FI84556B - Foerfarande foer framstaellning av en formulation av kefaklor med laong verkan. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en formulation av kefaklor med laong verkan. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84556B FI84556B FI842406A FI842406A FI84556B FI 84556 B FI84556 B FI 84556B FI 842406 A FI842406 A FI 842406A FI 842406 A FI842406 A FI 842406A FI 84556 B FI84556 B FI 84556B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ccl
- granules
- enteric
- release
- component
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 51
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 23
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 17
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 15
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 10
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 8
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 8
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 5
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 claims description 3
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 claims 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 claims 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims 1
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 abstract description 13
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 abstract description 11
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 88
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 28
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 17
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 16
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 15
- WKJGTOYAEQDNIA-IOOZKYRYSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 WKJGTOYAEQDNIA-IOOZKYRYSA-N 0.000 description 14
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 14
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 12
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 8
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 6
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 6
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 5
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 4
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- -1 glycerol fatty acid ester Chemical class 0.000 description 3
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 3
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 3
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 3
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 3
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229940106052 methylcellulose (25 cps) Drugs 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 101100439211 Caenorhabditis elegans cex-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102220570135 Histone PARylation factor 1_L30D_mutation Human genes 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000011805 ball Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000012136 culture method Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002289 effect on microbe Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012520 frozen sample Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940090589 keflex Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940127249 oral antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 229940124588 oral cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 208000009305 pseudorabies Diseases 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
84556 :
Menetelmä kefaklorin pitkävaikutteisen tuotemuodon valmistamiseksi
Keksinnön ala 5 Tämä keksintö kuuluu lääkevalmisteiden alaan ja aikaan saa kefalosporiini-tyyppisen antibiootin, kefaklorin [3-kloori-7-D-(2-fenyyliglysiiniamido)-3-kefeemi-4-karboksyy- | lihappo-monohydraatti] (tämän jälkeen CCL), suun kautta annettavia, pitkävaikutteisia tuotemuotoja.
10
Tekniikan taso CCL kehitettiin U.S.Atssa suun kautta annettavaksi kefalosporiiniantibiootiksi, jolla on laajempi spektri ja 2-8 kertaa suurempi aktiivisuus kuin analogisella kefalek-15 siinilla (tämän jälkeen CEX) in vitro antimikrobisessa 1 kokeessa. Antibioottista CCL:ää tavallisesti on käytetty ! erilaisten tartuntojen hoidossa, koska sillä on tehokkaampi j bakteereja tappava vaikutus kuin CEX:llä ja se on erittäin tehokas kliinisessä käytössä. Nykyään markkinoitua CCL:n 20 tuotemuotoa täytyy kuitenkin antaa 3 kertaa vuorokaudessa, ts. 8 tunnin välein. Antamisaika ei riipu välttämättä tavallisesta ateria-ajasta ja tällaiset epäedullisuudet halutaan luonnollisesti poistaa. L-Keflex (Lillyn pitkävaikutteisen CEX-tuotemuodon tavaramerkki) on antibioottien 25 tyypillinen pitkävaikutteinen suun kautta annettava tuotemuoto, jota on markkinoitu [esitetty U.S. patentissa 4 250 166 (japanilainen patenttijulkaisu 55-47611)].
Piirustusten lyhyt selostus 30 Kuvio 1 esittää keskimääräisen veren tason ajasta riippuvia käyriä, kun CCL ja CEX annettiin 250 mg:n yhtenä annoksena eräille vapaaehtoisille paastoamisen jälkeen. Ordinaatta- ja abskissa-akselit ilmaisevat vastaavasti rohtojen konsentraatioita (μς/ιηΐ) ja aikaa (tunteja) .
35 Vastaava esitys a tai b kuviossa 2 esittävät konsent- raatioiden eroja (ordinaatta) ja ajanjaksoa (abskissa), jotka tarvittiin Escherichia coli NIH JC2:n ja Escherichia i 2 84556 coli No 29:n 99 %:n sterilointia varten CEX ja CCL välillä.
Kuvio 3 esittää elinkykyisten solujen käyriä ajan suhteen siinä tapauksessa, että simuloidulla veren CCL 5 tasolla, vastaten pitkävaikutteisen CCL tuotemuodon vastaavaa yhdistelmäsuhdetta (nopea:hidas) oli vaikutusta Staphylococcus aureus No 1037:n elinkykyisten solujen lukumäärään viljelyaineessa. Ordinaatta- ja abskissa-akselit ilmaisevat elinkykyisten solujen lukumäärää 10 vastaavasti koemikro-organismin istutekokoon ja aikaan 1 (tunteja) nähden.
Vastaavat esitykset a-e kuviossa 4 esittävät elinkykyisten solujen lukumäärän käyriä ajan suhteen vastaavalla yhdistelmäsuhteella, koskien Staphylococcus aureus No 1021, 15 Staphylococcus aureus No 6, Escherichia coli ES-80,
Escherichia coli ES-68, Escherichia coli ES-69, samoin kuin kuviossa 3. Ordinaatta- ja abskissa-akselit ilmaisevat vastaavasti elinkykyisten solujen lukumäärää koemikro-organismien istutekoon ja ajan (tunteja) suhteen.
20
Keksinnön ja erään edullisen sovellutusmuodon selostus Tämä keksintö kohdistuu CCL:n pitkävaikutteiseen tuotemuotoon (tämän jälkeen pitkävaikutteinen CCL) ja erityisesti se kohdistuu pitkävaikutteiseen CCL:ään, joka 25 käsittää CCL:n nopeasti vapauttavan komponentin ja hitaasti vapauttavan komponentin, jolloin edellinen komponentti on formuloitu vapauttamaan aktiivisen aineosan välittömästi antamisen jälkeen ja jälkimmäinen on formuloitu kalvopääl-lysteisiksi tuotemuodoiksi, jotka on peitetty enteerisellä 30 päällystyskalvolla, joka on liukoinen pH:ssa 5,0 - 7,0, sopivimmin 5,5 - 6,5.
Kuten edellä on mainittu, CCL:n tavallinen tuotemuoto vaatii antamisen joka 8 tunnin jälkeen parhaan tehokkuuden saamiseksi. Kuitenkin tavallisesti annetaan jokaisen ate-35 rian jälkeen, koska annot täsmälleen 8 tunnin välein ovat käytännöllisesti epämukavia.
Monissa tapauksissa normaaliateriat, kolme kertaa päi- 84556 3 vässä, nautitaan tavallisesti mieluummin päiväsaikaan. Sen vuoksi on noin 12 tunnin väliaika ilta-ateriasta (illallinen) seuraavaan aamuateriaan (aamiainen). Lisäksi tällainen joka 8 tunnin jälkeinen anto, riippumatta jokaisesta 5 ateria-ajasta, aiheuttaa häiriötä avohoitopotilaille, koska heidän täytyy pitää mielessä antamisen tarkka aika ilman laiminlyöntiä.
Potilaille, joilla on infektioiden lievä tai kohtalainen tapaus, ja joille pääasiallisesti CCL:n tavallista tuote-10 muotoa on annettu, halutaan järjestää CCL:n erikoistuote- muoto, jonka annon taajuus on lyhyempi niin, että he voivat ottaa rohdosta turvallisesti ennalta määrättynä aikana, sillä heidän ei tarvitse aina mennä sairaalaan ja he usein ottavat tuotemuodon koulussa tai toimistoissa.
15 Tämän keksijät ovat yrittäneet kehittää CCL:n erikois- tuotemuodon tekniikoilla lääkevalmistetta varten, jolla vältetään annon laiminlyönti ja joka voidaan ottaa yhdenmukaisin aikavälein ja joka antaa saman kliinisen tehokkuuden samalla päivittäisellä annoksella kuin tavallinen tuotemuo-20 to. Tämä keksintö perustuu näihin huomioihin. Toisella tavalla sanoen, ottaen huomioon sen tosiasian, että useimmat ihmiset nauttivat aamiaisen ja illallisen noin 12 tunnin välein, on luonnollisesti sopivaa ottaa rohdos kahdesti päivässä aamiaisen ja illallisen jälkeen.
25 Tällä tavalla pidetään parempana säätää annon edelly tystä, ts. ottaa rohdos aamiaisen ja illallisen jälkeen ja tasaisin aikavälein, antamisen laiminlyönnin välttämiseksi ja antamisen viivästyksen aiheuttaman kliinisen tehokkuuden vähentämiseksi. Lisäksi hankaluus, joka on aiheutunut 30 potilaalle, jonka on aina kannettava rohdoksia, kun hän menee ulos, voidaan välttää.
Keksijät ovat tutkineet CCL:n hajaantumista (veren taso) ja in vitro bakteerinvastaista aktiivisuutta.
Kuvio l esittää veren tasoja aikakäyriin nähden, kun CCL 35 tai CEX annetaan yhtenä 250 mg:n annoksena eräille vapaaeh toisille paastoamisen jälkeen (kokeiden yksityiskohtia selitetään jäljempänä). Molempien rohtojen absorptio ja . 84556 4 erittyminen muistuttavat toisiaan käyrien muodossa, mutta suurin veren taso on alhaisempi ja puoliintumisaika lyhyempi CCL:llä kuin CEX:llä.
Lisäksi CCL:n bakteereja tappavia tehoja verrattiin 5 CEX:n tehoihin seuraavilla in vitro kokeilla (kokeiden yksityiskohtia selitetään jäljempänä). CCL:n ja CEX:n konsentraatiot ja aika, joka tarvitaan istutekoon 99 %:n sterilointia varten, mitattiin (kuvio 2, taulukko 2). Kuten kokeen tuloksista nähdään, CEX tarvitsee ainakin yhden MIC 10 (CEX:n konsentraatio vastaa MIC) istutekoon pienentämiseksi 99 %. Päinvastoin, se steriloi mikro-organismin 99 %:sesti vieläpä \ MIC:llä lyhyemmässä ajassa kuin CEX.
Kuten edellä on mainittu, vahvistettiin oikeaksi, että CCL:n ominaispiirteet olivat aivan erilaiset kuin CEX:n 15 ominaispiirteet, mitä tulee sterilointiin tarvittavaan konsentraatioon ja aikaan sekä absorptioon ja eritykseen.
Keksijät yrittävät käyttää tuotemuotoa, joka sisältää nopeasti vapauttavia osia ja hitaasti vapauttavia osia CCL:n veren tason ylläpitämiseksi tietyn tason yläpuolella 20 pitkän ajan ja keksivät CCL:n nopeasti vapauttavan kom ponentin hitaasti vapauttavaan komponenttiin optimiyh-distelmäsuhteen (CCL:n kokonaismäärä tuotemuodossa on 375 mg voimakkuuden mukaan) seuraavilla tavoilla: 1. Valmistettiin itsenäisesti nopeasti vapauttava ja 25 hitaasti vapauttava komponentti.
2. Nopeasti vapauttavaa komponenttia (375 mg CCL) annettiin muutamille vapaaehtoisille 30 min aterian jälkeen. Keskimääräinen veren taso määrättiin todellisista arvoista.
30 3. Samalla tavalla kuin edellä kohdassa 2 testattiin hitaasti vapauttava komponentti (375 mg CCL).
4. Veren taso kummassakin yhdistelmäsuhteessa lasketaan tasasuhtaisesti edellä olevien kohtien 2 ja 3 tuloksista, jotka on esitetty nopeasti vapauttavan komponentin 35 hitaasti vapauttavaan komponenttiin integraalisuhteella CCL:n voimakkuuden mukaan suhteena 1:9 - 9:1.
5. Ajasta riippuvat veren tason muutokset kaikissa 5 84 5 56 yhdistelmissä (nopea:hidas = 10:0 - 0:10) simuloidaan viljelyaineessa, jossa mikro-organismit saatetaan kosketukseen CCL:n kanssa konsentraatioissa, jotka muuttuvat ajasta riippuvaisena ja sitten huomioidaan 5 elinkykyisten solujen lukumäärien muutokset. Edellä olevilla menettelyillä saadut tulokset on esitetty kuviossa 3.
Tässä kokeessa Staphylococcus aureus No. 1037 valittiin grampositiivisen bakteerin edustajaksi. Vastaavat kasvu- j 10 käyrät kuviossa esittävät samanlaista taipumusta, tarkoit- f taen: | a. elinkykyisten solujen vähenemisen määrää (ts. käyrien j kaltevuudet kohdalla A) ja b. kasvumäärää alaosan jälkeen (käyrien kaltevuudet 15 kohdalla 8), mutta huomattavia eroja huomattiin vastaa vien käyrien joukossa, tarkoittaen: i. aikaa, jona elinkykyisten solujen lukumäärän väheneminen alkoi, ii. aikaa, jona solut alkoivat elpyä ja 20 iii. elinkykyisten solujen lukumäärää solun elpymisen aikana.
Tässä yhteydessä oltiin selvillä, että 4:6 tuotemuoto (yhdistelmäsuhde CCL:n voimakkuuden mukaan) tyydytti edellä olevat kohdat i-iii.
25 CCL:n pitkävaikutteiset tuotemuodot tässä keksinnössä tarkoittavat niitä, jotka koostuvat nopeasti vapauttavista ja hitaasti vapauttavista osista ja säilyttävät CCL:n aktiivisuuden pidemmän ajan kuin mitä CCL:n tavallinen tuotemuoto tekee. Tämän keksinnön tarkoituksena on löytää 30 CCL:n optimiyhdistelmäsuhde näiden kahden komponentin välillä.
Keksintö on täsmällisesti ilmaistu patenttivaatimuksissa.
CCL: n pitkävaikutteinen tuotemuoto voidaan valmistaa 35 monikerroksiseksi tuotemuodoksi, joka sisältää nopeasti ja hitaasti vapauttavat osat tai seostuotemuodoksi, joka on kahden itsenäisesti valmistetun komponentin seos halutussa 6 84556 suhteessa. Lisäksi valmistettavat annosmuodot eivät ole erityisesti rajoitettu ja mitä tahansa muotoa voidaan käyttää keksinnön mukaan, mikäli se on tavallisessa muodossa suun kautta annettaville antibiooteille. Moniker-5 roksinen tuotemuoto voidaan muodostaa rakeiksi tai pieniksi palloiksi, jotka edelleen voidaan kapseloida kapseleiksi tai muodostaa tableteiksi tavallisella tavalla. Toisaalta seostuotemuotoon voi kuulua jauhe, pienet pallot, kapselit, tabletit ja sen tapaiset.
10 Tässä keksinnössä nopeasti vapauttava osa (eli kom ponentti) tarkoittaa CCL:n päällystämättömiä tuotemuotoja, joihin ei ole annettu mitään käsittelyä hidastusta varten eikä enteeristä päällystyskalvoa. Sen vuoksi nopeasti vapauttavana osana voi olla käsittelemätön CCL:n jauhe, 15 rakeet, pienet pallot tai tabletit, jotka on valmistettu tavallisella tavalla.
Hitaasti vapauttava osa (eli komponentti) tarkoittaa mikrokapseleita, jotka on valmistettu käsittelemättömästä CCL: n jauheesta kalvopäällystämällä tai päällystetyt 20 tuotemuodot, jotka on valmistettu edellä mainitun mukaan rakeista tai pienistä palloista. Hitaasti vapauttavalla osalla on tärkeä osa CCL:n hidastuksessa tässä keksinnössä. Hitaasti vapauttava osa (eli komponentti) voidaan valmistaa siten kuin jäljempänä selitetään yksityiskohtaisesti.
25 Koska CCL samoin kuin CEX absorboituvat pääasiassa ohutsuolen yläosassa, on välttämätöntä valmistaa hitaasti vapauttava osa siten, että se täydellisesti ja nopeasti vapauttaa CCL:n pH-alueella 5,0 - 7,0 CCL:n absorptionopeu-den lisäämiseksi. Lisäksi, koska hitaasti vapauttava osa on 30 formuloitu pitkävaikutteiseksi tuotemuodoksi yhdistelmänä nopeasti vapauttavan osan kanssa, on välttämätöntä hitaasti vapauttavan osan olla liukenematon happamassa väliaineessa, ts. mahassa. Tässä yhteydessä, edellä mainitut ongelmat ratkaistaan päällystämällä haluttu liukoinen komponentti 35 (paljas komponetti) enteerisellä päällystyskalvolla, joka on liukoinen pH-arvossa 5,0 - 7,0, sopivimmin 5,5 - 6,5. Lyhyesti sanoen, hitaasti vapauttava osa valmistetaan 7 84556 paljaasta komponentista tällaisella kalvolla päällystämällä.
Kantaja- ja täyteaineita, joita käytetään valmistettaessa tämän keksinnön mukainen hitaasti vapauttava osa, 5 voidaan käyttää määrässä aina 75 %, sopivimmin 15 - 50 paino-% hitaasti vapauttavan osan paljaan osan kokonaismäärästä, riippuen tavoitellusta annoksen muodosta. Koska CCL absorboituu hyvin ohutsuolen yläosaan, se voidaan formuloida mikrokapseleiksi, jotka on päällystetty kalvolla, joka 10 on liukoinen pH:ssa 5,0 - 7,0, sopivimmin pH:ssa 5,5 - 6,5 tunnetuilla menetelmillä mikrokapselointia varten ja lisäksi absorptionopeuden lisäämiseksi se voidaan formuloida jauheeksi sopivien lisäaineiden kanssa ja sitten mikrokapseleiksi edellä mainituilla menetelmillä.
15 Täyteaineisiin, joita käytetään edellä mainituissa määrissä, kuuluvat lisäaineet pulverin, rakeiden, pienien pallojen ja sen tapaisten valmistamiseksi, sellaiset kuin sakkaroosi ja laktoosi, D-mannitoli, vehnätärkkelys, maissitärkkelys ja heikosti substituoitu hydroksipropyy-20 liselluloosa (L-HPC). Yhtä tai useampaa valittua lisäai netta voidaan lisätä tuotemuotoon edellä mainitussa määrässä. Sopivimmin ottaen huomioon haluttu liukenemis-nopeus ja tuotemuodon stabiliteetti, on sopivaa käyttää ainakin yhtä lisäainetta, joka on valittu ryhmästä, johon 25 kuuluvat D-mannitoli, maissitärkkelys ja heikosti substitu oitu hydroksipropyyliselluloosa täyteaineina.
Lisäksi haluttaessa sopivia sideaineita yhdessä sopivien voiteluaineiden, hajotusaineiden, täyteaineiden ym. käytetään valmistettaessa jauhetta, hienoja rakeita, 30 rakeita ja pieniä palloja tavalliseen tapaan. Sideaineiden laatu ja lisättävä määrä täytyy määrätä huolellisesti, koska ne vaikuttavat paljon CCL:n liukenemisnopeuteen. Käytettyihin sideaineisiin kuuluvat metyyliselluloosa (MC) , HPC, L-HPC, HPMC, dekstriini, gelatiini, tärkkelys ja sen 35 tapaiset.
Tavallisesti on vaikea määritellä lisättävien sideaineiden määrä ja laatu, koska ne vaihtelevat annoksen muodon, 84556 8 tuotemuodon tiheyden ja käytettyjen täyteaineiden määrän ja laadun mukaan. Edullisempi on valmistaa paljas komponentti (päällystämätön hitaasti vapauttava osa) aktiivisen aineosan nopeasti vapauttamiseksi. Esimerkiksi, kun 5 vastaavasti D-mannitolia ja MC:tä käytetään täyteaineena ja sideaineena valmistettaessa paljaita rakeita märkägranuloi-mismenetelmällä, niitä lisätään tavallisesti vastaavasti määrissä 18 - 23 paino-% ja 0,9 - 1,3 paino-%.
Paljas komponentti, joka on valmistettu tällä tavalla, 10 päällystetään enteerisellä päällystyskalvolla, joka on liukoinen pH:ssa 5,0 - 7,0, sopivimmin 5,5 - 6,5 hitaasti vapauttavan komponentin saamiseksi. Yksityiskohtainen selostus päällystyskalvoa varten esitetään seuraavassa.
Tässä keksinnössä enteeriset päällystysaineet, joita 15 tavallisesti käytetään valmistettaessa enteerinen tuotemuo- to, levitetään paljaan komponentin päälle tavalliseen tapaan, tarkemmin määriteltynä, on sopivaa valmistaa päällystyskalvo voimakkaasti kestämään happoa, mutta nopeasti liukenemaan pH:ssa 5,0 - 7,0, sopivimmin 5,5 -20 6,5, CCL:n vaikutuksen pitkittämiseksi tämän keksinnön mukaisessa tuotemuodossa, koska CCL:n absorptio tapahtuu rajoitetussa paikassa.
Käytettyihin päällystysaineisiin kuuluvat ftaalihappo-selluloosa-asetaatti, hydroksipropyylimetyyliselluloosa-25 ftalaatti (HPMCP), polyvinyylialkoholiftalaatti, karboksi- metyylietyyliselluloosa, styreenin ja maleiinihapon kopolymeeri sekä metakryylihapon ja metyylimetakrylaatin kopolymeeri ja haluttaessa niitä voidaan käyttää sopivien pehmittimien ja/tai jatkeaineiden kanssa.
30 Näin valmistetut hitaasti vapauttavat komponentit yh distetään nopeasti vapauttavien komponenttien kanssa edellä mainitussa suhteessa, jolloin saadaan tämän keksinnön mukaisia CCL:n pitkävaikutteisia tuotemuotoja. Tässä keksinnössä nopeasti vapauttava komponentti tarkoittaa no-35 peasti vapauttavaa tuotemuotoa eli pitkävaikutteisen tuotemuodon osaa, joka on hyvin hienonnettu ja liukenee mahassa. Tätä komponenttia voidaan käyttää missä tahansa 84556 9 muodossa, esimerkiksi jauheena, hienoina rakeina, rakeina tai tabletteina, jotka valmistetaan sekoittamalla CCL sopivien täyteaineiden ja haluttaessa voiteluaineiden sekä sen tapaisten kanssa. Erityisesti nopeasti vapauttava 5 komponentti voi olla monikerroksisten rakeiden tai pienien pallojen osana, jotka valmistetaan suihkupäällystämällä nopeasti vapauttava komponentti edellä valmistetuksi hitaasti vapauttavaksi komponentiksi. Valmistettaessa monikerrostuotemuotoja nopeasti vapauttavana osana päällys-10 tettävän kerroksen paksuus täytyy arvioida, niin että nopeasti vapauttavan osan suhde hitaasti vapauttavaan osaan (CCL:n voimakkuus) on haluttu.
Tämän keksinnön mukainen CCL:n näin valmistettu pitkä-15 vaikutteinen tuotemuoto testattiin koskien eräitä mikro- organismeja tai sukuja (kuvio 4; koe 4) muita kuin niitä, jotka on mainittu aikaisemmin, samalla tavalla kuin kuviossa 3 (koe 3). Seurauksena vahvistettiin oikeaksi, että 4:6 tuotemuoto (CCL:n voimakkuuden mukaan), jonka 20 odotettiin olevan paras suhde, antoi tyydyttävät tulokset kaikissa edellä mainituissa kohdissa i-iii mikro-organismien kaikilla suvuilla. Toisin sanoen, niillä veren tasoilla, jotka on saatu CCL:n 4:6 tuotemuodolla, koemikro-organismit vähenivät nopeasti sekä tehokkaasti ja vaikutus 25 säilyy pitkän ajan.
Nämä tosiasiat todistavat, että tämän keksinnön mukainen tuotemuoto antaa riittävän kliinisen vaikutuksen pienemmällä toistuvalla annolla, ts. kahdesti päivässä, kuin tavallinen tuotemuoto tekee samalla päivittäisellä annok-30 sella. Itse asiassa todettiin, että tämän keksinnön mukaisen tuotemuodon kliininen tehokkuus oli verrattavissa tavalliseen tuotemuotoon tai parempi kuin tavallinen tuotemuoto, jota käytettiin kolme kertaa päivässä.
Tämän keksinnön mukaiset CCL:n pitkävaikutteiset 35 tuotemuodot lisäävät bakteereja tappavaa aktiivisuutta pitkävaikutteisella tehokkuudella ja ovat edullisia, ollen kätevästi ja yksinkertaisesti annettavissa, kuten edellä on 84556 10 mainittu. Sen vuoksi on edullista, että kliinisen tehokkuuden pieneneminen annon laiminlyönnin johdosta, joka usein tapahtuu tavallisella tuotemuodolla, voidaan välttää tämän keksinnön mukaisella tuotemuodolla.
5 Kuten edellä on mainittu, tämän keksinnön mukaiset CCL:n pitkävaikutteiset CCL:n tuotemuodot vaikuttavat jatkuvasti ja välittömästi mikro-organismeihin, lisäten suuresti CCL:n kliinistä vaikutusta estämällä annon laiminlyönnin.
10 Koe 1
Vertailu veren CEX- ja CCL -tasojen välillä (kuvio 1) (1) Rohdokset: Käytettiin 250 mg:n Keflex® kapseleita (Shionogi & Co., LTD-Lilly) CEX:nä ja 250 mg:n Kefral® kapseleita (Shionogi 15 & Co., LTD-Lilly) CCL:nä.
(2) Kohteet (12 vapaaehtoista: ristikoe):
Kohteet, 12 tervettä ja täysikasvuista miestä, joiden ikä oli 21-39 vuotta ja kehon pinta-ala 1,58 - 1,83 m2.
(3) Antomuoto: 20 Kullekin kohteelle, joilla oli tyhjä mahalaukku ja jotka eivät olleet nauttineet mitään ateriaa edellisen päivän illallisen jälkeen, annettiin suun kautta kapseleita 100 ml:n kanssa lämmintä vettä ja paastoamista jatkettiin 2 tuntia, lukuunottamatta alkuun annettua vesimäärää. CEX 25 ja CCL annettiin 12 kohteelle ristimenetelmällä eikä mitään muita rohtoja kuin CEX tai CCL käytetty yhteen viikkoon.
(4) Mittaus:
Veri koottiin 8 kertaa juuri ennen antamista 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2,3 ja 6 tunnin jälkeen. Plasma erotettiin keskipa-30 koisesti jäähdyttäen välittömästi jokaisen kokoamisen jälkeen, jäähdytettiin nopeasti ja sitten säilytettiin -20 °C:ssa mittausaikaan saakka.
Mittaus tehtiin viikon sisällä kokoamisen jälkeen. Jäätyneiden näytteiden sallittiin sulaa lämpötilaan 4 °C, 35 valmistettiin sarjat kymmenkertaisia laimennuksia 0,1 M:n kanssa fosfaattipuskuriliuosta (pH 6.0), jonka päällä veren taso mitattiin hihnaviljelymenetelmällä käyttäen Micrococ- 84556 11 cus luteus ATCC 9341 standardina. Sen jälkeen antibioottista Medium No 8 (Difco; tämän jälkeen mainittu ABM 8:na) käytettiin väliaineena.
(5) Tulos: 5 CEX ja CCL muistuttavat toisiaan veren tasokäyrien suunnissa, mutta todettiin, että CCL osoitti alempaa suurinta veren tasoa ja erittyi nopeammin kuin CEX.
Koe 2 10 Aika ja väkevöiminen, joka tarvitaan 99 %:n steriloimis ta varten (Kuvio 2): (1) Koeorganismit ja herkkyydet 15 Taulukko 1 j ~ ~ ' ' ΜΚβ(«/·Ι) ' Koernikro-orgamsmi _
CCL CEX
i___ I Escherichia coli NIH JC-2 3.13 6.25 20 '--- I Escherichia coli No. 29 1.56 3.13 i____
Huomautus: Pienimmät estävät konsentraatiot (MIC) koetettiin laimennusmenetelmän mukaan, joka on esitetty Chemothe-25 repyrssä 29 (1), 76 - 79 (1981).
(2) Väliaine:
Sydäninfuusioliemi (Nissui Pharmaceutical Co.).
(3) Koemenetelmä:
Koemikro-organismit logaritmisessa kasvuvaiheessa (noin 30 106 CFU/ml) levitettiin putkissa olevaan liemeen, johon CCL
tai CEX oli pantu ennalta määrätyissä sarjakonsentraatiois-sa. Elinkykyisten mikro-organismien lukumäärän muutosta valvottiin sen ajan mittaamiseksi, joka tarvitaan istutekoon 99 %:n sterilointia varten jokaisessa putkessa.
35 (4) Tulos:
Istutekoon pienentämiseksi 99 % CEX:iä tarvittiin
käyttää yhden tai usean MIC:n konsentraatiossa, mutta CCL
l2 84556 oli tehokas alemmassa konsentraatiossa, ts. jopa konsent-raatiossa h MIC. Myöskin todettiin, että aika, joka tarvittiin 99 %:n sterilointia varten, CCL:llä oli paljon lyhyempi jopa ½ MIC:n tapauksessa kuin CEX:ää varten noin 5 64.
Taulukko 2
Aika 99 %:n steriloimista varten 10 *. E.coli N1H JC-2
4tEc 2MIC 1MIC 1/2M1C 1/4MIC
~CCL 0* 35' 0* 35' 1· 00' 1* 30' CEX 0* 55 Γ 00' 2* 00' 15 ------- b. E.coli No.29 _
4HIC 2M1C | mc 1/2M1C 1/4HIC
ca Γ 00' 1* 05 2* 00' 2* 10' 20 CEX 2* 10‘ 2* 20'
Koe 3
Kasvukäyrä yhden annoksen veren tason simuloinnissa 25 (Kuvio 3): (1) Koemikro-organismi:
Staphylococcus aureus No 1037 (2) Koemikro-organismi (MIC arvo) herkkyys: 1,56 Mg/ml: Tämä arvo määrättiin edellä määritellyllä 30 menetelmällä, jossa väliaineena käytettiin Muller-Hinton agaria . --- Menetelmä 1.
3,13 /ig/ml: Arvo määrättiin käyttämällä toista väliainetta, ts. Antibiotic medium No 3 (Difco, tämän jälkeen mainitaan ABM 3:na), lientä, jossa MIC mitattiin 18 35 - 20 tuntia istutuksen jälkeen (105 CFU/ml). --- Menetelmä 2.
(3) Koemenetelmä: 84556 13 CCL veren tasojen ajasta riippuvia muutoksia tarkistettiin ABM 2 liemessä tietokonetarkistuksella, joka perustuu veren CCL-tasokäyriin, jotka oli saatu kokeessa 5. Elinkykyisten solujen lukumäärä istutuksen jälkeen (105 CFU/ml) 5 valvottiin aika ajoin liemessä, joka sisälsi CCL konsent- raatioissa, joita simuloitiin tietokoneella.
Tällaiset kokeet suoritettiin veren CCL-tasoilla (CCL:n annos 375 mg voimakkuuden mukaan), jotka oli saatu 0:10 -10:0 tuotemuotojen 11 laadusta (nopea:hidas CCL:n voimak-10 kuuden mukaan). Tulokset on esitetty kuviossa 3.
(4) Tulos:
Kasvukäyrissä tuotemuotojen 11 laadussa elinkykyisten solujen vähenemismäärä (käyrien kaltevuudet alueessa A) ja kasvumäärä niiden uudelleen kasvun jälkeen (käyrien 15 kaltevuudet alueessa B) ovat hyvin lähellä, mutta oli huomattavia eroja 11 tuotemuodon jokaisessa arvossa, ts. ajassa, kun elinkykyiset solut alkoivat vähentyä ja elinkykyisten solujen ajassa ja lukumäärässä, kun ne alkoivat lisääntyä. Ennen kaikkea 10:0 - 3:7 (nopeasti:hi-20 taasti) tuotemuodot alkoivat vähentää elinkykyisiä soluja aikaisemmin kuin muut. Tuotemuodoissa 6:4 - 1:9 (sama merkitys kuin edellä on määritelty) organismin elpyminen oli paljon hidastunut ja elinkykyisten solujen lukumäärä tänä aikana oli pienempi.
25 Erityisesti huomattiin, että 4:6 tuotemuoto tyydytti kaikki olosuhteet ja elpymisen alkaminen oli eniten lykkäytynyt, jona aikana elinkykyisten solujen lukumäärä oli pienin.
30 Koe 4
Kasvukäyrä yhden annoksen simuloinnissa:
Samaa menettelyä kuin kokeessa 3 käytettiin seuraaville suvuille. Seuraavat MIC arvot määrättiin myöskin saman menetelmän mukaan kuin kokeessa 3.
84556 14
Taulukko 3 MICe(m*/·*)
Koen.ikro-crgam srr.i __ 10»CFU/*i·1 lOOFU/ei·* 5 Gram Staphylococcus aureus No. 1021 1.56 3.13 { + ) Staphylococcus aureus No.6 3.13 6.25
Graa Escherichia coli ES-80 1-56 3.13 (-) Escherichia coli ES-68 1.56 3.13
Escherichia coli ES-69 3.13 3.13 10 Huomautus: Arvot *1 tai *2 määrättiin vastaavasti menetelmällä, joka on esitetty kokeessa 3.
(Tulos)
Mikro-organismien millä tahansa suvuilla tuloksilla on taipumus olla samanlaiset kuin kokeen 3 tulokset. Tosiasi-15 oiden perusteella vahvistettiin oikeaksi, että 4:6 kaava oli etusijalla jokaisessa tilanteessa.
Koe 5
Veren CCL-taso nopeasti jä hitaasti vapauttavassa 20 tuotemuodossa: (1) Annostusmuoto, annos: 491 mg nopeasti vapauttavia rakeita (375 mg CCL:nä), jotka oli valmistettu esimerkissä 2 tai 713 mg hitaasti vapauttavia rakeita annettiin seuraavalle neljälle kohteel-25 le.
(2) Kohteina käytetään (4 aikuista miestä): 4 tervettä aikuista miestä, ikä 26 - 46 vuotta, kehon paino 53 - 65 kg.
(3) Antomuoto: 30 Nopeasti vapauttavia rakeita, jotka on määritelty edellä, annettiin neljälle kohteelle 30 min säännöllisten aterioiden jälkeen ja hitaasti vapauttavia rakeita samoille neljälle kohteelle yhden viikon jälkeen, jolloin ei annettu mitään rohdosta.
35 (4) Plasmassa olevan CCL:n mittaus:
Verinäytteet koottiin neljästä käsitellystä kohteesta ennalta määrättyinä aikoina (kaikkiaan 7 kertaa jokaisesta 84556
ID
kohteesta), kuten on esitetty taulukossa 3 ja plasman CCL-konsentraatiot mitattiin High Performance Liquid Chromatography llä (HPLC).
(5) Tulos: 5
Taulukko 4 j CCL-konsentraatiot plasmassa ^g/ml) (Nopeasti vapauttavat rakeet) 10 ' Aika (h)
Kohde -------- ' 0 5 | 1 0 2.0 3.0 4.0 6.0 8.0 ..... .1------ A 6.51 4.48 2.36 1.38 1.04 0 0 ! 15 B 33C 3 50 3.83 4.50 2.C4 0.30 0
! I
’-1------- C I 5 70 '4.56 3.85 2.31 0.95 0.20 0 1--H--:--1-l·-- D 2.07 .437 3.88 3.53 3.18 0.40 0 20 '----------
Keski- 4.40 4.23 3.48 2.93 1.80 0.23 0 ±1.03 ±0.25 ±0.25 ±0.68 ±0.52 ±0.09 i__!______ (Hitaasti vapauttavat rakeet) 25 |-- j Aika (h)
Kohde ------- I 1.0 2.0 3.0 4.0 6.0 8.0 10.0 I--^------ : A 0 I 1.82 2.53 1.38 1.92 0.34 0 I--1------ B 0.23 i 0.55 2.08 3.11 2.15 0.33 0 |-------- i C 0 1.59 3.01 2.70 1.73 0.38 0 --------- 35 D 0 0 0.22 1.56 4.39 1.01 0 I--j------ . j Keski- 0.06 . 0.99 1 96 2.19 2.55 0.52 0 määrä ±0.06 | ±0.43 ±0.61 ±0.42 ±0.62 ±0.33 .1__1— 11 _1-·
Koe 6 16 84556
Kliinisen tehokkuuden vertailu kaksoissokkokokeella pitkävaikutteisten tuotemuotojen ja CCL:n tavallisen tuotemuodon välillä: i 5 (1) Käsiteltävä kohde: j
Valittiin potilaat, joiden ikä oli 15 vuotta tai enemmän ! ja joissa oli hammasinfektioita, joihin odotettiin vastat- { tavan kliinisesti hoidolla tavallisella tuotemuodolla CCL:n | 750 mg:n päivittäisellä annoksella (3 jaettua annosta), !
J
10 lukuunottamatta seuraavia potilaita: a. potilasta, joka kärsi toiminnallisesta sairaudesta munuaisissa tai maksassa tai muusta vakavasta sairaudesta, b. potilasta, jota on hoidettu bakteerivastaisella tai sienenvastaisella aineella tai steroidihormoonilla vähän 15 ennen tätä koetta, c. potilasta, joka on allerginen kefalosporiini- tai penisilliinityyppisille aineille ja d. potilasta, joka on raskaana tai imettää lastaan.
(2) Tuotemuoto: 20 CCL:n pitkävaikutteinen tuotemuoto valmistettiin rakeina, jotka suljettiin päällykseen, joka sisälsi 375 mg CCL:ää suhteessa 4:6 (nopea:hidas) voimakkuuden mukaan. Tavallinen tuotemuoto valmistettiin kapseleina, joista jokainen sisältää 250 mg CCL:ää voimakkuuden mukaan 25 käsittelemättömänä tuotemuotona. Lisäksi valmistettiin kahden laatuisia näennäislääkkeitä (plasebo), jotka olivat täysin samanlaisia ulkomuodoltaan kuin rakeet ja kapselit.
(3) Antaminen:
Seuraavassa taulukossa esitetyn luettelon mukaan sekä 30 raepakkaus että kapseli annettiin suun kautta 3 kertaa päivässä aterian jälkeen. Tässä taulukossa CCL:n jokainen päivittäinen annos on 750 mg voimakkuuden mukaan sekä pitkävaikutteisessa tuotemuotoryhmässä (ryhmä L) että tavallisessa tuotemuotoryhmässä (ryhmä R).
35 Antamista jatkettiin ohjeen mukaan 5 päivää.
Taulukko 5 17 84566 aamu puolipäivä ilta päiväannos rakeet CCL CCL CCL :n määrä 5 Ryhmä L (375mg) (375mg) 750mg I _ - - --- , ‘ . näennäis- näennäis- näennäis- jyyjiiiL—. ^__ ' rakeet näennäis- näennäis- näennäis- (£L:n määrä
Ryhmä R -—-^ke--lääke-IMkfi- 75Cttg
kapseli CCL CCL CCL
I (250mg) (250mg) (250mg) 10 i-1-----
Taulukko 5 osoittaa, että ryhmässä L CCL:ää annettiin kahdesti päivässä, ts. aamulla ja illalla pitkävaikutteisen tuotemuodon muodossa (päiväannos CCL:ää 750 mg) ja ryhmässä 15 R 3 kertaa päivässä, ts. aamulla, puolipäivän aikaan ja illalla tavallisen tuotemuodon muodossa (päiväannos: CCL:ää 750 mg voimakkuuden mukaan).
Lisäksi tuotemuodon kaikki erät molemmissa ryhmissä valmistettiin ulkomuodoltaan samaan muotoon, niin että on 20 mahdotonta erottaa niitä toisistaan.
(4) Tulos:
Tehokkuus arvioitiin "The criteria for evaluation of antimicrobial agents in oral surgery" mukaan, julkaissut Japanese Society of Oral Therapeutics and Pharmacology.
25 Kliininen tehokkuus ryhmässä L oli yhtä suuri kuin ryhmässä R.
Taulukko 6 -(
Kliininen tehokkuus 30 viidentenä päivänä -f-TeI—h.— '1
Erinomainen Hyvä Yhteensä 69 16
Ryhmä L -- 4 89 95.5 % 35 , 69 18
Ryhmä R -- 3 90 ; 96.7 % : 137 35
Koko -- 7 179
96.1 X
18 84556
Esimerkki 1
Koostumus (paino-%) kefaklori 76.3 laktoosi 11.9 5 maissitärkkelys 7.8 perunatärkkelys 1.5 kosteus 2.5 yhteensä 100 10
Seokseen, joka sisältää 1913 g kefakloria, 298 g laktoosia ja 222 g maissitärkkelystä, lisättiin 730 g 5 %:sta perunatärkkelystahnaa. Seosta vaivattiin ja se kaavattiin rakeiksi märkärakeistimellä, sekä kuivattiin 15 sitten yksi tunti 50 °C:ssa. Kuivatut rakeet pyöristettiin pikamyllyllä ja seulottiin, jolloin saatiin paljaita rakeita A, jotka läpäisivät 14 meshin seulan, mutta eivät 24 meshin seulaa.
Tämän keksinnön mukaan koostumuksen kefakloripitoisuus 20 on esitetty painomääränä kuivattujen rakeiden kokonaismää rästä. Tätä sääntöä käytetään myöskin prosessissa tuotemuo-tojen valmistamiseksi.
Esimerkki 2 25 Koostumus (paino-%) kefaklori 76.3 maissitärkkelys 12.6 L-HPC (heikosti substituoitu hydroksipropyyliselluloosa) 6.4 30 HPC 2.1 kosteus 2.6 yhteensä 100
Seokseen, joka sisältää 1912 g kefakloria, 356 g 35 maissitärkkelystä ja 162 g L-HPC:tä, lisättiin 960 g 5,5 %:sen HPC:n vesiliuosta. Seosta vaivattiin ja sitten se kaavattiin paljaiksi rakeiksi B samalla tavalla kuin esimerkissä l.
19 84556
Esimerkki 3
Koostumus (paino-%) 5 kefaklori 76.3 D-mannitoli 6.8 maissitärkkelys 6.7 L-HPC 6.4 metyyliselluloosa 25 cps 1.3 10 kosteus 2.5 yhteensä 100
Seokseen, joka sisältää 1912 g kefakloria, 170 g D-15 mannitolia, 191 g maissitärkkelystä ja 162 g L-HPC:tä, lisättiin 940 g 3,3 %:sta vesipitoista metyyliselluloosaa (25 cps). Seosta vaivattiin ja se kaavattiin paljaiksi rakeiksi C samalla tavalla kuin esimerkissä 1.
Vastaavat paljaat rakeet A-C, jotka oli valmistettu 20 esimerkeissä 1, 3, sisälsivät 763 mg CCL:ää voimakkuuden mukaan grammaa kohti.
Esimerkki 4
Koostumus (paino-%) 25 kefaklori 46.6 laktoosi 29.5 maissitärkkelys 19.9 perunatärkkelys 1.6 kosteus 2.4 30 _ yhteensä 100
Seokseen, joka sisältää 1275 g kefakloria, 808 g laktoosia ja 618 g maissitärkkelystä, lisättiin 810 g 5 35 %:sta perunatärkkelystahnaa, seosta vaivattiin ja se kaavattiin paljaiksi rakeiksi D samalla tavalla kuin esimerkissä 1.
20 84556
Esimerkki 5
Koostumus (paino-%) kefaklori 46.6 maissitärkkelys 45.3 5 L-HPC 3.9 HPC 1.9 kosteus 2.3 yhteensä 100 10
Seokseen, joka sisältää 1125 g kefakloria, 1243 g roaissitärkkelystä ja 94 g L-HPC:tä, lisättiin 560 g 8 %:sta vesipitoista HPC:tä. Seosta vaivattiin ja se kaavattiin paljaiksi rakeiksi E samalla tavalla kuin esimerkissä 1.
15
Esimerkki 6
Koostumus (paino-%) kefaklori 46.6 D-mannitoli 23.6 20 maissitärkkelys 22.5 L-HPC 3.9 metyyliselluloosa 25 cps 1.1 kosteus 2.3 25 yhteensä 100
Seokseen, joka sisältää 1125 g kefakloria, 570 g D-mannitolia, 616 g maissitärkkelystä ja 94 g L-HPC:tä, lisättiin 560 g 5 %:sta vesipitoista metyyliselluloosaa (25 30 cps). Seosta vaivattiin ja se kaavattiin paljaiksi rakeiksi F samalla tavalla kuin esimerkissä 1. Paljaat rakeet D-F, jotka oli valmistettu esimerkeissä 4-6, sisälsivät 466 g CCL voimakkuuden mukaan grammaa kohti.
tl 21 84556
Esimerkki 7
Koostumus (paino-%) kefaklori 63.4 sakkaroos i 34.4 5 Macrogol 6000 0.7 HPC 0.7 kosteus 0.8 yhteensä 100 10
Vesipitoista liuosta (1220 g: n 2 %:sta vesipitoista Macrogolia ja 1220 g:n 2 %:sta HPC:tä seos) suihkutettiin seoksen päälle, joka sisältää 2250 g kefakloria ja 1220 g sakkaroosia sekä kuivattiin nestekerrosrakeistimessa, 15 jolloin suihkutus ja kuivaus toistettiin pienien pallomais ten pisaroiden saamiseksi. Nämä pallot seulottiin 32 - 60 meshin osasiksi paljaina palloina G. Pallot G sisältävät 634 mg CCL:ää voimakkuuden mukaan grammaa kohti.
20 Esimerkki 8
Koostumus (paino-%) kefaklori 90.0 kiteinen selluloosa 6.0 metyyliselluloosa 2.0 25 kosteus 2.0 yhteensä 100
Seokseen, joka sisältää 900 g kefakloria ja 60 g 30 kiteistä selluloosaa, jota oli pyöritetty nopeassa sekoit- timessa, suihkutettiin 400 g 2 %:sta vesipitoista metyy-liselluloosaa (25 cps) pienien pallojen saamiseksi. Näitä palloja kuivattiin 60 min 50 °C:ssa virtaustyyppisellä kuivurilla ja sen jälkeen seulottiin 30 - 100 meshin 35 osasiksi paljaina palloina H.
Nämä pallot H sisältävät 900 mg CCL voimakkuuden mukaan grammaa kohti.
22 84 556
Esimerkki 9
Koostumus (paino-%) HPMCP 5.812 valkoinen sellakka 0.646 5 glyseriinin rasvahappoesteri 2.153 talkki 5.389 etanoli 52.3 dikloorimetaani 33.7 10 yhteensä 100
Edellä määritellystä koostumuksesta valmistettiin päällystysliuos. 1000 grammaa paljaita rakeita A, jotka oli valmistettu esimerkissä 1 ja sijoitettu läpimitaltaan 40 cm 15 olevaan päällystyspannuun, suihkutettiin 3570 g:11a liuosta tavalliseen tapaan, jolloin saatiin hitaasti vapauttavia rakeita A-l. Esimerkkien 2-6 mukaisia paljaita rakeita B, C, D, E ja F käsiteltiin samalla kuin edellä on esitetty vastaavasti hitaasti vapauttavien rakeiden B-l, C-l, D-l, 20 E-l ja F-l saamiseksi. Hitaasti vapauttavat rakeet A-l - Ο Ι sisältävät 526 g ja D-l - F-l 321 g CCL:ää voimakkuuden mukaan grammaa kohti.
Esimerkki 10 25 Koostumus (paino-%)
Eudragit<*> L100 5.812 valkoinen sellakka 0.646 glyseriinin rasvahappoesteri 2.153 talkki 5.389 30 etanoli 86.0 yhteensä 100
Valmistettiin edellä määritelty päällystysliuos. Samalla 35 tavalla kuin on esitetty esimerkissä 9, 3570 g edellä määriteltyä päällystysliuosta suihkutettiin paljaisiin rakeisiin A, B, C, D, E ja F, jotka oli valmistettu il 23 84556 i esimerkeissä 1-6, jolloin saatiin hitaasti vapauttavia rakeita vastaavasti A-2, B-2, C-2, D-2, E-2 ja F-2.
Hitaasti vapauttavat rakeet A-2 - C-2 sisältävät 526 mg ja D-2 - F-2 vastaavasti 321 mg kefakloria voimakkuuden I
5 mukaan grammaa kohti.
Esimerkki 11
Koostumus (paino-%)
Eudragit(R) S100 5.812 10 valkoinen sellakka 0.646 glyseriinin rasvahappoesteri 2.153 talkki 5.389 etanoli 86.0 15 yhteensä 100
Valmistettiin edellä määritelty päällystysliuos.
Samalla tavalla kuin on esitetty esimerkissä 9, 3570 g liuosta suihkutettiin paljaisiin kirkkaisiin rakeisiin A, 20 B, C, D, E ja F, jotka oli valmistettu esimerkeissä 1-6, jolloin saatiin hitaasti vapauttavia rakeita vastaavasti A-3, B-3, C-3, D-3, E-3 ja F-3.
Hitaasti vapauttavat rakeet A-3 - C-3 sisältävät vastaavasti määrän 526 mg ja D-3 - F-3 määrän 321 mg 25 kefakloria grammaa kohti.
Esimerkki 12 !
Koostumus (paino-%)
Eudragit(R) L30D 47.2 30 Macrogol 6000 1.4 talkki 4.2 puhdistettu vesi 47.2 yhteensä 100
Valmistettiin edellä määritelty päällystysliuos.
Jokainen 1000 grammaa paljaita rakeita A, B, C, D, E ja F, 35 24 84556 jotka oli valmistettu esimerkeissä 1-6, suihkupäällystet-tiin 2400 g:11a liuosta nestekerrospäällystyskoneella, jolloin saatiin hitaasti vapauttavia rakeita vastaavasti A-4, B-4, C-4, D-4, E-4 ja F-4.
5 Hitaasti vapauttavat rakeet A-4 - C-4 sisältävät määrän vastaavasti 526 mg ja D-4 - F-4 321 mg kefakloria voimakkuuden mukaan grammaa kohti.
Esimerkki 13 10 Koostumus (paino-%) kefaklori 10.0 HPC 6.7 laktoosi 3.3 puhdistettu vesi 80.0 15 _ yhteensä 100 1000 grammaan hitaasti vapauttavia rakeita A-l, jotka oli valmistettu esimerkissä 10, suihkutettiin 3690 g 20 suspensiota, joka oli valmistettu edellä olevan käyttöoh jeen mukaan nopeasti vapauttaviksi kerroksiksi tavallisesti nestekerrospäällystyskoneella, jolloin saatiin monikerros-rakeita I.
CCL:n suhde monikerrosrakeiden I nopeasti vapauttavassa 25 osassa hitaasti vapauttavaan osaan on 4:6, jolloin rakeet I sisältävät 516 mg CCL:ää voimakkuuden mukaan grammaa kohti.
Esimerkki 14 30 Tavalliseen tapaan, käyttäen nestekerrospäällystyskonet- ta, 3970 g päällystysliuosta, joka oli valmistettu esimerkissä 10, suihkutettiin 1000 g:an paljaita pieniä palloja G, jotka oli valmistettu esimerkissä 7, jolloin saatiin hitaasti vapauttavia pieniä palloja J. Nämä pienet pallot 35 J sisältävät 423 mg CCL:ää voimakkuuden mukaan grammaa kohti.
Il 25 84556
Esimerkki 15
Tavallisella tavalla, käyttäen nestekerrospäällystys-konetta, 3970 g päällystysliuosta, joka oli valmistettu esimerkissä 10, suihkutettiin 1000 grammaan paljaita pieniä 5 palloja H, jotka oli valmistettu esimerkissä 8, jolloin saatiin hitaasti vapauttavia pieniä palloja K. Pallot K sisältävät määrän 600 mg CCL:ää voimakkuuden mukaan grammaa kohti.
10 Esimerkki 16
Sekä nopeasti vapauttavat rakeet että hitaasti vapauttavat rakeet, kuten on esitetty seuraavissa kohdissa, pakattiin kaistalepakkauksiin (nimitetään tämän jälkeen SP), yhdistelmä tuotemuotojen saamiseksi. CCL:n suhde 15 nopeasti vapauttavassa osassa hitaasti vapauttavaan osaan on 4:6, jolloin ne sisältävät määrän 375 mg CCL:ää voimakkuuden mukaan pakkausta kohti. Seuraavat kohdat esittävät vastaavien rakeiden määriä pakattavaksi yhteen pakkaukseen.
20 1) 196 mg rakeita B ja 428 mg rakeita A-l 2) 322 mg rakeita D ja 428 mg rakeita B-3 3) 322 mg rakeita F ja 428 mg rakeita C-2 4) 196 mg rakeita C ja 700 mg rakeita D-4 5) 322 mg rakeita E ja 700 mg rakeita F-2 25 Näin valmistettiin viittä laatua olevia yhdistelmärakei- ta.
Esimerkki 17
Sekä seuraavat nopeasti vapauttavat että hitaasti 30 vapauttavat tuotemuodot täytettiin koviksi kapseleiksi, jolloin saatiin kuutta eri laatua olevia pitkävaikutteisia CCL:n kapseleita.
CCL:n suhde nopeasti vapauttavissa osissa hitaasti vapauttaviin osiin on 3,5 : 6,5, jolloin ne sisältävät 35 187,5 mg CCL:ää voimakkuuden mukaan kapselia kohti.
Seuraavassa sisällöt on esitetty rakeiden tai kapseleiden painona kapseliin täytettynä.
26 84556 1) 86 mg rakeita A ja 232 mg rakeita A-3 2) 86 mg rakeita C ja 232 mg rakeita B-l 3) 141 mg rakeita E ja 232 mg rakeita C-2 4) 141 mg rakeita D ja 232 mg rakeita c-4
5 5) 103 mg pieniä palloja G ja 288 mg pieniä palloja J
6) 73 mg pieniä palloja H ja 203 mg pieniä palloja K
Esimerkki 18
Esimerkissä 17 esitettyjen menettelyjen mukaan valmis-10 tettiin pitkävaikutteisen CCL:n kapselituotemuotoja, jotka | sisältävät 187,5 mg CCL kapselia kohti. CCL:n suhde nopeasti vapauttavissa osissa hitaasti vapauttaviin osiin on 4:6 voimakkuuden mukaan.
1) 161 mg rakeita F ja 214 mg rakeita B-3 15 2) 98 mg rakeita A ja 350 mg rakeita D-l 3) 98 mg rakeita B ja 214 mg rakeita A-4 4) 98 mg rakeita C ja 214 mg rakeita C-2
5) 83 mg pieniä palloja H ja 266 mg pieniä palloja J
Näin valmistettiin viittä eri' laatua olevia kapseleita.
20
Esimerkki 19
Esimerkissä 17 esitettyjen menettelyjen mukaan valmistettiin pitkävaikutteisesti vaikuttavan CCL tuotemuodon kapseleita, jotka sisältävät 187,5 mg CCL:ää kapselia 25 kohti. CCL:n suhde nopeasti vapauttavissa osissa hitaasti vapauttavissa osissa olevaan CCL:ään on 4,5 : 5,5 voimakkuuden mukaan.
1) 111 mg rakeita B ja 321 mg rakeita E-l 2) lii mg rakeita C ja 321 mg rakeita F-2 30 3) 181 mg rakeita E ja 196 mg rakeita A-3 4) 181 mg rakeita D ja 196 mg rakeita C-4
5) 133 mg pieniä palloja G ja 172 mg pieniä palloja K
Näin valmistettiin viittä eri laatua olevia kapseleita.
f
Claims (5)
1. Menetelmä kefaklorin pitkävaikutteisen tuotemuodon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että se käsittää ei-enteerisen päällystetyn nopeasti vapauttavan kefaklo- 5 rikomponentin ja enteerisen päällystetyn hitaasti va pauttavan kefaklorikomponentin yhdistämisen suhteessa noin 4:6 kefaklorin voimakkuuden mukaan siten, että ei-enteerinen komponentti sisältää ainakin yhtä lisäainetta, joka on laktoosi, sakkaroosi, D-mannitoli, mais-10 sitärkkelys, vehnätärkkelys tai heikosti substituoitu hydroksipropyyliselluloosa, ja jota lisäainetta on ei- ! enteerisessä komponentissa määrässä jopa 75 paino-%; että enteerinen komponentti sisältää ainakin yhtä lisäainetta, joka on laktoosi, sakkaroosi, D-mannitoli, 15 maissitärkkelys, vehnätärkkelys tai heikosti substitu oitu hydroksipropyyliselluloosa, ja jota lisäainetta on enteerisessä komponentissa määrässä jopa 75 paino-%, ja että enteerinen komponentti on päällystetty enteerisellä päällystyskalvolla, joka on liukoinen pH-alueella 5,0 -20 7,0.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että enteerinen päällystyskalvo on liukoinen pH-alueella 5,5 - 6,5.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että enteerinen päällystyskalvo koostuu metakryylihapon ja metyylimetakryylaatin kopolymeerista.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että enteerinen komponentti on mikrokapseleiden, rakeiden tai pienten pallojen muodos- 30 sa.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tuote valmistetaan tuotemuoto-komponentteja sisältävien kapseleiden muodossa. 28 84556 f
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58108289A JPS601128A (ja) | 1983-06-15 | 1983-06-15 | 作用持続型セフアクロル製剤 |
| JP10828983 | 1983-06-15 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI842406A0 FI842406A0 (fi) | 1984-06-13 |
| FI842406A FI842406A (fi) | 1984-12-16 |
| FI84556B true FI84556B (fi) | 1991-09-13 |
| FI84556C FI84556C (fi) | 1991-12-27 |
Family
ID=14480890
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI842406A FI84556C (fi) | 1983-06-15 | 1984-06-13 | Foerfarande foer framstaellning av en formulation av kefaklor med laong verkan. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4713247A (fi) |
| EP (1) | EP0129382B1 (fi) |
| JP (1) | JPS601128A (fi) |
| KR (1) | KR910004573B1 (fi) |
| AT (1) | ATE56869T1 (fi) |
| AU (1) | AU568654B2 (fi) |
| BG (1) | BG60261B2 (fi) |
| CA (1) | CA1213218A (fi) |
| DD (1) | DD216163A5 (fi) |
| DE (1) | DE3483282D1 (fi) |
| DK (2) | DK170922B1 (fi) |
| ES (1) | ES533901A0 (fi) |
| FI (1) | FI84556C (fi) |
| GB (1) | GB2141342B (fi) |
| GR (1) | GR81598B (fi) |
| HU (1) | HU193434B (fi) |
| IE (1) | IE58278B1 (fi) |
| IL (1) | IL72083A (fi) |
| NZ (1) | NZ208345A (fi) |
| PH (1) | PH19902A (fi) |
| PT (1) | PT78699B (fi) |
| RO (1) | RO88924A (fi) |
| ZA (1) | ZA844357B (fi) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5229132A (en) * | 1985-02-22 | 1993-07-20 | Grimberg Georges Serge | Non-absorbable gastrointestinal medicament provided for treating the two levels of the digestive tract at the same time |
| JPS61210025A (ja) * | 1985-03-14 | 1986-09-18 | Teisan Seiyaku Kk | 安定化された抗生物質複合顆粒製剤 |
| JPS62226926A (ja) * | 1986-03-27 | 1987-10-05 | Teisan Seiyaku Kk | 持続性複合顆粒剤 |
| AU591248B2 (en) * | 1986-03-27 | 1989-11-30 | Kinaform Technology, Inc. | Sustained-release pharaceutical preparation |
| JPH0714863B2 (ja) * | 1986-06-02 | 1995-02-22 | 忠生 白石 | 時差溶解性の入浴剤 |
| IL85538A (en) * | 1987-02-27 | 1991-09-16 | Lilly Co Eli | Sustained release matrix tablet formulations containing hydrophilic and enteric polymers |
| US4968508A (en) * | 1987-02-27 | 1990-11-06 | Eli Lilly And Company | Sustained release matrix |
| BE1002079A4 (fr) * | 1988-07-01 | 1990-06-19 | S M B Lab | Composition pharmaceutique d'erythromycine a liberation prolongee, sa preparation et son utilisation. |
| US5133974A (en) * | 1989-05-05 | 1992-07-28 | Kv Pharmaceutical Company | Extended release pharmaceutical formulations |
| US5122384A (en) * | 1989-05-05 | 1992-06-16 | Kv Pharmaceutical Company | Oral once-per-day organic nitrate formulation which does not induce tolerance |
| AU8219191A (en) * | 1990-06-14 | 1992-01-07 | Kalmo Enterprises, Inc. | Stable aqueous drug suspensions |
| GB9318641D0 (en) * | 1993-09-08 | 1993-10-27 | Edko Trading Representation | Compositions |
| ES2079327B1 (es) * | 1994-12-13 | 1996-08-01 | Lilly Sa | Formulaciones farmaceuticas de cefaclor. |
| AU5107496A (en) * | 1996-03-13 | 1997-10-01 | Labtec Gesellschaft Fur Technologische Forschung Und Entwicklung Mbh | Medicament preparation for angiotensin converting enzyme (ace)-inhibitors |
| US5948440A (en) * | 1997-12-17 | 1999-09-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Modified release matrix formulation of cefaclor and cephalexin |
| ZA98728B (en) * | 1998-01-29 | 1998-10-28 | Ranbaxy Lab Ltd | Modified release matrix formulations of cefactor and cephalexin |
| KR100296413B1 (ko) * | 1998-04-01 | 2001-11-14 | 김선진 | 세파클러함유서방성정제 |
| EP1191924A4 (en) | 1999-04-06 | 2005-02-09 | Pharmaquest Ltd | PHARMACEUTICAL PHARMACEUTICAL FORM FOR PULSED ADMINISTRATION OF (D-THREO) METHYLPHENIDATE AND ANOTHER CNS STIMULATING SUBSTANCE |
| US20030170181A1 (en) * | 1999-04-06 | 2003-09-11 | Midha Kamal K. | Method for preventing abuse of methylphenidate |
| EP1180022A4 (en) * | 1999-05-14 | 2004-01-07 | Lilly Co Eli | PROCESS FOR THE MASS PRODUCTION OF PHARMACEUTICAL MATERIAL WITH UNIFORM SOLUBILITY |
| US6596307B1 (en) | 1999-06-15 | 2003-07-22 | Eli Lilly And Company | Process for preparing pharmaceutical bulk material having uniform dissolution |
| AU2001239838A1 (en) * | 2000-02-24 | 2001-09-03 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Therapeutic product, use and formulation thereof |
| AU3984101A (en) * | 2000-02-24 | 2001-09-03 | Advanced Pharma Inc | Antibiotic and antifungal compositions |
| AU2001239869B2 (en) * | 2000-02-24 | 2005-12-15 | Shionogi, Inc. | Antibiotic composition with inhibitor |
| US7025989B2 (en) * | 2000-02-24 | 2006-04-11 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Multiple-delayed released antibiotic product, use and formulation thereof |
| US6991807B2 (en) * | 2000-02-24 | 2006-01-31 | Advancis Pharmaceutical, Corp. | Antibiotic composition |
| JP2004520358A (ja) * | 2001-01-18 | 2004-07-08 | ナトコ ファーマ リミテッド | 改良された治療効能を有するβ−ラクタム抗生物質を含む徐放性薬剤組成物 |
| EP1487414A4 (en) * | 2002-03-07 | 2007-12-12 | Advancis Pharmaceutical Corp | ANTIBIOTIC COMPOSITION |
| WO2003094899A1 (es) * | 2002-05-09 | 2003-11-20 | Diffucap-Chemobras Química E Farmacéutica, Ltda. | Nuevo procedimiento para la preparacion de composiciones de liberacion programada conteniendo (s) -1- [n-[1-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]-l-alanyl]-l-proline, y al producto obtenido por dicho procedimiento |
| CA2533178C (en) * | 2003-07-21 | 2014-03-11 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| EP1648418A4 (en) * | 2003-07-21 | 2011-11-16 | Middlebrook Pharmaceuticals Inc | ANTIBIOTIC PRODUCT, ITS USE AND FORMULATION |
| EP1648407A4 (en) * | 2003-07-21 | 2011-08-31 | Middlebrook Pharmaceuticals Inc | ANTIBIOTIC PRODUCT, CORRESPONDING USE AND FORMULATION |
| EP1653924A4 (en) * | 2003-08-12 | 2009-09-09 | Middlebrook Pharmaceuticals In | ANTIBIOTICS, USE AND FORMULATION ASSOCIATED |
| EP1658034A4 (en) * | 2003-08-29 | 2011-06-22 | Middlebrook Pharmaceuticals Inc | ANTIBIOTIC PRODUCT, ITS USE AND FORMULATION |
| WO2005027877A1 (en) * | 2003-09-15 | 2005-03-31 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| WO2005030178A1 (en) * | 2003-09-30 | 2005-04-07 | Lupin Ltd. | Extended release formulation of beta-lactam antibiotics |
| US20080069870A1 (en) * | 2005-04-12 | 2008-03-20 | Elan Corporation Pic | Controlled Release Compositions Comprising a Cephalosporin for the Treatment of a Bacterial Infection |
| US20060287212A1 (en) * | 2005-06-02 | 2006-12-21 | Novozymes A/S | Blends of inactive particles and active particles |
| WO2006128469A2 (en) | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Novozymes A/S | Blends of inactive particles and active particles |
| EP2391355B1 (en) | 2009-05-19 | 2017-01-18 | Celgene Corporation | Formulations of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione |
| EP2793888A4 (en) * | 2011-12-19 | 2015-10-28 | Salix Pharmaceuticals Ltd | METHOD FOR TREATING AND PREVENTING OPIOID-INDUCED CREATION WITH ORAL COMPOUNDS FROM METHYL NALTREXONE |
| CA2936740C (en) | 2014-10-31 | 2017-10-10 | Purdue Pharma | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
| CN104688701A (zh) * | 2015-03-20 | 2015-06-10 | 江苏亚邦强生药业有限公司 | 一种头孢克洛片剂及其制备方法 |
| US10722473B2 (en) | 2018-11-19 | 2020-07-28 | Purdue Pharma L.P. | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
| CN110408670A (zh) * | 2019-08-19 | 2019-11-05 | 苏州盛达药业有限公司 | 一种酶催化合成头孢克洛的方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2738303A (en) * | 1952-07-18 | 1956-03-13 | Smith Kline French Lab | Sympathomimetic preparation |
| US3906086A (en) * | 1971-07-19 | 1975-09-16 | Richard G Powers | Timed-release aspirin |
| JPS52139713A (en) * | 1976-05-13 | 1977-11-21 | Shionogi & Co Ltd | Sustained release cefalexin preparations |
| US4250166A (en) * | 1977-05-27 | 1981-02-10 | Shionogi & Co., Ltd. | Long acting preparation of cefalexin for effective treatments of bacterial infection sensitive to cefalexin |
| GR74995B (fi) * | 1980-08-27 | 1984-07-12 | Ciba Geigy Ag | |
| JPS5826816A (ja) * | 1981-08-11 | 1983-02-17 | Teisan Seiyaku Kk | 球形顆粒からなる持続性複合顆粒剤 |
-
1983
- 1983-06-15 JP JP58108289A patent/JPS601128A/ja active Granted
-
1984
- 1984-05-30 US US06/615,242 patent/US4713247A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-05-31 NZ NZ208345A patent/NZ208345A/en unknown
- 1984-06-04 GR GR74913A patent/GR81598B/el unknown
- 1984-06-06 PT PT78699A patent/PT78699B/pt unknown
- 1984-06-08 DE DE8484303908T patent/DE3483282D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-06-08 ZA ZA844357A patent/ZA844357B/xx unknown
- 1984-06-08 EP EP84303908A patent/EP0129382B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-06-08 GB GB08414633A patent/GB2141342B/en not_active Expired
- 1984-06-08 AT AT84303908T patent/ATE56869T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-08 IE IE144484A patent/IE58278B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-06-11 PH PH30800A patent/PH19902A/en unknown
- 1984-06-13 IL IL72083A patent/IL72083A/xx unknown
- 1984-06-13 FI FI842406A patent/FI84556C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-06-13 BG BG65844A patent/BG60261B2/xx unknown
- 1984-06-13 RO RO84114861A patent/RO88924A/ro unknown
- 1984-06-14 HU HU842312A patent/HU193434B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-06-14 DK DK291884A patent/DK170922B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-06-14 DK DK291884D patent/DK291884A/da unknown
- 1984-06-15 CA CA000456659A patent/CA1213218A/en not_active Expired
- 1984-06-15 AU AU29418/84A patent/AU568654B2/en not_active Ceased
- 1984-06-15 KR KR1019840003359A patent/KR910004573B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-06-15 ES ES533901A patent/ES533901A0/es active Granted
- 1984-06-15 DD DD84264197A patent/DD216163A5/de unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI84556B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en formulation av kefaklor med laong verkan. | |
| KR940000100B1 (ko) | 메토프롤롤염을 함유하는 서방형 제제의 제조방법 | |
| EP0142561B1 (en) | Long-acting nifedipine preparation | |
| EP1276470B1 (en) | Taste masking coating composition | |
| EP0156077B1 (en) | Controlled absorption pharmaceutical formulation | |
| KR950003610B1 (ko) | 지속성 디클로페낙나트륨 제제 | |
| JP2003502359A (ja) | 新規製剤 | |
| JPH0643312B2 (ja) | 薬学的調合剤 | |
| US4960596A (en) | Slow-release preparation of diltiazem, and a medicine provided thereby | |
| CA2537103A1 (en) | Once daily dosage forms of trospium | |
| FI88580C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett depotpreparat av ibuprofen | |
| HU197211B (en) | Process for producing pharmaceutical composition containing l-dopa as active component coated with coating for regulating release of the active components | |
| EP0078079B1 (en) | Nitrofurantoin dosage form | |
| EP0320097B1 (en) | Controlled absorption diltiazem formulations | |
| PL192648B1 (pl) | Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu, zawierający inhibitor ACE jako substancję aktywną | |
| IE45415B1 (en) | Long acting preparation of cefalexin | |
| JP2004512298A (ja) | 遅延及び持続放出製剤、及びそれを使用する方法 | |
| EP1539113A2 (en) | Modified release ketoprofen dosage form | |
| JPS5940134B2 (ja) | 抗血栓性医薬組成物 | |
| CZ262984A3 (en) | Medicinal form of n-(1-ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamide and process for preparing thereof | |
| RU123325U1 (ru) | Гранула противотуберкулезного лекарственного средства | |
| KR100212960B1 (ko) | 경구용 복합제제 | |
| JPS59184126A (ja) | ２，６−ビス−ジエタノ−ルアミノ−４，８−ジピペリジノ−ピリミド〔５，４−ｄ〕ピリミジン含有医薬組成物 | |
| IE910828A1 (en) | Long acting granular pharmaceutical composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SHIONOGI & CO, LTD |