄 용액(10 ㎖) 및 포화된 염화 나트륨 용액(10 ㎖)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시키고 생성 잔사를 용리 시스템 A와 함께 박층 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 생성물 2-((3aR,5s,6aS)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)아세토나이트릴 26(10 ㎎, 수율 9.9%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 297.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.43 (s, 1H), 8.33-8.32 (m, 1H), 7.10-7.09 (m, 1H), 6.72-6.71 (m, 1H), 5.50-5.43 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.87-2.86 (m, 4H), 2.73-2.66 (m, 2H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.85-1.80 (m, 4H)
실시예 27
3-((3aR,5s,6aS)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로판나이트릴
Figure 112014060561669-pct00088
N-메틸-N-((3aR,5s,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 6a(100 ㎎, 0.34 mmol)를 5 ㎖의 다이클로로메탄에 용해시킨 다음, 트라이에틸아민(101 ㎎, 1 mmol) 및 3-브로모 프로피오나이트릴(46 ㎎, 0.34 mmol)을 가하였다. 24 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물에 소량의 포화된 염화 암모늄 용액을 가하여 상기 반응을 급냉시켰다. 수성상과 유기상이 분리되었다. 상기 수성상을 다이클로로메탄(10 ㎖ x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화된 염화 암모늄 용액(10 ㎖) 및 포화된 염화 나트륨 용액(10 ㎖)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시키고 생성 잔사를 용리 시스템 A와 함께 박층 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 생성물 3-((3aR,5s,6aS)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로판나이트릴 27(10 ㎎, 수율 9.4%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 311.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.77 (s, 1H), 8.35-8.34 (m, 1H), 7.12-7.11 (m, 1H), 6.75-6.74 (m, 1H), 5.50-5.41 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.83-2.80 (m, 4H), 2.63-2.59 (m, 4H), 1.98-1.81 (m, 4H), 1.81-1.78 (m, 2H)
실시예 28,29
N-((3aR,5s,6aS)-2-(4,6-다이클로로피리미딘-2-일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
N-((3aR,5s,6aS)-2-(2,6-다이클로로피리미딘-4-일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure 112014060561669-pct00089
N-메틸-N-((3aR,5s,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 6a(55 ㎎, 0.2 mmol)를 5 ㎖의 에탄올에 용해시킨 다음, 트라이에틸아민(52 ㎎, 0.5 mmol)을 가하였다. 0.5 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물에 2,4,6-트라이클로로피리미딘(32 ㎎, 0.2 mmol)을 가하였다. 16 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 생성 잔사를 용리 시스템 A와 함께 박층 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 생성물 N-((3aR,5s,6aS)-2-(4,6-다이클로로피리미딘-2-일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 28(10 ㎎, 수율 20.0%) 및 백색 고체로서 N-((3aR,5s,6aS)-2-(2,6-다이클로로피리미딘-4-일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 29(20 ㎎, 수율 40.0%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 404.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.81 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 5.64-5.60 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 2H), 3.59-3.56 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.04-2.96 (m, 2H), 2.13-2.05 (m, 2H), 1.99-1.95 (m, 2H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.97 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.26 (d, 1H), 5.69-5.65 (m, 1H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.68-3.64 (m, 2H), 3.28-3.24 (m, 20 4H), 3.06-3.01 (m, 2H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.98-1.95 (m, 2H)
실시예 30
(3aR,5s,6aS)-메틸 5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-카복실레이트
Figure 112014060561669-pct00090
N-메틸-N-((3aR,5s,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 6a(100 ㎎, 0.34 mmol)를 15 ㎖의 다이클로로메탄에 용해시킨 다음, 빙욕에서 메틸클로로포메이트(44 ㎎, 0.47 mmol) 및 3-트라이에틸아민(59 ㎎, 0.58 mmol)을 가하였다. 16 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물에 소량의 포화된 나트륨 바이카보네이트 용액을 가하고 다이클로로메탄(20 ㎖ x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시키고 생성 잔사를 용리 시스템 A와 함께 박층 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 생성물 (3aR,5s,6aS)-메틸 5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-카복실레이트 30(50 ㎎, 수율 41.0%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 316.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.60 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.06-7.05 (m, 1H), 6.54-6.53 (m, 1H), 5.60-5.56 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.70-3.65 (m, 2H), 3.32-3.25 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.91-2.85 (m, 2H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H)
실시예 31
2-하이드록시-1-((1R,5S,6s)-6-((메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)에탄온
Figure 112014060561669-pct00091
Figure 112014060561669-pct00092
단계 1
(1R,5S,6r)-3급-부틸 6-(하이드록시메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트
(1R,5S,6r)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일메탄올 31a(10 g, 88.4 mmol)를 다이옥산과 H2O의 혼합된 용매(V/V=3/2)에 용해시킨 다음 수산화 나트륨(4.2 g, 106 mmol) 및 다이-3급-부틸 다이카보네이트(28.9 g, 132.6 mmol)를 첨가하였다. 10 시간 동안 반응 후에 50 ㎖의 H2O를 상기 반응 혼합물에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화된 염화 나트륨 용액(50 ㎖ x 2)으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시키고 생성 잔사를 용리 시스템 C를 사용하여 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 밝은 황색 액체로서 표제 생성물 (1R,5S,6r)-3급-부틸 6-(하이드록시메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 31b(16.9 g, 수율 89.9%)를 수득하였다.
단계 2
(1R,5S)-3급-부틸 6-폼일-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트
염화 옥살릴(2.41 Ml, 28.1 mmol)을 100 ㎖의 다이클로로메탄에 용해시킨 다음, -78 ℃에서 다이메틸 설폭사이드(4.32 ㎖, 60.8 mmol)를 적가하였다. 30 분 동안 반응 후에, (1R,5S,6r)-3급-부틸 6-(하이드록시메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 31b(5.0 g, 23.4 mmol)를 상기 반응 혼합물에 가하였다. 1 시간 동안 반응 후에, 트라이에틸아민(16.23 ㎖, 117 mmol)을 상기 반응 혼합물에 가하였다. 실온에서 30 분 동안 반응 후에, 200 ㎖의 다이클로로메탄, 50 ㎖의 H2O, 50 ㎖의 1M 염산 및 50 ㎖의 포화된 나트륨 바이카보네이트 용액을 상기 반응 혼합물에 가하였다. 수성상과 유기상이 분리되었으며, 상기 유기상을 포화된 염화 나트륨 용액(50 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시키고 생성 잔사를 용리 시스템 C를 사용하여 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 밝은 황색 액체로서 표제 생성물 (1R,5S)-3급-부틸 6-폼일-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 31c(4.12 g, 수율 82.4%)를 수득하였다.
단계 3
(1R,5S,6s)-3급-부틸 6-((메틸아미노)메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트
(1R,5S)-3급-부틸 6-폼일-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 31c(3.05 g, 14.4 mmol)를 20 ㎖의 메탄올 중 메틸아민 용액에 용해시켰다. 24 시간 동안 반응 후에, 나트륨 시아노보로하이드라이드(1.09 g, 17.3 mmol)를 빙욕 중의 반응 혼합물에 배치로 가하였다. 실온에서 2 시간 동안 반응 후에, 15 ㎖의 포화된 염화 나트륨 용액 및 15 ㎖의 H2O를 상기 반응 혼합물에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ㎖ x 5)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화된 염화 나트륨 용액(15 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시켜 무색 그리스로서 표제 생성물 (1R,5S,6s)-3급-부틸 6-((메틸아미노)메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 31d(3.95 g)를 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 227.46[M+1]
단계 4
(1R,5S,6s)-3급-부틸 6-((메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트
4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 1d(2.21 g, 14.4 mmol)을 320 ㎖의 n-부탄올에 용해시킨 다음 (1R,5S,6s)-3급-부틸 6-((메틸아미노)메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 31d(3.25 g, 14.4 mmol) 및 칼륨 카보네이트(3.97 g, 28.8 mmol)를 첨가하였다. 120 ℃에서 24 시간 동안 반응 후에, 150 ㎖의 에틸 아세테이트 및 20 ㎖의 H2O를 상기 반응 혼합물에 가하였다. 수성상과 유기상이 분리되었으며, 상기 유기상을 포화된 염화 나트륨 용액(20 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시키고 생성 잔사를 용리 시스템 A를 사용하여 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 생성물 (1R,5S,6s)-3급-부틸 6-((메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 31e(1.82 g, 수율 36.8%)를 수득하였다.
MS m/z(ESI): 344.2[M+1]
단계 5
N-((1R,5S,6r)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일메틸)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드
(1R,5S,6s)-3급-부틸 6-((메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 31e(1.72 g, 5.01 mmol)를 20 ㎖의 메탄올 중 1M 염화 수소 용액에 용해시켰다. 14 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 생성 잔사를 다이클로로메탄과 다이에틸 에테르의 혼합된 용매(V/V=1/1)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 회색 고체로서 표제 생성물 N-((1R,5S,6r)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일메틸)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 31f(1.17 g, 수율 95.9%)를 수득하였다.
MS m/z(ESI):244.46[M+1]
단계 6
2-하이드록실-1-((1R,5S,6s)-6-((메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)에탄온
N-((1R,5S,6r)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일메틸)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 31f(100 ㎎, 0.36 mmol)를 5 ㎖의 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 다음 트라이에틸아민(111 ㎎, 1.1 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸폼아미디늄 헥사플루오로포스페이트(204 ㎎, 0.54 mmol)를 가하였다. 30 분 동안 반응 후에, 2-글리콜산(30 ㎎, 0.39 mmol)을 상기 반응 혼합물에 가하였다. 16 시간 동안 반응 후에, 소량의 포화된 염화 암모늄 용액을 상기 반응 혼합물에 가하여 상기 반응을 급냉시켰다. 수성상과 유기상이 분리되었다. 상기 수성상을 다이클로로메탄(10 ㎖ x 3)으로 추출하였다. 상기 유기상을 합하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시키고 생성 잔사를 용리 시스템 A를 사용하여 박층 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 표제 생성물 2-하이드록실-1-((1R,5S,6s)-6-((메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)에탄온 31(5 ㎎, 수율 4.7%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 300.45 [M-1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.64(s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.12-7.11 (m, 1H), 6.61-6.60 (m, 1H), 5.34-5.33 (m, 1H), 4.09-4.04 (m, 2H), 3.83-3.81 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 1.79-1.72 (m, 2H), 1.53-1.45(m, 2H), 1.31-1.28 (m, 1H), 1.00-0.89 (m, 2H)
실시예 32
2-((1R,5S,6r)-6-((메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)아세토나이트릴
Figure 112014060561669-pct00093
N-((1R,5S,6r)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일메틸)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 31f(100 ㎎, 0.36 mmol)를 5 ㎖의 아세토나이트릴에 용해시킨 다음 트라이에틸아민(109 ㎎, 1.1 mmol) 및 브로모아세토나이트릴(47.5 ㎎, 0.4 mmol)을 가하였다. 16 시간 동안 반응 후에, 소량의 포화된 염화 암모늄 용액을 상기 반응 혼합물에 가하여 상기 반응을 급냉시켰다. 수성상과 유기상이 분리되었다. 상기 수성상을 다이클로로메탄(10 ㎖ x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고 포화된 염화 나트륨 용액(10 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시키고 생성 잔사를 용리 시스템 A를 사용하여 박층 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 생성물 2-((1R,5S,6r)-6-((메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)아세토나이트릴 32(15 ㎎, 수율 14.9%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 283.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.64 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.09-7.08 (m, 1H), 6.64-6.63 (m, 1H), 3.76-3.74 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.00-2.98 (m, 2H), 2.75-2.73 (m, 2H), 1.57-1.53 (m, 2H), 1.33-1.30 (m, 1H)
실시예 33
N-((1R,5S,6s)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)메틸)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure 112014060561669-pct00094
Figure 112014060561669-pct00095
N-((1R,5S,6r)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일메틸)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 31f(100 ㎎, 0.36 mmol)를 5 ㎖의 에탄올에 용해시킨 다음 트라이에틸아민(108 ㎎, 1.07 mmol) 및 4,6-다이클로로피리미딘(26.6 ㎎, 0.17 mmol)을 가하였다. 16 시간 동안 반응 후에, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 생성 잔사를 용리 시스템 A를 사용하여 박층 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 생성물 N-(((1R,5S,6s)-3-(2-클로로피미리딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)메틸)-N-(메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 33(5 ㎎, 수율 7.9%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 356.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.46 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.03-4.01 (m, 1H), 3.84-3.81 (m, 2H), 3.49-3.47 (m, 3H), 3.42 (s, 3H), 1.96-1.94 (m, 2H), 1.07-1.05 (m, 1H)
실시예 34
(3aR,5s,6aS)-N-(3-메톡시-1,2,4-티아다이아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복스아미드
Figure 112014060561669-pct00096
단계 1
페닐 (3-메톡시-1,2,4-티아다이아졸-5-일)카바메이트
3-메톡시-1,2,4-티아다이아졸-5-아민 34a(500 ㎎, 3.82 mmol) 및 페닐 카보노클로리데이트 34b(600 ㎎, 3.82 mmol)를 20 ㎖의 다이클로로메탄에 용해시킨 다음 트라이에틸아민(0.8 ㎖, 5.73 mmol)을 가하였다. 16 시간 동안 반응 후에, 30 ㎖의 H2O를 상기 반응 혼합물에 가하여 상기 용액을 희석하였다. 수성상과 유기상이 분리되었으며, 상기 수성상을 다이클로로메탄(20 ㎖ x 2)으로 추출하고, 유기상을 합하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시키고 생성 잔사를 용리 시스템 A를 사용하여 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 생성물 페닐 (3-메톡시-1,2,4-티아다이아졸-5-일)카바메이트 34c(200 ㎎, 수율 20.8%)를 수득하였다.
MS m/z(ESI): 252.0[M+1]
단계 2
(3aR,5s,6aS)-N-(3-메톡시-1,2,4-티아다이아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복스아미드
N-메틸-N-((3aR,5s,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 6a(120 ㎎, 0.47 mmol)를 15 ㎖의 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 다음 페닐 (3-메톡시-1,2,4-티아다이아졸-5-일)카바메이트 34c(117 ㎎, 0.47 mmol) 및 트라이에틸아민(0.13 ㎖, 0.94 mmol)을 가하였다. 60 ℃에서 5 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물에 30 ㎖의 H2O를 가하고 다이클로로메탄(50 ㎖ x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화된 염화 나트륨 용액(50 x 2 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시키고 생성 잔사를 용리 시스템 A를 사용하여 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 생성물 (3aR,5s,6aS)-N-(3-메톡시-1,2,4-티아다이아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복스아미드 34(50 ㎎, 수율 25.9%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 412.9 [M-1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.60(m, 2H), 8.08(s, 1H), 7.06-7.05(m, 1H), 6.53-6.51 (m, 1H), 5.48-5.44(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.69-3.65(m, 2H), 3.37-3.32(m, 2H), 3.16(s, 3H), 2.90-2.88(m, 2H), 2.02-1.99(m, 2H), 1.80-1.77(m, 2H)
실시예 35
1-((4aS,7aR)-6-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-2(3H,4H,4aH,5H,6H,7H,7aH)-일)에탄온
Figure 112014060561669-pct00097
Figure 112014060561669-pct00098
단계 1
(4aS,7aS)-6-(벤질(메틸)아미노)헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-3(2H)-온
(4aS,7aS)-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-3,6(2H,4H)-다이온 35a(3 g, 19.60 mmol, 널리 공지된 방법(문헌[Tetrahedron: Asymmetry, 1997, 8(17), 2893-2904])으로부터 제조됨) 및 N-메틸-1-페닐메탄아민 35b(2.37 g, 19.60 mmol)를 5 ㎖의 메탄올에 용해시킨 다음 2 방울의 아세트산을 가하였다. 3 시간 동안 교반하고 반응시킨 후에, 나트륨 시아노보로하이드라이드(1.80 g, 29.40 mmol)를 상기 반응 혼합물에 가하였다. 12 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축시키고 생성 잔사를 용리 시스템 A를 사용하여 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 표제 생성물 (4aS,7aS)-6-(벤질(메틸)아미노)헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-3(2H)-온 35c(1.99 g, 수율 39.8%)를 수득하였다.
MS m/z(ESI): 259.2[M+1]
단계 2
(4aR,7aS)-N-벤질-N-메틸옥타하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-6-아민
(4aS,7aS)-6-(벤질(메틸)아미노)헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-3(2H)-온 35c(3.90 g, 15.11 mmol)를 150 ㎖의 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 다음 빙욕 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(3 g, 78.60 mmol)를 배치로 가하였다. 48 시간 동안 교반 후에, 10 ㎖의 빙수를 상기 반응 혼합물에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 다이클로로메탄(50 ㎖)으로 세척하고, 감압 하에서 농축시켜 조 표제 생성물 (4aR,7aS)-N-벤질-N-메틸테트라하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-6-아민 35d(3.69 g, 백색 고체)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3
(4aR,7aS)-3급-부틸 6-(벤질(메틸)아미노)헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-2(3H)-카복실레이트
(4aR,7aS)-N-벤질-N-메틸옥타하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-6-아민 35d(3.69 g, 15.11 mmol)를 50 ㎖의 다이클로로메탄에 용해시킨 다음 다이-3급-부틸 다이카보네이트(4.94 g, 22.60 mmol) 및 에틸아민(3.81 g, 37.75 mmol)을 가하였다. 12 시간 동안 교반 후에, 상기 반응 혼합물에 20 ㎖의 H2O를 가하고 다이클로로메탄(30 ㎖ x 2)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시키고 생성 잔사를 용리 시스템 A를 사용하여 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체로서 표제 생성물 (4aR,7aS)-3급-부틸 6-(벤질(메틸)아미노)헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-2(3H)-카복실레이트 35e(3.28 g, 수율 63%)를 수득하였다.
MS m/z(ESI): 345.3[M+1]
단계 4
(4aR,7aS)-3급-부틸 6-(메틸아미노)헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-2(3H)-카복실레이트
(4aR,7aS)-3급-부틸 6-(벤질(메틸)아미노)헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-2(3H)-카복실레이트 35e(2 g, 5.81 mmol)를 150 ㎖의 메탄올에 용해시킨 다음 탄소상 수산화 팔라듐(500 ㎎, 25%)을 가하였다. 반응기를 수소로 3 회 퍼징시킨 다음, 상기 반응 혼합물을 72 시간 동안 교반하고 이어서 여과하고, 메탄올(20 ㎖)로 세척하고 감압 하에서 농축시켜 무색 점성 액체로서 조 표제 생성물 (4aR,7aS)-3급-부틸 6-(메틸아미노)헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-2(3H)-카복실레이트 35f(1.72 g)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 255.2[M+1]
단계 5
(4aS,7aS)-3급-부틸 6-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-2(3H)-카복실레이트
4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 1d(1.78 g, 11.65 mmol)를 50 ㎖의 1,4-다이옥산에 용해시킨 다음 (4aR,7aS)-3급-부틸 6-(메틸아미노)헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-2(3H)-카복실레이트 35f(2.96 g, 11.65 mmol) 및 칼륨 카보네이트(3.22 g, 23.30 mmol)를 가하였다. 110 ℃에서 48 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨 다음 50 ㎖의 H2O를 가하고 에틸 아세테이트(30 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시키고 생성 잔사를 용리 시스템 A를 사용하여 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 (4aS,7aS)-3급-부틸 6-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-2(3H)-카복실레이트 35 g(1.34 g, 수율 31%)를 수득하였다.
MS m/z(ESI): 372.2[M+1]
단계 6
N-메틸-N-((4aS,7aR)-옥타하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-6-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드
(4aS,7aS)-3급-부틸 6-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-2(3H)-카복실레이트 35 g(1.34 g, 3.61 mmol)를 15 ㎖의 메탄올 용액 중 6M 염화 수소 용액에 용해시켰다. 12 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨 다음, 상기 반응 혼합물의 pH가 9 내지 10이 될 때까지 20 ㎖의 H2O 및 10% 수산화 나트륨 용액을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 다이클로로메탄(20 ㎖ x 2)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시켜 조 표제 N-메틸-N-((4aS,7aR)-옥타하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-6-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 35h(1 g, 백색 고체)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 272.2[M+1]
단계 7
1-((4aS,7aR)-6-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-2(3H,4H,4aH,5H,6H,7H,7aH)-일)에탄온
N-메틸-N-((4aS,7aR)-옥타하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-6-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 35h(100 ㎎, 0.37 mmol)를 5 ㎖의 N,N-다이메틸폼아미드에 용해시킨 다음, 무수 아세트산(22 ㎎, 0.37 mmol), 트라이에틸아민(112 ㎎, 1.10 mmol), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드(106 ㎎, 0.55 mmol) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(74 ㎎, 0.55 mmol)을 가하였다. 12 시간 동안 반응 후에, 10 ㎖의 H2O를 상기 반응 혼합물에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 다이클로로메탄(20 ㎖ x 2)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시키고 예비 HPLC에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 생성물 1-((4aS,7aR)-6-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-2(3H,4H,4aH,5H,6H,7H,7aH)-일)에탄온 35(7 ㎎, 수율 5%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 314.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.34 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.43-5.45 (m, 1H), 3.88-3.91 (m, 1H), 3.27-3.55 (m, 6H),2.28-2.30 (m, 2H), 1.91-1.96 (m, 6H), 1.58-1.60 (m, 3H)
실시예 36
(4aS,7aR)-메틸 6-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-2(3H)카복실레이트
Figure 112014060561669-pct00099
Figure 112014060561669-pct00100
N-메틸-N-((4aS,7aR)-옥타하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-6-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 35h(100 ㎎, 0.37 mmol)를 10 ㎖의 다이클로로메탄에 용해시킨 다음 빙욕 중의 메틸 클로로포메이트(35 ㎎, 0.37 mmol) 및 트라이에틸아민(56 ㎎, 0.55 mmol)을 가하였다. 12 시간 동안 반응 후에, 10 ㎖의 H2O를 상기 반응 혼합물에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 다이클로로메탄(10 ㎖ x 2)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시키고 생성 잔사를 용리 시스템 A를 사용하여 박층 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 생성물 (4aS,7aR)-메틸 6-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-2(3H)카복실레이트 36(20 ㎎, 수율 16.5%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 330.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.57 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.38-5.39 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.61-3.62 (m, 2H), 3.39-3.40 (m, 1H), 3.23-3.27 (m, 4H), 2.20-2.23 (m, 2H), 2.05-2.09 (m, 1H), 1.83-1.84 (m, 2H), 1.52-1.57 (m, 3H)
실시예 37
2-하이드록시-1-((4aS,7aR)-6-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-2(3H,4H,4aH,5H,6H,7H,7aH)-일)에탄온
Figure 112014060561669-pct00101
N-메틸-N-((4aS,7aR)-옥타하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-6-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 35h(80 ㎎, 0.30 mmol)를 5 ㎖의 N,N-다이메틸폼아미드에 용해시킨 다음 2-글리콜산(22 ㎎, 0.30 mmol), 트라이에틸아민(89 ㎎, 0.89 mmol), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드(84 ㎎, 0.44 mmol) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(60 ㎎, 0.44 mmol)을 가하였다. 12 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 예비 HPLC에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 생성물 2-하이드록시-1-((4aS,7aR)-6-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-2(3H,4H,4aH,5H,6H,7H,7aH)-일)에탄온 37(8 ㎎, 수율 8.2%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 330.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.57 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.40-5.44 (m, 1H), 4.14-4.18 (m, 1H), 3.34-3.39 (m, 2H), 3.27(s, 3H), 3.18-3.22(m, 1H), 2.30-2.32 (m, 2H), 1.95-2.13 (m, 3H), 1.66-1.68 (m, 1H), 1.52-1.57 (m, 2H)
실시예 38
(4aS,7aR)-N-(3-메톡시-1,2,4-티아다이아졸-5-일)-6-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-2(3H)-카복스아미드
Figure 112014060561669-pct00102
N-메틸-N-((4aS,7aR)-옥타하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-6-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 35h(80 ㎎, 0.30 mmol)를 20 ㎖의 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 다음 페닐 (3-메톡시-1,2,4-티아다이아졸-5-일)카바메이트 34c(75 ㎎, 0.30 mmol) 및 트라이에틸아민(0.06 ㎖, 0.44 mmol)을 가하였다. 60 ℃에서 3 시간 동안 반응 후에, 30 ㎖의 H2O를 상기 반응 혼합물에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 다이클로로메탄(30 ㎖ x 2)으로 추출하였다. 유기상을 합하고 포화된 염화 나트륨 용액(20 ㎖ x 2)으로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시키고 용리 시스템 A를 사용하여 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 생성물 (4aS,7aR)-N-(3-메톡시-1,2,4-티아다이아졸-5-일)-6-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-2(3H)-카복스아미드 38(30 ㎎, 수율 23.8%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 429.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.63 (s, 1H), 11.61 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 5.26-4.30 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.69-3.73 (m, 1H), 3.59-3.64 (m, 1H), 3.38-3.40 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.20-2.23 (m, 2H), 1.82-1.92 (m, 3H), 1.60-1.65 (m, 2H), 1.40-1.48 (m, 1H)
실시예 39
3-((4aS,7aR)-6-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-2(3H,4H,4aH,5H,6H,7H,7aH)-일)-3-옥소프로판나이트릴
Figure 112014060561669-pct00103
N-메틸-N-((4aS,7aR)-옥타하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-6-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 35h(100 ㎎, 0.37 mmol)를 5 ㎖의 n-부탄올에 용해시킨 다음 2-에틸 시아노아세테이트(83 ㎎, 0.74 mmol) 및 DBU(113 ㎎, 0.74 mmol)를 가하였다. 50 ℃에서 15 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트(20 ㎖ x 2)로 추출하고 포화된 염화 나트륨 용액(15 ㎖ x 2)으로 세척하였다. 상기 유기상을 합하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시키고 예비 HPLC에 의해 정제시켜 밝은 분홍색 고체로서 표제 생성물 3-((4aS,7aR)-6-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-2(3H,4H,4aH,5H,6H,7H,7aH)-일)-3-옥소프로판나이트릴 39(35 ㎎, 수율 28.0%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 339.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.6 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.27-5.29 (m, 1H), 4.01-4.09 (m, 2H), 3.60-3.63 (m, 1H), 3.43-3.48 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.08-2.10 (m, 2H), 1.81-1.88 (m, 3H), 1.23-1.43 (m, 4H)
실시예 40,41
(4aR,6R,7aR)-6-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-3(2H)온
(4aR,6S,7aR)-6-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-3(2H)온
Figure 112014060561669-pct00104
단계 1
(4aS,7aS)-6-(메틸아미노)헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-3(2H)-온
(4aS,7aS)-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-3,6(2H,4H)-다이온 35a(1 g, 6.54 mmol, 널리 공지된 방법(문헌[Tetrahedron: Asymmetry, 1997, 8(17), 2893-2904])에 의해 제조됨) 및 메틸아민 하이드로클로라이드(200 ㎎, 6.54 mmol)를 20 ㎖의 메탄올에 용해시킨 다음 2 방울의 아세트산을 가하였다. 1 시간 동안 교반하고 반응시킨 후에, 나트륨 시아노보로하이드라이드(600 ㎎, 9.68 mmol)를 상기 반응 혼합물에 가하였다. 12 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 갈색 그리스로서 표제 생성물 (4aS,7aS)-6-(메틸아미노)헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-3(2H)-온 40a(1 g)를 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 169.2[M+1]
단계 2
(4aR,6R,7aR)-6-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-3(2H)-온
(4aR,6S,7aR)-6-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-3(2H)-온
4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 1d(910 g, 5.95 mmol)를 30 ㎖의 H2O에 용해시킨 다음 (4aS,7aS)-6-(메틸아미노)헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-3(2H)-온 40a(1 g, 5.95 mmol) 및 칼륨 카보네이트(1.6 g, 11.59 mmol)를 가하였다. 100 ℃에서 12 시간 반응 후에, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 50 ㎖의 H2O를 가하고, 에틸 아세테이트(30 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시키고 키랄 예비 HPLC에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 생성물 (4aR,6R,7aR)-6-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-3(2H)-온 40(15 ㎎, 수율 0.9%) 및 백색 고체로서 (4aR,6S,7aR)-6-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-3(2H)-온 41(15 ㎎, 수율 0.9%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 286.4[M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.37 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.24-5.27 (m, 1H), 3.41-3.44 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.10-3.13 (m, 1H), 2.56-2.58 (m, 1H), 2.50-2.52 (m, 2H), 2.30-2.31 (m, 1H), 2.07-2.09 (m, 2H), 1.50-1.64 (m, 2H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.37 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.24-5.27 (m, 1H), 3.41-3.44 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.10-3.13 (m, 1H), 2.56-2.58 (m, 1H), 2.50-2.52 (m, 2H), 2.30-2.31 (m, 1H), 2.07-2.09 (m, 2H), 1.50-1.64 (m, 2H)
실시예 42
(4aR,6R,7aR)-2-메틸-6-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-3(2H)-온
Figure 112014060561669-pct00105
단계 1
(4aS,7aS)-6-(벤질(메틸)아미노)-2-메틸헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-3(2H)-온
빙욕에서, (4aS,7aS)-6-(벤질(메틸)아미노)헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-3(2H)-온 35c(400 ㎎, 1.55 mmol)를 10 ㎖의 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 다음 수소화 나트륨(56 ㎎, 2.33 mmol)을 가하였다. 30 분 동안 교반 후에, 상기 반응 혼합물에 메틸 요오다이드(241 ㎎, 1.71 mmol)를 가하였다. 12 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물에 50 ㎖의 H2O를 가하고 에틸 아세테이트(20 ㎖ x 2)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시켜 무색 액체로서 조 표제 생성물 (4aS,7aS)-6-(벤질(메틸)아미노)-2-메틸헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-3(2H)-온 42a(500 ㎎)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 273.2[M+1]
단계 2
(4aS,7aS)-2-메틸-6-(메틸아미노)헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-3(2H)-온
(4aS,7aS)-6-(벤질(메틸)아미노)-2-메틸헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-3(2H)-온 42a(500 g, 1.84 mmol)를 10 ㎖의 메탄올에 용해시킨 다음 탄소상 수산화 팔라듐(125 ㎎, 25%)을 가하였다. 상기 반응기를 수소로 3 회 퍼징시킨 후에, 상기 반응 혼합물을 6 시간 동안 교반하고, 이어서 여과하고 메탄올(10 ㎖)로 세척하고 감압 하에서 농축시켜 무색 그리스로서 조 표제 생성물 (4aS,7aS)-2-메틸-6-(메틸아미노)헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-3(2H)-온 42b(300 ㎎)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 183.2[M+1]
단계 3
(4aR,6R,7aR)-2-메틸-6-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-3(2H)-온
4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 1d(168 ㎎, 1.10 mmol)를 20 ㎖의 H2O에 용해시킨 다음, (4aS,7aS)-2-메틸-6-(메틸아미노)헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-3(2H)-온 42b(200 ㎎, 1.10 mmol) 및 칼륨 카보네이트(303 ㎎, 2.20 mmol)를 가하였다. 100 ℃에서 48 시간 동안 반응시킨 후에, 상기 반응 혼합물에 30 ㎖의 H2O를 가하고 에틸 아세테이트(20 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시키고 예비 HPLC에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 생성물 (4aR,6R,7aR)-2-메틸-6-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피리딘-3(2H)-온 42(8 ㎎, 수율 5%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 300.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.61 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.10-5.15 (m, 1H), 3.40-3.44 (m, 1H), 3.15-3.16 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.40-2.44 (m, 3H), 2.14-2.16 (m, 1H), 1.90-1.92 (m, 2H), 1.35-1.47 (m, 2H)
실시예 43,45
2-하이드록시-1-((3aS,5R,7aR)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로-1H-아이소인돌-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-일)에탄온
2-하이드록시-1-((3aS,5S,7aR)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로-1H-아이소인돌-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-일)에탄온
Figure 112014060561669-pct00106
Figure 112014060561669-pct00107
단계 1
(3aR,7aS)-3급-부틸 5-(메틸아미노)헥사하이드로-1H-아이소인돌-2(3H)-카복실레이트
(3aR,7aS)-3급-부틸 5-옥소헥사하이드로-1H-아이소인돌-2(3H)-카복실레이트 43a(3.77 g, 15.75 mmol, 널리 공지된 방법(문헌[Journal of the American Chemical Society, 2000, 122(44), 10743-10753])으로부터 제조됨) 및 메틸아민 알콜 용액(0.73 g, 23.63 mmol)을 50 ㎖의 메탄올에 용해시켰다. 70 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후에, 나트륨 시아노보로하이드라이드(2 g, 31.51 mmol)를 상기 반응 혼합물에 가하였다. 70 ℃에서 1 시간 동안 반응시킨 후에, 상기 반응 혼합물에 100 ㎖의 H2O를 가하고 다이클로로메탄(30 ㎖ x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시켜 표제 생성물 (3aR,7aS)-3급-부틸 5-(메틸아미노)헥사하이드로-1H-아이소인돌-2(3H)-카복실레이트 43b(3.2 g, 갈색 그리스)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 255.2[M+1]
단계 2
(3aS,7aR)-3급-부틸 5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로-1H-아이소인돌-2(3H)-카복실레이트
4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 1d(1.93 g, 12.58 mmol)를 50 ㎖의 n-부탄올에 용해시킨 다음 (3aR,7aS)-3급-부틸 5-(메틸아미노)헥사하이드로-1H-아이소인돌-2(3H)-카복실레이트 43b(3.20 g, 12.58 mmol) 및 칼륨 카보네이트(3.47 g, 25.16 mmol)를 가하였다. 110 ℃에서 12 시간 동안 반응시킨 후에, 상기 반응 혼합물에 100 ㎖의 H2O를 가하고 에틸 아세테이트(100 ㎖ x 2)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시키고 용리 시스템 A를 사용하여 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 생성물 (3aS,7aR)-3급-부틸 5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로-1H-아이소인돌-2(3H)-카복실레이트 43c(2.5 g, 수율 53.2%)를 수득하였다.
MS m/z(ESI): 372.2[M+1]
단계 3
N-메틸-N-((3aS,7aR)-옥타하이드로-1H-아이소인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드
(3aS,7aR)-3급-부틸 5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로-1H-아이소인돌-2(3H)-카복실레이트 43c(2 g, 5.38 mmol)를 15 ㎖의 메탄올 중 6M 염화 수소 용액에 용해시켰다. 12 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 표제 생성물 N-메틸-N-((3aS,7aR)-옥타하이드로-1H-아이소인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 43d(1.1 g, 백색 고체)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 272.3[M+1]
단계 4
2-하이드록시-1-((3aS,5R,7aR)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로-1H-아이소인돌-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-일)에탄온
2-하이드록시-1-((3aS,5S,7aR)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로-1H-아이소인돌-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-일)에탄온
N-메틸-N-((3aS,7aR)-옥타하이드로-1H-아이소인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 43d(100 ㎎, 0.37 mmol)를 10 ㎖의 N,N-다이메틸폼아미드에 용해시킨 다음 2-글리콜산(33 ㎎, 0.44 mmol), 트라이에틸아민(120 ㎎, 1.11 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸폼아미디늄 헥사플루오로포스페이트(0.21 g, 0.55 mmol)를 가하였다. 12 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물에 30 ㎖의 H2O를 가하고 에틸 아세테이트(20 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시키고 용리 시스템 A를 사용하여 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 생성물 2-하이드록시-1-((3aS,5R,7aR)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로-1H-아이소인돌-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-일)에탄온 43(10 ㎎, 수율 8.3%) 및 백색 고체로서 2-하이드록시-1-((3aS,5S,7aR)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로-1H-아이소인돌-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-일)에탄온 45(5 ㎎, 수율 4.2%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 330.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ 8.12 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.96-4.99 (m, 1H), 4.60-4.64 (m, 1H), 4.18-4.24 (m, 2H), 3.52-3.57 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.26 (d, 2H), 2.72-2.74 (m, 1H), 2.16-2.26 (m, 1H), 1.96-1.98 (m, 1H), 1.83-1.87 (m, 2H), 1.69-1.72 (m, 1H), 1.44-1.52 (m, 1H), 1.23-1.33 (m, 3H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ 8.10 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.71-4.75 (m, 1H), 4.58-4.62 (m, 1H), 4.10-4.22 (m, 2H), 3.43-3.57 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.26 (d, 35 2H), 2.50-2.54 (m, 1H), 2.44-2.48 (m, 1H), 1.96-1.98 (m, 2H), 1.58-1.68 (m, 2H), 1.28-1.33 (m, 4H)
실시예 44
3-((3aS,7aR)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로-1H-아이소인돌-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-일)-3-옥소프로판나이트릴
Figure 112014060561669-pct00108
N-메틸-N-((3aS,7aR)-옥타하이드로-1H-아이소인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 43d(110 ㎎, 0.41 mmol)를 15 ㎖의 N,N-다이메틸폼아미드에 용해시킨 다음 2-시아노아세트산(42 ㎎, 0.49 mmol), 트라이에틸아민(82 ㎎, 0.82 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸폼아미디늄 헥사플루오로포스페이트(231 ㎎, 0.61 mmol)를 가하였다. 12 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물에 15 ㎖의 H2O를 가하고 에틸 아세테이트(20 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시키고 용리 시스템 A를 사용하여 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 생성물 3-((3aS,7aR)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로-1H-아이소인돌-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-일)-3-옥소프로판나이트릴 44(13 ㎎, 수율 9.5%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 339.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.68 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 5.65-4.69 (m, 1H), 4.17-4.43 (m, 6H), 4.02 (s, 3H), 3.31-3.34 (m, 1H), 3.25-3.28 (m, 1H), 2.61-2.71 (m, 2H), 2.24-2.32 (m, 2H), 1.98-2.05 (m, 2H)
실시예 46
2-하이드록시-1-((4aS,8aR)-6-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)옥타하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄온
Figure 112014060561669-pct00109
Figure 112014060561669-pct00110
단계 1
(4aR,8aS)-3급-부틸 6-(메틸아미노)옥타하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
(4aR,8aS)-3급-부틸 6-옥소옥타하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 46a(2.50 g, 9.87 mmol, 널리 공지된 방법(문헌[Journal of the American Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry(1972-1999), 1995, 20, 2535-2542])으로부터 제조됨) 및 메틸아민 알콜 용액(0.92 g, 29.61 mmol)을 50 ㎖의 메탄올에 용해시켰다. 70 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후에, 나트륨 시아노보로하이드라이드(1.24 g, 19.74 mmol)를 상기 반응 혼합물에 가하였다. 70 ℃에서 2 시간 동안 반응시킨 후에, 상기 반응 혼합물에 50 ㎖의 H2O를 가하고 다이클로로메탄(50 ㎖ x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시켜 조 표제 생성물 (4aR,8aS)-3급-부틸 6-(메틸아미노)옥타하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 46b(2 g, 갈색 그리스)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2
(4aS,8aR)-3급-부틸 6-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)옥타하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 1d(1.14 g, 7.45 mmol)를 50 ㎖의 1,4-다이옥산에 용해시킨 다음 (4aR,8aS)-3급-부틸 6-(메틸아미노)옥타하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 46b(2 g, 7.45 mmol) 및 칼륨 카보네이트(2 g, 14.90 mmol)를 가하였다. 100 ℃에서 24 시간 동안 반응시킨 후에, 상기 반응 혼합물에 100 ㎖의 H2O를 가하고 에틸 아세테이트(100 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시키고 용리 시스템 A를 사용하여 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 회색 고체로서 표제 생성물 (4aS,8aR)-3급-부틸 6-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)옥타하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 46c(1.4 g, 수율 48.3%)를 수득하였다.
MS m/z(ESI): 386.0[M+1]
단계 3
(4aS,8aR)-N-메틸-N-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)데카하이드로아이소퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드
(4aS,8aR)-3급-부틸 6-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)옥타하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 46c(300 ㎎, 0.78 mmol)를 15 ㎖의 메탄올 용액 중 6M 염화 수소 용액에 용해시켰다. 12 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 조 표제 생성물 (4aS,8aR)-N-메틸-N-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)데카하이드로아이소퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드 46d(220 ㎎, 회색 고체)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 286.2[M+1]
단계 4
2-하이드록시-1-((4aS,8aR)-6-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)옥타하이드로아이소퀴놀린-2(1H)에탄온
((4aS,8aR)-N-메틸-N-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)데카하이드로아이소퀴놀린-6-아민 하이드로클로라이드 46d(100 ㎎, 0.35 mmol)를 10 ㎖의 다이클로로메탄에 용해시킨 다음 글리콜산(32 ㎎, 0.42 mmol), 트라이에틸아민(106 ㎎, 1.05 mmol), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드(100 ㎎, 0.53 mmol) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(69 ㎎, 0.53 mmol)을 가하였다. 12 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물에 30 ㎖의 H2O를 가하고 에틸 아세테이트(30 ㎖ x 2)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시키고 용리 시스템 A를 사용하여 박층 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 생성물 2-하이드록시-1-((4aS,8aR)-6-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)옥타하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄온 46(15 ㎎, 수율 12.5%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 344.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.87 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.90-4.95 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.48-3.51 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.12-3.32 (m, 4H), 1.82-1.85 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.58-1.61 (m, 2H), 1.21-1.29 (m, 4H)
실시예 47
1-((3aS,4R,5S,6aS)-4-메틸-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-3,3a,4,5,6,6a-1H-사이클로펜타[c]피롤-2-일)-2-하이드록시-에탄온
Figure 112014060561669-pct00111
Figure 112014060561669-pct00112
단계 1
(3aR,6aS)-벤질 5-옥소헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트
(3aR,6aS)-헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-5(1H)-온 47a(16.80 g, 0.13 mol, 널리 공지된 방법 "특허 EP2246347"에 의해 제조됨)를 빙욕 중의 200 ㎖의 다이클로로메탄에 용해시킨 다음 트라이에틸아민(16.2 ㎖, 0.16 mol)을 가하고 벤질 클로로포메이트(25.22 g, 0.15 mol)를 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 가온하였다. 3 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물에 200 ㎖의 H2O를 가하고 다이클로로메탄(100 ㎖ x 2)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화된 나트륨 바이카보네이트(50 ㎖), 포화된 염화 나트륨 용액(50 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시키고 용리 시스템 B를 사용하여 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 생성물 (3aR,6aS)-벤질 5-옥소헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트 47b(18.5 g, 수율 54.9%)를 수득하였다.
MS m/z(ESI): 260.1[M+1]
단계 2
(3aS,4R,6aS)-벤질 4-메틸-5-옥소헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트
(3aR,6aS)-벤질 5-옥소헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트 47b(5 g, 19.28 mmol)를 -78 ℃에서 70 ㎖의 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 다음 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(19.7 ㎖, 19.67 mmol)를 적가하였다. -78 ℃에서 1 시간 동안 교반 후에, 상기 반응 혼합물에 메틸 요오다이드(3.01 g, 21.21 mmol)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 2 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물에 20 ㎖의 포화된 염화 암모늄을 가하고 에틸 아세테이트(50 ㎖ x 2)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화된 염화 나트륨 용액(20 ㎖ x 2)으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시키고 용리 시스템 B를 사용하여 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 밝은 황색 점성물질로서 표제 생성물 (3aS,4R,6aS)-벤질 4-메틸-5-옥소헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트 47c(1.08 g, 수율 20.5%)를 수득하였다.
MS m/z(ESI): 274.1[M+1]
단계 3
(3aS,4R,5R,6aS)-벤질 4-메틸-5-(메틸아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트
(3aS,4R,6aS)-벤질 4-메틸-5-옥소헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트 47c(1.08 g, 3.95 mmol)를 30 ㎖의 메틸아민 알콜 용액에 용해시켰다. 50 ℃에서 24 시간 동안 교반 후에, 나트륨 시아노보로하이드라이드(500 ㎎, 7.90 mmol)를 상기 반응 혼합물에 배치로 가하였다. 50 ℃에서 24 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨 다음 50 ㎖의 H2O를 가하고 다이클로로메탄(50 ㎖ x 2)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화된 염화 나트륨 용액(20 ㎖ x 2)으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시켜 조 표제 생성물 (3aS,4R,5R,6aS)-벤질 4-메틸-5-(메틸아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트 47d(0.95 g, 담황색 고체)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 289.2[M+1]
단계 4
(3aS,4R,5S,6aS)-벤질 4-메틸-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트
4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 1d(176 ㎎, 1.14 mmol)를 15 ㎖의 H2O에 용해시킨 다음, (3aS,4R,5R,6aS)-벤질 4-메틸-5-(메틸아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트 47d(300 ㎎, 1.04 mmol) 및 칼륨 카보네이트(287 ㎎, 2.08 mmol)를 가하였다. 100 ℃에서 24 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물에 10 ㎖의 H2O를 가하고 다이클로로메탄(20 ㎖ x 2)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화된 염화 나트륨 용액(10 ㎖ x 2)으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시키고 용리 시스템 A를 사용하여 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체로서 표제 생성물 (3aS,4R,5S,6aS)-벤질 4-메틸-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트 47e(0.21 g, 수율 49.9%)를 수득하였다.
MS m/z(ESI): 406.3[M+1]
단계 5
N-메틸-N-((3aS,4R,5S,6aS)-4-메틸옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드
(3aS,4R,5S,6aS)-벤질 4-메틸-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트 47e(280 ㎎, 0.69 mmol)를 20 ㎖의 메탄올에 용해시킨 다음 탄소상 수산화 팔라듐(10 ㎎, 4%)을 가하였다. 상기 반응기를 수소로 3 회 퍼징시킨 후에, 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 이어서 여과하고 메탄올(10 ㎖)로 세척하고 감압 하에서 농축시켜 조 표제 생성물 N-메틸-N-((3aS,4R,5S,6aS)-4-메틸옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 47f(160 ㎎, 밝은 황색 고체)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS m/s(ESI): 272.3[M+1]
단계 6
1-((3aS,4R,5S,6aS)-4-메틸-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피롤-2-일)-2-하이드록시-에탄온
N-메틸-N-((3aS,4R,5S,6aS)-4-메틸옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 47f(160 ㎎, 0.59 mmol)를 10 ㎖의 N,N-다이메틸폼아미드에 용해시킨 다음, 2-글리콜산(54 ㎎, 0.71 mmol), 트라이에틸아민(119 ㎎, 1.18 mmol), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노 프로필) 카보다이이미드 하이드로클로라이드(169 ㎎, 0.88 mmol) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(119 ㎎, 0.88 mmol)을 가하였다. 15 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 (20 ㎖)를 가하고 이어서 다이클로로메탄(30 ㎖ x 2)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화된 염화 나트륨 용액(10 ㎖ x 2)으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시키고 키랄 예비 HPLC에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 생성물 21-((3aS,4R,5S,6aS)-4-메틸-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피롤-2-일)-2-하이드록시-에탄온 47(32 ㎎, 수율 16.5%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 330.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.6 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.94-4.96 (m, 1H), 4.47-4.50 (m, 1H), 4.00-4.07 (m, 2H), 3.61-3.63 (m, 1H), 3.41-3.51 (m, 2H), 3.37-3.39 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.08-2.18 (m, 3H), 1.50-1.51 (m, 1H), 1.47-1.49 (m, 1H), 0.86-0.89 (m, 3H)
실시예 48
(3aR,5s,6aS)-N-(3-에틸-1,2,4-티아다이아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복스아미드
Figure 112014060561669-pct00113
단계 1
페닐 (3-에틸-1,2,4-티아다이아졸-5-일)카바메이트
3-에틸-1,2,4-티아다이아졸-5-아민 48a(1.29 g, 9.98 mmol, 널리 공지된 방법(문헌[Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 1971, 36, 4091-4098])에 의해 제조됨)를 빙욕 중의 50 ㎖의 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 다음 무수 칼륨 카보네이트(1.79 g, 12.80 mmol)를 가하고 페닐 카보노클로리데이트 34b(1.72 g, 10.98 mmol)를 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 12 시간 반응 후에, 상기 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축시켜 조 표제 생성물 페닐 (3-에틸-1,2,4-티아다이다졸-5-일)카바메이트 48b(2.14 g, 황색 고체)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 250.2[M+1]
단계 2
(3aR,5s,6aS)-N-(3-에틸-1,2,4-티아다이아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복스아미드
N-메틸-N-((3aR,5s,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 6a(120 ㎎, 0.47 mmol)를 50 ㎖의 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 다음, 페닐 (3-에틸-1,2,4-티아다이아졸-5-일)카바메이트 48b(2.14 g, 8.58 mmol)을 가하고 트라이에틸아민(2.4 ㎖, 17.17 mmol)을 적가하였다. 60 ℃에서 12 시간 반응 후에, 상기 반응 혼합물에 30 ㎖의 H2O를 가하고 다이클로로메탄(50 ㎖ x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화된 염화 나트륨 용액(50 x 2 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시키고 생성 잔사를 용리 시스템 A를 사용하여 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 생성물 (3aR,5s,6aS)-N-(3-에틸-1,2,4-티아다이아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복스아미드 48(1.25 g, 수율 81.7%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 413.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.60 (s, 1H), 11.52 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.55-6.5 (m, 1H), 5.56-5.38 (m, 1H), 3.78-3.60 (m, 2H), 3.48-3.36 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 2.74 (q, 2H), 2.10-1.94 (m, 2H), 1.8-1.7 (m, 2H), 1.25 (t, 3H)
실시예 49
(3aR,5s,6aS)-N-(3-사이클로프로필-1,2,4-티아다이아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복스아미드
Figure 112014060561669-pct00114
단계 1
3-사이클로프로필-1,2,4-티아다이아졸-5-아민
나트륨 티오시아네이트(527 ㎎, 6.50 mmol)를 20 ㎖의 메탄올에 용해시키고 -20 ℃에 둔 다음, 사이클로프로필카브아미딘 하이드로클로라이드(603 ㎎, 5 mmol) 및 트라이에틸아민(0.8 ㎖, 5.74 mmol)을 가하였다. 45 분 동안 교반 후에, 트라이에틸아민(0.7 ㎖, 5.02 mmol) 및 8% 나트륨 하이포클로라이트 용액(4.2 ㎖, 5 mmol)을 상기 반응 혼합물에 적가하였다. -20 ℃에서 2 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 12 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨 다음 35 ㎖의 H2O를 가하고 에틸 아세테이트(30 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화된 염화 나트륨 용액(50 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시켜 조 표제 생성물 3-사이클로프로필-1,2,4-티아다이아졸-5-아민 49a(243 ㎎, 백색 고체)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 142.2[M+1]
단계 2
페닐 (3-사이클로프로필-1,2,4-티아다이아졸-5-일)카바메이트
3-사이클로프로필-1,2,4-티아다이아졸-5-아민 49a(212 ㎎, 1.50 mmol)를 빙욕 중의 5 ㎖의 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 다음 무수 칼륨 카보네이트(270 ㎎, 1.95 mmol)를 가하고 페닐 카보노클로리데이트 34b(246 ㎎, 1.58 mmol)를 적가하고, 이어서 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 12 시간 반응 후에, 상기 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축시켜 조 표제 생성물 페닐 (3-사이클로프로필-1,2,4-티아다이다졸-5-일)카바메이트 49b(350 ㎎, 무색 그리스)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 262.3[M+1]
단계 3
(3aR,5s,6aS)-N-(3-사이클로프로필-1,2,4-티아다이아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복스아미드
N-메틸-N-((3aR,5s,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 6a(344 ㎎, 1.34 mmol)를 6 ㎖의 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 다음, 페닐 (3-사이클로프로필-1,2,4-티아다이아졸-5-일)카바메이트 49b(350 ㎎, 1.34 mmol)을 가하고 트라이에틸아민(0.6 ㎖, 4.02 mmol)을 적가하였다. 50 ℃에서 12 시간 반응 후에, 상기 반응 혼합물에 20 ㎖의 H2O를 가하고 다이클로로메탄(20 ㎖ x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화된 염화 나트륨 용액(20 x 2 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시키고 생성 잔사를 용리 시스템 A를 사용하여 박층 크로마토그래피에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체로서 표제 생성물 (3aR,5s,6aS)-N-(3-사이클로프로필-1,2,4-티아다이아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복스아미드 49(120 ㎎, 수율 21.1%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 425.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.53 (d, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H),
6.53-6.52 (m, 1H), 5.47-5.43 (m, 1H), 3.70-3.65 (m, 2H), 3.37-3.32 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.90-2.89 (m, 2H), 2.12-2.07 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 2H), 0.97-0.93 (m, 4H)
실시예 50
(3aR,5s,6aS)-N-(3-(하이드록시메틸)-1,2,4-티아다이아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복스아미드
Figure 112014060561669-pct00115
단계 1
메틸 5-((3aR,5s,6aS)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카복스아미도)-1,2,4-티아다이아졸-3-카복실레이트
N-메틸-N-((3aR,5s,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 6a(90 ㎎, 0.35 mmol)를 2 ㎖의 N,N-다이메틸폼아미드에 용해시킨 다음, 메틸 5-((페녹시카보닐)아미노)-1,2,4-티아다이아졸-3-카복실레이트 50a(97 ㎎, 0.35 mmol, 널리 공지된 방법 "특허 출원 WO2004103980"에 의해 제조됨)를 가하고 트라이에틸아민(105 ㎎, 1.04 mmol)을 적가하였다. 100 ℃에서 12 시간 반응 후에, 10 ㎖의 H2O를 상기 반응 혼합물에 가하고 상기 반응 혼합물을 다이클로로메탄(10 ㎖ x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화된 염화 나트륨 용액(10 x 2 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시키고 생성 잔사를 용리 시스템 A를 사용하여 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 생성물 메틸 5-((3aR,5s,6aS)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카복스아미도)-1,2,4-티아다이아졸-3-카복실레이트 50b(99.5 ㎎, 수율 65.0%)를 수득하였다.
MS m/z(ESI): 443.4[M+1]
단계 2
(3aR,5s,6aS)-N-(3-(하이드록시메틸)-1,2,4-티아다이아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복스아미드
메틸 5-((3aR,5s,6aS)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카복스아미도)-1,2,4-티아다이아졸-3-카복실레이트 50b(95 ㎎, 0.21 mmol)를 3 ㎖의 에탄올에 용해시킨 다음, 나트륨 보로하이드라이드(49 ㎎, 1.29 mmol)를 배치로 가하였다. 2 시간 동안 반응 후에, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨 다음 10 ㎖의 H2O를 가하고 다이클로로메탄(10 ㎖ x 2)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화된 염화 나트륨 용액(10 ㎖ x 2)으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시키고 생성 잔사를 용리 시스템 A를 사용하여 박층 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 생성물 (3aR,5s,6aS)-N-(3-(하이드록시메틸)-1,2,4-티아다이아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복스아미드 50(10 ㎎, 수율 11.2%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 415.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.99-7.04 (m, 1H), 6.50-6.54 (m, 1H), 5.37-5.50 (m, 1H), 4.70 (br. s, 1H), 4.26-4.34 (m, 2H), 3.55-3.66 (m, 2H), 3.21-3.29 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.74-2.85 (m, 2H), 1.92-2.05 (m, 2H), 1.67-1.76 (m, 2H)
실시예 51 내지 156의 화합물들을, 본 발명의 화합물들의 합성 방법에 따라 적합한 반응물들을 사용하여 실시예 1 및 실시예 2의 과정을 참조하여 합성하였다.
이들의 실시예 번호, 구조 및 특징 데이터를 하기와 같이 제공한다:
Figure 112014060561669-pct00116
Figure 112014060561669-pct00117
Figure 112014060561669-pct00118
Figure 112014060561669-pct00119
Figure 112014060561669-pct00120
Figure 112014060561669-pct00121
Figure 112014060561669-pct00122
Figure 112014060561669-pct00123
Figure 112014060561669-pct00124
Figure 112014060561669-pct00125
Figure 112014060561669-pct00126
Figure 112014060561669-pct00127
Figure 112014060561669-pct00128
Figure 112014060561669-pct00129
Figure 112014060561669-pct00130
Figure 112014060561669-pct00131
Figure 112014060561669-pct00132
Figure 112014060561669-pct00133
Figure 112014060561669-pct00134
Figure 112014060561669-pct00135
Figure 112014060561669-pct00136
Figure 112014060561669-pct00137
Figure 112014060561669-pct00138
Figure 112014060561669-pct00139
Figure 112014060561669-pct00140
Figure 112014060561669-pct00141
시험 실시예
생물학적 분석
시험 실시예 1.
JAK1 키나제의 억제에 대한 본 발명 화합물의 활성의 측정 분석
JAK1 키나제를 억제하는 본 발명 화합물의 시험관내 활성을 하기의 방법에 의해 측정하였다.
하기에 개시되는 시험관내 키나제 분석을 사용하여 JAK1 키나제의 활성을 억제하는 시험 화합물의 활성을 측정할 수 있다. 상기 시험 화합물을 다이메틸 설폭사이드에 용해시키고 상기 실험에 필요한 대로 일련의 농도 구배로 물로 희석하였다. JAK1 기질(셀 시그널링 테크놀로지(cell signaling technology), 카탈로그 번호: 1305s) 및 ATP(2 mM) 용액을 물로 희석하여 20 μM ATP 및 1.2 μM 기질 용액의 최종 농도를 획득하였다. 정확한 양의 JAK1 키나제(인비트로젠(Invitrogen), 카탈로그 번호: pv4774)를 4배 완충제(사용자에 의해 제조되고, 50 mM HEPES, pH 7.3, 125 mM NaCl, 24 mM MgCl2, 1.25 mM DTT를 함유한다)와 8 ng/㎕의 최종 농도로 혼합하였다. 미세플레이트[델피아(DELFIA)(등록상표) 스트렙트아비딘-코팅된 투명한 플레이트(퍼킨 엘머, 카탈로그 번호: AAAND-0005)]의 각 웰에 17.5 ㎕의 ATP/기질 혼합물, 5 ㎕의 시험 화합물 수용액(대조군 및 블랭크에는 오직 5 ㎕의 순수한 물만을 가하였다), 및 7.5 ㎕의 상기 제조된 키나제 용액(대조군에는 오직 4 x 완충제만을 가하였다)을 가하였다. 각 웰을 충분히 혼합하고, 이어서 실온(27 ℃)에서 50 분 동안 배양하고, 세척 완충제로 세척하고, 3 회 건조시키고, 이어서 HRP 접합된 항체[포스포-타이로신 마우스 mAb(P-Tyr-100)(HRP 접합체, 셀 시그널링 테크놀로지, 카탈로그 번호: 5465)]를 가하고, 1 시간 동안 배양하였다. 상기 미세플레이트를 세척 완충제로 세척하고 3 회 건조시키고, 이어서 TMB(시그마, 카탈로그 번호: T4444)를 가하고 5 내지 15 분간 착색시켰다. 정지 용액(1N 황산 용액)을 가하여 상기 반응을 정지시켰다. 흡광도를 노보스타 미세플레이트 판독기 상에서 450 ㎚의 파장에서 측정하였다. 시험 화합물의 IC50 값을, 상이한 농도에서 JAK1 키나제의 활성 억제를 위한 상기 시험 화합물의 데이터에 의해 계산할 수 있다.
본 발명 화합물들의 활성
본 발명 화합물들의 생화학적 활성을 상기 분석에 의해 측정하고, IC50 값들을 하기 표 1에 나타내었다.
[표 1]
JAK1 키나제의 활성을 억제하기 위한 본 발명 화합물의 IC50
Figure 112014060561669-pct00142
Figure 112014060561669-pct00143
결론: 본 발명의 화합물들은 JAK1 키나제의 증식을 억제하기에 유의수준의 활성을 가졌다.
시험 실시예 2. JAK2 키나제의 억제에 대한 본 발명 화합물의 활성의 측정 분석
JAK2 키나제를 억제하는 본 발명 화합물의 시험관내 활성을 하기의 방법에 의해 측정하였다.
하기에 개시되는 시험관내 키나제 분석을 사용하여 JAK2 키나제의 활성을 억제하는 시험 화합물의 활성을 측정할 수 있다. 상기 시험 화합물을 다이메틸 설폭사이드에 용해시키고 상기 실험에 필요한 대로 일련의 농도 구배로 물로 희석하였다. JAK2 기질(셀 시그널링 테크놀로지, 카탈로그 번호: 1305s) 및 ATP(2 mM) 용액을 물로 희석하여 20 μM ATP 및 1.2 μM 기질 용액의 최종 농도를 획득하였다. 정확한 양의 JAK2 키나제(인비트로젠, 카탈로그 번호: pv4210)를 4배 완충제(사용자에 의해 제조되고, 50 mM HEPES, pH 7.3, 125 mM NaCl, 24 mM MgCl2, 1.25 mM DTT를 함유한다)와 8 ng/㎕의 최종 농도로 혼합하였다. 미세플레이트[델피아(등록상표) 스트렙트아비딘-코팅된 투명한 플레이트(퍼킨 엘머, 카탈로그 번호: AAAND-0005)]의 각 웰에 17.5 ㎕의 ATP/기질 혼합물, 5 ㎕의 시험 화합물 수용액(대조군 및 블랭크에는 오직 5 ㎕의 순수한 물만을 가하였다), 및 7.5 ㎕의 상기 제조된 키나제 용액(대조군에는 오직 4 x 완충제만을 가하였다)을 가하였다. 각 웰을 충분히 혼합하고, 이어서 실온(27 ℃)에서 50 분 동안 배양하고, 세척 완충제로 세척하고, 3 회 건조시키고, 이어서 HRP 접합된 항체[포스포-타이로신 마우스 mAb(P-Tyr-100)(HRP 접합체, 셀 시그널링 테크놀로지, 카탈로그 번호: 5465)]를 가하고, 1 시간 동안 배양하였다. 상기 미세플레이트를 세척 완충제로 세척하고 3 회 건조시키고, 이어서 TMB(시그마, 카탈로그 번호: T4444)를 가하고 5 내지 15 분간 착색시켰다. 정지 용액(1N 황산 용액)을 가하여 상기 반응을 정지시켰다. 흡광도를 노보스타 미세플레이트 판독기 상에서 450 ㎚의 파장에서 측정하였다. 시험 화합물의 IC50 값을, 상이한 농도에서 JAK2 키나제의 활성 억제를 위한 상기 시험 화합물의 데이터에 의해 계산할 수 있다.
본 발명 화합물들의 활성
본 발명 화합물들의 생화학적 활성을 상기 분석에 의해 측정하고, IC50 값들을 하기 표 2에 나타내었다.
[표 2]
JAK2 키나제의 활성을 억제하기 위한 본 발명 화합물의 IC50
Figure 112014060561669-pct00144
Figure 112014060561669-pct00145
결론: 본 발명의 화합물들은 JAK2 키나제의 증식을 억제하기에 유의수준의 활성을 가졌다.
시험 실시예 3. JAK3 키나제의 억제에 대한 본 발명 화합물의 활성의 측정 분석
JAK3 키나제를 억제하는 본 발명 화합물의 시험관내 활성을 하기의 방법에 의해 측정하였다.
하기에 개시되는 시험관내 키나제 분석을 사용하여 JAK3 키나제의 활성을 억제하는 시험 화합물의 활성을 측정할 수 있다. 상기 시험 화합물을 다이메틸 설폭사이드에 용해시키고 상기 실험에 필요한 대로 일련의 농도 구배로 물로 희석하였다. JAK3 기질(셀 시그널링 테크놀로지, 카탈로그 번호: 1305s) 및 ATP(2 mM) 용액을 물로 희석하여 20 μM ATP 및 1.2 μM 기질 용액의 최종 농도를 획득하였다. 정확한 양의 JAK3 키나제(인비트로젠, 카탈로그 번호: pv3855)를 4배 완충제(사용자에 의해 제조되고, 50 mM HEPES, pH 7.3, 125 mM NaCl, 24 mM MgCl2, 1.25 mM DTT를 함유한다)와 8 ng/㎕의 최종 농도로 혼합하였다. 미세플레이트[델피아(등록상표) 스트렙트아비딘-코팅된 투명한 플레이트(퍼킨 엘머, 품목: AAAND-0005)]의 각 웰에 17.5 ㎕의 ATP/기질 혼합물, 5 ㎕의 시험 화합물 수용액(대조군 및 블랭크에는 오직 5 ㎕의 순수한 물만을 가하였다), 및 7.5 ㎕의 상기 제조된 키나제 용액(대조군에는 오직 4 x 완충제만을 가하였다)을 가하였다. 각 웰을 충분히 혼합하고, 이어서 실온(27 ℃)에서 50 분 동안 배양하고, 세척 완충제로 세척하고, 3 회 건조시키고, 이어서 HRP 접합된 항체[포스포-타이로신 마우스 mAb(P-Tyr-100)(HRP 접합체, 셀 시그널링 테크놀로지, 카탈로그 번호: 5465)]를 가하고, 1 시간 동안 배양하였다. 상기 미세플레이트를 세척 완충제로 세척하고 3 회 건조시키고, 이어서 TMB(시그마, 카탈로그 번호: T4444)를 가하고 5 내지 15 분간 착색시켰다. 정지 용액(1N 황산 용액)을 가하여 상기 반응을 정지시켰다. 흡광도를 노보스타 미세플레이트 판독기 상에서 450 ㎚의 파장에서 측정하였다. 시험 화합물의 IC50 값을, 상이한 농도에서 JAK3 키나제의 활성 억제를 위한 상기 시험 화합물의 데이터에 의해 계산할 수 있다.
본 발명 화합물들의 활성
본 발명 화합물들의 생화학적 활성을 상기 분석에 의해 측정하고, IC50 값들을 하기 표 3에 나타내었다.
[표 3]
JAK3 키나제의 활성을 억제하기 위한 본 발명 화합물의 IC50
Figure 112014060561669-pct00146
결론: 본 발명의 화합물들은 JAK3 키나제의 증식을 억제하기에 유의수준의 활성을 가졌다.
시험 실시예 4. 인간 적혈구 백혈병 세포주 TF-1에 대한 본 발명 화합물의 증식 억제 분석
하기의 시험관내 분석은 인간 적혈구 백혈병 세포주 TF-1의 증식을 억제하는 본 발명 화합물들의 활성을 측정하기 위한 것이다.
하기의 시험관내 세포 분석을 사용하여 IL-4(상기 IL-4는 JAK3 경로를 매개할 수 있다)에 의해 매개되는 증식을 억제하기 위한 시험 화합물의 활성을 측정할 수 있다. 상기 활성을 IC50 값에 의해 나타내며, 상기 값은 JAK2 및 JAK3 키나제를 억제하는 시험 화합물의 활성을 반영할뿐만 아니라 JAK2 및 JAK3 키나제에 대한 시험 화합물의 선택성을 반영할 수 있다.
상기 분석의 일반적인 과정은 하기와 같다: 먼저, 상기 TF-1 세포(ATCC로부터 구입됨, 카탈로그 번호: CRL 2003)를 96-웰 세포 배양 플레이트에 적합한 세포 농도(8000 세포/㎖ 배지)로 시딩하고, 10 ng/㎖의 IL-4(인비트로젠, 카탈로그 번호: PHC0044)를 각 웰에 가하였다. 이어서 10 x 일련의 농도 구배의 시험 화합물 용액(10000, 1000, 100, 10, 1 및 0.1 nM)을 제조하고, 이어서 10 x 상기 제조된 화합물 용액을, IL-4를 함유하는 96-웰 세포 배양 플레이트에 가하였다. 상기 세포 플레이트를 72 시간 동안 연속적으로 배양한 후에, 상기 세포 증식을 억제하는 시험 화합물의 활성을 세포 카운팅 키트-8(도진도(Dojindo)로부터 구입됨, 카탈로그 번호: CK04)을 사용하여 측정하였다. IC50 값을 상기 시험 화합물의 다양한 농도에서의 억제율 데이터에 의해 계산하였다.
본 발명 화합물들의 생물학적 활성을 상술한 분석을 사용하여 시험하였다. IC50 값들을 측정하고 하기 표 4에 나타내었다.
[표 4]
TF-1 세포 증식을 억제하기 위한 본 발명 화합물의 IC50
Figure 112014060561669-pct00147
결론: 본 발명의 화합물들은 JAK3/JAK2의 IL-4 경로에 의해 매개되는 TF-1 세포의 증식을 억제하기에 유의수준의 활성을 가졌다.
시험 실시예 5. T 세포에 대한 본 발명 화합물의 증식 억제 분석
하기의 시험관내 분석은 T 세포의 증식을 억제하는 본 발명 화합물들의 활성을 측정하기 위한 것이다.
하기의 시험관내 세포 분석을 사용하여 T 세포의 증식을 억제하기 위한 시험 화합물의 활성을 측정할 수 있다. 상기 활성을 IC50 값에 의해 나타낸다.
상기 분석의 일반적인 과정을 하기와 같이 제공한다: 먼저, PBMC 세포주(샹하이(Shanghai) 혈액 센터로부터 구입)를 원심분리하고, 상등액을 제거하고 카운트하였다. 이어서 상기 세포를 배지[RPMI-1640(하이클론(Hyclone), 카탈로그 번호: SH30809.01B) + 10% 소 태아 혈청(GIBCO, 카탈로그 번호: 10099) + 1% 펜 스트렙(Pen Strep)(GIBCO, 카탈로그 번호: 15140)] + 200 ㎍의 정제된 항-인간 CD3 작용성 등급(이바이오사이언스(eBioscience), 카탈로그 번호: 16-0037-81)에서 및 5% 이산화 탄소(CO2) 배양기에서 37 ℃에서 3 일 동안 2 x 106/㎖의 세포 농도에 도달할 때까지 배양하였다. 나중에, 상기 세포를 3 회 세척하고, 재현탁시키고, 2 x 106/㎖로 희석하고 이어서 재조합 인간 IL-2(페프로테크(Peprotech), 카탈로그 번호: 200-02)를 10 ng/㎖의 농도로 가하고, 추가로 3일간 배양하였다. 상기 세포를 다시 3 회 세척하고, 5 x 105/㎖로 희석하였다. 80 ㎕의 상기 세포를 96-웰 세포 배양 플레이트의 각 웰에 시딩하였다. 상기 약물은 1 mM의 초기 농도를 가졌다. 이어서 상기 약물을 배양 배지로 10000 2500, 625, 156, 39, 9.8, 2.4, 0.6 μM로 희석하고, 10 ㎕의 희석된 약물을 상응하는 웰에 가하였다. 대조용 웰에 10 ㎕의 배양 배지를 가하였다. 상기 플레이트를 상기 배양기에 넣었다. 1 시간 동안 배양 후에, 음성 대조용 웰에 10 ㎕의 배양 배지를 가하고, 나머지 웰들에 IL-2를 10 ng/㎖의 농도로 가하고, 72 시간 동안 연속적으로 배양하였다. 3일 후에, 세포 증식을 억제하기 위한 시험 화합물의 활성을 ATPlite(상표) 발광 분석 시스템 키트(퍼킨엘머, 카탈로그 번호: 6016947)를 사용함으로서 측정하였다. IC50 값을 상기 시험 화합물의 다양한 농도에서의 억제율 데이터에 의해 계산하였다.
본 발명 화합물들의 생물학적 활성을 상술한 분석을 사용하여 시험하였다. IC50 값들을 측정하고 하기 표 5에 나타내었다.
[표 5]
T 세포 증식을 억제하기 위한 본 발명 화합물의 IC50
Figure 112014060561669-pct00148
결론: 본 발명의 화합물들은 T 세포의 증식을 억제하기에 유의수준의 활성을 가졌다.
약동학적 분석
시험 실시예 6: 본 발명 화합물들의 약동학적 분석
1. 초록
래트를 시험 동물로서 사용하였다. 실시예 6, 실시예 17, 실시예 22, 실시예 34, 실시예 35, 실시예 40, 실시예 48, 실시예 49, 실시예 99, 실시예 114, 실시예 121, 실시예 125, 실시예 128 및 실시예 148의 화합물들을 래트에게 위내 투여하여, LC/MS/MS 방법에 의해 상이한 시점들에서 혈장 중 약물 농도를 측정하였다. 본 발명 화합물들의 약동학적 양상을 래트에서 연구하고 평가하였다.
2. 프로토콜
2.1 샘플
실시예 6, 실시예 17, 실시예 22, 실시예 34, 실시예 35, 실시예 40, 실시예 48, 실시예 49, 실시예 99, 실시예 114, 실시예 121, 실시예 125, 실시예 128 및 실시예 148의 화합물.
2.2 시험 동물
시노 브리취(SINO-BRITSH) SIPPR/BK 랩 애니멀 리미티드 캄파니(LAB. ANIMAL LTD., CO)로부터 구입한 56 마리의 건강한, 다 자란 SD 래트(수컷 및 암컷 절반씩)(증명서 번호: SCXK(샹하이) 2003-0002)를 각 그룹에 래트 4 마리씩, 14 개의 그룹으로 분할하였다.
2.3 시험 화합물의 제조
정확한 양의 시험 화합물을 칭량하고 여기에 1.0 ㎖의 다이메틸 설폭사이드를 가하여 1.0 ㎎/㎖ 현탁액을 제조하였다.
2.4 투여
밤새 금식시킨 후에, SD 래트에게 10.0 ㎎/㎏의 용량 및 10 ㎖/㎏의 투여 부피로 위내 투여하였다.
3. 과정
실시예 6, 실시예 17, 실시예 22, 실시예 34, 실시예 35, 실시예 40, 실시예 48, 실시예 49, 실시예 99, 실시예 114, 실시예 121, 실시예 125, 실시예 128 및 실시예 148의 화합물들을 래트에게 위내 투여하였다. 혈액 샘플(0.2 ㎖)을 투여전 및 투여 후 0.5 h, 1.0 h, 2.0 h, 3.0 h, 4.0 h, 6.0 h, 8.0 h, 12.0 h, 24.0 h 및 36.0 h 째에 안와 동으로부터 채혈하고, 헤파린 처리된 튜브에 보관하고 10,000 rpm, 4 ℃에서 10 분간 원심분리시켜 혈장을 분리시켰다. 상기 혈장 샘플을 -20 ℃에서 보관하였다. 상기 래트에게 투여 후 2 시간째에 먹이를 공급하였다.
상이한 농도들에서 위내 투여 후 래트 혈장 중 시험 화합물의 함량 측정: 투여 후 다양한 시점에서 취한 50 ㎕의 래트 혈장에 50 ㎕의 내부 표준 용액 및 100 ㎕의 메탄올을 가하고 교반기에 의해 3 분 동안 혼합하였다. 상기 혼합물을 13,500 rpm에서 10 분 동안 원심분리시켰다. 10 ㎕의 상등액을 혈장 샘플로부터 취하고 LC-MS/MS에 의해 분석하였다.
4. 약동학 매개변수의 결과
본 발명 화합물들의 약동학 매개변수를 하기와 같이 나타내었다:
Figure 112014060561669-pct00149
결론: 본 발명의 화합물들은 보다 양호한 약동학 데이터 및 현저하게 유리한 약동학 성질을 가졌다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 토오토머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112019065501719-pct00166

    상기 식에서,
    A는 CH 또는 N이고;
    L은 결합 또는 알킬이고;
    R1은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nC(O)OR15, -OC(O)R15, -C(O)R15, -C(O)NR16R17, -NHC(O)R15, -NR16R17, -OC(O)NR16R17, -NHC(O)NR16R17 및 -S(O)mR15 로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nC(O)OR15, -OC(O)R15, -C(O)R15, -C(O)NR16R17, -NHC(O)R15, -NR16R17, -OC(O)NR16R17, -NHC(O)NR16R17, -S(O)mR15, -NHC(O)(O)R15 및 -NHS(O)mR15 로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
    R2 또는 R4는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R 또는 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R5 또는 R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; 여기에서 상기 알킬 또는 아릴은 각각 알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
    R7, R8, R9 또는 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 또는 R7 및 R8 또는 R9 및 R10은 함께 옥소 그룹을 형성하고;
    R11, R12, R13 또는 R14는 각각 독립적으로 수소, 알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 또는 R11 및 R12 또는 R13 및 R14는 함께 옥소 그룹을 형성하고;
    R15는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 알킬, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 나이트로, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nC(O)OR18, -OC(O)R18, -C(O)R18, -C(O)NR19R20, -NHC(O)R18, -NR19R20, -OC(O)NR19R20, -NHC(O)NR19R20, -S(O)mR18, -NHC(O)OR18 및 -NHS(O)mR18 로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
    R16 또는 R17은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 알킬, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록시알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 카복실, 알콕시카보닐 및 -OR18로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
    R18은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록시알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R19 또는 R20은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    s는 0, 1 또는 2이고;
    t는 0, 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 II의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염 중에서 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 토오토머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 II
    Figure 112019065501719-pct00167

    상기 식에서,
    A, L, R, R1 내지 R10, p 및 q는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 III의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염 중에서 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 토오토머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 III
    Figure 112019065501719-pct00168

    상기 식에서,
    A, L, R, R1, R3, R5 내지 R10, p 및 q는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  4. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IV-a 및 화학식 IV-b의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 중에서 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 토오토머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 IV-a 화학식 IV-b
    Figure 112019065501719-pct00169

    상기 식들에서,
    A, L, R, R1, R3 및 R5 내지 R10은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  5. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 V-a 및 화학식 V-b의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 중에서 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 토오토머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 V-a 화학식 V-b
    Figure 112019065501719-pct00170

    상기 식들에서,
    R1, R5, R6 및 L은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  6. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 VI-a 및 화학식 VI-b의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 중에서 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 토오토머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 VI-a 화학식 VI-b
    Figure 112019065501719-pct00171

    상기 식들에서,
    t는 0 또는 1이고;
    A, L, R, R1, R3 및 R5 내지 R12는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  7. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 VII-a 및 화학식 VII-b의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 중에서 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 토오토머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 VII-a 화학식 VII-b
    Figure 112019065501719-pct00172

    상기 식들에서,
    R1, R5, R6, R11, R12, L 및 t는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L이 결합인 화학식 I의 화합물 또는 그의 토오토머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 알킬, 헤테로아릴, -(CH2)n C(O)OR15, -C(O)R15, -C(O)NR16R17 및 -S(O)2R15로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 상기 알킬 또는 헤테로아릴이 각각 할로겐, 하이드록실, 시아노 및 -(CH2)nC(O)OR15로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
    R15가 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이 각각 알킬, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 나이트로, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nC(O)OR18, -OC(O)R18, -C(O)R18, -S(O)2R18, -NHC(O)(O)R18, -NHS(O)2R18, 및 -NR19R20 으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
    R16 또는 R17이 각각 독립적으로 수소, 알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; 여기에서 상기 헤테로아릴이 알콕시, 사이클로알킬, 하이드록시알킬, 알키닐 및 -OR18로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
    R18이 수소, 알킬 및 하이드록시알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R19 또는 R20이 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    n이 0, 1 또는 2인
    화학식 I의 화합물 또는 그의 토오토머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5 또는 R6이 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 화학식 I의 화합물 또는 그의 토오토머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5 또는 R6이 각각 독립적으로 수소 및 메틸로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 화학식 I의 화합물 또는 그의 토오토머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제 1 항 내지 제 4 항, 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7, R8, R9 또는 R10이 각각 독립적으로 수소, 알킬 및 하이드록시알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 화학식 I의 화합물 또는 그의 토오토머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제 1 항 내지 제 4 항, 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7, R8, R9 또는 R10이 각각 독립적으로 수소, 메틸 및 하이드록시메틸로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 화학식 I의 화합물 또는 그의 토오토머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제 1 항, 제 6 항 및 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R11, R12, R13 또는 R14가 각각 독립적으로 수소인 화학식 I의 화합물 또는 그의 토오토머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제 1 항, 제 6 항 및 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R11 및 R12 또는 R13 또는 R14가 함께 옥소 그룹을 형성하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 토오토머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제 1 항 내지 제 4 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 N인 화학식 I의 화합물 또는 그의 토오토머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 토오토머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112019065501719-pct00173

    Figure 112019065501719-pct00174

    Figure 112019065501719-pct00175

    Figure 112019065501719-pct00176

    Figure 112019065501719-pct00177
  18. 하기 화학식 IB의 화합물, 또는 그의 토오토머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체:
    화학식 IB
    Figure 112019065501719-pct00178

    상기 식에서,
    L은 결합 또는 알킬이고;
    R1은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nC(O)OR15, -OC(O)R15, -C(O)R15, -C(O)NR16R17, -NHC(O)R15, -NR16R17, -OC(O)NR16R17, -NHC(O)NR16R17 및 -S(O)mR15 로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nC(O)OR15, -OC(O)R15, -C(O)R15, -C(O)NR16R17, -NHC(O)R15, -NR16R17, -OC(O)NR16R17, -NHC(O)NR16R17, -S(O)mR15, -NHC(O)(O)R15 및 -NHS(O)mR15 로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
    R2는 알킬이고;
    R5 또는 R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R7, R8, R9 또는 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 또는 R7 및 R8 또는 R9 및 R10은 함께 옥소 그룹을 형성하고;
    R11, R12, R13 또는 R14는 각각 독립적으로 수소, 알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 또는 R11 및 R12 또는 R13 및 R14는 함께 옥소 그룹을 형성하고;
    R15는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 알킬, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 나이트로, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nC(O)OR18, -OC(O)R18, -C(O)R18, -C(O)NR19R20, -NHC(O)R18, -NR19R20, -OC(O)NR19R20, -NHC(O)NR19R20, -S(O)mR18, -NHC(O)OR18 및 -NHS(O)mR18 로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
    R16 또는 R17은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 알킬, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록시알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 카복실, 알콕시카보닐 및 -OR18로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
    R18은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 하이드록시알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R19 또는 R20은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    s는 0, 1 또는 2이고;
    t는 0, 1 또는 2이다.
  19. 알칼리성 조건 하에서 하기 화학식 IA의 화합물을 하기 화학식 IB의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 토오토머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법:
    Figure 112019065501719-pct00179

    상기에서, X는 할로겐이고, A, L, R, R1 내지 R14, p, q, s 및 t는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  20. 알칼리성 조건 하에서 하기 화학식 IC의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 카복실산, 아실 클로라이드, 설포닐 클로라이드, 카복실산 에스터, 에틸렌 옥사이드 유도체 또는 할라이드와 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 토오토머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법:
    Figure 112019065501719-pct00180

    상기에서, A, L, R, R1 내지 R14, p, q, s 및 t는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  21. 치료 유효량의 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 토오토머, 라세미, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 하기의 질환 또는 질병의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물로서,
    상기 질환 또는 질병은 기관 이식 거부, 자가면역 질병, 피부병, 알레르겐성 질환, 바이러스성 질병, I형 당뇨병 및 당뇨 합병증, 알쯔하이머병, 안구 건조증, 골수 섬유증, 혈소판 증가증, 적혈구 증가증 또는 암이고,
    상기 기관 이식 거부가 동종이식편 거부 또는 이식편 대 숙주병이고; 상기 자가면역 질병이 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 소아 관절염, 건선, 궤양성 대장염, 크론병 또는 자가면역 갑상선 질병이고; 상기 피부병이 건선, 발진 또는 아토피성 피부염이고; 상기 알레르겐성 질환이 천식 또는 비염이고; 상기 바이러스성 질병이 B형 간염, C형 간염 또는 대상포진 바이러스이고; 상기 암이 전립선암, 신장암, 간암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두경부암, 갑상선암, 교모세포종, 흑색종, 림프종, 백혈병, 피부 T-세포 림프종 또는 피부 B-세포 림프종인 약학 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 약학 조성물은 JAK1, JAK2 또는 JAK3 키나제의 억제를 위한 약제로서 사용하기 위한, 약학 조성물.
  23. 제21항에 있어서, 상기 약학 조성물은 포유동물 면역계를 조절하기 위한 추가의 하나 이상의 시약, 항암제 또는 소염제와 병용되는 약제로서 사용하기 위한, 약학 조성물.
  24. 삭제
  25. 삭제
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