DE824204C - Verfahren zur Herstellung von 2,4-substituierten Oxazolonen-(5) - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von 2, 4-substituierten Oxazolonen-(5) Oxazolone der allgemeinen Formel lassen sich herstellen erstens durch Einwirkung von Säureanhydriden oder -chloriden auf N-[ä -Halogenacyl]-a-aminocarbonsäuren, ß-Oxy-a-acylaminocarbonsäuren oder a, fl-ungesättigte a-Acylaminocarbonsäuren (vgl. Bergmann und Stern, Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 448 [I926] S. 20. Carter und Stevens, Journal of biological Chemistry, Bd. 133 [19401 S. 117) und zweitens durch Kondensation von Acylderivaten des Glykokolls mit Aldehyden oder Ketonen nach P 1 ö c h 1- E r 1 e nm e y e r (Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 275 [1893] S. I, Berichte der deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 33 [1900] S. 2036). Während die erste Methode keine praktische Bedeutung erlangt hat, ist die zweite häufig mit Erfolg zur Synthese von Oxazolonen-(5) herangezogen worden. Sie gelingt besonders gut mit aromatischen Aldehyden, liefert dagegen sehr schlechte Ausbeuten bei Übertragung auf aliphatische Aldehyde und Ketone. Besondere Schwierigkeiten machte z. B. die Kondensation von Acetaldehyd mit Hippursäure, bei der C a r t e r (Journal of biological Chemistry, Bd. 129 [I939] S. 959) nur eine optimale Ausbeute von 20% der Theorie erhalten konnte. Bei der Kondensation von aliphatischen Aldehyden und Ketonen mit Acylderivaten des Glykokolls wurden bisher lediglich Natriumacetat als Katalysator und Acetanhydrid als wasserbindendes Kondensationsmittel benutzt.
• Es wurde nun gefunden, da$ der Erfolg der Synthese sehr von der katalytischen Wirkung der zugesetzten Salze abhängt, und zwar vor allem von der Natur des Kations. Sehr gute Effekte erzielt man mit den Acetaten zweiwertiger Metalle, besonders der zweiten Gruppe des Periodischen Systems, erreicht das Maximum jedoch mit Bleiacetat, mit dessen Hilfe, im Falle Acetaldehyd-Hippursäure, Ausbeuten von über 7o°/e der Theorie erreichbar sind. Dieser Effekt ist recht überraschend und war keineswegs vorauszusehen. Die Verwendung dieser Acetate bringt allerdings eine technische Schwierigkeit mit sich, die in der außerordentlich geringen Löslichkeit dieser Salze im Reaktionsgemisch begründet ist. Außerdem treten im Laufe der Reaktion noch schwer lösliche amorphe Zwischenprodukte auf, die eine Verklumpung des ursprünglich pulvrigen Gemisches der Ausgangsstoffe verursachen. Diese Schwierigkeit macht sich besonders bei der Verwendung von Bleiacetat sehr störend bemerkbar. Sie läßt sich indessen leicht dadurch überwinden, daß man die Umsetzung z. B: in einem um seine Achse rotierenden Autoklaven vornimmt und durch Zusatz von Porzellankugeln für die ständige Erneuerung der Oberfläche der schließlich stark verschmierenden harzartigen Massen sorgt.
• Die Reaktion,ist beendet, wenn dieses Harz restlos in Lösung gegangen ist. Meist scheidet sich dann ein Teil des zugesetzten Bleiacetats wieder ab.
• )Die Reaktion wird zweckmäßig mit einem beträchtlichen Überschub der Oxoverbindungen und bei erhöhter Temperatur ausgeführt. Um einerseits zu hohe Drucke, andererseits eine Zersetzung des schon gebildeten Oxazolons zu vermeiden, ist jedoch eine nicht zu hohe Reaktionstemperatur empfehlenswert; man bleibt am besten 2o bis 30° über dem Siedepunkt der Oxoverbindung.
• Die genannten Oxazolone sollen als Zwischenprodukte für die Herstellung pharmazeutischer Präparate verwendet werden.
• Beispiel i In einen innen verbleiten Autoklaven von etwa 2 1 Fassungsvermögen bringt man 9o g Hippursäure, 78 g wasserfreies Bleiacetat (beide Substanzen fein gepulvert), 450 ccm frisch destillierten Acetaldeliyd, 153 ccm Acetanhydrid und 1o bis 15 Porzellankugeln. Nach Verschließen des Autoklaven montiert man ihn schräg in einem Ölbad so, daß die Achse des Autoklaven mit der Wand des Ölbades einen Winkel von etwa 45° bildet. Man heizt das Ölbad auf 5o° an und läßt den Autoklaven 8 bis 9 Stunden bei einer Tourenzahl von 6o bis ioo Umdrehungen in der Minute rotieren. Nach dem Abkühlen destilliert man aus einem Wasserbad bei 5o° den unverbrauchten Aldehyd ab und tropft die warmgehaltene essigsaure Lösung unter kräftigem Rühren in 1 1 Wasser ein. Dabei scheidet sich das 4-Athyliden-2-phenyl-oxazolon-(5) in gelblichen Flocken aus, die gründlich mit Wasser von Essigsäure und Blei freigewaschen werden und zur Entfernung der gelben Nebenprodukte mit etwa iooccm Methanol bei o° behandelt werden. Eine weitere Reinigung kann man durch Lösen in 4. Teilen kaltem Aceton und Fällen mit etwa 6 Teilen Wasser erreichen. 4-Äthyliden-2-phenyl-oxazolon-(5) (wie alle anderen Homologen dieses Typ) existiert in zwei stereoisomeren Formen von denen im Reaktionsprodukt die eine sehr stark überwiegt. Die Schmelzpunkte der so erhaltenen Präparate liegen daher bei etwa 8o bis 85°, während die reinen Stereoisomeren bei 96° und i45° schmelzen (C a r t e r und Stevens, Journal of biological Chemistry, Bd. 133 [194o] S. 117). Die Abtrennung der kleinen Mengen des schwerer löslichen Stereoisomeren vom Kp.=145° ist nur unter großen Verlusten möglich, aber für die weitere Verarbeitung meist nicht nötig.
• Beispiel e 9o g Hippursäure, 789 wasserfreies Bleiacetat, 520 ccm wasserfreies Aceton, 135 ccm Acetanhydrid läßt man in dem rotierenden Autoklaven 18 Stunden bei etwa 75° reagieren. Die Aufarbeitung ist die gleiche wie im Beispiel i. Das rohe 4-Isopropyliden-2-phenyloxazolon-(5) wird durch Umkristallisieren aus Benzin unter Zusatz von Kohle gereinigt und schmilzt dann bei 99 bis ioo°.

Claims (4)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von 2, 4-substituierten Oxazoltnen-(5) der allgemeinen Formel in der Rl eine aliphatische Gruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder gleichfalls eine aliphatische Gruppe und R eine beliebige organische Gruppe bedeutet, durch Kondensation aliphatischer Aldehyde oder Ketone mit N-Acylderivaten des Glykokolls in Gegenwart von Acetanhydrid, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysatoren die Acetate mehrwertiger Metalle, insbesondere der zweiwertigen Metalle der zweiten Gruppe des Periodischen Systems und des Bleis, verwendet.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation in einem rotierenden Autoklaven, zweckmäßig unter Verwendung von Porzellankugeln o. dgl., ausführt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch i und a, dadurch gekennzeichnet, daß zur Kondensation ein Überschuß der Oxoverhindung verwendet wird.
4. 4. Verfahren nach Anspruch i bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur, welche a0 bis 30° über dem Siedepunkt der verwendeten Oxoverbindung liegt, durchgeführt wird.