DE839641C

DE839641C - Verfahren zur Herstellung von mono- und diquartaeren Salzen von Pyrimidylaminochinolinen

Info

Publication number: DE839641C
Application number: DEI131A
Authority: DE
Inventors: Norman Barton; Stanley Birtwell
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1948-11-05
Filing date: 1949-11-04
Publication date: 1952-05-23
Also published as: GB658203A; US2585909A; FR1013708A; BE492032A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung der mono- und diquartären Salze von Pyrimidylaminochinolinen, welche trypanozide Eigenschaften besitzen.

Gemäß der Erfindung werden die neuen Verbindungen, welche die Formel Pq-NH-A besitzen, worin P einen z-, 4- (oder 6-) amino- oder niedermolekularen alkylaminosubstituierten Pyrimidinkern bezeichnet, der das — NH-Brückenglied an einer der anderen 2-, 4- (oder 6-) Stellungen gebunden enthält und der weiter in der verbleibenden 2-, 4- (oder 6-) Stellung durch einen niedermolekularen Alkylrest oder eine Aminogruppe oder eine niedermolekulare Alkylaminogruppe substituiert sein kann, wobei A für O oder 0<i steht worin Q einen Chinolinkern bezeichnet, der in der 4-Stellung durch eine Aminogruppe oder eine niedermolekulare Alkylaminogruppe substituiert ist und der weiterhin durch eine niedermolekulare Alkylgruppe oder -gruppen substituiert sein kann mit der Maßgabe; daß, wenn der 4-Substituent des Chinolinkernes nicht ein niedermolekularer Alkylaminorest ist, in diesem Fall der Pyrimidinkern einen niedermolekularen Alkylaminosubstituenten aufweisen muß, und der das — NH-Brückenglied in der 6-Stellung aufweist, wobei das Zeichen q anzeigt, daß die vorangehenden entsprechenden P- und Q-Kerne in der Form ihrer quartären Salze zugegen sind, durch ein Verfahren hergestellt, das darin besteht, daß eine Verbindung der Formel PqX, worin P und q die oben angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom

cder die Gruppe — SR bezeichnet, worin R einen Kohlenwasserstoff rest bezeichnet, mit einer Verbindung der Füimel NH₂A cder deren Salzen oder solchen Derivaten umgesetzt wird, die unter den Reaktionsbedingungen die Verbindung NH₂A ergeben, worin A die oben angegebene Bedeutung besitzt.

Die Ausgangsstoffe der Formel Pq X können durch ein Verfahren hergestellt werden, das Gegenstand des deutsehen Patents 839 640 ist, nämlich durch Behandlungdes substituierten Pyrimidinderivates PX mit einem ein quartäres Salz bildenden Mittel, beispielsweise Methyljudid, Dimethylsulfat, Diäthylsulfat oder Methyl-p-toluolsulfonat.

Das den Gegenstand der Erfindung bildende Verfahren kann durch Eiwärmen der Reaktionsstoffe miteinander durchgeführt werden, zweckmäßig, jedoch nicht riotwendigei weise, in einem flüssigen Medium und in Gegenwart einer Säure. Geeignete flüssige Medien schließen beispielsweise Wasser ein und geeignete Säuren beispielsweise Salzsäure. Die Verbindung NH₂A kann gewünschtenfalls in Form eines Salzes dieser Verbindung verwendet werden. Die Verbindung NH₂A kann darüber hinaus der Reaktionsmischung in Form eines Stoffes zugegeben werden, aus dem unter den obwaltenden Reaktionsbedingungen die Verbindung NH₂A entsteht, beispielsweise in Form eines Acylderivates derselben.

Gewisse dieser neuen Verbindung gemäß der Erfindung können auch durch das Verfahren des deutschen Patents 830 511 hergestellt werden, nämlich diejenigen der Formel Pq-NH-Qq. Obwohl diese Verbindungen hier als diquartäre Salze von Pyrimidylaminochinolinen beschrieben und erläutert sind, können diese verständlicherweise auch als Salze von monoquartären Salzen von Dihydropyrimidylaminochinolinen oder von Pyrimidylaminodihydrochinolinen formuliert und bezeichnet werden oder aber auch als Disalze von Dihydropyrimidylaminodihydrochinolinen.

In den folgenden Beispielen sind einige Ausführungsformen der Erfindung angegeben. Die Teile sind Gewichtsteile.

Beispiel 1

13,7 Teile o-Amino^-methylaminochinaldin-i-chlormethylat, 14,3 Teile 4-Chlor-2-amino-6-methylpyrimidin-i-jodmethylat, 350 Teile Wasser und 25 Teile 2 η-Salzsäure werden zusammen am Rückflußkühler ι Stunde lang erhitzt und dann abgekühlt. Die Mischung wird dann filtriert, und der Rückstand wird mit wenig kaltem Wasser gewaschen. Er wird dann in 1000 Teilen heißem Wasser aufgelöst, und ein Überschuß an Natriumiodid wird zugegeben. Dann wird die Lösung filtriert, und der feste Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert. Auf diese Weise wird 4-Methylamino-6- (2'-amino-6'-methylpyamidyl-4'-amino)-chinaldin-i, i'-dijüdmethylat in Form eines schwachgelben kristallinen Pulvers erhalten, das bei 2C)o unter Zersetzung schmilzt. Das entsprechende Dichlormethylat, welches unter Zersetzung bei 334⁰ schmilzt, kann durch Erwärmen des Dijodmethylats in einer wäßrigen Lösung auf 80° mit einem Überschuß an frisch hergestelltem Silberchlorid, Filtrieren, Zugabe von Natriumchlorid zum Filtrat, Abkühlen und Abfiltrieren des ausgeschiedenen Dichlormethylats erhalten werden.

Beispiel 2

27,5 Teile e-Amino^-methylaminochinaldin-i-chlormethylat und 38 Teile 4-Jod-2-amino-6-methylpyT-imidin-3-jodmethylat werden zusammen vermählen, und dann werden 100 Teile Wasser und 50 Teile 2 η-Salzsäure zugegeben, und die Mischung wird 2 Stunden lang auf dem Dampfbad erwärmt. Sie wird dann abgekühlt und filtriert, und der feste Rückstand wird mit kaltem Wasser gewaschen. Dieser wird dann in heiß3m Wasser aufgelöst, und die Lösung wird auf 70⁰ abgekühlt und durch Zugabe von wäßriger Natriumcarbonatlösung gegenüber Brilliantgelb alkalisch gemacht. Es wird ein Überschuß an Natriumiodid zugegeben, und die Mischung wird dann filtriert, und der feste Rückstand wird mit wenig Wasser gekocht. Die Mischung wird filtriert, und der feste Rückstand wird aus 5o°/₀igem wäßrigem Alkohol umkristallisiert. Er wird dann in heißer 2 n-Salzsäure aufgelöst und daraus umkristallisiert. Die Verbindung wird dann aus heißem Wasser umkristallisiert, wodurch kleine cremefarbene Nadeln entstehen, welche bei der Lichteinwirkung dunkel werden und die einen Schmelzpunkt von 257 bis 258⁰ besitzen. Dieser Stoff besteht aus 4-Methylamino-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino)-chinaldin-i, 3'-dijodmethylat.

Beispiel 3

5,2 Teile 4, 6-Diaminochinaldinchlormethylathydrochlorid werden in 40 Teilen Wasser aufgelöst, und die Lösung wird einer kochenden Lösung von 6 Teilen 4-Chlor- 2 -methylamino-ö-methylpyrimidin-1 -jodmethylat in 40 Teilen Wasser zugegeben. Die Mischung wird 45 Minuten lang am Rückflußkühler gekocht und dann abgekühlt und filtriert. Der feste Rückstand wird mit wenig kaltem Wasser gewaschen. Er wird dann in 100 Teilen heißem Wasser aufgelöst, und der Lösung werden 20 Teile Kaliumiodid zugegeben, und diese wird dann filtriert. Der feste Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert und besteht dann aus 4 - Amino - 6 - (2' - methylamino -6'- methyl pyrimidyl - 4'-amino)-chinaldin-1, i'-dijodmethylat, das einen Schmelzpunkt von 304 bis 305° besitzt.

Beispiel 4

4,3 Teile 4-Methylamino-6-aminochinaldin werden in 11 Teilen heißer 7°/_oiger verdünnter Salzsäure aufgelöst, und dieser Lösung werden 2,7 Teile 2, 6-Diamino-4-chlorpyrimidin-3-iodmethylat zugegeben. Die Mischung wird 23 Stunden lang am Rückflußkühler gekocht, abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wird mit iooTeilen Äthanol gekocht, bei 60 bis 7O^C nitriert, und der Feststoff wird dann erneut mit 40 Teilen Wasser gekocht und bei 8o° filtriert. Der Feststoff wird dann in 150 Teilen heißem Wasser aufgelöst, und der Lösung werden 6 Teile Natriumiodid zugegeben. Die Mischung wird abgekühlt und filtriert. Der Fest-

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st (ff wird aus 5o°/₀igem wäßrigem Äthanol umkristallisiert, wodurch 4-Methylamino-6-(2', 6'-diaminopyrimiclyl-4'-amin())-chinaldin-3'-j()dmethylathydrojodid mit einem Schmelzpunkt von 285⁰ entsteht.
Das 4-Methylamino-6-aminochinaldin, welches in diesem Beipiel als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann wie folgt hergestellt werden:

58 Teile 4-Chlor-6-acetylaminochinaldin, 51 Teile salzsaures Methylamin, 30 Teile Natriumhydroxyd und 60 Teile Phenol werden zusammen vermählen, gerührt und 3 Stunden lang auf 190° erwärmt. Die Mischung wird dann abgekühlt, und 460 Teile 8°/_oiger Natriumhydroxydlösung werden zugegeben. Dann wird filtriert, und der Rückstand wird mit Wasser gewaschen, in kalter 7°/_oiger wäßriger Salzsäure aufgelöst, und die Lösung wird mit Holzkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird durch Zugabe von Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und filtriert. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und dann aus verdünntem Äthanol umkristallisiert, wodurch 4-Methylamino-6-acetylaminochinaldin mit einem Schmelzpunkt von 258 bis 259⁰ erhalten wird.

Dieses 4-Methylamino-6-acetylaminochinaldin wird

5 Stunden lang mit 8 Teilen 2i°/₀iger Salzsäure am Rückflußkühler gekocht. Die Mischung wird dann alkalisch gemacht und filtriert. Der Feststoff wird aus Methanol auskristallisiert und besteht aus 4-Methylamino-6-aminochinaldin, das einen Schmelzpunkt von 210 bis 21z" besitzt.

Beispiel 5

2,7 Teile 4-Methylamino-6-aminochinaldinchlormethylat, 2,8 Teile 2-Chlor-4-amino-6-methylpyrimidini-jodmethylat und 10 Teile η-Salzsäure werden zusammen 1 Stunde lang am Rückflußkühler gekocht. Die Lösung wird dann filtriert und mit 150 Teilen Wasser gekocht, mit Holzkohle behandelt und nitriert. Dem Filtrat wird Natriumiodid im Überschuß zugegeben und abkühlen gelassen, worauf dann filtriert wird. Der Feststoff wird aus Wasser umkristallisiert und ergibt 4-Methylamino-6-(4'-amino-6'-methylpyrimidyl-2'-amino)-chinaldin-i, i'-dijodmethylat, das bei 271 unter Zersetzung schmilzt. Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

0,2 Teile 4-Methylamino-6-acetylaminochinaldin werden mit 80 Teilen Nitrobenzol bei ioo° gerührt, und es werden langsam 5,6 Teile Dimethylsulfat zugegeben.

Die Mischung wird 1 Stunde lang auf ioo° gehalten, dann abkühlen gelassen und filtriert. Der feste Rückstand wird mit Aceton gewaschen, dann mit 28 Teilen konzentrierter Salzsäure und 14 Teilen Wasser gekocht und abkühlen gelassen. Dann wird filtriert, und der Rückstand wird mit Aceton gewaschen und aus wäßrigem Alkohol umkiistallisiert. Auf diese Weise wird 4-Methylamino-6-aminochinaldin-i-chlormethylat erhalten, das bei 334¹ unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 6

1,2 Teile 4-Äthylamino-6-acetylaminochinaldin und 1,86 Teile 4-Brom-2-isopropylamino-6-methylpyrimidin-i-jodmethylat werden zusammen vermählen und dann 2 Stunden lang am Rückflußkühler mit 4,8 Teilen 2i°/₀iger verdünnter Salzsäure gekocht. Die Mischung wird dann abgekühlt und filtriert, und der Rückstand wird mit kaltem Wasser gewaschen und dann in 60 Teilen heißem Wasser aufgelöst. Die Lösung wird mit Holzkohle behandelt und nitriert, und dem Filtrat werden 6 Teile Natriumjodid zugegeben; es wird darauf abgekühlt und filtriert. Der feste Rückstand wird aus 50°/_Oigem wäßrigem Alkohol umkristallisiert, wodurch 4-Äthylamino-6-(2'-isopropylamino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino)-chinaldin-i'-jodmethylathydrojodid entsteht, das bei 320⁰ unter Zersetzung schmilzt.

Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 10 Teile 4-Chlor-6-acetylaminochinaldin, 1 Teil Kupfersulfat-Pentahydrat und 40 Teile 5o°/₀iges wäßriges Äthylamin werden zusammen 16 Stunden lang in einem geschlossenen Gefäß auf 135° erwärmt. Die Mischung wird dann durch Zugabe von 8°/_oiger wäßriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und filtriert. Der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen und aus 5o°/₀igem wäßrigem Alkohol umkristalluiert. Auf diese Weise entsteht 4-Äthylamino-6-acetylaminochinaldin mit einem Schmelzpunkt von 251 bis 252⁰.

Beispiel 7 _go

1,2 Teile 4, 6-Diaminochinolin (Simpson, Journal of the Chemical Society, London, 1948, S. 1709) werden mit 2,24Teilen 2-Methylamino-4-methyTthiopyrimidini-jodmethylat vermählen, und die Mischung wird 8 Stunden lang am Rückflußkühler mit 10 Teilen Cyclohexanol gekocht. Sie wird dann abgekühlt und filtriert. Der feste Rückstand wird mit Alkohol gewaschen, dann in 50 Teilen heißem Wasser aufgelöst, und die heiße Lösung wird mit Holzkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird mit einem Überschuß an Jod behandelt, abgekühlt und filtriert. Der feste Rückstand wird dann aus 5o°/₀igem wäßrigem Alkohol auskristallisiert. Auf diese Weise wird 4-Amino-6-(2' -methylaminopyrimidyl - 4' - amino)-chinolin-1' - j odmethylat erhalten, das bei 317⁰ unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 8

2,05 Teile 4, 6-Diamino-2, 3-dimethylchinolin (Schmelzpunkt des durch Hydrolyse von 4-Amino-6-acetylamino-2, 3-dimethylchinolin hergestellten Monohydrats 195,5°) und 3 Teile 4-Chlor-2-methylamino-6-methylpyrimidinjodmethylat (Schmelzpunkt 244° unter Zersetzung, hergestellt durch Umsetzen von 4-Chlor-2-methylamino-6-methylpyrimidin mit Methyljodid) werden zusammen vermählen und dann ι Stunde lang am Rückflußkühler mit 15 Teilen 6,6°/₀iger wäßriger Schwefelsäure gekocht. Die Mischung wird dann abgekühlt und filtriert, und der Rückstand wird in 550 Teilen heißem Wasser aufgelöst. Die Lösung wird mit Holzkohle behandelt und heiß filtriert, und dem Filtrat werden 15 Teile Natriumiodid zugegeben. Die Mischung wird dann abgekühlt und filtriert, und der feste Rückstand wird aus 50°/_Oigem wäßrigem Äthanol auskristallisiert. Auf diese Weise wird 4-Amino-2, 3-dimethyl-6-(2'-methyl-

amino-6'-methylpyrimidyl - 4'- amino) - chinolin -1 '-j odmethylathydrojodid mit einem Schmelzpunkt \On354⁰ erhalten.

j Beispiel 9

2 Teile ^Methylamino-ö-aminochinolin-i-jodmethylat und 1,8 Teile 4-Chlor-2-methylaminc)-6-methylpyrimidin-i-jcdmethylat werden zusammen vermählen, 6 Teile n-Salzsäure werden zugegeben, und die Mischung wird 90 Minuten lang auf dem Wasserbad ei wärmt. Sie wird dann abgekühlt und filtriert. Der Rückstand wird in 200 Teilen heißem Wasser aufgelöst, und die Lösung wird mit 6 Teilen Natriumjodid behandelt, abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wird aus 50⁰/_Oigem wäßrigem Alkohol umkristallisiert, und auf diese Weise wird 4-Methylamino-6-(2'-methylamino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino) -chinolin-i, i'-dijodmethylat erhalten, das bei 315° unter Zersetzung schmilzt.

Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 4-Oxy-G-acetylaminochinolin^-carbonsäureäthylester (Kermack und Weatherhead, Journal of the Chemical Society 1940, S. 1164) wird durch Hydrolyse mit wäßrigem Natriumhydroxyd in 4-Oxy-6-acetylaminochinolin-2-carbonsäure übergeführt. Diese Verbindung wird durch Kochen in Chinolin in Gegenwart von Kupferbronze decarboxyliert, und das so erhaltene 4-Oxy-6-acetylaminochinolin wird mit Phosphoroxychlorid behandelt und in 4-Chlor-6-acetylaminochinolin übergeführt und dieses analog den Angaben im Absatz 3 des Beispiels 4 in 4-Methylamino-6-acetylaminochinolin.

4-Methylamino-6-aminochinolin-i-jodmethylat wird aus 4-Methylamino-6-acetylaminochinolin durch Einwirkung von Dimethylsulfat in Nitrobenzol erhalten, und das Produkt wird dann hydrolysiert und mit Natriumiodid behandelt.

Beispiel 10

3,27 Teile 4-Chlor-2-isopropylamino-6-methylpyrimidin-i-jodmethylat, 3,15 Teile 4, 6-Diaminochinaldin-i-jcdmethylat, 10 Teile Wasser und 3 Teile konzentrierte Salzsäure werden 90 Minuten lang zusammen am Rückflußkühler erwärmt, und die Mischung wird dann abgekühlt und filtriert. Der feste Rückstand wird in heißem Wasser aufgelöst, und ein Überschuß an Natriumjodid wird zugegeben. Das 4-Amino-6-(2'-isopropylamino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino)-chinaldin-i, i'-dijodmethylat wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Es schmilzt bei 308⁰ unter Zersetzung.

Beispiel n

6,83 Teile 4-Chlor-2-n4:>utylamino-6-methylpyrimidin-i-jodmethylat, 6,3 Teile 4, 6-Diaminochinaldin-ijodmethylat, 20 Teile W'asser und 6 Teile konzentrierte Salzsäure werden zusammen 90 Minuten lang am Rückflußkühler erwärmt, dann abgekühlt und filtriert. Der feste Rückstand wird in heißem W^rasser aufgelöst, und ein Überschuß an Natriumjodid wird zugegeben. Die Mischung wird dann filtriert, und der feste Rückstand, bestehend aus 4-Amino-6-(2'-nbutylamino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino)-chinaldin- i, i'-jodmethylat, wird aus Wasser umkristallisiert und besitzt einen Schmelzpunkt von 264 bis 266⁰.

Claims

PATENT-ANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von mono- und diquartären Salzen von Pyrimidylaminochinolinen von der Formel Pq-NH-A, worin P einen 2-, 4-(oder 6-) amino- oder niedermolekularen alkylaminosubstituierten Pyrimidinkern bedeutet, der das —NH-Brückenglied an einer der anderen 2-, 4- (oder 6-) Stellungen gebunden enthält und der in der verbleibenden 2-, 4- (oder 6-) Stellung durch einen niedermolekularen Alkylrest oder eine Aminogruppe oder eine niedermolekulare Alkylaminogruppe substituiert sein kann, wobei A für Q oder Qq steht und worin Q einen Chinolinkern bezeichnet, der in der 4-St ellung durch eine Aminogruppe oder eine niedermolekulare Alkylaminogruppe substituiert ist und der weiter durch eine niedermolekulare Alkylgruppe oder -gruppen substituiert sein kann mit der Maßgabe, daß, wenn der 4-Substituent des Chinolinkerns nicht ein niedrigmolekularer Alkylaminorest ist, der Pyrimidinkern einen niedermolekularen Alkylaminosubstituenten aufweisen muß, und der das —NH-Brückenglied in der 6-Stellung aufweist, wobei das Zeichen q anzeigt, daß die entsprechenden vorangehenden P- und Q-Kerne in Form ihrer quartären Salze vorliegen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel Pq X, worin P und q die oben angegebene Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom oder die Gruppe —SR bezeichnet, worin R einen Kohlenwasserstoffrest bezeichnet, mit einer Verbindung der Formel NH₂A oder deren Salzen oder solchen Derivaten umgesetzt wird, die unter den Reaktionsbedingungen die Verbindung NH₂A ergeben, worin A die oben angegebene Bedeutung besitzt.

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