PT98734B

PT98734B - Processo de preparacao de compostos 1,2,5,6-tetra-hidropiridina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT98734B
Application number: PT98734A
Authority: PT
Inventors: Per Sauerberg; Preben H Olesen; Charles H Mitch
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 1990-08-21
Filing date: 1991-08-21
Publication date: 1999-01-29
Also published as: US5328924A; ZA916579B; DK198390D0; EP0544756A1; FI930745A; ATE159940T1; NO302414B1; NO930599D0; WO1992003430A1; NZ239451A; DE69128145T2; IL99145A0; AU8416991A; DE69128145D1; PT98734A; IE912958A1; IL99145A; CA2089767A1; EP0544756B1; NO930599L

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA presente invento refere-se a compostos heterocíclicos terapeuticamente activos, a um processo de preparação dos mesmos e a composições farmacêuticas contendo os compostos. Os novos compostos são úteis como estimulantes da função cognitiva do prosencéfalo e do hipocampo de mamíferos e especialmente no tratamento da doença de Alzheimer.

Dada a situação da saúde no mundo ocidental no geral melhorada, as doenças relacionadas com os idosos são agora muito mais comuns do que no passado e provavelmente serão ainda mais comuns no futuro.

Um dos sintomas relacionados com os idosos é a redução das funções cognitivas. Este sintoma é especialmente pronunciado na doença patofisiológica conhecida como doença de Alzheimer. Esta doença encontra-se combinada com, e é também muito provavelmente causada pela degenerescência de até 90% dos neurónios colinérgicos muscarínicos no núcleo basal, o qual faz parte da substância inominata. Estes neurónios projectam-se para o cortéx pré-frontal e hipocampo, e apresentam um efeito estimulador geral sobre as funções cognitivas do prosencéfalo bem como do hipocampo, nomeadamente na aprendizagem, associação, consolidação e reconhecimento.

J

É uma característica da doença de Alzheimer que, embora os neurónios colinérgicos degenerem, os receptores muscarínicos pós-sinápticos no prosencéfalo e hipocampo ainda existam. Consequentemente, os agonistas colinérgicos muscarínicos são úteis no tratamento da doença de Alzheimer e no melhoramento das funções cognitivas nos indivíduos idosos.

É bem sabido que a arecolina (l-metil-l,2,5,6-tetra-hidropiridina-3-carboxilato de metilo) é um agonista colinérgico.

A arecolina, contudo, possui uma semi-vida biológica muito curta e uma pequena separação entre os efeitos muscarínicos cen73011

1115ptl0

trais e periféricos. Além disso, a arecolina é um composto relativamente tóxico.

A EP-A-0307142 descreve uma classe de tiadiazoles, substituídos num dos átomos de carbono do anel com um sistema de anel azacíclíco ou azabicíclico não-aromático, e substituídos no outro átomo de carbono do anel com um substituinte de baixa lipofilicidade, ou com um substituinte de hidrocarboneto, os quais são agonistas muscarínicos e, consequentemente, são úteis no tratamento de doenças neurológicas e mentais e nas condições de dor aguda.

É um objectivo deste invento fornecer novos compostos colinérgicos muscarínicos.

Os novos compostos do invento são compostos heterocíclicos possuindo a fórmula I (I) na qual

Z são, independentemente um do outro, oxigénio ou enxofre; R é R², R²ZR³, R²C0-, R²COR³, -CO-, R²C02-, R²CO2R³, -C02-, -CONH-, R²C0NH-, R²CONHR³ ou R²NHCONH2, onde R² e R³ são, independentemente um do outro, alquilo ε1-15 linear ou ramificado, alcenilo ^c2-15 ^{linear ou} ramificado ou alcinilo C2_i5 linear ou ramificado, substituído com um a três halogéneos, CF₃ -OH-, -CN, -CHO, -N0₂, -C0₂R², -sor², -SO2R², -CH=NOR², -NR²R³, um ou dois grupos fenilo, fenoxi, benzoílo ou benziloxicarbonilo, opcionalmente substituídos com halogéneo, -CN, alquilo C1-4 ou alcoxi ou um grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros, contendo um a três átomos de N, 0 ou S ou uma sua combinação, saturado, parcialmente saturado ou aromático; R¹ é H, alquilo C_1-5 linear ou ramificado, alcenilo C₂_^ linear ou ramificado ou alcinilo C₂_g linear ou ramificado; ou um seu sal com um ácido farmaceuticamente aceitável.

73011

1115ptl0

Exemplos dos referidos sais incluem sais de adição de ácido orgânicos ou inorgânicos tais como hidrocloreto, hidrobrometo, sulfato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, citrato, lactato, tartrato, oxalato, ou sais de adição de ácido orgânico ou inorgânico farmaceuticamente aceitáveis semelhantes.

Os compostos deste invento também são agentes analgésicos úteis e, consequentemente, são úteis no tratamento de condições de dor aguda.

Além disso, os compostos deste invento são úteis no tratamento do glaucoma.

O invento também se refere a um processo de preparação dos compostos anteriormente mencionados, o qual compreende a alquilar um composto possuindo a fórmula II

na qual Z e R têm os significados definidos anteriormente, com um haleto de alquilo e reduzir o composto assim formado com iões hidreto para formar um composto possuindo a fórmula I

na qual Z, R e R¹ possuem os significados definidos anteriormente.

As propriedades farmacológicas dos compostos do invento podem ser ilustradas pela determinação da sua capacidade para ini73011

1115ptl0

-6_ ^J' v« bir a ligação específica de ³H-Oxotremorina-M (³H-0xo). Birdsdall N.J.M., Hulme E.C., e Burgen A.S.V. (1980). The Character of Muscarinic Receptors in Different Regions of the Rat Brain. Proc. Roy. Soc. London (Série B) 207,1.

A ³H-0xo marca o receptor muscarínico no SNC (com preferência para os domínios agonistas dos receptores). Três sítios diferentes são marcados pela ³H-0xo. Estes sítios possuem afinidades de 1,8, 20 e 3000 nM, respectívamente. Utilizando as presentes condições experimentais, apenas são determinados os sítios de afinidade elevada e média.

Os efeitos inibitórios dos compostos sobre a ligação da ³H-Oxo reflectem a afinidade para os receptores da acetilcolina muscarínicos.

Todas as preparações são efectuadas a 0°-4°C, excepto se de outro modo indicado. Cortéx fresco (0,1-1 g) de ratazanas wistar macho (150-250 g) é homogeneizado durante 5-10 s em 10 ml de Hepes 20 mM, pH 7,4, com um homogeneizador Ultra-Turrax. O homogeneizador é lavado com 10 ml de tampão e a suspensão combinada é centrifugada durante 15 min a 40 000 x g. A pelota é lavada três vezes com tampão. Em cada passo a pelota é homogeneizada como anteriormente em 2x10 ml de tampão e centrifugada durante 10 min a 40 000 x g.

A pelota final é homogeneizada em Hepes 20 mM, pH 7,4, (100 ml por g de tecido original) e utilizada no ensaio de ligação. Aliquotas de 0,5 ml são adicionadas a 25 μΐ da solução em teste e 25 μΐ de ³H-Oxotremorina (concentração final de 1,0 nM), misturadas e incubadas durante 30 min a 25°C. A ligação não-específica é determinada em triplicado utilizando arecolina (concentração final de 1 gg/ml) como a substância em teste. Após incubação, são adicionados 5 ml de tampão gelado às amostras e directamente vertidas em filtros de fibra de vidro Whatman GF/C sob sucção e imediatamente lavadas 2 vezes com 5 ml de tampão gelado. A quantidade de radioactividade sobre os filtros é determinada pela contagem de cintilação líquida convencional. A ligação específica

73011

1115ptl0

-7é a ligação total menos a ligação não-específica.

As substâncias em teste são dissolvidas em 10 ml de água (se necessário aquecida num banho de vapor durante menos de 5 minutos) numa concentração de 2,2 mg/ml. Deve ser obtida uma inibição de 25-75% da ligação específica antes do cálculo da IC₅₀.

valor do teste será fornecido como a IC₅₀ (a concentração (ng/ml) da substância em teste que inibe a ligação específica da ³H-0xo em 50%).

IC50 = (concentração da substância em teste aplicada) x x-ng/ml ^co (--D ^cx onde C_o é a ligação específica em ensaios de controlo e C_x é a ligação específica no ensaio do teste. (Os cálculos assumem cinéticas de acção de massa normal).

Os resultados obtidos no teste de alguns compostos do presente invento aparecerão na tabela 1 seguinte.

(segue Tabela 1)

73011

1115ptl0

-8TABEIA 1

Composto N^E

21 22

26

47

Inibição in vitro da LIGAÇÃO 0X0 (ng/ml)

0,39

0,47

1,2

0,43

0,54

0,33

1,1

0,44

1,0

3.2

7.2 14 18

8.2

5.9

4.9

6.4

1,8

3.9

2,1

2,0

7.9 10

1,6

3,0

5.4

4.3

0,62

1,6

5.2

6.4

4.5

9.2

2,1

285 ♦ 73011

1115ptl0

-9Os compostos do invento, em conjunto com um adjuvante, portador ou diluente convencional, e, se desejado, sob a forma de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, podem ser postos na forma de composições farmacêuticas e suas dosagens unitárias, e nessa forma podem ser empregues como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas cheias, ou líquidos, tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, ou cápsulas cheias com os mesmos, todos para uso oral; na forma de supositórios para administração rectal; ou na forma de soluções injectáveis estéreis para uso parentérico (incluindo subcutâneo). As referidas composições farmacêuticas e as suas formas de dosagem unitária podem compreender ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem princípios ou compostos activos adicionais, e as referidas formas de dosagem unitária podem conter qualquer quantidade agonística colinérgica muscarínica eficaz adequada do ingrediente activo comensurável com a gama de dosagem diária destinada a ser empregue. Os comprimidos contendo dez (10) miligramas do ingrediente activo ou, mais amplamente, um (1) a cem (100) miligramas, por comprimido, estão de acordo com formas de dosagem unitária representativas adequadas.

Os compostos deste invento podem , deste modo, ser utilizados para a formulação de preparações farmacêuticas, por ex., para a administração oral e parentérica a mamíferos incluindo humanos, de acordo com os processos convencionais da farmácia galénica.

Os excipientes convencionais são aquelas substâncias portadoras orgânicas ou inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis adequadas para aplicação parentérica ou entérica, as quais não reagem perniciosamente com os compostos activos.

Exemplos dos referidos portadores são água, soluções de sais, álcoois, polietilenoglicóis, óleo de rícino, poli-hidroxietoxilado, gelatina, lactose, amilose, estearato de magnésio, talco, ácido silícico, monoglicéridos e diglicéridos de ácido gordo, ésteres de ácido gordo e pentaeritritol hidroximetilcelulose e polivinilpirrolidona.

* 73011 ' «s* 1115ptl0

-10As preparações farmacêuticas podem ser esterilizadas e misturadas, se desejado, com agentes auxiliares, emulsionantes, sal para influenciar a pressão osmótica, tampões e/ou substâncias corantes e similares, os quais não reajam perniciosamente com os compostos activos.

Para aplicação parentérica, são particularmente adequadas as soluções ou suspensões injectáveis, preferivelmente soluções aquosas com o composto activo dissolvido em óleo de rícino polihidroxilado.

As âmpolas são formas de dosagem unitária convenientes.

Os comprimidos, drageias ou cápsulas contendo um portador ou ligante aglutinante de hidrato de carbono e/ou talco ou similares, sendo o portador preferivelmente lactose e/ou amido de milho e/ou amido de batata, são particularmente adequados para aplicação oral. Quando se pode empregar um veículo adoçado pode ser utilizado um xarope, ou elixir do mesmo tipo.

Na generalidade, os compostos deste invento são distribuídos sob a forma unitária compreendendo 1-100 mg num portador farmaceuticamente aceitável por unidade de dosagem.

A dosagem dos compostos de acordo com este invento é de 1100 mg/dia, preferivelmente de 10-70 mg/dia, quando administrada a doentes, por ex. humanos, como uma droga.

Um comprimido típico, o qual pode ser preparado por técnicas de produção de comprimidos convencionais, contém:

Composto activo	5,0	mg
Lactosum	67,8	mg	Ph. Eur.
Avicel®	31,4	mg
Amberlite^y	1,0	mg
Magnesii stearas	0,25	mg	Ph. Eur.

Dada a elevada actividade agonística do receptor colinérgico

I*

73011

1115ptl0

-11muscarínico, os compostos do invento são extremamente úteis no tratamento de sintomas relacionados com uma redução das funções cognitivas do cérebro dos mamíferos, quando administrados numa quantidade eficaz para estimular as funções cognitivas do prosencéfalo e do hipocampo. A importante actividade estimuladora dos compostos do invento inclui actividade contra a doença patofisiológica, doença de Alzheimer, bem como contra a degenerescência normal da função cerebral. Os compostos do invento podem, consequentemente, ser administrados a um sujeito, por ex., um organismo animal vivo, incluindo um humano, com necessidade de estimulação das funções cognitivas do prosencéfalo e do hipocampo, e se desejado, sob a forma de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável (tal como o hidrobrometo, hidrocloreto ou sulfato, em qualquer dos casos preparado da forma habitual ou convencional, por ex., por evaporação até à secura da base livre em solução em conjunto com o ácido), geralmente concorrentemente, simultaneamente ou em conjunto com um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável, especial e preferivelmente sob a forma de uma sua composição farmacêutica, quer por via oral , rectal ou parentérica (incluindo subcutânea), numa quantidade eficaz para estimular o prosencéfalo e o hipocampo, e em qualquer caso, numa quantidade que seja eficaz para melhorar a função cognitiva de mamíferos devido à sua actividade agonística do receptor colinérgico muscarínico. As gamas de dosagem adequadas são 1-100 miligramas diários, 10-100 miligramas diários, e especialmente 30-70 miligramas diários, dependendo como habitualmente do modo de administração exacto, da forma pela qual é administrada, da indicação para a qual a administração é dirigida, do sujeito envolvido e do peso corporal do sujeito envolvido, e da preferência e experiência do médico ou veterinário responsável.

O invento será agora descrito em maior detalhe com referência aos exemplos seguintes:

EXEMPLO 1

3-(3-Cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)piridina

A uma solução de monocloreto de enxofre (2,4 ml, 30 mmol) em ¹ 73011 1115ptl0

-12Ν,Ν-dimetilformamida (5 ml) foi lentamente adicionado alfa-amino-alfa(3-piridil)acetonitrilo (Archive der Pharmazie 289 (4) (1956)) (1,70 g, 10 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Foi adicionada água (20 ml), e a fase aquosa foi extractada com éter e a fase etérea foi rejeitada. Uma solução de hidróxido de potássio a 50% foi adicionada à fase aquosa até pH > 9. A fase aquosa foi extractada várias vezes com éter, e as fases etéreas foram secas e evaporadas, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SÍO2, eluente: acetato de etilo/diclorometano (1:1)). O composto do título foi recolhido com rendimento de 45% (880 mg). M⁺:197.

EXEMPLO 2

A. 3-(3-f5-Cianopentiltio)-l,2,5-tiadiazol-4-il)piridina

Foi adicionado hidrogeno-sulfureto de sódio mono-hidratado (0,25 g, 3,3 mmol) a uma solução de 3-(3-cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)piridina (0,59 g, 3,0 mmol) em DMF (20 ml) à temperatura ambiente, e a mistura reaccional foi agitada durante 1 h. Foram adicionados carbonato de potássio (1,24 g, 9 mmol) e

6-bromocapronitrilo (0,80 g, 4,5 mmol), e a mistura reaccional foi agitada durante 24 h. adicionais. Foi adicionada água (50 ml) e extractou-se com éter. As fases etéreas combinadas foram secas e evaporadas para originar o composto do título.

B. Iodeto de 3-(3-(5-Cianopentiltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-l-metil piridínio

Foi adicionado iodeto de metilo (1 ml, 15 mmol) a uma solução de 3-(3-(5-cianopentiltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)piridina (3 mmol) em acetona, e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h. e evaporada.

C. Oxalato de 3-(3-(5-Cianopentiltio)-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina

Foi adicionado boro-hidreto de sódio (290 mg, 7,5 mmol) a uma solução de iodeto de 3-(3-(5-cianopentiltio)-l,2,5-tiadia73011

1115ptl0

-13zol-4-il)-l-metilpiridínio (3 mmol) em etanol (99,9%, 20 ml), e a mistura reaccional foi agitada a -10°C durante 1 h. Após evapora-ção o resíduo foi dissolvido em água e extractado com acetato de etilo. As fases orgânicas secas foram evaporadas, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO₂, eluente: acetato de etilo/metanol (4:1). O composto do título foi cristalizado como o sal oxalato em acetona para produzir 410 mg.

P.f. 139-140°C. composto 1.

Os compostos seguintes foram produzidos exactamente da mesma forma, partindo do halogeneto de alquilo apropriado:

Oxalato de 3-(3-(3-cloropropiltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina. P.f. 136-138°C. Composto 2.

Oxalato de 3-(3-(3-cianopropiltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina. P.f. 117,5-118°C. Composto 3.

Oxalato de 3-(3-(3-fenilpropiltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina. P.f. 110-110,5°C. Composto 4.

Oxalato de 3-(3-(2-fenoxietiltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina. P.f. 125,5-126°C. Composto 5.

Oxalato de 3-(3-(4-cianobutiltio)-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l,2,5,6 -tetra-hidro-l-metilpiridina. P.f. 127-127,5°C. Composto 6.

Oxalato de 3-(3-(8-hidroxi-octiltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina. P.f. 112,5-113,5°C. Composto 7.

Oxalato de 3-(3-(4-clorobutiltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina. P.f. 136-137°C. Composto 8.

Oxalato de 3-(3-(4,4-bis-(4-fluorofenil)-butiltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina. P.f.117,5-118°C. Composto 9.

, > ¹ 73011 - ' 1115ptl0 ^r -14Oxalato de 3-(3-(2-(1,3-dioxolano-2-il)-etiltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina. P.f. 117-118°C. Composto 10.

Oxalato de 3-(3-(4-cianobenziltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina. P.f. 138-140°C. Composto 11.

Oxalato de 3-(3-(2-feniletiltio)-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina. P.f. 155-156°C. Composto 12.

Oxalato de 3-(3-(4-bromobenziltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina. P.f. 139-140°C. Composto 13.

Oxalato de 3-(3-(4-metilbenziltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina. P.f. 162-165°C. Composto 14.

Oxalato de 3-(3-(4-piridilmetiltio)-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina. P.f. 140-142°C. Composto

15.

Oxalato de 3-(3-benzoiletiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina. P.f. 99-100°C. Composto 16.

Oxalato de 3-(3-(4-oxo-4-(4-fluorofenil)-butiltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina. P.f. 131-132°C. Composto 17.

Oxalato de 3-(3-benziloxicarbonilmetiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina. P.f. 179-180°C. Composto 18.

Oxalato de 3-(3-benziltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina. P.f. 195-197°C. Composto 19.

Oxalato de 3-(3-(4,4,4-trifluorobutiltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina. P.f. 163-165°C. Composto

20.

* ’ 73011

1115ptl0

-15Oxalato de 3-(3-(5,5,5-trifluoropentiltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina. P.f. 134-136°C. Composto 21.

Oxalato de 3-(3-(6,6,6-trifluoro-hexiltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina. P.f. 128-129°C. Composto 22.

Oxalato de 3-(3-etoxicarbonilpentiltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5-tetra-hidro-l-metilpiridina. P.f. 78-81°C. Composto 23.

EXEMPLO 3

A, 3-(3-(6,6,6-Trifluoro-hexiloxi)-l,2,5-tiadiazol-4-il)piridina

A uma mistura de hidreto de sódio (12,8 mmol) e 6,6,6-trifluoro-l-hexanol (3,0 g, 19,2 mmol) em tetra-hidrofurano (40 ml), foi adicionada 3-(3-cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)piridina (1,3 g, 6,4 mmol ). A mistura foi colocada em refluxo durante 36 h. e evaporada. Após evaporação, o resíduo foi dissolvido em água, e de seguida extractado com éter dietílico. As fases orgânicas secas foram evaporadas, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, eluente: acetato de etilo/hexanos) para produzir 630 mg (31%) do composto do título.

B. Iodeto de 3-(3-(6,6,6-Trifluoro-hexiloxi)-l,2,5-tiadiazol-4il)-1-metilpiridínio

Uma solução de iodeto de metilo (852 mg, 6,0 mmol) e 3—(3— (6,6,6-trifluoro-hexiloxi)-1,2,5-tiadiazol-4-il)piridina (630 mg, 2,0 mmol) em acetona (25 ml) foi colocada em refluxo durante 7 h. A solução foi evaporada, e o resíduo foi utilizado directamente no passo seguinte.

C. Oxalato de l,2,5,6-Tetra-hidro-l-metil-3-(3-(6.6,6-trifluoro- hexiloxi-l,2,5-tiãdiazol-4-il)piridina

Foi adicionado boro-hidreto de sódio (380 mg, 10 mmol) foi

73011

1115ptl0 /ξ * Ê»

-16adicionado a uma solução de iodeto de 3-(3-(6,6,6-trifluoro-hexiloxi-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1-metilpiridínio (2,0 mmol) em etanol (15 ml), e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. Após evaporação, o resíduo foi dissolvido em água e extractado com éter dietílico. As fases orgânicas secas foram evaporadas, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, eluente: acetato de etilo a 25% em hexanos). 0 composto do título foi cristalizado como o sal oxalato em acetona para produzir 180 mg (21%), p.f. 138-140°C. Teórico % de C=45,17, % de H=5,21, % de N=9,88. Encontrado % de 0=45,13, % de H=5,18, % de N=9,62.

Composto 24.

Os compostos seguintes foram produzidos exactamente da mesma forma utilizando o derivado alcoxi apropriado:

Oxalato de 1,2,5,6-tetra-hidro-l-metil-3-(3-(3-(2-tienil)-1-propoxi)-l,2,5-tiadiazol-4-il)piridina, p.f. 130-133°C, M⁺: 321. Composto 25.

Oxalato de 1,2,5,6-tetra-hidro-l-metil-3-(3-(3-(4-metoxifenil)-1-propoxi)-l,2,5-tiadiazol-4-il)piridina, p.f. 166-167°C, M⁺: 345. Composto 26.

Oxalato de 1,2,5,6-tetra-hidro-l-metil-3-(3-(2-(4-metoxifenil)-1-etoxi)-l,2,5-tiadiazol-4-il)piridina, p.f. 166-167°C, M⁺: 331. Composto 27.

Oxalato de 1,2,5,6-tetra-hidro-l-metil-3-(3-(2-(2-tienil)-1-etoxi)-l,2,5-tiadiazol-4-il)piridina, p.f. 145-146°C, M⁺: 306. Composto 28.

Oxalato de 1,2,5,6-tetra-hidro-l-metil-3-(3-(2-(3-tienil)-1-etoxi)-l,2,5-tiadiazol-4-il)piridina, p.f. 138-140°C, M⁺: 306. Composto 29.

Oxalato de l,2,5,6-tetra-hidro-l-metil-3-(3-(3-hidroxi-l-propoxi)-l,2,5-tiadiazol-4-il)piridina, p.f. 105-107°C, M⁺: 256. Com73011

1115ptl0

-17posto 30.

Oxalato de 1,2,5,6-tetra-hidro-l-metil-3-(3-(2-fenil-l-etoxi)-l,2,5-tiadiazol-4-il)piridina, p.f. 146-147°C, M⁺: 301. Composto 31.

Oxalato de 1,2,5,6-tetra-hidro-l-metil-3-(3-(2-tienilmetoxi)-1,2,5-tiadiazol-4-il)piridina, p.f. 161-162°C, M⁺: 294. Composto 32.

Oxalato de 1,2,5,6-tetra-hidro-l-metil-3-(3-(3-hidroxi-l-hexiloxi)-l,2,5-tiadiazol-4-il)piridina, p.f. 147-148°C, M⁺: 297. Composto 33.

Oxalato de 1,2,5,6-tetra-hidro-l-metil-3-(3-(3-tienilmetoxi)-l,2,5-tiadiazol-4-il)piridina, p.f. 175-176°C, M⁺: 293. Composto 34.

Oxalato de 1,2,5,6-tetra-hidro-l-metil-3-(3-(3-fenil-l-propoxi)-1,2,5-tiadiazol-4-il)piridina, p.f. 136-138°C, M⁺: 315. Composto 35.

Oxalato de l,2,5,6-tetra-hidro-l-metil-3-(3-(3-(l-(2-pirrolidona))-l-propoxi)-1,2,5-tiadiazol-4-il)piridina, p.f. 160-161°C, M⁺: 322. Composto 36.

Oxalato de 1,2,5,6-tetra-hidro-l-metil-3-(3-(6-acetamido-l-hexiloxi)-1,2,5-tiadiazol-4-il)piridina, p.f. 114-116°C, M⁺: 338. Composto 37.

Oxalato de l,2,5,6-tetra-hidro-l-metil-3-(3-(2-acetamido-l-etoxi)-l,2,5-tiadiazol-4-il)piridina, p.f. 145-148°C, M⁺: 283. Composto 38.

Oxalato de 1,2,5,6-tetra-hidro-l-metil-3-(3-(2-(l-(2-pirrolidinona))-l-etoxi)-l,2,5-tiadiazol-4-il)piridina, p.f. 170-171°C, M⁺: 309. Composto 39.

73011 _f

1115ptl0

-18Oxalato de l,2,5,6-tetra-hidro-l-metil-3-(3-(2-propionamido-letoxi)-l,2,5-tiadiazol-4-il)piridina, p.f. 148-143°C, M⁺: 296.

Composto 40.

Oxalato de l,2,5,6-tetra-hidro-l-metil-3-(3-(2-(3-(2-oxazolidona))-l-etoxi)-1,2,5-tiadiazol-4-il)piridina, p.f. 157-159°C, M⁺: 310. Composto 41.

Oxalato de l,2,5,6-tetra-hidro-l-metil-3-(3-(2-benziltio-l-etoxi)-l,2,5-tiadiazol-4-il)piridina, p.f. 133-134°C, M⁺: 347. Composto 42.

Oxalato de 1,2,5,6-tetra-hidro-l-metil-3-(3-(3-(1-pirrolidil)-1propoxi)-l,2,5-tiadiazol-4-il)piridina, p.f. 141-142°C, M⁺: 308. Composto 43.

Oxalato de l,2,5,6-tetra-hidro-l-metil-3-(3-(2-carbamoil-l-etoxi)-l,2,5-tiadiazol-4-il)piridina, p.f. 200°C (decomposto), M⁺: 265. Composto 44.

Oxalato de 1,2,5,6-tetra-hidro-l-metil-3-(3-(2-(l-etilsulfóxido)1-etoxi)-1.2,5-tiadiazol-4-il)piridina o oxalato de l,2,5,6-tetra-hidro-l-metil-3-(3-(2-(l-etilsulfóxido)-l-etoxi)-l,2,5-tiadiazol-4-il)piridina foi preparado da mesma forma utilizando sulfureto 1-hidroxietiletílico como o álcool de partida. A 3-(4-(2-(1-etilsulfido)-1-etoxi)-l,2,5-tiadazol-3-il)piridina intermediária foi oxidada com 1,1 equivalente de NaI0₄ e 1 equivalente de MeS0₃H utilizando água como o solvente da reacção. Após um tempo de reacção de 3,5 h, a solução foi tornada básica com NaOH 2N e extractada com acetato de etilo. Os extractos combinados foram secos sobre MgSO₄e evaporados sob vácuo. 0 sulfóxido resultante foi, de seguida, convertido no composto do título da forma descrita anteriormente. P.f. 171-172°C. M⁺: 302. Composto 45.

73011 ©

1115ptl0

-191,2,5,6-Tetra-hidro-3-(3-(2-hexanona))-l,2,5-tiadazol-4-il)-1-metilpiridina

A 1,2,5,6-tetra-hidro-3-(3-(2-hexanol))-1,2,5-tiadazol-4-il)-1-metilpiridina foi preparada da mesma forma utilizando 1,5-hexanodiol. A oxidação deste composto na cetona referida foi levada a cabo sob condições como se seguem. A uma solução a -70°C de cloreto de oxalilo (420 μΐ, 4,8 mmol) em 25 ml de CH₂C1₂ foi adicionado DMSO (750 μΐ, 10,6 mmol) a uma taxa de modo a manter a temperatura da reacção abaixo de -45°C. Dois minutos depois da adição, 1,2,5,6-tetra-hidro-3-(4-(2-hexanol))-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1-metilpiridina (1,3 g, 4,4 mmol) em 20 ml de CH2CI2 foi adicionada lentamente, mantendo a temperatura abaixo de -45°C. Após 15 minutos, foi adicionado Et₃N (3 ml, 21,8 mmol), e a reacção foi aquecida até à temperatura ambiente. Foi adicionada salmoura (50 ml), e a mistura foi extractada três vezes com 50 ml de CH2CI2. Os extractos combinados foram secos sobre Na2SO₄ e evaporados sob vácuo. O óleo resultante foi submetido a cromatografia em sílica-gel (90% de CHClg, 2% de MeOH como eluente), originando 810 mg de um óleo, o qual foi dissolvido em MeOH e tratado com ácido oxálico (250 mg, 2,8 mmol). 0 sal oxalato re-sultante foi recristalizado em MeOH/EtOAc, originando 860 mg. P.f. 143-144°C, M⁺: 295. Composto 46.

EXEMPLO 4

A. Alfa-oximino-3-piridilacetonitrilo

3-piridilacetonitrilo (47,2 g, 400 mmol) foi dissolvido numa solução de hidróxido de sódio (16 g, 400 mmol) em metanol (100 ml). Nitrito de metilo, gerado pela adição gota a gota de uma solução de ácido sulfúrico concentrado (12,8 ml) e água (26 ml) a uma solução de nitrito de sódio (33,2 g, 480 mmol) em água (20 ml) e metanol (20 ml), foi borbulhado através da solução de

3-piridilacetonitrilo a 0°C. A mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 1 h, e o precipitado foi recolhido por filtração. 0 precipitado foi lavado com uma pequena quantidade de metanol para originar o produto desejado com rendimento de 70% (41,1 g). M⁺: 147.

73011

1115ptl0

-20B. Alfa-oximino-3-piridilacetamidoxima

Uma mistura de alfa-oximino-3-piridilacetonitrilo (41,0 g, 279 mmol), hidrocloreto de hidroxilamina (21,5 g, 310 mmol) e acetato de sódio (50,8 g, 620 mmol) em etanol (99,9%, 500 ml) foi colocada em refluxo durante 4 h. Após arrefecimento, o precipitado foi recolhido por filtração e seco. O precipitado continha o produto desejado e acetato de sódio (85 g, 168%); M⁺:18O.

C. 3-(3-Amino-l,2,5-oxadiazol-4-il)piridina

A alfa-oximino-3-piridilacetamidoxima em bruto (5 g) e pentacloreto de fósforo (5 g) foram colocados em refluxo em éter seco (250 ml) durante 6 h. Água e carbonato de potássio foram adicionados até pH alcalino, e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extractada com éter, e as fases etéreas combinadas foram secas. A evaporação das fases etéreas originou o composto do título com rendimento de 850 mg; M⁺:162.

D, 3-(3-cloro-l,2,5-oxadiazol-4-il)piridina

A uma solução de 3-(3-amino-l,2,5-oxadiazol-4-il)piridina (1,0 g, 6,2 mmol) em ácido acético glacial (16 ml) e ácido clorídrico concentrado (5,2 ml) foram adicionados CuCl₂ (938 mg, 7 mmol) e espiras de cobre (100 mg) a 0°C. Após 10 minutos, foi adicionada, gota a gota a 5°C, uma solução de nitrito de sódio (483 mg, 7 mmol) em água (3 ml). A mistura reaccional foi agitada durante 30 minutos adicionais a 0°C. Foi adicionado hidróxido de sódio aquoso (2 N) até pH alcalino, e a mistura foi extractada com éter. As fases etéreas foram secas e evaporadas para originar uma mistura dos compostos do título. A separação por cromatografia em coluna (SiO₂, eluente: acetato de etilo) originou o composto de cloro, mancha superior com rendimento de 230 mg.

E. 3-(3-fenilpropiltio-l,2,5-oxadiazol-4-il)piridina

Foi adicionado hidrogeno-sulfureto de sódio mono-hidratado (0,74 g, 10,5 mmol) a uma solução de ϊ’,

73011

1115ptl0

3-(3-cloro-l,2,5-oxadiazol-4-il)piridina (1,27 g, 7,0 mmol) em DMF (30 ml) à temperatura ambiente, e a mistura reaccional foi agitada durante 1 h. Foram adicionados carbonato de potássio (2,0 g, 14,5 mmol) e l-bromo-3-fenilpropano (2,4 g, 12 mmol), e a mistura reaccional foi agitada durante 24 h adicionais. Foi adicionada água (50 ml) e extractada com éter. As fases etéreas combinadas foram secas e evaporadas. A purificação por cromatografia em coluna (SiO₂, eluente: acetato de etilo/diclorometano (1:1)) originou o composto do título.

F. Iodeto de 3-f3-fenilpropiltio-l,2,5-oxadiazol-4-il)-1-metilpi ridínio

Foi adicionado iodeto de metilo (1 ml, 15 mmol) a uma solução de 3-(3-fenilpropiltio-l,2,5-oxadiazol-4-il)piridina (7 mmol) em acetona, e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h e evaporada.

G. Oxalato de 3-f3-fenilpropiltio-l,2,5-oxadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina

Foi adicionado boro-hidreto de sódio (650 mg, 17 mmol) a uma solução de iodeto de 3-(3-fenilpropiltio-l,2,5-oxadiazol-4-il)-l•metilpiridínio (7 mmol) em etanol (99,9%, 20 ml), e a mistura reaccional foi agitada a -10°C durante 1 h. após evaporação, o resíduo foi dissolvido em água e extractado com acetato de etilo. As fases orgânicas secas foram evaporadas, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Sio₂, eluente: acetato de etilo/metanol (4:1)). O composto do título foi cristalizado como o sal oxalato em acetona, e recristalizado para produzir 170 mg. P.f. 106-108°C. Composto 47 composto seguinte foi produzido exactamente da mesma forma utilizando o halogeneto de alquilo apropriado:

Oxalato de 3-(3-fenoxietiltio-l,2,5-oxadiazol-4-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina, p.f. 122-124°C. Composto 48.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1 - Processo de preparação de um composto de fórmula I (I) na qual Z são independentemente um do outro oxigénio ou enxofre; Ré R², R²ZR³, R²CO-, R²COR³, -CO-, R²CO
2-, R²CO2R³, -C02, -CONH-, R²CONH-, R²CONHR³ ou R²NHCONH2 onde R² e R³ são, independentemente um do outro, alquilo 0χ_15 linear ou ramificado, alcenilo C2_i5 linear ou ramificado ou alcinilo C2_15 linear ou ramificado, substituído oom um a três halogéneos, CF3, -OH-, -CN, -CHO, -N02, -CO2R², -SOR², -SO2R², -CH=NOR², -NR²R³, um ou dois grupos fenilo, fenoxi, benzoilo ou benziloxicarbonilo, opcionalmente substituídos com halogéneo, -CN, alquilo 0χ_4 ou alcoxi ^cl-4 ^{ou UItl} 9^ruP° heterocíclico com 5 ou 6 membros, contendo um a três átomo(s) de N, 0 ou S ou uma sua combinação, saturado, parcialmente saturado ou aromático; R¹ é H, alquilo Cj_5 linear ou ramificado, alcenilo C₂_₅ linear ou ramificado ou alcinilo C₂_₅ linear ou ramificado e de seus sais com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por compreender alquilar um composto possuindo a fórmula II

Z-R (II) na qual Z e R têm os significados definidos anteriormente, com um haleto de alquilo e reduzir o composto assim formado com iões hidreto .

73011

1115ptl0 , r

-232 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar:
3-(3-(4-Cianopentiltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

3-(3-(3-Cloropropiltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

3-(3-(3-Cianopropiltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

3-(3-(3-Fenilpropiltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina ;

3-(3-(2-Fenoxietiltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

3-(3-(4-Cianobutiltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

3-(3-(8-Hidroxioctiltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-1-metilpiridina ,·

3-(3-(4-Clorobutiltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

3-(3-(4,4-Bis-(4-fluorofenil)-butiltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

3-(3-(2-(1,3-Dioxolano-2-il)-etiltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

3-(3-(4-Cianobenziltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

3-(3-(2-Feniletiltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

73011

1115ptl0

-243-(3-(4-Bromobenziltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

3-(3-(4-Metilbenziltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

3-(3-(4-Piridilmetiltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

3-(3-Benzoiletiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

3-(3-(4-Oxo-4-(4-fluorofenil)-butiltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)1.2.5.6- tetra-hidro-l-metilpiridina;

3-(3-Benziloxicarbonilmetiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

3-(3-Benziltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metil piridina;

3-(3-(4,4,4-Trifluorobutiltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6 -tetra-hidro-l-metilpiridina;

3-(3-(5,5,5-Trifluoropentiltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

3-(3-(6,6,6-Trifluoro-hexiltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

3-(3-Etoxicarbonilpentiltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra -hidro-l-metilpiridina;

1.2.5.6- Tetra-hidro-l-metil-3-(3-(6,6,6-trifluoro-hexiloxi)-1,2, -tiadiazol-4-il)piridina;

1.2.5.6- Tetra-hidro-l-metil-3-(3-(3-(2-tienil)-1-propoxi)-1,2,5-tiadiazol-4-il)piridina;

73011

1115ptl0 >'

-251.2.5.6- Tetra-hidro-l-metil-3-(3-(3-(4-metoxifenil)-l-propoxi)-1 2,5-tiadiazol-4-il)piridina;

1.2.5.6- Tetra-hidro-l-metil-3-(3-(2-(4-metoxifenil)-1-etoxi)-1,2 5-tiadiazol-4-il)piridina;

1.2.5.6- Tetra-hidro-l-metil-3-(3-(2-(2-tienil)-1-etoxi)-1,2,5-ti adiazol-4-il)piridina;

1.2.5.6- Tetra-hidro-l-metil-3-(3-(2-(3-tienil)-1-etoxi)-1,2,5-ti adiazol-4-il)piridina;

1.2.5.6- Tetra-hidro-l-metil-3-(3-(3-hidroxi-l-propoxi)-1,2,5-tia diazol-4-il)piridina;

1.2.5.6- Tetra-hidro-l-metil-3-(3-(2-fenil-l-etoxi)-1,2,5-tiadiazol-4-il)piridina;

1.2.5.6- Tetra-hidro-l-metil-3-(3-(2-tienilmetoxi)-1,2,5-tiadia zol-4-il)piridina;

1.2.5.6- Tetra-hidro-l-metil-3-(3-(3-hidroxi-l-hexiloxi)-1,2,5-tiadiazol-4-il)piridina;

1.2.5.6- Tetra-hidro-l-metil-3-(3-(3-tienilmetoxi)-1,2,5-tia-diazol-4-il)piridina;

1.2.5.6- Tetra-hidro-l-metil-3-(3-(3-fenil-l-propoxi)-1,2,5-tiadi azol-4-il)piridina;

1.2.5.6- Tetra-hidro-l-metil-3-(3-(3-(1-(2-pirrolidona))-1-propoxi)-l,2,5-tiadiazol-4-il)piridina;

1.2.5.6- Tetra-hxdro-l-metil-3-(3-(6-acetamido-l-hexiloxi)-1,2,5-tiadiazol-4-il)piridina;

1.2.5.6- Tetra-hidro-l-metil-3-(3-(2-acetamido-l-etoxi)-l,2,5 -tiadiazol-4-il)piridina;

73011

1115ptl0

1,2,5,6-Tetra-hidro-l-metil-3-(3-(2-(1-(2-pirrolidinona))-1-eto xi)-1,2,5-tiadiazol-4-il)piridina;

1,2,5,6-Tetra-hidro-l-metil-3-( 3-( 2-propionamido-l-etoxi)-1,2,5-tiadiazol-4-ilJpiridina;

1.2.5.6- Tetra-hidro-l-metil-3-(3-(2-(3-(2-oxazolidona))-1-etoxi)-1,2,5-tiadiazol-4-il)piridina;

1.2.5.6- Tetra-hidro-l-metil-3-(3-(2-benziltio-l-etoxi)-1,2,5-tiadiazol-4-il)piridina;

1.2.5.6- Tetra-hidro-l-metil-3- (3-(3-(1-pirrolidil)-1-propoxi)1,2,5-tiadiazol-4-il)piridina;

1.2.5.6- Tetra-hidro-l-metil-3-(3-(2-carbamoil-l-etoxi)-1,2,5-tiadiazol-4-il)piridina;

1.2.5.6- Tetra-hidro-l-metil-3- (3-(2-(1-etilsulfóxido)-1-etoxi)-1,2,5-tiadiazol-4-il) piridina ,·

1,2,5,6-Tetra-hidro-3-(3-(2-hexanona))-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1-metilpiridina;

3-(3-Fenilpropiltio-l,2,5-oxadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

3-(3-Fenoxietiltio-l,2,5-oxadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

ou os seus sais com ácidos farmaceuticamente aceitáveis.

3 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica conformada numa unidade de dosagem oral ou numa unidade de dosagem parentérica, adequada, em particular para uso na estimulação das funções cognitivas do prosencéfalo e do hipocampo de mamíferos, incluindo humanos, e no tratamento da doença de Alzheimer, glaucoma ou para proporcionar efeito analgésico, ca73011

1115ptl0

-27racterizado por se associar um composto de fórmula I,

Z-R

Z

R (I) na qual 2 são independentemente um do outro oxigénio ou enxofre; Ré R², R²ZR³, R²C0-, R²C0R³, -CO-, R²CO2-, R²C02R³, -C02-, -CONH-, R²CONH-, R²CONHR³ ou R²NHCONH2 onde R² e R³ são, independentemente um do outro, alquilo linear ou ramificado, alcenilo C₂_₁₅ linear ou ramificado ou alcinilo ^2-15 linear ou ramificado, substituído com um a três halogéneos, CF₃, -OH-, -CN, -CHO, -N0₂, -CO₂R², -SOR², -SO₂R², -CH=N0R², -NR²R³, um ou dois grupos fenilo, fenoxi, benzoílo ou benziloxicarbonilo, opcionalmente substituídos com halogéneo, -CN, alquilo ou alcoxi C_1-4 ou um grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros, contendo um a três átomo(s) de N, 0 ou S ou uma sua combinação, saturado, parcialmente saturado ou aromático; R¹ é H, alquilo linear ou ramificado, alcenilo C₂_₅ linear ou ramificado ou alcinilo C₂_₅ linear ou ramificado ou um seu sal, com um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
4 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a referida unidade de dosagem compreender cerca de 1 a cerca de 100 mg de um composto de fórmula I ou um seu sal com um ácido farmaceuticamente aceitável.