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CN1128144C - 新的茚满－1－醇化合物，其制备方法及含有它们的药物组合物 - Google Patents

新的茚满－1－醇化合物，其制备方法及含有它们的药物组合物 Download PDF

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CN1128144C
CN1128144C CN99119425A CN99119425A CN1128144C CN 1128144 C CN1128144 C CN 1128144C CN 99119425 A CN99119425 A CN 99119425A CN 99119425 A CN99119425 A CN 99119425A CN 1128144 C CN1128144 C CN 1128144C
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Abstract

式(I)化合物，其中：R1、R2、R3和R4可以相同或不同，各自互相独立地表示氢原子、卤原子、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基或三卤代烷基，或者任一对可以形成一个杂环；R6表示氢原子、烷基或芳基烷基；R6表示氢原子、卤原子、烷基、羟基、烷氧基或三卤代烷基；A与所连苯核的碳原子一起表示一个杂环，它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。含有它们的药物。

Description

新的茚满-1-醇化合物，其制备 方法及含有它们的药物组合物
本发明涉及新的茚满-1-醇化合物，其制备方法及含有它们的药物组合物。
本发明化合物是新的，除此之外，它们还表现出特别令人感兴趣的5-羟色胺能活性(serotoninergic activity)，因此本发明的产物可用作药物，治疗那些涉及表现为5-羟色胺能系统障碍的疾病，例如精神病(抑郁症、焦虑症、恐慌发作、精神分裂症、攻击行为、冲动症、强迫观念与行为病症)、变性疾病(帕金森症、阿尔茨海默症)、疼痛、偏头痛、头痛、脑血管意外伤害、贪食症、厌食症、药物滥用以及心血管疾病(偶发性心绞痛)，象中枢神经系统一样，心血管区域也涉及5-羟色胺能系统。
许多5-羟色胺受体已经被认定，而且最近已被克隆。根据它们的一级结构(primary structure)及其与传导系统的偶联方式，将它们分为七个主类5HT1-5HT7，(5HT受体的分子生物学，神经药理学(Neuropharmacol.)，1994，33，275)，这些主类各自再分为亚型，5HT1A、5HT1B(过去称为5HT1Dβ)和5HT1D(过去称为5HT1Dα)亚型统称为5HT1受体(有关名称的近期综述与讨论见Trendsin Pharmacol.Sciences，1996， 17，103)。
本发明的应用特别涉及5HT1B受体，因为本发明产物是该受体的选择性的强配体，5HT1B受体位于脑部的突触后位置、和外周交感神经末端、脑血管、和三叉神经的主传入神经(Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.，1990，342，371；Mol.Pharmacol.，1993， 44，242；Eur.J.Pharmacolo.，1992， 227，357)。它们的位置意味着通过使用激动剂与血管和神经原的作用，激活5HT1B受体群落，有可能治疗偏头痛和头痛。使用拮抗剂对外周受体的作用治疗心血管系统的疾病，如偶发性心绞痛。此外，5HT1B受体群落还以高浓度存在于脊髓角背侧、基底神经节、海马和额皮层的其它缘结构(Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.，1992， 347，248；Eur.J.Pharmacolo.，1992， 222，137；J.Neurochem.，1995， 65，2671)，它们可能是行为和情绪紊乱的部分原因并可能涉及痛觉机制。基于它们的双重位置，一方面位于突触后的5-羟色胺能神经元，另一方面位于细胞体内起自身受体的作用，可以容易地推断出它们在发病机理中的作用，所以这些受体的选择性配体可用于治疗抑郁症、焦虑症、冲动症及其它与5-羟色胺能传导机能障碍有关的精神病(Neurochem.Res.，1990， 15，567；J.Neurochem.，1988， 51，1906)。
就5HT1B受体(过去称为5HT1Dβ)来说，该受体主要存在于人和豚鼠的中枢神经系统，此外，只有5HT1B受体以自身受体形式存在，而5HT1D受体(过去称为5HT1Dα)却不是这样。5HT1B/5HT1D受体配体在专利申请WO96/00720和WO96/12713中已有所描述：它们是萘基哌嗪化合物，专利申请WO96/19477描述了具有联苯基结构的5HT1B/5HT1D受体拮抗剂，这些结构对本发明化合物毫无启示。专利申请WO95/07274描述的用于治疗中枢神经系统疾病的化合物具有4-氨基哌啶结构，在所述化合物的通式中，环外氮原子通过烷链连接到苯并二噁烷、四氢化萘和苯并二氢吡喃核上，这些结构也不能导致本发明的结构。
更具体地讲，本发明涉及式(I)化合物，它们的异构体以及它们与药学上可接受的酸或碱的加成盐：其中：·R1、R2、R3和R4可以相同或不同，各自互相独立地表示氢原子、卤原子、直链或支链的(C1-C6)烷基、直链或支链的(C2-C6)烯基、直链或支链的(C2-C6)炔基、羟基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基或直链或支链的(C1-C6)三卤代烷基、或者处于邻位的一对或多对可以与它们所连苯核的碳原子一起形成一个杂环；·R6表示氢原子、直链支链的(C1-C6)烷基或芳基(C1-C6)烷基，其烷基部分可以是直链的或支链的；·R6表示氢原子、卤原子、直链或支链的(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基或直链或支链的(C1-C6)三卤代烷基；·A与所连苯核的碳原子一起表示一个杂环。
杂环理解为5-7员单环，任选地，除了由于该杂环和与之稠合的苯核连接所具有的不饱和键以外，含有一个或两个不饱和链，且含有一个、两个或三个相同或不同的选自氧、硫和氮的杂原子，芳基理解为苯基、萘基、二氢萘基或四氢萘基。
根据本发明有益的变体，优选的化合物是其中的A与所连苯核的碳原子一起表示一个含有至少一个氧原子的6-员杂环，优选A与所连苯核一起表示二氢苯并吡喃或2，3-二氢-1，4-苯并二恶英基团。
根据本发明，取代基R5优选是氢原子。
有益地，本发明的优选化合物是其中的R1、R2、R3和R4可以相同或不同，各自互相独立地表示氢原子、卤原子、直链或支链的(C1-C6)烷基，或者处于邻位的一对或多对可以与所连苯核的碳原子一起形成一个含有一个或两个氧原子的5-员杂环。
根据本发明，取代基R6优选是氢原子或卤原子。
特别有益地，本发明的优选化合物是：-2-{[1-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-8-基-4-哌啶基]氨基}-5-氟-1-茚满醇，-2-{[1-(2，3-二氢-1，4-苯并二恶英-5-基)-4-哌啶基]氨基}-1-茚满醇，-2-{[1-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-8-基-4-哌啶基]氨基}-6-氟-1-茚满醇，-2-{[1-(2，3-二氢-1，4-苯并二恶英-5-基)-4-哌啶基]氨基}-6-甲基-1-茚满醇，-2-{[1-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-8-基)-4-哌啶基]氨基}-5，6-亚甲基二氧基-1-茚满醇，和2-{[1-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-8-基)-4-哌啶基]氨基}-5，6-二氢呋喃[2，3-b]茚满-1-醇。
优选化合物的异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，也是本发明的组成部分。
以下是可提及的药学上可接受的酸，但并不意味任何限定：氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、  丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸等。
以下是可提及的药学上可接受的破。但并不意味任何限定：氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，其特征在于以式(II)化合物为起始物：
Figure C9911942500091
其中R1、R2、R3和R4定义如式(I)；
该式(II)化合物在氢氯酸存在下于甲醇中，与亚硝酸异戊酯反应，生成式(III)化合物：
Figure C9911942500092
其中R1、R2、R3和R4如上所定义；
将式(III)化合物置于还原剂存在的条件下生成式(IV)化合物：
Figure C9911942500093
其中R1、R2、R3和R4如上所定义；
在还原胺化条件下，将式(IV)化合物与式(V)化合物作用：
Figure C9911942500094
其中A和R6定义如式(I)，生成(I/a)化合物，即式(I)化合物的一种具体情形：
Figure C9911942500101
(I/a)其中R1、R2、R3、R4、R6和A如上所定义；
按照常规分离技术(蒸馏、重结晶、色谱)将式(I/a)化合物分离为以下的式(I/a顺式)和式(I/a反式)两种化合物，即式(I)化合物的具体情形：
Figure C9911942500102
(I/a顺式)
Figure C9911942500103
(I/a反式)其中R1、R2、R3、R4、R6和A如上所定义；
如果需要，式(I/a)、(I/a顺式)和(I/a反式)化合物的仲胺官能团按照有机化学常规技术，用式(VI)化合物取代：
                R′5-Z      (VI)其中R′5表示直链或支链的(C1-C6)烷基或芳基(C1-C6)烷基、其烯基分可以是直链的或支链的，Z表示离去基团，分别生成式(I/b)、(I/b顺式)和(I/b反式)化合物：
Figure C9911942500111
(I/b顺式)
Figure C9911942500113
(I/b反式)其中R1、R2、R3、R4、R’5、R6和A如上所定义；
式(I/a)、(I/b)、(I/a顺式)、(I/a反式)、(I/b顺式)和(I/b反式)化合物构成了式(I)化合物的全体，如果需要，按照常规技术进行纯化，按照常规纯化技术任选地将它们分离为它们的异构体，以及如果需要，用药学上可接受的酸或碱将它们转化为它们的加成盐。
式(II)、(V)和(VI)化合物是市场上能买得到的，或者能够按照有机合成的常规方法获得。
式(I)化合物对5HT1B5-羟色胺能受体表现出优良的选择亲和性，通过结合试验，尤其是与5HT1A受体进行对比，可以评价其对5HT1B受体的选择性。因此，本发明化合物在治疗涉及5HT1B受体的疾病方面具有价值。
本发明还涉及药物组合物，含有单独地或者与一种或多种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋型剂或载体结合的作为活性成分的至少一种式(I)化合物、其异构体或它们与药学上可接受的碱或酸的加成盐。根据本发明，特别值得提及的药物组合物是适合于口服、非肠道(静脉、肌肉或皮下)、经过或透过皮肤、鼻腔、直肠、舌部、眼部、或呼吸道给药的剂型，具体的有片剂或糖衣丸、舌下片剂、药囊、软胶囊、硬胶囊、锭剂、栓剂、乳油、软膏、皮肤凝胶，可注射和可饮用制剂、气雾剂、眼或鼻滴剂等等。
根据病人的年龄和体重、给药途径、病的性质和严重程度和相关治疗的给药情况，所使用的剂量不同，其范围为每天0.5-25mg活性成分，每天分一次或多次给药。
下述实施例是对本发明的说明，但绝不是对其范围的限定。
所用起始物是已知的或按照已知方法制备的物质。
各种制备例获得用于制备本发明化合物的合成中间产物。
各实施例和制备例所描述的化合物结构均已按照常规波谱技术(红外、核磁共振、质谱…)测定，使用Kofler热盘(K.)或显微镜热盘(M.K.)对熔点进行了测定。制备例1：1-(苯并二氢吡喃-8-基)哌啶-4-酮步骤1：8-硝基-2H-苯并吡喃
将20g8-硝基-4-苯并二氢吡喃酮和3.9g硼氢化钠于200ml乙醇的溶液加热回流45min，然后蒸发至干，残留物移至200ml水中，用二氯甲烷萃取3次，每次250ml，合并有机相用硫酸镁干燥、过滤，再减压浓缩，液体残留物移至300ml甲苯中，加入0.5g对甲苯磺酸，加热回流至所预计生成的水量全部回收，冷却后以5％碳酸钠溶液洗涤，再用水洗涤，减压浓缩，分离得到与预期产物相应的液体残留物。步骤2：8-氨基-苯并二氢吡喃
在铂氧化物的存在下，在甲醇中将前一步所得产物氢化，经蒸发和酸-碱处理，得到预期产物。步骤3：1-(苯并二氢吡喃-8-基)哌啶-4-醇
将6.3g前一步所得产物、6.6g 1，5-二氯-戊烷-3-醇、11.65g碳酸钾和3.16g碘化钠于23ml二甲基甲酰胺的溶液加热1.5h，转变至室温后，加入230ml水，溶液用乙醚萃取，有机相用硫酸镁干燥、过滤，再减压浓缩，得到与预期产物相应的油状物。步骤4：1-(苯并二氢吡喃-8-基)哌啶-4-酮
将3.6ml三氟乙酸滴加到冷至5℃的下述溶液中：8.5g前一步所得产物，29.9g二环己基碳二亚胺、5.4ml吡啶和115ml二甲亚砜于207ml甲苯中，室温下反应24h后，加入400ml乙酸乙酯，过滤溶液，滤液依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，以硫酸镁干燥，然后减压浓缩，用硅胶进行色谱分离(二氯甲烷/乙酸乙酯：95/5)得到预期产物。制备例2：1-(2，3-二氢[1，4]苯并二恶英-5-基)哌啶-4-酮
制备方法如制备例1，从步骤3开始且以5-氨基-2，3-二氢[1，4]苯并二恶英为步骤3的反应底物。制备例3：1-(7-氯-2，3-二氢[1，4]苯并二恶英-5-基)哌啶-4-酮
制备方法如制备例1，从步骤3开始且以5-氨基-7-氯-2，3-二氢[1，4]苯并二恶英为步骤3的反应底物。实施例1：(顺式)-2-{[1-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-8-基-4-哌啶基]氨基}-5-氟-1-茚满醇步骤A：5-氟-2-羟基亚氨基-1-茚满酮
将15ml亚硝酸异戊酯，其后是7.5ml浓盐酸滴加到热至40℃的11.2g5-氟-1-茚满酮于185ml甲醇的溶液，40℃下反应45min后，用冰冷却反应混合物，形成沉淀，滤出并真空干燥，分离得到的预期产物。步骤B：2-氨基-5-氟-1-茚满醇(顺/反混合物)
将步骤A所得产物溶解于在70ml四氢呋喃，在30min内滴加到2.67g氢化铝锂于15ml四氢呋喃的悬浮液中，室温下搅拌30min，然后回流溶剂12h，再将反应混合物冷却，连续用1.9ml水、1.5ml 20％氢氧化钠溶液和6.7ml水小心进行水解，随后将溶液在室温下搅拌3h，过滤，用四氢呋喃淋洗，蒸干，用硅胶进行色谱分离(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵；95/5/0.5)得到的预期产物，比例为54％的顺式产物和46％的反式产物。步骤C：(顺式)-2-{[1-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-8-基)-4-哌啶基]氨基}-5-氟-1-茚满醇
将0.92g步骤B所得的混合物和1.27g制备例1所得的产物溶于40ml1，2-二氯乙烷，迅速加入1.63g三乙酰氧基硼氢化钠和0.31ml乙酸，室温下反应48h后，将反应混合物浇入到40ml 1N氢氧化钠溶液，然后用80ml乙醚萃取，滤出不溶物，水相再用乙醚萃取一次，合并有机相以硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶进行色谱分离(二氯甲烷/甲醇：96/4)，再用乙腈重结晶得到预期产物。
熔点：172-174℃(M.K.)
元素分柝： ％C ％H   ％N
计算值    72.23  7.11    7.32
实验值    72.51  7.24    7.32实施例2：(反式)-2-{[1-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-8-基)-4-哌啶基]氨基}-5-氟-1-茚满醇
将实施例1步骤C所得的不溶物用乙腈重结晶两次，分离得到的预期产物。
熔点：176-178℃(M.K.)
元素分柝：   ％C  ％H  ％N
计算值      72.23    7.11   7.32
实验值      72.34    7.23   7.36实施例3：(顺式)-2-{[1-(2，3-二氢-1，4-苯并二恶英-5-基)-4-哌啶基]氨基}-1-茚满醇
制备方法如实施例1，步骤A-C，在步骤A以1-茚满酮为反应底物，在步骤C，以制备例2所得产物代替制备例1所得的产物。
熔点：178-180℃(M.K.)
元素分柝：   ％C  ％H   ％N
计算值      72.11    7.15    7.64
实验值      72.00    7.03    7.63实施例4：(反式)-2-{[1-(2，3-二氢-1，4-苯并二恶英-5-基)-4-哌啶基]氨基}-1-茚满醇
制备方法如实施例2，由实施例3步骤C所得的不溶物开始。
熔点：199-201℃(M.K.)
元素分拆：    ％C   ％H   ％N
计算值    72.11    7.15    7.64
实验值    71.79    7.59    7.49实施例5：(顺式)-2-{[1-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二恶英-5-基)-4-哌啶基]氨基}-6-氟-1-茚满醇
制备方法如实施例1，步骤A-C，以6-氟-1-茚满酮作为步骤A的反应底物，在步骤C，以制备例3所得产物代替制备例1所得的产物。步骤A：6-氟-2-羟基亚氨基-1-茚满酮步骤B：2-氨基-6-氟-1-茚满醇(顺/反混合物)步骤C：(顺式)-2-{[1-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二恶英-5-基)-4哌啶基]-4氨基}-6-氟-1-茚满醇
熔点：184-186℃(M.K.)实施例6：(反式)-2-{[1-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二恶英-5-基)-4-哌啶基]氨基}-6-氟-1-茚满醇
制备方法如实施例2，由实施例5步骤C所得的不溶物开始。
熔点：193-197℃(M.K.)实施例7：(顺式)-2-{[1-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-8-基)-4-哌啶基]氨基}-6-氟-1-茚满醇
制备方法如实施例1，步骤A-C，在步骤A，以实施例5的步骤A所得的化合物作为反应底物，步骤C的反应底物是实施例5的步骤B所得的化合物。
熔点：179-181℃(M.K.)实施例8：(反式)-2-{[1-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-8-基)-4哌啶基]氨基}-6-氟-1-茚满醇
制备方法如实施例2，由实施例7步骤C所得的不溶物开始。
熔点：199-204℃(M.K.)实施例9：(顺式)-2-{[1-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-8-基)-4-哌啶基]氨基}-5，6-亚甲基二氧基-1-茚满醇
制备方法如实施例1，步骤A-C，以5，6-亚甲基二氧基-1-茚满酮作为步骤A的反应底物。步骤A：2-羟基亚氨基-5，6-亚甲基二氧基-1-茚满酮步骤B：2-氨基-5，6-亚甲基二氧基-1-茚满醇(顺/反混合物)步骤C：(顺式)-2-{[1-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-8-基)-4-哌啶基]氨基}-5，6-亚甲基二氧-1-茚满醇
熔点：180-183℃(M.K.)实施例10：(反式)-2-{[1-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-8-基)-4-哌啶基]氨基}-5，6-亚甲基二氧基-1-茚满醇
制备方法如实施例2，由实施例9步骤C所得的不溶物开始。
熔点：179-181℃(M.K.)实施例11：(顺式)-2-{[1-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-8-基)-4-哌啶基]氨基}-5，6-二氢呋喃并[2，3-b]茚满-1-醇
制备方法如实施例1，步骤A-C，以5，6-二氢呋喃并[2，3-b]茚满-1-酮作为步骤A的反应底物。步骤A：2-羟基亚氨基-5，6-二氢呋喃并(dihydrofuro)[2，3-b]茚满-1-酮步骤B：2-氨基-5，6-二氢呋喃并[2，3-b]茚满-1-醇(顺/反混合物)步骤C：(顺式)-2-{[1-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-8-基)-4-哌啶基]氨基}-5，6-二氢呋喃并[2，3-b]茚满-1-醇
熔点：201-203℃(M.K.)实施例12：(反式)-2-{[1-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-8-基)-4-哌啶基]氨基}-5，6-二氢呋喃并[2，3-b]茚满-1-醇
制备方法如实施例2，由实施例11步骤C所得的不溶物开始。
熔点：193-195℃(M.K.)实施例13：(顺式)-2-{[1-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-8-基)-4-哌啶基]氨基}-6，7-二甲基-1-茚满醇
制备方法如实施例1，步骤A-C，以6，7-二甲基-1-茚满酮作为步骤A的反应底物。步骤A：6，7-二甲基-2-羟基亚氨基-1-茚满酮步骤B：2-氨基-6，7-二甲基-1-茚满醇(顺/反混合物)步骤C：(顺式)-2-{[1-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-8-基)-4-哌啶基]氨基}-6，7-二甲基-1-茚满醇
熔点：158-160℃(M.K.)实施例14：(顺式)-2-{[1-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-8-基)-4-哌啶基]氨基}-4，7-二甲基-1-茚满醇
制备方法如实施例1，步骤A-C，以4，7-二甲基-1-茚满酮作为步骤A的反应底物。步骤A：4，7-二甲基-2-羟基亚氨基-1-茚满酮步骤B：2-氨基-4，7-二甲基-1-茚满醇(顺/反混合物)步骤C：(顺式)-2-{[1-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-8-基)-4-哌啶基]氨基}-4，7-二甲基-1-茚满醇
熔点：169-172℃(M.K.)实施例15：(反式)-2-{[1-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-8-基)-4-哌啶基]氨基}-4，7-二甲基-1-茚满醇
制备方法如实施例2，由实施例14步骤C所得的不溶物开始。
熔点：154-156℃(M.K.)实施例16：(顺式)-2-{[1-(2，3-二氢-1，4-苯并二恶英-5-基)-4-哌啶基]氨基}-6-甲基-1-茚满醇
制备方法如实施例1，步骤A-C，以6-甲基-1-茚满酮作为步骤A的反应底物，在步骤C，以制备例2所得产物代替制备例1所得的产物。步骤A：2-羟基亚氨基-6-甲基-1-茚满酮步骤B：2-氨基-6-甲基-1-茚满醇(顺/反混合物)步骤C：(顺式)-2-{[1-(2，3-二氢-1，4-苯并二恶英-5-基)-4-哌啶基]氨基}-6-甲基-1-茚满醇
熔点：169-170℃(M.K.)实施例17：(反式)-2-{[1-(2，3-二氢-1，4-苯并二恶英-5-基)-4-哌啶基]氨基}-6-甲基-1-茚满醇
制备方法如实施例2，由实施例16步骤C所得的不溶物开始。
熔点：203-205℃(M.K.)本发明化合物的药理学研究
实施例18：结合研究·5-HT1B结合
a)膜的制备
切开豚鼠脑后，将提取的纹状体冷冻，然后于20倍体积(重量/体积)的含有4mM CaCl2和0.1％抗坏血酸的50mM tris-HCl(室温下pH为7.7)中，在4℃、48,000g转速下离心25min，分出上层清液，将沉淀物重新悬浮于相同体积的缓冲液，之后于37℃孵育15min以提取内源5-羟色胺，最后将悬浮液在4℃、48,000g转速下离心25min，沉淀物重新悬于80倍体积的含有10μM巴吉林(pargyline)的缓冲液中。
b)结合研究
结合研究([3H]-GR125743)一式三份在下述缓冲液中进行：含有4mMCaCl2、0.1％抗坏血酸和10μM巴吉林的50mM tris-HCl(室温下pH为7.7)。最后所得的500μl体积由100μl放射性配体、100μl缓冲液或被测试化合物和300μl的膜组成。以5-羟色胺(10μM)测定非特异性结合。在竞争试验中，[3H]-GR125743的浓度是1nM，加入膜样品即开始孵育，在室温下继续60min，采用0.1％聚乙烯亚胺预处理过的过滤器快速过滤，随后用冷的缓冲液淋洗三次，以终止反应。特异性结合表示，在放射性配体浓度接近Kd值时，约占总结合的90％。·数据分析
 通过非线性回归法进行数据分析以确定Kd值(放射性配体的解离常数)、饱和试验的Bmax。值(部位最大数)和竞争试验的IC50值(50％抑制浓度)及Hill数。抑制常数(Ki)按照Cheng-Prussof公式(Ki＝IC50/l+L/Kd)计算，其中L表示放射性配体的浓度，结果表示为pKi＝-log Ki。本发明化合物对5-HT1B受体显示出非常好的亲和性。它们的pKi大于7.4。·5-HT1A结合
5-HT1A受体结合研究按照文献(J.Neurochem.，1986， 47，529-40；J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994， 268，337-52)描述的已知方法进行，其结果也表示为pKi。
本发明化合物对5-HT1A受体具有低亲和性。它们的pKi在6附近。
两种结合研究表明了本发明化合物对5-HT1B受体相对于5-HT1A受体的选择性。实施例19：药物组合物：片剂
制备1000片每片含有5mg活性成分的处方：实施例1化合物…………………5g羟丙基纤维素……………………2g小麦淀粉…………………………10g乳糖………………………………100g硬脂酸镁…………………………2g滑石粉……………………………2g

Claims (12)

1.式(I)化合物、它们的异构体以及它们与药学上可接受的酸或碱的加成盐：
Figure C9911942500021
其中：·R1、R2、R3和R4可以相同或不同，各自互相独立地表示氢原子、卤原子、直链或支链的(C1-C6)烷基，或者处于邻位的一对可以与所连苯核的碳原子一起形成一个2，3-二氢呋喃环或1，3-二氧杂环戊烯环；·R5表示氢原子；·R6表示氢原子；·A与所连苯核的碳原子一起表示一个苯并二氢吡喃或2，3-二氢-1，4-苯并二噁英基。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R1、R2、R3和R4各自互相独立地为氢原子、氟、甲基，或处于邻位的一对可以与所连苯核的碳原子一起形成2，3-二氢呋喃环或1，3-二氧杂环戊烯环。
3.根据权利要求1的式(I)化合物，为(顺式)-2-{[1-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-8-基)-4-哌啶基]氨基}-5-氟-1-茚满醇和(反式)-2-{[1-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-8-基)-4-哌啶基]氨基}-5-氟-1-茚满醇，及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
4.根据权利要求1的式(I)化合物，为(顺式)-2-{[1-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-4-哌啶基]氨基}-1-茚满醇和(反式)-2-{[1-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-4-哌啶]氨基}-1-茚满醇，及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
5.根据权利要求1的式(I)化合物，为(顺式)-2-{[1-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-8-基)-4-哌啶基]氨基}-6-氟-1-茚满醇和(反式)-2-{[1-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-8-基)-4-哌啶基]氨基]-6-氟-1-茚满醇，及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
6.根据权利要求1的式(I)化合物，为(顺式)-2-{[1-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-4-哌啶基]氨基]-6-甲基-1-茚满醇和(反式)-2-{[1-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁-5-基)-4-哌啶基]氨基}-6-甲基-1-茚满醇，及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
7.根据权利要求1的式(I)化合物，为(顺式)-2-{[1-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-8-基)-4-哌啶基]氨基}-5，6-亚甲基二氧基-1-茚满醇和(反式)-2-{[1-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-8-基)-4-哌啶基]氨基}-5，6-亚甲基二氧基-1-茚满醇，及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
8.根据权利要求1的式(I)化合物，为(顺式)-2-{[1-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-8-基)-4-哌啶基]氨基}-5，6-二氢呋喃并[2，3-b]茚满-1-醇和(反式)-2-{[1-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-8-基)-4-哌啶基]氨基}-5，6-二氢呋喃并[2，3-b]茚满-1-醇，及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
9.根据权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其特征在于以式(II)化合物为起始物：其中R1、R2、R3和R4定义如权利要求1的式(I)中的定义；
该式(II)化合物在氢氯酸存在下于甲醇中，与亚硝酸异戊酯反应，生成式(III)化合物：其中R1、R2、R3和R4如权利要求1的式(I)中所定义；
将式(III)化合物置于还原剂存在的条件下生成式(IV)化合物：其中R1、R2、R3和R4如权利要求1的式(I)中所定义；
在还原胺化条件下，将式(IV)化合物与式(V)化合物作用：其中A和R6定义如权利要求1的式(I)所定义，生成(I/a)化合物，即式(I)化合物的一种具体情形：其中R1、R2、R3、R4、R6和A如权利要求1的式(I)中所定义；
按照常规分离技术将式(I/a)化合物分离为以下的式(I/a顺式)和式(I/a反式)两个化合物，即式(I)化合物的具体情形：
Figure C9911942500044
(I/a顺式)
Figure C9911942500051
(I/a反式)其中R1、R2、R3、R4、R6和A如权利要求1的式(I)中所定义；
式(I/a)、(I/a顺式)和(I/a反式)化合物构成了全部式(I)化合物，如果需要，按照常规纯化技术对其进行纯化，如果需要，按照常规分离技术任选地将它们分离为它们的异构体，以及如果需要，用药学上可接受的酸或碱将它们转化为它们的加成盐。
10.药物组合物，包括与一种或多种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋型剂或载体结合的作为活性成分的根据权利要求1所述的式(I)化合物。
11.权利要求1的化合物用于制备治疗涉及5HT1B受体的病变的药物的用途。
12.根据权利要求11的用途，其中所述病变为抑郁症、焦虑症、冲动症、与5-羟色胺能传导机能障碍有关的精神病、变性疾病、疼痛、偏头痛、头痛、脑血管意外伤害、贪食症、厌食症以及心血管疾病。
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