DE69820301T2

DE69820301T2 - Neue krystalline polymorphe form von 1-methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamidoessigsäure guaiacyl ester (med 15)

Info

Publication number: DE69820301T2
Application number: DE69820301T
Authority: DE
Inventors: Sergio Anzalone
Original assignee: Medosan Industrie Biochimiche Riunite SpA; Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Current assignee: Medosan Industrie Biochimiche Riunite SpA; Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date: 1997-12-24
Filing date: 1998-12-16
Publication date: 2004-10-14
Anticipated expiration: 2018-12-17
Also published as: ITRM970811A1; IL136828A; DK1082304T3; AU781283B2; KR20010033497A; JP2001527064A; CZ297132B6; IT1297140B1; IL136828A0; CA2315835C; CA2315835A1; US6288241B1; DE69820301D1; HUP0101025A3; ATE255562T1; PT1082304E; SK8952000A3; JP4693236B2; AU1782899A; CZ20002336A3

Description

Diese Erfindung betrifft eine neue kristalline Form von 1-Methyl-5-p-toluylpyrrol-2-acetamidoessigsäureguaiacylester, ein Verfahren zu dessen Herstellung und pharmazeutischen Zusammensetzung, die entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Aktivität aufweisen, die diesen enthalten.
Der Ester von 1-Methyl-5-p-toluylpyrrol-2-acetamidoessigsäure (nachfolgend mit MED 15, Form 1 bezeichnet) ist eine bekannte Verbindung (Drug. Res. 45, 1298.1302 (1995); Drugs. Exptl. Clin. Res. 18, (11/12) 481–485 (1992); EP 0 755 679 ; EP 0 088 734 ; EO 0 134 763; Thermochimica Acta, 248, 1–59 (1995); Analyst. 120, 2435–2460 (1995); Dialog PHIND, v. 5.12. (1997); WO 99/07363; La Clinica Terapeutica, 142 (Suppl.), II, (1993)).
Das US-Patent 4 882 349 offenbart eine Klasse von N-monosubstituierten und N,N-disubstituierten Amiden von 1-Methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-essigsäure (bekannt als Tolmetin), die entzündungshemmende, analgetische, antipyretische, antisekretive und antitussive Eigenschaften aufweisen.
Das US-Patent 4 578 481 beansprucht eine spezifische Verbindung, die eine wertvolle pharmakologische Aktivität aufweist, die in der oben erwähnten Klasse enthalten ist, mehr spezifisch 1-Methyl-5-p-toluolpyrrol-2-acetamido-essigsäureguaiacylester (der MED 15 Form 1 ist) und ein Verfahren zu dessen Herstellung.
Das in US 4 578 481 offenbarte Verfahren weist einige Nachteile auf, weil es nicht leicht im industriellen Maßstab anwendbar ist und niedrige Ausbeuten ergibt.
Entsprechend dem erwähnten Verfahren wurde Tolmetin mit N,N'-Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran (THF) reagiert und Aminoessigsäureethylesterhydrochlorid wurde zu der Reaktionsmischung gegeben.
Nach einer komplexen Serie mit Waschen zur Entfernung der nicht-reagierten Ausgangsverbindungen und Kristallisierung von Benzol/Cyclohexan wurde 1-Methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamidessigsäureethylester erhalten. Diese Verbindung wurde anschließend in die entsprechende Säure umgewandelt.
Die Säure wurde mit N,N'-Carbonyldiimidazol reagiert, unter Erhalt des entsprechenden Imidazolides, zu dem eine Lösung aus Guaiacol in THF gegeben wurde.
Aus der Reaktionsmischung wurde nach mehreren Waschungen, Neutralisierung und Kristallisierung von Benzol/Cyclohexan MED 15 Form 1 erhalten. Die hauptsächlichen physikochemischen Eigenschaften von MED 15, Form 1 sind in Tabelle 1, linke Spalte gezeigt.
Es gibt verschiedene bekannte Möglichkeiten für die Verabreichung eines jeden Arzneimittels, so daß dies konventionell durch die orale Route unter Verwendung von geeigneten pharmazeutischen Formulierungen wie Tabletten, zuckerbeschichteten Pillen und Kapseln oder durch die rektale Route unter Verwendung von beispielsweise Suppositorien erfolgen kann.
Diese Verabreichungswege ergeben naheliegend Vorteile im Vergleich zu der parenteralen Route (injizierbare Route), weil sie nicht das Vorhandensein eines Mediziners oder einer Person erfordern, die in der Lage ist, eine Spritze zu verwenden.
Gute Herstellungspraktiken der oben erwähnten pharmazeutischen Formulierungen, die für eine orale Verabreichung geeignet sind, erfordern, daß mehrere Parameter in Abhängigkeit von der Natur des Arzneimittels erfüllt sind.
Nicht-beschränkende Beispiele solcher Parameter sind: Stabilität des als Ausgangsmaterialien verwendeten Arzneimittels in unterschiedlichen Umgebungsbedingungen; Stabilität während des Herstellungsverfahrens; und Stabilität der endgültigen pharmazeutischen Formulierungen.
Das für die Herstellung der oben erwähnten pharmazeutischen Formulierungen verwendete Arzneimittel muß möglichst rein sein, und seine Stabilität während verlängerten Lagerungsperioden unter unterschiedlichen Umgebungsbedingungen muß gesteuert werden, wobei die Verwendung von abgebauten Arzneimitteln oder eines Arzneimittels mit einem unerwarteten niedrigeren Titer als es durch das Produktionsverfahren erforderlich ist, vermieden wird. In einem solchen Fall wäre der Gehalt des Arzneimittels, der in einer einzelnen zuckerbeschichteten Pille oder Kapsel vorhanden ist, unerwünscht niedriger als erwünscht.
Die Absorption der Feuchtigkeit vermindert den Arzneimitteltiter wegen der Erhöhung des Arzneimittelgewichtes, was aufgrund der Kapazität zur Absorption von Wasser erfolgt.
Aus diesem Grund müssen Arzneimittel, die zur Absorption von Feuchtigkeit neigen, während der langen Lagerung geschützt werden, beispielsweise unter Verwendung von geeigneten Dehydratisierungsmitteln oder durch Lagerung dieser in einer Umgebung, die vor Feuchtigkeit geschützt ist.
Feuchtigkeit kann den Arzneimitteltiter ebenfalls während des Herstellungsverfahrens vermindern, wenn das Arzneimittel unter normalen Bedingungen Feuchtigkeit ohne jeglichem Schutz ausgesetzt wird.
Die korrekte Verteilung einer exakten Menge des Gewichtes des Arzneimittels in einzelnen zuckerbeschichteten Pillen oder Kapseln ist ein kritischer Faktor, insbesondere wenn niedrige Arzneimitteldosen verwendet werden.
Es ist möglich, die Dimension der Arzneimittelteilchen auf einen geeigneten Wert zu vermindern, beispielsweise durch Mahlen, um eine korrekte Verteilung eines Arzneimittels zu erhalten.
Tatsächlich sind kleine Teilchen besser in einer konstanten Mengen in einzelnen zuckerbeschichteten Pillen oder Kapseln verteilt.
Weil das Mahlen einen bestimmten Grad des Arzneimittelabbaus fördern kann, bedeutet die hohe Stabilität gegenüber Mahlen einen wichtigen Vorteil für die Herstellung von Kapseln oder zuckerbeschichteten Pillen, die die notwendige Menge des Arzneimittels enthalten, wobei das Vorhandensein von Abbauprodukten vermieden wird.
Während des Mahlens kann eine mechanische Beanspruchung bei dem festen Produkt eine polymorphe Änderung, Amorphisierung und Änderung der kristallinen Form oder Oberfläche verursachen.
Diese Änderungen spielen eine fundamentelle Rolle bei dem anschließenden technologischen Verfahren, das mit dem Produkt durchgeführt wird, und auf die biopharmazeutischen Eigenschaften.
Die Stabilität des aktiven Bestandteils, der in der pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten ist, ist essentiell für die Bestimmung der Zeit der Arzneimittelvalidität. Bei dieser Periode kann das Arzneimittel ohne jegliches Risiko verabreicht werden, entweder aufgrund des Vorhandenseins einer überschüssigen Menge von potentiell gefährlichen Abbauprodukten oder aufgrund des niedrigen Gehaltes des aktiven Bestandteils, der niedriger ist als die feststehende Menge.
Die Stabilität des Arzneimittels unter unterschiedlichen Lagerungsbedingungen bedeutet ergänzende Vorteile sowohl für Patienten als auch für den Hersteller; tatsächlich werden eine Lagerung in einer kontrollierten Umgebung und eine häufige Substitution der erschöpften Chargen vermieden.
Jegliche Modifizierung des festen Zustandes des oral verabreichten Arzneimittels wie Kapseln, Tabletten oder zuckerbeschichtete Pillen, die die physikalische und chemische Stabilität verbessert und einen signifikanten Vorteil im Vergleich zu der weniger stabilen Form des gleichen Arzneimittels ergibt, wäre ein sehr wünschenswertes Ziel.
Es ist gutbekannt, daß ein signifikantes Beispiel der oben erwähnten Modifizierungen eine neue kristalline Form des Arzneimittels umfaßt, die die oben erwähnten Nachteile überwindet.
Es ist ein Ziel dieser Erfindung, eine neue kristalline Form von MED 15 (nachfolgend mit MED 15, Form 2 bezeichnet) anzugeben, die die oben erwähnten Nachteile nicht aufweist.
Ein weiterer Rahmen der Erfindung liegt darin, ein Verfahren anzugeben, das die Nachteile der bekannten Verfahren überwindet. Dieses Verfahren ist industriell mit hoher Ausbeute anwendbar und ist geeignet zur Herstellung von MED 15, Form 2 mit einem hohen Reinheitsgrad.
Es wurde nun festgestellt, daß 1-Methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamidoessigsäureguaiacylester der Formel:
das Polymorphismusphänomen darstellt und zusätzlich zu der oben erwähnten MED 15, Form 1 ebenfalls in einer zweiten kristallinen Form existiert, die mit MED 15, Form 2 bezeichnet ist, gekennzeichnet durch die folgenden physikochemischen Eigenschaften:
Schmelzpunkt: 133–136°C
DSC:
IR-Spektrum (mit charakteristischen Signalen bei den folgenden Wellenzahlen in cm^–1):
Einige fundamentelle pysikochemischen Eigenschaftswerte (Schmelzpunkt, Differentialkalorimetrie, DSC und IR-Spektrum) sind für Vergleichszwecke in Tabelle 1 gezeigt. Diese Werte zeigen den Unterschied zwischen den beiden Formen.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in dem folgenden Reaktionsschema gezeigt:
Das erwähnte Verfahren umfaßt die folgenden Schritt:

(a) Hydrolyse von TOLMETIN-methylester 1 mit einem alkalischen Hydroxid in basischer Umgebung, unter Erhalt des alkalischen TOMETIN-Salzes 2;
(b) Kondensation von 2 mit Isobutylchlorformiat 3 unter Erhalt des gemischten Anhydrides 4;
(c) Reaktion von 4 mit Glycin 5, unter Erhalt von 1-Methyl-5-toluoylpyrrol-2-acetoamidessigsäure 6;
(d) Kondensation von 6 mit Isobutylchlorformiat 3, unter Erhalt des gemischten Anhydrides 7; und
(e) Reaktion des gemischten Anhydrides 7 mit Guaiacol 8, unter Erhalt von 9, MED 15, Form 2.

Das folgende nicht-beschränkende Beispiel erläutert die Herstellung von MED 15, Form 2, entsprechend dem erfindungsgemäßen Verfahren.
Herstellung von 1-Methyl-p-toluoylpyrrol-2-acetoamidoessigsäure
Eine Mischung aus 500 ml Toluol, 100 g Tolmetinethylester und 10 g Terre deco in einem 1 l-Kolben wurde auf 70°C erwärmt und bei dieser Temperatur 20 bis 30 Minuten unter Rühren gehalten. Die Mischung wurde dann auf einen vorerwärmten Büchner-Filter filtriert und die feste Phase mit 50 ml erwärmten Toluol gewaschen. Die entfärbte Toluol-Lösung wurde in einen 2 l-Kolben gegeben, 15 g Natriumhydroxid (97%), aufgelöst in 100 ml Wasser, wurden zugegeben.
Die Lösung wurde bei Rückflußtemperatur erwärmt und eine Stunde unter Rückfluß gehalten. 22 ml Isobutylalkohol wurden zu der Lösung gegeben, die bei Rückflußtemperatur erwärmt war; Wasser (etwa 120 ml) wurde vollständig mit der Marcusson-Anlage entfernt, wobei eine innere Temperatur von bis 104–105°C erreicht wurde.
Zu einer Suspension aus Tolmetinnatrium, gekühlt unter Stickstoffatmosphäre auf –5°C ± 2°C, wurden 0,2 ml N-Methylmorpholin zugegeben. Unter Halten der Temperatur bei 0°C ± 3°C wurden 53 ml Isobutylchlorformiat in 5–10 min zugegeben. Nach etwa 1 Stunde wurde die Suspension flüssig. Nach 3-stündiger Reaktion bei 0°C ± 3°C wurde über die zuvor hergestellte Glycin-Lösung die gemischte Anhydrid-Lösung tropfenweise gegeben. Die Glycin-Lösung wurde in einem Kolben mit 230 ml entmineralisiertem Wasser, 47 g Kaliumhydrat (90%) hergestellt, wobei die Lösung auf 20°C ± 2 gekühlt wurde, wobei 60 g Glycin zugegeben und erneut auf 10°C ± 2°C gekühlt wurde.
Zu der Glycin-Lösung wurde das gemischte Anhydrid tropfenweise unter Rühren in 5 bis 10 Minuten gegeben, wobei die Temperatur bei 20°C ± 2°C gehalten wurde.
Am Ende der Zugabe konnte sich die Temperatur auf Raumtemperatur erhöhen, eine Stunde später wurde die Reaktion vollendet. Zu der Mischung wurden 325 ml entmineralisiertes Wasser gegeben, die Mischung wurde auf pH 6,0 ± 2 unter Verwendung von verdünnter (16%ig) Salzsäure (etwa 100 ml) gebracht.
Die Temperatur der Lösung wurde auf 73°C ± 2 gebracht und der pH auf 5,0 ± 0,2 eingestellt.
Die Trennung der beiden Phasen erfolgte bei heißer Temperatur: die Toluol-Phase wurde zur Wiedergewinnung von saurem Tolmetin, falls vorhanden, beiseite genommen, die Wasserphase bei 73°C ± 2°C gehalten und unter Verwendung von verdünnter Salzsäure auf pH 4,0 ± 2 gebracht.
Zu Beginn der Ausfällung wurde die Lösung langsam unter Verwendung von verdünnter (16%iger) Salzsäure (100 ml) auf pH 3,0 ± 0,2 gebracht.
Die Mischung wurde auf 15°C ± 3°C gekühlt und nach 30 min filtriert. Der feste Kuchen wurde mit 2 × 100 ml entmineralisiertem Wasser gewaschen, das Produkt bei 60°C unter Vakuum bis zum konstanten Gewicht getrocknet. 100 g 1-Methyl-p-toluoylpyrrol-2-acetoamidoessigsäure wurden erhalten.
Herstellung von MED 15, Form 2
Zu einem 2 l-Kolben mit 730 ml Toluol wurden 100 g der trockenen Verbindung des obigen Schrittes aufgelöst. Zu dieser Lösung wurden 18,8 g Kaliumhydrat (tit. 90%) in 65 ml Wasser gegeben.
Die Lösung wurde getrocknet, wobei die Innentemperatur bei 95–100°C gehalten wurde, und wurde auf 55–60°C gekühlt. Eine Lösung aus Kaliumhydrogencarbonat wurde dann zugegeben und die resultierende Mischung getrocknet, wobei die Innentemperatur bei 105°C ± 2°C gehalten wurde.
Die Mischung wurde unter Stickstoffatmosphäre auf 5°C ± 2°C gekühlt, 24 ml Isobutylalkohol und 0,3 ml N-Methylmorpholin wurden zugegeben.
Unter Halten der Temperatur bei 10°C ± 3°C wurden 47 ml Isobutylchlorformiat tropfenweise in 5 bis 10 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde für 2 Stunden bei 10°C ± 3°C reagiert, unter Erhalt einer Anhydrid-Lösung, die zu einer Guaiacol-Lösung, die zuvor hergestellt war, gegeben wurde.
Die Guaiacol-Lösung wurde durch Zugabe von 295 ml Wasser, 25 g Kaliumhydrat (90%) und 0,3 g Natriummetabisulfit in einem 2 l-Kolben hergestellt.
Am Ende der Zugabe wurde die Temperatur auf 35 bis 40°C gebracht.
Das Anhydrid wurde tropfenweise in 5 bis 10 min zugegeben und die Temperatur konnte Raumtemperatur erreichen.
Die Suspension wurde unter Rühren 1 Stunde gehalten und mit verdünnter Salzsäure auf pH 6,0 ± 0,5 gebracht. Die Suspension wurde auf 70°C ± 5°C erwärmt und bei pH 3–4 mit verdünnter Salzsäure gehalten.
Die Phasen wurden während sie warm waren getrennt. Die wäßrige Phase wurde entladen und zu der organischen Phase wurden 250 ml Wasser gegeben.
Unter Aufrechterhaltung der Temperatur bei 70 ± 5°C wurde die Lösung mit verdünntem Natriumhydrat auf pH 8,0 ± 0,5 gebracht, die Phasen wurden getrennt, während sie heiß waren, und die wäßrige Phase: wurde verworfen.
Die organische Phase wurde mit 250 ml Wasser gewaschen. Bei 70 ± 5°C wurden die Phasen getrennt. Die Toluol-Phase wurde dann mit Dicalit geklärt, filtriert und zum Kristallisieren gebracht.
Die Mischung wurde langsam auf 30–35°C gekühlt, die Temperatur wurde dann auf 10 ± 3°C gebracht und nach einer Stunde filtriert und mit Toluol gewaschen (2 × 100 ml).
Das Produkt wurde bei 60°C unter Vakuum zur Trockene gebracht unter Erhalt von 100 g der Verbindung MED 15, Form 2.
Theoretische Ausbeute: 133,7 g, Ausbeute %: 74,8%.

Claims

1-Methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamidoessigsäureguaiacylester, Form 2, mit der Formel

gekennzeichnet durch folgende physikochemischen Eigenschaften: Schmelzpunkt: 133–136°C DSC:

IR-Spektrum (mit charakteristischen Signalen bei den folgenden Wellenzahlen in cm ¹):

Verfahren zur Erzeugung der Verbindung nach Anspruch 1 entsprechend dem folgenden Reaktionsschema:

umfassend die folgenden Schritte: (a) Hydrolyse von TOLMETIN-methylester 1 mit einem alkalischen Hydroxid in basischer Umgebung, unter Erhalt des alkalischen TOMETIN-Salzes 2; (b) Kondensation von 2 mit Isobutylchlorformiat 3 unter Erhalt des gemischten Anhydrides 4; (c) Reaktion von 4 mit Glycin 5, unter Erhalt von 1-Methyl-5-toluoylpyrrol-2-acetoamidessigsäure 6; (d) Kondensation von 6 mit Isobutylchlorformiat 3, unter Erhalt des gemischten Anhydrides 7; und (e) Reaktion des gemischten Anhydrides 7 mit Guaiacol 8, unter Erhalt von 9, MED 15, Form 2.