[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

DK169337B1 - Xanthinforbindelser, farmaceutisk præparat indeholdende disse, xanthinforbindelser til anvendelse som et farmaceutisk middel samt fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne - Google Patents

Xanthinforbindelser, farmaceutisk præparat indeholdende disse, xanthinforbindelser til anvendelse som et farmaceutisk middel samt fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne Download PDF

Info

Publication number
DK169337B1
DK169337B1 DK448787A DK448787A DK169337B1 DK 169337 B1 DK169337 B1 DK 169337B1 DK 448787 A DK448787 A DK 448787A DK 448787 A DK448787 A DK 448787A DK 169337 B1 DK169337 B1 DK 169337B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
general formula
hydrogen
hydroxy
compounds
Prior art date
Application number
DK448787A
Other languages
English (en)
Other versions
DK448787A (da
DK448787D0 (da
Inventor
Zoltan L Kis
John Morley
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB868620825A external-priority patent/GB8620825D0/en
Priority claimed from GB878702129A external-priority patent/GB8702129D0/en
Priority claimed from GB878703435A external-priority patent/GB8703435D0/en
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of DK448787D0 publication Critical patent/DK448787D0/da
Publication of DK448787A publication Critical patent/DK448787A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK169337B1 publication Critical patent/DK169337B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/12—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1, 3, and 7, e.g. caffeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

DK 169337 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte xanthinderivater, der er farmaceutisk anvendelige, fremgangsmåder til deres fremstilling, farmaceutiske præparater, der omfatter dem, og deres anvendelse som farmaceutika.
5 Den foreliggende opfindelse angår især:
en forbindelse med den almene formel I
0 R2 R6 .......r—!3 /4-1 X Jk / 1 \jJ ,s (Γ R4 '--9
Ri R7 hvor
Rj_ betegner Cj__4alkyl, C3_4alkenyl eller (C3_5cycloalkyl)-met-10 hyl,
R.2 betegner Cj^alkyl, [hydroxy- eller (C^.^alkoxy)-substitueret Cj__3alkyl] -methyl, ^.gcycloalkyl)-methyl eller en gruppe med den almene formel A
CH2-
CH - CH2 - A
15 hvor CH2 —0^ X betegner -CH2- eller -0-, R3 og R4 hver især betegner hydrogen, hydroxymethyl, methoxymet-hyl eller N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl, R5 betegner hydroxy eller methoxy, 20 Rg betegner hydrogen, hydroxy, methoxy eller halogen, og
Ry findes i 2- eller 3-stillingen og betegner hydroxy, methoxy eller halogen eller betegner sammen med R5 3,4-methylendioxy eller betegner sammen med Rg 2,3-methylendioxy, eller en fysiologisk hydrolyserbar og fysiologisk acceptabel ester 25 deraf.
Alkyl- og alkenylgrupper som Rj_ såvel som alkylgrupper og alkoxy-og/eller alkyldelene af (hydroxy- og alkoxy-alkyl)-methylgrupper som R2 kan hver især være forgrenede eller ligekædede. [Hydroxy- og DK 169337 B1 2 alkoxy-substituerede alkyl] -methylgrupper som R2 kan være mono-, dieller polysubstituerede. De er fortrinsvis monosubstituerede. Foretrukne [hydroxy- og alkoxy-substituerede alkyl]-methylgrupper som R2 er således (C^_3hydroxyalkyl)-methyl og (C^.^alkoxy-Cj^alkyl)-me-5 thyl.
Når Rj_ betegner alkenyl, er dobbeltbindingen deri fortrinsvis adskilt fra det nitrogenatom, til hvilket den er bundet, med mindst to car-bonatomer. Når R^ betegner cycloalkylmethyl, er dette hensigtmæssigt cyclopropylmethyl.
10 Når R2 betegner en gruppe med den almene formel A, er denne tetrahy-drofuran-2-yl-methyl eller l,3-dioxolan-2-yl-methyl.
Med halogen menes fluor, chlor eller brom, især fluor eller chlor og særligt fluor.
I forbindelserne med den almene formel I betegner R^ hensigtsmæssigt 15 methyl. De følgende betydninger af R2-R7, begge inklusive, foretrækkes enkeltvis, samlet eller i en hvilken som helst kombination eller under-kombination: 1. R2 betegner C^.^alkyl, (_3hydroxyalkyl)-methyl(C_^alko-xy-Ci.3alkyl)-methyl, (C3_5cycloalkyl)-methyl eller en gruppe 20 med den almene formel A. Når R2 betegner (Cj^hydroxyalkyl) - methyl, er dette fortrinsvis 2-hydroxyethyl. Når R2 betegner (C^_^alkoxy-C^_3alkyl)methyl, er dette fortrinsvis 2-(G^_2a^·" koxy)-ethyl, fx 2-me thoxye thyl.
2. R3 betegner hydrogen, og 25 R4. betegner hydrogen, hydroxymethyl, methoxymethyl eller N,N-di- methyl-carbamoyloxymethyl, særlig hydroxymethyl eller methoxymethyl .
3. R5 betegner methoxy.
4a. Rg betegner hydrogen, hydroxy eller methoxy, særlig hydrogen.
3 DK 169337 B1 4b. Når Rg er forskellig fra hydrogen: er Rg fortrinsvis i 5-stillingen.
5a. Ry betegner hydroxy eller methoxy, særlig methoxy.
5b. R7 er i 3-stillingen.
5 I én udførelsesform tilvejebringer den foreliggende opfindelse: en forbindelse med den almene formel X som beskrevet ovenfor, hvor Rj_ betegner C^_4alkyl, C3.^alkenyl eller cyclopropylmethyl, R2 betegner Cj^alkyl, [hydroxy- eller (Cj_.^alkoxy)-substitueret C^_galkyl]-methyl eller en gruppe med den almene for-10 mel A som defineret ovenfor, -C(R3)R4- betegner -CH2-, -CH(CH20H)-, -CH(CH2OCH3), -C(CH2OH)2-eller -C(CH2OCH3)2-, og R5, Rg og R7 har de betydninger, der er angivet for den almene formel I, eller en fysiologisk hydrolyserbar og fysiologisk ac-15 ceptabel ester deraf.
Med udtrykket "fysiologisk hydrolyserbar og fysiologisk acceptabel ester" menes en ester, som er hydrolyserbar under fysiologiske betingelser til dannelse af en syre, som i sig selv er fysiologisk acceptabel, dvs. som ikke udviser uønskede bivirkninger i de ønskede 20 doseringsniveauer. Sådanne estere kan fx afledes ved acylering af frie hydroxygrupper i substituenterne R2, R3 og R4. Hensigtsmæssige estere omfatter fx de med både mono- og dicarboxylsyrer, der har 2-4 carbonatomer, fx estere af forbindelserne med den almene formel I i hvilke R2 betegner acetoxyethyl, og/eller R4 betegner acetoxymethyl, 25 som det er tilfældet for forbindelserne i eksemplerne 12, 13 og 16, som er angivet i det følgende.
Forbindelser med den almene formel I og estere deraf, hvori R3 og R4 er forskellige, findes i både S- og R-isomer form. Forbindelser med den almene formel I og estere deraf, hvori R^ og/eller R2 omfatter ét 30 eller flere asymmetriske carbonatomer, udviser på tilsvarende måde også optisk isomeri. Den foreliggende opfindelse skal forstås således , at den omfatter både enkelte isomere former såvel som blandinger deraf, fx racemiske og diastereomere blandinger, medmindre andet er angivet.
DK 169337 B1 4 Når forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse findes i isomer form, således som det er omtalt ovenfor, kan enkelte isomerer opnås på traditionel vis, fx under anvendelse af optisk aktive udgangsmaterialer, fx som beskrevet i eksemplerne 22-25 i det følgende eller 5 ved adskillelse af tidligere opnåede blandinger, fx racemiske blandinger. I den udstrækning, at der er tale om anvendelighed i overensstemmelse med den foreliggende opfindelse, foretrækkes i tilfælde af forbindelser med den almene formel I, hvori -C(R3)R4- betegner -CH(CH2OH)-, -CH(CH2OCH3)- eller -CH[CH20-C0-N(CH3)2]- og estere 10 deraf, først og fremmest i de forbindelser og estere, hvori grupperingen -C(R3)R4- har R-konfiguration, R-isomererne i ren eller hovedsaglig ren form eller blandinger, fx racemiske blandinger, der omfatter R-isomeren.
Følgelig angår den foreliggende opfindelse i et særligt aspekt: en 15 forbindelse med den almene formel I som beskrevet ovenfor, hvori Rj_, R2, R5, Rg, og R7 har de betydninger, der er angivet ovenfor, og -C(R3)R4- betegner (R) -CH(CH20H)-, (R) -CH(CH2OCH3)- eller (R) -CH[CH20-C0-N(CH3)2]- eller en fysiologisk hydrolyserbar og fysiologisk acceptabel ester deraf.
20 Ud over det ovenfor angivne angår den foreliggende opfindelse også: en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den almene formel I eller estere deraf som defineret ovenfor, hvilken fremgangsmåde omfatter: a) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, der 25 har en fri hydroxygruppe, at et hydroxybeskyttet derivat deraf afbeskyttes;
b) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, at en forbindelse med den almene formel II
0 R2
Ri 5 DK 169337 B1 hvor R^ og R2 har de betydninger, der er angivet ovenfor, og Z betegner en fraspaltelig enhed, omsættes med en forbindelse med den almene
formel III D
K6 R3 R4 R7 5 hvori R3-R7 har de ovenfor angivne betydninger, hvorved en eventuel hydroxygruppe, der er til stede i forbindelsen med den almene formel II eller III, kan være i fri eller beskyttet form, og, når det er nødvendigt, at fremgangsmådetrin a) udføres, c) til fremstilling af en fysiologisk hydrolyserbar og fysiologisk 10 acceptabel ester af en forbindelse med den almene formel I, at en forbindelse med den almene formel I, der har en fri hydroxygruppe, esterificeres, idet en eventuel hydroxygruppe, der er til stede, og som ikke skal esterificeres, om nødvendigt er i beskyttet form, under anvendelse af en hensigtsmæssig syre eller 15 et derivat deraf, og om nødvendigt at fremgangsmåde trin a) udføres; og hvis det ønskes, d) at optisk aktive isomerer adskilles fra en eventuel blanding af sådanne isomerer, der er opnået i overensstemmelse med trin a), b) eller c) .
20 Fremgangsmådetrin a) kan udføres i overensstemmelse med kendte metoder til fjernelse af hydroxybeskyttelsesgrupper, fx kan afbeskyttelse af benzyl-beskyttede hydroxygrupper ved etherspaltning, fx ske via hydrogenering i nærværelsen af en Pd/kul-katalysator.
Fremgangsmådetrin b) ovenfor kan udføres i overensstemmelse med al-25 ment kendte metoder, fx ved omsætning af en forbindelse med den almene formel II med en forbindelse med den almene formel III ved en temperatur på fra ca. 20 til 180°C i nærværelse af et inert opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, hensigtsmæssigt i nærværelse af DK 169337 B1 6 et syre-bindende middel såsom triethylamin. Hensigtsmæssige fraspaltelige enheder som Z omfatter fx halogenatomer, særlig chlor- eller bromatomer.
Fremgangsmådetrin c) er også traditionelt og kan udføres fx ved es-5 terificering under anvendelse af et passende syrehalogenid eller syreanhydrid, hensigtmæssigt i nærværelse af et syre-bindende middel, såsom pyridin, fx ved en temperatur fra 20 til 100°C.
Hvor hydroxygrupper er til stede i udgangsmaterialerne med de almene formler I, II eller III, der ellers kan være følsomme over for uøn-10 skede sidereaktioner, kan disse være i beskyttet form. Hensigtsmæssige hydroxybeskyttelsesgrupper omfatter en hvilken som helst af de kendte og alment anvendte grupper, hvilke fx omfatter benzyl. Sådanne beskyttelsesgrupper fjernes efter hovedreaktionen i overensstemmelse med fremgangsmådetrin a).
15 Anvendelse af optisk aktive udgangsmaterialer til fremgangsmådetrinene a)-c) vil direkte føre til optisk aktive forbindelser med den almene formel I eller estere deraf. Alternativt kan enkelte optisk aktive isomerer isoleres fra de tidligere opnåede blandinger deraf, fx racemiske eller diastereomere blandinger, i overensstemmelse med 20 fremgangsmådetrin d), og en hvilken som helst af de teknikker, der kendes og normalt anvendes, kan benyttes.
Udgangsmaterialerne med de almene formler II og III er kendte og kan fremstilles analogt med kendte teknikker, i tilfælde af forbindelser med den almene formel II fx ved 7N-alkylering af theophyllin eller 25 analoge deraf, hvori substituenten i 4-stillingen er forskellig fra methyl, for at introducere den ønskede gruppe
De følgende eksempler illustrerer fremgangsmåderne ifølge den foreliggende opfindelse: 7 DK 169337 B1 EKSEMPEL 1 8- [a-hydroxymethyl- (3,4-dimethoxy-benzylamino) ] -caffein [almen formel I: Rj_ = R2 - CH3; R3 = H; R4 = HOCH2-; R5 = CH3O-; R6 = H; Ry = (3) CH3O-] 5 5 g 8-chlorcaffein og 5,6 g a-hydroxymethyl-3,4-dimethoxybenzylamin opløses sammen med 8 ml triethylamin i 200 ml ethanol. Reaktionsblandingen opvarmes i et oliebad ved 170° C under omrøring i en autoklave i 76 timer, og inddampes, og remanensen krystalliseres af ethanol.
Den rene titelforbindelse opnås efter yderligere vask med vand: smel-10 tepunkt = 217 - 218“C.
De følgende forbindelser med den almene formel la kan opnås analogt: 0 R2
CH3 / N
N ^ N R4
Ri R7 EKSEMPEL R1 R2 r4 r5 r7 smp.(*C) 2 CH3- CH3- H CH30- (3)CH30- 237-239 3 CH3- CH30-(CH2)2~ H CH30- (2)CH30- 147-149 4 CH2=CH-CH2- CH30-(CH2)2- H CH30- (3)CH30- 116-117 5 CH2=CH-CH2- H0-(CH2)2- H CH30- (3)CH30- 163-164 6 CH3- CH30-(CH2)2- H CH30- (3)CH30- 154-154,5 7 CH3- CH30-(CH2)2- HO-CH2- CH30- (3)CH30- 139-140 8 DK 169337 B1 SKSEMSEL Ri R2 r4 R5 r7 smp.('C) 8 CH3- H0-(CH2)2- HO-CH2- CH3O- (3)CH30- 192-193 9 CH3- H0-(CH2)2- H CH30- (3)CH30- 174-175 10 ^>-CH2- CH30-(CH2)2- H CH30- (3)CH30- 130-131 11 CH3- CH30-(CH2)2- CH30-CH2- CH30- (3)CH30- 106-109 t------------ /—— - _ _ ---—- - ------------- ----- - - - - 1 1------------------- 12 CH3- CH30-(CH2)2- CH3-C0-0-CH2- CH30- (3)CH30- 140,5-141 13 CH2=CH-CH2- °VCH2- CH3-C0-0-CH2- CH30- (3)CH30- 113-114
-O
--Ov 14 CH2=CH-CH2- VcH2- H CH30- (3)CH30- 126-128 I -lø 15 CH3- VCH2- H CH30- (3)CH30- 200-201 _____O________ 16 CH3- CH3-C0-0-(CH2)2- H CH30- (3)CH30- 162,5-163 17 £>CH2- [^CH2- H ‘ CH3°‘ (3)CH30- 139,5-141 18 CH2=CH-CH2- [^>ch2- H0CH2- CH30- (3)CH30- 113-115 19 CH3- H0-(CH2)2- CH30-CH2- CH30- (3)CH30- 147-149
20 CH3- j^>CH2- H0CH2- CH30- (3)CH30- Q
21 CH3- CH30-(CH2)2- (CH3)2N-C0-0-CH2- CH30 (3)CH30- @ 9 DK 169337 B1
Forbindelserne i eksemplerne 12, 13 og 16 ovenfor fremstilles ved acetylering af forbindelserne fra henholdsvis eksemplerne 7, 18 og 9 under anvendelse af eddikesyrearihydrid. Reaktionen udføres på traditionel vis i nærværelse af pyridin og CH2CI2 som opløsningsmiddel ved 5 en temperatur på ca. 20°C.
Forbindelsen i eksempel 19 fremstilles ved debenzylering af den tilsvarende forbindelse, i hvilken R2 er i 0-benzyl-beskyttet form, hvilken igen er fremstillet analogt med eksempel 1 under anvendelse af 7-benzyloxy-ethylbromtheophyllin i stedet for 8-chlorcaffein. De-10 benzylering udføres ved hydrogenering ved 1 atm og 20*0 i ethanol under anvendelse af en 10% Pd/C-katalysator.
1) smeltepunkt for R-isomeren = 165 - 166°C, [a]§® = +30° (c = 1,1 i CH3OH).
2) smeltepunkt for R-isomeren = 54 - 56°C, [a]^ = +23° (c = 1,1 i 15 CH2C12).
R-isomerproduktet i eksempel 20 opnås under anvendelse af R-(«-hydroxymethyl -3,4-dimethoxybenzyl)amin som udgangsmateriale, hvilket er beskrevet i det følgende i eksempel 22, R-isomerproduktet i eksempel 21 opnås fra produktet i det efterfølgende eksempel 22 ved omsætning 20 med dimethylcarbonylchlorid i dioxan som opløsningsmiddel i nærværelse af natriumhydrid ved en temperatur på ca. 20°C.
De følgende forbindelser med den almene formel Ib fremstilles analogt med eksempel 1, i tilfælde af forbindelserne i eksemplerne 22 og 23 under anvendelse af de nedenfor angivne optisk aktive udgangsmateria-25 ler, i tilfælde af forbindelserne i eksemplerne 24 og 25 ved fase-overgangsalkylering af produkterne i eksemplerne 22 og 23 som beskrevet .
0 (ch2)2-0-ch3
/“X
I \ NH - *CH -/ \ 0CH3 Ib 1 ^ och3 ch3 10 DK 169337 B1 EISEMPEL R4 RAgON snp.(eC) Ca]gO(c = i CH2C12) 22 H0CH2- R 129-130 + 15,3 (1) 23 H0CH2- S 129-130 - 16,0 (1 -........ I I. .! i. M . » il—i . « n ! — - -I - - - L - - ^------ 24 CH30-CH2- R 104-105 + 55.7 (1,05) 25 CH30-CH2- S 104-105 - 56,5 (1,01)
Udgangsmaterialer til eksemplerne 22 og 23 8-Brom- (2-methoxyethyl) -theophyllin med: 22. R- (a-hydroxymethyl-3,4-dimethoxybenzyl)amin, 23. S-(a-hydroxymethyl-3,4-dimethoxybenzy 1)amin.
5 Fremstilling af produkterne i eksemplerne 24 og 25 5 g NaOH opløses i 10 ml vand og suppleres ved stuetemperatur med 0,7 ml benzyltrimethylammoniumhydroxid. 1,1 g produktforbindelse fra eksempel 22 eller 23 opløses i 15 ml dichlormethan for at tilvejebringe den anden fase. De to faser blandes under kraftig omrøring, og 1 ml 10 dimethylsulfat tilsættes dråbevis i løbet af 8 timer. Omrøringen fortsættes i yderligere 20 timer, den resulterende blanding fortyndes med dichlormethan og adskilles, og den organiske fase ekstraheres med fortyndet vinsyre, vaskes med vand og tørres over Na2S0^. Det opnåede produkt oprenses derefter kromatografisk under anvendelse af 15 silicagel med ethylacetat / 1% methanol som elueringsmiddel.
I forbindelse med den foreliggende opfindelse foretrækkes isomererne fra eksemplerne 22 og 24 ovenfor frem for isomererne fra henholdsvis eksemplerne 23 og 25, idet de udviser et højere aktivitetsniveau, hvilket vises i dyremodeller, der beskrives i det følgende.
DK 169337 B1 il
Forbindelser med den almene formel I og deres estere, således som de er defineret i det foregående, besidder bronchodilatorisk og anti-astmatisk aktivitet, således som det kan eftervises i standardtest modeller, fx som følger: 5 EKSEMPEL A: BRONCHODILATERENDE AKTIVITET 1. Bronchospasmolytisk aktivitet in vitro 1.1. Luftrør isoleret fra marsvin
Luftrøret fjernes fra nyligt aflivede marsvin og overskæres på tværs til dannelse af vævsringe på ca. 2 mm. Særskilte ringe anbringes ver-10 tikalt på rustfri stålstøtter, hvoraf én er fæstnet i bunden af et organbad, og den anden er forbundet med en spændingstransducer. Ringene neddyppes i modificeret Tyrode-opløsning ved 37°C og gasses med O2/CO2 (95:5, v/v). Ringe, der er fremstillet på denne måde og er for-belastet med 1 g udvikler spontan tonus, og efter en periode i 15 ligevægt relakserer de ved tilsætning af spasmolytiske farmaceutika. Spændingen kan øges ved tilsætning af carbachol (10"%) eller histamin (10-½). For at sikre spasmolytisk aktivitet opløses teststofferne i fysiologisk saltvand og tilsættes i stigende mængder til organbadet med 5 minutters intervaller for at tilvejebringe en kumula-20 tiv kontrations-effekt-kurve.
I den ovenfor angivne testmodel bevirker forbindelser og estere ifølge opfindelsen koncentrationsrelateret relaxation af præparationer af marsvine-luftrørsringe uafhængig af kontraktionskraften ved koncentrationer på fra ca. 5 x 10"^ til ca. 10"%, hvad angår basal tonus, 25 fra ca. 1,5 x 10'^ til ca. 10-½ i nærværelse af carbachol og fra ca.
10"^ til ca. 10"5 i nærværelse af histamin.
1.2. Isoleret human bronchus:
Bronchusringe (ca. 2 mm brede) dissekeres fra humane lungeprøver, der er reseceret fra patienter, der har lungecarcinom, men som stor set 12 DK 169337 B1 er sygdomsfri. Aktivitet bestemmes under anvendelse af fremgangsmåden i eksempel A.l.l.
I den ovenfor angivne testmodel bevirker forbindelser og estere ifølge opfindelsen koncentrationsrelateret relaxation af humane bronchus-5 ringepræparationer uafhængig af kontraktionskraften ved doseringer på fra ca. 10'^ til ca.
2. Bronchodilaterende aktivitet in vivo 2.1. Inhibering af bronchusspasme:
Marsvin anæstetiseres med pentobarbital (30 mg/kg i.p.) og phenobar-10 bital (100 mg/kg i.p.) og ventileres via en luftrørskanyle (10 ml/kg, 1Hz). Ventilation monitoreres enten ved brug af en tryktransducer, der måler luftstrøm (Konzett-Rossler-metoden), eller ved brug af en Fleiseh-flowtransducer i serie med det inspiratoriske kredsløb. Når der foretages målinger af flow, monitoreres samtidig trykændringer i 15 thorax direkte via en intrathorakal trokar, der muliggør påvisning af differentialtryk i forhold til luftrøret. Ud fra denne information kan modstand og compliance beregnes ved hver indånding.
Intravenøs injektion af bombesin (ca. 500 pg/kg) i form af en bolus inducerer forøget luftvejsmodstand, der bibeholdes I en periode af 20 adskillige minutter. Teststoffets kapacitet til at revertere responset, når det administreres intravenøst på højdepunktet af den bombesin- inducerede bronchospasme tjener som et mål for effektiviteten til at revertere af etableret bronchospasmus.
I den ovenfor angivne testmodel har forbindelser og estere ifølge 25 opfindelsen vist sig, at udvise doseringsrelateret abrogation af bronchospasme ved doseringer på fra ca. 0,01 til ca. 1,0 mg/kg i.v.
2.2. Inhibering af bronchokonstriktion efter lungeadministration
Marsvin, der er ved bevidsthed, udsættes for inhalering af teststof eller placebo (vehikel) 10 minutter før udsættelse for forstøvet 0,3% 30 acetylcholin. Teststoffet administreres som tåge, der er dannet ved 13 DK 169337 B1 hjælp af aerosolpræparater i koncentrationer på fra 1 mg/ml til 0,001 mg/ml. Tidsforlængelsen forud for kollaps hos de behandlede grupper sammenlignet med placebogrupperne tages som et mål for den bronchodi-laterende effektivitet.
5 I den ovenfor anførte testmodel er en detekterbar beskyttelse mod bronchospasme tydelig under anvendelse af forbindelser og estere ifølge opfindelsen ved indføring af mængder på 1 ml i de ovenfor angivne koncentrationer i det kammer, hvor forsøget finder sted.
EKSEMPEL B: SUPRESSION AF LUFTVEJSHYPERREAKTIVITET 10 1. Sensibiliserede dyr.
Marsvin anæstetiseres, og luftvejsmodstand og -compliance måles som beskrevet i eksempel A.2.1 ovenfor. Intravenøs injektion af histamin (1 - 1,8 μg/kg) anvendes for at definere luftvejssensibilisering. Allergisk reaktion startes ved intravenøs injektion af foruddannede 15 immunkomplekser (bovin y-globulin/anti-bovin γ-globul in) under anvendelse af en dosis, der knap er tilstrækkelig til at inducere bronchospasme ved den første injektion. Denne dosering af immunkomplekser gentages med regelmæssige (10 min.) intervaller.
Efter den sidste dosering af immunkomplekser redefineres sammenhængen 20 mellem dosering og virkning med hensyn til histamin. I dyr, der er behandlet således, observeres konsekvent induktion af luftvejshyper-reaktivitet.
Ved forud intravenøst at administrere forbindelser og estere ifølge opfindelsen i doseringer på fra ca. 0,03 til ca. 3,0 mg/kg i.v. ob-25 serveres suppression af induceret luftvejsmodstand i forhold til ubehandlede kontroller.
2. PAF-behandlede dyr
Marsvin anæstetiseres og forberedes til optegnelse af lungefunktion som beskrevet i eksempel A.2.1. ovenfor. Intravenøs injektion af his- 14 DK 169337 B1 tamin fastlægger luftvejssensitivitet over for spasmogener. Efter infusion af PAF (blodpladeaktiverende faktor) over 1 time (total dosering = 600 ng/kg) viser gentagen injektion af histamin udvikling af luftvejshyperreaktivitet, som hensigtsmæssigt kan udtrykkes som 5 den parrede forskel mellem responsamplituden før og efter PAF-på-virkningen.
Ved administration af forbindelser og estere ifølge opfindelsen ved infusion under PAF-påvirkning ved doseringer på fra ca. 0,1 til ca.
20 mg/kg i.v. observeres suppression af luftvej shyperreaktivitetsin-10 duktion.
EKSEMPEL C: PÅVIRKNING AF EOSINOFIL-AKKUMULATION
Virkningen af teststoffet bestemmes hensigtsmæssigt ved måling af påvirkningen på PAF-induceret eosinofil-akkumulation i marsvins peri-tonealkavitet in vivo. 1 marsvinene er der en større (op til 40%) 15 tilstedeværende population af eosinofile i peritonealkaviteten, og eosinofil-akkumulation in peritonealkaviteten i forhold til kontroldyrene ca. 24 - 48 timer efter injektionen intraperitonealt med PAF-ved doseringer på ca. 10 Mg/kg tjener til at fastlægge teststoffets indflydelse på eosinofil-akkumulation.
20 For at etablere eosinofil-akkumulation får forsøgsdyrene 10 Mg/kg PAF intraperitonealt 2 dage, før dyrene aflives. Udstrygningspræparater fra peritonealkaviteten fremstilles, og der anvendes Leishmans Stain efter fiksering med 95% methanol. Der vurderes mindst 500 hvide blodlegemer til hver bedømmelse. Teststoffet administeres subcutant via 25 en minipumpe i 4 dage, før dyrene aflives.
Ved administation af forbindelser og estere ifølge opfindelsen i den ovenfor beskrevne testmodel ved doseringsstørrelser på fra ca. 0,1 til ca. 10,0 mg/kg/dag s.c. i et antal dage før aflivning og ved anvendelse af dyr, der ikke er behandlet med PAF, kan der observeres et 30 fald i den tilstedeværende eosinofilpopulation i forhold til kontrolgrupper, der ikke er behandlet.
15 DK 169337 B1
Med hensyn til deres bronchospasmolytiske aktivitet som påvist ved testmetoder som de i det ovenfor angivne eksempel A beskrevne er forbindelser og estere ifølge opfindelsen indiceret til anvendelse som bronchodilatorer, fx til behandling, fx til symptomatisk behandling 5 af obstruktive eller inflammatoriske sygdomme i luftvejene, fx astma, pneumokoniose eller bronkitis. Med hensyn til deres aktivitet a) til at hæmme akut respons hos hypersensitive personer efter allergen provokation eller anden provokation, som fremkalder hypersensitivitets-reaktion (fx efter induktion af hyperreaktivitet og luftvej sobstruk-10 tion via PAF-provokation), b) til at hæmme udviklingen af luftvej shy-perreaktivitet efter provokation som beskrevet under a), og c) til at reducere basal eller igangværende luftvejshyperreaktivitet, således som det er påvist ved testmetoder som de i det ovenfor beskrevne eksempel B, er forbindelser og estere ifølge opfindelsen indiceret 15 til anvendelse ved profylaktisk behandling af obstruktive eller inflammatoriske luftvejssygdomme, fx profylaktisk behandling af pneumokoniose og i særdeleshed astma.
[Til yderligere diskussion af de ovenfor beskrevne a), b) og c)'s relevans og deres forhold til profylaktisk anvendelighed ved behand-20 ling af inflammatoriske luftvejssygdomme, se fx: Altounyan, Clin.
Allergy (suppl.) 10, 481-489 (1980); Morley et al., Lancet ii, 1142-1144 (1984); Mazzoni et al., J. Physiol., 365, 107 P (1985);
Traietti et al., Respiration, 46, 62-63 (1984); Taytard et al., Am.
Rev. Respiratory Disease, 134, 983-985 (1986); Szezeklik et al., 25 Thrombosis and Hematosis, 56, 283-287 (1986); Basran et al., Clin.
Allergy, 14, 75-79 (1984); Karlsson et al., Brit. J. Clin. Pharmacol.
27, 371-374 (1985); og Mazzoni et al., Brit. J. Pharmacol., 86, 571P (1985)].
Som bronchodilatoriske stoffer kan forbindelser og estere ifølge op-30 findelsen anvendes til at fjerne eller begrænse bronchokonstriktio-nanfald som følge af obstruktive eller inflammatoriske luftvejssygdomme, fx astma (symptomatisk behandling). Som profylaktiske stoffer kan forbindelser og estere ifølge opfindelsen ved kontinuerlig administration anvendes til at tilvejebringe præliminær beskyttelse mod 35 nye anfald af bronchokonstriktion som følge af obstruktive eller inflammatoriske luftvejssygdomme, fx astma, eller til kontrol, be- 16 DK 169337 B1 grænsning eller reversering af basal status af sådanne sygdomme, fx til kontrol, begrænsning eller reversering af basale årsager til astma og astmaanfald. Ordene "behandling" og "behandle", som de anvendes i den foreliggende beskrivelse og krav, skal følgelig for-5 stås som inkluderende profylaktiske såvel som symptomatiske måder, medmindre de er defineret anderledes.
I overensstemmelse med det i det ovenfor beskrevne anviser den foreliggende opfindelse yderligere: I. En metode til behandling af obstruktive eller inflammatoriske 10 luftvejssygdomme hos en patient, der har behov for en sådan behandling, hvilken metode omfatter administration til patienten af en virksom mængde af den ovenfor definerede forbindelse med den almene formel I eller for eksempel en fysiologisk hydrolyserbar og fysiologisk acceptabel ester deraf; 15 la. en metode til at fremkalde bronchodilatation hos en patient, der har behov herfor (fx en patient, der udviser obstruktiv eller inflammatorisk luftvejssygdom eller luftvejsobstruktion, herunder kronisk eller akut obstruktion, fx som det forekommer i symptomatologien af de her beskrevne sygdomme, lidelser eller 20 tilstande), hvilken metode omfatter administration til patien ten af en bronchodilatorisk virksom mængde af den ovenfor de finerede forbindelse med den almene formel I eller en fysiologisk hydrolyserbar og fysiologisk acceptabel ester deraf; eller
Ib. en metode til profylaktisk behandling af obstruktive eller især 25 inflammatoriske luftvejssygdomme (fx til præliminær beskyttende behandling mod akut luftvejsobstruktion, fx bronchospasme, fx som det forekommer i symptomatologien af de her beskrevne sygdomme, lidelser eller tilstande) hos en patient, der har behov for en sådan behandling, hvilken metode omfatter administration 30 til patienten af en profylaktisk virksom mængde af den ovenfor definerede forbindelse med den almene formel I eller en fysiologisk hydrolyserbar og fysiologisk acceptabel ester deraf.
17 DK 169337 B1
Alternativt angår den foreliggende opfindelse: II. En forbindelse med den almene formel I som defineret ovenfor eller en fysiologisk hydrolyserbar og fysiologisk acceptabel ester deraf til anvendelse som farmaceutikum, fx til anvendelse 5 ved behandling af obstruktive eller inflammatoriske luftvejssyg domme, fx til anvendelse i den ovenfor under I, la eller Ib definerede metode.
Metoden som defineret under I til Ib ovenfor er især anvendelig til behandling af astma af vilkårlig type eller genese. Den er anvendelig 10 både til endogen og især exogen astma. Den er især anvendelig til behandling af allergisk astma, hvadenten astmaen er atopisk (dvs. IgE-medieret) eller non-atopisk, såvel som til fx astmatisk bronkitis (bronchitic asthma), thymus-astma, anstrengelsesudløst astma, erhvervsastma, astma induceret som følge af bakteriel infektion og 15 andre ikke - allergiske astma-typer. Behandling af astma skal også forstås som omfattende behandling af patienter, der er yngre end fx 4 eller 5 år, og som udviser hvæse-symptomer, i særdeleshed om natten, og som diagnostiseres eller vil kunne diagnostiseres som "hvæse--børn", hvilke børn udgør en etableret patientkategori, der giver 20 anledning til stor medicinsk bekymring, og hvilke børn idag mere korrekt identificeres som begyndende eller tidlig-fase astmatikere.
(For klarheds skyld med hensyn til definitionen refereres der i det følgende til denne specielle astmatiske tilstand som "hvæse-børnssyndromet" ).
25 I en række specielle udførelsesformer anviser den foreliggende opfindelse således behandling af astma, i særdeleshed behandling af allergisk astma (fx allergisk atopisk astma), anstrengelsesudløst astma og hvæse-børnssyndromet, herunder symptomatisk behandling af astma (fx bronchodilatorisk behandling af astmaeksacerbation eller -anfald) 30 såvel som profylaktisk behandling af astma (fx profylaktisk behandling af astmaeksacerbation eller -anfald), og omfatter anvendelse af eller administration af en forbindelse med den almene formel I som ovenfor defineret eller en fysiologisk hydrolyserbar ester deraf.
DK 169337 Bl 18
Metoden som ovenfor defineret under I-Ib er ligeledes anvendelig til behandling af pneumokoniose (en inflammatorisk, almindeligvis erhvervsmæssig lungesygdom, der ofte følges af luftvejsobstruktion, hvadenten sygdommen er kronisk eller akut, og som forårsages af 5 gentagen indånding af støvpartikler) af vilkårlig type eller oprindelse, herunder fx aluminose, antrakose, asbestose, chalicose, ptilo-se, siderose, silikose, tabacose og især byssinose.
I en yderligere række af særlige udførelsesformer anviser den foreliggende opfindelse ligeledes behandling af pneumokoniose, specielt 10 byssinose, herunder symptomatisk behandling af luftvejsobstruktion (fx bronchodilatorisk behandling af akut eller kronisk luftvejsobstruktion, fx dyspnoea eller bronchospasme), der kan henføres dertil, såvel som profylaktisk behandling af luftvejsobstruktion (fx præliminær beskyttende behandling af akut luftvejsobstruktion, fx broncho-15 spasme) der kan henføres dertil, herunder anvendelse eller administration af en som ovenfor defineret forbindelse med den almene formel I eller en fysiologisk hydrolyserbar og fysiologisk acceptabel ester deraf.
Metoden som defineret under I eller især under la ovenfor kan også 20 anvendes til behandling af bronkitis eller især til behandling af kronisk eller akut luftvejsobstruktion, fx dyspnoea, der er forbundet dermed. I denne henseende kan den foreliggende opfindelse anvendes til behandling af bronkitis af vilkårlig type eller oprindelse, herunder fx akut bronkitis, arachidisk betinget bronkitis, kataralsk 25 bronkitis, kronisk bronkitis, krupøs bronkitis, phthinoidbronkitis osv.
I en yderligere række af særlige udførelsesformer anviser den foreliggende opfindelse følgelig behandling af bronkitis eller især symptomatisk behandling af luftvejsobstruktion (fx bronchodilatorisk 30 behandling af akut eller kronisk luftvejsobstruktion, fx dyspnoea), der kan henføres hertil, herunder anvendelse eller administration af en forbindelse med den almene formel I, således som denne er defineret ovenfor, eller en fysiologisk hydrolyserbar og fysiologisk acceptabel ester deraf.
19 DK 169337 B1
Med hensyn til aktivititen af forbindelser og estere ifølge opfindelsen til suppression af eosinofil-akkumulation, således som det kan demonstreres ved testmodeller som beskrevet i eksempel C i det foregående, anviser den foreliggende opfindelse endvidere: 5 III. En metode til suppression af eosinofil-akkumulation og/eller -aktivering, fx til behandling af sygdomme, der er kendetegnet ved eller har en ætiologi omfattende morbid eosinofil-akkumulation og/eller -aktivering, hos en patient, der har behov for en sådan behandling, hvilken metode omfatter administration 10 til patienten af en virksom mængde af en forbindelse med den almene formel I som defineret i det foregående eller en fysiologisk hydrolyserbar og fysiologisk acceptabel ester deraf; eller alternativt: IV. En forbindelse med den almene formel I som defineret i det 15 foregående eller en fysiologisk hydrolyserbar og fysiologisk acceptabel ester deraf til anvendelse ved en metode, som de fineret under III i det foregående.
Sygdomme som defineret under III i det foregående omfatter i særdeleshed hypereosinofili og eosinofil-relaterede lidelser.
20 Hypereosinofili er en distinkt tilstand eller status af varieret ætiologi, der er kendetegnet ved kronisk, morbid eosinofil tilstedeværelse i kropsvævene i almindelighed. De eosinofilrelaterede lidelser omfatter en distinkt og bredt dokumenteret indikationsgruppe, der almindeligvis forekommer samtidig med en anden primær sygdom eller 25 tilstand. [For mere detaljeret diskussion, se fx: Schatz et al.,
Medical Clinics of North America, 65, (5), 1055-1071 (1981) og Otte-sen et al., "Allergy, Principles and Practice", red. E. Middleton, C. Reed og S. Ellis, 584-632, (1987)]. Gruppen omfatter eosinofilrelaterede lidelser i luftvejene (herunder morbid eosinofil infiltra-30 tion af pulmonalvæv) såvel som i andre organer og væv, fx huden, øjnene, næsepassagerne og mave- og tarmsystemet samt urinvej ssysternet.
20 DK 169337 B1
Eosinofil-relaterede lidelser, hvor den foreliggende opfindelse kan anvendes, omfatter de, som forekommer sammen med atopi eller atopiske reaktioner i almindelighed (fx atopiske tilstande såsom rhinitis, conjunctivitis etc., som det vil blive beskrevet i det følgende) 5 såvel som non-atopiske eosinofil-relaterede lidelser.
Lidelser i luftvejene, hvor den foreliggende opfindelse kan anvendes, omfatter hypereosinofili såvel som fx eosinifil-relaterede lidelser i luftvejene, hvilke lidelser skyldes eller forekommer sammen med Lofflers syndrom, eosinofil pneumoni, parasitisk (i særdeleshed 10 metazoan) infestation (herunder tropisk eosinofili), bronchopulmonal aspergillose, polyarteritis nodosa (herunder Ghurg-Strauss-syndromet) såvel som eosinofil-relaterede lidelser, der rammer luftvejene som følge af medikamentreaktion.
Andre eosinofil-relaterede lidelser, hvor den foreliggende opfindelse 15 kan anvendes, omfatter eosinofili som følge af eller forekommende sammen med eosinofil gastroenteritis, Heiners syndrom, atopisk dermatitis, urticaria eller angioderma (allergisk, tilbagevendende eller forlænget), ichthyosis, exfoliativ dermatitis eller pityriasis rubra, urticaria pigmentosa eller mastocytoma, toksisk epidermal necrolysis 20 (medikament-relateret), dermatitis herpetiformis, allergisk rhinitis, hyperplastisk sinuitis, interstitial nephritis (medikament-relate-ret), interstitial cystitis, choleostatisk hepatotoxicitet (medikament-relateret), allergisk conjunctivitis, forårsconjunctivitis, eosinofil fascitis, hypersensitivitetsangiitis, serøs myocarditis 25 eller endomyocardial fibrose, Wiscott-Aldrich-syndromet, selektiv IgA-mangel med atopi, eosinofil leukæmi og eosinofilt granulom.
Som det vil forstås, er den foreliggende opfindelse primært anvendelig ved behandling af hypereosinofili eller eosinofil-relaterede lidelser som sådanne. I de tilfælde, hvor eosinofil-relaterede lidel-30 ser imidlertid forekommer sammen med atopi, fx sammen med en vilkårlig af de i det foregående specifikt nævnte atopiske sygdomme eller tilstande, herunder atopiske eller allergiske former af dermatitis, urticaria, angioderma, rhinitis, conjunctivitis og mave- og tarmallergier, kan den foreliggende opfindelse ligeledes anvendes ved 35 behandling af eosinofil-relaterede lidelser som en integreret eller 21 DK 169337 B1 basal komponent deraf. Den foreliggende opfindelse tilvejebringer således også midler til behandling (fx symptomatisk eller profylaktisk behandling) af atopi, herunder behandling af de ovenfor nævnte atopiske sygdomme eller tilstande som sådanne. Ved behandling af 5 eosinofil-relaterede lidelser, der forekommer sammen med non-atopiske sygdomme eller tilstande, vil forbindelsen og esterne ifølge opfindelsen på den anden side mere almindeligt administreres sammen med anden medicinsk behandling af den sygdom eller tilstand, hvormed eosinofili er forbundet. Ved behandling af eosinifili som følge af 10 parasitisk infektion vil anvendelsen således almindeligvis ske sammen med anden, anti-parasitisk medicinsk behandling.
Hvor forbindelser og estere ifølge opfindelsen anvendes i overensstemmelse med fremgangsmåden til behandling af eosinofil-relaterede lidelser i luftvejene, fx til behandling af hypereosinofili når denne 15 påvirker lungerne, eller til behandling af pulmonal eosinofili associeret med eosinofil pneumoni, og hvor lidelsen ledsages af symptomer på luftvejsobstruktion, kan de anvendes enten som symptomatisk eller som profylaktisk behandling, fx enten til at lette eller fjerne, eller til at tilvejebringe præliminær beskyttelse mod en tilbageven-20 delse af obstruktion. Forbindelser og estere ifølge opfindelsen anvendes dog mere almindeligt symptomatisk, fx som et middel til behandling af hypereosinofili eller eosinofil-relateret lidelse, dvs. i overensstemmelse med de under III i det foregående definerede metoder.
25 I en yderligere række særlige udførelsesformer anviser den foreliggende opfindelse således også: i) til behandling af hypereosinofili og af eosinofil-relaterede lidelser, herunder behandling i overensstemmelse med de under III i det foregående definerede metoder, herunder i tilfælde af 30 eosinofil-relaterede lidelser i luftvejene associeret med luftvejsobstruktion, symptomatisk behandling af luftvejsobstruktion (fx bronchodilatorisk behandling af akut eller kronisk luftvejsobstruktion, fx dyspnoea eller bronchospasme) og profylaktisk behandling af luftvejsobstruktion (fx præliminær 35 beskyttende behandling af akut luftvejsobstruktion, fx bron- 22 DK 169337 B1 chospasme), der kan henføres dertil, herunder anvendelse eller administration af en forbindelse med den almene formel I som defineret i det foregående eller en fysiologisk hydrolyserbar og fysiologisk acceptabel ester deraf; samt 5 ii) til behandling af atopi, fx til behandling af en vilkårlig af de atopiske sygdomme eller tilstande, som skyldes eller er associeret med eosinofil-relaterede lidelser som beskrevet i det foregående, herunder anvendelse eller administration af en forbindelse med den almene formel I som defineret i det foregående 10 eller en fysiologisk hydrolyserbar og fysiologisk acceptabel ester deraf.
Til de ovennævnte anvendelser ligger en indiceret daglig dosis til oral admins tration, især symptomatisk og/eller profylaktisk behandling af obstruktive eller inflammatoriske luftvejssygdomme, fx astma, 15 inden for et område fra ca. 50 til ca. 500 mg daglig, i særdeleshed inden for et område på ca. 100-300 mg daglig, hvilke doser hensigtsmæssigt administreres i delte doser 2 til 4 gange daglig eller i retardform. Enhedsdosisformer til oral administration indeholder således hensigtsmæssigt fra ca. 12 til ca. 500, i særdeleshed fra ca.
20 25 til ca. 150 eller 300 mg forbindelse eller ester ifølge opfindel sen, sammen med en farmaceutisk acceptabel diluent eller bærer derfor.
Forbindelserne og esterne ifølge opfindelsen kan administreres på lignende måde som kendte standarder, fx theophyllin, til anvendelse i 25 de nævnte indikationer, fx oralt i oral enhedsdosisform, fx i form af tabletter eller kapsler. De udviser lav grad af bivirkninger såsom psykostimulation sammenlignet med andre klinisk anvendte bronchodila-toriske xanthin-medikamenter, fx theophyllin eller aminophyllin.
I overensstemmelse med det foregående angår den foreliggende opfin-30 delse ligeledes: et farmaceutisk præparat, der omfatter en forbindelse med den almene formel I som defineret i det foregående eller en fysiologisk hydrolyserbar og fysiologisk acceptabel ester deraf sammen med en farmaceutisk acceptabel diluent eller bærer derfor.

Claims (15)

  1. 23 DK 169337 B1
  2. 1. Forbindelse med den almene formel I
  3. 0 R2 r6 ,--, λΛ/ίυ' Ri r7 hvor
  4. 5 R·^ er Cj^alkyl, C3_4alkenyl eller (C3_5cycloalkyl)-methyl R2 er Cj^alkyl, [hydroxy- eller (Cj^alkoxy)-substitueret Cj^al-kyl]-methyl, (C3_5cycloalkyl)-methyl eller en gruppe med den almene formel A ch2 — X x I CH - CH2- A ch2— 0^ 10 hvor X er -CH2- eller -0-, R3 og R4 hver er hydrogen, hydroxymethyl, methoxymethyl eller N,N-dime thylcabamoyloxyme thyl , R5 er hydroxy eller methoxy, R^ er hydrogen, hydroxy, methoxy eller halogen, og 15 Ry er i 2- eller 3-stilling og er hydroxy, methoxy eller halogen, eller sammen med R5 er 3,4-methylendioxy, eller sammen med Rg er 2,3-methylendioxy, eller en fysiologisk hydrolyserbar og fysiologisk acceptabel ester deraf.
  5. 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R^ er C^_4alkyl, C3_4alkenyl eller cyclopropylmethyl, R2 er CjL_4alkyl, [hydroxy- eller (Cj^alkoxy)-substitueret C^^al-kyl]-methyl eller en gruppe med den almene formel A som defineret i 25 krav 1, 24 DK 169337 B1 -C(R3)R4- er -CH2-, -CH(CH2OH)-, -CH(CH2OGH3), -C(CH2OH)2- eller -C(CH2OCH3)2-, og R3, Rg og Ry har de i krav 1 angivne betydninger, eller en fysiologisk hydrolyserbar og fysiologisk acceptabel ester 5 deraf.
  6. 3. Forbindelse eller ester ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R3 er hydrogen, R3 er CH30-, Rg er hydrogen og R7 er CH30- i 3-stil-lingen, og 1-0 a) R^ er CH3-, R4 er hydrogen, og R2 er CH3-, CH30-(CH2)2-, H0-(ch2)2'· C^>"ch2· eller CH3-C0-0-(CH2)2-; eller b) Rj^ er CH2=CH-CH2-, R4 er hydrogen og R2 er CH30-(CH2)2-, H0-(CH2)2- eller £^.CH2-; eller c) Rj^ er CH2-, R4 er hydrogen, og R2 er GH30-(CH2)2- eller
  7. 15 CH2-; eller d) Ri er CH3-, R4 er H0-CH2-, og R2 er CH3- eller H0-(CH2)2-; eller e) Rj^ er CH3-, R4 er CH30-CH2-, og R2 er HO-(CH2)2; eller f) Rj_ er CH3-, R4 er CH3-C0-0-CH2-, og R2 er CH30-(CH2)2-; eller g) Ri er CH2=CH-CH2-, R2 er CH2-, og R4 er CH3-C0-0-CH2- 20 eller H0-GH2-; eller R3 er hydrogen, R5 er CH30-, Rg er hydrogen, og R7 er CH30- i 2-stillingen, og h) Rj_ er CH3-, R2 er CH30-(GH2)2- og R4 er hydrogen.
  8. 4. Forbindelse ifølge krav 2, 25 kendetegnet ved, at R^L er CH3-, R2 er CH30-(CH2)2-, R3 er hydrogen, R4 er H0-CH2-, R5 er CH30-, Rg er hydrogen, og Ry er CH30- i 3-stil-1ingen.
  9. 5. Forbindelse ifølge krav 2, 30 kendetegnet ved, at R4 er CH30-CH2-, og R^ R2, R3, R5, R6 °g R7 har de 1 krav 4 anSivne betydninger. 1 Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 25 DK 169337 B1 R^ er CH3-, R3 er hydrogen, R5 er CH3O-, Rg er hydrogen, Ry er CH3O-i 3-stillingen, og R2 enten er £^>-CH2-, og R4 er HO-CH2-, eller R2 er CH30-(CH2)2-, og R4 er (CH3)2N-C0-0-CH2-.
  10. 7. Forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6, 5 kendetegnet ved, at -C(R)3R4- er (R) -CH(CH20H)-, (R) -CH(CH2OCH3)- eller (R) -CH[CH2-0-CO-N(CH3)2]- eller en fysiologisk hydrolyserbar og fysiologisk acceptabel ester deraf.
  11. 8. Forbindelse ifølge krav 7, 10 kendetegnet ved, at den er R-isomeren af en forbindelse ifølge krav 4 eller 5.
  12. 9. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det omfatter en forbindelse eller ester ifølge et hvilket som helst af kravene 1-8 sammen med en far-15 maceutisk acceptabel diluent eller bærer derfor.
  13. 10. Forbindelse eller ester ifølge et hvilket som helst af kravene 1-8 til anvendelse som et farmaceutisk middel.
  14. 11. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I eller en ester deraf ifølge krav 1, 20 kendetegnet ved: a) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, der har en fri hydroxygruppe, at et hydroxybeskyttet derivat deraf afbeskyttes, b) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, at 25 en forbindelse med den almene formel II
  15. 0 R2 iX>- Ri 26 DK 169337 B1 hvor og R2 har de i krav 1 angivne betydninger, og Z er en fraspaltelig enhed, omsættes med en forbindelse med den almene formel III «6 \ N — —< VR5 / I \j_/ r4 R7 5 hvor R3 til Ry har de i krav 1 angivne betydninger, hvorved en eventuel hydroxygruppe, der er til stede i forbindelsen med den almene formel II eller III, kan være i fri eller beskyttet form, og, når det er nødvendigt, at fremgangsmåde trin a) udføres, c) til fremstilling af en fysiologisk hydrolyserbar og fysiologisk 10 acceptabel ester af en forbindelse med den almene formel I, at en forbindelse med den almene formel I, der har en fri hydroxygruppe, esterificeres, idet en eventuel hydroxygruppe, der er til stede, og som ikke skal esterificeres, om nødvendigt er i beskyttet form, under anvendelse af en hensigtsmæssig syre eller 15 et derivat deraf, og om nødvendigt at fremgangsmådetrin a) udføres; og, hvis det ønskes, d) at optisk aktive isomerer adskilles fra en eventuel blanding af sådanne isomerer, der er opnået i overensstemmelse med trin a), b) eller c).
DK448787A 1986-08-28 1987-08-27 Xanthinforbindelser, farmaceutisk præparat indeholdende disse, xanthinforbindelser til anvendelse som et farmaceutisk middel samt fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne DK169337B1 (da)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8620825 1986-08-28
GB868620825A GB8620825D0 (en) 1986-08-28 1986-08-28 Organic compounds
GB8702129 1987-01-30
GB878702129A GB8702129D0 (en) 1987-01-30 1987-01-30 Organic compounds
GB878703435A GB8703435D0 (en) 1987-02-13 1987-02-13 Organic compounds
GB8703435 1987-02-13

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK448787D0 DK448787D0 (da) 1987-08-27
DK448787A DK448787A (da) 1988-02-29
DK169337B1 true DK169337B1 (da) 1994-10-10

Family

ID=27263135

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK448787A DK169337B1 (da) 1986-08-28 1987-08-27 Xanthinforbindelser, farmaceutisk præparat indeholdende disse, xanthinforbindelser til anvendelse som et farmaceutisk middel samt fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0258191B1 (da)
JP (1) JPH0631236B2 (da)
KR (1) KR880002870A (da)
AU (1) AU600021B2 (da)
CA (1) CA1289954C (da)
DE (1) DE3779374D1 (da)
DK (1) DK169337B1 (da)
ES (1) ES2033922T3 (da)
FI (1) FI87356C (da)
GR (1) GR3004747T3 (da)
HU (1) HU199840B (da)
IE (1) IE60512B1 (da)
IL (1) IL83659A (da)
MY (1) MY101830A (da)
NZ (1) NZ221571A (da)
PH (1) PH24761A (da)
PT (1) PT85594B (da)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9020921D0 (en) * 1990-09-26 1990-11-07 Beecham Group Plc Novel compounds
DE4129603A1 (de) * 1991-09-06 1993-03-11 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
GB9210839D0 (en) * 1992-05-21 1992-07-08 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9312853D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Euro Celtique Sa Chemical compounds
US5591776A (en) 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
US5922751A (en) 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
ATE247116T1 (de) 1994-12-13 2003-08-15 Euro Celtique Sa Arylthioxanthine
EP0799040B1 (en) 1994-12-13 2003-08-20 Euroceltique S.A. Trisubstituted thioxanthines
US6166041A (en) 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
US6075016A (en) 1996-04-10 2000-06-13 Euro-Celtique S.A. 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity
US5864037A (en) 1996-06-06 1999-01-26 Euro-Celtique, S.A. Methods for the synthesis of chemical compounds having PDE-IV inhibitory activity
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
AR036674A1 (es) 2001-08-28 2004-09-29 Schering Corp Inhibidores de fosfodiesterasa v de guanina de policiclicos, composicion farmaceutica, y el uso de dichos compuestos para la preparacion de medicamentos para tratar desordenes fisiologicos
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
MX357121B (es) 2011-03-01 2018-06-27 Synergy Pharmaceuticals Inc Star Proceso de preparacion de agonistas c de guanilato ciclasa.
US9545446B2 (en) 2013-02-25 2017-01-17 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
EP3004138B1 (en) 2013-06-05 2024-03-13 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
JP6694385B2 (ja) 2013-08-09 2020-05-13 アーデリクス，インコーポレーテッド リン酸塩輸送阻害のための化合物及び方法
US20200368223A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Methods for inhibiting phosphate transport

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1024968B (de) * 1956-03-31 1958-02-27 Asal Fabrik Biolog Und Pharmaz Verfahren zur Herstellung von 7-Ketonyl-8-amino-theophyllinen
AT212847B (de) * 1959-08-13 1961-01-10 Hans Dr Med Voigt Verfahren zur Herstellung des neuen Coffeino-(8)-(β-Phenyl-isopropyl)-amin
FR2157727A1 (en) * 1971-10-29 1973-06-08 Brun Lab Sa Le !,#dimethyl-8-aminopurines - with analgesicantitussive and other theophylline-like activities
US4558051A (en) * 1983-10-11 1985-12-10 Richardson-Vicks, Inc. Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising xanthines and methods of using same
DE3400951A1 (de) * 1984-01-13 1985-07-18 Robert Bosch Gmbh, 7000 Stuttgart Verfahren und vorrichtung zur drehzahlregelung bei einer brennkraftmaschine
HU197746B (en) * 1985-09-05 1989-05-29 Sandoz Ag Process for producing xantin derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
CA1289954C (en) 1991-10-01
EP0258191B1 (en) 1992-05-27
DE3779374D1 (en) 1992-07-02
AU600021B2 (en) 1990-08-02
HUT47111A (en) 1989-01-30
FI873704A0 (fi) 1987-08-26
GR3004747T3 (da) 1993-04-28
FI873704A (fi) 1988-02-29
IE60512B1 (en) 1994-07-27
PH24761A (en) 1990-10-01
PT85594B (pt) 1990-05-31
PT85594A (en) 1987-09-01
HU199840B (en) 1990-03-28
FI87356B (fi) 1992-09-15
DK448787A (da) 1988-02-29
DK448787D0 (da) 1987-08-27
IL83659A (en) 1991-06-10
EP0258191A1 (en) 1988-03-02
IE872296L (en) 1988-02-28
MY101830A (en) 1992-01-31
ES2033922T3 (es) 1993-04-01
JPH0631236B2 (ja) 1994-04-27
JPS6363679A (ja) 1988-03-22
KR880002870A (ko) 1988-05-12
IL83659A0 (en) 1988-01-31
FI87356C (fi) 1992-12-28
NZ221571A (en) 1990-11-27
AU7744587A (en) 1988-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK169337B1 (da) Xanthinforbindelser, farmaceutisk præparat indeholdende disse, xanthinforbindelser til anvendelse som et farmaceutisk middel samt fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne
KR850000301B1 (ko) 페닐에탄올 아민 유도체의 제조 방법
US4980359A (en) Isoquinoline derivatives and their use
HUT61729A (en) Process for producing dihydroisoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
RU2069662C1 (ru) Производные пиразоло [1,5-а] пиридина, или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения
US5340811A (en) Isoquinoline-or quinoline-sulfonamide derivative and a pharmaceutical composition comprising the same
EP0333080B1 (en) Beta-carbonyl-carboxyamides of 1,3-thiazolidines
PT828733E (pt) Benzopiranos e composicoes farmaceuticas que os contem
JPH0676373B2 (ja) グアニジノ安息香酸エステル誘導体
JPH0692406B2 (ja) キサンチン誘導体、その製造方法およびそれらの医薬としての用途
US5281605A (en) Novel xanthine derivatives
WO1988005775A1 (en) Novel xanthine derivatives
EP0247971A2 (en) Novel pharmaceutical compositions comprising and use of cis-6-(4-acetanilido)-8,9-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin
EP0471841B1 (en) Sulfonamide derivative and pharmaceutical composition containing the same
CS221846B2 (en) Method of making the ethanolamine derivatives
PL154160B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych ksantyny
JPH03264585A (ja) イミダゾキノロン誘導体
JPH0772168B2 (ja) グアニジノ安息香酸エステル誘導体
SI8111704A8 (sl) Postopek za pripravo etanolaminskih derivatov

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed