DE69518322T2 - C-4 amid substituierte verbindungen und deren verwendung als therapeutische mittel - Google Patents
C-4 amid substituierte verbindungen und deren verwendung als therapeutische mittelInfo
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
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- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
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Description
- Diese Erfindung betrifft neue Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Therapeutika.
- Die europäische Patentveröffentlichung mit der Anmelde-Nr. 0126311 offenbart substituierte Benzopyranverbindungen mit blutdrucksenkender Wirkung, einschließlich 6- Acetyl-trans-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3-ol.
- Zudem beschreiben EP-A-0 376 524, EP-A-0 205 292, EP-A-0 250 077, EP-A-0 093 535, EP-A-0 150 202, EP-A-0 076 075 und WO/89/05808 (Beecham Group plc) bestimmte Benzopyran-Derivate, die antihypertonische Wirkung besitzen.
- EP-A-0 350 805 (Biersdorf), EP-A-0 277 611, EP-A-0 277 612, EP-A-0 337 179 und EP-A-0 355 565 (Hoechst Aktiengesellschaft), EP-A-0 466 131 (Nissan Chemical Industries Ltd.), EP-A-0 339 562 (Yoshitomi Pharmaceuticals), EP-A-415 065 (E. Merck), EP- A-450 415 (Squibb), EP-A-0 482 934, EP-A-0 296 975, EP-A-571822 (Daiichi Pharm.), JO- 2004-791 und WO 89/07103 beschreiben auch bestimmte Benzopyran-Derivate, die wahrscheinlich antihypertonische Wirkung besitzen.
- EP-A-0 430 621 und EP-A-0 385 584 (Beecham Group PLC) beschreiben die Auflösung bestimmter Zwischenprodukte, die sich bei der Herstellung der in den vorstehend erwähnten Patentanmeldungen beschriebenen Verbindungen eignen.
- EP-A-0 139 992 (Beecham Group PLC) beschreibt bestimmte Benzopyran-Derivate, die an den Positionen 3 und 4 cis-Isomerie aufweisen, wobei beschrieben wird, dass diese Verbindungen antihypertonische Wirkung besitzen.
- WO-A-92/22293 (SmithKline Beecham PLC) beschreibt bestimmte Fluorbenzoylaminobenzopyrane, Pyranopyridine und Tetrahydronaphthalene, in denen die Substituenten an der Stellung 3 und 4 trans zueinander stehen. Es wird beschrieben, dass diese Verbindungen u. a. anxiolytische und antikonvulsive Wirkung besitzen.
- Es ist jetzt überraschend gefunden worden, dass bestimmte Verbindungen der Formel (I) (unten) antikonvulsive Wirkung besitzen, und es wird daher angenommen, dass sie sich zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Epilepsie eignen; es wird angenommen, dass die Verbindungen der Formel (I) auch zur Behandlung oder Vorbeugung von Angstzuständen, Manie, Depression, Störungen, die mit einer subarachnoiden Hämorrhagie oder neuralem Schock einher gehen, von Wirkungen, die mit einem Entzug von Suchtmitteln einher gehen; Parkinson'scher Krankheit, Psychose, Migräne, cerebraler Ischämie, Alzheimer-Erkrankung, Schizophrenie, OCD (obsessive compulsive disorder, Zwangserkrankung), Panikstörungen und/oder Aggression, geeignet sind.
- Die vorliegende Erfindung stellt folglich eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bereit:
- wobei entweder der Rest Y die Bedeutung N hat und R&sub2; ein Wasserstoffatom ist, oder Y ein Rest C-R&sub1; ist;
- wobei:
- entweder einer der Reste R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom ist und der andere ausgewählt ist aus der Klasse, bestehend aus einem Wasserstoffatom, einem C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylrest, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist oder durch eine Hydroxygruppe, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest oder eine substituierte Aminocarbonylgruppe substituiert ist, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest, einer Nitro-, Cyanogruppe, einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, CF&sub3;S oder einem Rest CF&sub3;-A, wobei A eine Gruppe CF&sub2;-, -CO-, -CH&sub2;-, CH(OH), SO&sub2;, SO, CH&sub2;-O oder CONH ist, oder einem Rest CF&sub2;H-A', wobei A' ein Sauerstoffatom, Schwefelatom, SO, SO&sub2;, CF&sub2; oder CFH ist, einer Trifluormethoxygruppe, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulphinyl-, Perfluor-C&sub2;&submin;&sub6;- alkylsulphonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulphonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxysulphinyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxysulphonyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Arylcarbonyl-, Heteroarylcarbonylrest, einer Phosphonogruppe, einem Arylcarbonyloxy-, Heteroarylcarbonyloxy-, Arylsulphinyl-, Heteroarylsulphinyl-, Arylsulphonyl-, Heteroarylsulphonylrest, wobei jede aromatische Einheit gegebenenfalls substituiert ist, einem C&sub1;&submin; &sub6;-Alkylcarbonylamino-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylamino-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiocarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxythiocarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiocarbonyloxy-, 1-Mercapto-C&sub2;&submin;&sub7;-alkyl-, Formyl- oder Aminosulphinyl-, Aminosulphonyl- oder Aminocarbonylrest, wobei jede Aminoeinheit gegebenenfalls durch einen oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste substituiert ist, oder einem C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylsulphinylamino-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulphonylamino-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxysulphinylamino- oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxysulphonylamino- oder Ethylenylrest, am Ende substituiert durch einen C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylcarbonylrest, eine Nitro- oder Cyanogruppe oder einem Rest C(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)NOH oder C(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)NNH&sub2;, oder einer der Reste R&sub1; und R&sub2; eine Nitro-, Cyanogruppe oder ein C&sub1;&submin;&sub3;- Alkylcarbonylrest ist und der andere ein Halogenatom, ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, eine Methoxy- oder Aminogruppe ist, gegebenenfalls substituiert durch einen oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste oder durch C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoyl; oder R¹ und R² zusammen -(CH&sub2;)&sub4;-, (CH&sub2;)xCO(CH&sub2;)y, wobei x die Bedeutung 0 bis 3 hat und y die Bedeutung 0 bis 3 hat, mit der Maßgabe, dass x + y mindestens 2x beträgt; oder -CH=CH-CH=CH- sind; oder einen gegebenenfalls substituierten Triazol- oder Oxadiazolring bilden, oder zusammen einen Rest CONRcCO bilden, wobei Rc ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Aralkyl- oder Heteroarylalkylrest ist;
- entweder Z nur die Bedeutung N hat, wenn Y C-R&sub1; ist oder Z die Bedeutung C-Ra hat, wenn Y die Bedeutung N oder C-R&sub1; hat, wobei Ra ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Nitrogruppe, ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl-, Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkenyl, Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl- oder Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkenylrest ist;
- Rb ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Nitrogruppe, ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist, mit der Maßgabe, dass Ra und Rb nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sind, ausgenommen, wenn einer der Reste R&sub1; und R&sub2; eine Nitro-, Cyanogruppe oder ein C&sub1;&submin;&sub3;- Alkylcarbonylrest ist und der andere ein Halogenatom oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist; und wobei alle Aryl- oder Heteroaryl- oder Alkyleinheiten, die mit Ra oder Rb verbunden sind, gegebenenfalls substituiert sind;
- einer der Reste R&sub3; und R&sub4; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist und der andere ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, ein Rest CF&sub3; oder CH&sub2;Xa, wobei Xa ein Fluor-, Chlor-, Brom-, Iodatom, ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest, eine Hydroxygruppe, ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyloxy-, -S-C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylrest, eine Nitro-, Aminogruppe, gegebenenfalls durch einen oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylreste substituiert; eine Cyanogruppe oder ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylrest ist, oder R&sub3; und R&sub4; zusammen C&sub2;&submin;&sub5;-Polymethylen, gegebenenfalls durch einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest substituiert, sind;
- R&sub5; ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxyrest, eine Benzoyloxygruppe, eine Gruppe ONO&sub2;, eine Benzyloxy-, Phenyloxygruppe oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest ist, und R&sub6; und R&sub9; Wasserstoffatome sind, oder R&sub5; eine Hydroxygruppe ist, und R&sub6; und R&sub9; unabhängig ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub2;-Alkylrest sind;
- R&sub7; ein Heteroarylrest oder eine Phenylgruppe ist, die beide gegebenenfalls einmal oder mehrmals unabhängig mit einer Gruppe oder einem Atom substituiert sind, ausgewählt aus Chlor, Fluor, Brom, Iod, Nitro, Amino, gegebenenfalls ein- oder zweimal durch einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest substituiert, Cyano, Azido, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Trifluormethoxy, Trifluormethyl; gegebenenfalls substituiertes Aryloxy oder Heteroaryloxy; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome (ausgenommen Trifluormethoxy); Amino, substituiert durch einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl-, Aroylarylphenylsulfonyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonylrest; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome (ausgenommen Trifluormethyl) oder einen Alkoxyrest; Phenylsulfonyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist durch einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest; CONH&sub2;, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls durch einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest substituiert ist;
- R&sub8; ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, ORc oder NHCOR&sub1;&sub0; ist, wobei Rc ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, eine Formylgruppe, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl-, Aroyl- oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylrest ist, und R&sub1;&sub0; ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylaminorest, eine Aminogruppe, ein Amino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-, Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;- alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Acyloxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest ist;
- wobei der Rest R&sub8;-N-COR&sub7; zum Rest R&sub5; in cis- oder trans-Stellung steht;
- und X ein Sauerstoffatom oder NR&sub1;&sub0; ist, wobei der Rest R&sub1;&sub0; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist.
- Sämtliche C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Reste oder alkylhaltigen Reste in Formel (I) sind vorzugsweise ausgewählt aus Methyl, Ethyl, n- und Isopropyl, n-, Iso-, sek.-, und tert.- Butyl.
- Geeignete C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylreste umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
- Geeignete Halogensubstituenten umfassen Fluor, Chlor, Brom und Iod.
- Aryl umfasst, wenn es hier erwähnt wird, Phenyl und Naphthyl, ist aber nicht darauf beschränkt.
- Heteoraryl, wenn es hier verwendet ist, umfasst einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen oder 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen, vorzugsweise 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Heteroarylrest. Der 5- oder 6-gliedrige monocyclische oder 9- oder 10- gliedrige bicyclische Heteroarylrest enthält vorzugsweise ein, zwei oder drei Heteroatome, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel und die - falls mehr als ein Heteroatom vorliegt - gleich oder verschieden sind. Beispiele für 5- oder 6-gliedrige monocyclische Heteroarylreste mit einem, zwei oder drei Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, umfassen Furyl, Thienyl, Pyrryl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl und Ihiadiazolyl sowie Pyridyl, Pyridazyl, Pyrimidyl, Pyrazolyl und Triazolyl. Bevorzugte Beispiele dieser Gruppen umfassen Furanyl, Thienyl, Pyrryl und Pyridyl, insbesondere 2- und 3-Furyl, 2- und 3-Pyrryl, 2- und 3-Thienyl, und 2-, 3- und 4-Pyridyl. Beispiele für einen 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen Heteroarylrest mit einem, zwei oder drei Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel umfassen Benzofuranyl, Benzothienyl, Indolyl und Indazolyl, Chinolyl und Isochinolyl sowie Chinazolyl. Bevorzugte Beispiele für diese Gruppen umfassen 2- und 3-Benzofuryl, 2- und 3-Benzothienyl und 2- und 3- Indolyl sowie 2- und 3-Chinolyl.
- Geeignete Beispiele für Gruppen oder Atome für eine fakultative Substitution, insbesondere von Aryl-, Heteroaryl- und Alkyleinheiten, die insbesondere mit Ra und Rb einher gehen, umfassen einen, zwei oder drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbonyloxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyl, Halogen (wie Fluor, Chlor, Brom und Iod), Hydroxy, Nitro, Amino, gegebenenfalls einmal oder zweimal substituiert durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Cyano und SOnH, wobei n = 0 bis 2.
- Vorzugsweise ist R&sub1; eine Acetylgruppe.
- Vorzugsweise ist R&sub2; ein Wasserstoff-, Fluoratom oder eine Methylgruppe.
- Wenn Z die Bedeutung CRa hat, ist Ra vorzugsweise ein Wasserstoff-, Iod-, Bromatom, eine Nitro- oder Acetylgruppe.
- Der Rest R&sub6; ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom.
- Vorzugsweise sind die Reste R&sub3; und R&sub4; beide eine Methylgruppe.
- Vorzugsweise ist der Rest R&sub5; eine Hydroxygruppe und R&sub6; und R&sub9; sind Wasserstoffatome.
- Es sollte bedacht werden, dass wenn R&sub7; eine gegebenenfalls unabhängig substituierte Phenylgruppe ist, dies eine Substitution durch 1, 2, 3, 4, oder 5 Gruppen oder Atome umfasst, die an den Phenylring gebunden sind. Vorzugsweise sind 1 oder 2 Gruppen oder Atome an den Phenylring gebunden. Die Gruppen oder Atome können sich an jeder Position um den Phenylring befinden. Entsprechend sollte bedacht werden, dass - wenn R&sub7; ein Heteroarylrest ist, der gegebenenfalls unabhängig substituiert ist, dies Substituenten an irgend einer freien Stelle um die Heteroaryleinheit umfasst. Vorzugsweise befinden sich 1 oder 2 Gruppen oder Atome an der Heteroaryleinheit, am stärksten bevorzugt befindet sich eine Gruppe oder ein Atom an der Heteroaryleinheit.
- Vorzugsweise ist der Rest R&sub7; 2-, 3- oder 4-Fluorphenyl, Phenyl-, 2- oder 3- Chlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 2-Nitrophenyl, 2-Chlorthiophen- 3-yl, 3-Chlorthiophen-2-yl, 2,5-Dichlorthiophen-3-yl oder 3-Chlor-4-fluorphenyl.
- Der Rest R&sub8; ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom.
- Der Rest X ist vorzugsweise ein Sauerstoffatom.
- Es sollte erwogen werden, dass die Verbindungen der Formel (I) chirale Kohlenstoffatome an Positionen zusätzlich zu den Positionen 3 und 4 haben können und daher als Enantiomere vorkommen können. Die vorliegende Erfindung dehnt sich auf jedes Enantiomer und Gemische davon, einschließlich Racematen, aus. Es sollte ferner in Betracht gezogen werden, dass bestimmte enantiomere Formen für unterschiedliche Anwendungen bevorzugt sind, bspw. sind für andere Anwendungen als subarachnoidale Hämorrhagie oder neuraler Schock die 3S,4S- oder 3R,4S-Enantiomere bevorzugt, jedoch sind für subarachnoidale Hämorrhagie oder neuralen Schock die 3S,4R-Enantiomere bevorzugt.
- Es sollte beachtet werden, dass die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon auch Solvate dieser Verbindungen umfassen, wie bspw. das Hydrat.
- Die vorliegende Erfindung stellt zudem eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wie vorstehend definiert, bereit, das vorwiegend in der 3S,4S-enantiomeren Form vorliegt.
- Es sollte beachtet werden, dass der Begriff "vorwiegend in der 3S,4S-enantiomeren Form vorliegt" bedeutet, dass verglichen mit dem 3R,4R-Enantiomer mehr als 50% des 3S,4S-Enantiomers vorliegen.
- Stärker bevorzugt ist mehr als 60% des 3S,4S-Enantiomers, noch stärker bevorzugt mehr als 70% des 3S,4S-Enantiomers, noch stärker bevorzugt mehr als 80% des 3S,4S- Enantiomers und noch stärker bevorzugt mehr als 90% des 3S,4S-Enantiomers vorhanden. Am stärksten bevorzugt ist mehr als 95% des 3S,4S-Enantiomers verglichen mit dem 3R,4R- Enantiomer vorhanden. Gleiches gilt für die 3R,4S-enantiomere Form.
- Beispiele für Verbindungen der Formel (I) sind:
- trans-6-Acetyl-4-(3-azidobenzoylamino)-3,4-dihydro-8-iod-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3-ol;
- trans-6-Acetyl-4-(2-chlorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-pyrano[2,3- b]pyridin-3-ol;
- trans-6-Acetyl-4-(2,3-dichlorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H- pyrano[2,3-b]pyridin-3-ol;
- trans-6-Acetyl-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-8-nitro-2H-1- benzopyran-3-ol;
- trans-8-Acetyl-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran- 3-ol;
- trans-8-Brom-4-(3-brom-4-fluorbenzoylamino)-6-ethyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl- 2H-1-benzopyran-3-ol;
- trans-5-Acetyl-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran- 3-ol;
- trans-6-Acetyl-4S-(3-azidobenzoylamino)-3,4-dihydro-8-iod-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3R-ol;
- trans-8-Acetyl-4-(2-chlorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3-ol;
- trans-8-Acetyl-4-(3-chlorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzopyran- 3-ol;
- trans-6-Acetyl-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-8-(2-phenylethyl)- 2H-1-benzopyran-3-ol;
- trans-6-Acetyl-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-8-(2- phenylethenyl)-2H-1-benzopyran-3-ol;
- (±)-10-Brom-2,2-dimethyl-trans-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4,6,7,8,9-hexahydro-6- oxo-naphthaleno[3,2-b]pyran-3-ol;
- trans-3R,4S-6-Acetyl-4-(3-ethoxymethylbenzoylamino)-3,4-dihydro-8-iod-2,2- dimethylbenzo[b]pyran-3-ol;
- trans-3R,4S-6-Acetyl-4-(3-acetyloxymethylbenzoylamino)-3,4-dihydro-8-iod-2,2- dimethylbenzo[b]pyran-3-ol;
- trans-3R,4S-6-Acetyl-3,4-dihydro-4-(3-hydroxymethylbenzoylamino)-8-iod-2,2- dimethylbenzo[b]pyran-3-ol;
- (±)-2,2-Dimethyl-trans-4-(3-chlor-4-fluorbenzoylamino)-3,4,6,7,8,9-hexahydro-6- oxo-naphthaleno[3,2-b]pyran-3-ol;
- trans-6-Acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4S-(3-chlorbenzoylamino)-8-iod-2H- benzo[b]pyran-3R-ol;
- cis-6-Acetyl-4S-(3-chlorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-8-hydroxymethyl- 2H-benzo[b]pyran-3S-ol;
- cis-8-Acetoxymethyl-6-acetyl-4S-(3-chlorbenzoylaniino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl- 2H-benzol[b]pyran-3S-ol;
- trans-6-Acetyl-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2,7-trimethyl-2H-1- benzopyran-3-ol; und
- trans-6-Acetyl-7-fluor-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3-ol.
- Es wird angenommen, dass diese Verbindungen, Solvate und pharmazeutisch verträglichen Salze davon neu sind, und sie stellen einen bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung dar.
- Die Verabreichung an das Säugetier kann oral oder parenteral erfolgen.
- Eine Menge, die sich zur Behandlung der zuvor beschriebenen Störungen eignet, hängt von den üblichen Faktoren, wie der Art und der Schwere der behandelten Störungen und dem Gewicht des Säugetiers ab. Eine Einheitsdosis enthält gewöhnlich 1 bis 1000 mg, geeigneterweise 1 bis 500 mg, bspw. eine Menge im Bereich von 2 bis 400 mg, wie 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300 und 400 mg des Wirkstoffs. Einheitsdosen werden gewöhnlich einmal oder mehr als einmal am Tag, bspw. 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Mal, meist 1 bis 4 Mal am Tag verabreicht, so dass die tägliche Gesamtdosis für einen 70 kg schweren Erwachsenen gewöhnlich im Bereich von 1 bis 1000 mg, bspw. 1 bis 500 mg liegt, d. h. im Bereich von etwa 0,01 bis 15 mg/kg/Tag, meist 0,1 bis 6 mg/kg/Tag, bspw. 1 bis 6 mg/kg/Tag.
- Es wird stark bevorzugt, dass die Verbindung der Formel (I) in Form einer Einheitsdosis-Zusammensetzung, wie eine orale Einheitsdosis, wie eine sublinguale, rektale, topische oder parenterale (insbesondere intravenöse) Zusammensetzung.
- Diese Zusammensetzungen werden durch Vermengen hergestellt und geeigneterweise für die orale oder parenterale Verabreichung angepasst, und sie können als solche in Form von Tabletten, Kapseln, oralen flüssigen Präparaten, Pulvern, Körnern, Pastillen, rekonstituierbaren Pulvern, injizierbaren und infundierbaren Lösungen oder Suspensionen oder Zäpfchen vorliegen. Oral zu verabreichende Zusammensetzungen sind bevorzugt, insbeson dere geformte orale Zusammensetzungen, da sie sich für die allgemeine Verwendung stärker eignen.
- Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung werden gewöhnlich in einer Einheitsdosis dargereicht und enthalten herkömmliche Exzipienten, wie Bindemittel, Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Tabletderungsmittel, Gleitmittel, Sprengmittel, Farbstoffe, Aromastoffe und Benetzungsmittel. Die Tabletten können gemäß im Fachgebiet bekannter Verfahren beschichtet werden.
- Geeignete Füllstoffe für die Verwendung umfassen Cellulose, Mannitol, Lactose und andere ähnliche Mittel. Geeignete Sprengmittel umfassen Stärke, Polyvinylpyrrolidon und Stärke-Derivate, wie Natrium-Stärkeglycolat. Geeignete Gleitmittel umfassen bspw. Magnesiumstearat. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Benetzungsmittel umfassen Natrium- Laurylsulfat.
- Diese festen oralen Zusammensetzungen lassen sich durch herkömmliche Misch-, Füll-, Tablettierungs-Verfahren oder dergleichen herstellen. Wiederholte Mischvorgänge können zur Verteilung des Wirkstoffs in diesen Zusammensetzungen verwendet werden, in denen große Mengen Füllstoff verwendet werden. Diese Verfahren sind natürlich im Fachgebiet üblich. Orale Flüssigpräparate können bspw. die Form von wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren haben oder können als trockenes Produkt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor dem Gebrauch dargereicht werden. Diese Flüssigpräparate können herkömmliche Additive, wie Suspendierungsmittel, bspw. Sorbitol, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel- oder hydrierte Speisefette, Emulgierungsmittel, bspw. Lecithin, Sorbitanmonooleat, oder Gummiarabicum; nicht-wässrige Vehikel (die Speiseöle umfassen können), bspw. Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl, ölige Ester, wie Ester von Glycerin, Propylenglycol, oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel, bspw. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure und - wenn gewünscht - herkömmliche Aroma- oder Farbstoffe enthalten.
- Orale Formulierungen umfassen ebenfalls herkömmliche Depotformulierungen, wie Tabletten oder Granula mit einem magensaftresistenten Überzug.
- Zur parenteralen Verabreichung werden flüssige Einheitsdosierungsformen, die die Verbindung und ein steriles Vehikel enthalten, hergestellt. Die Verbindung kann je nach dem Vehikel und der Konzentration entweder suspendiert oder gelöst werden. Parenterale Lösungen werden gewöhnlich durch Lösen der Verbindung in einem Vehikel und Sterilfiltration hergestellt, bevor sie in ein geeignetes Gefäß oder eine geeignete Ampulle gefüllt und verschlossen werden. Vorteilhafterweise werden Hilfsstoffe, wie Lokalanästhetika, Konservierungsmittel und puffernde Mittel ebenfalls in dem Vehikel gelöst. Zur Steigerung der Stabilität kann die Zusammensetzung nach dem Abfüllen in das Gefäß gefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden.
- Parenterale Suspensionen werden im Wesentlichen auf die gleiche Weise hergestellt, ausgenommen, dass die Verbindung in dem Vehikel suspendiert statt gelöst wird und durch Aussetzen gegenüber Ethylenoxid sterilisiert wird, bevor sie in dem sterilen Vehikel suspendiert wird. Vorteilhafterweise ist ein grenzflächenaktives Mittel oder Benetzungsmittel in der Zusammensetzung enthalten, so dass sich die erfindungsgemäße Verbindung leichter einheitlich verteilen lässt.
- Es ist übliche Praxis, dass die Zusammensetzungen gewöhnlich von geschriebenen oder gedruckten Anweisungen für die Verwendung bei der betreffenden medizinischen Behandlung begleitet werden.
- Die vorliegende Erfindung stellt zudem ein Arzneimittel zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Angstzuständen, Manie, Depression, Störungen, die mit einer subarachnoidalen Hämorrhagie oder neuralem Schock einher gehen, von Wirkungen, die mit einem Entzug von Suchtmitteln, wie Kokain, Nikotin, Alkohol und Benzodiazepinen einher gehen; Leiden, die sich mit Antikonvulsiva behandeln oder verhindern lassen, wie Epilepsie; Parkinson'scher Krankheit, Psychose, Migräne, cerebraler Ischämie, Alzheimer-Erkrankung, Schizophrenie, OCD, Panikstörungen und/oder Aggression, bereit, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
- Die Erfindung stellt bei einem weiteren Aspekt die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) einschließlich oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Angstzuständen, Manie, Depression, Störungen, die mit einer subarachnoidalen Hämorrhagie oder neuralem Schock einher gehen, von Wirkungen, die mit einem Entzug von Suchtmitteln, wie Kokain, Nikotin, Alkohol und Benzodiazepinen einhergehen; Leiden, die sich mit Antikonvulsiva behandeln oder verhindern lassen, wie Epilepsie; Parkinson'scher Krankheit, Psychose, Migräne, cerebraler Ischämie, Alzheimer-Erkrankung, Schizophrenie, OCD, Panikstörungen und/oder Aggression, bereit.
- Die Erfindung stellt bei einem weiteren Aspekt ein Arzneimittel bereit, das eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
- Diese Zusammensetzungen lassen sich auf die vorstehend beschriebene Weise herstellen.
- Die trans-Verbindungen der Formel (I) lassen sich gewöhnlich gemäß oder analog zu den Verfahren herstellen, die in EP-0 126 311, EP-0 376 524, EP-205 292, EP-0 250 077, EP-0 093 535, EP-0 150 202, EP-0 076 075, WO/89/05808, EP-0 350 805, EP-0 277 611, EP-0 277 612, EP-0 337 179, EP-0 339 562, EP-0 355 565, EP-A-415 065 (E. Merck), EP- A-450 415 (Squibb), EP-0 466 131, EP-A-0 482 934, EP-0 296 975, JO-2004-791 und WO/89/07103 beschrieben sind.
- Die cis-Verbindungen lassen sich durch Verfahren, die in EP-A-0 139 992 allgemein beschrieben sind oder analog zu diesen sind, oder aus den entsprechenden trans- Verbindungen herstellen.
- Die cis-Verbindungen der Formel (I) können auch gemäß den in G. Burrell et al. Tet. Letters 31(1990) 3649-3652 beschriebenen Verfahren oder durch die in U. Quast und E. Villhauer, Eur. J. Pharmacol. Molecular Pharmacology Section 245 (1993) 165-171 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
- Die Umwandlungen von R&sub5;-Hydroxy bzw. R&sub8; können mittels im Fachgebiet herkömmlicher Verfahren, insbesondere mit den in den vorstehend genannten Patenten beschriebenen Verfahren, durchgeführt werden.
- Es sollte bedacht werden, dass Racemate für die Formel (I) aufgetrennt werden können oder enantiomer gereinigte Verbindungen der Formel (I) sich mittels im Fachgebiet herkömmlicher Verfahren und insbesondere mit den in EP-0 430 631 und EP-0 355 584 beschriebenen Verfahren herstellen lassen.
- Es sollte auch bedacht werden, dass sich die Verbindungen der Formel (I) in der erforderlichen enantiomeren Form vorzugsweise durch Herstellen eines chiral reinen Epoxids, wobei Katalysatoren und Bedingungen verwendet werden, die allgemein in WO91/14694 oder WO93/17026 beschrieben sind, und anschließendes Umwandeln der Epoxide zur erforderlichen Verbindung der Formel (I) mittels hier beschriebener Verfahren herstellen lassen.
- Die trans-Verbindungen der Formel (I) können zudem gemäß der in WO-A-92/22293 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, oder die trans-Verbindungen der Formel (I) können gemäß den Verfahren, analog zu den in den erwähnten Patenten beschriebenen, hergestellt werden.
- Die trans-Verbindungen der Formel (I), wobei R&sub5; eine Hydroxygruppe ist, R&sub6; ein C&sub1;&submin; &sub2;-Alkyl-Rest ist und R&sub9; ein Wasserstoffatom ist, können gemäß den in R. Gericke et al., J. Med. Chem. Bd. 34, (1991) S. 3074 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
- Die nachstehenden Verbindungen wurden durch Verfahren, analog zu den in den vorstehend genannten Patenten und Veröffentlichungen beschriebenen hergestellt.
- Die nachstehenden Beschreibungen, Beispiele und pharmakologischen Testergebnisse veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
- Ein Gemisch aus 4-Hydroxy-3-iodacetophenon (5,24 g), 40% Natriumhydroxid- Lösung (4,8 ml), Wasser (19 ml), Xylol (11 ml) und 3-Chlor-3-methyl-but-1-in (4,1 g) wurde 3 Std. auf 90ºC erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und mit Ether extrahiert, und die Etherextrakte wurden mit 2 N Natriumhydroxid-Lösung, Wasser und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die etherische Lösung wurde filtriert und eingedampft, und die restliche Xylol-Lösung wurde 16 Std. unter Rückfluss belassen. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand unter Verwendung von 10% Ethylacetat in Hexan chromatographisch auf Silicagel aufgetrennt, wobei 6-Acetyl-8-iod-2,2-dimethyl-2H- 1-benzopyran als farbloser Feststoff (3,07 g), Schmp. 102ºC, erhalten wurde.
- Zu einem gerührten Gemisch des Benzopyrans (2,4 g) in Dimethylsulfoxid (24 ml) und Wasser (0,17 ml) wurde NBS (1,56 g) auf einmal zugegeben. Die Lösung wurde 2 Std. gerührt und dann in Wasser gegossen. Die Extraktion über Ethylacetat ergab ein rohes Bromhydrin (2 g), das in einer Lösung von 2M Ammoniak in wasserfreiem Methanol in einem verschlossenen Stahlbehälter 16 Std. auf 100ºC erhitzt wurde. Die wässrige Aufarbeitung ergab den Aminoalkohol (0,81 g) von Beschreibung 1 zusammen mit unverändertem Ausgangsmaterial (1,0 g).
- Zu einer gerührten Lösung von 3-Azidobenzoesäure (161 mg) in DMF (5 ml) wurde Ethyldimethylaminopropylcarbodiimidhydrochlorid (211 mg) und 1-Hydroxybenzotriazol (149 mg) gegeben. Das Gemisch wurde 0,5 Std. gerührt, der Aminoalkohol von Beschreibung 1 (361 mg) hinzu gefügt, und weitere 4 Std. gerührt.
- Die Lösung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 1M HCl, gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Filtration und das Eindampfen ergaben ein Rohprodukt, das auf Silicagel chromatographisch aufgetrennt wurde und mit 25% Ethylacetat-Hexan eluiert und aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert wurde, so dass die Verbindung von Beispiel 1 (370 mg); Schmp. 156ºC, erhalten wurde.
- Zu einer Lösung von 6-Brom-2,2-dimethyl-2H-pyrano[2,3-b]pyridin (1,2 g, hergestellt wie in Synthetic Communs. 18 (1988) 1111 beschrieben, in wasserfreiem Ether (30 ml) bei -78ºC unter Argon, wurde tropfenweise eine 2,5 M Lösung von n-BuLi in Hexanen (2 ml) über 5 min gegeben, gefolgt von N,N-Dimethylacetamid (0,55 ml). Die erhaltene Lösung wurde gerührt, und man ließ sie Raumtemperatur erreichen. Gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung (2 ml) wurde zu der Lösung gegeben. Die Extraktion über Ethylacetat ergab einen rohen Feststoff (0,93 g) der auf Silicagel einer Flash-Chromatographie unterworfen wurde, wobei Ethylacetat-Hexan (3 : 7) als Elutionsmittel erhalten wurde, so dass Acetylpyranopyridin (0,62 g) als farbloser Feststoff erhalten wurde.
- Der Aminoalkohol wurde aus dem Acetylpyranopyridin auf ähnliche Weise, wie in Beschreibung 1 beschrieben, hergestellt.
- Der Aminoalkohol von Beschreibung 2 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben mit 2-Chlorbenzoesäure gekuppelt, so dass die Verbindung von Beispiel 2 erhalten wurde, die aus Aceton umkristallisiert wurde.
- Schmp. 243-244ºC
- Schmp. 257-258ºC
- Der geeignete Aminoalkohol wurde aus 4-Hydroxy-3-nitro-acetophenon wie in Beschreibung I hergestellt und mit 4-Fluorbenzoesäure wie in Beispiel I gekuppelt, so dass die Verbindung von Beispiel 4 erhalten wurde; Schmp. 212ºC.
- 8-Acetyl-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran wurde aus 2-Hydroxyacetophenon auf ähnliche Weise wie in Beschreibung 1 beschrieben hergestellt, ausgenommen, dass die thermische Cyclisierung des intermediären Propargylethers durch Halten unter Rückfluss in einer Lösung von Xylol, DMF und N,N-Diethylanilin erfolgte. Die Behandlung mit NBS/H&sub2;O und Ringschluss des erhaltenen Bromhydrins mit Kaliumhydroxid-Plätzchen in Ether ergab das Epoxid von Beschreibung 3.
- 4-Fluorbenzamid (0,77 g) wurde zu einer gerührten Lösung des Epoxids der Beschreibung 3 (0,60 g in tert.-Butanol (18 ml) gegeben. Kalium-tert.-butoxid wurde portionsweise zur vorstehenden Lösung gegeben und 3 Std. bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Die Lösung wurde weitere 3 Std. bei 45ºC gerührt, gekühlt und in gesättigtes wässri ges Ammoniumchlorid gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Filtration und Eindampfen, sowie Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Gradient von Pentan zu 60% Ethylpentan ergab einen gelben Feststoff, der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, so dass die Verbindung von Beispiel 5 als gelbweiße Kristalle (0,15 g) mit einem Schmp. von 263-264ºC erhalten wurde.
- trans-4-(3-Brom-4-fluorbenzoylamino)-6-ethyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3-ol (800 mg) und Quecksilberacetat (701 mg) wurden in Eisessig (10 ml) auf 100ºC erhitzt. Eine Lösung von Brom (0,113 ml) in Eisessig (5 ml) wurde zu der erwärmten Lösung während 15 min zugegeben, und das Reaktionsgemisch weitere 1,5 Std. erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und eingedampft, und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Filtration und das Verdampfen sowie Radialchromatographie (Chromatotron, Gradientenelution 10% Dichlormethan - 50% Dichlormethan in Hexan) ergaben die Verbindung von Beispiel 6 (110 mg) als blassen Feststoff mit einem Schmp. von 70ºC.
- 3-Hydroxyacetophenon (25 g), Natriumhydroxid-Plätzchen (11,0 g), 40% Benzyltrimethylammoniumhydroxid in Methanol (38,7 g) und 3-Methyl-3-chlorbut-1-in (56,4 g) wurden 7 Tage bei Raumtemperatur in Wasser (200 ml) und Dichlormethan (200 ml) gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase eingedampft. Die wässrige Schicht wurde mit Ether extrahiert, und dieser organische Extrakt wurde mit dem Rückstand aus der Eindampfung der Dichlormethan-Phase kombiniert und mit verd. Natriumhydroxid- Lösung gewaschen. Die Ether-Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, so dass ein Rückstand zurückblieb (25 g)
- Der rohe Fropargylether (25 g) wurde in o-Dichlorbenzol (60 ml) 1,5 Std. unter Rückfluss belassen. Eindampfen und trockene Flash-Chromatographie (dreimal) auf Silicagel mit Dichlormethan-Hexan als Elutionsmittel ergaben 5-Acetylbenzopyran (2,8 g). Die Behandlung dieser Acetylverbindung (2,356 g) mit NBS (2,314 g) und Wasser (0,208 ml) in DMSO (30 ml), gefolgt von Zugabe zu Wasser und Extraktion über Ethylacetat ergab Bromhydrin (2,0 g). Dieses Bromhydrin (2,0 g) wurde mit Kaliumhydroxid-Plätzchen (1,82 g) in Ether (150 ml) bei Raumtemperatur unter Argon 3 Tage lang gerührt. Filtration und Eindampfen ergaben das Epoxid der Beschreibung 4 (1,4 g).
- Zu dem Epoxid aus Beschreibung 4 (600 mg), gelöst in t-Butanol (100 ml) wurde 4- fluorbenzamid (956 mg), gefolgt von Kalium-tert.-butoxid (771 mg), gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Tage bei 40ºC erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und verdampft und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Lösung wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und unter wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Verdampfen sowie Radialchromatographie (Cromatotron, mittels Dichlormethan (2 → 20%) in Hexan als Elutionsmittel ergaben ein Rohprodukt, das aus Aceton-Hexan (40 mg) umkristallisiert wurde und einen Schmp. von 175ºC aufwies.
- Die Verbindung wurde durch Epoxidierung des Chromens der Beschreibung 1 mit dem geeigneten Jacobsen-Katalysator hergestellt. Die Umkristallisation aus Ethylacetat- Hexan ergab 6-Acetyl-3R,4R-epoxy-3,4-dihydro-8-iod-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran. Die Behandlung mit wässrigem Ammoniak bei etwa 60ºC und Aufarbeitung sowie Vorgehen mit 3-Azidobenzoesäure wie in Beispiel 1 ergab die Verbindung von Beispiel 8. Die HPLC auf Chiral-Cel-OD mittels Ethanol-4% Hexan zeigte, dass die enantiomere Reinheit größer als 99,5% war.
- Schmp. 165-170ºC
- Schmp. 182-183ºC Beschreibung 6 trans-6-Acetyl-4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-8-(2-phenylethenyl)-2H-1-benzopyran-3-ol
- Eine Lösung des Aminoalkohols von Beschreibung 1 (250 mg), Styrol (88 mg), Triethylamin (700 mg), tri-o-Toluolphosphin (22 mg) und Palladium(II)acetat (8 mg) in wasserfreiem Acetonitril (3 ml) unter Argon wurde 20 Std. bei 80ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch ließ man auf Raumtemperatur abkühlen, und es wurde bis zur Trockne eingedampft. Silicagelchromatographie unter Elution mit Ethanol (5-10%) in Ethylacetat ergab das gewünschte Produkt als Feststoff (150 mg). Beschreibung 7 trans-6-Acetyl-4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-8-(2-phenylethyl)-benzo-2H-1-pyran-3-ol
- Eine Lösung von Beschreibung 6 (150 mg) und 10% Palladium auf Kohle (10 mg) in Ethanol (5 ml) wurde unter Wasserstoff bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur 36 Std. lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch ein Celit-Kissen filtriert und das Filtrat eingedampft, so dass ein rohes Gemisch aus dem gewünschten Produkt und dem Ausgangsmaterial (150 mg) erhalten wurde.
- Eine Lösung des Gemischs aus Beschreibung 7 (150 mg), 4-Fluorbenzoylchlorid (70 mg) und Diisopropylethylamin (57 mg) in Dichlormethan (10 ml) wurde 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat (30%) in Hexanen eluiert wurde, so dass Beispiel 11 (30 mg), Schmp. 197-198ºC, erhalten wurde.
- Dieses Beispiel (75 mg) wurde aus dem in Beispiel 11 erhaltenen Gemisch gewonnen und hatte einen Schmp. von 239ºC.
- Eine Lösung von 6-Methoxy-1-tetralon (6,0 g, 0,034 Mol) in 48%iger wässriger Bromwasserstoffsäure (80 cm³) wurde 2,5 Std. unter Rückfluss belassen. Die klare orange Lösung wurde dann auf Eistemperatur gekühlt, und das erhaltene Präzipitat wurde unter Absaugen abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, so dass die Titelverbindung als blassoranger Feststoff erhalten wurde (5,16 g, 93%), δH [250 MHz: (CD&sub3;)&sub2;SO], 1,99 (2H, m), 2,47 (2H, t), 2,82 (2H, t), 6,64 (1H, d), 6,71 (1H, dd), 7,73 (1H, d) und 10,31 (1H, breites s, OH). Beschreibung 9 6-(Methoxyethoxymethoxy)-1-tetralon
- Eine Lösung des Phenols (Beschreibung 8) (2,13 g/0,0132 Mol) in wasserfreiem DMF (18 cm³) wurde tropfenweise zu einer Suspension von Natriumhydrid (80%ige Disper sion in Öl, 0,435 g, 0,0145 Mol) in wasserfreiem DMF (14 cm³) gegeben und unter Argon auf Eistemperatur abgekühlt. Nach 10 min wurde tropfenweise eine Lösung von 2- Methoxyethoxymethylchlorid (1,64 g, 0,0132 Mol) zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt, auf Wasser gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und gewaschen (Salzlösung), getrocknet und eingeengt, so dass die Titelverbindung als oranges Öl erhalten wurde (3,2 g, 97%), δH (250 MHz: CDCl&sub3;) 2,12 (2H, m), 2,62 (2H, t), 2,93 (2H, t), 3,39 (3H, s, OCH&sub3;), 3,56 (2H, m), 3,82 (2H, m), 5,32 (2H, s, OCH&sub2;O), 6,89 (1H, d), 6,96 (1H, dd) und 8,01 (1H, d). Beschreibung 10 5-Brom-6-(methoxyethoxymethoxy)-1-tetralon
- Eine Lösung aus Kaliumbromid (10,95 g, 0,092 Mol) und Natriumacetat (8,15 g, 0,099 Mol) in Wasser (33 cm³) wurde zu einer Lösung des geschützten Phenols (Beschreibung 9) (4,62 g, 0,0185 Mol) in Eisessig (50 cm³) gegeben. Eine Lösung von Brom (3,14 g, 0,0197 Mol in Eisessig) (20 cm³) wurde tropfenweise über 10 min bei Raumtemperatur hinzu gegeben. Das Gemisch wurde 3,5 Std. auf 50ºC erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die gelbe Lösung wurde eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und gewaschen (wässriges Natriumbicarbonat, dann Salzlösung), getrocknet und eingedampft. Die Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Ethylacetat- Pentan-Gradienten ergab die Titelverbindung (3,18 g, 52%), δH (250 MHz; CDCl&sub3;) 2,15 (2H, m), 2,61 (2H, t), 3,03 (2H, t), 3,38 (3H, s, OCH&sub3;), 3,55 (2H, m), 3,86 (2H, m), 5,42 (2H, s, OCH&sub2;), 7,16 (1H, d) und 8,04 (1H, d).
- Trifluoressigsäure (4 cm³) wurde zu einer rührenden Lösung des geschützten Phenols (Beschreibung 10) (3,40 g, 0,0103 Mol) in Dichlormethan (40 cm³), gekühlt auf Eistemperatur, gegeben. Dies wurde 0,5 Std. bei 0ºC und dann 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf wässrigem Natriumbicarbonat neutralisiert und getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden jeweils (getrennt) mit Salzlösung gewaschen, dann vereinigt und getrocknet. Die Einengung lieferte die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff (2,5 g, 100%), δH (250 MHz; (CD&sub3;)&sub2;SO) 2,01 (2H, m), 2,50 (2H, t, überlappt durch das (CD&sub3;)&sub2;SO-Signal), 2,94 (2H, t), 6,94 (1H, d), 7,79 (1H, d) und 11,22 (1H, s, AROH). Beschreibung 12 10-Brom-2,2-dimethyl-6-oxo-6,7,8,9-tetrahydronaphthaleno[3,2-b]pyran
- Eine Lösung von Natriumhydroxid (1,2 g, 0,03 Mol) in Wasser (24 cm³) wurde zu einer rührenden Suspension des Phenols (Beschreibung 1) (2,5 g, 0,0104 Mol) und 3-Chlor- 3-methyl-but-1-in (2,4 g, 0,0234 Mol) in Xylol (24 cm³) gegeben. Das Gemisch wurde 2, 3 Std. auf 70ºC erhitzt, abgekühlt, auf wässriges Ammoniumchlorid gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurde gewaschen (Salzlösung), getrocknet und eingeengt, erneut in N,N-Dimethylformamid (20 cm³) gelöst und 20 Std. auf 140ºC erhitzt, auf Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert, gewaschen (Salzlösung), getrocknet und eingeengt. Die Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Ether-Pentan- Gradient ergab die Titelverbindung als gelben Feststoff (0,40 g, 13%) δH (250 MHz; CDCl&sub3;), 1,51 (6H, s), 2,13 (2H, m), 2,59 (2H, t), 2,98 (2H, t), 5,69 (1H, d), 6,33 (1H, d), und 7,70 (1H, s). Beschreibung 13 (±)-trans-3,10-Dibrom-2,2-dimethyl-3,4,6,7,8,9-hexahydro-6-oxo-naphthaleno[3,2-b]pyran-4-ol
- Das Chromen (Beschreibung 12) (0,27 g, 0,88 mmol) wurde in Dimethylsulfoxid (8 cm³) gerührt, bis die Auflösung beendet war, und dann wurde Wasser (4 Tropfen) zugegeben, gefolgt von N-Bromsuccinimid (0,22 g, 1,23 mmol). Das Gemisch wurde 0,75 Std. bei Raumtemperatur gehalten und dann zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde gewaschen (Salzlösung), getrocknet und eingeengt, so dass die Titelverbindung als beiger Feststoff erhalten wurde (0,34 g, 96%), δH (250 MHz; CDCl&sub3;) 1,45 (3H, s), 1,71 (3H, s), 2,12 (2H, m), 2,60 (2H, t), 2,99 (2H, t), 4,14 (1H, d) 4,94 (1H, d) und 8,24 (1H, s). Beschreibung 14 (±)-10-Brom-3,4-Epoxy-2,2-dimethyl-3,4,6,7,8,9-hexahydro-6-oxo-naphthaleno[3,2-b]pyran
- Eine Lösung von Natriumhydroxid (0,34 g, 8,5 mmol) in Wasser (5 cm³) wurde zu einer rührenden Lösung von Bromhydrin (Beschreibung 13) (0,34 g, 0,84 mmol) in 1,4- Dioxan (25 cm³) gegeben. Das Gemisch wurde 4 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann auf eine wässrige Ammoniumchlorid-Lösung gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, gewaschen (Salzlösung), getrocknet und dann eingeengt, so dass die Titelverbindung als hellbraunes Öl (0,272 g, quant.) erhalten wurde. δH (250 MHz: CDCl&sub3;) 1,31 (3H, s), 1,68 (3H, s), 2,13 (2H, m), 2,61 (2H, m), 3,01 (2H, m), 3,53 (1H, d), 3,97 (1H, d) und 8,10 (1H, s). Beschreibung 15 (±)-trans-4-Amino-10-brom-2,2-dimethyl-3,4,6,7,8,9-hexahydro-6-oxo-naphthaleno[3,2-b]pyran-3-ol
- 35%iger wässriger Ammoniak (12 cm³) wurde zu einer rührenden Lösung von Epoxid (Beschreibung 14) (0,72 g, 0,79 mmol) in Ethanol (16 cm³) gegeben. Das Gemisch wurde 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt und dann eingeengt, in 10% Methanol- Ethylacetat (50 cm³) gelöst und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Eindampfen ergab die Titelverbindung (0,26 g, 91%). δH (250 MHz; (CD&sub3;)&sub2;SO) 1,21 (3H, s), 1,43 (3H, s), 2,03 (2H, m), 2,52 (2H, m, überlappt durch das (CH&sub3;)&sub2;SO-Signal), 2,89 (2H, t), 3,21 (1H, d, teilweise durch das H&sub2;-Signal verdeckt), 3,58 (1H, d), 5,61 (1H, breites s) und 8,20 (1H, s). Beispiel 13 (±)-10-Brom-2,2-dimethyl-trans-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4,6,7,8,9-hexahydro-6-oxonaphthaleno[3,2-b]pyran-3-ol
- Eine Lösung von 4-Fluorbenzoylchlorid (97 mg, 0,61 mmol) in Dichlormethan (4 cm³) wurde tropfenweise zu einer rührenden Lösung von Aminoalkohol (Beschreibung 15) (0,20 g, 0,59 mmol) und Triethylamin (62 mg, 0,61 mmol) in Dichlormethan (16 cm³), gekühlt auf Eistemperatur, gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht unter Argonatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt, auf wässrige Natriumbicarbonat-Lösung gegossen, und getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, gewaschen (Salzlösung), getrocknet und eingeengt. Die Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit 2% Methanol-Dichlormethan lieferte die Titelverbindung als gelbes Pulver (0,21 g, 77%), (Gefunden: C, 57,18; H, 4,57; N, 3,09, C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub1;BrFNO&sub4; erfordert C, 57,16; H, 4,58; N, 3,03), δH (250 MHz; CDCl&sub3;) 1,23 (3H, s), 1,51 (3H, s), 2,02 (2H, m), 2,49 (2H, m, überlappt durch das (CH&sub3;)&sub2;SO-Signal), 2,92 (2H, m), 3,82 (1H, q), 5,08 (1H, breites t), 5,82 (1H, d), 7,37 (2H, m), 7,70 (1H, s), 7,99 (2H, m) und 8,82 (1H, d). Beschreibung 16 3-Bromphenylmethylethylether
- Zu einer Lösung von 3-Brombenzylalkohol (4,5 g) in wasserfreiem Dichlormethan (30 ml) bei -40ºC wurde tropfenweise 2,6-Lutidin (3 ml) zugegeben, gefolgt von Triflatanhydrid (4,1 ml). Die erhaltene Lösung wurde 4 Std. lang von -40ºC bis 0ºC rühren gelassen. Die Lösung wurde im Vakuum bis zur Trockne eingedampft und dann mit absolutem Ethanol (30 ml) und Kaliumcarbonat (96,9 g) 16 Std. bei Raumtemperatur gemischt. Ethanol wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand durch wässriges extraktives Verarbeiten mittels Diethylether, gefolgt von Silicagel-Chromatographie (20% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, so dass als Produkt ein farbloses Öl erhalten wurde (4,62 g, 88%). Beschreibung 17 3-Ethoxymethylbenzoesäure
- Zu einer Lösung der Beschreibung 16 (4,62 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (40 ml) unter Argon bei -70ºC wurde tropfenweise eine 1,6 M Lösung von Butyllithium in Hexan (17 ml) gegeben. Die erhaltene Lösung ließ man dann 40 min bei -20ºC rühren, bevor es durch die Zugabe von festem Kohlendioxid gequencht wurde. Das Gemisch ließ man sich auf Raumtemperatur erwärmen, und das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand wurde in Diethylether aufgenommen und zweimal mit Wasser extrahiert. Die vereinigte wässrige Lösung wurde mit 5 M Salzsäure auf pH-Wert 1 angesäuert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatschichten wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfatpulver getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum bis zur Trockne eingedampft, so dass als Produkt ein Öl erhalten wurde, das sich beim Stehenlassen verfestigte (2,31 g). Beispiel 14 trans-3R,4S-6-Acetyl-4-(3-ethoxymethylbenzoylamino)-3,4-dihydro-8-iod-2,2-dimethylbenzo[b]pyran-3-ol
- Zu einer gerührten Lösung der Beschreibung 17 (0,22 g) in wasserfreiem Dimethylformamid (5 ml) wurde Dimethylaminopropylethylcarbodiimidhydrochlorid (0,21 g) und 1- Hydroxybenzotriazol (0,15 g) gegeben. 3R,4S-6-Acetyl-4-Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-8- iod-2,2-dimethylbenzo[b]pyran (0,36 g) wurde 30 min später zugegeben. Das erhaltene Gemisch ließ man 16 Std. rühren, bevor es in Wasser gegossen wurde und mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfatpulver getrocknet. Das Eindampfen des Lösungsmittels ergab einen Produktrückstand, der durch Silicagelchromatographie (930% Ethylacetat/Hexan), gefolgt von Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan, gereinigt wurde, so dass ein farbloser Feststoff (0,55 g), Schmp. 162ºC, erhalten wurde. Beschreibung 18 3-Acetyloxymethylbenzoesäure
- Zu einer Lösung von 3-Acetyloxymethylbenzylalkohol (hergestellt durch Acetylierung von 1,3-Dihydroxymethylbenzol) (2,92 g) in Pyridin (25 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von tetra-n-Butylammoniumpermanganat (12 g) in Pyridin (25 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 3 Std. bei Raumtemperatur rühren gelassen, und wurde dann in kalte 2M Salzsäure (200 ml), die Natriummetabisulfit (10 g) enthielt, gegossen. Das Gemisch wurde mit Diethylether (150 ml · 3) extrahiert. Die vereinigte Etherlösung wurde mit 1 M Salzsäure, gefolgt von gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung (150 ml · 2), gewaschen. Die vereinigte alkalische Lösung wurde durch Zugabe von Salzsäure angesäuert und dann mit Diethylether (200 ml · 2) extrahiert. Die vereinigte Etherschicht wurde mit Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfatpulver getrocknet. Diese Etherlösung wurde auf 30 ml eingeengt, so dass etwas Niederschlag erhalten wurde, der durch Filtration entfernt wurde. Das verbliebene Filtrat wurde bis zur Trockne eingedampft, so dass als Produkt ein farbloser Feststoff erhalten wurde (1,7 g). Beispiel 15 trans-3R,4S-6-Acetyl-4-(3-acetyloxymethylbenzoylamino)-3,4-dihydro-8-iod-2,2-dimethylbenzo[b]pyran-3-ol
- Zu einer gerührten Lösung von Beschreibung 18 (1,03 g) in wasserfreiem Dimethylformamid (5 ml) wurde Dimethylaminopropylethylcarbodiimidhydrochlorid (1,02 g) und 1- Hydroxybenzotriazol (0,72 g) gegeben. 3R,4S-6-Acetyl-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-8- iod-2,2-dimethylbenzo[b]pyran (1,74 g) wurde 15 min später zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 3 Std. rühren gelassen, bevor es in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat-Pulver getrocknet. Das Eindampfen des Lösungsmittels ergab einen Pro duktrückstand, der durch Silicagel-Chromatographie (50% Ethylacetat/Hexan), gefolgt von Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan, gereinigt wurde, so dass ein farbloser Feststoff erhalten wurde (1,85 g), Schmp. 167ºC. Beispiel 16 trans-3R,4S-6-Acetyl-3,4-dihydro-4-(3-hydroxymethylbenzoylamino)-8-iod-2,2-dimethylbenzo[b]pyran-3-ol
- Zur Lösung aus Beispiel 15 (0,82 g) in p-Dioxan wurde eine 1 M Lösung von Lithiumhydroxid in Wasser (2 ml) gegeben. Die Lösung wurde 2,5 Std. rühren gelassen, bevor sie in Wasser (150 ml) gegossen wurde. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, luftgetrocknet und aus heißem Ethylacetat umkristallisiert, so dass als Produkt ein farbloser kristalliner Feststoff (0,72 g), Schmp. 222ºC erhalten wurde. Beschreibung 19 (±)-trans-4-Amino-2,2-dimethyl-3,4,6,7,8,9-hexahydro-6-oxo-naphthaleno[3,2-b]pyran-3-ol
- Eine Lösung von Beschreibung 15 (1,32 g, 3,88 mmol) in Ethanol (50 cm³) wurde über 5% Palladium auf Kohle (0,30 g) unter 1 Atmosphäre Wasserstoff und bei Raumtemperatur insgesamt 60 Std. hydriert, wobei der Katalysator nötigenfalls erneuert wurde. Das Gemisch wurde durch Kieselgur filtriert, wobei die Rückstände mit Ethanol gewaschen wur de. Das Filtrat wurde dann eingedampft, so dass die Titelverbindung als gelber Feststoff (0,84 g, 83%) erhalten wurde.
- δH (250 MHz, (CD&sub3;)&sub2;SO) 1,13 (3H, s), 1,42 (3H, s), 2,00 (2H, m), 2,54 (2H, m, teilweise verdeckt vom (CH&sub3;)&sub2;SO-Signal), 2,88 (2H, t), 3,59 (1H, q), 4,22 (1H, d), 6,28 (1H, d), 6,79 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,45 (2H, breites s, NH&sub2;). Beispiel 17 (±)-2,2-Dimethyl-trans-4-(3-chlor-4-iluorbenzoylamino)-3,4,6,7,8,9-hexahydro-6-oxonaphthaleno[3,2-b]pyran-3-ol
- 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (0,65 g, 3,39 mmol) wurde zu einer rührenden Lösung von 3-Chlor-4-fluorbenzoesäure (0,59 g, 3,38 mmol) und 1- Hydroxybenzotriazolhydrat (0,45 g, 3,34 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (DMF) (20 cm³) gegeben. Nach 0,5stündigem Rühren bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre wurde Triethylamin (0,34 g, 3,36 mmol) hinzu gefügt. Eine Lösung des Aminoalkohols (Beschreibung 19) in wasserfreiem DMF (25 cm³) wurde dann zugegeben und das Rühren weitere 2,5 Std. fortgesetzt. Das Gemisch wurde auf Salzlösung gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und gewaschen (Wasser Salzlösung), getrocknet und eingeengt. Die Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Ethylacetat-Pentan-Gradienten ergab die Titelverbindung, die aus einem Ethylacetat-Hexan-Gemisch umkristallisiert wurde, so dass ein gelbes Pulver erhalten wurde (0,52 g, 39%). δH (250 MHz; CDCl&sub3;) 1,30 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,98 (2H, m), 2,20 (1H, m), 2,48 (1H, m), 2,78 (2H, m), 3,75 (1H, dd), 4,32 (1H, d), 5,22 (1H, t), 6,66 (1H, s), 7,13 (1H, s), 7,45 (1H, d), 7,82 (1H, m), 7,88 (1H, s) und 8,07 (1H, dd). Beispiel 18 trans-6-Acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4S-(3-chlorbenzoylamino)-8-iod-2H-benzo[b]pyran-3R-ol
- Eine Lösung des Aminoalkohols (Beschreibung 1) (500 mg; 1,38 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (15 ml), das trockenes Triethylamin (0,4 ml) enthielt, wurde mit 3- Chlorbenzoylchlorid (314 mg; 1,79 mmol) behandelt. Die Umkristallisation des Produktes aus Ethylacetat-n-Hexan ergab die Titelverbindung als weiße Kristalle (47S mg; 69%).
- Schmp. 171-173ºC
- m/z: 499 (M&spplus;; 1%), 466 (15), 329 (10), 139 (100), 111 (77) Beschreibung 20 cis-8-Acetyl-2-(3-chlorophenyl)-3a,9b-dihydro-4,4-dimethyl-6-iod-4H-1-benzo[b]pyrano[4,3-d]oxazol
- Eine Lösung des Benzamids (Beispiel 18) (2, 2 g; 4,41 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (50 ml) wurde mit DAST (0,76 ml; 5,73 mmol) behandelt and das Gemisch 1 Tag bei Raumtemperatur gehalten. Das Eindampfen im Vakuum ergab ein blasses Gummi, das auf Kieselgel 60 in 20% Ethylacetat/n-Hexan chromatographisch aufgetrennt wurde. Die Kombination der geeigneten Fraktionen ergab die Titelverbindung als farbloses Gummi (1,6 g; 75%).
- ν max: 2982, 2916, 1682, 1644, 1596, 1573, 1267 und 715 cm&supmin;¹.
- Gefunden M&spplus; 482,990976 berechn. für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub7;NO&sub3;I³&sup7;Cl 482,993903
- M&spplus; 480,995986 berechn. für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub7;NO&sub3;I³&sup5;Cl 480,994173 Beschreibung 21 cis-8-Acetyl-2-(3-chlorphenyl)-3a,9b-dihydro-4,4-dimethyl-6-hydroxymethyl-4H-benzo[b]pyrano[4,3-d]oxazol
- Eine Lösung des 8-Iodoxazolins (Beschreibung 20) (1,00 g; 2,07 mmol) in wasserfreiem 1,3-Dioxan (8 ml) wurde mit Tributylzinnmethanol (766 mg; 2,39 mmol; hergestellt mit dem Verfahren von W. Clark Still et al., J. Am. Chem. Soc. 100 (1978) 1481) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (200 mg) unter einer Argonatmosphäre. Das Gemisch wurde bei 80ºC unter Rühren unter Argon für 1 Tag erhitzt und dann im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der schwarze Rückstand wurde in Acetonitril (30 ml) gelöst und mit n- Hexan (3 · 20 ml) gewaschen. Das Eindampfen der Acetonitrilschicht ergab ein hellgrünbraunes Gummi (1,1 g). Die Chromatographie auf Kieselgel 60 in 15%-30% Ethylacetat/n- Hexan ergab die reine Titelverbindung als hellgelbes Gummi (560 mg; 70%).
- ¹H-NMR in CDCl&sub3; δ: 1,38 und 1,61 (2 · 3H, s), 2,50 (3H, s), 2,11 (1H, t, kollabiert mit D&sub2;O), 4,70 (2H, d, kollabiert mit D&sub2;O zu s), 4,80 und 5,38 (2H, Abq), 7,33 (1H, t), 7,45 (1H, dd), 7,77-8,00 (3H, m) und 8,09 (1H, d). Beispiel 19 cis-6-Acetyl-4S-(3-chlorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-8-hydroxymethyl-2H-benzo[b]pyran-3S-ol
- Das vorstehende Oxazolin (Beschreibung 21) (540 mg; 1,45 mmol) in 1,4-Dioxan (15 ml), Wasser (5 ml) und 5 N H&sub2;SO&sub4; (2 ml) wurde 2 Tage bei 250C gehalten. Ein Überschuss an festem NaHCO&sub3; wurde zugegeben, und die Suspension wurde 2 Std. gerührt. Das Eindampfen im Vakuum, gefolgt von Verteilen zwischen Ethylacetat und Wasser ergab das Produkt aus der organischen Phase. Die Umkristallisation aus Dichlormethan/Hexan/Methanol ergab die Titelverbindung als weiße Kristalle (355 mg; 88%), Schmp. 217-219ºC.
- ν max: 3332, 2900, 1668, 1650, 1604, 1520 und 746 cm&supmin;¹ Beispiel 20 cis-8-Acetoxymethyl-6-acetyl-4S-(3-chlorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzo[b]pyran-3S-ol
- Eine Lösung des Alkohols (Beispiel 19) (120 mg; 0,3 mmol) in wasserfreiem THF (6 ml), das Essigsäureanhydrid (45 mg; 0,44 mmol) und wasserfreies Triethylamin (0,1 ml) enthielt, wurde 20 Std. bei 80ºC unter Argon erhitzt. Das Eindampfen im Vakuum ergab ein hellgelbes Gummi, das auf Kieselgel 60 in 15-30% Ethylacetat/n-Hexan chromatographisch aufgetrennt wurde. Die Kombination der geeigneten Fraktionen ergab die Titelverbindung als weiße Kristalle (57 mg; 43%).
- Schmp. 172-173,5ºC (aus Ethylacetat/Pentan)
- m/z CI&spplus; 463 (MNH&sub4;+, 100%), 446 (MH&spplus;, 6%).
- Kristalle mit einem Schmp. von 162-163ºC aus Ethylacetat-Petrol
- ¹H-NMR (250 MHz) CDCl&sub3; δ: 1,32 (3H, s), 2,47 (6H, s), 3,74 (1H, dd), 4,29 (1H, d), 5,26 (1H, t), 6,58 (1H, s), 6,70 (1H, s), 7,16 (2H, t), 7,68 (1H, s), 7,87 (2H, m).
- Kristalle mit einem Schmp. von 200-203ºC aus Ethylacetat-Hexan.
- ¹H-NMR (250 MHz) CDCl&sub3; δ: 1,32 (3H, s), 1,52 (3H, s), 2,55 (3H, d), 3,78 (1H, dd), 4,75 (1H, d), 5,21 (1H, t), 6,58 (1H, d), 7,11 (2H, t), 7,76 (1H, d, NH), 7,85 (1H, d), 7,96 (2H, m).
- Die Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon lassen sich mit dem nachstehenden Verfahren auf therapeutische Wirksamkeit untersuchen:
- Potentielle anxiolytische Eigenschaften werden mit dem Ratten-Sozialverhaltens- Verfahren auf der Grundlage des ursprünglich von File (J. Neurosci. Methods 2 (1980) 219- 238) beschriebenen Verfahrens untersucht. Bei diesem Modell steigern Anxiolytika selektiv das Sozialverhalten unabhängig von irgend einer Wirkung auf die locomotorische Aktivität.
- Männliche Sprague-Dawley-Ratten (Charles River, UK, 250-300 g) werden 3 Tage vor dem Test einzeln im Käfig gehalten. Am Testtag werden die Ratten dann zufällig den Gruppen 8-16 zugeordnet und ihnen wird oral ein Dosisvolumen von 1 ml/kg mit verschiedenen Dosen der Verbindung (1-300 mg/kg) oder Vehikel verabreicht. 60 min nach dem Erhalt der Dosen werden die Ratten mit einem Männchen, das gleiches Gewicht und die gleiche Behandlung erfahren hat (auf das sie erstmals treffen), unter ungewohnten Bedingungen und unter grellem Licht paarweise zusammengebracht. Der Käfig besteht aus 54 · 37 · 26 cm weißem Perspex mit einer Vorderseite aus durchsichtigem Perspex. Der Boden ist in 24 gleiche Quadrate unterteilt und hell erleuchtet (115 Lux). Die Zeit (sec), die mit Sozialverhalten (Schnüffeln, Körperpflege, Folgen, Steigen, drunter und drüber Klettern, Schlagen, Beißen) verbracht wird, sowie die Anzahl der überquerten Quadrate (als Maß für Beweglichkeit) wird "blind" durch Fernüberwachen bestimmt.
- Der mittlere und der Standard-Fehler für die mit Sozialverhalten verbrachte Zeit und die Anzahl der überquerten Quadrate werden dann für jede bestimmte Behandlungsgruppe berechnet - und die medikamenten-induzierten Änderungen werden als prozentualer Anstieg oder als prozentuale Abnahme von den Kontrollwerten ausgedrückt. Statistische Vergleiche werden zwischen der mit Vehikel und der mit Medikament behandelten Gruppe mittels dem Mehrfachvergleichs-Verfahren von Dunnett gemäß der signifikanten Einweganalyse der Varianz durchgeführt.
- Die Medikamente werden in 1% Methylcellulose suspendiert.
- Der Schwellentest auf maximalen Anfall durch Elektroschock (maximal elektroshock seizure, MES) bei Nagetieren ist besonders empfindlich zum Nachweisen potentieller antikonvulsiver Eigenschaften'. Bei diesem Modell erhöhen die Antikonvulsiva die Schwelle gegenüber elektrisch induzierten Anfällen, wohingegen Prokonvulsiva die Anfallsschwelle senken.
- Mäuse (Männchen, Charles River, UK, CD - 1 Stamm, 25-30 g) werden zufällig den Gruppen 10-20 zugeordnet, und ihnen werden oral oder intraperitoneal bei einem Dosisvolumen von 10 ml/kg verschiedene Dosen der Verbindung (0,3-300 mg/kg) oder Vehikel verabreicht. Die Mäuse werden dann 30 oder 60 min nach Erhalt der Dosis einem einzigen Elektroschock (0,1 sec, 50 Hz, Sinus-Wellenform), der über Hornhautelektroden verabreicht wird, ausgesetzt. Der mittlere Strom und der Standard-Fehler die zum Hervorrufen eines tonischen Anfalls bei 50% (CC&sub5;&sub0;) der Mäuse in einer bestimmten Behandlungsgruppe notwendig sind, wird durch das "Up-and-down"-Verfahren von Dixon und Mood (1948)² bestimmt. Statistische Vergleiche zwischen den mit Vehikel und den mit Medikament behandelten Gruppen werden mit dem Verfahren von Litchfield und Wilcoxon (1949)³ durchgeführt.
- Der CC&sub5;&sub0;-Wert bei Kontrolltieren beträgt gewöhnlich 14-18 mA. Daher wird das erste Tier in der Kontrollgruppe einem Strom von 16 mA ausgesetzt. Erfolgt kein tonischer Anfall wird der Strom für eine nachfolgende Maus erhöht. Tritt ein tonischer Anfall auf, wird der Strom gesenkt usw., bis sämtliche Tiere in der Gruppe getestet worden sind.
- Der prozentuale Anstieg oder die prozentuale Abnahme des CC&sub5;&sub0; für jede Gruppe im Vergleich mit der Kontrolle wird berechnet.
- Die Untersuchungen erfolgen mit einem Hugo Sachs-Elektronik-Dauerstrom- Schockgenerator, mit einer vollständig variablen Regulierung des Schockgrades von 0 bis 300 mA, und es werden gewöhnlich Schritte von 2 mA verwendet.
- Die Medikamente werden in 1% Methylcellulose suspendiert.
- 1. Loscher, W. und Schmidt, D., Epilepsie Res. 2 (1988) 145-181.
- 2. Dixon, W. J. und Mood, A. M., J. Amer. Stat. Assn. 43 (1948) 109-126
- 3. Litchfield, J. T. und Wilcoxon, F. J. Pharmacol. exp. Ther. 96 (1949) 99-113
- Die Verbindung des Beispiels 6 vergrößerte die Anfallsschwelle um 84% bei 30 mg/kg p.o.
- Die Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon können gemäß dem nachfolgenden Verfahren auf therapeutische Wirksamkeit untersucht werden:
- Der X-Labyrinth-Test auf Angst (Handley and Mithani, 1984) untersucht die exploratorische Reaktion unerfahrener Ratten in einer Umgebung, die anxiogene (offene Arme) und relativ nicht-anxiogene Bereiche (geschlossene Arme) bietet. Es wird daher postuliert, dass eine selektiv stärkere Erforschung der offenen Arme nach der Vorbehandlung mit Medikament anxiolytische Wirkungen indiziert.
- Das X-Labyrinth wurde 70 cm über den Boden gehoben und es enthielt zwei 45 cm (lange) · 15 cm (breite) · 10 cm (hohe) Arme und zwei 45 · 10 · 1 cm offene Arme, die so angeordnet waren, dass die beiden Arme jedes Typs jeweils gegenüber lagen. Auf beiden Armtypen werden zwei gleiche Abschnitte markiert. Die Ratten werden auf die Mitte des X- Labyrinths gesetzt und über einen Zeitraum von 10 min beobachtet, wobei während dieser Zeit die nachstehenden Parameter aufgezeichnet wurden: 1) die Anzahl der Eintritte auf und die verbrachte Zeit auf (a) offenen Armen, (b) geschlossenen Armen, (c) den Enden der offenen Arme und (d) den Enden der geschlossenen Arme; 2) die Anzahl der durchquerten Abschnitte. Der in den offenen Armen hervorgerufene Angsttrieb ist größer als in den geschlossenen Armen, und die Ratten bevorzugten gewöhnlich eindeutig die geschlossenen Arme. Anxiolytische Medikamente steigern die Anzahl der Eintritte auf und die verbrachte Zeit auf der äußeren Hälfte der offenen Arme sowie die Prozentsätze an Eintritten auf und die verbrachte Zeit auf den gesamten offenen Armen. Diese vier Angstmessungen sowie die Gesamtanzahl der durchquerten Abschnitte wurden für jedes Tier berechnet. Die Medikamente werden Gruppen von 6 bis 12 Ratten 30 bis 60 min vor dem Test intraperitoneal oder oral verabreicht. Statistische Vergleiche zwischen den mit Vehikel und den mit Medikament behandelten Gruppen wurden mit einem Mann-Whitney 'U'-Test (zweiarmig) durchgeführt.
- S. L. Handley und S. Mithani, Arch. Pharmacol., 327 (1984) 1-5.
- Die Verbindungen der Formel (I), einschließlich cis-4-Benzoylamino-6-cyano-3,4- dihyro-2,2-dimethyl-2H-benzo[b]pyran-3-ol, oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon können gemäß den nachstehenden Verfahren auf ihre therapeutische Wirksamkeit getestet werden:
- 25 männliche Mischlingshunde mit einem Gewicht von 9-12 kg werden bei diesen Untersuchungen verwendet. Die Tiere werden gemäß dem Guide for the Care and Use of Laboratory Animals [DHEW (DHHS)-Veröffentlichung Nr. (NIH) 85-23, überarbeitet 1985] gehalten und gepflegt. Sämtliche Verfahren mit Labortieren sind vom Institutional Animal Care and Use Committee of SmithKline Beecham Pharmaceutical genehmigt. Jedes Tier wird mit Pentobarbital (35 mg/kg, iv) betäubt und auf einem vorgewärmten Operationstisch in Supinumstellung untergebracht. Sämtliche Tiere werden dann tracheotomisiert, paralysiert (Tubocurarin; 0,1 mg/kg, i.v.) und mit Umgebungsluft künstlich beatmet. End-Hub-CO&sub2; (et- CO&sub2;) wird kontinuierlich überwacht, und eine arterielle Blutgasanalyse wurde periodisch durchgeführt, um eine stabile und angemessene Ventilation im Verlauf jedes Experimentes zu gewährleisten. Polyethylen-Kannülen werden in der linken externen Jugularvene und der rechten Femurarterie und -Vene zur Medikamentenverabreichung, Überwachung des arteriellen Blutdrucks bzw. der Blutentnahme untergebracht. Die transfemurale Katheterisierung der linken Vertebralarterie wird dann durch die linke Femurarterie mit einem Lehman Dacron Katheter mit French-Größe 5 (Bard, Tewksbury, MA). durchgeführt. Die Anästhesie wird bei Bedarf mit Pentobarbital (5 mg/kg i.v.) vor dem Experimentalzeitraum supplementiert.
- Die Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen auf den akuten cerebralen Vasospasmus werden in 15 Hunden untersucht. In sämtlichen Tieren wird zur Kontrolle ein digitales Subtraktionsangiogramm der anterioren Spinalarterie und der Basilararterie nach der intravertebralen Injektion des Röntgen-Kontrastmittels (Omnipaque 300) erhalten. Bei jedem Hund wurden dann 4 ml Cerebrospinalflüssigkeit aus der dorsalen Zisterne über eine Nadelpunktur der atlantooccipitalen Membran entfernt und 4 ml autologes venöses Blut injiziert. Bei jedem Hund wird dann ein Angiogramm 30 min nach der intracisternalen Injektion von Blut wiederholt, und ein akuter Vasospasmus der basilaren und anterioren Spinalarterien wird identifiziert und quantifiziert. Die Infusion von Vehikel (10% Polyethylenglycol 200) für 30 min hatte keine Wirkung auf den akuten Vasospasmus. Die Wirkung einer 30 min Infusion der Testverbindungen auf die Umkehr des akuten Vasospasmus wird in den basilaren und anterioren Spinalarterien beobachten.
- Die Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindung werden ebenfalls im chronischen Hunde-Modell des verzögerten Cerebralvasospasmus (Zwei-Hämorrhagie-Modell) untersucht. Bei diesem Modell wird ein Vertebraten-Kontrollangiogramm erhalten, und autologes Blut wird intracisternisch an Tag 1 wie oben verabreicht. Am Tag 3 wird die intracisternische Verabreichung von Blut wiederholt, und der schwere verzögerte Vasospasmus wird angiographisch an Tag 7 in allen Tieren quantifiziert. Die Infusion von Vehikel (10% Polyethylenglycol 200) für 60 min hatte keine Wirkung auf den verzögerten Vasospasmus, der in den basilaren und anterioren Spinalarterien (n = 5) beobachtet wurde. Die Wirkung einer Infusion der Testverbindungen auf die Umkehr des signifikant verzögerten cerebralen Vasospasmus zeigt, dass die Verbindung wirksam ist.
- 5. Die Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon können für die therapeutische Wirksamkeit mit den nachstehend beschriebenen Verfahren untersucht werden.
- Der vorstehende Test, wie beschrieben von Ungerstedt, U., Acta Physiol. Scand. 367 (1971) 49-68 und/oder
- Ungerstedt, U., Acta Physiol. Scand. 367 (1971) 69-93 kann zur Bestimmung der Anti-Parkinson-Wirkung der Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verträglicher Salze davon herangezogen werden.
- Der vorstehende Test, wie beschrieben von Kokkindis, L. und Anisman, M. Psychological Bulletin 88 (1980) 551-579 kann zur Bestimmung der Anti-Psychose-Wirkung der Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verträglicher Salze davon verwendet werden.
- Der vorstehende Test, wie beschrieben von Wahl et al., Brain Research 411 (1987) 72-80, kann zur Bestimmung der Anti-Migräne-Wirkung der Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verträglicher Salze davon verwendet werden.
- Die In-vivo-Experimente werden mit 60-80 g schweren adulten mongolischen Rennmäusen (Tumblebrook Farm (MA)) durchgeführt. Eine transiente Vorderhirn-Ischämie wird durch bilaterale Carotid-Arterien-Ligation unter Anästhesie mittels 2,5% Isofluoran in 100% O&sub2; erzeugt, wobei die Tiere auf einem Heizkissen untergebracht wurden, um die Körpertemperatur auf 37ºC zu halten. Die Carotis-communis-Arterien werden freigelegt, und Aneurysma-Clips werden an beiden Arterien für eine bestimmte, in den Figurlegenden bezeichnete Zeitspanne angebracht. In Kochsalzlösung gelöstes PBN wurde intraperitoneal als Bolus 30 min vor der Occlusion (den Vorbehandlungen) oder unmittelbar danach und wiederum nach 6 Std. Reperfusion verabreicht, gefolgt von der gleichen Dosis zweimal täglich für 2 Tage (Nachbehandlung). Zur Quantifizierung der CAI-Neurone werden die Tiere 7 Tage nach der Ischämie getötet und mit gepuffertem Formalin perfundiert. Die Gehirne wurden entnommen, 3 Tage in Formalin aufbewahrt, in Paraffin eingebettet, zu 7 um dicken Coronalschnitten (1,5 - 1,9 mm posterior zum Bregma¹&sup5;) geschnitten und mit Thionin gefärbt. Die Anzahl der intakten Neurone über eine Länge von 750 um der CA1-Schicht auf beiden Hippocampusseiten von 3 Schnitten wird für jedes Tier gezählt.
- Drei Stämme reifer männlicher Ratten (SHR) werden von kommerziellen Händlern (Taconic Farms, Germantown, NY; Charles River, Danvers, MA bzw. Charles River) im Alter von 18 Wochen (250-300 g Gewicht) erhalten und 2 bis 4 Wochen vor der Verwendung in diesen Untersuchungen in Käfigen gehalten. Zur Verifizierung, dass die untersuchten Tierstämme tatsächlich hypertonisch und normotonisch sind, werden Gruppen von Tieren jedes Stammes mit 2% Isofluoran (Anaquest, Madison, WI) betäubt und unter aseptischen Bedingungen zur Aufzeichnung des Blutdrucks chronisch präpariert. Die Femurarterie wird mit einem Polyethylen-Katheter verbunden (PE60; Clay Adams, Parsippany, NJ), die direkt in die absteigende Aorta ragen. Der Katheter wird subdermal von der Arterie gelegt und zwischen die Scapula direkt unter dem Halsrücken nach außen geführt und mit steriler isotonischer Kochsalzlösung geklärt/gefüllt. Schnitte werden mit 2-0 Seiden-Nahtmaterial geschlossen und mit 5% Lidocain-Salbe (Astra Pharmaceuticals, Westborough, M. A.) behandelt. Die Tiere erholen sich innerhalb von 5 min von der Operation/Anästhesie. Mittlere arterielle Blutdrücke werden 4 bis 5 Std. nach der Operation für 5 min/Ratte aufgezeichnet, indem der nach außen gelegte Katheter in jeder Ratte mit einem Statham-Druckwandler (P2.3Db; Statham Medical Instruments, Los Angeles, CA) mit Ausgang zu einem Polygraphen (Model R711; Beckman Instruments, Inc., Fullerton, CA) verbunden wurde.
- MCAO- oder eine vorgetäuschte Operation wird bei SHR-, SD-Ratten unter Natriumpentobarbital (65 mg/kg i.p. und bei Bedarf supplementiert)-Anästhesie durchgeführt. Sämtliche Tiere hatten vor und nach der Operation freien Zugang zu Futter und Wasser. Die Körpertemperatur wird während des gesamten Operationsverfahrens durch Verwendung eines Heizkissens auf 37ºC gehalten. Die Operation wird ähnlich durchgeführt, wie vorher beschrieben (2,4). Die rechte dorsale Oberfläche des Kopfes wird rasiert und mit Providon- Iod behandelt, und die Ratte wird in einer stereotaktischen Vorrichtung (David Kopf Instruments Tujunga, CA) untergebracht, wobei sich die Operationsseite des Kopfs (rechts) oben befindet. Zwischen der Augenhöhle und dem äußeren Gehörgang wurde ein 1-2 cm Schnitt gelegt. Der Schläfenmuskel wird ausgehend vom Schädeldach geschnitten und zurückgezogen, ohne das Jochbogenband oder den Mandibularnerv zu beschädigen. Unter einem Operationsmikroskop und Ausspülen mit Kochsalzlösung wird eine 2-3 mm Craniotomie direkt rostral zur Jochbein-Squamosum-Schädeldachnaht durchgeführt. Die Hirnhaut wird über der Arterie geöffnet, wobei die modifizierte Spitze einer 30-Gauge-Nadel verwendet wird. Für eine permanente rechte MCAO mittels Elektrokoagulation (Stufe 2-Elektrosurgical Generator, Valley Lab. Inc. Boulder, CO) wurde die Arterie gleichzeitig occludiert und dorsal zum lateralen Ductus olfactorius auf der Höhe der unteren Cerebralvene geschnitten. Ein kleines Stück, mit steriler Kochsalzlösung getränkter Gelfoam (Upjohn, Kalamazoo, MI) wird dann über der Craniotomie positioniert, und der Schläfenmuskel und die Haut werden in zwei Schichten geschlossen. Die Tiere können sich von der Betäubung unter einer Heizlampe erholen und werden in ihre Käfige zurück gebracht. Die Tiere werden 24 Std. nach der MCAO getötet und die Gehirne zur reaktiven histologischen Untersuchung präpariert.
- Nach der neurologischen Bewertung (24 Std. nach der Operation) werden die Ratten mit einer Überdosis Natriumpentobarbital eingeschläfert. Innerhalb von 2-3- min werden die Gehirne entnommen und sechs kranzförmige Vorderhirnscheiben (2 mm dick) auf der Höhe der Riechkolben zur cortical-cerebellären Verbindung werden mit einem Rattengehirn- Schneidegerät [(59); Zivic-Miller Laboratories Inc. Allison Park, PA]. Diese Vorhirnscheiben. werden dann sofort in eine 1%ige Lösung von Triphenyltetrazoliumchlorid (TTC) in Phosphatpuffer bei 37ºC 20-30 min (6.78) eingetaucht. Die gefärbten Gewebe werden dann durch Filtration in 10% phosphatgepuffertem Formalin fixiert. Die beiden Seiten jedes TTC- gefärbten Schnitts werden in Farbe mit einer Polaroidkamera photographiert. Diese Photographien werden zur Quantifizierung der ischämischen Beschädigung mit einem Bildanalysesystem (Amersham RAS 3000; Loates Associates, Inc.) analysiert. Morphologische Änderungen nach der Operation werden im gesamten Vorderhirn für jedes Tier bewertet (insgesamt 11 planare Oberflächen). Die 11 planaren Bilder sind planare Oberflächen) für jedes Tier. Die 11 planaren Bilder wurden von jeder Seite der sechs 2 mm dicken Schnitte erhalten und entsprechen etwa 1 mm Schnittflächen von +5 mm bis -5 mm vom Bregma (97) und umfassen das vollständige Vorderhirn. Diese planaren Bildoberflächen (von den Photographien) werden digitalisiert und in dem Bildanalysesystem zur planimetrischen Bestimmung der Infarktgröße und Schwellung verwendet. Beide Parameter der ischämischen Beschädigung aufgrund von MCAO werden für jeden Schnitt wie vorher beschrieben (2, 4, 98, 122) bestimmt. "Hemisphärische Schwellung" ist ausgedrückt als prozentualer Anstieg der Größe der ipsilateralen (d. h. auf der Operationsseite) Hemisphere gegenüber der contralateralen (normalen) Hemisphere und wird berechnet als:
- Die "Infarkt-Größe", welche als Prozentsatz an Infarkt-Gewebe in Bezug auf die contralaterale (normale) Hemisphere ausgedrückt wird, wird berechnet als:
- Prozentsatz hemisphärische Infarktgröße = Infarkt-Fläche / contralaterale Hemisphärenfläche · 100
- Die Schwellung und Infarktgröße werden ausgedrückt in Bezug auf die contralaterale Hemisphäre (d. h. die ipsilaterale ischämische Beschädigung wird zur normalen contralateralen Hemisphäre normalisiert). Diese Parameter werden für jeden Schnitt bestimmt, um das Profil der Beschädigung durch das Vorderhirn (d. h. "Vorderhirnprofil") und für "Gesamt"- Vorderhirn-Änderungen zu bewerten, indem die Summe sämtlicher einzelnen Schnittdaten in diesen Formeln eingesetzt wird. Das mit hemisphärischer Schwellung nach MCAO einher gehende Auftreten von Gehirnödem wurde durch Vergleich des Feucht-/Trockengewicht wie zuvor beschrieben (45, 118) bestimmt. Die Ratten wurden mit einer Überdosis Natriumpentobarbital 24 Std. nach einer vorgetäuschten oder einer MCAO-Operation getötet. Die Gehirne werden rasch entnommen, das Vorhirn an der cerebellären corticalen Verbindung isoliert und in zwei Hemisphären geschnitten, und jede Vorderhirn-Hemisphäre auf einem Mettler Type H5 Chemical Balance (Mettler Instruments Corp. Hightstown, NJ) innerhalb von 2 min nach der Enthauptung gemessen. Das Trockengewicht wurde auf der gleichen Skala nach dem Trocknen der Hemisphäre in einem Ofen bei 80ºC für 48-72 Std. gemes sen. Der Wassergehalt jeder Hemisphäre wurde als Differenz zwischen Feucht- und Trockengewicht als Prozentsatz des Feuchtgewichts berechnet:
Claims (12)
1. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
wobei entweder der Rest Y die Bedeutung N hat und R&sub2; ein Wasserstoffatom ist, oder
Y ein Rest C-R&sub1; ist;
wobei:
entweder einer der Reste R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom ist und der andere ausgewählt ist
aus der Klasse, bestehend aus einem Wasserstoffatom, einem C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, der
gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist oder durch eine Hydroxygruppe, einen
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest oder eine substituierte Aminocarbonylgruppe substituiert ist, einem C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkylcarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Mkoxyrest, einer Nitro-,
Cyanogruppe, einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, CF&sub3;S oder einem Rest CF&sub3;-A,
wobei A eine Gruppe CF&sub2;-, -CO-, -CH&sub2;-, CH(OH), SO&sub2;, SO, CH&sub2;-O oder CONH ist, oder einem
Rest CF&sub2;H-A', wobei A' ein Sauerstoffatom, Schwefelatom, SO, SO&sub2;, CF&sub2; oder CFH ist, einer
Trifluormethoxygruppe, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulphinyl-, Perfluor-C&sub2;&submin;&sub6;-alkylsulphonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkylsulphonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxysulphinyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Mkoxysulphonyl-, Aryl-, Heteroaryl-,
Arylcarbonyl-, Heteroarylcarbonylrest, einer Phosphonogruppe, einem Arylcarbonyloxy-,
Heteroarylcarbonyloxy-, Arylsulphinyl-, Heteroarylsulphinyl-, Arylsulphonyl-,
Heteroarylsulfonylrest, wobei jede aromatische Einheit gegebenenfalls substituiert ist, einem C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkylcarbonylamino-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylamino-, C&sub1;&submin;&sub6;-Mkylthiocarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkoxythiocarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiocarbonyloxy-, 1-Mercapto-C&sub2;&submin;&sub7;-alkyl-, Formyl- oder
Aminosulphinyl-, Aminosulphonyl- oder Aminocarbonylrest, wobei jede Aminoeinheit
gegebenenfalls durch einen oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste substituiert ist, oder einem C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkylsulphinylamino-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulphonylamino-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxysulphinylamino- oder C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkoxysulphonylamino- oder Ethylenylrest, am Ende substituiert durch einen C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkylcarbonylrest, eine Nitro- oder Cyanogruppe oder einem Rest C(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)NOH oder C(C&sub1;&submin;
&sub6;-Alkyl)NNH&sub2;, oder einer der Reste R&sub1; und R&sub2; eine Nitro-, Cyanogruppe oder ein C&sub1;&submin;&sub3;-
Alkylcarbonylrest ist und der andere ein Halogenatom, ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, eine Methoxy- oder
Aminogruppe ist, gegebenenfalls substituiert durch einen oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste oder durch
C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoyl; oder R¹ und R² zusammen -(CH&sub2;)&sub4;-, (CH&sub2;)xCO(CH&sub2;)y, wobei x die Bedeutung 0
bis 3 hat und y die Bedeutung 0 bis 3 hat, mit der Maßgabe, dass x + y mindestens 2x beträgt;
oder -CH=CH-CH=CH- sind; oder einen gegebenenfalls substituierten Triazol- oder
Oxadiazolring bilden, oder zusammen einen Rest CONRcCO bilden, wobei Rc ein
Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Aralkyl- oder Heteroarylalkylrest ist;
entweder Z nur die Bedeutung N hat, wenn Y C-R&sub1; ist oder Z die Bedeutung C-Ra, wenn
Y die Bedeutung N oder C-R&sub1; hat, wobei Ra ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine
Nitrogruppe, ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl-, Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkenyl, Heteroaryl-
C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl- oder Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkenylrest ist;
Rb ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Nitrogruppe, ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyl-
oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist, mit der Maßgabe, dass Ra und Rb nicht gleichzeitig Wasserstoffatome
sind, ausgenommen, wenn einer der Reste R&sub1; und R&sub2; eine Nitro-, Cyanogruppe oder ein C&sub1;&submin;&sub3;-
Alkylcarbonylrest ist und der andere ein Halogenatom oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist; und wobei alle
Aryl- oder Heteroaryl- oder Alkyleinheiten, die mit Ra oder Rb verbunden sind,
gegebenenfalls substituiert sind;
einer der Reste R&sub3; und R&sub4; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist und der
andere ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, ein Rest CF&sub3; oder CH&sub2;Xa, wobei Xa ein Fluor-, Chlor-, Brom-,
Iodatom, ein C&sub1;&submin;&sub4;-Allkoxyrest, eine Hydroxygruppe, ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyloxy-, -S-C&sub1;&submin;&sub4;-
Alkylrest, eine Nitro-, Aminogruppe, gegebenenfalls durch einen oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylreste
substituiert; eine Cyanogruppe oder ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylrest ist, oder R&sub3; und R&sub4;
zusammen C&sub2;&submin;&sub5;-Polymethylen, gegebenenfalls durch einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest substituiert, sind;
R&sub5; ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxyrest, eine Benzoyloxygruppe, eine Gruppe ONO&sub2;, eine
Benzyloxy-, Phenyloxygruppe oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest ist, und R&sub6; und R&sub9; Wasserstoffatome
sind, oder R&sub5; eine Hydroxygruppe ist, und R&sub6; und R&sub9; unabhängig ein Wasserstoffatom oder
ein C&sub1;&submin;&sub2;-Alkylrest sind;
R&sub7; ein Heteroarylrest oder eine Phenylgruppe ist, die beide gegebenenfalls einmal
oder mehrmals unabhängig mit einer Gruppe oder einem Atom substituiert sind, ausgewählt
aus Chlor, Fluor, Brom, Iod, Nitro, Amino, gegebenenfalls ein- oder zweimal durch einen C&sub1;&submin;
&sub4;-Alkylrest substituiert, Cyano, Azido, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Trifluormethoxy,
Trifluormethyl; gegebenenfalls substituiertes Aryloxy oder Heteroaryloxy; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome (ausgenommen Trifluormethoxy); Amino,
substituiert durch einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl-, Aroylarylphenylsulfonyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-
Alkylsulfonylrest; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome
(ausgenommen Trifluormethyl) oder einen Alkoxyrest; Phenylsulfonyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsulfonyl,
Aminosulfonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist durch einen C&sub1;&submin;&sub4;-
Alkylrest; CONH&sub2;, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls durch einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest
substituiert ist;
R&sub8; ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, ORc oder NHCOR&sub1;&sub0; ist, wobei Rc ein
Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, eine Formylgruppe, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl-, Aroyl- oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-
alkylrest ist, und R&sub1;&sub0; ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkylaminorest, eine Aminogruppe, ein Amino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-, Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;-
alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Acyloxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest ist;
wobei der Rest R&sub8;-N-COR&sub7; zum Rest R&sub5; in cis- oder trans-Stellung steht;
und X ein Sauerstoffatom oder NR&sub1;&sub0; ist, wobei der Rest R&sub1;&sub0; ein Wasserstoffatom
oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub1; eine Acetylgruppe ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R&sub2; ein Wasserstoffatom, Fluoratom oder
eine Methylgruppe ist.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei - wenn Z die Bedeutung CRa
hat - Ra ein Wasserstoffatom, Iodatom, Bromatom, eine Nitro- oder Acetylgruppe ist.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R&sub6; ein Wasserstoffatom ist.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R&sub3; und R&sub4; beide
Methylgruppen sind.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R&sub5; Hydroxy ist und R&sub6; und R&sub9;
Wasserstoffatome sind, und R&sub7; 2-, 3- oder 4-Fluorphenyl, Phenyl, 2- oder 3-Chlorphenyl,
2,3-Dichlorphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 2-Nitrophenyl, 2-Chlorthiophen-3-yl, 3-
Chlorthiophen-2-yl, 2,5-Dichlorthiophen-3-yl oder 3-Chlor-4-fluorphenyl ist.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R&sub8; ein Wasserstoffatom ist.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei X ein Sauerstoffatom ist.
10. Verbindung nach Anspruch 1, welche:
trans-6-Acetyl-4-(3-azidobenzoylamino)-3,4-dihydro-8-iod-2,2-dimethyl-2H-1-
benzopyran-3-ol;
trans-6-Acetyl-4-(2-chlorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-pyrano[2,3-
b]pyridin-3-ol;
trans-6-Acetyl-4-(2,3-dichlorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-
pyrano[2,3-b]pyridin-3-ol;
trans-6-Acetyl-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-8-nitro-2H-1-
benzopyran-3-ol;
trans-8-Acetyl-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-
3-ol;
trans-8-Brom-4-(3-brom-4-fluorbenzoylamino)-6-ethyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-
1-benzopyran-3-ol;
trans-5-Acetyl-4-(4-fluorbenzoyl amino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-
3-ol;
trans-6-Acetyl-4S-(3-azidobenzoylamino)-3,4-dihydro-8-iod-2,2-dimethyl-2H-1-
benzopyran-3R-ol;
trans-8-Acetyl-4-(2-chlorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-
3-ol;
trans-8-Acetyl-4-(3-chlorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzopyran-3-
ol;
trans-6-Acetyl-4-(4-fluorphenylbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-8-(2-
phenylethyl)-2H-1-benzopyran-3-ol;
trans-6-Acetyl-4-(4-fluorphenylbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-8-(2-
phenylethenyl)-2H-1-benzopyran-3-ol;
(±)-10-Brom-2,2-dimethyl-trans-4-(4-gluorobenzoylamino)-3,4,6,7,8,9-hexahydro-6-
oxo-naphthaleno[3,2-b]pyran-3-ol;
trans-3R,4S-6-Acetyl-4-(3-ethoxymethylbenzoylamino)-3,4-dihydro-8-iod-2,2-
dimethylbenzo[b]pyran-3-ol;
trans-3R,4S-6-Acetyl-4-(3-acetyloxymethylbenzoylamino)-3,4-dihydro-8-iod-2,2-
dimethylbenzo[b]pyran-3-ol;
trans-3R,4S-6-Acetyl-3,4-dihydro-4-(3-hydroxymethylbenzoylamino)-8-iod-2,2-
dimethylbenzo[b]pyran-3-ol;
(±)-2,2-Dimethyl-trans-4-(3-chlor-4-fluorbenzoylamino)-3,4,6,7,8,9-hexahydro-6-
oxo-naphthaleno[3,2-b]pyran-3-ol;
trans-6-Acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4S-(3-chlorbenzoylamino)-8-iod-2H-
benzo[b]pyran-3R-ol;
cis-6-Acetyl-4S-(3-chlorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-8-hydroxymethyl-
2H-benzo[b]pyran-3S-ol;
cis-8-Acetoxymethyl-6-acetyl-4S-(3-chlorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
2H-benzo[b]pyran-3S-ol;
trans-6-Acetyl-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2,7-trimethyl-2H-1-
benzopyran-3-ol; oder
trans-6-Acetyl-7-fluor-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-
benzopyran-3-ol ist.
11. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 10
oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, zur Herstellung eines Medikamentes
zur Behandlung und/oder zur Vorbeugung von Angstzuständen, Manie, Depression,
Störungen, die mit einer subarachnoiden Hämorrhagie oder neuralem Schock einher gehen,
von Wirkungen, die mit einem Entzug von Suchtmitteln, wie Kokain, Nikotin, Alkohol und
Benzodiazepinen einhergehen; Leiden, die sich mit Antikonvulsiva behandeln oder
verhindern lassen, wie Epilepsie; Parkinson'scher Krankheit, Psychose, Migräne, cerebraler
Ischämie, Alzheimer-Erkrankung, Schizophrenie, OCD, Panikerkrankungen und/oder
Aggression.
12. Arzneimittel, welches eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1
bis 10 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, sowie einen pharmazeutisch
verträglichen Träger enthält.
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|---|---|---|---|
| GB9411636A GB9411636D0 (en) | 1994-06-10 | 1994-06-10 | Novel treatment |
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| EP (1) | EP0764159B1 (de) |
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| DE (1) | DE69518322T2 (de) |
| WO (1) | WO1995034547A1 (de) |
Families Citing this family (9)
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