DE825548C

DE825548C - Verfahren zur Herstellung von neuen diquartaeren Salzen von Pyrimidylaminocinnolinen

Info

Publication number: DE825548C
Application number: DEI135A
Authority: DE
Inventors: Francis Henry Swinden Curd; Walter Hepworth
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1948-11-05
Filing date: 1949-11-04
Publication date: 1951-12-20
Also published as: FR998954A; BE492036A; GB663096A; NL70620C; US2585936A

Description

(WiGBl. S. 175)

AUSGEGEBEN AM 20. DEZEMBER 1951

/ JJ5 IVc 112 p

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen diquartären Salzen von Pyrimidylaminocinnolinen, welche brauchbare chemotherapeutische Stoffe darstellen. Diese besitzen insbesondere wertvolle trypanozide Eigenschaften.

Diese neuen Verbindungen können durch die Formel Pq-NH-Qq ausgedrückt werden, worin P einen 2-, 4-(oder 6-) amino- oder niedermolekularen alkylaminosubstituierten Pyrimidinkern bezeichnet, der das -NH-Brückenglied an einer der anderen 2-, 4- (oder 6-) Stellungen gebunden enthält und der weiter in der verbleibenden 2-, 4- (oder 6-) Stellung durch einen niedermolekularen Alkylrest, eine Aminogruppe oder eine niedermolekulare Alkylaminogruppe substituiert sein kann, worin Q einen Cinnolinkern bezeichnet, der in der 4-Stellung durch eine Aminogruppe oder eine niedermolekulare Alkylaminogruppe substituiert ist und der weiter durch eine niedermolekulare Alkylgruppe oder -gruppen substituiert sein kann und welcher das -NH-Briickenglied in der 6-Stellung trägt, ao wobei die Symbole q anzeigen, daß die vorangehenden entsprechenden Kerne P und Q in Form ihrer quartären Salze vorliegen.

Es ist einleuchtend, daß, obwohl die neuen in Frage stehenden Verbindungen in der vorliegenden Be-Schreibung als diquartäre Salze von Pyrimidylaminocinnolinen beschrieben sind, sie auch als Salze von monoquartären Salzen von Dihydropyrimidylaminocinnolinen oder von Pyrirnidylaminodihydrocinnolinen oder wiederum als Disalze von Dihydropyrimidylaminodihydrocinnolinen bezeichnet werden können.

Gemäß der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen der Formel Pq-NH-Qq vorgeschlagen, worin P, Q und q die

oben angegebene Bedeutung besitzen und wobei eine oder mehrere der Verbindungen von der allgemeinen Zusammensetzung P-NH-Q, Pq-NH-Q und P-NH-Qq mit einem quartäre Salze bildenden Mittel umgesetzt werden.

Es ist einleuchtend, daß bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel P-NH-Q mit einem quartäre Salze bildenden Mittel die Reaktion in einer einzigen Stufe oder in zwei Stufen erfolgen kann. Das heißt

ίο es können als Zwischenprodukt eine oder beide der Verbindungen Pq-NH-Q und P-NH-Qq erhalten werden, und es kann notwendig sein, das gewünschte diquartäre Salz aus einer Mischung von Produkten zu isolieren.

Als geeignete, quartäre Salze bildende Mittel seien beispielsweise genannt: Methyljodid, Dimethylsulfat und Methyl-p-toluolsulfonat.

Die Reaktion wird durchgeführt durch Erwärmen der Reaktionsstoffe miteinander, zweckmäßig in einem

ao Lösungsmittel, das beispielsweise Äthylalkohol, Acetonitril und Nitrobenzol sein kann. Wenn eine bemerkenswerte Neigung zur Bildung von Zwischenprodukten besteht, wird das Verfahren zweckmäßig in einem Lösungsmittel mit einem hohen Siedepunkt, beispielsweise Nitrobenzol, durchgeführt, oder aber, wenn das Lösungsmittel einen niedrigen Siedepunkt besitzt, in einem geschlossenen Gefäß unter Druck. Wenn das quartäre Salz bildende Mittel ein Dialkylsulfat ist, ist es zweckmäßig, ein wasserfreies, oxygruppenfreies Lösungsmittel zu verwenden, und für diesen Zweck hat sich wasserfreies Nitrobenzol als besonders geeignet erwiesen.

Bei der Isolierung des Produktes hat es sich häufig als zweckmäßig herausgestellt, das quartäre Salz in das Salz eines anderen Anions überzuführen. So kann ein Dichlormethylat häufig zweckmäßig dadurch hergestellt werden, daß als quartäre Salze bildendes Mittel Dimethylsulfat verwendet wird und dann das entstandene Di-(methylsulfomethylat) in das Dichlormethylat durch die Einwirkung von beispielsweise Natriumchlorid umgewandelt wird.

In den folgenden Beispielen sind einige Ausführungsformen der Erfindung angegeben. Die Teile sind Gewichtsteile.

τ, ■ ■ ,

Beispiel 1

2,8 Teile 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino)-cinnolindihydrat werden in einer Mischung von 30 Teilen Nitrobenzol und 30 Teilen Benzol suspendiert, und die Mischung wird so lange destilliert, bis sie wasserfrei ist. Die Temperatur der Mischung wird dann allmählich auf i6o° erhöht und dann auf 8o^c erniedrigt, worauf 2,78 Teile Dimethylsulfat hinzugefügt werden. Die Mischung wird dann wiederum erwärmt und bei 95 bis ioo^c 2 Stunden lang gerührt. Sie wird dann abgekühlt und nitriert. Der feste Rückstand wird mit Benzol gewaschen, getrocknet und in 70 Teilen heißem Wasser aufgelöst.' Dann wird ein Überschuß an Natriumjodid zugegeben, und die Mischung wird filtriert. Der feste Rückstand wird in Äthylalkohol aufgelöst und Natriumjodid wird zugegeben. Die Mischung wird darauf filtriert und der Rückstand, welcher aus 4-Amino-6-(2'-amino-6'-me- j thylpyrimidyl-4'-amino)-cinnolin-i, i'-dijodmethylat besteht, kann aus Wasser umkristallisiert werden, wodurch kleine gelbe Nadeln entstehen, die bei 305° unter Zersetzung schmelzen.

Das im Verfahren dieses Beispiels verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 1,6 Teile 4,6-Diaminocinnolin, 1,5 Teile 4-Chlor-2-amino-6-methylpyrimidin, 20 Teile Wasser und 2,4 Teile 35°/_oige wäßrige Salzsäure werden zusammen am Rückflußkühler 1 Stunde lang gekocht. Die Mischung wird dann abgekühlt und filtriert. Der feste Rückstand wird aus verdünnter wäßriger Salzsäure auskristallisiert, und es entsteht so 4-Amino-6-(2'-amino - 6' - methylpyrimidyl - 4' - amino) -cinnolindihydrochloridmonohydrat, das oberhalb 370⁰ schmilzt.

2 Teile dieses Hydrochlorids werden in 60 Teilen Wasser aufgelöst, und die Lösung wird durch Zugabe von wäßrigem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und filtriert. Der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus 50°/_Oigem wäßrigem Äthylalkohol umkristallisiert. Es entsteht so das 4-Ämino -6 - (2' -amino -6' -methylpyrimidyl -4' - amino) cinnolindihydrat, welches bei 320° unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 2

3 Teile 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl-4' - amino) - cinnolin -1' - j odmethylatdihydrat werden

2 Stunden lang über Phosphorpentoxyd bei i6o° und 0,03 mm Druck entwässert. Dann werden 30 Teile wasserfreies Nitrobenzol und 4 Teile Dimethylsulfat zugegeben, und die Mischung wird 3 Stunden lang bei no⁰ gerührt. Sie wird dann abgekühlt und filtriert. Der feste Rückstand wird mit Benzol gewaschen, getrocknet und in 200 Teilen Äthylalkohol aufgelöst. Der Lösung wird ein Überschuß an Natriumjodid zugegeben, und die Mischung wird filtriert. Der feste Rückstand wird aus Wasser auskristallisiert und es entsteht so 4-Ammo-6-(2'-amino-6'-rnethylpyrimidyl-4'-amino)-cinnolin-i, i'-dijodmethylat, das bei 305⁰' unter Zersetzung schmilzt.

105 Beispiel 3

3Teile4-Methylamino-6-(2'-methylamino-6'-methylpyrimidyl-4'-ammo) -cinnolin-1' - j odmethylattrihydrat werden über Phosphorpentoxyd 2 Stunden lang bei i6o° und einem Druck von 0,3 mm entwässert. Dann werden 30 Teile trocknes Nitrobenzol und 4 Teile Dimethylsulfat zugegeben, und die Mischung wird

3 Stunden lang bei iio° gerührt. Sie wird dann abgekühlt und filtriert, und der feste Rückstand wird mit Benzol gewaschen, getrocknet und in 50 Teilen heißem Wasser aufgelöst. Der Lösung wird ein Überschuß an Natriumjodid zugegeben, worauf sie abgekühlt und filtriert wird. Der feste Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert, und es entsteht so 4-Methylamino-6-(2'-methylamino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino)-cin- nolin-i, i'-dijodmethylat, das einen Schmelzpunkt von 272 bis 274⁰ besitzt.

Beispiel 4

ι Teil 4-Amino-6-(2'-aminopyrimidyl-4'-amino)-cin- 1*5 nolin-i-jodmethylatmonohydrat wird 4 Stunden lang

über Phosphorpentoxyd bei 160° und einem Druck von 0,03 mm entwässert. Dann werden 10 Teile trocknes Nitrobenzol und 5 Teile "Methyl-p-toluolsulfonat zugegeben, und die Mischung wird 18 Stunden lang bei 110° gerührt, abgekühlt und nitriert. Der feste Rückstand wird mit Benzol gewaschen, getrocknet und aus Methylalkohol umkristallisiert, wodurch 4-Amino-6-(2'-aminopyrimidyl-4'-amino)-cinnolin-i, i'-di-(methyl-p-toluolsulfonat) mit einem Schmelzpunkt von 242 bis 244⁰ erhalten wird.

Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 2,5 Teile 4, 6-Diaminocinnolin-i-jodmethylat, 1,3 Teile 4-Chlor-2-aminopyrimidin und 20 Teile wäßrige η-Salzsäure werden zusammen 1 Stunde lang am Rückflußkühler gekocht. Die Mischung wird dann durch Zugabe von Natriumcarbonat alkalisch gemacht und heiß filtriert. Dem Filtrat werden 5 Teile NatriumjodM zugegeben,- und die Mischung wird dann abgekühlt und nitriert. Der feste Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert, und es entsteht so 4-Amino-6-(2'-aminopyrimidyl-4'-amino)-cinnolin-i-jodmethylatmonohydrat, das bei 320⁰ unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 5

ι Teil 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl-4' - amino) - 3 - methylcinnolin -1' - j odmethylatdihydrat wird 3 Stunden lang über Phosphorpentoxyd bei i6o° und einem Druck von 0,03 mm entwässert. Dann werden 10 Teile Nitrobenzol und 2 Teile Dimethylsulfat zugegeben, und die Mischung wird 6 Stunden lang bei iio° gerührt. Die Mischung wird dann abgekühlt, und ein Überschuß an Aceton wird zugegeben, worauf die Mischung filtriert wird. Der feste Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert, und es entsteht so 4-Amino-3-methyl-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino) -cinnolin-1, 1 '-di j odmethylatdihydrat, das bei 284⁰ unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 6

0,75 Teile 4-Amino-6-(4'-aminopyrimidyl-2'-amino)-cinnolindihydrat werden 3 Stunden lang über Phosphorpentoxyd bei 160 bis 170⁰ und einem Druck von 0,3 mm entwässert. Dann werden 10 Teile trocknes Nitrobenzol und 5 Teile Methyl-p-toluolsulfonat zugegeben, und die Mischung wird 18 Stunden lang bei 110° gerührt. Sie wird dann abgekühlt und 50 Teile Aceton werden zugegeben. Die Mischung wird filtriert, und der feste Rückstand wird mit Aceton gewaschen und getrocknet. Er wird in ioTeilen Wasser aufgelöst und 5 Teile Natriumjodid werden zugegeben. Der feste Rückstand wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert, wodurch 4-Amino-6-(4'-aminopyrimidyl-2'-amino)-cinnolin-i, i'-dijodmethylat erhalten wird, das bei 322⁰ unter Zersetzung schmilzt.

Das in dem Verfahren dieses Beispiels zur Anwendung gelangende Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 1 Teil 4, 6-Diaminocinnolin wird in wäßriger η-Salzsäure aufgelöst, und 0,8 Teile 2-Chlor-4-aminopyrimidin werden zugegeben. Die Mischung wird ι Stunde lang am Rückflußkühler gekocht, dann abgekühlt und filtriert. Der feste Rückstand wird mit Aceton gewaschen, getrocknet und aus Wasser umkristallisiert, wodurch 4-Amino-6-(4'-aminopyrimidyl-2'-amino)-cinnolindihydrochlorid erhalten wird, das einen Schmelzpunkt oberhalb 360° besitzt.

Dieses Hydrochlorid wird in Wasser aufgelöst, und die Lösung wird durch Zugabe von wäßrigem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und filtriert. Der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Er wird aus 5o°/₀igem wäßrigem Äthylalkohol umkristallisiert, und auf diese Weise wird 4-Amino-6-(4'-aminopyrimidyl-2'-amino) -cinnolindihydrat erhalten, das einen Schmelzpunkt von 260° besitzt.

Beispiel 7

ι Teil 4-Amino-6-(2'-isopropylamino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino)-cinnolin-i'-jodmethylattrihydra't wird 3 Stunden lang über Phosphorpentoxyd bei 160 bis 170⁰ entwässert, imd zwar bei 0,3 mm Druck. Dann werden 10 Teile Nitrobenzol und 5 Teile Methylp-toluolsulfonat zugegeben, und die Mischung wird 80 Stunden lang bei iio° gerührt. Sie wird dann abgekühlt und 50 Teile Aceton werden zugegeben. Die Mischung wird filtriert, und der feste Rückstand wird mit Aceton gewaschen und getrocknet. Er wird dann in 15 Teilen Wasser aufgelöst und 10 Teile Natriumjodid werden zugegeben. Der feste Rückstand wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert, wodurch 4 - Amino - 6 - (2' - isopropylamino - 6' - methylpyrimidyl-4'-amino)-cinnolin-i, i'-dijodmethylat erhalten wird, das bei 320⁰ unter Zersetzung schmilzt. '

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von neuen diquartären Salzen von Pyrimidylaminocinnolinen der Formel Pq-NH-Qq, worm P einen 2-, 4- (oder 6-) amino- oder niedermolekularen alkylaminosubstituierten Pyrimidinkern bezeichnet, der das -NH-Brückenglied an einer der anderen 2-, 4- (oder 6-) Stellungen gebunden enthält und der weiter in der verbleibenden 2-, 4- (oder 6¹) Stellung durch einen niedermolekularen Alkylrest, eine Aminogruppe oder eine niedermolekulare Alkylaminogruppe substituiert sein kann, wobei Q einen Cinnolinkern bezeichnet, der in der 4-Stellung durch eine Amino- oder eine niedermolekulare Alkylaminogruppe substituiert ist und der weiter durch eine niedermolekulare Alkylgruppe oder -gruppen substituiert sein kann und der das -NH-Brückenglied in der 6-Stellung trägt, wobei die Symbole q anzeigen, daß die vorangehenden entsprechenden P- und Q-Kerne in Form ihrer quartären Salze vorliegen, dadurch gekennzeichnet, daß eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Zusammensetzung P-NH-Q, Pq-NH-Q und P-NH-Qq, worin P, Q, q die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem quartäre Sake bildenden Mittel umgesetzt werden.

0 255? Ii.