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Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein Systeme zur
anhaltenden Freisetzung aktiver Substanzen im Intestinaltrakt,
und sie betrifft genauer Mikrokapseln in Suspensionen als ein
System für die Verabreichung einer aktiven Substanz zur
anhaltenden Freisetzung im Intestinaltrakt.
Hintergrund der Erfindung
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Einige medizinischen Zustände werden am besten behandelt
durch die Verabreichung einer pharmazeutischen oder anderen
aktiven Substanz, die so formuliert ist, dass sie es der aktiven
Substanz oder dem aktiven Bestandteil erlaubt, so schnell wie
möglich zu wirken. Eine solche Zubereitung kann eine
injizierbare Lösung, Suspension oder eine ohne weiteres lösliche
Tablette oder Kapsel umfassen. Dieser Zubereitungstyp ist zum
Beispiel nützlich zur Behandlung akuter Schmerzen wie
Kopfschmerzen, oder von Schmerzen, die mit einer plötzlichen
Trauma wie z. B. einem Unfall verbunden sind.
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Andere medizinische Zustände werden am besten behandelt
durch die Verabreichung einer pharmazeutischen oder anderen
aktiven Substanz auf eine Weise, dass deren Wirkung über einen
längeren Zeitraum anhält. Dieser Verabreichungstyp ist zum
Beispiel nützlich zur Behandlung chronischer Schmerzen wie
solcher, die mit rheumatischen oder arthritischen Erkrankungen
verbunden sind, zur Behandlung einer chronischen Herz-Kreislauf-
Erkrankung oder zur Verabreichung eines Antibiotikums in einem
Verlauf einer Behandlung, die sich über mehrere Tage erstreckt.
Anhaltende Wirkung kann erreicht werden durch wiederholte
Verabreichung einer Tablette oder Kapsel mit sofortiger
Freisetzung in häufigen Intervallen, zum Beispiel alle vier
Stunden. Das ist jedoch allgemein unbequem, insbesondere während
der Nacht, wenn es oft notwendig ist, einen Patienten zu wecken,
um die Suspension, Tablette oder Kapsel zu verabreichen.
Außerdem kann diese Mehrfachdosierung zu unerwünschten
Schwankungen der Plasmakonzentration der aktiven Substanz
führen.
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Es wurde früher vorgeschlagen, eine Zubereitung
herzustellen, die die darin enthaltene aktive Substanz mit einer
kontrollierten Geschwindigkeit freisetzt, so dass die im Körper
verfügbare Menge zum Behandeln der Erkrankung über einen
längeren Zeitraum auf einem therapeutischen Spiegel gehalten
wird. Besonders geeignete Zeitintervalle sind zwölf Stunden und
vierundzwanzig Stunden, da solche Zubereitungen nur ein oder
zweimal am Tag eingenommen werden müssen, um eine wirksame
Behandlung der Erkrankung zu erhalten. Diese Zubereitungen sind
allgemein bekannt als "Zubereitungen zur anhaltenden
Freisetzung".
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Viele Zubereitungen zur anhaltenden Freisetzung sind
bereits bekannt, aber es gibt kein allgemein anwendbares
Verfahren, nach dem solche Zubereitungen gestaltet werden
können. Allgemein gesprochen ist jede Zubereitung zur
anhaltenden Freisetzung abhängig von der einzelnen darin
eingelagerten aktiven Substanz. Beim Entwurf einer Zubereitung
ist es allgemein notwendig, viele Faktoren zu berücksichtigen,
einschließlich der Geschwindigkeiten von Absorption und
Clearance der aktiven Substanz, der Wechselwirkung der aktiven
Substanz mit den Arzneistoffträgern und/oder dem Überzug, die in
der Zubereitung verwendet werden, der Löslichkeit der aktiven
Substanz und der Arzneistoffträger und/oder Überzüge, und der
Auswirkungen auf die biologische Verfügbarkeit der aktiven
Substanz, die durch die Arzneistoffträger und/oder Überzüge
verursacht werden können. Es ist jedoch nicht möglich, ohne
weiteres vorherzusagen, ob irgendeine bestimmte Zubereitung die
gewünschte anhaltende Freisetzung bereitstellen wird, und es
wird allgemein für notwendig befunden, eine beträchtliche Zahl
an Experimenten vorzunehmen, um eine Zubereitung zur, anhaltenden
Freisetzung herzustellen, die die gewünschten Eigenschaften hat.
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Die Forderung zum Bereitstellen eines Verabreichungssystems
zur anhaltenden Freisetzung ist stark erhöht, wenn der Patient
ein Säugling, ein kleines Kind oder eine erwachsenere Person
ist, die nicht in der Lage ist, einfach große Tabletten oder
Kapseln einzunehmen. Diese Personen sind der Einnahme von
pharmazeutischen oder anderen aktiven Substanzen über flüssige
Suspensionen aufgeschlossener. Die Anforderung steigt
exponentiell, wenn bei diesen Personen die aktive Verbindung, die
verabreicht werden soll, wie z. B. ein b-Lactim-Antibiotikum, am
wirksamsten ist, wenn sie gegen saure Magensäfte geschützt ist
und gewünscht ist, dass sie langsam im Darm freigesetzt wird.
Diese Anforderungen werden von dem System für die Verabreichung
einer aktiven Substanz, das hier offenbart wird, erfüllt.
Beschreibung des Stands der Technik
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Die Einkapselung von aktiver Substanz ist aus mehreren
Gründen gut bekannt, darunter die Gründe, die aktive Substanz
vor dem Abbau zu schützen, wenn sie in Kontakt mit anderen
Mitteln in einem bestimmten Produkt oder einer bestimmten
Zusammensetzung steht; die Freisetzung der aktiven Substanz zu
modulieren, und die aktive Substanz zu befähigen, rauen
Verfahrensbedingungen während der Zubereitung zu Produkten
standzuhalten.
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Zahlreiche Patente und Veröffentlichungen nach dem Stand
der Technik, sprechen das Ziel an, eine Zubereitung zur
anhaltenden Freisetzung einer aktiven Substanz im Magen-Darm-
Trakt bereitzustellen.
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US-Patent 4 525 339 lehrt, dass es erwünscht ist, ein b-
Lactim-Antibiotikum vor der Aussetzung gegenüber Magensäften zu
schützen, wobei dies durch einen darmlöslichen Überzug erreicht
wird. Eines der, in diesem Patent vorgeschlagenen möglichen
darmlöslichen Überzugsmaterialien ist Zein. Es gibt jedoch
keinen Vorschlag zur Verwendung von Zein in Kombination mit
anderen darmlöslichen Überzügen. Ferner zeigen die Daten, die
unten in dem vorliegenden Dokument bekannt gemacht werden (Fig.
1), dass Zein kein geeignetes Material für die Verwendung als
ein darmlöslicher Überzug ist, es sei denn, es wird eine
unerwünscht dicke Überzugsschicht verwendet.
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US-Patent 4 079 131 lehrt eine flüssige Suspension zur
Lieferung von Amoxicillin an einen Patienten, aber es spricht
nicht die Frage anhaltende Freisetzung an. Das Amoxicillin wird
in einem wasserfreien Speiseölträger, der ein Saccharid enthält,
suspendiert. Eine ölbasierte Suspension hat jedoch
Geschmacksmerkmale, die die Leichtigkeit der Verabreichung von
Amoxicillin an ein kleines Kind ernsthaft beeinträchtigen
können. Zusätzlich spricht dieses Patent nicht die anhaltende
Freisetzung durch Verwendung einer wasserbasierten Suspension
an.
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Japanisches Kokoku Sho 45-12759 lehrt, dass ein Gemisch von
80-99% Zein und 1-20% HPMC (3-15% Hydroxypropoxygruppe und 19-
32% Methoxygruppe) verwendet werden kann, um Tabletten zum
Maskieren des Geschmacks zu überziehen, aber die resultierenden
Tabletten werden ohne weiteres im Magensaft gelöst. Diese
Patentreferenz lehrt, dass Hydroxypropylmethylcellulose mit Zein
gemischt werden muss, um geschmacksmaskierende Eigenschaften zu
erhalten.
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"Pharmacokinetics and bioavailability of a controlled release
amoxicillin formulation", Arancibia et al., INTERNATIONAL
JOURNAL OF CLINICAL PHARMACOLOGY THERAPY AND TOXICOLOGY, Volume
25 No. 2, 1987, Seite 97-100, berichtet die Bewertung eines
ungenügenden Systems zur anhaltenden Freisetzung (das nicht
beschrieben wird) in einem in vivo-Experiment. Dieser Artikel
zeigt an, dass das System zur anhaltenden Freisetzung jedoch
zufriedenstellende in-vitro-Auflösungsstudien leistete.
"Biopharmaceutical Evaluation of Sustained-Release
Ethylcellulose Microcapsules Containing Amoxicillin Using Beagle
Dogs", Uchida et al., CHEMICAL PHARMACEUTICAL BULLETIN, Volume
37 No. 12, (1989), Seite 3416-3419, zeigt, dass die
Erwünschtheit eines Amoxicillin zur anhaltenden Freisetzung
manchmal erkannt worden ist, aber dieser Artikel spricht nicht
die Erwünschtheit an, die Freisetzung des Amoxicillin zu
verzögern, bis sich das Medikament im Darm befindet.
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Die US-Patente 4 876 097 und 4 983 403 lehren, dass Zein in
einem Überzugsmaterial verwendet werden kann, welches die
Kernsubstanz bei pH-Werten ≤3,5 freisetzt, aber in einem pH von
≥5 stabil ist. Diese Patente lehren die Verwendung eines solchen
Verabreichungssystems zur Abgabe einer aktiven Substanz an den
zweiten Magen eines Wiederkäuers, sprechen aber nicht die Frage
einer anhaltenden Freisetzung an. Jedoch unterstützen die in der
vorliegenden Patentanmeldung vorgelegten Daten nicht diese pH-
Bereiche für das Zein, das bei der praktischen Anwendung der
vorliegenden Erfindung verwendet wurde.
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Japanisches Koka Sho 61-141862 lehrt das Überziehen von
Vitamin-C-Kernen mit Zein oder Schellack, um zeitlich geregelte
Freisetzung zu erhalten, aber folgert, dass Schellack Zein für
diesen Zweck überlegen ist. Der genaue Zeintyp, der in den
Experimenten verwendet wurde, wird nicht offenbart.
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Japanisches Kokoku Hei 3-988 lehrt, dass ein
Gesundheitsnährstoff, der sich entweder innerhalb einer
Gelatinekapsel befindet oder mit Gelatine überzogen ist,
vorteilhafterweise mit einem "Hochqualitätszein" überzogen
werden kann, um zu verhindern, dass der Gesundheitsnährstoff
freigesetzt wird, bis er den Pförtner des Magens erreicht. Es
gibt jedoch keine Lehre oder kein Anzeichen dafür, dass
anhaltende Freisetzung des Gesundheitsnährstoffes im Darm mit
diesem Verfahren erreichbar ist oder sogar wünschenswert ist.
Das Hauptziel ist, zu verhindern, dass der Gesundheitsnährstoff
im Mund freigestetzt wird.
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Britisches Patent 935 672 (veröffentlicht am 4. September
1963) lehrt eine "Tablette zur anhaltenden Freisetzung" mit
einer aktiven Substanz, die in einer Matrix dispergiert ist, die
Zein enthält. Die Struktur jedoch, die in diesem Patent
offenbart wird, liefert eine große anfängliche Freisetzung in
Magenflüssigkeit, im Gegensatz zu der vorliegenden Erfindung,
gefolgt von einer viel langsameren Freisetzungsgeschwindigkeit
in Darmflüssigkeit.
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US-Patent 3 558 768 lehrt pharmazeutische Zusammensetzungen
zur anhaltenden Freisetzung mit einem Kern einer aktiven
Verbindung, die in einer Matrix dispergiert ist, die Zein
enthält, wobei der Kern mit einer Schicht der aktiven Substanz,
die in einer Matrix dispergiert ist, die ein hydrophiles Harz
enthält, überzogen ist. Die in diesem Patent vorgelegten
Versuchsdaten zeigen, dass die Freisetzung der aktiven Substanz
in Magenflüssigkeit im wesentlichen die gleiche ist wie in
Darmflüssigkeit.
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US-Patent 2 895 880 lehrt, dass eine aktive Verbindung in
einer Matrix, die Zein enthält, dispergiert werden kann, um
zeitlich geregelte Freisetzung der aktiven Verbindung zu
erhalten, wenn sie oral eingenommen wird. Es gibt jedoch keine
Lehre oder keinen Vorschlag in diesem Patent, dass die
Freisetzung der aktiven Verbindung im Magen minimiert sein
sollte. Jedoch zeigen die in der vorliegenden Anmeldung
vorgelegten Daten, dass eine minimale Freisetzung einer aktiven
Substanz in Magensäften durch solch eine Struktur nicht erreicht
wird.
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EP-A-0 130 387 (veröffentlicht am 21. März 1984) lehrt die
Verwendung eines "niedrigen Gehalts" von Zein in der Matrix
einer Tablette, und das Zein wird nicht als ein Überzugsmaterial
verwendet. Diese Tablette setzt eine große Stoßdosis in Säure
frei, gefolgt von einer langsameren anhaltenden Freisetzung in
einer Base. Das ist jedoch nicht das Freisetzungsmuster, von dem
erwünscht ist, dass es in der vorliegenden Erfindung erreicht
wird.
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US-Patent 4 892 742 lehrt eine aktive Substanz in einer
Matrix, die Zein enthält, und der Kern ist mit einem
"geschwindigkeitskontrollierenden Polymer" überzogen.
US-Patent 3 802 896 lehrt eine Überzugslösung, die Zein enthält,
und die Nützlichkeit der Geschmacksmaskierung, und mögliche
anhaltende Freisetzung, einer aktiven Substanz besitzt. Jedoch
ist in diesem Patent die Verwendung nur einer einzigen Schicht
dieser Überzugslösung offenbart, nicht in Kombination mit einer
Schicht aus irgendeinem anderen Material.
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US-Patent 3 939 259 lehrt ein System zur anhaltenden
Freisetzung aus Gelatinekapseln, die folgendes enthalten: (a)
unbeschichtete Partikel einer aktiven Substanz, die im Magen
während der ersten Stunde nach Einnahme freigesetzt werden soll;
(b) Partikel der aktiven Substanz, die mit einem Gemisch aus
Zein und Schellack beschichtet sind und die zwei Stunden nach
Einnahme freigesetzt werden sollen; und Partikel der aktiven
Substanz mit einem dickeren Überzug aus dem Zein- und
Schellackgemisch, die vier Stunden nach Einnahme freigesetzt
werden sollen. Dieses System zur anhaltenden Freisetzung ist
nicht dafür ausgelegt, Freisetzung des aktiven Bestandteiles im
Magen zu minimieren.
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Japanisches Kokai Sho 62-201 823 lehrt, das nützliche
Bifidusbakterien und Milchsäurebakterien in den Darm abgegeben
werden können und vor der Aussetzung gegenüber Magensäften
geschützt werden können, indem die Kapseln oder Mikrokapseln,
die die Bakterien enthalten, mit Zein überzogen werden. Diese
Struktur durchläuft jedoch in Darmsäften innerhalb von 3-12
Minuten ohne weiteres eine Zersetzung, was das Problem der
Bereitstellung anhaltender Freisetzung im Darm nicht löst.
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US-Patent 4 308 251 lehrt eine zweimal tägliche
Aspirintablette zur anhaltenden Freisetzung, die sowohl ein
Kontrollmittel für die zeitlich geregelte Freisetzung
(vorzugsweise Celluloseacetatphthalat, könnte aber auch Zein
sein) als auch ein erosionsförderndes Mittel wie Maisstärke
enthält. Es gibt jedoch keine Lehre und keinen Vorschlag, daß
ein darmlöslicher Überzug verwendet werden sollte, um die
Freisetzung des Aspirins im Magen zu minimieren.
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US-Patent 4 137 300 lehrt ein Dosierungssystem zur
anhaltenden Freisetzung mit: (a) einem Kern, der eine aktive
Substanz und mindestens zwei Elemente gewählt aus der Gruppe
bestehend aus einem höheren Alkanol und Alkansäure enthält; und
(b) einem Überzug aus einem Prolamin, das den Kern beschichtet.
In diesem Patent liegen jedoch keine Zeit-Freisetzungsdaten vor,
und es gibt keine Lehre oder keinen Vorschlag, einen
darmlöslichen Überzug in Kombination mit dem Prolaminüberzug zu
verwenden.
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US-Patent 4 87 6094 lehrt eine flüssige
Dosierungszubereitung mit kontrollierter Freisetzung, worin ein Kern einer
aktiven Substanz einen ersten Überzug aus einem Fett hat, das
bei weniger als 38,3ºC schmilzt und mit Celluloseacetat oder
Zein überzogen ist. Die Trägerflüssigkeit hat einen pH von
kleiner als 5 und umfasst eine viskose Lösung eines Zuckers, der
vorzugsweise ein Maissirup mit hohem Fruchtzuckergehalt ist.
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WO 85/03000 offenbart die Verwendung einer Kombination
doppelter Überzüge aus Fetten, die mit Cellulosederivaten oder
Prolaminen überzogen sind, und einem flüssigen Träger, um eine
bewegliche Dosierungszubereitung mit kontrollierter Freisetzung
zu erhalten. Dieses Dokument lehrt, Partikel pharmazeutisch
aktiver Substanzen erst mit einem Fett zu überziehen, und dieses
dann mit einem darmlöslichen Überzug, der Zein einschließen
kann, zu überziehen.
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WO 91/19486 offenbart Wirkstoffpartikel, die durch eine
Reihe von mindestens drei Überzügen eingebettet sind, für die
Zubereitung einer Arzneiform mit langsamer Freisetzung, worin
die beschichteten Partikel in einem flüssigen Träger suspendiert
sind. Die innere Schicht ist ein darmlöslicher Überzug. Zein ist
lediglich, in die Liste möglicher darmlöslicher
Überzugsmaterialien eingeschlossen. Der äußere Überzug muss in
Wasser unlöslich sein, aber in einer sauren Umgebung löslich
sein.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
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In den beigefügten Zeichnungen ist:
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Fig. 1 ein Diagramm, das die Auflösung von Acetaminophen
aus den Kernen von Partikeln zeigt, die einen einzigen
Zeinüberzug mit verschiedenen Gewichtsprozenten des Kerns haben,
wenn die Partikel in simulierte Magenflüssigkeit mit pH 1,2
gebracht werden;
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Fig. 2 ist ein Diagramm, das die Auflösung von
Acetaminophen aus den Kernen von Partikeln zeigt, die einen
einzigen Zeinüberzug mit verschiedenen Gewichtsprozenten des
Kerns haben, wenn die Partikel in simulierte Darmflüssigkeit mit
pH 6,8 gebracht werden;
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Fig. 3 ist ein Diagramm, das die Auflösung von
Acetaminophen aus den Kernen von Partikeln zeigt, die einen
Zeinüberzug über dem Kern und einen darmlöslichen Überzug über
dem Zeinüberzug haben, wenn die Partikel in simulierte
Magenflüssigkeit mit pH 1,2 gebracht werden;
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Fig. 4 ist ein Diagramm, das die Auflösung von
Acetaminophen aus den Kernen von Partikeln zeigt, die einen
Zeinüberzug über dem Kern und einen darmlöslichen Überzug über
dem Zeinüberzug haben, wenn die Partikel in simulierte
Darmflüssigkeit mit pH 6,8 gebracht werden;
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Fig. 5 ist ein Diagramm, das die Auflösung von Amoxicillin
aus den Kernen von Partikeln zeigt, die einen Zeinüberzug über
dem Kern und einen darmlöslichen Überzug über dem Zeinüberzug
haben, wenn die Partikel in simulierte Magenflüssigkeit mit pH
1,2 gebracht werden; und
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Fig. 6 ist ein Diagramm, das die Auflösung von Amoxicillin
aus den Kernen von Partikeln zeigt, die einen Zeinüberzug über
dem Kern und einen darmlöslichen Überzug über dem Zeinüberzug
haben, wenn die Partikel in simulierte Darmflüssigkeit mit pH
6,8 gebracht werden.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
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Die vorliegende Erfindung liefert ein System für die
Verabreichung einer aktiven Substanz zur anhaltenden Freisetzung
im Intestinaltrakt, das einen. Partikel umfasst, der einen Kern
besitzt, der eine aktive Substanz enthält, wobei der Kern in
mindestens zwei separaten Schichten von Überzugsmaterialien
eingebettet ist, worin die erste Schicht von Überzugsmaterial
unmittelbar an den Kern angrenzend ist und im wesentlichen aus
Prolamin und wahlweise aus mindestens einem Material gewählt aus
der Gruppe bestehend aus Weichmachern und hydrophoben Substanzen
besteht, und wobei die erste Schicht in eine zweite äußere
Schicht eines Überzugsmaterials eingebettet ist, die im
wesentlichen aus einer darmlöslichen Verbindung und wahlweise
aus mindestens einem Material gewählt aus der Gruppe bestehend
aus Weichmachern und anti-Klebrigkeitsmitteln besteht, und so
dass die äußere Schicht im Allgemeinen gegen Auflösung in
menschlichen Magensäften resistent ist, aber sich in
menschlichen Darmflüssigkeiten auflösen wird.
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Ein Verabreichungssystem für aktive Substanzen wird nach
einem Verfahren hergestellt, das folgendes umfasst: Formen der
aktiven Verbindung und wahlweise eines oder mehrerer
Arzneistoffträger und Bindemittel zu einem Kern, vorzugsweise
unter Verwendung eines Rotoreinsatzes mit Fließbettbeschichtung;
Aufbringen eines ersten Überzugs auf diesen. Kern, vorzugsweise
durch Fließbettbeschichtung, und Aufbringen eines zweiten
Überzugs über die so gebildeten Partikel, vorzugsweise durch
Fließbettbeschichtung. In einigen Ausführungsformen wird dann
ein dritter Überzug über die so gebildeten Partikel aufgebracht,
vorzugsweise unter Verwendung von Fließbettbeschichtung. Es ist
vorzuziehen, die anfänglich gebildeten Kernpartikel zu sieben,
bevor der erste Überzug aufgebracht wird, um die
Gleichförmigkeit im Endprodukt zu erhöhen.
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Das Verabreichungssystem für die aktive Substanz kann in
eine Vielzahl pharmazeutischer und Ernährungsprodukte
eingelagert werden, einschließlich pharmazeutischer
Suspensionen, pädiatrische Säuglingsnahrungsrezepte und
Ernährungspräparate. Die vorliegende Erfindung schließt daher
pharmazeutische Suspensionen, pädiatrische Säuglingsrezepte und
Ernährungspräparate wie medizinische Nahrung für die allgemeine
Gesundheit sowie krankheitsspezifische medizinische Nahrung mit
ein, die alle das vorliegende Verabreichungssystem für die
aktive Verbindung enthalten.
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Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein
Verabreichungssystem für aktive Substanzen offenbart, das eine
zusammengesetzte Partikelstruktur umfasst, die minimale
Auflösung in einer Suspension, minimale Freisetzung einer
aktiven Substanz in Mund und Magen und anhaltende Freisetzung
der aktiven Substanz im Intestinaltrakt aufweist. Die
vorliegende Erfindung ist ein Überzugsschichteinbettungssystem
mit mindestens zwei separaten Schichten von Überzugsmaterialien,
wie oben definiert, zur Verabreichung einer aktiven Substanz im
Darm, wo die aktive Substanz schnell freigesetzt werden wird.
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Ein Verabreichungssystem für eine aktive Substanz gemäß
einer ersten doppelt überzogenen Ausführungsform der Erfindung
umfasst im Allgemeinen:
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(a) einen Partikel, der einen Kern besitzt, der eine aktive
Substanz enthält, oder eine aktive Substanz in einer Matrix mit
Arzneistoffträgern;
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(b) einen ersten Überzug auf dem Kern, der aus einem.
Prolamin in einer Menge von ungefähr 10% bis ungefähr 70%,
vorzugsweise ungefähr 20% bis 50%, des Gesamtgewichtes des Kerns
und wahlweise mindestens einem Material gewählt aus der Gruppe
bestehend aus Weichmachern und hydrophoben Substanzen besteht;
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und
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(c) einen zweiten Überzug, der den ersten Überzug
überlagert und mindestens eine darmlösliche Verbindung in einer
Menge von ungefähr. 10% bis ungefähr 70%, vorzugsweise ungefähr
20% bis 60%, der Summe der Gewichte des Kernmaterials und des
ersten Überzugs, und wahlweise mindestens ein Material gewählt
aus der Gruppe bestehend aus Weichmachern und anti-
Klebrigkeitsmitteln umfasst, worin der äußere Überzug im
Allgemeinen gegen Auflösung in menschlichen Magensäften
resistent ist, aber sich in menschlichen Darmflüssigkeiten lösen
wird.
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Ein Verabreichungssystem gemäß der vorliegenden Erfindung
kann eine Vielzahl der oben beschriebenen überzogenen Partikel
umfassen, worin die Partikel eine Größe von nicht größer als 700
um haben, und das System umfasst weiter ein flüssiges Medium,
wobei die Partikel innerhalb des flüssigen Mediums angeordnet
sind.
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Prolamine bilden die Hauptproteinverbindungen von
Getreidekörnern und Mehl. Im Gegensatz zu anderen Proteinen
können sie aus Mehl mit 80%igem Alkohol extrahiert werden, aber
sie sind unlöslich in absolutem Alkohol und Wasser. Die
bedeutendsten Prolamine sind Zein, Gliadin und Hordein. Zein
wird in der vorliegenden Erfindung bevorzugt.
Wie hier und in den Ansprüchen verwendet, versteht man unter
einer "darmlöslichen Verbindung" eine Substanzzusammensetzung,
die im Allgemeinen gegen Auflösung in menschlichen
Magenflüssigkeiten resistent ist, aber sich in menschlichen
Darmflüssigkeiten auflösen wird.
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Die aktiven Substanzen, von denen angenommen wird, dass sie
für die Einlagerung in den Kern eines eingebetteten Partikels
gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet sind, sind biologisch
aktive Substanzen einschließlich, zum Beispiel, Analgetika,
Antibiotika, geschwulstauflösende Mittel, Immunogene,
Antidepressiva und andere psychotherapeutische Wirkstoffe,
antivirale Mittel, Arzneimittel zum Behandeln HIV-gefährdeter
Individuen und Individuen mit AIDS, Immunmodulatoren, Vitamine,
Ballaststoffe und andere Nährstoffe, Enzyme, Hormone,
Impfstoffe, Antikörper und andere Pharmazeutika. Die
vorangehende Liste stellt keinen Anspruch auf Vollständigkeit,
sie ist lediglich beispielhaft für verschiedene aktive
Verbindungen, sowohl einfache als auch komplexe, die gemäß der
vorliegenden Erfindung in Betracht gezogen werden.
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Ein Kern, der eine aktive Substanz(en) enthält, wird durch
Standardverfahren wie Sprühtrocknung, Fließbettbeschichtung oder
Fließbettbeschichtung mit einem Rotoreinsatz hergestellt, und
kann wahlweise mit Zusätzen wie Arzneistoffträgern,
einschließlich Füllmitteln, Füllstoffen und Bindemitteln,
hergestellt werden. Die Arzneistoffträger sind im Allgemeinen in
Mengen von bis zu 80 Gew-% des gesamten Kernmaterials vorhanden
und können in Kombination miteinander gemischt werden oder
einzeln verwendet werden. Geeignete Arzneistoffträger umfassen,
ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Kohlenhydratmaterialien,
mehrwertige Alkohole, Bindemittel, die bei einem pH größer als
ungefähr 5,5 löslich sind, und Gemische davon. Kohlenhydrate,
die als Arzneistoffträger nützlich sind, umfassen herkömmliche
wasserlösliche Süßstoffe wie Monosaccharide, Disaccharide und
Polysaccharide wie Xylose, Ribose, Glucose, Lactose, Mannose,
Galactose, Fructose, Dextrose, Saccharose, Zucker, Maltose,
teilweise hydrolisierte Stärke oder Maissirupfeststoffe, und
Zuckeralkohole wie Sorbitol, Xylitol, Mannitol und dergleichen,
und Gemische davon. Geeignete Bindemittel umfassen zum Beispiel
Zein, Polyvinylpyrrolidon, auch bekannt als PVP,
Methacrylsäurecopolymer USP/NF Typ A, Methacrylsäurecopolymer
USP/NF Typ B, Methacrylsäurecopolymer USP/NF Typ C, Mischungen
von Methacrylsäurecopolymer USP/NF Typ A und
Methacrylsäurecopolymer USP/NF Typ B,
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, auch bekannt als HPMCP,
HP50 oder HP55, Celluloseacetatphthalat, auch bekannt als C-A-P,
Celluloseacetattrimellitat, auch bekannt als C-A-T, Mischungen
von C-A-T und C-A-P, Ethylcellulose und Polyvinylacetatphthalat,
auch bekannt als PVAP. Harze, Pektine, Aliginate,
Pflanzenschleime und Gemische davon können ebenfalls als
geeignete Bindemittel dienen. Geeignete Bindemittel in dieser
Gruppe umfassen Gummi arabicum, Traganth, Karayagummi,
Ghattiagar, Aliginate, Carrageenane, Furcellaran, Psyllium und
Gemische davon.
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Überzugsschichten der vorliegenden Erfindung, für die nicht
beabsichtigt ist, dass sie darmlösliche Merkmale haben, umfassen
Zein oder andere Prolamine und einen Weichmacher oder eine
hydrophobe Substanz, oder wahlweise sowohl einen Weichmacher als
auch eine hydrophobe Substanz. Die Zeinkomponente für eine nicht
darmlösliche erste Überzugsschicht umfasst vorzugsweise Zein mit
einem Aschegehalt von 2 Gew-% oder kleiner. Das Verfahren, das
zum Bestimmen der Asche verwendet wurde, befindet sich in
USP XXII, "Residue on Ignition", sulfatisiert. Das Zein, das in
vielen der hier aufgezeigten Beispiele verwendet wurde, war F
4000, hergestellt durch Freeman Industries, Tuckahoe, New York,
USA, mit einem Aschegehalt von ungefähr 1,1 Gew-%, und Zein F-
400-LE von Freeman Industries mit einem Aschegehalt von ungefähr
0,07 Gew-%. Der Weichmacher kann im Allgemeinen gewählt werden
aus einer Gruppe bestehend aus Glycolen in Nahrungsqualität
einschließlich Triethylenglycol und Propylenglycol, acetylierten
Glyceriden, Ölsäure, Milchsäureacetamid, Ethylenglycolmonooleat,
Glycerin, Glycerolmonostearat, Dibutyltartrat und
Tricresolphosphat. Eine geeignete hydrophobe Substanz, die für
das Zeinüberzugsmaterial verwendet wird, umfasst pflanzliche und
tierische Fette, entweder ungehärtet, gehärtet oder teilweise
gehärtet, Fettsäuren und Glycerinester von Fettsäuren, wobei
repräsentative Materialien Palmöl, Palmkernöl, Sojabohnenöl,
Rapssaatenöl, Reiskleieöl, Sonnenblumenöl, Safloröl,
Kokosnussöl, Rizinusöl, MCT-Öl, auch bekannt als Glycerinester
von C6-C18-Fettsäuren, die von Kokosnussöl abgeleitet sind, und
Gemische davon sind. Weitere hier ebenfalls nützliche hydrophobe
Substanzen können gewählt werden aus Monoglyceriden,
destillierten Monoglyceriden, acetylierten Monoglyceriden,
Diglyceriden, Triglyceriden und Gemischen davon. Die hydrophobe
Substanz, die in den hier aufgezeigten Beispielen für
verschiedene Zeinüberzüge verwendet wurde, war MCT-Öl,
Glycerinester von C6-C18-Fettsäuren, die von Kokosnussöl
abgeleitet sind, hergestellt von Karlshamns, aus Columbus, Ohio,
USA, unter dem Handelsnamen Captex 355.
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Geeignete Materialien für die Verwendung in der
darmlöslichen Überzugsschicht umfassen darmlösliche Überzugssubstanzen,
wobei repräsentative Beispiele Methacrylsäurecopolymer USP/NF
Typ A (auch bekannt als Eudragit® L 100, Eudragit® L 12.5 und
Eudragit® L 12.5P), Methacrylsäurecopolymer USP/NF Typ B (auch
bekannt als Eudragit® S 100, Eudragit® S 12.5 und Eudragit® S
12.5P), Mischungen von Methacrylsäurecopolymer USP/NF Typ A und
Methacrylsäurecopolymer USP/NF Typ B, Methacrylsäurecopolymer
USP/NF Typ C (auch bekannt als Eudragit® L 30D und Eudragit®
L100-55), Hydroxypropylmetylcellulose,
Hydroxypropylniethylcellulosephthalat, auch bekannt als HPMCP, HP50 oder HP55,
Celluloseacetatphthalat, auch bekannt als C-A-P,
Celluloseacetattrimellitat, auch bekannt als C-A-T, Mischungen von C-A-T und C-A-
P, Polyvinylacetatphthalat, auch bekannt als PVAP, und
Ethylcellulose, auch bekannt als EC, umfassen. Eudragit® ist ein
Acrylcopolymer auf der Basis von Methacrylsäure und
Methylmethacrylat von Rohm Pharmac, aus Deutschland, deren Vertretung in
den USA Rohm Tech, Inc., in Malden, Massachusetts, ist. Die
zuvor genannten Beispiele sind rein veranschaulichend, und nicht
beschränkend, für geeignete Materialien zum Einschluss in das
Verabreichungssystem der Erfindung, und die Erfindung wird in
Betracht gezogen, sich über ungenannte gleichwertige Materialien
innerhalb ihres Rahmens zu erstrecken. Das hier verwendete
darmlösliche Material war eine ungefähr 3-zu-1-Gewichtsmischung
von Eudragit® L 100 und Eudragit® S 100, wovon angenommen wird,
dass das die beste Art der praktischen Anwendung der Erfindung
ist.
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Eine Weichmacherkomponente für die darmlösliche
Überzugskomponente kann zum Beispiel Ttiethylcitrat,
Acetyltriethylcitrat, tri-n-Butylcitrat, Acetyltri-n-butylcitrat,
Dibutylphthalat, Diethylphthalat, Dibutylsebacat, Glyceroltriacetat,
hergestellt von Hoffmann La Roche unter dem Handelsnamen Triacetin®,
und acetyliertes Monoglycerid, hergestellt von Eastman Chemical
Products unter dem Handelsnamen Myvacet® 9-45, umfassen. Der
hier verwendete Weichmacher war Triethylcitrat.
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Ein anti-Klebrigkeitsmittel für die darmlösliche
Überzugskomponente umfasst Talk, kolloidales Silikamaterial und Kaolin.
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Der empfohlene Gehalt an anti-Klebrigkeitsmittel ist
vorzugsweise nicht größer als ungefähr 30 Gew-% der Summe der
darmlöslichen Verbindungen, um zu verhindern, dass das anti-
Klebrigkeitsmittel eine Auflösung der darmlöslichen Verbindung
beschleunigt. Das hier verwendete anti-Klebrigkeitsmittel war
Alpha-fil 500USP, Talk, hergestellt von Cyprus Industrial
Minerals Company, Englewood, Colorado, USA.
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Die Herstellung des Verabreichungssystems für die aktive
Verbindung kann durch eine Vielzahl von auf dem Gebiet bekannten
Überzugstechniken erreicht werden, einschließlich
Fließbettbeschichtung, Koazervation oder einer Kombination davon, und
dergleichen, wie in US-Patent Nr. 4 384 004 für Cea et. al.
offenbart ist. Vorzugsweise kann Fließbettbeschichtung mit einem
Rotoreinsatz eingesetzt werden, um den anfänglichen Kern zu
bilden, und Fließbettbeschichtung mit einer Wurster-Kolonne kann
eingesetzt werden, um den ersten, zweiten und dritten Überzug
aufzubringen. In dem Fließbettverfahren mit Rotoreinsatz zur
Herstellung eines Kerns, der eine aktive Substanz enthält, wie
hier eingesetzt, wird die aktive Substanz oder die aktive
Substanz in einer Matrix als ein Pulver auf eine horizontalen
Rotorscheibe mit variabler Geschwindigkeit in einem Apparat
aufgegeben, der einen nach oben gerichteten Luftstrom erzeugt,
in dem die Partikel ein Drehmoment um eine mindestens
näherungsweise vertikale Achse haben. Die Partikel gelangen
durch eine Zone aus fein zerstäubtem Überzugsmaterial, was dazu
führt, dass die passierenden Partikel beschichtet werden.
Zusätzliche Lösungsmittel können nach der Aufbringung des
Überzugsmaterials angewendet werden, um besser Partikel der
gewünschten Größe bilden zu können. Zuletzt wird die
Rotorgeschwindigkeit erhöht, und das Fluidisierungsluftvolumen
und die Lufttemperatur werden ebenfalls erhöht, um sowohl die
Partikel zu formen als auch den gewünschten Trocknungsgrad zu
erhalten. Das zuvor genannte Verfahren und der Apparat sind als
Fließbett mit Rotorscheibe bekannt und ausführlich in den
folgenden US-Patenten dargestellt:
-
US-Patente Nr. 4 323 312 und Re. 32 307.
-
In dem Fließbettverfahren mit Wurster-Kolonne, wie hier zum
Aufbringen der verschiedenen Überzüge angewendet, werden die
Kerne, die mit dem oben beschriebenen Fließbett mit Rotoreinsatz
oder anderen Mitteln hergestellt wurden, in einem Apparat
suspendiert, der einen starken, nach oben gerichteten Luftstrom
erzeugt, in dem sich die Partikel bewegen. Der Strom gelangt
durch eine Zone aus fein zerstäubtem Überzugsmaterial, was dazu
führt, dass die passierenden Partikel beschichtet werden, danach
bewegen sich die beschichteten Partikel nach oben durch die
Wurster-Kolonne und wandern dann in einem Fließzustand nach
unten entgegengesetzt zu einem erhitzten fluidisierten Gasstrom,
woraufhin sie getrocknet sind. Die Partikel können für eine
weitere Beschichtung wieder in den nach oben gerichteten Strom
eintreten, bis das gewünschte Gewichtsverhältnis von Überzug zu
aktivem Kern erhalten wurde. Das zuvor genannte Verfahren und
der Apparat sind als das Wurster-Verfahren bekannt und
ausführlich in den folgenden US-Patenten dargestellt:
-
US-Patente Nr. 3 089 824; 3 117 027; 3 196 827; 3 241 520
und 3 253 944.
-
Die Prolaminüberzugsmaterialien werden für die Verwendung
als eine Lösung, die gleichförmig zerstäubt werden kann,
hergestellt. Die Löslichkeit von Zein erfordert ein
Lösungsmittel mit sowohl polaren als auch unpolaren Gruppen im
richtigen Verhältnis. Das richtige Verhältnis von polaren zu
unpolaren Gruppen kann mit einzelnen Lösungsmitteln oder
Gemischen von zwei oder mehr Lösungsmitteln erhalten werden.
Beispiele für geeignete einzelne Lösungsmittel Sind Essigsäure,
Milchsäure, Propionsäure und Propylenglycol. Die wässrigen
Alkohole werden als Lösungsmittel in vielen Anwendungen
bevorzugt. Beispiele für geeignete Alkohol/Wasser-Systeme sind
Methanol/Wasser, Ethanol/Wasser, Isopropanol/Wasser und n-
Butanol/Wasser. Um vollständige Löslichkeit über dem
Trübungspunkt zu erhalten, schwankt das Verhältnis von Alkohol
zu Wasser für jeden gewählten. Alkohol und die Endtemperatur des
gemischten Lösungsmittels. Falls erwünscht können andere
Bestandteile wie Weichmacher oder hydrophobe Substanzen
hinzugegeben werden, um die Eigenschaften des Endüberzugs zu
verbessern. Geeignete Weichmacher umfassen Triethylenglycol, Propylenglycol,
Oleinsäure, Milchsäureacetamid,
Ethylenglycolmonooleat, Glycerin, Glycerolmonostearat, Dibutyltartrat und
Tricresolphosphat. Geeignete hydrophobe Substanzen umfassen
pflanzliche und tierische Fette, entweder ungehärtet, gehärtet oder
teilweise gehärtet, Fettsäuren und Glycerinester von Fettsäuren,
wobei repräsentative Materialien Palmöl, Palmkernöl,
Sojabohnenöl, Rapssaatenöl, Reiskleieöl, Sonnenblumenöl, Safloröl,
Kokosnussöl, Rizinusöl, MCT-Öl, auch bekannt als Glycerinester von
C6-C18-Fettsäuren, die von Kokosnussöl abgeleitet sind, und
Gemische davon. Weitere hydrophobe Substanzen, die hier ebenfalls
nützlich sind, können ausgewählt werden aus Monoglyceriden,
destillierten Mono- und Diglyceriden, acetylierten Mono- und
Diglyceriden, Diglyceriden, Triglyceriden und Gemischen davon.
Der Weichmacher kann in bekannten wirksamen Mengen innerhalb des
Rahmens der Erfindung zugesetzt werden. Im Allgemeinen sind
Mengen von ungefähr 5 Gew- % bis ungefähr 25 Gew-% des Zeins
geeignet.
-
Der darmlösliche Überzug wird vorzugsweise auf einen Kern
oder überzogenen Partikel unter Verwendung der oben
beschriebenen Technologie aufgebracht. Weichmacher und anti-
Klebrigkeitsmittel können zugesetzt werden, um die Eigenschaften
des Überzugs zu verbessern. Die Weichmacherkomponente für den
darmlöslichen Überzug, der in der praktischen Anwendung der
vorliegenden Erfindung verwendet wird, umfasst Triethylcitrat,
Acetyltriethylcitrat, tri-n-Butylcitrat,
Acetyltri-n-butylcitrat, Dibutylphthalat, Diethylphthalat, Dibutylsebacat,
Glyceroltriacetat, hergestellt von Hoffmann La Roche unter dem
Handelsnamen Triacetin®, und acyliertes Monoglycerid, hergestellt
von Eastman Chemical Products, Kingsport, Tennessee, USA, unter
dem Handelsnamen Myvacet® 9-45. Das anti-Klebrigkeitsmittel für
die darmlösliche zweite Überzugskomponente umfasst Talk,
kolloidales Silikamaterial und Kaolin.
-
Wie hier und in den Ansprüchen verwendet, ist, wenn für
eine Überzugskomponente angegeben ist, ein prozentualer Anteil
eines Partikels zu sein, darunter zu verstehen, dass die
Überzugskomponente selbst ein prozentualer Gewichtsanteil des
Partikels einschließlich aller vorherigen Überzüge ist. In den
Beispielen wurden alle Werte für den prozentualen Gewichtsanteil
von Überzugskomponenten durch analytische Analyse bestimmt.
Zusätzlich zu dem angegebenen prozentualen Gewichtsanteil der
Überzugskomponente, die in dem Überzug enthalten ist, würde der
Überzug auch jeden angegebenen Weichmacher, hydrophobe Substanz
und anti-Klebrigkeitsmittel mit einem prozentualen
Gewichtsanteil enthalten, der in dem Beispiel angegeben ist.
Beispiel 1
-
Acetaminophen (APAP) ist ein sehr bekannter
schmerzstillender und fiebersenkender Wirkstoff. In den USA ist
er im rezeptfreien Verkauf über den Ladentisch in herkömmlicher
flüssiger Arzneiform, in Zäpfchen-, Kapsel-, Tabletten- und
Capletarzneiform erhältlich. Die Tabletten- und
Capletarzneiformen enthalten typischerweise 325 mg Acetaminophen
als "normal starke" oder 500 mg als "extra starke" Ausführung.
Normalerweise werden je ein oder zwei normal starke Tabletten
oder Caplets alle vier Stunden eingenommen, und von den extra
starken Tabletten oder Caplets werden je ein oder zwei alle
sechs Stunden eingenommen. Idealerweise wäre es wünschenswert,
das Dosierungsintervall auszudehnen, während die mit
herkömmlichen Tabletten oder Caplets anfänglich erreichbaren
Plasmakonzentrationen erhalten bleiben. Dies würde sofortige und
ausgedehnte therapeutisch schmerzstillende oder fiebersenkende
Wirkung liefern und die Zahl der erforderlichen Dosen
verringern, wodurch die Therapie bequemer gemacht würde.
Es wurden überzogene Partikel hergestellt, die Acetaminophen von
Mallinckrodt, Inc. St. Louis, Missouri, USA, als ein
Kernmaterial enthielten, überzogen mit Zein (F 4000), und dann
weiter mit einer darmlöslichen Substanz überzogen, um doppelt
überzogene Partikel zu bilden. Die Acetaminophenkerne wurden
durch Sieben von körnigem Acetaminophen auf einen
Partikelgrößenbereich von ungefähr 177-420 um hergestellt.
Eine Lösung eines Überzugsmaterials, die Zein (F 4000, Freeman
Industries) plus MCT-Öl, 7,6% des Zeins, umfasste, wurde als
eine 11,4 Gew-%-Lösung von Ethanol/Wasser bei einem
Gewichtverhältnis von 80/20 hergestellt. Die Acetaminophenkerne
wurden unter Verwendung eines Fließbett-Beschichtungsverfahrens
in einer 4"/6"-Fließbetteinheit mit einer durchscheinenden
Hauptkammer, einem Bodensprühzerstäuber und einem Wurster-
Kolonneneinsatz überzogen. Die Überzugslösung wurde auf 500,0
Gramm der Atecaminophenkerne mit einer Rate aufgebracht, die von
ungefähr 6,7 bis 7,5 Gramm/Minute schwankte. Der
Zerstäubungsluftdruck für die Sprühdüse war ungefähr 172 kPa.
Die fluidisierende Eingangslufttemperatur schwankte automatisch
zwischen 45,0ºC und 49,4ºC mit einer entsprechenden
Luftaustrittstemperatur von zwischen 30,0ºC und 32,2ºC. Die
resultierenden überzogenen Partikel wurden siebklassiert in
Partikel im Bereich von ungefähr 420-500 um und in Partikel
größer als 500 um. Die 420-500 um großen Partikel wurden als
APP3 bezeichnet und hatten einen Überzug von 73 Gew-% Zein. Die
Partikel mit einer Größe von mehr als 500 um wurden als APP4
bezeichnet und hatten einen Überzug von 86 Gew-% Zein.
-
Der Partikelanteil der Charge mit 420-500 um (APP4) wurde dann
einem zweiten Fließbett-Beschichtungsverfahren unterworfen. Eine
Lösung eines zweiten Überzugsmaterials, die Eudragit® L 100 und
Eudragit® S 100 in einem Gewichtsverhältnis von 3/1, plus
Triethylcitrat, 15% Gew-% des Gesamt-Eudragit®, plus Talk
(Alpha-fil 500USP von Cyprus Industrial Minerals Company), 30
Gew-% des Gesamt-Eudragit®, enthielt, wurde als eine 12,0 Gew-%-
Lösung von Ethanol/Aceton bei einem Gewichtsverhältnis von
88,7/11,4 hergestellt. Die Lösung des zweiten Überzugsmaterials
wurde dann auf 350 Gramm der Zein beschichteten
Acetaminophenpartikel mit einer Rate von ungefähr 7,6
Gramm/Minute aufgebracht, um doppelt überzogene Partikel zu
bilden. Der Zerstäubungsluftdruck für die Sprühdüse war ungefähr
110 kPa. Die fluidisierende Eingangslufttemperatur schwankte
automatisch zwischen 46,1ºC und 48,9ºC mit einer
entsprechenden Luftaustrittstemperatur zwischen 30,0ºC und 33,9
ºC. Die resultierenden doppelt überzogenen Partikel wurden als
APP8 bezeichnet und umfassten 73 Gew-% Zein, aufgebracht als ein
erster Überzug, und 5 Gew-% Eudragit® als einen zweiten Überzug.
Als ein zweites Produkt in diesem Beispiel wurde ein überzogener
Partikel hergestellt, der ein Kernmaterial aus Acetaminophen
enthielt, überzogen mit einem Gemisch aus Eudragit® RS 100 PM
und Eudragit® RL 100 PM in einem Gewichtsverhältnis von 4/1, und
dann weiter mit Zein (F 4000) überzogen, um ein umgekehrtes
doppelt überzogenes Produkt der vorliegenden Erfindung zu
bilden. Das Acetaminophen wurde durch Sieben von körnigem
Acetaminophen auf einen Partikelgrößenbereich von ungefähr 177-
420 um hergestellt. Die resultierenden Partikel wurden dann
durch Fließbett-Beschichtungsverfahren in einer
4"/6"-Fließbetteinheit mit einer durchscheinenden Hauptkammer, einem
Bodensprühzerstäuber und einem Wurster-Kolonneneinsatz überzogen.
Entsprechend wurde ein Gemisch aus Eudragit® RS 100 PM und
Eudragit® RL 100 PM in einem Gewichtsverhältnis von 4/1, plus
Triethylcitrat, 6 Gew-% des Gesamt-Eudragit®, plus Talk
(Alphafil 500USP von Cyprus Industrial Minerals Company), 15 Gew-% des
Gesamt-Eudragit®, als eine 12,0 Gew-%-Lösung von Ethanol/Aceton
bei einem Gewichtsverhältnis von 94,4/5,6 hergestellt und auf
800 Gramm körnige Acetaminophenpartikel aufgebracht. Die
Eudragit®/Triethylcitrat/Talk-Lösung wurde mit einer Rate von
ungefähr 6,8 bis 7,0 Gramm/Minute aufgebracht. Der fluide
Zerstäubungsluftdruck war ungefähr 110 kPa. Die fluidisierende.
Eingangslufttemperatur schwankte automatisch zwischen 46,1ºC
und 47,2ºC mit einer entsprechenden Luftaustrittstemperatur
zwischen 30,6ºC und 32,2ºC. Es wurden Proben genommen und
bezeichnet als APP6, das 22 Gew-% Gesamt-Eudragit® als Eudragit®
RS 100 PM/Eudragit® RL 100 PM, Gewichtsverhältnis 4/1, besitzt;
und als APP7, das 35 Gew-% Gesamt-Eudragit® als Eudragit® RS 100
PM/Eudragit® RL 100 PM, Gewichtsverhältnis 4/1, besitzt.
-
Die durch APP7 repräsentierte Probe wurde dann einer
zweiten Fließbettbeschichtung unterworfen. Zein (F 4000, Freeman
Industries) wurde dann auf 9I5 Gramm des Eudragit®-überzogenen
Acetaminophen aufgebracht, um umgekehrte doppelt überzogene
Partikel zu bilden, mit Eudragit® an den Kern angrenzend als ein
erster Überzug und Zein auf der Außenseite als ein äußerer
Überzug. Entsprechend wurde Zein. (F 4000, Freeman Industries)
plus MCT-Öl, 7,6% des Zeins, als eine 11,4 Gew-%-Lösung von
Ethanol/Wasser bei einem Gewichtsverhältnis von 80/20
hergestellt. Es wurde dann auf 415 Gramm Eudragit®-üherzogene
Acetaminophenpartikel aufgebracht. Die Zein/MCT-Öl-Lösung wurde
mit einer Rate von ungefähr 6,5 Gramm/Minute aufgebracht. Die
fluidisierende Eingangslufttemperatur schwankte automatisch
zwischen 46,1ºC und 47,2ºC mit einer entsprechenden
Luftaustrittstemperatur zwischen 29,4ºC und 33,9ºC. Die Charge
wurde nicht gesiebt. Eine Probe wurde genommen und als APP9
bezeichnet, 33 Gew-% Eudragit® als ein erster Überzug
aufgebracht, und dann 75 Gew-% Zein (F 4000) als ein zweiter
Überzug aufgebracht.
-
Die Partikel wurden Auflösungstests in simulierter
Magenflüssigkeit (SGF) bei pH 1, 2 und simulierter
Darmflüssigkeit (SIF) bei pH 6,8 unterzogen. SGF und SIF wurden
nach USP-Spezifikationen hergestellt (USP XXII - NF XVII, Seite
1788-1789, 1990). Ausgewählte Proben wurden außerdem in SGB' bei
pH 5,0, in Säuren von pH 1, 2 und 5,0 und in Puffer von pH 6,8
untersucht. Die Säuren von pH 1, 2 und 5,0 wurden genauso
hergestellt wie die entsprechenden SGFs, außer dass keine Enzyme
zugesetzt wurden. Ähnlich wurde der pH-6,8-Puffer auf die
gleiche Weise hergestellt wie SIF, außer dass kein Enzym
zugesetzt wurde.
-
Der Auflösungstest wurde unter Verwendung der Apparat-2-
Anordnung durchgeführt, wie durch USP angegeben (USP XXII - NF
XVII, Seite 1578-1579, 1990). Die Nominalkapazität des
Auflösungskessels war 1000 ml, und ein Schaufelblatt wurde als
Rührelement bei einer Rotationsgeschwindigkeit von 50 Upm
verwendet. Die Temperatur wurde unter Verwendung eines
umlaufenden Wasserbades bei 37 + 0,5ºC gehalten.
-
Von der Lösung wurde nach 0,5, 1 und 2 Stunden für den Test in
SGF und nach 1, 3 und 6 Stünden für den Test in SIF eine Probe
entnommen. Ein 10-ml-Aliquot wurde zu jeder Probenahmezeit durch
ein 35-Mikron-Filter gezogen. Das Aliquot wurde dann erneut
durch ein 0,45-um-Filter filtriert für eine HPLC-Analyse, um
dessen Wirkstoffinhalt zu bestimmen.
-
Es wurde ein HPLC-Verfahren für die Bestimmung von Acetaminophen
in Zein-überzogenem Pulver und in Auflösungsproben von
verschiedenen Medien entwickelt. Zein-überzogene Pulver wurden
für die Analyse in Methanol gelöst. Ein Acetaminophen-USP-
Referenzstandard wurde für die quantitative Bestimmung
verwendet. Für Zein-überzogene Wirkstoffanalyse wurde der
Standard in Methanol hergestellt. Für Auflösungsprobenanalyse
wurde der Standard in Wasser hergestellt. Jede Probe oder
Standardlösung wurde dann durch ein 0,45-um-Filter für eine
HPLC-Analyse filtriert. Eine 0-18-Säule, verbunden mit einem UV-
Detektor bei 244 nm, wurde für die HPLC-Analyse verwendet. Die
mobile Phase war Wasser/Methanol (85/15, V/V) bei einer
Strömungsrate von 1,0 ml/min. Die Analysenzeit betrug 18-20
Min/Injektion.
-
Auflösungsergebnisse von den in Beispiel 1 hergestellten
Partikeln sind in Tabelle 1 dargestellt.
Tabelle 1 Auflösung von überzogenem Acetaminophen in simulierten
Magen- (pH 1,2) und Darmflüssigkeiten (pH 6,8)
-
* nicht überzogene Partikel von Acetaminophen
-
Die Partikel von Probe APP9, die einen doppelten Überzug
hatten, wobei der innere Überzug eine darmlösliche Verbindung
und der äußere Überzug ein Prolamin (Zein) war, zeigte im
Vergleich zu Probe APP21, die nicht überzogen war, anhaltende
Freisetzung in simulierter Darmflüssigkeit. Mikrofotos,
aufgenommen von verschiedenen Strukturen von anderen der hier
aufgeführten Beispiele, nachdem die Zein-überzogenen Partikel
dem Auflösungsmedium ausgesetzt waren, zeigten, dass sich das
Zein nicht vollständig auflöste oder löste, aber während der
Auflösung am Platz blieb. Die Mikrofotos in Kombination mit den
Auflösungsergebnissen von verschiedenen Partikeln, die in
späteren Beispielen diskutiert werden, zeigen, dass die
jeweiligen Positionen der Prolamin- und der darmlöslichen
Schicht variiert werden können, um das gewünschte
Dosierungsprotokoll für eine gegebene Substanz an eine bestimmte
Patientenpopulation zu erleichtern.
Beispiel 2
-
Doppelt überzogene Partikel wurden hergestellt unter
Verwendung der gleichen Verfahren, wie sie in Beispiel 1
dargestellt wurden. In diesem Beispiel wurden Acetaminophenkerne
durch Sieben von körnigem Acetaminophen auf einen
Partikelgrößenbereich von ungefähr. 177-420 um hergestellt. Das
erste Überzugsmaterial war erneut Zein (F 4000, Freeman
Industries) und MCT-Öl, hergestellt als eine 11,4 Gew-% Lösung
von Ethanol/Wasser bei einem Gewichtsverhältnis von 80/20, und
auf 800 Gramm Acetaminophen mit einer Rate von ungefähr 6,2
Gramm/Minute aufgebracht. Der Zerstäubungsluftdruck für die
Sprühdüse war ungefähr 124 kPa. Die fluidisierende
Eingangslufttemperatur schwankte anfänglich zwischen 45,0ºC und
47,8ºC mit einer entsprechenden Luftaustrittstemperatur
zwischen 27,8ºC und 32,2ºC. Wegen der hohen Luftfeuchtigkeit
wurde die Temperatur der fluidisierenden Eingangsluft auf
zwischen 73,3ºC und 73,9ºC angehoben, mit einer entsprechenden
Luftaustrittstemperatur zwischen 36,1ºC und 45,0ºC, in einem
Versuch, die Agglomeration zu kontrollieren. Diese
Temperaturerhöhung schien wirksam zu sein, die Agglomeration
etwas zu verringern. Zuletzt wurde die fluidisierende
Eingangslufttemperatur in einem Versuch, die Agglomeration
weiter zu kontrollieren, erneut auf zwischen 74,4ºC und 78,3ºC
angehoben, mit einer entsprechenden Luftaustrittstemperatur
zwischen. 39,4ºC und 43,9ºC, was die Agglomeration weiter zu
verringern schien. Vorzugsweise wird die relative
Einlassluftfeuchtigkeit auf weniger als 40% geregelt, sofern
eine solche Regelung bei dem verschwendeten Gerät verfügbar ist.
Die resultierenden Partikel wurden gesiebt und bezeichnet als:
APP10, das einen Überzug von 22 Gew-% Zein umfasste, wobei die
Partikel eine Größe von weniger als 500 um hatten; APP11, das
einen Überzug von 24 Gew-% Zein umfasste, wobei die Partikel
eine Größe von weniger als 500 um hatten; APP12, das einen
Überzug von 31 Gew-% Zein umfasste, wobei die Partikel eine
Größe von weniger als 500 um hatten; APP15, das einen Überzug
von 34 Gew-% Zein umfasste, wobei die Partikel eine Größe von
ungefähr 500-590 um hatten; APP16, das einen Überzug von 33
Gew-% Zein umfasste, wobei die Partikel eine Größe im Bereich
von ungefähr 500-590 um hatten; und APP17, das einen Überzug von
64 Gew-% Zein umfasste, wobei die Partikel eine Größe von
ungefähr 500-590 um hatten.
-
Die Partikel, die durch die Probe mit der Bezeichnung APP12
dargestellt wurden, wurden dann einem zweiten Fließbett-
Beschichtungsverfahren unterworfen. Eine Lösung eines zweiten
Überzugsmaterials, die ein Gemisch aus Eudragit® L 100 und
Eudragit® S 100 in einem Gewichtsverhältnis von 3/1, plus
Triethylcitrat, 15 Gew-% des Gesamt-Eudragit®, plus Talk
(Alphafil 500USP von Cyprus Industrial Minerals Company, 30 Gew-% des
Gesamt-Eudragit®, umfasste, wurde als eine 12-Gew-%-Lösung von
Ethanol/Wasser bei einem Gewichtsverhältnis von 88,7/11,4
hergestellt. Das zweite überzugsmaterial wurde dann auf 553
Gramm der Zein-überzogenen Acetaminophenkerne mit einer Rate von
ungefähr 6,4 Gramm/Minute aufgebracht, um doppelt überzogene
Partikel zu bilden. Der Zerstäubungsluftdruck für die Sprühdüse
war ungefähr 110 kPa. Die fluidisierende Eingangslufttemperatur
schwankte automatisch zwischen 46,1ºC und 49,4ºC mit einer
entsprechenden Luftaustrittstemperatur zwischen 29,4ºC und 30,6
ºC. Zu Verschiedenen Zeiten während des Beschichtungsverfahrens
wurden Proben genommen und gesiebt, und wurden bezeichnet als:
APP13, das 31 Gew-% Zein, aufgebracht als ein erster Überzug,
gefolgt von 18 Gew-% Eudragit® als einem zweiten Überzug
umfasste, wobei die Partikel eine Größe von weniger als 500 um
hatten, APP14, das 31 Gew-% Zein, aufgebracht als ein erster
Überzug, gefolgt von 30 Gew-% Eudragit® als einem zweiten
Überzug umfasste, wobei die Partikel eine Größe von weniger als
500 um hatten; APP18, das 31 Gew-% Zein, aufgebracht als ein
erster Überzug, gefolgt von 39 Gew-% Eudragit® als einem zweiten
Überzug umfasste, wobei die Partikel eine Größe im Bereich von
ungefähr 500-590 um hatten; und APP19, das 31 Gew-% Zein,
aufgebracht als ein erster Überzug, gefolgt von 56 Gew-%
Eudragit® als einem zweiten Überzug umfasste, wobei die Partikel
eine Größe im Bereich von ungefähr 500-590 um hatten.
-
Die in diesem Beispiel hergestellten Partikel wurden
Auflösungstests wie in Beispiel 1 beschrieben unterworfen, und
die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.
Ausgewählte Proben wurden sequentieller Auflösung unterworfen.
Die Probe war zuerst 1 Stunde in simulierter Darmflüssigkeit
(SGF) und dann weitere 6 Stunden in simulierter Darmflüssigkeit
(SIF). Probenahmezeiten waren nach 0,5 und 1 Stunden in SGF und
nach 1, 3 und 6 Stunden in SIF.
-
Zwei Verfahren wurden für die sequentielle Auflösung
verwendet. In einem Verfahren wurde ein 40-Mesh-Korb (USP-
Apparat-1-Anordnung) als Rührelement verwendet, in dem das
Pulver angeordnet wurde. In dem anderen Verfahren wurde ein
Schaufelblatt (USP-Apparat-2-Anordnung) als Rührelement
verwendet.
-
Indem Korbverfahren wurde das Auflösungsmedium während dem
Übergang von SFG in SIF geändert. In dem Schaufelblattverfahren
wurde anfänglich weniger SGF verwendet, die nach einer Stunden
auf pH 6,8 neutralisiert wurde. Eine vorgewärmte und
konzentrierte SIF-Lösung wurde dann hinzugegeben, um eine SIF-
Lösung mit der richtigen Konzentration für den nachfolgenden
Auflösungstest herzustellen. Das Schaufelblattverfahren war von
einem USP-Verfahren für Arzneistoffe mit verzögerter Freisetzung
modifiziert (USP XXII - NF XVII, Seite 1580-1581, 1990).
Tabelle 2 Auflösung von überzogenem Acetaminophen in simulierten
Magen- (pH 1,2) und Darmflüssigkeiten (pH 6,8)
-
* sequentielles Auflösungsverfahren
-
** Auflösung, durchgeführt in Puffer von pH 8,4
-
*** nicht überzogene Partikel von Acetaminophen
-
Die Auflösungsergebnisse für Partikel von Probe APP3,
APP10, APP12 und APP21 in simulierter Darmflüssigkeit sind
grafisch in Fig. 1 dargestellt. Diese Proben wurden als
repräsentativ für die in Beispiel 1 und 2 hergestellten Proben
ausgewählt. Die Daten für APP21 zeigen deutlich, dass nicht
überzogene Partikel von Acetaminophen (APAP) in Magenflüssigkeit
sehr schnell aufgelöst werden. Wenn die APAP-Kerne mit einer
einfachen Zeinschicht (APP3, APP10, APP12) überzogen waren, war
die Auflösungsrate des APAP verlangsamt, aber das meiste APAP
wurde von dem Kern innerhalb von zwei Stunden freigesetzt.
APP10, APP12 und AP3 hatten Beschichtungen von 22%, 31% bzw. 73%
Zein als Gewichtsanteil des APAP-Kerns. Schwerere Überzüge von
Zein verlangsamten die Freisetzung des Kernmaterials stärker als
leichtere Überzüge. Es ist jedoch ein Ziel der vorliegenden
Erfindung, die Freisetzung der aktiven Substanz im Magen zu
minimieren, und Beschichten der aktiven Substanz mit Zein allein
wird diesem Ziel nicht gerecht. Dieses Ziel ist sehr
signifikant, wenn die aktive Substanz eine Substanz wie ein b-
Lactim-Antibiotikum ist, das am besten minimalen Kontakt mit der
sauren Umgebung des Magens hat. Unter Betrachtung der Tatsache,
dass die Absorptionskapazität des Magens nur ungefähr 1% der
Absorptionskapazität des Intestinaltraktes ist, ist die
Freisetzung der aktiven Substanz im Intestinaltrakt sehr
wünschenswert, falls eine schnelle Freisetzung der aktiven
Substanz im Magen durch das Dosierungsprotokoll nicht angezeigt
ist.
-
Fig. 2 ist eine grafische Darstellung der
Auflösungsgeschwindigkeiten von Partikeln aus den Proben APP3,
APP10, APP12 und APP21 in simulierter Darmflüssigkeit. (Diese
Auflösungen wurden mit frischen Partikeln durchgeführt, nicht
mit jenen, die für die Auflösungsergebnisse in simulierter
Magenflüssigkeit, dargestellt in Fig. 1, verwendet wurden.)
Erneut würden die unbeschichteten APAP-Partikel (APP21) ziemlich
schnell aufgelöst. Die mit Zein beschichteten Partikel setzten
das APAP aus den Kernen viel langsamer auf eine anhaltende
Freisetzungsart frei. Die Partikel mit schwereren Zeinüberzügen
auf den Kernen hatten eine gleichförmigere anhaltende
Freisetzungsgeschwindigkeit (APP3 im Vergleich zu APP10 und APP
12). Es wird aus diesen Daten deutlich, dass die Quantität des
Zeinüberzugs variiert werden muss, um die gewünschte
Geschwindigkeit für die anhaltende Freisetzung einer aktiven
Substanz im Intestinaltrakt zu erreichen.
-
Es ist interessant, aus Tabelle 2 zu beobachten, dass
Partikel von Probe APP12 ebenfalls einem sequentiellen
Auflösungsverfahren unterworfen wurden, welches bestätigte, dass
ein Großteil einer aktiven Substanz, die nur mit Zein
beschichtet ist, in der Magenflüssigkeit freigesetzt wird.
-
Fig. 3 zeigt im Vergleich zu Fig. 1 eine signifikante
Reduktion der Auflösungsgeschwindigkeit von APAP, wenn die Kerne
zuerst mit einer Zeinschicht und dann mit einer Schicht einer
darmlöslichen Substanz überzogen wurden. Die APP8-Partikel sind
APP3-Partikel, auf denen sich eine äußere Schicht einer
darmlöslichen Substanz befindet, und die APP13-Partikel sind
APP12-Partikel, auf denen sich eine äußere Schicht einer
darmlöslichen Substanz befindet. Verglichen mit den
unbeschichteten APAP-Partikeln (AP21) setzten die darmlöslich
überzogenen Partikel eine minimale Menge der aktiven Substanz in
der simulierten Magenflüssigkeit frei.
-
Fig. 4 zeigt im Vergleich zu Fig. 2, dass die darmlöslichen
Überzüge auf Partikeln aus den gleichen Proben, die in Fig. 3
dargestellt sind, die anhaltenden Freisetzungsmerkmale in
simulierter Darmflüssigkeit, die in Fig. 2 dargestellt sind,
nicht signifikant beeinträchtigen.
-
Es ist aus Tabelle 2 zu beobachten, dass doppelt überzogene
Partikel von Probe APP13 einem sequentiellen Auflösuhgstest
unterworfen wurden, welcher zeigt, dass doppelt überzogene
Partikel des Typs, die in Beispiel. 2 hergestellt wurden,
tatsächlich die Freisetzung einer aktiven Substanz in
simulierter Magenflüssigkeit beschränken, während sie das
gewünschte anhaltende Freisetzungsmerkmal in der simulierten
Darmflüssigkeit zeigen.
-
Es wird angenommen, dass die Auflösungsgeschwindigkeiten
des APAP durch die Tatsache beeinflusst wurden, dass die APAP-
Kerne von der Form her eher länglich und nadelförmig waren als
kugelförmig. Diese Kernform führte zu dünneren Überzügen an den
"Enden" der Kerne, was sich auf die Auflösungsergebnisse
auswirkte.
-
Es kann aus den soweit dargestellten Daten ehrlich
geschlossen werden, dass eine zusammengesetzte Struktur zur
Verabreichung einer aktiven Substanz zur anhaltenden Freisetzung
im Intestinaltrakt gemäß der vorliegenden Erfindung einen Kern
umfassen kann, der eine aktive Substanz enthält, wobei der Kern
mit einem Prolamin überzogen ist und das Prolamin mit einer
Schicht einer darmlöslichen Substanz überzogen ist. Es versteht
sich, dass die Menge der Überzugsmaterialien von dem gewünschten
Dosierungsprotokoll für die aktive Substanz abhängig ist.
Beispiel 3
-
Die vorliegende Erfindung hat besonderen Nutzen als
Verabreichungssystem für b-Lactam-Antibiotika wie Amoxicillin,
das vor der sauren Umgebung des Magens geschützt werden sollte.
Wie hiet verwendet, soll der Ausdruck "β-Lactam-Antibiotika"
Verbindungen bedeuten, die einen Beta-Lactam-Ring als zentrale
Struktur haben, d. h. die Struktur
-
die später an verschiedenen Positionen am Ring substituiert
und/oder mit anderen Ringsystemen, die selbst substituiert oder
unsubstituiert sein können, kondensiert werden kann. Einige
Beispiele für gut bekannte β-Lactam-Antibiotika umfassen
Penicilline, Cephalosporine, monocyclische β-Lactame, z. B.
Azthreonam, Thienamycin und dessen Derivate, und die
Clavulansäurederivate sowie die pharmazeutisch verträglichen
Salze der oben genannten Verbindungen.
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In diesem Beispiel wurden doppelt überzogene Partikel
hergestellt, die ein Kernmaterial aus Amoxicillintrihydrat von
Interchem Corporation, Paramus, New Jersey, USA, gekörnt mit
Zein (F 4000, von Freeman Industries) unter Verwendung eines
Glatt GPCG 3 und Kopfsprühzerstäubers, umfassen. Eine Lösung
eines Körnmaterials, die Zein, MCT-Öl und Amoxicillintrihydrat
umfasste, wobei MCT-Öl 7,6% des Zeins entsprach und Amoxicillin
80% des Zeins entsprach, wurde als eine 27,1-Gew-%-Lösung von
Ethanol/Wasser bei einem Gewichtsverhältnis von 80/20
hergestellt. Das Körnmaterial wurde dann auf 750,0 Gramm
Amoxicillintrihydratpartikel mit einer Rate von ungefähr 40,0
Gramm/Minute aufgebracht. Die fluidisierte
Eingangslufttemperatur schwankte automatisch zwischen 60,0ºC und 61,1ºC mit einer
entsprechenden Produkttemperatur zwischen 25,0ºC und 48,3ºC.
Die Partikel wurden gesiebt, damit sie in einem Größenbereich
von ungefähr 100-200 um wären. Eine Probe wurde genommen und als
AMX2 bezeichnet, Amoxicillin, gekörnt mit 60 Gew-% Zein. Die
Partikel von Probe AMX2 wurden dann mit Zein (F 4000) überzogen
und dann weiter überzogen, um ein doppelt überzogenes Produkt
der vorliegenden Erfindung zu bilden. Eine Lösung eines ersten
Überzugsmaterials, die Zein (F 4000, Freeman Industries) plus
MCT-Öl, das 7,6% Zein entsprach, umfasste, wurde als eine 11,4-
Gew-%-Lösung von Ethanol/Wasser bei einem Gewichtsverhältnis von
80/20 hergestellt. Die Lösung des ersten Überzugsmaterials wurde
dann unter Verwendung eines Fließbett-Beschichtungsverfahrens in
einem Glatt GPCG 3 mit einem 17,8-cm-Wurster-Kolonneneinsatz und
Bodensprühzerstäuber auf 750,0 Gramm AMX2-Kerne mit einer Rate
aufgebracht, die von ungefähr 5,5 bis 8,4 Gramm/Minute
schwankte. Die fluidisierende Eingangslufttemperatur schwankte
automatisch zwischen 45,0ºC und 46,1ºC mit einer
entsprechenden Partikeltemperatur zwischen 21,1ºC und 35,0ºC.
Es wurden Proben genommen und bezeichnet als: AMX3, das AMX2 als
den Kern umfasste, mit einem einzigen Überzug von 47 Gew-% Zein;
und AMX4, das AMX2 als den Kern umfasste, mit einem einzigen
Überzug von 51 Gew-% Zein.
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Die AMX4-Partikel wurden dann einem zweiten Fließbett-
Beschichtungsverfahren unterworfen. Eine Lösung eines zweiten
Überzugsmaterials, die ein Gemisch aus Eudragit® L 100 und
Eudragit® S 100 umfasste, in einem Gewichtsverhältnis von 3/1,
plus Triethylcitrat, 15 Gew-% des Gesamt-Eudragit®, plus Talk
(Alpha-fil 500USP von Cyprus Industrials Minerals Company), 30
Gew-% de Gesamt-Eudragit®, wurde als eine 12-Gew-%-Lösung von
Ethanol/Aceton bei einem Gewichtsverhältnis von 88,7/11,3
hergestellt. Die Lösung des zweiten Überzugsmaterials wurde dann
auf 750 Gramm der AMX4-Partikel mit einer Rate von ungefähr
11,6-11,8 Gramm/Minute aufgebracht, um doppelt überzogene
Partikel zu bilden. Die fluidisierende Eingangslufttemperatur
schwankte automatisch zwischen 46,1ºC und 47,8ºC mit einer
entsprechenden Austrittstemperatur zwischen 40,0ºC und 43,3ºC.
Proben wurden bezeichnet als: AMX5, das AMX2 als den Kern
umfasste, mit 51 Gew-% Zein, aufgebracht als ein erster Überzug,
und 39 Gew-% Eudragit® als einem zweiten Überzug; und AMX6, das
AMX2 als den Kern umfasste, mit 51 Gew-% Zein, aufgebracht als
ein erster Überzug, und 45 Gew-% Eudragit® als einem zweiten
Überzug.
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Die in diesem Beispiel hergestellten Partikel wurden
Auflösungstests wie in Beispiel 1 beschrieben unterworfen.
Ausgewählte Partikelproben wurden sequentiellen Auflösungstests
wie in Beispiel 2 beschrieben unterworfen.
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Ein USP-HPLC-Verfahren (USP XXII - NF XVII, Supplement 1,
Seite 2088-2089, 1989) wurde für die Bestimmung von Amoxicillin
sowohl in Zein beschichteten Pulvern als auch in
Auflösungsproben von verschiedenen Medien angepasst. Die Säule
war C-18. Die mobile Phase war ein Kaliumphosphatpuffer von pH
5,0, der 4% Acetonitril enthielt, mit einer
Strömungsgeschwindigkeit von 1,5 ml/min. Der Detektor war UV bei 230 nm. Ein
reines Amoxicillintrihydrat (AMX1), das mit einem
USP-Referenzstandard kalibriert wurde, wurde als Arbeitsstandard verwendet.
Für die Auflösungsprobenanalyse wurde der Standard in der
mobilen Phase aufgelöst. Für die Zein-überzogene Wirkstoffanalyse
wurden sowohl die Probe als auch der Standard durch Mischen mit
5 ml Ethanol für 2-5 Minuten und dann Verdünnen mit der mobilen
Phase bis zum gewünschten Gehalt aufgelöst.
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Die Ergebnisse der Auflösungstests sind in Tabelle 3
dargestellt:
Tabelle 3 Auflösung von überzogenem Amoxicillin in simulierten Magen-
(pH 1,2) und Darmflüssigkeiten (pH 6,8)
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* sequentielles Auflösungsverfahren
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** Auflösung, durchgeführt in Puffer mit pH 8,4
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*** nicht überzogene Partikel
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Die Auflösungsergebnisse für die in diesem Beispiel
hergestellten Partikel zeigten, dass anhaltende Freisetzung in
simulierter Darmflüssigkeit nicht lediglich durch Körnen einer
aktiven Substanz mit Zein erreicht wurde, selbst bei
Zeingehalten von soviel wie 65% des Gesamtgewichts (siehe AMX2
in Tabelle 3). Wenn jedoch Zein als ein Überzugsmaterial auf
diesem gleichen gekörnten Kern verwendet wurde, dann wurde
anhaltende Freisetzung in simulierter Darmflüssigkeit erreicht.
Beispiel 4
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In diesem Beispiel wurden doppelt überzogene Partikel
hergestellt, die ein Kernmaterial von Amoxicillintrihydrat,
rotorgekörnt mit Zein (F 4000, von Freeman Industries) unter
Verwendung eines Glatt GPCG 5 mit Rotoreinsatz, umfassten. Eine
Lösung eines Körnmaterials, die Zein plus MCT-Öl umfasste, wobei
MCT-Öl 7,6% des Zeins entsprach, wurde als eine 6,0-Gew-%-Lösung
von Ethanol/Wasser bei einem Gewichtsverhältnis von 80/20
hergestellt. Während sich der Rotor mit 500 Upm drehte, wurde
die Lösung, die 250 Gramm ein enthielt, auf 2,5 Kilogramm
mikronisierte Amoxicillintrihydratpartikel mit einer Rate
aufgebracht, die von ungefähr 50,0-65,0 Gramm/Minute schwankte.
Der Zerstäubungsluftdruck für die Sprühdüse schwankte von 179
kPa bis 221 kPa. Die fluidisierende Eingangslufttemperatur
schwankte automatisch während des Sprühens zwischen 30,0ºC und
35,0ºC und einer entsprechenden Produkttemperatur während des
Sprühens zwischen 16,1ºC und 20,0ºC. Nach Abschluss des
Versprühens der Zeinlösung wurden 700 Gramm destilliertes
Wasser/Ethanol bei einem Gewichtsverhältnis von 57/43 auf der
Charge mit einer Rate von ungefähr 85,0 Gramm/Minute versprüht.
Der Zerstäubungsluftdruck für die Sprühdüse war ungefähr 179
kPa. Nach Abschluss des Versprühens von Wasser/Ethanol wurde die
Trockenluft auf zwischen 50,0ºC und 75,0ºC erhöht, mit einer
entsprechenden Produkttemperatur während des Trocknens zwischen
26,1ºC und 32,2ºC. Die Granulate wurden gesiebt auf Größen
von: (a) kleiner als 180 um; (b) größer als 250 um und (c)
zwischen 180-250 um.
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Eine Lösung, die die Amoxicillingranulate größer als 250 um
umfasst, wurde hergestellt als eine 11,7-Gew-%-Aufschlämmung von
destilliertem Wasser/Ethanol bei einem Gewichtsverhältnis von
83/17. Unter Verwendung eines Glatt GPCG 5 mit Rotoreinsatz
wurde die Aufschlämmung auf 1,703 Kilogramm der gesiebten
Amoxicillingranulate kleiner als 180 um aufgebracht. Während
sich der Rotor mit 500 Upm drehte, wurde die
Amoxicillinaufschlämmung mit einer Rate aufgebracht, die von
ungefähr 50,0-62,0 Gramm/Minute schwankte. Der
Zerstäubungsluftdruck für die Sprühdüse schwankte von 179 kPa
bis 221 kPa. Insgesamt 240 Gramm Ethanol/destilliertes Wasser
bei einem Gewichtsverhältnis von 80/20 wurden vor dem Trocknen
erneut mit einer Rate von ungefähr 62,0 Gramm/Minute
aufgebracht. Der Zerstäubungsluftdruck für die Sprühdüse war
ungefähr 200 kPa. Trocknen war abgeschlossen, wenn die
Produkttemperatur 32,2ºC bis 33,9ºC erreichte. Die
fluidisierende Eingangslufttemperatur während des Versprühens
war ungefähr 30,0ºC, während des Trocknens zwischen 40,0ºC und
75,0ºC, mit einer entsprechenden Granulattemperatur während des
Versprühens zwischen 17,8º und 20,0ºC und während des Trocknens
zwischen 26,1ºC und 32,2ºC. Die Granulate wurden gesiebt auf
Größen von: (a) kleiner als 125 um; und (b) größer als 250 um;
und (c) zwischen 125-250 um. Die 180-250 um großen Granulate von
sowohl der ersten als auch der zweiten Charge wurden sofort
gemischt und eine Probe entnommen. Diese Probe wird als AMX31
bezeichnet, Amoxicillinrotorgranulate mit 11 Gew-% Zein.
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Die Kernpartikel von Probe AMX31 wurden dann mit Zein (F
4000) überzogen und dann weiter überzogen, um ein doppelt
überzogenes Produkt der vorliegenden Erfindung zu bilden. Eine
Lösung eines ersten Überzugsmaterials, die Zein (F 4000, Freeman
Industries) plus MCT-Öl, 7,6% des Zeins, umfasste, wurde als
eine 11,4-Gew-%-Lösung von Ethanol/Wasser bei einem
Gewichtsverhältnis von 80/20 hergestellt. Die Partikel wurden durch
Fließbett-Beschichtungsverfahren in einem Glatt GPCG 1 mit einem
15,2-cm-Wurster-Kolonneneinsatz und Bodensprühzerstäuber überzogen.
Die Lösung des ersten Überzugsmaterials wurde auf 529,0
Gramm der AMX31-Amoxicillinkerne mit einer Rate von ungefähr
12,0 Gramm/Minute aufgebracht. Der Zerstäubungsluftdruck für die
Sprühdüse war ungefähr 28·3 kPa. Die fluidisierende
Eingangslufttemperatur schwankte automatisch zwischen 47,8ºC und 52,8
ºC mit einer entsprechenden Produkttemperatur zwischen 27,8ºC
und 36,7ºC. Die Partikel wurden dann einem zweiten Fließbett-
Beschichtungsverfahren unterworfen. Eine Lösung eines zweiten
Überzugsmaterials, die ein Gemisch aus Eudragit® L 100 und
Eudragit® S 100 in einem Gewichtsverhältnis von 3/1, plus
Triethylcitrat, 15 Gew-% des Gesamt-Eudragit®, plus Talk
(Alphafil 500USP von Cyprus Industrial Minerals Company), 30 Gew-% des
Gesamt-Eudragit®, umfasste, wurde als eine 12,0-Gew-%-Lösung von
Ethanol/Aceton bei einem Gewichtsverhältnis von 88,7/11,3
hergestellt. Die Lösung des zweiten Überzugsmaterials wurde auf
620 Gramm der einfach überzogenen Partikel mit einer Rate von
ungefähr 12,0 Gramm/Minute aufgebracht, um doppelt überzogene
Partikel zu bilden. Der Zerstäubungsluftdruck für die Sprühdüse
war ungefähr 303 kPa. Die fluidisierende Eingangslufttemperatur
schwankte automatisch zwischen 47,8ºC und 48,9ºC mit einer
entsprechenden Produkttemperatur zwischen 36,1ºC und 41,1ºC.
Proben wurden genommen und folgendermaßen bezeichnet: AMX32, das
AMX31 als den Kern umfasste, mit 45 Gew-% Zein, aufgebracht als
ein erster Überzug, und 22 Gew-% Eudragit® als einem zweiten
Überzug; und AMX33, das AMX31 als den Kern umfasste, mit 45
Gew-% Zein, aufgebracht als ein erster Überzug, und 52 Gew-%
Eudragit® als einem zweiten Überzug.
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Die Partikel wurden einer Auflösung wie in Beispiel 1
beschrieben unterworfen. Die Auflösungsergebnisse sind in Tabelle 4
dargestellt.
Tabelle 4 Auflösung von überzogenem Amoxicillin in simulierten Magen-
(pH 1,2) und Darmflüssigkeiten (pH 6,8)
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* agglomerierter Kern mit Überzug
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** nicht überzogener, nicht agglomerierter Kern
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Die Auflösungsergebnisse für Partikel von Probe AMX23
(nicht überzogen, nicht agglomeriertes Amoxicillin) und AMX32
(agglomerierter Amoxicillinkern, erster Überzug Zein und äußerer
Überzug aus einer Eudragit®-Verbindung) sind in Fig. 5 und Fig.
6 dargestellt. In simulierter Magenflüssigkeit (Fig. 5) hatte
das nicht überzogene AMX23 eine schnelle Freisetzung, aber die
Freisetzung der aktiven Substanz von dem doppelt überzogenem
AMX32 war minimal. Das bestätigt die Auflösungsergebnisse für
doppelt überzogene APAP-Kerne, die in Fig. 3 dargestellt sind.
Die Auflösungsergebnisse für AMX23 und AMX32 in simulierter
Darmflüssigkeit sind in Fig. 6 dargestellt. Erneut wurde, wie
bereits in Fig. 4 für APAP gezeigt, die aktive Substanz auf
anhaltende Art von dem doppelt überzogenem Kern freigesetzt,
aber ziemlich schnell, wenn die aktive Substanz nicht überzogen
war.
Beispiel 5
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In diesem Beispiel wurden doppelt überzogene Partikel
hergestellt, die ein Kernmaterial aus Amoxicillintrihydrat»
rotorgekörnt mit Zein (F 4000, von Freeman Industries) unter
Verwendung eines Glatt GPCG 5 mit Rotoreinsatz, umfassen. Eine
Lösung eines Körnmaterials, die Zein plus MCT-Öl umfasst, wobei
MCT-Öl 7,6% des Zein entspricht, wurde als eine 6,0-Gew-%-
Lösung von Ethanol/Wasser bei einem Gewichtsverhältnis von 80/20
hergestellt. Während sich der Rotor mit 300 Upm drehte, wurde
die Aufschlämmung, die 150 Gramm Zein enthielt, auf 2.500 Gramm
mikronisierte Amoxicillintrihydratpartikel mit einer Rate von
ungefähr 51 Gramm/Minute aufgebracht. Der Zerstäubungsluftdruck
für die Sprühdüse war ungefähr 221 kPa. Nach dem Versprühen der
Zeinlösung wurde das Aggregat ohne Trocknen der Charge
abgeschaltet. Das Glatt GPCG 5-Filter wurde in einen Bogen
Kunststofffolie entleert. Diese 442 Gramm Filterprodukt wurden
dann in 1.625 Gramm Ethanol/destilliertes Wasser bei einem
Gewichtsverhältnis von 60/40 aufgeschlämmt. Diese Aufschlämmung
wurde dann mit einer Rate von ungefähr 51,0 Gramm/Minute
aufgebracht. Destilliertes Wasser wurde dann mit ungefähr 51
Gramm/Minute versprüht, bis die Rotordrehung 52,0 Newtonmeter
erreichte. An dieser Stelle wurde die Rotorgeschwindigkeit von
300 auf 500 Upm erhöht und Trocknen wurde gestartet. Die
fluidisierende Eingangslufttemperatur während des Versprühens
der Zeinlösung und der Filterpartikelaufschlämmung war ungefähr
30,0ºC, und während des Trocknens zwischen ungefähr 50,0ºC und
75,0ºC mit einer entsprechenden Granulattemperatur während des
Versprühens zwischen 9,4ºC und 21,1ºC und während des
Trocknens von ungefähr 35,ºC. Die Granulate wurden gesiebt auf
kleiner als 100 um, größer als 125 um und zwischen 100-125 um.
Von den 100-125 um großen Granulaten wurde eine Probe genommen.
Diese Probe wurde als AMX62 bezeichnet,
Amoxicillinrotorgranulate mit 7 Gew-% Zein.
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Partikel von Probe AMX62 wurden dann mit Zein überzogen (F
4000LE), dann weiter überzogen, um ein doppelt überzogenes
Produkt der vorliegenden Erfindung zu erhalten. Die Partikel
wurden durch ein Fließbett-Beschichtungsverfahren in einem Glatt
GPCG 1 mit einem 15,2-cm-Wurster-Kolonneneinsatz und
Bodensprühzerstäuber überzogen. Eine Lösung eines ersten
Überzugsmaterials, die Zein (F 4000LE, Freeman Industries), plus MCT-Öl,
7,6 % des Zeins, umfasste, wurde als eine 11,4-Gew-%-Lösung von
Ethanol/Wasser bei einem Gewichtsverhältnis von 80/20
hergestellt. Die Lösung, die Zein enthielt, wurde auf 500 Gramm
Rotorgtanulate, vertreten durch Probe AMX62, mit einer Rate von
ungefähr 9-10 Gramm/Minute aufgebracht. Der
Zerstäubungsluftdruck für die Sprühdüse war ungefähr 324 kPa. Die fluidisierende
Eingangslufttemperatur schwankte automatisch zwischen 51,7ºC
und 52,8ºC mit einer entsprechenden Produkttemperatur zwischen
32,2ºC und 37,8ºC. Eine Probe wurde genommen und als AMX63
bezeichnet, die AMX62 als den Kern enthielt, mit 21 Gew-% Zein
(F 4000LE), aufgebracht als ein erster Überzug. Die Partikel,
die durch Probe AMX63 repräsentiert werden, wurden dann einem
zweiten Fließbett-Beschichtungsverfahren unterworfen. Eine
Lösung eines zweiten Überzugsmaterials, die ein Gemisch aus
Eudragit® L 100 und Eudragit® S 100 in einem Gewichtverhältnis
von 3/1, plus Talk (Alpha-fil 500USP von Cyprus Industrial
Minerals Company), 30 Gew-% des Gesamt-Eudragit®, plus
Triethylcitrat, 15 Gew-% des Gesamt-Eudragit®, umfasste, wurde
als eine 12,0-Gew-%-Lösung von Ethanol/Aceton/Wasser bei einem
Gewichtsverhältnis von 84,2/11,3/4,5 hergestellt. Diese Lösung
des zweiten Überzugsmaterials wurde auf 469 Gramm der einfach
überzogenen Partikel mit einer Rate von ungefähr 8-10,0
Gramm/Minute aufgebracht, um doppelt überzogene Partikel zu
bilden. Der Zerstäubungsluftdruck für die Sprühdüse war ungefähr
303 kPa. Die fluidisierende Eingangslufttemperatur wurde
automatisch auf 50,0ºC geregelt, mit einer entsprechenden
Produkttemperatur zwischen 33,9ºC und 36,1ºC. Proben wurde
genommen und bezeichnet als: AMX64, das AMX62 als den Kern
umfasste, mit 21 Gew-% Zein (F 4000LE), aufgebracht als ein
erster Überzug, und 29 Gew-% Eudragit® als einem zweiten
Überzug; und AMX65, das AMX62 als den Kern umfasste, mit 21
Gew-% Zein (F 4000LE), aufgebracht als ein erster Überzug, und
67 Gew-% Eudragit® als einem zweiten Überzug.
Tabelle 5 Auflösung von überzogenem Amoxicillin in simulierten Magen-
(pH 1,2) und Darmflüssigkeiten (pH 6,8)
-
Nur Zein mit einem sehr niedrigen Aschegehalt von kleiner
als 0,1 Gew-% (Zein F 4000LE von Freeman Industries) wurde in
den Partikeln verwendet, die in diesem Beispiel hergestellt
wurden. Selbst wenn sparsam verwendet, hatte das Zein mit
niedrigerem Aschegehalt eine positive Wirkung, indem es die
Feisetzung der aktiven Substanz aus dem Kern verzögerte. Zein
mit niedrigem Aschegehalt kann verwendet werden, wenn die.
Partikelgröße wegen der Überzugsdicken zu einem kritischer
Faktor in einer bestimmten Anwendung der Erfindung wird.
Beispiel 6
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Amoxicillintrihydrat wurde mit unterschiedlichen
Kombinationen und Konzentrationen von Zein (normale und LE-Qualität)
und Eudragit® (L100 und S100 in einem Gewichtsverhältnis von
3 : 1) überzogen, wie in Tabelle 6 angezeigt. Die Partikel mit der
Bezeichnung AMX1 sind nicht überzogene Partikel von Amoxillin.
Eine Beschreibung der Herstellung der AMX65-Partikel ist in
Beispiel 5 aufgezeigt.
-
Der Zweck dieses Beispiels ist es zu zeigen, dass Partikel
gemäß der Erfindung in einem flüssigen Medium angeordnet werden
können, um ein alternatives System für die Verabreichung einer
aktiven Substanz zur Freisetzung im Intestinaltrakt
bereitzustellen. Wie hier und in den Ansprüchen verwendet, wird unter
einem "flüssigen Medium" eine ölbasierte Flüssigkeit, eine
wasserbasierte Flüssigkeit oder eine Flüssigkeit, die eine Basis
hat, die eine Kombination aus Wasser und Öl ist, verstanden. Wie
hier und in den Ansprüchen verwendet, wird unter einer
"Flüssigkeit" ein Aggregatzustand verstanden, in dem die
Moleküle relativ frei sind, ihre Position zueinander zu ändern,
aber durch Kohäsionskräfte eingeschränkt sind, ein relativ
festes Volumen einzuhalten.
Tabelle 6 Zusammensetzung von mikroeingebetteten
Amoxicillinprodukten, die in Suspensionsstabilitätsstudien untersucht wurden
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Proben von Partikeln, die jede der Strukturen von Tabelle 6
aufwiesen, wurden bei einer Konzentration von 250 mg Amoxicillin
pro 5 ml in Saccharose-basierten Sirupen suspendiert, die auf
verschiedene pH-Werte eingestellt waren (die Zubereitungen
dieser Sirupe sind in Tabelle aufgezeigt), wurden bei 30ºC
gelagert und täglich geschüttelt. Proben wurden für Tests nach 1
Stunden, 1 Tag, 7 Tagen und 14 Tagen entnommen. Eingebetteter
Wirkstoff und ungelöste suspendierte Partikelwurden aus den
Suspensionen durch Filtration durch ein 35-um-Filter entfernt.
Die geklärten Sirupe wurden mit mobiler Phase aus
Kaliumphosphatpuffer von pH 5,0, der 4% Acetonitril enthielt,
verdünnt und vor der Analyse durch Hochdruckflüssigkeits-
Chromatographie (HPLC) wieder durch ein 0,45-um-Filter
filtriert. Das Verfahren zur quantitativen Bestimmung der Menge
an freigesetztem Amoxicillin in den Siruplösungen wurde
angepasst nach dem USP-Verfahren für Amoxicillin, beschrieben
auf Seite 2088-2089 von Supplement 1 in USP XXII - NF XVII.
Tabelle 7 Zusammensetzung von Sirupen für mikroeingebettete
Amoxicillin-Suspensionsstabilitätsstudie
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Tabelle 8 zeigt, dass während dem Versuchszeitraum sehr
wenig Amoxicillin von Probe AMX65 freigesetzt wurde. Diese Probe
hatte mindestens eine Überzugsschicht aus Zein, die den Kern
einbettete. Probe AMX1 war nicht überzogenes Amoxicillin. Dies
galt unabhängig vom pH des Sirups. Es wird angenommen, dass
wenigstens ein kleiner Teil der "Freisetzung" nach einer Stunde
tatsächlich Feinanteile und nicht überzogene Partikel aus dem
Beschichtungsverfahren waren. Die Sirupzubereitung war
ausgelegt, die Löslichkeit von Amoxicillin zu minimieren, so
dass man keine hohe Freisetzungsrate erwarten würde (siehe
Ergebnisse für das nicht überzogene Amoxicillin, AMX1). Von der
langsamen Freisetzungsrate in dem Sirup wird jedoch angenommen,
dass sie in hohem Maße dem 67%igen Eudragit®-Überzug in AMX65
zuzuschreiben ist.
Tabelle 8 Wirkung von Überzugszusammensetzung und Sirup-pH auf die
Freisetzung von Amoxicillin, das mit zwei Arten von Zein und
Eudragit® mikroeingebettet ist