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DE69712084T2 - Aminothiazole derivate, ihre herstellung und sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen - Google Patents

Aminothiazole derivate, ihre herstellung und sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen

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Publication number
DE69712084T2
DE69712084T2 DE69712084T DE69712084T DE69712084T2 DE 69712084 T2 DE69712084 T2 DE 69712084T2 DE 69712084 T DE69712084 T DE 69712084T DE 69712084 T DE69712084 T DE 69712084T DE 69712084 T2 DE69712084 T2 DE 69712084T2
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DE
Germany
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chloro
methyl
thiazole
methoxyphenyl
propylamino
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DE69712084T
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Evelyne Fontaine
Danielle Gully
Pierre Roger
Georges Wermuth
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Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Synthelabo SA
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Aminothiazolderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. Diese neuen Thiazolderivate besitzen antagonistische Wirkungen gegenüber dem Corticotropin freisetzenden Faktor (CRF = Corticotropin Releasing Factor) und können daher Wirkstoffe für pharmazeutische Zubereitungen bilden.
  • Der Faktor der Freisetzung des corticotropen Hormons (CRF) ist ein Peptid, dessen Sequenz von 41 Aminosäuren von W. Vale et al. 1981 (Science, 213 (1981), 1394-1397) bestimmt worden ist. Der CRF ist der wesentliche endogene Faktor, der bei der Regulierung des Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Systems (Freisetzung des adrenocorticotropen Hormons: ACTH) und seiner pathologischen Zustände beteiligt ist, sowie bei sich daraus ergebenden depressiven Syndromen. Der CRF löst im allgemeinen die Sekretion von β-Endorphin, β-Lipotropin und Corticosteron aus. Der CRF ist damit ein physiologischer Regulator der Sekretion des adrenocorticotropen Hormons (ACTH) und insbesondere von Peptiden, die von Proopiomelanocortin (POMC) abgeleitet sind. Neben seiner Lokalisierung im Hypothalamus ist der CRF in starkem Maße in dem Zentralnervensystem verteilt, jedoch auch in extra-neuronalen Geweben, wie den Nebennierendrüsen und den Testikeln. Die Anwesenheit von CRF wurde im allgemeinen im Verlaufe von Entzündungsprozessen nachgewiesen.
  • Eine Vielzahl von Untersuchungen an Tieren hat gezeigt, daß die zentrale Verabreichung von CRF zu unterschiedlichen anxiogenen Effekten führt, wie der Modifizierung des Allgemeinverhaltens, beispielsweise bei der Ratte Neophobie, Verringerung des Sexualinteresses, Verringerung der Nahrungsaufnahme und des langsamen Schlafes. Die intrazerebroventrikulare Injektion von CRF erhöht ebenfalls die Anregung von noradrenergischen Neuronen des Locus coeruleus, die häufig beim Tier mit einem Angstzustand verbunden ist. Bei der Ratte induziert die zentrale oder periphere Verabreichung von CRF oder von verwandten Peptiden (beispielsweise Urocortin, Sauvagin) neben zentralen Wirkungen, wie der Erhöhung der Wachsamkeit und der emotionalen Reaktivität gegenüber der Umgebung, Veränderungen der Magenentleerung, der Säuresekretion, des Darmdurchsatzes und der Fekalienausscheidung sowie Spannungseffekte. Der CRF ist weiterhin bei der komplexen Regulierung von Entzündungsantworten beteiligt einerseits mit einer pro-inflammatorischen Rolle bei bestimmten Tiermodellen und andererseits als Inhibitor von Effekten, die durch eine Erhöhung der einer Entzündung folgenden Gefäßpermeabilität induziert worden sind.
  • Die Verwendung eines Peptidantagonisten, wie alpha-helicalem CRF (9-41) (ah- CRF) oder von spezifischen Antikörpern (J. Rivier et al., Science, 224 (1984), 889- 891) hat es ermöglicht, die Rolle dieses Peptids bei der Gesamtheit dieser Effekte zu bestätigen. Diese Untersuchungen wurden weiterhin durch die wichtige Rolle von CRF beim Menschen bestätigt bei der Integration von komplexen Antworten, die man bei einem physiologischen, psychologischen oder immunologischen Stress beobachtet, wie im neuroendokrinalen, viszeralen und verhaltensmäßigen Bereich (J. E. Morley et al., Endocrine Review, 8, 3 (1987), 256-287; M. A. Smith et al., Horm. Res., 31 (1989), 66-71). Weiterhin entsprechen klinische Tatsachen für eine effektive Beteiligung von CRF an einer Vielzahl von Störungen, die sich aus einem Stresszustand ergeben (L. R. Gulley et al., J. Clin. Psychiatry, 54, 1 (Suppl.), (1993), 16-19, beispielsweise:
  • - So hat die Existenz des Tests mit CRF (i.v. Verabreichung) am Menschen es ermöglicht, die Modifizierung der Antwort an ACTH bei depressiven Patienten zu zeigen A. Breier et al., Am. J. Psychiatry, 144 (1987), 1419-1425).
  • - Die Entdeckung einer endogenen Hypersekretion von CRF bei bestimmten pathologischen Zuständen, beispielsweise einen erhöhten CRF-Spiegel in der Zephalorachidialflüssigkeit bei nicht medikamentös behandelten Patienten, die frei sind oder befallen sind von Demenzien des Typs der Alzheimerschen Krankheit (C. B. Nemeroff et al., Science, 226, 4680 (1984), 1342-1343; Regul. Pept., 25 (1989), 123-130) oder einer verringerten Dichte von CRF-Rezeptoren im Kortex von Selbstmordopfern (C. B. Nemeroff et al., Arch. Gen. Psychiatry, 45 (1988), 577- 579).
  • - Die Dysfunktion von CRF-abhängigen Neuronen wird bei schweren pathologischen Zuständen angenommen, wie der Alzheimerschen Krankheit, der Parkinsonschen Krankheit, der Huntington-Chorea und der amyotrophischen Lateralsklerose (E. B. De Souza, Hospital Practice, 23 (1988), 59).
  • Die zentrale Verabreichung von CRF bei einer Vielzahl von Tierarten führt zu verhaltensmäßigen Effekten, die vergleichbar mit jenen sind, die man beim Menschen bei Stresssituationen beobachtet. Wenn sie zeitlich wiederholt werden, können diese Effekte verschiedenartige pathologische Zustände zur Folge haben, wie: Müdigkeit, Hypertension, Herzstörungen, Veränderungen der Magenentleerung, der Fekalausscheidung (Colitis, Reizdarm), Modifizierung der Säuresekretion, Hyperglykämie, verzögertes Wachstum, Anorexie, Neophobie, Reproduktionssstörungen, Immunosuppression (Entzündungsprozesse, multiple Infektionen und Krebse) und verschiedene neuropsychiatrische Störungen (Depression, nervöse Anorexie und Angst).
  • Die intrazerebroventrikulare Injektion des Vergleichspeptid-Antagonisten, ah- CRF, beugt Effekten vor, die man entweder durch die Verabreichung von exogenem CRF oder durch die Verwendung von Stress auslösenden Mitteln (Ether, Zwang, Lärm, elektrischer Schock, Ethanolentzug, Operationen), welche ihrerseits dazu geeignet sind, eine Erhöhung des endogenen CRF-Spiegels auszulösen, erzeugen kann. Diese Ergebnisse wurden durch die Untersuchung einer Vielzahl von strukturell mit CRF verwandten antagonistischen Peptidmolekulen, die gegenüber ah-CRF eine verlängerte Wirkungsdauer besitzen, bestätigt (J. Rivier et al., J. Med. Chem., 36 (1993), 2851-2859; F. Manzaghin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 269, 2 (T994), 564-572, J. F. Hernandez et al., J. Med. Chem., 36 (1993), 2869-2867). Solche gegenübe CRF antagonistisch wirkende Peptidverbindungen sind beispielsweise in den US-Patenten 5,109,111. 5,132,111, 5,245,009 und in den Patentanmeldungen WO 92 22576 und WO 96 19499 beschrieben.
  • Weiterhin haben vorausgehende Untersuchungen gezeigt, daß die tricyclischen Antidepressiva den CRF-Spiegel sowie die Zahl der CRF-Rezeptoren im Gehirn zu modulieren vermögen (D. E. Grigoriadis et al., Neuropsychopharmacology, 2 (1989), 53-60). In gleicher Weise sind die anxiolytischen Benzodiazepine dazu geeignet, die Wirkung von CRF umzukehren (K. T. Britton et al., Psychopharmacology, 94 (1988), 306), ohne daß der Wirkungsmechanismus dieser Substanzen vollständig aufgeklärt wäre. Diese Ergebnisse bestätigen die Notwendigkeit eines wachsenden Bedürfnisses für Nicht-Peptidmoleküle, die gegen die Rezeptoren von CRF antagonistisch wirken.
  • Es ist weiterhin von Bedeutung, auf drei mögliche Konsequenzen von chronischen Stresszuständen hinzuweisen, nämlich der Immunodepression, Fertilitätsstörungen sowie der Verursachung des Diabetes.
  • Der CRF übt solche Wirkungen aus, indem er mit den spezifischen Membranrezeptoren in Wechselwirkung tritt, die in der Hypophyse und dem Gehirn einer Vielzahl von Arten (Mäusen, Ratten und Menschen) charakterisiert worden sind, sowie im Herzen, der Skelettmuskulatur (Ratte, Maus) und dem Myometrium und der Plazenta im Verlauf der Schwangerschaft.
  • Es ist bereits eine große Vielzahl von 2-Aminothiazol-Derivaten bekannt. Die Patentanmeldung EP 462 264 beschreibt 2-Aminothiazol-Derivate, deren tertiäres Amin in der 2-Stellung zwei Substituenten aufweist, von denen jeder mindestens ein Heteroatom umfaßt, darunter ein Aminderivat. Diese Verbindungen sind Antagonisten des Faktors der Blutplättchenaktivierung (PAF-Acether) und finden Anwendung bei der Behandlung von Asthma, bestimmten allergischen oder inflammatorischen Zuständen, kardiovaskulären Krankheiten, der Hypertension und unterschiedlichen pathologischen Nierenzuständen oder schließlich auch als kontrazeptive Mittel.
  • Die Patentanmeldung GB 2 022 285 beschreibt Verbindungen mit einer regulierenden Wirkung auf die Immunantwort und die inflammatorischen Eigenschaften besitzen. Es handelt sich um Thiazolderivate, die in der 2-Stellung durch sekundäre Aminogruppen substituiert sind. Bestimmte 2-Acylaminothiazol-Derivate wurden in der Patentanmeldung EP 432 040 beschrieben. Diese Verbindungen sind Antagonisten des Cholecysteokinins und des Gastrins.
  • Weiterhin sind 2-Amino-4,5-diphenylthiazol-Derivate mit antiinflammatorischen Eigenschaften bekannt (Patentanmeldung JP-01 75 475).
  • Weiterhin sind 2-Amino-4-(4-hydroxyphenyl)-thiazol-Derivate bekannt, die als Synthesezwischenprodukte für die Herstellung von 2,2-Diarylchromenothiazol- Derivaten geeignet sind (Patentanmeldung EP 205 069).
  • Weiterhin sind auch 2-(N-Methyl-N-benzylamino)-thiazol-Derivate in J. Chem. Soc. Perkin, Trans 1, 2 (1984), 147-154 und in J. Chem. Soc. Perkin, Trans 1, 2 (1983), 341-347 beschrieben worden.
  • Die Patentanmeldung WO 94 01423 beschreibt 2-Aminothiazol-Derivate der allgemeinen Formel:
  • worin R&sub3;a eine Alkylgruppe und R&sub4;a einen substituierten Phenylrest darstellen können. Diese als Insektizide nützlichen Verbindungen besitzen jedoch keinerlei Substituenten in der 5-Stellung des Heterocyclus.
  • In gleicher Weise beschreibt die Patentanmeldung WO 96 16650 Verbindungen der allgemeinen Formel:
  • in der R&sub2;b einen substituierten Phenylrest, R&sub1;b eine Alkylgruppe, R&sub3;b eine Alkylgruppe und R&sub4;b eine Sulfonyl- oder Acylgruppe bedeuten, welche Verbindungen als Antibiotika verwendet werden.
  • Die Patentanmeldung EP 283 390 beschreibt unter anderen Thiazolderivaten 2- (N-Alkyl-N-pyridylalkylamino)-thiazol-Derivate der Formel:
  • worin m von Null verschieden ist.
  • Diese Derivate, deren Aminogruppe in der 2-Stellung durch eine nicht verzweigte Pyridylalkylgruppe substituiert ist, besitzen insbesondere eine stimulierende Wirkung auf die zentrale cholinergische Transmission. Sie können daher als Antagonisten für Muscarin-Rezeptoren verwendet werden und finden Anwendung bei der Behandlung von Gedächtnisstörungen und senilen Demenzen.
  • Die 2-Aminothiazol-Derivate, deren Aminogruppe in der 2-Stellung ein tertiäres Amin ist mit einem verzweigten Alkyl- oder Aralkyl-Substituenten wurden in der EP 576 350 und der EP 659 747 als Verbindungen beschrieben, die eine Affinität für die CRF-Rezeptoren besitzen. Keine dieser Verbindungen besitzt als Substituenten des tertiären Amins in der 2-Stellung des Thiazolkerns einen substituierten Phenylrest.
  • Das US-Patent 5,063,245 beschreibt CRF-Antagonisten, welche es ermöglichen, in vitro die Bindung von CRF an seine spezifischen Rezeptoren zu verdrängen bei einer Konzentration, die im Bereich eines Mikromols liegt. Seitdem wurde eine Vielzahl von Patentanmeldungen veröffentlicht, welche Nicht-Peptid-Moleküle betreffen, beispielsweise die Patentanmeldungen WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/ 13661, WO 94/13676, WO 94/13677, WO 94/10333, WO 95/00640, WO 95/ 10506, WO 95/13372, WO 95/33727, WO 95/33750, WO 95/34563, EP 691 128 oder EP 729 768.
  • Es wurde nunmehr gefunden, daß bestimmte verzweigte Aminothiazolderivate, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, eine ausgezeichnete Affinität gegenüber den CRF-Rezeptoren besitzen. Weiterhin besitzen diese Moleküle aufgrund ihrer Struktur eine gute Dispergierbarkeit und/oder Löslichkeit in Lösungsmitteln oder Lösungen, die üblicherweise in der Therapie verwendet werden, was ihnen eine pharmakologische Wirkung verleiht und weiterhin die einfache Herstellung von oral und parenteral zu verabreichenden galenischen Formen ermöglicht.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher die Verbindungen der Formel:
  • in der:
  • - R&sub1; und R&sub2;, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils unabhängig voneinander ein Halogenatom; (C&sub1;-C&sub5;)-Hydroxyalkyl; (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl; Aralkyl, worin der Arylrest (C&sub6;-C&sub5;) und der Alkylrest (C&sub1;-C&sub4;) ist; (C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxy; eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Nitrilgruppe; eine Gruppe -SR, worin R Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl oder Aralkyl bedeutet, worin der Arylrest (C&sub6;-C&sub8;) und der Alkylrest (C&sub1;-C&sub4;) ist; eine Gruppe -S-CO-R&sup0;, worin R&sup0; eine (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylgruppe oder Aralkylgruppe darstellt, worin der Arylrest (C&sub6;-C&sub8;) und der Alkylrest (C&sub1;-C&sub4;) ist; eine Gruppe -COORa, worin Ra Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl darstellt; eine Gruppe -CONRaRb, worin Ra und Rb die oben für Ra angegebenen Bedeutungen besitzen; eine Gruppe -NRaRb, worin Ra und Rb die oben für Ra angegebenen Bedeutungen besitzen; eine Gruppe -CONRcRd oder -NRcRd, worin Rc und Rd mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 5 bis 7 Kettengliedern bilden; oder eine Gruppe -NHCO-NRaRb, worin Ra und Rb die oben für Ra angegebenen Bedeutungen besitzen, bedeuten;
  • - R&sub3; Wasserstoff bedeutet oder die oben für R&sub1; und R&sub2; angegebenen Bedeutungen besitzt;
  • - R&sub4; (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl; eine Hydroxymethylgruppe; eine Formylgruppe; oder ein Halogenatom bedeutet:
  • - R&sub5; (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl; eine Cycloalkylalkylgruppe, worin der Cycloalkylrest (C&sub3;-C&sub7;) und der Alkylrest (C&sub1;-C&sub5;) ist; Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; (C&sub1;-C&sub5;)-Hydroxyalkyl; eine Alkylcarbonyloxyalkylgruppe, worin die Alkylreste (C&sub1;-C&sub5;) sind: oder eine Alkinylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt;
  • - R&sub6; Phenyl substituiert durch einen oder mehrere Substituenten Z, wie sie nachfolgend definiert sind; eine monocyclische heteroaromatische Gruppe mit 5 bis 7 Kettengliedern, substituiert durch einen oder mehrere Reste Z, wie sie nachfolgend definiert sind; oder eine bicyclische Gruppe mit 9 oder 10 Kettengliedern gebildet aus einem aromatischen Monocyclus, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus O, N und S aufweist, und kondensiert ist mit einer Cycloalkylgruppe, die gegebenenfalls im Ring ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus O, N und S aufweist, welche bicyclische Gruppe substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten Z, wie sie nachfolgend definiert sind, und welche über den aromatischen Ring mit dem Stickstoff verbunden ist, mit der Maßgabe bedeutet, daß R&sub6; keinen substituierten Indanrest darstellt (welche Verbindungen in der Patentanmeldung WO 97 00868 beschrieben sind) und der Substituent Z ausgewählt ist aus: Halogenatomen, Nitrogruppen, Hydroxygruppen, Trifluormethylgruppen, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylgruppen, (C&sub1;-C&sub5;)-Thioalkylgruppen, Gruppen -NRaRb, worin Ra und Rb die oben für Ra angegebenen Bedeutungen besitzen, (C&sub1;-C&sub5;)-Hydroxyalkylgruppen, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxygruppen, Trifluormethyloxygruppen, Alkoxyalkylgruppen, worin die Alkylreste (C&sub1;-C&sub5;) sind, Gruppen -COORa, worin Ra die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, Gruppen -COORaRb, worin Ra und Rb die oben für Ra angegebenen Bedeutungen besitzen. Carboxyl-(C&sub1;-C&sub5;)-alkylgruppen, Alkylcarbonylalkylgruppen, worin die Alkylreste (C&sub1;-C&sub5;) sind, Morpholinocarbonylgruppen oder Morpholinocarbonyl-(C&sub1;-C&sub5;)-alkylgruppen, oder Gruppen -NRaCOORb, worin Ra und Rb die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, Gruppen -NHCORe, worin Re (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl, Cycloalkylcarbonyl, worin der Cycloalkylrest (C&sub3;-C&sub6;) ist, Cycloalkylalkylcarbonyl, worin der Cycloalkylrest (C&sub3;-C&sub6;) und der Alkylrest (C&sub1;-C&sub3;) ist, Benzoyl, Phenyl unsubstituiert oder substituiert durch einen (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylrest, einen (C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxyrest, durch ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet; deren Stereoisomere, deren Additionssalze, deren Hydrate und/oder deren Solvate.
  • Unter einer monocyclischen heteroaromatischen Gruppe versteht man insbesondere eine Gruppe ausgewählt aus Acepinyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl, Triazinyl, Furyl und Thienyl.
  • Beispiele für bicyclische Gruppen mit 9 oder 10 Kettengliedern sind 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl sowie Gruppen, die ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus N, O und S aufweisen, wie beispielsweise 1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl, 1,2,3,4- Tetrahydroisochinolyl, 1,3,3,4-Tetrahydrophthalazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinazolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinoxalinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrocinnolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrobenzo-triazinyl, Chromanyl, Isochromanyl, Indolinyl, Isoindolinyl, 2,3- Dihydroindazyl, 2,3-Dihydrobenzoimidazolyl, 1,2-Dihydrobenzotriazolyl, 2,3-Dihydrobenzofuranyl, 2,3-Dihydrobenzothienyl, 2,3-Dihydrobenzoisothiazolyl, 2,3- Dihydrobenzothiazolyl, 2,3-Dihydrobenzoisoxazolyl, 2,3-Dihydrobenzoxazolyl, 1,2- Dihydrobenzoxazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydropteridinyl, 8,9-Dihydropurinyl. Diese bicyclischen Gruppen sind durch ein oder mehrere Substituentengruppen Z, wie sie oben definiet worden sind, substituiert.
  • Beispiele für Heterocyclen mit 5 bis 7 Kettengliedern sind Morpholin, Piperidin oder Pyrrolidin.
  • In der vorliegenden Beschreibung sind die Alkylgruppen oder Alkoxygruppen geradkettig oder verzweigt.
  • Unter Halogenatomen versteht man Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome.
  • Die vorteilhaften Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind jene, bei denen R&sub6; eine Phenylgruppe oder Tetrahydronaphthylgruppe darstellt, die durch einen oder mehrere Substituenten Z, wie sie bezüglich der Formel (I) definiert worden sind, substituiert ist, wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; die bezüglich (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, deren Stereoisomere, deren Salze, deren Hydrate und/oder deren Solvate.
  • Von diesen Verbindungen sind besonders bevorzugt jene Verbindungen, bei denen R&sub4; eine Methylgruppe darstellt, während R&sub1;, R&sub2;, R&sub5; und R&sub3; die bezüglich (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, deren Stereoisomere, deren Hydrate und/oder deren Solvate.
  • Von diesen Verbindungen sind besonders bevorzugt jene, bei denen R&sub1; und/oder R&sub2; Halogen, Trifluormethyl, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl oder (C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxy, R&sub4; Methyl, R&sub6; Phenyl, substituiert mindestens in der 2-Stellung durch einen Substituenten Z, wie er bezüglich (I) definiert worden ist, bedeuten, und R&sub3; und R&sub5; die bezüglich (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, deren Stereoisomere, deren Salze, deren Hydrate und/oder deren Solvate.
  • Besonders bevorzugt sind daher die folgenden Verbindungen:
  • -- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(5-ethoxycarbonyl-2-methoxyphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
  • -- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(5-chlor-2-methylphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
  • -- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(2-trifluormethylphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
  • -- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(2-methoxyphenyl)-N-propylamino]- thiazol,
  • -- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(2,6-dichlorphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
  • --4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(2,5-dichlorphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
  • -- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(2-chlor-5-methylphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
  • -- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(2-chlor-5-trifluormethylphenyl)-N- propylamino]-thiazol,
  • -- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(2-chlor-5-methoxyphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
  • -- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(5-chlor-2-methoxyphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
  • -- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(5-chlor-2-ethoxyphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
  • -- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(2-methoxy-5-methylphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
  • -- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(2,5-dimethylphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
  • -- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(2,5-ditrifluormethylphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
  • -- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(2-methoxy-5-trifluormethylphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
  • -- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(2,5-dimethoxyphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
  • -- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(2-methoxy-5-methoxycarbonylphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
  • -- 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(2,5-dichlorphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
  • -- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(5-acetyl-2-methoxyphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
  • -- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(2-(methoxy)-5-(phenyl)-phenyl-N- propylamino]-thiazol,
  • -- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(2,6-dimethoxyphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
  • -- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(2-methoxy-6-methylphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
  • -- 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(2-methoxy-6-methylphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
  • -- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(5-ethyl-2-methoxyphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
  • -- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(5-brom-2-methoxyphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
  • -- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(2-methoxy-5-o-tolylphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
  • -- 4-(2,4,6-Trichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(2,5-ditrifluormethylphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
  • -- 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(2,5-ditrifluormethylphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
  • -- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(2-methoxy-5-nitrophenyl)-N-propylamino]-thiazol,
  • -- 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(2,6-dichlor-5-methylphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
  • -- 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(2-methoxy-6-methylphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
  • -- 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(5-chlor-2-methylphenyl)-N-propylamino]- thiazol,
  • -- 4-(4-Chlor-2-trifluormethylphenyl)-5-methyl-2-[N-(5-chlor-2-methylphenyl)-N- propylamino]-thiazol,
  • -- 4-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylphenyl)-5-methyl-2-[N-(2-methoxy-5-methylphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
  • -- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(2-methylthio-5-trifluormethylphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
  • -- 4-(2,4-Dichlor-5-methylphenyl)-5-methyl-2-[N-(2-methoxy-5-methylphenyl)-N- propylamino]-thiazol,
  • -- 4-(2-Dichlor-4,5-dimethylphenyl)-5-methyl-2-[N-(2-methoxy-5-methylphenyl)-N- propylamino]-thiazol,
  • -- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(2-methoxy-5-methoxycarbonylphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
  • -- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(5-chlor-2-methylphenyl)-N-prop-2- inylamino]-thiazol,
  • sowie eines ihrer Stereoisomeren, eines ihrer Salze, eines ihrer Hydrate und/oder eines ihrer Solvate.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen in freier Form im allgemeinen basische Eigenschaften. In Abhängigkeit von der Art bestimmter Substituenten können sie auch saure Eigenschaften besitzen.
  • Die Salze der Verbindungen der Formel (I) mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder Basen (wenn dies möglich ist) sind die bevorzugten Salze, wobei jedoch auch jene Gegenstand der Erfindung sind, welche die Isolierung der Verbindungen der Formel (I) ermöglichen und insbesondere ihre Reinigung oder die Herstellung reiner Isomeren.
  • Als für die Herstellung von Additionssalzen der Verbindungen der Formel (I) geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Säuren kann man Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Schwefelsäure, Ascorbinsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Lactobionsäure, Gluconsäure, Glucarsäure, Bernsteinsäure, Sulfonsäure und Hydroxypropansulfonsäure nennen.
  • Als für die Herstellung von Additionssalzen der Verbindungen der Formel (I), wenn diese saure Eigenschaften besitzen, geeignete pharmazeutisch annehmbare Basen kann man Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Ammoniumhydroxid nennen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die für ihre Herstellung nützlichen Zwischenprodukte werden mit Hilfe von dem Fachmann gut bekannten Methoden hergestellt, insbesondere gemäß den EP 576 350 und EP 659 747.
  • Das nachfolgende Reaktionsschema verdeutlicht ein Herstellungsverfahren für die Synthese der Verbindungen (I). SCHEMA I
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein alpha-Halogenderivat der Formel (III)
  • in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die für (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, darstellt,
  • entweder mit einem Thioharnstoff (WEG A) der Formel:
  • in der R&sub5; die für (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel (II)
  • in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; die für (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man anschließend einer Alkylierungsreaktion unterwirft zur Bildung der Verbindung (I),
  • oder mit einem Thioharnstoff (WEG B) der Formel
  • in der R&sub5; und R&sub5; die für (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, zur direkten Bildung der Verbindung (I),
  • und man gegebenenfalls die in dieser Weise erhaltenen Verbindungen der Formel (I) anschließend gegebenenfalls in ihre mögliche Stereoisomeren trennt und/oder in ihre entsprechenden Salze überführt.
  • Die in dem obigen Verfahren angewandten Alkylierungsreaktionen werden unter den dem Fachmann gut bekannten üblichen Bedingungen durchgeführt durch Einwirkenlassen eines geeigneten Alkylierungsmittels, wie beispielsweise eines Alkylhalogenids in Gegenwart einer Base, vorzugsweise von Natriumhydroxid.
  • Die Derivate der Formel (III) kann man ausgehend von den entsprechenden nichthalogenierten Ketonen der Formel:
  • in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die bezüglich (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, erhalten entweder (i) durch Einwirkung von Brom in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäure, Tetrachlorkohlenstoff oder Diethylether, oder (ii) durch Einwirkung von quartären Ammoniumtribromiden nach der in Bull. Chem. Soc. Japan, 60 (1987), 1159-1160 und 2667-2668 beschriebenen Methode, oder (iii) durch Einwirkung von Kupfer(II)-bromid in einem organischen Lösungsmittel, wie einer Mischung aus Chloroform und Ethylacetat gemäß J. Org. Chem., 29 (1964), 3451-3461. Gemäß einer Variante können die Verbindungen der Formel (III) erhalten werden durch Einwirkung von 2-Brompropionylbromid auf ein substituiertes Benzol der Formel
  • im Rahmen einer Friedel-Crafts-Reaktion.
  • Die oben erwähnten Ketone sind im allgemeinen bekannte Produkte oder im Handei erhältlich. Diese Verbindungen können durch Friedel-Crafts-Reaktion in Gegenwart einer Lewis-Säure gemäß dem Fachmann gut bekannter Methoden hergestellt werden.
  • Man erhält die Thioharnstoff-Derivate (IVa) und (IVb) ausgehend von den Verbindungen
  • in denen Prot eine Schutzgruppe, beispielsweise eine Benzylgruppe oder eine Pivaloylgruppe darstellt, und R&sub5; und R&sub6; die bezüglich (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, entweder durch Behandlung mit einer Base, wobei man vorzugsweise Ammoniak, Natriumhydroxid oder Hydrazin verwendet bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung, oder durch Behandlung mit einer Säure, wobei man vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure einsetzt,
  • Die Verbindungen der Formeln (Va) und (Vb) erhält man durch Umsetzen eines Isothiocyanats, beispielsweise eines Benzoyl-isothiocyanats oder Pivaloyl-isothiocyanats auf die entsprechenden Amine der Formeln (VIa) und (VIb)
  • worin R&sub5; und R&sub6; die bezüglich (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, unter Anwendung bekannter Methoden.
  • Die sekundären Amine (VIb) erhält man ausgehend von den primären Aminen
  • R&sub5;-NH&sub2; (VIa)
  • -- entweder durch Reaktion mit einem Aldehyd der Formel R'&sub5;-CHO, worin R'&sub5; eine Gruppe R&sub5;, wie sie für (I) definiert worden ist, darstellt, vermindert um ein Kohlenstoffatom im linearen Alkylrest, und durch Reduktion des Imins mit einem Alkalimetallhydrid, beispielsweise NaBH&sub4; in einem Alkanol, vorzugsweise in Ethanol oder Methanol bei Raumtemperatur, oder durch Reaktion mit einer Säure der Formel R'&sub5;COOH, welche gleichzeitig als Reaktionsteilnehmer und Lösungsmittel dient, wobei der Aldehyd in situ im Verlaufe der Addition des Alkalimetallhydrids gebildet wird,
  • -- oder durch Reaktion mit einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid in einem organischen Lösungsmittel ausgewählt aus halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Dichlormethan, in Gegenwart eines Protonenakzeptors, vorzugsweise Triethylamin. Das bei dieser Reaktion gebildete Amid wird anschließend mit einem Alkalimetallhydrid, wie LiAlH&sub4;, in organischen Lösungsmitteln vom Typ des Diethylethers reduziert.
  • Die obigen Verbindungen der Formel (I) umfassen auch jene, bei denen eines oder mehrere Wasserstoff- oder Kohlenstoffatome durch sein radioaktives Isotop, beispielsweise Tritium oder Kohlenstoff-14, ersetzt ist. Solche markierten Verbindungen sind nützlich bei Forschungsarbeiten, Stoffwechseluntersuchungen oder pharmakokinetischen Untersuchungen oder aber auch bei biochemischen Untersuchungen als Liganden von Rezeptoren.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Gegenstand biochemischer und pharmakologischer Untersuchungen gewesen. Sie besitzen sehr interessante pharmakologische Wirkungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen verdrängen bei Konzentrationen von weniger als 10 uM die Bindung von CRF oder von verwandten iodierten Peptiden (Urotensin, Sauvagin) an spezifische Rezeptoren, die an den Membranen des Gehirns von Tieren (Ratten, Mäuse) oder vom Menschen und auf Zellen in Kultur vorhanden sind, nach der von E. B. De Souza (J. Neurosci., 7, 1 (1987), 88-100 beschriebenen Methode.
  • Dies ist erstaunlich und überraschend, da Verbindungen mit einer ähnlichen Struktur wie jener der erfindungsgemäßen Verbindungen diese Bindung nicht in signifikanter Weise verdrängen. CRF ist ein Neuropeptid, welches die Aktivität des Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Systems steuert. Dieser Faktor ist verantwortlich für endokrine Antworten und für verhaltensmäßige Antworten, die mit dem Stress verbunden sind.
  • In der Tat konnte gezeigt werden, daß CRF das Verhalten sowie bestimmte Funktionen des autonomen Zentralnervensystems zu modulieren vermag (G.f. Koob, F. E. Bloom, Fed. Proc., 44 (1985), 259: M. R. Brown, L. A. Fisher, Fed. Proc., 44 (1985), 243). Insbesondere induziert CRF die Sekretion von Corticotropin (ACTH), von β-Endorphinen und anderen Peptiden, die von Proopiomelanocortin abgeleitet sind (A. Tazi et al., Regul. Peptides, 18 (1987), 37; M. R. Brown et al., Regul. Peptides, 16 (1986), 321; C. L. Williams et al., Am. J. Physiol., G 582 (1987), 253).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher nützlich sein bei der Steuerung der Sekretion dieser endogenen Substanzen. Sie finden insbesondere Anwendung als Wirkstoffe in Arzneimitteln zur Verringerung der Antwort auf Stress (Verhalten, Emotionszuständen, gastrointestinalen und kardiovaskulären Störungen, Störungen des Immunsystems), und insbesondere bei pathologischen Zuständen, bei denen CRF beteiligt ist, beispielsweise psychiatrischen Störungen, der Angst, der Depression, nervöser Anorexie, Störungen der sexuellen Aktivität und der Fertilität, der Alzheimerschen Krankheit oder dergleichen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind sehr stabil und daher besonders gut geeignet zur Bildung des Wirkstoffs von Arzneimitteln.
  • Die Erfindung erstreckt sich daher auch auf pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren inerten und geeigneten Trägermaterialien enthalten.
  • In jeder Dosiseinheit ist der Wirkstoff der Formel (I) in Mengen vorhanden, die an die angestrebten täglichen Dosierungen angepaßt sind. Jede Dosiseinheit wird in Abhängigkeit von der Dosierung und dem angestrebten Verabreichungsweg, beispielsweise Tabletten, Gelkapseln und dergleichen, Sachets, Ampullen, Sirupe und dergleichen, Tropfen, transdermalen oder transmukosalen Pflastern, in der Weise eingestellt, daß eine solche Dosiseinheit 0,5 bis 800 mg des Wirkstoffs, vorzugsweise 0,5 bis 200 mg des Wirkstoffs, enthält, die pro Tag verabreicht werden sollen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit einem anderen Wirkstoff, der für die angestrebte Therapie nützlich ist, wie beispielsweise Anxiolytika, Antidepressiva oder Anorexigena, verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind wenig toxisch: ihre Toxizität ist verträglich mit ihrer Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung der oben angesprochenen Störungen und Krankheiten.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können zu pharmazeutischen Zubereitungen formuliert werden für die Verabreichung an Säuger, einschließlich Menschen, zur Behandlung der genannten Krankheiten.
  • Die in dieser Weise erhaltenen pharmazeutischen Zubereitungen werden mit Vorteil in unterschiedlicher Form präsentiert, beispielsweise in Form von injizierbaren oder trinkbaren Lösungen, Dragees, Tabletten oder Gelkapseln. Die pharmazeutischen Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze enthalten, sind insbesondere nützlich für die vorbeugende oder heilende Behandlung von Erkrankungen, die mit dem Stress verknüft sind, und insbesondere zur Behandlung von sämtlichen pathologischen Zuständen, bei denen CRF beteiligt ist, wie beispielsweise der Cushing-Krankheit, neuropsychiatrischen Störungen, wie der Depression, der Angst, der Panik, von anfallartigen Krampfstörungen, Störungen des Gemüts, Störungen des Verhaltens, der Aggressivität, der Anorexie, der Bulimie, der Hyperglykämie, von verzögertem Wachstum, Schlafstörungen, der Epilepsie und Depressionen sämtlicher Arten; der Alzheimerschen Krankheit, der Parkinsonschen Krankheit; der Huntington- Chorea; der amyotrophischen Lateralsklerose; von Gefäßstsörungen des Herzens und des Gehirns; von Störungen der sexuellen Aktivität und der Fertilität; der Immunodepression, der Immunosuppression, von Entzündungsprozessen, multiplen Infektionen, der rheumatoiden Arthritis, der Osteoarthritis, der Uveitis, der Psoriasis sowie des Diabetes; von Krebserkrankungen; gastrointestinalen Störungen und sich daraus ableitenden Entzündungszuständen (Reizdarm und entzündeter Darm, Diarrhoe); Störungen der Schmerzempfindung, Fibromyalgien, die gegebenenfalls mit Schlafstörungen verbunden sind, Müdigkeit, Migräne; Symptomen, die mit der (Alkohol-)Abhängigkeit und Drogenentzug verbunden sind.
  • Die Dosierung kann in starkem Maße in Abhängigkeit von dem Alter, dem Gewicht und dem Gesundheitszustand des Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung sowie dem Verabreichungsweg variieren. Diese Dosierung umfaßt die Verabreichung einer oder mehrerer Dosierungen von etwa 0,5 mg bis 800 mg täglich, vorzugsweise etwa 0,5 bis 200 mg täglich.
  • In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen für die Verabreichung auf oralem, sublingualem, subkutanem, intramuskulärem, intravenösem, transdermalem, transmukalem, lokalem oder rektalem Wege kann der Wirkstoff in Mischung mit klassischen Trägermaterialfen an Tiere oder Menschen verabreicht werden. Die geeigneten Einheitsverabreichungsformen umfassen Formen, die auf oralem Wege verabreicht werden können, wie Tabletten, Gelkapseln. Puder, Granulate und oral zu verabreichende Lösungen oder Suspensionen, sublinguale und bukkale Verabreichungsformen und subkutane, intramuskuläre, intravenöse, intranasale oder intraokulare Verabreichungsformen und Formen, die rektal gegeben werden können.
  • Wenn man eine feste Zubereitung in Form von Tabletten herstellt, vermischt man den Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Trägermaterial, wie Gelatine, Stärke. Lactose, Magnesiumstearat. Talkum, Gummi arabicum der dergleichen.
  • Man kann die Tabletten mit Saccharose oder anderen geeigneten Materialien überziehen und man kann sie in der Weise behandeln, daß sie eine verlängerte oder verzögerte Wirkung besitzen und eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs in kontinuierlicher Form freisetzen.
  • Man erhält ein Präparat in Form von Gelkapseln durch Vermischen des Wirkstoffs mit einem Verdünnungsmittel und Einbringen der erhaltenen Mischung in weiche oder harte Gelkapseln.
  • Ein Präparat in Form eines Sirups oder eines Elixiers kann den Wirkstoff zusammen mit einem vorzugsweise kalorienfreien Süßungsmittel, mit Methylparaben und Propylparaben als Antiseptikum sowie einem Geschmacksbildner und einem geeigneten Farbstoff enthalten.
  • Die in Wasser dispergierbaren Pulver oder Granulate können den Wirkstoff in Mischung mit Dispergiermitteln oder Netzmitteln oder Suspendiermitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, enthalten zusammen mit Süßungsmitteln oder Geschmacksverbesserern.
  • Für die rektale Verabreichung greift man auf Suppositorien zurück, die mit Bindemitteln hergestellt werden, welche bei der Rektaltemperatur schmelzen, beispielsweise Kakaobutter oder Polyethylenglykole.
  • Für die Verabreichung auf parenteralem, intranasalem oder intraokularem Wege verwendet man wäßrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sterile und injizierbare Lösungen, welche pharmakologisch verträgliche Dispergiermittel und/ oder Netzmittel, wie beispielsweise Propylenglykol oder Butylenglykol, enthalten.
  • Für die transmukosale Verabreichung kann der Wirkstoff in Gegenwart eines Promotors, wie eines Gallensäuresalzes, eines hydrophilen Polymeren, wie beispielsweise Hydroxypropylcellulose. Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Ethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Dextran, Polyvinylpyrrolidon, Pektine, Stärken, Gelatine, Casein, Acrylsäuren, Acrylsäureester und deren Copolymere, Vinylpolymere oder -copolymere, Vinylalkohole, Alkoxypolymere, Folyethylenoxidpolymere, Polyether oder Mischungen davon formuliert werden.
  • Der Wirkstoff kann auch in Form von Mikrokapseln gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren Trägermaterialien oder Zusätzen formuliert werden.
  • Der Wirkstoff kann auch in Form eines Komplexes mit einem Cyclodextrin, beispielsweise α-, β- oder γ-Cyclodextrin, 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin oder Methyl-β-cyclodextrin präsentiert werden.
  • Die folgenden BEISPIELE dienen der Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.
  • In den Herstellungsbeispielen sind die Methoden der Synthese der verschiedenen Zwischenprodukte für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben. Diese Zwischenprodukte erhält man mit Hilfe von dem Fachmann gut bekannten Methoden.
  • Die Schmelzpunkte wurden mit der Mikro-Kofler-Technik gemessen und sind in Grad Celsius angegeben.
  • Die protonenkernmagnetischen Resonanzspektren (¹H-NMR) der Verbindungen der Formel (I) wurden je nachdem bei 200 MHz oder 100 MHz aufgezeichnet. Die chemischen Verschiebungen sind in ppm und die Kupplungskonstanten in Hertz angegeben.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine mit der Theorie übereinstimmende Elementaranalyse.
  • Die in der TABELLE I angegebenen erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ebenfalls mit ihrer Struktur übereinstimmende NMR-Spektren.
    • HERSTELLUNGSBEISPIELE HERSTELLUNG VON KETONEN DER FORMEL III Herstellungsbeispiel I 2-Brom-1-(2,4-dichlorphenyl)-propan-1-on (Verbindung 1-1)
  • Man gibt zu 7 g 1-(2,4-Dichlorphenyl)-propan-1-on in Lösung in einer Mischung aus 420 ml Dichlormethan und 140 ml Methanol bei Raumtemperatur 17,4 g Tetrabutylammoniumtribromid. Nach 24 Stunden engt man die Mischung im Vakuum ein, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, extrahiert mit Ethylacetat, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man reinigt über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (20/l, V/V) unter Erhalt eines Öls.
  • In gleicher Weise kann man unter Verwendung der geeigneten Ketone die folgenden Verbindung erhalten:
  • 2-Brom-1-(2-chlor-4-methoxyhenyl)-propan-1-on (Verbindung 1-2)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 2 2-Brom-2-(2-chlor-4-trifluormethylphenyl)-propan-1-on (Verbindung 2-1)
  • Stufe 1: Man gibt bei 0ºC unter inerter Atmosphäre 63 ml einer Lösung (3M) von Ethylmagnesium in Diethylether zu einer Lösung von 19,5 g 3-Chlor-4-cyanobenzotrifluorid in 250 m Ether. Nach der Reaktion während 4 Stunden bei Raumtemperatur kühlt man die Reaktionsmischung erneut auf 0ºC ab und gibt 5 ml Chlorwasserstoffsäure zu (10 N). Nach Beendigung der Zugabe erhitzt man die Mischung während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß (60ºC). Nach der Rückkehr zur Raumtemperatur extrahiert man die wäßrige Phase mit Ether und dann mit Dichlormethan. Man wäscht die organischen Phasen mit einer gesättigten NaCl- Lösung, bevor man über Natriumsulfat trocknet. Nach dem Eindampfen im Vakuum reinigt man den Rückstand über Kieselgel unter Elution mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (20/l, V/V); Ausbeute = 92%.
  • ¹H-NMR (DMSO): 1,10 (t, 3H); 2,94 (q, 2H); 7,84 (s, 2H); 7,92 (s, 1H).
  • Stufe 2: Man gibt bei Raumtemperatur zu 11,8 g des in der obigen Weise erhaltenen Produkts in Lösung in 500 ml Dichlormethan 26 g Tetrabutylammoniumtribromid und erhitzt die Mischung während 3 Stunden auf 35-40ºC. Dann wäscht man die organische Phase bei Raumtemperatur mit Wasser und dann mit einer gesättigten NaCl-Lösung, bevor man mit Natriumsulfat trocknet. Man dampft im Vakuum ein; Ausbeute = 97%.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,89 (d, 3H); 5,16 (q, 1H); 7,61 (m, 2H); 7,67 (m, 1H).
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL III 2-Brom-1-(2,4,6-trichlorphenyl)-ethan-1-on (Verbindung 3-1
  • Man gibt bei 0ºC unter Argon zu einer Lösung von 31,1 g 1,3,5-Trichlorbenzol 15,2 ml Bromacetylbromid und dann 23,3 g Aluminiumchlorid in kleinen Portionen (im Verläufe von 2 Stunden). Anschließend erhitzt man die Reaktionsmischung während 8 Stunden auf 80ºC. Nach der Abkühlung auf Raumtemperatur verdünnt man mit Dichlormethan und gibt dann bei 0ºC Chlorwasserstoffsäure (1 N) zu. Man extrahiert die wäßrige Phase mit Dichlormethan, vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Man reinigt den Eindampfrückstand über Siliciumdioxid; Ausbeute = 70%.
  • ¹H-NMR (DMSO): 4,77 (s, 2H); 7,85 (s, 2H).
  • Eine Abänderung dieses Verfahrens besteht darin, CH&sub2;Cl&sub2; als Lösungsmittel zu verwenden und bei einer Temperatur von etwa 10ºC zu arbeiten ausgehend von 1,3-Dichlor-4-methylbenzol und man in dieser Weise 2-Brom-1-(2,4-dichlor-5-methylphenyl)-ethan-1-on (Verbindung 3-2).
  • Man bereitet in gleicher Weise 2-Brom-1-(2-chlor-4,5-dimethylphenyl)-ethan-1-on (Verbindung 3-3).
    • HERSTELLUNG VON AMINEN HERSTELLUNGSBEISPIEL IV 6-Amino-7-mehoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (Verbindung 4-1)
  • Stufe 1: Man löst in 100 ml Essigsäureanhydrid 12,0 ml 7-Methoxy-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin und gibt dann 3,6 ml rauchende Salpetersäure in Lösung in 10 ml Essigsäureanhydrid zu. Man rührt die Reaktionsmischung während einer Stunde bei Raumtemperatur.
  • Nach der Zugabe von Eis neutralisiert man mit 10 N Natriumhydroxidlösung und extrahiert mit Ethylacetat. Man trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch über einer mit Kieselgel beschickten Säule gereinigt, wobei man mit einer Ethylacetat/Hexan-Mischung (10/90, V/V) arbeitet, um die beiden Isomeren zu trennen. Man erhält 3,3 g des erwarteten Produkts in Form von gelben Kristallen.
  • Stufe 2: Man löst 3,2 g des in der obigen Weise erhaltenen Produkts in 60 ml Essigsäure und 30 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und gibt 10 g SnCl&sub2;, H&sub2;O zu und erhitzt die Reaktionsmischung während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man dampft ein und nimmt den erhaltenen Rückstand mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung auf und extrahiert mit Ethylacetat. Man trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man erhält 2,65 g des erwarteten Produkts in Form von Kristallen; Ausbeute = 97%.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 1,74-1,80 (m, 4H, -CH&sub2;-CH&sub2;-); 2,64-2,68 (m, 4H, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;- CH&sub2;); 3,67 (m, 2H, -NH&sub2;); 3,68 (s, 3H, -OCH&sub3;); 6,46 (s, 1H, H&sub1;); 6,51 (s, 1H, H&sub4;).
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL V N-Propyl-2,4-dichloranilin (Verbindung 5-1)
  • Stufe 1: Man gibt zu einer Lösung von 9,2 g 2,4-Dichloranilin in 100 ml wasserfreiem Methylenchlorid unter Argon und bei 0ºC 9,5 ml Triethylamin und gibt dann tropfenweise 5,9 ml Propionylchlorid zu. Man läßt anschließend die Temperatur der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur ansteigen, wäscht die organische Phase mit Wasser und dann mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Nach dem Lösen des erhaltenen Rückstands in warmem Dichlormethan gibt man Isopropylether zu. Man erhält 9,6 g des gewünschten Produkts in. Form von weißen Kristallen; Ausbeute = 80%; F = 121ºC.
  • Stufe 2: Man gibt zu 9,6 g des in der obigen Weise erhaltenen Produkts in Lösung in 80 ml Tetrahydrofuran langsam und unter Argon 50 ml einer 1 M Lithiumaluminiumhydridlösung in Tetrahydrofuran. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man zerstört das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid bei 0ºC durch vorsichtige Zugabe von Natriumhydroxid. Nach der Entfernung des Niederschlags dampft man die organische Lösung im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den erhaltenen Rückstand mit Diethylether auf und extrahiert mit eine 1 N Chlorwasserstoffsäurelösung. Man bringt die wäßrige Phase auf einen pH-Wert von 12 und extrahiert mit Dichlormethan. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und dampft ein. Man erhält 7,5 g des erwarteten Produkts in Form eines Öls; Ausbeute = 84%.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,99 (t, 2H); 1,57 (m, 2H); 3,01 (t, 2H); 4,27 (1H); 6,4-7,2 (m, 3H).
  • Unter Anwendung des in dem obigen Herstellungsbeispiel V angegebenen Verfahrens und unter Verwendung geeigneter primärer Ausgangsverbindungen bereitet man:
  • -- N-Propyl-2-chloranilin (Verbindung 5-2)
  • -- N-Propyl-3-chloranilin (Verbindung 5-3)
  • -- N-Propyl-2-methylanilin (Verbindung 5-4)
  • -- N-Propyl-2-methoxyanilin (Verbindung 5-5)
  • -- N-Propyl-2-trifluormethyloxyanilin (Verbindung 5-6)
  • -- N-Propyl-2,6-dichloranilin (Verbindung 5-7)
  • -- N-Propyl-2,5-dichloranilin (Verbindung 5-8)
  • -- N-Propyl-2-chlor-5-trifluormethylanilin (Verbindung 5-9)
  • -- N-Propyl-2-chlor-5-methoxyanilin (Verbindung 5-15)
  • -- N-Propyl-5-chlor-2-methoxyanilin (Verbindung 5-11)
  • -- N-Propyl-5-chlor-2-ethoxyanilin (Verbindung 5-12)
  • -- N-Propyl-2,5-dimethylanilin (Verbindung 5-13)
  • -- N-Propyl-2-methoxy-5-methylanilin (Verbindung 5-14)
  • -- N-Propyl-2-methoxy-5-trifluormethylanilin (Verbindung 5-15)
  • -- N-Propyl-2,5-dimethoxyanilin (Verbindung 5-16)
  • -- N-Propyl-2,4,6-trichloranilin (Verbindung 5-17)
  • -- N-Propyl-2,6-dimethoxyanilin (Verbindung 5-15)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL VI N-Propyl-5-brom-2-methoxyanilin (Verbindung 6-1)
  • Stufe 1: Nach der Verfahrensweise von T. Simada (Sci. Pap. Inst. Phys. Chem. Res. Jpn., Bd. 35, Nr. 884 (1938), S. 365-371) erhält man ausgehend von 4-Brom- 2-nitrophenol 5-Brom-2-methoxynitrobenzol.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 3,94 (s, 3H); 7,06 (d, 1H); 7,64 (dd, 1H); 8,23 (d, 1H).
  • Stufe 2: Man reduziert das in der obigen Weise erhaltene Produkt in Gegenwart von Eisen und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in einer Mischung aus Ethanol und Wasser. Man unterwirft das erhaltene 5-Brom-2-methoxyanilin einer Acylierung, gefolgt von einer Reduktion, wie es in dem HERSTELLUNGSBEISPIEL V beschrieben ist.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 1,00 (t, 3H); 1,66 (m, 2H); 3,05 (t, 2H); 3,81 (s, 3H); 4,25 (m, 1H); 6,55-6,74 (m, 3H).
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL VII N-Propyl-2-methoxy-6-methylanilin (Verbindung 7-1)
  • Stufe 1: Ausgehend von 2-Methoxy-6-methylanilin erhält man nach der oben beschriebenen Verfahrensweise (HERSTELLUNGSBEISPIEL V, Stufe 1) N-Propionyl- 2-methoxy-6-methylanilin.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 1,29 (t, 3H); 2,21 (s, 3H); 2,48 (q, 2H); 3,78 (s, 3H); 6,70-6,83 (m, 3H); 7,06-7,14 (m, 1H).
  • Stufe 2: Man gibt bei 0ºC unter Argon 11,9 g Natriumborhydrid (3,5 Äquivalente) zu 180 ml einer 1 M Lösung von Titantetrachlorid (2 Äquivalente) in Dichlormethan. Man gibt eine Lösung von 19 g N-Propionyl-2-methoxy-6-methylanilin in 100 ml Dimethoxyethan langsam zu der Reaktionsmischung in der Weise, daß die Temperatur der Mischung zwischen 5 und 15ºC liegt. Nach Beendigung der Zugabe erhitzt man die Mischung auf etwa 65ºC. Man hydrolysiert die Mischung dann bei 0ºC sehr langsam, stellt dann mit Natriumhydroxid alkalisch und extrahiert die wäßrige Phase mit Dichlormethan.
  • Man wäscht die organischen Phasen mit Wasser und dann mit einer gesättigten NaCl-Lösung, bevor man über Natriumsulfat trocknet und im Vakuum eindampft; Ausbeute = 58%.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,95 (t, 3H); 1,57 (m, 2H); 2,27 (s, 3H); 3,00 (t, 2H); 3,77 (s, 3H); 6,65-6,80 (m, 3H).
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL VIII N-Propyl-2-methoxy-5-methoxycarbonylanilin (Verbindung 8-1)
  • Man löst 15 g 2-Methoxy-5-methoxycarbonylanilin in 500 ml Propionsäure unter Argon und bei Raumtemperatur und gibt in kleinen Portionen 15,7 g Natriumborhydrid zu. Man rührt die Reaktionsmischung während 2 Stunden und hydrolysiert und stellt alkalisch durch Zugabe einer 10 N Natriumhydroxidlösung, wobei man die Temperatur unterhalb 20ºC hält. Man extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet und dampft im Vakuum ein. Man erhält das erwartete Produkt in Form eines Öls mit einer quantitativen Ausbeute.
  • Unter Anwendung der oben in dem HERSTELLUNGSBEISPIEL VIII angegebenen Verfahrensweise und unter Verwendung des geeigneten primären Amins bereitet man N-Propyl-2,5-ditrifluormethylanilin (Verbindung 8-2).
  • -- N-Propyl-2-chlor-5-methylanilin (Verbindung 8-3)
  • -- N-Propyl-2-methoxy-5-phenylanilin (Verbindung 8-4)
  • -- N-Propyl-5-ethyl-2-methoxyanilin (Verbindung 8-5)
  • -- N-Propyl-5-chlor-2,4-dimethoxyanilin (Verbindung 8-6)
  • -- N-Propyl-4-chlor-2,5-dimethoxyanilin (Verbindung 8-7)
  • -- N-Propyl-2-chlor-5-methoxy-4-methoxcarbonylyanilin (Verbindung 8-8)
  • -- N-Propyl-2-thiomethyl-5-trifluormethylanilin (Verbindung 8-9)
  • -- N-Propyl-2-methyl-5-methoxycarbonylanilin (Verbindung 8-10)
    • HERSTELLUNG VON THIOHARNSTOFFEN HERSTELLUNGSBEISPIEL IX N-(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-6-yl)-thioharnstoff (Verbindung 9-1)
  • Man löst 1,45 g Ammoniumthiocyanat in 30 ml Aceton und erhitzt nach der Zugabe von 2,2 ml Benzoylchlorid die Reaktionsmischung während 15 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Man gibt 2,6 g 6-Amino-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (Verbindung 4-1) in Lösung in 20 ml Aceton zu und erhitzt während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Man dampft zur Trockne ein, nimmt den erhaltenen Rückstand in der minimalen Menge Ethanol auf, gibt 50 ml 30%-iges Ammoniumhydroxid zu und erhitzt während 20 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man kühlt den erhaltenen Thioharnstoff ab, filtriert, wäscht mit Wasser und dann mit einer Ethylacetat/Hexan-Mischung (25/75, V/V) und erhält 2,8 g des erwarteten Produkts in Form eines beigefarbenen Pulvers; Ausbeute = 80%.
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL X N-(2,4-Dichlorphenyl)-N-propylthioharnstoff (Verbindung 10-1)
  • Stufe 1: Man gibt 3,4 g Ammoniumthiocyanat in 80 ml wasserfreiem Aceton unter Argon und bei 0ºC 5,1 ml Benzoylchlorid und rührt die Reaktionsmischung während 15 Minuten. Man gibt 7,48 g N-Propyl-2,4-dichloranilin (Verbindung 5-1) in 60 ml wasserfreiem Aceton zu und rührt die Reaktionsmischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man dampft zur Trockne ein, nimmt den erhaltenen Rückstand mit Dichlormethan auf, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 13,5 g des erwarteten Produkts in Form eines Öls; Ausbeute = 82%.
  • Stufe 2: Man gibt zu 13,5 g des in der obigen Weise erhaltenen Produkts in Lösung in 150 ml Methanol, 3,6 ml Hydrazin, läßt die Reaktionsmischung während 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen, verdampft das Methanol, nimmt den erhaltenen Rückstand mit Dichlormethan auf, wäscht mit Wasser und dampft zur Trockne ein. Man reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel durch Elution mit einer Ethylacetat/Cyclohexan-Mischung (1/3, V/V) und erhält 6,9 g des erwarteten Produkts in Form von Kristallen; Ausbeute = 71%; F = 121ºC.
  • Wenn man gemäß der in der obigen Stufe 1 des HERSTELLUNGSBEISPIELS X beschriebenen Verfahrensweise vorgeht und N-Propyl-2-methoxy-5-methoxycarbonylanilin (Verbindung 8-1) verwendet, erhält man N'-Benzoyl-N-(2-methoxy-5-methoxycarbonylphenyl)-N-propylthioharnstoff (Verbindung 10-2).
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL XI N-(5-Chlor-2-methylphenyl)-thioharnstoff (Verbindung 11-1)
  • Stufe 1: Man gibt 8,9 ml Benzoylchlorid zu einer Lösung von 5,9 g Ammoniumthiocyanat in 130 ml wasserfreiem Aceton. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 15 Minuten zum Sieden am Rückfluß, gibt nach dem Abkühlen 10 g 5- Chlor-2-methylanilin zu, erhitzt die Reaktionsmischung während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß und entfernt das Aceton durch Destillation im Vakuum. Man nimmt den erhaltenen Rückstand mit Dichlormethan auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man erhält das erwartete Produkt in Form eines Öls mit einer quantitativen Ausbeute.
  • Stufe 2: Man erhitzt das in der obigen Weise erhaltene Produkt in Gegenwart von 300 ml einer 5%-igen Natriumhydroxidlösung während 16 Stunden auf 90ºC. Nach dem Abkühlen stellt man den pH-Wert der Reaktionsmischung durch Zugabe einer 1 N Chlorwasserstoffsäurelösung auf 7, wobei das Produkt ausfällt und man 10,53 g des erwarteten Produkts in Form von gelben Kristallen erhält; Ausbeute = 74%; F = 137ºC.
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL XII N-(5-Carboxy-2-methoxyphenyl)-N-propylthioharnstoff (Verbindung 12-1)
  • Man erhält das erwartete Produkt ausgehend von N'-Benzoyl-N-(2-methoxy-5-methoxycarbonylphenyl)-N-propylthioharnstoff (Verbindung 10-2) nach der Verfahrensweise des HERSTELLUNGSBEISPIELS X und unter Verwendung eines Überschusses von Natriumhydroxid, so daß man neben der Abspaltung der Schutzgruppe des Thioharnstoffs die Verseifung des Esters bewirkt.
  • Unter Anwendung der obigen Herstellungsbeispiele I bis XII bereitet man unter Verwendung geeigneter Ausgangsprodukte Zwischenprodukte für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I).
    • BEISPIEL 1 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-6-yl-N-propylamino)-thiazol-Hydrochlorid
  • (I): R&sub1; = Cl; R&sub2; = OCH&sub3;; R&sub3; = H; R&sub4; = CH&sub3;; R&sub5; = -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;
  • Stufe 1: Man löst 1,4 g 2-Brom-1-(2-chlor-4-methoxyphenyl)-propan-1-on (Verbindung 1-2) in 50 ml Methanol und gibt dann 1,3 g N-(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-6-yl)-thioharnstoff (Verbindung 9-1) zu. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 12 Stunden zum Sieden am Rückfluß, dampft zur Trockne ein und nimmt den erhaltenen Rückstand in einer gesättigten Natriumcarbonatlösung auf. Man extrahiert mit Ethylacetat, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Kieselgel, wobei man mit einer Ethylacetat/Hexan-Mischung (25/75, V/V) eluiert. Man nimmt den erhaltenen Niederschlag mit Petrolether auf, filtriert und erhält 1,3 g des erwarteten Produkts in Form eines weißen Pulvers (Ausbeute = 62%).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 1,78-1,82 (m, 4H, -CH&sub2;-CH&sub2;); 2,24 (s, 3H, -CH&sub3;); 2,73-2,75 (m, 4H, -CH&sub2;-CH&sub3;&submin;); 3,85 (s, 3H, OCH&sub3;); 3,86 (s, 3H, -OCH&sub3;); 6,58 (s, 1H, H&sub4;); 6,87 (dd, J = 2,5, J = 8,4, 1H, H&sub5;); 7,02 (d, J = 2,5, 1H, H&sub2;); 7,35 (d, J = 8,7, 1H, H&sub6;); 7,46 (s, 1H, H&sub6;); 7,46 (s, 1H, H&sub1;); 7,47 (s, 1H, -NH-).
  • Stufe 2: Man gibt zu einer Suspension von 0,17 g Natriumhydrid in 20 ml Dimethylformamid 1,0 g des in der obigen Weise erhaltenen Produkts in Lösung in 20 ml wassefreiem Dimethylformamid. Man gibt 0,44 ml Brompropan zu und rührt die Reaktionsmischung dann während einer Stunde bei Raumtemperatur. Man gibt anschließend 100 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung zu, extrahiert mit Ethylacetat und wäscht dann die organische Phase mit einer gesättigten NaCl- Lösung.
  • Man trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel, wobei man mit einer Ethylacetat/Hexan-Mischung (10/90, V/V) eluiert. Man isoliert 0,89 g des erwarteten Produkts in Form eines farblosen Öls. Man erhält das Hydrochlorid durch Zugabe zu dem zuvor in Diethylether gelösten Produkt von Petrolether und dann mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure gesättigtem Diethylether bis zur vollständigen Ausfällung des Salzes; F = 101ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,85 (t, J = 7,3, 3H, -CH&sub2;-CH&sub3;); 1,46-1,57 (m, 2H, -CH&sub2;-CH&sub3;); 1,72 (m, 4H, -CH&sub2;-CH&sub2;-); 1,99 (s, 3H, -CH&sub3;); 2,65-2,77 (m, 4H, -CH&sub2;-CH&sub2;-); 3,73- 3,83 (m, mit 3,78 (s, 3H, -OCH&sub3;) und 3,83 (s, 3H, -OCH&sub3;); 2H, -N-CH&sub2;-CH&sub2;); 6,96 (s, 1H, H&sub1;); 7,04 (dd, J = 2,5, J = 8,4, 1H, H&sub5;); 7,15 (s, 1H, H&sub4;); 7,20 (d, J = 2,5, H&sub3;); 7,43 (d, J = 8,4, 1H, H&sub6;).
    • BEISPIEL 2 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(2,4-dichlorphenyl)-N-propylamino]-thiazol
  • (I): R&sub1; = Cl; R&sub2; = Cl; R&sub3; = H; R&sub4; = CH&sub3;; R&sub5; = -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;
  • Man gibt zu 1,07 g N-(2,4-Dichlorphenyl)-N-propylthioharnstoff (Verbindung 10-1) in 6 ml Ethanol 1 ml Triethylamin und dann tropfenweise 1,3 g 2-Brom-1-(2,4- dichlorphenyl)-propan-1-on (Verbindung 1-1). Man erhitzt die Reaktionsmischung während 3 Stunden auf 78ºC, dampft zur Trockne ein und nimmt den Rückstand mit Dichlormethan auf. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein.
  • Man reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel, wobei man mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (3/1, V/V) eluiert. Man erhält 1,31 g des erwarteten Produkts in Form von Kristallen in Pentan; Ausbeute = 72%, F = 90ºC.
    • BEISPIEL 3 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(5-carboxy-2-methoxyphenyl)-N-propylamino]-thiazol
  • (I): R&sub1; = Cl; R&sub2; = OCH&sub3;; R&sub3; = H; R&sub4; = CH&sub3;; R&sub5; = -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;
  • Nach der Verfahrensweise des BEISPIELS 2 und unter Verwendung von 2-Brom-1- (2-chlor-4-methoxyphenyl)-propan-1-on (Verbindung 1-2) und von N-(2-Methoxy-5- carboxyphenyl)-N-propylthioharnstoff (Verbindung 12-1) erhält man das erwartete Produkt in Form von weißen Kristallen; Ausbeute = 70%, F = 109ºC.
    • BEISPIEL 4 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(5-ethoxycarbonyl-2-methoxyphenyl)- N-propylamino]-thiazol-Hydrochlorid
  • (I): R&sub1; = Cl; R&sub2; = OCH&sub3;; R&sub3; = H; R&sub4; = CH&sub3;; R&sub5; = -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;
  • Man löst 1 g 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(5-carboxy-2-methoxyphenyl)-N-propylamino]-thiazol (BEISPIEL 3) bei Raumtemperatur und unter Argon in 3 ml Dimethylformamid und gibt dann 0,66 g Cs&sub2;CO&sub3; und 0,5 ml Ethlyiodid zu. Man rührt die Reaktionsmischung während einer Stunde und verdünnt dann mit Ethylacetat. Man wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (5/1, V/V). Man erhält das erwartete Produkt in Form eines farblosen Öls.
  • Man nimmt das Öl in Dichlormethan auf und gibt eine 0,1 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Isopropanol zu. Nach der Filtration erhält man das erwartete Produkt in Form des Hydrochlorids: F = 111ºC.
    • BEISPIEL 5 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(2-methoxy-5-morpholinocarbonylphenyl)-N-propylamino]-thiazol
  • (I): R&sub1; = Cl; R&sub2; OCH&sub3;; R&sub3; = H; R&sub4; = CH&sub3;; R&sub5; = -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;
  • Man löst 1 g 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(5-carboxy-2-methoxyphenyl)-N-propylamino]-thiazol (BEISPIEL 3) in 19 ml Dimethylformamid und gibt dann bei -10ºC und unter Argon 0,31 ml Triethylamin und 0,32 ml Chlorameisensäureisobutylester zu. Man rührt die Reaktionsmischung während 10 Minuten und gibt dann 0,8 ml Morpholin zu. Man rührt während 2 Stunden bei Raumtemperatur, verdünnt anschließend die Reaktionsmischung mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (1/1, V/V). Man erhält das erwartete Produkt in Form eines Pulvers; F = 62ºC.
    • BEISPIEL 6 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(5-acetyl-2-methoxyphenyl)-N-propylamino]-thiazol
  • (I): R&sub1; = Cl; R&sub2; - OCH&sub3;; R&sub3; = H; R&sub4; = CH&sub3;; R&sub5; = -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;
  • Man löst bei 0ºC und unter inerter Atmosphäre 2 g 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)- 5-methyl-2-[N-(5-carboxy-2-methoxyphenyl)-N-propylamino]-thiazol in 30 ml Diethylether. Anschließend gibt man langsam (3 Äquivalente) Methyllithium zu der Etherlösung. Nach beendigter Zugabe bringt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur. Nach 2 Stunden verdünnt man mit Ethylacetat und hydrolysiert dann. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt den Rückstand über Kieselgel. Man erhält das erwartete Produkt in For eines Pulvers: F = 50ºC.
    • BEISPIEL 7 4-82-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(5-cyclopropylcarbonyl-2-methoxyphenyl)-N-propylamino]-thiazol
  • (I): R&sub1; = Cl; R&sub2; = OCH&sub3;; R&sub3; = H; R&sub4; = CH&sub3;; R&sub5; = -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;
  • Ausgehend von Lithiumcyclopropan und unter Anwendung des Verfahrens des BEISPIELS 6 erhält man das erwartete Produkt in Form eines Pulvers; F = 69ºC.
    • BEISPIEL 8 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(5-isobutyryl-2-methoxyphenyl)-N- propylamino]-thiazol-Hydrochlorid
  • (I): R&sub1; = Cl; R&sub2; = OCH&sub3;; R&sub3; = H; R&sub4; = CH&sub3;; R&sub5; = -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;
  • Stufe 1: Man löst 6,5 g 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(5-carboxy- 2-methoxyphenyl)-N-propylamino]-thiazol unter inerter Atmosphäre in 130 ml Dimethylformamid. Man bringt dann die Temperatur auf 0ºC, gibt 7,5 ml Triethylamin und 2,8 ml Chlorameisensäureisobutylester (1,5 Äquivalente) zu. Nach 15 Minuten gibt man 2,84 g N-Methoxy-N-methylamin (2 Äquivalente) zu. Die Reaktion ist nach 2 Stunden bei Raumtemperatur praktisch beendet.
  • Anschließend verdünnt man die Reaktionsmischung mit Ethylacetat, wäscht mehrfach mit Wasser und dann mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt das Produkt über Kieselgel durch Elution mit einer Dichlormethan/Ethylacetat-Mischung (95/5, V/V); Ausbeute = 72%.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,91 (t, 3H); 1,59 (m, 2H); 2,04 (s, 3H); 3,37 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 3,85 (m, 2H); 3,88 (s, 3H); 6,81-6,87 (dd, 1H); 6,97-7,06 (m, 2H); 7,33-7,38 (d, 1H); 7,78-7,82 (m, 2H).
  • Stufe 2: Man gibt eine Lösung von 650 mg der in der obigen Weise erhaltenen Verbindung in 2 ml Tetrahydrofuran unter einer inerten Atmosphäre langsam bei 0ºC zu 1,4 ml einer 2 M Lösung von Isopropoylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran. Nach einer Reaktionszeit von 2 Stunden bei Raumtemperatur kühlt man die Reaktionsmischung erneut, bevor man mit einer 1 N Chlorwasserstoffsäurelösung ansäuert. Man extrahiert die wäßrige Phase mit Diethylether, wäscht die organischen Phasen mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung.
  • Man trocknet den Rückstand über Natriumsulfat, verdampft das Lösungsmittel und reinigt das Produkt über Kieselgel unter Elution mit Cyclohexan (3) und Ethylacetat (1). Man erhält das Produkt in Form des Hydrochlorids; F = 114ºC.
    • BEISPIEL 9 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(5-hydroxymethyl-2-methoxyphenyl)- N-propylamino]-thiazol
  • (I): R&sub1; = Cl; R&sub2; = OCH&sub3;; R&sub3; = H; R&sub4; = CH&sub3;; R&sub5; = -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;
  • Man löst 1,5 g 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(5-carboxy-2-methoxyphenyl)-N-propylamino]-thiazol bei 0ºC und unter inerter Atmosphäre in 11 ml Tetrahydrofuran. Dann gibt man langsam in der Weise, daß die Temperatur der Mischung 10ºC nicht übersteigt, 5 ml einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran zu. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur kühlt man die Reaktionsmischung mit Hilfe eines Eisbades ab und hydrolysiert dann langsam. Man stellt die rohe Reaktionsmischung alkalisch, bevor man über Natriumsulfat filtriert. Nach dem Eindampfen im Vakuum erhält man das Produkt durch Reinigung über Kieselgel, wobei man mit einer Dichlormethan/Ethylacetat-Mischung (95/5, V/V) eluiert; Ausbeute = 87%. Man erhält das erwartete Produkt in Form eines Pulvers; F = 115ºC.
    • BEISPIEL 10 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(2-methoxy-5-methoxymethylphenyl)- N-propylamino]-thiazol-Hydrochlorid
  • (I): R&sub1; = Cl; R&sub2; = OCH&sub3;; R&sub3; = H; R&sub4; = CH&sub3;; R&sub5; = -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;
  • Man löst 320 mg 4-82-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(5-hydroxymethyl- 2-methoxyphenyl)-N-propylamino]-thiazol bei 0ºC und unter einer inerten Atmosphäre in 0,7 ml Dimethylformamid. Man gibt dann 70 mg Natriumhydrid (50% in Öl) zu und nach 5 Minuten 0,24 ml Methyliodid. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur verdünnt man die Reaktionsmischung mit Ethylacetat und hydrolysiert dann. Man wäscht die organische Phase mehrfach mit Wasser, bevor man über Natriumsulfat trocknet. Nach der Reinigung über Kieselgel löst man das erwartete Produkt in Dichlormethan und gibt eine 0,1 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Isopropanol zu. Nach dem Eindampfen im Vakuum erhält man das erwartete Produkt in Form des Hydrochlorids; F = 71ºC.
    • BEISPIEL 11 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(5-chlor-2-methylphenyl)-N-propylamino]-thiazol-Hydrochlorid
  • (I): R&sub1; = Cl; R&sub2; = OCH&sub3;; R&sub3; = H; R&sub4; = CH&sub3;; R&sub5; = -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;
  • Stufe 1: Man gibt zu 3 g N-(5-Chlor-2-methylphenyl)-thioharnstoff (Verbindung 11-1) in 25 ml Ethanol 5 g 2-Brom-1-(2-chlor-4-methoxyphenyl)-propan-1-on (Verbindung 1-2) und 4,2 ml Triethylamin in 25 ml Ethanol. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß und engt dann im Vakuum ein. Man nimmt den in dieser Weise erhaltenen Rückstand in Dichlormethan auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und erhält 5,09 g des erwarteten rohen Produkts. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 2,14 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 6,80-7,34 (m, 6H); 9,02 (m, 1H).
  • Stufe 2: Man löst 5,09 g des in der obigen Weise erhaltenen rohen Produkts in 70 ml wasserfreiem Dimethylformamid und gibt unter Argon 1,08 g Natriumhydrid zu. Nach 15-minütigem Rühren gibt man 4,4 g Propyliodid zu und erhitzt die Reaktionsmischung während 2 Stunden auf 75ºC. Man dampft ein, hydrolysiert den erhaltenen Rückstand und extrahiert die wäßrige Phase mit Ethylacetat. Man wäscht die organische Phase mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (20/1, V/V).
  • Man nimmt das erhaltene Produkt in Dichlormethan auf und gibt zur Bildung des Hydrochlorids eine 0,1 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Isopropanol zu; F = 69ºC.
    • BEISPIEL 12 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(3,5-dimethylphenyl)-N-propylamino]- thiazol
  • (I): R&sub1; = Cl; R&sub2; = OCH&sub3;; R&sub3; = H: R&sub4; = CH&sub3;; R&sub5; = -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;
  • Unter Anwendung der Verfahrensweise des BEISPIELS 11 erhält man unter Anwendung der gleichen Reaktionsteilnehmer, jedoch bei Raumtemperatur im Hinblick auf die Reaktionstemperatur nach der Zugabe von Propyliodid 4-(2-Chlor-4- methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(3,5-dimethylphenyl)-N-propylamino]-thiazol. Man erhält das Produkt in form eines Pulves; F = 40ºC.
    • BEISPIEL 13 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(2-methoxy-5-o-tolylphenyl)-N-propylamino]-thiazol
  • (I): R&sub1; = Cl; R&sub2; = OCH&sub3;; R&sub3; = H; R&sub4; = CH&sub3;; R&sub5; = -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;
  • Man gibt zu 1 g 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(5-brom-2-methoxyphenyl)-N-propylamino]-thiazol in Lösung in 25 ml Ethanol und 0,8 ml Wasser nacheinander 1,96 g Bariumhydroxid, 0,52 g o-Tolylboronsäure und 40 ml Palladiumdiacetat. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß, filtriert nach der Abkühlung auf Raumtemperatur über Celit, verdampft das Lösungsmittel und nimmt den Rückstand mit Dichlormethan auf. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, reinigt den Verdampfungsrückstand über Kieselgel unter Elution mit einer Dichlormethan/- Cyclohexan-Mischung (9/1, V/V). Man erhält das erwartete Produkt in Form eines Pulvers; F = 55ºC.
    • BEISPIEL 14 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(2-methoxy-5-nitrophenyl)-N-propylamino]-thiazol
  • (I): R&sub1; = Cl; R&sub2; = OCH&sub3;; R&sub3; = H; R&sub4; = CH&sub3;; R&sub5; = -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;
  • Nach der Verfahrensweise von BEISPIEL 12 und unter Verwendung von 2-Brom-1- (2-chlor-4-methoxyphenyl)-propan-1-on (Verbindung 1-2) und von N-(2-Methoxy-5- nitrophenyl)-N-propylthioharnstoff erhält man das erwartete Produkt in Form eines Pulvers; F = 97ºC.
    • BEISPIEL 15 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(5-amino-2-methoxyphenyl)-N-propylamino]-thiazol
  • (I): R&sub1; = Cl; R&sub2; = OCH&sub3;; R&sub3; = H; R&sub4; = CH&sub3;; R&sub5; = -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;
  • Man löst 13,5 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(2-methoxy-5-nitrophenyl)-N-propylamino]-thiazol in 120 ml Methanol und gibt dann 5,3 g Eisenpulver und 18,5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zu. Man erhitzt eine halbe Stunde zum Sieden am Rückfluß, verdampft das Methanol im Vakuum, nimmt den Rückstand mit Dichlormethan auf und filtriert über Celit. Man extrahiert das Produkt mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, neutralisiert die saure Phase mit Natriumhydroxid und extrahiert mit Dichlormethan. Nach dem Verdampfen des Dichlormethans reinigt man das rohe Reaktionsprodukt über Kieselgel, wobei man mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (85/5, V/V) eluiert.
  • Man erhält das erwartete Produkt in Form eines Feststoffs; F = 89ºC.
    • BEISPIEL 16 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(5-acetamido-2-methoxyphenyl)-N- propylamino]-thiazol
  • (I): R&sub1; = Cl; R&sub2; = OCH&sub3;; R&sub3; = H; R&sub4; = CH&sub3;; R&sub5; = -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;
  • Man löst 1 g 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(5-amino-2-methoxyphenyl)-N-propylamino]-thiazol bei 0ºC und unter einer inerten Atmosphäre in 3,5 ml Dichlormethan. Man gibt 0,4 ml Triethylamin und dann 0,14 ml Acetylbromid zu, verdünnt die Reaktionsmischung nach 1 Stunde bei Raumtemperatur mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und reinigt den Verdampfungsrückstand über Kieselgel durch Elution mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (1/1).
  • Das Produkt verfestigt sich in Pentan; Ausbeute = 71%; F = 171ºC.
    • BEISPIEL 17 4-(2,4,6-Trichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(2,5-ditrifluormethylphenyl)-N-propylamino]-thiazol
  • (I): R&sub1; = Cl; R&sub2; Cl; R&sub3; = Cl; R&sub4; = CH&sub3;; R&sub5; = -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;
  • Stufe 1: Nach der Verfahrensweise des BEISPIELS 2 unter Verwendung von 2- Brom-1-(2,4,6-trichlorphenyl)-ethan-1-on (Verbindung 3-1) und von N-(2,5-Ditrifluormethylphenyl)-N-propylthioharnstoff erhält man 4-(2,4,6-Trichlorphenyl)-2- [N-(2,5-ditrifluormethylphenyl)-N-propylamino]-thiazol; Ausbeute = 33%.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,87 (t, 3H, J = 3,8); 1,77 (sext., 2H, J = 3,8, J = 7,8); 3,88 (m, 2H); 6,51 (s, 1H); 7,36 (s, 2H).
  • Stufe 2: Man löst das in der obigen Weise erhaltene Produkt in 50 ml Dichlormethan, gibt 0,3 ml Triethylamin und dann 0,11 ml Brom zu. Man rührt die Mischung während 8 Stunden und gibt dann eine Natriumthiosulfatlösung zu. Man extrahiert die wäßrige Phase mit Dichlormethan, vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und reinigt den Eindampfrückstand über Siliciumdioxid unter Elution mit einer Dichlormethan/Cyclohexan-Mischung (1/2).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,92 (t, 3H, J = 3,7); 1,73 (sext., 2H, J = 3,7, J = 7,7); 3,71 (m, 2H); 7,38 (s, 2H); 7,72 (s, 1H); 7,80 (d, 1H, J = 4,2); 7,96 (d, 1H, J = 4,2).
  • Stufe 3: Man löst das Produkt der Stufe 2 (1,05 g) in 40 ml Tetrahydrofuran und gibt bei -70ºC unter einer inerten Atmosphäre 1,6 ml Butyllithium (1,6 M in Hexan) zu. Nach 20 Minuten gibt man 0,7 ml Methyliodid (6 Äquivalente) zu und rührt die nach und nach auf Raumtemperatur gebrachte Reaktionsmischung während 3 Stunden. Dann hydrolysiert man die Mischung in der Kälte, extrahiert die wäßrige Phase mit Dichlormethan, vereinigt die organischen Phasen, trocknet sie über Natriumsulfat und reinigt den Eindampfrückstand über Kieselgel, wobei man mit einer Dichlormethan/Cyclohexan-Mischung (1/2) eluiert. Man erhält das Produkt in Form eines Pulvers; F = 88ºC.
  • Nach der Verfahrensweise der obigen BEISPIELE 1 bis 17 bereitet man in gleicher Weise die in der nachfolgenden TABELLE I angegebenen Verbindung der BEISPIELE 18 bis 75: TABELLE 1 TABELLE I (Fortsetzung 1) TABELLE I (Fortsetzung 2)
  • (1): ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,89 (t, 3H); 1,59 (m, 2H); 2,09 (s, 3H); 2,30 (s, 3H); 3,80 (m; 8H); 6,79-7,37 (m, 6H);
  • (2): ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,90 (t, 3H); 1,77 (m, 2H); 2,09 (s, 3H); 3,79 (m, 5H); 6,79-7,94 (m, 6H); TABELLE I (Fortsetzung 3) TABELLE I (Fortsetzung 4) TABELLE I (Fortsetzung 5) TABELLE I (Fortsetzung 6)
  • (3): ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,91 (t, 3H); 1,75 (m, 2H); 2,09 (s, 3H); 3,73 (m, 2H); 7,22-7,35 (m, 2H); 7,44 (d, 1H); 7,67-7,74 (m, 2H); 7,90-7,95 (m, 1H)
  • (4): ¹H-NMR (CDCL&sub3;): 0,92 (t, 3H); 1,66 (m, 2H); 2,08 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 3,75 (m, 2H); 7,25-7,28 (m, 3H); 7,55 (m, 2H); 7,70 (m, 1H). TABELLE I (Fortsetzung 7) TABELLE I (Fortsetzung 8)
    • BEISPIEL 76 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(5-chlor-2-methylphenyl)-N-prop-2- inylamino]-thiazol-Hydrobromid
  • (I): R&sub1; = Cl; R&sub2; = OCHs; R&sub3; = H; R&sub4; = CH&sub3;; R&sub5; = -CH&sub2;C CH
  • Stufe 1: Nach der Verfahrensweise des BEISPIELS 11, jedoch unter Verwendung von Prop-2-inyl-iodid in der Stufe 2 erhält man 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5- methyl-2-[N-(5-chlor-2-methylphenyl)-amino]-thiazol.
  • Stufe 2: Man löst 1,3 g des in der Stufe 1 erhaltenen Produkts bei 0ºC unter Argon in 10 ml Dimethylformamid. Dann gibt man 0,2 g Natriumhydrid (50% in Öl) zu. Nach einer viertel Stunde gibt man langsam 0,8 ml einer 80%-igen Lösung von Propargylbromid in Toluol zu. Man rührt die Reaktionsmischung, verdünnt sie dann mit Ethylacetat und hydrolysiert.
  • Man wäscht die organische Phase 3-mal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat dampft ein und reinigt das Produkt über Kieselgel durch Elution mit Cyclohexan, einer Dichlormethan/Ethylacetat-Mischung (80/20, V/V). Man erhält das Hydrobromid durch Zugabe des in der obigen Weise erhaltenen Produkts in Lösung in Dichlormethan zu einer 0,2 M Lösung von Bromwasserstoffsäure in Isopropoanol. Nach dem Eindampfen erhält man ein weißes Pulver; F = 101ºC.

Claims (14)

1. Verbindung der Formel
in der:
- R&sub1; und R&sub2;, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils unabhängig voneinander ein Halogenatom; (C&sub1;-C&sub5;)-Hydroxyalkyl; (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl; Aralkyl, worin der Arylrest (C&sub6;-C&sub8;) und der Alkylrest (C&sub1;-C&sub4;) ist; (C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxy: eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Nitrilgruppe; eine Gruppe -SR, worin R Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl oder Aralkyl bedeutet, worin der Arylrest (C&sub6;-C&sub8;) und der Alkylrest (C &sub1;-C&sub4;) ist; eine Gruppe -S-Co-R&sup0;, worin R&sup0; eine (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylgruppe oder Aralkylgruppe darstellt, worin der Arylrest (C&sub6;-C&sub8;) und der Alkylrest (C&sub1;-C&sub4;) ist; eine Gruppe -COORa, worin Ra Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl darstellt; eine Gruppe -CONRaRb, worin Ra und Rb die oben für Ra angegebenen Bedeutungen besitzen; eine Gruppe -NRaRb, worin Ra und Rb die oben für Ra angegebenen Bedeutungen besitzen; eine Gruppe -CONRcRd oder -NRcRd, worin Rc und Rd mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 5 bis 7 Kettengliedern bilden; oder eine Gruppe -NHCO-NRaRb, worin. Ra und Rb die oben für Ra angegebenen Bedeutungen besitzen, bedeuten;
- R&sub3; Wasserstoff bedeutet oder die oben für R&sub1; und R&sub2; angegebenen Bedeutungen besitzt;
- R&sub4; (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl; eine Hydroxymethylgruppe; eine Formylgruppe; oder ein Halogenatom bedeutet;
- R&sub5; (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl; eine Cycloalkylalkylgruppe, worin der Cycloalkylrest (C&sub3;-C&sub7;) und der Alkylrest (C&sub1;-C&sub5;) ist; Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; (C&sub1;-C&sub5;)-Hydroxyalkyl; eine Alkylcarbonyloxyalkylgruppe, worin die Alkylreste (C&sub1;-C&sub5;) sind; oder eine Alkinylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt;
- R&sub6; Phenyl substituiert durch einen oder mehrere Substituenten Z, wie sie nachfolgend definiert sind; eine monocyclische heteroaromatische Gruppe mit 5 bis 7 Kettengliedern, substituiert durch einen oder mehrere Reste Z, wie sie nachfolgend definiert sind; oder eine bicyclische Gruppe mit 9 oder 10 Kettengliedern gebildet aus einem aromatischen Monocyclus, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus O, N und S aufweist, und kondensiert ist mit einer Cycloalkylgruppe, die gegebenenfalls im Ring ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus O, N und S aufweist, welche bicyclische Gruppe substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten Z, wie sie nachfolgend definiert sind, und welche über den aromatischen Ring mit dem Stickstoff verbunden ist, mit der Maßgabe bedeutet, daß R&sub6; keinen substituierten Indanrest darstellt und der Substituent Z ausgewählt ist aus: Halogenatomen, Nitrogruppen, Hydroxygruppen, Trifluormethylgruppen, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylgruppen, (C&sub1;-C&sub5;)-Thioalkylgruppen, Gruppen -NRaRb, worin Ra und Rb die oben für Ra angegebenen Bedeutungen besitzen, (C&sub1;-C&sub5;)-Hydroxyalkylgruppen, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxygruppen, Trifluormethyloxygruppen, Alkoxyalkylgruppen, worin die Alkylreste (C&sub1;-C&sub5;) sind, Gruppen -COORa, worin Ra die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, Gruppen -COORaRb, worin Ra und Rb die oben für Ra angegebenen Bedeutungen besitzen, Carboxyl-(C&sub1;-C&sub5;)-alkylgruppen, Alkylcarbonylalkylgruppen, worin die Alkylreste (C&sub1;-C&sub5;) sind, Morpholinocarbonylgruppen oder Morpholinocarbonyl-(C&sub1;-C&sub5;)-alkylgruppen, oder Gruppen -NRaCOORb, worin Ra und Rb die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, Gruppen -NHCORe, worin Re (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl, Cycloalkylcarbonyl, worin der Cycloalkylrest (C&sub3;-C&sub6;) ist, Cycloalkylalkylcarbonyl, worin der Cycloalkylrest (C&sub3;-C&sub6;) und der Alkylrest (C&sub1;-C&sub3;) ist, Benzoyl, Phenyl unsubstituiert oder substituiert durch einen (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylrest, einen (C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxyrest, durch ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet;
deren Stereoisomere, deren Additionssalze, deren Hydrate und/oder deren Solvate.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R&sub6; eine Phenylgruppe oder eine Tetrahydronaphthylgruppe darstellt, die durch einen oder mehrere Substituenten Z, wie sie für (I) definiert worden sind, substituiert ist, und R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; die für (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, eines ihrer Stereosiomeren, eines ihrer Salze, eines ihrer Hydrate und/oder eines ihrer Solvate.
3. Verbindung der Formel (I) nach den Ansprüchen 1 und 2, worin R&sub4; eine Methylgruppe darstellt und R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub5; die für (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, eines ihrer Stereoisomeren, eines ihrer Hydrate und/oder eines ihrer Solvate.
4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 3, worin R&sub1; und/oder R&sub2; Halogen, Trifluormethyl, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl oder (C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxy, R&sub4; Methyl, R&sub6; Phenyl, das mindestens in der 2-Stellung durch einen Substituenten Z, wie er für (I) definiert worden ist, substituiert ist, bedeuten und R&sub3; und R&sub5; die für (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, eines ihrer Stereoisomeren, eines ihrer Salze, eines ihrer Hydrate und/oder eines ihrer Solvate.
5. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus:
-- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(5-ethoxycarbonyl-2-methoxyphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
-- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(5-chlor-2-methylphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
-- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(2-trifluormethylphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
-- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(2-methoxyphenyl)-N-propylamino]- thiazol,
-- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(2,6-dichlorphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
-- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(2,5-dichlorphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
-- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(2-chlor-5-methylphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
-- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(2-chlor-5-trifluormethylphenyl)-N- propylamino]-thiazol,
-- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(2-chlor-5-methoxyphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
-- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(5-chlor-2-methoxyphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
-- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(5-chlor-2-ethoxyphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
-- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(2-methoxy-5-methylphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
-- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(2,5-dimethylphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
-- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(2,5-ditrifluormethylphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
-- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(2-methoxy-5-trifluormethylphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
-- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(2,5-dimethoxyphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
-- 4-[2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(2-methoxy-5-methoxycarbonylphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
-- 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(2,5-dichlorphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
-- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(5-acetyl-2-methoxyphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
-- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(2-(methoxy)-5-(phenyl)-phenyl-N- propylamino]-thiazol,
-- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(2,6-dimethoxyphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
-- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(2-methoxy-6-methylphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
-- 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(2-methoxy-6-methylphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
-- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(5-ethyl-2-methoxyphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
-- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(5-brom-2-methoxyphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
-- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(2-methoxy-5-o-tolylphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
-- 4-(2,4,6-Trichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(2,5-ditrifluormethylphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
-- 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(2,5-ditrifluormethylphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
-- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(2-methoxy-5-nitrophenyl)-N-propylamino]-thiazol,
-- 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(2,6-dichlor-5-methylphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
-- 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(2-methoxy-6-methylphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
-- 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-2-[N-(5-chlor-2-methylphenyl)-N-propylamino]- thiazol,
-- 4-(4-Chlor-2-trifluormethylphenyl)-5-methyl-2-[N-(5-chlor-2-methylphenyl)-N- propylamino]-thiazol,
-- 4-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylphenyl)-5-methyl-2-[N-(2-methoxy-5-methylphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
-- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(2-methylthio-5-trifluormethylphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
-- 4-(2,4-Dichlor-5-methylphenyl)-5-methyl-2-[N-(2-methoxy-5-methylphenyl)-N- propylamin]-thiazol,
-- 4-(2-Dichlor-4,5-dimethylphenyl)-5-methyl-2-[N-(2-methoxy-5-methylphenyl)-N- propylamino]-thiazol,
-- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(2-methoxy-5-methoxycarbonylphenyl)-N-propylamino]-thiazol,
-- 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-[N-(5-chlor-2-methylphenyl)-N-prop-2- inylamino]-thiazol,
eines ihrer Stereoisomeren, eines ihrer Salze, eines ihrer Hydrate und/oder eines ihrer Solvate.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein alpha-Halogenderivat der Formel (III)
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die für (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, darstellt,
entweder mit einem Thioharnstoff (WEG A) der Formel:
in der R&sub6; die für (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel (II)
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub6; die für (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man anschließend einer Alkylierungsreaktion unterwirft zur Bildung der Verbindung (I),
oder mit einem Thioharnstoff (WEG B) der Formel
in der R&sub5; und R&sub6; die für (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, zur direkten Bildung der Verbindung (I),
und man gegebenenfalls die in dieser Weise erhaltenen Verbindungen der Formel (I) anschließend gegebenenfalls in ihre mögliche Stereoisomeren trennt und/oder in ihre entsprechenden Salze überführt.
7. Verwendung der Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, welche die Modulierung der Wirkung des Freisetzungsfaktors des kortikotropen Hormons erforderlich machen.
8. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in Form der Base oder in Form des Salzes mit einer anorganischen oder organischen, pharmazeutisch annehmbaren Säure in Kombination oder in Mischung mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterial.
9. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 8 in Form vo Dosiseinheiten, in denen der Wirkstoff mit mindestens einem pharmazeutischen Trägermaterial vermischt ist.
10. Zubereitung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß jede Dosiseinheit 0,5 bis 800 mg des Wirkstoffs enthält.
11. Zubereitung nach Anspruch 10, worin jede Dosiseinheit 0,5 bis 200 mg des Wirkstoffs enthält.
12. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in Kombination mit einem anderen anxiolytischen, antidepressiven oder anorexigenen Wirkstoff.
13. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub6; eine monocyclische heteroaromatische Gruppe ausgewählt aus:
- Azepin, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl, Triazinyl, Furyl und Thienyl darstellt.
14. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub6; eine bicyclische Gruppe darstellt ausgewählt aus:
- 1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydrophthalazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinazolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinoxalinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrocinnolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrobenzo-triazinyl, Chromanyl, Isochromanyl, Indolinyl, Isoindolinyl, 2,3-Dihydroindazyl, 2,3-Dihydrobenzoimidazolyl, 1,2-Dihydrobenzotriazolyl, 2,3-Dihydrobenzofuranyl, 2,3-Dihydrobenzothienyl, 2,3-Dihydrobenzoisothiazolyl, 2,3-Dihydrobenzothiazolyl, 2,3-Dihydrobenzoisoxazolyl, 2,3-Dihydrobenzoxazolyl, 1,2-Dihydrobenzoxazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydropteridinyl, 8,9-Dihydropurinyl.
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