DE69900961T2

DE69900961T2 - Indane-1-ol Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen

Info

Publication number: DE69900961T2
Application number: DE69900961T
Authority: DE
Inventors: Bertrand Goument; Mark Millan; Adrian Newman-Tancredi; Jean-Louis Peglion
Original assignee: Laboratoires Servier SAS
Current assignee: Laboratoires Servier SAS
Priority date: 1998-08-21
Filing date: 1999-08-20
Publication date: 2002-11-07
Anticipated expiration: 2019-08-21
Also published as: CN1128144C; DK0982305T3; CA2280596A1; NO317516B1; HK1026212A1; ES2172294T3; CN1250051A; EP0982305B1; AU747494B2; PL194852B1; HUP9902784A3; BR9903867A; FR2782515B1; PT982305E; HU9902784D0; DE69900961D1; NO994041L; ZA995321B; NZ337362A; HUP9902784A2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Indan-1-ol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen neben der Tatsache, daß sie neu sind, eine besonders interessante serotoninergische Wirkung. So können die Produkte der vorliegenden Erfindung als Arzneimittel bei der Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden, bei denen eine Beeinträchtigung des serotoninergischen Systems gezeigt worden ist, wie psychiatrische Erkrankungen (Depressionen, Angst, Panikanfälle, Schizophrenie, Aggressivität, Impulsivitätsstörungen, krampfartige Besessenheitsstörungen), degenerativen Krankheiten (Parkinson, Alzheimer), Schmerzen, Migräne, Kopfschmerzen, Zerebralgefeäßvorfälle, Bulimie, Anorexie, Drogenmißbrauch und auch kardiovaskuläre Erkrankungen (instabiler Angor), da ebenso wie das Zentralnervensystem das serotoninergische System auch in dem kardiovaskulären Bereich vertreten ist.
Es wurde eine Vielzahl von Serotonin-Rezeptoren identifiziert und in jüngster Zeit kloniert. Sie wurden auf der Grundlage ihrer Primärstruktur und ihres Kupplungsmodus mit den Transduktions-Systemen in sieben Hauptklassen 5HT&sub1; bis 5HT&sub7; klassifiziert (Molecular Biology of 5HT Receptors, Neuropharmacol., 33, (1994), 275). Diese Klassen sind ihrerseits in Untertypen klassifiziert worden. Für den Rezeptor 5HT&sub1; kennt man den Untertypen 5HT1A, 5HT1B (früher 5HT1Dβ) und 5HT1D (früher 5HT1Dα) (für eine jüngere Übersicht und eine Diskussion der Nomenklatur sei auf: Trends in Pharmacol. Sciences, 17, (1996), 103 verwiesen).
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere den Rezeptor 5HT1B, da die erfindungsgemäßen Produkte sich als starke und selektive Liganden für diesen Rezeptor verhalten. Die Rezeptoren 5HT1B sind post-synaptisch im Bereich des Gehirns sowie an den Enden der peripheren sympathischen Nerven, den Blutgefäßen des Gehirns und den primären trigeminalen Verbindungsbereichen lokalisiert (Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 342, (1990), 371; Mol. Pharmacol., 44, (1993), 242; Eur. J. Pharmacol., 227, (1992), 357). Diese Lokalisierung hat zur Folge, daß durch Aktivierung der Populationen der Rezeptoren 5HT1B durch einen sowohl vaskulären als auch neurogenen Effekt es möglich ist, mit den Agonisten Migräne und Kopfschmerzen zu lindern. Mit den Antagonisten ist es durch Einwirkung auf die peripheren Rezeptoren möglich, Erkrankungen des kardiovaskulären Systems, wie den instabilen Angor, zu lindern. Andererseits sind diese Populationen von Rezeptoren 5HT1B auch in starken Konzentrationen im Cornus dorsalis des Rückenmarks, dem basalen Ganglion, dem Hippocampus und anderen limbischen Strukturen des frontalen Kortex vorhanden (Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 347, (1992), 248; Eur. J. Pharmacol., 222, (1992), 137; J. Neurochem., 65, (1995), 2671) und können teilweise für Störungen der Stimmung und des Verhaltens verantwortlich und in den Nozizeptions-Mechanismen beteiligt sein. Aufgrund einer doppelten Lokalisierung einerseits auf den post-synaptischen serotoninergischen Neuronen und andererseits auf den Zellkörpern, wo sie die Rolle von Autorezeptoren spielen, kann man ohne weiteres auf ihre Beteiligung schließen an der Pathogenese und als Folge der Verwendung von selektiven Liganden dieser Rezeptoren bei der Behandlung der Depression, der Angst, von Impulsivitätsstörungen und anderen psychiatrischen Erkrankungen, die mit einer Dysfunktion der serotoninergischen Transmission verknüpft sind (Neurochem. Res., 15. (1990), 567; J. Neurochem., 51, (1988), 1906). Was den Rezeptor 5HT1B (ex 5HT1Dβ) betrifft, ist er in dem Zentralnervensystem des Menschen und des Meerschweinchens prädominant. Weiterhin sind lediglich die Rezeptoren 5HT1B als Autorezeptoren lokalisiert, was für die Rezeptoren 5HT1D (ex 5HT1Dα) nicht der Fall ist. Liganden für die Rezeptoren 5HT1B/5HT1D wurden in den Patentanmeldungen WO 96/00720 und WO 96/ 12713 beschrieben, wobei es sich um Naphthylpiperazin-Derivate handelt. Antagonisten für die Rezeptoren 5HT1B/5HT1D mit Biphenyl-Struktur wurden in der Patentanmeldung WO 96/19477 offenbart. Diese Strukturen offenbaren nichts im Hinblick auf die Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Die Patentanmeldung WO 95/07274 betrifft Verbindungen, die bei der Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems eingesetzt werden und die eine 4-Amino-piperidin-Struktur besitzen. In der allgemeinen Formel dieser Verbindungen ist der extracyclische Stickstoff über eine Alkankette mit Benzodioxan-, Tetrahydronaphthalin- und Chroman-Kerne gebunden. Diese Strukturen legen in keiner Weise jene der vorliegenden Erfindung nahe.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I):
in der:
- R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4;, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Halogenatome, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;- C&sub6;)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub2;-C&sub6;)-Alkenylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub2;-C&sub6;)-Alkinylgruppen, Hydroxygruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)- Trihalogenalkylgruppen bedeuten oder jeweils zwei Gruppen in benachbarter Position einen Heterocyclus bilden, der aus einer monocyclischen Gruppe mit 5 bis 7 Kettengliedern gebildet ist, welcher gegebenenfalls eine oder zwei zusätzliche Unsättigungen zu jener der Bindung des Heterocyclus mit dem Phenylkern, an den er gebunden ist, aufweist und ein, zwei oder drei gleichartige oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält,
- R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppe bedeutet,
- R&sup6; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;- C&sub6;)-Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)- Alkoxygruppe oder eine geradkeatige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Trihalogenalkylgruppe bedeutet,
- A zusammen mit den Kohlenstoffatomen des Phenylkerns, an den sie gebunden ist, eine Chromangruppe oder eine 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxingruppe darstellt,
deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Es versteht sich, daß man unter einem Heterocyclus eine monocyclische Gruppe mit 5 bis 7 Kettengliedern versteht, die gegebenenfalls eine oder zwei zusätzliche Unsättigungen aufweist, wie jene der Verbindung des Heterocyclus mit dem Phenylkern, an den dieser kondensiert ist, und die eines, zwei oder drei identische oder unterschiedliche Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält. Unter Arylgruppe versteht man eine Phenyl-, Naphthyl-, Dihydronaphthyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe.
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung sind die bevorzugten Verbindungen jene, bei denen A mit den Kohlenstoffatomen des Phenylkerns, an die sie gebunden ist, einen Heterocyclus mit 6 Kettengliedern bildet, der mindestens ein Sauerstoffatom enthält. Vorzugsweise stellt A mit dem Phenylkern, an den es gebunden ist, eine Chroman- oder 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-Gruppe dar.
Der erfindungsgemäß bevorzugte Substituent R&sub5; ist das Wasserstoffatom.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform sind die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen jene, bei denen R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4;, die gleichartig oder unterschiedlich sind, und unabhängig voneinander Chlorwasserstoffatome, Halogenatome, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen bedeuten oder von denen jeweils zwei benachbarte Gruppen zusammen mit den Kohlenstoffatomen des Phenylkerns, an den sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 5 Kettengliedern bilden, der ein oder zwei Sauerstoffatome enthält.
Der erfindungsgemäß bevorzugte Substituent R&sub6; ist das Wasserstoffatom oder das Halogenatom.
In besonders vorteilhafter Weise sind die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen die folgenden:
- 2-{[1-(3,4-Dihydro-2H-chromen-8-yl)-4-piperidyl]-amino}-5-fluor-1-indanol,
- 2-{[1-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-4-piperidyl]-amino}-1-indanol,
- 2-{[1-(3,4-Dihydro-2H-chromen-8-yl)-4-piperidyl]-amino}-6-fluor-1-indanol,
- 2-{(1-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-4-piperidyl]-amino}-6-methyl-1-indanol,
- 2-{[1-(3,4-Dihydro-2H-chromen-8-yl)-4-piperidyl]-amino}-5,6-methylendioxy-1- indanol,
- und 2-{[1-(3,4-Dihydro-2H-chromen-8-yl)-4-piperidyl]-amino}-5,6-dihydrofuro- [2,3-b]indan-1-ol.
Die Isomere sowie die Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base der bevorzugten Verbindungen sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Als pharmazeutisch annehmbare Säure kann man in nicht einschränkender Weise nennen Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascrobinsäure, Methansulfonsäure, Camphersäure, etc...
Als pharmazeutisch annehmbare Basen kann man in nicht einschränkender Weise nennen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin, tert.-Butylamin, etc...
Die Erfindung erstreckt sich auch auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II) verwendet:
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche Verbindungen der Formel (II) man mit Isoamylnitrit in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure in Methanol umsetzt zur Bildung der Verbindungen der Formel (III):
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (III) man mit einem Reduktionsmittel behandelt zur Bildung der Verbindungen der Formel (IV):
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (IV) man unter den Bedingungen der reduktiven Aminierung mit einer Verbindung der Formel (V) behandelt:
in der A und R&sub6; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub6; und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (I/a) man mit Hilfe klassischer Trennungsmethoden in die beiden Komponenten der Formeln (I/a cis) und (I/a trans) trennt, Sonderfällen der Verbindungen der Formel (I):
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub6; und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, bei welchen Verbindungen der Formeln (I/a). (I/a cis) und (I/a trans) man gewünschtenfalls die sekundäre Aminfunktion mit Hilfe klassischer Methoden der organischen Chemie unter Verwendung einer Verbindung der Formel (VI):
R'&sub5;-Z (VI)
in der R'&sub5; eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppe und Z eine freisetzbare Gruppe bedeuten, substituiert
zur Bildung der entsprechenden Verbindungen der Formeln (I/b), (I/b cis) und (I/b trans):
in denen R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
wobei die Verbindungen der Formeln (I/a), (I/b), (I/a cis), (I/a trans), (I/b cis) und (I/b trans) die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (I) bilden, welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt, gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennungsmethode in die Isomeren auftrennt und gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base umwandelt.
Die Verbindungen der Formeln (II), (V) und (VI) sind entweder im Handel oder mit Hilfe klassischer Methoden der organischen Chemie erhältlich.
Die Verbindungen der Formel (I) besitzen eine ausgezeichnete selektive Affinität für die serotoninergischen Rezeptoren 5HT1B. Diese Selektivität für die Rezeptoren 5HT1B wurde im Verlaufe von Bindungsuntersuchungen insbesondere gegenüber den Rezeptoren 5HT1A festgestellt. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind daher nützlich zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Rezeptoren 5HT1B eine Rolle spielen.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zubereitungen, welche als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I), seine Isomeren oder eines seiner Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln enthalten.
Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem (intravenösem, intramuskulärem oder subkutanem), perkutanem, transkutanem, nasalem, rektalem, perlingualem, okularem oder respiratorischem Wege verabreicht werden können, und insbesondere einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Sachets, Gelkapseln, Kapseln, Compretten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele, injizierbare oder trinkbare Präparate, Aerosole, Augentropfen, Nasentropfen, etc...
Die nützliche Dosierung variiert in Abhängig von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg, der Art und der Schwere der Erkrankung und eventuellen begleitenden Behandlungen und erstreckt sich von 0,5 bis 25 mg des Wirkstoffs bei einer oder mehreren Gaben pro Tag.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken.
Die verwendeten Ausgangsprodukte sind entweder bekannte Produkte oder können mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen hergestellt werden.
Die verschiedenen Herstellungsbeispiele führen zu Zwischenprodukten der Synthese, die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sind.
Die Strukturen der in den Beispielen und den Herstellungsbeispielen beschriebenen Verbindungen wurden mit Hilfe der üblichen spektrophotometrischen Methoden (Infrarotspektrum, kernmagnetisches Resonanzspektrum, Massenspektrum, ...) bestimmt. Die Schmelzpunkte wurden entweder auf der Kofler- Heizplatte (K) oder auf der Heizplatte unter einem Mikroskop (M.K.) gemessen.

Herstellungsbeispiel 1: 1-(Chroman-8-yl)-piperidin-4-on

Stufe 1: 8-Nitro-2H-chromen

Man erhitzt eine Lösung von 20 g 8-Nitro-4-chromanon und 3,9 g Natriumborhydrid in 200 ml Ethanol während 45 Minuten zum Sieden am Rückfluß und dampft dann zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit 200 ml Wasser auf, extrahiert dreimal mit 250 ml Dichlormethan, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtriert und engt unter vermindertem Druck ein. Man nimmt den flüssigen Rückstand mit 300 ml Toluol auf, gibt dann 0,5 g p-Toluolsulfonsäure zu und erhitzt zum Rückfluß, bis die gesamte erwartete Wassermenge aufgefangen ist. Nach dem Abkühlen, dem Waschen mit einer 5%-igen Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser und dem Einengen unter vermindertem Druck isoliert man einen flüssigen Rückstand, der dem erwarteten Produkt entspricht.

Stufe 2: 8-Amino-chroman

Man hydriert das in der vorhergehenden Stufe erhaltene Produkt in Gegenwart von Platinoxid in Methanol, wobei man nach dem Eindampfen und der Säure-Base-Überführung das erwartete Produkt erhält.

Stufe 3: 1-(Chroman-8-yl)-piperidin-4-ol

Man erhitzt eine Lösung von 6, 3 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts, 6,6 g 1,5-Dichlor-pentan-3-ol, 11,65 Kaliumcarbonat und 3,16 g Natriumiodid in 23 ml Dimethylformamid während 1,5 Stunden. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur gibt man 200 ml Wasser zu und extrahiert die Lösung mit Ether. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat, dem Filtrieren und dem Einengen unter vermindertem Druck erhält man ein Öl, welches dem erwarteten Produkt entspricht.

Stufe 4: 1-(Chroman-8-yl)piperidin-4-on

Man gibt zu einer Lösung von 8,5 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts, 29,9 g Dicyclohexylcarbodiimid, 5,4 ml Pyridin und 115 ml Dimethylsulfoxid in 207 ml auf 5ºC abgekühltem Toluol tropfenweise 3,6 ml Trifluoressigsäure. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur gibt man 400 ml Ethylacetat zu und filtriert die Lösung dann. Das Filtrat wird dann mit Wasser und dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Ethylacetat: 95/5) isoliert man das erwartete Produkt.

Herstellunsbeispiel 2: 1-(2,3-Dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-piperidin-4-on

Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 1 angegeben, wobei man in der Stufe 3 beginnt und als Substrat in dieser Stufe 3,5-Amino-2,3-dihydro- [1,4]benzodioxin einsetzt.

Herstellungsbeispiel 3: 1-(7-Chlor-2,3-dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-piperidin-4-on

Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 1 beschrieben beginnend in der Stufe 3 und unter Verwendung als Substrat dieser Stufe 3,5-Amino-7- chlor-2,3-dihydro[1,4]benzodioxin.

BEISPIEL 1: (cis)-2-{[1-(3,4-Dihydro-2H-chromen-8-yl)-4-piperidyl]-amino}-5- fluor-1-indanol

Stufe A: 5-Fluor-2-hydroxyimino-1-indanon

Man gibt zu einer auf 40ºC erwärmten Lösung von 11,2 g 5-Fluor-1-indanon in 185 ml Methanol tropfenweise 15 ml Isoamylnitrit und dann 7,5 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure. Nach 45 Minuten der Reaktion bei 40ºC kühlt man das Reaktionsmedium mit Eis ab, wobei sich ein Niederschlag bildet, der abfiltriert und im Vakuum zur Isolierung des erwarteten Produks getrocknet wird.

Stufe B: 2-Amino-5-fluor-1-indanol(cis/trans-Mischung)

Man gibt zu einer Suspension von 2,67 g Lithiumaluminiumhydrid in 15 ml Tetrahydrofuran tropfenweise im Verlaufe von 30 Minuten das in der Stufe A erhaltene Produkt in Lösung in 70 ml Tetrahydrofuran. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur und dann während 12 Stunden am Rückfluß des Lösungsmittels kühlt man das Reaktionsmedium ab und hydrolysiert nacheinander vorsichtig mit 1,9 ml Wasser, 1,5 ml 20%-iger Natriumhydroxidlösung und dann 6,7 ml Wasser. Die Lösung wird dann während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, mit Tetrahydrofuran gespült und zur Trockne eingedampft. Durch Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid: 95/5/0,5) isoliert man das erwartete Produkt, welches aus 54% des cis- Produkts und 46% des trans-Produkts besteht.

Stufe C: (cis)-2-{[1-(3,4-Dihydro-2H-chromen-8-y1)-4-piperidyl]-amino}-5-fluor-1-indanol

Man gibt zu 0,92 g der in der Stufe B erhaltenen Mischung und 1,27 g des in dem Herstellungsbeispiel 1 erhaltenen Produkts in Lösung in 40 ml 1,2- Dichlorethan schnell 1,63 g Natriumtriacetoxyborhydrid und 0,31 ml Essigsäure. Nach 48-stündiger Reaktion bei Raumtemperatur gießt man das Reaktionsmedium auf 40 ml 1 N Natriumhydroxidlösung und extrahiert mit 80 ml Ether. Nach dem Abfiltrieren der unlöslichen Anteile extrahiert man die wäßrige Phase erneut mit Ether. Man trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtriert und engt unter vermindertem Druck ein. Eine Chromatographie über Kieselgel (Dichlormehan/Methanol: 96/4) gefolgt von einer Umkristallisation aus Acetonitril liefert das erwartete Produkt.
Schmelzpunkt: 172-174ºC (M.K.) Mikroelementaranalyse:

BEISPIEL 2: (trans)-2-{[1-(3,4-Dihydro-2H-chromen-8-yl)-4-piperidyl]-amino}- 5-fluor-1-indanol

Man kristallisiert das in der Stufe C des Beispiels 1 erhaltene unlösliche Produkt zweimal aus Acetonitril um und isoliert in dieser Weise das erwartete Produkt.
Schmelzpunkt: 176-178ºC (M.K..) Mikroelementaranalyse:

BEISPIEL 3: (cis)-2-{[1-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-4-piperidyl]- amino}-1-indanol

Man verfährt wie in Beispiel 1, Stufen A bis C beschrieben, unter Verwendung von 1-Indanon als Substrat in der Stufe A und des in dem Herstellungsbeispiel 2 erhaltenen Produkts anstelle des in dem Herstellungsbeispiel 1 erhaltenen Produkts in der Stufe C.
Schmelzpunkt: 178-180ºC (M.K..) Mikroelementaranalyse:

BEISPIEL 4: (trans)-2-{[1-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-4-piperidyl]- aminol-1-indanol

Man verfährt wie in Beispiel 2 beschrieben ausgehend von dem in der Stufe C des Beispiels 3 erhaltenen unlöslichen Materials.
Schmelzpunkt: 199-201ºC (M.K.) Mikroelementaranalyse:

BEISPIEL 5: (cis)-2-{[1-(7-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-4- piperidyl]-amino}-6-fluor-1-indanol

Man verfährt wie in Beispiel 1, Stufen A bis C beschrieben, wobei man in der Stufe A 6-Fluor-1-indanon und in der Stufe C das in dem Herstellungsbeispiel 3 erhaltene Produkt anstelle des in dem Herstellungsbeispiel 1 erhaltenen Produkts als Substrat verwendet.
Stufe A: 6-Fluor-2-hydroxyimino-1-indanon
Stufe B: 2-Amino-6-fluor-1-indanol(cis/trans-Mischung)
Stufe C: (cis)-2-{[1-(7-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-4-piperidyl]-amino}- 6-fluor-1-indanol
Schmelzpunkt: 184-186ºC (M.K.)

BEISPIEL 6: (trans)-2-{[1-(7-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-4- piperidyl]-amino)-6-fluor-1-indanol

Man verfährt wie in Beispiel 2 beschrieben ausgehend von dem unlöslichen Material, das in der Stufe C des Beispiels 5 erhalten worden ist.
Schmelzpunkt: 193-197ºC (M.K.)

BEISPIEL 7: (cis)-2-{[1-(3,4-Dihydro-2H-chromen-8-yl)-4-piperidyl]-amino}-6- fluor-1-indanol

Man verfährt wie in Beispiel 1. Stufen A bis C beschrieben, unter Verwendung der Verbindung der Stufe A des Beispiels 5 als Substrat in der Stufe A und die in der Stufe B des Beispiels 5 erhaltene Verbindung als Substrat in der Stufe C.
Schmelzpunkt: 179-181ºC (M.K.)

BEISPIEL 8: (trans)-2-{[1-(3,4-Dihydro-2H chromen-8-chromen-8-yl)-4-peperidyl]-amino}- 6-fluor-1-indanol

Man verfährt wie in Beispiel 2 beschrieben ausgehend von dem unlöslichen Material, das in der Stufe G des Beispiels 1 erhalten worden ist.
Schmelzpunkt: 199-204ºC

BEISPIEL 9: (cis)-2{[1-(3,4-Dihydro-2H-chromen-8-yl)-4-piperidyl]-amino}- 5,6-methylendioxy-1-indanol

Man verfährt wie in Beispiel 1, Stufen A bis C beschrieben, wobei man in der Stufe A 5,6-Methylendioxy-1-indanon als Substrat einsetzt.
Stufe A: 2-Hydroxyimino-5,6-methylendioxy-1-indanon
Stufe B: 2-Amino-5,6-methylendioxy-1-indanol (cis/trans-Mischung)
Stufe C: (cis)-2-{[1-(3,4-Dihydro-2H-chromen-8-yl)-4-piperidyl]-amino}-5,6-methylendioxy-1-indanol
Schmelzpunkt: 180-183ºC (M.K.)

BEISPIEL 10: (trans)-2-{[1-(3,4-Dihydro-2H-chromen-8-yl)-4-piperidyl]-amino}- 5,6-methylendioxy-1-indanol

Man verfährt wie in Beispiel 2 beschrieben ausgehend von dem in der Stufe C des Beispiels 9 erhaltenen unlöslichen Material.
Schmelzpunkt: 179-181ºC (M.K.)

BEISPIEL 11: (cis)-2-{[1-(3,4-Dihydro-2H-chromen-8-yl)-4-piperidyl]-amino}- 5,6-dihydrofuro[2,3-b]indan-1-ol

Man verfährt wie in Beispiel 1, Stufen A bis C beschrieben, wobei man in der Stufe A 5,6-Dihydrofuro[2,3-b]indan-1-ol als Substrat verwendet.
Stufe A: 2-Hydroxyimino-5,6-dihydrofuro(2,3-b)indan-1-on
Stufe B: 2-Amino-5,6-dihydrofuro(2,3-b)indan-1-ol (cis/trans-Mischung)
Stufe C: (cis)-2-{[1-(3,4-Dihydro-2H-chromen-8-yl)-4-piperidyl]-amino}-5,6-dihydrofuro[2,3-b]indan-1-ol
Schmelzpunkt: 201-203ºC (M.K.)

BEISPIEL 12: (trans)-2-{[1-(3,4-Dihydro-2H-chromen-8-yl)-4-piperidyl]-amino}- 5,6-dihydrofuro[2,3-b]indan-1-ol

Man verfährt wie in Beispiel 2 beschrieben ausgehend von dem in der Stufe C des Beispiels 11 erhaltenen unlöslichen Material.
Schmelzpunkt: 193-195ºC (M.K.)

BEISPIEL 13: (cis)-2-{[1-(3,4-Dihydro-2H-chromen-8-yl)-4-piperidyl]aminol- 6,7-dimethyl-1-indanol

Man verfährt wie in Beispiel 1, Stufen A bis C beschrieben, wobei man als Substrat in der Stufe A 6,7-Dimethyl-1-indanon verwendet.
Stufe A: 6,7-Dimethyl-2-hydroxyimino-1-indanon
Stufe B: 2-Amino-6,7-dimethyl-1-indanol(cis/trans-Mischung)
Stufe C: (cis)-2-{[1-(3,4-Dihydro-2H-chromen-8-yl)-4-piperidyl]-amino}-6,7-dimethyl-1-indanol
Schmelzpunkt: 158-160ºC (M.K.)

BEISPIEL 14: (cis)-2-{[1-(3,4-Dihydro-2H-chromen-8-yl)-4-piperidyl]-amino}- 4,7-dimethyl-1-indanon

Man verfährt wie in Beispiel 1, Stufen A bis C beschrieben, wobei man in der Stufe A als Substrat 4,7-Dimethyl-1-indanol verwendet.
Stufe A: 4,7-Dimethyl-2-hydroxyimino-1-indanon
Stufe B: 2-Amino-4,7-dimethyl-1-indanol(cis/trans-Mischung)
Stufe C: (cis)-2-{[1-(3,4-Dihydro-2H-chromen-8-yl)-4-piperidyl]-amino}-4,7-dimethyl-1-indanol
Schmelzpunkt: 169-172ºC (M.K.)

BEISPIEL 15: (trans)-2-{[1-(3,4-Dihydro-2H-chromen-8-yl)-4-piperidyl]-amino}- 4,7-dimethyl-1-indanol

Man verfährt wie in Beispiel 2 beschrieben ausgehend von dem in der Stufe C des Beispiels 14 erhaltenen unlöslichen Material.
Schmelzpunkt: 154-156ºC (M.K.)

BEISPIEL 16: (cis)-2-{[1-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-4-piperidyl]- amino}-6-methyl-1-indanol

Man verfährt wie in Beispiel 1, Stufen A bis C beschrieben, unter Verwendung von 6-Methyl-1-indanon als Substrat in der Stufe A und von dem in dem Herstellungsbeispiel 2 erhaltenen Produkt statt des in dem Herstellungsbeispiel 1 erhaltenen Produkts in der Stufe C.
Stufe A: 2-Hydroxyimino-6-methyl-1-indanon
Stufe B: 2-Amino-6-methyl-1-indanol(cis/trans-Mischung)
Stufe C: (cis)-2-{(1-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-4-piperidyl]-amino}-6-methyl-1-indanol
Schmelzpunkt: 169-170ºC (M.K.)

BEISPIEL 17: (trans)-2-{[1-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-4-piperidyl]amino}-6-methyl-1-indanol

Man verfährt wie in Beispiel 2 beschrieben ausgehend von dem in der Stufe C des Beispiels 16 erhaltenen unlöslichen Material.
Schmelzpunkt: 203-205ºC (M.K.)

PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN VERBINDUNGEN

BEISPIEL 18: Bindungsuntersuchun

- Bindung an 5-HT1B

a) Herstellung der Membranen

Nach der Entnahme der Gehirne von Meerschweinchen friert man die entnommenen Striata ein und homogenisiert sie in 20 Volumen 50 mM Tris-HCl (pH 7,7 bei Raumtemperatur), welches 4 mM CaCl&sub2;, 0,1% Ascorbinsäure enthält und zentrifugiert dann während 25 Minuten bei 4ºC und 48.000 g. Man trennt die überstehende Flüssigkeit ab und suspendiert den Zentrifugenrückstand erneut in dem gleichen Volumen des. Puffers, bevor man während 15 Minuten bei 37ºC inkubiert, um das endogene Serotonin zu gewinnen. Schließlich zentrifugiert man die Suspension während 25 Minuten bei 4ºC und 48.000 g und suspendiert den Zentrifugenrückstand erneut in 80 Volumen des Puffers, der 10 uM Pargyllin enthält.

b) Bindungsuntersuchung

Die Bindungsuntersuchungen ([³H]-GR 125743) werden dreifach in dem folgenden Puffer durchgeführt: 50 mM Tris-HCl (pH 7,7 bei Raumtemperatur), der 4 mM CaCl&sub2;, 0,1% Ascorbinsäure und 10 uM Pargyllin enthält. Das Endvolumen von 500 ul wird durch 100 ul des Radioliganden, 100 ul des Puffers oder der zu untersuchenden Verbindung und 300 ul der Membranen gebildet. Man verwendet Serotonin (10 uM) zur Definition der nichtspezifischen Bindung. Bei den kompetitiven Untersuchungen beträgt die Konzentration an ([³H]-GR 125743) 1 nM. Die Inkubation wird durch Zugabe des Membranpräparats ausgelöst und während 60 Minuten bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktion wird durch schnelle Filtration durch mit 0,1 % Polyethylenimin vorbehandelten Filtern, gefolgt von drei Spülungen mit dem kalten Puffer, gestoppt. Die spezifische Bindung repräsentiert etwa 90% der gesamten Bindung bei Konzentrationen des Radioliganden in der Nähe des Kd-Werts.

- Analyse der Daten

Die Analyse der Daten erfolgt durch nichtlineare Regression zur Bestimmung der Kd-Werte (Dissoziationskonstante des Radioliganden) und der Bmax-Werte (maximale Zahl der Bindungsstellen) für die Sättigungsuntersuchungen und der IC&sub5;&sub0;-Werte (inhibierende Konzentration 50%) und der Hill-Zahl für die kompetitiven Untersuchungen. Die Inhibierungskonstante (Ki) wird nach der Cheng-Prussof-Gleichung: Ki = IC&sub5;&sub0;/1 + L/Kd) berechnet, in der L für die Konzentration des Radioliganden steht. Die Ergebnisse sind als pKi = -log Ki angegeben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen sämtlich eine gute Affinität für den Rezeptor 5-HTIB. Ihr pKi-Wert liegt oberhalb 7,4.

- Bindung an 5-HT1A

Die Untersuchungen der Bindungen an den Rezeptor 5-HT1A wurden unter Anwendung der bekannten und in der Literatur beschriebenen Methoden (J. Neurochem., 47, (1986), 529-540; J. Pharmacol. Exp. Ther., 268, (1994), 337- 352) durchgeführt. Die Ergebnisse sind ebenfalls als pKi-Werte ausgedrückt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind für den Rezeptor 5-HT1A wenig affin. Ihr pKi-Wert liegt im Bereich von 6.
Diese beiden Bindungsuntersuchungen zeigen die Selektivität der erfindungsgemäßen Produkte für die Rezeptoren 5-HT1B gegenüber den Rezeptoren.
5-HT1A.

BEISPIEL 19: Pharmazeutische Zubereitung Tabletten

Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 5 mg
Verbindung von Beispiel 1 5 g
Hydroxypropylcellulose 2 g
Getreidestärke 10 g
Lactose 100 g
Magnesiumstearat 2 g
Talkum 2 g

Claims

1. Verbindungen der Formel (I):

in der:

- R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4;, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Halogenatome, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;- C&sub6;)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub2;-C&sub6;)-Alkenylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub2;-C&sub6;)-Alkinylgruppen, Hydrogruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Trihalogenalkylgruppen bedeuten oder jeweils zwei Gruppen in benachbarter Position einen Heterocyclus bilden, der aus einer monocyclischen Gruppe mit 5 bis 7 Kettengliedern gebildet ist, welcher gegebenenfalls eine oder zwei zusätzliche Unsättigungen zu jener der Bindung des Heterocyclus mit dem Phenylkern, an den er gebunden ist, aufweist und ein, zwei oder drei gleichartige oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält,

- R&sub5; ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppe bedeutet,

- R&sub6; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;- C&sub6;)-Alkoxygruppe oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Trihalogenalkylgruppe bedeutet.

- A zusammen mit den Kohlenstoffatomen des Phenylkerns, an den sie gebunden ist, eine Chromangruppe oder eine 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxingruppe darstellt,

deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.

2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub5; ein Wasserstoffatom bedeutet, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.

3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub1;, R&sub2; und R&sub3;, die gleichartig oder verschieden sind, unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Halogenatome oder geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen bedeuten oder jeweils zwei Gruppen in benachbarter Position mit den Kohlenstoffatomen des Phenylkerns, an den sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 5 Kettengliedern bilden, der ein oder zwei Sauerstoffatome aufweist, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.

4. Verbindungen der Formel (a) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub6; ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.

5. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich (cis)-2-{[1-(3,4-Dihydro-2H-chromen-8-yl)-4-piperidyl]-amino}-5-fluor-1-indanol und (trans)-2-{[1-(3,4- Dihydro-2H-chromen-8-yl)-4-piperidyl]-amino}-5-fluor-1-indanol, sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.

6. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich (cis)-2-{[1-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-4-piperidyl]-amino}-1-indanol und (trans)-2-{[1-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-4-piperidyl]-amino}-1-indanol, sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.

7. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich (cis)-2-{[1-(3,4-Dihydro-2H-chromen-5-yl)-4-piperidyl]-amino}-6-fluor-1-indanol und (trans)-2-{[1-(3,4- Dihydro-2H-chromen-8-yl)-4-pipendyl]-amino}-6-fluor-1-indanol, sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.

8. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich (cis)-2-{[1-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-4-piperidyl]-amino}-6-methyl-1-indanol und (trans)-2- {[1-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-4-piperidyl]-amino}-6-methyl-1-indanol, sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.

9. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich (cis)-2-{[1-(3,4-Dihydro-2H-chromen-8-yl)-4-piperidyl]-amino}-5,6-methylendioxy-1-indanol und (trans)-2-{[1-(3,4-Dihydro-2H-chromen-8-yl)-4-piperidyl]-amino}-5,6-methylendioxy-1-indanol, sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.

10. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich (cis)-2-{[1-(3,4-Dihydro-2H-chromen-5-yl)-4-piperidyl]-amino}-5,6-dihydrofuro[2,3-b]indan-1-ol und (trans)-2-{[1-(3,4-Dihydro-2H-chromen-8-yl)-4-piperidyl]-amino}-5,6-dihydrofuro- [2,3-b]indan-1-ol, sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.

11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II) verwendet:

in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,

welche Verbindungen der Formel (II) man mit Isoamylnitrit in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure in Methanol umsetzt zur Bildung der Verbindungen der Formel (III):

in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (III) man mit einem Reduktionsmittel behandelt zur Bildung der Verbindungen der Formel (IV):

in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (IV) man unter den Bedingungen der reduktiven Aminierung mit einer Verbindung der Formel (V) behandelt:

in der A und R&sub6; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):

in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub6; und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (I/a) man mit Hilfe klassischer Trennungsmethoden in die beiden Komponenten der Formeln (I/a cis) und (I/a trans) trennt, Sonderfällen der Verbindungen der Formel (I):

worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub6; und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, bei welchen Verbindungen der Formeln (I/a), (I/a cis) und (I/a trans) man gewünschtenfalls die sekundäre Aminfunktion mit Hilfe klassischer Methoden der organischen Chemie unter Verwendung einer Verbindung der Formel (VI):

R'&sub5;-Z (VI)

in der R'&sub5; eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppe und Z eine freisetzbare Gruppe bedeuten, substituiert

zur Bildung der entsprechenden Verbindungen der Formeln (I/b), (I/b cis) und (I/b trans):

in denen R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R'&sub5;, R&sub6; und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

wobei die Verbindungen der Formeln (I/a), (I/b), (I/a cis), (I/a trans), (I/b cis) und (I/b trans) die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (I) bilden, welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt, gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennungsmethode in die Isomeren auftrennt und gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base umwandelt.

12. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 10 allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln.

13. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 12 enthaltend mindestens einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 10 für die Behandlung von pathologischen Zuständen, bei denen die Rezeptoren 5HT1B beteiligt sind, wie der Depression, der Angst, von impulsiven Störungen, von psychiatrischen Erkrankungen, die mit einer Dysfunktion der serotoninergischen Transmission verbunden sind, von degenerativen Erkrankungen, von Schmerzen, der Migräne, Kopfschmerzen, Zerebralgefäßvorfällen, der Bulimie, der Anorexie und von kardiovaskulären Erkrankungen, wie instabilem Angor.