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DE69122751T2 - Arzneimittelzusammensetzung mit kontrollierter wirkstoffabgabe - Google Patents

Arzneimittelzusammensetzung mit kontrollierter wirkstoffabgabe

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Publication number
DE69122751T2
DE69122751T2 DE69122751T DE69122751T DE69122751T2 DE 69122751 T2 DE69122751 T2 DE 69122751T2 DE 69122751 T DE69122751 T DE 69122751T DE 69122751 T DE69122751 T DE 69122751T DE 69122751 T2 DE69122751 T2 DE 69122751T2
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DE
Germany
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membrane
drug
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tablets
formulation according
Prior art date
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DE69122751T
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Gabriele I-20129 Milan Brunetti
Massimo Maria I-20052 Monza Calanchi
Enzo I-20132 Milan Giorgetti
Marco I-22100 Como Zema
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Adare Pharmaceuticals SRL
Original Assignee
Eurand International SpA
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Publication date
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Publication of DE69122751T2 publication Critical patent/DE69122751T2/de
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
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    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Formulierung mit gesteuerter Arzneimittelfreisetzung und ein Verfahren zum Erhalten einer gezielten und gesteuerten Freisetzung von Calcitonin oder Ferritin, die ihre pharmakologische Wirkung im Darm und insbesondere im Dünndarm und/oder im Colon ausüben sollen.
  • Das US-Patent 4 503 030 betrifft Tabletten mit osmotischer Freisetzung, die aus einem das Arzneimittel enthaltenden Kern bestehen, der mit einer halbdurchlässigen und pH-abhängigen Membran überzogen ist, in die ein Loch gemacht wird, um für den Kern eine Verbindung nach außen zu schaffen. Im Magen bleibt die Tablette intakt, und die Freisetzung erfolgt durch das Loch, das in die Membran gemacht wurde, wobei sich die Membran im Darm vollständig auflöst.
  • Das US-Patent 4 432 966 beschreibt die Herstellung von Tabletten, die im Colon desintegrieren. Dies wird erreicht, indem der Tablettenkern mit zwei Schichten überzogen wird.
  • Die erste besteht aus einem pH-unabhängigen Polymer und mikrokristalliner Cellulose, die zweite aus einem pH-abhängigen Polymer. Das Vorliegen mikrokristalliner Cellulose gemeinsam mit dem pH-unabhängigen Polymer ist wesentlich, um die Disgregation der Tablette im Colon zu gewährleisten, da die mikrokristalline Cellulose durch spezifische Enzyme und die im Colon vorliegenden Bakterien verdaut wird.
  • Pharmazeutische Zubereitungen mit anhaltender oder verzögerter Freisetzung sind in der EP-239 361-A, EP-148 811-A, EP-212 745-A, WO 85/03437, EP-277 925-A, EP-342 522-A und WO 87/01588 geoffenbart. Diese angeführten Literaturstellen offenbaren überzogene Arzneimittelkerne, welche in einer Form vorliegen, die aus den folgenden ausgewählt ist: Granula, Kristalle, mit Nonpareille oder Saccharose überzogener Arzneimittelkern, und sphärische Granula, alle in variierenden Größen, oder eine einzige große Tablette. Es gibt keine Offenbarung einer Formulierung mit gezielter oder anhaltender Freisetzung, worin das Arzneimittel in Form einer Vielzahl von Minitabletten vorliegt.
  • Die vorliegende Erfindung weist verschiedene Vorteile gegenüber den oben angeführten auf, da sie Mehrfachdosis-Formen anstelle von Einzeldosis-Formen und Minitabletten anstelle von Mikrokapseln oder dgl. betrifft.
  • Es ist bekannt, daß sich Mehrfachdosis-Formen in einem weiten Bereich des gastromtestinalen Trakts verteilen, wobei Probleme der Schleimhautreizung, die auf eine hohe Arzneimittelkonzentration zurückzuführen sind, vermieden und verringert werden, und die Adsorption desselben Arzneimittels verbessert wird.
  • Außerdem bleibt in der vorliegenden Erfindung, während sich die pH-abhängige Membran löst, wenn die überzogenen Teilchen den passenden pH im Darm erreichen, die pH-unabhängige Membran intakt, um das Lösen des Arzneimittels zu verzögern, in einer Zeit, die von etwa 30 Minuten bis etwa 8 Stunden variieren kann, und verlängert folglich seine Wirkung entlang dem Dünndarm und/oder dem Colon.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung ist eine Formulierung vorgesehen mit gezielter Arzneimittelfreisetzung zur Abgabe eines Arzneimittels, ausgewählt aus Calcitonin und Ferritin, im Dünndarm und/oder Colon eines Säugers, welche im wesentlichen aus einer Vielzahl von Minitabletten besteht, wobei jede Minitablette eine Teilchengröße von weniger als etwa 5 mm aufweist und im wesentlichen aus einem Calcitonin- oder Ferritin-Kern besteht, der von zwei Membranen umgeben ist, wobei eine Membran im wesentlichen aus einem pH-abhängigen Polymer besteht, das bei einem pH von mehr als etwa 5,0 im wesentlichen löslich ist, ausgewählt aus anionischen Copolymeren auf der Basis von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethyl- oder -ethylester, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Polyvinylacetatphthalat, Schellack, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetattrimellitat, Copolymeren von Maleinsäure und Derivaten von Phthalsäure, und die zweite der Membranen im wesentlichen aus einem oder mehreren Polymeren besteht, ausgewählt aus Copolymeren, die gebildet werden aus Acrylsäure- und Methacrylsäureestern mit einem geringen Gehalt an quaternären Ammonium-Gruppen, neutralen Copolymeren auf der Basis von Ethylacrylat und Methylmethacrylat und mit einer mittleren Molmasse von 800 000, Ethylcellulose, Polyethylen, Polysiloxanen und Mischungen hievon, so daß die zweite Membran in Gastrointestinalflüssigkeiten im wesentlichen unlöslich, jedoch für diese durchlässig ist. Die genannte Formulierung kann ferner gekennzeichnet sein durch die Freisetzung von nicht mehr als etwa 10 % des Arzneimittels im Magen (oder bei einem pH von weniger als etwa 4,5) mit einer derartigen Lösungsrate, daß während eines Zeitraumes von etwa 30 Minuten bis etwa 8 Stunden im wesentlichen der gesamte Rest des Arzneimittels im Darm und/oder Colon freigesetzt wird (oder bei einem pH von 5 oder mehr in simuliertem gastromtestinalen Medium). Die Freisetzung kann weiters durch die Freisetzung von nicht mehr als etwa 11 % Arzneimittel nach 3 Stunden und nicht mehr als etwa 75 % Arzneimittel nach 6 Stunden in simulierten Gastrointestinalsäften gekennzeichnet sein. Eine weitere Ausführungsform ist jene, bei der das Lösen im Dünndarm erfolgen soll, und es bevorzugt wird, daß im wesentlichen die gesamte Freisetzung (90 %) zwischen 1 Stunde und 1 1/2 Stunden bei pH 6,8 erfolgt, wobei nicht mehr als 10 % der Freisetzung im Magen erfolgen.
  • Typische pH-Werte sind 1 bis 3,5 für den Magen, 5 bis 6 für das Duodenum, 6 bis 7 für das Jejunum und pH 7 bis 8 für das Ileum.
  • Die vorliegende Erfindung ist für Calcitonin und Ferritin geeignet, die durch Magensäfte zerstört werden oder durch Enzyme, wie beispielsweise Pankreas- und Bakterienproteasen des Ileums, inaktiviert werden.
  • Bei einigen Erkrankungen des Darms, und insbesondere des Colons, ist es wichtig, daß die Arzneimittel intakt zu der Stelle transportiert werden, an der sie ihre pharmakologische Wirkung ausüben werden.
  • Dies wird dadurch erreicht, daß sie mit einer Membran mit pH-abhängiger Löslichkeit überzogen werden, und insbesonders mit einer Membran, die bei einem pH von mehr als 5,0 löslich ist, so daß sie im Magen und im ersten Teil des Darms intakt bleibt, wohingegen sie sich löst, sobald ein pH von mehr als 5,0 im Darm erreicht wird, wodurch das Arzneimittel freigesetzt wird. Bei verschiedenen Arzneimitteln ist es jedoch auch wichtig, daß der Kontakt mit der Schleimhaut, oder die Adsorption der Arzneimittel, entlang dem gesamten Colon erfolgt, und deshalb ist es notwendig, die Freisetzung zu verzögern, so daß die Wirkung zeitlich verlängert wird und nicht nur im Anfangstrakt erfolgt, was auftritt, wenn das Arzneimittel nur mit einer pH-abhängigen Membran überzogen ist.
  • Nun wurde gefunden, daß durch das getrennte Aufbringen einer Membran mit pH-abhängiger Löslichkeit und einer Membran, die in Gastrointestinalflüssigkeiten unlöslich, jedoch für diese durchlässig ist, das Lösen des Arzneimittels verzögert werden kann; es wird langsam freigesetzt und kann somit seine Wirkung entlang dem Dünndarm oder dem Colon, oder entlang beiden, ausüben. Wenn das Arzneimittel mit einer Eudragit S-Membran überzogen ist (die sich bei einem pH von mehr als 7 löst), erfolgt tatsächlich eine sehr geringe Freisetzung in gepufferten Lösungen bis zu pH 6,2 (in den ersten 3 Stunden), wenn der pH jedoch auf 7,2 steigt, erfolgt ein schnelles Lösen des Arzneimittels.
  • Nur durch das Aufbringen einer zweiten Membran aus Ethylcellulose, welche in den Säften unlöslich, jedoch für diese durchlässig ist, auf der Eudragit-Membran kann die Freisetzung des Arzneimittels verzögert und die Wirkung weitere 3 Stunden verlängert werden.
  • Dasselbe Ergebnis wird erhalten, wenn die verzögernde Membran vor der pH-abhängigen Membran aufgebracht wird, während bei einer Mischung der zwei Polymer-Typen, welche die Membran bilden, die verzögerte Wirkung nicht erhalten wird. Es erfolgt stattdessen eine Freisetzung, welche jener sehr ähnlich ist, die durch das Aufbringen nur des pH-abhängigen Polymers erhalten wird.
  • Außerdem kann das Arzneimittel auf den Dünndarm oder auf das Colon ausgerichtet werden, indem eine geeignete Wahl des pH- abhängigen Polymers getroffen wird. Wenn wir beispielsweise Eudragit L30D als pH-abhängige Membran verwenden, die bei einem pH von mehr als 5,5 löslich ist, wird sie im Duodenum gelöst, die pH-unabhängige Membran verzögert dann die Freisetzung des Arzneimittels entlang dem Jejunum oder dem Jejunum plus Ileum oder dem Dünndarm plus Colon, in Abhängigkeit von der Durchlässigkeit und der Menge an pH-unabhängiger Membran, die auf dem Kern aufgebracht wird. Wenn wir im Gegensatz dazu Eudragit S als pH-abhängige Membran verwenden, die bei einem pH von mehr als 7 löslich ist, wird sie nur im Ileum gelöst, und deshalb wird die pH-unabhängige Membran die Freisetzung des Arzneimittels nur entlang dem Colon verlängern.
  • Das neue Merkmal der vorliegenden Erfindung besteht daher aus dem aufeinanderfolgenden Aufbringen, in einer beliebigen Reihenfolge, einer Membran, die bei einem gegebenen pH löslich ist, und einer Membran, die unlöslich, jedoch durchlässig ist.
  • Dadurch werden eine Freisetzung des Arzneimittels, die auf einen bestimmten Darmtrakt gerichtet ist, und eine Verlängerung dieser Freisetzung in einer derartigen Weise erreicht, daß es entlang dem gesamten verbleibenden Intestinaltrakt wirksam ist.
    • Beschreibung des Verfahrens zum Überziehen mit der ersten Membran
  • Die vorliegende Erfindung wird bei Mehrfachdosis-Formen verwendet, d.h. Arzneimittel in Form von Tabletten mit sehr kleinen Abmessungen (auch Minitabletten genannt), die, wie nachstehend beschrieben, überzogen werden. Diese überzogenen Arzneimittel werden dann in Kapseln, Monodosis-Sachets, rasch desintegrierende Tabletten oder in andere pharmazeutische Formen formuliert, die zur oralen Verabreichung geeignet sind.
  • Die Größen der einzelnen Einheiten der Mehrfachdosis- Formen, das heißt der Minitabletten, können von 0,1 bis 3,5 mm variieren, dürfen 5 mm jedoch nicht überschreiten.
  • Je kleiner die einzelnen Einheiten sind, desto weiter ist tatsächlich die Verteilung im gastromtestinalen Trakt, und außerdem, während die Einheiten, die größer als 5 mm sind, in einem vollen Magen zurückgehalten werden, passieren Einheiten, die kleiner als 5 mm sind, den Magen viel schneller und ähnlich wie Flüssigkeiten.
  • Dieses Phänomen wird im Artikel von S.S. Davis "The Design and Evaluation of the Controlled Release Systems for the Gastrointestinal Tract", veröffentlicht in "Journal of Controlled Release", 2 (1985)27-38, beschrieben.
  • Da die Arzneimittel oft in Form feiner Pulver vorliegen, werden diese im allgemeinen granuliert, wobei bekannte Trocken- oder Naßverfahren (Kompaktieren) verwendet werden, um die gewünschte Teilchengröße zu erhalten.
  • Es sollte jedoch berücksichtigt werden, daß die folgende Beschreibung, die Arzneimittel in granulärer Form betrifft, auch für Minitabletten gültig ist.
  • Das granulierte Arzneimittel wird in einen UNI Glatt- Fließbettbehälter gegeben, der mit einem Wurster-Einsatz ausgestattet ist, und wird durch Aufsprühen mittels eines Zerstäubers mit einem pH-abhängigen Polymer überzogen, das in einem organischen Lösungsmittel, oder in einer Mischung organischer Lösungsmitteln, oder in einer Mischung von organischen Lösungsmitteln und Wasser, oder in einer Lösung, Dispersion oder wässerigen Emulsion gelöst ist.
  • Es ist auch zweckmäßig, Weichmacher zuzusetzen. Unter den Polymer-Typen, welche die pH-abhängige Membran bilden, werden die folgenden als erläuterndes, aber nicht einschränkendes Beispiel angeführt: anionische Copolymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethyl- oder -ethylester (z.B. Eudragit L, S, L30D, L100-55), Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, (z.B. HP 50) Polyvinylacetatphthalat, Schellack, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, (z.B. AS-L) Carboxymethylcellulose, Celluloseacetattrimellitat, Copolymere von Maleinsäure und Phthalsäure-Derivaten.
  • Unter den Weichmachern werden Polyethylenglykol, Dibutylphthalat, Diethylphthalat, Zitronensäureester angegeben, und unter den Adjuvantien Talkum, Siliciumdioxid, Titandioxid, Magnesiumstearat, wiederum als erläuterndes, jedoch nicht einschränkendes Beispiel.
  • Die überzogenen Granula werden getrocknet, z.B. mit Heißluft (etwa 50 Grad C) während etwa 30 Minuten.
    • Beschreibung des Verfahrens zum Überziehen mit der zweiten Membran
  • Diese mit der pH-abhängigen Membran überzogenen Granula werden dann mit einer zweiten pH-unabhängigen Membran unter Verwendung analoger Techniken überzogen. Auch in diesem Fall können organische oder wässerige Lösungen oder wässerige Dispersionen/Emulsionen verwendet werden, und es ist zweckmäßig, Weichmacher und Adjuvantien vom oben angegebenen Typ einzusetzen.
  • Die folgenden werden unter den Polymer-Typen, welche die pH-unabhängige Membran bilden, als erläuterndes, jedoch nicht einschränkendes Beispiel angeführt: Copolymere von Acryl- und Methacrylsäureestern mit einem niedrigen Gehalt an quaternären Ammonium-Gruppen, neutrale Copolymere auf der Basis von Ethylacrylat und Methylmethacrylat mit einer mittleren Molmasse von 800 000 (Eudragit RS/RL/NE), Ethylcellulose, Polyethylen, Polysiloxan, allein oder miteinander gemischt oder mit wasserlöslichen pH-unabhängigen Polymeren, wie Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon.
  • Die mit der Membran überzogenen Granula werden getrocknet, z.B. mit Heißluft (etwa 50ºC) während etwa 30 Minuten. Wie vorstehend erwähnt, kann das Überziehen mit den beiden Membranen auch umgekehrt zu der beschriebenen Reihenfolge durchgeführt werden.
  • Beispiel 4 erläutert die Herstellung überzogener Minitabletten gemäß der Erfindung; die Referenzbeispiele 1 bis 3 bilden keinen Teil der beanspruchten Erfindung:
    • Beispiel 1: (Referenzbeispiel)
  • 800 g Mebeverinhydrochlond, granuliert mit Hydroxypropylmethylcellulose und mit einer Teilchengröße zwischen 710 und 1300 µm, wurden in den UNI Glatt-Fließbettbehälter, ausgestattet mit dem Wurster-Einsatz, gegeben.
  • Dieses Granulat wurde mit einer ersten Membran aus Eudragit S überzogen&sub1; indem mit dem Zerstäuber eine Suspension mit der folgenden Zusammensetzung aufgesprüht wurde: 468 g Methylenchlorid, 156 g Isopropylalkohol, 55,6 g Eudragit S, 5,5 g Dibutylphthalat und 28 g Talkum.
  • Die überzogenen Granula wurden 30 min lang in Heißluft getrocknet (etwa 50ºC), und danach wurde die Freisetzung mit der USP-Vorrichtung 2 (Schaufel) unter Verwendung der folgenden Reihenfolge künstlicher Säfte bestimmt: 2 h in 0,1N HCl, 1 h in pH 6,2 Puffer und die folgenden Stunden in pH 7,2 Puffer.
  • Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:
  • Zeit (h) 1 2 3 4 5
  • Freisetzung (%) 8 14 16 70 97
  • Danach wurde eine zweite Membran aus Ethylcellulose auf 700 g dieser mit Eudragit 5 überzogenen Granula durch Aufsprühen der folgenden Lösung von 199 g Methylenchlorid, 44 g Ethylalkohol, 4,3 g Ethylcellulose, 8,6 g Hydroxypropylmethylcellulose und 1,5 g diacetylierter Monoglyceride aufgebracht und schließlich mit Luft bei 50ºC etwa 30 min lang getrocknet. Die mit den beiden Membranen überzogenen Granula wurden nochmals wie oben beschrieben analysiert, und die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:
  • Zeit (h) 1 2 3 4 5 6 8
  • Freisetzung (%) 5 10 11 28 49 73 95
    • Beispiel 2: (Referenzbeispiel)
  • 700 g Calcitonin, granuliert mit Lactose und Hydroxypropylmethylcellulose als Bindemittel, mit einer Teilchengröße zwischen 710 und 1300 µm wurden in den UNI Glatt-Behälter, ausgestattet mit dem Wurster-Einsatz, gegeben.
  • Diese Granula wurden mit einer ersten Membran aus Ethylcellulose/Hydroxypropylmethylcellulose überzogen, indem mit dem Zerstäuber eine Lösung mit der folgenden Zusammensetzung aufgesprüht wurde: 200 g Methylenchlorid, 45 g Ethylalkohol, 6,4 g Ethylcellulose, 6,4 g Hydroxypropylmethylcellulose und 1,4 g diacetylierte Monoglyceride.
  • Die überzogenen Granula wurden 30 min lang mit Heißluft getrocknet (etwa 50ºC), und danach wurde ihre Freisetzung mit der USP-Vorrichtung 2 (Schaufel) unter Verwendung der folgenden Reihenfolge künstlicher Säfte bestimmt: 2 h in HCl 0,1N, 1 h in pH 6,2 Puffer und die folgenden Stunden in pH 7,2 Puffer.
  • Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:
  • Zeit (h) 1 2 3 4 5
  • Freisetzung (%) 27 51 69 83 99
  • Danach wurde eine zweite Eudragit S Membran auf diese überzogenen Granula durch Aufsprühen der folgenden Suspension von 134 g Methylenchiond, 65 g Isopropylalkohol, 23 g Eudragit S, 2,3 g Dibutylphthalat und 11,5 g Talkum aufgebracht und schließlich mit Luft bei 50ºC etwa 30 min lang getrocknet.
  • Die mit den beiden Membranen überzogenen Granula wurden nochmals wie oben beschrieben analysiert, und die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:
  • Zeit (h) 1 2 3 4 5 6 8
  • Freisetzung (%) 2 3 7 26 58 72 98
    • Beispiel 3: (Referenzbeispiel)
  • 800 g Mebeverinhydrochlond, granuliert mit Hydroxypropylmethylcellulose, mit einer Teilchengröße zwischen 710 und 1300 µm wurden in den UNI Glatt-Behälter, ausgestattet mit dem Wurster-Einsatz, gegeben.
  • Diese Granula wurden mit einer Ethylcellulose/Hydroxypropylmethylcellulose/Eudragit S Membran überzogen, indem mit dem Zerstäuber eine Suspension mit der folgenden Zusammensetzung aufgesprüht wurde: 836 g Methylenchiond, 418 g Isopropylalkohol, 5,8 g Ethylcellulose, 11,8 g Hydroxypropylmethylcellulose, 58,7 g Eudragit S, 3,7 g Dibutylphthalat und 29 g Talk.
  • Die überzogenen Granula wurden 30 min lang mit Heißluft getrocknet (etwa 45ºC), und danach wurde die Freisetzung mit der USP-Vorrichtung 2 (Schaufel) unter Verwendung der folgenden Reihenfolge künstlicher Säfte bestimmt: 2 h in 0,1N HCl, 1 h in pH 6,2 Puffer und die folgenden Stunden in pH 7,2 Puffer.
  • Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:
  • Zeit (h) 1 2 3 4 5 6
  • Freisetzung (%) 4 7 10 58 90 100
    • Beispiel 4:
  • Sehr kleine Tabletten aus Ferritin, einen Protein, welches durch die Magensäfte zerstört wird, wurden hergestellt. Sie hatten einen Durchmesser von 2,0 mm und eine Dicke von 2,2 mm sowie die folgende Zusammensetzung:
  • Ferritin 80,0 %
  • Magnesiumstearat 1,5 %
  • Siliciumdioxid 1,0 %
  • Mikrokristalline Cellulose 13,5 %
  • Hydriertes Castoröl 1,0 %
  • Natrium-Crosscarmellose 3,0 %
  • 2,2 kg dieser Ferritin-Minitabletten wurden in den Versaglatt-Behälter (Fließbettbeschichter), ausgestattet mit dem Wurster-Einsatz, gegeben.
  • Sie wurden zuerst mit einer Membran aus wässeriger Ethylcellulose-Dispersion (Aquacoat /FMC) und Hydroxypropylmethylcellulose durch das Aufsprühen einer Suspension mit der folgenden Zusammensetzung überzogen:
  • - Aquacoat (30 % wässerige Dispersion M/M) 24,30 g
  • - Methocel E% (10 % wässerige Lösung M/M) 290,00 g
  • - Dibutylsebacat 1,48 g
  • - Talkum 7,26 g
  • (gesamter Feststoffgehalt der Suspension: 14 % M/M)
  • Die überzogenen Minitabletten wurden 30 min lang in Heißluft getrocknet (etwa 60ºC), und danach wurde die Freisetzung mit der USP-Vorrichtung 2 (Schaufel) in pH 6,8 Puffer bestimmt. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:
  • Zeit (min) 30 60 90
  • Freisetzung (%) 27 76 100
  • Danach wurde eine wässerige Acrylharz-Dispersion (Eudragit L30D) auf diese überzogenen Minitabletten aufgebracht.
  • Sie hatte die folgende Zusammensetzung:
  • Eudragit L30D (30 % wässerige Dispersion M/M) 273 g
  • - Talkum 33 g
  • - Triethylcitrat 8g
  • entionisiertes Wasser 286 g
  • (gesamter Feststoffgehalt: 20 % M/M)
  • Die doppelt überzogenen Minitabletten wurden etwa 30 min lang mit Luft bei 50ºC getrocknet und mit der USP-Vorrichtung 2 (Schaufel) unter Verwendung der folgenden Reihenfolge künstlicher Säfte analysiert: 60 min in 0,1 N HCl, 60 min bei pH 4,5 Puffer und danach bei pH 6,8 Puffer.
  • Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:
  • Zeit (min) 60 120 150 180 210
  • Freisetzung (%) 2 10 38 85 100
  • Dieses Beispiel erläutert eine Formulierung, die auf den Dünndarm gerichtet ist, wo im wesentlichen die gesamte Freisetzung bei pH 6,8 über einen Zeitraum von 1 bis 1 1/2 Stunden erfolgt.

Claims (13)

1. Formulierung mit gezielter Arzneimittelfreisetzung zur Abgabe eines Arzneimittels, ausgewählt aus Calcitonin und Ferritin, im Dünndarm und/oder Colon eines Säugers, welche im wesentlichen aus einer Vielzahl von Minitabletten besteht, wobei jede Minitablette eine Teilchengröße von weniger als etwa 5 mm aufweist und im wesentlichen aus einem Calcitonin- oder Ferritin-Kern besteht, der von zwei Membranen umgeben ist, wobei eine Membran im wesentlichen aus einem pH-abhängigen Polymer besteht, das bei einem pH von mehr als etwa 5,0 im wesentlichen löslich ist, so daß es im Magen und im Enddarmteil intakt bleibt, ausgewählt aus anionischen Copolymeren auf der Basis von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethyl- oder -ethylester, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Polyvinylacetatphthalat, Schellack, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetattrimellitat, Copolymeren von Maleinsäure und Derivaten von Phthalsäure, und die zweite der Membranen im wesentlichen aus einem oder mehreren Polymeren besteht, ausgewählt aus Copolymeren, die gebildet werden aus Acrylsäure und Methacrylsäureestern mit einen geringen Gehalt an quaternären Ammonium- Gruppen, neutralen Copolymeren auf der Basis von Ethylacrylat und Methylmethacrylat und mit einer mittleren Molmasse von 800 000, Ethylcellulose, Polyethylen, Polysiloxanen und Mischungen hievon, so daß die zweite Membran in Gastrointestinalflüssigkeiten im wesentlichen unlöslich, jedoch für diese durchlässig ist, so daß sie intakt bleibt, um das Lösen des Arzneimittels für eine Zeit zu verzögern, die von 30 Minuten bis 8 Stunden variieren kann.
2. Formulierung mit gezielter Arzneimittelfreisetzung nach Anspruch 1, wobei die Formulierung gekennzeichnet ist durch die Freisetzung von nicht mehr als etwa 10 % Arzneimittel im Magen und durch die Freisetzung des gesamten Rests des Arzneimittels im Dünndarm und/oder Colon in einem Zeitraum von ½ Stunde bis 8 Stunden.
3. Formulierung mit gezielter Arzneimittelfreisetzung nach Anspruch 1, wobei die Formulierung gekennzeichnet ist durch die Freisetzung von nicht mehr als etwa 10 % Arzneimittel bei einem pH von weniger als 4,5 und durch die Freisetzung des gesamten Rests des Arzneimittels bei einem pH von 5,0 oder mehr in einem Zeitraum von ½ Stunde bis 8 Stunden in simulierten Gastromtestinalmedien.
4. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die das pH-abhängige Polymer enthaltende Membran innerhalb der anderen Membran liegt.
5. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die das pH-abhängige Polymer enthaltende Membran außerhalb der anderen Membran liegt.
6. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, welche ferner ein pH-unabhängiges wasserlösliches Polymer, ausgewählt aus Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und Mischungen hievon, enthält.
7. Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche ferner einen Weichmacher zumindest in einer der Membranen umfaßt.
8. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die im wesentlichen unlösliche Membran ausgewählt ist aus Ethylcellulose und Mischungen von Ethylcellulose mit Hydroxypropylmethylcellulose in einem Verhältnis von 1:5 bis 5:1.
9. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei welcher die Minitabletten eine Teilchengröße zwischen 0,1 mm und 5,0 mm aufweisen.
10. Pharmazeutische Dosierungsform, welche die Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, weiter formuliert in Kapseln oder Tabletten, umfaßt.
11. Pharmazeutische Dosierungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche gekennzeichnet ist durch die Freisetzung von nicht mehr als etwa 11 % nach 3 Stunden und nicht mehr als etwa 75 % nach 6 Stunden in simulierten Gastromtestinalsäften.
12. Pharmazeutische Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 9, welche gekennzeichnet ist durch die Freisetzung von etwa 90 % des Arzneimittels in einem Zeitraum von 1 bis 1 ½ Stunden bei pH 6,8.
13. Verfahren zur Herstellung einer Formulierung mit gezielter Arzneimittelfreisetzung, wie in einem der vorhergehenden Ansprüche definiert, welches die Schritte umfaßt:
A) Herstellen einer Vielzahl von Minitabletten mit einer Teilchengröße von nicht mehr als etwa 5 mm,
B) Überziehen der Minitabletten mit zwei getrennten und eindeutig charakterisierten Membranschichten, jeweils wie in Anspruch 1 definiert,
C) gewünschtenfalls Formulieren der überzogenen Minitablette in Arzneimitteldosierungsformen zur oralen Abgabe, ausgewählt aus Kapseln oder Tabletten.
DE69122751T 1990-04-17 1991-04-09 Arzneimittelzusammensetzung mit kontrollierter wirkstoffabgabe Expired - Fee Related DE69122751T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

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