DK170922B1 - Cefaclorformulering med langvarig virkning - Google Patents
Cefaclorformulering med langvarig virkning Download PDFInfo
- Publication number
- DK170922B1 DK170922B1 DK291884A DK291884A DK170922B1 DK 170922 B1 DK170922 B1 DK 170922B1 DK 291884 A DK291884 A DK 291884A DK 291884 A DK291884 A DK 291884A DK 170922 B1 DK170922 B1 DK 170922B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- cefaclor
- ccl
- formulation
- component
- formulation according
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 119
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 88
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 title claims abstract description 43
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 title claims abstract description 42
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 title claims description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 81
- 239000011324 bead Substances 0.000 claims description 28
- 230000036765 blood level Effects 0.000 claims description 20
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 16
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 15
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 15
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 13
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 13
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 11
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 11
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 6
- -1 alkyl methacrylates Chemical class 0.000 claims description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 4
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 abstract 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 28
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 17
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 15
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 14
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 8
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 8
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 5
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 5
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 4
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 3
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229940106052 methylcellulose (25 cps) Drugs 0.000 description 3
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 3
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 3
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 3
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N o-dicarboxybenzene Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- WKJGTOYAEQDNIA-IOOZKYRYSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 WKJGTOYAEQDNIA-IOOZKYRYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 101100439211 Caenorhabditis elegans cex-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010059892 Cellulase Proteins 0.000 description 1
- 208000035484 Cellulite Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003141 Eudragit® S 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220570135 Histone PARylation factor 1_L30D_mutation Human genes 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 241000196833 Kocuria rhizophila DC2201 Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229940106157 cellulase Drugs 0.000 description 1
- 230000036232 cellulite Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000012136 culture method Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 description 1
- 239000012520 frozen sample Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 229940090589 keflex Drugs 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DK 170922 B1 i
Den foreliggende opfindelse angår farmaceutiske præparater og tilvejebringer nye orale formuleringer af et antibiotikum af cephalosporin-type, cefaclor [3-chlor-7-D-(2-phenylglycinamido)-3-cephem-4-carboxyl-syremonohydrat] (i det følgende betegnet CCL) med langvarig virkning.
5 CCL blev udviklet i USA som et oralt administrerbart cephalo- sporinantibiotikum, der har et bredere spektrum og er 2 til 8 gange så aktivt som en analog forbindelse, cefalexin (i det følgende betegnet CEX), ved antimikrobiel afprøvning in vitro. Antibiotikumet CCL er blevet almindeligt anvendt til behandling af forskellige infektioner, da 10 det har en mere kraftig baktericid virkning end CEX og er særdeles effektivt ved klinisk anvendelse. Den CCL-formulering, der findes på markedet i øjeblikket, må imidlertid administreres 3 gange om dagen, d.v.s. med 8 timers mellemrum. Administreringstidspunktet stemmer ikke nødvendigvis overens med den sædvanlige spisetid, og det er naturligvis 15 ønskeligt at fjerne sådanne ulemper. L-Keflex (Lillys CEX-formulering med langvarig virkning) er repræsentativ for de på markedet værende orale formuleringer af antibiotika med langvarig virkning [beskrevet i US-patentskrift nr. 4.250.166].
Den foreliggende opfindelse angår en CCL-formulering med langvarig 20 virkning, hvilken er ejendommelig ved, at den omfatter en hurtigt frigjort og en langsomt frigjort CCL-komponent i et indbyrdes forhold på ca. 4:6 efter CCL-styrke, hvor førstnævnte komponent er formuleret til hurtigt at give et maksimalt blodniveau af CCL og sidstnævnte inden for et tidsrum på 3 til 7 timer efter administreringen.
25 På tegningen viser figur 1 tidsafhængige kurver over middel bl odniveau ved administrering af CCL og CEX til nogle frivillige i en enkeltdosis på 250 mg efter faste. Ordinat- og abscisseaksen viser henholdsvis med i kamentkoncentrat i on (øg/ml) og tid (timer).
Figur 2 a og b viser forskellen mellem CEX og CCL både med hensyn 30 til medikamentkoncentration (ordinat) og tidsrum (abscisse), som var nødvendig til 99% sterilisering af Escherichia col i NIH JC2 og Escherichia col i nr. 29.
Figur 3 viser kurver over levedygtige celler som funktion af tiden, for hvordan et simuleret CCL-niveau i blod svarende forskellige kombi-35 nationsforhold (hurtig:langsom) i CCL-formuleringen med langvarig virkning havde indflydelse på antallet af levedygtige celler af Staphylococcus aureus nr. 1037 i et dyrkningsmedium. Ordinat- og abscisseaksen viser henholdsvis antallet af levedygtige celler i procent af inokulum- DK 170922 B1 2 størrelsen af testmi kroorganismen og tiden (timer).
Figur 4 a til e viser kurver over antallet af levedygtige celler som funktion af tiden ved forskellige kombinationsforhold i CCL-formu-leringen over for Staphylococcus aureus nr. 1021, Staphylococcus aureus 5 nr. 6, Escherichia col i ES-80, Escherichia coli ES-68, Escherichia coli ES-69 ligesom i figur 3. Ordinat- og abscisseaksen viser henholdsvis antallet af levedygtige celler i procent af inokulumstørrelsen af testmikroorganismen og tiden (timer).
Den foreliggende opfindelse angår en formulering af CCL med 10 langvarig virkning (i det følgende omtalt som længevirkende CCL) og nærmere bestemt længevirkende CCL, der omfatter en hurtigt frigjort CCL-komponent og en langsomt frigjort CCL-komponent. Førstnævnte komponent formuleres med henblik på at frigøre den aktive ingrediens umiddelbart efter administreringen, og sidstnævnte formuleres som filmovertrukne 15 formuleringer dækket med en enterisk overtræksfilm, der er opløselig ved pH 5,0 til 7,0, fortrinsvis ved pH 5,5 til 6,5.
Som nævnt ovenfor kræver den sædvanlige CCL-formulering administrering hver 8. time for at give den bedste virkning. Den administreres imidlertid sædvanligvis efter hvert måltid, fordi administrering nøjag-20 tigt med 8 timers mellemrum er ubekvemt i praksis.
I mange tilfælde indtages normale måltider tre gange om dagen i dagtimerne, og der er derfor et mellemrum på ca. 12 timer fra et aftensmåltid til det næste morgenmåltid. Endvidere giver en sådan administrering hver 8. time, fastsat uafhængigt af måltiderne, problemer for ambu-25 lånte patienter, fordi de må huske det nøjagtige administeringstids-punkt.
Det er ønskeligt at forsyne patienter med lette eller moderate infektioner, som er de patienter, den sædvanlige CCL-formulering hovedsageligt er blevet administreret til, med en speciel CCL-formulering, 30 hvis administreringshyppighed er reduceret, således at de sikkert kan tage medikamentet på det fastsatte tidspunkt, fordi de ikke altid behøver at blive indlagt på et hospital og derfor ofte må indtage medikamentet i skolen eller på kontoret.
Opfinderne har forsøgt ved farmaceutiske fremstillingsteknikker at 35 udvikle den specielle CCL-formulering, hvormed administreringssvigt undgås, og som kan tages med ensartede mellemrum og give samme kliniske virkning som den sædvanlige formulering ved samme daglige dosis. Den foreliggende opfindelse er baseret på disse overvejelser. I betragtning 3 DK 170922 B1 af, at de fleste mennesker normalt har mellemrum på ca. 12 timer mellem morgenmåltidet og aftensmåltidet, vil det naturligvis være hensigtsmæssigt at tage medikamentet to gange om dagen efter morgenmåltidet og aftensmåltidet.
5 Det foretrækkes således at regulere administreringshyppigheden, d.v.s. at tage et medikament efter morgenmåltidet og aftensmåltidet og at tage medikamentet med lige store mellemrum for at undgå administreringssvigt og formindskelse af den kliniske virkning fremkaldt af en forsinket administrering. Desuden kan det besvær, det er for patienter, 10 som altid må have medikamenterne med sig, undgås.
Opfinderne har studeret fordelingen af CCL (blodniveauet) in vivo og den antibakterielle aktivitet in vitro.
Figur 1 viser kurver over blodniveau som funktion af tiden, når CCL og CEX administreres til nogle frivillige i en enkeltdosis på 250 mg 15 efter faste (detaljer vedrørende forsøgene beskrives senere). Absorptionen og udskillelsen af begge medikamenter ligner hinanden, hvad kurvemønstret angår, men det maksimale blodniveau er lavere og halveringstiden kortere for CCL end for CEX.
Endvidere sammenlignedes CCL's og CEX's baktericide virkning ved 20 følgende in vitro forsøg (detaljer vedrørende forsøgene beskrives senere). Koncentrationen af CCL og CEX og den tid, der krævedes til sterilisering af 99% af inokulumstørrelsen, måltes (figur 2, tabel 2).
Som det fremgår af resultaterne af dette forsøg, kræver CEX mindst 1 MIK (koncentration af CEX svarende til MIK) for at formindske inokulum-25 størrelsen med 99%, mens CCL steriliserer 99% af mikroorganismerne selv ved ½ MIK og inden for et kortere tidsrum end CEX.
Som nævnt ovenfor blev det bekræftet, at CCL's egenskaber var helt forskellige fra CEX's både med hensyn til den koncentration og tid, der krævedes til sterilisering, og absorptionen og udskillelsen.
30 Opfinderne har forsøgt at anvende en formulering bestående af en hurtigt frigjort del og en langsomt frigjort del for at holde blodniveauet af CCL over et vist niveau i et langt tidsrum og fundet det optimale kombinationsforhold mellem den hurtigt frigjorte komponent og den langsomt frigjorte komponent af CCL (samlet mængde CCL i 35 formuleringen er 375 mg) på følgende måde: 1. En hurtigt frigjort og en langsomt frigjort komponent fremstilles hver for sig.
2. Den hurtigt frigjorte komponent (375 mg som CCL) administreres 4 DK 170922 B1 til nogle få frivillige 30 minutter efter måltidet. Det gennemsnitlige blodniveau bestemmes ud fra de aktuelle værdier.
3. Den langsomt frigjorte komponent (375 mg som CCL) afprøves på samme måde som under punkt 2.
5 4. Blodniveauet for hvert kombinationsforhold beregnes proportionalt ud fra resultaterne under punkt 2 og 3, og der vises, at et hensigtsmæssigt forhold mellem den hurtigt frigjorte komponent og den langsomt frigjorte komponent er 1:9 til 9:1.
5. Tidsafhængig ændring i blodniveau for alle kombinationer 10 (hurtig:langsom = 10:0 til 0:10) simuleres i et dyrkningsmedium, hvori mikroorganismerne bringes i kontakt med CCL i koncentrationer, der ændres i afhængighed af tiden, og ændringen i antallet af levedygtige celler iagttages.
De ved ovenstående procedurer opnåede resultater illustreres i 15 figur 3.
Ved dette forsøg udvalgtes Staphylococcus aureus nr. 1037 som et repræsentativt eksempel på gram-positive bakterier. De respektive kurver i figuren viste en lignende tendens med hensyn til: a. hastighed for formindskelse af antallet af levedygtige celler 20 (d.v.s. hældningen af kurverne i området A), og b. væksthastighed efter bunden (hældning af kurverne i området B), men betydelige forskelle iagttoges blandt de respektive kurver med hensyn til: i. det tidspunkt, hvor antallet af levedygtige celler begynder at 25 falde, ii. det tidspunkt, hvor cellerne begynder at komme til live igen, og iii. antallet af levedygtige celler på det tidspunkt, hvor cellegenoplivning forekommer.
30 I denne forbindelse iagttoges det, at 4:6-formuleringen (kombinationsforholdet efter CCL-styrke) tilfredsstillede ovenstående punkter i til iii.
CCL-formuleringerne ifølge opfindelsen med langvarig virkning er formuleringer, som er sammensat af en hurtigt frigjort og en langsomt 35 frigjort del, og som beholder CCL-aktiviteten i længere tidsrum, end den sædvanlige CCL-formulering gør. Det er et formål med opfindelsen at finde det optimale CCL-kombinationsforhold mellem de to komponenter.
CCL-formuleringen med langvarig virkning kan fremstilles som en 5 DK 170922 B1 fieriagsformulering bestående af en hurtigt frigjort og en langsomt frigjort del eller som en blandet formulering, der er en blanding af to hver for sig fremstillede komponenter i et ønsket forhold. Desuden behøver dosisformerne, der skal fremstilles, ikke at være begrænset speci-5 fikt, og en hvilken som helst form kan fremstilles ifølge opfindelsen, for så vidt det er en konventionel form for oralt administrerbare antibiotika. Flerlagsformuleringen kan udformes som granulat eller perler, som yderligere kan indkapsles i kapsler eller udformes som tableter på konventionel måde. Den blandede formulering kan på den anden side også 10 omfatte pulver og lignende.
Ifølge opfindelsen er den hurtigt frigjorte del (eller komponent) almindelige formuleringer af CCL, som ikke er givet nogen retarderingsbehandling eller en enterisk overtræksfilm. Den hurtigt frigjorte del kan således være ubehandlet pulver af CCL eller granulat, perler eller 15 tableter fremstillet på konventionel måde.
Den langsomt frigjorte del (eller komponent) er mikrokapsler fremstillet af ubehandlet pulver af CCL ved filmovertrækning eller enterisk overtrukne formuleringer fremstillet ud fra granulat eller perler som nævnt ovenfor. Den langsomt frigjorte del spiller en vigtig 20 rolle med hensyn til retardering af CCL i forbindelse med opfindelsen.
Den langsomt frigjorte del (eller komponent) kan fremstilles som forklaret nærmere nedenfor.
Da hovedabsorptionsområdet for CCL såvel som for CEX er den øvre del af tyndtarmen, er det nødvendigt at fremstille den langsomt fri-25 gjorte del, således at den fuldstændigt og hurtigt frigør CCL i et pH-område fra 5,0 til 7,0 for at øge CCL-absorptionshastigheden. Desuden er det nødvendigt, at den langsomt frigjorte del er uopløselig i sure medier, d.v.s. i maven. De førnævnte problemer løses i denne forbindelse ved at overtrække komponenten med en enterisk overtræksfilm, som er op-30 løselig ved pH 5,0 til 7,0, fortrinsvis ved pH 5,5 til 6,5.
De excipienser, der anvendes ved fremstilling af den langsomt frigjorte del ifølge opfindelsen, kan anvendes i en mængde på op til 75 vægtprocent (0 til 75 vægtprocent), fortrinsvis 15 til 50 vægtprocent i forhold til den samlede mængde af den rene komponent i den langsomt fri-35 gjorte del afhængigt af den ønskede dosisform. Fremstillingen ved den nedre grænse, d.v.s. 0%, betyder for eksempel mikrokapsler og lignende.
Da CCL i sig selv absorberes godt i den øvre del af tyndtarmen, kan det formuleres til mikrokapsler dækket med en film, der er opløselig ved pH
6 DK 170922 B1 5,0 til 7,0, fortrinsvis ved pH 5,5 til 6,5, ved kendte mikroindkaps-1ingsmetoder, og det kan endvidere for at øge absorptionshastigheden først formuleres til pulver med passende additiver og derefter til mi krokapsl er ved de førnævnte metoder.
5 Excipienserne, der sædvanligvis anvendes i det ovenfor nævnte for hold, indbefatter additiver til fremstilling af pulver, fint granulat, granulat, perler og lignende så som sukkere, sukkeralkoholer, stivelser og cel lul oser. Sukkere så som dextrose, saccharose og lactose, sukkeralkoholer så som D-mannitol, sorbitol og inositol, stivelser så som 10 hvedestivelse, majsstivelse og kartofelstivelse og celluloser (højmolekylære forbindelser) så som krystallinsk cellulose, carboxymethylcellulose (i det følgende betegnet CMC), carboxymethylcellul osecalcium (CMC-Ca), hydroxypropylcellulose (HPC), lavere-substitueret hydroxypropylcel -lulose (L-HPC) og hydroxypropylmethyl cel lul ose (HPMC) er eksempler her-15 på. Et eller flere additiver udvalgt blandt disse kan sættes til formuleringen i det førnævnte forhold. Idet man fortrinsvis tager den ønskede opløsningshastighed og stabilitet af formuleringen i betragtning, er det hensigtsmæssigt at anvende mindst ét additiv udvalgt blandt D-mannitol, majsstivelse, krystallinsk cellulose og lavere-substitueret hydroxypro-20 pylcellulose som excipienser.
Desuden anvendes der, om ønsket, passende bindemidler med passende smøremidler, desintegreringsmidler, excipienser og lignende ved fremstilling af pulver, fint granulat, granulat og perler på konventionel måde. Arten af bindemidler og mængden, der skal tilsættes, må bestemmes 25 omhyggeligt, da de indvirker stærkt på CCL's opløsningshastighed. Blandt de anvendte bindemidler er methyl cellulose (MC), HPC, L-HPC, HPMC, dextrin, gelatine, stivelse og lignende.
Det er i almindelighed vanskeligt at fastsætte mængden og arten af bindemidler, der skal tilsættes, da de varierer med dosisformen, formu-30 leringens densitet og mængden og arten af de anvendte excipienser. Det er at foretrække at fremstille den rene komponent (uovertrukket hurtigt frigjort del) for derved hurtigt at frigøre den aktive ingrediens. Når for eksempel D-mannitol og MC anvendes henholdvis som excipiens og bindemiddel ved fremstilling af rent granulat ved vådgranulering, ti 1 -35 sættes de sædvanligvis i mængder på henholdsvis 18 til 23 vægtprocent og 0,9 til 1,3 vægtprocent.
Den på denne måde fremstillede rene komponent dækkes med en enterisk overtræksfilm, der er opløselig ved pH 5,0 til 7,0, fortrinsvis 7 DK 170922 B1 pH 5,5 til 6,5, til frembringelse af den langsomt frigjorte komponent. Detaljeret forklaring af den enteriske overtræksfilm er som følger.
I almindelighed påføres de enteriske overtrækssubstanser, der sædvanligvis anvendes ved fremstilling af en enterisk formulering, 5 på den rene komponent på konventionel måde. Nærmere bestemt er det hensigtsmæssigt at fremstille den enteriske overtræksfilm, således at den stærkt modstår syre, men hurtigt opløses ved pH 5,0 til 7,0, fortrinsvis pH 5,5 til 6,5, for at forlænge virkningen af CCL i formuleringen ifølge opfindelsen, da absorptionsstedet for CCL befinder sig i en begrænset 10 del.
Blandt de enteriske overtrækssubstanser, der anvendes, er phthalsyrecel lul oseacetat, hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP), polyvinylalkoholphthalat, carboxymethylethyl cel lul ose, en copolymer af styren og maleinsyre og en copolymer af methacrylsyre og 15 methylmethacrylat, og de kan, om ønsket, anvendes i forbindelse med passende piastificeringsmidler og/eller strækkemidl er.
De således fremstillede langsomt frigjorte komponenter kombineres med de hurtigt frigjorte komponenter i det førnævnte forhold til frembringelse af de længevirkende CCL-formuleringer ifølge opfindelsen.
20 Hurtigt frigjort komponent betyder en hurtigt frigjort formulering i sig selv eller en del af den længevirkende formulering, som desintegreres og opløses godt i maven. Komponenten kan anvendes i en hvilken som helst dosisform, for eksempel pulver, fint granulat, granulat eller tabletter, som fremstilles ved sammenblanding af CCL og passende excipienser, om 25 ønsket sammen med smøremidler og lignende, eller der kan anvendes nativ (ikke formuleret) CCL. Desuden kan den førnævnte rene komponent, hvilket betyder en uovertrukket del af den langsomt frigjorte komponent, også anvendes som den hurtigt frigjorte komponent. Den hurtigt frigjorte komponent kan nærmere bestemt være en del af et flerlagsgranulat eller 30 perler fremstillet ved sprøjteovertrækning af den hurtigt frigjorte komponent på den ovenfor fremstillede langsomt frigjorte komponent. Ved fremstilling af flerlagsformuleringer, må tykkelsen af laget, som skal påføres som en hurtigt frigjort del, beregnes således, at forholdet mellem den hurtigt frigjorte del og den langsomt frigjorte del (efter 35 CCL-styrke) er som ønsket.
Således fremstillede længevirkende CCL-formuleringer ifølge opfindelsen afprøvedes på samme måde som i figur 3 (forsøg 3) på nogle andre mikroorganismer eller stammer (figur 4, forsøg 4) end de tidligere om- 8 DK 170922 B1 talte . Som følge deraf bekræftedes det, at 4:6-formuleringen (efter CCL-styrke), der forventedes at være den bedste udførelsesform, gav tilfredsstillende resultater for alle de førnævnte punkter i. til iii. på alle mikroorganismestammerne. Med andre ord mindskes antallet af test-5 mikroorganismer hurtigt og stærkt ved de blodniveauer, der opnås med 4:6-formuleringen af CCL, og virkningen opretholdes over et langt tidsrum.
Disse kendsgerninger giver formodning om, at formuleringen ifølge opfindelsen giver tilstrækkelig klinisk virkning ved mindre hyppig 10 administrering, d.v.s. to gange om dagen, end den sædvanlige formulering ved samme daglige dosis. I realiteten konstateredes det, at den kliniske virkning af formuleringen ifølge opfindelsen kunne sammenlignes eller var bedre end virkningen af den sædvanlige formulering, der tilføres tre gange om dagen.
15 De længevirkende CCL-formuleringer ifølge opfindelsen øger den antimikrobielle aktivitet i kraft af den langvarige virkning og er gavnlige ved, at de som ovenfor nævnt er bekvemme og simple at administrere. Det er derfor fordelagtigt at den formindskelse af klinisk virkning på grund af administreringsfejl, som ofte har fundet sted ved den sædvan-20 lige formulering, kan undgås med formuleringen ifølge opfindelsen.
Som nævnt ovenfor virker de længevirkende CCL*formuleringer ifølge opfindelsen kontinuert og direkte på mikroorganismer og øger derved stærkt den kliniske virkning af CCL, samtidig med at administreringssvigt forebygges.
25
Forsøg 1
Sammenligning mellem CEX og CCL med hensvn til blodniveau (figur 1) (1) Medikamenter ® 30 Der anvendtes 250 mg kapsler af "Keflex " (Shionogi & Co., LTD-
Li1ly) som CEX og 250 mg kapsler af "Kefral " (Shionogi & Co., LTD-Li1ly) som CCL.
9 DK 170922 B1 (3) Administrering
Til hvert individ, som ikke havde fået noget måltid siden aftensmåltidet den foregående dag, blev oralt givet kapsler sammen med 100 ml varmt vand, og fasten fortsattes i 2 timer, bortset fra at de fik den 5 forudbestemte mængde vand. CEX og CCL blev givet de 12 individer ved en overkrydsende metode, og der blev ikke givet andre medikamenter end CEX eller CCL i 1 uge.
(4) Måling 10 Blod opsamledes 8 gange lige før administreringen, efter 3/4, 1, 1^, 2, 3 og 6 timer. Plasmaet fraskiltes ved centrifugering under køling umiddel rent efter hver opsamling, blev hurtigt frosset og derefter opbevaret ved -20’C indtil måletidspunktet.
Målingen foretoges inden for 1 uge fra opsamlingen. Efter at de 15 frosne prøver havde fået lov til at tø ved 4*C, fremstilledes en række tifold fortyndinger med 0,1M phosphatpuffer (pH 6,0), på hvilke blodniveauet måltes ved en båndkulturmetode under anvendelse af Micrococcus luteus ATCC 9341 som standard. Antibiotisk medium nr. 8 (Difco, i det følgende betegnet ABM 8) anvendtes som medium.
20 (5) Resultater CEX og CCL lignede hinanden med hensyn til tendensen i blodniveaukurverne, men det bekræftedes, at CCL udviste lavere maksimalt blodniveau og udskiltes hurtigere end CEX.
25
Forsøg 2
Tid og koncentration nødvendig til 99% sterilisation (figur 21 (1) Testorganismer oo følsomhed 30 TABEL 1 MIK (gg/rnl)
Testmi kroorgani sme CCL CEX
Escherichia coli NIH JC-2 3,13 6,25 35 Escherichia coli nr. 29 1,56 3,13
Bemærk: Minimal inhiberingskoncentration (MIK) analyseredes i henhold til den i Chemotherapy 29(1), 76-79 (1981) beskrevne 10 DK 170922 B1 fortyndingsmetode.
(2) Medium
Hjerteinfusionssubstrat (Nissui Pharmaceutical Co.).
5 (3) Testmetode
Testmikroorganismerne i den logaritmiske vækstfase (ca. 106 CFU/ml) fordeltes på det førnævnte substrat anbragt i rør, hvortil CCL eller CEX sattes i på forhånd fastsatte seriekoncentrationer. Ændring af 10 antallet af levedygtige mikroorganismer overvågedes for at måle den tid, det krævede at sterilisere 99% af inokulumstørrelsen i hvert rør.
(4) Resultater
For at formindske inokulumstørrelsen 99% måtte CEX tilføres i en 15 koncentration på én eller flere MIKér, men CCL var effektiv ved en lavere koncentration, d.v.s. selv ved ¼ MIK. Det erkendtes også, at den tid, der krævedes til 99% sterilisering med CCL, var meget kortere end for CEX ved alle koncentrationer fra k til ca. 64 MIK.
20 TABEL 2
Tid til 99% sterilisation a. E.coli NIH JC-2
25 4 MIK 2 MIK 1 MIK $ MIK 1/4 MIK
CCL 0° 35'*) 0° 35' Γ 00' le 30' CEX 0e 55' 1* 00' 2* 00' b. E. coli nr. 29 30
4 MIK 2 MIK 1 MIK k MIK 1/4 MIK
CCL Γ 00' Γ 05' 2* 00' 2* 10' CEX 2* 10' 2* 20' 35 *) Note: "°" betyder minutter og betyder sekunder, dvs. fx 0°35* betyder nul minutter og 35 sekunder.
11 DK 170922 B1
Forsøg 3 Vækstkurve ved simulering af enkeltdosis-blodniveau (figur 31 (1) Testmi kroorganisme 5 Staphylococcus aureus nr. 1037.
(2) Følsomhed af testmikroorqanisme (MIK-værdil 1,56 Mg/ml: Værdien bestemtes ved den ovenfor angivne metode, hvor Miiller-Hinton-agar (Difco) anvendtes som medium.
10 -.....Metode 1.
3,13 /ig/ml: Værdien bestemtes ved anvendelse af et andet medium, d.v.s. antibiotisk medium nr. 3 (Difco; i det følgende betegnet ABM 3) substrat, hvori MIK måltes 18 til 20 timer efter inokuleringen (105 CFU/ml). ......Metode 2.
15 (3) Testmetode
Tidsafhængige ændringer i CCL-blodniveauer simuleredes i ABM 3 substrat ved hjælp af computersimulering baseret på CCL-blodniveaukurver opnået i forsøg 5. Antallet af levedygtige celler efter inokuleringen 20 (105 CFU/ml) overvågedes fra tid til anden i substratet, der indeholdt CCL i koncentrationer simuleret af computeren.
Sådanne forsøg udførtes på de CCL-blodniveauer (ved en CCL-dosis på 375 mg), som opnåedes fra 11 typer 0:10 til 10:0 formuleringer (hurtig: langsom efter CCL-styrke). Resultaterne illustreres i figur 3.
25 (4) Resultater I vækstkurverne på 11 typer af formuleringerne lå hastigheden for formindskelse af antallet af levedygtige celler (hældning af kurverne i området A) og forøgelseshastigheden efter revegetation af disse (hæld-30 ning af kurverne i området B) meget nær ved hinanden, men der var signifikante forskelle i de enkelte nulpunkter på de 11 formuleringer, d.v.s. tidspunktet hvor antallet af levedygtige celler begyndte at falde, tidspunktet og antallet af levedygtige celler, da dette begyndte at stige. Fremfor alt begyndte antallet af levedygtige celler at falde tidligere 35 for formuleringerne 10:0 til 3:7 (hurtig:langsom) end for de andre. I formuleringerne 6:4 til 1:9 (samme betydning som ovenfor defineret) var genoplivningen af organismerne forsinket meget, og antallet af levedygtige celler på dette tidspunkt var mindre.
12 DK 170922 B1
Specielt fandtes det, at 4:6-formuleringen opfyldte alle betingelserne, og påbegyndelsen af genoplivning var mest forsinket, og antallet af levedygtige celler var mindst på dette tidspunkt.
5 Forsøg 4 Vækstkurve ved simulering af enkeltdosis (figur 4)
Samme procedure som i forsøg 3 anvendtes på følgende stammer.
Følgende MIK-værdier bestemtes også efter samme metode som i forsøg 3.
10 TABEL 3 MIK (nq/mi)_ 106 10s
Testmi krooraanisme_ CFU/ml*1 CFU/ml*2
Gram Staphylococcus aureus nr. 1021 1,56 3,13 15 (+) Staphylococcus aureus nr. 6 3,13 6,25
Gram Escherichia coli ES-80 1,56 3,13 (-) Escherichia coli ES-68 1,56 3,13
Escherichia coli ES-59 3,13 3,13 20
Bemærk: Værdierne med *1 og *2 bestemtes henholdvis ved den i forsøg 3 beskrevne metode 1 og 2.
Resultater 25 For alle mikroorganismestammer viste resultaterne en lignende tendens som i forsøg 3. På grundlag heraf bekræftedes det, at 4:6-formuleringen var foretrukket i enhver tilstand.
Forsøg 5 30 CCL-blodniveau på grundlag af den hurtigt frio.iorte eller langsomt frigjorte formulering
Dosisform, dosis 2 491 mg af det i eksempel 2 fremstillede hurtigt frigjorte granulat 35 (375 mg som CCL) eller 713 mg af det langsomt frigjorte granulat (375 mg som CCL) administreredes til følgende 4 individer.
DK 170922 B1 13 (2) Individer 4 raske voksne mænd i alderen fra 26 til 46 år med en legemsvægt på 53 til 65 kg.
5 (3) Administrerinosmåde
Det ovenfor identificerede hurtigt frigjorte granulat administreredes til de 4 individer 30 minutter efter regulære måltider, og det langsomt frigjorte granulat til de samme 4 individer efter 1 uge, hvor der ikke blev givet noget medikament.
10 (4) Måling af CCL i plasma
Blodprøver opsamledes fra de 4 behandlede individer på forudbestemte tidspunkter (i alt 7 gange på hvert individ) som vist i tabel 3, og CCL-koncentrationen i plasmaet måltes ved højtryksvæskekromatografi 15 (HPLC).
(5) Resultater TABEL 4 20 CCL-koncentration i plasma (ttq/ml) (Hurtigt frigjort granulat)
Tid (hl_ 25 Individ % 1 2 3 4 6 8 A 6,51 4,48 2,36 1,38 1,04 0 0 B 3,30 3,50 3,83 4,50 2,04 0,30 0 C 5,70 4,56 3,85 2,31 0,95 0,20 0 D 2,07 4,37 3,88 3,53 3,18 0,40 0 30 Gennemsnit 4,40 4,23 3,48 2,93 1,80 0,23 0 ±1,03 ±0,25 ±0,25 ±0,68 ±0,52 ±0,09 (Langsomt frigjort granulat) 35 14 DK 170922 B1
Tid (h)_;_
Individ 1 2 3 4 6 8 10 A 0 1,82 2,53 1,38 1,92 0,34 0 B 0,23 0,55 2,08 3,11 2,15 0,33 0 5 C 0 1,59 3,01 2,70 1,73 0,38 0 D 00 0,22 1,56 4,39 1,01 0
Gennemsnit 0,06 0,99 1,96 2,19 2,55 0,52 0 ±0,06 ±0,43 ±0,61 ±0,42 ±0,62 ±0,33 10 Forsøg 6
Sammenligning af klinisk virkninqsfuldhed ved dobbelt blindprøve mellem lænoevirkende formuleringer oo den sædvanlige CCL-formulerinq (1) Individ, som skal behandles 15 Patienter på 15 år eller mere med tandinfektioner, som kunne for ventes at reagere klinisk på behandling med den sædvanlige formulering ved en daglig dosis af CCL på 750 mg (3 opdelte doser) udvalgtes, idet følgende patienter udelodes: a. patienter med funktionel nyre- eller leverlidelse eller anden 20 alvorlig sygdom, b. patienter, som kort tid før prøven var behandlet med antibakterielt eller anti fungalt middel eller et steroidhormon, c. patienter, som tidligere havde vist allergi over for præparater af cephalosporin- eller penicillintype, og 25 d. gravide eller ammende patienter.
(2) Formulering
Den længevirkende CCL-formulering fremstilledes som granulat og anbragtes i en pakning, som i alt indeholdt 375 mg CCL i et forhold på 4:6 30 (hurtig:langsom) efter styrke. Den sædvanlige formulering fremstilledes som kapsler, der hver indeholdt 250 mg CCL efter styrke i en ubehandlet formulering. Endvidere fremstilledes to typer placebopræparater, som i ydre udseende var fuldstændig mage til granulatpakningerne og kapslerne.
35 (3) Administrering
Efter det i den følgende tabel viste skema administreredes både en granulatpakning og en kapsel oralt 3 gange om dagen efter hvert måltid.
I dette skema er den daglige dosis af CCL 750 mg både i gruppen, der fik 15 DK 170922 B1 den længevirkende formulering (gruppe L), og gruppen, der fik den sædvanlige formulering (gruppe R).
Administreringen fortsattes som regel i 5 dage.
5 TABEL 5
Daglig
Morgen Middag Aften dosis
10 Gruppe L granulat CCL placebo CCL CCL
(375 mg) (375 mg) 750 mg kapsel placebo placebo placebo
15 Gruppe R granulat placebo placebo placebo CCL
750 mg
kapsel CCL CCL CCL
(250 mg) (250 mg) (250 mg) 20 ------
Tabel 5 viser, at CCL administreredes to gange om dagen i gruppe L, d.v.s. om morgenen og om aftenen, i form af den længevirkende formulering (daglig dosis: 750 mg CCL), og tre gange om dagen i gruppe R, 25 d.v.s. morgen, middag og aften, i form af den sædvanlige formulering (daglig dosis: 750 mg CCL).
Desuden fremstilledes alle sæt formuleringer i begge grupper med samme ydre udseende, således at det var umuligt at skelne dem fra hinanden.
30 (4) Resultater
Virkningen vurderedes i henhold til "The criteria for evaluation of antimicrobial agents in oral surgery" udgivet af Japanese Society of Oral Therapeutics and Pharmacology.
35 Den kliniske virkningsfuldhed var lige så høj i gruppe L som i gruppe R.
40 16 DK 170922 B1 TABEL 6
Klinisk virkningsfuldhed på den 5. dag 5-----
Udmærket God Ingen I alt 69 16
Gruppe L- 4 89 10 95,5% 69 18
Gruppe R- 3 90 96,7% 15----- 137 35 I alt - 7 179 96,1% 20
Eksempel 1
Sammensætning % væqt/væqt
Cefaclor 76,3 25 Lactose 11,9
Majsstivelse 7,8
Kartoffelstivelse 1,5
Fugtighed 2,5 30 I alt 100
Til en blanding af 1912 g cefaclor, 298 g lactose og 222 g majsstivelse sattes 730 g 5% pasta af kartoffelstivelse. Blandingen æltedes og formuleredes til granulat med en rotationsvådgranulator og tørredes der-35 efter ved 50’C i 1 time. Det tørrede granulat afrundedes med en hurtigt gående mølle, og rent granulat A, som passerer gennem en 1,4 mm sigte, men ikke gennem en 0,75 mm sigte, fraskiltes.
I eksemplerne vises indholdet af cefaclor i sammensætningen i vægt% i forhold til den samlede mængde af det tørrede granulat. Denne regel 40 gælder også i forbindelse med fremgangsmåden til fremstilling af formuleringerne.
17 DK 170922 B1
Eksempel 2
Sammensætning % vægt/vægt
Cefaclor 76,3 5 Majsstivelse 12,6 L-HPC 6,4 HPC 2,1
Fugtighed 2,6 10 I alt 100
Til en blanding af 1912 g cefaclor, 356 g majsstivelse og 162 g L-HPC sattes 960 g 5,5% vandig opløsning af HPC. Blandingen æltedes og formuleredes derefter til rent granulat B på samme måde som i eksempel 15 1.
Eksempel 3
Sammensætning % vægt/vægt 20 Cefaclor 76,3 D-mannitol 6,8
Majsstivelse 6,7 L-HPC 6,4
Methyl cel lul ose 25 cps 1,3 25 Fugtighed 2,5 I alt 100
Til en blanding af 1912 g cefaclor, 170 g D-mannitol, 191 g 30 majsstivelse og 162 g L-HPC sattes 940 g 3,3% vandig methyl cel lul ose (25 cps). Blandingen æltedes og formuleredes til rent granulat C på samme måde som i eksempel 1.
De respektive rene granulater A til C, der fremstilles i eksempel 1 til 3, indeholder 763 mg CCL pr. gram.
35 18 DK 170922 B1
Eksempel 4
Sammensætning % vægt/vægt
Cefaclor 46,6
Lactose 29,5 5 Majsstivelse 19,9
Kartoffelstivelse 1,6
Fugtighed 2,4 I alt 100 10
Til en blanding af 1275 g cefaclor, 808 g lactose og 618 g majsstivelse sattes 810 g 5% kartoffelstivelsespasta, blandingen æltedes og formuleredes til rent granulat D på samme måde som i eksempel 1.
15 Eksempel 5
Sammensætning % vægt/vægt
Cefaclor 46,6
Majsstivelse 45,3 L-HPC 3,9 20 HPC 1,9
Fugtighed 2,3 I alt 100 25 Til en blanding af 1125 g cefaclor, 1243 g majsstivelse og 94 g L- HPC sattes 560 g 8% vandig HPC. Blandingen æltedes og formuleredes til rent granulat E på samme måde som i eksempel 1.
Eksempel 6 30 Sammensætning % vægt/vægt
Cefaclor 46,6 D-mannitol 23,6
Majsstivelse 22,5 L-HPC 3,9 35 Methyl cel lul ose 25 cps 1,1
Fugtighed 2,3 I alt 100 19 DK 170922 B1
Til en blanding af 1125 g cefaclor, 570 g D-mannitol, 616 g majsstivelse og 94 g L-HPC sattes 560 g 5% vandig methyl cel lul ose (25 cps). Blandingen æltedes og formuleredes til rent granulat F på samme måde som i eksempel 1.
5 De rene granulater D til F, der fremstilles i eksempel 4 til 6 indeholder 466 mg CCL pr. gram.
Eksempel 7
Sammensætning % væqt/vægt 10 Cefaclor 63,4
Saccharose 34,4 "Macrogol 6000" 0,7 HPC 0,7
Fugtighed 0,8 15 __ I alt 100
En vandig opløsning (en blanding af 1220 g 2% vandig "Macrogol" og 1220 g 2% vandig HPC) sprøjtedes på en blanding af 2250 g cefaclor og 20 1220 g saccharose og tørredes i et granuleringsanlæg med fluidiseret leje. Sprøjtningen og tørringen gentoges .til frembringelse af kugleformede perler. Perlerne, som passerede sigte 0,55 mm, men ikke 0,25 mm, betegnes perler G.
Perlerne G indeholder 634 mg CCL pr. gram.
25
Eksempel 8
Sammensætning % vægt/vægt
Cefaclor 90,0
Krystallinsk cellulose 6,0 30 Methyl cellulose 2,0
Fugtighed 2,0 I alt 100 35 Til en blanding af 900 g cefaclor og 60 g krystallinsk cellulose, som roteredes i en hurtigt gående blander, sprøjtedes 400 g 2% vandig methyl cel lul ose (25 cps) til frembringelse af kugleformede perler.
Perlerne tørredes i 60 minutter ved 50*C med et tørreanlæg af 20 DK 170922 B1 gennemstrømningstype og udsigtedes til en størrelse mellem 0,15 og 0,60 mm som perler H.
Perlerne H indeholder 900 mg CCL pr. gram.
5 Eksempel 9
Sammensætning % væot/vægt HPMCP 5,812
Hvid shellak 0,646
Glycerinfedtsyreester 2,153 10 Talkum 5,389
Ethanol 52,3
Diehl ormethan 33,7 I alt 100 15
En overtræksopløsning af den ovenfor angivne sammensætning fremstilledes. Til 1000 g rent granulat A fremstillet i eksempel 1 og anbragt på en overtrækspande på 40 cm i diameter sprøjtedes 3570 g af opløsningen på konventionel måde til frembringelse af langsomt frigjort 20 granulat A-l. De rene granulater B, C, D, E og F fra eksempel 2 til 6 behandledes på samme måde som ovenfor, hvorved langsomt frigjort granulat B-l, C-l, D-l, E-l og F-1, respektivt, frembragtes.
De langsomt frigjorte granulater A-l til C-l indeholder 526 mg og D-l til F-l 321 mg CCL pr. gram.
25
Eksempel 10
Sammensætning % væqt/væat "Eudragit® L100" 5,812
Hvid shellak 0,646 30 Glycerinfedtsyreester 2,153
Talkum 5,389
Ethanol 86,0 I alt 100 35
Den ovenfor identificerede overtræksopløsning fremstilledes. På samme måde som i eksempel 9 sprøjtedes 3570 g af den ovenfor identificerede overtræksopløsning på de i eksempel 1 til 6 fremstillede 21 DK 170922 B1 rene granulater A, B, C, D, E og F, hvorved de langsomt frigjorte granulater A-2, B-2, C-2, D-2, E-2 og F-2, respektivt, frembragtes.
De langsomt frigjorte granulater A-2 til C-2 indeholder 526 mg og D-2 til F-2 321 mg cefaclor pr. gram.
5
Eksempel 11
Sammensætning % væqt/væqt "Eudragit® S100" 5,812
Hvid shellak 0,646 10 Glycerinfedtsyreester 2,153
Talkum 5,389
Ethanol 86,0 I alt 100 15
Den ovenfor identificerede overtræksopløsning fremstilledes. På samme måde som i eksempel 9 sprøjtedes 3570 g af den ovenfor identificerede overtræksopløsning på de i eksempel 1 til 6 fremstillede rene granulater A, B, C, D, E og F, hvorved de langsomt frigjorte granulater A-20 3, B-3, C-3, D-3, E-3 og F-3, respektivt, frembragtes.
De langsomt frigjorte granulater A-3 til C-3 indeholder 526 mg og D-3 til F-3 321 mg cefaclor pr. gram.
Eksempel 12 25 Sammensætning % væqt/væqt "Eudragit® L30D" 47,2 "Macrogol 6000" 1,4
Talkum 4,2
Renset vand 47,2 30 _ I alt 100
Den ovenfor identificerede overtræksopløsning fremstilledes. På 1000 g af hver af de i eksempel 1 til 6 fremstillede rene granulater A, 35 B, C, D, E og F, sprøjtedes 2400 g af opløsningen ved hjælp af en overtræksmaskine med fluidiseret leje, hvorved de langsomt frigjorte granulater A-4, B-4, C-4, D-4, E-4 og F-4, respektivt, frembragtes.
De langsomt frigjorte granulater A-4 til C-4 indeholder 526 mg 22 DK 170922 B1 og D-4 til F-4 321 mg cefaclor pr. gram.
Eksempel 13
Sammensætning % vægt/vægt 5 Cefaclor 10,0 HPC 6,7
Lactose 3,3
Renset vand 80,0 10 I alt 100 På 1000 g af det i eksempel 10 fremstillede langsomt frigjorte granulat A-l sprøjtedes 3690 g af den i henhold til ovenstående forskrift fremstillede suspension som et hurtigt frigjort lag på konventionel måde 15 ved hjælp af en overtræksmaskine med fluidiseret leje til frembringelse af flerlagsgranulat (I).
Forholdet mellem CCL i den hurtigt frigjorte del af fieriagsgranu-latet (I) og i den langsomt frigjorte del er 4:6 , hvor granulat (I) indeholder 516 mg CCL pr. gram.
20
Eksempel 14 På konventionel måde sprøjtedes 3970 g af den i eksempel 10 fremstillede overtræksopløsning på 1000 g af de i eksempel 7 fremstillede rene perler G ved hjælp af en overtræksmaskine med fluidiseret leje til 25 frembringelse af langsomt frigjorte perler J. Perlerne J indeholder 423 mg CCL pr. gram.
Eksempel 15 På konventionel måde sprøjtedes 3970 g af den i eksempel 10 frem-30 stillede overtræksopløsning på 1000 g af de i eksempel 8 fremstillede rene perler H ved hjælp af en overtræksmaskine med fluidiseret leje til frembringelse af langsomt frigjorte perler K. Perlerne K indeholder 600 mg CCL pr. gram.
35 Eksempel 16 Både de hurtigt frigjorte og de langsomt frigjorte granulater pakkedes i strimmel pakninger (i det følgende betegnet SP) i de nedenfor viste kombinationer til frembringelse af blandede formuleringer. Forholdet 23 DK 170922 B1 mellem indholdet af CCL i den hurtigt frigjorte del og i den langsomt frigjorte del er 4:6 , og indholdet af CCL pr. pakning er 375 mg. Mængden og kombinationen af granulater, som pakkedes i én pakke var som følger: 5 1) 196 mg granulat B og 428 mg granulat A-l.
2) 322 mg granulat D og 428 mg granulat B-3.
3) 322 mg granulat F og 428 mg granulat C-2.
4) 196 mg granulat C og 700 mg granulat D-4.
5) 322 mg granulat E og 700 mg granulat F-2.
10 Der fremstilledes således fem typer blandet granulat (SP).
Eksempel 17 Følgende hurtigt frigjorte og langsomt frigjorte formuleringer fyldtes i en kapsel af hård type til frembringelse af seks forskellige 15 typer kapsler med længevirkende CCL.
Forholdet mellem indholdet af CCL i de hurtigt frigjorte dele og de langsomt frigjorte dele er 3,5:6,5 efter styrke, og indholdet af CCL pr.
kapsel er 187,5 mg.
Vægten og typen af granulat eller perler i hver kapsel var som 20 følger: 1) 86 mg granulat A og 232 mg granulat A-3.
2) 86 mg granulat C og 232 mg granulat B-l.
3) 141 mg granulat E og 232 mg granulat C-2.
4) 141 mg granulat D og 232 mg granulat C-4.
25 5) 103 mg perler G og 288 mg perler J.
6) 73 mg perler H og 203 mg perler K.
Eksempel 18
Ved at følge de i eksempel 17 viste procedurer fremstilledes 30 kapsel formulering af længevirkende CCL indeholdende 187,5 mg CCL pr. kapsel. Forholdet mellem CCL i de hurtigt frigjorte dele og de langsomt frigjorte dele er 4:6 efter styrke.
1) 161 mg granulat F og 214 mg granulat B-3.
2) 98 mg granulat A og 350 mg granulat D-l.
35 3) 98 mg granulat B og 214 mg granulat A-4.
4) 98 mg granulat C og 214 mg granulat C-2.
5) 83 mg perler H og 266 mg perler J.
Der fremstilledes således fem forskellige typer kapsler.
Claims (11)
1. Cefaclorformulering med langvarig virkning, KENDETEGNET ved, AT den omfatter en hurtigt frigjort og en langsomt frigjort cefaclorkom-ponent i et indbyrdes forhold på ca. 4:6 efter cefaclorstyrke, hvor førstnævnte komponent er formuleret til hurtigt at give et maksimalt blodniveau af cefaclor og sidstnævnte inden for et tidsrum på 3 til 7 20 timer efter administreringen.
2. Cefaclorformulering ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT den langsomt frigjorte cefaclorkomponent indeholder mindst ét additiv udvalgt blandt sukkere, sukkeralkoholer, stivelser og celluloser. 25
3. Cefaclorformulering ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, AT additivet er mindst ét af følgende: lactose, saccharose, D-mannitol, majsstivelse, hvedestivelse og hydroxypropylcellulose med lav substitutionsgrad. 30
4. Cefaclorformulering ifølge krav 2 eller 3, KENDETEGNET ved, AT additivet er indeholdt i den langsomt frigjorte komponent i en mængde på op til 75 vægtprocent.
5. Cefaclorformulering ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 4, KENDETEGNET ved, AT den langsomt frigjorte komponent er overtrukket med en enterisk overtræksfilm, som er opløselig i et pH-interval fra 5,0 til 7,0. DK 170922 B1
6. Cefaclorformulering ifølge krav 5, KENDETEGNET ved, AT den en-teriske overtræksfilm er opløselig i et pH-interval fra 5,5 til 6,5.
7. Cefaclorformulering ifølge krav 5 eller 6, KENDETEGNET ved, AT den enteriske overtræksfilm er opbygget af copolymere af methacrylsyre og alkylmethacrylater.
8. Cefaclorformulering ifølge et hvilket som helst af kravene 1 10 til 7, KENDETEGNET ved, AT den langsomt frigjorte komponent er i form af mi krokapsl er, filmovertrukket fint granulat, filmovertrukket granulat eller filmovertrukne perler.
9. Cefaclorformulering ifølge et hvilket som helst af kravene 1 15 til 8, KENDETEGNET ved, AT den er en flerlagsformulering, hvor den langsomt frigjorte komponent af cefaclor er dækket med den hurtigt frigjorte komponent.
10. Cefaclorformulering ifølge et hvilket som helst af kravene 1 20 til 9, KENDETEGNET ved, AT den er en blandet formulering, som er fremstillet ved sammenblanding af den langsomt frigjorte komponent af cefaclor med den hurtigt frigjorte komponent.
11. Cefaclorformulering ifølge krav 9 eller 10, KENDETEGNET ved, AT 25 den er i form af kapsler fyldt med flerlagsformuleringen eller den blandede formulering. Shjionogi & Co., Ltd. ved TH 0STENFELD PATENTBUREAU A/S København, den 28. december 1995 35
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58108289A JPS601128A (ja) | 1983-06-15 | 1983-06-15 | 作用持続型セフアクロル製剤 |
JP10828983 | 1983-06-15 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK291884D0 DK291884D0 (da) | 1984-06-14 |
DK170922B1 true DK170922B1 (da) | 1996-03-18 |
Family
ID=14480890
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK291884A DK170922B1 (da) | 1983-06-15 | 1984-06-14 | Cefaclorformulering med langvarig virkning |
DK291884D DK291884A (da) | 1983-06-15 | 1984-06-14 | Cefaclorformulering med langvarig virkning |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK291884D DK291884A (da) | 1983-06-15 | 1984-06-14 | Cefaclorformulering med langvarig virkning |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4713247A (da) |
EP (1) | EP0129382B1 (da) |
JP (1) | JPS601128A (da) |
KR (1) | KR910004573B1 (da) |
AT (1) | ATE56869T1 (da) |
AU (1) | AU568654B2 (da) |
BG (1) | BG60261B2 (da) |
CA (1) | CA1213218A (da) |
DD (1) | DD216163A5 (da) |
DE (1) | DE3483282D1 (da) |
DK (2) | DK170922B1 (da) |
ES (1) | ES533901A0 (da) |
FI (1) | FI84556C (da) |
GB (1) | GB2141342B (da) |
GR (1) | GR81598B (da) |
HU (1) | HU193434B (da) |
IE (1) | IE58278B1 (da) |
IL (1) | IL72083A (da) |
NZ (1) | NZ208345A (da) |
PH (1) | PH19902A (da) |
PT (1) | PT78699B (da) |
RO (1) | RO88924A (da) |
ZA (1) | ZA844357B (da) |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5229132A (en) * | 1985-02-22 | 1993-07-20 | Grimberg Georges Serge | Non-absorbable gastrointestinal medicament provided for treating the two levels of the digestive tract at the same time |
JPS61210025A (ja) * | 1985-03-14 | 1986-09-18 | Teisan Seiyaku Kk | 安定化された抗生物質複合顆粒製剤 |
JPS62226926A (ja) * | 1986-03-27 | 1987-10-05 | Teisan Seiyaku Kk | 持続性複合顆粒剤 |
AU591248B2 (en) * | 1986-03-27 | 1989-11-30 | Kinaform Technology, Inc. | Sustained-release pharaceutical preparation |
JPH0714863B2 (ja) * | 1986-06-02 | 1995-02-22 | 忠生 白石 | 時差溶解性の入浴剤 |
IL85538A (en) * | 1987-02-27 | 1991-09-16 | Lilly Co Eli | Sustained release matrix tablet formulations containing hydrophilic and enteric polymers |
US4968508A (en) * | 1987-02-27 | 1990-11-06 | Eli Lilly And Company | Sustained release matrix |
BE1002079A4 (fr) * | 1988-07-01 | 1990-06-19 | S M B Lab | Composition pharmaceutique d'erythromycine a liberation prolongee, sa preparation et son utilisation. |
US5133974A (en) * | 1989-05-05 | 1992-07-28 | Kv Pharmaceutical Company | Extended release pharmaceutical formulations |
US5122384A (en) * | 1989-05-05 | 1992-06-16 | Kv Pharmaceutical Company | Oral once-per-day organic nitrate formulation which does not induce tolerance |
AU8219191A (en) * | 1990-06-14 | 1992-01-07 | Kalmo Enterprises, Inc. | Stable aqueous drug suspensions |
GB9318641D0 (en) * | 1993-09-08 | 1993-10-27 | Edko Trading Representation | Compositions |
ES2079327B1 (es) * | 1994-12-13 | 1996-08-01 | Lilly Sa | Formulaciones farmaceuticas de cefaclor. |
AU5107496A (en) * | 1996-03-13 | 1997-10-01 | Labtec Gesellschaft Fur Technologische Forschung Und Entwicklung Mbh | Medicament preparation for angiotensin converting enzyme (ace)-inhibitors |
US5948440A (en) * | 1997-12-17 | 1999-09-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Modified release matrix formulation of cefaclor and cephalexin |
ZA98728B (en) * | 1998-01-29 | 1998-10-28 | Ranbaxy Lab Ltd | Modified release matrix formulations of cefactor and cephalexin |
KR100296413B1 (ko) * | 1998-04-01 | 2001-11-14 | 김선진 | 세파클러함유서방성정제 |
EP1191924A4 (en) | 1999-04-06 | 2005-02-09 | Pharmaquest Ltd | PHARMACEUTICAL PHARMACEUTICAL FORM FOR PULSED ADMINISTRATION OF (D-THREO) METHYLPHENIDATE AND ANOTHER CNS STIMULATING SUBSTANCE |
US20030170181A1 (en) * | 1999-04-06 | 2003-09-11 | Midha Kamal K. | Method for preventing abuse of methylphenidate |
EP1180022A4 (en) * | 1999-05-14 | 2004-01-07 | Lilly Co Eli | PROCESS FOR THE MASS PRODUCTION OF PHARMACEUTICAL MATERIAL WITH UNIFORM SOLUBILITY |
US6596307B1 (en) | 1999-06-15 | 2003-07-22 | Eli Lilly And Company | Process for preparing pharmaceutical bulk material having uniform dissolution |
AU2001239838A1 (en) * | 2000-02-24 | 2001-09-03 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Therapeutic product, use and formulation thereof |
AU3984101A (en) * | 2000-02-24 | 2001-09-03 | Advanced Pharma Inc | Antibiotic and antifungal compositions |
AU2001239869B2 (en) * | 2000-02-24 | 2005-12-15 | Shionogi, Inc. | Antibiotic composition with inhibitor |
US7025989B2 (en) * | 2000-02-24 | 2006-04-11 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Multiple-delayed released antibiotic product, use and formulation thereof |
US6991807B2 (en) * | 2000-02-24 | 2006-01-31 | Advancis Pharmaceutical, Corp. | Antibiotic composition |
JP2004520358A (ja) * | 2001-01-18 | 2004-07-08 | ナトコ ファーマ リミテッド | 改良された治療効能を有するβ−ラクタム抗生物質を含む徐放性薬剤組成物 |
EP1487414A4 (en) * | 2002-03-07 | 2007-12-12 | Advancis Pharmaceutical Corp | ANTIBIOTIC COMPOSITION |
WO2003094899A1 (es) * | 2002-05-09 | 2003-11-20 | Diffucap-Chemobras Química E Farmacéutica, Ltda. | Nuevo procedimiento para la preparacion de composiciones de liberacion programada conteniendo (s) -1- [n-[1-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]-l-alanyl]-l-proline, y al producto obtenido por dicho procedimiento |
CA2533178C (en) * | 2003-07-21 | 2014-03-11 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
EP1648418A4 (en) * | 2003-07-21 | 2011-11-16 | Middlebrook Pharmaceuticals Inc | ANTIBIOTIC PRODUCT, ITS USE AND FORMULATION |
EP1648407A4 (en) * | 2003-07-21 | 2011-08-31 | Middlebrook Pharmaceuticals Inc | ANTIBIOTIC PRODUCT, CORRESPONDING USE AND FORMULATION |
EP1653924A4 (en) * | 2003-08-12 | 2009-09-09 | Middlebrook Pharmaceuticals In | ANTIBIOTICS, USE AND FORMULATION ASSOCIATED |
EP1658034A4 (en) * | 2003-08-29 | 2011-06-22 | Middlebrook Pharmaceuticals Inc | ANTIBIOTIC PRODUCT, ITS USE AND FORMULATION |
WO2005027877A1 (en) * | 2003-09-15 | 2005-03-31 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
WO2005030178A1 (en) * | 2003-09-30 | 2005-04-07 | Lupin Ltd. | Extended release formulation of beta-lactam antibiotics |
US20080069870A1 (en) * | 2005-04-12 | 2008-03-20 | Elan Corporation Pic | Controlled Release Compositions Comprising a Cephalosporin for the Treatment of a Bacterial Infection |
US20060287212A1 (en) * | 2005-06-02 | 2006-12-21 | Novozymes A/S | Blends of inactive particles and active particles |
WO2006128469A2 (en) | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Novozymes A/S | Blends of inactive particles and active particles |
EP2391355B1 (en) | 2009-05-19 | 2017-01-18 | Celgene Corporation | Formulations of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione |
EP2793888A4 (en) * | 2011-12-19 | 2015-10-28 | Salix Pharmaceuticals Ltd | METHOD FOR TREATING AND PREVENTING OPIOID-INDUCED CREATION WITH ORAL COMPOUNDS FROM METHYL NALTREXONE |
CA2936740C (en) | 2014-10-31 | 2017-10-10 | Purdue Pharma | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
CN104688701A (zh) * | 2015-03-20 | 2015-06-10 | 江苏亚邦强生药业有限公司 | 一种头孢克洛片剂及其制备方法 |
US10722473B2 (en) | 2018-11-19 | 2020-07-28 | Purdue Pharma L.P. | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
CN110408670A (zh) * | 2019-08-19 | 2019-11-05 | 苏州盛达药业有限公司 | 一种酶催化合成头孢克洛的方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2738303A (en) * | 1952-07-18 | 1956-03-13 | Smith Kline French Lab | Sympathomimetic preparation |
US3906086A (en) * | 1971-07-19 | 1975-09-16 | Richard G Powers | Timed-release aspirin |
JPS52139713A (en) * | 1976-05-13 | 1977-11-21 | Shionogi & Co Ltd | Sustained release cefalexin preparations |
US4250166A (en) * | 1977-05-27 | 1981-02-10 | Shionogi & Co., Ltd. | Long acting preparation of cefalexin for effective treatments of bacterial infection sensitive to cefalexin |
GR74995B (da) * | 1980-08-27 | 1984-07-12 | Ciba Geigy Ag | |
JPS5826816A (ja) * | 1981-08-11 | 1983-02-17 | Teisan Seiyaku Kk | 球形顆粒からなる持続性複合顆粒剤 |
-
1983
- 1983-06-15 JP JP58108289A patent/JPS601128A/ja active Granted
-
1984
- 1984-05-30 US US06/615,242 patent/US4713247A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-05-31 NZ NZ208345A patent/NZ208345A/en unknown
- 1984-06-04 GR GR74913A patent/GR81598B/el unknown
- 1984-06-06 PT PT78699A patent/PT78699B/pt unknown
- 1984-06-08 DE DE8484303908T patent/DE3483282D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-06-08 ZA ZA844357A patent/ZA844357B/xx unknown
- 1984-06-08 EP EP84303908A patent/EP0129382B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-06-08 GB GB08414633A patent/GB2141342B/en not_active Expired
- 1984-06-08 AT AT84303908T patent/ATE56869T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-08 IE IE144484A patent/IE58278B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-06-11 PH PH30800A patent/PH19902A/en unknown
- 1984-06-13 IL IL72083A patent/IL72083A/xx unknown
- 1984-06-13 FI FI842406A patent/FI84556C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-06-13 BG BG65844A patent/BG60261B2/xx unknown
- 1984-06-13 RO RO84114861A patent/RO88924A/ro unknown
- 1984-06-14 HU HU842312A patent/HU193434B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-06-14 DK DK291884A patent/DK170922B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-06-14 DK DK291884D patent/DK291884A/da unknown
- 1984-06-15 CA CA000456659A patent/CA1213218A/en not_active Expired
- 1984-06-15 AU AU29418/84A patent/AU568654B2/en not_active Ceased
- 1984-06-15 KR KR1019840003359A patent/KR910004573B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-06-15 ES ES533901A patent/ES533901A0/es active Granted
- 1984-06-15 DD DD84264197A patent/DD216163A5/de unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK170922B1 (da) | Cefaclorformulering med langvarig virkning | |
TW576743B (en) | Extended release formulations of erythromycin derivatives | |
RU2201754C2 (ru) | Фармацевтический состав, способ его получения, способ лечения психотических состояний и гиперактивности | |
US4250166A (en) | Long acting preparation of cefalexin for effective treatments of bacterial infection sensitive to cefalexin | |
NZ201008A (en) | Oral preparations containing dipyridamole and at least 5 molar equivalents of orally acceptable acidic excipient | |
CZ455990A3 (en) | Pharmaceutical application system and process for producing thereof | |
PL188834B1 (pl) | Farmaceutyczne formulacje zawierające tramadol lub jego fizjologicznie akceptowane sole oraz sposóbwytwarzania tych formulacji | |
PH27176A (en) | Pharmaceutical compositions containing dipyridamole or mopidamole and O-acetylsalicyclic acid or the physiologically acceptable salts thereof | |
RO116997B1 (ro) | Procedeu pentru prepararea unei formulări de tabletă | |
JP2003502359A (ja) | 新規製剤 | |
HU197211B (en) | Process for producing pharmaceutical composition containing l-dopa as active component coated with coating for regulating release of the active components | |
CN103118666A (zh) | 含有利福昔明的药物制剂、制备其的方法和治疗肠疾病的方法 | |
EP1154762B1 (en) | Pharmaceutical capsule compositions containing loratadine and pseudoephedrine | |
EP0418597A2 (en) | Controlled release carbonic anhydrase inhibitor containing pharmaceutical compositions from spherical granules in capsule oral dosage unit form | |
AU9348498A (en) | Drug formulation having controlled release of active compound | |
US20230218626A1 (en) | Methods and compositions to support the growth or maintenance of oxygen-sensitive bacteria in the gastrointestinal tract | |
CZ287563B6 (en) | Pharmaceutical preparations for treating hyperglycemia | |
AU668267B2 (en) | Method for preventing and treating disturbances of intestinal mucous membrane | |
US5091191A (en) | Pharmaceutical composition with improved dissolution property | |
CN112057429B (zh) | 雷西纳德控释药物组合物 | |
CN102397278A (zh) | 一种抗高血压药物组合物 | |
US3476858A (en) | Diuretic combinations of hydrochlorothiazide and ethacrynic acid | |
JP2022518678A (ja) | 炎症性腸疾患の処置のための治療用配合物及び組成物 | |
CZ20004698A3 (cs) | Lék pro podporu skončení nebo omezení kouření nebo prevence recidivy kouření | |
KR100212960B1 (ko) | 경구용 복합제제 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B1 | Patent granted (law 1993) | ||
PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |