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ES2210853T3 - Nueva forma polimorfica cristalina del ester guaiacilico de acido 1-metil-5-p-toluoilpirrol-2-acetamidoacetico (med 15). - Google Patents

Nueva forma polimorfica cristalina del ester guaiacilico de acido 1-metil-5-p-toluoilpirrol-2-acetamidoacetico (med 15).

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Publication number
ES2210853T3
ES2210853T3 ES98962664T ES98962664T ES2210853T3 ES 2210853 T3 ES2210853 T3 ES 2210853T3 ES 98962664 T ES98962664 T ES 98962664T ES 98962664 T ES98962664 T ES 98962664T ES 2210853 T3 ES2210853 T3 ES 2210853T3
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ES
Spain
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methyl
acid
med
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ester
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Application number
ES98962664T
Other languages
English (en)
Inventor
Sergio Anzalone
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Medosan Industrie Biochimiche Riunite SpA
Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Original Assignee
Medosan Industrie Biochimiche Riunite SpA
Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
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Publication date
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/323—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

Éster guaiacílico de ácido 1-metil-5-p-toluoilpirrol- 2-acetamidoacético forma 2, que tiene la fórmula caracterizado por las siguientes características fisicoquímicas: Punto de fusión: 133-136ºC; CDB Máximo 136, 2ºC 136, 7ºC Inicio 132, 5ºC 133, 7ºC Delta H 97, 3 J/g 98, 3 J/g Espectro RI (presentando las señales características en los siguientes números de onda en cm-1) 3302, 98 1550, 27 1113, 95 699, 06 3092, 37 1501, 85 1037, 43 620, 38 2948, 24 1480, 85 1022, 34 576, 81 cm-1 2842, 00 1458, 18 976, 95 1785, 85 1377, 94 885, 21 1762, 26 1310, 86 833, 34 1646, 73 1262, 66 788, 30 1626, 80 1202, 46 769, 16 1607, 82 1179, 67 749, 21 1564, 93 1162, 83 729, 28

Description

Nueva forma polimórfica cristalina del éster guaiacílico de ácido 1-metil-5-p-toluoilpirrol-2-acetamidoacético (MED 15).
La presente invención se refiere a una nueva forma cristalina del éster guaiacílico del ácido 1-metil-5-p-toluoilpirrol-2-acetamidoacético, un procedimiento para su preparación y de composiciones farmacéuticas dotadas de actividad antiinflamatoria, analgésica y antipirética que contienen la misma.
El éster de ácido 1-metil-5-p-toluilpirrol-2-amidoacético (en lo sucesivo denominado MED 15, forma 1) es un compuesto conocido (Drug. Res., 45, 1298-1302 (1995); Drugs. Exptl. Blin. Res. 18, (11/12) 481-485 (1992); EPO755679; EPO 088734; EPO 134763; Thermoclinica Acta, 248, 1-59 (1995); Analyst. 120, 2435-2460 (1995); Dialog PHIND, v. 5.12 (1997); documento WO 99/07363; La Clínica Terapéutica, 142, (Suppl.), 11, (1993)).
De hecho, la patente de EE.UU. 4.882.349 describe una clase de amidas N-mono sustituidas y N,N-disustituidas del ácido 1-metil-5-ptoluoilpirrol-2-acético (conocido como Tolmetin) dotadas de propiedades antiinflamatorias, analgésicas, antipiréticas, antisecretoras y antitusivas.
La patente de EE.UU. 4.578.481 reivindica un compuesto específico, dotado de una valiosa actividad farmacológica, incluido en la clase mencionada anteriormente, exactamente el éster guaiacílico del ácido 1-metil-5-p-toluoilpirrol-2-acetamidoacético (que es MED-15, forma 1) y un procedimiento para su preparación.
El procedimiento descrito en la patente de EE.UU. 4.578.481 presenta algunos inconvenientes, ya que no se puede aplicar a escala industrial fácilmente y da rendimientos bajos.
Según el procedimiento mencionado anteriormente, se indujo la reacción del Tolmetin con N,N'-carbonildiimidazol en tetrahidrofurano (THF) y se añadió clorhidrato de éster de etilo de ácido aminoacético a la mezcla de reacción.
Tras una compleja serie lavados para eliminar los compuestos de partida que no han reaccionado y de cristalización en benceno/ciclohexano, se obtuvo éster de etilo de 1-metil-5-p-toluoilpirrol-2-acetamidoacético. Posteriormente, este compuesto se transformó en el ácido correspondiente. Se indujo la reacción del ácido con N,N'-carbonildiimidazol obteniéndose la imidazolida correspondiente, a la que se añadió una solución de guaiacol en THF.
A partir de la mezcla de reacción, tras varios lavados, neutralización y cristalización en benceno/ciclohexano se obtuvo la forma 1 de MED 15.
Las principales características fisicoquímicas de la forma 1 MED 15 se muestran en la tabla 1, columna de la izquierda.
Hay varias posibilidades conocidas para la administración de cualquier fármaco, por tanto ésta puede hacerse convenientemente por vía oral usando formulaciones farmacéuticas adecuadas, tales como comprimidas, grageas y cápsulas, o por vía rectal usando, por ejemplo, supositorios.
Estas vías de administración presentan ventajas evidentes en comparación con la vía parenteral (vía inyectable) porque no requieren la presencia de un médico o de una persona capaz de usar una jeringuilla.
Las buenas prácticas de fabricación de las formulaciones farmacéuticas mencionadas anteriormente, adecuadas para una administración oral, requieren que se respeten varios parámetros, dependiendo de la naturaleza del fármaco.
Ejemplos no limitantes de tales parámetros son: estabilidad del fármaco usado como material de partida en distintas condiciones ambientales; estabilidad durante el procedimiento de producción y estabilidad de las formulaciones farmacéuticas finales.
El fármaco usado para la preparación de las formulaciones farmacéuticas mencionadas anteriormente debe ser lo más pura posible y debe controlarse su estabilidad durante periodos prolongados de almacenamiento en distintas condiciones ambientales, evitando el uso de fármacos degradados o de fármacos que tienen un título inesperadamente inferior al requerido por el procedimiento de producción. En tal caso, el contenido del fármaco presente en una única gragea o cápsula sería indeseablemente menor que el que se quiere obtener.
La absorción de humedad reduce el título del fármaco a causa del peso del fármaco, que se debe a su capacidad para absorber agua.
Por esta razón, los fármacos que tienden a absorber humedad deben protegerse durante el almacenamiento prolongado, por ejemplo usando agentes deshidratantes adecuados o conservándolos en un ambiente protegido de la humedad.
La humedad puede disminuir el título del fármaco durante el procedimiento de producción, cuando el fármaco está expuesto a las condiciones normales de humedad, sin ninguna protección.
La distribución correcta de una cantidad exacta, en peso, del fármaco en una gragea o cápsula es un factor crucial, particularmente cuando se usan dosis bajas del fármaco.
Es posible reducir la dimensión de las partículas de fármaco hasta un valor adecuado, por ejemplo moliéndolas, para obtener una distribución correcta del fármaco.
De hecho, las partículas pequeñas se distribuyen mejor en una cantidad constante en grageas o cápsulas independientes.
Dado que molerlas puede provocar un cierto grado de degradación del fármaco, una estabilidad elevada a la acción de moles representa una ventaja importante para la preparación de cápsulas o grageas que contienen la cantidad determinada de fármaco, evitando la presencia de productos de degradación.
Es más, durante el molido, la tensión mecánica sobre el producto sólido puede provocar alteraciones polimórficas, amorfización y alteraciones de la forma cristalina o de la superficie.
Estas alteraciones desempeñan un papel fundamental en el posterior procedimiento tecnológico al que se somete al producto y en las características biofarmacéuticas.
La estabilidad del principio activo contenido en la composición farmacéutica es esencial para determinar el tiempo de caducidad del fármaco. En este periodo, el fármaco puede administrarse sin ningún riesgo, debido a la presencia de una cantidad excesiva de productos de degradación potencialmente peligrosos o al bajo contenido de ingrediente activo, inferior a la cantidad establecida.
La estabilidad del fármaco en condiciones de conservación diferentes representa ventajas complementarias para los pacientes y para el fabricante; de hecho, se evitan el almacenamiento en ambientes controlados y la sustitución frecuente de los lotes expirados.
Cualquier modificación del estado sólido del fármaco administrado oralmente, tal como cápsulas, comprimidos o grageas, que mejore su estabilidad física y química y de lugar a una ventaja significativa en comparación con la forma menos estable del mismo fármaco, sería un objetivo deseable.
Se conoce bien que un ejemplo significativo de las modificaciones mencionada anteriormente incluye una nueva forma cristalina del fármaco, que supera los inconvenientes citados antes.
Es un objeto de la presente invención proporcionar una nueva forma cristalina de MED 15 (en lo sucesivo, MED 15, forma 2) que no presente los inconvenientes citados antes.
Otro alcance de la presente invención es proporcionar un procedimiento que supere los inconvenientes de los procedimientos conocidos. Este procedimiento es aplicable a escala industrial con un rendimiento elevado y es adecuado para preparar MED 15, forma 2 con un grado alto de pureza.
En la actualidad se ha encontrado que el éster guaiacílico de ácido 1-metil-5-p-toluoilpirrol-2-acetamidoacético de fórmula
1
Presenta el fenómeno de polimorfismo y además de en la MED 15, forma 1 mencionada anteriormente, también existe en una segunda forma cristalina, denominada MED 15, forma 2, caracterizada por las siguientes características fisicoquímicas:
Punto de fusión: 133-136ºC;
CDB
Máximo 136,2ºC 136,7ºC
Inicio 132,5ºC 133,7ºC
Delta H 97,3 J/g 98,3 J/g 
\newpage
Espectro RI (presenta señales características en los siguientes números de onda en cm^{- 1})
3302,98 1550,27 1113,95 699,06
3092,37 1501,85 1037,43 620,38
2948,24 1480,85 1022,34 576,81 cm^{-1}
2842,00 1458,18 976,95
1785,85 1377,94 885,21
1762,26 1310,86 833,34
1646,73 1262,66 788,30
1626,80 1202,46 769,16
1607,82 1179,67 749,21
1564,93 1162,83 729,28
Algunos valores característicos fisicoquímicos fundamentales (punto de fusión, calorimetría diferencial de barrido, CDB, y espectro RI) se muestran, con propósitos de comparación, en la Tabla 1. Estos valores muestran la diferencia entre las dos formas.
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(Tabla pasa a página siguiente)
2
El procedimiento según la invención se muestra en el siguiente esquema de reacción:
3
El procedimiento mencionado antes comprende las siguientes etapas:
(a)
hidrólisis del éster metílico de Tolmetin 1 con un hidróxido alcalino en un ambiente básico, obteniéndose la sal alcalina de Tolmetin 2;
(b)
condensación de 2 con isobutilcloroformato 3, obteniéndose el anhídrido mixto 4;
(c)
reacción de 4 con glicina 5, obteniéndose ácido 1-metil-5-p-toluilpirrol-2-acetoamidacético 6;
(d)
condensación de 6 con isobutilcloroformato 3, obteniéndose el anhídrido mixto 7; y
(e)
reacción del anhídrido mixto 7 con guaiacol 8, obteniéndose 9, MED 15, forma 2.
El siguiente ejemplo no limitante ilustra la preparación de MED 15, forma 2, según el procedimiento de la presente invención.
Preparación de ácido 1-metil-p-toluoilpirrol-2-acetoamidoacético
Una mezcla de 500 ml de tolueno, 100 g de éster etílico Tolmetin y 10 g de Terre deco en un matraz de 1l se calentó hasta 70ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 20-30 minutos en agitación. A continuación la mezcla se filtró en un buckner precalentado y la fase sólida se lavó con 50 ml de tolueno caliente. La solución de tolueno descolorida se transfirió en un matraz de 2 l a la que se añadieron 15 g de hidróxido sódico (97%) disuelto en 100 ml de agua.
La solución se calentó a temperatura de reflujo y se mantuvo a reflujo durante 1 hora. A la solución se añadieron 22 ml de alcohol isobutílico, que se calentó a temperatura de reflujo; el agua (aproximadamente 120 ml) se eliminó por completo con un aparato de Marcusson llegando hasta una temperatura interna de 104-105ºC.
A una suspensión de Tolmetin sódico, enfriada en una atmósfera de nitrógeno hasta -5ºC \pm 2ºC, se añadieron 0,2 ml de N-metil morfolina. Manteniendo la temperatura a 0ºC \pm 3ºC, se añadieron 53 ml de cloroformato de isobutilo gota a gota en 5-10 minutos. Después de aproximadamente 1 hora, la suspensión se hizo líquida. Tras 3 horas de reacción a 0ºC \pm 3ºC, sobre la solución de glicina previamente preparada, la solución de anhídrido mixta se añadió gota a gota. La solución de glicina se preparó en un matraz con 230 ml de agua desmineralizada, 47 g de hidrato potásico (90%), enfriando la solución hasta 20ºC \pm 2, añadiendo 60 g de glicina y de nuevo enfriando hasta 10ºC \pm 2ºC.
A la solución de glicina se añadió, gota a gota en agitación, el anhídrido mixto en 5-10 minutos, manteniendo la temperatura a 20ºC \pm 2ºC.
Al final de la adición, se dejó aumentar la temperatura hasta la temperatura ambiente, 1 hora después se completó la reacción. A la mezcla se añadieron 325 ml de agua desmineralizada, la mezcla se llevó a un pH de 6,0 \pm 2 usando ácido clorhídrico diluido (16%) (aproximadamente 100 ml).
La temperatura de la solución se llevó hasta 73ºC \pm 2ºC y se ajustó el pH hasta un pH de 5,0 \pm 0,2.
La separación de las dos fases se hizo a temperatura caliente: la fase de tolueno se apartó para recuperar el ácido Tolmetin, si existe, la fase acuosa se mantuvo a 73ºC \pm 2ºC y se llevó a un pH de 4,0 \pm 0,2 usando ácido clorhídrico diluido.
Al principio de la precipitación, la solución se llevó lentamente a un pH de 3,0 \pm 0,2 usando ácido clorhídrico diluido (16%) (100 ml).
La mezcla se enfrió hasta 15ºC \pm 3ºC y después de 30 minutos se filtró. El filtrado sólido se lavó con 2 x 100 ml de agua desmineralizada, el producto se secó a 60ºC al vacío hasta que el peso fue constante. Se obtuvieron 100 g de ácido 1-metil-p-toluoilpirrol-2-acetoamidoacético.
Preparación de MED 15, forma 2
A un matraz de 2l con 730 ml de tolueno, se disolvieron 100 g del compuesto seco de la etapa anterior. A esta solución se añadieron 18,8 g de hidrato potásico (tit. 90%) en 64 ml de agua.
La solución se secó manteniendo la temperatura interna a 95-100ºC y se enfrió hasta 55-60ºC. A continuación se añadió una solución de hidrógeno carbonato potásico y la mezcla resultante se secó manteniendo la temperatura interna a 105 \pm 2ºC.
La mezcla se enfrió en atmósfera de nitrógeno hasta 5ºC \pm 2ºC, a la que se añadieron 24 ml de alcohol isobutílico y 0,3 ml de N-metil morfolina.
Manteniendo la temperatura a 10ºC \pm 3ºC, en 5-10 minutos se añadieron gota a gota 47 ml de cloroformato de isobutilo. Se dejó reaccionar la mezcla durante dos horas a 10ºC \pm 3ºC, obteniéndose una solución de anhídrido, que se añadió a una solución de guaiacol previamente preparada.
La solución de guaiacol se preparó cargando en un matraz de 2l 295 ml de agua, 25 g de hidrato potásico (90%) y 0,3 g de metabisulfito sódico.
Al final de la carga la temperatura se llevó a 35-40ºC.
El anhídrido se añadió gota a gota en 5-10 minutos y la temperatura se dejó aumentar hasta la temperatura ambiente.
La suspensión se mantuvo en agitación durante 1 hora y se llevó a un pH de 6,0 \pm 0,5 con ácido clorhídrico diluido. La suspensión se calentó hasta 70ºC \pm 5ºC y se mantuvo a un pH de 3-4 con ácido clorhídrico diluido.
Las fases se separaron en caliente. Se descartó la fase acuosa y a la fase orgánica se añadieron 250 ml de agua.
Manteniendo la temperatura a 70 \pm 5ºC la solución se llevó a un pH de 8,0 \pm 0,5 con hidrato sódico diluido, las fases se separaron en caliente y se desechó la fase acuosa.
La fase orgánica se lavó con 250 ml de agua. Las fases se separaron a 70 \pm 5ºC. Después se aclaró la fase de tolueno con dicalito, se filtró y se dejó cristalizar.
La mezcla se enfrió lentamente hasta 30ºC-35ºC, después la temperatura se llevó hasta 10 \pm 3ºC y después de 1 hora se filtró, se lavó con tolueno ( 2 x 100 ml).
El producto se llevó hasta la deshidratación a 60ºC al vacío, dando por tanto 100 g de compuesto MED 15, forma 2.
Rendimiento teórico: 133,7 g; Rendimiento %: 74,8%.

Claims (2)

1. Éster guaiacílico de ácido 1-metil-5-p-toluoilpirrol-2-acetamidoacético forma 2, que tiene la fórmula
4
caracterizado por las siguientes características fisicoquímicas:
Punto de fusión: 133-136ºC;
CDB
Máximo 136,2ºC 136,7ºC Inicio 132,5ºC 133,7ºC Delta H 97,3 J/g 98,3 J/g
Espectro RI (presentando las señales características en los siguientes números de onda en cm^{-1})
3302,98 1550,27 1113,95 699,06 3092,37 1501,85 1037,43 620,38 2948,24 1480,85 1022,34 576,81 cm^{-1} 2842,00 1458,18 976,95 1785,85 1377,94 885,21 1762,26 1310,86 833,34 1646,73 1262,66 788,30 1626,80 1202,46 769,16 1607,82 1179,67 749,21 1564,93 1162,83 729,28
2. Un procedimiento para preparar el compuesto de la reivindicación 1, según el siguiente esquema de reacción:
5
6
que comprende las siguientes etapas:
(a)
hidrolizar el éster metílico de Tolmetin 1 con un hidróxido alcalino en un ambiente básico, obteniéndose la sal alcalina de Tolmetin 2;
(b)
condensa 2 con isobutilcloroformato 3, obteniéndose el anhídrido mixto 4;
(c)
hacer reaccionar de 4 con glicina 5, obteniéndose ácido 1-metil-5-p-toluoilpirrol-2-acetoamidacético 6;
(d)
condensar 6 con isobutilcloroformato 3, obteniéndose el anhídrido mixto 7; y
(e)
reaccionar el anhídrido mixto 7 con guaiacol 8, obteniéndose 9 MED 15, forma 2.
ES98962664T 1997-12-24 1998-12-16 Nueva forma polimorfica cristalina del ester guaiacilico de acido 1-metil-5-p-toluoilpirrol-2-acetamidoacetico (med 15). Expired - Lifetime ES2210853T3 (es)

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