DE69025803T2 - Verwendung von Rapamycin, dessen Derivaten und Prodrugs zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Transplantatabstossung bei Säugetieren - Google Patents
Verwendung von Rapamycin, dessen Derivaten und Prodrugs zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Transplantatabstossung bei SäugetierenInfo
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Description
- Diese Erfindung betrifft die Verwendung von Rapamycin für die Herstellung eines Medikamentes zum Inhibieren der Organ- oder Gewebetransplantatabstoßung in Säugetieren.
- Abstoßung und infektiöse Komplikationen, die aus einer immunsuppressiven Behandlung resultieren, sind die hauptsächlichen Ursachen für das Versagen von Organallotransplantaten im Menschen, d.h. Organtransplantationen, die zwischen zwei genetisch verschiedenen Individuen der gleichen Homo sariens-Art erfolgen. Um die individuellen spezifischen Nebenwirkungen der drei effektiven Agenzien zu minimieren, die in der klinischen Praxis verwendet werden, nämlich Azathioprin, Corticosteroide und Cyclosporin, werden kleine Dosen jedes dieser Agenzien in einer Kombinations-"Dreifachtherapie" verwendet. Von den drei derzeit in einer solchen Dreifachtherapie verwendeten Agenzien ist Cyclosporin das stärkste, hat aber die nicht zufriedenstellende Nebenwirkung einer Nephrotoxizität im Menschen, die zu einer strukturellen Nierenschädigung führen kann. Für die Behandlung von Abstoßungskrisen werden eine erhöhte Corticosteroiddosierung und poly- oder monoklonale anti-Lymphozyten-Antikörper- Präparationen verwendet. Eine Anzahl von Studien ist durchgeführt worden, um andere potentiell wirksame Verbindungen für die Verwendung als Immunsuppressiva oder Transplantatabstoßungsinhibitoren zu untersuchen, aber bis heute hat sich wegen der Nebenwirkungen, beispielsweise Toxizität, mangelnder Wirksamkeit oder einer Kombination dieser Faktoren keine als nützlich erwiesen.
- Von dem Pilzprodukt FK506 ist berichtet worden, daß es eine immunsuppressive Aktivität in Tieren mit Organtransplantaten hat (Ochiai, T., et al., Transplant. Proc., Band XX, Nr. 1, Seiten 209-214, 1988). Obwohl die immunsuppressive Aktivität von FK506 bestätigt worden ist, war die Toxizität in Säugetieren, beispielsweise Ratten, Schweinen und Hunden, und in Primaten, z.B. Pavianen, zu schwerwiegend, um zu klinischen Versuchen überzugehen (Collier, D. St. J., et al., Transplant. Proc., Band XX, Nr. 1, Seiten 226-228, 1988).
- Es wäre daher extrem nützlich, eine Verbindung mit immunsuppressiver Aktivität aufzufinden, die zur Erhöhung der Transplantatakzeptanz in einem Empfänger verwendet werden könnte, ohne ernsthafte toxische Nebenwirkungen zu verursachen, die typischerweise mit einer Therapie mit herkömmlichen Immunsuppressiva wie den oben erwähnten verbunden sind.
- Rapamycin ist ein lipophiles Makrolid mit gewissen Strukturähnlichkeiten mit FK506, das von Streptomyces hygroscopicus erzeugt wird und sowohl antifungale als auch Antitumoreigenschaften hat (Sehgal, S.N., et al., J. Antibiot., Band 28, Seiten 727-732, 1975; Eng., C.P., et al., J. Antibiot., Band 37, Seiten 1231-1237, 1984).
- Es ist berichtet worden, daß Rapamycin zwei experimentelle Immunopathien inhibiert, d.h. die experimentelle allergische Encephalitis und die Adjuvanzarthritis, sowie die Bildung von humoralen (IgE-ähnlichen) Antikörpern (Martel, R.R., et al., Can. J. Physio. Pharmacol., 55: 48-51, 1977). Es ist außerdem kürzlich berichtet worden, daß Rapamycin die Maus-T-Zellaktivierung anscheinend über einen Mechanismus, der sowohl von dem von FK506 als auch Cyclosporin unterschiedlich ist, inhibiert. Sowohl von FK506 als auch von Cyclosporin ist festgestellt worden, daß sie auf ein frühes Stadium der Immunantwort wirken, indem sie die Bildung von IL-2 blockieren. Rapamycin blockierte im Gegensatz dazu nicht die Bildung von IL-2, sondern wirkte auf ein späteres Stadium der Immunantwort durch Inhibieren der Antwort von T-Zellen auf wachstumsfördernde Lymphokine (Staruch, M.J., et al., The FASEB Journal, Band 3, Zusammenfassung #3411, 1989). Zusätzlich ist offenbart worden, daß Rapamycin die immunsuppressive Wirkung von FK506 blockiert, jedoch nicht die von Cyclosporin A (Dumont, F.J., et al., The FASEB Journal, Band 3, Nr. 4, Zusammenfassung #5256, 1989). Es gibt in diesen Berichten jedoch keine Lehre und keinen Hinweis, daß Rapamycin verwendet werden könnte oder sollte, um die Organoder Gewebetransplantatabstoßung in Säugetieren wirksam zu inhibieren. Darüberhinaus offenbaren diese Berichte nicht und deuten auch nicht an, daß die mit FK506 und anderen immunsuppressiven Mitteln verbundenen toxischen Nebenwirkungen nicht gleichermaßen bei Verabreichung von Rapamycin als ein Mittel zum Inhibieren der Transplantatabstoßung bei Transplantationsoperationen auftreten würden.
- Aufgabe der Erfindung ist es, ein Medikament zum Erhöhen der Akzeptanz von Allotransplantaten (oder zum Inhibieren der Organ- oder Gewebetransplantatabstoßung) in Säugetieren bereitzustellen, indem eine wirksame Verbindung mit niedriger Toxizität für seine Herstellung verwendet wird.
- Weitere Aufgabe der Erfindung ist es, die Toxizität anderer herkömmlicher chemotherapeutischer Mittel zum Inhibieren der Transplantatabstoßung herabzusetzen, indem sie mit einer wirksamen Verbindung niedrigerer Toxizität kombiniert werden.
- Diese und andere Aufgaben der Erfindung werden im Licht der folgenden detaillierten Beschreibung klarer werden.
- Erfindungsgemäß ist festgestellt worden, daß Rapamycin für die Herstellung eines Medikamentes zum Inhibieren der Organ- oder Gewebetransplantatabstoßung in einem Säugetier, das dessen bedarf, verwendet werden kann.
- Erfindungsgemäß ist weiter eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend (a) Rapamycin in Verbindung mit (b) einem oder mehreren anderen chemotherapeutischen Mitteln zum Inhibieren der Transplantatabstoßung, ausgewählt aus der aus Azathioprin, Corticosteroiden, Cyclosporin und FK506 bestehenden Gruppe, bereitgestellt worden.
- Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung von Rapamycin für die Herstellung eines Medikamentes zum Inhibieren der Organ- oder Gewebetransplantatabstoßung in einem Säugetier, das dessen bedarf, zur Verfügung.
- So, wie sie hier verwendet werden, beziehen sich die Ausdrücke "Inhibieren der Gewebe- oder Transplantatabstoßung" und "Aufrechterhalten der Inhibition der Transplantatabstoßung" auf eine Erhöhung der Akzeptanz von Organ- oder Gewebetransplantaten (oder Verringerung der Wahrscheinlichkeit einer Organ- oder Gewebetransplantatabstoßung), die Allotransplantationen involvieren, d.h. Transplantationen von Organen oder Geweben von einem Donor auf einen Rezipienten, die beide der gleichen Art angehören (Intraspezies-Transplantation), z.B. Homo sapiens.
- Rapamycin ist ein antifungal wirkendes Antibiotikum, das aus einem Streptomyceten extrahierbar ist, z.B. Streptomyces hygroscopicus. Verfahren für die Herstellung von Rapamycin sind in Sehgal et al., US-Patente Nrn. 3,929,992 und 3,993,749, offenbart. Zusätzlich werden Monoacyl- und Diacylderivate von Rapamycin und Verfahren für ihre Herstellung von Rakhit, US- Patent Nr. 4,316,885, offenbart. Weiter offenbaren Stella et al., US-Patent Nr. 4,650,803, wasserlösliche Wirkstoffvorstufen (prodrugs) von Rapamycin, d.h. Rapamycinderivate, die die folgenden Rapamycinvorstufen umfassen: Glycinatvorstufen, Propionatvorstufen und die Pyrrolidinbutyratvorstufen.
- Die vorliegende Erfindung umfaßt die Verwendung von natürlichem und synthetischem Rapamycin, genetisch manipuliertem Rapamycin und allen Derivaten und Vorstufen von Rapamycin, beispielsweise den in den zuvor erwähnten US-Patenten mit den Nummern 3,929,992; 3,993,749; 4,316,885 und 4,650,803.
- Erfindungsgemäß ist die Wirksamkeit von Rapamycin zum Inhibieren einer Transplantatabstoßung, Z.B. durch Depression des Immunsystems in Säugetieren, ohne begleitende toxische Nebenwirkungen festgestellt worden, die mit anderen herkömmlichen immunsuppressiven Mitteln, z.B. Azathioprin, Corticosteroiden und Cyclosporinen, verbunden sind. Zu solchen toxischen Nebenwirkungen gehören Nephrotoxizität, schwere Leukopenie, Thrombocytopenie, Cushing's Syndrom und Diabetes.
- Es ist festgestellt worden, daß Rapamycin die Allotransplantatabstoßung in Säugetieren verringert oder inhibiert, d.h. die Organ- oder Gewebetransplantation von einem Donor auf einen Rezipienten der gleichen Art. Unter solchen transplantierten Organen und Geweben werden beispielhaft Herz, Leber, Niere, Milz, Lunge, Dünndarm, Pankreas, Haut und Knochenmark oder eine Kombination aus den zuvor genannten erwähnt.
- So wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "eine die Transplantatabstoßung inhibierende Menge" die Menge von Rapamycm (oder von Rapamycin in Verbindung mit einem oder mehreren anderen chemotherapeutischen Mitteln zum Inhibieren der Transplantatabstoßung), die verabreicht werden kann, um so die Transplantatabstoßung in einem Säugetier zu inhibieren und die Transplantatabstoßungsinhibition aufrechtzuerhalten, ohne schwerwiegende toxische Nebenwirkungen, z.B. Nephrotoxizität, Nierenversagen usw. zu verursachen. Der Fachmann aut diesem Gebiet wird anerkennen, daß die Dosis oder Menge einer die Transplantatabstoßung inhibierenden Verbindung, die einem Subjekt verabreicht werden muß, das sich einer Organ- oder Gewebetransplantation unterziehen muß oder unterzogen hat, in Abhängigkeit von einer Anzahl von Faktoren variieren wird, einschließlich individueller Merkmale, beispielsweise Gewicht, Alter und anderer Faktoren, beispielsweise dem Typ des Organes oder Gewebes, das transplantiert worden ist oder transplantiert werden soll.
- In einer ersten Ausführungsform der Erfindung wird das Medikament zum Inhibieren der Organ- oder Gewebetransplantatabstoßung für die Verabreichung von Papamycin an ein Säugetier formuliert und umfaßt eine Menge von 0,5 bis 50 mg/kg/Tag, bevorzugt von 1 bis 5 mg/kg/Tag. Weitere Untersuchungen weisen darauf hin, daß eine effektive therapeutische Dosis an Rapamycin für die Inhibition der Abstoßung 0,1 bis 10 mg/kg/Tag umfaßt, und bevorzugt 0,025 bis 5 mg/kg/Tag. Solche Dosen können in Abständen gegeben werden, beispielsweise jeden oder jeden 3. Tag. Wenn sie in Kombination mit einem oder mehreren anderen chemotherapeutischen Mitteln zum Inhibieren der Abstoßung eines Organ- oder Gewebetransplantates verabreicht werden, kann die effektive therapeutische Rapamycindosis sogar geringer als oben angegeben sein. In einer weiteren Ausführungsform wird die eine Transplantatabstoßung verhindernde Rapamycinmenge für einen Zeitraum verabreicht, der ungefähr 1 bis ungefähr 180 Tage oder länger umfaßt, wie es notwendig ist. Der Fachmann wird erkennen, daß Verbindungen, Wirkstoffe, Agenzien und ähnliches zum Inhibieren der Transplantatabstoßung einem Säugetiersubjekt, z.B. einem Menschen, für einen nicht definierten Zeitraum nach der Transplantation verabreicht werden kann, in einigen Fällen Zeit des Lebens des Subjektes, vorausgesetzt natürlich, daß das Subjekt die Verbindung, den Wirkstoff, das Mittel etc. vertretbar gut ohne ernsthafte Nebenwirkungen verträgt.
- Rapamycin kann entweder oral oder parenteral, z.B. intramuskulär, intraperitoneal, subkutan oder intravenös an ein Säugetiersubjekt verabreicht werden. Der bevorzugte Verabreichungsweg ist oral.
- Erfindungsgemäß kann Rapamycin für die Herstellung von verschiedenen pharmazeutischen Formen verwendet werden, einschließlich pharmazeutischer Formen, die für die Verwendung als parenterale Injektionen geeignet sind, beispielsweise sterile wäßrige Lösungen oder Dispersionen und sterile Puder für die Herstellung von sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen. Zusätzlich kann Rapamycin für die Verwendung in Tabletten, Kabletten (caplets), Kapseln und ähnlichem für die bequeme orale Verabreichung verwendet werden. Rapamycin kann zusammen mit einem pharmazeutisch kompatiblen oder aktzeptablen Träger verwendet werden, der Öle, z . B. Olivenöl, Alkohole, Propylenglycol und Polyethylenglycole und oberflächenaktive Mittel, beispielsweise Chemophor EL (BASF) und Polysorbat 80, umfassen kann, wobei die Beispiele nicht beschränkend sind.
- Ein weiteres nützliches Merkmal der Erfindung liegt in der Verwendung von Rapamycin in Kombination mit anderen herkömmlichen Wirkstoffen, beispielsweise Azathioprin (erhältlich von Burroughs Wellcome Co., Research Triangle Park, N.C., unter dem Handelsnamen Imuran ) , Corticosteroiden (erhältlich von Upjohn Co., Kalamazoo, Michigan, unter dem Handelsnamen Solu- Medrol ) ; Cyclosporin (und Cyclosporin A) (erhältlich von Sandoz Pharmaceuticals, East Hanover, New Jersey, unter dem Handelsnamen Sandimmun ) und auch FK506 (erhältlich von Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka, Japan, unter dem Handelsnamen Fujimycin ). Durch Verbinden von Rapamycin mit solchen anderen herkömmlichen chemotherapeutischen Wirkstoffen oder Mitteln zum Inhibieren der Transplantatabstoßung kann die Toxizität der letztgenannten vorteilhafterweise reduziert werden, so daß geringere Mengen solcher toxischen Wirkstoffe oder Mittel erforderlich sind, um die Transplantatabstoßung in einem Säugetier, das ein Transplantat empfangen hat, zu inhibieren, entweder vor oder nach der Transplantation, und auch um die Inhibition der Transplantatabstoßung aufrechtzuerhalten.
- Die vorliegende Erfindung stellt daher die Verwendung von (a) Rapamycin in Verbindung mit (b) einem oder mehreren chemotherapeutischen Mitteln zum Inhibieren der Transplantatabstoßung für die Herstellung eines Medikamentes zum Inhibieren der Transplantatabstoßung und Aufrechterhalten der Inhibition der Transplantatabstoßung zur Verfügung. Es versteht sich von selbst, daß die Menge an (a) oder (b) alleine zum Inhibieren und Aufrechterhalten der Transplantatabstoßung wirksam sein kann oder auch nicht sein kann. Die Verbindung der beiden Bestandteile (a) und (b) miteinander ist jedoch zur Inhibition der Transplantatabstoßung und zur Aufrechterhaltung der Inhibition der Transplantatabstoßung wirksam.
- So, wie es hier verwendet wird, umfassen daher solche "anderen" chemotherapeutischen Mittel zum Inhibieren der Transplantatabstoßung beispielsweise Azathioprin, Corticosteroide, Cyclosporin (und Cyclosporin A), poly- und monoklonale anti-Lymphozyten-Antikörper (OKT3) und FK506 oder eine Kombination aus den vorstehend genannten.
- Die verschiedenen Merkmale der oben beschriebenen Erfindung, beispielsweise der Organ- oder Gewebetyp, der transplantiert wird, die Menge, die zur Inhibition der Transplantatabstoßung und zur Aufrechterhaltung der Inhibition der Transplantatabstoßung wirksam ist, der Verabreichungsmodus oder -weg und die Behandlungsdauer beziehen sich auf die Verwendung von Rapamycin in Verbindung mit einem oder mehreren anderen chemotherapeutischen Mitteln zum Inhibieren der Transplantatabstoßung und zur Aufrechterhaltung der Inhibition der Transplantatabstoßung.
- Zusätzlich sollte jedoch verstanden werden, daß solche anderen chemotherapeutischen Mittel mit Rapamycin kontinuierlich oder aber in zeitlichen Abständen verabreicht werden können. Weiter kann der Verabreichungsweg von dem für Rapamycin verwendeten abweichen. Das bedeutet, daß die anderen chemotherapeutischen Mittel parenteral verabreicht werden können, während Rapamycin dem Säugertiersubjekt oral verabreicht wird.
- Die vorliegende Erfindung wird unten in spezifischen Ausführungsbeispielen beschrieben, die die Erfindung veranschaulichen sollen, ohne ihren Umfang zu beschränken.
- Es wurden heterotope Herzallotransplantationen von DA- Donoren zu PVG-Rezipienten durchgeführt. DA und PVG beziehen sich auf spezifische Rattenstämme. Die ersten 10 postoperativen Tage wurde Rapamycin intramuskulär in Olivenöl verabreicht mit Ausnahme der Gruppe 6, die den Wirkstoff nur an den Tagen 3-6 postoperativ erhielt. Das Überleben des Transplantates wurde durch tägliche Palpation festgestellt.
- Auf der Basis der ursprünglichen Toxizitätsuntersuchungen wurden zwei Experimente für geeignet gehalten, zu testen, ob Rapamycin immunsuppressiv wirkte, nämlich eine Kurzzeitdosierung bei Hunden im Anschluß an eine Nierentransplantation und eine unbegrenzte Dosierung bei Schweinen, wiederum im Anschluß an Nierentransplantationen.
- In Schweinen wurde ein orthotopes Nierentransplantationsmodell verwendet und gemischte Lymphozytenkulturen (MLC) wurden durchgeführt, um eine Histoinkompatibilität zwischen Donor und Rezipienten zu bestätigen. Die mittlere Überlebenszeit unbehandelter Kontrollen beträgt weniger als 10 Tage. Rapamycin wurde in einer Dosis von 2 mg/kg täglich oral verabreicht, beginnend am ersten postoperativen Tag.
- Für Ratten wird das Überleben von Allotransplantaten in Tabelle 1 gezeigt. TABELLE 1 Überleben von heterotopen Kardialallotransplantaten in Ratten Gruppe 1 Anzahl Ratten Dosiszeitplan Überleben (Tage) Anm.: Rapamycin wurde intramuskulär in Olivenöl verabreicht (es wurden Suspensionen mit 18 mg/ml und 10 mg/ml verwendet) Verwendete Rattenstämme: DA-Donoren und PVG-Rezipienten. Kontrollabstoßungszeit: (n=10) = 714 Tage.
- Erklärung von Tabelle 1: Heterotope Herzallotransplantationen in den Nacken der Ratten wurden von DA-Donoren an PVG- Rezipienten unter Verwendung zuvor beschriebener chirurgischer Verfahren durchgeführt (Heron, 1., Acta, Pathol. Microbiol. Scand. 79:366, 1971). Rapamycin wurde in Olivenöl bei einer Maximalkonzentration von 15 mg/ml aufgelöst und durch tägliche intramuskuläre Injektion nach einem Dosiszeitplan verabreicht, der von 0,5 mg/kg bis 50 mg/kg für 10 aufeinanderfolgende Tage und in der letzten Gruppe mit 10 mg/kg an den Tagen 3 bis 6 variierte. Das Überleben des Transpiantates wurde durch tägliche Palpation des Herzens bestimmt.
- Rapamycin verlängerte die Allotransplantat-Überlebensdauer bei allen getesteten Dosen. Obwohl es etwas Gewichtsverlust gab, war dieser nicht so ausgeprägt wie jener, der festgestellt wurde, wenn den Ratten FK506 verabreicht wurde.
- In Hunden induzierte eine Dosierung bei jedem Spiegel eine Vaskulitis und bei einer Dosis von mehr als 0,25 mg/kg führte das zu so schweren Manifestationen, daß die Tiere vor dem Ende der 28-Tage-Studie getötet wurden. Bei den höheren Dosen beeinträchtigte die Vaskulitis den Gastrointestinaltrakt und verursachte interessanterweise außerdem eine Thrombozytopenie. Eine merkliche Abnahme von Zellen in lymphoidem Gewebe, insbesondere B-Zellen, trat auf. Im Hund machte es die Toxizität infolge einer Vaskulitis, die eine besondere Vorliebe für den Gastromtestinaltrakt zu haben schien, unmöglich, die immunsuppressiven Wirkungen des Wirkstoffs in diesem besonderen Modell festzustellen. Diese speziesspezifische Reaktion auf Rapamycin bestätigte ähnliche nicht publizierte Beobachtungen des Erfinders und seiner Mitarbeiter.
- Überleben und Todesursache sind in Tabelle 2 mit den laufenden Kreatininwerten gezeigt. Überleben Nierenhistologie Kreatinin Ergebnis Todesursache Tag der letzten Dosis akute Abstoßung Abstoßung Infarkt fokale Pyelonephritis milde ATN am Leben gestorben Abstoßung interstitielle Pneunomie milde ATN frühe milde Abstoßung mäßige ATN gestorben interstitielle Pneunomie Überleben von Schweineallotransplantaten, die 2 mg/kg/Tag Rapamycin oral erhielten, in Tagen und begleitendes Kreatinin
- Erklärung von Tabelle 2: Es wurde eine orthotope Nierentransplantation mit kontralateraler Nephrektomie am Schwein durchgeführt, wie zuvor beschrieben (Calne, R.Y., et al., Brit. J. Surg., 59: 969-977, 1972). Donor- und Rezipientenpaare wurden aus Würfen mit unterschiedlichen Eltern erhalten und die Inkompatibilität der Haupthistokompatibilitätskomplexe (MHC) wurde mittels der gemischten Lymphozytenreaktion (Bradley, B.A., et al., Tissue Antigens, 4: 283-290, 1974) bestätigt. 2 mg/kg/Tag Rapamycin wurden oral in Olivenöl in einer Konzentration von 10 mg/ml gelöst verabreicht.
- Im Fall von Schweinen starb eines an einer beschleunigten akuten Abstoßung und eines starb infolge eines technischen Versagens. Die verbleibenden 8 Tiere erholten sich gut und nach einem anfänglichen Gewichtsverlust von ungefähr 10%. Anschließend, ungefähr am Tag 50, entwickelten 5 Tiere eine Anorexie, Diarrhoe und ihr Zustand verschlechterte sich in einem Ausmaß, daß beschlossen wurde, daß sie getötet werden sollten. Die histologische Untersuchung dieser Tiere zeigte, daß sie an einer interstitiellen Pneunomie litten, wahrscheinlich infolge einer Überimmunsuppression, und dies war der Grund, daß sie krank wurden. Die Nierenhistologie zeigte darüber hinaus keinen Hinweis auf eine Abstoßung, mit Ausnahme einer leichten Abstoßung in einem Tier, das den Wirkstoff 4 Tage lang nicht erhalten hatte. Die histologische Untersuchung des Kolons in diesen Tieren zeigte mucosale und submucosale Ödeme, aber keine Vaskulitis und keine Ulceration. Daher war diese wahrscheinlich eine Sekundärerscheinung der sytemischen Wirkungen der Pneunomie. Die verbleibenden 3 Tiere gediehen weiter gut, wobei alle Dosierungen wie in Tabelle 3 angegeben eingestellt worden sind.
- Rapamycin war immunsuppressiv und nicht toxisch in Ratten bis hin zu einer Dosis von 0,5 mg/kg, obwohl diese Verbindung bei höheren Dosen wirksamer war.
- In Schweinen zeigten die Ergebnisse der Toxizitätsuntersuchung, daß der Wirkstoff bei einer Dosis von 1 mg/kg insoweit toleriert wurde, daß beide Tiere Gewicht gewannen. Bei einer histologischen Untersuchung wurde eine Kolitis gesehen, jedoch keine Vaskulitis oder Anzeichen dafür gefunden. Rapamycin war als immunsuppressives Mittel wirksam, aber nach ungefähr 50 Tagen einer kontinuierlichen Dosierung von 2 mg/kg entwickelten 50 % der Tiere eine interstitielle Pneunomie infolge einer Überimmunsuppression und diese Tiere wurden getötet. Jedoch zeigte keines der Tiere irgendeinen Hinweis auf Ulcerationen im Kolon oder auf eine Vaskulitis. Daher wird bei zukünftigen Untersuchungen die Überwachung des Blutwirkstoffspiegels von Nutzen sein.
- Daraus kann geschlossen werden, daß Rapamycin ein sehr wirksames immunsuppressives Agenz ist, das verwendet werden kann, um die Allotransplantatabstoßung in Säugetiersubjekten zu inhibieren.
Claims (11)
1. Verwendung von Rapamycin für die Herstellung eines
Medikamentes zum Inhibieren einer Organ- oder
Gewebetransplantatabstoßung in einem Säugetier, das dessen bedarf.
2. Verwendung von Rapamycin nach Anspruch 1, wobei das
Medikament weiter dazu dient, die Inhibition der Organ- oder
Gewebetransplantatabstoßung aufrecht zu erhalten.
3. Verwendung von Rapamycin nach Anspruch 1 oder 2, wobei das
Medikament weiter eine Menge von einem oder mehreren
chemotherapeutischen Agenzien zum Inhibieren der Organ- oder
Gewebetransplantatabstoßung in einem Säugetier, das dessen bedarf,
enthält.
4. Verwendung von Rapamycin nach Anspruch 3, wobei das
chemotherapeutische Agenz aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus
Azathioprin, Corticosteroiden, Cyclosporin, FK506, OKT3 und
Kombinationen der zuvor genannten besteht.
5. Verwendung von Rapamycin nach einem der Ansprüche 1 bis 4,
wobei das Medikament für die Verabreichung von Rapamycin an das
Säugetier in einer Menge von 0,5 bis 50 mg/kg/Tag formuliert
ist.
6. Verwendung von Rapamycin nach Anspruch 5, wobei das
Medikament für die Verabreichunq von Papamycin an das Säugetier in
einer Menge von 1 bis 5 mg/Kg/Tag tormuliert ist.
7. Verwendung von Rapamycin nach einem der Ansprüche 1 bis 4,
wobei das Medikament für die Verabreichung von Rapamycin an das
Säugetier in einer Menge von zwischen 0,01 bis 10 mg/kg/Tag
formuliert ist.
8. Verwendung von Rapamycin nach Anspruch 7, wobei die Menge
von 0,025 bis 5 mg/kg/Tag beträgt.
9. Verwendung von Papamycin nach einem der Ansprüche 1 bis 8,
wobei das Medikament für die Verabreichung von Rapamycin in
einer oralen Dosierungsform formuliert ist.
10. Verwendung von Rapamycin nach einem der Ansprüche 1 bis 9,
wobei das Medikament für die Verabreichung von Rapamycin in
einer parenteralen Dosierungsform formuliert ist.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung als
Medikament, umfassend eine Kombination von (a) Rapamycin und (b)
einem oder mehreren chemotherapeutischen Agenzien, die aus der
aus Azathioprin, Corticosteroiden, Cyclosporin und FK506
bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
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