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DE2543821C2 - Bestimmte Salze und Ester von 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Bestimmte Salze und Ester von 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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Publication number
DE2543821C2
DE2543821C2 DE19752543821 DE2543821A DE2543821C2 DE 2543821 C2 DE2543821 C2 DE 2543821C2 DE 19752543821 DE19752543821 DE 19752543821 DE 2543821 A DE2543821 A DE 2543821A DE 2543821 C2 DE2543821 C2 DE 2543821C2
Authority
DE
Germany
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aminomethyl
acid
compounds
acetic acid
acids
Prior art date
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Expired
Application number
DE19752543821
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English (en)
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DE2543821A1 (de
Inventor
Johannes Dipl.-Chem. Dr. 7801 Stegen Hartenstein
Wolfgang Dr. 7830 Emmendingen Heldt
Manfred Dr. 7811 St Peter Herrmann
Gerhard Dipl.-Chem. Dr. 7809 Denzlingen Satzingers
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Goedecke GmbH
Original Assignee
Goedecke GmbH
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Publication date
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Application filed by Goedecke GmbH filed Critical Goedecke GmbH
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Publication of DE2543821A1 publication Critical patent/DE2543821A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2543821C2 publication Critical patent/DE2543821C2/de
Expired legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
    • C07F3/003—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table without C-Metal linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
    • C07F1/005—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table without C-Metal linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Gegenstand des Hauptpatents sind 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester der allgemeiilen Formel I
H2N-CH3-^-CH2-COOR1 (I)
(CH2)I
in welcher
R' Wasserstoff oder eine Ci- bisC4-Alkylgruppeund
η die Zahlen 4 bis 6
bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze, welche wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften aufweisen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen hypothermische und z.T. narkosepotenzierende oder sedierende Eigenschaften und zeichnen sich durch eine außerordentlich geringe Toxizität aus. Überraschenderweise wurde im Tierversuch auch ein bemerkenswerter Schutzeffekt gegen den durch Thiosemicarbazid induzierten Krampf gefunden. Einige Verbindungen dieser Reihe entfalten auch gegen den Cardiazolkrampf eine erhebliche Schutzwirkung.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I sind im Hauptpatent beschrieben.
Da Aminosäuren amphoter sind, kommen als pharmakologisch verträgliche Salze für den Fall, daß R1 ein Wasserstoffatom darstellt, sowohl Salze mit geeigneten organischen oder organischen Säuren wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, p-ToluolsuIfonsäure, Benzolsulfonsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Salicylsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure oder Ascorbinsäure in Frage, als auch, ausgehend von entsprechenden Hydroxyden oder Carbonaten, Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallen wie Natrium, Kalium, Magnesium oder Calcium. Es kommen auch Salze mit quaternären Ammoniumionen wie z. B. dem Tetramethylammoniumion in Frage. Für den Fall, daß R1 eine Ci- bis d-Alkylgruppe darstellt, können selbstverständlich nur Salze mit Säuren gebildet werden.
Das vorliegende Zusatzpatent betrifft weitere Beispiele der im Hauptpatent beschriebenen Verbindungsklasse, die sich demgemäß durch die oben beschriebenen pharmakologischen Eigenschaften auszeichnen und sich somit zur Therapie der Epilepsie, von Schwindelanfällen, der Hypokinese und von Schädeltraumen eignen. Sie bewirken auch eine Verbesserung der zerebralen Funktionen und stellen deshalb auch besonders wirksame Geriatrika dar.
Aufgrund der niedrigen Toxizität können die erfindungsgemäßen Verbindungen in weiten Dosierungsgrenzen in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionslösung kommt vor allem Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält
Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Citrat-Puffer. Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamin-tetraessigsäure und deren nichttoxische Salze) sowie hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykol); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls zusätzlich Geschmacks- und/ oder Süßstoffe enthalten.
Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen Verbindungen dürfte parenteral 5—50 mg und enteral 20—200 mg betragen.
Beispiel 1
Natrium-1 -aminomethyl-1 -cyclohexylacetat
40
Eine wäßrige Lösung von 1-Aminomethyl-1-cyclohexylessigsäure wird mit der äquimolaren Menge 1 N Natronlauge versetzt und im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt.
Man gibt Isopropanol dazu und filtriert den Niederschlag ab. Das Natrium-l-aminomethyl-l-cyclohexylacetat sintert ab 1500C und schmilzt bei 2380C.
C9H16NO2Na ■ V2H2O
Ber.: C 53.46, H 8.47%
Gef.: C 53.48, H 8.28%.
In analoger Weise erhält man durch Umsetzen der Aminosäure mit einer äquimolaren Menge Calciumhydroxid das Calcium-1-aminomethyl-l-cyclohexylacetat und durch Versetzen der Aminosäure mit Ammoniak in einer alkoholischen Lösung und Kristallisation aus Methanol/Äther das Ammonium-1-aminomethyl-l-cyclohexylacetat (Fp. 145-150° C, Zers.)
Beispiel 2
1 -Aminomethyl-1 -cyclohexanessigsäuremethylester
Analog zur Verfahrensweise des Beispiels 2 der Hauptanmeldung erhält man durch Veresterung des Aminosäure-Hydrochlorids mit Methanol in Gegenwart von Chlorwasserstoff und nachfolgende Kristallisation
aus Methanol/Äther 1-AminomethyI-l-cyclohexanessigsäuremethylester(Fp. 150-152°C) als Hydrochloric!.
C1OH20CINo2-V4H2O
Ben: C 53.15, H 9.13, Ci 15.69, Gef.: C 53.26, H 8.68, CI 1539,
Beispiel 3
N 6.20%, N 6-23%.
1 -Aminomethyl-1 -cyclohexanessigsäuren-butylester
Man sättigt eine Lösung von 1 -Aminomethyl- 1-cyclohexanessigsäure-Hydrochlorid in n-ButanoI bei 00C mit Chlorwasserstoff und erhitzt anschließend das Reaktionsgemisch 2 Stunden auf 1100C unter Einleiten von Chlorwasserstoff. Danach wird die Lösung bei 600C im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Hexan verrührt. Man erhält 1-Aminomethyl-1-cyclohexanessigsäure-n-butyles-ier als weißes Pulver vom Fp. 105— 103°Cin Form des Hydrochlorids.
C13H26CINO2 - V4 H2O
Ben: C 58.20, H 956, Cl 13.21, Gef.: C 58.21, H 9.69, Cl 13.45,
Beispiel 4 Beispiel 6
1 -Aminomethyl-1 -cycloheptanessigsäuren-butylester · p-ToIuoIsulfonat
Analog zur Verfahrensweise von Beispiel 3 wird l-Aminomethyl-i-cycloheptanessigsäure mit n-Butanol/Chlorwasserstoff zum n-Butylester umgesetzt. Das in Form eines Sirups erhaltene Hydrochlorid des 1-Aminomethyl-1 -cycloheptanessigsäure-n-butylesters wird in Benzol aufgenommen, mit der äquivalenten Menge p-ToluoIsuIfonsäure versetzt und im Vakuum zur Trokkene eingedampft Durch Kristallisation aus Chloroform/Äther/Hexan erhält man 1-Aminomethyl-1-cycloheptanessigsäure-n-butylester - p-ToluoIsuIfonat vom Schmp.116-118°C
C21Hj5NO5S
Ber.: C 6059, H 8.53, N 339%, Gef.: C 6057, H 8.68, N 351%.
N 5.22%, N 536%.
Natrium-1 -aminomethyl-1 -cycloheptylacetat
Man erhält l-Aninomethyl-l-cycIoheptanessigsäure aus dem in Beispiel 3 der Hauptanmeidung beschriebenen Hydrochlorid durch Behandeln mit einem basischen Ionenaustauscher in der OH-Form und Kristallisation aus Äthanol. Die freie Aminosäure hat einen Schmelzpunkt von 1800C.
Beispiel 7
1 -Aminomethyl-1 -cyclopentanessigsäure - Benzolsulfonat
In analoger Weise, wie in Beispiel 1 der Hauptanmeidung beschrieben, wird 1, l-Cyclopentan-diessigsäure über das Azid nach Curtius zu 1-Aminomethyl-1-cyclopentanessigsäure · Hydrochlorid abgebaut, das nach dem Kristallisieren aus Äthanol/Äther bei 110—1200C schmilzt.
C8Hi6CINO 2 H 833. N 7.23%,
35 Ber.: C 49.61, H 8.12, N 7.23%.
Gef.: C 49.63,
Ben:
Gef.:
C 64.83,
C 64.55,
H 1034,
H 1032,
N 7.56%, N 735%.
40 Das so erhaltene Hydrochlorid der Aminosäure wird in alkoholischer Lösung mit BenzoIswL'onsäure umgesetzt und mit Äther versetzt. Man erhält 1-Aminome-
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man das Natrium-l-aminomethyl-l-cycloheptylacetat, das nach Umkristallisieren aus Methanol/Isopropanol ab 1400C unter langsamer Zersetzung sintert.
Das entsprechende Calcium-1-aminomethyl-l-cycloheptylacetat wird durch Erhitzen der wäßrigen Lösung der freien Aminosäure mit der äquivalenten Menge Calciumhydroxid hergestellt. Die Verbindung kristallisiert in Form von farblosen Plättchen aus Wasser/Aceton und sintert ab 1800C ohne zu schmelzen.
Beispiel 5 1 -Aminomethyl-1 -cycloheptanessigsäuremethylester thyl-1 -cyclopentanessigsäure
Schmp. 171-173°C.
CuH21NO5S
Ben: C 5331, H 6.71,
Gef.: C 53.44, H 6.77,
Benzolsulfonat
N 4.44%, N 4.58%.
Analog zur Verfahrensweise des Beispiels 2 der Hauptanmeldung wird 1-Aminomethyl-1-cycloheptanessigsäure mit Methanol in Gegenwart von Chlorwasserstoff verestert. Kristallisation aus Isopropanol/ Äther/Hexan liefert 1-Aminomethyl-1-cycloheptanessigsäuremethylester in Form des Hydrochlorids als farblose Kristalle vom Schmp. 115 — 116° C.
60
Beispiel 8
1 -Aminomethyl-1 -cyclopent unessigsäuren-butylester · p-Toluolsulfonat
In analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben erhält man 1-Aminomethyl-l-cyclopentanessigsäure-n-butylester ■ Hydrochlorid vom Schmp. 500C. Durch Umsetzung mit p-Toluolsulfonsäure und wiederholtes Eindampfen der benzolischen Lösung entsteht das 1 -Aminomethyl-1 -cyclopentanessigsäure· n-butylester · p-Toluolsulfonat, das sich aus Chloroform/Äther/Hexan Umkristallisieren läßt und bei 86-87°C schmilzt.
CmH22CINO2
Ben: C 56.04, H 9.41, Cl 15.04, N 5.94%, Gef.: C 55.70. H 9.24. Cl 14.94. N 6.05%.
CH31NO5S
Ben: C 59.19, H 8.11, N 3.63%, Gef.: C 5935, H 759, N 3.88%.
65

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    t. N atrium-1 -aminomethyl-1 -cyclohexy Iaceta t
    2. Calcium-l-aminomethyl-l-cyclohexyiacetat S.Ammonium-l-aminomethyl-l-cyclohexylacetat
    4.1-Aminomethyl-l-cycIohexanessigsäuremethylester
    5. l-Aminomethyl-l-cyclohexanessigsäuren-butylester
    6. Natrium-l-aminomethyl-l-cycloheptylacetat
    7. Calcium-1 -aminomethyl-l -cycloheptylacetat
    8.1 -Aminomethyl-1 -cycloheptanessigsäure-
    methylester
    9.1 -Aminomethyl-1 -cycloheptanessigsäuren-butylester · p-Toluolsulfonat
    10.1 -Aminomethyl-1 -cyclopentanessigsäure - Benzolsulfonat
    11.1-Aminomethyl-l-cyclopentanessigsäuren-butylester - p-Toluolsulfonat
    12. Arzneimittel mit einem Gehalt an mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 — 11.
    25
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