DE69023183T2

DE69023183T2 - Rotogranulate und geschmacksabdeckende Überzüge zur Herstellung pharmazeutischer Kautabletten.

Info

Publication number: DE69023183T2
Application number: DE69023183T
Authority: DE
Inventors: Joseph P Reo; Edward J Roche
Original assignee: McNeil PPC Inc
Current assignee: Johnson and Johnson Consumer Inc
Priority date: 1989-08-04
Filing date: 1990-08-03
Publication date: 1996-04-18
Anticipated expiration: 2010-08-04
Also published as: KR0166064B1; ES2081349T3; ZA906143B; GR900100587A; NZ234587A; IE69042B1; EP0411952A2; AU6018190A; PT94898B; ATE129406T1; CA2022640C; AU646399B2; KR910004180A; EP0411952B1; PT94898A; GR1001171B; DE69023183D1; CA2022640A1; US5215755A; EP0411952A3

Description

Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft Tabletten, die Mittel zur Geschmacksmaskierung von Wirkstoffen enthalten. Insbesondere wird die Geschmacksmaskierung von Wirkstoffen durch Rotogranulieren von aktivem Material und durch Beschichten solcher Rotogranulierungen mit Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose erreicht.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Oral zu verabreichende Medikamente werden dem Patienten in vielen Formen verabreicht, wie beispielsweise flüssigen Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, oder in fester Form, wie beispielsweise als Kapseln oder Tabletten (der hier verwendete Begriff "Tablette" steht für jede beliebige geformte und verpreßte feste Dosierungsform, einschließlich Kapletten). Medikamente, die in Tabletten- oder Kapselform verabreicht werden, sollen normalerweise als Ganzes geschluckt werden. Daher muß der oftmals unangenehme Geschmack des Wirkstoffs bei der Formulierung der Arznei nicht berücksichtigt werden, mit der Ausnahme, daß Maßnahmen ergriffen werden, um zu verhindern, daß der Geschmack in der kurzen Zeit, die die Arznei im Mund ist, auftritt. Derartige Maßnahmen bzw. Mittel können das Bereitstellen eines geeignet dünnen und sich rasch auflösenden Überzugs auf der Tablette sein, die Verwendung der Gelatinekapselform (die äußere Gelatinehülle der Kapsel hält den Wirkstoff im Innern, bis die Kapsel geschluckt worden ist) oder einfach, die Tablette so fest zu verpressen, daß sie in der kurzen Zeit, die sie im Mund sein soll nicht beginnt zu zerfallen.
Kinder, ältere Menschen und viele andere Personen haben Schwierigkeiten, ganze Tabletten und selbst Kapseln zu schlucken. In Fällen, in denen die zu verabreichende Dosis nicht als sehr kleine Tablette oder Kapsel hergestellt werden kann, ist es daher erwünscht, die Arznei, zusätzlich zu der Tablette oder Kapsel, die zum Schlucken als Ganzes ausgestaltet ist, entweder in flüssiger Form oder in einer kaubaren festen Form bereitzustellen. Selbst wenn die Arznei als eine Flüssigkeit formuliert werden kann, ist es erwünscht, auch eine kaubare feste Form bereitstellen zu können, da es normalerweise bequemer ist, tagsüber einen Vorrat an Tabletten mit sich zu tragen als einen Behälter mit flüssiger Arznei.
Ein generelles Problem bei kaubaren Tablettenformen ist der oftmals unangenehme Geschmack des Wirkstoffes, der während des Kauens auftritt. In manchen Fällen kann der Geschmack des Wirkstoffes in einer Tablette durch die Zugabe von Aromastoffen zu der Tablette überwunden werden, so daß, wenn sie gekaut wird, der Geschmack des Wirkstoffes einfach überdeckt wird. Dies ist beispielsweise bei Kinderaspirin gemacht worden, bei dem die Dosis gering genug ist, so daß die Menge an Aromastoffen, die zum Maskieren des Arzneigeschmacks benötigt wird, nicht so groß ist, daß die Tablette übermäßig groß wird. Ein anderer Weg wird bei einer im Handel erhältlichen Acetaminophen- (Acetylparaminophenol- oder "APAP")-Tablette in Kindergröße gegangen, bei dem das APAP in Körnchen vorliegt, die mit Ethylcellulose überzogen sind. Ein beträchtlicher Anteil des APAP bleibt durch den Überzug geschützt (und trägt daher nicht zum Geschmack bei), während die Tablette im Mund ist, trotz einiger Brüche des Ethylcelluloseüberzugs während des Verpressens der Tablette und einiger weiterer Brüche des Überzugs während des Kauens. Das APAP wird durch Permeation durch den Überzug (obwohl Ethylcellulose in wäßrigen Flüssigkeiten nicht löslich ist, dringt Wasser durch den Überzug) und durch die Körnchen, wo der Überzug gebrochen ist, biologisch verfügbar.
Gemäß den in der GB-A-2 166 651 angegebenen Daten erreichten die überzogenen Partikel erst nach einer beträchtlichen Anzahl von Stunden einen hohen Prozentsatz an freigesetztem Medikament, und die Freisetzung nach einer halben Stunde ist normalerweise sehr niedrig.
Die US-A-3 594 470 enthält keinen Hinweis, daß die pharmazeutisch wirksame Verbindung wirksam geschmacksmaskiert werden kann und dennoch die erforderliche biologische Verfügbarkeit behält. Wie aus den verschiedenen Tabellen in den Beispielen ersichtlich ist, dauert die Freisetzung des Arzneistoffs normalerweise viele Stunden, bevor der Arzneistoff vollständig freigesetzt ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Erkenntnis, daß mit einem Granulierungs- und Überzugsverfahren für aktive Medikamente eine bessere Ausgewogenheit zwischen der Geschmacksmaskierung und der biologischen Verfügbarkeit erreicht werden kann als mit Ethylcellulose oder anderen bereits bekannten Überzugskombinationen.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die hier dargestellte und vollständig beschriebene Erfindung betrifft ein Medikament, das ein Rotogranulierungsgemisch von 88 bis 97,5 Gew.-% Medikament, 2 bis 10 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon (PVP) und 0,5 bis etwa 2,0 Gew.-% Natriumlaurylsulfat (SLS), bezogen auf das Gewicht der gesamten Zusammensetzung, umfaßt. Ein Überzug aus Hydroxyethylcellulose (HEC) oder ein Gemisch aus Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) wird zu diesen rotogranulierten Partikeln zugegeben. Die HEC- und HEC/HPMC- Überzüge bewirken eine hervorragende Geschmacksmaskierung, während sie dennoch eine annehmbare biologische Verfügbarkeit des Wirkstoffes gestatten.
In bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsformen ist das beschichtete bzw. überzogene Medikament in einer kaubaren Tablette enthalten, die verpreßte einzelne rotogranulierte Medikamentpartikel, PVP und SLS, die mit HEC oder HEC/HPMC überzogen sind, umfaßt.
Das Verhältnis von HEC/HPMC liegt im Bereich von 90 : 10 bis 40 : 60, vorzugsweise beträgt es etwa 50 : 50.
In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfaßt das überzogene Medikament Ibuprofenpartikel, die mit PVP und SLS rotogranuliert sind und mit HEC oder HEC/HPMC überzogen sind. Die überzogenen Partikel werden dann zusammen mit Exzipientien und Aromastoffen zu Tablettenform verpreßt, um kaubare Tabletten herzustellen.
Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zum Herstellen der rotogranulierten Partikel und Verfahren zur Verwendung des Rotogranulierungsverfahrens zur Herstellung von kaubaren Tabletten bereit.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die Erfindung wird nun speziell anhand ihrer am meisten bevorzugten Ausführungsformen beschrieben, nämlich der Herstellung von Rotogranulierungen von Ibuprofen und kaubaren Tabletten, die überzogene Rotokörnchen von Ibuprofen umfassen. Ibuprofen ist ein Medikament, das sowohl in rezeptfreien Zubereitungen als auch in verschreibungspflichtigen Arzneistoffen für analgetische und antipyretische Zwecke verwendet wird. Nicht überzogenes Ibuprofen weist einen bitteren, seifigen Geschmack auf und kann auch im Hals Reizung oder Brennen verursachen, wenn es nicht ausreichend von Mund und Hals ferngehalten oder maskiert wird. Es wird hier auch ausführlich auf andere bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, Prozesse und Verfahren Bezug genommen.
Gemäß bevorzugter Ausführungsformen der Erfindung werden Körnchen des Medikaments, vorzugsweise rohes Ibuprofen, PVP und SLS mit Wasser rotogranuliert, wobei nahezu kugelförmige granulierte Partikel hergestellt werden. Diese Partikel liegen vorzugsweise im Größenbereich von 40 bis 80 Mesh (U.S. Sieve Series), d. h. die Partikel weisen eine Größe auf (177 bis 420 um), die durch ein 40-Mesh-Sieb hindurchgehen und von einem 80-Mesh-Sieb zurückgehalten werden.
Die Rotogranulierung wird durch Mischen von 88 bis 97,5 Gew.-% rohem Ibuprofen mit 2 bis 10 Gew.-% PVP und etwa 0,5 bis 2 Gew.-% SLS gebildet. Die hier angegebenen Gewichtsprozente beziehen sich auf das Gewicht der gesamten Zusammensetzung. Einzelheiten eines bevorzugten Rotogranulierungsverfahrens und nachfolgendes Fließbettbeschichten sind im Beispielteil angegeben. Bevorzugte Verfahren sind darüber hinaus beschrieben in: Jones, D. M. "Factors to Consider in Fluid-bed Processing," Pharmaceutical Technology, April 1985, S. 50 - 63; und Jager, K. F. et al., "Effect of Material Motion on Agglomeration in the Rotary Fluidized-Bed Granulator," Drugs Made in Germany, Bd. XXV, S. 61 - 65 (1982). Der gesamte Inhalt dieser Artikel wird hier durch Bezugnahme aufgenommen. Ibuprofenkörnchen, die erfindungsgemäß durch Rotogranulieren hergestellt wurden, weisen eine nahezu kugelförmige Form auf und werden im folgenden als "Rotokörnchen" bezeichnet.
Rotokörnchen weisen aufgrund des Kompaktierens oder Verdichtens des Granulierungsgemisches eine erhöhte Festigkeit auf, da Rotokörnchen durch Rotation in dem Rotogranulatorbett gebildet werden. Die Ibuprofen-Rotokörnchen weisen eine ausgezeichnete Integrität und genügend Festigkeit auf, um Fließbettbeschichtungsverfahren ohne bedeutende Brüche zu überstehen. Diese Bruchbeständigkeit ist vorteilhaft, da gebrochene Partikel, die eine geringere Größe aufweisen als die Rotokörnchen, in den nachfolgenden Beschichtungsschritten nicht einfach überzogen werden. Partikel geringerer Größe ohne sauberen Überzug beeinträchtigen die geschmacksmaskierende Wirkung des Überzugs, indem sie dem Gemisch als Ganzen einen schlechten Geschmack verleihen. Darüber hinaus neigen Partikel mit geringerer Größe zum Agglomerieren und beeinträchtigen das nachfolgende Fließbettbeschichten.
PVP oder Povidon wirken in dem Granulierungsverfahren als ein Bindemittel. Die Verwendung von PVP als einem Bindemittel verleiht den Körnchen gute mechanische Festigkeit. In dieser Hinsicht ist PVP anderen Bindemitteln, wie Cellulosepolymeren, z. B. Methylcellulose oder Stärke, überlegen. Natriumlaurylsulfat (SLS) ist ein Surfactant, das hilft, die Körnchen im Körper zu benetzen, wodurch die Freisetzungsgeschwindigkeit von Ibuprofen oder anderen wasserunlöslichen Medikamenten erhöht wird. SLS ist ein Surfactant mit einer sehr hohen HLB-Zahl (Gleichgewicht hydrophil-lipophil), und durch seine Verwendung wird eine gute Benetzung und eine rasche Auflösung der erfindungsgemäßen Medikamentgranulierung erreicht. Andere brauchbare Surfactants können Kalium- und Natriumoleate enthalten.
Gemäß den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Verfahren wird ein Medikament, vorzugsweise Ibuprofen in rotogranulierter Form, mit HEC-Polymer oder vorzugsweise einem Gemisch aus HEC/HPMC-Polymer überzogen. Die überzogenen Körnchen werden, zusammen mit anderen Bestandteilen wie Aromastoffen, Streckmitteln, Exzipientien, in eine Tablettenform verpreßt. (Der hier verwendete Begriff "Körnchen" betrifft einzelne rotogranulierte Partikel oder Agglomerate einzelner Partikel des Medikaments.)
Ibuprofen weist eine relativ niedrige intrinsische Auflösungsgeschwindigkeit auf, insbesondere bei sauren pH-Bedingungen, wie beispielsweise im Magen. Durch Überziehen von Ibuprofen mit nicht wasserlöslichen Polymeren wie Celluloseacetat werden Partikel gebildet, die das Ibuprofen für ein antipyretisches/analgetisches sogenanntes On-Demand-Produkt nicht rasch genug freisetzen. Das erfindungsgemäß verwendete HEC-Polymer ist ein wasserlösliches Polymer, das eine rasche Freisetzung von Ibuprofen und anderen Medikamenten bewirkt. Das HEC-Polymer weist auch eine gute mechanische Flexibilität auf, die in einem Produkt, bei dem der Überzug den Kräften der Tablettenkomprimierung und dem Kauen im Mund standhalten muß, vorteilhaft ist. HPMC ist ein wasserlösliches Polymer, das die Klebrigkeit des Überzugs vermindert und den Filmüberzug zäher macht, wenn es mit HEC in Gewicht-zu- Gewicht-Verhältnissen von bis zu 60 % HPMC und 40 % HEC, vorzugsweise einem 50:50-Gemisch, gemischt ist. Mischungen aus HEC/HPMC zerfallen rasch, wobei das Medikament nach dem Verschlucken rasch freigesetzt und eine gute biologische Verfügbarkeit aufrechterhalten wird.
Ein ausreichend hoher Anteil des HEC- oder HEC/HPMC-Überzugs auf den Ibuprofenkörnchen bleibt während der Kompression der Tablette und während des normalen Kauens im Mund wirksam intakt, um eine wirksame Geschmacksmaskierung des normalerweise bitter schmeckenden Ibuprofens zu erlauben. Der Begriff "wirksam intakt" bedeutet, daß der Überzug in ausreichendem Maße unversehrt bleibt, um den Geschmack oder das Aroma des Medikaments zu maskieren. Diese Geschmacksmaskierung bewirkt eine Maskierung des unangenehmen Aromas des Medikaments, ohne daß große und voluminöse Mengen überdeckender Aromastoffe erforderlich sind. Wenn die überzogenen Körnchen geschluckt werden, wird das aktive Medikament mittels Permeation biologisch verfügbar, wenn der Überzug zerfällt. Permeation kann durch den intakten Überzug stattfinden, wird jedoch durch den Zerfall des Überzugs, der durch Auflösung der wasserlöslichen HEC und von in Wasser dispergierbarem oder löslichen HPMC porös wird, gefördert.
Es können andere Zusätze, die vorzugsweise wasserlöslich sind, zugegeben werden, um die Klebrigkeit zu vermindern und/oder den Filmüberzug zäher zu machen. Solche Zusätze können beispielsweise 10 bis 30 % eines Copolymeren von Polyethylenglycol und Polypropylenglycol enthalten.
Die beschichteten Rotokörnchen können durch Überziehen einer wäßrigen Lösung aus HEC-Polymer oder HEC/HPMC-Polymergemisch in einem Fließbettbeschichtungsverfahren hergestellt werden. Das HEC- oder HEC/HPMC-Polymer wird in Wasser aufgelöst und Ibuprofen oder andere Rotokörnchen eines aktiven Medikamentbestandteils oder einer Kombination von Bestandteilen werden dann mit der Polymerlösung überzogen, wobei ein Fließbettbeschichter verwendet wird. Luft (die erwärmt sein kann) fließt durch ein Bett der Medikamentkörnchen, um diese zu fluidisieren, und die Lösung des Polymers in dem Solvens wird auf das Fließbett gesprüht und überzieht dabei die Körnchen. Die Luft, die durch das Bett strömt, trocknet die überzogenen Körnchen, so daß ein trockenes, überzogenes Körnchen erhalten wird. Die überzogenen Körnchen werden dann in Kombination mit verschiedenen Exzipientien, Aromen und Farben verwendet, um eine kaubare Tablette herzustellen.
Im allgemeinen beträgt der Anteil des Polymers in der Solvenslösung von etwa 5 bis 14 und vorzugsweise 5 bis 10 Gew.-%, je nach den Verfahrensparametern. In der Praxis würde eine Konzentration von weniger als 5 % HEC oder HEC/HPMC das Beschichtungsverfahren übermäßig in die Länge ziehen, und eine Konzentration von mehr als 14 % HEC oder HEC/HPMC würde das Sprühen der eingedickten Lösung behindern. Der Beschichtungsgrad von HEC oder HEC/HPMC liegt im Bereich von etwa 12 bis 26 Gew.-%, und vorzugsweise etwa 15 bis 24 Gew.-%, der gesamten überzogenen Zusammensetzung, um optimale Geschmacksmaskierungs- und Masseeigenschaften zu erreichen. Die Überzugslösung kann zusätzlich zu Mitteln, die den Film zäh machen, Mittel enthalten, um die Klebrigkeit zu vermindern, wie Kaolin oder Magnesiumoxid.
Die genauen Verhältnisse von Überzug zu Medikament, die im Einzelfall erwünscht sind, können durch Routineversuche festgestellt werden. Die Überzugsmenge kann angesichts der beabsichtigten Anwendung und des gewünschten "Körpers" des Produkts variiert werden. Kaubare Tabletten können in größeren Größen akzeptabel sein als Tabletten zum Schlucken, da das Kauen die Größe des zu schluckenden Materials vermindert. Darüber hinaus umfassen Tabletten, die in der Pädiatrie eingesetzt werden sollen, reduzierte Dosismengen und weniger Masse. Es können höhere Anteile an Überzug verwendet werden, um eine besser schmeckende Formulierung bereitzustellen.
Obwohl gefunden worden ist, daß die genaue Größe der überzogenen Körnchen nicht entscheidend ist, werden die überzogenen Körnchen vorzugsweise in einer solchen Größe hergestellt, daß der Hauptteil durch ein 40-Mesh-Sieb hindurchgeht und durch ein 80-Mesh-Sieb zurückgehalten wird (im folgenden bedeuten sämtliche "Mesh"-Größen U.S. Sieve Series).
Zusätzlich zu Ibuprofen können andere feste Medikationen, die geschmacksmaskiert werden müssen, erfindungsgemäß verwendet werden.
Beispiele zur Veranschaulichung umfassen Naproxen, Pseudoephedrin, Dextromethorphan, Chlorpheniramin, Loperamid und Kombinationen davon. Die hier angegebenen Medikamente sollen auch ihre pharmazeutisch verträglichen Salze umfassen. Darüber hinaus stellt der erfindungsgemäße Überzug ein bequemes Mittel bereit, um eine beständige Dosierungsform für Kombinationsmedikamente bereitzustellen, die zuvor inkompatibel waren (z. B. während der Lagerung) oder nach der Verabreichung inkompatibel waren, beispielsweise Kombinationen von Ibuprofen und Pseudoephedrin, Chlorpheniraminmaleat oder Pyrilaminmaleat.
Ein beispielhaftes, bevorzugtes Verfahren zum Überziehen der Rotokörnchen des Medikaments gemäß der Erfindung wird hier kurz beschrieben und in dem folgenden Beispielteil ausführlicher dargestellt. Das Medikament, in rotogranulärer Form, wird vorzugsweise in einen Fließbettbeschichter gegeben und durch einen warmen Luftstrom fluidisiert. Die Temperatur der Luft hat sich als nicht sehr kritisch herausgestellt und kann über einen breiten Bereich variieren, wobei man jedoch daran denken sollte, daß die Temperatur nicht hoch genug sein sollte, um Zersetzung, Sintern oder Schmelzen der Medikamentkörnchen zu verursachen. Beim Überziehen von Ibuprofen-Rotokörnchen wird eine Temperatur von etwa 35º bis 55 ºC aufrechterhalten. Die Geschwindigkeit des Luftstroms wird so eingestellt, daß die Körnchen fluidisiert werden. Ein derartiger Strom hängt von Faktoren ab wie der speziellen verwendeten Ausrüstung, der Größe der Körnchencharge, der Größe der einzelnen Körnchen, der relativen Dichte der Körnchen und anderer Faktoren, die dem Fachmann auf dem Gebiet des Fließbettbeschichtens bekannt sind.
Nachdem das Medikament fluidisiert worden ist, wird die Polymerlösung mittels Sprühen von unten, von oben oder tangential auf das Fließbett gesprüht. Der Luftstrom durch das Bett wird fortgesetzt, bis die Solvensmenge, die in dem Überzug zurückbleibt, stark reduziert worden ist. Die Körnchen sind tatsächlich innerhalb einer sehr kurzen Zeit, nachdem die Überzugs- bzw. Beschichtungslösung auf die Medikamentkörnchen gesprüht worden ist, bei Berührung tatsächlich trocken; manchmal eine Sache von wenigen Sekunden. Die Trocknungszeit, die insgesamt notwendig ist, um zu gewährleisten, daß der Solvensgehalt des Überzugs auf das gewünschte Maß vermindert worden ist, kann viel länger dauern, je nach der Temperatur der Luft, der Größe der Charge und dergleichen. Da erfindungsgemäß Wasser als das Solvens verwendet wird, ist das Trockensein kein so entscheidender Parameter, als es dies bei organischen Solvenssystemen wäre. Routineversuche reichen aus, um die geeigneten Lufttemperaturen und Gesamtzeiten zu bestimmen, die in den Fließbettbeschichtern im Einzelfall erforderlich sind.
Obwohl die Verwendung der Fließbettbeschichtung ausführlich als das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der überzogenen Körnchen, die erfindungsgemäß verwendet werden, beschrieben worden ist, können andere Techniken zur Herstellung der überzogenen Körnchen verwendet werden. Solche anderen Techniken umfassen verschiedene Mikroverkapselungstechniken, wie Coacervation, Solvensverdampfen und Rotogranulieren.
Die Erfindung wird nun durch Beispiele veranschaulicht.

BEISPIELE

In den folgenden Beispielen sind die Bestandteile und Verhältnisse für typische Zubereitungen von überzogenen Medikamentkörnchen im Laboratoriumsmaßstab angegeben. Es werden die folgenden Materialien verwendet:
Ibuprofen - in Form von Körnchen, die eine Teilchengröße von etwa 40 - 80 Mesh aufweisen;
Loperamid (HCl-Salz) - in Form von Körnchen, die eine Teilchengröße von etwa 40 - 80 Mesh aufweisen;
Pseudoephedrin - in Form von Teilchen von 40 - 80 Mesh.
Dextromethorphan - in Form von Teilchen von 40 - 80 Mesh.
PVP - in Form eines weißen Pulvers.
SLS - in Form eines weißen Pulvers.
HEC - in Form eines weißen, frei fließenden feinen Pulvers.
HPMC - in Form eines weißen Pulvers.
Die verwendeten Beschichtungsverfahren sind beispielsweise in Jones, D. M. "Factors to Consider in Fluid-Bed Processing" Pharmaceutical Technology, April 1985, und Rotogranulierungsverfahren sind beispielsweise in Jager, K. F. et al., "Effect of Material Motion on Agglomeration in the Rotary Fluidized-Bed Granulator", Drugs Made in Germany, Bd. XXV, S. 61 - 65 (1982), beschrieben, deren Inhalt hiermit durch Bezugnahme aufgenommen wird. Der Begriff "Überzug insgesamt" bezeichnet das Verhältnis von Überzug zu Medikament in dem überzogenen Körnchenprodukt, "Menge" das Gewicht des Medikaments, "Polymerlösung" den Anteil an Polymer in der Lösung in dem organischen Solvens, und "Gesamtansatz" das Gewicht des Medikaments plus des Überzugs.

Beispiel I

Rotogranulierung/Überziehen von Ibuprofen

Rotogranulierung: Fülle 5000 g Ibuprofen, 210,5 g PVP und 52,6 g SLS in einem Rotationsfließbettgranulator. Einstellen der Temperatur der zugeführten Luft bei 40 bis 50 ºC. Sprühen von 1900 mg gereinigtem Wasser bei 75 g/min, während die Charge bei 500 UpM rotiert. Nach dem Sprühen Trocknen des Ansatzes durch Erwärmen der zugeführten Luft auf oberhalb 40 ºC, jedoch nicht über 50 ºC, Vermindern der Rotationsgeschwindigkeit auf 250 UpM. Weiteres Trocknen, bis die Abluft 30 - 32 ºC erreicht.
Überzug: Herstellen einer Überzugslösung durch Wiegen von 400 g HEC und 400 g HPMC und 9200 g gereinigtem Wasser (8 %-ige Lösung) in einem geeigneten Gefäß. Kräftiges Rühren, um eine klare Lösung zu erhalten, die eine Viskosität zwischen 150 - 400 Centipoise bei 25 ºC aufweist. Laden von rotogranuliertem Ibuprofen in eine Zuführung zur Fließbettbeschichtung der Marke Glatt Wurster. Fluidisieren des Produkts. Sprühen der Überzugslösung unter Verwendung einer Sprühtechnik von unten. Einstellen der Sprühgeschwindigkeit, um eine Produkttemperatur von 35 - 40 ºC aufrechtzuerhalten. Nach Sprühen von 9600 g HEC/HPMC-Lösung weiteres Fluidisieren des Produkts, bis die Produkttemperatur 42 - 44 ºC erreicht. Überzogenes Produkt durch ein 14-Mesh-Sieb leiten. Der erreichte Überzugsgrad beträgt etwa 18 Gew.-%.

Beispiel II

Rotogranulieren/Überziehen von Ibuprofen

Rotogranulieren: Füllen von 5000 g Ibuprofen und 52,6 g SLS in einen Rotationsfließbettgranulator. Herstellen einer Granulierungslösung durch Mischen von 210,5 g PVP in 1900 g gereinigtes Wasser. Sprühen der Granulierungslösung, während der Ansatz wie in Beispiel I rotiert. Darauf Trocknen des Ansatzes und Durchführen des Überziehens wie zuvor in Beispiel I beschrieben.

Beispiel III

Rotogranulieren/Überziehen von Ibuprofen

Rotogranulieren: Durchführung wie in Beispiel I.
Überzug: Herstellung einer Überzugslösung wie in Beispiel I. Sprühen der Überzugslösung unter Verwendung des Tangential-Sprühmodus in einer Rotogranulierungseinheit. Trocknen des Ansatzes in Rotogranulierungseinheit.

Beispiel IV

Rotogranulierung von Pseudoephedrin

Rotogranulierung: Füllen von 5000 g Pseudoephedrinhydrochlorid und 210,5 g PVP in Rotogranulierungseinheit. Sprühen von gereinigtem Wasser, während der Ansatz rotiert. Nach dem Sprühen weiteres Rotieren des Ansatzes mit vermindertem UpM zum Trocknen.
Überzug: Durchführen des Überziehens wie in Beispiel I.
In den folgenden Beispielen V - VIII ist die Identität des (der) Medikament(e)s, der Überzugspolymere, Solvens und Lösungen von Überzugspolymeren und der Anteile sämtlicher dieser Materialien für typische Ansätze im Laboratoriumsmaßstab für überzogene Medikamentkörnchen angegeben, die in der Erfindung gemäß dem bevorzugten Verfahren zur Herstellung von überzogenen Medikamentkörnchen, wie zuvor in den Beispielen I - IV beschrieben, verwendet werden. Das Polymergemisch in Beispiel V ist ein Gemisch aus 360/90 g HEC/HPMC, d. h. 80/20. Das HEC/HPMC-Polymer ist ein 50/50-Gemisch in den Beispielen VI - VIII. Beispiel V Menge Überzug insgesamt 10 % Gew./Gew. Menge Ibuprofen HEC/HPMC-Polymergemisch insgesamt in 10 %-iger wäßriger Polymerlösung Gesamtansatz, trocken Beispiel VI Menge Überzug insgesamt 15 % Gew./Gew. Menge Naproxen HEC/HPMC-Polymergemisch insgesamt in 10 %-iger wäßriger Polymerlösung Gesamtansatz, trocken Beispiel VII Menge Überzug insgesamt 12 % Gew./Gew. Menge Ibuprofen Pseudoephedrin HEC/HPMC-Polymergemisch insgesamt in 10 %-iger wäßriger Polymerlösung Gesamtansatz, trocken Beispiel VIII Menge Überzug insgesamt 12 % Gew./Gew. Menge Loperamid HCl HEC/HPMC-Polymergemisch insgesamt in 10 %-iger wäßriger Polymerlösung Gesamtansatz, trocken
Die folgenden Beispiele IX und X beschreiben die Zubereitung von kaubaren Tabletten für Kinder.
Die Funktionen von verschiedenen Bestandteilen, die in den Beispielen IX und X verwendet werden und typische Ersatzstoffe dafür sind folgende:
Mannit ist ein Süßstoff, der durch Dextrose, Fructose, Sorbit, komprimierbaren Zucker und/oder Lactose ersetzt werden kann;
mikrokristalline Cellulose wird als ein Bindemittel verwendet und kann durch andere Bindemittel ersetzt werden, wie Alginsäure, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, PVP oder Stärke;
Aspartam ist ein künstlicher Süßstoff, der durch andere, beispielsweise Saccharin, ersetzt werden kann;
Magnesiumstearat ist ein Gleitmittel (um die Gesenkwände und Stempel gleitfähig zu machen, die während des Vorgangs der Tablettenverpressung verwendet werden). Es kann durch Talk, Stearinsäure, Calciumstearat, Zinkstearat, Leucin, Glyceride, Natriumstearylfumarat oder dergleichen ersetzt werden;
Zitronensäure wird als ein Säuerungsmittel verwendet, um den Geschmack zu verbessern, und kann durch andere Säuerungsmittel, wie Phosphorsäure, ersetzt werden; und
künstliche und natürliche Aromastoffe können beliebige herkömmliche künstliche und natürliche Aromastoffe und Aromaverstärker sein, wie Vanille, Trauben, Pfefferminz, Orange, Kirsche und/oder Spearmintaromen und herkömmliche Geschmacksverstärker oder Süßstoffe.

Beispiele IX und X

HERSTELLUNG VON KAUBAREN TABLETTEN

Die im folgenden angegebenen Bestandteile für die Beispiele IX und X wurden gesiebt, trocken vermischt und mittels Standardverfahren zu runden (scheibenförmigen) kaubaren Tabletten verpreßt, wobei jede 485,91 mg (Beispiel IX) und 607,41 mg (Beispiel X) wog. Jede Tablette von Beispiel IX enthielt 40 mg und jede Tablette von Beispiel X enthielt 50 mg aktives Ibuprofen pro Tablette aus überzogenen Körnchen, die gemäß dem Verfahren von Beispiel I hergestellt wurden und 18 Gew.-% HEC-Überzug enthielten. BEISPIEL IX Komponente mg/Tablette Ibuprofen, USP Povidon, USP (K29-32) Natriumlaurylsulfat NF Hydroxyethylcellulose NF (NATROSOL 250LR) Hydroxypropylmethylcellulose NF (METHOCEL E) Mannit (granular) USP Mikrokristalline Cellulose NF Zitronensäure, USP, wasserfreies Pulver Aspartame NF Künstliche und natürliche Aromen Farbe FD&C Red Nr. 7 Farbe FD&C Blue Nr. 1 Magnesiumstearat NF insgesamt BEISPIEL X Bestandteile mg pro Tablette Ibuprofen, USP Povidon, USP (K29-32) Natriumlaurylsulfat NF Hydroxyethylcellulose NF (NATROSOL 250LR) Hydroxypropylmethylcellulose NF (METHOCEL E) Mannit (granular) USP Mikrokristalline Cellulose NF Zitronensäure, USP, wasserfreies Pulver Aspartame NF Künstliche und natürliche Aromen Farbe FD&C Red Nr. 7 Farbe FD&C Blue Nr. 1 Magnesiumstearat NF insgesamt

Beispiel XI

Um das Ausmaß der biologischen Verfügbarkeit (nachgewiesen durch Auflösungsgeschwindigkeiten) zu demonstrieren, die mit HEC/HPMC-Überzug auf Rotokörnchen eines Medikaments, d. h. Ibuprofen, erhalten wird, wurden Auflösungszeiten bei ph 5,6 (900 cm³ Kaliumphosphatpuffer) in einer USP Vorrichtung (II) bei 50 UpM für Rotokörnchen von Ibuprofen ohne Überzug und Rotokörnchen von Ibuprofen, die mit 18 Gew.-% HEC/HPMC überzogen waren, bezogen auf das Gesamtgewicht der Körnchen, die gemäß dem Verfahren von Beispiel I hergestellt worden waren, erhalten. Die Ergebnisse sind im folgenden angegeben: Auflösung bei: Rotokörnchen Minuten Rotokörnchen von Ibuprofen ohne Überzug (Beisp. I) Rotokörnchen von Ibuprofen, überzogen mit 18 % HEC/HPMC (Beisp. I)
Es können andere Komponenten zu den Tabletten zugegeben werden, einschließlich weiterer Wirkstoffe, verschiedener Aromen, Konservierungsmittel und anderer pharmazeutischer Exzipientien. Die vorliegende Erfindung kann auch verwendet werden, um eine kaubare Form für Vitamine, Mineralien oder andere Nährstoffe bereitzustellen.

Claims

1. Kaubare Tablette mit rascher Medikament-Freigabe, umfassend verpreßte überzogene Körnchen, in der die überzogenen Körnchen jeweils ein Medikament umfassen, das mit Polyvinylpyrrolidon und Natriumlaurylsulfat granuliert wurde und mit Hydroxyethylcellulose oder einem Gemisch aus Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose überzogen wurde.

2. Kaubare Tablette nach Anspruch 1, in der das Medikament Ibuprofen, Naproxen, Pseudoephedrin, Dextromethorphan, Chlorpheniramin, Loperamid oder eine Kombination davon und vorzugsweise Ibuprofen oder Loperamid ist.

3. Kaubare Tablette nach Anspruch 1 oder nach Anspruch 2, in der das Medikament eine Kombination aus Ibuprofen mit Pseudoephedrin, Dextromethorphan oder Chlorpheniramin oder einem Gemisch davon umfaßt.

4. Kaubare Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in der das Überzugsgemisch ein Gewichtsverhältnis von Hydroxyethylcellulose zu Hydroxypropylmethylcellulose im Bereich von 90 : 10 bis 40 : 60 aufweist.

5. Kaubare Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in der der Überzug etwa 15 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der überzogenen Körnchen, umfaßt.

6. Kaubare Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 5, in der die Körnchen etwa 88 bis 97,5 % Medikament, etwa 2 bis 10 % Polyvinylpyrrolidon und etwa 0,5 bis 2,0 % Natriumlaurylsulfat, bezogen auf das Gesamtgewicht des nicht überzogenen Körnchens, aufweisen.

7. Kaubare Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 6, in der die überzogenen Körnchen im wesentlichen eine kugelförmige Form aufweisen.

8. Kaubare Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 7, in der die Tablette zusätzlich pharmazeutische Excipientien umfaßt.

9. Granulierungszusammensetzung, umfassend Ibuprofen, Polyvinylpyrrolidon und Natriumlaurylsulfat, in der das Ibuprofen 88 bis 97,5 %, das Polyvinylpyrrolidon 2 bis 10 % und das Natriumlaurylsulfat 0,5 bis 2,0 %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Granulierungszusammensetzung, beträgt.

10. Granulierungszusammensetzung nach Anspruch 9, in der die Granulierungszusammensetzung durch Rotogranulierung gebildet ist und in der die jeweiligen Granulierungszusammensetzungen im wesentlichen eine kugelförmige Form aufweisen.

11. Verfahren zum Herstellen einer kaubaren Tablette mit rascher Medikament-Freigabe, umfassend die Schritte:

(a) Herstellen einer Rotogranulierungszusammensetzung aus Medikament, Polyvinylpyrrolidon und Natriumlaurylsulfat;

(b) Überziehen der Medikament-Rotogranulierungs- Zusammensetzung mit Hydroxyethylcellulose oder einem Gemisch aus Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose; und

(c) Formen einer kaubaren Tablette durch Verpressen der überzogenen Medikament-Rotogranulierungszusammensetzung in Gegenwart von Excipientien.

12. Verfahren zur Geschmacksmaskierung von Medikamenten in kaubaren Tabletten mit rascher Freigabe, umfassend das Rotogranulieren eines Medikaments mit Polyvinylpyrrolidon und Natriumlaurylsulfat und Überziehen der rotogranlierten Medikamentzusammensetzung mit einer zur Geschmacksmaskierung wirksamen Menge Hydroxyethylcellulose oder eines Gemischs aus Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose.

13. Verfahren nach Anspruch 11 oder Anspruch 12, in dem das Überzugsgemisch ein Gewichtsverhältnis von Hydroxyethylcellulose zu Hydroxypropylmethylcellulose im Bereich von 90 : 10 bis 40 : 60 aufweist.

14. Verfahren nach Anspruch 13, in dem das Gewichtsverhältnis des Überzugsgemisch 50 : 50 beträgt.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 14, in dem das überzogene Medikament Ibuprofen, Naproxen, Loperamid, Pseudoephedrin, Dextromethorphan, Chlorpheniramin oder ein Gemisch davon und vorzugsweise Ibuprofen ist.