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ES2954932T3 - Métodos, composiciones, usos y kits útiles para la deficiencia de vitamina D y trastornos relacionados - Google Patents

Métodos, composiciones, usos y kits útiles para la deficiencia de vitamina D y trastornos relacionados Download PDF

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ES2954932T3
ES2954932T3 ES16173077T ES16173077T ES2954932T3 ES 2954932 T3 ES2954932 T3 ES 2954932T3 ES 16173077 T ES16173077 T ES 16173077T ES 16173077 T ES16173077 T ES 16173077T ES 2954932 T3 ES2954932 T3 ES 2954932T3
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Christian Helvig
Joel Melnick
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Opko Renal LLC
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Eirgen Pharma Ltd
Opko Renal LLC
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Abstract

Métodos para diagnosticar, tratar y prevenir la deficiencia de vitamina D relacionada con el catabolismo y trastornos relacionados; Se describen composiciones, aparatos y kits relacionados. Un método implica medir la expresión y/o actividad de CYP24, o un indicador del mismo tal como el nivel de FGF23, en un paciente y correlacionar la expresión y/o actividad de CYP24 anormalmente elevada con la deficiencia de vitamina D relacionada con el catabolismo o con la susceptibilidad a la deficiencia de vitamina D relacionada con el catabolismo. . En respuesta a la expresión y/o actividad de CYP24 anormalmente elevada, el método incluye además administrar un inhibidor de CYP24 al paciente con deficiencia de vitamina D o en riesgo, y preferiblemente evitar la activación del receptor de unión de vitamina D, tal como evitando la administración de vitamina activa. D compuestos a estos pacientes. Opcionalmente se puede administrar una prohormona o prohormona de vitamina D. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos, composiciones, usos y kits útiles para la deficiencia de vitamina D y trastornos relacionados
Antecedentes
Campo de la exposición
La exposición se refiere de manera general a formulaciones farmacéuticas para la utilización en métodos para el tratamiento de enfermedades y trastornos. Más particularmente, la exposición se refiere a formulaciones farmacéuticas para la utilización en el tratamiento o prevención de hiperparatiroidismo que es secundario a la enfermedad renal crónica y a inhibidores de CYP24 para la utilización en el tratamiento o prevención del hiperparatiroidismo que es secundario a la enfermedad renal crónica.
Breve descripción de la tecnología relacionada
El ser humano adquiere la vitamina D a partir de la dieta y mediante la conversión dependiente de la luz UV del 7-dehidroxicolesterol en vitamina D3. La vitamina D3 (o colecalciferol) y la vitamina D2 (o ergocalciferol) se denominan colectivamente "vitamina D" y son precursores liposolubles de las hormonas de la vitamina D activas. El metabolismo de la vitamina D3 y de la vitamina D2 ocurre principalmente en el hígado, produciendo 25-hidroxivitamina D3 y 25-hidroxivitamina D2 , respectivamente (colectivamente denominadas en la presente memoria "25-hidroxivitamina D"), que son prohormonas de las hormonas de vitamina D activas respectivas. La activación metabólica adicional de dichas prohormonas de la vitamina D ocurre principalmente en los riñones, por un enzima citocromo P450, CYP27B. CYP27B también se expresa en muchos tejidos diana de la vitamina D extrarrenales y puede producir la activación local de la 25-hidroxivitamina D para producir respuestas hormonales autocrinas y/o paracrinas. Específicamente, la 25-hidroxivitamina D3 es metabolizada en la hormona activa, 1,25-dihidroxivitamina D3 (o calcitriol) y la 25-hidroxivitamina D2 es metabolizada en la hormona activa, 1,25-dihidroxivitamina D2 (colectivamente denominadas en la presente memoria "1,25-dihidroxivitamina D").
Las hormonas de la vitamina D regulan una diversidad de procesos celulares mediante interacciones con receptores de la vitamina D (RVD). En particular, las hormonas de la vitamina D regulan los niveles sanguíneos de calcio mediante el control de la absorción del calcio en la dieta por el intestino delgado y la reabsorción del calcio por los riñones. Los niveles excesivos de hormona pueden conducir a un nivel anormalmente elevado de calcio en orina (hipercalciuria), de calcio en sangre ((hipercalcemia) y de fósforo en sangre (hiperfosfatemia). Por otra parte, la deficiencia de vitamina D se asocia a hiperparatiroidismo secundario, hiperplasia de la glándula paratiroides, hipocalcemia, enfermedad renal crónica (CKD, por sus siglas en inglés) y enfermedades óseas metabólicas, tales como osteítis fibrosa quística, osteomalacia, raquitismo, osteoporosis y calcificación extraesquelética. La hormona de vitamina D se ha informado de que presenta muchos efectos biológicos "no clásicos" diversos más allá de sus efectos "clásicos" sobre el sistema de la hormona paratiroidea. Se ha informado de dichos efectos en relación con la proliferación celular, el sistema inmunitario y el sistema cardiovascular, incluyendo el sistema de renina-angiotensina, la presión arterial, el crecimiento y diferenciación celulares, la antifibrosis, la formación de glóbulos rojos, el crecimiento de pelo y la función muscular.
El catabolismo de las prohormonas, hormonas y análogos de la vitamina D se lleva a cabo mediante la acción de los enzimas del citocromo P450. El enzima CYP24 del citocromo P450 cataliza la primera etapa en el catabolismo de diversos compuestos de vitamina D. En particular, por ejemplo, CYP24 lleva a cabo la conversión de la 25-hidroxivitamina D3 en 24,25-dihidroxivitamina D3 y la conversión de la 1,25-dihidroxivitamina D3 (calcitritol) en 1,24,25-trihidroxivitamina D3 , dando lugar finalmente al ácido calcitroico. La CYP24 también puede hidroxilar en la posición 23, resultando en la producción del metabolito terminal 1,25-dihidroxivitamina D3-26,23-lactona. El procesamiento adicional por enzimas catabólicos de fase II finalmente conduce a la eliminación de compuestos de vitamina D del cuerpo. Joy et al. (J. Man. Care Pharm., 13, 397, 2007) dan a conocer que el hiperparatiroidismo es una complicación habitual (es decir, es secundaria) en la enfermedad renal crónica (CKD) y dan a conocer el tratamiento del mismo con el precursor de vitamina ergocalciferol. El documento n.° WO2004/054968 da a conocer compuestos 25-sulfona como inhibidores de CYP24 y su utilización para el tratamiento del hiperparatiroidismo, incluyendo el hiperparatiroidismo secundario a CKD. D10 da a conocer dicho uso en combinación con 1-alfa,25-dihidroxivitamina D3 (calcitriol) (página 46), que induce CYP24 (página 2).
Sumario
La presente invención reivindicada proporciona una formulación farmacéutica para la utilización en un método de tratamiento o prevención del hiperparatiroidismo que es secundario a la enfermedad renal crónica, en el que la composición comprende una cantidad eficaz de un inhibidor de CYP24, según se define en la reivindicación 1. La presente invención reivindicada proporciona, además, un inhibidor de CYP24 para la utilización en un método de tratamiento o prevención del hiperparatiroidismo que es secundario a la enfermedad renal crónica, según se define en la reivindicación 2. La presente invención reivindicada proporciona, además, la utilización de un inhibidor de CYP24 para la preparación de un medicamento destinado a la utilización en un método de tratamiento o prevención del hiperparatiroidismo que es secundario a la enfermedad renal crónica, según se define en la reivindicación 3. En cada caso, el inhibidor de CYP24 es (5Z,7E,16Z,23EH1S,3R)-25-nor-25-t-butilsulfonil-9,10-seco-5,7,10(19),16,23-colestapentaén-1,3-diol, y el método comprende, además, la administración de una prehormona de la vitamina D seleccionada de entre colecalciferol y ergocalciferol, o de una prohormona de la vitamina D seleccionada de entre 25-hidroxivitamina D3 y 25-hidroxivitamina D2.
Por lo tanto, un aspecto de la exposición incluye una formulación farmacéutica para el tratamiento o la prevención del hiperparatiroidismo que incluye una cantidad eficaz de un inhibidor de CYP24, según se define en la reivindicación 1. La formulación puede incluir, además, una cantidad eficaz de 25-hidroxivitamina D3. La formulación farmacéutica está destinada al tratamiento del hiperparatiroidismo secundario a enfermedad renal crónica, por ejemplo, CKD de estadio 3 o 4.
Otro aspecto de la exposición incluye un inhibidor de CYP24 para la utilización en el tratamiento o la prevención de hiperparatiroidismo secundario a enfermedad renal crónica, por ejemplo, CKD de estadio 3 o 4, según se define en la reivindicación 2.
Otro aspecto de la exposición incluye la utilización de un inhibidor de CYP24 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención del hiperparatiroidismo secundario a enfermedad renal crónica, por ejemplo, CKD de estadio 3 o 4, según se define en la reivindicación 3.
Para las composiciones para la utilización en métodos de tratamiento y los usos descritos en la presente memoria, pueden seleccionarse las características preferentes, tales como componentes, intervalos de composición de los mismos, condiciones (p. ej., características de poblaciones de pacientes) y etapas de método, de los diversos ejemplos proporcionados en la presente memoria.
Resultarán evidentes para el experto ordinario en la materia aspectos y ventajas adicionales a partir de una revisión de la descripción detallada siguiente, leída junto con los dibujos. Aunque el método es susceptible de realizaciones en diversas formas, la descripción a continuación en la presente memoria incluye realizaciones específicas, entendiendo que la exposición es ilustrativa y no pretende limitar la invención a las realizaciones específicas descritas en la presente memoria.
No se reivindica un método de tratamiento del cuerpo humano o animal y todas las referencias a tales métodos se proporcionan para ayudar a la comprensión de la invención según se reivindica y en el contexto de las composiciones reivindicadas para la utilización en métodos de tratamiento.
Breve descripción de los dibujos
Para facilitar adicionalmente la comprensión de la presente invención, se adjuntan nueve figuras de dibujos en la presente memoria.
La figura 1 muestra un gráfico de los niveles séricos de hormona paratiroidea (PTH) durante el tiempo en ratas alimentadas con una dieta rica en adenina o una dieta de control.
La figura 2 muestra un gráfico de los niveles séricos de hormona paratiroidea (PTH) en ratas alimentadas con adenina y tratadas con tres compuestos diferentes de vitamina D durante una semana.
La figura 3 muestra un gráfico de los niveles de 1,25-(OH)2-D3 (calcitriol) en ratas alimentadas con adenina y alimentadas con dieta de control, y en animales alimentados con adenina y tratados con tres compuestos de vitamina D diferentes.
La figura 4 muestra un gráfico de la expresión de CYP24 en tejido renal de ratas alimentadas con adenina y de ratas alimentadas con dieta de control, y de animales alimentados con adenina y tratados con tres compuestos de vitamina D diferentes. FRI indica el factor relativo de inducción.
La figura 5 muestra un gráfico de la expresión de CYP24 en tejido de glándula paratiroides de ratas alimentadas con adenina y de ratas alimentadas con dieta de control, y de animales alimentados con adenina y tratados con tres compuestos de vitamina D diferentes.
La figura 6 muestra un gráfico de los niveles séricos de FGF23 en ratas alimentadas con adenina y en ratas alimentadas con dieta de control, y en animales alimentados con adenina y tratados con tres compuestos de vitamina D diferentes.
La figura 7 muestra un gráfico de los niveles de FGF23 y de los niveles de osteocalcina en tejido renal de ratas alimentadas con adenina y de ratas alimentadas con dieta de control.
La figura 8 muestra un gráfico de la inducción relativa de CYP24 en ratas tratadas con vitamina D (25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3 ) durante 2 semanas.
La figura 9 muestra los cambios en los niveles de 25-OH-D en seres humanos en respuesta a la administración de placebo y (5Z,7E,16Z,23E)-(1S,3R)-25-nor-25-t-butilsulfonil-9,10-seco-5,7,10(19),16,23-colestapentaén-1,3-diol.
La figura 10 muestra la inducción relativa de CYP24 en tejido renal en ratas normales y con uremia inducida por adenina, que muestra la expresión basal de CYP24 (vehículo) y la expresión inducida de CYP24 por 1,25-dihidroxivitamina D3 (1a,25(OH)2D3).
La figura 11 muestra la inducción relativa de CYP24 en tejido de glándula paratiroidea en ratas normales y con uremia inducida por adenina, que muestra la expresión basal de CYP24 (vehículo) y la expresión de CYP24 inducida por 1,25-dihidroxivitamina D3 (1a,25(OH)2D3).
La figura 12 muestra la expresión relativa de CYP24 y CYP27B1 en ratas normales, ratas con uremia inducida por adenina y ratas con uremia inducida por adenina tratadas con 1,25-dihidroxivitamina D3 con la exacerbación resultante de la deficiencia de vitamina D.
La figura 13 muestra la expresión relativa de CYP24 y CYP27B1 en ratas normales frente a ratas normales bajo una dieta deficiente de vitamina D, y entre ratas con uremia inducida por adenina bajo una dieta normal y ratas bajo una dieta deficiencia en vitamina D.
La figura 14 muestra la inducción relativa de la expresión de CYP24 en células HEK incubadas con 1,25-dihidroxivitamina D3 sola o con un inhibidor de CYP24.
La figura 15 muestra la incorporación de 3H-timidina (%) en células HEK tratadas con 1,25-dihidroxivitamina D3 sola o en combinación con un inhibidor de CYP24 a diversas concentraciones.
La figura 16 muestra la expresión relativa de CYP24 en células HPK1a-ras tratadas con 1,25-dihidroxivitamina D3 sola o en combinación con FGF23.
La figura 17 muestra la inducción relativa de CYP24 en ratas normales frente a ratas normales alimentadas con una dieta deficiente en vitamina D y ratas normales alimentadas con una dieta deficiente en vitamina D que se habían tratado con diversas concentraciones de 25-hidroxivitamina D3.
La figura 18 muestra la inducción relativa de CYP24 en ratas alimentadas con una dieta normal complementada con adenina ("vehículo de adenina") frente a dieta deficiente en vitamina D complementada con adenina y frente a ratas alimentadas con una dieta deficiente en vitamina D complementada con adenina y tratadas con diversas concentraciones de 25-hidroxivitamina D3.
La figura 19 muestra el efecto de 25-hidroxivitamina D3 sobre la concentración de 1,25-dihidroxivitamina D3 en ratas urémicas deficientes en vitamina D frente a ratas deficientes en vitamina D que aparte de ello eran normales.
Descripción detallada
La expresión "deficiencia de vitamina D" se define generalmente como una afección en un paciente humano u otro mamífero en el que los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D son inferiores a 30 ng/ml (ver las directrices de la National Kidney Foundation, NKF, Am. J. Kidney Dis. 42:S1-S202, 2003). La "deficiencia de vitamina D" incluye "insuficiencia de vitamina D", definida como 25-hidroxivitamina D sérica de por lo menos 16 ng/ml y menos de 30 ng/ml; deficiencia "moderada" vitamina D, definida como 25-hidroxivitamina D en suero de entre 5 y 15 ng/ml y deficiencia "grave" de vitamina D, definida como 25-hidroxivitamina D en suero inferior a 5 ng/ml.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "valores repletos de vitamina D" se define como una condición en un paciente humano u otro mamífero en la que los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D son iguales o superiores a 30 ng/ml.
La expresión "en riesgo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere de manera general a aquellas poblaciones de pacientes que presentan características o enfermedades asociadas a deficiencia en vitamina D. Entre algunos ejemplos específicos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, sujetos con enfermedad renal crónica de estadio 1,2, 3, 4 o 5; bebés, niños y adultos que no beben leche enriquecida con vitamina D (p. ej., sujetos intolerantes a la lactosa, sujetos con alergia a la leche, vegetarianos que no consumen leche y bebés en lactancia materna); sujetos con raquitismo; sujetos de piel oscura (p. ej., en EE. UU., el 42 % de las mujeres afroamericanas de entre 15 y 49 años de edad presentaban deficiencia en vitamina D, en comparación con 4 % de las mujeres blancas); personas de edad avanzada (que presentan una capacidad reducida de sintetizar vitamina D y además es más probable que permanezcan en interiores); adultos con una enfermedad crónica o aguda y grave (que es más probable que permanezcan en interiores, en hospitales, unidades de cuidados intensivos, instalaciones de cuidados institucionalizados y asistidos, incluyendo sujetos con enfermedad de Alzheimer o con alguna enfermedad mental); sujetos que cubren toda la piel expuesta (tales como miembros de determinadas religiones o culturas); sujetos que siempre utilizan pantalla solar (p. ej., la aplicación de pantalla solar con un valor del factor de protección solar (SPF, por sus siglas en inglés) de 8 reduce la producción de vitamina D en un 95 % y los valores más altos de SPF podrían reducir adicionalmente la vitamina D); los sujetos con síndromes de mala absorción de grasas (incluyendo, aunque sin limitación, fibrosis quística, enfermedad hepática colestásica, otra enfermedad hepática, enfermedad de la vesícula biliar, deficiencia de enzimas pancreáticas, enfermedad de Crohn, enfermedad intestinal inflamatoria, celiaquía o enfermedad celíaca, o extirpación quirúrgica de parte o todo el estómago y/o intestinos); sujetos con enfermedad intestinal inflamatoria; sujetos con enfermedad de Crohn; sujetos que se han sometido a resecciones del intestino delgado; sujetos con enfermedad de las encías; sujetos que toman medicación que incrementa el catabolismo de la vitamina D, incluyendo fenitαna, fosfenitαna, fenobarbital, carbamazepina y rifampina; sujetos que toman medicación que reducen la absorción de vitamina D, incluyendo colestiramina, colestipol, orlistat, aceite mineral y sustitutos de grasas; sujetos que toman medicaciones que inhiben la activación de la vitamina D, incluyendo el ketoconazol; sujetos que toman medicación que reduce la absorción del calcio, incluyendo corticoesteroides; sujetos con obesidad, diabetes mellitus, síndrome de resistencia a la insulina, disfunción endotelial (la vitamina D depositada en reservas de grasa corporal es menos biodisponible); sujetos con osteoporosis; mujeres postmenopáusicas; individuos con enfermedad cardiovascular, ateroesclerosis y/o insuficiencia cardíaca, y/o sujetos hospitalizados críticamente enfermos.
En una realización, el paciente no presenta cáncer. Un "cáncer" se refiere a la presencia de células que poseen características típicas de las células causantes de cáncer, tales como la proliferación incontrolada, inmortalidad, potencial metastásico, rápido crecimiento y tasa de proliferación y determinadas características morfológicas típicas. Con frecuencias, las células de cáncer se encontrarán en la forma de un tumor, aunque dichas células pueden existir solas dentro de un ser humano o animal, o pueden ser una célula de cáncer no tumorigénica, tal como una célula leucémica. Entre los cánceres se incluyen, aunque sin limitación, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de bronquios, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer de estómago, cáncer ovárico, cáncer de vejiga urinaria, cáncer de cerebro o de sistema nervioso central, cáncer de sistema nervioso periférico, cáncer esofágico, cáncer cervical, un melanoma, cáncer uterino o endometrial, cáncer de la cavidad oral o faringe, cáncer hepático, cáncer renal, cáncer testicular, cáncer de tracto biliar, cáncer de intestino delgado o apéndice, cáncer de glándula salival, cáncer de glándula tiroides, cáncer de glándula adrenal, osteosarcoma y condrosarcoma.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "hiperparatiroidismo" se refiere a uno o más de entre hiperparatiroidismo primario, hiperparatiroidismo secundario, hiperparatiroidismo secundario a enfermedad renal crónica (estadio 3, 4 o 5) e hiperparatiroidismo secundario a deficiencia de vitamina D. La invención reivindicada se refiere a productos para la utilización en el tratamiento o prevención del hiperparatiroidismo secundario a enfermedad renal crónica.
Los términos "sujeto" y "paciente" tal como se utilizan en general en la presente memoria incluyen seres humanos, mamíferos (p. ej., perros, gatos, roedores, ovejas, caballos, vacas y cabras), animales de veterinaria y animales de zoológico; preferentemente seres humanos.
La expresión "expresión y/o actividad de CYP24" tal como se utiliza en la presente memoria incluye generalmente la transcripción para producir ARNm de CYP24, la traducción para producir proteína CYP24 y la combinación de transcripción y traducción para producir proteína CYP24, así como actividad del enzima CYP24 directamente o mediante el cálculo de la proporción entre productos de CP24 y sustratos de CYP24.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "compuesto de vitamina D" generalmente incluye prehormonas de vitamina D (p. ej., colecalciferol y ergocalciferol), prohormonas de vitamina D (p. ej., 1ahidroxivitamina D3 , 1a-hidroxivitamina D3 , 25-hidroxivitamina D3 y 25-hidroxivitamina D2 ), hormonas de vitamina D activas, análogos de los anteriores, y combinaciones de cualquiera de los anteriores. Entre los ejemplos específicos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, vitamina D3 (colecalciferol), vitamina D2 (ergocalciferol), 25-hidroxivitamina D3 , 25-hidroxivitamina D2 , 1a,25-dihidroxivitamina D3 , 1a,25-dihidroxivitamina D2 , 1a,25-dihidroxivitamina D4 , y análogos de vitamina D (incluyendo todas las formas hidroxi y dihidroxi), incluyendo 1,25-dihidroxi-19-nor-vitamina D2 , 22-oxacalcitriol, dihidrotaquisterol y 26,26,26,27,27,27-hexafluorocalcitriol (falecalcitriol).
Tal como se utiliza en la presente memoria, las expresiones "vitamina D activa" y "vitamina D activada" se refieren a compuesto de vitamina D que está hidroxilado en por lo menos la posición 1a. Entre los compuestos de vitamina D activos se incluyen calcitriol, 1,25-dihidroxivitamina D2 , alfacalcidol, doxercalciferol, 22-oxacalcitriol y paricalcitol.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de agente terapéutico o profiláctico (p. ej., un inhibidor de CYP24 o un inhibidor de CYP24 de doble acción y agonista de VDR) que resultaría apropiado para una realización de la presente invención y que inducirá el efecto o respuesta terapéutico o profiláctico deseado al administrarlo de acuerdo con el régimen de tratamiento deseado. Más específicamente, una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz para prevenir el desarrollo, para eliminar, para corregir o para retrasar la progresión de la afección relevante, p. ej., deficiencia de vitamina D. La determinación de la cantidad terapéuticamente eficaz se encuentra perfectamente comprendida dentro de los conocimientos del experto en la materia, especialmente a la luz de la exposición detallada proporcionada en la presente memoria.
Una "dosis terapéuticamente eficaz" se refiere a aquella cantidad de los ingredientes activos que resulta en la consecución del efecto deseado. La toxicidad y eficacia terapéutica de dichos ingredientes activos puede determinarse mediante procedimientos farmacéuticos estándares en cultivos celulares o animales experimentales, p. ej., determinando la LD50 (dosis letal para el 50 % de la población) y la ED50 (la dosis terapéuticamente eficaz para el 50 % de la población). La proporción de dosis entre los efectos tóxico y terapéutico es el índice terapéutico, que se expresa como la proporción entre la LD50 y la ED50. Resulta preferente un índice terapéutico elevado. Los datos obtenidos pueden utilizarse para formular un abanico de dosis para el uso en seres humanos. La dosis de los ingredientes activos preferentemente se encuentra comprendida dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen la ED50 con poca o ninguna toxicidad. Las dosis pueden variar dentro de dicho intervalo dependiendo de la forma de administración empleada y la vía de administración utilizada.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "que comprende" indica la posible inclusión de otros agentes, elementos, etapas o características, además de los especificados.
En una realización de la invención, el inhibidor de CYP24 se utiliza para tratar un paciente que se ha mostrado que presenta una expresión y/o actividad de CYP24 anormalmente elevada. El tratamiento es mediante la utilización de un método que incluye medir la expresión y/o actividad de CYP24 en un paciente, o variable sustitutiva de las mismas, y administrar un inhibidor de CYP24 en el paciente en respuesta a una expresión y/o actividad de CYP24 anormalmente elevada. El método incluye inhibir y/o prevenir el hiperparatiroidismo mediante la administración del inhibidor de CYP24 en un paciente que presenta una expresión y/o actividad de CYP24 anormalmente elevada.
Una realización de la exposición proporciona la medición de la actividad de CYP24 mediante la medición del nivel del factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF23, por sus siglas en inglés) en el paciente. Otra realización proporciona la medición de al expresión y/o actividad de CYP24 mediante la medición del nivel de uno o más productos secundarios catabólicos de CYP24 (incluyendo, aunque sin limitación, 24,25-dihidroxivitamina D3 , 25-hidroxivitamina D3-26,23-lactona, 1,24,25-trihidroxivitamina D3 , 24,25-dihidroxivitamina D2 o 1,24,25-trihidroxivitamina D2 o los productos terminales de la actividad de CYP24 sobre los metabolitos de la vitamina D3 , incluyendo el ácido calcitroico o 1,25-(OH)2D3-26,23-lactona). Otra realización proporciona la medición de la actividad de CYP24 mediante la medición de las proporciones entre uno o más productos secundarios catabólicos de CYP24 y uno o más precursores correspondientes (p. ej., la proporción entre 24,25-dihidroxivitamina D y 25-hidroxivitamina D, o la proporción entre 1,24,25-trihidroxivitamina D y 1,25-dihidroxivitamina D). Todavía otra realización proporciona la medición de la expresión de CYP24 mediante la medición del nivel del ARNm de CYP24 en un paciente, el nivel de proteína CYP24 en el paciente y/o el nivel de actividad enzimática de CYYP24 en el paciente. Otra realización proporciona la medición de la actividad de CYP24 mediante la medición del metabolito o metabolitos de CYP24 de otros sustratos de CYP24, que podrían introducirse (p. ej., mediante inyección), ser metabolizados por CYP24 y después medirse.
Se entiende específicamente, además, que cualquier valor numérico citado en la presente memoria incluye todos los valores entre el valor inferior y el valor superior, es decir, todas las posibles combinaciones de valores numéricos entre el valor más bajo y el valor más alto enumerado debe considerarse que se indican expresamente en la presente solicitud. Por ejemplo, en el caso de que se indique un intervalo de concentraciones o un intervalo de efectos beneficiosos como 1 % a 50 %, se pretende que valores tales como 2 % a 40 %, 10 % a 30 %, o 1 % a 3 %, se enumeran expresamente en la presente especificación. Estos son solo ejemplos de lo que se pretende específicamente.
En una realización de la invención, el inhibidor de CYP24 se utiliza para tratar un paciente que se ha mostrado que presenta una expresión y/o actividad de CYP24 anormalmente elevada. El tratamiento es mediante un método que incluye la medición de la expresión y/o actividad de CYP24, o variable sustitutiva de las mismas, y administrar un inhibidor de CYP24 en el paciente en respuesta a una expresión y/o actividad de CYP24 anormalmente elevada. El método incluye inhibir y/o prevenir el hiperparatiroidismo mediante la administración del inhibidor de CYP24 en un paciente que presenta una expresión y/o actividad de CYP24 anormalmente elevada.
La deficiencia de vitamina D se asocia a un abanico de enfermedades y trastornos adicionales, incluyendo hiperparatiroidismo secundario, hiperplasia de la glándula paratiroides, hipocalcemia, soriasis, enfermedad renal crónica (CKD) y enfermedades óseas metabólicas, tales como fibrogénesis ósea imperfecta, osteítis fibrosa quística, osteomalacia, raquitismo, osteoporosis, osteopenia, osteoesclerosis, osteodistrofia renal y calcificación extraesquelética. Los métodos de acuerdo con la presente exposición también resultan útiles para el tratamiento o la prevención de enfermedades o trastornos asociados a la deficiencia de vitamina D.
El tratamiento de referencia actual para los pacientes de CKD indica que deberían medirse los niveles de PTH y 25-hidroxivitamina D en los pacientes. En los pacientes de estadios 3 y 4, en el caso de que el nivel plasmático de la hormona paratiroidea intacta (PTH, por sus siglas en inglés) esté elevado (es decir, sea superior al intervalo diana para el estadio de CKD) y el nivel de 25-hidroxivitamina D sea reducido (<30 ng/ml), el paciente se somete a tratamiento con un suplemento de vitamina D2 (ergocalciferol). Ver "Guideline 7: Prevention And Treatment Of Vitamin D Insufficiency And Vitamin D Deficiency In People With CKD (Algorithm 1)" of National Kidney Foundation K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease, Am. J. Kidney Dis. 42:S1-S202, 2003 (suμl. 3). Para la CKD de estadio 3 (intervalo de GFR de 30 a 59 ml/min/1,73m2), el nivel diana de PTH es de entre 35 y 70 μg/ml (3,85 a 7,7 pmoles/l). Para la CKD de estadio 4 (intervalo de GFR de 15 a 29 ml/min/1,73m2), el nivel diana de PTH es de entre 70 y 110 μg/ml (7,7 a 12,1 pmoles/l).
Por otra parte, en el caso de que el nivel de PTH se encuentre sobre el intervalo diana para el estadio de CKD y los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D sean >30 ng/ml, el paciente se trata con una hormona de vitamina D activa (p. ej., calcitriol, alfacalcidol o doxercalciferol). Ver "Guideline 8A: Active Vitamin D Therapy In Stages 3 And 4 CKD (Algorithm 2)" of National Kidney Foundation K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease, Am. J. Kidney Dis. 42:S1-S202, 2003 (suμl. 3).
Sin pretender restringirse a ninguna teoría en particular, la figura 12 muestra que, en el caso de que el nivel de 25-hidroxivitamina D sea normal, el tratamiento con una hormona de vitamina D activa según las directrices incrementará los niveles de CYP24 y, por lo tanto, exacerbará la deficiencia de vitamina D a pesar de la reducción de los niveles de PTH. En pacientes con enfermedad renal crónica y niveles elevados de PTH, la sobreactividad de CYP24 debe gestionarse mediante: (a) la utilización de un inhibidor de CYP24 y/o (b) la evitación de la exacerbación adicional de los niveles incrementados de CYP24 y la deficiencia de vitamina D.
En una realización de la invención, el inhibidor de CYP24 se utiliza para tratar un paciente que se ha mostrado que presenta una expresión y/o actividad de CYP24 anormalmente elevada. El tratamiento es un método para el tratamiento o la prevención del hiperparatiroidismo secundario a enfermedad renal crónica (preferentemente en los estadios 3 y 4) en el paciente. El método incluye la medición de la expresión y/o actividad de CYP24 en el paciente y la administración de un inhibidor de CYP24 en el paciente en respuesta a una expresión y/o actividad de CYP24 anormalmente elevada. El método preferentemente incluye, además, la evitación de la exacerbación de los niveles elevados de CYP24 y la deficiencia de vitamina D, en caso de estar presentes, mediante la evitación de la administración de vitamina D activa. El método incluye, además, la administración de suplementación de vitamina D en el paciente, según se define en las reivindicaciones, preferentemente con 25-hidroxivitamina D (p. ej., 25-hidroxivitamina D3). El método puede incluir, además, la medición del nivel de 25-hidroxivitamina D en el paciente. En una realización, el paciente presenta niveles anormalmente elevados de PTH y niveles normales de 25-hidroxivitamina D. En otra realización, el paciente presenta niveles anormalmente elevados de PTH y niveles anormalmente reducidos de 25-hidroxivitamina D. En todavía otra realización, el paciente presenta niveles normales de PTH y niveles anormalmente reducidos de 25-hidroxivitamina D. El método puede incluir, además, la medición de la tasa de filtración glomerular (TFG) en el paciente para determinar el estado de la enfermedad renal crónica.
En una realización, y sin pretender restringirse a ninguna teoría en particular, se utiliza el nivel de FGF23 como variable sustitutiva de la expresión y/o actividad de CYP24. En otra realización, y sin pretender restringirse a ninguna teoría en particular, el nivel elevado de FGF23 mismo es un marcador de susceptibilidad a la deficiencia de vitamina D, con independencia del mecanismo particular de causación (es decir, sin importar si se produce mediante catabolismo por CYP24, o no). El nivel de FGF23 en una muestra biológica obtenida de un paciente puede determinarse mediante una diversidad de técnicas conocidas por el experto en la materia. Por ejemplo, pueden medirse las concentraciones de FGF-23 intacto (FGF-23i) y la mediana de la porción C-terminal de f Gf -23 (FGF23c) utilizando kits ELISA disponibles de IMMUTOPICS (San Clemente, CA, EE. UU.). Las mediciones de las especies anteriormente indicadas preferentemente se realizan como concentraciones en suero, aunque las concentraciones pueden medirse en plasma, suero u otros líquidos corporales (p. ej., saliva) o tejidos. Los niveles normales de FGF23i están comprendidos en el intervalo de entre 0 y 90 μg/ml en humanos adultos sanos (Fliser et al., J. Am. Soc. Nephrol. 18:2601-2608 (2007), Ibrahim et al. Int. Urol. Nephrol. 41(1): 163-169 (2009)). Los niveles normales de FGF23c están comprendidos en el intervalo de entre 0 y 85 unidades de referencia (UR)/ml en seres humanos adultos sanos (Tebbin et al., Mayo Clin. Proc. 80(6):745-751 (2005)). Un nivel de FGF23 superior al valor más alto del intervalo normal sería indicativo de una expresión de CYP24 anormalmente elevada. Cuanto más allá esté el nivel de FGF23 del extremo superior del intervalo normal, mayor será la correlación con la expresión de CYP24 anormalmente elevada. Los niveles elevados de FGF23 según los métodos descritos en la presente memoria serán por lo menos 2 veces mayores que los normales, por ejemplo, 3 veces, 4 veces, 5 veces, 10 veces, 50 veces, 100 veces o 1000 veces.
En otra realización, la actividad de CYP24 se mide mediante la medición del nivel de uno o más productos secundarios catabólicos de CYP24. El nivel de los productos secundarios catabólicos de CYP24 en una muestra biológica obtenida de un paciente puede determinarse mediante una diversidad de técnicas conocidas por el experto en la materia. Por ejemplo, pueden medirse productos secundarios catabólicos de CYP24 mediante inmunoensayos, tales como los ensayos de inmunosorción ligada a enzima (ELISA, por sus siglas en inglés), radioinmunoensayos (RIA), ensayos de inmunofluorescencia, y similares. Otro enfoque para medir los productos secundarios de CYP24, tales como la 25-hidroxivitamina D3-26,23-lactona o la 1,25-dihidroxivitamina D3-26,23-lactona aprovechan su elevada afinidad para las proteínas de unión a la vitamina D natural, tales como la proteína de unión a la vitamina D (DBP, por sus siglas en inglés) o el receptor de la vitamina D. Dichas proteínas también pueden modificarse mediante métodos que el experto en la materia conoce que presentan mayor afinidad o selectividad para dichos productos de vitamina D. También podrían generarse anticuerpos o proteínas sintéticos que presentan afinidad para metabolitos de la vitamina D de interés, utilizando técnicas tales como la exposición fágica o la exposición en levaduras, y podrían incorporarse en un kit a fin de determinar la concentración del metabolito de la vitamina D y producto secundario catabólico de CYP24. Otra técnica para medir los productos secundarios catabólicos de CYP24 incluye la cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC, por sus siglas en inglés) en combinación con espectroscopía de luz UV-visible, la espectroscopía de fluorescencia, la espectrometría de masas y similares. La actividad de CYP24 también puede medirse mediante la medición de las proporciones entre uno o más productos secundarios catabólicos de CYP24 y uno o más precursores correspondientes. Entre los productos secundarios catabólicos de CYP24 se incluyen compuestos de vitamina D naturales y sintéticos 24-hidroxilados. Entre los ejemplos de productos secundarios catabólicos de CYP24 naturales se incluyen 24,25-dihidroxivitamina D3, 1,24,25-trihidroxivitamina D3 , 24,25-dihidroxivitamina D2 y 1,24,25-trihidroxivitamina D2. También pueden 23-hidroxilarse productos adicionales de CYP24, tales como la 25-hidroxivitamina D3-26,23-lactona o la 1,25-dihidroxivitamina D3-26,23-lactona. Entre los ejemplos adicionales de productos secundarios catabólicos de CYP24 se incluyen los productos obtenidos mediante 24-hidroxilación de compuestos sintéticos de vitamina D. Entre los compuestos de vitamina D sintéticos se incluyen paricalcitol (Ze Mp LAR®), doxercalciferol (HECTOROL®), 22-oxacalcitriol, alfacalcidol y 26,26,26,27,27,27-hexafluorocalcitriol (falecalcitriol). Las mediciones de las especies anteriormente indicadas preferentemente se realizan como concentraciones en suero, aunque las concentraciones pueden medirse en suero u otros líquidos corporales (p. ej., saliva) Las mediciones pueden llevarse a cabo después de la administración aguda o crónica de un sustrato de CYP24.
Entre los compuestos precursores correspondientes de los productos secundarios catabólicos de CYP24 se incluyen, por ejemplo, la 25-hidroxivitamina D3 , la 1,25-dihidroxivitamina D3 , la 25-hidroxivitamina D2 y la 1,25-dihidroxivitamina D2. El nivel de compuestos precursores correspondientes puede medirse junto con productos secundarios catabólicos de CYP24, y pueden utilizarse las proporciones entre uno o más productos secundarios catabólicos de CYP24 y uno o más precursores correspondientes a fin de obtener un valor de actividad de CYP24. Por ejemplo, pueden medirse las proporciones, incluyendo 24,25-dihidroxivitamina D a 25-hidroxivitamina D y 1,24,25-trihidroxivitamina D a 1,25-dihidroxivitamina D y utilizarse para obtener la actividad de CYP24. Las mediciones de las especies anteriormente indicadas preferentemente se realizan como concentraciones en suero, aunque las concentraciones pueden medirse en suero u otros líquidos corporales (p. ej., saliva) Las mediciones pueden llevarse a cabo después de la administración aguda o crónica de un sustrato de CYP24.
En otra realización, se determina la expresión de CYP24 mediante la medición del nivel de ARNm de CYP24 en el paciente. El nivel de ARNm en una muestra biológica obtenida de un paciente puede determinarse mediante una diversidad de técnicas conocidas por el experto en la materia. En la transferencia Northern, por ejemplo, pueden cuantificarse los niveles de ARNm mediante hibridación de las sondas marcadas radioactiva o fluorescentemente con muestras de ARNm que se han separado mediante electroforesis y/o que se han unido a una membrana u otro soporte sólido. Las tecnologías de micromatrices de ADN proporcionan otro medio para cuantificar los niveles de ARNm, en donde se deja que una muestra de ARNm marcada fluorescentemente se hibride con decenas de miles a cientos de miles de oligonucleótidos de ADN fijos a un soporte sólido en un patrón definido. Las técnicas que proporcionan la amplificación de señales resultan particularmente útiles en el caso de niveles bajos de ARNm. Por ejemplo, la reacción en cadena de polimerasa cuantitativa en tiempo real (qRT-PCR, por sus siglas en inglés) proporciona la cuantificación del ARNm mediante conversión del ARNm diana en la molécula de ADN correspondiente, seguido de la amplificación mediante la reacción en cadena de la polimerasa. Mediante la utilización de un cebador marcado fluorescentemente, pueden monitorizarse los niveles de ARNm en tiempo real durante el procedimiento de amplificación.
En otra realización, se determina la expresión de CYP24 mediante la medición del nivel de proteína CYP24 en el paciente. El nivel de proteína en una muestra biológica obtenida de un paciente puede determinarse mediante una diversidad de técnicas conocidas por el experto en la materia. En la transferencia Northern, por ejemplo, pueden cuantificarse los niveles de proteína mediante la detección de la unión de un anticuerpo específico para la proteína diana a muestras de proteína que se han separado mediante electroforesis y/o que se han unido a una membrana u otro soporte sólido. Los ensayos que se basan en la unión de un anticuerpo específico a un antígeno diana (p. ej. CYP24) pueden adoptar una diversidad de formas, y además de la transferencia western (inmunotransferencia), entre los ejemplos de dichos ensayos se incluyen los ensayos de inmunosorción ligada a enzima (ELISA), los radioinmunoensayos (RIA), los ensayos de inmunofluorescencia, y similares. También pueden medirse los niveles de proteínas mediante diversas de detección mediante tinción, espectroscopía y espectrometría, opcionalmente en combinación con diversas técnicas de separación. Entre los ejemplos de técnicas de detección se incluyen la tinción de Coomassie, la tinción de plata, la espectroscopía de luz UV-visible, la espectroscopía de fluorescencia, la espectrometría de masas, y similares. Dichas técnicas de detección pueden combinarse con técnicas de separación, tales como la electroforesis, la electroforesis capilar, la cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC), la cromatografía líquida de proteínas rápida (FPLC, por sus siglas en inglés), la cromatografía en capa fina (TLC, por sus siglas en inglés), la tecnología de multiplexación Luminex® xMAP® para la cuantificación génica, y similares.
En todavía otra realización, se mide la actividad de CYP24 mediante la medición del nivel de actividad enzimática de CYP24 en el paciente. El nivel de actividad enzimática en una muestra biológica obtenida de un paciente puede determinarse mediante una diversidad de técnicas conocidas por el experto en la materia. En el caso de CYP24, puede medirse la actividad enzimática mediante la medición de la conversión de 25-hidroxivitamina D3 en el producto 24-hidroxilado correspondiente. Por ejemplo, la conversión de la 25-hidroxivitamina D3 en 24,25-dihidroxivitamina D3 puede evaluarse mediante incubación de una muestra biológica de un paciente con un sustrato de 25-hidroxivitamina D3 marcado radioactivamente, la separación de los productos de reacción mediante HPLC y la medición de la radioactividad del pico de 24,25-dihidroxivitamina D3 en comparación con la radioactividad total.
En una realización, puede medirse la expresión y/o la actividad de CYP24 en uno o más de entre tejidos, plasma y células de un paciente con deficiencia de vitamina D o con niveles repletos de vitamina D. La expresión y/o actividad de CYP24 puede medirse en tejidos obtenidos mediante una biopsia de tejido, y puede incluir tejidos tales como, aunque sin limitación, tejido cutáneo, tejido renal, tejido hepático, tejido de glándula paratiroides y similares. En una realización, resulta preferente el tejido renal. En otra realización, resulta preferente el tejido de glándula paratiroides. La expresión y/o actividad de CYP24 también puede medirse en células, incluyendo células obtenidas de la sangre, tales como células mononucleares de sangre periférica y células obtenidas de hisopos de tejidos, tales como células bucales. En una realización de los métodos en la presente memoria, se mide la expresión y/o actividad de CYP24 mediante un indicador sistémico (p. ej., células mononucleares de sangre periférica o suero), con preferencia a una medición en tejido de la sobreexpresión, que puede ocurrir en el crecimiento tumoral.
En una realización, la expresión y/o actividad de CYP24 se encuentra anormalmente elevada. Se definen los niveles normales de expresión y/o actividad de CYP24 como 1 unidad relativa (UR) medida basándose en el valor medio de expresión y/o actividad de CYP24 de entre 50 y 100 donantes "normales", en donde se ha preparado ARNm de CYP24 y se ha utilizado como referencia.
El nivel basal de CYP24 puede establecerse a partir de muestras (p. ej., de riñón, piel, sangre, suero, plasma, saliva, hisopo bucal) recogidas de individuos normales procedentes de diversos grupos de población basados en, por ejemplo, sexo, origen étnico y/o edad. El nivel de ARN de CYP24 puede establecerse a partir de tejidos (p. ej., riñón o biopsia cutánea) o células (p. ej., hisopos bucales) mediante tecnología de multiplexación Luminex® xMAP® de PCR en tiempo real u otra técnica. El nivel de proteína CYP24 se mide en estos tejidos mediante la utilización de técnicas tales como la tecnología de multiplexación Luminex® xMAP® y la transferencia Western. El valor medio para el nivel de ARN de CYP24 o el nivel de proteína CYP24 se registra como 1 UR.
Los niveles normales de compuestos de vitamina D naturales y sintéticos 24-hidroxilados, tales como 24,25-dihidroxivitamina D3, 1,24,25-trihidroxivitamina D3 o lactonas puede establecerse a partir de muestras (p. ej., sangre, plasma o saliva) en una cantidad absoluta basándose en una curva patrón utilizando técnicas tales como la HPLC, la cromatografía de gases, la espectrometría de masas y los métodos anteriormente indicados. El médico utiliza los valores absolutos de los compuestos de vitamina D naturales y sintéticos 24-hidroxilados a modo de niveles normales.
Si el nivel de ARN de CYP24, el nivel de proteína CYP24 o el valor absoluto de un compuesto de vitamina D natural o sintético 24-hidroxilado en el paciente cae fuera del intervalo "normal", el paciente presenta una expresión y/o actividad de CYP24 anormalmente elevada. Por ejemplo, la expresión y/o actividad de CYP24 puede encontrarse incrementado por lo menos en un factor de 2 respecto a la expresión y/o actividad de CYP24 normal, incrementado en un factor de por lo menos 3, de por lo menos 4, de por lo menos 5 o de por lo menos 10 respecto a la expresión y/o actividad normal de CYP24. Se encuentra contemplado que la expresión y/o actividad de CYP24 anormalmente elevada pueda ser de hasta cientos o miles de veces la expresión y/o actividad normal de CYP24 (p. ej., 100x, 500x, 1000x, 5000x, etc.).
En una realización, el médico determinará si el paciente presenta una expresión y/o actividad de CYP24 anormalmente elevada, mediante la recogida de por lo menos una muestra (p. ej., sangre, plasma, saliva, suero, hisopo bucal) del paciente y la medición del nivel de ARN de CYP24, el nivel de proteína CYP24 o el valor absoluto de un compuesto de vitamina D natural o sintético 24-hidroxilado. En el caso de que uno o varios parámetros medidos caiga fuera del intervalo "normal", y preferentemente se encuentre por lo menos 2, 3 o 4 veces, etc. incrementado, tal como se ha indicado anteriormente, el médico diagnosticará que el paciente presenta una actividad y/o expresión de CYP24 anormalmente elevada y podría prescribir un inhibidor de CYP24.
Entre los inhibidores de CYP24 pueden incluirse moléculas orgánicas, ácidos nucleicos de cadena sencilla o de doble cadena (p. ej., oligonucleótidos de sentido, antisentido o de sentido erróneo; aptámeros; polinucleótidos de sentido, antisentido o de sentido erróneo; ADN de sentido, antisentido o de sentido erróneo; ARN de sentido, antisentido o de sentido erróneo, y ARNip), péptidos, carbohidratos y proteínas (p. ej., anticuerpos, fragmentos de anticuerpos, hormonas, análogos de hormonas, glucoproteínas y lectinas). En la presente invención reivindicada, el inhibidor de CYP24 comprende el compuesto dado a conocer como fórmula IX (compuesto 1) en la patente US n.° 6.380.408 (col.
6), que es (5Z,7E,16Z,23E)-(1S,3R)-25-nor-25-t-butilsulfonil-9,10-seco-5,7,10(19),16,23-colestapentaén-1,3-diol.
Una clase de inhibidores de molécula orgánica de CYP24 incluye análogos de compuestos de vitamina D. Se dan a conocer ejemplos de análogos de 1a,25-dihidroxivitamina D3 que presentan actividad de inhibición de CYP-24 en las patentes US n.° 6.380.408, n.° 7.101.865, n.° 7.166.585 y n.° 6.982.258, y en la solicitud de patente US n.° 10/738.248 e incluye compuestos de 23,23-difluoro-24-sulfona vitamina D3 , compuestos de 25-sulfona vitamina D3 , compuestos de 24,24-difluoro-25-sulfona vitamina D3 , compuestos de 24-sulfoximina vitamina D3 , compuestos de 16-eno-25-oxima vitamina D3 y compuestos de 16-eno-25-oxima éter vitamina D3 , compuestos de 24-sulfona vitamina D3 y compuestos de 24,24-difluoro vitamina D3. Se conocen inhibidores de CYP24 puros, por ejemplo, 5Z,7E)-(1S,3R)-24-(S)-fenilsulfoximina-25-nor-9,10-seco-5,7,10(19)-colestatrién-1,3-diol (ver la patente US n.° 7.101.865, compuesto I(a)). Se conocen compuestos que son tanto inhibidores de CYP24 como agonistas de la vitamina D, por ejemplo, (5Z,7E,16Z,23E)-25-nor-25-t-butilsulfonil-9,10-seco-5,7,10(19),16,23-colestapentaén-1,3(3-diol (ver la patente US n.° 6.380.408, fórmula IX, compuesto 1) y (5Z,7E,16Z)-(1S,3R)-25-(O-alil)-N-t-butiloxima-9,10-seco-5,7,10(19),16-colestatetraén-1,30-diol (ver la patente US n.° 6.982.258, compuesto I(g)).
Los inhibidores de CYP24 opcionalmente pueden administrarse en combinación con otros agentes que incrementan los niveles de vitamina D en el cuerpo. Los agentes que es conocido de la técnica que incrementan los niveles corporales de vitamina D se encuentran comprendidos en la presente exposición y entre ellos se incluyen, por ejemplo, la vitamina D2 , 25-hidroxivitamina D2 , 1,25-dihidroxivitamina D2 , vitamina D3 , 25-hidroxivitamina D3 y 1,25-dihidroxivitamina D3. Preferentemente, se evitan los compuestos de vitamina D activos en favor de las prehormonas de vitamina D, las prohormonas de vitamina D y los análogos de los mismos. La presente invención reivindicada requiere que el método comprenda, además, la administración de una prehormona de vitamina D seleccionada de entre colecalciferol y ergocalciferol o de una prohormona de vitamina D seleccionada de entre 25-hidroxivitamina D3 y 25-hidroxivitamina D2.
Tanto el colecalciferol como el ergocalciferol son metabolizados en prohormonas por enzimas situados principalmente en el hígado del cuerpo humano. El colecalciferol es metabolizado en la prohormona 25-hidroxivitamina D3 y el ergocalciferol es metabolizado en dos prohormonas: 25-hidroxivitamina D2 y 24(S)-hidroxivitamina D2. El colecalciferol y el ergocalciferol también pueden metabolizarse en prohormonas fuera del hígado en determinadas células, tales como los enterocitos, por enzimas que son idénticos o similares a los observados en el hígado. La elevación de las concentraciones de cualquiera de los precursores incrementa la producción de prohormona; de manera similar, la reducción de las concentraciones de precursor reduce la producción de hormonas. Los picos en los niveles sanguíneos de colecalciferol y/o ergocalciferol ("colecalciferol/ergocalciferol") pueden elevar transitoriamente las concentraciones intracelulares de vitamina D, acelerar la producción de prohormonas y elevar las concentraciones intracelulares y sanguíneas de prohormonas.
Los niveles sanguíneos de 1,25-dihidroxivitamina D están regulados con precisión por un mecanismo de retroalimentación que implica la PTH. La 1a-hidroxilasa renal (o CYP27B1) resulta estimulada por la PTH e inhibida por la 1,25-dihidroxivitamina D. Al caer los niveles en sangre de 1,25-dihidroxivitamina D, las glándulas paratiroideas detectan este cambio a través de receptores intracelulares de la vitamina D y segregan PTH. La PTH secretada estimula la expresión de CYP27B1 renal y, de esta manera, incrementa la producción de hormonas de vitamina D. Al elevarse nuevamente las concentraciones sanguíneas de 1,25-dihidroxivitamina D, las glándulas paratiroideas atenúan la secreción adicional de PTH. A medida que caen los niveles sanguíneos de PTH, se reduce la producción renal de hormonas de vitamina D. La elevación de los niveles sanguíneos de 1,25-dihidroxivitamina D también inhibe directamente la producción adicional de hormonas de vitamina D por parte de CYP27B1.
Los picos sustanciales en los niveles en sangre de colecalciferol, ergocalciferol y 25-hidroxivitamina D también causan una regulación positiva de CYP24 en respuesta, catabolizando el exceso transitorio de sustratos de la vitamina D. De manera similar, los niveles sanguíneos en incremento de 1,25-dihidroxivitamina D pueden causar la regulación positiva de la actividad de CYP24.
Sin pretender limitarse a ningún modo particular de funcionamiento, se cree que la sobreexpresión de CYP24 es la causa de por lo menos algunas formas de deficiencia de vitamina D, que operan independientemente, aunque resultan potencialmente complicadas por deficiencias en los sustratos y/o en la luz solar.
De acuerdo con lo anterior, en un tipo de realización de los métodos dados a conocer en la presente memoria, se administra un inhibidor de CYP24 sin administrar hormona de vitamina D activa o análogo de la misma. En otra realización de los métodos dados a conocer en la presente memoria, se administra un inhibidor de CYP24 y también se administra un compuesto de vitamina D (p. ej., colecalciferol, ergocalciferol, prohormona de vitamina D, hormona de vitamina D o análogos de los mismos), en donde el compuesto de vitamina D se administra en una formulación de liberación modificada para evitar picos de los niveles sanguíneos del compuesto (p. ej., una formulación de liberación sostenida o prolongada) o mediante un método de administración IV de inyección lenta.
En un aspecto, la exposición incluye una formulación farmacéutica para el tratamiento o la prevención del hiperparatiroidismo que incluye una cantidad eficaz de un inhibidor de CYp24, según se define en la reivindicación 1. La formulación puede incluir, además, una cantidad eficaz de 25-hidroxivitamina D3. La formulación farmacéutica está destinada al tratamiento del hiperparatiroidismo secundario a enfermedad renal crónica, por ejemplo, CKD de estadio 1 o 2.
La formulación, vía de administración y dosis exactas pueden ser determinadas por el médico individual en vista de la condición del paciente. Las cantidades de dosis e intervalos de administración pueden ajustarse individualmente para proporcionar niveles de los ingredientes activos que resulten suficientes para mantener efectos terapéuticos o profilácticos.
Dichas formulaciones pueden encontrarse en forma de, por ejemplo, gránulos, polvos, comprimidos, cápsulas, jarabe, supositorios, inyecciones, emulsiones, elixires, suspensiones o soluciones. Las formulaciones de la invención pueden formularse para diversas vías de administración, por ejemplo, mediante administración oral, mediante administración nasal, mediante administración rectal, inyección subcutánea, inyección intravenosa, inyecciones intramusculares o inyección intraperitoneal. Las formas de administración siguientes se proporcionan a título de ejemplo y no deben interpretarse como limitativas de la presente invención.
Para la administración oral, bucal y sublingual, son aceptables como formas de administración sólidas los polvos, suspensiones, gránulos, tabletas, píldoras, cápsulas, cápsulas de gelatina blanda y comprimidos. Estos pueden prepararse, por ejemplo, mediante la mezcla de uno o más de los inhibidores de CYP24 o inhibidores de CYP24 de doble acción y agonistas de VDR de la presente invención con por lo menos un aditivo, tal como un almidón u otro aditivo. Los aditivos adecuados son sucrosa, lactosa, azúcar de celulosa, manitol, maltitol, dextrano, almidón, agar, alginatos, quitinas, quitosanos, pectinas, goma tragacanto, goma arábiga, gelatinas, colágenos, caseína, albúmina, polímeros o glicéridos sintéticos o semisintéticos. Opcionalmente, las formas de administración oral pueden contener otros ingredientes para ayudar a la administración, tales como un diluyente inactivo, o lubricantes, tales como estearato de magnesio, o conservantes, tales como parabeno o ácido sórbico, o antioxidantes, tales como ácido ascórbico, tocoferol o cisteína, o agente desintegrante, ligantes, espesantes, tampones, edulcorantes, agentes saborizantes o agentes perfumantes. Las tabletas y píldoras pueden tratarse adicionalmente con materiales de recubrimiento adecuados y conocidos de la técnica.
Las formas de administración líquida para la administración oral pueden encontrarse en la forma de emulsiones, jarabes, elixires, suspensiones y soluciones farmacéuticamente aceptables, que pueden contener un diluyente inactivo, tal como agua. Pueden prepararse formulaciones farmacéuticas y medicamentos en forma de suspensiones o soluciones líquidas utilizando un líquido estéril, tal como, aunque sin limitación, un aceite, agua, un alcohol y combinaciones de ellos. Pueden añadirse surfactantes, agentes de suspensión y agentes emulsionantes farmacéuticamente aceptables para la administración oral o parenteral.
Tal como se ha indicado anteriormente, las suspensiones pueden incluir aceites. Entre dichos aceites se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz y aceite de oliva. La preparación en suspensión puede contener, además, ésteres de ácidos grasos, tales como oleato de etilo, miristato de isopropilo, glicéridos de ácido graso y glicéridos de ácido graso acetilados. Entre las formulaciones en suspensión pueden incluirse alcoholes, tales como, aunque sin limitación, etanol, alcohol isopropílico, alcohol hexadecílico, glicerol y propilenglicol. También pueden utilizarse en formulaciones en suspensión, éteres, tales como, aunque sin limitación, poli(etilenglicol), hidrocarburos del petróleo, tales como aceite mineral y vaselina, y agua.
Para la administración nasal, las formulaciones farmacéuticas y medicamentos pueden ser un spray o aerosol que contiene uno o más solventes apropiados y opcionalmente otros compuestos, tales como, aunque sin limitación, estabilizantes, agentes antimicrobianos, antioxidantes, modificadores del pH, surfactantes, modificadores de la biodisponibilidad y combinaciones de los mismos. Un propelente para la formulación en aerosol puede incluir aire comprimido, nitrógeno, dióxido de carbono o un solvente de bajo punto de ebullición basado en hidrocarburo.
Entre las formas de administración inyectables generalmente se incluyen suspensiones acuosas o suspensiones de aceite que pueden prepararse utilizando un agente dispersante o humectante adecuado y un agente de suspensión. Las formas inyectables pueden encontrarse en fase de solución o en la forma de una suspensión, que se prepara con un solvente o diluyente. Entre los solventes o vehículos aceptables se incluyen agua esterilizada, solución de Ringer o una solución salina acuosa isotónica. Alternativamente, pueden utilizarse aceites estériles como solventes o agentes de suspensión. Preferentemente, el aceite o ácido graso es no volátil, incluyendo aceites naturales o sintéticos, ácidos grasos o monoglicéridos, diglicéridos o triglicéridos.
Para la inyección, la formulación farmacéutica y/o medicamento puede ser unos polvos adecuados para la reconstitución con una solución apropiada tal como se ha indicado anteriormente. Entre los ejemplos de ellos se incluyen, aunque sin limitación, polvos liofilizados, secos por centrifugación o secos por pulverización, polvos amorfos, gránulos, precipitados o particulados. Para la inyección, las formulaciones pueden contener opcionalmente estabilizantes, modificadores del pH, surfactantes, modificadores de la biodisponibilidad y combinaciones de los mismos.
Para la administración rectal, las formulaciones farmacéuticas y medicamentos pueden encontrarse en la forma de un supositorio, una pomada, un enema, una tableta o una crema para la liberación del compuesto en los intestinos, flexión sigmoide y/o recto. Los supositorios rectales se preparan mediante la mezcla de uno o más compuestos de la presente invención, o sales o tautómeros farmacéuticamente aceptables del compuesto, con vehículos aceptables, por ejemplo, manteca de cacao o polietilenglicol, que está presente en una fase sólida a temperaturas de almacenamiento normales, y presentes en una fase líquida a aquellas temperaturas adecuadas para liberar un fármaco dentro del cuerpo, tal como en el recto. También pueden utilizarse aceites en la preparación de formulaciones del tipo de gelatina blanda y supositorios. Puede utilizarse agua, solución salina, dextrosa acuosa y soluciones de azúcares relacionadas y gliceroles en la preparación de formulaciones en suspensión que pueden contener, además, agentes de suspensión, tales como pectinas, carbómeros, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o carboximetilcelulosa, así como tampones y conservantes.
Las formulaciones de la invención pueden diseñarse para ser de acción corta, de liberación rápida, de acción prolongada y de liberación sostenida, tal como se indica posteriormente. De esta manera, las formulaciones farmacéuticas pueden formularse, además, para la liberación controlada o para la liberación lenta.
Las composiciones de la invención pueden comprender, además, por ejemplo, micelas o liposomas, o alguna otra forma encapsulada, o pueden administrarse en una forma de liberación prolongada para proporcionar un almacenamiento y/o efecto de administración prolongado. Por lo tanto, las formulaciones farmacéuticas y medicamentos pueden prensarse para formar pellets o cilindros, e implantarse intramuscular o subcutáneamente en forma de inyecciones de depósito, o como implantes, tales como las endoprótesis. Dichos implantes pueden utilizar materiales inertes conocidos, tales como siliconas y polímeros biodegradables.
Las dosis específicas pueden ajustarse dependiendo de las condiciones de la enfermedad, la edad, el peso corporal y las condiciones generales de salud, el sexo y la dieta del sujeto, los intervalos de dosis, las vías de administración, la tasa de excreción y las combinaciones de fármacos. Cualquiera de las formas de administración anteriormente indicadas que contienen cantidades eficaces se encuentran perfectamente comprendidas dentro de los límites de la experimentación rutinaria y, por lo tanto, perfectamente comprendidos dentro del alcance de la presente invención.
Aparte de las formas de administración representativas indicadas anteriormente, los excipientes y portadores farmacéuticamente aceptables son generalmente conocidos por el experto en la materia y, de esta manera, se encuentran incluidos en la presente invención. Dichos excipientes y portadores se describen en, por ejemplo, "Remingtons Pharmaceutical Sciences", Mack Pub. Co., New Jersey (1991).
Las formulaciones de liberación modificada adecuadas para los compuestos de vitamina D se dan a conocer en la solicitud n.° PCT/US2008/061579, publicada como una publicación de WIPO n.° WO 2008/134512 ( 6 de noviembre de 2008). Se encuentra contemplado que dichas formulaciones puedan incluir, además, inhibidores de CYP24 compatibles e inhibidores de CYP23 de doble acción y agonistas de VDR.
Ejemplos
Los ejemplos siguientes se proporcionan con fines ilustrativos y no pretenden ser limitativos del alcance de la invención.
Los Ejemplos, posteriormente, apoyan las conclusiones siguientes.
La expresión génica de CYP24 resulta fuertemente inducida por la 1,25-dihidroxivitamina D3 en tejidos tanto de ratas normales como de ratas urémicas.
La expresión constitutiva de CYP24 es relativamente más alta en el riñón sano que en otros tejidos. Sin embargo, en ratas urémicas, la expresión basal de CYP24 se encuentra marcadamente elevada. Lo anterior sugiere que los mecanismos asociados al estado urémico podrían estar implicados en la regulación de la expresión de CYP24.
CYP24 resulta significativamente inducido por la 1,25-dihidroxivitamina D3 en las glándulas paratiroideas de los animales urémicos en comparación con las de animales normales, lo que sugiere que la administración repetida podría comportar el incremento de la resistencia.
La expresión de CYP27B en ratas urémicas no se correlaciona con niveles reducidos de 1,25-dihidroxivitamina D3, lo que sugiere un papel más importante de CYP24 en la reducción de los niveles de vitamina D en la uremia.
En animales normales, la expresión de CYP24 es dependiente del estado de vitamina D; la deficiencia de vitamina D reduce marcadamente los niveles de expresión de CYP24. Los animales urémicos muestran niveles basales más altos de expresión de CYP24, que no cambian en un estado de deficiencia de vitamina D. Lo anterior sugiere que, en la uremia, existen mecanismos independientes de la vitamina D que regulan los niveles de CYP24. Lo anterior podría tener un impacto sobre el estado de la vitamina D en la uremia.
La expresión basal elevada de CYP24 en el riñón urémico podría ser un mecanismo significativo que contribuya a la deficiencia subyacente en 25(OH)D3 y 1,25-dihidroxivitamina D3 y a la resistencia a la terapia de reemplazo de hormona de vitamina D. Los compuestos que inhiben CYP24 podrían resultar útiles en el mantenimiento del estado de vitamina D y en la superación de la resistencia de CYP24 a la terapia.
FGF23 actúa sinérgicamente con la 1,25-dihidroxivitamina D3 en la inducción de la producción de ARN de CYP24. En una situación urémica, un nivel elevado de FGF23 podría contribuir a elevar adicionalmente el nivel de CYP24, incrementando la resistencia del paciente al tratamiento de vitamina D.
Los niveles de CYP24 caen en los animales con deficiencia de vitamina D y se incrementan hasta niveles normales o elevados tras el tratamiento con 25-hidroxivitamina D.
Los niveles de CYP24 no cambian en las ratas urémicas con deficiencia de vitamina D y no se incrementan tras el tratamiento con 25-hidroxivitamina D, lo que sugiere una pérdida de control de la vitamina D en ratas urémicas.
En ratas urémicas con deficiencia de vitamina D, los niveles de ARN de CYP24 se encuentran elevados en comparación con los animales deficientes en vitamina D. Lo anterior podría explicar por qué, después de la administración de 25-hidroxivitamina D3 durante dos semanas, los niveles de 1,25-dihidroxivitamina D3 son inferiores en las ratas urémicas con deficiencia de vitamina D que en animales con deficiencia de vitamina D.
Ejemplo 1
Modelo animal de deficiencia de vitamina D.
Con el fin de obtener un modelo animal de deficiencia de vitamina D, se alimentaron ratas con una dieta rica en adenina. Tras 7 días, se observaron niveles elevados de hormona paratiroidea (PTH) mediante un kit de ELISA de PTH intacta (PTHi) en animales alimentados con adenina en comparación con los animales bajo dieta de control, y tras 29 días, se había desarrollado hiperparatiroidismo secundario en los animales alimentados con adenina, pero no en los animales que recibían la dieta de control (fig. 1). El nivel de PTHi se redujo significativamente mediante el tratamiento de los animales alimentados con adenina con compuestos de vitamina D. Tal como se muestra en la fig.
2, se restauró el nivel de PTHi en los animales alimentados con adenina a un nivel similar al de los animales bajo dieta de control, mediante el tratamiento de los animales alimentados con adenina con 1,25-(OH)2-D3 (calcitriol o ,25-dihidroxivitamina D3 ), 25-OH-D3 (calcidiol o 25-hidroxivitamina D3 ) o 1,25-(OH)2-D2 (1,25-dihidroxivitamina D2 ).
El estado de hormona de vitamina D de los animales alimentados con adenina y de los animales de control se evaluó mediante medición del nivel de 1,25-(OH)2-D3 (calcitriol o 1,25-dihidroxivitamina D3 ), la forma activa de la vitamina D, mediante espectrometría de masas. Los animales alimentados con adenina mostraban una reducción del estado de hormona de vitamina D en comparación con los animales alimentados con una dieta de control (fig. 3). El estado de vitamina D de los animales alimentados con adenina se restauró al nivel observado en los animales bajo dieta de control, mediante el tratamiento con 1,25-(OH)2-DE de los animales alimentados con adenina. En contraste, el tratamiento con 25-OH-D3 (calcidiol o 25-hidroxivitamina D3 ) o 1,25-(OH)2-D2 (1,25-dihidroxivitamina D2 ) de los animales alimentados con adenina no afectó significativamente a los niveles de 1,25-(OH)2-D3 de estos animales (fig.
3).
Ejemplo 2
Expresión de CYP24 en la deficiencia de vitamina D.
Con el fin de determinar la relación entre la deficiencia de vitamina D y el nivel de CYP24, se midió la expresión de CYP24 mediante qRT-PCR en ratas alimentadas con adenina y en animales alimentadas con dieta de control. En el tejido renal de los animales alimentados con adenina, la expresión de CYP24 estaba anormalmente elevada en un factor aproximado de 7 en comparación con el tejido renal de los animales alimentados con dieta de control (fig. 4). El tratamiento con compuestos de vitamina D de los animales alimentados con adenina indujo adicionalmente la proteína CYP24. Tal como se muestra en la fig. 4, el tratamiento con 1,25-(OH)2-D3 (calcitriol o 1,25-dihidroxivitamina D3 ), 25-OH-D3 (calcidiol o 25-hidroxivitamina D3 ) o 1,25-(OH)2-D2 (1,25-dihidroxivitamina D2 ) de las ratas alimentadas con adenina resultó en una elevación de 2 a 25 veces de la actividad de expresión de CYP24. En el tejido de glándula paratiroides de los animales alimentados con adenina, la actividad de expresión de CYP24 estaba anormalmente elevada en un factor aproximado de 3 en comparación con el nivel observado en tejido de glándula paratiroides de los animales alimentados con dieta de control (fig. 5). El tratamiento con compuestos de vitamina D de los animales alimentados con adenina indujo drásticamente el nivel de proteína CYP24. Tal como se muestra en la fig. 5, el tratamiento con 1,25-(OH)2-D3 (calcitriol o 1,25-dihidroxivitamina D3 ), 25-OH-D3 (calcidiol o 25-hidroxivitamina D3 ) o 1,25-(OH)2-D2 (1,25-dihidroxivitamina D2 ) de las ratas alimentadas con adenina resultó en una elevación de 50 a 14.000 veces de la actividad de expresión de CYP24.
Ejemplo 3
Expresión de FGF23 en la deficiencia de vitamina D.
Con el fin de determinar la relación entre la deficiencia de vitamina D y el nivel de factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF23), se midió el nivel sérico de FGF23 en las ratas alimentadas con adenina y en los animales alimentados con dieta de control. En los animales alimentados con adenina, el nivel sérico de FGF23 estaba anormalmente elevado en un factor de como mínimo 53 en comparación con los animales alimentados con dieta de control (fig. 6). Los animales alimentados con adenina tratados con compuestos de vitamina D también mostraron niveles elevados de FGF23. Tal como se muestra en la fig. 6, el tratamiento con 1,25-(OH)2-D3 (calcitriol o 1,25-dihidroxivitamina D3 ), 25-OH-D3 (calcidiol o 25-hidroxivitamina D3 ) o 1,25-(OH)2-D2 (1,25-dihidroxivitamina D2 ) de las ratas alimentadas con adenina resultó en una elevación de por lo menos 74 veces de los niveles de FGF23 en comparación con los animales alimentados con una dieta de control.
Se midieron los niveles de FGF23 y de osteoclacina, un biomarcador de la formación de hueso, en tejido renal de ratas alimentadas con adenina y de animales alimentados con dieta de control. El nivel de FGF23 se encontraba elevado en aproximadamente 55 veces y el nivel de osteoclacina, de aproximadamente 1,5 veces, en los animales alimentados con adenina en comparación con los animales bajo dieta de control (fig. 7).
Ejemplo 4
Expresión de CYP24 en el tratamiento de 25-hidroxivitamina D.
La figura 8 muestra un gráfico de la inducción relativa de CYP24 en ratas tratadas con vitamina D (25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3 ) durante 2 semanas. Se administraron por vía intravenosa en ratas normales 16 μg/kg de 25-hidroxivitamina D2 , 25-hidroxivitamina D3 y un vehículo de control, durante 2 semanas. Se recolectó sangre y se midió la expresión de CYP24 mediante PCR en tiempo real.
Ejemplo 5
Se evaluó en sujetos humanos el efecto de (5Z,7E,16Z,23E)-(1S,3R)-25-nor-25-t-butilsulfonil-9,10-seco-5,7,10(19),16,23-colestapentaén-1,3-diol sobre los niveles de 25-hidroxivitamina D. Los sujetos recibieron placebo o el compuesto los días 1, 3, 5, 8 y 10. Veinticuatro horas después de la última dosis del compuesto, se midió el nivel de 25-hidroxivitamina D. El porcentaje de cambio del nivel sérico de 25-hidroxivitamina D se muestra en la figura 9 (p=0,1 tanto para 90 μg como 180 μg).
Ejemplo 6
Se trataron ratas Sprague-Dawley mediante inyección i.v. diaria o 0,5 μg/kg de 1,25-dihidroxivitamina D durante 1 semana. Se recolectaron los órganos 24 horas después de la última dosis. Se determinó la expresión del gen de CYP24 mediante PCR en tiempo real. Se muestran los resultados en la figura 10.
Se alimentaron ratas Sprague-Dawley con una dieta estándar (normal) o una dieta inductora de uremia que contenía 0,75 % de adenina (urémica) durante 4 semanas. A continuación, los animales recibieron dosis i.v. diarias de vehículo o de 0,5 μg/kg de 1,25-dihidroxivitamina D3 durante 7 días. Se recolectaron los órganos 24 horas después de la última dosis. Se determinó la expresión del gen de CYP24 mediante PCR en tiempo real y se normalizó respecto a los niveles de GAPDH. Los valores de expresión relativa se normalizaron respecto al grupo tratado con vehículo (expresión relativa=1). Se muestran los resultados en la figura 11.
Las figuras 10 y 11 muestran que la expresión basal de CYP24 se encuentra significativamente elevada en el riñón (figura 10) pero no en la glándula paratiroides (figura 11), en ratas urémicas en comparación con las ratas normales. Sin embargo, la expresión inducida de CYP24 por 1,25-dihidroxivitamina D3 (1a,25(OH)2D3) es marcadamente más alta en la glándula paratiroides de los animales urémicos que en la de los animales normales. "*" denota una diferencia significativa en la expresión de CYP24 entre vehículo y el tratamiento con 1,25-dihidroxivitamina D3 en ratas normales y urémicas. "**" representa una diferencia significativa entre ratas tratadas con vehículo, normales y urémicas. "f" denota una diferencia significativa en los niveles de inducción de CYP24 entre ratas normales y urémicas tratadas con 1,25-dihidroxivitamina D3. Se fijó la significancia en un valor de corte de p <0,05. Los datos se presentan como media ± SEM. Los números en la parte superior de cada columna indican el factor de inducción respecto a ratas normalescon vehículo.
Ejemplo 7
Se midió la expresión de CYP24 y de CYP27B1 utilizando el mismo protocolo descrito de manera general en el Ejemplo 6 con respecto a la figura 11. Se midieron los niveles en suero de 25(OH)D3 y 1,25-dihidroxivitamina D3 mediante CL-EM. Se midió la PTH en suero mediante ELISA IMMUTOPICS (San Clemente, CA, EE. UU.) siguiendo las instrucciones del fabricante. En resumen, a muestras de suero se añadió [26,27-2H6] 25(OH)D3 o [25,26-2H6] 1,25-dihidroxivitamina D3 , y se disolvieron en acetonitrilo y se utilizaron como patrón interno. 1,25-dihidroxivitamina D3 o 25(OH)D3 y patrones internos se extrajeron del suero utilizando Accubond II ODS-C18 100 mg, cartuchos SPE de 1 ml (Agilent Technologies). Las fracciones recogidas se evaporaron a sequedad bajo una corriente uniforme de gas nitrógeno y los residuos se reconstituyeron en 50 μl de metanol/H2 O (80/20, v/v) y se analizaron mediante CL-EM/EM (HPLC de Waters Alliance-espectrómetro de masas Waters Quattro Ultima) Los valores de expresión relativa se normalizaron respecto al grupo tratado con vehículo (expresión relativa=1). Se muestran los resultados en la figura 12.
La figura 12 muestra que la expresión basal incrementada de CYP24, en ausencia de cambios en CYP27B1, podría contribuir a los niveles más bajos de 1,25-dihidroxivitamina D3 en ratas urémicas. El tratamiento con 1,25-dihidroxivitamina D3 causó una reducción de los niveles séricos de 25-(OH)D3. El tratamiento con 1,25-dihidroxivitamina D3 causa una reducción de la PTH, aunque también indujo drásticamente la expresión de CYP24. El asterisco representa una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos normal y urémico para CYP27B1 (*) y CYP24 (**). En el panel superior, (*) denota una diferencia significativa de los niveles de vitamina D entre ratas normales y urémicas. Se determinó la significancia estadística utilizando prueba t de Student independientes con un valor de corte de p<0,05. Los datos se presentan como media ± SEM.
Ejemplo 8
Se indujo deficiencia de vitamina D en ratas Sprague-Dawley mediante la alimentación con una dieta sin vitamina D durante 6 semanas. Se alimentaron ratas normales con una dieta estándar que contenía vitamina D. Se indujo uremia mediante la administración oral (sonda) de solución de adenina al 0,2 % durante las últimas 2 semanas. Se administró vehículo mediante sonda oral de las ratas de control no urémicas. Se recolectó suero y órganos 24 horas después de la última dosis de adenina. Se determinó la expresión génica mediante PCR en tiempo real. La medición de los niveles séricos de 25(OH)D3 y 1,25-dihidroxivitamina D3 se ha detallado anteriormente con respecto al Ejemplo 7. Se muestran los resultados en la figura 13.
La figura 13 muestra que la expresión basal incrementada de CYP24 no es dependiente de los niveles de metabolitos de vitamina D en ratas urémicas. "*" denota una diferencia significativa entre grupos respecto a las normales no urémicas. "**" representa una diferencia significativa entre dieta normal con CYP27B1 y dieta con CYP27B1 deficiente en vitamina D (Def. VD). Se determinó la significancia estadística utilizando prueba t de Student independientes con un valor de corte de p<0,05. Los datos se presentan como media ± SEM. Los niveles no detectables se denominan "ND".
Ejemplo 9
Se sembraron células HEK a razón de 25.000 células por pocillo (placa de 24 pocillos) y se incubaron con 1,25-dihidroxivitamina D3 (10 nM) sola o con un inhibidor de c Yp24 (MK-24(S)-S(O)(NH)-Ph-1, ver la patente US n.° 7.101.865, compuesto I(a) (10 nM) durante 6, 24, 48 y 72 horas. Se recolectaron células y se preparó el ARN utilizando reactivo TRIZOL®. Se cuantificó CYP24 utilizando PCR en tiempo real. Se muestran los resultados en la figura 14. Los resultados muestran que la inducción de CYP24 se amplían marcadamente con 1,25-dihidroxivitamina D3 en presencia del inhibidor de CYP24 MK-24(S)-S(O)(NH)-Ph-1.
Ejemplo 10
Se transfirieron células HEK a placas de 96 pocillos a una densidad de 2000 células/pocillo. T ras 2 días de crecimiento en placas de 96 pocillos, las células se trataron con 1,25-dihidroxivitamina D3 a las concentraciones finales de 10-6­ 10-11 M en combinación con el compuesto MK-24(S)-S(O)(NH)-Ph-1 con la concentración final modificada de 0, 1, 10 y 50 nM. Tras el tratamiento durante la noche se añadió [3H]-timidina a las células, 0,2 mCi/pocillo en medio KGM, durante 16 h. Se obtuvo un recuento de la incorporación de radioactividad utilizando un contador de centelleo tras la adición de 25 ml de líquido de centelleo. Se muestran los resultados en la figura 15. Los datos se representan como incorporación de timidina en CPM, dependiendo de la concentración de 1,25-dihidroxivitamina D3. Cada punto de datos representa por lo menos 4 ensayos independientes.
Los resultados muestran que la inhibición de la actividad de CYP24 potencia los efectos antiproliferativos de 1,25-dihidroxivitamina D3 en células HEK en cultivo aproximadamente en 3 órdenes de magnitud.
Ejemplo 11
Se trataron células HPK1a-ras con 0, 1, 10 y 100 nM de 1,25-dihidroxivitamina D3 (calcitriol), con o sin 100 ng/ml de FGF23 y se midió la expresión de ARN de CYP24 tras 8 horas. Los resultados muestran que la presencia de FGF23 actúa sinérgicamente con 1,25-dihidroxivitamina D3 , induciendo la producción de ARN de CYP24 (figura 16).
Ejemplo 12
Se alimentaron ratas Sprague Dawley con una dieta normal o con una dieta deficiente en vitamina D durante un periodo de cuatro semanas. A continuación, los animales recibieron una inyección diaria durante dos semanas de 25-hidroxivitamina D3 a razón de 0,6, 3 o 18 μg/kg o vehículo según la etiqueta del eje en la figura 17. Se recogieron los riñones 24 horas después de la última inyección y se midieron los niveles de ARNm de CYP24 mediante PCR en tiempo real. Se muestran los resultados en la figura 17.
Ejemplo 13
Se alimentaron ratas Sprague Dawley con una dieta normal (grupo de vehículo con adenina) o una dieta deficiente en vitamina D (grupo de def. vit. D)/vehículo con adenina) durante un periodo de cuatro semanas. Tras este tratamiento, los animales recibieron la administración oral diaria durante dos semanas de 100 mg de adenina. A continuación, los animales recibieron una inyección diaria durante dos semanas de 25-hidroxivitamina D3 a razón de 0,6 o 18 μg/kg o vehículo según la etiqueta del eje en la figura 18. Se recogieron los riñones 24 horas después de la última inyección y se midieron los niveles de ARNm de CYP24 mediante PCR en tiempo real. Se muestran los resultados en la figura 18.
Ejemplo 14
La figura 19 muestra los niveles de 1,25-dihidroxivitamina D3 en ratas urémicas con deficiencia en vitamina D en comparación con ratas con deficiencia en vitamina D que habían recibido dosis de 6 o 18 μg/kg de 25-hidroxivitamina D durante dos semanas.
La descripción anterior se ha proporcionado en aras de la compresión únicamente, y no deben interpretarse limitaciones innecesarias a partir de la misma, ya que resultarán evidentes para el experto ordinario en la materia modificaciones dentro del alcance de la invención.
A lo largo de toda la especificación, en donde se indica que las composiciones incluyen componentes o materiales, se encuentra contemplado que las composiciones también pueden consistir esencialmente, o consistir en, cualquier combinación de los componentes o materiales indicados, a menos que se indique lo contrario.
La práctica de un método dado a conocer en la presente memoria, y etapas individuales del mismo, puede llevarse a cabo manualmente y/o con la ayuda de equipos electrónicos. Aunque se han descrito procedimiento en referencia a realizaciones particulares, el experto ordinario en la materia apreciará fácilmente que pueden utilizarse otras maneras de llevar a cabo los actos asociados a los métodos. Por ejemplo, puede modificarse el orden de diversas de las etapas sin apartarse del alcance del método, a menos que se indique lo contrario. Además, algunas de las etapas individuales pueden agruparse, omitirse o subdividirse adicionalmente en etapas adicionales.
En las jurisdicciones que prohíban el patentado de los métodos que se ponen en práctica en el cuerpo humano, el significado de "administración" de una composición en un sujeto humano se restringirá a la prescripción de una sustancia controlada que un ser humano se autoadministrará mediante cualquier técnica (p. ej., por vía oral, mediante inhalación, aplicación tópica, inyección, inserción, etc.). Se pretende la interpretación razonable más amplia que concuerde con la legislación o reglamentos que definan el objeto patentable. En las jurisdicciones que no prohíban el patentado de métodos que se ponen en práctica en el cuerpo humano, la "administración" de las composiciones incluirá tanto los métodos puestos en práctica en el cuerpo humano como también las actividades anteriormente proporcionadas.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Formulación farmacéutica para la utilización en un método de tratamiento o prevención del hiperparatiroidismo, en la que la composición comprende una cantidad eficaz de un inhibidor de CYP24, en la que el inhibidor de CYP24 es (5Z,7E,16Z,23EH1S,3R)-25-nor-25-t-butilsulfonil-9,10-seco-5,7,10(19),16,23-colestapentaén-1,3-diol, y el método comprende, además, la administración de una prehormona de la vitamina D seleccionada de entre colecalciferol y ergocalciferol, o de una prohormona de la vitamina D seleccionada de entre 25-hidroxivitamina D3 y 25-hidroxivitamina D2 , y en la que el hiperparatiroidismo es secundario a enfermedad renal crónica.
2. Formulación para la utilización según la reivindicación 1, en la que la prohormona de vitamina D es 25-hidroxivitamina D3.
3. Formulación farmacéutica para la utilización en un método de tratamiento o prevención del hiperparatiroidismo, en la que el inhibidor de CYP24 es (5Z,7E,16Z,23EH1S,3R)-25-nor-25-t-butilsulfonil-9,10-seco-5,7,10(19),16,23-colestapentaén-1,3-diol, en la que el método comprende, además, la administración de una prehormona de la vitamina D seleccionada de entre colecalciferol y ergocalciferol, o de una prohormona de la vitamina D seleccionada de entre 25-hidroxivitamina D3 y 25-hidroxivitamina D2 , y en la que el hiperparatiroidismo es secundario a enfermedad renal crónica.
4. Utilización de un inhibidor de CYP24 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o prevención del hiperparatiroidismo, en la que el inhibidor de CYP24 es (5Z,7E,16Z,23E)-(1S,3R)-25-nor-25-t-butilsulfonil-9,10-seco-5,7,10(19),16,23-colestapentaén-1,3-diol, en la que el medicamento está destinado a la utilización en un método que comprende, además, la administración de una prehormona de la vitamina D seleccionada de entre colecalciferol y ergocalciferol, o de una prohormona de la vitamina D seleccionada de entre 25-hidroxivitamina D3 y 25-hidroxivitamina D2 , y en la que el hiperparatiroidismo es secundario a enfermedad renal crónica.
5. Formulación para la utilización según la reivindicación 1 o 2, el inhibidor para la utilización según la reivindicación 3 o la utilización según la reivindicación 4, en la que la enfermedad renal crónica es de estadio 3 o estadio 4.
6. Formulación para la utilización según la reivindicación 1 o 2, el inhibidor para la utilización según la reivindicación 3 o la utilización según la reivindicación 4, en los que el inhibidor de CYP24 se utiliza para tratar un paciente con nivel repleto o nivel deficiente de vitamina D y que se ha mostrado que presenta una expresión y/o actividad de CYP24 anormalmente elevada, en la que el paciente que presenta un nivel repleto de vitamina D es un paciente humano u otro mamífero que presenta niveles de 25-hidroxivitamina D iguales o superiores a 30 ng/ml, en donde el tratamiento se lleva a cabo mediante la utilización de un método que comprende:
medir el nivel del paciente de expresión y/o actividad de CYP24, o una variable sustitutiva de cualquiera de las mismas, mediante la obtención de una muestra de tejido, sangre o celular de un paciente y someter a ensayo la muestra para expresión y/o actividad de CYP24, o una variable sustitutiva que es indicativa de las mismas,
en la que la expresión y/o actividad de CYP24 anormalmente elevada indica una susceptibilidad a una deficiencia en vitamina D relacionada con el catabolismo.
7. Formulación para la utilización según la reivindicación 1 o 2, el inhibidor para la utilización según la reivindicación 3 o la utilización según la reivindicación 4, en los que el inhibidor de CYP24 se utiliza para tratar un paciente en un método que comprende las etapas de:
medir la expresión y/o actividad de CYP24 del paciente, o una variable sustitutiva que es indicativa de las mismas, y
administrar el inhibidor de CYP24 en el paciente en respuesta a una expresión y/o actividad de CYP24 anormalmente elevada.
8. Formulación para la utilización, el inhibidor para la utilización o la utilización según la reivindicación 7, en los que el método comprende, además, obtener una muestra de tejido, sangre o celular del paciente y someter a ensayo la muestra para la expresión y/o actividad de CYP24, o una variable sustitutiva que es indicativa de las mismas.
9. Formulación para la utilización, el inhibidor para la utilización o la utilización según la reivindicación 7 o 8, en los que:
(a) en el momento de dicha medición, el paciente no está siendo sometido a tratamiento con vitamina D activa, o
(b) el paciente no presenta cáncer, o
(c) el paciente presenta hiperparatiroidismo, o
(d) el paciente presenta una deficiencia en 1,25-dihidroxivitamina D3.
10. Formulación para la utilización, el inhibidor para la utilización o la utilización según la reivindicación 7 o 8 , en los que:
(i) la enfermedad renal crónica es de estadio 1 o estadio 2 , o
(ii) la enfermedad renal crónica es de estadio 3 o estadio 4, o
(iii) el nivel de PTH del paciente es superior al intervalo diana para el estadio del paciente de CKD.
11. Formulación para la utilización, el inhibidor para la utilización o la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 1 0 , en los que:
(a) el método comprende, además, medir los niveles del paciente de 25-hidroxivitamina D y tratar la deficiencia de vitamina D mediante la administración del inhibidor de CYP24 en un paciente con deficiencia de vitamina D, o
(b) el método comprende, además, medir los niveles del paciente de 25-hidroxivitamina D e inhibir y/o prevenir la deficiencia de vitamina D mediante la administración del inhibidor de CYP24 en un paciente con nivel repleto de vitamina D, en el que el paciente que presenta un nivel repleto de vitamina D es un paciente humano u otro mamífero que presenta niveles séricos de 25-hidroxivitamina D iguales o superiores a 30 ng/ml, o
(c) el método comprende, además, evitar el tratamiento con vitamina D activa o reducir el nivel u omitir el tratamiento con vitamina D activa en el caso de que el paciente esté sometido a tratamiento con vitamina D activa.
12. Formulación para la utilización, el inhibidor para la utilización o la utilización según cualquiera de la reivindicación 1 1 , opción (a), en los que el método comprende:
(i) la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de 25-hidroxivitamina D3 para restaurar los niveles del paciente de 25-hidroxivitamina D hasta por lo menos 30 ng/ml, o
(ii) administrar 25-hidroxivitamina D en el paciente en una cantidad suficiente para incrementar los niveles de 1,25-dihidroxivitamina D.
13. Formulación para la utilización, el inhibidor para la utilización o la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 1 2 , en los que:
(a) la medición de la expresión de CYP24 comprende medir el ARNm de CYP24 en tejidos, plasma o células, o
(b) la medición de la expresión de CYP24 comprende medir la proteína CYP24 en tejidos, plasma o células, o
(c) la medición de la actividad de CYP24 comprende medir la actividad enzimática de CYP24 en tejidos, plasma o células.
14. Formulación para la utilización, el inhibidor para la utilización o la utilización según la reivindicación 13, en los que:
(i) los tejidos o células se seleccionan del grupo que consiste en tejido renal, tejido hepático, tejido de glándula paratiroides, células mononucleares de sangre periférica y células bucales, y/o
(ii) dicha expresión y/o actividad de CYP24 anormalmente elevada se encuentra:
a) incrementada por lo menos en 2 veces respecto a la expresión y/o actividad de CYP24, o b) incrementada por lo menos en 3 veces respecto a la expresión y/o actividad de CYP24, o c) incrementada por lo menos en 4 veces respecto a la expresión y/o actividad de CYP24 normal.
15. Formulación farmacéutica para la utilización o el inhibidor para la utilización o la utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que:
(a) el método de tratamiento comprende medir el nivel de FGF23 en el paciente como variable sustitutiva del nivel de expresión y/o actividad de CYP24, en el que un nivel de FGF23 superior al valor más alto del intervalo de normalidad indica una expresión de CYP24 anormalmente elevada,
(b) el método de tratamiento comprende medir el nivel de FGF23 en el paciente como variable sustitutiva del nivel de expresión y/o actividad de CYP24, en el que un nivel de FGF23 superior en por lo menos dos veces al valor más alto del intervalo de normalidad indica una expresión de CYP24 anormalmente elevada, y/o
(c) el método de tratamiento comprende medir la concentración de uno o más productos secundarios catabólicos de CYP24 en suero u otro líquido corporal como variable sustitutiva de la actividad de CYP24.
16. Formulación farmacéutica para la utilización o el inhibidor para la utilización o la utilización según la reivindicación 15, opción (c), en los que:
(i) el método comprende, además, medir la concentración de uno o más precursores de uno o más productos secundarios catabólicos de CYP24 en suero u otro líquido corporal y calcular la proporción de concentraciones entre uno o más productos secundarios catabólicos de CYP24 y las concentraciones séricas de uno o más precursores correspondientes como variable sustitutiva de la actividad de CYP24, y/o
(ii) los productos secundarios catabólicos de CYP24 incluyen uno o ambos de 24,25-dihidroxivitamina D y 1,24,25-trihidroxivitamina D, y/o
(iii) los productos secundarios catabólicos de CYP24 incluyen los productos secundarios catabólicos 24-hidroxilados y/o 23-hidroxilados de uno o más elementos seleccionados del grupo que consiste en paricalcitol, doxercalciferol, 22-oxacalcitriol, dihidrotaquisterol y 26,26,26,27,27,27-hexafluorocalcitriol (falecalcitriol).
17. Formulación farmacéutica para la utilización o el inhibidor para la utilización o la utilización según la reivindicación 15, opción (c), o la reivindicación 16, en los que:
(i) la medición sigue la administración aguda o crónica de un sustrato de CYP24, y/o
(ii) una o más mediciones comprenden las concentraciones en suero, y/o
(iii) la medición de la actividad de CYP24 comprende medir una o más proporciones seleccionadas del grupo que consiste en la proporción entre 24,25-dihidroxivitamina D y 25-hidroxivitamina D y la proporción entre 1,24,25-trihidroxivitamina D y 1,25-dihidroxivitamina D.
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