DE69025185T2 - Verbesserter prozess zur darstellung von keton-verbindungen - Google Patents
Verbesserter prozess zur darstellung von keton-verbindungenInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft ein verbessertes, in großem Maßstab durchführbares Verfahren zur Herstellung von Ketonen der allgemeinen Formel:
- worin
- R ein Halogenatom oder Hydroxyl,
- R² ein Wasserstoffatom oder Hydroxyl und
- R³ und R&sup4; ein Wasserstoffatom oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy bedeuten.
- Es ist bekannt, daß die Ketone der Formel I als Zwischenprodukte für die Herstellung von Isoflavon-Derivaten (vgl. z.B. HU-PS 163 515) ebenso wie für die von Anabolika verwendet werden können, da sie den Metabolismus beeinflussen.
- Abgesehen von dem industriellen Gesichtspunkt weisen jene Verfahren die größten Vorteile auf, in denen Resorcin als Ausgangsmaterial verwendet wird, z.B. kann das gewünschte Produkt nach der Houben-Hoesch-Reaktion erhalten werden, bei der das Resorcin in wasserfreiem Medium mit Benzylcyanid in Gegenwart von trockenem Chlorwasserstoff-gas und wasserfreiem Zinnchlorid umgesetzt werden (vgl. z.B. J. Chem. Soc. [1923], 404 und J. Am. Chem. Soc. 48, [1926], 791). Die Ausbeute beträgt in dieser Reaktion 50 %, und der Nachteil dieses Verfahrens besteht darin daß die Hydrolyse des "Ketimin"-derivat- Zwischenproduktes eine sehr stark korrosive Prozedur darstellt.
- Es ist aber auch möglich, 2-Hydroxy-4-n-butoxy-phenyl-benzyl-keton oder 4 Hydroxy-2- n-butoxy-phenyl-benzyl-keton durch Umsetzung des Resorcin-mono-n-butylethers mit Phenyl-acetylchlorid in Gegenwart von Pyridin, nachfolgend Entfernung des Pyridins durch Destillation, Lösen des Rückstandes in Ether, mehrfache Extraktion der Lösung mit Chlorwasserstoff, Entfemung des Ethers durch Destillation, danach Behandlung des so erhaltenen 1-Phenyl-acetyloxy-4-n-butyloxy-phenols in Nitrobenzol mit Aluminiumchlorid und Wasserdampfdestillation der so erhaltenen Mischung (vgl. Beispiel 7 der HU-PS 168 744) herzustellen. Das Ausgangsmaterial der ersten Stufe, das heißt der Resorcin-mono-n-butylether kann zum Beispiel durch Umsetzung von Resorcin mit n-Butylbromid in Gegenwart von Dimethyl-formamid erhalten werden. Berücksichtigt man, daß vom Resorcin Diether-Derivate gebildet werden können, müssen die Monoether - um ein Endprodukt guter Qualität zu liefern - vor der zweiten Reaktionsstufe gereinigt werden.
- Die analoge Phenolverbindung kann ebenfalls nach der bekannten, sogenannten Bouveault-Reaktion hergestellt werden, wonach 2 Mol wasserfreies Aluminiumchlorid mit Phenol umgesetzt werden. In der ersten Stufe dieser Reaktion bildet sich - unter Freisetzung von Chlorwasserstoffgas-Phenoxy-aluminiumdichlorid.
- In der zweiten Reaktionsstufe wird dann das Phenoxy-aluminiumdichlorid mit dem Säurechlorid-derivat in Gegenwart eines weiteren Mols Aluminiumchlorid (Ol h, Gy: Friedel Crafts und verwandte Reaktionen, Bd. I, S. 97, 1963) umgesetzt. Der Stand der Technik kann auch noch durch das EP-A1-0 060 419 vervollstandigt werden, das ein Verfahren zur Herstellung von Keton-Verbindungen durch Umsetzung eines Phenols mit 0,5 bis 1,5 Mol AlCl&sub3; - auf das Ausgangsmaterial Phenol bezogen - bei einer Anfangstemperatur von 15º bis 55ºC, in Gegenwart eines halogenierten Kohlenwasserstoffs als Lösungsmittel, und danach langsamer Zusatz eines Säurechlorid-derivates bei einer Temperatur im Bereich von 55º bis 200ºC, betrifft.
- Die Nachteile dieser vorbekannten Verfahren sind: Die Reaktions-Prozedur als solche sowie die Technologie sind ziemlich schwierig, es ist eine große Aluminiumchlorid-menge (2 Mol) erforderlich und der freigesetzte Chlowasserstoff wirkt korrodierend.
- Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ketonen der allgemeinen Formel:
- worin, R, R², R³ und R&sup4; die oben angegebene Bedeutung haben,
- wobei Phenolderivate der Formel:
- mit Säurechloriden der Formel:
- worin R, R², R³ und R&sup4; die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von inertem wasserfreiem organischem Lösungsmittel und wasserfreiem Aluminiumchlorid in an sich bekannter Weise umgesetzt werden und nach Zersetzung der so erhaltenen Reaktionsmischung mit einer wässrigen Säurelösung, die erhaltenen Phasen getrennt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß das besagte Phenolderivat mit 1 Mol Aluminiumchlorid - auf das Phenolderivat bezogen - in Gegenwart von halogeniertem Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Dichlorethan, bei einer Temperatur im Bereich von 0º bis 45º umgesetzt, danach der so erhaltene Komplex der Formel:
- worin R und R² die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Säurechlorid der Formel:
- worin R³ und R&sup4; die oben angegebene Bedeutung haben - vorzugsweise in Gegenwart des gleichen Lösungsmittels, das in der vorhergehenden Stufe benutzt worden war, bei einer Temperatur im Bereich von 10º bis 60ºC, vorzugsweise von 20º bis 50ºC, umgesetzt, danach eine wässrige Saurelösung der so erhaltenen Reaktionsmischung zugesetzt, die Phasen getrennt und das gewünschte Keton aus der organischen Schicht isoliert wird.
- Es wurde überraschenderweise gefunden, daß bei der Umsetzung von z.B. Resorcin mit 1 Mol wasserfreiem Aluminiumchlorid, ohne daß sich Chlowasserstoff bildete, ein Wasserstoff-aluminium-trichlor-3-hydroxy-phenolat (weiter unten "Komplex" genannt) erhalten wird, der sich in dem verwendeten Reaktionsmedium löst. Dieser Komplex ist sehr rektionsfähig und kann mit dem Säurechlorid ohne Zusatz von weiterem Aluminiumchlorid reagieren.
- Das Verfahren der Erfindung basiert auf diesen Erkenntnissen; als Ausgangsverbindungen werden die Phenol-derivate der Formel II verwendet.
- In dem Verfahren der Erfindung werden halogenierte Wasserstoffe, vorzugsweise Dichlorethan, als Lösungsmittel in 3 bis 10-fachem Überschuß verwendet. Die Reaktionstemperatur hängt von dem verwendeten Ausgangsmaterial ab; im Fall von Resorcin und Dichlorethan wird die Reaktion vorzugsweise bei einer Temperatur von 10º bis 25ºC durchgeführt.
- Die Reaktion des Komplexes mit dem Säurechlorid kann in der Weise durchgeführt werden, daß entweder das organische Säurechlorid oder dessen Lösung der Lösung oder der Suspension des Komplexes zugegeben werden, oder daß die Lösung oder Suspension des Komplexes dem Säurechlorid oder dessen Lösung zugesetzt werden.
- Nach einer bevorzugten Durchführungsform des Verfahrens der Erfindung werden die Herstellung des Komplexes und die darauffolgenden Reaktionsstufen in demselben aprotischen Lösungsmittel, vozugsweise in halogenierten Kohlenwasserstoffen, durchgeführt.
- Außerdem ermöglicht das Verfahren der Erfindung, das gewünschte Produkt in reiner Form zu isolieren.
- Es wurde gefunden, daß die Ketone der Formel I, die aus den Resorcin-derivaten der Formel:
- worin R&sup6; ein Wasserstoffatom oder Hydroxyl bedeutet, erhalten werden, mit Kaliumcarbonat unter Bildung der Doppelsalze der Formel:
- worin R³, R&sup4; und R&sup6; die oben angegebene Bedeutung haben, reagieren können, die in aprotischen Lösungsmitteln nicht löslich sind. So wird nach einer bevorzugten Durchführungsform des Verfahrens der Erfindung das Produkt in Salzform isoliert, (das heißt durch Filtration abgetrennt) und kann so selektiv von Nebenprodukten oder anderen Begleitstoffen, die vorhanden sind oder in der Reaktionsmischung gebildet werden, abgetrennt werden. Das Keton der Formel I kann als Doppelsalz der Formel IV erhalten werden, nachdem es in Wasser gelöst und die so erhaltene Lösung auf pH = 3,5 - 4,5 angesauert worden ist.
- Dieser Reaktionsstufe wird insbesondere dann der Vorzug gegeben, wenn das Ausgangsmaterial Resorcin ist oder das Säurechlorid einen ungenügenden Reinheitsgrad aufweist. Werden reine Ausgangsmaterialien verwendet, können Ketone der gewünschten Qualität erhalten werden, gewünschtenfalls durch Entfernung des Lösungsmittels der organischen Schicht und durch Umkristallisation des Rückstandes, vorzugsweise aus Toluol.
- Einige Beispiele der gemäß der vorliegenden Erfindung erzielten Vorteile sind: Die Synthese kann ohne Abtrennung der Zwischenprodukte, insbesondere ohne Herstellung des Resorcin-mono-butylethers und ohne die Verwendug von Nitromethan, Nitrobenzol oder Etherlösungsmittel durchgeführt werden; die Aluminiumchlorid-menge konnte auf die Hälfte der in den vorbekannten Verfahren benutzten Menge reduziert werden; die beträchtliche Korrision des Houben-Hoesch-Verfahrens konnte eliminiert werden; die Ausbeute beläuft sich auf 82 bis 85 % und ist damit wesentlich höher als die irgendeines der vorbekannten Verfahren; die Qualität des Produktes ist sehr gut.
- Das Verfahren des Erfindung wird im einzelnen durch die folgenden Beispiele naher erläutert.
- 55 g (0,5 Mol) Resorcin suspendierte man in 250 ml Dichlorethan und gab bei einer Temperatur von 20ºC 67 g (0,502 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid zu. Der erhaltenen homogenen dunkelfarbigen Lösung, die Hydrogen-aluminium-trichlor-3-hydroxy-phenolat enthielt, setzte man 77,2 g (0,5 Mol) Phenyl-acetylchlorid in 100 ml Dichlorethan innerhalb von einer Stunde zu, während die Temperatur auf 35º bis 40ºC stieg. Die Reaktionsmischung rührte man eine Stunde, gab die so erhaltene Lösung zu wässriger Salzsäure, trennte die beiden Schichten voneinander, wusch die organische Schicht mit Wasser bis zur Neutralität, destillierte das Lösungsmittel ab und kristallisierte den Rückstand aus Toluol um. Es wurden 96.9 g 2,4-Dihydroxy-phenyl-benzyl-keton erhalten, Schmp.: 112º bis 114ºC, Ausbeute 85 %. Nach einer optionalen Umkristallisation aus Toluol betrug der Schmelzpunkt 113º bis 114ºC.
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub2;O&sub3; (Mw: 228):
- berechnet: C%: 73,68, H%: 5,26
- gefunden: C%: 73,6, H%: 5,3
- NMR-Spectrum (Bruker WP 80 Spectrometer, in DMSO-D&sub6; Lösungsmittel, TMS intemal Standard):
- ¹H
- 6 C-H 7,90 ppm /d/ ³J-9Hz
- 5 C-H 6,37 ppm /dd/
- 3 C-H 6,25 ppm /d/ &sup4;J-2Hz
- 13C
- 4-C 165,1 ppm
- Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren. Nach Tennung der Zwei-Phasenmischung wusch man die organische Schicht mit Wasser neutral, trennte die Dichlorethan-Schicht ab und setzte 69 g (0,5 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat zu. Aus der Reaktionsmischung trennte man das ausgefallene 2,4-Dihydroxy-phenyl-benzyl-keton-kalium-kalium- hydrogencarbonat-Doppelsalz (C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub1;O&sub3;K.KHCO&sub3;) durch Flitration ab (166 g), löste es in Methanol:Wasser (1:3) und säuerte die so erhaltene Lösung mit 33 %iger Essigsaure auf pH = 4 an. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und getrocknet, wobei man 96,2 g 2,4-Dihydroxy-phenyl-benzyl-keton erhielt, Schmp.: 113º bis 114ºC. Die Qualität des erhaltenen Produkts stimmte mit der des Produktes überein, das gemaß Beispiel 1 nach der Umkristallisation erhalten worden war. Der Schmelzpunkt einer Mischung (1:1) zeigte keine Erniedrigung.
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub1;O&sub3;K.KHCO&sub3; (Mw: 366):
- berechnet: C%: 49,18, H%: 3,27
- gefunden: C%: 49,6, H%: 3,32
- NMR-Spectrum:
- ¹H
- 6 C-H 7,63 ppm /d/ ³J-9Hz
- 5 C-H 6,00 ppm /dd/
- 3 C-H 5,78 ppm /d/ &sup4;J-2Hz
- 13C
- 4-C 174,2 ppm
- (Das Kaliumsalz in dem Doppelsalz von 2,4-Dihydroxy-phenyl-benzyl-keton trat in der 4- Stellung auf).
- 64,25 g (0,5 Mol) 2-Chlorphenol löste man in 200 ml Dichlorethan, setzte der Lösung 67 g (0,5 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid und danach 77,2 g (0,5 Mol) Phenyl-acetylchlorid in 100 ml Dichlorethan innerhalb von einer Stunde unter Rühren zu, wahrend die Reaktionstemperatur von 15º bis 20ºC auf 35º bis 40ºC stieg. Nach einstündigem Rühren vermischte man die Reaktionsmischung mit wassriger Salzsaure, trennte die Zwei- Phasenmischung, wusch die organische Schicht mit Wasser neutral und entfernte das Lösungsmittel. Es wurden 106,1 g 2-Hydroxy-3-chlor-phenyl-benzyl-keton erhalten, Schmp.: 62º bis 64ºC. Nach Umkristallisation aus wässrigem Isopropanol (1:2), Schmp.: 63º bis 67ºC.
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub1;ClO&sub2; (Mw: 246,5):
- berechnet: C%: 68,15, H%: 4,46, Cl%: 14,40
- gefunden: C%: 68,55, H%: 4,70 Cl%: 14,00
- 22 g (0,2 Mol) Hydrochinon löste man in 60 ml Dichlorethan und gab 26,8 g (0,2 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid zu der Lösung. Dem erhaltenen Komplex setzte man 30,8 g (0,2 Mol) Phenyl-acetylchlorid in 30 ml Dichlorethan zu. Das weitere Verfahren wurde wie in Beispiel durchgeführt. Es wurden 10,1 g 2,5-Dihydroxy-phenyl-benzyl-keton erhalten, Schmp.: 118º bis 120ºC.
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub2;O&sub3; (Mw: 228):
- berechnet: C%: 73,68, H%: 5,26,
- gefunden: C%: 73,62, H%: 5,58
- 24,7 g (0,196 Mol) Fluorglucin löste man in 70 ml Dichlorethan und setzte der Lösung 26,6 g (0,2 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid zu. Zu dem so erhaltenen Komplex gab man 30,1 g (0,196 Mol) Phenyl-acetylchlorid in 30 ml Dichlorethan. Das weitere Verfahren wurde wie in Beispiel 1 durchgeführt.
- Es wurden 15 g 2,3,6-Trihydroxy-phenyl-benzyl-keton erhalten, Schmp.: 117º bis 120ºC.
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub2;O&sub4; (Mw: 244):
- berechnet: C%: 68,85, H%: 4,92,
- gefunden: C%: 69,05, H%: 4,67
- 120 kg (1,09 Mol) Resorcin suspendierte man in 660 l Dichlorethan und setzte der Suspension 150 kg (1,12 kMol) wasserfreies Aluminiumchlorid zu, während die Temperatur von 15º auf 25ºC stieg. Der erhaltene Komplex löste sich in dem Reaktionsmedium. 171 kg (1,10 kMol) Phenyl-acetylchlorid fügte man innerhalb von einer Stunde zu, während die Temperatur auf 35º bis 40ºC stieg. Die Mischung rührte man eine Stunde, vermischte sie danach mit verdünnter Salzsäure (die Mischung von 300 l Chlorwasserstoff und 600 l Wasser) und führte die weitere Behandlung in der in den vorhergehenden Beipielen beschriebenen Weise fort. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, der Rückstand aus Toluol umkristallisiert, das so erhaltene Produkt abzentrifugiert und bei 45º bis 50ºC getrocknet. Man erhielt 205 - 210 kg 2,4-Dihydroxy-phenyl-benzyl- keton, Ausbeute: 82 bis 84,5 %. Berechnungsmenge: 248,5 kg. Die physikalischen Daten sind mit den in Beispiel 1 angegebenen Daten identisch.
- 27,5 g (0,25 Mol) Resorcin suspendierte man in 150 ml Dichlorethan und fügte 33,5 g (0,25 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid zu. Der so erhaltenen Lösung, die den gebildeten Komplex enthielt, setzte man 42,9 g (0,2 Mol) rohes 3,4-Dimethoxy-phenyl- acetylchlorid in 50 ml Dichlorethan zu und rührte 4 Stunden. Danach wurde der Komplex durch Zusatzwassriger Salzsäure (1:1) zersetzt, die Dichlorethan-lösung, die das gewünschte Produkt enthielt, mit Wasser gewaschen, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aus Toluol umkristallisiert. Es wurden so 45,9 g Produkt erhalten, Schmp.: 171º bis 173ºC, Ausbeute 79,8 %. Berechnete Menge 57,6 g.
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;O&sub5; (Mw: 288):
- berechnet: C%: 66,66, H%: 4,17,
- gefunden: C%: 66,45, H%: 4,10.
- Die gewünschte Verbindung wurde durch das NMR-Spektmm bestätigt.
- Entwicklungssystem: Toluol/n-Butylacetat/Essigsaure = 8/2/1
- Adsorbens: Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4; (Merck)
- Anwendung: 0,2 g/ml Dimethylformamid-100 µg
- Front: 16 cm
- Entwicklung in UV-Licht, 254 nm
- Rf 0,6
- 27,5 g (0,25 Mol) Resorcin suspendierte man in 150 ml Dichlorethan und gab 33,5 g (0,25 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid zu. Der Lösung, die den "Komplex" enthielt, setzte man 48,5 g (0,2 Mol) 3,4-Diethoxy-phenyl-acetylchlorid in 50 ml Dichlorethan zu. Das weitere Verfahren wurde wie in Beispiel 7 beschrieben durchgeführt. Es wurden 53,7 g 2,4-Dihydroxy-3',4'-Diethoxy-phenyl-benzyl-keton erhalten nach einer Umkristallisation aus Toluol, Schmp.: 141º bis 143ºC. Theoretische Menge: 63,2 g. Ausbeute: 85 %.
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;O&sub5;:
- berechnet: C%: 68,55, H%: 6,23,
- gefunden: C%: 68,35, H%: 6,29.
- Die NMR-Daten entsprechen denen des gewünschten Produktes.
- TLC: (durchgeführt in der in Beispiel 7 beschriebenen Weise): Rf 0,7
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von Ketonen der allgemeinen Formel:
worin
R ein Halogenatom oder Hydroxyl,
R² ein Wasserstoffatom oder Hydroxyl und
R³ und R&sup4; ein Wasserstoffatom oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy bedeuten,
wobei ein Phenolderivat der Formel:
mit einem Säurechlorid der Formel:
worin R, R², R³ und R&sup4; die oben angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und wasserfreiem Aluminiumchlorid
umgesetzt wird und nach Zersetzung der Reaktionsmischung mit einer wässrigen
Säurelösung, die Phasen getrennt werden, dadurch gekennzeichnet, daß man das
Phenolderivat der Formel II - worin R und R² die oben angegebene Bedeutung haben - mit 1 Mol
wasserfreiem Aluminiumchlorid - auf das Phenolderivat bezogen - in Gegenwart von
halogenierten Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise Dichlorethan, bei einer Temperatur im
Bereich von 0º bis 45º umsetzt, danach den so erhaltenen Komplex der Formel:
worin R und R² die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Säurechlorid der
Formel IV - worin R³ und R&sup4; die oben angegebene Bedeutung haben - in Gegenwart des
gleichen Lösungsmittels, das in der vorhergehenden Stufe benutzt worden war, bei einer
Temperatur von 10º bis 60ºC umsetzt, danach eine wässrige Säurelösung der
Reaktionsmischung zusetzt, die Phasen trennt und das gewünschte Keton aus der
organischen Schicht durch Eindampfen und Umkristallisation des Rückstandes aus Toluol
isoliert, oder - wenn das Ausgangsmaterial ein Resorcin der Formel:
worin R&sup6; Wasserstoff oder Hydroxyl bedeutet - ist, die besagte organische Schicht mit
Kaliumcarbonat umsetzt und das so erhaltene unlösliche Doppelsalz der Formel:
worin R³, R&sup4; und R&sup6; die oben angegebene Bedeutung haben, vorzugsweise durch
Filtration abtrennt, es vorzugsweise in wässriger alkoholischer Lösung löst und das
gewünschte Keton der Formel I durch Ansauern der Lösung auf pH = 3,5 - 4,5 ausfällt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Komplex der
Formel III, worin R und R² die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem
Säurechlorid der Formel IV bei einer Temperatur von 20º bis 50ºC umsetzt.
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