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DE68911773T2 - Benzimidazol-Derivate mit pharmakologischer Aktivität. - Google Patents

Benzimidazol-Derivate mit pharmakologischer Aktivität.

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DE68911773T2
DE68911773T2 DE68911773T DE68911773T DE68911773T2 DE 68911773 T2 DE68911773 T2 DE 68911773T2 DE 68911773 T DE68911773 T DE 68911773T DE 68911773 T DE68911773 T DE 68911773T DE 68911773 T2 DE68911773 T2 DE 68911773T2
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DE
Germany
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benzimidazole
ethoxyethyl
inclusive
integer
dimethylaminopropyl
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Roberto Giani
Ettore Parini
Giancarlo Tonon
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Dompe Farmaceutici SpA
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Dompe Farmaceutici SpA
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    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
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    • Y10S165/024—Circumferential seal

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  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Benzimidazolderivate, welche zu der Klasse mit der Strukturformel:
  • worin A für
  • oder
  • steht,
  • n gleich 0 oder 1 ist;
  • m für 0 oder eine ganze Zahl von einschließlich 1 bis 5 steht, mit der Maßgabe, daß, wenn n gleich 0 ist, in für eine ganze Zahl von einschließlich 2 bis 5 steht;
  • X für ein aus der aus Benzyl, Fluorbenzyl, Ethoxyethyl, Allyloxyethyl und Tetrahydrofurhryl bestehenden Gruppe ausgewählten Rest steht, mit der Maßgabe, daß, wenn X Benzyl und n gleich 0 ist, in eine ganze Zahl von einschließlich 3 bis 5 ist;
  • R&sub1; und R&sub2; jeweils für ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, oder sie zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden können; wobei sie insbesondere aus der aus Pyrrolidin und Piperidin bestehenden Gruppe ausgewählt werden können: und
  • sie betrifft die entsprechenden nicht-toxischen, pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze.
  • Die an Position 2 mit einem gegebenenfalls substituierten Piperazinylinethylen- oder Homopiperazinylmethylen-Rest und an Position 1 mit einem substituierten Ethoxyrest substituierten Benzimidazolderivate sind in der EP-A-0 123 962 offenbart, und sie sind mit einer Antihistaminaktivität ausgestattet.
  • Das 1-Benzyl-2-(2-dimethylaminoethyl)benzimidazol wird im Artikel von Ganellin et al., veröffentlicht in J. Heterocyclic Chem., 3(3), 278-81 (1966) zitiert, es werden jedoch darin keine pharmakologischen Daten geliefert.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auf einfache Weise ausgehend von o- Phenylendiamin, welches bei warmen Bedingungen mit einer geeigneten Säure HOOC-An-(CH&sub2;)m-N(R)&sub1;R&sub2; umgesetzt wird, erhalten werden, worin A, n, m, R&sub1; und R&sub2; die oben erwähnten Bedeutungen besitzen. Dann wird das auf diese Weise erhaltene Benzimidazol (II) in einer alkalischen Umgebung in Anwesenheit eines geeigneten organischen Lösungsmittels mit einer geeigneten Halogenverbindung HalX, worin Hal vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom ist und X die oben erwähnte Bedeutung besitzt umgesetzt.
  • Dieser Prozeß kann schematisch wie folgt dargestellt werden:
  • Die Umsetzung a) wird bei einer hohen Temperatur, im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 130 und 190ºC, durchgeführt, während die Umsetzung b) bei einer niedrigeren Temperatur, im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 30 und 70ºC, in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise N,N-Dimethylformamid, und in Gegenwart von Natriumhydrid ausgeführt wird.
  • Beide, das Zwischenprodukt (II) und das Endprodukt (I), können isoliert als nicht- toxische, geeignete, pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze, wie z.B. die niittels Fumar-, Malein- und Succinsäure erhaltenen, brauchbar sein.
  • Die Verbindungen (I) haben bewiesen, daß sie eine interessante Antihistaminaktivität besitzen, welche sich besonders auf dem oralen Weg entfaltet.
  • Die Antihistaminaktivität der Verbindungen der Erfindung wurden bestimmt, indem jeweils der Einfluß auf die durch Histamin verursachte Sterblichkeit, die Affinität gegenüber H&sub1;-Histaminrezeptoren und der Effekt auf die mittels Natriumpentobarbital herbeigeführten Schlafzeitintervalle studiert wurden. Die Untersuchungen wurden gemäß den folgenden Verfähren durchgeführt.
    • Der Einfluß auf die durch Histamin verursachte Sterblichkeit
  • Es wurde das von Romer D. et al. (Med. Welt, 17, 791, 1966) beschriebene Verfahren befolgt, und die Untersuchungen wurden mit männlichen 350 - 450 g schweren Albino-Meerschweinchen (Dunkin-Hartley), welche in Käfigen mit einem Gitterboden gehalten wurden, auf leerem Magen über 24 Stunden mit Wasser ad libitum durchgeführt.
  • Die zu untersuchenden Verbindungen wurden in 0,5%-iger Carboxymethylcellulose aufgelöst und den Tieren auf orale Weise verabreicht. Dieselben Tiere wurden 60 Minuten später intravenös mit 1,25 mg/kg Histamindihydrochlorid in Kochsalzlösung behandelt. Die Kontrolltiere, denen nur die Histaminlösung verabreicht wurde, zeigten eine Sterblichkeit von 100%.
  • Es wurde die ED&sub5;&sub0; bestimmt, welche der Menge an Verbindung entspricht, bei der 50% der durch Histamin verursachten Sterblichkeit verhindert werden. Die Abschätzung der ED&sub5;&sub0; wurde unter Anwendung des "Probit"-Verfahrens (Finney D. J., Statistical methods in biological assay, S. 512, 1957) durchgeführt.
    • Bestimmung der Affinität gegenüber H&sub1;-Histaminrezeptoren
  • Die Affinität der untersuchten Verbindungen gegenüber H&sub1;-Histaminrezeptoren wurde mittels bei verschiedenen Konzentrationen erhaltenen Verdrängungskurven (displacement curves), gegen [³H]Mepyramin in Homogenisaten von Rattenhirnen "in toto" gemäß dem von Traub et al. (Proc. Natl. Acad. Sci., 75, 6290, 1978) beschriebenen gering veränderten Verfahren bestimmt.
  • Die Inkubation wurde bei 25ºC über 15 Minuten in einem Endvolumen von 1 ml an 50 mM Na/K-Phosphatpuffer, pH 7,5, und in Anwesenheit von 2 mM [³H]Mepyramin und 1,5 mg Cerebralprotein durchgeführt.
  • Die Testverbindungen wurden in Phosphatpuffer oder Dimethylsulfoxid (DMSO) aufgelöst, wobei die Endkonzentration an DMSO 0,5% betrug. Die Inkubation wurde durch Filtration durch GF/B-Glasfiberfilter, welche vorher mit 0,1% Polyethylenimin (PEI) getränkt wurden, beendet. Die von den Filtern aufgefangene Radioaktivität wurde mittels Flüssigszintillation gezählt.
    • Der Effekt auf die mittels Pentobarbital herbeigeführten Schlafzeitintervalle
  • Die Untersuchungen wurden an 20 - 24 g schweren männlichen Mäusen, Swiss-Nos (Nossan, Correzzana, Mailand), auf leerem Magen über 18 Stunden gemäß dem von Turner (Screening Methods in Pharmacology, Acad. Press, S. 70, 1965) beschriebenen Verfahren durchgeführt. Der Schlaf wurde durch intraperitoneale Verabreichung von 40 mg/kg Natriumpentobarbital herbeigeführt. Der Beginn der Narkose wurde als der Zeitpunkt angesehen, bei dem das Tier auf dem Rücken liegt und seinen Streckreflex (straightenig reflex) verloren hat. Das Ende der Narkose wurde als der Zeitpunkt angesehen bei dem das Tier diesen Reflex wiedererlangte.
  • Der Träger der zu untersuchenden Verbindungen wurde 30 Minuten vor der Pentobarbitalverabreichung intraperitoneal verabreicht.
  • Die erhaltenen Daten werden als prozentuale Zunahme der Schlafzeit der behandelten Tiere im Vergleich mit den Kontrollen ausgedrückt.
  • Es wurden der ED&sub1;&sub0;&sub0; bestimmt, welcher die Konzentration der untersuchten Verbindung angibt, die für eine Verdoppelung der Schlafzeit im Vergleich zu der bei der Kontrollgruppe gezeigten notwendig ist.
  • Die letale Dosis&sub5;&sub0; (LD&sub5;&sub0;) wurde an Mäusen bestimmt, wobei jeweils 18 - 20g schwere Swiss-Nos-Mäuse (Nossan, Correzzana, Mailand) verwendet wurden. Die in Gruppen von jeweils 10 Tieren (5M + 5W) aufgeteilten Tiere hatten über 18 Stunden einen leeren Magen, mit Wasser ad lib., und wurden in Käfigen mit Gitterboden gehalten. Die Verbindungen (I) wurden in Wasser aufgelöst oder in 0,5%-iger Carboxymethylcellulose suspendiert und den Tieren intraperitoneal verabreicht (10 ml/kg). Die binnen der folgenden 6 Stunden aufgetretene Sterblichkeit der Versuchstiere wurde notiert. Nach dem Ablauf der sechsten Stunde, wurde den Tieren bis zum Ende des Experiments, welches 14 Tage dauerte, erlaubt zu essen. Während dieses Zeitraumes wurden alle auftretenden toxischen Symptome und die Sterblichkeit notiert.
  • Die während des Untersuchungszeitraums gestorbenen Tiere und diejenigen, welche am Ende derselbigen geopfert wurden, wurden für eine makroskopische Untersuchung ihrer Hauptorgane einer Autopsie unterzogen. Die Daten des Experiments wurden mittels der X²-Methode statistisch verglichen, und die LD&sub5;&sub0; wurde nach dem "Probit"-Verfahrens extrapoliert.
  • Die aus den mit einigen bedeutenden bzw. signifikanten Verbindungen der Klasse (I) durchgeführten Untersuchungen resultierenden Daten, welche im Vergleich zu der wohlbekannten Antihistamin-Verbindung Terfenadin bestimmt wurden, sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt. Tabelle Verbindung Histamin-Sterblichkeit ED&sub5;&sub0; ug/kg os H&sub1;-Rezeptorbindung Ki (mM) %-Zunahme der Schlafzeit ED&sub1;&sub0;&sub0; mg/kg i.p. Akute Toxizität LD&sub5;&sub0; mg/kg i.p. Beispiel Terfenadin IN = inaktiv bei einer Dosis von 100 mg/kg i.p.
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden für therapeutische Applikationen in Form einer pharmazeutischen Zubereitung verwendet, welche die besagten Verbindungen unter Zumischung von pharmazeutisch zulässigen Trägern wie einem organischen oder anorganischen Feststoff oder einem für die orale oder parenterale Verabreichung geeigneten flüssigen Arzneimittelträger enthält. Die Verbindungen der Erfindung können in diesen pharmazeutischen Zubereitungen in Form einer freien Base oder in Form ihrer nicht-toxischen Säureadditionssalze enthalten sein. Die zur Herstellung dieser Säureadditionssalze verwendbaren anorganischen Säuren können z.B. Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure sein. Die verwendbaren organischen Säuren können z.B. Malein-, Fumar- und Bernsteinsäure sein.
  • Die pharmazeutischen Zubereitungen können eine feste Form wie Kapseln, Tabletten, Dragees oder eine flüssige Form wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen haben. Wenn gewünscht, können die obigen Zubereitungen Hilfsstoffe wie Stabilisatoren und andere üblicherweise verwendete Zusatzstoffe enthalten, oder es können andere zur gemeinsamen Verabreichung mit den Verbindungen der Erfindung geeignete therapeutisch wirksame Mittel enthalten sein. Die Dosierung der Verbindungen wird in Abhängigkeit von der Art der Verabreichung variieren und wird ebenfalls vom Alter und der Verfassung des Patienten abhängen.
  • Die nachfolgenden Beispiele werden zur besseren Veranschaulichung der Erfindung gegeben.
    • Beispiel 1 1-(2-Ethoxyethyl)-2-(3-dimethylaminopropyl)benzimidazol
  • 10 Gramm des Hydrochlorids der 4-Dimethylaminobuttersäure wurden bis zum Verschmelzen mit 6,45 g o-Phenylendiamin erhitzt man ließ das Ganze dann abkühlen und gab 150 ml Wasser dazu. Die Lösung wurde mit Dichlormethan gewaschen, alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Die gesammelten Extrakte wurden vereint, über Aktivkohle bzw. künstliche Kohle gefiltert, über Natriumsulfät entwässert und zur Trockne eingedampft. Es wurde ein dickflüssiger, öliger, rötlicher Rückstand erhalten, welcher mit 200 ml Diethylether verrieben wurde, was 5,8 g an bei 117 - 119ºC schmelzendem 2-(3-Dimethylaminopropyl)- benzimidazol ergab.
  • Es wurden 6 g 2-(3-Dimethylaminopropyl)benzimidazol in 100 ml N,N-Dimethylformamid mit 1,8 g 60%-igem Natriumhydrid versetzt, die Mischung auf 60ºC erwärmt und 4 g 2-Ethoxyethylchlorid zugegeben. Das Ganze wurde während 5 Stunden auf 60ºC gehalten, dann in Wasser gegossen, mit Diethylether extrahiert und die Extrakte gründlich mit Wasser gewaschen, über Aktivkohle gefiltert, über Natriumsulfat entwässert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Kieselgelsäule durch Elution mit Chloroform:Methylalkohol (9:1) chromatographiert, und es wurde 1-(2-Ethoxyethyl)-2-(3-dimethylaminopropyl)benzimidazol erhalten.
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub5;N&sub3;&sub0;
  • C H N
  • berechnet % 69,78 9,15 15,26
  • gefünden % 70,11 9,30 15,00
    • Beispiele 2 - 13
  • Der Arbeitsgang wurde gemäß dem oben beschriebenen Verfahren durchgeführt, und es wurden die nachfolgenden Verbindungen hergestellt.
  • Bsp. 2) 1-(2-Ethoxyethyl)-2-(5-dimethylaminovaleryl)benzimidazol, ausgehend von 2- (5-Dimethylaminovaleryl)benzimidazol (Schmp. 117 - 119ºC) und 2-Ethoxyethylchlorid.
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub9;N&sub3;O
  • C H N
  • berechnet % 71,25 9,63 13,85
  • gefunden % 69,93 9,74 13,72
  • Bsp. 3) 1-(2-Ethoxyethyl)-2-(3-piperidin-1-ylpropyl)benzimidazol als ein Öl, ausgehend von 2-(3-Piperidin-1-ylpropyl)benzimidazol (Schmp. 97 - 102ºC) und 2- Ethoxyethylchlorid.
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub9;N&sub3;O
  • C H N
  • berechnet % 72,34 9,27 13,32
  • gefunden % 72,47 9,35 13,21
  • Bsp. 4) 1-(2-Ethoxyethyl)-2-(4-piperidin-1-ylbutyl)benzimidazol als ein Öl, ausgehend von 2-(4-Piperidin-1-ylbutyl)benzimidazol (Schmp. 146 - 148ºC) und 2-Ethoxyethylchlorid.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub1;N&sub3;O
  • C H N
  • berechnet % 72,91 9,48 12,75
  • gefünden % 73,12 9,54 12,68
  • Bsp. 5) 1-Benzyl-2-(3-dimethylaminopropyl)benzimidazol, ausgehend von 2-(3- Dimethylaminopropyl)benzimidazol und Benzylchlorid, Schmp. 121 - 222ºC (als Fumarat).
  • Bsp. 6) 1-(4-Fluorbenzyl)-2-(3-dimethylaminopropyl)benzimidazol als ein Öl, ausgehend von 2-(3-Dimethylaminopropyl)benzimidazol und p-Fluorbenzylchlorid.
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub3;F
  • C H N F
  • berechnet % 73,28 7,12 13,49 6,10
  • gefünden % 73,40 7,18 13,35 6,20
  • Bsp. 7) 1-Tetrahydrofurfuryl-2-(3-dimethylaminopropyl)benzimidazol als ein Öl, ausgehend von 2-(3-Dimethylaminopropyl)benzimidazol und Tetrahydrofurfurylbromid.
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub5;N&sub3;O
  • C H N
  • berechnet % 71,05 8,77 14,62
  • gefunden % 70,88 8,90 14,58
  • Bsp. 8) 1-(2-Ethoxyethyl)-2-(4-dimethylaminobutyl)benzimidazol als ein Öl, ausgehend von 2-(4-Dimethylaminobutyl)benzimidazol (Schmp. 104 - 106ºC) und 2- Ethoxyethylchlorid.
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub7;N&sub3;O
  • C H N
  • berechnet % 70,55 9,40 14,52
  • gefunden % 70,12 9,32 14,61
  • Bsp. 9) 1-(2-Ethoxyethyl)-2-(2-dimethylaminoethyl)benzimidazol, ausgehend von 2- (2-Dimethylaminoethyl)benzimidazol (Schmp. 128 - 130ºC) und 2-Ethoxyethylchlorid.
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub3;N&sub3;O
  • C H N
  • berechnet % 68,93 8,87 16,08
  • gefunden % 69,15 8,80 15,94
  • Bsp. 10) 1-(2-Ethoxyethyl)-2-(3-diethylaminopropyl)benzimidazol als ein Öl, ausgehend von 2-(3-Diethylaminopropyl)benzimidazol und 2-Ethoxyethylchlorid.
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub9;N&sub3;O
  • C H N
  • berechnet % 71,25 9,63 13,85
  • gefunden % 71,40 9,60 13,91
  • Bsp. 11) 1-(2-Ethoxyethyl)-2-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)benzimidazol als ein Öl, ausgehend von 2-(3-Pyrrolidin-1-ylpropyl)benzimidazol und 2-Ethoxyethylchlorid.
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub7;N&sub3;O
  • C H N
  • berechnet % 71,72 9,03 13,94
  • gefunden % 71,54 9,15 14,10
  • Bsp. 12) 1-(2-Ethoxyethyl)-2-(3-diallylaminopropyl)benzimidazol, ausgehend von 2- (3-Diallylaminopropyl)benzimidazol und 2-Ethoxyethylchlorid.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub9;N&sub3;O
  • C H N
  • berechnet % 73,36 8,93 12,83
  • gefunden % 72,94 8,77 12,81
  • Bsp. 13) 1-(2-Ethoxyethyl)-2-(1-methyl-2-dimethylaminoethyl)benzimidazol, ausgehend von 2-(1-Methyl-2-dimethylaminoethyl)benzimidazol (Schmp. 168 - 170ºC) und 2-Ethoxyethylchlorid.
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub5;N&sub3;O
  • C H N
  • berechnet % 69,78 9,15 15,26
  • gefunden % 69,52 8,98 15,44

Claims (8)

1.Benzimidazolderivate mit der Strukturformel:
worin A für
oder
steht,
n gleich 0 oder 1 ist;
m für 0 oder eine ganze Zahl von einschließlich 1 bis 5 steht, mit der Maßgabe, daß, wenn n gleich 0 ist, in für eine ganze Zahl von einschließlich 2 bis 5 steht;
X für ein aus der aus Benzyl, Fluorbenzyl, Ethoxyethyl, Allyloxyethyl und Tetrahydrofurfuryl bestehenden Gruppe ausgewählten Rest steht, mit der Maßgabe, daß, wenn X Benzyl und n gleich 0 ist, in eine ganze Zahl von einschließlich 3 bis 5 ist;
R&sub1; und R&sub2; jeweils für ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, oder sie zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen aus der aus Pyrrolidin und Piperidin bestehenden Gruppe ausgewählten heterocyclischen Ring bilden können; und
zusätzlich die folgende Verbindung: 1-(2-Ethoxyethyl)-2-(3-diallylaminopropyl)- benzimidazol; und
deren entsprechende nicht-toxische, pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze.
2. Benzimidazolderivate gemäß Anspruch 1, worin R&sub1; und R&sub2; jeweils für den Methylrest stehen.
3. Benzimidazolderivate gemäß Anspruch 1, worin R&sub1; und R&sub2; zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Pyrrolidinring bilden.
4. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 1-(2-Ethoxyethyl)-2-(3-dimethylaminopropyl)benzimidazol ist.
5. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 1-Benzyl-2-(3-dimethylaminopropyl)- benzimidazol ist.
6. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 1-(4-Fluorbenzyl)-2-(3-dimethylaminopropyl)benzimidazol ist.
7. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 1-(2-Ethoxyethyl)-2-(2-dimethylaminoethyl)benzimidazol ist.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine therapeutisch wirksame Menge von einer oder mehreren Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 unter Beimischung geeigneter pharmazeutisch zulässiger Verdünnungsmittel umfaßt.
DE68911773T 1988-07-07 1989-07-06 Benzimidazol-Derivate mit pharmakologischer Aktivität. Expired - Fee Related DE68911773T2 (de)

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