DE824204C

DE824204C - Process for the preparation of 2,4-substituted oxazolones- (5)

Info

Publication number: DE824204C
Application number: DEP20905A
Authority: DE
Inventors: Dr Heinz Ohle
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1948-11-06
Filing date: 1948-11-06
Publication date: 1951-12-10

Description

Verfahren zur Herstellung von 2, 4-substituierten Oxazolonen-(5) Oxazolone der allgemeinen Formel lassen sich herstellen erstens durch Einwirkung von Säureanhydriden oder -chloriden auf N-[ä -Halogenacyl]-a-aminocarbonsäuren, ß-Oxy-a-acylaminocarbonsäuren oder a, fl-ungesättigte a-Acylaminocarbonsäuren (vgl. Bergmann und Stern, Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 448 [I926] S. 20. Carter und Stevens, Journal of biological Chemistry, Bd. 133 [19401 S. 117) und zweitens durch Kondensation von Acylderivaten des Glykokolls mit Aldehyden oder Ketonen nach P 1 ö c h 1- E r 1 e nm e y e r (Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 275 [1893] S. I, Berichte der deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 33 [1900] S. 2036). Während die erste Methode keine praktische Bedeutung erlangt hat, ist die zweite häufig mit Erfolg zur Synthese von Oxazolonen-(5) herangezogen worden. Sie gelingt besonders gut mit aromatischen Aldehyden, liefert dagegen sehr schlechte Ausbeuten bei Übertragung auf aliphatische Aldehyde und Ketone. Besondere Schwierigkeiten machte z. B. die Kondensation von Acetaldehyd mit Hippursäure, bei der C a r t e r (Journal of biological Chemistry, Bd. 129 [I939] S. 959) nur eine optimale Ausbeute von 20% der Theorie erhalten konnte. Bei der Kondensation von aliphatischen Aldehyden und Ketonen mit Acylderivaten des Glykokolls wurden bisher lediglich Natriumacetat als Katalysator und Acetanhydrid als wasserbindendes Kondensationsmittel benutzt.Process for the preparation of 2,4-substituted oxazolones- (5) oxazolones of the general formula can be prepared firstly by the action of acid anhydrides or chlorides on N- [α-haloacyl] -a-aminocarboxylic acids, β-oxy-α-acylaminocarboxylic acids or α, fl-unsaturated α-acylaminocarboxylic acids (cf. Bergmann and Stern, Liebigs Annalen der Chemie, Vol. 448 [1926] p. 20. Carter and Stevens, Journal of biological Chemistry, Vol. 133 [19401 p. 117) and secondly by condensation of acyl derivatives of glycocolla with aldehydes or ketones according to P 1 ö ch 1- E r 1 e nm eyer (Liebigs Annalen der Chemie, vol. 275 [1893] p. I, reports of the German Chemical Society, vol. 33 [1900] p. 2036). While the first method has gained no practical relevance, the second has often been used with success in the synthesis of oxazolone- (5). It works particularly well with aromatic aldehydes, but gives very poor yields when applied to aliphatic aldehydes and ketones. Particular difficulties made z. B. the condensation of acetaldehyde with hippuric acid, in which C arter (Journal of biological Chemistry, Vol. 129 [1939] p. 959) could only obtain an optimal yield of 20% of theory. In the condensation of aliphatic aldehydes and ketones with acyl derivatives of glycocolla, only sodium acetate has been used as a catalyst and acetic anhydride as a water-binding condensation agent.

Es wurde nun gefunden, da$ der Erfolg der Synthese sehr von der katalytischen Wirkung der zugesetzten Salze abhängt, und zwar vor allem von der Natur des Kations. Sehr gute Effekte erzielt man mit den Acetaten zweiwertiger Metalle, besonders der zweiten Gruppe des Periodischen Systems, erreicht das Maximum jedoch mit Bleiacetat, mit dessen Hilfe, im Falle Acetaldehyd-Hippursäure, Ausbeuten von über 7o°/e der Theorie erreichbar sind. Dieser Effekt ist recht überraschend und war keineswegs vorauszusehen. Die Verwendung dieser Acetate bringt allerdings eine technische Schwierigkeit mit sich, die in der außerordentlich geringen Löslichkeit dieser Salze im Reaktionsgemisch begründet ist. Außerdem treten im Laufe der Reaktion noch schwer lösliche amorphe Zwischenprodukte auf, die eine Verklumpung des ursprünglich pulvrigen Gemisches der Ausgangsstoffe verursachen. Diese Schwierigkeit macht sich besonders bei der Verwendung von Bleiacetat sehr störend bemerkbar. Sie läßt sich indessen leicht dadurch überwinden, daß man die Umsetzung z. B: in einem um seine Achse rotierenden Autoklaven vornimmt und durch Zusatz von Porzellankugeln für die ständige Erneuerung der Oberfläche der schließlich stark verschmierenden harzartigen Massen sorgt.It has now been found that the success of the synthesis depends very much on the catalytic Effect of the added salts depends, and above all on the nature of the cation. Very good effects achieved one with the acetates of bivalent metals, especially the second group of the periodic table, however, reaches the maximum with lead acetate, with the help of which, in the case of acetaldehyde-hippuric acid, yields of over 70 ° / e of theory can be achieved. This effect is quite surprising and was by no means foreseeable. However, the use of these acetates brings one technical difficulty associated with the extremely low solubility of these salts in the reaction mixture is due. They also occur in the course of the reaction still poorly soluble amorphous intermediate products, which are a clumping of the originally cause powdery mixture of the starting materials. This difficulty arises especially noticeable when using lead acetate. She lets herself however easily overcome by the fact that the implementation z. B: in one about his Axis rotating autoclave makes and by adding porcelain balls for the constant renewal of the surface of the finally heavily smeared resinous Masses cares.

Die Reaktion,ist beendet, wenn dieses Harz restlos in Lösung gegangen ist. Meist scheidet sich dann ein Teil des zugesetzten Bleiacetats wieder ab.The reaction is over when this resin has completely dissolved is. In most cases, part of the lead acetate added then separates out again.

)Die Reaktion wird zweckmäßig mit einem beträchtlichen Überschub der Oxoverbindungen und bei erhöhter Temperatur ausgeführt. Um einerseits zu hohe Drucke, andererseits eine Zersetzung des schon gebildeten Oxazolons zu vermeiden, ist jedoch eine nicht zu hohe Reaktionstemperatur empfehlenswert; man bleibt am besten 2o bis 30° über dem Siedepunkt der Oxoverbindung.) The reaction is expedient with a considerable excess of the Oxo compounds and run at elevated temperature. In order to, on the one hand, have too high pressures, on the other hand, avoiding decomposition of the already formed oxazolone is, however a reaction temperature that is not too high is recommended; it is best to stay 20 to 30 ° above the boiling point of the oxo compound.

Die genannten Oxazolone sollen als Zwischenprodukte für die Herstellung pharmazeutischer Präparate verwendet werden.The mentioned oxazolones are said to be used as intermediates for the manufacture pharmaceutical preparations are used.

Beispiel i In einen innen verbleiten Autoklaven von etwa 2 1 Fassungsvermögen bringt man 9o g Hippursäure, 78 g wasserfreies Bleiacetat (beide Substanzen fein gepulvert), 450 ccm frisch destillierten Acetaldeliyd, 153 ccm Acetanhydrid und 1o bis 15 Porzellankugeln. Nach Verschließen des Autoklaven montiert man ihn schräg in einem Ölbad so, daß die Achse des Autoklaven mit der Wand des Ölbades einen Winkel von etwa 45° bildet. Man heizt das Ölbad auf 5o° an und läßt den Autoklaven 8 bis 9 Stunden bei einer Tourenzahl von 6o bis ioo Umdrehungen in der Minute rotieren. Nach dem Abkühlen destilliert man aus einem Wasserbad bei 5o° den unverbrauchten Aldehyd ab und tropft die warmgehaltene essigsaure Lösung unter kräftigem Rühren in 1 1 Wasser ein. Dabei scheidet sich das 4-Athyliden-2-phenyl-oxazolon-(5) in gelblichen Flocken aus, die gründlich mit Wasser von Essigsäure und Blei freigewaschen werden und zur Entfernung der gelben Nebenprodukte mit etwa iooccm Methanol bei o° behandelt werden. Eine weitere Reinigung kann man durch Lösen in 4. Teilen kaltem Aceton und Fällen mit etwa 6 Teilen Wasser erreichen. 4-Äthyliden-2-phenyl-oxazolon-(5) (wie alle anderen Homologen dieses Typ) existiert in zwei stereoisomeren Formen von denen im Reaktionsprodukt die eine sehr stark überwiegt. Die Schmelzpunkte der so erhaltenen Präparate liegen daher bei etwa 8o bis 85°, während die reinen Stereoisomeren bei 96° und i45° schmelzen (C a r t e r und Stevens, Journal of biological Chemistry, Bd. 133 [194o] S. 117). Die Abtrennung der kleinen Mengen des schwerer löslichen Stereoisomeren vom Kp.=145° ist nur unter großen Verlusten möglich, aber für die weitere Verarbeitung meist nicht nötig.Example i In an internally leaded autoclave with a capacity of about 2 liters are placed 90 g of hippuric acid, 78 g of anhydrous lead acetate (both substances finely powdered), 450 cc of freshly distilled acetaldelyde, 153 cc of acetic anhydride and 10 to 15 porcelain balls. After the autoclave has been closed, it is mounted at an angle in an oil bath so that the axis of the autoclave forms an angle of about 45 ° with the wall of the oil bath. The oil bath is heated to 50 ° and the autoclave is allowed to rotate for 8 to 9 hours at a speed of 60 to 100 revolutions per minute. After cooling, the unused aldehyde is distilled off from a water bath at 50 ° and the acetic acid solution, which has been kept warm, is added dropwise to 1 l of water with vigorous stirring. The 4-ethylidene-2-phenyl-oxazolon- (5) separates out in yellowish flakes, which are thoroughly washed free of acetic acid and lead with water and treated with about 100 cm of methanol at 0 ° to remove the yellow by-products. Further purification can be achieved by dissolving in 4 parts of cold acetone and precipitating with about 6 parts of water. 4-Ethylidene-2-phenyl-oxazolone- (5) (like all other homologues of this type) exists in two stereoisomeric forms of which in the reaction product the one predominates very strongly. The melting points of the preparations obtained in this way are therefore around 80 to 85 °, while the pure stereoisomers melt at 96 ° and 145 ° (Carter and Stevens, Journal of biological Chemistry, Vol. 133 [194o] p. 117). The separation of the small amounts of the sparingly soluble stereoisomer with b.p. = 145 ° is only possible with great losses, but is usually not necessary for further processing.

Beispiel e 9o g Hippursäure, 789 wasserfreies Bleiacetat, 520 ccm wasserfreies Aceton, 135 ccm Acetanhydrid läßt man in dem rotierenden Autoklaven 18 Stunden bei etwa 75° reagieren. Die Aufarbeitung ist die gleiche wie im Beispiel i. Das rohe 4-Isopropyliden-2-phenyloxazolon-(5) wird durch Umkristallisieren aus Benzin unter Zusatz von Kohle gereinigt und schmilzt dann bei 99 bis ioo°.Example e 90 g of hippuric acid, 789 of anhydrous lead acetate, 520 cc of anhydrous acetone, 135 cc of acetic anhydride are allowed to react in the rotating autoclave at about 75 ° for 18 hours. The work-up is the same as in example i. The crude 4-isopropylidene-2-phenyloxazolon- (5) is purified by recrystallization from gasoline with the addition of charcoal and then melts at 99 to 100 °.

Claims

PATENT CLAIMS: i. Process for the preparation of 2,4-substituted Oxazoltnen- (5) of the general formula in which Rl denotes an aliphatic group, R2 denotes a hydrogen atom or likewise an aliphatic group and R denotes any organic group, by condensation of aliphatic aldehydes or ketones with N-acyl derivatives of glycocollin in the presence of acetic anhydride, characterized in that the polyvalent acetates are used as catalysts Metals, especially the divalent metals of the second group of the periodic table and lead, are used.

2. The method according to claim i, characterized characterized in that the condensation in a rotating autoclave, expediently using porcelain balls o. The like. Executes.

3. Procedure according to claims i and a, characterized in that there is an excess for condensation the oxo compound is used.

4. The method according to claim i to 3, characterized in that that the condensation at elevated temperature, preferably at a temperature which a0 to 30 ° above the boiling point of the oxo compound used is carried out will.